FI78093C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-(heterocyklylmetyltio)imidazo/4,5,1-ij/ kinolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-(heterocyklylmetyltio)imidazo/4,5,1-ij/ kinolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78093C FI78093C FI844933A FI844933A FI78093C FI 78093 C FI78093 C FI 78093C FI 844933 A FI844933 A FI 844933A FI 844933 A FI844933 A FI 844933A FI 78093 C FI78093 C FI 78093C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imidazo
- dihydro
- quinoline
- pharmaceutically acceptable
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Description
1 78093
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(he-terosyklyylimetyylitio)imidatso^T,5,l-ijjkinoliinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut
tisesti käyttökelpoisten 2-(heterosyklyylimetyylitio)imi-datso/T,5,1-ij_7kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 L LL J <r> N -=J-S-CH2-Het 15 (¾ x jossa pilkkuviiva merkitsee mahdollista sidosta, R* on vety, halogeeni, alempi alkyyli, joka sisältää 1-6 20 hiiliatomia, tai alempi alkoksi, joka sisältää 1-6 hiili-atomia,
Het on heterosyklyyli, joka on imidatsolyyli, tiatsolyyli, kinolyyli tai pyridyyli ja joka on mahdollisesti mono-tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, 25 joka sisältää 1-6 hiiliatomia, alemmalla alkoksilla, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai fenyylillä, ja x on 0 tai 1, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidet-30 taessa haavaumia ja liikaeritystä nisäkkäillä.
GB-patenttijulkaisussamme 2069492A kuvataan mm. fe-nyylisulfinyylialkyylipyridiinejä, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa haavaumia tai liikaeritystä nisäkkäissä. Nyt olemme havainneet, että modifioimalla molekyyliä siten, 35 että fenyyliryhmä korvataan imidatsokinoliiniryhmällä, saa- 78093 daan uusia yhdisteitä, joilla on yksi tai useampi seuraa-vista vaikutuksista: haavaumien vastainen vaikutus, erityksen estovaikutus tai H+/K+ATPaasin inhibitiovaikutus. Alla tarkemmin kuvatulla tavalla pyridyyliryhmä voidaan korvata 5 muillakin heterosyklisilla ryhmillä.
US-patenttijulkaisussa 3 200 123 kuvataan 5,6-di-hydroimidatso/“ij7kinoliinijohdannaisia, joilla on kaava A
10 I
y (A)
| I
N = C-R
jossa R voi olla halogeeni, merkapto, merkaptoalkyyli, 15 hydroksi, trihalogeenietyyli, amino, karboksi, dialkyyli- aminoalkyyliamino, alkoksi, aryyli, heterosykli tai erilaisilla alkyyliryhmillä substituoitu heterosykli. Näiden yhdisteiden esitetään omaavan tulehduksenvastaisen vaikutuksen ja eräiden näistä yhdisteistä ilmoitetaan omaavan •· 20 uterotrooppisen aktiivisuuden, hypnoottisia ominaisuuksia 1. i tai kivuntuntoa turruttavia ominaisuuksia.
Tässä selityksessä alempialkyyli sisältää 1-6 hiiliatomia, esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, s-butyyli, t-butyyli, n-pentyyli tai n-heksyyli. 25 Alempialkoksin alkyyliosa merkitsee samaa kuin alempial-kyyli. Kun sanontaa alempialkyyli tai alempialkoksi käytetään toisen ryhmän osana, alempialkyyli- tai alempial-koksiosassa on 1-6 hiiliatomia, jollei muuta ilmoiteta. Aralkoksin aryyliosa voi olla substituoitu millä tahansa 30 ryhmän Het substituentilla.
Ryhmä Het on mieluiten 2-asemassa, mutta se voi olla muissakin asemissa esimerkkinä 4-tiatsolyyli.
Kaavan I piiriin kuuluvien yhdisteiden erityisen suositeltavassa ryhmässä Het on pyridyyli, esim. 2-pyri-35 dyyli, joka voi olla substituoitu edullisesti fenyylillä, 3 78093 erityisesti, kun x on 0. Myös alempialkyylisubstituentit voivat tulla kysymykseen. Näillä yhdisteillä on erityisen mielenkiintoinen erityksen estovaikutus mitattuna yhdisteiden kyvyllä inhiboida erittäin spesifinen protoninsiir-5 toentsyymi H+/K ATPaasi.
Erityisen suositeltava yhdisteryhmän muodostavat yhdisteet, joilla on kaava (Ia)
"jDQ
I 1^, 3 <Ia’
" ---S-CH2-jj— R
15 1.2 jossa pilkkuvnva, R ja R merkitsevät samaa kuin kaavas-3 4 saljaR ja R ovat samoina tai erilaisina vety, alem- 3 4 pialkyyli tai fenyyli, ja toinen ryhmistä R ja R on muu kuin vety, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväk-20 syttävät suolat. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat suositeltavasti happoadditiosuoloja.
Kaavassa I tai Ia olevien yhdisteiden happoadditio-suolat voivat muodostua minkä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävän orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kuten 25 kloorivety-, bromivety-, jodivety-, fosfori-, rikki-, typpi-, sitruuna-, etikka-, muurahais-, fumaari-, maleiini-, viini-, emboni-, maloni-, alkyylisulfoni-, esim. metaani-sulfoni-, aryylisulfoni-, esim. p-tolueenisulfonihapon kanssa.
30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I
mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että
A) yhdiste, jolla on kaava II
Het-CH2-Hal (II) 4 78093 jossa Het merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni-atomi, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen tiolin tai sen alkalimetallisuolan kanssa
S
(III)
N -=J- SH
10 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai B) yhdiste, jolla on kaava Ha
Het-CH2-SH (Ha) jossa Het merkitsee samaa kuin edellä, tai sen alkalimetal-15 lisuola saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on kaava lila R1 00 20 Tl 111131 N=J- Hai jossa R^ ja Hai merkitsevät samaa kuin edellä ja valinnai-;· sesti haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa x on 1, -:· 25 hapetetaan saatu tuote kaavan I mukaisen yhdisteen saami- seksi, jossa x on 1, tai
C) yhdiste, jolla on kaava IV
R1 (IV)
N -=-S-CH^-M
I 2 (0>x 35 jossa R^" ja x merkitsevät samaa kuin edellä ja M on natrium, kalium tai litium, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 76093
Het-Q (V) jossa Het merkitsee samaa kuin edellä ja Q on poistuva ryhmä, kuten reaktiivinen esteröity hydroksiryhmä tai 5 halogeeni, ja haluttaessa muutetaan tuote, jossa x on 0 tai 1, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa x on 1, esim. sulfinyyliyhdisteet, voidaan valmistaa hapettamalla vas-10 taava kaavan I mukainen yhdiste, jossa x on 0, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, ja haluttaessa voidaan tuote muuttaa happoadditiosuolakseen.
Hapetus voidaan suorittaa millä tahansa sopivalla tavalla, jolla muodostetaan sulfoksidi tioeetteristä (ks.
15 Kharasch, Organic Sulphur Compounds, Pergamon Press, New
York, 1961, voi. 1, s. 157-159), esim. perhapolla tai per-oksidilla. Perhappojen esimerkkejä ovat perbentsoe-, m-klooriperbentsoe- tai peretikkahappo. Voidaan myös käyttää vetyperoksidia. Mieluiten käytetään kaavan II mukai-20 sen yhdisteen happoadditiosuolaa estämään tai minimoimaan hapettimen vaurioittava vaikutus pyridiinityppeen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa x on 0, voidaan valmistaa menetelmän A) mukaisesti. Tällöin kaavassa II Hai on halogeeniatomi, erityisesti kloori, bromi tai jodi. 25 Menetelmässä A) ja B) käytettävät kaavojen II ja
Ha mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa analogisille yhdisteille tunnettujen menetelmien avulla. Kaavojen III ja lila mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita kuvataan 30 esim. julkaisuissa J. Org. Chem. 25 (1960) 1138 tai 28 (1963) 2581 tai ne voidaan valmistaa analogisille yhdisteille tunnettujen menetelmien avulla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös menetelmällä C).
78093
Menetelmässä C) käytettävät kaavojen IV ja V mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa analogisille yhdisteille tunnettujen menetelmien avulla.
5 Reaktiivinen esteröity hydroksiryhmä on mieluiten hydroksiryhmä, joka on esteröity orgaanisella sulfoniha-polla, esim. bentseenisulfonihapolla tai p-tolueenisul-fonihapolla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää vapai-10 na emäksinä tai happoadditiosuoloinaan.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on haavaumien vastainen vaikutus ja/tai erityksen estovaikutus mitattuna vakiotestausmenetelmien avulla ja siten ne ovat käyttö-15 kelpoisia hoidettaessa haavaumia ja liikaeritystä nisäkkäissä. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa x on 0, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat toimivat myös välituotteina vastaaville yhdisteille, joissa x on 1.
Haavaumien vastainen vaikutus määritettiin stres-20 sin indusoimaan syöpymiseen perustuvan testin avulla, jonka ovat esittäneet Senayn ja Levinen, Proc. Soc. Exp.
Biol. Med. 124 (1967) 1221-1223.
Erityksen estovaikutus osoitettiin H. Shayn, D. Sunin ja H. Gruensteinin julkaisussa Gastroenterology 25 26 (1954) 903-913 esittämän testin avulla, jota ovat esi merkein kuvanneet Beattie et ai. julkaisussa J. Med. Chem. 20 (1977) 714.
Testattiin myös kaavan I mukaisten yhdisteiden erityksen estovaikutus testaamalla niiden kyky inhiboida 30 erittäin spesifinen protoninsiirtoentsyymi H+/K ATPaasi.
Mahdolliset H+/K+ ATPaasi-inhibiitit arvioitiin tekniikalla, jossa mitattiin aminopyriinin kerääntuminen kaniinin eristettyihin maharauhasiin. Aminopyriini, joka on heikko emäs, kerääntyy happoa erittäviin soluihin.
7 78093
Siten erityiskiihotukset lisäävät aminopyriinin ottoa ja hapon erittymisen inhibiitti vähentää vastetta yhdelle tai useammalle erityiskiihotukselle inhibiitin sijainnista ja vaikutustavasta riippuen. Uskotaan, että yhdisteet, jotka 5 vähentävät vastetta dibutyryylisyklinen-adenosiinimonofos- faatin (DBcAMP) aiheuttamalle stimulaatiolle, vaikuttavat solunsisäisesti ja yhdisteet, jotka vähentävät vastetta sekä DBcAMP:lie että suurelle kaliumionikonsentraatiol-le (K+), vaikuttavat solunsisäisesti lakisolun erittävällä 10 pinnalla, jossa erittäin spesifinen protonisiirtoentsyymi + + H /K ATPaasi erittyy. Käytettiin seuraavaa testimenette-lyä:
Kaniinin maharauhaset eristettiin mahan limakalvosta mahalaukun korpusalueelta menetelmän avulla, joka perus-15 tuu T. Berglindhin ja K.J. Ohrinkin, Acta Physiol. Scand.
96 (1976) 150-159 kuvaamaan menetelmään. Aminopyriinin otto mitattiin T. Berglindhin, H.F. Hellanderin ja K.J. Ohrinkin, ibid. 97 (1976) 401-414 kuvaaman menetelmän modifikaation avulla.
20 Testattiin yhdisteiden, joiden konsentraatio oli ... _4 alussa 10 moolinen ja joissakin tapauksissa pienempi, kyky inhiboida DBcAMP:n ja vastaavasti suuren K+-konsen- 14 traation stimuloima C-aminopyrnnin otto maharauhasiin. Tulokset on ilmaistu testiyhdisteen indusoiman erityskii-25 hotuksen maksimivasteen prosentuaalisena inhibitiona.
Voidaan olettaa, että H+/K+ ATPaasin inhibiitti vähentää kummankin erityskiihotuksen synnyttämää vastetta.
Edellä mainituissa testeissä kaavan I mukaisilla yhdisteillä saatuja koetuloksia on esitetty seuraavassa 30 taulukossa.
β 78093
Taulukko
Farmakologisten testien tulokset
Yhdiste Stressin indusoima Erityksen Stimuloinnin esim. syöpyminen Senay & esto (Shay prosentuaalinen
Levine et ai.) inhibitio, sti muloi jana
Annos Inhibitio Annos Til. DBcAMP K+kons.
muutos kons.
mg/kg mg/kg % 1Q-4 1()-4 1 100 69 30 N/A 34 -215 2 100 60 30 N/A 97 65 3 100 68 30 N/A N/A -109 4 N/T 30 N/A 16,7 35,5
5 N/T 30 N/A 66 N/A
6 100 58 % 30 N/A 36 182 7 100 N/A 30 N/A 70 74
8 N/T 30 N/T 48 N/A
9 100 N/A 30 N/A 75 122 10B 100 N/A 30 N/A 98 136 V 11 100 N/A 30 22 62 147 N/A = ei merkittävää aktiivisuutta; N/T = ei testattu
Taulukossa esitetyt tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on haavaumia estävä tai mahahapon liikaeritystä estävä vaikutus.
9 78093
Uudesta kaavan I mukaisesta yhdisteestä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävästä suolasta sekä farmaseuttisesti hyväksyttävästä kantajasta voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, joihin kuuluu kiintoaineita ja nesteitä.
5 Farmaseuttisen koostumuksen valmistuksessa voidaan käyttää kaikkia tekniikan tason tuntemia sopivia kantajia. Tällaisen koostumuksen kantaja on tavallisesti kiinto- tai neste-muodossa tai kiintoaineen ja nesteen seos.
Tableteissa tehoaine sekoitetaan kantajaan, joka omaa 10 tarvittavat puristuominaisuudet, sopivissa suhteissa ja tabletit puristetaan haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät mieluiten 99 %:iin saakka, esim.
10-80 % ja mieluiten 25-75 % tehoainetta.
Farmaseuttinen koostumus on mieluiten annosyksikkö-15 muodossa, esim. tabletteina tai kapseleina. Tällaisessa muodossaan koostumus jaetaan annosyksiköiksi, jotka sisältävät asianmukaisia määriä tehoainetta. Annosyksikkömuodot voivat muodostua koostumuspakkauksista, esim. jauhepakkauk-sista. Annosyksikkömuoto voi muodostua esim. itse kapselis-20 ta tai tabletista tai se voi muodostua asianmukaisesta määrästä mitä tahansa tällaista koostumusta pakkausmuodossa. Tehoaineen määrä annosyksikössä voidaan vaihdella tai säätää määrästä 10 mg tai vähemmästä määrään 500 mg tai enempään ko. tarpeesta riippuen.
25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä haavaumien estokoostumuksia annetaan suun kautta joko neste- tai kiin-tokoostumuksen muodossa. Nämä koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampaa antasidiaineosaa kuten alumiinihydroksidia, magnesiumhydroksidia tai vismuuttikarbonaattia, alu-30 miiniglysinaattia, kalsiumkarbonaattia, magnesiumtrisili-kaattia, natriumbikarbonaattia tai alumiinioksidigeeliä, joka on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 284 394.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
10 78093
Esimerkki 1 5,6-dihydro-2-(2-pyridyylimetyylitio)-4H-imidatso-£4,5,1-ij7kinoliini
Liuosta, jossa oli 1,9 g 5,6-dihydro-2-merkapto-4H-5 imidatso^, 5,1-i j7kinoliinia 30 mlsssa etanolia, kuumennettiin palautuslämpötilaan ja käsiteltiin 2,5 g:11a 2-piko-lyylikloridia ja liuosta kuumennettiin palautuslämpötilassa kuusi tuntia. Jäähtymisen aikana muodostunut kiintoaine poistettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 2,8 g ot-10 sikkoyhdistettä dihydrokloridina, sp. 215°C (hajoaa). Analyysi yhdisteelle C^gH^gN^S.2HC1:
Laskettu: C 54,1, H 5,1, N 11,8 %
Saatu: C 54,5, H 5,0, N 12,1 %
Esimerkki 2 15 2-(2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5,6-dihydro-4H- imidatso£4,5,1-i jjkinoliini
Liuos, jossa oli 4,0 g 5,6-dihydro-2-(2-pyridyylimetyylitio) -4H-imidatso£4,5, l-ii7cinoliinihydrokloridia 10 ml:ssa vettä, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaattiliuok-20 sella ja uutettiin kloroformiin. Uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin, jäännös liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytettiin -50°C:seen. Lisättiin sekoittaen 2 g 3-klooriperoksibentsoehappoa, liuoksen annettiin lämmetä -20°C:seen, jolloin lisättiin 25 vielä 0,5 g 3-klooriperoksibentsoehappoa ja liuosta seisotettiin 6°C:ssa 16 tuntia. Sitten liuos pestiin liuoksella ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografioimalla alumiinioksidilla eluoiden 30 etyyliasetaatilla, kiteytettiin di-isopropyylieetteristä ja saatiin 2,1 g otsikkoyhdistettä neljänneshydraattina, sp. 100-102°C.
Analyysi yhdisteelle C^gH^^N^OS.1/41^0:
Laskettu: C 63,7, H 5,2, N 13,9 % 35 Saatu: C 63,9, H 5,1, N 14,0 % 11 78093
Esimerkki 3 5,6-dihydro-2-£2-(3-metyylipyridyyli)metyylitio7-4-ZH7-imidatso£4,5,1-i jjkinoliini
Palautuslämpötilassa olevaa sekoitettua suspensiota, 5 jossa oli 3,8 g 5,6-dihydro-2-merkapto~Z'4H7imidatso- £4,5,1-ij7kinoliinia 40 ml:ssa etanolia, käsiteltiin 3,6 g:11a 3-metyylipikolyylikloridihydrokloridia ja seosta kuumennettiin neljä tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös liuotettiin veteen, tehtiin emäksisksi 2-n NaOH-10 liuoksella ja uutettiin EtOAc:lla. Uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin kiintoaine, joka kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista ja saatiin 4,5 g (75 %) otsikkoyhdistettä, sp. 106-108°C.
Analyysi yhdisteelle H17N3S: 15 Laskettu: C 69,1, H 5,8, N 14,2 %
Saatu: C 69,3, H 5,9, N 13,9 %
Esimerkki 4 2- (2-pyridyylimetyylitio) -4Z"H_7-imidatso£4,5,1-i j7~ kinoliini 20 Lisättiin 0,8 g (0,005 mol) 2-pikolyylikloridihydro- kloridia sekoitettuun, palautuslämpötilassa olevaan liuokseen, jossa oli 0,83 g (0,004 mol) 2-merkapto-£4H7~imidatso-£4,5,1-ijjkinoliinia 17 ml:ssa etanolia. Seosta kuumennettiin palautuslämpötilassa neljä tuntia ja haihdutettiin.
25 Jäännös liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi 2-n NaOH-liuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin 0,1-n NaOH-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista ja saatiin 0,8 g (65 %) otsikkoyhdistettä, sp.
30 109-110°C.
Analyysi yhdisteelle cigHi3N3S:
Laskettu: C 68,8, H 4,7, N 15,05 %
Saatu: C 68,95, H 4,7, N 14,8 % i2 78093
Esimerkki 5 5.6- dihydro-2-Q-- (3-metyylipyridyyli)metyylisulfi-nyyliJ-^lHj-imidatso^ ,5,1-i jjkinoliini
Liuokseen, jossa oli 1 g (0,0034 mol) 5,6-dihydro-5 2-[2- (3-metyylipyridyyli) metyylitio7-4-/li7-imidatso- £*4,5,1-ij7kinoliinia 50 mlrssa CH2Cl2:ta, lisättiin 0°C:ssa sekoittaen 0,72 g (0,0034 mol) 80 %:sta m-klooriperoksibent-soehappoa. Liuosta sekoitettiin tunti, jolloin TLC (Si02/-Et20 tai EtOAc) osoitti lähtöainesta olevan jäljellä ja 10 lisättiin vielä 0,1 g m-klooriperoksibentsoehappoa. Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa puoli tuntia ja annettiin lämmetä ym-päristölämpötilaan, pestiin kyllästetyllä Na^O^-liuoksella, vedellä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kro-15 matografioimalla silikalla eluoiden etyyliasetaatilla ja hiertämällä sitten etyyliasetaatissa ja saatiin 0,6 g (57 %) otsikkoyhdistettä, sp. 172-173°C.
Analyysi yhdisteelle C17H17N3OS:
Laskettu: C 65,6, H 5,5, N 13,5 % 20 Saatu: C 65,7, H 5,6, N 13,2 %
Esimerkki 6 5.6- dihydro-2-£2-(6-fenyylipyridyyli)metyylitio7-£4li7-imidatso£4,5,1-i j7kinoliini
Suspendoitiin 1,8 g 5,6-dihydro-2-merkapto-£4li7-imi-25 datso£"4,5,1-i jjkinoliinia 25 ml:aan etanolia ja lisättiin liuos, jossa oli 0,8 g NaOH:ta 5 ml:ssa vettä. Muodostunutta liuosta käsiteltiin 2,4 g:11a 6-fenyylipilolyylikloridi-hydrokloridia ja seosta kuumennettiin palautuslämpötilassa tunti. Reaktioseos suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin 30 öljy, joka liuotettiin etyyliasetaattiin. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja suodatettiin nopeasti ja annettiin kiteytyä. Kiteet eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 2,2 g (62 %) otsikkoyhdistettä, sp. 121-123°C. Analyysi yhdisteelle C22H19N3S: 35 Laskettu: C 73,9, H 5,4, N 11,8 %
Saatu: C 74,0, H 5,5, N 11,8 % 13
Esimerkki 7 5.6- dihydro-2-£2-(3,5-dimetyylipyridyyli)metyylitio7-^Hj-imidatso^, 5,1-i j7kinoliini
Liuosta, jossa oli 1,9 g 5,6-dihydro-2-merkapto-/T4Ii7-5 imidatsoZT4,5,1-ijjkinoliinia 30 mlrssa etanolia, 5 ml vettä ja 0,4 g NaOH:ta, käsiteltiin 1,9 g:lla 3,5-dimetyylipiko-lyylikloridia 24 tuntia ympäristölämpötilassa ja sitten 24 tuntia 60°C:ssa. Liuos suodatettiin ja seisotettiin, jolloin muodostui kiteitä, jotka eristettiin suodattamalla 10 ja kuivattiin ja saatiin 1,2 g (35 %) otsikkoyhdistettä hydrokloridina, sp. 195-199°C.
Analyysi yhdisteelle C^gH^S.HCl:
Laskettu: C 62,5, H 5,8, N 12,15 %
Saatu: C 62,0, H 5,9, N 11,9 % 15 Esimerkki 8 5.6- dihydro-2-£2-(3,5-dimetyylipyridyyli)metyylisulfi-nyyli7-4H-imidatso£*4,5,1-i jjkinoliini
Liuosta, jossa oli 1,25 g 5,6-dihydro-2-£2-(3,5-di-metyylipyridyyli) metyylitio7-£4li7-imidatsoZ*4,5,1-i jjkino-20 liinia (vapaa emäs) 20 ml:ssa CH2Cl2:ta, käsiteltiin 0°C:ssa tunti 0,9 g:11a m-klooriperoksibentsoehappoa. Liuos pestiin Na2COg-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, tuotteet erotettiin toisistaan kromatografioimalla silikalla eluoiden etyyliasetaatilla, kiteytettiin uudelleen 25 EtOAc-MeCN-CHCl3:sta ja saatiin 2,6 g (20 %) otsikkoyhdistettä, sp. 164-165°C.
Analyysi yhdisteelle C^gH^gN^OS:
Laskettu: C 66,4, H 5,9, N 12,9 %
Saatu: C 66,2, H 6,0, N 12,9 % 30 Esimerkki 9 5.6- dihydro-2-£"( 2-fenyylitiatsol-4-yyli) metyylitio7-4H-imidatsoZ"4,5,1-i jjkinoliini
Liuosta, jossa oli 2,04 g (10,7 mmol) 5,6-dihydro-2-merkapto-^“4H7-imidatsoZ’4,5,1-ij7kinoliinia 10,7 ml:ssa 35 1-n natriumhydroksidiliuosta ja 10 ml:ssa etanolia, käsi teltiin 2,25 g:11a (10,7 mmol) 4-kloorimetyyli-2-fenyyli- i4 78093 tiatsolia ja muodostunutta liuosta kuumennettiin palautus-lämpötilassa viisi minuuttia. Seos konsentroitiin vakuumis-sa ja vesiseos uutettiin 2 x 50 ml:lla etyyliasetaattia. Uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin 5 vakuumissa ja saatiin keltainen öljy, joka kiteytyi hierrettäessä 50 ml:ssa dietyylieetteriä ja saatiin 3,62 g (93 %) otsikkoyhdistettä, sp. 116-118°C.
Analyysi yhdisteelle C20H17N3S2:
Laskettu: C 66,1, H 4,7, N 11,6 % 10 Saatu: C 66,4, H 5,0, N 11,3 %
Esimerkki 10 A) 5,6-dihydro-8-metoksi-4H-imidatso£4,5,l-ij7kino-liini-2£lH7tioni
Suspensio, jossa oli 20 g (98 mmol) 6-metoksi-8-nitro- 15 kinoliinia 200 ml:ssa metanolia, hydrattiin 0,5:11a Pt09:ta 2 ^ paineessa 3,5 kg/cm 2,5 tuntia. Liuosta käsiteltiin 11,5 ml :11a (200 mmol) etikkahappoa ja 0,5 g:11a PtO~:ta ja 2 ^ hydrattiin paineessa 3,5 kg/cm 18 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, liuos haihdutettiin vakuumissa ja 20 saatiin öljy. Jäännös tehtiin emäksiseksi 200 ml:11a 1-n . . natriumhydroksidiliuosta ja vesiseos uutettiin 2 x 200 ml :11a dietyylieetteriä. Uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin epäpuhdas 8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksikinoliini punaisena 25 öljynä.
öljy liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja liuosta käsiteltiin 10 ml:11a (167 mmol) CS2:ta, kuumennettiin palau-tuslämpötilassa 18 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin ruskea kiintoai-30 ne. Kiintoaine liuotettiin 100 ml:aan lämmintä 1-n natriumhydroksidiliuosta ja kylmä liuos pestiin 2 x 200 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Eetteripesut uutettiin 100 ml:11a 1-n natriumhydroksidiliuosta. Vesiliuos ja uute yhdistettiin, kuumennettiin vesihauteella, väri poistettiin aktii-35 vihiilellä, suodatettiin, jäähdytettiin 0°C:een ja neutraloitiin sekoittaen 10 ml:11a etikkahappoa. Sakka eristettiin 15 78093 suodattamalla, pestiin suurella määrällä vettä, kuivattiin vakuumissa ja saatiin 18,2 g (84 %) 5,6-dihydro-8-metoksi-4H-imidatso£4,5,1-i jJkinoliini-2£lH7tionia vaalean ruskeina kiteinä, sp. 188-192°C.
5 Analyysi yhdisteelle cnHi2N2OS:
Laskettu: C 60,0, H 5,5, N 12,7 %
Saatu: C 59,8, H 5,5, N 12,4 % B) 5,6-dihydro-8-metoksi-2-£“(6-fenyylipyridin-2-yyli) -metyylitici7-4H-imidatso£4,5,1-i jjkinoliini 10 Lisättiin 1,942 g (8,1 mmol) 2-kloorimetyyli-6-fenyy- lipyridiinihydrokloridia liuokseen, jossa oli 1,78 g (8,1 mmol) 5,6-dihydro-8-metoksi-4H-imidatso£4,5,1-i jjkinoliini-2,£"lu7-tionia 16 ml:ssa etanolia ja 16,2 ml:ssa 1-n natrium-hydroksidiliuosta. Seosta kuumennettiin palautuslämpötilas-15 sa 15 sekuntia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Etanoli poistettiin haihduttamalla vakuumissa ja vesiseos uutettiin 2 x 150 ml :11a dikloorimetaania. Uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin ruskea kiintoaine, joka kiteytettiin uudelleen MeOH:sta 20 ja saatiin 2,77 g (88 %) otsikkoyhdistettä neljänneshydraat-tina, sp. 134-135°C.
Analyysi yhdisteelle 1/4^0:
Laskettu: C 70,5, H 5,5, N 10,7 %
Saatu: C 70,5, H 5,8, N 10,4 % 25 Esimerkki 11 5,6-dihydro-2-(kinolin-2-yylimetyylitio)-4H-imidatso-Eb, 5,1-i jjkinoliini
Liuosta, jossa oli 2,02 g (11,6 mmol) 5,6-dihydro-4H-imidatso£4,5,1-ijJkinoliini-2£lH7-tionia 25 ml:ssa etanolia 30 ja 1-n natriumhydroksidiliuoksessa, käsiteltiin 2,48 g:11a (11,6 mmol) 2-(kloorimetyyli)kinoliinihydrokloridia, kuumennettiin palautuslämpötilaan, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja etanoli poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Vesiseos suodatettiin ja sakka pestiin 5 x 50 ml:11a vettä, 35 kuivattiin vakuumissa, kiteytettiin uudelleen sykloheksaani-EtOAc:sta ja saatiin 2,13 g (55 %) 5,6-dihydro-2-(kinolin- 16 78093 2~yy 1 imetyylitiö) -4H-imidatso£4, 5, 1-ij7kinoliinia keltaisina kiteinä, sp. 125-126°C.
Analyysi yhdisteelle C2qH^N2S:
Laskettu: C 72,5, H 5,2, N 12,7 % 5 Saatu: C 72,8, H 5,3, N 12,4 %
Esimerkki 12 5.6- dihydro-2-(3-pyridyylimetyylitio)-4H-imidatso-£4,5,1-ijjkinoliini
Esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 1,9 g 5,6-dihydro-10 2-merkapto-4H-imidatso£4,5,1-i jjkinoliinia 30 ml:ssa etanolia käsiteltiin 2,5 g:11a 3-pikolyylikloridihydrokloridia ja saatiin otsikkoyhdiste dihydrokloridina.
Esimerkki 13 5.6- dihydro-2-(4-pyridyylimetyylitio)-4H-imidatso- 15 £4,5,1-i jjkinoliini
Esimerkin 1 menetelmän mukaisesti 1,9 g 5,6-dihydro-2-merkapto-4H-imidatso£4,5,1-i jjkinoliinia 30 ml:ssa etanolia käsiteltiin 2,5 g:11a 4-pikolyylikloridihydroklordia ja saatiin otsikkoyhdiste hydrokloridina; vapaan emäksen sp. 105-7°C. 20 Esimerkki 14 5.6- dihydro-2-(2-pyridyylimetyylitio)-4H-imidatso-£4,5,1-i jjkinoliini
Liuosta, jossa oli 2-kloori-5,6-dihydro-4H-imidatso-£4,5,1-ijjkinoliinihydrokloridia (2,2 g) etanolissa, käsi-25 teltiin liuoksella, jossa oli 2-pyridyylimetaanitiolia (2,2 g) etanolissa (50 ml), ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpi-ilmakehässä 24 tuntia. Seos jäähdytettiin ja muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Saatiin otsikon yhdis-30 tettä dihydrokloridina, sp. 215°C (haj.).
Esimerkki 15 5.6- dihydro-2-(2-pyridyylimetyylitio)-4H-imidatso-£4,5,1-i jjkinoliini
Liuokseen, jossa oli natriumia (0,46 g) etanolissa 35 (50 ml), lisättiin ensin 2-pyridyylimetaanitiolia (2,2 g) ja sen jälkeen 2-kloori-5,6-dihydro-4H-imidatso£4,5,1-ij7- I; 78093 kinoliinihydrokloridia (2,2 g). Saatua suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja suodatettiin. Suo-doksia käsiteltiin ylimäärin HCl:n eetteriliuoksella ja jäähdytettiin. Syntynyt saostuma poistettiin liuoksesta 5 suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä dihydrokloridina, sp. 215°C (haj .) .
Esimerkki 16 5,6-dihydro-2-(2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-4H-10 imidatso^ , 5,1-i j7kinoliini
Liuos, jossa oli 5,6-dihydro-2-metyylisulfinyyli-4H-imidatso£"4,5,1-i j7kinoliinia (10 mmol) THF: ssä (25 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidia (10 mmol) THF:n ja heksaanin (25 ml) seoksessa, 0°C:ssa 15 typpi-ilmakehässä. 30 minuutin kuluttua lisättiin 2-fluori-pyridiiniä (10 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia 0°C:ssa. Vesipitoisen käsittelyn jälkeen saatiin otsikon yhdistettä, sp. 100-102°C.
Esimerkki 17 20 5,6-dihydro-2-£4-(5-metyyli-imidatsolyyli)metyylitio7- ^"4H7-imidatso^» 5,1-i jjkinoliini 5-metyyli-imidatso-4-yylimetanolihydrokloridia (1,5 g) lisättiin SOC^seen (10 ml) ympäristön lämpötilassa ja saatua suspensiota sekoitettiin 2 tuntia. Suspensioon lisättiin 25 Et20:ta (20 ml) ja tuote erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-kloorimetyyli- 5-metyyli-imidatsolihydrokloridia. Tämä suspendoitiin etanoliin (20 ml) ja suspensiota käsiteltiin 5,6-dihydro-2-merkapto-/f4H7-imidatso/^, 5,1-i jjkinoliinilla (1,9 g). Seos-30 ta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 tuntia, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan ja jäähdytettiin. Syntynyt saostuma poistettiin liuoksesta suodattamalla, pestiin etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä dihydrokloridina (1,3 g), sp. 225-35 228°C.
ie 78093
Analyysi yhdisteelle .2HC1:
Laskettu: C 50,5 H 5,3 N 15,85 %
Saatu: C 50,4 H 5,1 N 15,7 % 5 Esimerkki 18
Menetelmä analogisesti esimerkkien 11 ja 13 menetelmien mukaisesti saatiin vastaavasti seuraavat yhdisteet: a) 5,6-dihydro-8-metoksi-2-(kinolin-2-yylimetyyli-tio)-4H-imidatso/"4,5, l-ij7kinoliini, sp. 89-91°C ja 10 b) 5,6-dihydro-8-metoksi-2-(4-pyridyylimetyylitio)- 4H-imidatso/'4,5,1-i j7kinoliini, sp. 99-101°C.
Claims (10)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(heterosyklyylimetyylitio)imidatsoZJ» 5,1-ij7kinolii- 5 nijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I R1 ULJ i° V, N — -1-S-CH_-Het 2 (O x 15 jossa pilkkuviiva merkitsee mahdollista sidosta, R^· on vety, halogeeni, alempi alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai alempi alkoksi, joka sisältää 1-6 hiili-atomia, Het on heterosyklyyli, joka on imidatsolyyli, tiatsolyyli, 20 kinolyyli tai pyridyyli ja joka on mahdollisesti mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, alemmalla alkoksilla, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai fenyylillä, ja x on 0 tai 1, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien 25 suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä että A) yhdiste, jolla on kaava II Het-CH2-Hal (II) 30 jossa Het merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on on halo-geeniatomi, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen tio-lin tai sen alkalimetallisuolan kanssa R1 N ~·1-SH 35 .1 (III) 78093 20 jossa R3, merkitsee samaa kuin edellä, tai B) yhdiste, jolla on kaava Ha Het-CH2-SH (Ha) 5 jossa Het merkitsee samaa kuin edellä, tai sen alkalimetal-lisuola saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on kaava lila 10. iC " (lila) N=J- Hai 15 jossa R1 ja Hai merkitsevät samaa kuin edellä ja valinnaisesti haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa x on 1, hapetetaan saatu tuote kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa x on 1, tai C) yhdiste, jolla on kaava IV 2° R1 Ύ N (IV) N -=J- S-CH„-M 25 2 (O) x jossa R^ ja x merkitsevät samaa kuin edellä ja M on natrium, kalium tai litium, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
30 Het-Q (V) jossa Het merkitsee samaa kuin edellä ja Q on poistuva ryhmä, kuten reaktiivinen esteröity hydroksiryhmä tai halogeeni, ja 35 haluttaessa muutetaan tuote, jossa x on 0 tai 1, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 78093
2-C( 6-fenyylipyridin-2-yyli)metyylitio7-4H-imidatso- ΖΓ4,5,1-i j7kinoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-2-(2-pyri-dyylimetyylitio)-^l^-imidatso^, 5,1-ijjkinoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2-(2-pyridyylimetyyli-sulfinyyli) -5,6-dihydro-Z"4Ii7-imidatsoZr4,5, l-ij7kinoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -10 n e t t u siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-2-Z~2-(3- metyylipyridyyli) metyylitio7-£4li7-imidatso£4,5, l-ij7kino-liini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-2-£2-(3- 15 metyylipyridyylDmetyylisulfinyyllZ-^HJ-imidatso^» 5,1-i j7-kinoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-2-£2-(6-fenyy lipyridyyli) metyylitioJ-^gy-imidatso^, 5, l-ij7kino- 20 liini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-2-£2-(3,5-dimetyylipyridyyli) metyylitio7-£^Ii7-imidatsoZ!4,5, l-ij7kino-liini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-2-ZT( 2-fenyylitiatsol-4-yyli) metyylitio7-4H-imidatso£"4,5,1-i jjki-noliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -30 n e t t u siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-8-metoksi-
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun-35 n e t t u siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-2-(kinolin- 2-yylimetyylitio)-4H-imidatso7*4,5, l-ij7kinoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 22 78093
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8333580 | 1983-12-16 | ||
| GB838333580A GB8333580D0 (en) | 1983-12-16 | 1983-12-16 | Pyridine derivatives |
| GB848424607A GB8424607D0 (en) | 1984-09-28 | 1984-09-28 | Heterocyclic compounds |
| GB8424607 | 1984-09-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844933A0 FI844933A0 (fi) | 1984-12-13 |
| FI844933L FI844933L (fi) | 1985-06-17 |
| FI78093B FI78093B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78093C true FI78093C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=26287112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844933A FI78093C (fi) | 1983-12-16 | 1984-12-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-(heterocyklylmetyltio)imidazo/4,5,1-ij/ kinolinderivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0146370B1 (fi) |
| KR (1) | KR910005854B1 (fi) |
| AR (1) | AR240939A1 (fi) |
| AU (1) | AU579845B2 (fi) |
| CA (1) | CA1237720A (fi) |
| DE (1) | DE3474666D1 (fi) |
| DK (1) | DK169704B1 (fi) |
| ES (3) | ES8605798A1 (fi) |
| FI (1) | FI78093C (fi) |
| GB (1) | GB2152044B (fi) |
| GR (1) | GR82451B (fi) |
| IE (1) | IE57646B1 (fi) |
| PT (1) | PT79690A (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL71664A (en) * | 1983-05-03 | 1987-11-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4761411A (en) * | 1983-05-18 | 1988-08-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses |
| GB8333581D0 (en) * | 1983-12-16 | 1984-01-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4831040A (en) * | 1988-02-01 | 1989-05-16 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Method of prevention and treatment of peptic ulcers |
| US5500423A (en) * | 1994-09-09 | 1996-03-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines |
| AU6998796A (en) * | 1995-09-21 | 1997-04-28 | Pharma Pass Llc | Novel composition containing an acid-labile benzimidazole and process for its preparation |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| DE102008022221A1 (de) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Universität des Saarlandes | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 |
| US8541404B2 (en) | 2009-11-09 | 2013-09-24 | Elexopharm Gmbh | Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3200123A (en) * | 1962-01-26 | 1965-08-10 | Richardson Merreil Inc | Imidazoquinolines |
| GB2039218B (en) * | 1978-11-30 | 1983-07-27 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB2069492B (en) * | 1980-02-20 | 1984-02-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Sulphur compounds |
| US4409226A (en) * | 1981-10-05 | 1983-10-11 | Schering Corporation | Imidazo[1,5-a]pyridines |
| GB8333581D0 (en) * | 1983-12-16 | 1984-01-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
-
1984
- 1984-12-05 IE IE3118/84A patent/IE57646B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 AR AR298918A patent/AR240939A1/es active
- 1984-12-12 CA CA000469936A patent/CA1237720A/en not_active Expired
- 1984-12-13 GR GR82451A patent/GR82451B/el unknown
- 1984-12-13 FI FI844933A patent/FI78093C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 AU AU36692/84A patent/AU579845B2/en not_active Ceased
- 1984-12-14 DE DE8484308764T patent/DE3474666D1/de not_active Expired
- 1984-12-14 ES ES538593A patent/ES8605798A1/es not_active Expired
- 1984-12-14 GB GB08431657A patent/GB2152044B/en not_active Expired
- 1984-12-14 PT PT79690A patent/PT79690A/pt unknown
- 1984-12-14 EP EP84308764A patent/EP0146370B1/en not_active Expired
- 1984-12-17 DK DK604884A patent/DK169704B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-17 KR KR1019840008019A patent/KR910005854B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-31 ES ES550592A patent/ES8704493A1/es not_active Expired
- 1985-12-31 ES ES550593A patent/ES8704494A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1237720A (en) | 1988-06-07 |
| DE3474666D1 (en) | 1988-11-24 |
| ES8704493A1 (es) | 1987-04-01 |
| DK169704B1 (da) | 1995-01-16 |
| AR240939A1 (es) | 1991-03-27 |
| KR910005854B1 (ko) | 1991-08-05 |
| FI844933L (fi) | 1985-06-17 |
| ES538593A0 (es) | 1986-04-01 |
| GR82451B (en) | 1985-03-19 |
| ES550592A0 (es) | 1987-04-01 |
| AU579845B2 (en) | 1988-12-15 |
| KR850004493A (ko) | 1985-07-15 |
| PT79690A (en) | 1985-01-01 |
| DK604884D0 (da) | 1984-12-17 |
| IE57646B1 (en) | 1993-02-10 |
| AR240939A2 (es) | 1991-03-27 |
| FI78093B (fi) | 1989-02-28 |
| FI844933A0 (fi) | 1984-12-13 |
| EP0146370A3 (en) | 1986-04-23 |
| IE843118L (en) | 1985-06-16 |
| GB2152044B (en) | 1987-01-21 |
| EP0146370A2 (en) | 1985-06-26 |
| ES550593A0 (es) | 1987-04-01 |
| GB8431657D0 (en) | 1985-01-30 |
| DK604884A (da) | 1985-06-17 |
| GB2152044A (en) | 1985-07-31 |
| ES8605798A1 (es) | 1986-04-01 |
| AU3669284A (en) | 1985-06-20 |
| EP0146370B1 (en) | 1988-10-19 |
| ES8704494A1 (es) | 1987-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0040696B1 (en) | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors | |
| EP2057127B1 (en) | Hydantoin derivatives useful as antibacterial agents | |
| KR850001795B1 (ko) | 2,4-이치환된 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| FI65435C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol | |
| US20070135452A1 (en) | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds | |
| IE50682B1 (en) | Imidazo(1,2-a)pyridines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ564283A (en) | Inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling | |
| AU2009279949A1 (en) | Urea derivatives as antibacterial agents | |
| EA003697B1 (ru) | Дизамещенные бициклические гетероциклы, их получение и применение в качестве лекарственных средств | |
| FI78093C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-(heterocyklylmetyltio)imidazo/4,5,1-ij/ kinolinderivat. | |
| US6080758A (en) | Benzenesulfonamide derivatives as bradykinin antagonists | |
| EP0184322A1 (en) | Benzimidazoles | |
| EP0270091A1 (en) | Imidazole derivatives, processes for the preparation of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments of therapeutic value, and intermediates formed during said processes | |
| EP0198583A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| CA1213279A (en) | Thiomethylpyridine derivatives, process for the production thereof and medicaments containing them | |
| US5141946A (en) | Azole derivatives and anti-ulcerative composition containing same | |
| US4965266A (en) | Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| FI78092C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. | |
| US4703044A (en) | Imidazoquinolines containing other heterocyclic groups, useful as anti-ulcer or anti-secretory agents | |
| FI80458C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav. | |
| JP3061631B2 (ja) | 新規なヘテロ環化合物およびその製造法 | |
| KR101560536B1 (ko) | 신규한 헤테로고리 화합물 | |
| US4873237A (en) | 2,3-dihydro- thiazolo- and thiazino- benzimidazoles as atni-hyper secretion agents | |
| JPS5843970A (ja) | 抗胃酸分泌剤としてのチアジアゾ−ルオキサイド類 | |
| US4794123A (en) | Thiazolo- and thiazino- benzimidazoles and their use as anti-ulcer agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JOHN WYETH & BROTHER LIMITED |