KR900005026B1 - 치환된 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온류 및 그 제조방법 - Google Patents

치환된 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온류 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

치환된 안트라[1.9-cd]피라졸-6(2H)-온류 및 그 제조방법
2.5와 2.7-이치환 안트라[1.9-Cd]-피라졸-6(2H)-온류의 몇가지 화합물이 공지 문헌에 발표되어 있다. J.Chem.Soc., 1630(1952) ; J.Chem.Soc., 1894(1954)를 참조할 수 있다. 그러나 공지 문헌은 이러한 화합물들의 용도에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않다.
본 발명에서 제조되는 첫번째 화합물은 일반식(가)를 갖는 화합물이다.
Figure kpo00001
식중, X, X' 및 W는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록시, 1 내지 4 탄소원자의 알콕시 및 염소 ; R은 수소 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬; Y는 수소, OR으로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 알킬, 또는 ANR2R3이다.
식중, R1은 수소 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬 A는 2 내지 6 탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 R2와 R3는 서로 동일하거나 상이하며, 수소이거나 OH로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 알킬이거나 또는 NRaRa(식중 Ra는 서로 동일하거나 상이하며 수소이거나, OH 또는 NRbRb로 치환될 수 있는 1 내지 3 탄소원자의 알킬; Rb는 동일하거나 상이하며 H 또는 1 내지 3 탄소원자의 알킬) 또는 R2와 R2가 결합하여 에틸렌이나
Figure kpo00002
를 형성할 수 있다.
식중, n과 m은 서로 동일하거나 상이하며, 1,2 또는 3으로서 n과 m의 총합은 3 내지 6의 정수이다. B는 직접결합, O, S 또는 N-R4이며 R4는 수소 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬 R과 Y는 결합하여 에틸렌 또는
Figure kpo00003
를 형성한다.
식중, n, m, B는 상기와 같으며, Z는 H이거나 N(R1)2, SR1, 또는 OR1(R1은 서로 동일하거나 상이하며, 상기 정의한 바와같다)로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 DNR2R3이다(D는 OH기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 2 내지 8 탄소원자이며 R2와 R3는 상기 정의한 바와같다) 단, (1) X, X' 및 W가 M이고 Z가 H일 경우 R과 Y는 결합할때완전한 피페리딘 환을 이루지 않는다. (2) X, X' 및 W가 H이고 Z가 CH3일 경우, R과 Y는 결합할때 완전한 피페리딘 환이나 모르폴린 환을 이루지 않는다.
본 발명의 두번째 화합물은 다음(나)의 구조를 가진 화합물이다.
Figure kpo00004
식중, X, X' 및 W는 서로 동일하거나 상이하며 H 또는 OH, 1 내지 4 탄소원자의 알콕시 또는 염소; R은 H 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬 Y는 H, OR으로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 ANR2R3이다.
식중, R1은 H 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬는 직쇄 또는 분지쇄의 2 내지 8 탄소원자의 알킬렌 R2와 R3는 서로 동일하거나 상이하며, H이거나, OH로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 NRaRa(Ra는 동일하거나 상이하며 H이거나 OH로 치환된 1 내지 3 탄소원자의 알킬 또는 NRbRb; Rb는 동일하거나 상이하며 H 또는 1 내지 3 탄소원자의 알킬) R2와 R3는 결합하여 에틸렌 또는
Figure kpo00005
를 형성할 수 있다.
식중, n과 m은 서로 동일 또는 상이하며, 1,2 도는 3으로서 n과 m의 총합이 3 내지 6의 정수이다. B는 직접결합, O, S 또는 N-R4(R4는 H 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬이다)
R과 Y는 결합하여 에틸렌 또는
Figure kpo00006
를 형성할 수 있다. (n, m, B는 상기 정의한 바와같다) Z는 H이거나 N(R1)2, SR1또는 DR1으로 치환된(R1은 동일 또는 상이하며, 상기 정의한 바와같다) 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 DNR2R3이다. (D는 직쇄 또는 분지쇄의 OH기 치환된 2 내지 8 탄소원자의 알킬렌이며, R2와 R3는 상기 정의한 바와같다) 단, (1) X, X', 및 W가 H이며 Z가 H일 경우 R과 Y는 결합할때 완전한 피페리딘 환을 형성하지 않는다. (2) X, X' 및 W는 H이고 Z는 CH3일 경우 R과 Y는 결합할때 완전한 피페리딘 환 또는 모르폴린 환을 형성하지 않는다.
본 발명의 세번째 화합물은 다음(다)의 구조를 갖는 화합물이다.
Figure kpo00007
식중, X와 X'는 서로 동일 또는 상이하며, H, OH, 1 내지 4 탄소원자의 알콕시 또는 염소 ; R은 H 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬 ; Y는 H이거나 OR1으로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 알킬, 또는 ANR2R3식중, R1은 H 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬 A는 2 내지 11 탄소원자의 알킬렌 R2와 R3는 서로 동일 또는 상이하며, H이거나 OH로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 NRaRa(Ra는 H 또는 OH로 치환된 1 내지 3 탄소원자의 알킬 또는 NRbRb; Rb는 동일 또는 상이하며 H 또는 1 내지 3 탄소원자의 알킬) R2와 R3는 결합하여 에킬렌 또는
Figure kpo00008
를 형성할 수 있다. (n, m 및 B는 상기 정의한 바와같다)
Z는 H, N(R1)2, SR1또는 OR1으로 치환된(R1은 상기 정의한 바와같다) 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 DNR2R3이다. (D는 OH기로 치환된 2 내지 11 탄소원자의 알킬렌이며, R2와 R3는 상기 정의한 바와같다) 단, (1) X가 H이고, Z가 H일 경우 R과 Y는 결합할때 완전한 피페리딘 환을 형성하지 않는다. (2) X가 H이고 Z가 CH3일 경우 R과 Y는 결합할때 완전한 피페리딘 환 또는 모르폴린 환을 형성하지 않는다.
본 발명의 네번째 화합물은 다음(1)의 구조식을 갖는 화합물이다.
Figure kpo00009
식중, X와 X'는 서로 동일 또는 상이하며, H 또는 OH; R는 H이거나 1 내지 6 탄소원자의 알킬; Y는 H이거나 OR1으로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 알킬, 또는 ANR2R3; 식중, R1은 H 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬, A는 직쇄 또는 분지쇄의 2 내지 8 탄소원자의 알킬렌, R2와 R3는 서로 동일 또는 상이하며 H이거나 OH로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 NRaRa(Ra는 동일 또는 상이하며 H 또는 OH로 치환된 1 내지 3 탄소원자의 알킬 또는 NRbRb; Rb는 동일 또는 상이하며 H 또는 1 내지 3 탄소원자의 알킬) R2와 R3는 결합하여 에킬렌 또는
Figure kpo00010
를 형성할 수 있다. (m는 3 내지 6의 정수, B는 직접결합, O, S, 또는 N-R4; R4는 H 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬) R과 Y는 결합하여 에틸렌 또는
Figure kpo00011
를 형성할 수 있으며 (n, m 및 B는 상기 정의한 바와같다) Z는 H이거나 N(R1)2, SR 또는 OR(R1은 동일 또는 상이하며, 상기 정의한 바와같다)으로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 DNR2R3이다. (D는 직쇄 또는 분지쇄의 2 내지 8 탄소원자의 OH 치환된 알킬렌이며, R2와 R3는 상기 정의한 바와같다.) 단, (1) X와 X'는 H이며 Z가 H일 경우, R과 Y는 결합할때 완전한 피페리딘 환을 형성하지 않는다. (2) X와 X'가 H이고 Z는 CH3일 경우 R과 Y는 결합할때 완전한 피페리딘 환이나 모르폴린 환을 형성하지 않는다.
본 발명에서 네번째 화합물에서 고려되는 두번째 화합물은 X와 X'가 H인 일반식(1)의 화합물이다.
본 발명의 네번째 화합물에서 고려되는 세번째 화합물은 A와 D가 서로 동일 또는 상이하며 에킬렌 또는 프로필렌인 화합물이다.
본 발명의 네번째 화합물에서 고려되는 네번째 화합물은 다음 일반식(1')를 가진 화합물이다.
Figure kpo00012
식중, R1은 H 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬 Y'는 Z'가 SR'1또는 OR'1(R'1은 H 또는 1 내지 4 탄소원자의 알킬)으로 치환된 1 내지 4 탄소원자의 알킬 또는 D'NR'2R'3인 경우, CH2CH2NHCH2CH2OH이다. [D'는 직쇄 또는 분지쇄의 OH기 치환된 2 내지 4 탄소원자의 알킬렌, R'2와 R'3는 동일 또는 상이하며 H이거나 OH로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 알킬이거나 R'2와 R'3가 결합하여 에틸렌 또는
Figure kpo00013
를 형성할 수 있다. (n'와 m'는 동일 또는 상이하며 n'와 m'의 합이 3 또는 4가 된다는 가정하에 1 또는 2이며, B'는 직접결합, O, S, 또는 N-R'4; R'4는 H 또는 1 내지 4 탄소원자의 알킬)] Z'는, Y'가 H이거나 OR'1기로 치환된(R'1은 상기 정의와 같다) 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 A'NR'1R2일 경우, CH2CH2NHCH2CH2OH이다. (A'는 2 내지 4 탄소원자의 알킬렌이며 R'1와 R'2는 상기 정의한 바와같다)
본 발명의 네번째 화합물에서 고려되는 다섯번째 화합물은 다음 일반식(1")의 화합물이다.
Figure kpo00014
식중, R"는 수소 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬; Y"는 수소이거나 OR"1로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 A"NR"2R"3; 식중, R"1는 H 또는 1 내지 4 탄소원자의 알킬, A"는 2 내지 4 탄소원자의 알킬렌, R"2와 R"3는 서로 동일 또는 상이하며 수소이거나 OH로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 NR"aR"a: R"a는 동일 또는 상이하며 수소 또는, OH 치환가능한 1 내지 3 탄소원자의 알킬이며; R"2와 R"3는 결합하여 에틸렌 또는
Figure kpo00015
를 형성할 수 있다. (n"와 m"는 동일 또는 상이하며, n"과 m"의 합이 3 또는 4인 한에서 1 또는 2이며 B"는 직접결합, O, S 또는 N-R"4; R"4는 H 또는 1 또는 4 탄소원자의 알킬) Z"는 SR", 또는 OR"기로 치환가능한 1 내지 4 탄소원자의 알킬(R"1은 상기와 같다) 또는 D"NR"2R"3(D"는 OH기로 치환가능한 2 내지 4 탄소원자의 알킬렌이며 R"2및 R"3는 상기 정의한 바와같다)
본 발명의 네번째 화합물에서 고려되는 여섯번째 화합물은 다음 일반식(1'")을 갖는 화합물이다.
Figure kpo00016
식중, R'"은 H 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬; Y'"는 H이거나 OR'"1(R'"1은 H 또는 1 내지 4 탄소원자의 알킬)로 치환가능한 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 A'"NR'"2R'"3이다.
식중, A'"는 2 내지 4 탄소원자의 알킬렌 R'"2와 R'"3는 동일 또는 상이하며, H이거나 OH기로 치환가능한 1 내지 6 탄소원자의 알킬, 또는 NR'"aR'"a; R'"a는 동일 또는 상이하며 H이거나 OH로 치환가능한 1 내지 3 탄소원자의 알킬이며, R'"2와 R'"3가 결합하여 에틸 또는
Figure kpo00017
B'"를 형성할 수도 있다. (n'"과 m'"는 동일 또는 상이하며 n'"와 m'"의 합이 3 또는 4인 한에서 1 또는 2이다. B'"는 직접결합, O, S 또는 N-R'"4; R4는 H 또는 1 내지 4 탄소원자의 알킬) Z'"는 SR'"1또는 OR'"1(R'"1은 상기와 같다)으로 치환가능한 1 내지 4 탄소원자의 알킬 또는 D'"NR'"2R'"3(D'"는 OH기로 치환가능한 2 내지 4 탄소원자의 알킬렌이며 R'"2와 R'"3는 상기와 같다)
본 발명의 네번째 화합물에서 고려되는 일곱번째 화합물은 다음 일반식(1"")의 화합물이다.
Figure kpo00018
식중, R""은 H 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬 ; Y""는 H이거나 OR""1기로 치환가능한 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 A""NR""2R""3이다.
식중, R""은 또는 1 내지 4 탄소원자의 알킬 A""은 2 내지 4 탄소원자의 알킬렌 R""2와 R""3는 동일 또는 상이하며, H이거나 OH로 치환된 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 NR""aR'"a; R""a는 동일 또는 상이하며 H이거나 OH로 치환된 1 내지 3 탄소원자의 알킬이거나 R""2및 R""3가 결합하여 에틸렌 또는
Figure kpo00019
를 형성한다. (n"" 및 m""은 동일 또는 상이하며 1 또는 2이며 단, n""과 m""의 합이 3 또는 4이다. B""는 직접결합, O, S 또는 N-R""4; R""4는 H 또는 1 내지 4 탄소원자의 알킬) Z""는 SR""1또는 OR""1(R""1은 상기와 같다)으로 치환가능한 1 내지 4 탄소원자의 알킬 또는 D""NR""2R""3(D""는 OH기로 치환된 2 내지 4 탄소원자의 알킬렌이며, R""2와 R3는 상기와 같다)
본 발명의 네번째 화합물에서 고려되는 여덟번째 화합물은 다음 일반식(1Ⅴ)의 화합물이다.
Figure kpo00020
식중, RⅤ는 H 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬 ; YⅤ는 H, 1 내지 4 탄소원자의 알킬 또는 AⅤNRⅤ 2RⅤ 3이다.
식중, AⅤ는 2 내지 4 탄소원자의 알킬렌, RⅤ 2와 RⅤ 3는 동일 또는 상이하며 H 또는, OH 치환가능한 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 RⅤ 2와 RⅤ 3가 결합하여 에틸렌 또는
Figure kpo00021
를 형성할 수 있다. (nⅤ와 mⅤ는 동일 또는 상이하며, 1 또는 2이며, 단, nⅤ와 mⅤ의 합이 3 또는 4이다. BⅤ는 직접결합, O, S, 또는 NRⅤ 4; RⅤ 4는 H 또는 1 내지 4 탄소원자의 알킬) ZⅤ는 SRⅤ 1또는 ORⅤ 1기를 치환가능한 1 또는 4 탄소원자의 알킬기(RⅤ 1는 H 또는 1 또는 4 탄소원자의 알킬) 또는 DⅤRⅤ 2RⅤ 3(DⅤ는 OH기로 치환가능한 2 내지 4 탄소원자의 알킬렌이며 RⅤ 2와 RⅤ 3는 상기 정의한 바와같다)
본 발명의 네번째 화합물에서 고려되는 아홉번째 화합물은 다음 일반식(1Ⅵ)의 화합물이다.
Figure kpo00022
식중, RⅥ는 H 또는 1 내지 6 탄소원자의 알킬 ; YⅥ는 H이거나 ORⅥ 1으로 치환가능한 1 내지 4 탄소원자의 알킬 또는 AⅥNRⅥ 2RⅥ 3이다.
식중, RⅥ 1은 H 또는 1 내지 4 탄소원자의 알킬 ; AⅥ은 2 내지 2 탄소원자의 알킬렌, RⅥ 2와 RⅥ 3은 동일 또는 상이하며, OH로 치환가능한 1 내지 6 탄소원자의 알킬이거나 RⅥ 2와 RⅥ 3은 동일 또는 상이하며, OH로 치환가능한 1 내지 6 탄소원자의 알킬이거나 RⅥ 2와 RⅥ 3가 결합하여 에틸렌 또는
Figure kpo00023
를 형성하기도 한다. (nⅥ와 mⅥ은 동일 또는 상이하며 1 또는 2이고 단 그 합이 3 또는 4이다. BⅥ은 직접결합, O, S, 또는 NRⅥ 4; RⅥ 4은 H 또는 1 내지 4 탄소원자이다) ZⅥ은 DⅥNRⅥ 2RⅥ 3이다. DⅥ은 2 내지 4 탄소원자의 알킬렌, RⅥ 2과 RⅥ 3은 상기와 같다.
본 발명의 첫번째 화합물에 대한 종류는 다음의 명칭을 갖는 화합물들이다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
본 발명의 다섯번째 화합물은 다음 일반식(라)의 화합물이다.
Figure kpo00026
식중 Q, Q' 및 Q"는 동일 또는 상이하며, 수소, OH, 1 내지나 탄소원자의 알콕시, 염소, 벤질옥시,
Figure kpo00027
-클로로벤질옥시 및
Figure kpo00028
-메톡시벤질옥시이며, Z는 상기 정의한 바와 같다. 단, Q=Q'1=Q"11=H일때 Z는 H 또는 CH3이다.
본 발명의 여섯번째 화합물은 다음 일반식(3)의 화합물이다.
Figure kpo00029
식중, Q와 Q'1는 동일 또는 상이하며, H, OH, 벤질옥시, P-클로로벤질옥시, 또는 P-메톡시벤질옥시이며, Z는 상기 정의한 바와 같다. 단, Q=Q'1=H일 경우 Z는 H나 CH3가 아니다.
본 발명의 여섯번째 화합물에서 고려되는 첫번째 화합물은 Q와 Q'가 H인 일반식(3)의 화합물과 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 여섯번째 화합물에 고려되는 두번째 화합물은 Q와 Q'가 벤질옥시,
Figure kpo00030
-클로로벤질옥시 또는
Figure kpo00031
-메톡시벤질옥시인 일반식(3)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 여섯번째 화합물에서 고려되는 세번째 화합물은 Q와 Q'과 OH인 일반식(3)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure kpo00032
본 발명의 일곱번째 화합물은 다음 일반식(4)의 화합물이다.
Figure kpo00033
식중, R은 H 또는 1 내지 6탄소원자의 알킬 ; Y는 H이거나 OR1기로 치환가능한 1 내지 6탄소원자의 알킬 또는 ANR2R3이다.
식중 R1은 H 또는 1 내지 6탄소원자의 알킬 ; A는 2 내지 8탄소원자의 알킬렌; R1와 R3는 서로 동일 또는 상이하며 H이거나 OH로 치환가능한 1 내지 6탄소원자의 알킬 또는 NRaRa(Ra는 서로 동일하거나 상이하며 H이거나 OH로 치환가능한 1 내지 3탄소원자의 알킬) R2와 R3는 결합하여 에틸렌 또는
Figure kpo00034
을 형성할 수 있다. (n과 m은 서로 동일하거나 상이하며 1,2 또는 3으로서 n과 m의 합은 3 내지 6의 정수이다. B는 직접결합, O, S 또는 N-R4: R4는 H 또는 1 내지 6탄소원자의 알킬)
R과 Y는 결합하여 에틸렌 또는
Figure kpo00035
를 형성할 수 있다. Z는 H이거나 N(R1)2, SR, 또는 OR1(R1은 서로 동일하거나 상이하며 상기 정의한 바와같다)으로 치환가능한 1 내지 6탄소원자의 알킬 또는 DNR2R3(D는 OH기로 치환가능한 2 내지 8탄소원자의 알킬렌이며 R2과 R3는 상기 정의한 바와같다)이다.
단, (1) Z가 H일때 R과 Y는 결합할 때 완전한 피페리딘 환을 형성하지 않는다. (2) Z가 CH3일 때 R과 Y는 결합할 때 완전한 피페리딘 환을 형성하지 않는다.
본 발명의 일곱번째 화합물에 대한 종류는 다음 명칭을 갖는 화합물들이다 ; 2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7-[[2-[(2-하이드록시에틸)-아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 2-[2-[디에틸아미노]에틸-7-[[2-(디에틸아미노)에틸]-아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 2-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]-7-[[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 본 발명의 여덟번째 화합물은 다음 일반식(7)을 가진 화합물이다.
Figure kpo00036
식중, Z는 상기 정의한 바와 같고 단, H 또는 CH3가 아니다.
본 발명의 여덟번째 화합물에 대한 종류는 다음 명칭을 가진 화합물들이다 ; 7-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]안트라[1,9-cd]-피라졸-6(2H)-온 ; 7-클로로-2-[2-[(2-(하이드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-cd]-피라졸-6(2H)-온 ; 본 발명의 아홉번째 화합물은 5,8-디클로로-1,4,9,10-안트라세네테트론이다.
본 발명의 열번째 화합물은 2-[(하이드라지노에틸)아미노]에탄올 및 그의 산부가염이다. 본 발명의 첫번째 제조공정은 다음의 일반식(가) 화합물을 제조하는 방법으로서 일반식(마)의 화합물을 일반식 HNRY의 아민과 반응시킨 후(W,X,X',Q,Q',Q",Y,Z 및 R은 상기 정의한 바와같다) 필요하면 접촉식 수소화하거나 삼염화보론 또는 삼브롬화 보론으로 반응시켜 벤질기를 제거하는 것이다.
Figure kpo00037
Figure kpo00038
본 발명의 두번째 제조공정은 다음 일반식(1)을 제조하는 방법으로서 일반식(2)의 화합물을 일반식 HNRY의 아민과 반응시킨 후(X,X',Q,Q',Y,Z 및 R은 상기 정의한 바와같다) 필요하면 접촉식 수소화하거나 삼염화보론 또는 삼브롬화 보론으로 반응시켜 벤질기를 제거하는 것이다.
Figure kpo00039
Figure kpo00040
본 발명의 두번째 제조공정에서 고려되는 첫번째 방법은 상기 설명한 방법에서 X와 X'가 OH인 방법이다. 본 발명의 두번째 제조공정에서 고려되는 두번째 방법은 상기 설명한 방법에서 X와 X'가 H인 방법이다. 본 발명의 세번째 제조공정은 다음 일반식(3)을 제조하는 방법으로서 다음 일반식(5)의 화합물을 일반식 H2N-NHz의 하이드라진과 반응시키는 것이다.(Q,Q' 및 Z는 상기 정의한 바와같다)
Figure kpo00041
Figure kpo00042
본 발명의 세번째 제조공정에서 고려되는 첫번째 방법은 상기 설명한 방법에서 Q와 Q'가 벤질옥시, P-클로로벤질옥시 또는 P-메톡시벤질옥시인 방법이다. 본 발명의 세번째 제조방법에서 고려되는 두번째 방법은 상기 설명한 방법에서 Q와 Q'가 OH인 방법이다. 본 발명의 세번째 공정에서 고려되는 세번째 방법 상기 설명한 방법에서 Q와 Q'가 H인 방법이다. 본 발명의 네번째 제조공정은 다음 일반식(4)의 화합물 제조하는 방법으로서 일반식(7)의 화합물을 일반식 HNRY의 아민과 반응시키는 것이다(Y,Z 및 R은 상기 정의한 바와같다)
Figure kpo00043
Figure kpo00044
본 발명의 다섯번째 제조공정은 5,8-디클로로-1,4,9,10-안트라 세네테트론을 제조하는 방법으로서 1,4-디클로로-5,8-디하이드록시-9,10-안트라세네디온을 사아세트산납과 반응시키는 것이다.
본 발명의 여섯번째 제조공정은 2-[(하이드라지노에틸)아미노]에탄올을 제조하는 방법으로서 하이드라진을 N-(2-하이드록시에틸)아지티딘과 반응시키는 것이다.
본 발명에 있어서의 첫번째 제약학적 조성물은 일반식(1)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 구성한 제약 조성물이다.
본 발명에 있어서의 두번째 제약학적 조성물은 일반식(1')의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 구성한 제약 조성물이다.
본 발명에 있어서의 세번째 제약학적 조성물은 일반식(1")의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 구성한 제약 조성물이다.
본 발명에 있어서의 네번째 제약학적 조성물은 일반식(1'")의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 구성한 제약 조성물이다.
본 발명에 있어서의 다섯번째 제약학적 조성물은 일반식(1"")의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 구성한 제약 조성물이다.
본 발명에 있어서의 여섯번째 제약학적 조성물은 일반식(1Ⅴ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 구성한 제약 조성물이다.
본 발명에 있어서의 일곱번째 제약학적 조성물은 일반식(1Ⅵ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 구성한 제약 조성물이다.
본 발명에 있어서의 여덟번째 제약학적 조성물은 일반식(4)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 구성한 제약 조성물이다.
본 발명에 있어서의 첫번째 제약학적 방법은 포유동물에서의 미생물 감염을 치료하는 것으로서 충분한 양의 화합물(1) 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 필요로하는 포유동물에 투여하는 것이다.
본 발명에 있어서의 두번째 제약학적 방법은 포유동물에서의 백혈병(leukemia)을 치료하는 것으로서 충분한 양의 화합물(1') 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것이다.
본 발명에 있어서의 세번째 제약학적 방법은 포유동물에 있어서의 백혈병을 치료하는 것으로서 충분한 양의 일반식(1")의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 필요로하는 포유동물에 투여하는 것이다.
본 발명의 네번째 제약학적 방법은 포유동물에 있어서의 응결종양을 치료하는 것으로서 충분한 양의 일반식(1")의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 필요로하는 포유동물에 투여하는 것이다.
본 발명의 다섯번째 제약학적 방법은 포유동물에 있어서의 응결종양을 치료하는 것으로서 충분한 양의 일반식(1"")의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 필요로하는 포유동물에 투여하는 것이다.
본 발명에 있어서의 여섯번째 제약학적 방법은 포유동물에 있어서의 응결종양을 치료하는 것으로서 충분한 양의 일반식(1Ⅴ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 필요로하는 포유동물에 투여하는 것이다.
본 발명에 있어서의 일곱번째 제약학적 방법은 포유동물에 있어서의 응결종양을 치료하는 것으로서 충분한 양의 일반식(1Ⅵ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 필요로하는 포유동물에 투여하는 것이다.
본 발명에 있어서의 여덟번째 제약학적 방법은 포유동물에 있어서의 응결종양을 치료하는 것으로서 충분한 양의 일반식(4)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 필요로하는 포유동물에 투여하는 것이다.
본 발명의 화합물은 다음의 반응식에 의해 간편하게 제조된다.
Figure kpo00045
반응단계 "A"는 화합물(5)와, 적절하게 치환시킨 하이드라진, NH2-NHz를 반응시키는 것으로 이루어져 있다(Q,Q' 및 Q" 그리고 Z는 상기 정의한 바와같다). 이 반응은 어떤 종류의 여러 불활성 반응 용매내에서 화합물(5)와 원하는 하이드라진을 높은 온도에서 대략 동일몰로 혼합하여 달성할 수 있다. 불화칼륨과 같은 촉매 또는 약간 과량의 하이드라진 반응물을 사용하므로써 각각의 수율을 증가시킬 수 있다. 적당한 용매의 예로는 N,N-디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴, 셀로솔브류(Cellosolves)등이다. 피리딘은 바람직한 용매이며, 적당한 반응온도는 약 30-85℃이다. 일반적으로 반응은 약 6시간 내지 24시간 진행시키며 그동안 실제 거의 완결된다. 각 반응의 완결에 대해서는 tlc와 같은 잘알려진 방법으로 측정한다. 반응온도를 높히며 반응을 완결시키는데 필요한 시간을 단축시킬 수 있음이 일반적으로 관찰된다. 반응변수의 선택은 공지기술에 속한다.
반응 생성물은 표준 공정에 의해 분리되고 정제된다. 예를들어 반응 혼합물은 용매를 증발시킴에 의해 농축시킬 수 있으며 잔사는 클로로포름 벤젠, 디클로로메탄등의 유기용매와 물 사이에 놓는다. 그런후 용매를 증발시키고 잔사는 실리카겔에서 크로마토그라피한다. 적당한 크로마토그라피 용매의 선택은 공지기술에 속한다. 크로마토그라피후 생성물을 재결정할 수도 있다. 그렇게 얻어진 화합물(3)의 Q,Q' 및 Q" 치환체가 벤질옥시, P-클로로벤질옥시 또는 P-메톡시벤질옥시일 경우 벤질 치환체를 제거시킬 수도 있는데, 예를들어 디클로로메탄과 같은 염소화시킨 탄화수소 용매내에서 삼염화보론 또는 삼브롬화 보론과 약 0℃에서 반응시켜 상응하는 X치환체가 하이드록실기를 나타내는 화합물(2)를 생성시킨다. 산부가염 또한 표준 공정으로 제조할 수 있다. 예를들어 염화수소 염은, 유리염기를 2-프로판올과 같은 편리한 용매내에 용해시킨 후, 이 용액을 2-프로판올내의 염화수소 용액과 반응시키므로써 제조된다. 산부가염을 수산화나트륨 또는 탄산칼륨의 회석액과 반응시키므로써 염화수소 각 유리염기로 재전환될 수 있다.
반응단계 "B"는 화합물(2)와, 적절히 치환시킨 아민 HNRY를 반응시키는 것으로 구성된다(R,W,X,X',Y 및 Z는 상기 정의한 바와같다). 이 반응은 어떤 종류의 여러가지 불활성 반응 용매내에서 화합물(2)와 원하는 아민을 대략 동일 몰량으로 높은 온도에서 반응시키므로써 달성된다. 약간 과량의 아민 반응물을 사용하고, 불활성 분위기 및 무수 염화등을 사용하므로써 각각의 수율을 개선할 수 있다. 각 반응에 대한 이러한 변경사항은 선택적으로 공지기술에 속한다. 적당한 용매의 예는 N,N'-디메틸포름아마이드, 디메틸술폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴, 셀로솔브류등이다. 적당한 반응온도는 약 85-130℃이다. 이 반응은 환류상태의 피리딘 내에서 특히 효율적으로 진행됨을 알 수 있다. 일반적으로 반응을 6 내지 24시간 진행시키며 그동안 거의 완결된다. 각 반응의 완결에 대해서는 tlc와 같은 공정방법에 의해 측정한다. 일반적으로 온도를 높히면 필요한 반응시간이 단축된다. 반응변수의 적당한 선택은 공지기술에 속한다. 반응 생성물은 화합물(2)에서 설명한 바와 거의 동일한 표준 방법으로 유리시키고 정제시킨다. 또한, 일반식(1)의 산부가 염도 화합물(2)의 경우와 같이 표준 방법으로 제조한다.
대안으로 화합물(3)을 일반식 HNRY의 아민과 직접 반응시켜 화합물(라)를 생성시킬 수 있다.
Figure kpo00046
그런후 이 화합물을 표준 공정에 의해 탈벤질화시켜 일반식(1)의 상응하는 화합물을 생성시킨다. 대안적인 방법으로는 X와 X'가 하이드록시인 일반식(1)의 화합물은, 일반식(6)의 화합물(Q와 Q'가 디하이드록시인 일반식(5)의 화합물)을 적당히 치환시킨 하이드라진 NH2-NHz와 반응시켜 X가 OH이고 Z가 상기 정의한 바와같은 일반식(2)의 화합물을 생성시키므로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00047
일반식(6)의 화합물과 하이드라진의 반응은 대략 동일몰량의 반응물을 N,N-디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 피이딘 등의 용매내에서, 중탄산칼륨 같은 염기 존재하에 약 30-90℃, 바람직하게는 30-60℃에서 혼합하여 달성할 수 있다. 피리딘이 바람직한 용매이며 이용할때는 추가적으로 염기를 필요로 하지 않는다. 불화칼륨등의 촉매를 사용하면 각 반응의 수율을 개선할 수 있다. X 및 X'가 하이드록시기인 상기 생성물(2)를 상응하는 화합물(1)로 전환하려면 반응단계 "B"에서 이미 언급한 바와같이 수행하면 된다.
일반식(3)의 화합물을 제조하는 대안적인 방법으로, 일반식(5)의 화합물을 일반식 NH2-NH(CH2)2-11-OH, 바람직하게는 NH2-NH(CH2)2-3-OH와 반응시켜 Z가 -(CH2)2-11-OH, 바람직하게는 -(CH2)2-3-OH인 일반식(3)의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 반응단계 "A"에 이미 언급한 바와 거의 같이 수행된다. 그런후 Z치환체의 OH기를 치환하여 "이탈기"로 당해기술에 공지된 쉽게 대체 가능한 치환체를 생성시킨다. 예를들면 OH기를 공지기술에 의해 피리딘내에서 P-톨루엔설포닐클로라이드 또는 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 각 토실옥시 또는 메실옥시기로 전환시킬 수 있다. 형성된 이탈기는 예를들어 디에틸아민 등의 아민과 대체되어 -(CH2)2-11-Net2구조의 Z치환기를 생성한다. 보다 바람직한 공정에서는 생성된 Z치환기가 -(CH2)2-11-Net2인 것이다. 화합물(3)의 벤질기 또는 치환된 벤질기는 상기와 같이 제거되어 화합물(2)가 생성되며 이는 반응단계 "B"에 의해 화합물(1)로 전환될 수 있다. X와 X'가 클로로인 일반식(1)의 화합물은, 화합물(6)으로부터 출발하여 이를 상응하는 디-P-톨루엔설폰산에스테르(6')으로 전환하여 제조한다.
Figure kpo00048
이 전환 반응은 일반식(6)을 P-톨루엔설포닐클로라이드와 함께 아세토니트릴등의 비활성용매내에서 환류 온도로 반응시켜 수행한다. 그런후 디에스테르(6')을 화합물(5)에 대해서 설명한 바와같이, 치환한 하이드라진 NH2NHz와 반응시킨다. 이 반응의 생성물(6")을 화합물(2)의 화합물(1)로의 전환에서와 같이 일반식 HNYR의 아민과 반응시킨다.
Figure kpo00049
이 반의 생성물은 다음 일반식(바)의 구조를 갖는다.
Figure kpo00050
식중, [R, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다]
일반식(4)의 화합물은 일반식(2)의 화합물을 일반식(1)의 화합물로 전환시키는 것과 거의 동일반응 상태 즉, 반응단계 "B"를 사용하여 일반식(7)의 화합물을 일반식 HNRY의 아민과 반응시켜서 제조한다. 특정의 Z치환기, 예를들어, CH2CH2NEt2는 또한 치환시켜서 앞서 언급한 바와같은 방법으로 다른 치환기 예를들면, CH2CH2NEt2로 전환시킬 수 있다.
일반식(7)의 화합물은 적절히 치환된 하이드라진 NH2-NHz(Z는 상기 정의한 바와같다)을 1,5-디클로로-9,10-안트라 세네디온과 함께 반응시켜서 제조하는데, 방법은 화합물(5)를 화합물(3)으로 전환시키기 위해 기술한 방법과 거의 동일한 방법 즉, 반응단계 "A"를 이용한다.
본 발명에서는 또한 신규의 하이드라진인, 2-[(하이드라지노에틸)아미노]에탄올, NH2NHCH2CH2NHCH2CH2OH가 고려의 대상이 된다. 이 신규 하이드라진은 본 발명의 여러 최종 화합물을 제조하기 위한 유용한 중간물질이 된다. 이 신규의 하이드라진은 본 발명의 목적에 일치되는 것으로 여겨지는 여러 공정에 의해 제조된다. 그러한 방법의 하나는 수성매질에서 하이드라진과 N-(2-하이드록시에틸)아지리딘을 환류 온도로 반응시키는 것이다. 생성된 신규의 2-[(하이드라지노에틸)아미노]에탄올을 표준 공정에 의해 비점이 120℃이며, 0.035mmHg인 깨끗한 액체로서 분리된다. 신규의 2-[(하이드라지노에틸)아미노]에탄올을 염화수소산, 브롬화수소산, 설폰산, 포스폰산, 메탄설폰산, 아세트산, 벤조인산등의 유기 또는 무기산과 산부가염을 형성한다. 본 발명의 목적상 그러한 염을 유리염기 형태의 신규의 하이드라진과 동일한 것으로 여겨진다.
Q치환기의 어떤것이 벤질옥시, P-클로로벤질옥시 또는 P-메톡시벤질옥시를 나타내는 벤질화시킨 에스테르(5)는 Q치환기중 어떤 것이 OH인 화합물(5)를 아세톤, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아마이드 등의 편리한 불활성 용매내에 상응하는 벤질브로마이드 또는 벤질클로라이드와 반응시켜 제조한다. 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산칼륨)등의 할로겐화 수소 수용체를 반응에 사용하는 것이 바람직하다.
신규의 중간물질, 5,8-디클로로-1,4,9,10-안트라세네테트론은 1,4-디클로로-5,8-디하이드록시-9,10-안트라세네디온을 산화시켜 제조한다. 이 반응은 거의 실온에서 빙초산내에서 사초산납과 반응시켜서 수행한다.
1,4-디클로로-9,10-안트라세네디온, Q=Q'=Q"=수소인 화합물(5)는 공지방법, 예를 들면, J.Am.Chem.SOC., 48:3198(1926), 에 의해 제조될 수 있다.
1,4-디클로로-5,8-디하이드록시-9,10-안트라세네디온, 화합물(6)은 미국특허 제3,631,074호의 방법으로 제조된다.
화합물(7)의 제조에 이용되는 화합물 1,5-디클로로-9,10-안트라세네디온은 구입 가능하거나 당해 기술자에 공지방법으로 제조가능하다 ; 참조 Beilstein 7,787.
본 발명의 화합물은 유리 또는 무기산과 함께 제약학상 허용되는 염을 형성한다. 염 형성에 적당한 산의 예로는 염화수소산 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리칠산, 말린산, 푸마르산, 석신산, 아스코르빈산, 말레인산, 메탄설폰산, 이소티오닌산, 락틴산, 글루콘산, 클루쿠로닌산, 설파민산, 벤조인산, 타르타르산, 파모인산(Pamoic)등이다. 이 염은 유리염기 형태를 당량에 산과 통상적인 방법으로 접촉시켜 제조한다. 유리염기 형태는 어떤 염기와 염 형태를 반응시키므로써 재전환시킬 수 있다. 예를 들어, 묽은 염기 수용액이 사용된다. 수산화나트륨, 탄산칼륨 암모니아, 중탄산나트륨의 묽은 수용액등이 적당하다. 유리염기 형태는 염 형태와는 극성용매에서의 용해도와 같은 물리적 성질면에서는 다소 다르나, 그외에 있어서는 본 발명의 목적상 동일하다.
본 발명의 화합물은 수화 형태를 포함하여 용해 형태 및 비용해 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 몰, 에타옴등의 제약학성 허용되는 용매와의 용해 형태는 본 발명의 목적상 용해되지 않은 형태와 동일하다.
할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다. 본 발명에서 알킬 및 악콕시기는 특별히 명시되지 않는한, 1 내지 약 6탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소쇄를 뜻한다. 그러한 기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 3-메틸펜틸, 메톡시, 에톡시, i-프록폭시, t-부톡시, n-헥속시, 3-메틸펜톡시등이다.
본 발명에서의 알킬렌기는 특별히 명시하지 않은한 2 내지 약 11탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄소쇄를 뜻한다. 그러한 기의 대표적인 얘는 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-헵탈렌, i-프로필렌, 3-에틸-1,5-펜탈렌, 3-프로필-1,6-헥살렌등이다.
본 발명의 바람직한 알킬렌기는 다음의 구조를 갖는 것들이다.
Figure kpo00051
본 발명에서 고려되는 알킬 또는 알킬렌등의 치환기들은 가능할 경우 부가적인 치환기 즉, 와 치환될 수 있는 것으로 정의한다. 당해 분야의 기술자는 그러한 치환기들의 어떤 조합은 매우 불안정하여 이들을 치환기 정의내에 넣지 않는 것이 좋다는 것을 알 수 있을 것이다. 예를 들어 일반식 =N-CH-NH2의 알킬렌기 또는 α-아미노알킬은 안정할 것이 기대되지 않으나, 상응하는 디알킬화된 치환기=N-CH-N(Alk)2는 안정할것으로 기대되므로 치환기 정의내에 포함시킬 수 있을 것이다. 불안정 할것으로 예상되는 이러한 치환기 또는 그외의 치환기를 확인하는 것은 당해분야에 속한다.
본 발명의 화합물은 온혈동물의 박테리아성 또는 세균성 감염의 치료를 위한 약제로서 유용한 신규의 화학물질이다. 이들은 또한 실험실 초자들의 소득에 사용하는 등의 방부제로서도 유용하다. 본 발명의 대표적인 화합물의 항박테리아 및 항균작용이 다음의 적격검사 시험에 입증되어 있다.
1. 접종물의 제조
(ㄱ) 박테리아와 효모균
박테리아와 효모분리물을 한천 슬랜드(Slant) 또는 액체 배지에 담는다. 이로써 접종물 배지로 지칭한다. 배양물을 상기 배지에서 정기적으로 이동시킨다. (각 배양물의 상응하는 접종물 배지를 참조)이 유기체들은 보통 한천 슬랜트 또는 액체 접종물 배지로 이동시킨후 철야 배양한다. (18-20시간) : 박테리아 분리물에 대해서는 37℃ 세균 배양물에 대해서는 28℃, 철야 배양한 한천 슬랜트로부터 미생물 세포를 수거하여 식염수에(0.85% NaCl) 현탁시킨다. 미생물 농도는 광전달도 20-35%로 조정한다(Junior Coleman 분광 광도계 : 555M). 액체 배지내에 보육된 유기체에 대해서는 배양물 현탁액의 분취량을, 20-35% 광전달도가 되게 식염수에 희석시킨다.
상기 미생물 현탁액은 분석판에 대한 접종물의 역할을 한다. 따라서, 100ml의 용해 한천분석 배지를 접종하기 위해 0.16-10ml가 사용된다(정확한 양은 표를 참조)
(ㄴ) Mycelial fungi : Penicillium avellaneum을 한천 배지에서, 28℃에서 6일동안 생장시킨다. 이것은 배양물의 포자생성을 위한 것이다. 그런후 이 유기체를 한천 표면으로부터 긁어내어 0.05% Tween 80을 함유하는 식염수에 현탁시킨다. 이 현탁액을 광전달도 20%로 조정한다. 100ml의 용해-한천 분석 배지를 접종하기 위해 1ml의 상기 현탁액이 사용된다.
2. 분석판의 제조
스렌레스 스틸 구조물, 12.3×25.3Cm(ID) 및 유리판, 15.3×31.7Cm를 이용하여 시험접시를 만든다. 구조물을 유리판에 테이프로 부치고, 내부 모서리는 2% 한천으로 봉한다. 25ml의 접종분석 배지를 각 접시에 평평하게 퍼뜨린후 굳어지도록 방치한다. 이 접시는 뚜껑을 덮어 거꾸로 한후 사용시까지 냉동한다.
3. 시료의 디스킹(Disking)
시험할 시료의 화합물을 알콜, 디메틸설폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미이드등의 적당한 용매에 용해시킨다. 시료는 일반적으로 용매의 최종 농도가 <10% *가 되게 용해시킨다. 화합물을 상이한 오도로 시험한다 : 3.000; 1.000; 500; 100; 및 10mcg/mg, 종이 디스크(12.7mm 직경)를 집게로 한천 접시위에 놓은후 0.08ml의 용해시킨 화합물을 0.2ml 피펫을 사용하여 각 디스크에 가한다. (*화합물이 <10% 알콜에서 용액 상태로 있지 않으면 순수한 알콜을 사용한다. 그러나 포화시킨 디시크는 파종한 한천판에 놓기전에 공기-건조시킨다.
4. 결과의 해석
판상으로 만든 한천 접시를 박테리아 배양물에 대해서는 37℃, 효모균에 대해서는 28℃로 철야 배양한다. (18-20시간) Penicillium avellaneiun) 접시는 그것이 천천히 생장하기 때문에 최소한 20-24시간 배양한다. 활성 화합물을 디스크 주위에 억제 대역을 보인다. 활성 화합물의 상기 대역 직경은 최소 13.5mm 내지 60mm이다. 이 대역 직경의 크기가 일반적으로 화합물의 활성을 반영한다. 이 대역이 넓을 수록 활성도 크다.
[표 1]
Figure kpo00052
5. 배양물 배지
상업적으로 구입 가능한 배지외의 여러 배양배지의 조성물은 다음과 같다. 상업적으로 미리 제조된 송아지육즘 배지(Veal Infusion Medium)는 디프코 실험실로부터 얻을 수 있다. (Difco Laboratories, Detroit, Michigan, USA). 한천판으로서 사용하기 위해 이 배지에 1.5% 한천을 첨가한다.
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상기 언급한 공정을 이용하여 다음의 결과를 본 발명의 대표적 화합물에 대해서 얻었다.
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본 발명의 몇가지 화합물은 항생제 및 항균제로서 유용한 것외에도 다음 공정으로 시험했을 때 생체내에서 항백혈병 활성을 나타내고 있다.
임파성 백혈병 P388 생체내적 시험을 미국 국립 암연구소에 의해 수행한다. 사용된 동물은 암컷이나 수컷 CP2F1쥐이다.
단위 시험 그룹당 6-7마리의 동물을 사용한다. 임파성 백혈병 P388의 세포를 함유하고 있는 희석 복수(腹水)를 복막내에 주사하여 종양이식을 한다. 종양접종후 시험 화합물을 여러 복용 수준으로 구분하여 4일 간격으로 두번, 단일 복용량을 복막내에 투여한다. 동물의 무게를 달고 생존 동물을 30일동안 정규적으로 기록한다. 치료동물(T)/대조동물(C)에 대한 생존시간의 비를 계산한다. 효율기준은 T/C×100>125%이다. 이번 시험에서의 양성 대조 화합물은 1,4-디하이드록시-5,8-[비스[[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-9,10-안트라세네디온으로 12.0 내지 0.075㎎/㎏의 복용범위내에서 투여한다. 보다 포괄적인 이해를 위해 캔서 캐모 세라피 레포트(Cancer Chemotherapy Reports)3부, 3,1(1972)를 참조할 수 있다.
이 공정으로 다음의 결과를 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 얻었다.
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* 유럽 J.Cancer 17, 671(1981)에 기재된 방법
쥐에서의 2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7,10-디하이드록시-5- [[2-[(2-하이드록시에틸)-아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd] 피라졸-6(2H)-온 디하이드로클로라이드의 광범위한 항종양활성
Figure kpo00070
Figure kpo00071
* 캔서캐포세라피 리뷰, 7, 167(1980)과 그곳에 인용된 참조문헌에 기재된 방법
항생제, 항균제 및 항백혈병 약제로서 유용한 것외에 본 발명의 몇가지 화합물은 다음의 공정으로 시험했을때 응결종양에 대한 활성을 시험관 내적으로 나타낸다.
HCT-8(인체 콜론 아데노카르시노마 : Colon adenocarcinoma) 세포를 트립신-EDTA로 트립신 처리한다. 20cc 주시기로 26게이지 바늘을 통해 세포를 통과시켜 단일세포 현탁액을 만든다. RPMI 1640 성장배지(Gibco 실험실에서 구입)+10% 태아송아지 혈청+50㎍/ml 가라마이신을 사용하여 세포농도 약 30.000 세포/ml로 하여 세포 현탁액을 제조한다. 세포 현탁액을 24개의 구멍이 있는 판에 시연한다 : 1ml/구멍. 이 판을 5% CO2기류내에서 37℃로 약 48시간 배양한다. 이때 시험 화합물을 적당 농도로 가한다. 1차 시험에서 200㎍/ml 축적 용액중 5μl를 각 구멍에 가한다. 적당히 희석한 희석액중 10μl를 적정시험(titration test)을 위해 각 구멍에 가한다. 이 판을 5% CO2기류내에서 37℃로 60-65시간 더 배양한다. 양이온 계면활성제, 빙초산 및 염화나트륨의 혼합물로 세포를 희석하여(/ysing)시험결과를 판독한다.
각 구멍으로부터 얻은 희석 세포 현탁액 2ml를 8ml의 희석제에 가한다. 각 시료를 카움터 카운터(Coulter counter : ZBI형)으로 판독한다. 각 시료의 활성을 대조시료의 백분율로서 측정한다. 그리고 이 데이터를 종양세포의 50%를 사멸시키는데 필요한 약물의 몰양인 ID50으로 단정한다. 이 공정을 이용하여 다음 결과를 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 얻었다.
인체 콜론 아데노 카르시노마에 대한 아미노 안트라피라졸류의 시험관내적인 활성
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항생제 및 항균제로서 이용할때, 본 발명의 화합물을 제조하여 국부적, 경구적 및 비경구적 투여 형태의 여러가지 형태로 투여할 수 있다. 복용형태내의 활성 성분으로는 일반식(1)의 화합물, 일반식(2)의 화합물 또는 상응하는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이들의 혼합물등이 포함되는 것은 물론이다.
본 발명의 화합물로부터 제약학적 조성물은 제조하기 위한 불활성의 제약학적으로 허용되는 담체는 고체나 액체 모두 가능하다. 고체 형태의 제제에는 분말, 정제, 분산가능한 과립, 캡슐, 캐세이 및 좌약등이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향신제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 분해제로도 작용하는 하나 또는 그 이상의 물질일 수 있다. 이것은 또한 캡슐재료일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 미립의 활성 화합물과 혼합한 미립 고체이다. 정제의 경우, 활성 화합물을 필요한 결합 성질이 있는 담체와 적당 비율로 혼합하여 필요한 형태 및 크기로 압착한다. 분말과 정제는 활성 성분을 약 5 또는 10 내지 70% 함유하는 것이 바람직하다. 적당한 고체 담체는 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 당분, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀루로오즈, 카르복시메틸 나트륨셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아, 버터등이다. 제제라는 용어는 담체에 의해 활성성분을 제형화하는 것도 포함한다. 이와 유사하게 캐세이도 포함한다. 정제, 분말, 캐세이 및 캡슐등이 경구투여에 적당한 고체 복용형태로서 사용된다.
액체 형태의 제제에는 용액, 현탁액 및 유탁액의 포함된다. 일예로서 물 또는 물-프로필렌글리콜 용액을 주사용으로 언급할 수 있다. 액체 제제는 또한 프로필렌글리콜 수용액에서 용액 상태를 제형화할 수도 있다. 경구용으로 적당한 수용액은 활성성분을 물에 용해한 후 적당한 색소, 향료, 안정제 및 후형제를 가하여 제조한다. 경구용으로 적당한 수성 현택액은 미립의 활성성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸나트륨셀룰로오즈, 그외의 잘알려진 현탁제등의 점성물질과 함께 물에 분산시켜서 만든다.
국부용 제제는 미분말, 크림, 토선, 젤 및 스프레이등이다. 이러한 여러가지 국부용 제제는 공지 방법으로 제형화 할 수 있다. 참조 : (Remingfon's Pharmaceutical Sciences, Chapter 43, 14th ed. 1970, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania 18042, USA)
제제는 단위 복용형태를 만드는 것이 바람직하다. 그러한 형태에서 제제를 적당량의 활성성분을 함유하는 단위 복용량으로 미분한다. 단위 복용형태는 포장정제, 캡슐 및 바이얼이나 엠풀에 넣은 분말등의 단위량의 제제를 함유하는 포장제제로 할 수 있다. 단위 복용형태는 캡슐 캐세이 또는 정제 자체일 수 있으며 또는 이들을 적당수 모울수도 있다. 단위 복용제제내의 활성성분의 양은 각 적용 경우에 따라 또 활성성분의 역가에 따라 50㎎에서 500㎎까지 조절할 수 있다.
항생제 및 항균제로서의 치료용으로 사용할 경우 본 발명의 화합물을 단위 킬로그램당 약 0.1㎎ 내지 50㎎의 초기 복용량으로 투여한다. 단위 킬로그램당 약 0.5 내지 10㎎의 복용범위가 바람직하다. 그러나 복용량은 환자에 따라 치료될 증세의 경우에 따라 또 사용하는 화합물에 따라 변한다. 각 경우에서의 적당한 복용량의 측정은 당해기술에 속한다. 일반적으로 치료는 최적량의 화합물보다 작은양에서 시작하는 것이 좋다. 따라서 최적 효과가 달성될때까지 복용량을 조금씩 증가시킨다. 편의에 따라 종일 복용량을 나누어 여러번으로 복용시킬 수도 있다.
활성 화합물은 비경구적으로 또는 복막내적으로 투여할 수도 있다. 유기염기 또는 제약학적으로 허용되는 염인 화합물의 용액은 하이드록시프로필셀룰로오즈와 같은 계면활성제와 물에 혼합하여, 제조한다. 분산액은 글리셀롤, 액체 폴리에틸렌글리콜 및 이의 혼합물과 오일류에서 제조한다. 제정 또는 사용의 정상상태하에서는 이들 제제에 미생물의 성장을 막기위해 보존제를 넣는다.
주사용에 적당한 제약학적 형태는 무균 수용액 또는 분산액 및 무균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제제용 무균 분말등을 포함한다. 모든 경우에서 각 형태는 무균 상태이며, 쉽게 주사할 수 있는 정도로 유동적이어야 한다. 그리고 생산과 저장상태에서 안정하여야 하며, 박테리아나 균류의 미생물 칩입작용에 대해서 보호되어야 한다. 담체는 물, 에탄올, 폴리올(:글리세롤, 프로필렌, 글리콜 및 액체 폴리에틸렌글리콜등), 이들의 적당한 혼합물 및 식용유를 함유하는 용매나 분산매질등이다. 적당한 유동성의 유지를 위해 레시틴과 같은 도료를 사용하거나, 분산액의 경우 원하는 입도를 유지시키거나 계면활성제를 사용할 수 있다. 파라벤류, 클로로부탄올, 페놀, 솔빈산, 티메로살 등의 여러가지 항박테리아제, 항균제를 사용하여 미생물 작용을 방지한다. 많은 경우에서 설탕이나 염화나트륨등의 동장제(istonic agents)를 사용하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물의 장기간 흡수를 위해, 모노스테아린산알루미늄 및 젤라틴 등의 흡수지연제를 조성물에 혼합한다.
무균 주사 용액은 상기 열거한 여러 기타 성분과 활성성분을 적당한 용매에서 요구량을 혼합하여 제조하여 그런후 원한 경우 여과 소독한다. 일반적으로 분산액은 기본적인 분산매질과 상기 언급한 그외의 요구되는 성분을 함유하는 무균 담체내에 여러가지 소득 활성성분을 혼합하므로써 제조한다. 무균 주사용액 제조물의 무균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공건조 및 냉동건조법으로서 이에 의해 상기 무균-여과 용액으로부터 부가성분과 아울러 활성성분이 분말로서 얻어진다.
본 명세서에 사용된 "제약학적으로 허용되는 담체"에는 어떤 종류 또는 모든 종류의 용매, 분산매질, 도료, 항박테리아 및 항균제, 등장제 및 흡수지연제등이 포함된다. 제약학적 활성물질에 그러한 매질이나 작용제를 사용하는 것은 당해분야에 공지이다. 통상적인 매질 또는 작용제가 활성성분과 서로 작용상 적당치 않은 경우를 제외하고는, 그의 사용이 고려된다. 보충적인 활성성분 또한 당해 조성물에 혼합될 수 있다.
투여의 간편을 위해 또 복용의 균일성을 위해 단위 복용 형태로 비경우 조성물을 제조하는 것이 유리하다. 본 명세서에 사용된 단위 복용 형태는 치료될 포유동물에 대한 단일 복용량으로 적당한 개별 단위이다. 각 단위는 요구되는 치료 효과를 내도록 계산된 미리 측정된 양의 활성물질을 요구되는 제약학적 담체와 연합하여 함유하고 있다. 본 발명의 신규 복용 단위 형태에 대한 자세한 사항은 (ㄱ)활성물질과 달성될 특정치료 효과가 갖는 특성과, (ㄴ) 여기서 상세히 밝힌 바와 같이 육체적 건강이 손상된 병든상태의 생물체내의 병의 치료를 위한 활성물질을 합성하는 기술에 있어서 고유한 제약에 직접적으로 의존한다.
주요한 활성성분을 상기 언급한 바와 같이 단위 복용형태로 적당한 담체와 함께 유효량으로 편리하고 효과적인 투여를 위해 제조한다. 단위 복용 형태는 예를 들어 주활성 성분을 약 0.1 내지 약 500ml 함유하며, 약 0.5 내지 250ml을 함유하는 것이 바람직하다. 활성성분은 일반적으로 담체 ml당 약 0.1 내지 약 500㎎으로 존재한다. 보충적인 활성성분을 함유하는 조성물의 경우, 그 복용량은 상기 성분의 통상 복용량과 투여방법을 참조하여 측정한다. 치료할 포유동물의 1일 비경구 1투여량은 0.1㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏이다. 바람직한 1일 투여량은 0.3㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏이다.
다음의 실시예는 본 발명자가 본 발명의 화합물을 제조한 방법으로서 그것으로 본 발명을 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[[2-(디에틸아미노)에틸]-아미노] 안트라[1.9-cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]안트라[1.9-cd]피라졸-6(2H)-온 1.2g(3.4m몰). N,N-디에틸에틸렌티아민 1.0g (8밀리몰). 무수 제 1 염화구리 약 1㎎과 무수 2-에톡시에탄올 30ml의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 환류교반 가열시킨다. 7시간 후에 디아민 0.5g(4m몰)과 촉매 약 1㎎을 첨가하고, 이 혼합물을 23시간 동안 환류시킨다. 냉각시키고, 농축시킨다. 잔재물은 디클로로메탄에 용해시키고, 물, 묽은 암모니륨히드록사이드와 소금물로 연속적으로 씻어낸다. 메탄올 : 트리에틸아민 : 디클로로메탄 10:1:89로 실리카겔을 통하여 크로마토그래피한 건조된 디클로로메탄층에서 순수한 생성물을 얻는다. 뜨거운 2-프로판올에 용해시킨 후 과량의 염산이 들어있는 2-프로판올로 처리하면, 물 1.2당량에 용해되는 염화수소 2.1 당량을 갖는 염으로서 건조된 생성물 1.2g을 얻는다 : 녹는점 262-276℃(분해).
5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]안트라[1,9-Cd]-피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다. 1,4-디클로로-9,10-안트라세니디온[J.A.C.S 48; 3198(1926)]4.15g(15m몰), (2-디에틸아미노에틸)-히드라진 J.Med.Chem., 1; 493(1964)], 2.6g과 피리딘 35ml의 혼합물을 10시간 동안 환류가열 시키고, 냉각시킨후 농축시킨다. 잔재물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 씻는다. 에틸 아세테이트와 96:5 에틸아세테이트:메탄올로 실리카겔에 통과시켜 크로마토그래피한 건조된 디클로로메탄층에서 고체 3.8g을 얻는다. 2-프로판올에서 재결정하면 순수한 물질 29g을 얻는다; 녹는점 90-92℃ 생성물 0.89g을 뜨거운 2-프로판올에 용해시키고, 과량의 염화수소가 든 2-프로판올로 처리하면 히드로클로라이드 염 0.9g을 얻는다; 녹는점 263-266℃(분해)
[실시예 2]
[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[[2-(2-히드록시에틸)-아미노]에틸]아미노]안트라[1.9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]안트라[1.9-Cd]피라졸-6(2H)-온 2.5g(7.1m몰), 2-(2-아미노 에탈아미노)에탄올 1g(9m몰)과 무수제 1염화구리와 무수 2-에톡시에탄올 25ml에 든 요오드화칼륨 촉매량의 혼합물을 아르곤 분위기하에 환류 가열시킨다. 아민과 촉매량의 할로겐화 염을 0.5-1.0g의 비율로 6시간과 12시간 후에 각각 첨가한다. 전체 환류교반 시간이 30시간이 지나면, 혼합물을 실시예 1에 묘사된것처럼 처리한다. 처음에는 10:89 다음에는 15:1:84 메탄올:트리에틸아민:에틸아세테이트를 이용하여 실리카겔로 순수하게 한다. 염산으로 처리하면 물 2.4당량에 녹는 염화수소 2.0당량을 갖는 염으로서 건조된 생성물 1.1g을 얻는다 ; 녹는점 239-241℃(분해).
[실시예 3]
[5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸] -안트라[1.9-Cd]파라졸-6(2H)-온]
5-플로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]안트라[1.9-Cd]피라졸-6(2H)-온 1.6g(4.5m몰), 무수 에틸렌디아민 2.5ml와 무수 피리딘 25ml를 아르곤 분위기하에서 7시간동안 환류 가열시킨다. 냉각시키고, 톨루엔으로 묽히고 농축시킨다. 고체 자재물을 디클로로메탄에 용해시키고 물과 소금물로 씻어낸다. 1:9 메탄올:디클로로메탄으로 실리카겔에 통과시켜 크로마토그래피한 건조된 디클로로메탄층에서 0.8g의 생성물을 얻는다. 뜨거운 2-프로판올에 용해시키고 과량의 염산이 든 2-프로판올로 처리하면 물 1.8당량에 용해되는 염화 수소 2.0당량을 갖는 염으로서 건조된 생성물 1.0g을 얻는다; 녹는점 276-279℃(분해) 다음의 화합물들은 5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-안트라[1.9-Cd] 피라졸-6(2H)-온과 대응하는 아민으로부터 실시예 3에 묘사된 것처럼 조제된다.
[실시예 4]
[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-[[2-(4-모르폴리닐)에틸] -아미노]안트라[1.9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
4-(2-아미노에틸)모르폴린과의 반응은 몰 1.2당량에 용해하는 염화수소 2.0당량을 가진 염으로서 생성물이 얻어진다; 녹는점 288-290℃(분해)
[실시예 5]
[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[[3-(디에틸아미노)프로필] -아미노]안트라[1.9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
N,N-디에틸-1,3-프로판디아민과의 반응은 물 0.2 당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 가진 염으로서 얻어진다; 녹는점 270-272℃(분해)
[실시예 6]
[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[[7-디에틸아미노)헵틸] -아미노]안트라[1.9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
N,N-디에틸-1,7-헵탄디아민과의 반응은 몰 0.3당량에 용해되는 2.0당량을 가진 염으로서 얻어진다; 녹는점 190-192℃(분해).
[실시예 7]
[5-[[4-(디에틸아미노)부틸]아미노]-2-[2-(디에틸아미노에틸] 안트라][1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
N,N-디에틸-1,4-부탄디아민과의 반응을 물 0.7당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 가진 염으로서 얻어진다; 녹는점 243-246℃(분해)
[실시예 8]
[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-(헥실아미노)안트라 [1,9-Cd]-파라졸-6(2H)-온]
n-헥실아민과의 반응은 물 0.1당량에 용해되는 염화수소 1.0당량을 가진 염으로서 얻어진다; 녹는점 176-179℃(분해)
[실시예 9]
[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[[2-(1-피페라지닐)에틸 -아미노]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
4-(2-아미노에틸)-1-피페라진 카르복실산, 벤질에스테르와의 반응 그리고 분리된 반응 중간체를 초산에서 뜨거운 48% 히드로브롬산으로 가수분해하면, 물 1.4당량과 초산 0.1당량에 용해되는 브롬화수소 3.3당량을 가진 염으로서 얻어진다; 녹는점 284-287℃(분해)
4-(2-아미노에틸)-1-피페라진 카르복실산, 벤질에스테르는 4-(2-아미노에틸)-1-피페라진으로부터 조제되고, (2-아미노에틸)-메틸카바믹산, 벤질에스테르의 조제에 묘사된 것과 유사한 과정에 의한다. US 특허 3,931,268; 1H NMR(D로 치환된 클로로포름) : δ2.78(삼중), 5.08(단일, 7.30(단일)
[실시예 10]
[5-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-2-메틸안트라 [1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-메틸안트라[1,9-Cd] 피라졸-6(2H)-온 J·C·S·1630(1952)] 1.88g(7m몰) N,N-디에틸에틸렌디아민 1.2g(10m몰) 무수 불화칼륨 0.14g과 디에틸술폭사이드 10ml 혼합물을 아르곤 분위기하에서 4시간 동안 환류 가열시킨다. 냉각시키고 물로 끓인 후 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로에탄 추출물을 소금물로 2번 씻고 5% 수용성 히드로클로릭산으로 씻는다. 산용액을 디클로로메탄으로 씻고, 탄산나트륨으로 염기화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 건조된 디클로로메탄 층을 목탄으로 정화시키고 여과시킨 후 잔재물로 농축시킨다. 열을 실시예 3에 묘사된 것처럼 하면 1.1g의 건조된 생성물이 얻어진다. 에테르로 철저히 씻은 후 물 0.7당량에 용해되는 염화수소 1.8당량을 가진 염으로서 얻게된다; 녹는점 260-264℃(분해).
[실시예 11]
[5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-2-메틸 -안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-메틸안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 1.75g(6.5m몰), 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 6ml(59m몰), 촉매량의 무수제 염화구리와 요오드화칼륨, 그리고 2-메톡시에탄올 25ml 혼합물을 아르곤하에서 4시간 환류 가열시킨다. 냉각시키고, 농축시킨다. 잔재물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 씻어준다. 그리고 5% 수용성 염산으로 씻어준다. 산용액을 디클로로메탄으로 씻어주고 염기화시킨 다음 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄에 5-15% 메탄올이 든 변화있는 용리로 실리카겔에 통과시켜 크로마토그래피한 건조된 추출물에서 순수한 생성물이 얻어진다. 염은 실시예 3에서 처럼 처리하여 물 0.1당량에 용해되는 염화수소 1.0당량을 가진 염으로서 0.69g이 얻어진다 ; 녹는점 270-272℃(분해).
[실시예 12]
[2-(2-히드록시에틸)-5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]-에틸]아미노] 안트라[1,9-Cd]파라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-(2-히드록시에틸)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 896㎎(3m몰), 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 3.1ml(30m몰)과 무수 피리딘 6ml를 아르곤하에서 8.5시간 환류 가열시킨다. 냉각시키고 잔재물이 남도록 농축시킨다. 에테르 : 2-프로판올로부터 분쇄하여 고무성고체가 남는다. 메탄올-에테르로부터 분쇄하여 851㎎의 생성물을 얻는다. 클로로포름에 용해된 물질을 과량의 염산이든 2-프로판올로 처리하여 물 0.5당량에 용해되는 염화수소 1.6 당량을 가진 건조된 생성물이 923㎎ 얻어진다.; 녹는점 267-272℃(분해) 5-클로로-2-(2-히드록시에틸) 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-9,10-안트라세니디온 5.54g(20m몰), (2-히드록시에틸)히드라진 2.2ml(33.3m몰)과 건조 피리딘 20ml혼합물을 60℃에서 32시간 동안 교반하고 농축시킨다. 고체 잔재물을 에테르로 분쇄하고 클로로포름으로 결정화시키면 3.58g의 생성물이 얻어진다 : 녹는점 209-211℃ 모액을 처리하면 추가 생성물 0.21g이 얻어진다; 녹는점 208-210℃
[실시예 13]
[5-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-2-(2-히드록시에틸) -안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-(2-히드록시에틸)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 896㎎(3m 몰), N, N-디에틸렌디아민 4.2㎖(30m 몰)과 무수 피리딘 6㎖의 실시예 12와 같은 반응을 하면 물 0.5당량에 용해되는 염화수소 1.75당량을 가진 염이 1.02g 얻어진다 : 녹는점 199-205℃(분해).
다음의 화합물들은 5-클로로-2-(2-히드록시에틸)안트라-[1.9-Cd]피라졸-6(2H)-온과 대응하는 아민으로부터 실시예 12와 같은 방법으로 조재된다.
[실시예 14]
[2-(2-히드록시에틸)-5[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노] -[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
4-(2-아미노에틸)모르폴린과의 반응은 물 0.5당량에 용해되는 염화수소 1.9당량을 가진 염으로서 생성물이 얻어진다 : 녹는점 260℃(분해).
[실시예 15]
[5-[[3-(디에틸아미노)프로필]아미노]-2-(2-히드록시에틸) -안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 N, N-디에틸-1-1,3-프로판디아민과의 반응은 물 0.5당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 가진 염으로 얻어진다 : 녹는점 201-210℃(분해).
[실시예 16]
[5-[[4-(디에틸아미노)부틸]아미노]-2-(2-히드록시에틸) -안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 N, N-디에틸-1,4-프로판디아민과의 반응은 몰 1.0당량에 용해되는 염화수소 1.9당량을 가진 염으로서 얻어진다 : 녹는점 155-185℃(분해).
[실시예 17]
[5-[[7-(디에틸아미노)헵틸]아미노]-2-(2-히드록시에틸) -안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)온 N, N-디에틸-1,7-헵탄디아민과의 반응은 염화수소 1.0당량을 가진 염으로서 얻어진다 : 녹는점 206-208℃(분해).
[실시예 18]
[2-(2-히드록시에틸)-5[[2-(1-피페라지닐)에틸]아미노] -안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
4-(2-아미노에틸)-1-피페라진 카르복실산, 벤젤에스테르와 반응후 분리된 반응 준간체를 48% 브롬산이 든 초산으로 환류시켜 가수분해, 물 0.5당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 가진 염으로서 얻어진다. : 녹는점 292-297℃(분해).
[실시예 19]
[5-[[2-2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로안트라-[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 2.54g(10m 몰) J.C.S.1630(1952)], 2-(2-아미노에틸아미노)-에탄올 10㎖(100m 몰)과 무수피리딘 25㎖ 혼합물을 아르곤하에서 24시간 환류 가열시킨다. 냉각시키고 농축시킨다. 잔해물은 고체로 얻기 위해 2-프로판올로 분쇄하여 메탄올 : 디클로로메탄에 용해된 물질을 실시예 3에서 묘사된 것처럼 처리하여 염 형태로 얻는다. 물 0.6당량이 용해되는 염화수소 1.5당량을 가진 염으로서 건조된 생성물 1.5g이 얻어진다. : 녹는점 251-254℃(분해).
[실시예 20]
[5-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]안트라 [1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로안트라-[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 1.6g(6.3m 몰), N, N-디에틸에틸렌디아민 3.5g(30m몰)과 무수 피리딘 20㎖를 20시간 환류 가열시킨다. 냉각시키고 농축시킨다. 잔재물은 디클로로메탄에 용해시키고 물로 씻어주고 1% 수용성 염산으로 추출한다. 산용액을 디클로로메탄으로 씻어주고 수용성 수산화나트륨으로 염기화시킨다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고 건조된 디클로로메탄층을 잔재물로 농축시킨다. 실시예 3에 묘사된 것처럼 염으로 변하여 물 0.1당량에 용해되는 염화수소 1.4당량을 가진 염으로서 건조된 생성물이 0.7g 얻어진다 ; 녹는점 120-130℃.
[실시예 21]
[2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]-5- [[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라 [1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 1.91g(5m 몰), 염화수소, 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 2.6ml와 무수 피리딘 5ml 혼합물을 아르곤 하에서 6.5시간 환류 가열시킨다. 냉각시키고 농축시킨다. 고체 잔재물을 찬 2-프로판올로 분쇄하여 건조된 생성물 1.43g이 얻어진다. 결정모양을 지닌 초산으로 결정시킨다. 물 0.5당량에 용해되는 초산 1.0당량을 가진 염으로서 건조된 생성물 1.35g이 얻어진다; 녹는점 146-148℃.
5-크로롤-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-9,10-안트라세니디온 832㎎(3m 몰)을 건조 아세토니트릴 8ml의 환류 혼합물에 3ml의 아세토니트릴에 든 2-[(히드라지노에틸)아미노]에탄올 450㎎(3.8m 몰)를 40분 동안 방울방울 첨가한다. 이 혼합물을 한시간 환류 교반시키고 냉각시켜 찬 2-프로판올로 분쇄하면 602㎎의 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 140-142℃ 용액을 처리하면 추가 생성물 71㎎이 얻어진다 ; 녹는점 124-126℃. 얼음형 초산으로부터 유리 염기를 결정화하면 디아세테이트 염이 얻어진다; 녹는점 125-130℃ 염화수소 염은 실시예 3과 같이하여 조제된다 ; 녹는점 260-263℃(분해).
2-[(히드라지노에틸)아미노]에탄올은 다음과 같이 조제된다 : N-(2-히드록시에틸)에틸렌이면 86.8g(1.0몰)과 54% 수용성 히드라진 400ml(약 6몰) 용액을 이틀간 환류 교반시킨다. 과량의 물과 히드라진은 40-50℃/13mm에서 증류하고, 잔재물은 140℃ 10.10mm에서 증류하여 88%순도를 갖는 생성물 80.9g이 얻어진다. 조심스런 재증류도 분석적으로 순수한 물질이 얻어진다 ; 끊는점 120℃ 10.035mm.
[실시예 22]
[5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-[(2-히드록시에틸) 아미노]에틸] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸) 아미노]에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온(1.91g)과 염화수소 1,2-에틸렌디아민 1.6ml(25m 몰)과의 실시예 21과 같은 반응을 농축시켜 얻은 고체를 에테르, 2-프로판올, 적은양의 디클로로메탄으로 씻어주고 고체 불순물을 제거하기 위하여 메탄올로 분쇄한다 : 농축 여과물을 물에 용해시키고, 처음에는 물로 다음에는 메탄올로 HP-20수지 용리관으로 순수화시킨다. 메탄올 용리액을 농축시킨 후 실시예 3에서 처럼 염 형태로 만들면 건조된 생성물이 물 0.9당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 가진 염으로서 1.0g 얻어진다 ; 녹는점 263-267℃(분해).
[실시예 23]
[5-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-2-[2- [(2-히드록시에틸)아미노]에틸] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸) 아미노]에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 1.91g, 염화수소와 N,N-디에틸디에틸렌디아민 3.5ml(25 몰)을 실시예 21과 같이 반응하여 1.4g의 생성물을 얻는다 ; 녹는점 132-133. 모액을 처리하여 추가 생성물 0.3g을 얻는다 ; 녹는점 130-131℃.
실시예 3에서와 같은 염성은 물 1.0당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 가진 염으로서 건조된 생성물 1.6g을 얻는다 ; 녹는점 272-274℃(분해).
[실시예 24]
[5-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-[2-[(2-히드록시에틸) 아미노]에틸] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸) 아미노]에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 2.5g(66m몰), 염화수소, 2-아미노에탄올 2ml(33m 몰)과 무수 피리딘 13ml 혼합물을 반응시켜 실시예 21에서 처럼 처리해주면, 실시예 3에서 처럼 염형성의 고체 침전물을 얻게 건조된 생성물은 물 0.6당량에 용해되는 염화수소 1.1당량을 가진 염으로서 1.4g 얻어진다 ; 녹는점 260-261℃(분해).
[실시예 25]
[2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]-5- [[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸) 아미노]에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 2.72g(7m 몰), 염화수소, N,N-디메틸에틸렌디아민 1.2g(14m 몰)과 피리딘 20ml를 환류시키면서 42시간 반응시키고 실시예 20에서 처럼 처리하면 뜨거운 메탄올에서 용해되는 고체 잔재물이 얻어지는데 이를 실시예 3에서 처럼 염형성시키면, 물 0.9당량에 용해되는 염화수소 2.1당량을 가진 건조된 생성물이 얻어진다; 녹는점 286-288℃(분해).
[실시예 26]
[2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]-5- (메틸아미노)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸-아미노]에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온, 염화수소와 과량의 메틸아민을 실시예 21에서 처럼 반응시키면, 염화수소 1.0당량을 가진 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 285-288℃(분해).
[실시예 27]
[2-(2-아미노에틸)-5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] 아미노]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
2-(2-아미노에틸)-5-클로로안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온, 3.0g(8.9m 몰), 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 2.0ml와 무수 피리딘 15ml 혼합물을 30시간 동안 환류 가열시키고 냉각시킨 후, 여과시킨다. 여과물을 농축하고 90:2:1로 변화시킨 용리로 순수한 생성물을 얻는다. 실시예 3에와 같은 염형성으로 물 1.0당량과 2-프로판올 0.2당량에 용해되는 염화수소 1.7당량을 가진 염으로서 건조된 생성물 0.8g이 얻어진다 ; 녹는점 270-272℃(분해).
2-(2-아미노에틸)-5-클로로안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다.
1,4-디클로로-9,10-안트라세니디온 1.0g(3.6m 몰)을 35℃에서 피리딘 10ml에 용해시킨 용액에 (2-아미노에틸)-히드라진 1.0ml를 방울방울 첨가한다. [영국특허 880,332] 혼합물을 4시간 동안 교반하고 농축시켜 94:5:1 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민을 이용하여 실리카겔에 통과시켜 순수화시킨다. 실시예 3에서와 같은 염형성은 물 1.2당량과 2-프로판올 0.1당량에 용해되는 염화수소 1.0당량을 가진 염으로서 0.45g이 얻어진다; 녹는점 284-285℃(분해).
[실시예 28]
[2-[2-[(디에틸아미노)에틸]-7,10-디히드록시-5- [[2-[(2-히드록시에틸)아미노] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7,10- 디하이드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 2.9g(7.5m 몰), 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 7.5ml(75m 몰)과 피리딘 35ml 혼합물을 4시간 동안 반응시킨후 실시예 21에서 처럼 처리하고 실시예 3과 같이 염을 형성시킨면 몰 0.7당량에 용해되는 염화수소 20당량을 가진 염이 건조된 생성물로 2.8g 얻어진다 ; 녹는점 198-202℃(분해).
5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다.
1,4-디클로로-5,8-디히드록시-9,10-안트라세니디온 12.7g(41m 몰), (2-디에틸아미노에틸)히드라진 12g(90m 몰)과 피리딘 65ml 혼합물을 50℃에서 4시간 반응시켜 실시예 22처럼 처리하면 디클로로메탄에 용해되는 잔재물이 얻어진다. 디클로로메탄으로 실리카겔에 통과시키고 3% 메탄올이 든 디클로로메탄으로 실리카겔에 통과시켜 크로마토그래피 하여 2-프로판올에서 결정화시킬 불순한 물질이 얻어진다. 순수한 고체 6.5g이 얻어진다 ; 녹는점 136-140℃. 이 물질 1.5g의 실시예 3에서와 같은 염형성은 물 0.3당량에 용해되는 염화수소 1.0당량을 가진 건조된 고체 1.3g을 얻는다 ; 녹는점 280-282℃(분해).
[실시예 29]
[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[[2-[(2-디에틸아미노)에틸 아미노-7,10-디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 1.93g(5m 몰), N,N-디에틸에틸디아민 2.9g(24m 몰)과 피리딘 25ml 혼합물을 5시간 환류 교반시켜 실시예 21처럼 처리하면 디클로로메탄에 용해되는 불순한 고체가 얻어진다. 디클로로메탄에 메탄올 3%, 6%, 10% 용액으로 실리카겔에 통과시켜 크로마토그래피하면 순수한 물질 1.6g이 얻어진다. 실시예 3과 같은 염형성은 물 0.3당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 가진 염이 1.4g 얻어진다 ; 녹는점 290-292℃(분해).
[실시예 30]
[5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노) 에틸]-7,10-디히드록시안트라 [1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7,10- 디히드로기안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온과 에틸렌디아민과의 실시예 28과 같은 반응을 물 1.7당량과 2-프로판을 0.1당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 가진 염이 얻어진다 ; 녹는점 277-281℃(분해).
[실시예 31]
[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7,10-디하이드록시 -5-[[2-(에틸아미노)에틸]아미노] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7,10- 디하이드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온과 (2-아미노에틸)-메틸가바믹산, 벤질에스테르와의 반응 [미국특허 3,931,268]후 실시예 29에 묘사된 것처럼 반응 중간체를 분리하고 뜨거운 48% 브롬산이 든 초산으로 가수분해하면 물 2.7당량에 용해되는 브롬화 수소 2.3당량이 든 염으로서의 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 217-220℃(분해).
[실시예 32]
[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7,10-디하이드록시-5- [[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 2.0g(5.6m 몰), 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 5.6m와 피리딘 20ml를 70°에서 24시간 반응시킨 후 실시예 21에서 처럼 처리하고 실시예 3에서 처럼 염형성시키면 물 2.0당량에 용해되는 염화수소 2.4당량을 가진 염으로서 건조된 생성물 2.4g이 얻어진다 ; 녹는점 310-313℃(분해).
5-클로로-2-[2-(디메틸아미노)에틸-7,10- 디히드록시안트라][1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다.
1,4-디클로로-5,8-디히드록시-9,10-아트라세니디온 15.5g(50m몰), (2-디메틸아미노에틸)히드라진 10.3g(100m몰)[J.Med.Chem., 1; 493(1964)]과 피리딘 60ml를 35℃에서 하루밤 반응시킨 후 실시예 28처럼 처리하면 3.8g의 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 143-146℃ 실시예 3과 같은 염형성은 몰 1.2당량에 용해되는 염화수소 1.1당량을 가진 염으로서 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 295-300℃(분해).
다음의 화합물들은 5-클로로-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,10-디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온과 대응하는 아민으로 부터 실시예 32에서와 같은 방법으로 조제된다.
[실시예 33]
[5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노) 에틸]-7,10-디히드록시안트라 [1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
에틸렌디아민과 반응에서 물 2.4당량에 용해되는 염화수소 1.9당량을 가진 염으로서의 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 300-302℃(분해).
[실시예 34]
[5-[(3-아미노프로필)아미노]-2-[2-(디에틸아미노) 에틸]-7,10-디히드록시안트라 [1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
1,3-프로판디아민과의 반응으로 물 1.4당량의 용해되는 염화수소 1.9당량을 가진 염의 생성물로 얻어진다 ; 녹는점 281-285℃(분해).
[실시예 35]
[5-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]7,10-디히드록시 -2-(2-히드록시에틸) 안트라 [1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-7,10-디히드록시-(2-히드록시에틸) 안트라-[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 3.3g(10m 몰), N,N-디에틸에틸렌디아민 14.5ml(100m 몰)과 피리딘 20ml 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후 실시예 21에서와 같이 처리하여 2.47g(녹는점 197-200℃)의 고체가 얻어진다. 실시예 12에서와 같은 방법으로 염형성시키면 물 0.6당량에 용해되는 염화수소 1.6당량을 가진 염의 생성물이 2.21g 얻어진다 ; 녹는점 215-219℃(분해).
5-클로로-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸) 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 ; 1,4-디클로로-5,8-디히드록시-9,10-안트라세니디온 12g(2-히드록시에틸)히드라진 4.5g(60m 몰)과 피리딘 40ml 혼합물을 50℃에서 하루밤 교반시킨후 냉각시키고 농축시킨다. 잔재물은 클로로포름과 뜨거운 메탄올로 연속적으로 분쇄하여 건조된 생성물 1.1g을 얻는다 ; 녹는점 231-234℃.
[실시예 36]
[5-2[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노] -7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸) 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸) 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 3.3g(10m 몰), 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 10.4g(100m 몰)과 피리딘 20ml 혼합물을 4시간 동안 환류 가열시키고 냉각시켜 농축시킨다. 잔재물을 아세토니트릴, 2-프로판올-메탄올로 연속적으로 분쇄하면 1.35g의 분말가루가 얻어진다. 실시예 12에서와 같은 염형성으로 물 0.5당량에 용해되는 염화수소 1.0당량을 가진 염이 1.06g 얻어진다 ; 녹는점 196-203℃(분배).
다음의 화합물들은 5-클로로-7,10-디히드록시-2- (2-히드록시에틸)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온과 대응하는 아민으로부터 실시예 35과 같은 방법으로 조제된다.
[실시예 37]
[5-[(2-아미노에틸)아미노]-7,10-디히드록시-(2-히드록시에틸) 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
4-(2-아미노에닐)모로폴린과의 반응은 물 0.3당량에 용해되는 염화수소 0.4당량을 가진 염의 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 240-251℃(분해).
[실시예 38]
[7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸) -5-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
4-(2-아미노에틸)모르폴린과의 반응은 물 0.3당량에 용해되는 염화수소 0.4당량을 가진 염의 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 240-251℃(분해).
[실시예 39]
[5-[[2-디메틸아미노)에틸]아미노-7,10-디히드록시 -2-(2-히드록시에틸) 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
N,N-디메틸에틸렌디아민과의 반응은 물 0.2당량에 용해되는 염화수소 1.5당량을 가진 염 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 250℃(분해).
[실시예 40]
[5-[(2-아미노에틸)아미노]-7,10-디히드록시 -2-메틸안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-7,10- 디히드록시-2-메틸안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 3.2g(10.6m 몰), 에틸렌디아민 5ml(74m 몰)과 피리딘 55ml 혼합물을 7시간 환류 교반후 실시예 21과 같은 방법으로 처리하면 고체 잔재물이 얻어진다. 뜨거운 메탄올과 N,N-디메틸포름아미드에 고체를 용해시켜 실시예 3과 같은 방법으로 염을 형성시키면 물 0.2당량과 N,N-디메틸포름아미드 0.1당량에 용해되는 염화수소 1.0당량이 포함된 염의 건조된 생성물이 1.5g 얻어진다 ; 녹는점 323-326℃(분해).
5-클로로-7,10-디하디록시-2-메틸안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 ; 1,4-디클로로-5,8-디히드록시-9,10-안트라세니디온 12.4g(40m 몰)과 메틸히드라진 2.7m(50m 몰), 피리딘 250ml 혼합물을 35℃에서 7시간 가열하고, 메틸히드라진 1ml를 추가로 첨가하고 35℃에서 7시간 가열하다. 그리고 냉각시킨다. 고체를 여과시키고 N,N-디메틸포름아미드로 재결정하면 염화수소 0.1당량이 함유된 염의 건조된 생성물 8.85g이 얻어진다 ; 녹는점 298-305℃(분해).
[실시예 41]
[7-10디히드록시-5-[[2-[(2-히드록시에틸) 아미노]에틸]아미노]-2- 에틸안트라[1,9-Cd]-피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-7,10-디히드록시-2-메틸안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 3.25g(10.8m 몰), 2-(2-아미노에틸 아미노)에탄올 3ml(30m 몰)과 피리딘 50ml 혼합물을 7시간 동안 환류시키고 실시예 21과 같은 방법으로 처리하고 실시예 3과 같은 방법으로 염형성시키면, 물 0.6당량이 용해되는 염화수소 1.0당량을 함유한 염의 건조된 생성물 1.8g이 얻어진다 ; 녹는점 280-284℃(분해).
[실시예 42]
[5-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-7,10-디히드록시 -2-메틸안트라[1,9-Cd] 피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-7,10- 디히드록시-2-메틸안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 2.0g(6.7m 몰), N,N-디에틸에틸렌디아민 3.5ml(20m 몰)과 피리딘 45ml 혼합물을 7시간 환류시키고 실시예 21과 같이 처리하고 실시예 3과 같이 염형성시키면 몰 0.8당량에 용해되는 염화수소 1.5당량을 함유한 염의 건조된 생성물 1.7g이 얻어진다 ; 녹는점 298℃(분해).
[실시예 43]
[2-[3-(디에틸아미노)-2-히드록시프로필] -7,10-디히드록시-5-[[2-[(2-히드록시에틸) 아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-Cd]-6(2H)-온]
5-클로로-2-[3-(디에틸아미노)-2-히드록시프로필-7,10- 디하드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 1.3g(3m 몰), 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 2.1ml와 피리딘 10ml를 6시간 환류 교반하고 실시예 21과 같이 처리한 후 실시예 3과 같이 염을 형성시키면 물 2.8당량과 2-프로판올 0.2당량에 용해되는 염화수소 2.2당량의 함유된 염이 얻어진다 ; 녹는점 105-120℃.
5-클로로-2-[3-(디에틸아미노)-2-히드록시프로필]-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-5,8-디히드록시-9,10-안트라세니디온 6.2g (20m 몰), 1-(디에틸아미노)-3-히드라진-2-프로판올 9.7g(60m 몰)(독일특허 1,126,877)과 피리딘 35ml 혼합물을 40℃에서 1시간 교반시키고 상온에서 하루밤 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고 97:2:1 디클로로메탄 : 메탄올 : 트리에틸아민을 이용한 실리카겔로 순화시키면 1.7g의 생성물이 얻어진다, 실시예 3과 같이 염을 형성시키면 물 0.7당량에 용해되는 염화수소 1.0당량을 가진 염이 1.4g얻어진다 ; 녹는점 264-267℃(분해).
[실시예 44]
[5-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-2-[3-(디에틸아미노) -2-히드록시프로필]7,10-디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[3-(디에틸아미노)-2-히드록시프로필]-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온과 N,N-디에틸에틸렌디아민과의 실시예 43과 같은 반응은 물 1.9당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 가진 염의 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 253-255℃(분해).
[실시예 45]
[5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[3-(디에틸아미노) -2-히드록시프로필]7,10-디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[3-(디에틸아미노)-2-히드록시프로필]-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온과 에틸렌디아민과의 실시예 43과 같은 반응은 물 2.8당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 함유한 염이 얻어진다 ; 녹는점 148-12℃.
[실시예 46]
[2-[3-(디에틸아미노)프로필]-7,10- 디히드록시-5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노] 에틸]아미노]안트라[,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[3-(디에틸아미노)프로필]-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 2.5g(6m 몰) 염화수소, 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 2.8m 몰)과 피리딘 20ml 혼합물을 24시간 동안 환류 교반시키고 실시예 21과 같이 처리하고 실시예 3과 같이 염을 형성시키면 물 1.0당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 함유한 염으로 건조된 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 311℃(분해).
5-클로로-2-[3-(디에틸아미노)프로필]-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-5,8-디히드록시-9,10-안트라세니디온 30.9g(100m 몰)을 피리딘 200 ml에 넣은 현탁액에 (3-디메틸아미노프로필)히드라진 14g(120m 몰)을 방울방울 첨가한다. [J.Med.Chem., 1 ; 493(1964)]혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 50ml로 묽히고, 10시간 교반시키고 농축시킨다. 잔재물은 디클로로메탄과 5% 수용성 중탄산나트륨으로 분배한다. 95.5:4:0.5 디클로로메탄: 메탄올:트리에틸아민을 이용하여 실리카겔에 통과시켜 순수하게 얻은 건조된 유기층에서 8g의 생성물이 얻어진다. 실시예 3과 같은 염형성으로 2-프로판올 0.1당량에 용해되는 염화수소 0.8당량을 함유한 염이 7.6g 얻어진다 ; 녹는점 267-271℃(분해).
[실시예 47]
[5-(3-아미노프로필)아미노]-2-[3-(디에틸아미노) 프로필]-7,10-디히드록시안트라[1,9-Cd] 피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[3-(디에틸아미노)-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온, 염화수소, 1,3-프로판디아민의 실시예 46과 같은 반응으로 물 0.5당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 함유한 염이 얻어진다 ; 녹는점 300℃ 이상.
[실시예 48]
[7,10-디히드록시-5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노] 에틸]아미노]-2-[2-(메틸티오)에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-(2-티오메틸에틸)-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 0.66g(3.6몰), 2-(2-아미노 에틸아미노)에탄올 1.8ml(8m 몰)과 피리딘 16ml 혼합물을 하루밤 환류 교반시키고, 실시예 21처럼 처리하고 실시예 3처럼 염을 형성시키면 물 0.5당량에 용해되는 염화수소 1.6당량을 함유한 염의 건조된 생성물이 0.7g이 얻어진다 ; 녹는점 133℃ 이상(분해).
5-클로로-2-(2-티오메틸에틸)-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제한다 : 5-클로로-2-(2-티오메틸에틸)-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 2.64g(5m 몰)을 디클로로메탄 15ml에 넣은 냉각된 혼합물에 디클로로메탄에 들어 있는 보론트리클로라이드 1몰 용액 30ml를 30분 동안에 방울방울 첨가시킨다. 혼합물을 1시간 교반시킨 후 메탄올 30ml로 처리한다. 혼합물을 하루밤 실온에서 반응시키고 잔재물을 농축시켜 2-프로판올로 분쇄하면 붉은 고체가 얻어진다. 끊는 메탄올 75ml로 분쇄하여 순수한 생성물 0.9g를 얻는다 ; 녹는점 186-190℃.
5-클로로-2-(2-티오메틸에틸)-7,10-비스(페닐메톡시) 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제한다 : 5-클로로-2-(2-티오메틸에틸)-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 5.1g(10m 몰), 메틸디설파이드 9.,4g(100m 몰), 트리-n-부틸포스핀 20.2g(100m 몰), N,N-디메틸포름아미드 50ml 혼합물을 상온에서 하루밤 교반시킨다. 냉각시키고 조심스럽게 물 75ml로 처리하고, 오렌지색 고체를 모아서 물, 2-프로판올, 디에틸에테르로 씻어주면 건조된 생성물 5.1g이 얻어진다 ; 녹는점 155-160℃.
5-클로로-2-(2-티오메틸에틸)-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제한다 : 1,4-디클로로-6,8-비스(페닐메톡시)-9,10-안트라세니디온, 35.4g(72m 몰), (2-히드록시에틸)히드라진 11.2g(147m 몰), 무수 불화칼륨 2.1g(37m 몰), 건조된 디메틸술폭사이드 220ml, 무수 중탄산칼륨 7.4g(74m 몰) 혼합물을 실시예 54와 같이 반응시켜 건조된 생성물 33.1g을 얻는다 ; 녹는점 178-184℃, 클로로포름에서 결정화시키면 녹는점이 201-204℃로 증가한다.
1,4-디클로로-5,8-비스(페닐메톡시)-9,10-안트라세니디오은 다음과 같이 조제한다 : 1,4-디클로로-5,8-디히드록시-9,10-안트라세니디온 51.3g(16m 몰)(미국특허 번호 3,631,074), 분말로된 무수탄산칼륨 4.6g(330m 몰), 벤질브로마드 44ml(380m 몰)과 무수 아세톤 670ml 혼합물을 5일동안 환류 가열시킨다. 냉각시키고, 고체를 여과시켜 물, 메탄올, 디에틸에테르로 씻어주면 건조된 생성물 63.6g에 얻어진다 ; 녹는점 190-194℃ 아세톤 여과액을 처리하면 2차 생성물이 9.4g 얻어진다 ; 녹는점 142-155℃.
[실시예 49]
[5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸] -7,10-디히드록시-안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 9.1g(16m 몰)을 디클로로메탄 30ml에 넣은 냉각된 혼합물에 1몰 용액 보론 트리클로라이드 96ml를 2시간 동안 방울방울 첨가한다. 메탄올 30ml로 조심스럽게 처리하고, 상온에서 하루밤 반응시켜 고체 잔재물을 모은후 2-프로판올, 메탄올, 디에틸에테르로 씻어주면, 몰 0.2당량에 용해되는 염화수소 1.0당량이 함유된 염의 건조된 생성물로 5.5g 얻어진다 ; 녹는점 280-282℃(분해).
5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2-[2-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]에틸]-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 4.2g(6.3m 몰), 디에틸아민 4.4g(60m 몰), 분말로 된 탄산칼륨 17g(12.6m 몰), 디메틸술폭사이드 35ml 혼합물을 50℃에서 하루밤 교반시킨다. 냉각시키고, 물 50ml로 묽힌다. 고체를 모아 물로 씻는다. 고체를 클로로포름 : 2-프로판올(3:1)로 결정화시켜 2.1g의 생성물을 얻는다 ; 녹는점 209-211℃.
5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 22g(43m 몰), P-톨루엔술포닐 클로라이드 12.3g(65m 몰)과 피리딘 170ml 혼합물의 냉각된 것을 50시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고 메탄올과 디메틸에테르로 씻어주고, 건조시키면 10.5g의 생성물이 얻어진다; 녹는점 203-206℃(분해) 여과물을 처리하면 추가 생성물 9.3g이 얻어진다 ; 녹는점 182-188℃(분해).
[실시예 50]
[2-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]에틸] -5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸 아미노]-7,10-디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]에틸]-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 3.6g(7.4m 몰), 디히드로클로로화물, 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 4.5ml(45m 몰)과 피리딘 35ml 혼합물을 80℃에서 하루밤 반응시키고, 실시예 12과 같이 처리하면 물 0.75당량에 용해되는 염화수소 0.25당량을 함유한 염의 생성물 0.5g이 얻어진다 ; 녹는점 110-117℃.
5-클로로-2-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]에틸]-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]에틸]-7,10- 비스-(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 9,3g(16m몰)을 디클로로메탄 30ml에 냉각시킨 혼합물에 보론 트리클로라이드 1M 용액 96ml로 2시간 동안 방울방울 첨가시킨다. 혼합물을 메탄올 30ml로 조심스럽게 처리하고, 상온에서 하루밤 반응시킨후, 고체 잔재물을 모으고 2-프로판, 메탄올, 디메틸에테르로 씻어준다. 2-프로판올 0.2당량과 물 0.8당량에 용해되는 염화수소 1.8당량이 함유된 염의 건조된 생성물 3.68g이 얻어진다 ; 녹는점 260-268℃(분해)
5-클로로-2-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]에틸]-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]에틸]-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 4.2g(6.3m몰), N,N-디메틸에틸렌디아민 5.3g(60m몰) 분말로된 탄산칼륨 17g(12.6m몰)과 디메틸술폭사이드 35ml 혼합물을 50℃에서 하루밤 교반시킨다. 냉각시키고 물 50ml로 시어준다. 고체를 모으고 물로 씻어준다. 고체는 디클로로 메탄에서 가열하여 용액을 여과시켜 농축시킨다. 뜨거운 에틸 아세테이트로 잔재물을 분쇄하면 1.7g의 건조된 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 148-153℃
[실시예 51]
[9,10-디히드록시-5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노 ]에틸]아미노]-2-[2-[(2-히드록시에틸] 메틸아미노]에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-7,10-디히드록시-2-[2-[(2-히드록시에틸) 메틸아미노]에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 3.3g(7.3m몰), 염화수소, 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 3.6ml(36m몰)과 피리딘 30ml 혼합물을 80℃에서 하루밤 반응시킨후, 실시예 21에서와 같은 방법으로 처리하고, 실시예 3과 같은 방법으로 염을 형성시키면, 물 0.4당량에 용해되는 염화수소 1.6당량을 함유한 염의 건조된 생성물 1.4g이 얻어진다 ; 녹는점 240℃(분해)
5-클로로-7,10-디히드록시-2-[2-[(2-히드록에틸)- 메틸아미노]에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2- [2-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]에틸]-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 8.3g(15m몰), 디클로로메탄에 들어있는 트리클로로 보란 1몰용액 87ml와 디클로로메탄 60ml 혼합물을 실시예 49와 같은 방법으로 반응시켜 물 1.75당량에 용해되는 염화수소 1.0당량이 함유된 염 3.5g이 생성된다 ; 녹는점 279-282℃(분해)
5-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸)메틸 아미노]에틸]-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2-[2- [[4-(메틸페닐)술포닐]옥시]에틸]-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 10.0(15m몰), 2-메틸아미노에탄올 12.1ml(150m몰), 탄산칼륨 4.1g(30m몰)과 디메틸술폭사이드 90ml 혼합물을 실시예 49'와 같은 방법으로 반응시켜 생성물 8.5g을 얻는다 ; 녹는점 191-194°
[실시예 52]
[7,10-디히드록시-5-[[2-[(2-히드록시에틸) 아미노]에틸]아미노]-2-[3-[2-히드록시에틸)아미노]프로필]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-7,10-디히드록시-2-[3- [(2-히드록시에틸)아미노]프로필]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 1.4g(3.6m몰), 염화수소, 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 21에서와 같은 방법으로 처리하면 물 0.6당량에 용해되는 건조된 생성물 0.9g이 얻어진다 ; 녹는점 100-105°
5-클로로-7,10-디히드록시-2-[3-[(2-히드록시에틸) 아미노]프로필]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2-[3-[(2-히드록시에틸) 아미노]프로필]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 9.0g(16m몰), 디클로로메탄에 용해시킨 트리클로로보란 1몰 용액 63ml와 디클로로메탄 30ml 혼합물을 실시예 49와 같은 방법으로 반응시키면 물 0.7당량에 용해되는 염화수소 0.8당량이 포함된 염의 생성물이 6.0g 얻어진다 ; 녹는점 255-265℃(분해)
5-클로로-2-[3-[(2-히드록시에틸) 아미노]프로필]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2-[3-[[(4-메틸페닐) 술포닐]옥시]프로필]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 13.4g(19.7m몰), 2-아미노에탄올 12ml(197m몰), 탄산칼륨 5.5g(39.4m몰)과 디메틸술폭사이드 120ml 혼합물을 실시예 49와 같은 방법으로 반응시켜 9.85g의 생성물을 얻는다 ; 녹는점 174-176℃ 클로로포름에서 결정화시키면 녹는점 180-185℃의 물질이 얻어진다.
5-클로로-2-[3-[[4-메틸페닐)술포닐]옥시] 프로필]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 131g(25m몰), P-톨루엔술포닐클로로화물 9.5g(50m몰), 트리메틸아민 9ml(65m몰), 4-디메틸아미노피리딘 150㎎와 디클로로메탄 125ml를 5℃에서 하루동안 반응시킨후 상온에서 5시간 동안 반응시켜 실시예 49와 같은 방법으로 처리한다. 생성물 14.3g이 얻어진다 ; 녹는점 137-139℃
다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-5,8-비스(페닐메톡시)-9,10-안트라세니디온 48.9g(100m몰), (3-히드록시프로필)히드라진 18.0g(200m몰)[J.A.C.S.76 ; 1282(1954)], 무수 불화칼륨 2.9g(50m몰), 무수 중탄산칼륨 10.0g(100m몰)과 건조된 디메틸술폭사이드 300ml 혼합물을 80℃에서 하루밤 교반시킨다. 따뜻한 혼합물을 물 1.5ml로 묽히고 냉각시킨다. 고체를 여과로 모으고, 물, 2-프로판올, 디에틸에테르로 차례로 씻어주면 건조된 생성물 31.0g이 얻어진다 ; 녹는점 159-163℃ 여과액을 처리하면 추가 생성물 4.7g이 얻어진다 ; 녹는점 150-154℃
[실시예 53]
[5-[(3-아미노프로필)아미노]-7,10-디히드록시-2- [3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로필] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
1.3g(3.3몰), 1,3-프로판디아민 2.9ml(35m몰)과 피리딘 15ml 혼합물을 80℃에서 하루밤 반응시킨후 실시예 21과 같은 방법으로 처리하여 물 0.3당량과 2-프로판올 0.1당량에 용해되는 염화수소 0.1당량이 함유된 염의 건조된 생성물 1.0g을 얻는다 ; 녹는점 120-130℃(분해)
[실시예 54]
[7,10-디히드록시-2-[2-[(2-히드록시에틸) 아미노]에틸]-5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노] 에틸]아미노]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-7,10-디히드록시-2-[2-[(2- 히드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 1.28g(3m몰), 염화수소, 2-(2- 아미노에틸아미노)에탄올 1.5ml(13m몰)과 피리딘 6ml 혼합물을 80℃에서 하룻밤 반응시킨후 실시예 21과 같은 방법으로 처리하고, 실시예 3과 같은 방법으로 염을 형성시키면 물 0.9당량에 용해되는 염화수소 2.0당량이 함유된 염의 생성물 6.75㎎이 얻어진다 ; 녹는점 215-225℃(분해)
5-클로로-7,10-디히드록시-2-[2- [(2-히드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-Cd] 피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2-[2- [(히드록시에틸)아미노]에틸]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸- 6(2H)-온 26.8g(48m몰)과 건조된 디클로로메탄 60ml의 냉각된 혼합물에 트리클로로보란 1몰 용액 794ml를 2시간 15분 동안에 방울방출 첨가시킨다. 혼합물을 0.5시간 더 교반시키고 에탄올 200ml를 15시간 동안에 방울방출 첨가시킨다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 따뜻하게 해주고 고체를 여과시켜 메탄올, 디클로로메탄, 디에틸에테르로 2-프로판올로 차례로 씻어주고 건조된 생성물 14.7g을 얻는다 ; 녹는점 175℃(분해) 여과액을 처리하면 추가 생성물 5.4g이 얻어진다 ; 녹는점 125-135℃(분해) 메탄올로부터 고체를 결정화시키면 물으로 반응시키면 0.7당량에 용해되는 염화수소 1.0당량을 함유한 염을 얻는다 ; 녹는점 180-200℃(분해)
5-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노] 에틸]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-5,8-비스(페닐메톡시)-9,10-안트라세니디온 58.8g(120m몰), 2-[(히드라지노에틸) 아미노]에탄올 28.6g(2.40m몰), 무수 불화칼륨 3.5g(60m몰), 무수 중탄산칼륨 12g(120m몰)과 건조된 디메틸술폭사이드 360ml 혼합물을 80℃에서 하루밤 교반시킨다. 물 400ml로 묽히고 오렌지색 고체를 여과하여 물, 2-프로판올, 디에틸에테르로 차례로 씻으면 건조된 생성물 51.2g이 얻어진다; 녹는점 164-168℃
다음의 화합물들은 실시예 54와 같은 방법으로 5-클로로-7,10-디히드록시-2-[2-[(2-히드록시에틸) 아미노]에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 염화수소와 대응하는 아민에서 조제된다.
[실시예 55]
[5-[(2-아미노에틸)아미노]-7,10-디히드록시 -2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
에틸렌디아민과의 반응으로 물 0.9당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 함유한 염으로서의 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 272-278℃(분해)
[실시예 56]
[5-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-7,10-디히드록시 -2-[2-2-[(2-히드록시에틸) 아미노]에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
N,N-디메틸에틸렌디아민과의 반응으로 물 1.7당량에 용해되는 염화수소 1.9당량에 함유된 염이 얻어진다 ; 녹는점 278-280℃(분해)
[실시예 57]
[5-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-7,10-디히드록시 -2-[(2-히드록시에틸]아미노]에틸] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
N,N-디에틸에틸렌아민과의 반응으로 물 1.5당량에 용해되는 염화수소 1.9당량이 함유된 염이 얻어진다 ; 녹는점 218-231℃
[실시예 58]
[5-[(3-아미노프로필)아미노]-7,10-디히드록시 -2-[2-[(2-히드록시에틸)아니모]에틸] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
1,3-프로판디아민과의 반응으로 물 1.0당량에 용해되는 염화수소 1.7당량이 함유된 염이 얻어진 ; 녹는점 222℃(분해)
[실시예 59]
[5-[(4-아미노부틸)아미노]-7,10 -디히드록시 -2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] 안트라[1,9-Cd]-피라졸-6(2H)-온]
1,4-부탄디아민과의 반응으로 물 0.5당량에 용해되는 염화수소 1.0당량이 함유된 염이 얻어진다 ; 녹는점 240-245℃(분해)
[실시예 60]
[5-[(5-아미노펜틸)아미노]-7,10- 디히드록시 -2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
1,5-펜탄디아민과의반응으로 물 0.7당량에 용해되는 염화수소 1.9당량이 함유된 염이 얻어진다 ; 녹는점 270-275℃(분해)
[실시예 61]
[7,10-디히드록시 -2-[2-[(2- 히드록시에틸)아미노]에틸]-5-[[2-(4-모프폴리닐)에틸]아미노] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
4-(2-아미노에틸)모르폴린과의 반응으로 물 0.8당량에 용해되는 염화수소 2.4당량이 함유된 염이 얻어진다 ; 녹는점 280℃(분해)
[실시예 62]
[7,10-디히드록시 -2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로필]아미노] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
2-(3-아미노프로필아미노)에탄올과의 반응으로 물 0.8당량과 2-프로판올 0.1당량에 용해되는 염화수소 2.1당량이 함유된 염이 생성된다 ; 녹는점 170-180℃(분해)
[실시예 63]
[5-[[2-[[2-(디메틸아미노에틸]아미노]에틸]아미노]-7,10-디히드록시 -2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
N,N-디메틸디에틸렌트리아민과의 반응으로 물 1.4당량과 2-프로판올 0.2당량에 용해되는 염화수소 2.4당량이 함유된 여이 생성된다 ; 녹는점 80-90℃(분해)
[실시예 64]
[7,10-디히드록시 -2-[2-[(2-디히드록시에틸)아미노]에틸]-5-(4-메틸-1-피페라지닐) 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
N-메틸피페라진과의 반응으로 물 0.4당량과 2-프로판올 0.2당량에 용해되는 염화수소 2.2당량이 함유된 염이 생성된다 ; 녹는점 123℃(분해)
[실시예 65]
[5-[[2-디메틸아미노)에틸]메틸아미노]-7,10-디히드록시 -2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
N,N,N-트리메틸에틸렌디아민과의 반응으로 물 1.9당량과 2-프로판올 0.2당량에 용해되는 염화수소 2.1당량을함유한 염이 생성된다 ; 녹는점 91℃ 이상(분해)
[실시예 66]
[5-[[2-[(2-아미노에틸)아미노]에틸]아미노]-7,10-디히드록시 -2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
디에틸렌트리아민과의 반응으로 물 1.0당량에 용해되는 염화수소 1.0당량이 함유된 염이 생성된다 녹는점 210-215℃(분해)
[실시예 67]
[5-[[2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-7,10-디히드록시 -2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
N,N-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민과의 반응으로 물 0.8당량에 용해되는 염화수소 2.3당량을 함유한 염이 생성된다 ; 녹는점 230℃(분해)
[실시예 68]
[5-[[3- [비스(2-히드록시에틸)아미노]프로필]아미노]-7,10-디히드록시-2-[2-히드록시에틸]아미노]에틸 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
N,N-비스(2-히드록시에틸-1,3-프로판디아민과의 반응으로 물 0.4당량에 용해되는 염화수소 2.1당량을 함유한 염이 생성된다 ; 녹는점 198-215℃(분해)
[실시예 69]
[5-[[3-[[4-[(3-아미노프로필)아미노]부틸]아미노]프로필]아미노]-7,10-디히드록시-2-[2-[2-히드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
스퍼마인과의 반응으로 물 0.6당량과 2-프로판올 0.1당량에 용해되는 염화수소 2.75당량이 함유된 염이 생성된다 ; 녹는점 185-200℃(분해)
[실시예 70]
[7,10-디히드록시-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]-5-[[2-(메틸아미노)에틸]아미노]안트라[1,9-Cd]피라졸-]6(2H)-온]
(2-아미노에틸)-메틸카르바익산, 벤질 에스테르와의 반응후 반응중간체를 분리하고 초산내의 48% 브롬산으로 환류교반시켜 가수분해하면 물 2.3당량과 초산 0.5당량에 용해되는 브롬화수소 2.1당량이 든 염이 생성된다 ; 녹는점 222-228℃(분해)
[실시예 71]
[2-(2-아미노에틸)-7,10-디히드록시-5-[[2- [(2-히드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
2-(2-아미노에틸) -5-클로로-7,10-디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 2.0g(6m몰), 2-(2-아미노에틸아미노) 에탄올 3ml(30m몰)과 피리딘 25ml 혼합물을 하루밤 환류교반시키고 실시예 21에서와 같이 처리하고 실시예 3과 같은 방법으로 염을 형성시키면 물 0.5당량에 용해되는 염화수소 2.0당량이 함유된 염이 1.3g 생성된다 ; 녹는점 275-280℃(분해)
2-(2-아미노에틸) -5-클로로-7,10-디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 2-(2-아미노에틸)-5-클로로-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온과 트리클로로 보란을 실시예54와 같이 반응시키면 물 0.7당량에 용해되는 염화수소 1.0당량이 함유된 염으로서 생성된다 ; 녹는점 265-268℃(분해)
2-(2-아미노에틸) -5-클로로-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 1,4-디클로로-5,8-비스(페닐메톡시)-9,10-안트라세니디온과 (2-아미노에틸)히드라진을 실시예 54와 같은 방법으로 실시하여 생성물을 얻는다 ; 녹는점 176-178℃
[실시예 72]
[2-(2-아미노에틸) -5-[(2-아미노에틸)아미노]-7,10-디히드록시안트라 1,9-피라졸-6(2H)-온]
2-(2-아미노에틸)-5-클로로-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]-피라졸-6(2H)-온을 에틸렌디아민과 같이 이용하여 실시예 71과 같은 방법으로 하면, 물 1.0당량에 용해되는 염화수소 1.9당량을 함유한 염이 생긴다 ; 녹는점 230℃ 이상(분해)
[실시예 73]
[2-(2-아미노에틸)-5-[(3-아미노프로필)아미노] -7,10-디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
2-(2-아미노에틸)-5-클로로-7,10-디히드록시안트라 [1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온과 1,3-프로판디아민을 실시예 71과 같은 방법으로 실시하면 물 3.5당량에 용해되는 염화수소 2.9당량을 함유한 염이 생긴다; 녹는점 310℃ 이상(분해)
[실시예 74]
[2-[(2-아미노에틸)-5-[[2-[[2-(디메틸아미노)에틸] 아미노]프포필]아미노]-7,10-디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
2-(2-아미노에틸)-5-클로로-7,10- 디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온과 N,N-디메틸디에틸렌트리아민을 실시예 71과 같은 방법으로 반응시켜 물 1.0당량과 2-프로판 0.2당량에 용해되는 염화수소 3.3당량이 함유된 염이 생긴다 ; 녹는점 245-260℃(분해)
[실시예 75]
[2-(2-아미노에틸)-5-[[3-[(2-히드록시에틸) 아미노]프로필]아미노]-7,10-디히드록시안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
2-(2-아미노에틸)-5- 클로로-7,10-디히드록시안트라[1,9-Cd]-피라졸-6(2H)-온과 2-(3-아미노프로필아미노)에탄올을 실시예 71과 같이 반응시키면 물 1.0당량과 2-프로판을 0.2당량에 용해되는 염화수소 2.1당량이 함유된 염이 생긴다 ; 녹는점 175℃(분해)
[실시예 76]
[7,10-디히드록시-5- [[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-2-(2-메톡시에틸)안트라 1,9-피라졸-6(2)-온]
5-클로로-7,10-디히드록시 -2-(2-메톡시에틸)안트라[1,9-Cd]-피라졸-6(2H)-온 2.0g(5.8m몰), 2-(2-아미노에틸아미노) 에탄올 5.8ml(5.8m몰)과 피리딘 25ml 혼합물을 85℃에서 하루밤 반응시켜 실시예 21에서와 같이 처리하면 1.75g의 생성물이 생긴다. 실시예 3과 같은 방법으로 염을 형성시키면 물 0.3 당량과 2-프로판올 0.2당량에 용해되는 염화수소 1.1당량을 함유한 염이 1.91g 생성된다 ; 녹는점 68-72℃
5-클로로-7,10-디히드록시-2-(2-메톡시에틸)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2-(2-메톡시에틸)-7,10 -비스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 11.9g, 브론트리클로라이드 1몰 용액 91ml와 건조된 디클로로메탄 46ml 혼합물을 실시예24와 같은 방법으로 실시하면 6.25g의 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 137-145℃(분해).
5-클로로-2-(2-메톡시에틸)-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라 [1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과같이 조제된다 : 5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-7,10-비스(페닐메톡시) 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온 3.2g(6m몰), 요오드메탄 1.23ml(20m몰)과 N,N-디메틸포름아미드 20ml의 냉각된 혼합물을 수소화나트륨 0.18g(8m몰)로 처리한다. 얼엄용기를 제거하고 혼합물을 2시간 교반시켜 빙초산 5방울 첨가하고 물로 묽힌다. 고체를 여과하고, 2-프로판올, 디에틸에테르로 차례로 씻어주면 2.8g의 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 174-178℃.
[실시예 77]
[5-[(2-아미노에틸)아미노]-7,10-디히드록시-2-(2-메톡시에틸) 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-7,10-디히드록시-2- (2-메톡시에틸)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온과 에틸레니아민을 실시예76과 같은 방법으로 실시하면 물 0.3당량에 용해되는 염화수소 1.0당량을 가진 염이 생긴다 ; 녹는점 263-268℃(분해).
[실시예 78]
[2-(2,3-디히드록시프로필)-7,10-디히드록시-5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-5- [[2-[(2-히드록시에틸)-아미노]에틸]아미노-7,10-비스(페닐메톡시)안트라 [1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 1.3g(2m몰), 탄소에 있는 20% 팔라듐히드록사이드 260㎎과 빙초산 25ml 혼합물을 수소압하에서 2시간 동안 교반시킨다. 여과시키고 농축시키면 메탄올릭 염화수소에 녹는 잔재물이 남는다. 상온에서 2시간 동안 교반시키고 고체로 농축시킨 다음 1:1 메탄올:에탄올로 결정화시키면 물 1.0당량에 용해되는 염화수소 1.1당량이 포함된 염이 0.7g 얻어진다 ; 녹는점 110℃ 이상.
2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸] -5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 1.2g(2m몰), 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 2.2ml(22m몰), 피리딘 17ml와 무수탄산칼륨 0.3g을 42시간 동안 환류교반시킨다. 혼합물을 물고 묽히고 여과한 고체를 94:5:1 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민을 이용하여 실리카겔에 통과시켜 크로마토그래피하여 순수하게 얻는다. 생성물 부분을 농축시켜 2-프로판올로 분쇄하면 순수한 생성물 730㎎이 얻어진다 ; 녹는점 206℃
5-클로로-2- 다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-5,8 -비스(페닐메톡시)-9,10-안트라세니디온 19.6g(40m몰), 4-(히드라지노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 10g(68m몰)[Ann 448; 121(1926)], 무수불화칼륨 4g(69m몰), 무수탄산칼륨 5.5g(40m몰)과 건조된 디메틸술폭사이드 150ml 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 물로 묽히고 고체를 여과시켜 디클로로메탄에 녹인다. 디클로로메탄에 0.5-1% 메탄올이 든 용액을 이용하여 실리카겔에 통과시켜 크로마토그래피한 무수디클로롤메탄층에서 6g의 고체가 얻어진다. 2-프로판올로 분쇄하고 톨루엔으로 결정화시키면 1.8g의 순수한 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 184-188℃.
[실시예 79]
[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7- [[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]
7-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸] 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 2.5g(7m몰), 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 7ml(70m몰)과 피리딘 20ml를 20시간 동안 환류교반시킨후 실시예 9와 같은 방법으로 처리하면 녹는점이 104-107℃인 고체가 1.6g 얻어진다. 톨루엔으로 재결정시킨다. 실시예3과 같은 염형성 방법으로 물 1.1당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 함유한 염이 1.6g 생긴다 ; 녹는점 212-216℃(분해).
7-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸] 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 1,5-디클로로-9,10-안트라세니디온 13.85g(50m몰), (2-디에틸아미노에틸)히드라진 13.1g(100m몰)과 피리딘 100ml를 50℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응물질인 히드라진을 추가로 10ml 더 첨가하고 35℃에서 48시간 교반시킨다. 냉각시키고 여과해서 농축시킨다. 잔재물을 2-프로판올:에탄올로 분쇄하면고체분말 8g을 얻게된다; 녹는점 129-132℃, 이물질 0.9g을 메탄올에 녹이고 실시예3과 같이 염을 형성시키면 염화수소 1.0당량을 함유한 염이 0.8g 얻어진다. 녹는점 272-275℃(분해).
[실시예 80]
[2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7- [[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]
7-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 2.1g(6m몰), N,N-디에틸에틸렌디아민 5ml(36m몰)과 피리딘 20ml를 28시간 환류교반시키고 실시예 28과 같이 처리하면 물 0.2당량에 용해되는 염화수소 2.0당량이 함유된 염이 1.9g 얻어진다 ; 녹는점 292-294℃(분해).
[실시예 81]
[2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]-7- [[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]
7-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 1.9g(5m몰), 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 2.0ml(20m몰)과 피리딘 20ml를 72시간 동안 환류가열시킨다. 냉각시키고 농축시켜 2-10% 메탄올용리액을 이용하여 디클로로메탄에 0.5% 트리에킬아민이 있는 용액으로 크로마토그래피하여 생성물을 얻는다. 실시예3과 같이 염을 형성시키면 물 0.4당량에 용해되는 염화수소 2.0당량이 함유된 염이 500㎎ 얻어진다 ; 녹는점 285-287℃(분해).
7-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다.
1,5-디클로로-9,10-안트라세니디온 11.1g(40m몰), (2-히드라지노에틸)아미노 에탄올 13.1g(110m몰), 무수중탄산칼륨 4g, 무수불화칼륨 1g과 디메틸술폭사이드 110ml 혼합물을 70℃에서 하루밤 교반시킨다. 냉각시키고 여과시켜서 물로 씻어주고 아세토니트릴로 철저하게 씻어주면 잔재물이 남는다. 2-프로판올로 결정화시켜 2.6g의 생성물을 얻는다. 염화수소염은 실시예3과 같이 반응시킨다 ; 녹는점 272-273℃(분해).
[실시예 82]
[7,10-디클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]-5- [[2-(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노] 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]
7,10-디클로-2- 염화수소와 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올을 반응시켜 얻는다.
7,10-디클로로- 2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]-5-[[(4-메틸페닐)술포닐 옥시 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-5,8-비스 [[(4-메틸페닐)술포닐 옥시 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-5,8-비스[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-9,10-안트라세니디온 30.9g(50m몰), N,N-디이소프로필에틸아민 13ml(75m몰)과 N,N-디메틸포름아미드 130ml 현탁액을 5℃에서 2-[(히드라지노에틸)아미노]에탄올을 70ml N,N-디메틸포름아미드에 녹인 용액 14.9g(125m몰)을 방울방울 첨가시킨다. 5시간 동안 10℃에 도달하게하고 아세톤 20ml로 묽힌다. 상온으로 따뜻하게 해주면서 용액을 기름상태가 되도록 농축시키고 물과 디클로로메탄으로 분배시킨다. 디클로로메탄층을 농축시킨 후 실시예3과 같이 염을 형성시키면 염화수소의 염이 18.1g 얻어진다 ; 녹는점 158-160℃.
1,4-디클로로-5,8-비스[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-9,10-안트라세니디온은 다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-5,8-디히드록시-9,10-안트라세니디온 9.3g(30m몰), p-톨루엔술포닐 12.6g(66m몰), N,N-디이소프로필에틸아민 12.2ml(70m몰)과 아세토니트릴 120ml를 70℃에서 한시간 가열하고 냉각시킨다. 결정을 여과시켜 모으면 14.4g이 얻어진다 ; 녹는점 195.5-196.5℃ 여과액을 처리하면 추가 생성물 2.2g이 얻어진다 ; 녹는점 190-192℃
[실시예 83]
[7-히드록시-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]-5- [[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd] 피라졸-6(2H)-온]
2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]-5- 수소와 탄소상에 있는 20% 팔라듐히드록사이드 혼합물을 실시예78에서 처럼 처리하면 물 2.3당량에 용해되는 염화수소 2.0당량이 함유된 염이 생성된다 ; 녹는점 265-270℃(분해).
2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노-7-(페닐메톡시) 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올을 실시예78과 같이 처리하여 생성물을 얻는다 ; 녹는점 157-159℃.
다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-5-(페닐메톡시)-9,10-안트라세니디온 4.2g(11.0m몰), 2-[(히드라지노에틸)아미노]에탄올 2.6g(22.0m몰), 무수불화칼륨 320㎎(5.5m몰) 무수중탄산칼륨 1.1g(11.0m몰)과 디메틸술폭사이드 33ml를 80㎎에서 하루밤 교반시킨다. 냉각시키고 물을 붓는다. 수용액 혼합물을 원심분리하고 수용액층은 조심스럽게 따라내서 건조시켜 4:1 디클로로메탄:메탄올을 이용하여 실리카겔에 통과시켜 순수하게 만든다. 생성물 부분을 농축시켜 메탄올로 분쇄하면 840㎎이 얻어진다 ; 녹는점 141-145℃.
1,4-디클로로-5-(페닐메톡시)-9,10-인트라세니디온은 다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-5-히드록시-9,10-안트라세니디온 5.33g(18m몰)[영국특허 1,029,488], 분말가루 무수탄산칼륨 2.6g(19m몰), 벤질브로마이드 2.5ml(21m몰)과 무수아세톤 75ml를 하루밤 환류가열시킨다. 냉각시키고 아세톤으로 잘 씻어준다. 여과액을 농축시켜 에테르로 분쇄하여 5.8g의 고체를 얻는다 ; 녹는점 118-122℃. 실시예83과 비슷한 방법으로 다음을 조제한다.
[실시예 84]
7-히드록시-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]-5- [[2-(메틸아미노)에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 물 1.2당량에 용해되는 염화수소 1.8당량이 함유된 염이다 ; 녹는점 280-282℃(분해), 이것은 2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노] 에틸]-5-[[2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸]아미노]-7-(페닐메톡시)안트라[1,9-cd] 피라졸-6(2H)-온(녹는점 110-113℃)에서 조제된다. 또한 이것은 N-메틸-N- (페닐메틸)-1,2-에탄디아민(미국특허 3,201,459)과 조제된다.
[실시예 85]
[10-히드록시-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]-10- (페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온과 수소 그리고 탄소층에 있는 20% 팔라듐히드록사이드를 실시예78과 같이 반응시켜, 물 0.8당량에 용해되는 염화수소 2.1당량을 함유한 염이 생긴다 ; 녹는점 260-267℃(분해).
2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] 아미노-10-(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제한다.
2-(2-아미노에틸아미노)에탄올을 실시예78과 같이 처리하여 얻는다 ; 녹는점 178-180℃.
다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-5-(페닐메톡시)-9,10-안트라세니디온과 2-[(히드라지노에틸)아미노]에탄올을 실시예83과 같이 처리하여 적은 양의 이성질체로서 얻는다; 녹는점 165-167℃.
[실시예 86]
7,9,10-트리히드록시-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노] 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]
[2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노] -7,9,10- 트리스(페닐메톡시) 안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]은 빙초산에 녹이고 수소와 탄소층에 20% 팔라듐히드록사이드를 함께 실시예78과 같이 반응시키면 물 0.8당량에 용해되는 염솨수소 2.1당량을 함유한 염이 생긴다 ; 녹는점 235℃ 이상(분해).
[2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노] -7,9,10-트리스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온]은 다음과 같이 조제된다.
5-클로로[-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -7,9,10-트리스(페닐메톡시)안트라[1,9-Cd]피라졸-6(2H)-온] 600㎎(1m몰), 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 1ml(10m몰)과 피리딘 2ml를 28시간 동안 환류가열시킨다. 실시예21과 같이 처리하여 아세토니트릴 : 클로로포롬에서 결정화시켜 308㎎의 생성물을 얻는다 ; 녹는점 158-159℃.
5-클로로[-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -7,9,10-트리스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]은 다음과 같이 조제된다 : 5,8-디클로로-1,2,4-트리스(페닐메톡시)-9,10-안트라세니디온 7.2g(12m몰), 2-[(히드라지노에틸)아미노]에탄올 2.9g(24m몰), 무수불화칼륨 350㎎(6m몰) 무수중탄산칼륨 1.2g(12m몰)과 디메틸술폭사이드 25ml 현탁액을 75℃에서 하루밤 교반시킨다. 냉각시키고 2-프로판올로 분쇄한다. 여과시켜서 물, 2-프로판올로 잘 씻고, 클로로포름으로 결정화시켜 2.3g의 오렌지색 고체를 얻는다 ; 녹는점 172-173℃. 비수용성 여과액을 처리하여 추가 생성물 640mg이 얻어지는데,1HNMR에 의한 이성질체가 1 : 1 혼합물에 대응한다 ; 녹는점 135-140℃.
5,8-디클로로-1,2,4-트리스(페닐메톡시)-9,10-안트라세니디온은 다음과 같이 조제된다.
5,8-디클로로-1,2,4-트리히드록시-9,10-안트라세니디온 7.5g(23m몰), 벤질브로마이드 9.6ml(81m몰), 분말가루로된 무수탄산칼륨 9.9g(72m몰), 메탄올 0.4ml, 아세톤 92ml와 N,N-디메틸포름아미드 46ml 현탁액을 아르곤하에서 이틀동안 환류가열시킨다. 벤질브로마이드 2.7ml추가로 첨가하고 3일간 가열한다. 현탁액을 여과하고 여과액은 농축시켜 디클로로메탄과 10% 수용성 초산으로 분배하다. 건조된 디클로로메탄층을 농축시켜 에틸아세테이트에서 결정화시키면 7.2g의 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 174-175℃.
5,8-디클로로-1,2,4-트리히드록시-9,10-안트라세니디온은 다음과 같이 조제된다.
1,2,4-트리스(아세틸록시)-5,8-디클로로-9,10-안트라세니디온 451ml (1m몰) 빙초산 5ml, 6노르말 수용성 염산 5ml 현탁액을 70℃에서 한시간 가열시킨다. 냉각시키고 여과시킨다. 물로 씻고 건조시켜서 287mg의 생성물을 얻는다 ; 녹는점 290-295℃(분해).
1,2,4-트리스(아세틸록시)-5,8-디클로로-9,10-안트라세니디온을 다음과 같이 조제된다.
5,8-디클로로-1,4,9,10-안트라세니테트론 307mg(1m몰), 72%과 염소산 0.05ml와, 초산무수물 10ml 현탁액을 30분 동안 상온에서 교반시킨다. 용액을 물로 묽히고, 유기층은 분리해내고 건조시켜 고체 잔재물을 얻도록 농축시킨다. 에틸아세테이트로 분쇄하여 235mg 생성물을 얻는다 ; 녹는점 205-206℃.
5,8-디클로로-1,4,9,10-안트라세니테트론은 다음과 같이 조제된다.
1,4-디클로로-5,8-디히드록시-9,10-안트라세니디온 618mg(2m몰), 리드테트라 아세테이트 1.06g(2.4m몰)과 빙초산 25ml 현탁액을 상온에서 45분간 교반시킨다. 0.5ml 에틸렌 글리콜로 처리하고 15분 후에 디클로로메탄으로 묽힌다. 물로 씻고 건조된 유기층을 증발시킨다. 디에틸에테르로부터 분쇄시키면 569mg의 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 255-257℃(분해).
[실시예 87]
[7,8,10-트리히드록시-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]
[2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노] -7,8,10-트리스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]의 빙초산 용액과 수소와 탄소층에 있는 20% 팔라듐히드록사이드를 실시예78과 같이 반응시키면 물 0.6당량에 용해되는 염화수소 2.1당량을 함유한 염이 생긴다 ; 녹는점 210℃ 이상(분해).
[2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노] -7,8,10-트리스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]의 빙초산 용액과 수소와 탄소층에 있는 20% 팔라듐히드록사이드를 실시예78과 같이 반응시키면 물 0.6당량에 용해되는 염화수소 2.1당량을 함유한 염이 생긴다 ; 녹는점 210℃ 이상(분해).
[2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노] -7,8,10-트리스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -7,8,10-트리스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온과 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올을 실시예 86과 같이 반응시켜 생성물을 얻는다 ; 녹는점 186-188℃.
[5-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -7,8,10-트리스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]은 다음과 같이 조제된다.
5,8-디클로로-1,2,4-트리스(페닐메톡시)-9,10-안트라세니디온과 2-[(히드라지노에틸)아미노]에탄올을 실시예 86과 같이 실시하면 미소량의 이성질체로서 얻는다 ; 녹는점164-167℃.
실시예 87과 비슷한 방법으로 다음 물질들을 조제한다.
[실시예 88]
7,8,10-트리히드록시-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[2-(메틸아미노)에틸]아미노] 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]은 물 0.7당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 함유한 염이다 ; 녹는점 220℃ 이상(분해), 이것은 [2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[2-메틸(페닐메틸)아미노]에틸]아미노]-7,8,10-트리스(페닐메톡시) 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)온]에서 조제된다 ; 녹는점 104-108℃, 또한 이것은 N-메틸-N(페닐메틸)-1,2-에탄디아민과 5-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -7,8,10-트리스(페닐메톡시) 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]에 의해 조제된다.
[실시예 89]
[5-[[2-[(2-아미노에틸)아미노]에틸]아미노]-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]
[5-[[2-[(2-아미노에틸)아미노]에틸]아미노-2-(2-히드록시에틸) -7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]의 수소를 포함한 빙초산 용액과 탄소층에 있는 20% 팔라듐히드록사이드를 실시예78과 같은 방법으로 실시하여 물 0.8당량에 용해되는 염화수소 2.4당량을 함유한 염을얻는다 ; 녹는점 170-185℃(분해).
[5-[[2-[(2-아미노에틸)아미노]에틸]아미노]-2-(2-히드록시에틸) -7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2-(2-히드록시에틸) -7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온] 5.1g(10m몰), 디에틸렌트리아민 10g(100m몰), 무수탄산칼륨 1.4g (10m몰)과 피리딘 60ml를 28시간 동안 환류가열시킨다. 냉각시키고, 여과시켜서 물과 2-프로판올로 차례로 씻어주면 3.1g의 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 185-190℃
[실시예 90]
[2-(3-아미노프로필) -7,10-디히드록시-5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]
수소를 함유한 빙초산에 2-(3-아미노프로필)-5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 1.2g(2m몰)과 탄소층에 있는 20% 팔라듐 히드록사이드 용액을 실시예 78과 같이 실시하고, 실시예 3과 같이 염을 형성시키면 물 1.1당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 포함한 염이 850mg 생성된다 ; 녹는점 292-294℃(분해).
2-(3-아미노프로필)-5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 2-(3-아미노프로필)-5-클로로-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 530㎎(1m몰), 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 1ml(10m몰), 무수탄산칼륨 140㎎(1m몰)과 피리딘 8ml를 22시간 동안 환류가열시킨다. 실시예 89와 같이 처리하여 400㎎의 생성물을 얻는다 ; 녹는점 191-195℃.
2-(3-아미노프로필)-5-클로로-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다: 1,4-디클로롤-5,8-비스(페닐메톡시)-9,10-안트라세니디온과 (3-아미노프로필)히드라진[Hel.ch.Acta,42; 533(1959)]을 실시예 54처럼 반응시키면 생성물이 얻어진다 ; 녹는점 180-184℃ 실시예 90과 비슷한 방법으로 다음의 물질을 조제한다 :
[실시예 91]
2-(3-아미노프로필)-5- [[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]에틸]아미노]-7,10-디하이드록시 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 물 2.0당량에 용해되는 염화수소 3.0당량을 함유한 염이다 ; 녹는점 294℃(분해), 이것은 2-(3-아미노프로필)-5-[[2- [[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]에틸]아미노]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd] 피라졸-6(2H)-온에서 조제된다 ; 녹는점 143-160℃ 또한 이것은 N,N-디메틸디에틸렌 트리아민과 2-(3-아미노프로필)-5-클로로-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온을 반응시켜 조제한다.
[실시예 92]
[2-(2-아미노에틸)-7,10- 디히드록시-5-[[2-(메틸아미노)에틸]아미노] 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]
2-(2-아미노에틸)-5-[[2- 메틸(페닐메틸)아미노]에틸]아미노]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온과 수소 그리고 탄소위에서 20% 팔라듐히드록사이드 혼합물을 실시예78과 같이 반응시켜, 물 0.5당량에 용해되는 염화수소 2.2당량을 함유한 염이 생긴다 ; 녹는점 259-264℃ (분해)
2-(2-아미노메틸)-5-[[2-메틸(페닐메틸)아미노]에틸]아미노]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 2-(2-아미노에틸)-5-클로로-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온과 N-메틸-N-(페닐메틸)-1,2-에탄디아민을 실시예 78과 같이 반응시켜 생성물을 얻는다; 녹는점 169-172℃
[실시예 93]
[7,10-디히드록시-5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노] -2-[2-(메틸아미노)에틸]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]
5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노] -2-[2-(메틸아미노)에틸]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온에 수소가 함유된 것과 탄소층에 20% 팔라듐히드록사이드 혼합물을 실시예78과 같이 반응시켜, 물 1.8당량에 용해되는 염화수소 2.0당량이 함유된 염이 생성된다 ; 녹는점 180-185℃(분해)
5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노] -2-[2-(메틸아미노)에틸]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2- [2-(메틸아미노)에틸]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온과 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올을 실시예 78과 같이 반응시킨다 ; 녹는점 186-189℃
5-클로로-2-[2-(메틸아미노)에틸]-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2-[3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]에틸]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온과 메틸아민을 실시예 51과 같이 반응시킨다 ; 녹는점 171-176℃
[실시예 94]
[5-[(2-아미노에틸)아미노-2- [3-(디메틸아미노)프로필]-7,10-디히드록시안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]
5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로필]- 7,10-디히드록시안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온과 염화수소, 에틸렌 디아민을 실시예46과 같이 반응시켜 물 0.5당량과 2-프로판올 0.1당량에 용해되는 염화수소 2.0당량을 함유한 염이 얻어진다 ; 녹는점 316℃(분해).
[실시예 95]
[7,8-디히드록시-2-[2- [(2-히드록시에틸)아미노]에틸]-5-[[2- [(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온]
2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노] -7,8-비스(페닐메톡시)안트라 [1,9-cd]피라졸-6(2H)-온과 수소 그리고 탄소에 있는 20% 팔라듐히드록사이드를 실시예 78과 같이 반응시킨 생성물을 얻는다.
2-[2- [(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -5-[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-7,8-비스(페닐메톡시)안트라 [1,9-cd]피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 5-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]-7,8- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온과 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올을 실시예78과 같이 반응시켜 생성물을 얻는다.
5-클로로-2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸] -7,8-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd] 피라졸-6(2H)-온은 다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-5,6- 비스(페닐메톡시)-9,10-안트라세니디온과 2-[(히드라지노에틸)아미노]에탄올을 실시예54와 같이 반응시켜 얻는다.
1,4-디클로로-5,6- 비스(페닐메톡시)-9,10-안트라세니디온은 다음과 같이 조제된다 : 1,4-디클로로-5,6-디히드록시-9,10- 안트라세니디온과 벤질브로마이드를 실시예48과 같이 반응시켜 얻는다.
1,4-디클로로-5,6-디히드록시-9,10- 안트라세니디온은 다음과 같이 조제된다 : 니토로실술포릭산과 5,6-디아미노-1,4- 디클로로-9,10-안트라세니디온[Khim.Geterotskl.Soedin 808(1968)]을 반응시켜 얻는다.

Claims (42)

  1. 일반식(라)의 화합물을 일반식 HNRY의 아민과 반응시키며, 필요할경우 접촉 수소화 반응이나 삼브롬화 보론 또는 삼염화 보론과 반응시켜 원하는 벤질기를 제거하는 것으로 구성된 일반식(가)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00078
    식중, X,X' 및 W는 서로 동일 또는 상이하며, H, OH, 1 내지 4개 탄소원자의 알콕시 또는 염소; R은 H 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 ; Y는 H이거나, OR1으로 치환 가능한 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 ANR2R3.식중, R1은 H 또는 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬, A는 2 내지 8개 탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌; R2와 R3는 서로 동일 또는 상이하며, H이거나 OH로 치환 가능한 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 또는 NRaRa. 식중, Ra는 서로 동일 또는 상이하며, H 이거나 OH로 치환가능한 1 내지 3개 탄소원자의 알킬 또는 NRbRb(Rb는 서로 동일 또는 상이하며, H 이거나 1 내지 3개 탄소원자의 알킬) 또는 R2와 R3는 결합하여 에틸렌 또는
    Figure kpo00079
    를 형성: 식중, n과 m은 서로 동일 또는 상이하며, 1,2, 또는 3이며 단, n과 m의 합이 3 내지 6의 정수 B는 직접결합, O, S, 또는 N-R4(R4는 H 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬) R과 Y는 결합하여 에틸렌 또는
    Figure kpo00080
    를 형성 : (n, m 및 B는 상기 정의한 바와 같음) Z는 H이거나 N(R1)2, SR1또는 OR1으로 치환 가능한 1 내지 6개 탄소원자의 알킬(R1은 서로 동일 또는 상이하며 상기 정의한 바와 같음) 도는 DNR2R3(D는 OH기로 치환가능한 2 내지 8개 탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이며 R2와 R3는 상기 정의한 바와 같음) 단, (1) X,X' 및 W가 H이며 Z가 H일 경우, R과 Y가 결합할때 완전한 피페리딘환을 형성하지 않고, (2) X.X' 및 W가 H이며 Z가 CH3일 경우, R과 Y는 결합할때 완전한 피페리딘환 또는 모르폴린환을 형성하지 않음.
  2. 일반식 (2)의 화합물을 일반식 HNRY의 아민과 반응시키는 것으로 구성된 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00081
    [식중, X,X',Q,Q',Y,Z 및 R은 제1항과 같음]
  3. 제2항에 있어서, X와 X'가 OH인 방법.
  4. 제2항에 있어서, X와 X'가 H인 방법.
  5. 일반식 (5)의 화합물을 H2N-NHZ의 하이드라진과 반응시키는 것으로 구성된 일반식 (3)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00082
    식중, Q와 Q'는 서로 동일 또는 상이하며, H, OH, 벤질옥시,
    Figure kpo00083
    -클로로벤질옥시 또는
    Figure kpo00084
    -메톡시벤질옥시 Z는 제1항과 같음.
    단, Q=Q'=H일때 Z는 H 또는 CH3가 아님.
  6. 제5항에 있어서, Q와 Q'가 벤질옥시,
    Figure kpo00085
    -클로로벤질옥시 또는
    Figure kpo00086
    -메톡시벤질옥시인 방법.
  7. 제5항에 있어서, Q와 Q'가 OH인 방법.
  8. 제5항에 있어서, Q와 Q'가 H인 방법.
  9. 일반식(7)의 화합물을 일반식 HNRY의 아민과 반응시키는 것으로 구성된 일반식(4)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00087
    식중, Y,Z 및 R은 상기와 같음. 단, (1) Z가 H일경우, R과 Y는 결합할때 완전한 피페리딘환을 형성하지 않고, (2) Z가 CH3인 경우, R과 Y는 결합할때 완전한 피페리딘환이나 모르폴린환을 형성하지 않음.
  10. 다음 일반식의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00088
    [식중, X,X',W,R,Y 및 Z는 제1항과 같음.]
  11. 다음 일반식의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00089
    식중, X,X',W,R,Y 및 Z는 제1항과 같음.
    단, (1) X 및 X'가 H이며 Z가 H일경우, R과 Y가 결합할때 완전한 피페리딘환을 형성하지 않고, (2) X 및 X'가 H이며 Z가 CH3일경우, R과 Y는 결합할때 완전한 피페리딘환 또는 모르폴린환을 형성하지 않음.
  12. 다음 일반식의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00090
    식중, X,X',R,Y 및 Z는 제1항과 같음.
    단, (1) X 및 X'가 H이며 Z가 H일 경우, R과 Y가 결합할때 완전한 피페리딘환을 형성하지 않고, (2) X 및 X'가 H이며 Z가 CH3일 경우, R과 Y는 결합할때 완전한 피페리딘환 또는 모르폴린환을 형성하지 않음.
  13. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00091
    [식중, X 및 X'는 서로 동일 또는 상이하며, H, OH ; R은 H 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 ; Y는 H이거나, OR1으로 치환 가능한 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 또는 ANR2R3.식중, R1은 H 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 ; A는 2 내지 8개 탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 ; R2와 R3는 서로 동일 또는 상이하며, H이거나 OH로 치환가능한 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 또는 NRaRa.식중, Ra는 서로 동일 또는 상이하며, H 이거나 OH로 치환 가능한 1 내지 3개 탄소원자의 알킬 또는 NRbRb(Rb는 서로 동일 또는 상이하며, H이거나 1 내지 3개 탄소원자의 알킬) 또는 B2와 R3는 결합하여 에틸렌 또는
    Figure kpo00092
    를 형성
    식중, n과 m은 서로 동일 또는 상이하며, 1,2, 또는 3이며 단, n과 m의 합이 3 내지 6인 정수 B는 직접결합, O, S, 또는 N-R4(R4는 H 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬) R과 Y는 결합하여 에틸렌 또는
    Figure kpo00093
    를 형성
    (n, m 및 B는 상기 정의한 바와 같음) Z는 H이거나 N(R1)2, SR1또는 OR1으로 치환 가능한 1 내지 6개 탄소원자의 알킬(R1은 서로 동일 또는 상이하며 상기 정의한 바와 같음) 또는 DNR2R3(D는 OH기로 치환 가능한 2 내지 8개 탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이며 R2와 R3는 상기 정의한 바와 같음) 단, (1) X 및 X'가 H이며 Z가 H일 경우, R과 Y가 결합할때 완전한 피페리딘환을 형성하지 않고, (2) X 및 X'가 H이며 Z가 CH3일 경우, R과 Y는 결합할때 완전한 피페리딘환 또는 모르폴린환을 형성하지 않음.
  14. 제13항에 있어서, X 및 X'가 OH인 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제13항에 있어서, X 및 X'가 H인 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제13항에 있어서, A 및 D는 동일 또는 상이하며 에틸렌 또는 프로필렌인 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제13항에 있어서, 다음 일반식(1')의 화합물 및 그것이 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00094
    식중, R'는 H 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 : Y'는 Z'가 SR'1또는 OR'1(R'1은 H 또는 1 내지 4개 탄소원자)로 치환될 수 있는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬일때 CH2CH2NHCH2OH 또는 D'가 OH로 치환될 수 있는 2 내지 4개 탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌인 D'NR'2R'3.식중, R'2와 R'3는 서로 동일 또는 상이하며, H 이거나 OH로 치환가능한 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 또는 R'2와 R'3는 결합하여 에틸렌 또는
    Figure kpo00095
    를 형성
    식중, n'과 m'은 서로 동일 또는 상이하며 1 또는 2이고, 단, n°과 m'의 합이 3 또는 4의 정수 B'는 직접결합, O,S, 또는 N-R4(R'4는 H 또는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬) 또는 Z'는 Y'가 OR'1(R'1는 상기와 같음)로 치환될 수 있는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬, H 또는 A'NR'1R'2(A'는 2 내지 4개 탄소원자의 알킬렌이며 R'1및 R'2는 상기와 같음)일 때 CH2CH2NHCH2CH2OH.
  18. 제13항에 있어서, 다음 일반식(1")의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00096
    식중, R"는 H 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 ; Y"는 OR"1(R"1는 H 또는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬)로 치환될 수 있는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬, H 또는 A"NR"2R"3(A"는 2 내지 4개 탄소원자의 알킬렌) R"2와 R"3는 서로 동일 또는 상이하며, H 이거나 OH로 치환 가능한 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 또는 NR"aR"a(R"a는 동일 또는 상이하며 H 이거나 OH로 치환 가능한 1 내지 3개 탄소원자의 알킬) 또는 R"2와 R"3는 결합하여 에틸렌 또는
    Figure kpo00097
    를 형성
    식중, n"과 m"은 서로 동일 또는 상이하며 1 또는 2이며 단, n"과 m"의 합이 3 또는 4의 정수 B"는 직접결합, O, S, 또는 N-R"4(R"4는 H 또는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬) ; Z"는 SR"1또는 OR"1(R"1는 상기와 같음)로 치환될 수 있는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬 또는 D"가 OH로 치환될 수 있는 2 내지 4개 탄소원자의 알킬렌인 D"NR"2R"3(R"2및 R"3는 상기와 같음).
  19. 제11항에 있어서, 다음 일반식 (1'")의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00098
    식중, R'"는 H 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 ; Y'"는 OR1'"(R"1는 H 또는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬)로 치환될 수 있는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬, H 또는 A'"NR2'"R3'"(A'"는 2 내지 4개 탄소원자의 알킬렌) ; R'"2와 R'"3는 서로 동일 또는 상이하며, H이거나 OH로 치환가능한 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 또는 NRa'"Ra'"(Ra'"는 동일 또는 상이하며 H이거나 OH로 치환 가능한 1 내지 3개 탄소원자의 알킬) 또는 R2'"와 R3'"는 결합하여 에틸렌 또는
    Figure kpo00099
    를 형성
    식중, n'"과 m'"은 서로 동일 또는 상이하며 1 또는 2이며 단, n'"과 m'"의 합이 3 또는 4의 정수 B'"는 직접결합, O, S, 또는 N-R4'"(R4'"는 H 또는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬) ; Z'"는 SR1'" 또는 OR1'"(R1'"는 상기와 같음)로 치환될 수 있는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬 또는 D'"가 OH로 치환될 수 있는 2 내지 4개 탄소원자의 알킬렌인 D'"NR2'"R3'"(R2'" 및 R3'"는 상기와 같음).
  20. 제13항에 있어서, 다음 일반식(1"")의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00100
    식중, R""는 H 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 ; Y""는 OR1""(R1""는 H 또는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬)로 치환될 수 있는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬, H 또는 A""NR2""R3""(A""는 2 내지 4개 탄소원자의 알킬렌). R2"" 및 R3""는 동일 또는 상이하며, H 또는 OH로 치환 가능한 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 또는 NRa""Ra""(Ra""는 동일 또는 상이하며, H 또는 OH로 치환가능한 1 내지 3개 탄소원자의 알킬), 또는 R2"" 및 R3""는 결합하여 에틸렌 또는
    Figure kpo00101
    를 형성
    식중, n"" 및 m""는 동일 또는 상이하며, 1 또는 2이며, 단, n"" 및 m""의 합이 3 또는 4의 정수, B""는 직접결합, O, S, 또는 N-R4""(R4""는 H 또는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬); Z""는 SR1"" 또는 OR1""(R1""은 상기와 같음)로 치환가능한 1 내지 4개 탄소원자의 알킬 또는 D""NR2""R3""(D""는 OH로 치환가능한 2 내지 4개 탄소원자의 알킬렌이고 R2"" 및 R3""는 상기와 같음).
  21. 제13항에 있어서, 다음 일반식(15)의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00102
    식중, R5는 H 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 ; Y5는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬, H 또는 A5NR2 5R3 5(A5는 2 내지 4개 탄소원자의 알킬렌), R2 5및 R3 5는 동일 또는 상이하며, H 또는, OH로 치환 가능한 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 또는 R2 5및 R3 5는 결합하여 에틸렌 또는
    Figure kpo00103
    를 형성
    식중, n5및 m5는 동일 또는 상이하며, 1 또는 2 단, n5및 m5의 합이 3 또는 4의 정수, B5는 직접 결합, O, S, 또는 N-R4 5(R4 5는 H 또는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬) ; Z5는 SR1 5또는 OR1 5(R1 5은 H 또는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬)로 치환 가능한 1 내지 4개 탄소원자의 알킬 또는 D5NR2 5R3 5(D5는 OH로 치환 가능한 2 내지 4개 탄소원자의 알킬렌이고 R2 5및 R3 5는 상기와 같음)
  22. 제13항에 있어서, 다음 일반식(16)의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00104
    식중, R6는 H 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 ; Y6는 OR1 6(R1 6는 H 또는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬)로 치환될 수 있는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬, H 또는 A6NR2 6R3 6(A6는 2 내지 4개 탄소원자의 알킬렌), R2 6및 R3 6는 동일 또는 상이하며, OH로 치환 가능한 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 또는 R2 6및 R3 6는 결합하여 에틸렌 또는
    Figure kpo00105
    를 형성
    식중, n6및 m6는 동일 또는 상이하며, 1 또는 2단, n6및 m6의 합이 3 또는 4의 정수
    B6는 직접결합, O, S, 또는 N-R4 6(R4 6는 H 또는 1 내지 4개 탄소원자의 알킬) ; Z6는D6NR2 6R3 6(D6는 2 내지 4개 탄소원자의 알킬렌이고 R2 6및 R3 6은 상기와 같음)
  23. 제11항에 있어서, 2-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]-5-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7,10-디하이드록시-5-[[2-[(2-하이드록시에틸) 아미노]에틸]아미노] 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 2-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]에틸]-5-[[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]7,10-디하이드록시안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 5-[(2-아미노에틸)아미노]-2-[2-(디에틸아미노)에틸-7,10-디하이드록시안트라 [1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 2-[2- (디메틸아미노)에틸]-7,10-디하이드록시-5-[[2- [(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 5-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-7,10-디하이드록시-2-(2-하이드록시에틸)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 5-[(2-아미노에틸)아미노] -7,10-디하이드록시-2-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-cd] 피라졸-6(2H)-온 ; 5-[(3-아미노프로필)아미노]-7,10-디하이드록시-2- [2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 5-[[2-[[2-(디메틸아미노에틸)아미노]에틸]아미노]-7,10-디하이드록시-2-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 5-[[2-[비스(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-7,10-디하이드록시-2-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 7,10- 디하이드록시-2-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]5-[[2-(메틸아미노)에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 2-(2-아미노에틸)-7,10-디하이드록시-5-[[2-[(2- 하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 2-(2,3-디하이드록시프로필)-7,10-디하이드록시-5-[[-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd]-피라졸-6(2H)-온 ; 7-하이드록시-2-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]-5-[[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 7-하이드록시-2-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]-5-[[2-(메틸아미노)에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 7,8, 10 -트리하이드록시-2-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]-5-[[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 7,8,10-트리하이드록시-2-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]-5-[[(2-메틸아미노)에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 2-(3-아미노프로필)-7,10-디하이드록시-5-[[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라(1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 2-(2-아미노에틸)-7,10-디하이드록시-5-[[2-(메틸아미노)에틸]아미노] 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 5- [(2-아미노에틸)아미노]-2-[3-(디메틸아미노)프로필]-7,10-디하이드록시안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 7,8-디하이드록시-2-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]-5-[[(2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
  24. 다음 일반식의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00106
    식중, Q,Q' 및 Q"는 동일 또는 상이하며 H,OH,벤질옥시,
    Figure kpo00107
    -클로로벤질옥시 및
    Figure kpo00108
    -메톡시벤질옥시, 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염;Z는 제10항에 정의된 바와 같음 ; 단, Q=Q'=Q"=H 일때 Z는 H 또는 CH3가 아님.
  25. 다음 일반식(3)의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00109
    식중, Q 및 Q'는 동일 또는 상이하며 H, OH 벤질옥시,
    Figure kpo00110
    -클로로벤질옥시 또는
    Figure kpo00111
    -메톡시벤질옥시 ; Z는 10항에 정의된 바와 같음 ; 단, Q=Q'=H일때 Z는 H 또는 CH3가 아님.
  26. 제25항에 있어서, Q 및 Q'가 H인 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제25항에 있어서, Q 및 Q'가 벤질옥시,
    Figure kpo00112
    -클로로벤질옥시, 또는
    Figure kpo00113
    -메톡시벤질옥시인 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제25항에 있어서, Q 및 Q'가 OH인 화합물 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제24항에 있어서, 5-클로로-2-[2-[(2- 하이드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 5-클로로-2-[2- (디에틸아미노)에틸]-7,10-디하이드록시안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 5-클로로-7,10- 디하이드록시-2-(2-하이드록시에틸)안트라[1,9-cd] 피라졸-6(2H)-온 ; 5-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7,10-비스 (페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 5-클로로-2-[2-[[(4-메틸페닐)설포닐]옥시]에틸]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 5-클로로-7,10- 디하이드록시-2-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 5-클로로-2-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라 [1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 5-클로로-2-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]에틸-7,10- 디하이드록시안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 5-클로로-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,10-디하이드록시안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로필]-7,10-디하이드록시안트라[1,9-c]-피라졸-6(2H)-온; 5-클로로-2-(2-하이드록시에틸)-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 5-클로로-2-[3-[[4-(메틸페닐)설포닐]옥시]프로필]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온; 5-클로로-2-(3-하이드록시프로필)-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 2-(2- 아미노에틸)-5-클로로-7,10-디하이드록시안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 2-(2- 아미노에틸)-5-클로로-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 5-클로로-2-[(2,2-디메틸)-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-7,10-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 5-클로로-2-[2-[(2-하이드록시메틸)아미노] 에틸]-7-(페닐메톡시) 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 5-클로로-2-[2-[(2- 하이드록시에틸)아미노]에틸]-10-(페닐메톡시) 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 5-클로로-2-[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]-7,8,10- 트리스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 2-(3-아미노프로필)-5-클로로-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 5-클로로-2-[2-[(2-하이드록시에틸) 아미노]에틸]-7,8-비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 5-클로로-2-[2- [[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]에틸]-7,10- 비스(페닐메톡시)안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
  30. 다음 일반식(4)의 화합물.
    Figure kpo00114
    식중, R은 H 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 ; Y는 H이거나, OR1으로 치환가능한 1 내지 6 탄소원자의 알킬 또는 ANR2R3.식중, R1은 H 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 ; A는 2 내지 8개 탄소원자의 알킬렌 ; R2와 R3는 서로 동일 또는 상이하며, H이거나, OH로 치환가능한 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 또는 NRaRa.식중, Ra는 서로 동일 또는 상이하며, H이거나, OH로 치환가능한 1 내지 3개 탄소원자의 알킬 또는 R2와 R3는 결합하여 에틸렌 또는
    Figure kpo00115
    를 형성
    식중, n과 m은 서로 동일 또는 상이하며 1,2, 또는 3이며 단, n과 m의 합이 3 내지 6의 정수. B는 직접결합, O, S, 또는 N-R4(R4는 H 또는 1 내지 6개 탄소원자의 알킬) R과 Y는 결합하여 에틸렌 또는
    Figure kpo00116
    를 형성
    (n, m 및 B는 상기와 같음) Z는 H이거나 N(R1)2, SR1또는 OR1으로 치환가능한 1 내지 6개 탄소원자의 알킬(R1은 서로 동일 또는 상이하며 상기와 같음) 또는 DNR2R3(D는 OH기로 치환 가능한 2 내지 8개 탄소원자의 알킬렌이며 R2와 R3는 상기와 같음) 단, (1) Z가 H일 경우, R과 Y가 결합할때 완전한 피페리딘환을 형성하지 않고, (2) Z가 CH3일 경우, R과 Y는 결합할때 완전한 피페리딘환 또는 모르폴린환을 형성하지 않음.
  31. 제30항에 있어서, 2-[2- (디에틸아미노)에틸]-7-[[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]안트라[1,9-cd] 피라졸-6(2H)-온 ; 2-[2-(디에틸아미노)에틸]-7-[[2- (디에틸아미노)에틸]아미노]안트라 [1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 2-[2-[(2-하이드록시에틸) 아미노]에틸]-7-[[-2-(2-하이드록시에틸)아미노]에틸] 아미노]안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
  32. 다음 일반식(7)의 화합물.
    Figure kpo00117
    [식중, Z는 H 또는 CH3가 아니고 제10항과 같음.]
  33. 제32항에 있어서, 7-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸] 안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온 ; 7-클로로-2-[2-[(2- 하이드록시에틸)아미노]에틸]안트라[1,9-cd] 피라졸-6(2H)-온의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
  34. 2-[(하이드라지노에틸)아미노]에탄올 및 그것의 산 부가 염.
  35. 5,8-디클로로-1,4,9,10-안트라센테트론.
  36. 제약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 제10항의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 제약학적 조성물.
  37. 제약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 제11항의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 제약학적 조성물.
  38. 제약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 제17항의 일반식(1') 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 제약학적 조성물.
  39. 제약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 제18항의 일반식(1")화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 제약학적 조성물.
  40. 제약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 제19항의 일반식(1'")화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 제약학적 조성물.
  41. 제약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 제20항의 일반식(1"")화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 제약학적 조성물.
  42. 제약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 제30항의 일반식(4) 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 제약학적 조성물.
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