FI82932B - Foerfarande foer framstaellning av saosom antimikrobiska medel anvaendbara substituerade antra/1,9-cd/pyratsol-6(2h) -oner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av saosom antimikrobiska medel anvaendbara substituerade antra/1,9-cd/pyratsol-6(2h) -oner. Download PDF

Info

Publication number
FI82932B
FI82932B FI832638A FI832638A FI82932B FI 82932 B FI82932 B FI 82932B FI 832638 A FI832638 A FI 832638A FI 832638 A FI832638 A FI 832638A FI 82932 B FI82932 B FI 82932B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
ethyl
pyrazol
hydroxyethyl
alkyl
Prior art date
Application number
FI832638A
Other languages
English (en)
Other versions
FI832638A0 (fi
FI82932C (fi
FI832638A (fi
Inventor
Howard Daniel Hollis Showalter
Judith L Johnson
Leslie M Werbel
Edward F Elslager
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/507,961 external-priority patent/US4556654A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI832638A0 publication Critical patent/FI832638A0/fi
Publication of FI832638A publication Critical patent/FI832638A/fi
Publication of FI82932B publication Critical patent/FI82932B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82932C publication Critical patent/FI82932C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B5/00—Dyes with an anthracene nucleus condensed with one or more heterocyclic rings with or without carbocyclic rings
    • C09B5/02—Dyes with an anthracene nucleus condensed with one or more heterocyclic rings with or without carbocyclic rings the heterocyclic ring being only condensed in peri position
    • C09B5/16—Benz-diazabenzanthrones, e.g. anthrapyrimidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

82932
Menetelmä antimikrobisina aineina käyttökelpoisten substituoitujen antra[1,9-cd]pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi - Pörfarande för framställning av säsom antimikro-biska medel användbara substituerade antra[1,9-cd]pyratsol-6(2H)oner
Kirjallisuudesta tunnetaan useita 2,5- ja 2,7-disubs-tituoituja antra[l,9-cd]pyratsol-6(2H)-oneja. Katso esimerkiksi J. Chem. Soc., 1630 (1952); J. Chem. Soc., 1894 (1954). Kummassakaan viitteessä ei esitetä näille yhdisteille mitään käyttöä.
Lisäksi US-patentissa 2,518,150 esitetään tiettyjä väriaineina käyttökelpoisia yhdisteitä, joiden lähtöaineina käytetään kaavan
Cl 0 mukaisia yhdisteitä (ks. palsta 5, taulukko). Sveitsiläisessä patentissa 191,142 esitetään yhdiste
«Hj O
joka on valmistettu l-amino-5-halogenoantrakinonin reaktiolla metyylihydratsiinin kanssa. GB-patentissa 470,475 esitetään tiettyjä väriaineita ja niiden lähtöaineina kaavan
NHj O
2 82932 mukaisia yhdisteitä. Näiden julkaisujen mukaiset yhdisteet eroavat tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä rakenteeltaan siinä, että niissä ei missään mainita NRY-substituenttia 5-asemassa. Lisäksi nämä yhdisteet ovat kaikki väriaineita eikä niille ole lainkaan mainittu farmaseuttista käyttöä.
US-patentissa 3,471,485 esitetään tiettyjä β-amino-alkyylihydratsiineja (ks. palsta 2, rivit 5-25), joita voidaan käyttää välituotteina tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.
US-patentissa 3,505,341 esitetään 2-aminoalkyyli-2H-[11bentsotiopyrano[4,3,2-cd1indatsoleja, joita käytetään an-tibakteerisina aineina. Nämä yhdisteet eroavat tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä siten, että edelliset ovat bent-sotiopyranoindatsoleja kun taas jälkimmäiset ovat antrakino-nijohdannaisia.
FR-patentissa 817,422 esitetään eräitä väriaineita ja välituotteita, jollaisia ovat yhdisteet, jotka on valmistettu antrakinonin reaktiolla metyylihydratsiinin kanssa. GB-patentissa 1,371,644 esitetään menetelmä eräiden dikloori-antrakinonien valmistamiseksi. Julkaisussa Chem. Abstr. 44: 9686d (1950) esitetään antra[l,9]-pyratsol-6(2H)-oni-väri-aineita. Julkaisussa Chem. Abstr., 51: 18630c (1957) esitetään triatsiini-antrakinoni-väriaineita. Julkaisussa Chem. Abstr., 58: 4542a (1963) esitetään eräiden pyratsolo[1,9]-antronien kloori-, bromi- ja aminojohdannaisten synteesi. Julkaisussa Chem. Abstr., 73: 4958y (1970) esitetään eräitä disperssejä ja kationisia väriaineita, esim. 5-0-hydroksi-etyyliamino-1,9-pyratsoloantronimetaani-sulfonaattej a. Julkaisussa Chem. Abstr., 88: 113354d (1978) esitetään yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia valoherkkinä värinkyt-kentäaineina, esim. joitakin substituoituja antrapyratsole-ja. Bradley et ai., J. Chem Soc., (1954) 1894-1902 kuvaavat kahden isomeerisen N-metyyli-1,9-pyratsoloantronin kemiaa ja ominaisuuksia. Tässä viitteessä esitetyt yhdisteet on suljettu pois tämän hakemuksen vaatimuksesta erotuslausumalla. Russell, et ai., Org. Magn. Resonance, 1: 125-137 (1969) ku- ] : 3 82932 vaavat eräiden antrakinoneista peräisin olevien radikaali-ionien elektronispinresonanssispektrejä. Missään näistä viitteistä ei yhdisteille esitetä farmaseuttista käyttöä.
Keksinnön kohteena on menetelmä antimikrobisina aineina käyttökelpoisten substituoitujen antra[l,9-cd]pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi, joilla on kaava I
N-N-I
X
jossa X, X' ja w voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H, OH, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai kloori; R on H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Y on H, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu ryhmällä OR^, jossa R^ on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai Y on ANR2R3, jossa A on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, R2 ja R3 voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu OH:lla tai NRaRa:lla, jossa Ra:t voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu OH:11a tai NR^Rj^:llä, jossa R^rt ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat H tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai R2 ja R3 yhdessä voivat muodostaa ryhmän, jonka kaava on -<CH2>n
B
-<CH2)m^ jossa n ja m voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat yksi, kaksi tai kolme, edellyttäen, että summa n+m on sellainen, että muodostuu 5- tai 6-jäseninen rengas, ja B on suora sidos, 0, S tai N-R4, jossa R4 on H tai 1-4 hiiliato 4 82932 mia sisältävä alkyyli; R ja Y yhdessä voivat muodostaa ryhmän, jonka kaava on -(CH2) jossa n, m ja B tarkoittavat samaa kuin edellä; Z on H, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu N(Ri)2-, SRX- tai ORj^-ryhmällä, jossa Rj_:t ovat samanlaiset tai erilaiset ja tarkoittavat samaa kuin edellä, tai Z on DNR2R3, jossa D on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, joka voi olla substituoitu OH-ryhmällä, ja R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä; seuraavin edellytyksin: 1) kun X, X' ja W ovat H ja Z on H, R ja ϊ yhdessä eivät täydennä piperidiinirengasta, 2) kun X, X' ja w ovat H ja Z on CH3, R ja Y yhdessä eivät täydennä piperidiinirengasta tai morfoliinirengasta, ja 3) kun sekä Y että R ovat vety, Z on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka on substituoitu N(R1)2-, SR·^ tai ORj^-ryhmällä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisen alaryhmän muodostavat sellaiset, joissa X ja X' ovat 7- ja 10-asemas-sa. Näiden kaavan 1^ on x \—rz
X' 0 NRY
*i jossa X ja X'voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H, OH; R on H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Y on H, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoi- 5 82932 tu OR^ryhmällä, jossa on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai Y on ANR2R3, jossa A on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, R2 ja R3 voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu OH:lla tai NRaRa:lla, jossa Ra:t ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat H tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu OH:lla tai NRj^Rjj: 11a, jossa R^it ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat H tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai R2 ja R3 yhdessä voivat muodostaa ryhmän, jonka kaava on n
^ B
-(“VirT
jossa n ja m voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat yksi, kaksi tai kolme, edellyttäen että summa n + m on sellainen, että muodostuu 5- tai 6-jäseninen rengas, ja B on suora sidos. O, S tai N-R4, jossa R4 on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli; R ja Y yhdessä voivat muodostaa ryhmän, jonka kaava on -<0*2)11
B
jossa n, m ja B tarkoittavat samaa kuin edellä; Z on H, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu N(Ri)2-, SRi- tai OR^ryhmällä, jossa Rj^rt ovat samanlaiset tai erilaiset ja tarkoittavat samaa kuin edellä, tai Z on DNR2R3, jossa D on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, joka voi olla substituoitu OH-ryhmällä, ja R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, seuraavin edellytyksin: 1) kun X ja X' ovat H ja Z on H, R ja Y yhdessä eivät täydennä piperidiinirengasta, 2) kun X ja X' ovat H ja Z on CH3, R ja Y yhdessä eivät täydennä piperidiinirengasta tai morfoliinirengasta, ja 6 82932 3) kun sekä Y että R ovat vety, Z on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka on substituoitu N(R1)2-/ SRj^- tai OR^ryhmällä.
Edullisia ovat erityisesti yhdisteet, joilla on rakennekaava (I), jossa A ja D ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat etyleeni tai propyleeni; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisen alaryhmän muodostavat myös yhdisteet, joilla on rakennekaava (I·) N-N-Z' I· jossa R' on H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, Y' on CH2CH2NHCH2CH2OH, kun Z'on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu SRj'- tai ORj^'-ryhmällä, jossa Rx' on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai Z' on D'NR2'R31/ jossa D' on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkylee-ni, joka voi olla substituoitu OH-ryhmällä, ja R2' ja R3' voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H, 1-6 hiili-atomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu OH:11a tai R2'ja r3' yhdessä voivat muodostaa ryhmän, jonka kaava on -(0Η2)η’ X B' jossa n' ja m' voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat yksi tai kaksi edellyttäen, että summa n'+ m' on 3-4, ja B' on suora sidos, O, S tai N-R4', jossa R4' on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli; tai Z' on CHjC^NHC^C^OH, kun Y' on H, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu OR^'-ryhmällä, jossa Rj' tarkoittaa samaa kuin i 82932 edellä, tai Y' on A'NR1'R2,/ jossa A' on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeni ja ja R2' tarkoittavat samaa kuin edellä, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisen alaryhmän muodostavat myös yhdisteet, joiden rakennekaava (I") on HO M-N-Z" HO 0 NR"Y" I" jossa R" on H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Y" on H, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substi-tuoitu OR-l"-ryhmällä, jossa R^" on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai Y" on A"NR2"R3" jossa A" on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, R2" ja R3" voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu OH:lla tai NRa"Ra":11a, jossa Ra":t ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat H tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu OH:11a, tai R2" ja R3" yhdessä voivat muodostaa ryhmän, jonka kaava on -(CH2)n" ^ B" jossa n" ja m" voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat yksi tai kaksi, edellyttäen että summa n" + m" on kolme tai neljä, ja B" on suora sidos, 0, S tai N-R4", jossa R4" on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Z" on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu SR^'- tai OR^"-ryhmällä, jossa R^" tarkoittaa samaa kuin edellä, tai Z" on D"NR2"R3", jossa D" on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, joka voi olla substituoitu OH-ryhmällä, ja R2" ja R3" tarkoittavat samaa kuin edellä; ja tämän farmaseuttisesti β 82932 hyväksyttävät suolat.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisen alaryhmän muodostavat erityisesti yhdisteet, joiden rakennekaava (Iv) on N-N-Zv
0 NRVYV
Iv jossa Rv on H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Yv on H, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai AVNR2VR3V, jossa Av on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, R2V ja R3V voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu OH:lla, tai R2v ja R3v yhdessä voivat muodostaa ryhmän, jonka kaava on -<CH2>n* ^ Bv -(CH2)mv/ jossa nv ja mv voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat yksi tai kaksi, edellyttäen, että summa nv + mv on kolme tai neljä, ja Bv on suora sidos, 0, S tai NR4V, jossa R4V on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Zv on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu SR^ - tai OR1v-ryhmällä, jossa R1v on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyli, tai Zv on DVNR2VR3V, jossa Dv on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, joka voi olla substituoitu OH-ryhmällä, ja R2v ja R3V tarkoittavat samaa kuin edellä; ja tämän farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisen alaryhmän muodostavat edelleen yhdisteet, joiden kaava (Iv*) on 9 82932 H0 il—Γ1 OH O NRviYvi lVi jossa Rvi on H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Yvi on H, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla subs-tituoitu OR1vi-ryhmällä, jossa R^·*- on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai Yv^- on Av*NR2viR3V^·, jossa Av* on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeni ja R2vi ja R3Vi voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu OH:lla, tai R2V* ja R3vi yhdessä voivat muodostaa ryhmän, jonka kaava on -(CH2)nvl ’ Bv^ jossa nv* ja mv* voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat yksi tai kaksi, edellyttäen, että summa nv* + mv^- on kolme tai neljä, ja Bv* on suora sidos, O, S tai NR4V1, jossa R4vi on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Zvi on Dv*NR2v*R3v;i·, jossa Dv* on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeni ja R2vl ja R3V* tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tämän farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 2-(2-(dietyyliamino)etyyli )-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino) etyyli)amino) antra(1,9-cd)-pyratsol-6(2H)-oni; 2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2-(2-hydroksi-etyyli)amino)etyyli)amino) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-((2-aminoetyyli)amino )-2-(2-((2-hydroksietyyli)-amino)-etyyli) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 10 82932 2-(2-(dietyyliamino)etyyli]-7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli]amino)-7,10)-dihyd-5 roksi-2-(2-hydroksietyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 2-(2-((2-(dimetyyliamino)etyyli)amino)etyyli)-5 ( (2- ((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)-7,1O-dihydroksiantra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-((2-(4-morfolinyyli)etyyli))-10 amino)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2 H)-oni; 2-(2-aminoetyyli)-5- ( (2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-amino)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2 H)-oni; 5-((2-aminoetyyli)amino)-2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-7,10-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 15 2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-(metyy- liamino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 2-(2-(dimetyyliamino)etyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 20 5-((2-aminoetyyli)amino)-2-(2-(dimetyyliamino)etyyli)- 7.10- dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-((3-aminopropyyli)amino)-2-(2-(dimetyyliamino)etyyli)- 7.10- dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-((2-aminoetyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-hydroksietyy-25 li)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-((2-(dimetyyliamino)etyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-hydroksietyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 2-(3-(dietyyliamino)-2-hydroksipropyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra-(1,9-cd) 30 pyratsol-6(2H)-oni; 5-((2-aminoetyyli)-amino)-2-(3-(dietyyliamino)-2-hydroksipropyyli) -7,1O-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 2-(3-(dimetyyliamino)propyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol-35 6(2H)-oni; 11 82932 7.10- dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-amino) -2- (2- ( (2-hydroksietyyli)metyyliamino)etyyli)-antra (1 , 9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 7.10- dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino etyyli)- 5 amino)-2-(3-((2-hydroksietyyli)amino)propyyli)antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni; 5-((2-aminoetyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli) amino)etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-((2-(dimetyyliamino)etyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-10 ((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)- oni; 5-((2-(dietyyliamino)etyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2- (2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 15 5-(( 3-aminopropyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydrok sietyyli) amino)etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6-(2H)-oni; 7.10- dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((3-((2-hydroksietyyli)amino)propyyli)amino)antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni; 20 5-((2-((2-(dimetyyliaminoetyyli)amino)etyyli)amino)-7,10- dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)antra-(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-((2-((2-aminoetyyli)amino)etyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)antra-(1,9-cd)pyratsol-25 6(2H)-oni; 5-((2-(bis(2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)-7,10-di-hydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)antra-(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni; 7.10- dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5- 30 ({2 -(metyyliamino)etyyli)amino)antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)- oni; 2-(2-aminoetyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hydroksi-etyy-li)amino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 2-(2-aminoetyyli)-5-((2-aminoetyyli)amino)-7,10-dihydroksi-35 antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 12 82932 2-(2-aminoetyyli)-5-((2-((2-(dimetyyliamino)etyyli)-amino etyyli)amino)-7,1O-dihydroksiantra(1,9-cd)-pyratsol-6(2H)-oni; 2-(2-aminoetyyli)-5-((3-((2-hydroksietyyli)amino)-propyyli)-5 amino)-7,1O-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 2-(2,3-dihydroksipropyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli) amino) etyyli) amino) antra (1 , 9-cd)-pyratsol-6 (2H) -oni; 7-hydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2-10 ((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol- 6 (2H)-oni; 7-hydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2-(me-tyyliamino)etyyli)amino)antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 10-hydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2-15 ((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol- 6(2H)-oni; 7.8.10- trihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)- 5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra-(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni; 20 7,8,10-trihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino))etyyli)- 5-((2-(metyyliamino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-((2-((2-aminoetyyli)amino)etyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-hydroksietyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 25 2-(3-aminopropyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hydroksi etyyli) amino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 2-(3-aminopropyyli)-5-((2-((2-(dimetyyliamino)etyyli)-amino) etyyli)amino)-7,1O-dihydroksi-antra(1,9-cd)-pyratsol-6 (2H)-oni; 30 2-(2-aminoetyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-(metyyliamino)- etyyli)amino)antra(-1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-((2-aminoetyyli)amino)-2-(3-(dimetyyliamino)propyyli)- 7.10- dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 7,8-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-35 ((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino antra 1,9-cd py ratsol-6 (2H) -oni; ja i3 82932 näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineena käytetään yhdisteitä, joiden rakennekaava on
^ N-tj-Z
III
jossa Q ja Q' voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat vety, OH, bentsyylioksi, p-klooribentsyylioksi ja p-metoksi-bentsyylioksi ja Z tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kaavan lii mukaisia yhdisteitä ovat: 5-kloori-2-(2-(dietyyliamino)etyyli)antra(,1,9-cd)-pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-(2- ((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-7,1O-dihydroksi-antra (l,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(2-hydroksietyyli)antra(l,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-(2-(dietyyliamino)etyyli]-7,10-bis(fenyylimetok-si)antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2- (.2- (((4-metyylifenyyli) sulfonyyli}oksi)etyyli) - 7.10- bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)oni; 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)-etyyli)antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-(2-{(2-hydroksietyyli)amino)etyyli]-7,10-bis-(fenyylimetoksi) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-(2-((2-(dimetyyliamino)etyyli)amino)etyyli)- 7.10- dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 2-(2-aminoetyyli)-5-klooriantra(1,9-cd)pyratsol-6-(2H)-oni; 5-kloori-2-(2-(dimetyyliamino)etyyli)-7,1O-dihydroksiantra-(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-(3-(dietyyliamino)-2-hydroksipropyyli)-7,10-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 14 82932 5-kloori-2-(3-(dimetyyliamino)propyyli)-7,1O-dihydroksiant-ra(1,9-cdjpyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-(2-hydroksietyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)-metyyli-amino)etyyli)antra{1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)metyyliamino)etyyli)7,10-bis (fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(3-((2-hydroksietyyli)-amino) propyyli)antra(1, 9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-(3-((2-hydroksietyyli)amino)propyyli)7,10-bis (fenyylimetoksi) antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-[3-((4-metyylitenyyli)sulfonyyli)oksi)-propyyli)- 7.10- bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-(3-hydroks ipropyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 2-(2-aminoetyyli)-5-kloori-7,10-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6 (2H)-oni; 2-(2-aminoetyyli)-5-kloori-7,10-bis(fenyylimetoksi)-antra (.1 , 9-cd)pyratsol-6 (2H) -oni; 5-kloori-2-((2,2-dimetyyli-1,3-dioksolan-4-yyli)-metyyli)- 7.10- bis(fenyylimetoksi)antra(l,9-cd)-pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-7-(fenyylimetoksi) antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-[2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-10-(fenyylimetoksi) antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-7,8,10-tris (fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 2-(3-aminopropyyli)-5-kloori-7,10-bis(fenyylimetoksi)-antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-7,8-bis (fenyylimetoksi) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni; 5-kloori-2-(2-((2-(dimetyyliamino)etyyli)amino)etyyli)- 7.10- bis(fenyylimetoksi)antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni.
i is 82932
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava III on o *—M‘x
III
jossa kaavassa Q, Q' ja Q" voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H, OH, bentsyylioksi, p-klooribentsyylioksi tai p-metoksibentsyylioksi ja Z tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan HNRY mukaisen amiinin kanssa, jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tarvittaessa poistetaan mikä tahansa bentsyyliryhmä katalyyttises-ti hydraamalla tai käsittelemällä booritribromidilla tai booritrikloridilla, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa W on vety ja X ja X' ovat OH, saatetaan kaavan V mukainen yhdiste
V
jossa Q ja Q' ovat OH ja Q" on vety, reagoimaan sopivasti substituoidun, kaavan NH2-NHZ mukaisen hydratsiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste,
li-H-I
XI
ie 82932 jossa X ja X' ovat OH ja W on vety ja Z tarkoittaa samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan HNRY mukaisen amiinin kanssa, jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuo-lakseen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan siten valmistaa edullisesti seuraavan reaktiokaavan mukaisesti q 0 C1 ° π I”2 Q"H£ ^ Il I ->- Q"—fp· if Hi Q 0 Cl Q' o Cl
V III
y
N-N-Z
X’ 0 NRY
I II
Reaktiovaihe "A" käsittää kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktion sopivasti substituoidun hydratsiinin NH2~NKZ kanssa, jolloin Q, Q' ja Q" ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa missä tahansa inertissä reaktioliuottimessa, sekoittamalla suurin piirtein ekvimo-laariset määrät kaavan (V) mukaista yhdistettä ja toivottua hydratsiinia valittuun liuottimeen korotetussa lämpötilassa. Katalysaattorin, kuten kaliumfluoridin tai hydratsiinin pienen molaarisen ylimäärän käyttö voi parantaa erityisesti saantoa. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat N,N-dime-tyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, pyridiini, asetonit- I’ 82932 riili, sellosolvit ja vastaavat. Pyridiini on edullisin liuotin, sopivia reaktiolämpötiloja ovat n. 30 - 85°C.
Yleensä reaktion annetaan tapahtua noin 6-24 tuntia, jona aikana se tapahtuu täydellisesti. Tietyn reaktion etenemis-5 tä voidaan seurata tunnetuilla menetelmillä, kuten esimerkiksi ohutkerroskromatograafisesti. Yleisesti on havaittu, että korottamalla reaktiolämpötilaa lyhenee aika, joka tarvitaan reaktion loppuun saattamiseksi. Sopivan reaktiomuun-noksen valinnan voi suorittaa alan ammattimies. Reaktiotuot-10 teet eristetään ja puhdistetaan tunnetuilla menetelmillä.
Esimerkiksi reaktioseos voidaan konsentroida haihduttamalla liuotin ja jäännös voidaan jakaa veteen ja sopivaan, veden kanssa sekoittumattomaan, orgaaniseen liuottimeen, kuten kloroformiin, bentseeniin, dikloorimetaaniin ja vastaaviin.
15 Sen jälkeen liuotin voidaan haihduttaa ja jäännös voidaan kromatografoida esimerkiksi piihappogeelillä. Sopivan kroma-tografialiuottimen valinnan voi alan ammattimies suorittaa. Kromatografoinnin jälkeen tuote voidaan, haluttaessa, kiteyttää uudestaan. Kun näin saadun kaavan (III) mukaisen yhdis-20 teen substituentit Q, Q' ja Q" tarkoittavat bentsyylioksia, p-klooribentsyylioksia tai p-metoksibentsyylioksia, voidaan bentsyylisubstituentit poistaa esimerkiksi käsittelemällä booritrikloridilla tai booritribromidi11a klooratussa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa noin 0°C:ssa, kaavan (II) 25 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa vastaavat substituentit X tarkoittavat hydroksyyliä. Happoadditiosuolat voidaan myös valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi hydrokloridisuola voidaan valmistaa liuottamalla vapaa emäs sopivaan liuottimeen, kuten 2-propanoliin ja tämä liuos 30 käsitellään kloorivetyliuoksella 2-propanolissa. Happoadditiosuolat voidaan muuttaa takaisin vastaavaksi vapaaksi emäkseksi esimerkiksi käsittelemällä natriumhydroksidin tai kaliumkarbonaatin laimealla liuoksella.
Reaktiovaihe "B" käsittää kaavan (II) mukaisen yhdis-35 teen reaktion sopivasti substituoidun, kaavan HNRY mukaisen amiinin kanssa, joissa kaavoissa R, W, X, X', Y ja Z tar- i8 82932 koittavat samaa kuin edellä. Reaktio voidaan suorittaa missä tahansa inertissä reaktioliuottimessa, sekoittamalla keskenään noin ekvimolaariset määrät kaavan (II) mukaista yhdistettä ja toivottua amiinia valitussa liuottimessa korote-5 tussa lämpötilassa. Käyttämällä amiinireagenssin vähäistä molaarista ylimäärää, inerttiä atmosfääriä ja katalysaattoria, kuten vedetöntä kuparikloridia, voidaan erityisesti saantoa parantaa. Näiden muunnelmien käyttö tietyn reaktion yhteydessä on mahdollista ja alan ammattimiehelle selvää.
10 Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat N,N'-dimetyyliform-amidi, dimetyylisulfoksidi, pyridiini, asetonitriili, sello-solvi ja vastaavat. Sopiva reaktiolämpötila on noin 85-130°C. Tämän reaktion on havaittu tapahtuvan erityisen hyvin,kun keitetään palautusjäähdyttäen pyridiinissä. Yleensä reaktion 15 annetaan tapahtua noin 6- noin 24 tuntia, jona aikana se tapahtuu täydellisesti. Tietyn reaktion etenemistä voidaan mitata tunnetuilla menetelmillä, kuten esimerkiksi ohutkerros-kromatograafisesti. On yleensä havaittu, että reaktiolämmön lisääminen vähentää aikaa, joka tarvitaan, jotta reaktio 20 tapahtuu täydellisesti. Sopivan reaktiomuunnoksen valinnan voi alan ammattimies suorittaa. Reaktiotuotteet eristetään ja puhdistetaan tunnetuilla menetelmillä, jotka pääosin ovat samat, joita edellä on esitetty kaavan (II) mukaiselle yhdisteelle. Samoin kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoaddi-25 tiosuolat voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, kuten edellä kaavan (II) mukaiselle yhdisteelle on esitetty.
Vaihtoehtoisesti kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan käsitellä suoraan kaavan HNRY mukaisella amiinilla, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
N-N-Z
ΡΆ i9 8 2 9 ό 2
Sen jälkeen tämä yhdiste voidaan debentsyloida tunnetulla tavalla, jolloin saadaan vastaava, rakennekaavan (I) mukainen yhdiste.
Kaavan (V) mukaisen yhdisteen ja hydratsiinin välinen reaktio (menetelmävaihtoehto b) voidaan suorittaa sekoittamalla noin ekvimolaariset määrät reagensseja liuottimeen, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidiin, dimetyylisulfoksidiin, pyri-diiniin ja vastaaviin, lämpötiloissa, jotka ovat noin 30-90°C, mieluimmin 30-60°C, emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Pyridiini on edullinen liuotin ja käytettäessä sitä ei tarvita emäslisäystä. Katalysaattorin, kuten kalium-fluoridin käyttö voi parantaa tietyn reaktion saantoa. Näin saadun kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa X ja X' ovat hydroksi, jälkeenpäin tapahtuva muuttaminen vastaavaksi, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan jo edellä, reaktiovaiheessa "B", esitetyllä tavalla.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään uutta hydratsiinia 2-((hydratsinoetyyli)aminoJ-etanolia, NH2NHCH2CH2NHCH2CH2OH. Tämä uusi hydratsiini on hyödyllinen välituote valmistettaessa monia keksinnön mukaisia lopputuotteita. Tämä uusi hydratsiini voidaan valmistaa monilla menetelmillä, jotka ovat ekvivalentteja verrattaessa niitä tämän keksinnön tarkoituksiin. Eräs tällainen menetelmä käsittää hydratsiinin ja N-(2-hyd-roksietyyli)atsiridiinin reaktion vesipitoisessa väliaineessa palautuslämpötilassa. Näin tuotettu uusi 2-((hydratsino-etyyli)amino)etanoli eristetään tunnetuilla menetelmillä, kuten kirkkaana nesteenä, jonka kiehumispiste on 120°C/ 0,035 mmHgrssä. Uusi 2-((hydratsinoetyyli)amino)etanoli muodostaa happoadditiosuoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen, kuten kloorivety-, bromivety-, sulfoni-, fosfoni-, metaanisulfoni-, etikka-, bentsoehapon ja vastaavien happojen kanssa. Tämän keksinnön tarkoituksiin tällaiset suolat ovat ekvivalentteja uuden hydratsiinin vapaan emäsmuodon kanssa.
20 82932
Kaavan (V) mukaiset bentsyloidut eetterit, joissa mikä tahansa substituenteista Q tarkoittaa bentsyylioksia, p-klooribentsyylioksia tai p-metoksibentsyylioksia voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa mikä tahansa substituenteista Q tarkoittaa OH:ta, vastaavalla bentsyylibromidilla tai bentsyylikloridilla sopivassa, reagoimattomassa liuottimessa, kuten asetonissa, dimetyyli-sulfoksidissa, N,N-dimetyyliformamidissa ja vastaavassa. Vetyhalogenidi-akseptorin, kuten alkalimetallikarbonaatin (esim. kaliumkarbonaatin) käyttö tässä reaktiossa on edullista .
Uusi välituote 5,8-dikloori-1,4,9,1Q-antraseenitetroni voidaan valmistaa hapettamalla 1 ,4-dikloori-5,8-dihydroksi-9,1O-antraseenidioni. Reaktio voidaan suorittaa lyijytetra-asetaatilla jääetikassa huoneen lämpötilassa tai lähellä huoneen lämpötilaa.
1,4-dikloori-9,1O-antraseenidioni, kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa Q = Q' = Q" = vety, voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, katso esimerkiksi J. Am. Chem. Soc., 48, 3198 (1926).
2i 82932 1,4-dikloori-5,8-dihydroksi-9,10-antraseenidioni, kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa Q ja Q' ovat dihydroksi, voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, katso esimerkiksi US-patentti n:o 3,631,074.
Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja sekä orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä suolan muodostukseen sopivista hapoista ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyyli-, omena-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfo-ni-, isetioni-, maito-, glukoni-, glukuroni-, sulfamiini-, bentsoe-, viini-, pamoehappo ja vastaavat hapot. Suolat valmistetaan saattamalla vapaa emäs reagoimaan ekvivalenttisen määrän kanssa toivottua happoa tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäkset voidaan saada takaisin käsittelemällä suola emäksellä. Esimerkiksi voidaan käyttää laimeita, vesipitoisia emäs-liuoksia. Laimeat vesipitoiset natriumhydroksidi-, kalium-karbonaatti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliuokset ovat sopivia tähän tarkoitukseen. Vapaat emäkset eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran tietyiltä fysikaalisilta ominaisuuksiltaan, kuten liukoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta suolat ovat muuten ekvivalentteja vastaavien emäsmuotojensa kanssa tämän keksinnön tarkoituksiin.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla solva-toitumattomassa kuten myös solvatoituneessa muodossa, mukaan lukien hydratut muodot. Yleensä solvatoituneet muodot, jotka saadaan farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien, kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa, ovat ekvivalentteja solvatoitumattomien muotojen kanssa tämän keksinnön tarkoituksiin.
Termi halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.
22 82932
Alkyyli- ja aikoksiryhmät tämän keksinnön yhteydessä tarkoittavat, ellei toisin määritellä, sekä suoria että haarautuneita hiiliketjuja, joissa on yhdestä kuuteen hiiliatomia. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat metyyli, etyyli, isopropyyli, butyyli, pentyyli, 3-metyylipentyyli, metoksi, etoksi, iso-propoksi, tert.-butoksi, n-heksoksi, 3-metyylipentoksi ja vastaavat.
Alkyleeniryhmät tämän keksinnön yhteydessä tarkoittavat sekä suoria että haarautuneita hiiliketjuja, joissa on 2-4 hiiliatomia. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat ety-leeni, n-propyleeni, n-butyleeni, iso-propyleeni ja vastaavat. Keksinnön edullisilla alkyleeniryhmillä on seuraavat rakennekaavat: ch3 ch3 ch3 ch3 c2h5 -CH-CH2-; -CH2-CH-; -CH—CK-; -CH-CH2"; c2h5 ch3 CH3 CH, -CH2-CH-; -CH-CH2-CH2-; -CH2-CH-CH2-? -CHj-CHj-CH-
Tietyt substituentit, kuten alkyyli- tai alkyleenisubs-tituentit tämän keksinnön yhteydessä on määritelty niiden mahdollisesti ollessa substituoituja muilla substituenteilla, esim. NH2:lla. Alan ammattimies huomaa, että tällaisten substituenttien tietyt kombinaatiot ovat mitä ilmeisimmin pysymättömiä, eikä niitä ole sisällytetty määritelmien puitteisiin. Esimerkiksi yleisen kaavan =N-CH-NH2 mukaisen a-aminoalkyyli- tai -alkyleeniryhmän ei odoteta olevan pysyvä, kun taas vastaava dialkyloitu substituentti =N-CH-N(Alk)2 on pysyvä ja on sisällytetty määritelmiin. Alan ammattimies voi tunnistaa nämä ja muut sellaiset substituentit, jotka ovat mahdollisesti pysymättömiä.
23 82 932
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat uusia, kemiallisia aineita, jotka ovat arvokkaita farmakologisina aineina hoidettaessa bakteereiden ja sienten aiheuttamia infektioita lämminverisillä eläimillä. Niitä voidaan käyttää myös 5 antiseptisinä aineina, kuten laboratorion lasitavaroiden steriloimisessa, jne. Kaavan I mukaisten edullisten yhdisteiden antibakteerinen ja sieniä vastustava antifungaali-nen aktiivisuus todettiin seuraavassa esitetyllä seulonta-mene te lmä1lä: 10 1. Ympin valmistus (A) Bakteerit ja hiiva:
Bakteeri- ja hiivaviljelmät säilytetään agarvinopin-noilla tai nestemäisessä väliaineessa, jota tässä kutsutaan ymppäysväliaineeksi. Viljelmät siirrostetaan tietyin väli-15 ajoin tällaiseen väliaineeseen. (Katso taulukkoa, jossa on esitetty jokaisen viljelmän vastaava ymppäysväliaine). Organismit siirrostetaan yleensä agarvinopinnoille tai nestemäiseen ymppäysväliaineeseen ja inkuboidaan yön yli (18-20 tuntia) : 37°C:ssa bakteeriviljelmät ja 28°C:ssa sienivil- 20 jelmät.
Yön yli kasvatetuilta agarvinopinnoilta kaavitaan sen jälkeen mikrobisolut pois ja suspendoidaan suolaliuokseen (0,85% NaCl). Mikrobikonsentraatiot säädetään Junior Coleman spektrofotometrillä (555 M) niin, että valotransmittans-25 si on 20-35%. Nestemäisessä väliaineessa säilytettyjen organismien viljelysuspension osa yksinkertaisesti laimennetaan suolaliuoksella, niin että valotransmittanssi on 20-35%.
Edellä valmistettua mikrobisuspensiota käytetään ymppi-nä koelevyille. Tätä suspensiota käytetään 0,16-10 ml (kat-30 so taulukkoa, jossa tarkat määrät) ympättäessä 100 ml sulaa agarkoeväliainetta.
(B) Sienimyseelit:
Penicillium avellaneum1ia kasvatetaan kuusi päivää 28° C:ssa agarväliaineella. Näin saadaan viljelmään muodostumaan 35 itiöitä. Sen jälkeen organismi otetaan talteen kaapimalla 24 82932 solut agarpinnalta (myseeli ja itiöt) ja suspendoidaan suolaliuokseen, joka sisältää 0,05% Tween 80:tä. Suspension valotransmittanssi säädetään niin, että se on 20%. Tätä suspensiota käytetään yksi millilitra ympättäessä 100 ml 5 sulaa agarkoeväliainetta.
2. Koelevyjen valmistus
Testilevyjen valmistukseen käytetään ruostumattomia teräskehikoita, 12,3 x 25,3 cm (ID) ja lasilevyjä, 15,3 x 31,7 cm. Kehikot liitetään levyihin teipillä joka sivulta 10 ja sisäsivut suljetaan 2% agarilla. 25 ml ympättyä koeväli-ainetta levitetään tasaisesti jokaiselle levylle ja annetaan jähmettyä. Levyt peitetään, käännetään ylösalaisin ja jäähdytetään kunnes niitä käytetään.
3. Näytekiekot 15 Yhdisteet tai näytteet, jotka on tarkoitus testata, liuotetaan sopiviin liuottimiin, esim. alkoholeihin, dime-tyylisulfoksidiin tai Ν,Ν-dimetyyliformamidiin. Näytteet liuotetaan tavallisesti siten, että liuottimen lopullinen konsentraatio on < 10%.* Yhdisteet testataan erilaisilla 20 konsentraatioilla: 3 000; 1 000; 500; 100 ja 10 mcg/ml. Paperikiekot (12,7 mm läpimitta) asetetaan agarlevyille atuloilla, sen jälkeen 0,08 ml liuotettua yhdistettä pipe-toidaan jokaiselle kiekolle käyttäen 0,2 ml:n pipettiä.
(* Jos yhdiste ei ole pysyvä liuoksessa, konsentraation 25 ollessa < 10 % alkoholia, silloin käytetään täysin alkoholista liuosta. Kuitenkin kyllästetyt kiekot kuivataan ilmassa ennen kuin ne laitetaan ympätyille agarlevyille.) 4. Tulosten tulkinta
Kiekollisia agarlevyjä inkuboidaan yön yli (18-20 tun-30 tia) 37°C:ssa bakteeriviljelmien ollessa kyseessä ja 28°C: ssa hiivojen ollessa kysymyksessä. Penicillium avellaneum-levyä inkuboidaan ainakin 20-24 tuntia, koska se on hitaasti kasvava organismi. Aktiivisilla yhdisteillä havaitaan kiekon ympärillä inhibitiovyöhyke. Vyöhykkeen läpimitta 35 mitataan millimetreissä. Aktiivisten yhdisteiden vyöhyke-läpimitta vaihtelee minimistä 13,5 mm aina 60 mm:iin. Vyö- 25 82932 hykeläpimitan koko kuvastaa yleensä yhdisteen aktiivisuutta: mitä suurempi vyöhyke sitä suurempi aktiivisuus.
0) 5-1 G (0 •h tn (0 rfl
•H
Ή G
:rö -H 00 CO σ in
> -H O O O (N
0) « I I I I
O S S 2 2 « 2 c S c <
»H
ε
o •H O
(lit— LO
CLi\ τ— '•(Ντε Ή O
X E
G Ή
O -H E
G <1) •H G Ή
(0 -P H
•H (0 0)
O tH (0 O
X :<0 W -H -H X
X > E G E O 5-i G (0 (0 0) (0 0) Oi (0 i—5 >i -P ·Η Cn -H a en G :(0 to —I ai i—l (0 (0
(0 Oj (0 O X
E-I Q, x -H 00 00 -H in
5 -H UJ O O i-H (N
tH w G I I O I
(0 G 2 E O S
> Uh C C Cu <3
O
5-i ro m in oo 0) ό io m oo 6 oj oo m o σ G t— m on Z o o o o 2 U)
G
:<0 <0 O E
E O -h O G E
h o en x; o -h g (U 4-> 0) o m tn (JM HO)
•n O G -H G -H Ο -H r-t G
i—l (00)5-1 i—I r-H 4-1 ·—I Ή (0 •H O1 0) i—I *H Qj (0 O Ή
> O O Λ -H *i-l 4-) <D O -rl H
5-lS-i O Ή O Λ 5-10) CO) 0)0) (fl O (ÖG -P (0 0)> <co ω mm to ή &<(0 26 82932 5. Viljelyväliaineet
Erilaisten viljelyväliaineiden koostumus on esitetty seuraavassa, lukuun ottamatta kaupallisesti saatavissa olevia väliaineita. Kaupallisesti valmistetun "Veal Infusion 5 Medium”in valmistaja on Difco Laboratories, Detroit, Michi gan, USA. Näihin väliaineisiin lisätään 1,5% agaria käytettäessä agarlevyjä.
AM-08 % glukoosi 0,2 10 natriumglutamaatti 1,04 KH0 PO. 0,03 2 4
Na-HPO. 0,07 2 4 suolat #1a 1 ml suolat # 2b 10 ml 15 H2O (tislattua) aSuolat # % bSuolat # 2 %
MgS04 1,0 MnS04 1,0
CaCl2 5,0 ZnS04*7H20 1,0
NaCl 5,0 FeS04-7H20 1,0 20 CuS04-5H20 0,01 H20 (tislattua) H20 (tislattua) AM-09 K2HP04 3,9 gm dekstroosi 25 gm 25 Na-sitraatti · 2 H20 34,4 gm kaseiinihydrolysaatti 6,2 gm asparagiini 375 mg L-tryptofaani 125 mg kysteiini 312,5 mg 30 glutationi 3,1 mg tiamiini HC1 250 g riboflaviini 625 g
Ca-pantotenaatti 500 g nikotiinihappo 500 g 35 p-aminobentsoehappo 625 g 27 82932 AM-09 (jatkoa) biotiini 12,5 g pyridoksiini HC1 2,5 g foolihappo 500 g 5 NaCl 12,5 g
MgS04 250 g
FeS04 12,5 g
MnS04*H20 125 g
Tween 80 62,5 mg 10 H20 (tislattua) 1000 ml AM-25 %
Na2HP04*H20 0,35 KH2P04 0,05 hiivauute (Difco) 0,5 15 dekstroosi 1,0 tislattu vesi Käyttäen edellä kuvattua menetelmää, saatiin seuraavat tulokset kaavan I mukaisille edullisille yhdisteil le. Yhdisteet, joissa NHY:n tilalla on kloori, ovat kaavan III mukaisia lähtöaineita.
28 82932 v.........;
C1 O O IT 000000“ & — 1 -1 — o -n" — —' ~i -I "" S
>I^C -C 0^0 ο χ o ϊ
______-__J
tr. —‘ — — — — — — t; — *r»kToocco^w« • Ό OO — o rr 1
r*H B
g "£-Ξ_Ξ_Ξ-Ξ_Ξ_7“Ξ“Ξ"^Ί yj sd— 000 o c c o © c fl g Γ tr X «* «· ΙΛ ^ ·Ψ ιΛ S Jj s—' o — cooocooj i-/\i ^ o--------- V- -3 -i;r------------------ λ. ^ >— S_ . J 4> I 1/1 kT l* lT u" J1 J* ιΛ © ) -"< ,5 ·4>Ι00005000·— <=/ 04*0] - -- -- -- -- — V\ J(T3 im|^ s r* ^ s ® ·*- *· sr j; » * c< —:------------------~i|
I H
a) <n i ,y rs «n -ns M ω m = x 'J x ;
£1 XX δ5 X z I
„C rs rs rs "N n ~i <
f, c S S c c S
rp rs -s —* rs rs - rs rs f* < s x x x r r x x fl
O O U U »_l O S C U U I
+j t"~ Ξ 5 * c S il •«Ί -s rs rs rs rs li •H r x x x r g in y t«> yo 05 Π rs rs rs rs rs u □ rs x rs s rs s x =1
^ >* O *>· O *» O O rs y I
C « = «χωχχχ=" H zzzzzzzzzl rs rs rs rs rs *·ν rs rs rs π
OooCOuOuO !
rs-NfNrsfs^Nrsrs-sH
xxxxxrxrxH
__ o o u o o o o o o n xl= = = = xxxxr..
29 82932 Μ.....- _____ I c c o e © o o © © © o © l· *...... * ...
4) >0^ 0 0 0 0 O v ιΛ ^ · < — — — — — -* © lP © »n »f © © iP coo c »n © —» o © m ό © . O ^ ^ w ~ w^.w VI 0) «
Cl. O in v in »n O v v —> -» ---- — — — mm**© ©o © o in I— ©©o©© — — — — — © • U *- «— ^ — — —' ~ ’ ~ w © £ 3 tn m « od o « m fN n mr*r- «4 — OI — — 04 04 04 ~+ m* o — m o m o ©o ooo — — © © — © O* «O — f* fmI ^, IU o u v v m m « >o ov m m « Ä Ä — — — — — — — *“· *“ « m m o m — o ©o ** — o • e...... · ...
<!>©© — O©'-' — — O © ro CT ~ ~ ~ ~ —
C
k.
oi *6 «o «« m o mm o «e o < — — — — — — —* O* ^ = x x x r
O C O O C
o< <N OI PH 04
G O u G G
fN fN OI 04 »N
X X X X X oi OI Oi Oi u u υ u u ** u s* L·) e** r x x x x x X m ω x u Z Z Z Z Z O cz zzz
OioiOifNOiOiiNOiOioiOi j
Iu u u G u O u G 0 G O I
04 (N IN OI OI OI OI OI Oi 04 OI
X X X X X X X X XXX
___o u u u H —H__— — H___ u_u — rs 1^° "i 04 OI I Oi* I OI Oi 04
04*1 Q| L ^ 4jLJ *J U JJ
X M X Γ Z M X U U U
XZZCZ I Z I ZZZ
04 04 04 Oi OI ιό oi m «r f- X X X X X *** S ~ U U 'J *! U 04 U 040101
O# 04 OI OI ^ 04 X 04 XXX
x x r x r r υ r u c o o υ u u υ u ~ u xl xxxxxx xx xxx 30 8 2 932
E
3 g ~ • cooeo o o c c* m · ...
—* »n ^ ^ -h rt rt r*
Cl
> O O %C O © O tO
<! — — n -< O O C C 00(1*1 • <U «“i -P **t ι·— ·—i ·— o yjU ~ ~ ~ ~ — ~ '
Cl «0
fa. O O O « O v V
g) ^ M
—· O O O O o O (S’) • — — ^ m m ^ o
®4J - - - - - w w I
Xl I
3
en (Λ O νβ V
PM PM PM -4 -> -4 o o o o tr in »n
^ n rt m m O O O
U O W w — w www «r «* ♦ fi O O O O -· — *m
9000-4 -* O O
. . e ......
• Φ n r*t rt o © «— <-t < ? W W W W WWW| 21 9OOO0tr*>«O < — — —
N (N CM fN
M *1 PM hi fcl 5 x u v x bs &i e o z z z z z
PM CM ΓΜ PM ΓΜ PM PM
ΓΜ zzzs r x x o o u u υ υ u
PM n* PM «N PM PM PM
s x x s z x x u u v u <j υ
I“I
PM PM
X X X
Cz G u > M rs , , X X «N J ϋ · u *> ^ ui »u = τ' x x ω Z Z U I z z z n» m pm pm pm pm i -* Λ -~ = x r x 1
PM pm PM U CJ U U I
XXX PM PM PM PM 1
U U U X XXX
__H W ΙΓ »' _J rJ
PM PM
“ o 5 X w w I »
O O
f“ r» 31 82932 m cooooooooooc *«··········· ft· —· ^ ·*> i— —' ** —s m <-ί — —< <— 4t >000^0000000 ί_______z________________ \ 0) «4O0O00000C00 •C ······... .
y30>—— — W — « ft.^000^<#0«»\ft0^ * —4 «M — 05 — — — — — — ooooooooooe ·.— <-» i— — «m «4 —ι rP p— —> —* i—i e*J«w^ws*.w-"^ww^w £ 3 coor^inter-tirt^xoDino oooommirtne^o — i——-/—/»-OOOO — O'"' U O — — νΟΟ(Λ«βΟ>«Λ^ιΛυ*ιΟ — — — — — — — — — — «ooetninei^t/iooir e ········· €>**^ —h — ΟΟ^β^ — — 0 •C·^ — — w < o u < — - — — — — — — ___ « (N fN N ^ —> —.
U U fN IN
* * S X
N (N Cl <N U U <N
*» 4J X X 1> M xsuuooxxzx OOzzxxzzzc
fN in <N in Q O fN fN N fN
5 5 O U 5 0 IN fN IN (N
(-'ΙΝΙΝίΝΙΝΝ'ΝΖΧΖΧ xxxxxxxuuou __[__ u__u__u__y__u__υ__υ__~__Ξ H__w S g i §
(N IN fN IN
X — — —
L> IN fN «N
<N XXX
X 9) <N u U U IN
>* »Ny fN IN £ 4J (N — W W ¢, χζχχχωχχχχχ zzzzzzzzzzz
ININfNfNINfNIN — INNfN
xxxxxxx — ~~ —
'JUUUUOU IN fN fN <N
•NINiNlNiNfNfNXZX χ χχχχχχχυυυυ yyyyuyy-.^w^
NfNININfNfMtNiNINNfN
xzxxzxxzrxx ooooooocooc
K I i l I I I I I I I I
ooocoooccoo ^ -H —· — — — r-r-r-r-f^r-r-r-p-r-r- 32 82932 0*000000000' c · · · . .
• —' —' —' **o m f~> — r*> a— 01 >00000^000 < - a — — — — —. —. —. — —.
--ooooooooo N ··· ··*·· ·<β^ OO PO — — m —% —» U'-' — wwww^ww ΙΛ il ifl
ItbWDCOO^^OOO
Λ— — — — — — — — —
·— O C O O O tT O O O
·— — ^ ^ ^ ^ ^ ^ . *J w —.wwww — ww ffi .a 3 </>ΟΟΟιΛ(ΛΟΟΟ -*0 — — — O©o^f"t—* ω u e)— — — — — — — — — φ«/>ΟΟΟιΛ(ΛΟΟΟ e . · . . .
DO — o^m©©^—ιο1' < o u — — — — — — - — o 5 δ δ S 5 04 04 04 04 <Ν 04 04 IN 04 IN 04 04 χχ χχ χ r "* u υ S υ u ν ν * Nrsxyxrxsx
ZZZCZZOZZ
04 04 04 04 04 04 04-^04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 xxxxxxxxx uucjuuuuyu
5 S
OI (N 04 «N
G G c*
> 04 04 w «— φ 04 (N <N
xxxxruxxx zxzzzzzzz 04010404040401*04^ 040404040404040404 xxxxxxxxx uuuuuuouu 040404040404040404
XXXXXXXXX
ooooocooo
!X t · I » f · I I I J
o o o c o e c ο o I
Ο^Γ-'Γ-’Ο-Ρ-Γ-Γ-Γ-Γ·*·' 33 82932
E I
3 — — —. i Φ © O O O o o o o o o c .........
a — w
φ I
> o o o o o o o o o o < 0) —» — — —. — — — ~ -- © o o o ocoeeo e o λ ^ w ^ rt rt rt rt rt
Ui Φ «s b. o o o o o o o o o ^ «<——· — —» — — — — O O O O O O O O O (Λ · . *1 w w _ — w w w .—· w 9% S £) >χ a tn y) o tn o o o o o *r o «> ra | o o o e oooooo cj - | m — — rtt *>**·*> m m ^ u Oi ^
u G
«0 ^ ^ tfl O ιΛ O ^ 4Γ O flj
φ o o >r ^ e e e o o o *H
C ......-P
Φ rt» — o q rti rt» — — — rt\ i) <’ O ~ ~ ~ ~ - -- -- - rt b jy
^ O o r* ^ P
S o 3 ? 3 rs (N «N e* ^ 2* 2* 2* § U U G 0 rs rs rs rs flj
>- w w «- (ΝΦΟΦΦ G
N i I i I I ί I 5 f $ S
CN CS PS M «N ΓΊ rt\ frt rt| fs ·-> — s to CS PS PS PS PS PS rt| CN PN ij S X X X X X X X X rs ij
'JUUU uuuuux H
— ------------------s- § 5· t « PN ,_| -O. ™ x [n
f > Φ U «N UJ
>· CS I ( « X PN PM w CN «N
χ*ν^ΦΪ x x x x x to -h X 2 X«N Z Z Z Z Z Z Jj «n ps i —* rt- ?n ^ f»4 rs ; ,
~ ~ x rs — -P
n N r ^ S rs rs rs rs rs rs C
ZX U X X X X X X Qj UUV.yi'-'OiOUOUCJiJ g
___~__~__Z__z_ x __31__~__~__~__H__4J
rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs Ή ~ ~ ~ — — — — — — X X X X XXXSXX m o o o o £ £ £ ° ° ° jg
X I I I I I I I I t | G
o O O O 090000 CO
r* r*» r- r». r* r* r* r- r·» r- * 34 82932 3 — — — — — — — — — — ΦΟΟΟΟΟΟΟΟιΓΟΟΟΟΟιΛ • C'*' ^ m^© — — — — — © νΟΟΟΟΟΟΟΟ'β'βΟ'β'ΤΆιΟ < ——— — — — n — — — “ — *“Z 'Z~“’Z Z Z Z Z" ~" — 000000000000000 ·— · · · ·« « I I , . , , , , , yjifl — — —ir-^r^rn^'^ — — —
V
£tooooooowt£omtn<poo t9— ΟιΟ©©ιΛΟΟ — — — — — — — — o · . . . . - -- o —< o © o o — » — o — m Q — m » · · · · * · ·— — — — — — ©1·"»© — »·* — r~\ e*J— ~ w w w w w
jO
vs — — — — — — — — — — — — — — C
ι/' ιΛ — — 101000¾ •—oi 1 ( 1 * 1 100000 — — ra ω O — 1 · 1 t 1 1 1 ~ ~ ^ ~ ~ Iji υ t 1 » 1 1 1 1 *·5 Φ ___I]________________Z_I__Z_3__I____I__ ^ &> lO ιΟ — «o O O Ο O θ3 VO o o q ^ — rn •CT — 1 1 1 · 1 1 Vi
< C · 1 I I I I I *H
k«v0i 1 1 \ 1 1 1 « to © r* o © to «P
V— — 01 — — — I I
~ i
<N δδδ “p* OI OI M
*J IN IN IN IN (N — *J *> *U
Μ^ΝίΝχχχχχ N U U
ζχχζζυαυ x z z C
fN 2 Z IN OI IN <N OI PS o (N IN ** OI 9
MX <N<NXXXXX*J IN — χ χ φ IS
οχζυυυυυωττυυωτ »ö
X U U ΙΝΙΝΧΧΧΖΖΖΧΧΖΖ U
O <N IN — χ Z Z Z in 01 01 Q O (NOI Π XXXUU OIININ — — — — © — — » U O O IN IN X X X IN IN OI U U IN IN ΓΤ
M XXUUPXXXININXX UJ
X UCJMMiNUUUXXUO
U XXX — — — UU — — Jj
_____________u__u_ υ_____ TJ
IN IN C
a 01 01 p δ~ S δ S I S 5 ti X IN IN PS (N OI IN 5^
υχχχχχχ Q
INUOUUUU Jj X IN fN (N tN fN (N ^ ._i <JXXXXXXX ΓΛ > xuouuvuu w zxxxxxxx ^NZZZZZZZ *r4 * X IN PO OI ΓΊ OI IN IN jj ox — rxsxx Tj
<NOo*UCJUUCJ««««««« TL
X OI X IN OI (N N PS — — — — — — — C
UXUXXXXXCJUUUUUO m u—’UUUUU 3
fN ΓΝ fN IN rs IN fN fN
Z J Z Ζ Z x x x x — — — Tj
οοοδδχχχ coo oQ
K » I I I 1 I I I I I I rQ
000000*00· ocoP
r- r- o* p- r* r* — o» ^ 35 82932 * 3
Cl O O © O
ai f 2 f ' 4») ' > O C C O 1 .21____________! . _ ! -* © © © O 1 • * · ;
Iy; *j *>» r+> ·*>
% - - - - I
u. o © o o I
—_____________|
M
o o c o ® Λ» f* f** % - " - - w © ^ o © 1 · • — o f» <*» ^ /rt uo'-'-'— — y ^ w © tn ^ £
___L___l__l___ S
4) O O © O φ i>| — ~ f* ft! • z — — — — w
< 0 ‘H
u 4J
4> ♦ © «e C ij ______is . * . s
δ ϊ δ M
n cm cm flj ΓΜ N CM f· x s s a muu u 2
w «— M — CM fO
X = X 4> Z G
Z Z Z X Z Z n rsj n (N cm ^
(N cm in cm (N CO
S S S XX
U U U U U
---—-IL-L-----IL_ 3 il
+J
• · « « « *rd _ tn υ υ u u u •H *
-M
•P
______________S
CM CM CM IN IN 4-*
XXX X X 4J
O O O C O yj
>« I I I I I #Q
© o o o o 2 - L “1 - - co r- r- r- r» c- ^ 36 82932 « 9 • e o o e • ^ m a — — *— — 4·
> «"» Ό O
< - - 0) «-* — —* *· »O 4Λ o • * O O *"* tn u —’ o «o
b. «e «Λ O
« - - - -< — -· · · · • —* O O o s ** —> — — % tn o vä <n — *r ^ e — o e — cO “ R " ~ ~ [Τ' tfl » o
*ri ^ »4 IN
« ________ (5 » — — — rX φ m tn «r.
rH C · ·
Φ O O O
, < e — ~ — C K ^ CD * Γ» I Ί —1_1_L_ cO W o 0 0 •H C «n PC * •H S r* n u ! ,J> M 4J —
X U U X
rQ z z x
•H «N «N IN
•s s ö ~~ H i” x" 5 u u — δ 5
fN IN
N (N
X X
V U
>· x u s Z X 2 in n N ,
IN IN N
I G c_* υ 37 8 2 9 3 2
Tietyt kaavan I mukaiset yhdisteet, sen lisäksi että ne ovat hyödyllisiä antibioottisina, ja sieniä vastustavina antifunginaalisina aineina, niillä on antileukeeminen aktiivisuus in vivo, testattaessa seuraavalla menetelmällä: 5 In vivo lymfosyyttinen leukemia P388-testi suoritetaan
United States National Cancer-instituutissa. Käytetyt eläimet ovat joko uros tai naaras CD2F.J -hiiriä. Jokaisessa testiryhmässä on kuusi tai seitsemän eläintä. Tuumorisiirrän-näinen on intraperitoneaalisesti injektoitu laimea askiit-10 tinen neste, joka sisältää lymfosyyttisen leukemian P388 soluja. Testattavat yhdisteet annostetaan intraperitoneaalisesti kahdessa yksittäisessä annoksessa, annosten välillä neljän päivän väliaika, eri annosalueilla seurataan tuumorien siirtymistä. Eläimet punnitaan ja elossa olevat laske-15 taan säännöllisesti 30 päivän ajan. Käsiteltyjen eläinten (T) elossaoloaika verrattuna kontrollieläimiin (C) lasketaan, t.s. suhde (T)/(C). Tehokkuuden kriteeri on T/C x 100 > 125 %. Positiivinen kontrolliyhdiste tässä testissä on 1,4-dihydroksi-5,8-(bis((2-((2-hydroksietyyli)amino)-etyyli)-20 amino)-9,10-antraseenidioni, jota annetaan annoksina 12,0 -0,075 mg/kg. Katso Cancer Chemotherapy Reports, osa 3, 3, 1 (1972), josta ilmenee tarkka koeselostus.
Käyttäen tätä menetelmää saatiin seuraavat tulokset kaavan I mukaisilla edullisilla yhdisteillä: N-N-2
*—-{z iL JC.J
7 0 N PV
38 8 2 9 3 2 « i * I ” feg°s! 100 I ! II ^ 7.10- (CH),, (2H, ),N(9e',|NH(CH,),11((0(,),OHI 12.5 1242, 192 2I 22 2[ 22 2 2 I 6.251214, 214 I -2HC1 I |. 3.121192, 171 I I i 1.56!163 I I ! 0.701161
i I I I
7.10- (oh);| (CH2)2N(!4«)2jNH(CH-)j!)h2 j 12.5 |2B3, 245 parantaa I I 16.251216,192 I ·2HC1 I ! 3.121182, 173 I I I 1.56!194, 149 ! I ! 0.761194, 146 !| I i 7 ,10-fOH)-, ; <CH, } -,74( Et 1 ,|NH(CH, ),»(Et) , I IOC 1180, 174 Ί ^ 2 2| 2 2 2 I SO !163 , 154, 146 •2HC1 I I 25 {140, 143 , 149 I I 12.5 I 132, 114, 140 ; ii HI (CH,),N(Et),|NH(CH, ),NlCH,),],01400 j 211 ! I 1200 I 190, 148 I ·2HC1 I 1100 1145. 126
II II
H|(CH,:,N(Et),INH(CH,),NH(CH,),OH| 25 |197 I 2 2 2! 22 2 2 I 12.5 >161, 152, 175 I -2HC1 I I 6.251145. 146, 161, 178 I i I 3.121128, 142, 164, 151 I I I 1.561142, 142, 146 _j_I_I 0.781135_ 39 82932 * ~T ' ΐ Ί 1ύϋ
' 1 I I
7.10- ( OH ) _ J (CH, :NH(Crf,.,r;H OH, I-OH| 11.5 ,264, 211 2! 2 2 I * 2 2 ‘ I 6.251180, 180, 164 ! *2HC1 I ( 3.121164, 164, 166 I I I 1.561148, 149. 155 I I I 0.781140, 151. 159 I I ! 0.391152, 126
I I II
7.10- (OH),:(CH,),N(Et), INH(CH, ) ,NHHe i 50 |172 21 2 2 2 I 22 ί ;« j 219 parantaa I ·2HBr I I 12.5 1191 I I I 6.251163 I I I 3.121154 I I II.
-7,io-(OK),i(CH,),N(Et)n nh(ch,),nh. ί 25 1175 parantaa 21 2 2 ‘ I 2 * ‘ I 12.5 i 280, 189 parantaa I ·2HC1 I I 6.251189, 191 I i I 3.121154, 160 I I I 1.561172 7.10- (OH)2j(=H2)2NH(CH2J2M(!,,)2|MH(CH2>2MH(CH2)2OH| SO [226 ^ pantaa I I I 12.5 I 17 9* 219 I I I 6.251188.151 I I ! 3.121207
I I II
7.10- (OH),I(CH,),NH(CH,).OH INCH,(CH, ) ,N(He ), 1 12.5 1188 “I ‘ * I 3 1 1 6.251 179
•2HC1 I I I
I I II
7.10- 'OH)2j (CH, >,NH(CH, )-OH I N t (CH. ) , ί - 14He | 25 1150 ! 1 I * I 12.5 I 169 I ·2HC1 I I 6.251163
I I II
HI (CH,),NH(CH, ),OH INH(CH,!,N( He ), I 25 1162 I 2 2 2 - I 2 2 2 I 12.5 i166, 168 I -2HC1 I ! 6.251163, 174 1 I ί 3.121158 1 I_I_i_ 40 82932 « 1*1 »» tesl τ'Μ:“
1 1 I I
7.10- <oH)2|(CH2)2NH(CH2)2oH|NH(CH2)2NHe)2 j 25 j ea parantaa I I I 12.5 1220, 250 parantaa I 2HC1 I I 6.25 ί16 5, 182 I I I 3.121165, 165 I ! I 1.561161, 165 I I I 0.781152 I I I ! H| (CH2)2NH(CH2)2OH|NH(CH2)2N(Et)2 | 25 )149 i I I 12.5 1150, 155, 158, 160 I -2HC1 I I 6.251138, 146, 150, 142 I I I 3.121143, 143, 144, 151 I I I 1.561138 , 133
I I II
7.10- < OH )2 j(CH2)2NH(CH2)2OH|NH(CH2)2N(Et)2 | 50 |241 I I ί 25 1190, 209 parantaa I · 2HC1 I I 12.5 1177, 190 I I I 6.251154, 168 1 I I 3.121148, 150 I I I 1.561131, 135 7.10- <oh)2 j (ch2 i2nh(ch2 ),oh|nh(ch2 )2HH(CH2)2Nf«·;2| so j 200, 254 parantaa I I I 25 1207 , 228, 129 I -2hci ί ί parantaa I I I 12.5 1157, 179, 188 I I I 6.251 169, 172 I I I 3.121152, 163
I I II
H|(CH2)2NHICH2)2OH(NH(CH2)2NH(CH2)2OH I 50 j199 I I I 25 1171, 185, 185 I CH 3CO2H I I 12.5 1148, 189, 166 ί I I 6.251147, 157, 166 I I I 3.121138, 150, 166 _I_I_' 1.561132, 142_ 4i 82932
~~~~ i ^ ‘Sg· ;(tV
> I ί 7, 10 - OH I ·. i ( CH. j ,ΊΗ .'CH, : ,ΟΗ, NH (CH, ),NH ICH, ; ,0H| 30 139 ‘‘ ‘ ‘ I 25 158, 168 : ·2HCi ‘ I 12.5 1153, 177 ί ί I 6.25i 206 parantaa I I I 3.12:187, 187 I I I 1.561158, 166
I I II
H I (CH, ) ,NH(CH,),OH|NH(CH,),NH, I 25 1189 I I I 12.5 1175, 180 I I I 6.251146, 180 i 2HC1 I I 3.121162, 173 I I I 1.561150
I I II
7.10- (OH ), I (CH,),NH(CH,),ΟΗΙΝΗ(CH,),HH, | 3.121158, 196 parantaa 2I 2 2 ‘ 2 I 222 I 1,561173, 187 parantaa 1 I I 0.78.182 I -2HC1 ! I 0.39175 1 ' 11 7,ίο-;oh),((:h,),nh(ch^),ohίmh(ch,ί,nhίch.,,ohi 6.25.169, 254 parantaa I 2 ‘ I 2 I 3.12! 173, 186 I I I 1.561201, 166
I ·2HC1 I I I
I 1 I i 7, ίo - oh >ί ( ch, ) ,nh (ch, ) ,οη ί NH (ch ,) ,!jh, noo 1131 parantaa ‘1 22 2 2 ! 2 3 * ! so ! 254, 27Γ parantaa ί -2Hci I I 25 1207 , 250 parantaa ' I I 12.5 !177, 190 ί I I 6.251165, 172 . I i 3.121165, 165
! I i I
7.10- (OH ),1 (CH,),NH(CH,),ΟΗINH(CH,) .NH, 1100 1172, 173 I 2 I 242 |50 |139< 165 ! ·HC1 I ! 25 1150, 152 I I I 12.5 1139, 145 I I I 6.25.131 I I I 3.121130
I I II
7.10- lOH ), JOH, ),NH(CH, ) ,OH| NH (CH, ),NH, 1100 |150 2I 2 2 2 2 I 2 5 * I 50 1127 , 139 I I I 25 1127, 127 I -2HC1 1 I 12.5 1127 I I I_I_ « 82932 » ! I '^r
I I I I
H|(CH,).NHj INHfCH,),NH(CH,),OH| 25 1197, 187 I I i i * \ 12.5 1173, 177 I -2HC1 i I 6.251158, 173 ! I I 3.121149, 158 I I 1 1.561139
! 1 II
7.10- <oH),j ιεΗ,ι,ΝΗ, |nhtc.H, i„.mh(CH,),oh! 25 1257 parantaa I I ! 12.5 118 2 I -2HC1 i ! b.251163 I ! I 3.121160 i I I 1.561153
I I I
7.10- (OH),J(CH, ),OM« INH1CH, )-NH(CH, ),OHI 100 j 139, 140 2I ‘ 2 I 2 2 2 2 I 50 I 135 I -HC1 I I 25 '127, 131 I I I 12.5 i127 1 1 11 7.10- (oh),i (CH., j,oh . nh (ch, ) ,n < Me), 1200 !i57 , 283 parantaa *1 I * ‘ I 100 ; 225 , 242 ! ·2HC1 I i 50 I18C, 182, 182 I I I 25 1153, 157, 173 I I I 12.5 1124, 135, 139
I I II
7.10- (OH)2|(CHj)2OH jNH(CHj ) jN(Et)2 |400 1190 I -2HC1 I 1200 1167 I I 1150 1155 I I 1100 1149 I I I 75 1135 I I I 37.5 1135 I I I 25 I 128
I I II
7.10- (OH),i(CH,),OH INH(CH,),NH(CH, ),OHI 200 1196, 271 I I * * i 1 1100 I 172, 184 I -HC1 I I 50 1163, 165 I I I 25 1165, 187 I I I 12.5 1158, 163 I I I 6.251143, 163 I_I_I_!_ 43 82932 » ! = iffgq ; I ; 1 •».lo-iOH:,, i:h i ,m jwhich, . ,rw, ,ιοο ; i72, 196 '! ! ·! - - I 50 |i6J( 172 ! 2HC1 ! ' 25 1146, 154 I I I 12.5 1145, 151 ! I I 6,251135
I I II
7,1ύ-(ΟΗ)2|(CHjJjSMe |NH(CH2)2NH(CH2)2OK j 12.5 J132
I -2HC1 I ί ' I
I I II
7.10- (QH),(CH,CHOKCH,NfEt), |NH(CH, ) ,N(Et), (ICC 1157 I * I 22 I SO I 131, 135 I '2HC1 I ί 25 1131, 135 I I I 12.5 1128 ! I II.
7.10- (OH ), J CH,CHQHCH,N ( Et) , I NH(CH, ! ,NH (CH, ) ,OH I 12.5 1 182, 223 parantaa I ‘ * I 2 I 6.251128, 203 I -2HC1 I I 3.121128, 188, 169 I I I 1.561139 I I I 0.781132
I I II
7.10- (OH ),JCH,CHOHCH,N(Et), I NH(CH, ) ,ΝΗ, I 12.5 1142, 210 I 2 2 2 I i * * I 6.251166, 189, I · 2hci I I 126 2 parantaa I I I 3. 12! 166 , 182, 202 i I I 1.561157, 146 I I ! 0.781132, 179 I i I 0.391135
I I II
7.10- <0H),)Ne INH(CH, ),NH(CH,),OH 1130 1174 ·HC1 ! 2 2 22 I 50 1162, 164 > I I I 25 1150, 164 I I I 12.5 1140, 149 ! I I 6.251133, 155 I I I 3.121138
I I II
7.10- (OH >2 j CHjCHjNHj )NHCH,CH2NH2 j 25 j156, 218 ί -2HC1 I * I 12.5 1144, 203, 221
I I II
7.10- ( OH)2( CH2CH2NM*2 |NHCH2CH2CH2NH2 j 12.5 | 205, 208 I ·2hci I I 6.251196 parantaa
I I II
7.10- ( OH )j j CHjCHjCHjNMe, |NHCHjCHjNHCHjCHjOH | 12.5 |218, 203 I ·2HC1 I I 6.251185,167
I I II
7.10- (OH),|CH2CH(OH)CH2OH |NHCH2CH,NHCH,CH2OH I 400 I 281 , 255 i ·HC1 I 1200 1218, 213 ί t I loo 1208, 194 parantaa I I I 50 1177 I I I 25 1184. 166
I I II
7.10- (OH)2 jCHjCHjCH-NMej jNHCHjCHjCH-NHj j 25 |194, 212 I -2HC1 I I 12.5 1173,180 I I I 6.251167,173, 190 I I II.
7.10- (oh)2jcHjCHjCHjWMej )nhch2ch,nh2 j 12.5 j224 parantaa I -2HC1 I * I 6. 251186, 200 I I I 3.121191, 180
I I II
7.10- (OH ) j jCHjCHjNMeCHjCH^OH | NHCHjCHjNHC^CHjCH | 12.5 )203 I -1.6HC1 I I 6.251182 I I I 3.121184
I I II
7.10- (OH)2 j CHjCHjNHCHjCHjOH | NH(CHj ) -jNI CH,CH2OH) 2 j 100 )192 I -2.1HC1 I I S3 |i6-> I I i 25 1163 I I ! 1 .
7.10- (OH)2jCH2CH2NHCH2CH2OH j NHCHjCH. SHCH ,C.'H ,ΝΗ 2 j 25 )221, 227 parantaa I ·hcί I I 12.5 1233. 231 parantaa I I I 6.25 i194, 157 __ί _____i_______;__ί___ > 44 82 932 * ! - i "" ~?%λ) 1 - 7.10- (OHlj | CH-,CH,SHCH.;:H,OH i ΝΗΟΗ,ΟΗ „N( CHjCHjOH ) ., ; 100 )221. 2'··»
I -2.3HC1 I 50 i 203 , ifcS
I I I 25 1167. 194 1 I I 12.5 1158, 166
I I ! I
7.10- (OH )2 )CH2CHjNHCH2CH2CW |NH(CHj ) jNH(CHj ) ^NH(CH2!jNHjj 12.5 |14S, 117 I ·2.75HC1 I ! 6.251127, 109 7,ίο-foh )2 I (ch2 )jNhch2ch2oh jNHCHjCHjNHCHjCH2oh j loo (259 parantaa I I I 50 1222, 183 I I I 25 ΐIS3, 174 I I I 12.5 1157, 146
I I : I
7.10- (OH)2 j(CHj)3MHCH;CH2OH |NHCH2CH2CH2NH2 1100 I 185, 155 I * 0.1HC1 I I 50 1160 , 146 7.10- (oh)2 |ch2ch2mhch2ch2oh (nhcHjCHjMhchj I 12.5 )277, 275 parantaa j -cHjcojH-HBr I J 6.25j277, 275 parantaa ΐ ΐ ) 3.121268 , 1^7 parantaa i I I 1 7.10- ;oh!; (CHjCHjSHj |nhch2:η2νηοη2οη2νμ*2 j so |220 parantaa I ·3.3HC1 I I 25 1192, 177 I I I 12.5 1186, 167 : ΐ I ! 7.10- (ΟΗ), I CHjCHjNHj | MHCHjCHjCHj riHCHjCH.OH ( 6.25(184, 194 I -2.1HC1 I I 3.121177, 184 i I ! 1.561181, 172 7.10- (OH)« jCH,CH,CH,NH, I NHCH,CH,NHCH.CH,OH j 50 (285 parantaa I -2HC1 ! I 25 1285 parantaa ΐ ΐ ΐ 12.5 1247 , 163 parantaa I I I 6.251193, 134
1 I II
7.10- (OH)j (CHjCHjCHjNHj jNHCH.CH.NHCHjCHjNM·2 | 25 (228, 130 i ·3HC1 I * I 12.5 1219, 123
I I II
7.10- (OH)2 (CHjCHjNHCHj jNHCHjCHjNHCHjCHjOH j 12.5 (147
I ·2HC1 I ! I
7-oh jCH2cH2NHCH;cH20H |nhch2ch2nhch2ch2oh ) 25 |28s, 184 parantaa I ·2hci I I 12.5 1228, 142 parantaa I I I 6.251183, 134
I I II
10-OH jCHjCH^SHCHjCHjOH |NHCHjCHjNHCHjCHjOH | 100 |221, 134 I -2.1HC1 I I 50 1172, 162 I I I 25 1163, 155
I I II
7.8.10- (oh)3)ch2ch2nhch2ch2oh |nhch,ch2nhch2ch:ok j 25 1265 parantaa I -2.1HC1 I 1 I i:.s 1257 parantaa
II II
7.9.10- (OH)jjCH2CH2NHCH2CH20H |NHCHjCH.SHCHjCHjOH j 3.12(165 ·2.lHCl 1 i 1.561155 I_ I __I I ___ 45 82932 ί οο (Τι 1 -g * > ί/|ο I λ - ΙΛ e [C| •Η τ- " 2 f * τ r- •Η 1- κ—!
P ·ρ- cfP· * * * * P
Ai *r ^—i -^β-ΐΛ m
ra j zz tzzz z J
g "r: -y% ^ ί 1*0 flj * · JK — λ Nj © s ©ir-H*© # 1 « slgij % s ' * , ro ro \ _ r. ω
• . Z V /~® >1 w| r- f~- r- W
· C \_/ jt o t. i i ' 3 ED /^\ r k. — e e e en
n „ / «“O! - - - ,H
.: S ^ ;-‘3 '. - * g *: I *n ·; (
I - -P
fi \ ~ S
S - -H
(o 5 f tn • · -H <N Φ S « =~ = =~ S :g H - c - V· 5 « i * i i Pj | -Γ* = J? -Γ* -g
j <% · PM PM C
] U 0 0 gj
H S S X
k J O O ♦ 46 82932 2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-7,10-di-hydroksi-5-{(2-((2-hydroksietyyli)-amino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni-dihydrokloridin laajaspektrinen antituumoriaktiivisuus hiirissä HO n-S:CH2/2N'Ei: 2 CCv **
OH 0 NK (CH2 ' ί'-Kj! jOH
^ i Anto ; Mene-1 Annos;r -c * ice! % tuumorin
Tuumori (%) : pieneneminen I I I ! i ADJ-PC6 Plasnacytamc IIP/IP K)C4L»x03' 16 ’ 163 I I I 8 ; 235
i ! ! 4 i 216 I
i l 2 ; :ct i ! ! I I i B16 Melanoma (9CFH IIP/IP IO31Dx09l 0 i 176
! 4 ! 151 I
I i I I I
916 “elanana ΊΡ/ΙΡ l931Dx09t 6 I 139 ! (B6C 3F1) \ | ! 3 I 148 !
III! I
“aion 58 (BOF1) ISC/IP I001Dx09I 16 I ! 71
L1210 Leukemia (CDF1)|IF/I? IO01Dx09! IS ! 13? I
I I I 8 I 240 I
i I | 4 i 3.18 I I I 2 I 144 | I I I 1 I 137 |
I I I I I
MS076 munasarja up/ι? tor.4Dx04i ίο ι :βο i I I I 5 l 136 <
I I I 2.5 I 233 I
II! 1.2£l 143 : I t ' | 1 : * Menetelmä esitetty julkaisussa Cancer Chemotherapy
Reviews, 7, 167 (1980) ja sen viitteissä.
47 82932
Tietyt kaavan I mukaiset yhdisteet, sen lisäksi että ne ovat hyödyllisiä antibioottisina ja antifungaalisina an-tileukeemisina aineina, ne ovat in vitro aktiivisia kiinteitä tuumoreita vastaan, testattaessa seuraavalla menetelmällä. 5 HCT-8 (human colon adenocarcinoma) soluja trypsinoidaan käyttäen trypsiini-EDTA:ta. Yksittäinen solususpensio saadaan laskemalla solut 20 ml:n ruiskulla läpi 26 gaugen neulan. Solususpensio valmistetaan käyttäen RPMI 1640-kasvuvä-liainetta (valmistaja Gibco Laboratories) + 10% kuolleen 10 vasikan seerumia + 50 yg/l garamysiinia, solukonsentraation ollessa noin 30 000 solua/ml. Solususpensio jaetaan Linbro 24-kolo-levylle; 1 ml/kolo. Levyjä inkuboidaan noin 48 tuntia 37°C:ssa 5% CC^-atmosfäärissä. Tänä aikana testattavat yhdisteet lisätään sopivassa konsentraatiossa. Viisi yl 200 15 yl/ml varastoliuosta lisätään jokaiseen koloon primäärisessä testissä. 10 yl sopivaa laimennosta lisätään jokaiseen koloon titraustestiä varten. Levyjä inkuboidaan uudestaan vie- o lä 60-65 tuntia 37 C:ssa 5% CC^-atmosfäärissä. Testi luetaan liuottamalla solut seokseen, jossa on kationista pinta-ak-20 tiivistä ainetta, jääetikkaa ja natriumkloridia. 2 ml lyy-soitua solususpensiota jokaisesta kolosta lisätään 8 ml:aan laimennusainetta. Jokainen näyte luetaan Coulter-laskimella (ZBI-malli). Jokaisen näytteen aktiivisuus lasketaan prosentteina kontrolleista ja arvot on esitetty ID^Q-arvoina, 25 joka on se molaarinen määrä lääkeainetta, joka tarvitaan tappamaan 50% tuumorisoluista.
Käyttäen tätä menetelmää saatiin seuraavat tulokset kaavan I mukaisilla edullisilla yhdisteillä.
48 82932
Aminoantrapyratsolien in vitro-aktiivisuus HCT:tä vastaan Ν’-Ν-Γ
‘ο Jl I
-COG'
' C Nr.V
~ ~Γ”" ........ mnläa- XI Zs I NRYS I ID50 1 5 I I rinen 1 i ~ H|(CH,):NEt2 |NH(CH2i.NSt. | 1.4 X 10“' I -2KC1 I * :
I I I
HI CH, |NHICH;J.NEtj | 4.1 x 10“7
I -1HC1 I I
I I I
HjlCH^DK |NH(CH2)2NEt2 j Ι.β X 10-6
I ·2HC1 i I
- ’ I I t H| H |NH(CH2),NH(CH2)2OHI 1.5 x 10“6
I ·HC1 I I
I I ; H| CHj |NH(CH2'2NHlCH. Ί OH i 4.0 r 10*' I ·HC1 I t iii H| (CH, INHiCH.l.NH. i 5.1 x 1J'«
I lii. i 4 X
: 1 -2Hc: 1
- 1 1 ‘ T
HI(CH,),NH(CH,),OH |NH(CH.1,SK(CH,)CH J 9.6 x 1C"7 I X * X x l X x x 1
j -ch2co2h j I
ί _ I ______ ( 49 82932 X! 2 NRY ' ID^o100^3- J_j_1 rinen
I I
H|(CHj )2NH(CH2)2OH|NH(CH2!,NH2 j 4.2 * 10*β I ·2HC1 ! * 1
I I I
H|(CH2)2NH(CH^)2OH|NH(CH2)2MEt2 j 1.2 X ΙΟ"7
I -2HC1 ! I
I I ! H| (CHj )2NH(CH2 ).OH[NH(CH, ;oii^e2 | 2.3 x 10“7 I ·2HC1 ! ! I I j
Hj(CH2)2NH(CH2)2OH|NHCHj j 2.8 x 10-7
i -HC1 I I
I I I
H j (CHj)jOH ,NH(CH.),NEt, j 4.8 X 10"7 i -2HC1 I ---- j I I / V ! ,
Hj(CHj)jNEtj |NH(CH2)2N 0 j 1.2 x 10~7
I -2HC1 I I
I I I
H|(CH2)2NEt2 |NH(CH2 )3NEt2 | 1.8 x 10"' I ·2HC1 I !
Ill
Hj(CH2>2NEt2 |N'H(CH2)4NEt, | 2.2 x 1C-7
I · 2HC1 I I
I I I
Hj(CH2)2NEtj |NH(CH2)7SEt2 | 2.2 x 10*6
I · 2HC1 I I
H J (CHj ) jNEt 2 |N-H(CH.)2N/ \h j 3.8 x 10"7
I · 3HBr ! ' I
1 1 ! H)(CH2)2NH2 |NH(CH2)2NH(CH2)2OH| 6.8 x iO"6 1 -2HC1 I i J_I_I_ 50 82932 '~χ' I 7 I 77 ^;;;:'rroiäa- _I_;__rinen
I I
T , 10- (OH ; 2 j CH,!,NEt2 j SH (C<<2 >jNa (CHj )2OH j 2.7 x ΙΟ**
I -2HC1 I I
I I I
7.10- (OH)2J(CHj IjNEtj NH(CH2)2NEt2 j 6.4 x 10"7 i -2HC1 I !
I I I
7.10- (OH )2 j CH3 jNHICHj !2NH(CH2)2OHi 7.9 x 10-1
I ·HC1 ί I
I I I
7.10- (OH)2j(CH2 )2NEt2 |NH(CH2)2NH2 I 3.8 x 10"7
I -2HC1 ί I
I I i 7.10- (OH )j j(CHj J.NEtj jNH(CHj ) jNHMe | 1.2 x 10'7
I ·2HBr ! I
I I I
7.10- (OH)2|(CH, )2NMe2 |NH(CH2)2NH(CH2)20H| 1.8 X 10"7
I *2HC1 I ‘ I
I I I
7.10- (OH )2 J CH2CHOHCH,NEt2 jNHfCH^NHj j 4.6 x 10"7
I ·2HC1 I I
! I I
7.10- ( OH ) 2 p CH.CHOHCHjMEtj |VH(CHj ) 2NH(CHj)jOHj 6.9 x 10"7
I ·2HC1 i I
I I I
7,10 - (OH ) 2 j ( CHj ) jOri iNH<CH2)2!W«2 I 1.7 x 10"7
I ·HC1 I I
1 1 1 7.10- ( OH)2 f(CH2)2NHe2 |NH(CH2)2NH2 I 1.4 X 10"7
I -2HC1 I ‘ I
I I I
7.10- (OH)2)(CH2)jNH2 NH(CHj)2NH(CH2)2OHI 1.7 X 10"*
I -2HC1 I I
_!_j_j_ 5i 82932 x : ! NRy : idc0 molaa- _!_:__ rinen * ,10-(OH)2 j ( CH2 )2NH!CH2 ,'20H j N S-CHj j 5.4 « io-7
I ·2HC1 ! I
I I I
7.10- (OH)2|(CH2)2NH2 I NH(CH2)jNH2 I 9.1 * IO"7
I -2HC1 I I
I I I
7.10- (OH)_j (CHjtjNM·. | NH(CHj)jNH, | :.1 x 10-6 ' -2HC1 I ‘l
I I I
7.10- {OH)2|(CHj )3KM«; i NH(CH2)3NH2 j 3.5 x 10"7 I · 2HC1 * ! ! ; 1 !
7.10- iOH)2JCH,CH.,CH2«JM*2 |NHCHjCH;NHCH2CH,OH . 9.2 x 10*B
i ·2HC1 i I
1 1 1 7.10- (OH)2|CH2CH2M>4eCH2CH2OH|NHCH2CH2NHCH2CH2OH | 4.5 x 10*7 I 1.6HC1 I i
I I I
7.10- ( OH )2 j CHjCHjSHCHjCHjOH j NHCHjCHjMHCHj ; 4.0 x 10*'
i -1.8HC1 I I
I I ! 7.10- (OH)2jCH,CH2NHj j NHCHjCHjNHCHjCH-tJMe 2 j 1.2 X *0"Β
! ·3.3HC1 I I
I I I
7.10- (oh)2|ch2ck2sh^ |nh(ch2)3nhch2ch2oh i :.e x io-7
I -2.1HC1 I I
1 1 1 7.10- (OH)2|CH2CH2NH2 jNHCHjCHjCHjNH, | β.5 x ΙΟ
Ι -2.9HC1 I * I
I I I
7.10- (OH)2jCHjCHjCHjMHj |MHCHjCHjNHCHjCHjOH | 7.7 x IO-7
I ·2HC1 I I
I I I
7.10- (OH)2JCHjCHjNHCHj |MHCHjCHjNHCH^CHjOH j 2.3 x IO"7
V I ·2HC1 I “ I
I 1 1 7-OH|CH2CH2NHCH2CH2OH jNHCHjCHjNHCHjCHjOH j 6.1 x IO"8
I ·2HC1 I I
I I I
10-OH|CH;CH2NHCH2CH2OH jNHCHjCHjNHCKjCHjOH j 1.1 x 1U"8
·.· I -2.1KC1 I I
1 I I
7-OH|CHjCHjNHCHjCHjCH |NHCHjCHjSHMe | 2.7 x 1C"8
t -1.8HC1 I I
I I I
52 82932
Seuraavat esimerkit, jotka eivät rajoita keksintöä, kuvaavat keksijöiden edullisia menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1: 2-(2-(dietyyliamino)etyyli))-5-((2-(dietyyliamino)etyyli)-amino)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seosta, jossa on 1,2 g (3,4 mmoolia) 5-kloori-2-(2-(dietyyliamino)etyyli)antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 1,0 g (8 mmoolia) N,N-dietyylietyleenidiamiinia, noin 1 mg vedetöntä kuparikloridia ja 30 ml vedetöntä 2-etoksietanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen argonatmosfäärissä. Seitsemän tunnin kuluttua lisätään 0,5 g (4 mmoolia) diamiinia ja noin 1 mg katalysaattoria ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 23 tuntia, jäähdytetään ja konsentroidaan. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin, pestään peräkkäin vedellä, laimealla ammoniumhydroksidilla ja suolaliuoksella. Kuivattu dikloorimetaanikerros kromatografoidaan piihappogeelillä, eluointiliuoksena metanoli:trietyyliamiini:dikloorimetaani-seos suhteessa 10:1:89, saadaan puhdistettu tuote. Tämä liuotetaan kuumaan 2-propanoliin, jonka jälkeen käsitellään ylimäärällä kloorivetyä 2-propanolissa, saadaan 1,2 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 2,1 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,2 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 262-276° (hajaantuen).
5-kloori-2-(2-(dietyyliamino)etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 4,15 g (15 mmoolia) 1,4-dikloori-9,10-antraseenidionia (j.Amer.Chem.Soc. 48; 3198 (1926)), 2,6 g (20 mmoolia) (2-dietyyliaminoetyyli)hydratsiinia (j.Med.Chem. 1; 493 (1964)) ja 35 ml pyridiiniä, kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 10 tuntia, jäähdytetään ja konsentroidaan. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja pestään vedellä. Kuivattu dikloorimetaanikerros kromatografoidaan piihappogeelillä, eluointiliuoksena etyyliasetaatti ja sen jälkeen etyyliasetaatti: metanoli-seossuhteessa 95:5, saadaan 3,8 g kiinteää ainetta, joka kiteytetään 2-propanolista ja saadaan 2,9 g puhdasta ainetta; sul.p. 90-92°C.
0,89 g tuotetta liuotetaan kuumaan 2-propanoliin, jonka jälkeen käsitellään ylimäärällä kloorivetyä 2-propanolissa, saadaan 0,9 g hydrokloridisuolaa; sul.p. 263-266°C (hajaantuen) .
53 82952
Esimerkki 2: 2-(2-(dietyyliamino)etyyli)}-5-((2-((2-hydroksietyyli)- amino)etyyli)amino)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seosta, jossa on 2,5 g (7,1 mmoolia) 5-kloori-2-(2-5 (dietyyliamino)etyyli)antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 1 g (9 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia ja katalyyttiset määrät vedetöntä kuparikloridia ja kaliumjodidia 25 ml:ssa vedetöntä 2-etoksietanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen argonatmosfäärissä. 6 ja 12 tunnin kuluttua lisätään 0,5 -10 1,0 g amiinia ja katalyyttiset määrät halogenidisuoloja. Kun seosta on kuumennettu palautusjäähdyttäen kaikkiaan 30 tunnin ajan, työskentelyä jatketaan kuten esimerkissä 1 on esitetty, puhdistetaan piihappogeelillä, käyttäen eluointiin ensin metanolitrietyyliamiini:etyyliasetaatti-seosta suh-15 teessä 10:1:89, ja sen jälkeen samaa seosta suhteessa 15: 1:84. Käsittelemällä kloorivedyllä, saadaan 1,1 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 2,4 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 239-241°C (hajaantuen).
20 Esimerkki 3: 5-((2-aminoetyyli)amino)-2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seosta, jossa on 1,6 g (4,5 mmoolia) 5-kloori-2-(2-(dietyyliamino) etyyli) antra (l , 9-cd) pyratsol-6 (2H) -onia , 2,5 ml 25 vedetöntä etyleenidiamiinia ja 25 ml vedetöntä pyridiiniä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen argonatmosfäärissä 7 tunnin ajan, jäähdytetään, laimennetaan tolueenilla ja konsentroidaan. Kiinteä jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin, pestään vedellä, jonka jälkeen suolaliuoksella. Kuivattu dikloori-30 metaanikerros kromatografoidaan piihappogeelillä, eluointi-liuoksena metanoli:dikloorimetaani-seos suhteessa 1:9, jolloin saadaan 0,8 g tuotetta. Tämä liuotetaan kuumaan 2-pro-panoliin, jonka jälkeen käsitellään ylimäärällä kloorivetyä 2-propanolissa, saadaan 1,0 g kuivaa tuotetta suolana, joka 35 sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,8 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 276-279°C (hajaantuen).
54 82932
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla 5-kloori-2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-antra (l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onista ja vastaavasta amiinista: Esimerkki 4: 5 2- (2- (dietyyliamino) etyyli)-5-( (2-(4-morfolinyyli) etyyli) ) - amino)antra f1, 9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla 4-(2-aminoetyyli)morfoliinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,2 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 288-10 290°C (hajaantuen).
Esimerkki 5: 2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-5-((3-(dietyyliamino)propyyli)- amino)antra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla N,N-dietyyli-1,3-propaanidiamiinin kanssa 15 saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,2 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 270-272°C (hajaantuen).
Esimerkki 6: 2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-5-((7-(dietyyliamino)heptyyli)- ; 20 amino)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla N,N-dietyyli-1,7-heptaanidiamiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,3 ekvivalentin kanssa vettä; sul. p. 190-192°C (hajaantuen).
25 Esimerkki 7: 5-((4-(dietyyliamino)butyyli)amino)-2-(2-(dietyyliamino- etyyli)-antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla N,N-dietyyli-1,4-butaanidiamiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloo-30 rivetyä solvatoituneena 0,7 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 243-246°C (hajaantuen).
55 82932
Esimerkki 8; 2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-5-(heksyyliamino)antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla n-heksyyliamiinin kanssa saadaan tuote suo-5 lana, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoi- tuneena 0,1 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 176-179°C (hajaantuen).
Esimerkki 9: 2-(2-(dietyyliamino)etyyli}-5-((2-(1-piperatsinyyli)etyyli)- 10 amino)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla 4-(2-aminoetyyli)-1-piperatsiini-karboksyy-lihappo-bentsyyliesterin kanssa saadaan välituote, joka eristetään, sen jälkeen eristetty välituote hydrolysoidaan kuumalla 48% bromivetyhapolla etikkahapossa, jolloin saadaan 15 tuote suolana, joka sisältää 3,3 ekvivalenttia bromivetyä solvatoituneena 1,4 ekvivalentin kanssa vettä ja 0,1 ekvivalentin kanssa etikkahappoa; sul.p. 284-287°C (hajaantuen).
4-(2-aminoetyyli)-1-piperatsiini-karbonihappo-bentsyy-liesteri valmistetaan 4-(2-aminoetyyli)-1-piperatsiinista 20 vastaavalla menetelmällä, joka on esitetty (2-aminoetyyli)-metyylikarbamiinihappo-bentsyyliesterille US-patentissä 3,931,268; NMR (deuterokloroformi):δ 2,78 (tripletti, 5,08 (singletti), 7,30 (singletti).
Esimerkki 1 0: 25 5- ((2- (dietyyliamino)etyyli}amino)-2-metyyliantra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni_
Seosta, jossa on 1,88 g (7 mmoolia) 5-kloori-2-metyy-liantra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia (j. Chem. Soc., 1630 (1952)), 1,2 g (10 mmoolia) N,N-dietyylietyleenidiamiinia, 30 0,14 g vedetöntä kaliumfluoridia ja 10 ml dimetyylisulfok- sidia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen argonatmosfäärissä neljän tunnin ajan, jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Dikloorimetaaniuute pestään kaksi kertaa suolaliuoksella ja sen jälkeen 5% vesipitoi-35 sella kloorivetyhapolla. Happoliuos pestään dikloorimetaanilla, tehdään emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutetaan 56 82932 dikloorimetaanilla. Kuivattu dikloorimetaanikerros tehdään kirkkaaksi aktiivihiilellä, suodatetaan ja konsentroidaan jäännökseksi. Suola valmistettiin esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 1,1 g kuivaa tuotetta, sen jälkeen 5 kun oli pesty hyvin eetterillä, suolana, joka sisälsi 1,8 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,7 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 260-264°C (hajaantuen).
Esimerkki 11: 5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)-2-metyyli- 10 antra[1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seosta, jossa on 1,75 g (6,5 mmoolia) 5-kloori-2-me-tyyliantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 6 ml (59 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia, katalyyttiset määrät vedetöntä kuparikloridia ja kaliumjodidia ja 25 ml 2-metoksi-15 etanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen argonatmosfäärissä neljä tuntia, jäähdytetään ja konsentroidaan. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin, pestään vedellä, jonka jälkeen 5% vesipitoisella kloorivetyhapolla. Happoliuos pestään dikloorimetaanilla, tehdään emäksiseksi ja uutetaan 20 dikloorimetaaniin.
Kuivattu dikloorimetaanikerros kromatografoidaan pii-happogeelillä, käyttäen gradienttieluointiliuosta, jossa oli 5-15% metanolia dikloorimetaanissa näin saatiin puhdistettu tuote. Suola valmistettiin esimerkissä 3 esitetyllä 25 tavalla, saatiin 0,69 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisälsi 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,1 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 270-272°C (hajaantuen). Esimerkki 12: 2-(2-hydroksietyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)-etyy- 30 li)amino)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seosta, jossa on 896 mg (3 mmoolia) 5-kloori-2-(2-hydroksietyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 3,1 ml (30 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia ja 6 ml vedetöntä pyridiiniä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen argon-35 atmosfäärissä 8,5 tuntia, jäähdytetään ja konsentroidaan, jolloin jäljelle jää jäännös. Jäännöstä hierretään eetteri- l· 57 82932 2-propanoli-seoksessa, saadaan kumimainen kiinteä aine, jota edelleen hierretään metanoli-eetteriseoksessa ja saadaan 851 mg tuotetta. Tämä liuotetaan kloroformiin, jonka jälkeen käsitellään ylimäärällä kloorivetyä 2-propanolissa, saadaan 5 923 mg kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 1,6 ekviva lenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,5 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 267-272°C (hajaantuen).
5-kloori-2-(2-hydroksietyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6 (2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla: 10 Seosta, jossa on 5,54 g (20 mmoolia) 1,4-dikloori- 9,1O-antraseenidionia, 2,2 ml (33,3 mmoolia) (2-hydroksietyyli ) hydratsiinia ja 20 ml kuivaa pyridiiniä, hämmennetään 60°C:ssa 32 tuntia ja konsentroidaan. Kiinteää jäännöstä hierretään eetterin kanssa, jonka jälkeen kiteytetään 15 kloroformista, saadaan 3,58 g tuotetta; sul.p. 209-211°C. Emäliuoksesta saadaan vielä 0,21 g tuotetta lisää; sul.p. 208-210°C.
Esimerkki 13: 5- ((2-(dietyyliamino)etyyli)amino)-2-(2-hydroksietyyli)- 2 0 antra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_ 896 mg (3 mmoolia) 5-kloori-2-(2-hydroksietyyli)antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 4,2 ml (30 mmoolia) N,N-dietyy-lietyleenidiamiinia ja 6 ml vedetöntä pyridiiniä saatetaan reagoimaan esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, saadaan 1,02 g 25 kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 1,75 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,5 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 199-205°C (hajaantuen).
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 12 esitetyllä tavalla 5-kloori-2-(2-hydroksietyyli)antra-(l,9-cd)py-30 ratsol-6(2H)-onista ja vastaavasta amiinista:
Esimerkki 14: 2-(2-hydroksietyyli)-5-((2-(4-morfolinyyli)etyyli)amino)- f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla 4-(2-aminoetyyli)-morfoliinin kanssa saadaan 35 tuote suolana, joka sisältää 1,9 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,5 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 260°C (hajaantuen).
5$ 82932
Esimerkki 15: 5-((3-(dietyyliamino)propyyli)amino)-2-(2-hydroksietyyli)- antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla N,N-dietyyli-1,3-propaanidiamiinin kanssa 5 saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,5 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 201-210°C (hajaantuen).
Esimerkki 16; 5-((4-(dietyyliamino)butyyli)amino)-2-(2-hydroksietyyli)- 10 antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla N,N-dietyyli-1,4-propaanidiamiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 1,9 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,0 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 155-185°C (hajaantuen).
15 Esimerkki 17: 5-((7-(dietyyliamino)heptyyli)amino)-2-(2-hydroksietyyli)- antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla N,N-dietyyli-1,7-heptaanidiamiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloo-20 rivetyä; sul.p. 206-208°C (hajaantuen).
Esimerkki 18; 2-(2-hydroksietyyli)-5-({2-(1-piperatsinyyli)etyyli) amino) - antra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla 4-(2-aminoetyyli)-1-piperatsiinikarboksyyli-25 happobentsyyliesterin kanssa saadaan välituote, joka eristetään, sen jälkeen eristetty välituote hydrolysoidaan, keittämällä sitä palautusjäähdyttäen 48% bromivetyhapon kanssa etikkahapossa ja muodostamalla suola saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 30 0,5 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 292-297°C (hajaantuen).
Esimerkki 19: 5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra(l,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni_
Seosta, jossa on 2,54 g (10 mmoolia) 5-klooriantra-35 (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia (j. Chem.Soc., 1630 (1952)), 59 8 2 9 3 2 10 ml (100 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia ja 25 ml vedetöntä pyridiiniä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ar-gonatmosfäärissä 24 tuntia, jäähdytetään ja konsentroidaan. Jäännös hierretään 2-propanolin kanssa, jolloin saadaan 5 kiinteä aine, joka liuotetaan metanoli:dikloorimetaani- seokseen, jonka jälkeen muodostetaan suola esimerkin 3 mukaisesti, saadaan 1,5 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 1,5 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,6 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 251-254°C (hajaantuen).
10 Esimerkki 20: 5-((2-(dietyyliamino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol- 6(2H)-oni__
Seosta, jossa on 1,6 g (6,3 mmoolia) 5-klooriantra-(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni, 3,5 g (30 mmoolia) N,N-dietyy-15 lietyleenidiamiinia ja 20 ml vedetöntä pyridiiniä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 tuntia, jäähdytetään ja konsentroidaan. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin, pestään vedellä, jonka jälkeen uutetaan 1% vesipitoisella kloori-vetyhapolla. Happoliuos pestään dikloorimetaanilla, sen 20 jälkeen tehdään emäksiseksi vesipitoisella natriumhydrok- sidilla. Vesipitoinen liuos uutetaan dikloorimetaanilla ja kuivattu dikloorimetaanikerros konsentroidaan jäännökseksi, joka muutetaan suolaksi edellä esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 0,7 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisäl-25 tää 1,4 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,1 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 120-130°C.
Esimerkki 21: 2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5- ((2-((2-hydroksi-etyyli)amino)etyyli)amino)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni 30 Seosta, jossa on 1,91 g (5 mmoolia) 5-kloori-2-(2- ((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni-hydrokloridia, 2,6 ml 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia ja 5 ml vedetöntä pyridiiniä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6,5 tuntia argonatmosfäärissä, jäähdytetään ja konsent-35 roidaan. Kiinteä jäännös hierretään kylmän 2-propanolin 60 82932 kanssa, saadaan 1,43 g kuivaa tuotetta; sul.p. 154-156°C. Kiteyttämällä jääetikka:2-propanoli-seoksesta saadaan 1,35 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 1,0 ekvivalentin etikkahappoa solvatoituneena 0,5 ekvivalentin kanssa vettä; 5 sul.p. 146-148°C.
5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla: Palautusjäähdyttäen kiehuvaan seokseen, jossa on 832 mg (3 mmoolia) 1,4-dikloori-9,1O-antraseenidionia 8 mlrssa kui-10 vaa asetonitriiliä, lisätään tipoittain 40 minuutin kuluessa 450 mg (3,8 mmoolia) 2-((hydratsinoetyyli)amino)etanolia 3 ml:ssa asetonitriiliä. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen tunti, jäähdytetään ja hierretään kylmän 2-propanolin kanssa, jolloin saadaan 602 mg tuotetta; sul.p. 140-142°C.
15 Käsittelemällä emäliuosta saadaan 71 mg tuotetta lisää; sul.p. 124-126°C. Kiteyttämällä vapaa emäs jääetikasta, saadaan diasetaattisuola; sul.p. 125-130°C. Hydrokloridi-suola valmistetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla; sul.p. 260-263°C (hajaantuen).
20 2-((hydratsinoetyyli)amino)etanoli valmistetaan seuraa valla tavalla:
Liuosta, jossa on 86,8 g (1,0 moolia) N-(2-hydroksi-etyyli)-etyleeni-imiiniä ja 400 ml (noin 6 moolia) 54% vesipitoista hydratsiinia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen kak-25 si päivää. Ylimääräinen vesi ja hydratsiini tislataan pois 40-50°C/13 mm:ssä, sen jälkeen jäljellä oleva jäännös tislataan 142°C/0,10 mm:ssä, saadaan 80,9 g tuotetta, jonka puhtaus on 88%. Tislaamalla pieni näyte varovasti uudestaan, saadaan analyyttisesti puhdasta ainetta; kieh.p. 120°C/0, 30 0,035 mm.
Esimerkki 22: 5^((2-aminoetyyli)amino)-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)- etyyli)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Saattamalla 1,91 g 5-kloori-2-(2-((2-hydroksi-etyyli)-35 aminoJetyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni-hydrokloridia 6i 82932 reagoimaan 1,6 ml:n (25 mmoolin) kanssa 1,2-etyleenidiamii-nia esimerkissä 21 esitetyllä tavalla sekä konsentroimalla liuos, saadaan kiinteä aine, joka pestään eetterillä, 2-propanolilla ja pienellä määrällä dikloorimetaania, sen 5 jälkeen hierretään metanolin kanssa kiinteän epäpuhtauden poistamiseksi. Konsentroitu suodos liuotetaan veteen ja puhdistetaan HP-20hartsi-pylväässä, eluoimalla ensin vedellä ja sen jälkeen metanolilla. Metanolieluaatti konsentroidaan, jonka jälkeen muodostetaan suola esimerkissä 3 esite-10 tyllä tavalla, saadaan 1,0 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,9 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 263-267°C (hajaantuen). Esimerkki 23; 5-((2-(dietyyliamino)etyyli)amino)-2-(2-((2-hydroksietyyli) 15 amino)etyyli)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Saattamalla 1,91 g 5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)-amino)etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni-hydrokloridia reagoimaan 3,5 ml:n (25 mmoolin) kanssa N,Ν-dietyylietyleeni-diamiinia esimerkissä 21 esitetyllä tavalla, saadaan 1,4 g 20 tuotetta; sul.p. 132-133°C. Käsittelemällä emäliuosta saadaan 0,3 g tuotetta lisää; sul.p. 130-131°C. Suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 1,6 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,0 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p.
25 272-274°C (hajaantuen).
Esimerkki 24: 5-((2-hydroksietyyli)amino)-2-(2-((2-hydroksietyyli)-amino) etyyli)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seos, jossa on 2,5 g (6,6 mmoolia) 5-kloori-2-(2-((2-30 hydroksietyyli)amino)etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni-hydrokloridia, 2 ml (33 mmoolia) 2-aminoetanolia ja 13 ml vedetöntä pyridiiniä, saatetaan reagoimaan ja työskentelyä jatketaan esimerkin 21 mukaisesti, saadaan kiinteä sakka, jonka suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, 35 saadaan 1,4 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 1,1 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,6 ekvivalentin 62 82932 kanssa vettä? sul.p. 260-261°C (hajaantuen).
Esimerkki 25: 2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2-(dimetyyliamino) etyyli)amino)antra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_ 5 2,72 g (7 mmoolia) 5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli) amino)etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni-hydrokloridia, 1,2 g (14 mmoolia) Ν,Ν-dimetyylietyleenidiamiinia ja 20 ml pyridiiniä saatetaan reagoimaan 42 tunnin ajan, keittäen seosta palautusjäähdyttäen, jonka jälkeen työskentelyä jat-10 ketään esimerkissä 21 esitetyllä tavalla, saadaan kiinteä jäännös, joka liuotetaan kuumaan metanoliin, sen jälkeen muodostetaan suola esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 1,0 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 2,1 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,9 ekvivalentin kanssa vet-15 tä; sul.p. 286-288°C (hajaantuen).
Esimerkki 26: 2- (2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-(metyyliamino)- antra f1,9-cd)pyratsol-6 (2H)-oni_ 5-kloori-2-(2-{(2-hydroksietyyli)-amino)etyyli)antra 20 (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni-hydrokloridi saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa metyyliamiinia esimerkissä 21 esitetyllä tavalla, saadaan tuote suolana, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä; sul.p. 285-288°C (hajaantuen).
Esimerkki 27; 25 2-(2-aminoetyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)- aminoMantra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seosta, jossa on 3,0 g (8,9 mmoolia) 2-(2-aminoetyyli)-5-klooriantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 2,0 ml 2-(2-amino-etyyliamino)etanolia ja 15 ml vedetöntä pyridiiniä, kuumen-30 netaan palautusjäähdyttäen 30 tuntia, jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos konsentroidaan ja kromatografoidaan piihappo-geelillä, eluointiliuoksena dikloorimetaaniimetanoli:trietyy-liamiini-seos suhteessa 99:2:1, sen jälkeen eluoidaan gra-dienttiliuoksella suhteessa 99:20:1, jolloin saadaan puh-35 distettu tuote. Suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 0,8 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisäl- 63 82932 tää 1,7 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,2 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p. 270-272°C (hajaantuen).
2-(2-aminoetyyli)-5-klooriantra(l,9-cd}pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla: 5 Liuokseen, jossa on 1,0 g (3,6 mmoolia) 1,4-dikloori- 9,1O-antraseenidionia 10 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tipoittaan 35°C:ssa 1,9 ml (2-aminoetyyli)-hydratsiinia (GB-pa-tentti 880 332) . Seosta hämmennetään neljä tuntia, konsentroidaan ja puhdistetaan piihappogeelillä käyttäen eluointiin 10 dikloorimetaani:metanoli:trietyyliamiini-seosta suhteessa 94:5:1. Suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 0,45 g tuotetta suolana, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,2 ekvivalentin kanssa vettä ja 0,1 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p. 284-15 285°C (hajaantuen).
Esimerkki 28: 2- (2- (dietyyliamino)etyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hyd-roksietyyli)amino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)- oni__ 20 Reaktioseosta, jossa on 2,9 g (7,5 mmoolia) 5-kloori- 2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-7,10-dihydroksi-antra(l,9-cd)pyratsol-6 (2H) -onia , 7,5 ml (75 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliami-no)etanolia ja 35 ml pyridiiniä, keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jonka jälkeen työskentelyä jatketaan esimer-25 kissä 21 esitetyllä tavalla ja suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 2,8 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,7 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 198-202°C (hajaantuen).
30 5-kloori-2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-7,10-dihydroksi- antra (1 , 9-cd) pyratsol-6 (2H) -oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seoksen, jossa on 12,7 g (41 mmoolia) 1,4-dikloori- 5,8-dihydroksi-9,1O-antraseenidionia, 12 g (90 mmoolia) 35 (2-dietyyliaminoetyyli)-hydratsiinia ja 65 ml pyridiiniä, annetaan reagoida 50°C:ssa 4 tuntia, jonka jälkeen työsken- 64 82932 telyä jatketaan esimerkin 22 mukaisesti, saadaan jäännös, joka liuotetaan dikloorimetaaniin, Kromatografoidaan pii-happogeelillä, eluoidaan ensin dikloorimetaanilla, jonka jälkeen 3% metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saadaan 5 raakatuote, joka kiteytetään 2-propanolista, saadaan 6,5 g puhdistettua kiinteää ainetta; sul.p. 136-140°C. Tämän aineen suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 1,5 g kuivaa kiinteää ainetta suolana, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,3 ekvi-10 Valentin kanssa vettä; sul.p. 280-282°C (hajaantuen). Esimerkki 29: 2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-5-((2-(dietyyliamino)etyyli)- amino)-7,1O-dihydroksiantraf1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seoksen, jossa on 1,93 g (5 mmoolia) 5-kloori-2-(2-15 (dietyyliamino)etyyli)-7,1O-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol- 6-(2H)-onia, 2,9 g (24 mmoolia) N,N-diet-ylietyleenidiamii-nia ja 25 ml pyridiiniä, annetaan reagoida 5 tuntia keittäen seosta palautusjäähdyttäen, sen jälkeen työskentelyä jatketaan esimerkissä 21 esitetyllä tavalla, saadaan raaka-20 tuote, joka liuotetaan dikloorimetaaniin. Kromatografoidaan piihappogeelillä, eluointi suoritetaan 3%, 6% ja 10% meta-noliliuoksilla dikloorimetaanissa, saadaan 1,6 g puhdasta ainetta. Suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 1,4 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 2,0 25 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,3 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 290-292°C (hajaantuen).
Esimerkki 30: 5- ((2-aminoetyyli)amino)-2-(2-(dietyyliamino)etyyli) —7,1 0 — dihydroksiantra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_ 30 5-kloori-2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-7,10-dihydroksi-
antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saatetaan reagoimaan ety-leenidiamiinin kanssa esimerkissä 28 esitetyllä tavalla, saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,7 ekvivalentin kanssa vettä ja 35 0,1 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p. 277-281°C
(hajaantuen).
i: 65 82932
Esimerkki 31: 2- (2-(dietyyliamino)etyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-(metyyli- amino)etyyli)amino)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_ 5-kloori-2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-7,1O-dihydroksi-5 antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saatetaan reagoimaan (2-ami-noetyyli)-metyylikarbamiinihappo-bentsyyliesterin kanssa (US-patentti 3,931,268), jonka jälkeen välituote eristetään esimerkissä 29 esitetyllä tavalla, sen jälkeen se hydrolysoidaan kuumalla 48% bromivetyhapolla etikkahapossa, saadaan 10 tuote suolana, joka sisältää 2,3 ekvivalenttia bromivetyä solvatoituneena 2,7 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 217— 220°C (hajaantuen).
Esimerkki 32: 2-(2-(dimetyyliamino)etyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hyd-15 roksietyyli)amino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)— oni_ 2,0 g (5,6 mmoolia) 5-kloori-2-(2-(dimetyyliamino) etyyli)-7,10-dihydroksiantra{l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 5,6 ml 2-(2-aminoetyyliamino)-etanolia ja 20 ml pyridiiniä 20 saatetaan reagoimaan 70°C:ssa 24 tunnin ajan, jonka jälkeen työskentelyä jatketaan esimerkin 21 mukaisesti ja suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 2,4 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 2,4 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 2,0 ekvivalentin kanssa vettä; 25 sul.p. 310-313°C (hajaantuen).
5-kloori-2-(2-(dimetyyliamino)etyyli)-7,10-dihydroksi-antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seoksen, jossa on 15,5 g (50 mmoolia) 1,4-dikloori-30 5,8-dihydroksi-9,10-antraseenidionia, 10,3 g (100 mmoolia) (2-dimetyyliaminoetyyli)-hydratsiinia (j. Med. Chem. , 1_; 493 (1964)) ja 60 ml pyridiiniä, annetaan reagoida yön yli 35°C:ssa, jonka jälkeen työskentelyä jatketaan esimerkissä 28 esitetyllä tavalla, saadaan 3,8 g tuotetta; sul.p. 143— 35 146°C. Suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan tuote suolana, joka sisältää 1,1 ekvivalenttia kloo- 66 82932 rivetyä solvatoituneena 1,2 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 295-300°C (hajaantuen).
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 32 esitetyllä tavalla 5-kloori-2-(2-(dimetyyliamino)-etyyli)-7,10-5 dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onista ja vastaavasta amiinista.
Esimerkki 33; 5-((2-aminoetyyli)amino)-2-(2-(dimetyyliamino)etyyli)- 7.10- dihydroksiantra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_ 10 Reaktiolla etyleenidiamiinin kanssa saadaan tuote suo lana, joka sisältää 1,9 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 2,4 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 300-302°C (hajaantuen).
Esimerkki 34; 15 5-((3-aminopropyyli)amino)-2-(2-(dimetyyliamino)etyyli)- 7.10- dihydroksiantra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla 1,3-propaanidiamiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 1,9 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,4 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 281-285°C 20 (hajaantuen).
Esimerkki 35: 5-((2-(dietyyliamino)etyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2- hydroksietyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktioseoksen, jossa on 3,3 g (10 mmoolia) 5-kloori-25 7,10-dihydroksi-2-(2-hydroksietyyli)antra(1,9-cd)pyratsol- 6(2H)-onia, 14,5 ml (100 mmoolia) N,N-dietyylietyleenidi-amiinia ja 20 ml pyridiiniä, annetaan reagoida kolme tuntia, keittäen seosta palautusjäähdyttäen, sen jälkeen työskentelyä jatketaan esimerkissä 21 esitetyllä tavalla, saadaan 30 2,47 g kiinteää ainetta; sul.p. 197-200°C. Suola muodoste taan esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, saadaan 2,21 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 1,6 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,6 ekvivalentin kanssa vettä; sul. p.215-219°C (hajaantuen).
I: ” 82932 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(2-hydroksietyyli)antra -(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla: Seosta, jossa on 12 g (40 mmoolia) 1,4-dikloori-5,8-dihydroksi-9,1O-antraseenidionia, 4,5 g (60 mmoolia) (2-5 hydroksietyyli)hydratsiinia ja 40 ml pyridiiniä, hämmennetään 50°C:ssa yön yli, jäähdytetään ja konsentroidaan. Jäännös hierretään peräkkäin kloroformin ja kuuman metanolin kanssa, saadaan 1,1 g kuivaa tuotetta; sul.p. 231-234°C. Esimerkki 36: 10 5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)-7,10-dihydroksi- 2-(2-hydroksietyyli)antra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seosta, jossa on 3,3 g (10 mmoolia) 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(2-hydroksietyyli)-antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 10,4 g (100 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia 15 ja 20 ml pyridiiniä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jäähdytetään ja konsentroidaan. Jäännös hierretään peräkkäin asetonitriiliin, 2-propanolin ja metanolin kanssa, saadaan 1,35 g jauhetta. Suola muodostetaan esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, saadaan 1,06 g kuivaa tuotetta suolana, 20 joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,5 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 196-203°C (hajaantuen).
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 35 esitetyllä tavalla 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(2-hydroksietyyli) antra (1 , 9-cd) pyratsol-6 (2H) -onista ja vastaavasta amii-25 nista:
Esimerkki 37: 5-((2-aminoetyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-hydroksi-etyy- li)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla etyleenidiamiinin kanssa saadaan tuote suo-30 lana, joka sisältää 1,8 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,5 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. > 195°C (hajaantuen) .
Esimerkki 38: 7,10-dihydroksi-2-(2-hydroksietyyli)-5-((2-(4-morfolinyyli) 35 etyyli)amino)antra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla 4-(2-aminoetyyli)-morfoliinin kanssa saadaan 68 82932 tuote suolana, joka sisältää 0,4 ekvivalenttia kloorivetyä ja 0,3 ekvivalenttia vettä; sul.p. 240-251°C (hajaantuen). Esimerkki 39: 5-((2-(dimetyyliamino)etyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2- 5 hydroksietyyli)antra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla Ν,Ν-dimetyylietyleenidiamiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 1,5 ekvivalenttia kloori-vetyä solvatoituneena 2,0 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 250°C (hajaantuen).
10 Esimerkki 40: 5-((2-aminoetyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-metyyli-antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seoksen, jossa on 3,2 g (10,6 mmoolia) 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-metyyliantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 5 ml 15 (74 mmoolia) etyleenidiamiinia ja 55 ml pyridiiniä, anne taan reagoida 7 tuntia keittäen seosta palautusjäähdyttäen, sen jälkeen työskentelyä jatketaan esimerkissä 21 esitetyllä tavalla, saadaan kiinteä jäännös. Kiinteä aine liuotetaan kuumaan metanoliin ja N,N-dimetyyliformamidiin, jonka 20 jälkeen muodostetaan suola esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 1,5 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,2 ekvivalentin kanssa vettä ja 0,1 ekvivalentin kanssa N,N-dimetyyliform-amidia; sul.p. 323-326°C (hajaantuen).
25 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-metyyliantra(1,9-cd)pyrat sol-6 (2H) -oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 12,4 g (40 mmoolia) 1,4-dikloori-5,8-dihydroksi-9,10-antraseenidionia, 2,7 ml (50 mmoolia) metyy-lihydratsiinia ja 250 ml pyridiiniä, kuumennetaan 35°C:ssa 30 7 tuntia, käsitellään vielä 1 ml:11a metyylihydratsiinia, kuumennetaan 7 tuntia 35°C:ssa ja jäähdytetään. Kiinteät aineet suodatetaan ja kiteytetään uudestaan N,N-dimetyyli-formamidista, jolloin saadaan 8,85 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 0,1 ekvivalenttia kloorivetyä; sul.p.
35 298-305°C (hajaantuen).
i m 82932
Esimerkki 41; 7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-amino)- 2-metyyliantra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seoksen, jossa on 3,25 g (10,8 mmoolia) 5-kloori-7,10-5 dihydroksi-2-metyyliantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 3 ml (30 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia ja 50 ml pyri-diiniä, annetaan reagoida 7 tuntia,keittäen seosta palautus-jäähdyttäen, jonka jälkeen työskentelyä jatketaan esimerkissä 21 esitetyllä tavalla ja suola muodostetaan esimerkissä 3 10 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan 1,8 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä solva-toituneena 0,6 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 280-284°C (hajaantuen).
Esimerkki 42: 15 5-((2-(dietyyliamino)etyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-metyy- liantra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seoksen, jossa on 2,0 g (6,7 mmoolia) 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-metyyliantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 3,5 ml (20 mmoolia) Ν,Ν-dietyylietyleenidiamiinia ja 45 ml pyridii-20 niä, annetaan reagoida 7 tuntia keittäen, seosta palautus- jäähdyttäen ja työskentelyä jatketaan esimerkin 21 mukaisesti ja suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 1,7 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 1,5 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,8 ekvivalentin 25 kanssa vettä; sul.p. 298°C (hajaantuen).
Esimerkki 43: 2-(3-(dietyyliamino)-2-hydroksipropyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra-(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni_ 30 Seoksen, jossa on 1,3 g (3 mmoolia) 5-kloori-2-(3-(di etyyliamino) -2-hydroksipropyyli)-7,10-dihydroksiantra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-onia, 2,1 ml (21 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino) etanolia ja 10 ml pyridiiniä, annetaan reagoida, keittäen seosta 6 tuntia palautusjäähdyttäen, työskentelyä jatketaan 35 esimerkin 21 mukaisesti ja suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,2 70 8 2 9 3 2 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 2,8 ekvivalentin kanssa vettä ja 0,2 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p.
105-120°C.
5-kloori-2-(3-(dietyyliamino)-2-hydroksipropyyli)-7,10-5 dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seu-raavalla tavalla:
Seosta, jossa on 6,2 g (20 mmoolia) 1,4-dikloori-5,8-dihydroksi-9,10-antraseenidionia, 9,7 g (60 mmoolia) 1-(dietyyliamino) -3-hydratsino-2-propanolia (DE-patentti 1,126, 10 877) ja 35 ml pyridiiniä, hämmennetään 40°C:ssa tunti, sen jälkeen huoneen lämpötilassa yön yli. Seos konsentroidaan ja puhdistetaan piihappogeelillä, käyttäen eluointiin di-kloorimetaani:metanoli:trietyyliamiini-seosta suhteessa 97:2:1, saadaan 1,7 g tuotetta. Suola valmistetaan esimer-15 kissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 1,4 g tuotetta suolana, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,7 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 264-267°C (hajaantuen). Esimerkki 44: 5-((2-(dietyyliamino)etyyli)amino)-2-(3-(dietyyliamino)-20 2-hydroksipropyyli)-7,10-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol- 6 (2H)-oni_
Saattamalla 5-kloori-2-(3-(dietyyliamino)-2-hydroksipropyyli) -7,10-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni reagoimaan Ν,Ν-dietyylietyleenidiamiinin kanssa esimerkissä 25 43 esitetyllä tavalla, saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,9 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 253-255°C (hajaantuen).
Esimerkki 45: 5-((2-aminoetyyli)amino)-2-(3-(dietyyliamino)-2-hydroksi-30 propyyli)-7,10-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni
Saattamalla 5-kloori-2-(3-(dietyyliamino)-2-hydroksipropyyli) -7,10-dihydroksiantra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa esimerkissä 43 esitetyllä tavalla, saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,0 ek-35 vivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 2,8 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 148-152°C.
7i 82932
Esimerkki 46: 2-(3-(dimetyyliamino)propyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol- 6(2H)-oni_ 5 Seoksen, jossa on 2,5 g (6 mmoolia) 5-kloori-2-(3-(di- metyyliamino)propyyli)-7,1O-dihydroksi-antra(1,9-cd)pyrat-sol-6(2H)-oni-hydrokloridia, 2,8 ml (28 mmoolia) 2-(2-ami-noetyyliamino)etanolia ja 20 ml pyridiiniä, annetaan reagoida, keittäen seosta 24 tuntia palautusjäähdyttäen, työs-10 kentelyä jatketaan esimerkin 21 mukaisesti ja suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoi-tuneena 1,0 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 311°C (hajaantuen) .
15 5-kloori-2-(3-(dimetyyliamino)propyyli)-7,10-dihyd- roksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraa-valla tavalla:
Suspensioon, jossa on 30,9 g (100 mmoolia) 1,4-dikloo-ri-5,8-dihydroksi-9,10-antraseenidionia 200 ml:ssa pyridii-20 niä, lisätään tipoittain 37°C:ssa 14 g (120 mmoolia) (3-di- metyyliaminopropyyli) hydratsiinia (j.Med.Chem. 4 93 (1964)). Seos laimennetaan 50 ml:11a N,N-dimetyyliformamidia, hämmennetään 10 tuntia ja konsentroidaan. Jäännös jaetaan di-kloorimetaaniin ja 5% vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin.
25 Kuivattu orgaaninen kerros puhdistetaan piihappogeelillä, käyttäen eluointiin dikloorimetaani:metanoli:trietyyliamii-ni-seosta suhteessa 95,5:4:0,5, saadaan 8 g tuotetta. Suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 7,6 g tuotetta suolana, joka sisältää 0,8 ekvivalenttia kloorive-30 tyä solvatoituneena 0,1 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p. 267-271°C (hajaantuen).
Esimerkki 47: 5-((3-aminopropyyli)amino)-2-(3-(dimetyyliamino)propyyli)- 7.10- dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_ 35 Saattamalla 5-kloori-2-(3-(dimetyyliamino)propyyli)- 7.10- dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni-hydrokloridi 72 82932 reagoimaan 1,3-propaanidiamiinin kanssa esimerkissä 46 esitetyllä tavalla, saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,5 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. > 300°C.
5 Esimerkki 48: 7,10-dihydroksi-5-((2-(2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-amino- 2-f2-(metyylitio)etyyli)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seoksen, jossa on 0,66 g (3,6 mmoolia) 5-kloori-2-(2-tiometyylietyyli)-7,1O-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-10 onia, 1,8 ml (18 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia ja 16 ml pyridiiniä, annetaan reagoida yön yli, keittäen seosta palautusjäähdyttäen, työskentelyä jatketaan esimerkin 21 mukaisesti ja suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 0,7 g kuivaa tuotetta suolana, joka si-15 sältää 1,6 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,5 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. > 133°C (hajaantuen).
5-kloori-2-(2-tiometyylietyyli)-7,10-dihydroksi-antra-(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla: Jääkylmä seos, jossa on 2,64 g (5 mmoolia) 5-kloori-20 2-(2-tiometyylietyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-onia 15 ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään tipoittain 30 minuutin kuluessa 30 ml:11a booritrikloridin 1 M dikloorimetaaniliuosta. Seosta hämmennetään tunti, sen jälkeen käsitellään varovasti 30 ml:11a metanolia. Seos läm-25 mitetään huoneen lämpötilaan yön kuluessa, sen jälkeen konsentroidaan jäännökseksi, joka hierretään 2-propanolin kanssa, saadaan punainen kiinteä aine. Hiertämällä edelleen 75 ml:n kanssa kiehuvaa metanolia, saadaan 0,9 g puhdasta tuotetta; sul.p. 186-190°C.
30 5-kloori-2-(2-tiometyylietyyli)-7,10-bis(fenyylimetok si) -antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 5,1 g (10 mmoolia) 5-kloori-2-(2-hydroksietyyli) -7 ,10-bis(fenyylimetoksi)antra(l,9-cd)pyratsol-35 6(2H)-onia, 9,4 g (100 mmoolia) metyylidisulfidia, 20,2 g (100 mmoolia) tri-n-butyylifosfiinia ja 50 ml N,N-dimetyyli-formamidia, hämmennetään yön yli huoneen lämpötilassa. Seos i 73 82932 jäähdytetään ja käsitellään varovasti 75 ml:11a vettä. Oranssi, kiinteä aine kerätään talteen ja pestään peräkkäin vedellä, 2-propanolilla ja dietyylieetterillä, saadaan 5,1 g kuivaa tuotetta; sul.p. 155-160°C.
5 5-kloori-2-(2-hydroksietyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi)- antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seoksen, jossa on 35,4 g (72 mmoolia) 1,4-dikloori- 5,8-bis(fenyylimetoksi)-9,1O-antraseenidionia, 11,2 g (147 10 mmoolia) (2-hydroksietyyli)hydratsiinia, 2,1 g (37 mmoolia) vedetöntä kaliumfluoridia, 7,4 g (74 mmoolia) vedetöntä kaliumbikarbonaattia ja 220 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia, annetaan reagoida esimerkin 54 mukaisesti, saadaan 33,1 g kuivaa tuotetta; sul.p. 178-184°C. Kiteyttämällä klorofor-15 mistä, saadaan sulamispiste nousemaan 201-204°C:een.
1,4-dikloori-5,8-bis(fenyylimetoksi)-9,10-antraseeni-dioni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 51,3 g (160 mmoolia) 1,4-dikloori-5,8-dihydroksi-9,1O-antraseenidionia (US-patentti 3,631,074), 20 46 g (330 mmoolia) jauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia, 44 ml (380 mmoolia) bentsyylibromidia ja 670 ml kuivaa asetonia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5 päivää. Seos jäähdytetään, kiinteä aine suodatetaan, sen jälkeen pestään peräkkäin vedellä, metanolilla ja dietyylieetterillä, saadaan 25 63,6 g kuivaa tuotetta; sul.p. 190-194°C. Käsittelemällä asetonisuodos saadaan 9,4 g toista erää, jonka sul.p. 142— 155°C.
Esimerkki 49: 5-kloori-2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-7,10-dihydroksiantra- 30 (1 , 9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_ Jääkylmä seos, jossa on 9,1 g (16 mmoolia) 5-kloori-2- (2-(dietyyliamino)etyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra-(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia 30 ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään tipoittain kahden tunnin kuluessa 96 ml:11a 35 booritrikloridin 1 M liuosta. Lisäyksen jälkeen seos käsitellään varovasti 30 ml:11a metanolia. Seos lämmitetään 74 8 2 9 3 2 huoneen lämpötilaan yön kuluessa ja kiinteä jäännös otetaan talteen, pestään peräkkäin 2-propanolilla, metanolilla ja dietyylieetterillä, saadaan 5,5 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoitunee-5 na 0,2 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 280-282°C (hajaantuen) .
5-kloori-2-(2-(dietyyliamino)etyyli)-7,10-bis(fenyy-limetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seu-raavalla tavalla: 10 Seosta, jossa on 4,2 g (6,3 mmoolia) 5-kloori-2-(2-(((4- metyylifenyyli)sulfonyylijoksi)etyyli)-7,10-bis(fenyylime-toksi)antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 4,4 g (60 mmoolia) dietyyliamiinia, 17 g (12,6 mmoolia) jauhettua kaliumkarbonaattia ja 35 ml dimetyylsulfoksidia, hämmennetään yön yli 15 50°C:ssa. Seos jäähdytetään ja laimennetaan 50 ml :11a vettä.
Kiinteä aine otetaan talteen ja pestään vedellä. Kiinteä aine kiteytetään kloroformi:2-propanoli-seoksesta (3:1), saadaan 2,1 g tuotetta; sul.p. 209-211°C.
5-kloori-2-(2-(((4-metyylifenyyli)sulfonyyli)oksi)-20 etyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(_1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla: Jääkylmää seosta, jossa on 22 g (43 mmoolia) 5-kloori-2-(2-hydroksietyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-onia, 12,3 g (65 mmoolia) p-tolueenisulfonyy-25 likloridia ja 170 ml pyridiiniä, hämmennetään 50 tuntia.
Kiinteä aine suodatetaan, pestään metanolilla ja dietyylieetterillä ja kuivataan, saadaan 10,5 g tuotetta; sul.p. 203-206°C (hajaantuen). Käsittelemällä suodos saadaan tuotetta 9,3 g lisää sul.p. 182-188° (hajaantuen).
30 Esimerkki 50: 2-(2-((2-(dimetyyliamino)etyyli)amino)etyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)-7,10-dihydroksiantra- f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seos, jossa on 3,6 g (7,4 mmoolia) 5-kloori-2-(2-((2-35 ( dimetyyliamino)etyyli)amino)etyyli)-7,10-dihydroksiantra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni-dihydrokloridia, 4,5 ml (45 mmoo- j 75 82932 lia) 2-(aminoetyyliamino)etanolia ja 35 ml pyridiiniä, annetaan reagoida yön yli 80°C:ssa, työskentelyä jatketaan esimerkin 21 mukaisesti, jolloin saadaan 0,5 g tuotetta suolana, joka sisältää 0,25 ekvivalenttia kloorivetyä sol-5 vatoituneena 0,75 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 11ΟΙ 17°C.
5-kloori-2-(2-((2-(dimetyyliamino)etyyli)amino)-etyyli) -7,1O-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla: 10 Jääkylmä seos, jossa on 9,3 g (16 mmoolia) 5-kloori- 2-(2-{(2-(dimetyyliamino)etyyli)amino)etyyli)-7,10-bis-(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia 30 ml:ssa dikloorimetaania, käsitellään tipoittain kahden tunnin kuluessa 96 ml:lla booritrikloridin 1 M liuosta. Lisäyksen 15 jälkeen seos käsitellään varovasti 30 ml:11a metanolia.
Seos lämmitetään huoneen lämpötilaan yön kuluessa ja kiinteä jäännös otetaan talteen, pestään peräkkäin 2-propanolil-la, metanolilla ja dietyylieetterillä, saadaan 3,68 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 1,8 ekvivalenttia kloo-20 rivetyä solvatoituneena 0,2 ekvivalentin kanssa 2-propano-lia ja 0,8 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 260-268°C (hajaantuen) .
5-kloori-2-(2-((2-(dimetyyliamino)etyyli)amino)-etyyli - 7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni 25 valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 4,2 g (6,3 mmoolia) 5-kloori-2-(2-(((4-metyylifenyyli)sulfonyyli)oksi)etyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 5,3 g (60 mmoolia) N,N-dimetyylietyleenidiamiinia, 17 g (12,6 mmoo-30 lia) jauhettua kaliumkarbonaattia ja 35 ml dimetyylisulfok-sidia, hämmennetään yön yli 50°C:ssa. Seos jäähdytetään ja laimennetaan 50 ml :11a vettä. Kiinteä aine otetaan talteen ja pestään vedellä. Kiinteä aine kuumennetaan dikloo-rimetaanissa, liuos suodatetaan, sen jälkeen konsentroidaan. 35 Jäännös hierretään kuuman etyyliasetaatin kanssa, saadaan 1,7 g kuivaa tuotetta; sul.p. 148-153°C.
76 82932
Esimerkki 51: 7.10- dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino}etyyli)-amino)-2-(2-((2-hydroksietyyli)metyyliamino)etyyli)-antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_ 5 Seoksen, jossa on 3,3 g (7,3 mmoolia) 5-kloori-7,10- dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)-metyyliamino)etyyli) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni-hydrokloridia, 3,6 ml (36 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia ja 30 ml pyridiiniä, annetaan reagoida yön yli 80°C:ssa, jonka jälkeen työskente-10 lyä jatketaan esimerkin 21 mukaisesti ja suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 1,4 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 1,6 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,4 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 240°C (hajaantuen).
15 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)-metyy liamino) etyyli)antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seoksen, jossa on 8,3 g (15 mmoolia) 5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)metyyliamino)etyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi) 20 antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 87 ml booritrikloridin 1 M liuosta dikloorimetaanissa ja 60 ml dikloorimetaania, annetaan reagoida esimerkin 49 mukaisesti, saadaan 3,5 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,75 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p.
25 279-282°C (hajaantuen).
5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)metyyliamino) etyyli)- 7.10- bis(fenyylimetoksi)antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seoksen, jossa on 10,0 g (15 mmoolia) 5-kloori-2-(2-((4-30 metyylifenyyli)sulfonyyli)oksi)etyyli)-7,10-bis(fenyyli)me- toksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 12,1 ml (150 mmoolia) 2-metyyliaminoetanolia, 4,1 g (30 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 90 ml dimetyylisulfoksidia, annetaan reagoida esimerkin 49 mukaisesti, saadaan 8,5 g tuotetta; sul.p. 191-194°C.
77 82932
Esimerkki 52; 7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-amino) -2-(3-((2-hydroksietyyli)amino)propyyli)antra-(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni_ 5 Seoksen, jossa on 1,4 g (3,6 mmoolia) 5-kloori-7,10- dihydroksi-2-(3-((2-hydroksietyyli)amino)-propyyli)antra (l,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni-hydrokloridia, 3,7 ml (37 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia ja 15 ml pyridiiniä, annetaan reagoida yön yli 80°C:ssa, työskentelyä jatketaan esimerkin 10 21 mukaisesti, saadaan 0,9 g kuivaa tuotetta soivatoituneena 0,6 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 100-105°C.
5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(3-((2-hydroksietyyli)-amino) propyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seu-raavalla tavalla; 15 Seoksen, jossa on 9,0 g (16 mmoolia) 5-kloori-2-(3-((2- hydroksietyyli)amino)propyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi) antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 63 ml booritrikloridin 1M liuosta dikloorimetaanissa ja 30 ml dikloorimetaania, annetaan reagoida esimerkin 49 mukaisesti, saadaan 6,0 g kuivaa 20 tuotetta suolana, joka sisältää 0,8 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,7 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 255-265°C (hajaantuen).
5-kloori-2-(3-((2-hydroksietyyli)amino)propyyli)7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmiste-25 taan seuraavalla tavalla;
Seoksen, jossa on 13,4 g (19,7 mmoolia) 5-kloori-2- 3-((4-metyylifenyyli)sulfonyyli)oksi)propyyli)-7,10-bis (fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni, 12 ml (197 mmoolia) 2-aminoetanolia, 5,5 g (39,4 mmoolia) kalium-30 karbonaattia ja 120 ml dimetyylisulfoksidia, annetaan reagoida esimerkin 49 mukaisesti, saadaan 9,85 g tuotetta; sul.p. 174-176°C. Kiteyttämällä kloroformista saadaan aine, joka sulaa 180-185°C.
5- (kloori-2-(3-((4-metyylifenyyli)sulfonyyli)oksi)-pro-35 pyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)- oni valmistetaan seuraavalla tavalla; 78 82932
Seoksen, jossa on 13,1 g (25 mmoolia) 5-kloori-2-(3-hydroksipropyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi)-antra(1,9-cd)py-ratsol-6(2H)-onia, 9,5 g (50 mmoolia) p-tolueenisulfonyyli-kloridia, 9 ml (65 mmoolia) trietyyliamiinia, 150 mg 4-di-5 metyyliaminopyridiiniä ja 125 ml dikloorimetaania, annetaan reagoida 5°C:ssa yhden päivän, sen jälkeen huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jonka jälkeen työskentelyä jatketaan esimerkin 49 mukaisesti, saadaan 14,3 g tuotetta; sul.p. 137-139°C.
5-kloori-2-(3-hydroksipropyyli)-7,10-bis(fenyylimetok-10 si) antra(1,9-cd)pyratsol-6 (2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 48,9 g (100 mmoolia) 1,4-dikloori- 5,8-bis(fenyylimetoksi)-9,10-antraseenidionia, 18,0 g (200 mmoolia) (3-hydroksipropyyli)hydratsiinia (j.Amer.Chem. Soc. 15 76^; 1283 (1954)), 2,9 g (50 mmoolia) vedetöntä kaliumfluo- ridia, 10,0 g (100 mmoolia) vedetöntä kaliumbikarbonaattia ja 300 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia, hämmennetään 80°C:ssa yön yli. Lämmin seos laimennetaan 1,5 ml:11a vettä, jonka jälkeen sen annetaan jäähtyä. Kiinteä aine kerätään talteen 20 suodattamalla, pestään peräkkäin vedellä, 2-propanolilla ja dietyylieetterillä, saadaan 31,0 g kuivaa tuotetta; sul.p. 159-163°C. Käsittelemällä suodosta saadaan tuotetta 4,7 g lisää; sul.p. 150-154°C.
Esimerkki 53: 25 5-((3-aminopropyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(3-((2-hydrok- sietyyli)amino)propyyli)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seoksen, jossa on 1,3 g (3,3 mmoolia) 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(3-((2-hydroksietyyli)amino)-propyyli)antra (l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 2,9 ml (35 mmoolia) 1,3-propaa-30 nidiamiinia ja 15 ml pyridiiniä, annetaan reagoida 80°C:ssa yön yli, työskentelyä jatketaan esimerkin 21 mukaisesti, saadaan 1,0 g kuivaa tuotetta suolana, joka sisältää 0,1 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,3 ekvivalentin kanssa vettä ja 0,1 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p. 35 120-130°C (hajaantuen).
79 82932
Esimerkki 54: 7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2r- ((2-hydroksietyyli) amino) etyyli) amino) antra (1 , 9-cd) py- ratsol-6(2H)-oni_ 5 Seoksen, jossa on 1,28 g (3 mmoolia) 5-kloori-7,10- dihydroksi-2(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-antra(1 ,9-cd)-pyratsol-6(2H)-oni-hydrokloridia, 1,5 ml (15 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia ja 6 ml pyridiiniä, annetaan reagoida 80°C:ssa yön yli, työskentelyä jatketaan esimerkin 10 21 mukaisesti ja suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyl lä tavalla, saadaan 675 mg tuotetta suolana,joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,9 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 215-225°C (hajaantuen).
5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)-ami-15 no)etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seu-raavalla tavalla: Jääkylmään seokseen, jossa on 26,8 g (48 mmoolia) 5-kloori-2-(2-(hydroksietyyli)amino)etyyli)-7,10-bis(fe-nyylimetoksi)antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia ja 60 ml kui-20 vaa dikloorimetaania, lisätään tipoittain 2 1/4 tunnin kuluessa 794 ml booritrikloridin 1M liuosta. Seosta hämmennetään vielä 0,5 tuntia, sen jälkeen lisätään tipoittain 1,5 tunnin kuluessa 200 ml metanolia. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan yön kuluessa ja kiinteä aine otetaan 25 talteen suodattamalla, pestään peräkkäin metanolilla, di- kloorimetaanilla, dietyylieetterillä ja 2-propanolilla, saadaan 14,7 g kuivaa tuotetta; sul.p. 175°C (hajaantuen). Käsittelemällä suodos saadaan tuotetta 5,4 g lisää; sul.p. 125-135°C (hajaantuen).
30 Kiteyttämällä kiinteä aine metanolista, saadaan suola, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,7 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 180-200°C (hajaantuen).
5-(kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmis-35 tetaan seuraavalla tavalla: 80 82932
Seosta, jossa on 58,8 g (120 mmoolia) 1,4-dikloori-5,£-bis(fenyylimetoksi)-9,1O-antraseenidionia, 28,6 g (240 mmoolia) 2-{(hydratsinoetyyli)amino)etanolia, 3,5 g (60 mmoolia) vedetöntä kaliumfluoridia, 12 g (120 mmoolia) vede-5 töntä kaliumbikarbonaattia ja 360 ml kuivaa dimetyylisulfok-sidia, hämmennetään yön yli 80°C:ssa. Seos laimennetaan 400 ml:11a vettä ja oranssin värinen kiinteä aine suodatetaan, pestään peräkkäin vedellä, 2-propanolilla ja dietyylieette-rilla, saadaan 51,2 g kuivaa tuotetta; sul.p. 164-168°C.
10 Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 54 esi tetyllä tavalla 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksi-etyyli)amino)etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni-hydroklo-ridista ja vastaavasta amiinista:
Esimerkki 55: 15 5-((2-aminoetyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksi- etyyli)amino)etyyli)antra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla etyleenidiamiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoi-tuneena 0,9 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 272-278°C (ha-20 jaantuen).
Esimerkki 56: 5-((2-(dimetyyliamino)etyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H) - oni_ 25 Reaktiolla Ν,Ν-dimetyylietyleenidiamiinin kanssa saa daan tuote suolana, joka sisältää 1,9 ekvivalenttia kloori-vetyä solvatoituneena 1,7 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 278-280°C (hajaantuen).
Esimerkki 57: 30 5-((2-(dietyyliamino) etyyli) amino)-7,1 0-dihydroksi-2^-(2- ((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)- oni__
Reaktiolla N,N-dietyylietyleenidiamiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 1,9 ekvivalenttia kloorivetyä 35 solvatoituneena 1,5 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 228-231°C.
ai 82932
Esimerkki 58; 5-((3-aminopropyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydrok- sietyyli)amino)etyyli)antra f 1, 9-cd]pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla 1,3-propaanidiamiinin kanssa saadaan tuote 5 suolana, joka sisältää 1,7 ekvivalenttia kloorivetyä solva-toituneena 1,0 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 222°C (hajaantuen) .
Esimerkki 59: 5-((4-aminobutyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksi- 10 etyyli)amino)etyyli)antra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla 1,4-butaanidiamiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä soiva-toituneena 0,5 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 240-245°C (hajaantuen).
1 5 Esimerkki 60; 5-((5-aminopentyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksi- etyyi i) amino) etyyli) antra f 1 , 9-cd) pyratsol-6 (2H) -oni______
Reaktiolla 1,5-pentaanidiamiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 1,9 ekvivalenttia kloorivetyä solva-20 toituneena 0,7 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 270-275°C (hajaantuen).
Esimerkki 61; 7.10- dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli))amino)etyyli)-5-((2-(4 -morfolinyyli)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol- 25 6 (2H) -oni_____
Reaktiolla 4-(2-aminoetyyli)morfoliinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,4 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,8 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 280°C (hajaantuen).
30 Esimerkki 62: 7.10- dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((3- ((2-hydroksietyyli)amino)propyyli)amino)antra(1,9-cd)pyrat-sol-6(2H)-oni_
Reaktiolla 2-(3-aminopropyyliamino)etanolin kanssa saa-35 daan tuote suolana, joka sisältää 2,1 ekvivalenttia kloori-vetyä solvatoituneena 0,8 ekvivalentin kanssa vettä ja 0,1 82 82932 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p. 170-180°C (hajaantuen) .
Esimerkki 63: 5-((2-((2-(dimetyyliaminoetyyli)amino)etyyli)amino)-7,10-5 dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)antra-(1,9- cd) pyratsol-6 (2H) -oni__
Reaktiolla Ν,Ν-dimetyylidietyleenitriamiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,4 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,4 ekvivalentin kanssa vettä 10 ja 0,2 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p. 80-90°C (hajaantuen).
Esimerkki 64; 7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-(4-metyyli-1-piperatsinyyli) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)- 15 oni_
Reaktiolla N-metyylipiperatsiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,2 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,4 ekvivalentin kanssa vettä ja 0,2 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p. >123°C (hajaantuen).
20 Esimerkki 65: 5-((2-(dimetyyliamino)etyyli)metyyliamino)-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)aminojetyyli)antra(1,9-cd)pyratsol- 6 (2H)-oni_
Reaktiolla N,N,N-trimetyylietyleenidiamiinin kanssa 25 saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,1 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,9 ekvivalentin kanssa vettä ja 0,2 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p. >91°C (hajaantuen) .
Esimerkki 66: 30 5-((2-((2 -aminoetyyli)amino)etyyli)amino)-7,10-dihydroksi- 2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol- 6 (2H) -oni__
Reaktiolla dietyleenitriamiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä sol-35 vatoituneena 1,0 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 210-215°C (hajaantuen).
83 82932
Esimerkki 67: 5- ( (2-(bis(2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)-7,10-di-hydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)antra- (1,9- cd)pyratsol-6(2H)-oni_ 5 Reaktiolla Ν,Ν-bis(2-hydroksietyyli)etyleenidiamiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,3 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,8 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 230°C (hajaantuen).
Esimerkki 68: 10 5- ((3- (bis-(2-hydroksietyyli)amino)propyyli)amino)-7,10- dihydroksi-2-(2-hydroksietyyli)amino)etyyli)antra {1,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla Ν,Ν-bis(2-hydroksietyyli)-1,3-propaanidi-amiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,1 15 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,4 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 198-215°C (hajaantuen).
Esimerkki 69: 5-((3-((4-(3-aminopropyyli)amino)butyyli)amino)propyyli)-amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)- 20 etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Reaktiolla spermiinin kanssa saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,75 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,6 ekvivalentin kanssa vettä ja 0,1 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p. 185-200°C. (hajaantuen).
25 Esimerkki 70: 7,10-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2-(metyyliamino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)- oni__
Reaktiolla (2-aminoetyyli)metyylikarbamiinihappo-bent-30 syyliesterin kanssa saatava välituote eristetään, jonka jälkeen se hydrolysoidaan keittämällä palautusjäähdyttäen 48 % bromivetyhapon kanssa etikkahapossa, näin saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,1 ekvivalenttia bromivetyä solvatoituneena 2,3 ekvivalentin kanssa vettä ja 0,5 ekvivalentin 35 kanssa etikkahappoa; sul.p. 222-228°C (hajaantuen).
84 8 2 9 3 2
Esimerkki 71: 2-(2-aminoetyyli)-7,1O-dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli)- amino)etyyli)amino)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Seoksen, jossa on 2,0 g (6 mmoolia) 2-(2-aminoetyyli)-5 5-kloori-7,1O-dihydroksiantra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 3 ml (30 mmoolia) 2(2-aminoetyyliamino)etanolia ja 25 ml pyridiiniä, annetaan reagoida yön yli, keittäen seosta palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen työskentelyä jatketaan esimerkin 21 mukaisesti ja suola muodostetaan esimerkissä 3 esi-10 tetyllä tavalla, saadaan 1,3 g tuotetta suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,5 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 275-280°C (hajaantuen).
2-(2-aminoetyyli)-5-kloori-7,1O-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan 2-(2-aminoetyyli)-5-15 kloori-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)- onista ja booritrikloridista esimerkissä 54 esitetyllä tavalla, tuote saadaan suolana, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,7 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 265-268°C (hajaantuen).
20 2-(2-aminoetyyli)-5-kloori-7,10-bis(fenyylimetoksi) antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan 1,4-dikloori- 5,8-bis(fenyylimetoksi)-9,10-antraseenidionista ja (2-aminoetyyli)hydratsiinista esimerkissä 54 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan tuote, jonka sul.p. 176-178°C.
25 Esimerkki 72; 2-(2-aminoetyyli)-5-((2-aminoetyyli)amino)-7,10-dihydroksi- antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_ 2-(2-aminoetyyli)-5-kloori-7,1O-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saatetaan esimerkin 71 mukaisesti 30 reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa, saadaan tuote suolana, joka sisältää 1,9 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,0 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. > 230°C (hajaantuen). Esimerkki 73: 2-(2-aminoetyyli)-5-((3-aminopropyyli)amino)-7,10-dihydrok- 35 siantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_ 2-(2-aminoetyyli)-5-kloori-7,1O-dihydroksiantra(l,9-cd) i 85 82932 pyratsol-6(2H)-oni saatetaan esimerkin 71 mukaisesti reagoimaan 1,3-propaanidiamiinin kanssa, saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,9 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 3,5 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. > 310°C (hajaantuen).
5 Esimerkki 74: 2- (2-aminoetyyli)-5-((2-((2-(dimetyyliamino)etyyli)-amino)-etyyli)amino)-7,1O-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)- oni__ 2-(2-aminoetyyli)-5-kloori-7,1O-dihydroksiantra(1,9-cd) 10 pyratsol-6(2H)-oni saatetaan esimerkin 71 mukaisesti reagoimaan Ν,Ν-dimetyylidietyleenitriamiinin kanssa, saadaan tuote suolana, joka sisältää 3,3 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,0 ekvivalentin kanssa vettä ja 0,2 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p. 245-260°C (hajaantuen). 15 Esimerkki 75t 2-(2-aminoetyyli)-5-((3-((2-hydroksietyyli)amino)propyyli)- amino)-7,1O-dihydroksiantra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_ 2-(2-aminoetyyli)-5-kloori-7,1O-dihydroksiantra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni saatetaan esimerkin 71 mukaisesti rea-20 goimaan 2-(3-aminopropyyliamino)etanolin kanssa, saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,1 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,0 ekvivalentin kanssa vettä ja 0,2 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p. 175°C. (hajaantuen). Esimerkki 76: 25 7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)- amino)-2-(2-metoksietyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni Seoksen, jossa on 2,0 g (5,8 mmoolia) 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(2-metoksietyyli)-antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 5,8 ml (58 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia 30 ja 25 ml pyridiiniä, annetaan reagoida yön yli 85°C:ssa, työskentelyä jatketaan esimerkin 21 mukaisesti, saadaan 1,75 g tuotetta. Suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 1,91 g tuotetta suolana, joka sisältää 1,1 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,3 ekvivalen-35 tin kanssa vettä ja 0,2 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p. 68-72°C.
86 82932 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(2-metoksietyyli)antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla: 11,9 g (23 mmoolia) 5-kloori-2-(2-metoksietyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 91 ml 5 booritrikloridin 1 M liuosta ja 46 ml kuivaa dikloorimetaa-nia saatetaan esimerkin 24 mukaisesti reagoimaan, saadaan 6,25 g kuivaa tuotetta; sul.p. 137-145°C (hajaantuen).
5-kloori-2-(2-metoksietyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi)-antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla 10 tavalla: Jääkylmä seos, jossa on 3,2 g (6 mmoolia) 5-klcori-· 2-(2-hydroksietyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-onia, 1,23 ml (20 mmoolia) jodimetaania ja 20 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, käsitellään vähitellen 15 0,18 g:11a (8 mmoolia) natriumhydridiä. Jäähaude poistetaan ja seosta hämmennetään 2 tuntia, käsitellään viidellä tipalla jääetikkaa, jonka jälkeen laimennetaan vedellä. Kiinteä aine suodatetaan, pestään peräkkäin 2-propanolilla ja dietyylieettcrillä, saadaan 2,8 g kuivaa tuotetta; sul.p.
20 174-178°C.
Esimerkki 77: 5-{(2-aminoetyyli)amino)-7,10-dihydroksi-2-(2-metoksietyyli)- antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_ 5-kloori-7,10-dihydroksi-2-(2-metoksietyyli)-antra 25 (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saatetaan esimerkin 76 mukaisesti reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa, saadaan tuote suolana, joka sisältää 1,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,3 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 263-268°C (hajaantuen). Esimerkki 78: 30 2-(2,3-dihydroksipropyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hydrok- sietyyli)amino)etyyli)amino)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni Seosta, jossa on 1,3 g (2 mmoolia) 2-((2,2-dimetyyli- 1,3-dioksolan-4-yyli)metyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli)-amino)etyyli)amino-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd) 35 pyratsol-6(2H)-onia, 260 mg 20% palladiumhydroksidia hii- 87 82932 lellä ja 25 ml jääetlkkaa, hämmennetään vetyatmosfäärissä kaksi tuntia. Seos suodatetaan ja konsentroidaan jäännökseksi, joka liuotetaan metanolipitoiseen kloorivetyyn. Seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa kaksi tuntia ja kon-5 sentroidaan kiinteäksi aineeksi, joka kiteytetään metanoli: etanoli-seoksesta (1:1), saadaan 0,7 g tuotetta suolana, joka sisältää 1,1 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,0 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. > 110°C.
2-((2,2-dimetyyli-1,3-dioksolan-4-yyli)metyyli)-5-((2-10 ((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino-7,10-bis(fenyylime- toksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraa-valla tavalla:
Seosta, jossa on 1,2 g (2 mmoolia) 5-kloori-2-((2,2-dimetyyli-1,3-dioksolan-4-yyli)metyyli)-7,10-bis(fenyylime-15 toksi) antra (1 ,9-cd)pyratsol-6 (211) -onia, 2,2 ml (22 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia, 17 ml pyridiiniä ja 0,3 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, hämmennetään 42 tuntia keittäen seosta palautusjäähdyttäen. Seos laimennetaan vedellä ja suodatetaan, saadaan kiinteä aine, joka puhdistetaan 20 piihappogeelillä kromatograafisesti, käyttäen eluointiin dikloorimetaani:metanoli:trietyyliamiini-seosta suhteessa 94:5:1. Tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan, jonka jälkeen jäännös hierretään 2-propanolin kanssa, saadaan 730 mg puhdasta tuotetta; sul.p. 206°C.
25 5-kloori-2-((2,2-dimetyyli-1,3-dioksolan-4-yyli)-me tyyli) -7,10-bis(fenyylimetoksi) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H) -oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 19,6 g (40 mmoolia) 1,4-dikloori- 5,8-bis(fenyylimetoksi)-9,10-antraseenidionia, 10 g (68 30 mmoolia) 4-(hydratsinometyyli)-2,2-dimetyyli-1,3-diokso- laania (Ann. 448; 121 (1926)), 4 g (69 mmoolia) vedetöntä kaliumfluoridia, 5,5 g (40 mmoolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 150 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia, hämmennetään 80°C:ssa 6 tuntia. Seos laimennetaan vedellä ja kiinteä 35 aine suodatetaan, sen jälkeen liuotetaan dikloorimetaaniin.
88 82932
Kuivattu dikloorimetaanikerros kromatografoidaan piihappo-geelillä, käyttäen eluointiin gradienttiliuosta, jossa on 0,5 - 1% metanolia dikloorimetaanissa, saadaan 6 g kiinteää ainetta, joka hierretään 2-propanolista, sen jälkeen kiteytetään tolueenista ja saadaan 1,8 g puhdasta tuotetta; sul.p. 184-188°C.
Esimerkki 79: 7,10-dikloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra-(l,9-cd)pyrat- sol-6 (2H) -oni___
Tuote saadaan, kun 7,10-dikloori-2-(2-((2-hydroksietyyli) amino)etyyli)-5-(((4-metyylifenyyli)sulfonyyli)-oksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni-hydrokloridi saatetaan reagoimaan 2-(2-aminoetyyliamino)etanolin kanssa.
7,10-dikloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-(((4-metyylifenyyli)sulfonyyli)oksi)antra(1,9-cd)py-ratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 30,9 g (50 mmoolia) 1,4-dikloo-ri-5,8-bis(((4-metyylifenyyli)sulfonyyli)oksi)-9,10-antra-seenidionia, 13 ml (75 mmoolia) N,N-di-isopropyylietyyli-amiinia ja 130 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään tipoittaan 5°C:ssa 14,9 g (125 mmoolia) 2-((hydratsinoetyyli)-amino)etanolia 70 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seoksen annetaan lämmetä 10°C:een 5 tunnin kuluessa, sen jälkeen laimennetaan 20 ml:11a asetonia. Kun seos on lämmennyt huoneen lämpötilaan, se konsentroidaan öljyksi, joka jaetaan veteen ja dikloorimetaaniin. Kuivattu dikloorimetaanikerros konsentroidaan, jonka jälkeen muodostetaan suola esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 18,1 g kuivaa tuotetta hydrokloridisuolana; sul.p. 158-160°C.
1,4-dikloori-5,8-bis(((4-metyylifenyyli)sulfonyyli) oksi)-9,10-antraseenidioni valmistetaan seuraavalla tavalla: Seosta, jossa on 9,3 g (30 mmoolia) 1,4-dikloori-5,8-dihydroksi-9,10-antraseenidionia, 12,6 g (66 mmoolia) p-tolueenisulfonyylikloridia, 12,2 ml (70 mmoolia) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 120 ml asetonitriiliä, kuumennetaan 70°C:ssa tunti, sen jälkeen jäähdytetään. Kiteet otetaan talteen suodattamalla, saadaan 14,4 g kuivaa tuotetta; sul.p. 195,5-196,5°C. Käsittelemällä suodoksen saadaan tuotetta 2,2 g lisää; sul.p. 190-192°C.
89 82932
Esimerkki 8Q; 7-hydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol- 6(2H)-oni_ 5 Esimerkin 78 mukaisesti 2-(2-((2-hydroksietyyli)-amino)- etyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-amino)-7-(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saatetaan reagoimaan vedyn kanssa käyttäen katalysaattorina 20% palla-diumhydroksidia hiilellä, saadaan tuote suolana, joka si-10 sältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 2,3 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 265-270°C (hajaantuen).
2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli) amino) etyyli) amino-7- (fenyylimetoksi)antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla: 15 Esimerkin 78 mukaisesti 5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyy li ) -amino)etyyli)-7-(fenyylimetoksi) antra(1,9-cd)pyratsol 6{2H)-oni saatetaan reagoimaan 2-(2-aminoetyyliamino)etanolin kanssa, saadaan tuote, jonka sul.p. on 157-159°C.
5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-7-(fe-20 nyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 4,2 g (11,0 mmoolia) 1,4-dikloori-5-(fenyylimetoksi)-9,10-antraseenidionia, 2,6 g (22,0 mmoolia) 2-((hydratsinoetyyli)amino)etanolia, 320 mg (5,5 mmoo-25 lia) vedetöntä kaliumfluoridia, 1,1 g (11,0 mmoolia) vedetöntä kaliumbikarbonaattia ja 33 ml dimetyylisulfoksidia, hämmennetään yön yli 80°C:ssa. Seos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Vesipitoinen seos sentrifugoidaan ja vesifaa-si dekantoidaan, jolloin jäljelle jää öljy, tämä kuivataan 30 ja puhdistetaan piihappogeelillä käyttäen eluointiliuokse-na dikloorimetaani:metanoli-seosta suhteessa 4:1. Tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan, jonka jälkeen, kun jäännös hierretään metanolista, saadaan 840 mg kuivaa tuotetta; sul.p. 141-145°C.
35 1,4-dikloori-5-(fenyylimetoksi)-9,10-antraseenidioni valmistetaan seuraavalla tavalla: 90 8 2 9 3 2
Seosta, jossa on 5,33 g (18 mmoolia) 1,4-dikloori-5-hydroksi-9,1O-antraseenidionia (GB-patentti 1,029,448), 2,6 g (19 mmoolia) jauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia, 2,5 ml (21 mmoolia) bentsyylibromidia ja 75 ml kuivaa ase-5 töniä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen yön yli. Seos jääh dytetään ja kiinteä aine pestään hyvin asetonilla. Suodok-set konsentroidaan, saadaan kiinteä aine, joka hierretään eetterin kanssa, saadaan 5,8 g kuivaa tuotetta; sul.p. 118-122°C.
10 Esimerkin 80 mukaisesti valmistetaan seuraava yhdiste:
Esimerkki 81: 7-hydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-( (2-(metyyliamino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan suolana, joka sisältää 1,8 ekvivalenttia kloo-15 rivetyä solvatoituneena 1,2 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 280-282°C (hajaantuen) 2-(2-((2-hydroksietyyli)amino) etyyli)-5-( (2- metyyli(fenyylimetyyli)amino)-etyyli)amino) -7-(fenyylimetoksi)antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onista; sul.p. 110-113°C, joka valmistetaan saattamalla N-metyyli-20 N-(fenyylimetyyli)-1,2-etaanidiamiini (US-patentti 3,201, 459) reagoimaan 5-kloori-2-(2-{(2-hydroksietyyli)amino) etyyli)-7-(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onin kanssa.
Esimerkki 82: 25 10-hydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2- ((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyrat- sol-6(2H)-oni_
Esimerkin 78 mukaisesti 2-(2-((2-hydroksietyyli)-amino) etyyli)-5-((2^((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)-30 10-(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saatetaan reagoimaan vedyn kanssa käyttäen katalysaattorina 20% palla-diumhydroksidia hiilellä,saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,1 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,8 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 260-267°C (hajaantuen).
i 9i 82932 2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2-((2-hyd-roksietyyli)amino)etyyli)amino-10-(fenyylimetoksi)-antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Esimerkin 78 mukaisesti 5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyy-5 li)amino)etyyli)-10-(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol- 6(2H)-oni saatetaan reagoimaan 2-(2-aminoetyyliamino)etanolin kanssa, saadaan tuote, jonka sul.p. on 178-180°C. 5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-10-(fenyyli-metoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraa-10 valla tavalla:
Esimerkin 80 mukaisesti 1,4-dikloori-5-(fenyylimetoksi)- 9.10- antraseenidioni saatetaan reagoimaan 2-((hydratsino-etyyli)amino)etanolin kanssa, tuote saadaan pienempänä isomeerinä; sul.p. 165-167°C.
15 Esimerkki 83: 7.9.10- trihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)- 5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra-(1,9-cd) pyratsol-6 (2H) -oni_______
Esimerkin 78 mukaisesti 2-(2-((2-hydroksietyyli)-ami-20 no)etyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-amino)- 7.9.10- tris(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saatetaan jääetikassa reagoimaan vedyn kanssa käyttäen katalysaattorina 20% palladiumhydroksidia hiilellä, saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,1 ekvivalenttia kloorivetyä 25 solvatoituneena 0,8 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. >235°C (hajaantuen).
2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli) amino)etyyli)amino)-7,9,10-tris(fenyylimetoksi) antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla ta-30 valla:
Seosta, jossa on 660 mg (1 mmooli) 5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-7,9,10-tris(fenyylimetoksi) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 1 ml (10 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia ja 2 ml pyridiiniä, kuumennetaan 35 palautusjäähdyttäen 28 tuntia. Työskentelyä jatketaan esi merkin 21 mukaisesti, saadaan kiinteä aine, joka kiteyte- 92 82932 tään asetonitriili:kloroformi-seoksesta, saadaan 308 mg tuotetta; sul.p. 158-159°C.
5-kloori-2-(2- ( (2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-7,9,10-tris(fenyylimetoksi)antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmis-5 tetaan seuraavalla tavalla:
Suspensiota, jossa on 7,2 g (12 mmoolia) 5,8-dikloo-ri-1,2,4-tris(fenyylimetoksi)-9,1O-antraseenidionia, 2,9 g (24 mmoolia) 2-((hydratsinoetyyli)amino)etanolia, 350 mg (6 mmoolia) vedetöntä kaliumfluoridia, 1,2 g (12 mmoolia) 10 vedetöntä kaliumbikarbonaattia ja 25 ml dimetyylisulfoksi-dia, hämmennetään yön yli 75°C:ssa. Seos jäähdytetään, sen jälkeen se hierretään 2-propanolin kanssa. Kiinteä aine suodatetaan, pestään hyvin vedellä, 2-propanolilla, jonka jälkeen kiteytetään kloroformista ja saadaan 2,3 g oranssin 15 väristä kiinteää ainetta; sul.p. 172-173°C.
Käsittelemällä vedettömät suodokset saadaan tuotetta 640 mg lisää, tämä vastaa isomeerien noin 1:1-seosta, joka Λ todetaan H-NMR:llä; sul.p. 135-140°C.
5.8- dikloori-1,2,4-tris(fenyylimetoksi)-9,10-antra-20 seenidioni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Suspensiota,jossa on 7,5 g (23 mmoolia) 5,8-dikloori- 1,2,4-trihydroksi-9,1O-antraseenidionia, 9,6 ml (81 mmoolia) bentsyylibromidia, 9,9 g (72 mmoolia) hienoksi jauhettua, vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,4 ml metanolia, 92 ml ase-25 töniä ja 46 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, kuumennetaan palautus jäähdyttäen argonatmosfäärissä kaksi päivää. Lisätään vielä 2,7 ml bentsyylibromidia ja seosta kuumennetaan kolme päivää. Suspensio suodatetaan ja suodos konsentroidaan öljyksi, joka jaetaan dikloorimetaaniin ja 10% vesipitoiseen 30 etikkahappoon. Kuivattu dikloorimetaanikerros konsentroidaan kiinteäksi aineeksi, joka kiteytetään etyyliasetaatista, ja saadaan 7,2 g tuotetta, sul.p. 174-175°C.
5.8- dikloori-1,2,4-trihydroksi-9,10-antraseenidioni valmistetaan seuraavalla tavalla: 35 Suspensiota, jossa on 451 mg (1 mmooli) 1,2,4-tris- asetyylioksi)5,8-dikloori-9,1O-antraseenidionia, 5 ml jää- 93 82932 etikkaa ja 5 ml 6 N vesipitoista kloorivetyhappoa, kuumennetaan 70°C:ssa tunti. Suspensio jäähdytetään ja kiinteä aine suodatetaan. Pestään vedellä ja kuivataan, jäljelle jää 287 mg kuivaa tuotetta; sul.p. 290-295°C (hajaantuen).
5 1,2,4-tris(asetyylioksi)-5,8-dikloori-9,1O-antraseeni- dioni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Suspensiota, jossa on 307 mg (1 mmooli) 5,8-dikloori- 1.4.9.10- antraseenitetronia, 0,05 ml 72% perkloorihappoa ja 10 ml etikkahappoanhydridiä, hämmennetään huoneen lämpö-10 tilassa 30 minuuttia. Liuos laimennetaan vedellä, orgaaninen kerros erotetaan ja kuivataan, sen jälkeen konsentroidaan kiinteäksi jäännökseksi. Tämä hierretään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 235 mg tuotetta; sul.p. 205-206°C.
5,8-dikloori-1,4,9,10-antraseenitetroni valmistetaan 15 seuraavalla tavalla:
Suspensiota, jossa on 618 mg (2 mmoolia) 1,4-dikloori- 5,8-dihydroksi-9,10-antraseenidionia, 1,06 g (2,4 mmoolia) lyijytetra-asetaattia ja 25 ml jääetikkaa, hämmennetään huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Seos käsitellään 0,5 ml: 20 11a etyleeniglykolia ja 15 minuutin kuluttua se laimennetaan dikloorimetaanilla. Seos pestään vedellä ja kuivattu, orgaaninen kerros haihdutetaan kiinteäksi aineeksi. Tämä hierretään dietyylieetteristä, jolloin saadaan 569 mg tuotetta; sul.p. 255-257°C (hajaantuen).
25 Esimerkki 84: 7.8.10- trihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)- 5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra-(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni_
Esimerkin 78 mukaisesti 2-(2-((2-hydroksietyyli)-ami-30 no)etyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-amino)- 7.8.10- tris(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saatetaan jääetikassa reagoimaan vedyn kanssa käyttäen katalysaattorina 20% palladiumhydroksidia hiilellä, tuote saadaan suolana, joka sisältää 2,1 ekvivalenttia kloorivetyä 35 solvatoituneena 0,6 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. >210°C (hajaantuen).
94 8 2 9 3 2 2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2-((2-hyd-roksietyyli)amino)etyyli)amino)-7,8,10-tris(fenyylimetoksi) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla: 5 Esimerkin 83 mukaisesti 5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyy- li)-amino)etyyli)-7,8,10-tris(fenyylimetoksi) antra(1,9-cd) pyratsol-6 (2H)-oni saatetaan reagoimaan 2-(2-aminoetyyli-amino)etanolin kanssa, saadaan tuote, jonka sul.p. on 186— 188°C.
10 5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-7,8,10- tris(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Esimerkin 83 mukaisesti 5,8-dikloori-1,2,4-tris(fenyylimetoksi) -9 , 1 O-antraseenidioni saatetaan reagoimaan 15 2-((hydratsinoetyyli)amino)-etanolin kanssa, tuote saadaan pienempänä isomeerinä; sul.p. 164-167°C.
Esimerkin 84 mukaisesti valmistetaan:
Esimerkki 85: 7,8,10-trihydroksi-2-(2- ((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-20 5-((2- (metyyliamino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)- oni suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,7 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. > 220°C (hajaantuen) valmistetaan 2-(2-((2-hydroksietyyli)-amino) etyyli)-5-((2-(metyyli(fenyylimetyyli)amino)etyyli)amino)-7, 25 8,10-tris(fenyylimetoksi)antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onista; sul.p. 104-108°C, joka valmistetaan saattamalla N-metyyli-N (fenyylimetyyli)-1,2-etaanidiamiini reagoimaan 5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-7,8,10-tris(fenyylimetoksi) antra (1 ,9-cd)pyratsol-6(2H)-onin kanssa.
30 Esimerkki 86: 5-( (2-((2-aminoetyyli)amino)etyyli)amino)-7,10-dihydroksi- 2-(2-hydroksietyyli)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Esimerkin 78 mukaisesti 5-((2-((2-aminoetyyli)-amino) etyyli)amino-2-(2-hydroksietyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi) 35 antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saatetaan jääetikassa rea-" goimaan vedyn kanssa käyttäen katalysaattorina 20% palladium- 95 82932 hydroksidia hiilellä, tuote saadaan suolana, joka sisältää 2,4 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,8 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 170-185°C (hajaantuen).
5-((2-((2-aminoetyyli)amino)etyyli)amino-2-(2-hydrok-5 sietyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6 (2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 5,1 g (10 mmoolia) 5-kloori-2-(2-hydroksietyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6 (2H) -onia, 10 g (100 mmoolia) dietyleenitriamiinia, 10 1,4 g (10 mmoolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 60 ml pyridiiniä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 28 tuntia.
Seos jäähdytetään, kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, jonka jälkeen pestään peräkkäin vedellä ja 2-propanolil-la, saadaan 3,1 g tuotetta; sul.p. 185-190°C.
15 Esimerkki 87: 2-(3-aminopropyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyy- li)amino)etyyli)amino)antra f 1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Esimerkin 78 mukaisesti liuos, jossa on 1,2 g (2 mmoolia) 2-(3-aminopropyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino) 20 etyyli)-amino)-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(l,9-cd)pyrat- sol-6(2H)-onia jääetikassa, saatetaan reagoimaan vedyn kanssa käyttäen katalysaattorina 20% palladiumhydroksidia hiilellä, suola muodostetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, saadaan 850 mg tuotetta suolana, joka sisältää 2,0 ekviva-25 lenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,1 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 292-294°C (hajaantuen).
2-(3-aminopropyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)-etyyli)amino-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla: 30 Seosta, jossa on 530 mg (1 mmooli) 2-(3-aminopropyyli)- 5-kloori-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onia, 1 ml (10 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia, 140 mg (1 mmooli) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 8 ml pyridiiniä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Työsken-35 telyä jatketaan esimerkin 86 mukaisesti, saadaan 400 mg tuotetta; sul.p. 191-195°C.
^ 82932 2-(3-aminopropyyli)-5-kloori-7,1O-bis(fenyylimetoksi) antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Esimerkin 54 mukaisesti saatetaan 1,4-dikloori-5,8-5 bis(fenyylimetoksi)-9,1O-antraseenidioni ja (3-aminopropyyli) hydratsiini (Helvetica Chimica Acta 42; 533 (1959)) reagoimaan, näin saadaan tuote, jonka sul.p. on 180-184°C.
Esimerkin 87 mukaisesti valmistetaan:
Esimerkki 88: 10 2-(3-aminopropyyli)-5-((2-((2-(dimetyyliamino)etyyli)-amino)- etyyli)amino)-7,1O-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni suolana, joka sisältää 3,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 2,0 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 294°C (hajaantuen), valmistetaan 2-(3-aminopropyyli)-5-((2-((2-15 (dimetyyliamino)-etyyli)amino)etyyli)amino)-7,10-bis(fenyylimetoksi) -antra(l,9-cd)pyratsol-6(2H)-onista; sul.p. 143-160°C, joka valmistetaan saattamalla N,N-dimetyylidietyleenitri-amiini reagoimaan 2-(3-aminopropyyli)-5-kloori-7,10-bis(fenyylimetoksi ) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-onin kanssa.
20 Esimerkki 89: 2-(2-aminoetyyli)-7,10-dihydroksi-5-((2-(metyyliamino)-etyy-li)amino)antra f1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Esimerkin 78 mukaisesti 2-(2-aminoetyyli)-5-((2-metyy-li(fenyylimetyyli)amino)etyyli)amino)-7,10-bis(fenyylimetok-25 si)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saatetaan reagoimaan vedyn kanssa käyttäen katalysaattorina 20% palladiumhydroksidia hiilellä, tuote saadaan suolana, joka sisältää 2,2 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,5 ekvivalentin kanssa vettä; sul.p. 259-264°C (hajaantuen).
30 2-(2-aminoetyyli)-5-((2^-(metyyli (fenyylimetyyli)-ami no) etyyli) amino)-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(l,9-cd)pyratsol-6 (2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Esimerkin 78 mukaisesti 2-(2-aminoetyyli)-5-kloori-7, 10-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saate-35 taan reagoimaan N-metyyli-N-(fenyylimetyyli)-1,2-etaanidi-amiinin kanssa, saadaan tuote, jonka sul.p. on 169-172°C.
i 97 82932
Esimerkki 90: 7.10- dihydroksi-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-ami no) -2-(2-(metyyliamino)etyyli)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_ 5 Esimerkin 78 mukaisesti 5-((2-((2-hydroksietyyli)-ami- no)etyyli)amino)-2-(2-(metyyliamino)etyyli)-7,10-bis(fe-nyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saatetaan reagoimaan vedyn kanssa käyttäen katalysaattorina 20% palladium-hydroksidia hiilellä, tuote saadaan suolana, joka sisältää 10 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 1,8 ekviva lentin kanssa vettä; sul.p. 180-185°C (hajaantuen).
5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)-2-(2-(metyyliamino) etyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla: 15 Esimerkin 78 mukaisesti 5-kloori-2-(2-(metyyliamino)) etyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saatetaan reagoimaan 2-(2-aminoetyyliamino)etanolin kanssa, saadaan tuote, jonka sul.p. on 186-189°C.
5-kloori-2-(2-(metyyliamino)etyyli)-7,10-bis(fenyyli-20 metoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Esimerkin 51 mukaisesti 5-kloori-2-(3-((4-metyylife-nyyli)-sulfonyyli)oksi)etyyli)-7,10-bis(fenyylimetoksi) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saatetaan reagoimaan metyy-25 liamiinin kanssa, saadaan tuote, jonka sul.p. on 171-176°C. Esimerkki 91: 5-((2-aminoetyyli)amino)-2-(3-(dimetyyliamino)propyyli)- 7.10- dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni_
Esimerkin 46 mukaisesti 5-kloori-2-(3-(dimetyyliamino) 30 propyyli)-7,1O-dihydroksiantra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni- hydrokloridi saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa, saadaan tuote suolana, joka sisältää 2,0 ekvivalenttia kloorivetyä solvatoituneena 0,5 ekvivalentin kanssa vettä ja 0,1 ekvivalentin kanssa 2-propanolia; sul.p. 316°C (hajaantuen).
98 8 2 9 3 2
Esimerkki 92: 7,3-dihydroksi-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)antra(1,9-cd)py- ratsol-6 (2H)-oni_ 5 Esimerkin 78 mukaisesti 2-(2-((2-hydroksietyyli)-amino)- etyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)amino)-7,8-bis(fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni saatetaan reagoimaan vedyn kanssa käyttäen katalysaattorina 20% palla-diumhydroksidia hiilellä, näin saadaan otsikossa mainittu 10 tuote.
2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-5-((2-((2-hydroksietyyli) amino)etyyli)amino)-7,8-bis(fenyylimetoksi)antra (1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Tuote saadaan esimerkin 78 mukaisesti saattamalla 5-15 kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)-amino)etyyli)-7,8-bis(fenyylimetoksi) antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni reagoimaan 2-(2-aminoetyyliamino)etanolin kanssa.
5-kloori-2-(2-((2-hydroksietyyli)amino)etyyli)-7,8-bis (fenyylimetoksi)antra(1,9-cd)pyratsol-6(2H)-oni valmistetaan 20 seuraavalla tavalla:
Tuote saadaan esimerkin 54 mukaisesti saattamalla 1,4-dikloori-5,6-bis(fenyylimetoksi)-9,1O-antraseenidioni reagoimaan 2-((hydratsinoetyyli)amino)etanolin kanssa.
1 ,4-dikloori-5,6-bis(fenyylimetoksi)-9,10-antraseeni-25 dioni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Tuote saadaan esimerkin 48 mukaisesti saattamalla 1,4-dikloori-5,6-dihydroksi-9,1O-antraseenidioni reagoimaan bentsyylibromidin kanssa.
1,4-dikloori-5,6-dihydroksi-9,1O-antraseenidioni valmis-30 tetaan seuraavalla tavalla:
Tuote saadaan nitrosyylirikkihapon reagoidessa 5,6-diamino-1,4-dikloori-9,1O-antraseenidionin kanssa (Khim. Geterotsikl. Soedin. 808 (1968)).
i

Claims (2)

  1. 99 82932 Patenttivaatimus; Menetelmä antimikrobisina aineina käyttökelpoisten subs-tituoitujen antra[l,9-cd]pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi, joilla on kaava I li— *' 0 NRY Z jossa X, X' ja w voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H, OH, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai kloori; R on H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Y on H, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu ryhmällä ORj^, jossa Rjl on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai Y on ANR2R3, jossa A on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, R2 ja R3 voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu OH:11a tai NRaRa:lla, jossa Ra:t voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu OH:11a tai NRbRb;llä, jossa Rj^t ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat H tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai R2 ja R3 yhdessä voivat muodostaa ryhmän, jonka kaava on -«^Jn ^ B -(CH2)m/ jossa n ja m voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat yksi, kaksi tai kolme, edellyttäen, että summa n+m on sellainen, että muodostuu 5- tai 6-jäseninen rengas, ja B on suora sidos, 0, S tai N-R4, jossa R4 on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli; R ja Y yhdessä voivat muodostaa ryhmän, jonka kaava on 100 82932 -<CH2>n -<CT2)m^ jossa n, m ja B tarkoittavat samaa kuin edellä; Z on H, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka voi olla substituoitu N(Ri)2-, SRl- tai OR^-ryhmällä, jossa Rj_:t ovat samanlaiset tai erilaiset ja tarkoittavat samaa kuin edellä, tai z on DNR2R3, jossa D on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, joka voi olla substituoitu OH-ryhmällä, ja R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä; seuraavin edellytyksin: 1. kun X, X’ ja W ovat H ja Z on H, R ja Y yhdessä eivät täydennä piperidiinirengasta, 2. kun X, X' ja w ovat H ja Z on CH3, R ja Y yhdessä eivät täydennä piperidiinirengasta tai morfoliinirengasta, ja 3. kun sekä Y että R ovat vety, Z on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka on substituoitu N(R1)2-» SRj- tai ORj^-ryhmällä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava III on
  2. 11-M-S III jossa kaavassa Q, 0' ja Q" voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H, OH, bentsyylioksi, p-klooribentsyylioksi tai p-metoksibentsyylioksi ja Z tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan HNRY mukaisen amiinin kanssa, jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tarvittaessa poistetaan mikä tahansa bentsyyliryhmä katalyyttises-ti hydraamalla tai käsittelemällä booritribromidilla tai booritrikloridilla, tai l: 101 82932 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa w on vety ja X ja X' ovat OH, saatetaan kaavan V mukainen yhdiste V jossa Q ja Q' ovat OH ja Q" on vety, reagoimaan sopivasti substituoidun, kaavan NH2-NHZ mukaisen hydratsiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, «—h-i IX jossa X ja X' ovat OH ja W on vety ja Z tarkoittaa samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan HNRY mukaisen amiinin kanssa, jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuo-lakseen. Patentkrav; Förfarande för framställning av säsom antimikrobiska me-del användbara substituerade antra[l,9-cd]pyratsol-6(2H)-oner med formeln I 102 82932 i vilken X, X' och W kan vara lika eller olika och är H, OH, alkoxl med 1-4 kolatomer eller klor; R är H eller alkyl med 1-6 kolatomer; Y Mr H, alkyl med 1-6 kolatomer, som kan vara substituerad med gruppen ORj^, väri är H eller alkyl med 1-4 kolatomer, eller Y Mr ANR2R3, vari A Mr alkylen med 2-4 kolatomer, R2 och R3 kan vara lika eller olika och Mr H eller alkyl med 1-6 kolatomer, som kan vara substituerad med OH eller NRgRg, väri Rg:na kan vara Ilka eller olika och Mr H eller alkyl med 1-3 kolatomer, som kan vara substituerad med OH eller NRbRb, väri Rb:na Mr lika eller olika och Mr H eller alkyl med 1-3 kolatomer, eller R2 och R3 tillsammans kan bilda en grupp med formeln -<CH2>n B -(CH2)m/' väri n och m kan vara lika eller olika och Mr ett, tvä eller tre, förutsatt, att summan n+m Mr sMdan, att en ring med 5 eller 6 medlemmar bildas, och B Mr en rak bindning, O, S eller N-R4, väri R4 Mr H eller alkyl med 1-4 kolatomer; R och Y tillsammans kan bilda en grupp med formeln -<CH2>n X B väri n, m och B betecknar detsamma som ovan; Z Mr H, alkyl med 1-4 kolatomer, som kan vara substituerad med gruppen 103 82932 N (Rl) 2' SR1 eller OR^ väri R^na Sr lika eller olika och betecknar detsamma som ovan, eller Z är DNR2R3, väri D är alkylen med 2-4 kolatomer, som kan vara substituerad med OH-gruppen, och R2 och R3 betecknar detsanuna som ovan; med de följande förutsättningarna: 1. när X, X* och H är H och Z Mr H, R och Y inte komp-letterar tillsammans en piperidinring, 2. när X, X* och H är H och Z är CH3, R och Y inte komp-letterar tillsammans en piperidinring eller morfolinring, och 3) när bäde Y och R är väte, Z är alkyl med 1-4 kolatomer, som är substituerad med gruppen N(R1)2-, SR^ eller OR^ och farmaceutiskt godtagbara salter därav, känneteck-n a t därav, att a) en förening med formeln III M-N-X 111 i vilken Q, Q1 och Q" kan vara lika eller olika och är H, OH, bensyloxi, p-klorbensyloxi eller p-metoxibensyloxi och Z betecknar detsamma som ovan, omsätts med en amin med formeln HNRY, väri R och Y betecknar detsamma som ovan, och vid be-hov avlägsnas vilken som heist av bensylgrupperna genom att hydrera katalytiskt eller genom att behandla med bortribro-mid eller bortriklorid, eller b) för framställning av en förening med formeln I, väri W är H och X och X’ är OH, en förening med formeln V 104 82932 y väri Q och Q' Sr OH och Q" är väte, omsätts med en lämpligt substituerad hydrazin med formeln NH2-NHZ, varvid erhälls en förening med formeln II N-N-Z fw II väri X och X' Mr OH och W är väte och z betecknar detsamma som ovan, varefter den erhällna föreningen med formeln II omsätts med en amin med formeln HNRY, väri R och Y betecknar detsamma som ovan, och, om sä önskas, en erhällen förening med formeln I omvandlas tili sitt syraadditionssalt. i
FI832638A 1982-07-23 1983-07-20 Foerfarande foer framstaellning av saosom antimikrobiska medel anvaendbara substituerade antra/1,9-cd/pyratsol-6(2h) -oner. FI82932C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40115782A 1982-07-23 1982-07-23
US40115782 1982-07-23
US50796183 1983-06-28
US06/507,961 US4556654A (en) 1983-06-28 1983-06-28 Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832638A0 FI832638A0 (fi) 1983-07-20
FI832638A FI832638A (fi) 1984-01-24
FI82932B true FI82932B (fi) 1991-01-31
FI82932C FI82932C (fi) 1991-05-10

Family

ID=27017319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832638A FI82932C (fi) 1982-07-23 1983-07-20 Foerfarande foer framstaellning av saosom antimikrobiska medel anvaendbara substituerade antra/1,9-cd/pyratsol-6(2h) -oner.

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0103381B1 (fi)
JP (2) JPH072719B2 (fi)
KR (1) KR900005026B1 (fi)
AR (1) AR240315A1 (fi)
AU (1) AU549659B2 (fi)
CA (1) CA1230115A (fi)
DE (1) DE3373811D1 (fi)
DK (3) DK159429C (fi)
ES (3) ES8504731A1 (fi)
FI (1) FI82932C (fi)
GR (1) GR79610B (fi)
HU (1) HU195779B (fi)
IE (1) IE56782B1 (fi)
IL (1) IL69211A (fi)
NO (1) NO160000C (fi)
NZ (1) NZ205001A (fi)
PH (1) PH20906A (fi)
PT (1) PT77088B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1251451A (en) * 1984-06-29 1989-03-21 Ellen M. Berman Benzoseleno¬4,3,2-cd|indazole compositions and methods for their production and use
CA1251450A (en) * 1984-06-29 1989-03-21 David B. Capps Benzopyrano¬4,3,2-cd|indazole compositions and methods for their production and use
US4608439A (en) * 1985-04-26 1986-08-26 Warner-Lambert Company Process for preparing substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones
US4672129A (en) * 1986-05-05 1987-06-09 Warner-Lambert Company Process for preparing substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones
GB9107843D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Patterson Laurence H Anti-cancer compounds
GB9107852D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Patterson Laurence H Anti-cancer compounds
JP3497168B2 (ja) * 1992-09-08 2004-02-16 ザ・ユニバーシティ・オブ・バーモント 抗腫瘍活性を有する２−アミノアルキル−５−アミノアルキルアミノ置換イソキノインダゾール−６−（２ｈ）−オン類
US5393886A (en) * 1993-05-05 1995-02-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Intermediates for the synthesis of anthrapyrazolone anticancer agents
US5596097A (en) * 1994-03-08 1997-01-21 The University Of Vermont Hetero-annulated indazoles
IT1277576B1 (it) * 1995-09-13 1997-11-11 Boehringer Mannheim Italia 2-2-(2-idrossietil) ammino etil -5- 2-metilammino etil ammino indazolo 4,3-gh isochinolin-6 (2h)-one come agente antitumorale
WO2008116161A2 (en) 2007-03-22 2008-09-25 The General Hospital Corporation Pyrazoloanthrone and derivatives thereof for the treatment of cancer expressing 'mullerian inhibiting substance' type ii receptor (misrii) and of excess androgen states

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH191142A (de) * 1936-02-07 1937-05-31 Chem Ind Basel Verfahren zur Herstellung eines Anthrachinonderivates.
GB470475A (en) * 1936-02-14 1937-08-16 Of Chemical Industry Soc Manufacture of dyestuffs and intermediate products
US2518150A (en) * 1946-02-01 1950-08-08 Ciba Ltd Vat dyestuffs
DE2558812A1 (de) * 1975-12-27 1977-07-07 Hoechst Ag Lichtempfindliche kopiermassen und darin enthaltene photoinitiatoren

Also Published As

Publication number Publication date
PT77088A (en) 1983-08-01
NO160000B (no) 1988-11-21
ES524380A0 (es) 1985-04-16
DK430389D0 (da) 1989-08-31
ES8507503A1 (es) 1985-09-01
AU1681083A (en) 1984-01-26
IL69211A (en) 1987-01-30
KR900005026B1 (ko) 1990-07-18
IL69211A0 (en) 1983-11-30
DE3373811D1 (en) 1987-10-29
IE831622L (en) 1984-01-23
JPH07110829B2 (ja) 1995-11-29
DK430389A (da) 1989-08-31
DK329683D0 (da) 1983-07-18
NO832659L (no) 1984-01-24
DK159849B (da) 1990-12-17
DK159429C (da) 1991-03-18
ES529578A0 (es) 1985-09-01
IE56782B1 (en) 1991-12-18
DK160251C (da) 1991-07-22
EP0103381B1 (en) 1987-09-23
EP0103381A1 (en) 1984-03-21
PT77088B (en) 1986-02-12
FI832638A0 (fi) 1983-07-20
NZ205001A (en) 1986-09-10
FI82932C (fi) 1991-05-10
DK430289D0 (da) 1989-08-31
DK430289A (da) 1989-08-31
JPS5951268A (ja) 1984-03-24
JPH07179389A (ja) 1995-07-18
ES8507502A1 (es) 1985-09-01
GR79610B (fi) 1984-10-31
NO160000C (no) 1989-03-01
CA1230115A (en) 1987-12-08
AR240315A1 (es) 1990-03-30
DK159849C (da) 1991-05-13
DK159429B (da) 1990-10-15
ES8504731A1 (es) 1985-04-16
ES529577A0 (es) 1985-09-01
CA1251442C (fi) 1989-03-21
JPH072719B2 (ja) 1995-01-18
AU549659B2 (en) 1986-02-06
KR840005431A (ko) 1984-11-12
FI832638A (fi) 1984-01-24
DK329683A (da) 1984-01-24
HU195779B (en) 1988-07-28
PH20906A (en) 1987-05-27
DK160251B (da) 1991-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82932B (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom antimikrobiska medel anvaendbara substituerade antra/1,9-cd/pyratsol-6(2h) -oner.
FI76791B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-4-hydroxikinazolinderivat med anticanceraktivitet.
Grandolini et al. Synthesis of some new 1, 4-benzothiazine and 1, 5-benzothiazepine tricyclic derivatives with structural analogy with TIBO and their screening for anti-HIV activity
US4556654A (en) Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones
SK23099A3 (en) 3-substituted pyrido[4&#39;,3&#39;:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use
CN108864111A (zh) 一种含苯并咪唑的Tr*ger’s base类化合物及其制备方法与应用
Bella et al. Application of the Gould–Jacobs reaction to 4-amino-2, 1, 3-benzoselenadiazole
CN112047950A (zh) 咪唑并吡嗪类衍生物及其合成方法和应用
Modica et al. High affinity and selectivity of [[(arylpiperazinyl) alkyl] thio] thieno [2, 3-d] pyrimidinone derivatives for the 5-HT1A receptor. Synthesis and structure–affinity relationships
US4536575A (en) 2-Amino-4(3H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidino
DE19900545A1 (de) Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
Venugopalan et al. Synthesis of 6, 7‐dimethoxypyrimido [4, 5‐b]‐indoles as potential antihypertensive agents
EP0172744A2 (en) Phenazinecarboxamide compounds
US4526964A (en) 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine
Hussein et al. Polycyclic pyridines: synthesis of pyridothienopyrimidines pyridothienotriazines and pyridothienotriazepines
Prasad et al. Potential Purine Antagonists. XVI. Preparation of Some 2-, 6-and 8-Methylpurines1
US4628089A (en) Pyrido(2,3-D)pyrimidines
Patel et al. Tetrazolo-quinoxaline analogues as antibacterial agents: Synthesis, characterization and in silico ADMET study
Ukrainets et al. 4-Hydroxy-2-quinolones. 122. 1-Hydroxy-3-oxo-5, 6-dihydro-3H-pyrrolo [3, 2, 1-ij]-quinoline-2-carboxylic acid hetarylamides as potential antitubercular agents
CA1251442A (en) Intermediates for substituted anthra¬1,9-cd|- pyrazol-6(2h)-ones
US4599409A (en) Bisamidine derivatives of 5,10-dioxo-4,5,9,10-tetrahydro-4,9-dioxopyrenes, of 6(5H)-phenanthridones, and of phenanthridines, useful as chemotherapeutic agents
Pascual-Alfonso et al. Efficient synthesis of the pyrido [2, 3, 4-kl] acridin-4-one system common to several cytotoxic marine alkaloids
Levine THE SYNTHESIS AND CHEMISTRY OF PYRIMIDO (5, 4-B) QUINOLINES--A NEW CLASS OF COMPOUNDS STRUCTURALLY RELATED TO REBOFLAVIN
KR100267595B1 (ko) 신규한 이소퀴놀린계 항암 활성 화합물
Sherman A STUDY OF 2, 4, 6, 7-TETRACHLOROPTERIDINE

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY