KR100267595B1 - 신규한 이소퀴놀린계 항암 활성 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 신규한 이소퀴놀린계 항암활성 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세히는 화학식 (Ⅰ)의 이소퀴놀린계 화합물의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
상기식에서
R은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자로서 오르소, 메타 또는 파라 위치에 치환될 수 있다.
Description
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 신규한 이소퀴놀린계 항암활성 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세히는 화학식 (Ⅰ)의 이소퀴놀린계 화합물의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
(화학식 1)
상기식에서
R은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자로서 오르소, 메타 또는 파라 위치에 치환될 수 있다.
벤조페난트리딘 알카로이드는 일반적으로 여러 식물종에 존재한다. 그 중 일부의 벤조페난트리딘 알카로이드가 항종양 효과가 있음이 알려져 있고, 그 대표적인 화합물은 파가로닌(fagaronine)과 니티딘(nitidine)등이알려져 있다. 또한 이러한 화합물들의 항백혈병 효과가 최근 알려져 많은 관심이 모아지고 있다. 그러나 이러한 벤조페난트리딘 알카로이드는 좁은 스펙트럼과 그 독성 및 불안정성 때문에 실용화 되기가 어려웠다. 따라서 이들 화합물의 개량을 위한 많은 연구가 진행되어 왔다. 특히 이들 벤조페난트리딘 알카로이드를 개량한 파가리딘(fagaridine) 알카로이드는 DNA 토포이소머레이즈 Ⅱ 효소의 전사를 억제하는 효과가 밝혀져 있다. 또한 이 파가리딘 화합물 등은 현재 임상시험 페이스 Ⅱ 단계에 시험중이며 이러한 페놀성 벤조페난트리딘 알카로이드는 토포이소머레이즈 효소와 DNA 간에 코발란트 콤플렉스(covalent complex)를 형성하여 항암활성 효과를 지님이 입증되고 있다. 이러한 DNA 토포이소머레이즈 Ⅰ 또는 Ⅱ 는 DNA의 토포로지컬 스테이트(topological state)후에 DNA 복사 및 전사를 하는데 매우 중요한 역할을 하는 효소들이다.
따라서 본 발명은 식물체내에 존재하는 벤조페난트리딘 알카로이드 와 유사한 구조를 지닌 이소퀴놀린계 항암활성물질을 합성하였으며, 이들 화합물 중 항암효과가 우수하고 독성이 적은 화합물을 개발한 것이다. 본발명의 발명자들은 이미 이러한 화합물을 발견하고 국제적인 학술지 Arch. Pharm. Res. Vol. 20, No. 3, pp. 264-268, 1997 에 3-아릴이소퀴놀린 유도체의 항암활성 및 합성(Synthesis and Antitumor Activity of 3-Arylisoquinoline Derivatives)라는 제목으로 1997년 7월 30일 논문발표 하였으며 특허법 규정에 의거 신규성 의제를 주장합니다.
따라서 본 발명의 목적은 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 신규한 이소퀴놀린계 항암활성 화합물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
(화학식 1)
상기식에서
R 은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자로서 오르소, 메타 또는 파라 위치에 치환될 수 있다.
상기 화학식 (Ⅰ)의 제조방법은 하기 반응스킴으로 표현될 수 있다.
(상기식에서 R 은 상기에서 정의한 바와 같다.)
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 중 치환기 R 이 수소인 화합물을 Ia로, 파라 위치에 브롬이 치환된 화합물을 Ⅰb로, 파라위치에 메톡시가 치환된 화합물을 Ⅰc로, 파라위치에 염소가 치환된 화합물을 Ⅰd로, 오르소위치에 메틸이 치환된 화합물을 Ⅰe로, 메타위치에 메틸이 치환된 화합물을 Ⅰf로, 파라위치에 메틸이 치환된 화합물을 Ⅰg로 명명하였다. 각 화합물의in vitro유효성 및 독성의 시험방법 및 결과는 다음과 같다.
(항암활성실험)
사람의 폐(lung), 대장(colon), 중추신경계(CNS), 난소(ovary), 유방(breast) 종양세포 및 흑색종 백혈병 세포주(melanoma leukemia cell lines) 등을 이용하여 미국 NCI에서 사용하고 있는 방법대로in vitro약효 검색을 실시한다. [1.Skehan, P.et al.,Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30,(1989). 2.Skehan, P.et al.,J. Natl. Cancer Inst.,82,1107(1990).]
a) 실험방법
ⅰ) 상기에서 열거된 인간 솔리드 종양세포주(human solid tumor cell lines)를 10% FSB가 포함된 RPMI 1640배지를 사용하여 37도, 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 배양하며 계대는 1주일에 1-2회 실시한다. 세포들을 부착면으로부터 분리할때는 0.25% 트립신 및 3mM CDTA를 PBS(-)에 녹인 용액을 사용한다.
ⅱ) 96 웰 플레이트(Nunc)의 각 웰에 5×103∼ 2×104세포를 가하여 37도, 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 배양한다.
ⅲ) 각종 약물들은 소량의 DMSO에 녹여 시험에 원하는 농도까지 실험용 배지로서 희석하여 DMSO 농도는 0.5% 이하가 되도록 한다. 이것을 0.22 ㎛ 필터로서 여과한 후 각 농도 단계별로 희석한다.
ⅳ) 상기 (2)항의 24시간 배양시킨 각 웰의 배지를 모두 아스퍼레이션(aspiration)하여 제거한 후, (3)항에서 제조한 약물들을 각 웰에 200 ㎕ 씩 가한 후 48시간 배양한다. 약물을 가하는 시점에서 time zero (Tz) 플레이트를 수집한다.
v) Tz 플레이트 및 각 배양이 끝난 플레이트는 SRB 에세이 방법에 준하여 TCA에 의한 cell fixing, 0.4 SRB 용액으로 staining, 1% 아세트산로서 세척을 실시한 후 10 mM Tris 용액으로 염료를 용출시켜 520 nm에서 OD 값을 측정한다.
b) 결과 계산
ⅰ) 약물을 가하여 배양을 시작하는 시간에 수집하여 SRB 단백질 양의 값을 구하여 time zero (Tz)로 한다.
ⅱ) 약물을 가하지 않고 세포만 있던 웰의 OD 값을 대조치(control value) (C)라 한다.
ⅲ) 약물을 처리한 웰의 OD 값을 약물처리시험치(drug-treated test value) (T)라 한다.
ⅳ) Tz, C와 T로부터 성장(growth), 자극(stimulation), 순성장 저해(net growth inhibition) 및 순 치사(net killing) 등의 약물의 효과를 판단한다.
ⅴ) 만약 T>Tz일 경우에는 그 세포 반응기능(cellular response function)은 100 x (T-Tz)/(C-Tz)이며, T<Tz일 경우에는 100 x (T-Tz)/Tz로서 계산한다.
| 화합물No. | ED50(Log1/C) | ||||
| A 549 | SKOV-3 | SK-MEL-2 | XF 498 | HCT 15 | |
| IaIbIcIdIeIfIgfagaridine | 4.604.824.324.684.664.674.685.99 | 4.654.774.334.724.644.654.705.87 | 4.935.324.795.034.715.005.685.57 | 4.434.794.234.804.604.724.625.96 | 4.735.184.604.754.704.755.005.96 |
A 549 : 사람의 폐(human lung), SK-OV-3 : 난소암(ovarian carcinoma), SK-MEL-2 : 흑색종(melanoma), XF 498 : 중추신경계(CNS), HCT 15 : 대장(colon)
(In Vivo독성시험)
마우스를 이용하여 경구급성독성시험을 행하였다. 시험항목은 마우스의 사망동물의 수, 체중의 변화, 부검소변등을 검사하였다. 화합물 1a의 마우스 LD50치는 701.54 mg/kg 이었고 95% 신뢰한계는 441.94 내지 1113.6 mg/kg 이었다. 따라서 본 화합물의 LD50치는 종래의 항암제에 비해 높고 상대적으로 안전성이 높은 화합물임을 입증하였다.
(CHL 세포를 이용한 염색체 이상시험)
시험세포로는 차이니이즈 하마터 렁 셀을 (CHL, Koyama et al, 1970)을 사용하였으며 시험결과 대사활성계적용 여부에 상관없이 시험물질 처리군 모두에서 염색체 이상 출현 빈도는 5% 미만이었다. 따라서 화합물 1의 경우 CHL세포에서 염색체 이상을 유발하지 않는 것으로 판단된다.
(살모넬라균을 이용한 복귀돌연변이 시험)
시험방법은 Ames test 방법을 이용하였으며 시험균주는Salmonella typhimuriumTA98, TA100를 사용하였으며 본 시험조건하에서 시험균주의 돌연변이는 유발되지 않는 것으로 나타났다.
(마우스 백혈병 P388 세포주에 대한in vivo시험결과)
마우스 백혈병 P388 세포주에 대한 항암활성효과를 측정하였다. 50mg/kg 투여시 평균 생존기간은 11일 이었고, 100mg/kg 투여시 평균 생존기간은 16일 이었으며, 200mg/kg 투여시는 독성으로 인해 2-3회 투여 후 사망하였다.
이하 본 발명의 실시예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다.
(실시예 1) 3-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온(Ⅱa) 의 합성
n-부틸리튬 (48ml),(77.7mmole)을 THF (180ml) 에 함유된 N-메틸-ο-톨로아마이드(5g)용액에 교반하면서 가한다. 완전히 첨가된 후 0℃의 질소 분위기 하에서 1시간동안 오렌지색의 용액을 교반하고 -50℃로 냉각시킨다. THF (10ml)에 녹인 벤조니트릴(4.39 g),(41.89mmole) 용액을 반응혼합물에 신속히 가한다. 냉각 배스를 제거하고 반응혼합물을 실온으로 승온시키고 오렌지색의 층을 분리시킨다. 물로 세척시키고 건조한 후 농촉된 조 이소퀴놀린의 노란색 고체를 얻는다. 잔사를 에탄올로 재결정하면 하얀 결정의 화합물이 얻어진다. (mp : 202-203℃ , 수율 : 43%)
1H - NMR (CDCl3) δ : 10.45 (1H, s, NH), 8.4 (1H, d,J=7.6Hz, C8-H), 8.11-7.15 (8H, m, 방향족 H), 6.89 (1H, s, C4-H)
(실시예 2) 1-클로로-3-페닐이소퀴놀린(Ⅲ)의 합성
실시예 1의 화합물 300mg (1.36 mmole) 와 포스포러스 옥시클로라이드 (10ml)를 50℃에서 교반하고 하룻밤 방치한다. 반응 후 진공 증류를 통해 포스포러스 옥시클로라이드를 제거하고 잔사를 EtOAC 에 녹이고, 용액을 포화탄산수소나트륨 용액으로 세척한다. 건조 후 고체 잔사를 얻었다. (mp : 83-84℃ , 수율 : 86%)
1H - NMR (CDCl3) δ : 8.40-7.25 (10H, m, 방향족 H)
(실시예 3) 1-(N-메틸)피페라지닐-3-페닐이소퀴놀린(Ⅳ)의 합성
실시예 2의 화합물 250mg (1.04mmole) 과 N-메틸피페라진 216mg (2.15mmole) 과 탄산칼륨 435mg (3.15 mmole)을 가열하여 혼합하고 6시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석시킨 후 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 얻어진 유기추출물을 세척하고 건조 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 용출시켰으며 용출액은 메틸렌클로라이드 : 메탄올 (200 : 1→100 : 4) 이었다. (수율 : 95%)
1H - NMR (CDCl3) δ : 8.22-7.27 (10H, m, 방향족 H), 3.67 (4H, t,J=4.76Hz, C2'-H 와 C2'-H), 2.93 (4H, t,J=5.1Hz, C3'-H 와 C5'-H), 2.48 (3H, s, NMe)
(실시예 4) 1-(N-메틸)피페라지닐-3-페닐이소퀴놀린 클로라이드(Ⅰ)의 합성
아세틸 클로라이드 1.45ml (19.78 mmole) 과 메탄올 0.79ml (29.78mmole)을 0℃에서 서서히 가하였다. 용액은 실시예 3에서 얻어진 화합물 300mg에 가하고 용매를 증발, 건조시켰다. (수율 : 98%)
본 발명의 효과는 식물체내에 존재하는 벤조페난트리딘 알카로이드 와 유사한 구조를 지닌 이소퀴놀린계 항암활성물질을 합성하였으며, 이들 화합물 중 항암효과가 우수하고 독성이 적은 화합물을 개발한 것이다.
Claims (2)
- 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 신규한 이소퀴놀린계 항암활성제(화학식 1)상기식에서R 은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자로서 오르소, 메타 또는 파라 위치에 치환될 수 있다.
- 하기 반응 도식으로 표시되는 신규한 이소퀴놀린계 항암활성제의 제조 방법(반응식 1)(상기식에서 R 은 상기에서 정의한 바와 같다.)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019980002275A KR100267595B1 (ko) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | 신규한 이소퀴놀린계 항암 활성 화합물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019980002275A KR100267595B1 (ko) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | 신규한 이소퀴놀린계 항암 활성 화합물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19990066390A KR19990066390A (ko) | 1999-08-16 |
| KR100267595B1 true KR100267595B1 (ko) | 2000-10-16 |
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ID=19532107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019980002275A KR100267595B1 (ko) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | 신규한 이소퀴놀린계 항암 활성 화합물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100267595B1 (ko) |
-
1998
- 1998-01-26 KR KR1019980002275A patent/KR100267595B1/ko not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19990066390A (ko) | 1999-08-16 |
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