HU195779B - Process for producing substituted anthra/1,9-cd/pyrazol-6(2h)-one derivatives and pharmaceutics comprising the same - Google Patents

Description

A találmány helyettesített antrall,9-cdjpirazol-6(2/7)-on származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Néhány 2,5 és 2,7-diszubsztituélt antra[l,9-cd]pirazol-6-(2//)-on származék előállításáról a J. Chem. Soc., 1630 (1952) és a J. Chem Soc., 1894 (1954, irodalmi helyek tudósítanak. A leirt vegyületek alkalmazásáról egyetlen szakirodalmi hely sem számol be.

A találmány közelebbről az (la) általános képletű vegyületek - ahol a képletben X, X’ és W jelentése ugyanaz, vagy egymástól eltérő és jelentésük hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy ANR2R3 képletű csoport - ahol A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos alkiléncsoport, R2 és R3 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és hidrogénatomot, adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy -NRaRa csoporttal - ahol Ra jelentések azo. nosak vagy egymástól eltérők és jelentésük hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport - helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy Rí és R3 a kőzbezárt nitrogénatommal együtt morfolino- vagy piperazinocsoportot képezhet;

Z jelentése hidrogénatom, adott esetben valamely SRi vagy ORi csoporttal - ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport - egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -DNRjRs-csoport,

D jelentése egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkiléncsoport, R4 és Rs jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy hidroxil- vagy (1-3 szénatomos 1-dialkil-amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik. Ha X, X’ és W jelentése hidrogénatom, akkor Z jelentése metilcsoporttól eltérő.

A találmány tárgyához tartozik az (Ib, általános képletű vegyületek - ahol a képletben X, X’ és W jelentése azonos vagy egymástól eltérő és hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot képviselnek; de W csak akkor hidroxilcsoport, ha X=X’=OH; Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -ANRíRa képletű csoport - ahol A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos alkiléncsoport,

R2 és R3 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és hidrogénatomot, adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy NRaRa képletű csoporttal - ahol Ra jelentések azonosak vagy egymástól eltérők és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy egy aminocsoporttal; helyettesített 1- 3 szénatomos alkilcsoport - helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy R2 és R3 együttesen a közbezárt nitrogénatommal morfolino- vagy piperazinocsoport; Z jelentése hidrogénatom, adott esetben -SRi vagy -ORi-csoporttal - Rí jelentések azonosak vagy egymástól eltérők, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy egy DNR4R5 általános képletű csoport - ahol D jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos, adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített alkiléncsoport, R4 és Rs jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy (1-3 szénatomos )-dialkil-amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására szolgáló eljárás.

A találmány tárgyéhoz tartozik az (Ic, általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, - ahol a képletben X, X’ jelentése azonos vagy egymástól eltérő és hidrogénatomot vágj' hidroxilcsoportot képviselnek; Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -ANR2R3 képletű csoport - ahol A jelentése 2-8 szénatomos alkiléncsoport, R2 és R3 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és hidrogénatomot vagy adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált vagy valamely -NRaRa csoporttal helyettesített - ahol Ra jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alk lesöpört, vagy aminocsoporttal helyettesített. 1-3 szénatomos alkilcsoport - 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, vagy R2 és R3 együtt a közbezárt nitrogénatommal morfolino- vagy piperazinocsoport; Z jelentése hidrogénatom, valamely -SRi vagy -ORi képletű csoporttal - ahol Rí jelentése a fenti - adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, vágj’ DNR4R5 képletű csoport ahol a képletben D jelentése adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesitett 1-5 szénatomos alkiléncsoport, és R4 és Rs jelentése a fenti.

Különösen elónj'ösek azok az dal általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, melyeknek képletében X és X’ hidroxilcsoportot képvisel.

Értékes vegyületek az (la) általános képietü vegyületek körébe tartozó olyan molekulák, és azok gyógyászatilag elfogadható sói, melyeknek képletében A és D jelentése azonos vagy egymástól eltérő, és etilénvagy propiléncsoportot képviselnek.

A találmány tárgyához tartozik továbbá az (Γ) általános képletű vegyületek - ahol a képletben Y’ jelentése -CH2CH2NHCH2CH2OH képletű csoport, ha Z’ jelentése adott esetben valamely SRi’ vagy ORi’ csoporttal ahol Rí’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -D’NR-i’Rs' általános képletű csoport - ahol a képletben D' jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkiléncsoport, mely adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített, továbbá R4’ és Rs’ jelentése azonos vagy egymástól eltérő, és hidrogénatomot vagy egy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot képviselnek, vagy Z’ jelentése CH2CH2NHCH2CH2OH képletű csport, ha Y’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy A’NR2’R3’ képletű csoport - ahol a képletben A’ jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport és R2’ és R3’ jelentése a fenti Rt és Rs-re megadott jelentésnek felel meg -; és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítása is.

A találmány az (I'J általános képletű vegyületek - ahol a képletben Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -A'NR2‘R3‘ általános képletű csoport - ahol a képletben A jelentésé 2-4 szénatomos alkiléncsoport, R2 ’ és R3' jelentése azonos vagy egymástól eltérő és jelentésűk hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy NRa'Ra általános képletű - ahol a képletben Ra’ jelentései azonosak vagy eltérők és hidrogénatomot, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot képviselnek - van szubsztituálva, Z jelentése valamely -SRi vagy -ORi csoporttal - ahol Rl jelentése a fentiekben Ri-re megadottal azonos - adott esetten helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -D-NRí’Rs· képletű csoport ahol a képletben D jelentése adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkiléncsoport és Rt’ valamint Rs jelentése a fentiekben R4-re és Rs-re megadottal azonos - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítását is magában foglalja.

Jelentősek a találmány szerinti előállított ÍI’”) általános képletű - a hol a képletben Y’” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy A’”NR2”’R3’” képletű csoport

- ahol a képletben A’” jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, R2’” és R3’” jelentése azonos vagy eltérő lehet és hidrogénatomot, adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy -NRa”’Ra’” képletű csoporttal ahol a képletben Ra'” jelentések azonosak vagy eltérők és hidrogénatomot, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek - helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel; Z”’ jelentése valamely, adott esetben -SR]”’ vagy -0R]”’ képletű csoporttal -, ahol a képletben Rí”’ jelentése a fentiekben Ri-re megadottal azonos - helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -D’”NR4”’Rs’” képletű csoport ahol a képletben D’” jelentése adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 2 1 szénatomos alkiléncsoprt, továbbá R4”' és Rs’” jelentése a fentiekben R4 és Rs re megadottal azonos - vegyületek és azok gyógyászatilug elfogadható sói. Előnyösek a találmány szerint előállított (!””) általános képletű - ahol a képletben Y’’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy A’NRz”K3”” képletű csoport - ahol a képletben A”” jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, R2” és Ra’”' jelentése azonos vagy egymástól eltérő lehet, és hidrogénatomot vagy adott esetben egy hidroxilcsoporttal, vagy egy -NRa””Ra””Ra”” képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot - ahol Ra’’” csoportok azonosak vagy egymástól eltérők és hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek - képviselnek; Z”” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben valamely’ -SRi”” vagy

-ORi”” képletű csoporttal - ahol a képletben Rí”” jelentése a fentiekben Ri-re megadottal azonos - van helyettesítve, vagy egy -D'^,NR4””R₅”” képletű csoport

- ahol a képletben D”” jelentése adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkiléncsoport -, R4”” és Rs”” jelentése a fentiekben R4 és Rs-re megadottal azonos - a vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik is.

A találmány az (l^v) általános képletű vegyületek - ahol a képletben Y^v jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy A^vNR2^vR3^v képletű csoport - ahol a képletben A^v jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, R2¹ és Rs¹’ jelentése azonos vagy’ egymástól eltérő lehet és jelentésük hidrogénatom vagy adott esetben egy hidroxílcsoportt-d helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, Z^v jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben valamely -SRi^v vagy -ORi^v csoporttal - ahol a képletben Ri^v jelentése hidrogénatom vagy’ 1-4 szénatomos alkilcsoport - van szubsztituálva, vagy’ egy -D^vNRt^vRs^v képletű csoport - ahol a képletben D^v jelentése adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkiléncsoport, tovább Rt^v és Rs^v jelentése a fentiekben R4 és Rs-re megadottal azonos és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítását is magéban foglalja.

Különösen előnyösek a találmány szerint előállított IP') általános képletű - ahol a képletben Y^vl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. vagy egy - A'^,NR2^v,Ró^v' képletű csoport, - ahol a képletben A^vl jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, R2^VT és R3^VI jelentése azonos vagy egymástól eltérő lehet, és adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot képviselnek, Z^u jelentése egy -D^v,NRt^v'Rs¹' képletű csoport - ahol a képletben D^vl jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, R4^VI és Rs^vl jelentése a fentiekben R4 és Rs-re megadottal azonos - vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik.

Különösen értékesek a találmány szerint előállított alábbi vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:

2-{2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-etil)-5-{2-((2-hidroxi-etil)-amino]-etil- amino)-antra[l,9-cd]pirazol-6-(2tf)-on;

2-[2-(dietil-amino)-etil-7,10-dihidroxi-5-(2-l(2-hidroxi-etil)-amino]-etil-amino]-antra[l,9-cd]pirazol-6(2/7)-on;

2-{2-((2-/dimetil-amino/-etil)-amino]-etil}-5-(2-[(2-hidroxi-etil]-amino-etil)-amino}-7,10-dihidroxi-antrall,9-cdlpirazol-6(2ff)-on;

5-[ (2-amino-etil)-amino]-2-| 2-(dietil-amino)~

-etil]-7,10-dihidroxi-antra[l,9-cd]-pirazol-6(2H)-on;

2- [ 2- (d íme til-amino ,-etil ]- 7,10- d ihidroxi- 5- {2-[ (2-hidroxi-etil)-amino]-etil-amino}-antral 1,9-cdlpirazol-6(2//)^_on;

5-| 2-(dimetil-amino)-etil-amino]-7,10-dihidroxi-2-( 2-hidroxi-etil)-antra( l,9-cd]pirazol-6-(2H)-on;

5- [ (2-amino-etil )-amino] - 7,10- dihidroxi- 2 — {2—

-((2-hidroxi-etil)-amino]-etilJ-antra[l,9-cd]pirazol-6(2tf)-on;

5-( (3-amino-propil)-amino]-7,10-dihidroxi-2-{2-((2-hidroxi-etil)-amino]-etil)-antra[l,9-cd]pirazol-6-(2/f)-on;

5- (2-12-(dimetil-amino)-etil-amino]-etil-amino]-7,10-dihidroxi-2-(2-[(2-hidroxi-etil)-amino j-etil)-antral 1,9-cdjpirazol-6(2/f)-on;

5-(2-[ bisz-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil-amino}-7,10-dihidroxi-2-(2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-e til) -antral 1,9- cd] pirazol-6-(2//)-on;

7.10- dihidroxi-2-(2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-etil)-5-[2-(raetil-amino)-etil-amino]-antra(l,9-cd]-pirazol-6{2/í)-on;

2-(2-amino-etil)-7,10-dihidroxi-5-[2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-etil-amino)-antra[l,9-cd]pirazol-6(2H)-on;

2-(2,3-dihidroxi-propil)-7,10-dihidroxi-5-(2-1 (2-hidroxi-etil)-amino]-etil-amino]-antra[l,9-cd]pirazol-6(2íf)-on,·

7-hidroxi-2-{2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-etil)-5— (2-[ (2-hidroxi-etil)-amino]-etil-amino)-antra[ l,9-cd)pirazol-6(2Af)-on;

7-hidroxi-2- (2- [ 12-hidroxi-etil )-amino]-etií)-5-[2-(metil-amino)-etil-amino]-antra[l,9-cd]pirazol-6(2ff)-on;

7.8.10- trihidroxi-2-[2-[( 2-hidroxi-etil )-amino]- e til) - 5 - {2 - [ (2- hidroxi- etil,-amino) -etil-amino)-antra(l,9-cd]pirazol-6(2ff)-on;

7.8.10- trihidroxi-2-(2-[(2-hidroxi-etil)-aminoj—etil}—5— {2- [ (metil-amino)—e til )-amino-antra-| l,9-cd]pirazol-6(2J7)-on;

2- (3-amino-propil )-7,10- dihidroxi- 5-(2-((2-hidroxi-etil)-amino]-etil-amino)-antra[ 1,9-cd]pirazol-6(2H)-on;

2-( 2-amino-etil)-7,10-dihidroxi-5-[ 2- (me til— -an^no )~etil-amino]-antra( 1,9- cd] pirazoi-6(2tf)-on;

5-[(2-amino-etii)-amino]-2-[3-( dimetil-aminol-propil]-7,10-dihidroxi-antra[ 1,9-cdlpirazol-6(2tf)-on;

7,8-dihidroxi-2-(2-[ (2-hidroxi-etil )-amino]- etil)-5- (2-[ (2-hidroxi-etil )-amino ]-etil-amino)-antral l,9-cd]pirazol-6(2/í)-on.

A találmány szerinti eljárás során az (la) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (Id) általános képletű vegyületet egy NHzY általános képletű aminnal - a képletekben Y és Z jelentése a fenti és Q és Q’ és Q’ jelentése azonos vagy egymástól eltérő, és hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, benzil-oxi-csoportot, para-klór-benzil-oxi-csoportot és para-metoxi-benzil-oxi-csoportot képvisel, - reagáltatunk, és az adott esetben jelenlevő benzilcsoportokat katalitikus hidrogénezéssel vagy bór-trikloridos kezeléssel eltávolítjuk.

A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy MliY általános képletű aminnal

- ahol a képletekben Y és Z jelentése a fenti és Q és Q' jelentése azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, benzil-oxi-csoport, para-klór-benzil-oxi-csoport vagy para-metoxi-benzil-oxi-csoport - reagáltatunk, és a benzilcsoportokat katalitikus hidrogénezéssel vagy bór-tribromidos vagy bór-trikloridos kezeléssel eltávolítjuk.

Fenti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületek is előállíthatók, melyekben X és Xi helyettesitők jelentése hidroxilcsoport, továbbá olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, melyekben X és X’ jelentése hidrogénatom.

Q és & jelentése benzil-oxi-csoport, para-klór-benzil-oxi-csoport vagy para-metoxi-benzil-oxi-csoport, továbbá Q és jelentése hidroxilcsoport; továbbá <? és (V jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak valamelyikét tartalmazó gyógyszerkészítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagok legalább egyikét gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal keverjük.

Valamely (J’i általános képletű vegyületet és annak gyógyászatilag elfogadható sóját úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagok egyikét valamely gyógyászatilag elfogadható vivőányaggai keverjük.

Valamely 11) altaláos képletű vegyületet és annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal keverjük.

Valamely 11'”) általános képletű vegyületet és annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot valamely gyógyászatilag elfogadható vivöanyaggal keverjük.

Valamely (I”) általános képletű vegyületet és annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal keverjük.

Valamely (I^v) általános képletű vegyületet és annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot valamely gyógyászatilag elfogadható vivöanyaggal keverjük.

Valamely (I^VI) általános képletű vegyületet és annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal keverjük.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal keverve, megfelelő mennyiségben alkalmazva mikrobiális fertőzések kezelésére alkalmasak.

A találmány szerinti (I¹, általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal keverve, megfelelő mennyiségben leukémia kezelésére alkalmasak. ·

A találmány szerinti (I') általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal keverve, megfelelő mennyiségben ugyancsak alkalmasak leukémia kezelésére.

A találmány szerinti (I'”l általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal keverve, megfelelő mennyiségben alkalmazva, tumorok kezelésére alkalmasak.

A találmány szerinti (I^lv) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal keverve, megfelelő mennyiségben alkalmazva, ugyancsak alkalmazhatók tumorok kezelésére.

A találmány szerinti (I^v) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal keverve, megfelelő mennyiségben alkalmazva, szintén alkalmazhatók tumorok kezelésére.

A találmány szerinti (I^V'J általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal keverve, megfelelő mennyiségben alkalmazva, szintén alkalmazhatók tumorok kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek az (a) reakcióséma szerint könnyen előállíthatok.

A .A' reakciólépés az (Va) általános képletű vegyület és egy megfelelően szubsztituált hidrazin, NHz-NHZ - ahol Q, 6’ és Q, továbbá Z jelentése a fenti - reakcióját foglalja magába. Ez a reakció számos, a reakció szempontjából inért oldószerben az (Va) általános képletű vegyület. és a kívánt hidrazin közel ekvimoláris mennyiségének a választott oldószerben történő emelt hőmérsékleten való keverésével hajtható végre. Valamely katalizátor, igy kálium-fluorid vagy a hidrazin kevés moláris feleslegben történő alkalmazása különösen növelheti a kitermelést. Alkalmas oldószerek lehetnek például az N,N~dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, piridin, acetonitril, a ceiloszolvok és hasonló oldószerek. Előnyösen használható oldószerként a piridin, megfelelő reakcióhőmérséklet 30-85 °C közötti érték. Általában a reakciót 6-24 óra alatt hajtjuk végre, mely idő alatt a reakció lényegében teljesen végbemegy. A reakció lefutásának teljessége ismert eljárásokkal, igy például vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel mérhető. Általánosan megfigyelhető, hogy a reakcióhőmérséklet növelésével a reakció teljes lefutásához szükséges idő csökken. A reakció paraméterek alkalmas kiválasztása a szakirodalom alapján történik. A reakció termékeit ismert eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. A reakció keverék például az oldószer lepárlásával koncentrálható, és a perlési maradék víz és valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószer, így kloroform, benzol, diklór-metán, és hasonló szerves oldószerek között megosztható. Az oldószert ezek után iepárolhatjuk és a pérlási maradék kromatografálható, például szilikagélen. A megfelelő kromatográfiás oldószer kiválasztása a technika állásához tartozik. A kromatografélfis után kívánt esetben a termék átkristályositható. Amennyiben a (Illa) általános képletű ily ntódcn előállított vegyületben Q, Q’ és Q’ jelentése benzil-οχί-, paraklór-benzil-oxi^agy para-metoxi-benzil-oxicsoport, a benzil szubsztituens például bór-trikloridos vagy bór-tribromidos kezeléssel valamely klórozott szénhidrogén oldószerben, így diklór-metánban 0 ^f‘C körüli hőmérsékleten eltávolítható, ily módon az olyan (Ila) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol a megfelelő X szubsztituens hidroxilcsoportot képvisel. A sósavas só például a szabad bázisnak valamely alkalmas oldószerben, igy például 2-propanolban történő oldásával és az oldatnak sósavas 2-propanollal való kezelésével állítható elő. A savaddíciós sók a megfelelő szabad bázissá alakíthatók oly módon, hogy azokat nátrium-hidroxid, vagy például kálium-karbonát híg oldatával kezeljük. A .15’ reakciőlépés a dia) általános képletű vegyület és valamely megfelelően szubsztituált amin NHzY - ahol R, W, X, X’, Y és Z jelentése a fenti - reakcióját foglalja magába. A reakció számos a reakció szempontjából inért, oldószerben a dia) általános képletű vegyület és a kívánt amin közel ekvimoláris menynyiségénck a választott oldószerben emelt hőmérsékleten történő reagáltatásával hajtható végre. Az amin reakciópartner kevés moláris fölöslegben történő alkalmazása, inért reakcióatmoszféra és valamely katalizátor,

-511 például vízmentes réz(I)-klorid . jelenléte a kitermelést különösen növelheti. Ezen reakcióparaméterek megváltoztatása oly módon, hogy a reakció optimális lefutását biztosítsák, a technika állásához tartozik. Alkalmas oldószerek lehetnek az N,/7’-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, piridin, acetonitril, celloszolvok és hasonló oldószerek. A reakció 85-130 °C közötti hőmérsékleten hajtható végre. A kísérletek szerint ez a reakciólépés különösen hatékonyan futtatható’ le a piridin forrását biztosító hőmérsékleten. Általában a reakciót 6-24 óra alatt hajtjuk végre, mely idő alatt a reakció lényegében teljesen lezajlik. A reakció teljes lefutása ismert módszerekkel igy például vékonyréteg kromatográfiás módszerrel mérhető. Általános, megfigyelés, hogy emelt reakcióhőmérsékleten a reakció teljes lefutásához szükséges idő csökken. A reakcióparaméterek helyes megválasztása a technika állásához tartozik. A reakció-termékek standard eljárásokkal, melyeket lényegében a (Ha) általános képletű vegyüiet esetében azonosítottunk, izolálhatok és tisztíthatok. Hasonlóan az (la) általános képletű vegyületek savaddíciós sói standard eljárásokkal, .így a (Ha, általános képletű vegyüiet savaddíciós sóinak előállításánál leirt módon képezhetők.

Egy másik eljárásváltozat szerint a (Illa) általános képletű vegyüiet közvetlenül kezelhető valamely NH2Y képletű aminnal; a kapott vegyüiet a továbbiakban ismert módszerekkel debenzilezhető, és ily módon az (la) általános képletű vegyületekhez jutunk.

Egy másik eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket - ahol X és X’ jelentése hidroxilcsoport - a (VI) általános képletű vegyüiet Iolyan (V) általános képletű vegyüiet, ahol 0 és Q‘ jelentése egyaránt hidroxilcsoportJ valamely megfelelően szubsztituált hidrazinnal NHz-NHZ történő reagáltatásával állítjuk elő, és így olyan (II) általános képletű vegyületekhez jutunk, melynek képletében Q és Q’ jelentése hidroxilcsoport, és Z jelentése a fenti. A (VII általános képletű vegyüiet hidrazinnal történő reakciója a közel ekvimoláris mennyiségű reaktánsok valamely oldószerben, így N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, piridinben és hasonló oldószerekben, 30-90 ⁿC közötti hőmérsékleten, előnyösen 30-60 °C hőmérsékleten valamely bázis, így kalium-hidrogén-karbonát jelenlétében történő keverésével hajtható végre. Fenti eljárásban a piridin előnyösen alkalmazható, alkalmazása nem igényel további bázis felhasználását. Katalizátor, például kálium-fluorid alkalmazása növelheti a kitermelést az adott reakcióban. Az ily módon előállított (II) általános képletű vegyüiet - ahol Q és Q’ jelentése hídroxiceoport - a megfelelő (I) általános képletű vegyületté történő konverziója a fentiekben ismertetett módon a ,B reakciólépés szerint hajtható végre.

Egy másik eljárásváltozat szerint a (111) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű Nll2-NH(3112)2-11-011 képletű hidroxi-alkil· hidrazinnal, előnyösen NH2-NH(CH2)2-3-üH képletű hidrazinnal reagáltatunk, és ily módon olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, melynek képletében Z jelentése -(Cll2)2-ii-OH csoport, előnyösen -(CH2)2-3-OH csoport. A reakciót lényegében az .A' reakciólépésben leírtak szerint hajtjuk végre. A Z szubsztituens OH-csoportját ezután .derivatizáljuk oly módon, hogy valamely könnyen helyettesíthető szubsztituenst kapjunk, melyet a szakirodalom .kilépő csoportnak nevez. Fentieknek megfelelően például hidroxilcsoport tozil-oxi vagy mezil-oxi-csoporttá alakítható para-toluol-szulfonil-kloriddal vagy metán-szulfonil-kloriddal piridines közegben a szakirodalomból ismert módon végrehajtott reakcióval. Az igy kapott kilépő csoport a következő lépésben például valamely aminnal, így dietil-aminnal helyettesíthető és ily módon olyan Z szubsztituenshez jutunk, mely a -(CH2,2-n-MEtz szerkezettel jellemezhető. Az ily módon előállított Z szubsztituens előnyösen -(CH2,2-3MEt2 szerkezettel írható le. A (III) általános képletű vegyüiet helyettesített vagy helyettesítetlen benzilcsoportjai amennyiben jelen vannak, a fent leírtak szerint távolíthatók el, ily módon (II) általános képletű vegyületet kapunk, mely a fentiekben már ismertetett .B reakciólépés szerint (I) általános képletű vegyűletté alakítható.

A találálmány szerinti eljárás során új hidrazin, a 2-1 (hidrazino-etil)-amino)-etanol (NH2NHCH2CH2NHCH2C2OH) is felhasználásra kerül. Ezen új hidrazin számos, találmány szerinti végtermék előállításának intermedierje. Az új hidrazin számos eljárással állítható eló. Ezen eljárások egyike a hidrazin és N^-(2-hidroxi-etil)-aziridin reakcióját foglalja magába vizes közegben, reflux hőmérsékleten. Az ily módon előállított 2-[(hídrazino-etíl)-amino l-etanoi tiszta folyadék formájában (forráspont: 120 ⁿC/0,047xl0² Pa) standard módszerekkel izolálható. Az új 2[(hidrazino-etil)-aminol-etanol szerves és szervetlen savakkal, így sósavval, hídrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metan-szulfonsavval, esetsavval, benzoesavval és hasonló savakkal savaddíciós sót képez. Az ú; hidrazin fenti sói és a szabad bázis forma egymássá) egyenértékűek.

Az (V) általános képletű benzilezett éterek - ahol a képletben a Q és Q’ szubsztituensek jelentése egyebek között benzii-oxi-, para-klór-benzil-oxi- vagy para-metoxi-benzil-oxi-csoport - az (V) általános képletű vegyüld - ahol a képletben Q és Q* szubsztituens jelentése hidroxilcsoport - a megfelelő benzil-bromiddal vagy benzil-kloriddal történő kezelésével valamely alkalmas, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, igy acetonban, dimetil-szulfoxidban, N,N-dimetil7

-613

-formamidban és hasonló oldószerekben állíthatók elő. Hidrogén-halogenid akceptorok, igy valamely alkéli-fém-karbonát (például kálium-karbonát) alkalmazása a fenti reakcióban előnyös.

Az 5,8-diklór-l,4,9,10-antracén-tetron szerkezetű új intermedier az l,4-diklór-5,8-dihidroxi-9,10-antracén-dion oxidációjával állítható elő. A reakciót ólom-tetraacetátban jégecetet alkalmazva szobahőmérsékleten vagy ahhoz közeli hőmérsékleten hajthatjuk végre.

Az l,4-diklór-9,10-antracén-dion [olyan (Va) általános képletű vegyület, ahol Q=Q’-Q *=hidrogénatom) ismert módszerekkel, például a J. Am. Chem. Soc, 48; 3198 (1926) irodalmi helyen leírtak szerint állítható elő.

Az l,4-diklór-5,8-dihidroxi-9,10 antracén-dion [(VI) általános képletű vegyület] ismert módszerekkel, például a 3 631 074 sz. amerikai egyeeült államokbeli szabadalmi leírásban foglaltak szerint állítható elő.

A találmány szerinti vegyületek szerves és szervetlen savakkal gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. A sóképzésre alkalmas savak például a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metán-szulfonsav, izotiociánsav, tejsav, glükonsav, glükuronsav, amino-szulfonsav, benzoesav, borkősav, paménsav és hasonló savak. A' sókat a szabad bázis formáknak a kivánt sav ekvivalens mennyiségének ismert módon elvégzett reagáltatásával állítjuk elő. A szabad bázis forma a só formának valamely bázissal történő kezelésével regenerálható. Ilyen célra például híg vizes bázis oldatok alkalmazhatók. Közelebbről ilyen híg vizes bázis oldatok a nátrium-hidroxid-, kálium-karbonát-, a nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és az ammónia híg vizes oldata. A szabad bázisok a megfelelő sóiktól bizonyos fizikai tulajdonságaikban, igy a poláris oldószerekben való oldhatóságukban különbőznek, egyébként a sók a szabad bázisokkal egyenértékűek.

A találmány szerinti vegyületek szolvatált és nem-szolvatált formában fordulnak elő. A szolvatált formába beleértve a hidratált formákat is. Általában a gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, így a vízzel, az etil-alkohollal és hasonló oldószerekkel képzett szolvatált formák ekvivalensek a nem-szolvatált formákkal.

A halogén meghatározás fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot foglal magába.

A találmány szerinti vegyületekben használt alkil és alkoxiesoport megjelölések amennyiben adott esetben azt nem pontosítjuk - 1-6 szénatomos egyenes és elágazó láncú csoportokat jelentenek. Ilyen csoportok például a metil-, az etil-, az izopropil-, a butil-, a pentil-, a 3-metil-pentil-, a metoxi-, az etoxi-, az i-propoxi-, a t-butoxi-, az n-hexoxi-, a 3-metil-pentoxi-csoport és más hasonló csoportok.

Az alkiléncsoportok jelentése - amennyiben azt adott esetben nem pontosítjuk - 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport. Ilyen csoportok az etilén-, az n-propilén-, az η-butilén-, az η-heptiién-, az ί-propilén-, a 3-etil-l,5-pentilén-csoport és más hasonló csoportok. A találmány szerint előnyős alkiléncsoportok az alábbi szerkezetekkel jellemezhetők:

CHs CHs CH3 CHa CzHs

I Ilii

-CH-CH2-; -CH2-CH-; -CH—CH-; -CH-CH2-;

CzHs CH3 CH3

I I I

-CHz-CH-; -CH-CH2-CH2-; -CH2-CH-CH2-;

CH3

I

CH2-CH2-CHBizonyos szubsztituensek, így az alkil vagy alkilén szubsztituensek további fentiekben meghatározott szubsztituensekkel, például aminocsoporttal lehetnek helyettesítve. A szakirodalomból ismert hogy ezen szubsztituensek bizonyos kombinációkban nagyon valószínűen instabilak és ezért az ilyen kombinációk nem tartoznak a találmány szerinti meghatározásokba. így például az u-amino-alkil- vagy alkilén-csoport várhatóan nem stabil, míg a megfelelő dialkilezett szubsztituens várhatóan stabil. A szakember számára az ilyen és más szubsztituensek, melyek valószínűleg instabilak, felismerése nyilvánvaló.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek új kémiai anyagok és értékes farmakológiai szerek melegvérű állatok bakteriális és gombás fertőzéseinek kezelésére. A találmány szerinti vegyületek antiszeptikus szerként is alkalmazhatók, például laboratóriumi üvegedények és más anyagok steriiezésére. A találmány szerinti vegyületek képviselőinek antibakteriális és gombaölő aktivitását az alábbiakban leírt módon screenelési eljárással határoztuk meg.

1. Inokulum készítés (A) Baktériumok és gombák

A baktérium és gomba izolátumokat ferde agaron vagy folyékony közegben - melyet jelen leírásban inokulum közegnek nevezünk - tartjuk fenn. A kultúrákat meghatározott időközökben ilyen közegbe helyezzük. (Lásd az egyes kultúrákhoz tartozó megfelelő inokulum közegeket szemléltető táblázatot.) A mikroorganizmusokat általában ferde agarra vagy folyékony inokulum közegre helyezzük és egy éjszakán át (18-20 óra) inkubáljuk; baktérium izolátumok esetén az inokubálást '37 C hőmérsékleten, gombák esetén az inkubálást 28 °C hőmérsékleten végezzük.

-715

A mikroorganizmus sejteket egy éjszaka után a ferde agárról lekaparjuk, és fiziológiás sóoldatban (0,85% NaCl) szuszpendáljuk. A sejtkoncentrációkat 20-35% fényáteresztó képességgel jellemzett koncentrációra állítjuk. A folyékony közegben fenntartott mikroorganizmusok esetében a kultúra szuszpenziójának egy alikvotját fiziológiás sóoldattal 20-35% fényáteresztő képesség értékre állítjuk.

A fenti mikrobiális szuszpenzió inokulumként használatos a vizsgálati lemezekhez. Ennek megfelelően 0,16-10 ml (pontos menynyiségeket lásd a táblázatban) mennyiségeket használunk 100 ml térfogatú olvadék-agar vizsgálati közeg inokulólásához.

(B, Micéliumos gombák

Penicillium avellaneum törzset 6 napon keresztül 28 °C hőmérsékleten agaron tenyésztünk. Ezen idő alatt a spórásodás megtörténik. Ezután a mikroorganizmusokat az agar felületéről történő lekaparással összegyűjtjük (micéliumok és spórák), majd 0,05% Tween 80 tartalmú fiziológiás só-oldatban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 20% fényáteresztő képesség értékre állítjuk. A szuszpenzió 1 ml-jét 100 ml térfogatú olvadék agar vizsgálati közeg inokulálására használjuk.

2. Vizsgálati lemezek készítése

A teszt tálcák készítéséhez 1,23x25,3 cm (ID) méretű rozsdamentes acélkereteket és a tálca aljaként - 15,3x31,7 cm méretű üveglemezeket használunk. A kereteket a lemezeken oly módon helyezzük el, hogy azok végeiknél kapcsolódnak, a kereteket a tálcához erősítjük, úgy, hogy a belső éleket 2%-os agarral zárjuk. Az inokulált vizsgálati közeg mi térfogatú mennyiségét az egyes tálcákon egyenletesen szétterítjük, mely lassan megszilárdul. A tálcákat betakarjuk, megfordítjuk és felhasználásig hűtjük.

3. Korong teszt.

A vizsgálandó vegyületek mintáit megfelelő oldószerekben, Így alkoholokban, diniét il-szuliöxidban vagy’ Ν,Ν-dimetil-formaiuidban oldjuk. A mintákat általában úgy oldjuk, hogy az oldószer végső koncentrációja <10%* legyen. A vegyületeket az alábbi, különböző koncentrációkban vizsgáltuk: 3000; 1000; 500;

100 és 10 mcg/ml. Paplrkorongokat (12,7 mm átmérő) helyezünk csipesszel az agar tálcákra, majd 0,08 ml térfogatú oldott vegyüietet pipettázunk minden egyes korongra 0,2 ml-es pipettát használva. (*Ha a vegyület <10% alkohol koncentrációnál nem marad oldatban, akkor a teljes, abszolút alkoholt használjuk. Az impregnált korongokat levegőztetve szárítjuk mielőtt a beoltott lemezekre helyez25 ^ZÜk'⁾

4; Eredmények

A korongozott agar kereteket egy éjszakán keresztül (18-20 óra) baktérium kultúrák esetében 37 °C hőmérsékleten, gomba kultúrák esetében 28 C hőmérsékleten inkubáljuk. A Penicillium avellaneium tálcát legalább 20-24 órán keresztül inkubáljuk mivel ezen mikroorganizmus igen lassan növekszik. Az aktív vegyületek gátlási zónát mutatnak a korong körül. A zóna átmérőjét mm-ben mérjük. Az aktív vegyületek zónáinak átmérői minimum 13,5 mm -max. 60 mm átmérőig vál40 tozoak. A zóna átmérőjének mérete általában a vegyület aktivitását fejezi ki; minél nagyobb a zóna, annál nagyobb az aktivitás.

Táblázat

Törzs	Mikroorganizmus kultúra száma (intern szám)	Inokulum	Inokulum szint ml/100 ml	Vizsgálati közeg ml/100 ml
Aerob&cter aerogenes	0126	Borjú infúziós folyadék	1	Mycin agar
Escherichia coli	04863	AM-08 agar	1	AM-08
Bacillus subtilis	04555	AM-08 folyadék	0.5	AM-08
Streptococcus faecalis	05045	Folsav vizsg. folyadék	2	AM-09
Penicillium avellaneum	M2988	AM-25 Agar	1	AM-25

·.(

-817

5. Táptalaj

A továbbiakban a különböző táptalajokat AM-J9

- a kereskedelmileg hozzáférhető táptalajok--tói eltekintve - mutatjuk be. A kereskedelmi- 5

lég hozzáférhető	borjú	infúziós közeget a		Tiamin.HCl	250 ng
Difco Laboratories, Ditroit, Michigan,	USA		Ribcflavin	625 Mg
cégtói származik.	A táptalajhoz 1,5% mennyi-		Ca-pantotenát	500 Mg
ségű agart adunk és ily módon kapjuk az		Nikotinsav	500 μζ
agar lemezeket.				10	para-amino-benzoesav	625 Mg
					Biot in	12.5 Mg
					Piridoxin.HCl	3.5 Mg
AM-08		%			Folsav	500 Mg
					NaCl
glükóz		0.2		15	MgSCM	250 Mg
Nátrium-glutamát		1.04			FeSO4	12.5 Mg
KH2PO4		0.03			MnSO4.H2O	125 Mg
NazHPOí		0.07			Tween 80	62.5 mg
Sók # 1»		1 mi			H2O (desztillált)	1000 ml
Sók # 2b		10. mi		20
H2O (desztillált)					AM-25	%
					Na2KPO4.H2O	0.35
					KH2PO4	0.05
Sók # 1	%	hSók # 2	%	25	Élesztő kivonat (Difco)	0.5
						1.0
MgSOj	1.0	MnSOí	1.0		Desztillált viz
CaCh	5.0	ZnSO4-7H2O	1.0
NaCl	5.0	FeSO4-7H2O	1.0
CuSO4-5H2O	0.01	H2O (desztillált)	30	A fenti eljárásnak megfelelően a talál-
H2O (desztillált)					mány szerinti vizsgált vegyületekre az alábbi
					eredményeket kapjuk.
				35
AM-09
K2HPO4		3.9	g
					N-N-Z
Dextróz		25 g			10 ll 1
Na~citrát’2H2O		34.4	s	40
Kazein-hidrolizátum	6.2	8
Aszparagin		375 mg		8
L-triptofán		125 mg		7 0 NHY
Cisztein		312.5	mg
Glutation		3.1	mg	45
		Gátlási	zóna átmérő	mm (mg/ml dózis)

	X	Y	Z	A. Aerogenes	E. Coli	B. Subtilis	S. Faecalis	P. Avellaneum
H		-CH2CH2NEt2	-ClkCHzNEtz	19 (0.5)	15 (1.0)	15 (0.11	14 (0.5)	19 (3.0)
H		-CH2CH2NHCH2CH2OH	-CH2CHzNEt2	18 (0.5)	1-1 (0.11	16 (0.1)	15 (0.5)	0 (3.0)
H		-CH2CHzNEt2	-CHs	17 (0.5)	15 (3.0)	15 10.1)	16 (1.0)	16 (0.5)
H		-CH2CH2NHCH2CH2OH	-CH2CH2OH	14 (0.5)	14 (3.0)	14 (0.1)	16 (3.0)	0 (3.0)
H		-CH2CH2NEt2	-CH2CH2OH	20 (0.5)	15 (1.0)	15 10.1)	14 (1.0)	16 (3.0,
H		-CH2CH2NHCH2CH2OH	H	18 (0.5)	0 (3.0)	19 (0.5)	17 (3.0)	0 (3.0)
H		-CH2CH2NHCH2CH2OH	-CH3	17 (0.5)	14 (1.0)	14 (0.1)	14 (1.0)	0 (3.0)
H		-CH2CH2NH2	-CH2CH2NEt2	14 (0.5)	14 (1.0)	15 (0.1)	17 (0.5)	16 (3.0)
fi		-CH2CH2NHCH2CH2OH	-CH2CH2NHCH2CH2OH	14 (1.0)	16 (3.0)	18 (0.5)	0 (3.0)	0 (3.0)
H		-CH2CH2NH2	-CH2CH2NHCH2CH2OH	16 (0.5)	14 (1.0)	15 (0.1)	0 (3.0)	0 (3.0)
H		- CH2CH2NEt2	-CH2CH2NHCH2CH2OH	18 (0.5)	14 (0.1)	14 (0.1)	15 (0.5)	16 (3.0)
il		-CH2CH2OH	-CH2CH2NHCH2CH2OH	14 (1.0)	15 (0.5)	18 (0.5)	14 (1.0)	0 (3.0)
H		-CH2CH2NMe2	-CH2CH2NHCH2CH2OH	16 (0.5)	15 (1.0)	20 (0.5)	15 (0.5)	0 (3.0,
H		-CH3	-CH2CH2NHCH2CH2OH	15 (0.1)	14 (0.5)	14 (0.1)	15 (0.5)	0 (3.0)

-919

Gátlási zóna átmérő mm Inig/mt dózis)

A.

Z Aerogenes

E.

Coli

B. S. P.

Subtilis Faecalis Avellaniuin

H

H

H

H ,H

H

H

H

7.10- (OH)2

7.10- (OH)z

7.10- ( OH ,2 7.1ü-(OH)z 7.1ö-(OH)2

7.10- (OH)2 7.10-(OH)2

7.10- (OH)2

7.10- (OH,z

7.10- (OH,z

7.10- (OH)2 7.10-(OH)2 7.1ü-(OH)2

7.10- (OH)2

7.10- (OH)z

7.10- (OH)2

7.10- (OH ,2

7.10- IOH12

7.10- (OH)2

7.10- (OH)z

7.10- 10HJ2

7.10- (OH)2

7.10- (OH,2

7.10- (OH)2 7.10-(OH)2

7.10- (OH)z

7.10- 10H12

7.10- (OH)2 7.10-(OH)2 7.10-(OH)2 7.1ü-(OH)2

-(CH2)3NEtz~

-CHzCHz-Í^Jb

-(CH2)3NEt2

-!CH2hNEt2

-(CH2)7NEt2

-(CH2)íNEt2

-<CHzbNEt2

-ICH2)5CH3

-CH2CH2-N; )íH

-CH2CH2NHCH2CH2OH

-CH2CH2NHCH2CH2OH

-CH2CH2NEt2

-CH2CH2NH2

-CH2CH2NHCH2CH2OH

-CH2CH2NH2

-CH2CH2NH2

-CH2CH2NHMe

-CH2CH2NEt2

-CH2CH2NH2

-(CH2)3NH(CH2)2OH

-(CH2)2NH(CH2)2NMe2

-(CH2)2NH(CH2)z0H

-(CH2)2NMez

- (CH2)2NH2

- (CH2)2NH2 -(CH2)2NH(CH2)2OH -(CH2)2NH(CH2)2OH -(CH2)2NMe2 -(CH2)2NEt2

- (CHzlzNHz

- (CH2)3NH2

- (CH2)2NH2 -(CH2)5NHz -1CH2 >2nQp -N(CH2)2NMe2’

Me

- (CH2,2NH2

- (CH2)3NM2 -(CH2)2NH(CH2)2OH -(CH2I2NH2 -<CH2)2NH2 -(CH2)zNEt2

-CH2CH2OH	0	(3.0)	16	(3.0)	16	(1.0)	0	(3.0)	0	(3.0,
-CH2CH2OH	15	(1.0)	0	(3.0)	22	(1.0)	14	(3.0)	0	(3.0)
-CH2CH2NEt2	15	(1.0,	14	(1-0)	25	(1.0)	14	(0.5,	14	(1.0,
-CH2CH2NEt2	20	10.1)	15	(3.0)	25	(1.0)	14	(1.0)	15	(3.0,
-CHzCHzNEtz	16	<0.1,	15	(3.0)	17	(1.0)	14	(1.0)	14	(3.0)
-CH2CH2NEtz	0	,3.0)	14	(1.0,	17	(0.5)	14	(3.0)	14	(1.0,
-CH2CH2OH	0	(3.0)	0	(3.0)	25	(1.0)	0	(3.0)	0	(3.0)
-CH2CH2OH	0	(3.0,	0	(3.0)	20	(1.0,	0	(3.0)	0	(3.0)
-CH2CH2NEt2	0	(3.0)	0	(3.0)	16	(1.0)	0	(3.0,	16	(3.0,
-CH2CH2NEt2	19	(0.1)	0	(3.0)	24	(1.0)	14	(3.0)	0	(1.0)
-CH2CH2NH2	17	(0.1)	14	(0.5)	14	(3.0,	0	(3.0)	0	(3.0
-CH2CH2NEt2	14	(0.5)	14	10.5)	15	(1.0)	14	(1.0)	0	(3.0,
-CH2CH2NEt2	0	(3.0)	14	(0.5,	14	(0.5)	14	(0.5)	16	(3.0)
-CH3	14	(3.0)	14	(3.0)	0	(3.0)	14	(3.0)	0	(3.0,
-CH2CH2OH	0	(3.0,	0	(3.0)	17	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0,
-CH2CH2OH	15	(1.0)	0	13.0)	15	(1.0)	0	(3.0)	0	(3.0,
-CH2CH2NEt2	16	(0.5)	15	(1.0)	16	(1.0,	0	(3.01	14	(3.0,
-CH2CH2NEt2	16	(0.5)	16	(0.5)	17	(1.0)	14	(3.0)	0	(3.0)
-CH2CHOHCH2NEt2	14	(3.0)	16	(0.5)	15	(3.0)	14	(3.0)	0	(3.0)
-CH2CHOHCH2NEt2	15	(0.5)	15	(0.5)	14	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0,
-(CH2)zNH(CH2)2OH	14	(0.5,	14	(0.5,	16	(1.0)	14	(3.0,	0	(3.0)
-(CHz)2Nfl(CH2)2OH	14	(1.0,	15	(1.0)	18	(3.0)	16	(3.0)	0	(3.0)
-(CH2)2NMe2	14	(1.0,	15	(0.5)	15	(1.0)	0	(3.0)	0	(3.0)
-<CH2)2OH	15	(0.5)	0	(3.0)	0	(3.0)	14	(3.0)	0	(3.0,
~(CH2)2NMe2	14	(0.5,	14	(0.5)	14	(1.0)	16	(3.0)	0	(3.0)
-(CH2)2NH(CH2)2OH	15	(3.0,	14	(1.0,	14	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0)
~(CH2)2NH(CH2)2OH	15	(3.0)	14	(1.0)	14	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0,
-1CH2)2OCH3	14	13.0)	14	(1.0)	14	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0,
-(CH2)2NH(CH2)2OH	14	(0.5)	14	(0.5)	14	(1.0,	14	(1.0)	0	(3.0)
-(CH2)2NH(CH2)2OH	14	(0.5)	14	10.5)	15	(0.5)	14	(1.0)	14	(3.0)
-(CHz)zOMe	14	(3.0)	16	(3.0)	16	(3.0)	0	(3.0,	0	(3.0,
-<CH2)2NH(CH2)2OH .	14	(3.0)	15	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0)
-(CH2)2NH(CH2)2OH	16	(3.0)	15	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0)
-<CHz)zNH(CH2)zOH	0	(3.0,	14	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0,	0	(3.0)
-(CH2)2NH(CH2,zOH	0	(3.0)	14	(3.0)	15	(1.0)	0	(3.0)	0	(3.0)
-(CH2)2NH(CH2)2OH	16	(0.5)	15	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0,
-<CH2)zNH2	14	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0,	0	(3.0)	0	(3.0,
-(CH2)2NMez	14	(3.0)	15	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0)
-(CH2)3NMe2	16	(3.0)	0	(3.0,	0	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0)
-<CH2)3NMé2	14	(3.0)	14	(3.0)	14	(3.0)	0	(3.0,	0	(3.0)
-<CH2)3NMe2	1E	(3.0)	15	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0)	0	(3.0)
-CH2CH2OH	0	(3.0)	0	(3.0)	14	(0.5)	14	(3.0)	0	(3.0,

’szubsztituens közvetlenül az aromás gyűrűhöz kapcsolódik

X	Y	Z	A. Aerogenes	E. Coli	B. Subtilis	S. Faecalis	P. Avellaneum
7.10-(OH,2	-CH2CH2NHCH2CH2OH	-CHzCHOHCH2NEtz	15 (0.5,	16 (0.5, '	14 (3.0)	15 (3.0)	0 (3.0)
7.10-(OH)2	-CH2CH2NHCH2CH2NMe2	-CH2CH2NH2	—	—	16 (3.0)	0 (3.0)	0 (3.0)
7.10-(OH)z	-(CH2,3NHCH2CH2OH	-CH2CH2NH2	—	—	14 (0.5)	0 (3.0)	0 (3.0)
7.10-(OH,2	-CH2CH2NHCH2CH2OH	-CH2CH2CH2NH2	—	— -	16 (3.0)	0 (3.0)	0 (3.0,
7.10-(OH)2	-CH2CH2NHCH2CH2NMe2	-CH2CH2CH2NH2	—	—	15 13.0,	0 (3.0)	0 (3.0,
7-OH	-CH2CH2NHCH2CH2OH	-CH2CH2NHCH2CH2OH	—	—	14 (0.5)	0 (3.0)	0 (3.0)
10-OH	-CH2CH2NHCH2CH2OH	-CH2CH2NHCH2CH2OH	—	—	14 (3.0)	0 (3.0,	0 (3.0)
7-OH	-CH2CH2NHCH3	-CH2CH2NHCHzCH2OH	—	—	15 (3.0,	14 (3.0,	0 <3.0,

-1021

(Összehasonlító vegyület)

Gátlási zóna átmérő min (mg/ml dózis)

Y	z	A. Aerogenes	E. Coli	B. Subtilis	S. Faecuiis	P. Avellaneum
-(Cll2)2NH(CH2)2OH	-CH2CH2Net2	18 (0.5)	15 (0.5)	20 (0.1)	16 10.5)	15 (3.0)
-(CH2)2NEt2	-CH2CH2NEt2	16 (0.5)	14 (0.5)	19 (0.1)	15 (0.5)	16 (l.ü)
-1CH2)2NH(CH2»2OH	-1CH2)2NH(CH2)2OH	17 (0.5)	20 (1.0)	16 (0.5)	0 (3.0)	0 (3.0)

Antibiotikus és gombaölő hatásukon túlmenően, bizonyos találmány szerinti vegyületek az alábbi vizsgálatok szerint in vivő antileukémiás aktivitást mutatnak.

Az in vivő iimfocita leukémia Γ388 vizsgálatokat az USA Nemzeti Rákkutató Intézete végezte. A kísérleti állatok CDzFi hím és nőstény egerek voltak. Egy vizsgálati csoportba 6-7 egér tartozik. A tumor transzplantációt Iimfocita leukémia Γ388 sejteket tartalmazó higitott ascetikus folyadék intraperitoneélis injektáláséval végezték. A vizsgálandó vegyületeket indraperitoneálisan, a tumor inokulálást követően két egyszeri dózisban, a különböző dózisszintek között négy napos szünetet tartva adták. Az állatok tö jr, megét megmérték, a túlélőket 30 napon kereszti)! figyelemmel kisérték. A túlélési idő arányát a kezelt (T) kontroll (C) állatokra kiszámították. A hatékonyság kritériuma: T/CxlOO 125%. Ebben a vizsgálatban a pozitív' kontroll vegyület a 12,0-0.075 mg/kg dózisokban adott 1,4-dihidroxi-5,8-| bíszl 2-(/2-hidroxi-et il/-amino)-eti)]-annno}-9,10-antra cén-dion. Ibásd: Cancer Chemotherapy í(eports 3. rész, 3 1 (1972) átfogó protokoll ér25 tékelés.j A ,C’ jel a gyógyulást jelzi.

Fenti eljárás alapján a vizsgált találmány szerinLi vegyületek re az alábbi eredményeket kaptuk.

mg/kg

7,10-(OH)2

-(CH2)2N(Me)2 .2HC1

-NH(CH2)2NH(CH2)2OH

7,10-108)2

-(CH2)2N(Me)2 .2HC1

-NH(CH2)2NH2

7,10-(OH)2

-(CH2)2N(Et)2 .2HC1

-NH(CH2l2N(E‘t)2

H -(CH2)2N(Et)2 .2HC1

H -(CHz,2N(Et)2 .2HC1

-NH(CH2)2N|CH2/2|2O

-NH(CH2)2NH(CH2)2OH

12.5

G.25

3.12

l.Oö

0.78

12.0

6.25 'J 1 ··

1.56 U. ;8 luU

2o

12.5

400

200

100

12.5

6.25

3.12

1.56

0.78

242

214,

102,

163 lül

283,

216,

182,

194,

194,

180.

168,

140,

132,

211

190,

145,

197

Ibi,

145,

128,

142.

135

182

214

171

245 C

192

1/3

149

146

174

154,

143,

114.

148

126

152,

146,

142,

142,

146

149

140

178

161, 178 164, 151 146

-1123

-ΝΚΥ dózis T/C χ 100 % mg/lig

7,10-(OH,2

7,10-(OH)2

7,1ü-(OH)2

7,lü-(OH)2

7,10-(OH)2

7,1ü-(OH)2

7,10-(OH)2

7,1ü-(OH)2

-<CHz)zNH<CH2)zOH	-NH(CH2lzN(Me)2	2o	8« C
.2HC1		12.5	220,	250 C
		6.20	165,	182
		3.12	165,	165
		1 .üli	161,	165
		0.78	152
-<CH2)2NH(eH2>2<jH	-NH(CH2)2N( Et)2	25	149
.2HC1		12.0	150,	155,	158.	160
		6.25	138,	146,	150,	142
		3.12	143,	143,	144,	151
		1.56	138,	133
-(CH2)2NH(CH2)2OH	• -NH(CH2)2N< Et)2	50	241
.2HC1		25	190,	209 C
		12.5	177,	190
		6.25	154,	168
		3.12	148,	150
		1.56	131,	135
-1CH2>2NH(CH2)2OH	-NH(CH2)2NH(CH2)2N(Mí »2	50	200,	254 C
.2HC1		25	207,	228,	129
			C
		12.5	157,	179,	188
		6.25	169,	172
		3.12	152,	163
-(CH2)2NH(CH2)zOH	-NH(CH2)2NH(CH2)2OH	50	199
.CH3CO2H		25	171,	185,	185
		12.5	148,	189,	166
		6.25	147,	157,	166
		3.12	138,	150,	166
		1.56	132,	142
-<CH2)2NH(CH2l2OH	-NH(CH2.)2NH(CH2l2ÜH	50	139
.2HC1	•	25	158,	168
		12.0	153,	177
		6.25	206 C
		3.12	187,	187
		1.56	158,	168
-1CH2)2NH(CH2)2ÜH	-NH1CH2)2NHí	2o	189
2HC1		12.5	175,	180
		G.2o	146,	180
		3.12	162,	173
		1.56	150
-(CH2)2NH(CH2l2OH	-NH(CH2)2l'iH2	3.12	158,	196 C
.2HCI		1.56	173,	187 C
		0.78	182
		0.39	175
-<CHz>2NH(CH2)2OH	-NH(CH2)3NH(CH2)2ÜH	6.25	169,	254 C
.2HC1		3.12	173,	186
		Ι.06	201,	166
~(CH2)2NH(CH2)2OH	-NH(CH2)3NH2	100	131 C
2HC1		50	254,	272 C
		EO	207,	250 C
		12.5	177,	190
			165,	172
		•i 1 ·}	165,	165
-1CH2)2NH(CH2)2OH	-NHICH2MNH2	lüu	172,	173
•HCl		50	139,	165
		2o	150,	102
		12.0	139,	145
		6.20	131
		3.12	130

-1225

X	2 ·	-NRY	dózis mg/1; R	ΐ/C X	100 %
7,10-( OH )2	-<CH2)2NHICH2)2ÜH	-NH(CH2)5NH2	100	150
	.2HCI		Ml	127,	130
			• J i-(	127,	127
			12.5	127
Η	-ICH2)2NH2	-NH1CH2)zNH(CH2)zOH		187,	187
	.2HC1		12.Ö	173,	177
				158,	173
			3.12	140,	158
			1.56	130
7,1ü-(OH)2	- (CH2)2NH2	-NH(CH2)2NH(CH2)2üH		257	C
	.2HC1		12.5	182
			6.25	163
			3.12	160
			l.OÖ	153
7,10-(OH)2	-(CH2)2OMe	-NH(CH2l2NH(CH)2OH	Idd	130,	140
	•HC1		ÖG	135
				127,	131
			12.5	127
7,10-( OH )2	-(CH2)2OH	-NH(CH2)2N{Me)2	200	157',	283 C
	.2HC1		100	225,	242
			ÖÜ	180,	182,
			25	153,	157,
			12.5	124,	135,
7,10-(OH)2	-<CH2)2OH	-NH(CH2)2NIEt)2	400	100
	.2HC1		300	177
			200	167
			150	155
			100	140
			75	135
			37.5	135
			25	128
7,10-[OH)2	- (CH2)2ŰH	-NH(CH2)2NH(CH2)2OH	200	106,	271
	•HC1		100	172,	184
			50	163,	165
				165,	187
			J 2.5	158.	163
			6.25	143,	163
7,10-(OH)2	-(CH2J2ÜH	-NHÍCH:)2hH2	Idd	172,	106
	.2HC1		50	162.	172
			20	j 4 ti.	Isi
			12.5	145,	151
			6.2.-)	135
7,1ü-(OH)2	-<CH2)2SMe	-NH(CH2)2NH(C'H2)2ÜH	12.5	132
	•2HC1		6.25	140
7,10-<OH)2	-CH2CHOHCÍl2N( Etiz	-^H(CH2)2N(Et,2	100	157
	•2HC1		50	131,	135
			25	131,	135
			12.5	128
7,1()-( OH >z	-CHzCHOHCH2N(Et)z'	-NH(CH2)2NH(CH2)2OH	12.5	1U9 Ιυμ,	223 C
	2HC1		6.25	128,	203
			3.12	128,	188.
			1.56	130
			G.'fS	132
7,1ü-(OH)2	-CH2CHüHCH2l4(Et)2	-MH1CH2Í2NH2	Ι/.υ	142,	210
	•2HC1		G.'Jö	166,	180.
			3.12	166,	182.
			1.56	157.	146
			0.7 8	132	170
			0.30	135

-1327

X L -NUY dózis T/C x 100 % llig/lig

7,10-(011)2	Me	-NH(CH2)zNH(CH2)2OH	íoo	174
	.HC1		50	162,	161
			'ii (	150,	164
			12.5	140,	149
			6.25	133,	155
			3.12	138
7,10-(OH>2	-CH2CH2NH2	-NHCH2CH2NH2	25	156,	218
	2HC1		12.5	344,	203,
7,1ü-(OH)2	-CH2CH2NMe2	-NHCH2CH2CH2NH2	12.5	205,	208
	.2HC1		6.25	196 C
7,10-(OH)2	-CH2CHzCHzNMe2	-NHClüCHzNHCHzCHzOH	12.5	218,	203
	.2HC1		6.25	185,	167
7,10-(OH)z	-CH2CHIOH1CH2OH	-NHCH2C.H2NHCH2CH2OH	400	281,	255
	.HC1		200	218,	213
			100	208,	194	C
			50	177
			c»·.)	184,	166
7,10-(OH)z	-CH2CH2CH2fíMe2	-NHCH2CH2CH2NH2	οΓι	194,	212
	.2HC1		12.5	173,	180
			6.25	167,	173,
7,10-1011)2	-CH2CH2CH2«Me2	-NHCH2CH2NH2	12.3	224 C
	.2HC1		6.25	186,	200
			3.12	191,	180
7,1()-(OH)2	-CH2CH2NMeCH2CH2OH -NHCH2CH2NHCH2CH2OH	12.5'	203 '
	•1.6HC1		6.25	182
			3.12	184
7,lü-(OH)2	-CH2CH2NHCH2CH2OH	-NH i CH2)3N( CH2CH2OH )2	100	192
	•2.1HC1		500	167
			25	163
7,10-(OH)2	-CH2CH2NHCH2CH2OH	-NHCH2CH2NHCH2CH2NH2	25	221,	227	C
	•HC1		12.5	233,	231	C
			6.25	194,	157
7,1ü-[OH)2	-CH2CH2NHCH2CH2OH	-NHCH2CH2N-	100	223,	254
	•2.3HC1	(CH2CHzOH)2	50	203,	169
			2 3	187,	194
			12.5	158,	166
7,1ü-(0H)z	-CHzCHzNHCHzCHzOH	-NH(CH2l3NH-	12.0	145.	117
	.2.75HC1	(CHzUNHlCHzbNHz	6.25	127,	109
7.10-1 OH >2	-ICH2)3NHCH2CH2öH	-N11CH2CH2NHCH2CH2OH	100	259 C
			50	·)·)·>	183
			25	183,	174
			12.5	157,	146
7,10-(OH)2	(CH2)3NHCH2CH2OH	-NHCH2CH2CH2NH2	100	185,	155
	•0.1HC1		50	160,	146
7,1ü-(OH)2	-CH2CH2NHCH2CH2OH	-NHCH2CH2NHCH3	12.3	2 Ti,	173	C
	,CH3CO2H.HBr		6.25	277,	275	c
			3.12	168,	177	0
7,1ü-(OH)2	-CH2CH2NH2	-NHCH2CHzNHCH2CH2NMe2	50	220 C
	.3.3HC1			192,	177
			ÍZ.3	186,	167
7,10-(üH )2	-CH2CH2NH2	-NHClkCHzCHzNHNHzCHzuli	G.2Ö	184,	1 94
	.2.1HCI		3.12	177,	löl
			J.r.b	181.	172
7,10-(OH)2	-CH2CH2CH2NH2	-NHcH2CH2N'HCH2Uh	01,	285 C
	.2HCI			28o C
			l2..>	21 /,	163	c
			G.25	193,	134
7,10-(OH)2	-CH2CH2CH2NH2	-NHCH2CH2NHCH2CH2 JMez	2o	228,	130
	.3HC1		12.5	219,	123
7,1ü-(OH)2	-CH2CH2NHCH3	-NHCH2CH2NHCH2CH2OH	12.ó	117
	.2HC1

-1429

X	z ·	-NKY	dózis mg/kg	T/C x	100 %
7-OH	-CH2CH2NHCHZCH2OH	-NHCH2CH2NHCH2CH2OH	25	285,	184 C
	.2HC1		12.5	288,	142 C
			6.25	183,	134
10-OH	-CH2CH2NHCHzCH2OH	-NHCH2CH2NHCH2CH2OH	100	221,	184
	•2.1HC1		50	172,	162
			25	163,	155
7,8,10-(OH)3	-CH2CH2NHCH2CH2OH	-NHCH2CH2NHCH2CH2OH	25	265 G
	.2.1HC1		12.5	257 C
7,9,1ü-(OH)3	-CH2CH2NHCH2CH2OH	-NHCH2ÜH2NHCH2CH2ÚH	3.12	165
	2.1HC1		1.56	155

Klórantrapirazoiok antileukémiás aktivitása χ N—-Ν'-Z I » I

(összehasonlító vegvület)

		L1210 Leukémia	P388 Leukémia	egéren
X	Z	In Vitro*	Dózis	Ί'/C x	100 %
		LD50 Mól	(mg/kg)
H	-(CH2)2NH(CH2)2OH	3.9 x 10-’	200	148,	126
	.CH3CO2H		100	124
-OH	-(CH2)2NH(CH2)2OH.HC1	6.6 χ 10-’	50	161,	161
			25	143,	145
			12.5	138,	140
			6.25	131
-OH	-(CHzlzNHz.HCi	6.3 x 10-'	50	125

*Az eljárást a Europ J. Cancer 17, 671 (1981) ismerteti

2-12-(Dietiiaroino)-etill-7,lü-dihidroxi-5-(2- -c d |pirazol-6(2H)-on-dihidiOklorid széles

-| (2-hidroxietil)-amino|-etil-mino)-antra| 1,9- spektrumú tumoreilenes aktivitása egéren

H0 N — N/CH₂/₂N/Et/₂ .2HC1 óh o nh/ch₂/₂nh/ch₂/₂oh

-1531

Tumor	Tumor aktív anyag adagolási módja	.remimen’	Dózis (mu/kg) %	T/C x 100%	% Tumor csökkenés
ADJ-PCö Plasmacy torna	11 VIP	004Dx03	16	163
			8	235
			1	216
			') í.	207
B16 Melanoma (BDF1I	1P/1P	QülDxOSJ	u	176
			1	151
B16 Melanoma	IP/IP	OülDxOO	6	189
(B6C3F1)			3	148
Colon 38 (BDF1)	SC/1P	Q01ŰXÜ9	16		71
L1210 Leukémia (CDF1)	IP/IP	QülDxOSJ	16	133
			8	240
			4	178
			2	144
			1	137
M5076 Ovary	IP/IP	OO4DXÜ4	10	260
			5	186
			2.5	233
			1.25	143

*Az eljárást a Cancer Chemotherapy Reviews, t I

167 (1980) ée az ott megadott referátumok ismertetik.

régimén: Q01Dx09=naponta 9 adag;

Q04Dx03=minden 4. nap 3 adag.

Mindegyik mintát ZBi típusú üoulter számlálón vizsgáltuk. Az egyes minták aktivitását a kontrolok százalékában mértük, az adatokat LD50 értékben adtuk meg, mely értek a vizs30 gált vegyület azon moláris mennyisége, amely a tumor sejtek 50%-ának elpusztításához szükséges.

Fentiek szerint eljárva a találmány szerinti, vizsgált vegyületekre az alábbi ered35 menyeket kaptuk.

Aminoantrapirazolok in vitro aktivitása emberi vastagbél adenokarcinómán

Antibiotikus, gombaölő és antileukémiás hatásukon túlmenően bizonyos találmány szerinti vegyületek az alábbi eljárással vizsgálva in vitro aktivitást mutatnak kemény daganatok ellen.

HCT-8 (emberi vastag bél-rák) se jteket Tripszin-EDTA komplexszel kezelünk. Az egy-sejt szuszpenziót a sejtek 20 cm-’-es fecskendővel ellátott 26-os méretű tűn történő átáramoltatésával valósítottuk meg. A sejtszuszpenziót RPMI 1640 táptalajt (Gibco Laboratories) + 10% szarvasmarha-embrió magzatviz szérumot+50% ug/ml garamicint tartalmazó közeget alkalmazva, körülbelül 30 000 sejt/ml sejtkoncentráció értékére beállítva állítottuk elő. A sejtszuszpenziót Linbro 24 gyüjtőiemezeken oszlattuk szét; 1 ml/1 gyüj- gQ tő. A lemezeket közel 48 órán keresztül 37 C hőmérsékleten, 5%-os C02 atmoszférában inkubáltuk. Ez idő alatt - vizsgálandó vegyületeket - a megfelelő koncentrációban adtuk. A primer vizsgálatban mindegyik gg gyűjtőbe a 200 ug/ml törzsoidatból 5 ul-t adagoltunk. A titrélásos vizsgálat során a megfelelő hígításból 10 μΐ mennyiséget adagoltunk mindegyik gyűjtőbe. A lemezeket további 60-65 órán keresztül 37 “C hőmérsék- θθ létén, 5%-os CO2 atmoszférában reinkubáltuk.

A vizsgálat során kationos felületaktív szerek, jégecet és nátrium-hidroxid keverékének alkalmazásával sejt-üzist idéztünk elő. Mindegyik gyűjtőből a lizált sejtszuszpenzió 2 mi-ét 8 ml térfogatú higitoszerhez adtuk.

	LD50 Mól
X	z	-NRY
ii	-(CHz)2i\Et2	-NH(CH2)2NEt2	1.4x10-’
H	-CH3 ,2HC1	-NH(CH2)2NEt2	4.1x10
il	-(CH 2)2011 • 2HC1	-NH(CH2)2NEt2	1.8x10-'·
Ii	-<CIl2)2NEt2 • 2HC1	-NH(Cll2)2NH2	5.2x10-
il	-(CH2)2NH- (CH2)2Üil	NH(CH2hhH- (CII21ÖII	9.6x10-'

.CH3CO2H

-1633

X z	-NRY	LD50 Mól	X z	-NRY LDw Mól
H -(CH2)2NH(CH2)2OH	-NH(CH2)2NH2	4.2x10-”	H -(CH2)2NEt2	-HH(CH2)3NE3t2 1.8x10-'
.2HC1			• 2HC1
H -(CH2)2NH(CH2)2OH	-NH(CH2)2NEt2	1.2x10-'	H -(CH2)2NEt2	-NH(CH2)4NEt2 2.2x10-'
.2HC1			.2HC1
H -(CH2>2NH(CHz)2OH	-NH(CH2)2NMe2	2.3x10-'	H -(CHz)zNEtz	-NH(CH2>7NEt2 2.2x10-'·
.2HC1			.2HC1
H -(CH2)2NH(CH2)2OH	-NHCHs	2.8x10-'	H -(CH2)zNEt2	-NH(CH2)2í{ 3.8x10-'
.HCI			.3HBr
H -(CH2)2OH	-NH(CH2)3xHEt2	4.8x10-’	ii -(CH2)zNll2	-NH(CH2)2NH- 6.8x10-”
.2HC1			.211C1	(CH2)2OH
H ~(CH2)2NEt2	-NH(CH2)2\_^O	1.2x10-'	-,—„
.2HC1
X	Z		-NRY	LDso Mól
7,10-(OH)2	-<CHz)2NEt2		-NH(CH2)zNH(CH2)2OH	2.7x10-'
	.2HC1
7,1ü-(OH)2	-<CH2)2NEt2		-NH<CH2)2NEt2	6.4x10-'
	• 2HC1
-7,1ü-(OH)2	-CH3		-NH(CH2)2NH(CH2)2OH	7.9x10-'
	.HCI
7,1ü-(OH)2	-<CH2)2NEt2		-NHtCHzízNH	3.8x10-'
	.2HC1
7,10-(OH)2	-<CH2)2NEt2		-NH(CH2>zNHMe	1.2x10-’

7,10-(ΟΗ)2

7.10- (ΟΗ)2

7.10- (ΟΗ)ζ

7.10- (ΟΗ)2

7,10-(ΟΗ)2

7,10-(ΟΗ)2 .2ΗΒγ

-<CH2)2NMe2 .2HC1

-CH2CHOHCH2NEt2 .2HC1

-CH2CHOHCH2NEt2 • 2HC1

-(CH2)2OH .HCI

-<CH2)2NMe2 •2HC1

-(CH2I2NH2 •2HC1

-NH(CH2)2NH(CH2)2OH

-NHÍCHzlzNHz

-NH(CH2)2NH(CH2)2OH

-NH(CH2)2NMe2

-NH(CH2)2NH2

-NH(CH2)2NH(CH2)2OH

1.8x10*'

4.6x10-’

6.9x101.7x101.4x101.7x10-”

7,10-(OH)2	- (CH2)2NH2 • 2HC1	-NH(CH2)2Ml2	0.1x10“
7,10-(OH)2	-<CH2)zNMe2 .2HC1	-NH(CH2)2NH3	1.1x10-”
7,10-(0H)z	-(CH2)2NMe3 • 2HC1	-NH(CH2)3NH2	3.5x10-'
7,10-(OH)2	-CH2CH2CH2NMe2 .2HC1	-NHCH2CH2NHCH2CH2OH	9.2x10-”
7,10-(OH)2	-CH2CH2NMeCH2CH2OH 1.6HC1	-NHCH2CH2NHCH2CH2OH	4.5x10“
7,1ö-(OH)2	-CH2CH2NHCH2CH2OH • 1.8HC1 .	-NHCH2CH2NHCH3	4.0x10-'
7,1ü-(OH)2	-CH2CH2NH2 3.3HC1	-NHCH2CH2h!HCH2CH2NMe2	1.2x10-”
7,10-(OH)2	-CH2CH2NH2 • 2.1HC1	-NH(CH2)3NHCH2CH2OH	2.8x10-'
7,10-(OH)2	-CH2CH2NH2 • 2.9HC1	-NHCH2CH2CH2NH2	8.5x10-'
7,10-(OH)2	-CH2CH2CH2NH2 .2HC1	-NHCH2CH2NHCH2CH2OH	7.7x10-'
7,10-IOH)2	-CH2CH2NHCH3 • 2HC1	-NHCH2CH2NHCH2CH2OH	2.3x10“
7-OH	-CH2CH2NHCH2CH2OH 2HC1	-NHCH2CH2NHCH2CH2OH	6.1x10'”
ÍO-OH	-CH2CH2NHCH2CH2OH .2.1HC1	-NHCH2CH2NHCH2CH2OH	1.1x10-”
7-OH	-CH2CH2NHCH2CH2OH .1.8HC1	-NHCH2CH2NHMe	2.7x10-”

-1735

Z -NRY LDso Mól

-(CHzlNEtz -NH(CH2)2NEtz 2.2x10-’ .2HC1

-(CHz)2NEt2 -NH(CH2,2NH(CHz)2OH 9.3x10' .2HC1

Antibiotikus és gombaölő szerként történő felhasználásra a találmány szerinti vegyületek a legkülönbözőbb formákban készíthetők és adhatók, igy helyileg, orálisan és parente rálisan dozirozott formákban adhatók. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az alábbi dózisformák hatóanyagként az 11) általános képletű vegyületek bármelyikét, vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit vagy a vegyületek és/vagy sók keverékét tartalmazhatják.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása során inért, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagként szilárd vagy folyékony vivőanyagokat alkalmazhatunk. A szilárd gyógyszerformák a következők lehetnék: porok, tabletták, diszperzibilis granulátumok, kapszulák,, ostyák'és kúpok. A szilárd vivöanyagok egy vagy több komponenst foglalhatnak magukba és hígítószerként, aromaanyagként, szolubilizálószeinként, lubrikánsként, szuszpendáló szerként, kötőanyagként vagy tabletta dezíntegráló szerként funkcionálhatnak, továbbá kapszulázó anyagot is képezhetnek. A porok esetében a vivőanyag valamely finoman szétoszlatott szilárd részecskék halmaza, melyeket a hatóanyag finoman porított részecskéivel keverünk. A tabletták esetében a hatóanyagot a szükséges kötési tulajdonságokkal rendelkező, megfelelő mennyiségű kompakt alakot es méretet biztosító vivöanyaggal keverjük. A porok és tabletták előnyösen 5 vagy 10-70% hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas szilárd vivöanyagok az alábbiak lehetnek: magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátriumsó, valamely alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és más hasonló vegyületek. A gyógyszerkészités kifejezésbe a hatóanyag valamely kapszulázó anyaggal történő formulázása is beletartozik, melynek során a vivő anyagként használt kapszulázó anyag (más vivöanyagokkal vagy azok nélkül) a hatóanyagot körülveszi. Hasonlóan járunk el az ostyák esetében is. A tablettákat, porokat, ostyákat és kapszulákat mind szilárd gyogyszerformákat orális adagolásra használjuk.

A folyékony gyógyszer tormák oldatok, szuszpenziók és emulziók lehetnek. Ilyen oldat például a vizes vagy viz-propilén-glikolos oldat parenterális injekciós célokra. A folyékony készítmények vizes polietilén-glikoi oldat formájában is elkészíthetők. Az orális adagolásra alkalmas vizes oldatokat a hatóanyag vizben történő oldásával állítjuk eiö oly módon, hogy az oldathoz megfelelő színezőanyagokat, aromaanyagokat, stabilizáló szereket, sűrítő szereket is adunk. Az orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziókat, a hatóanyag finomra porított részecskéinek vízben történő, valamely viszkózus anyag, például természetes vagy szintetikus gumik, gyanták, metil-ceílulóz, karboxi-metil-ceííuJóz, nátriumso és más ,iol ismert szuszpendalószer jelenlétében végrehajtott diszpergáláséval elütjük elő.

A helyi kezelésre alkalmas készítmények sebhintöporok, krémek, öbiitöszerek. gelek és spray-k lehetnek. Ezek a helyi kezelésre alkalmas készítmények jól ismert módszerekkel állíthatók . elő. (lásd például a Remíngton's Pharmaceutical Sciences, Chapter 43, 14th ed. 1670, Macit Publishing Co., Easton Pennsylvania 18042, USA).

A gyógyszerkészítmények előnyösen dózis egység formában kerülnek kiszerelésre. Ilyen gyógyszerformákban a készítmények azonos dózisban tartalmazzák a megfelelő hatóanyagot. A csomagolt dózisformák a készítmények diszkrét részecskéit tartalmazzák például csomagolt tablettákat, kapszulákat, porampullákat és ampullákat. Dózisegység formák maguk a kapszulák, ostyák vagy tabletták is lehetnek, továbbá ezen gyógyszerformák megfelelő számban együttesen is csomagolásra kerülhetnek (adott számú kapszulát vagy ostyát vagy tablettát tartalmazó csomagok).

A hatóanyag mennyisége valamely dózisegységet tartalmazó készítményben 50 mg 5b0 mg kozott változtatható, vagy ezen értékhatárok közé állítható be az egyeni alkalmazásnak es a hatóanyag hataserósséeének megfelelően.

A taimany szerinti vegyületek antibiotikus és gonibaölószerként történő adagolasa esetén a kezdő dózis körülbelül 0,1 mg/kg és 50 mg/kg érték között van. Az előnyösen alkalmazható dózistartomány 0,5 mg/kg-10 n,g/ /kg közötti érték. A dózisok a beteg szükségleteitől a kezelési körülmények súlyosság! tokától és az alkalmazandó vegyűlettöl függően változtathatók. A megfelelő dózis megválasztása adott körülmények között a szakember szamara nyilvánvaló. Általában a kezelést az alkalmazott vegyület optimális dózisánál kisebb mennyiségű dózissal kezdjük, majd a dózist fokozatosan kismérték ben az adott körülmények megengedte hatás eléréséig növeltük. Praktikus okokbol a teljes napi dózis részletekre Osztható es kívánt esel beli a nap fol.iaman részletekben adható.

A hatóanyagok adott esetben parenteralisan vagy int raperitonálisan is adhatok. A hatóanyagot, tartalmazó oldatokban a hatóanyag szabad bázis vagy gyogv&szatilag élte gadhato só mnak forma iában lehet ielen. az oldat a hatóanyagon kívül felületaktív anyagokat, igy hidroxi-piOpil-ceilulozt tart&lmazJ9

-1837 hat. A diszperziók glicerinen, folyékony polietiién-glikolokban, ezek keverékében és olajokban szintén elkészíthetők. A szokásos raktározási és felhasználási körülmények között ezek a gyógyszerkészítmények a mikroorganizmusok elszaporodásának megelőzése céljából konzerválószereket tartalmaznak. Injektálásra alkalmas gyógyszerformék steril vizes oldatok vagy diszperziók,' továbbá olyan steril porok lehetnek, melyekből a felhasználáskor készíthető steril injekciós oldat vagy diszperzió. Valamennyi dózisformának sterilnek és a befecskendezés tökéletes megvalósítása végett kellően folyékonynak kell lennie. A gyógyszerformáknak továbbá a gyártási körülmények között és a raktározás folyamán stabilnak kell lennie, és a szennyező mikroorganizmusok, igy a baktériumok és gombák hatása ellen koonzerválószereket kell tartalmazniuk. A gyógyszerformák vivöanyaga valamely oldószer diszperziós közeg lehet, amely például vizet, etilalkoholt, valamely poliolt (igy glicerint, propiién-giikol, folyékony polietilén-glikolt és hasonló vegyüeteket, ezek megfelelő keverékét és növényi olajokat! tartalmaz. A kedvező fluiditás bevonóanyagok igy lecitin alkalmazásával tartható fenn; hasonlóan diszperziók esetében a megfelelő részecskeméret felületaktív szerek alkalmazásával biztosítható. A mikroorganizmusok káros hatása különböző antibakteriális és gombaőiö szerek, például parabének, kiór-butanol, fenol, szorbinsav, timerozát és más hasonló vegyületek alkalmazásával megelőzhető. Sok esetben előnyös izotonikus szerek, például cukrok vagy nátrium-klorid alkalmazása. Nyújtott hatású injekciós készítmények a nyújtott abszorpciót biztosító szerek alkalmazásával, például alumínium-monosztearat és zselatin felhasználáséval állíthatók eló. Steril injekciós oldatokat úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot a szükséges mennyiségben a megfelelő oldószerben oldjuk, mely oldószerek a fent felsoroltak, és kívánt esetben a kapott oldatot steriire szűrjük. A diszperziókat általában úgy állítjuk eló, hogy a különböző, sterilezett hatóanyagokat valamely steril vehiculumba építjük be, mely a diszperziós közeget és az adott esetben szükséges más, fent felsorolt anyagokat tartalmazza. A steril porok előállítása esetén (a felhasználáskor előállítandó injekciós oldatokhoz) csökkentett nyomásos szárítást és liofilezesi technikát alkalmazunk, melynek során valamely előzetesen steriire szúrt oldatból a hatóanyagot és valamely kívánt adalékanyagot nyerünk porszerü formában.

A jelen leírásban hasznait .gyógyászatilag elfogadható vivőanyag' alatt mindenféle oldószert, diszperziós közeget, bevonóanyagokat, izotonikus és nyújtott hatást biztosító szereket és hasonlókat értünk. Ezen anyagok es közegek alkalmazása gyógyászatilag aktív anyagok elkészítésében a gyógyszer technológiában általánosan ismert. Azon anyagok al1< almazása melyek a hatóanyaggal inkompatibilisek, esetenként mérlegelendő. A gyógyszerkészítményekbe további hatóanyagok is beépíthetők.

Különösen előnyős parenterális kompozíciók előállítása esetén az egyszerű adagolás és a dózisok egységességének megvalósítású céljából dózisegvség készítmények formulazasa. A jelen leírásban említett dózisegység forma fizikailag különálló egységeket képez, melyek a kezelendő személy egységes dózisokkal történő kezelésre alkalmas; minden egyes egység a hatóanyagnak a kívánt hatás elérése céljából előre kiszámított mennyiségét tartalmazza a megfelelő gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal keverve. A találmány szerinti új dózis egység formák specifikációját az alábbi tényezők határozzák meg: aj a hatóanyag és az elérni kívánt terápiás hatás jellemzői és b) a hatóanyag meghatározása illetve kiválasztása a betegség kezelésére, az élő szervezet beteg körülményei között.

A találmány szerint eljárva az alapvető hatóanyagot a kényelmes és hatékony adagolás megvalósítása céljából, hatékony mennyiségben valamely alkalmas gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal keverjük és dózisegység formába készítjük ki. A dózisegység forma például az alapvető hatóanyag 0,1-500 mg, előnyösen (1,5-250 mg értékek közötti mennyiséget tartalmazza. A készítményekben a vivöanyagra vonatkoztatva a hatóanyag általában 0,1-500 mg/ml koncentrációban van jelen. Amennyiben a gyógyszerkészítmények további, kiegészítő hatóanyagokat tartalmaznak, referensként a szokásos dózisokat használjuk és az adagolást a referencia anyag adagolásával hasonló módon végezzük. A parenterálisan adható napi dózisok értéke 0,1 mg/kg-100 mg/kg között vari. Az előnyös napi dózis 0,3 mg/kg-10 mg/kg.

A találmányunkat a következő példákon mutatjuk be, anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk.

1. példa

2-| 2-( dietil-amino)-etill-5-| 2-(dietii-aminol-etii-amino (-antraí l/J-cdJpirazol-ti(2H)-on előállítása

1,2 g 13,34 mmól) 5-kior-2-|2-(dietil-amino)-etill-aniral 1 ,y-cd|pirazol-ti(2W)-on, 1,0 g (8 mmóll N.N-díetil-etilen-dianiin, kb. 1 ma; vízmentes rez( I)-klorid es 30 ml vízmentes 2 -etoxi-etanol keveréket argon atmoszférában reflux hőmérsékleten melegítjük. Hét óra elteltével további 0,5 g (4 mmol) diamint es körülbelül 1 mg katalizátort adunk a reakciökeverekhez, a refluxáltatást 23 órán keresztül folytatjuk, majd hűtés után az elegyet koncentráljuk. A párlási maradékot diklór-metánban oldjuk, egymás utón vízzel,

-1939 hig ammónium-hidroxid-oldattal, majd konyhasó-oldattal mossuk. A szárított diklór-raetános réteget 10:1:89 metanol:trietil-amin:diklór-metán eluálószerel szilikagélen kromatografálva a tisztított terméket kapjuk. 2-propanolban történő oldás és sósav felesleget tartalmazó 2-propanolial történő kezelés után 1,2 g száraz terméket kapunk 1,2 ekvivalens vízzel szolvatált 2,1 ekvivalens sosavas sója formájában. Olvadáspont: 282-276 C (bomlik).

Az 5-kiór-2~t 2-(dietil-amino)—etilJ-antraI l,9-cd]pirazol-6(2H)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő: 4,15 g (15 mmól) l,4-diklór-9,lü-antracén-dion ]J. Amer. Chem. Soc. 48; 3198 (1926)1 2,6 g (20 mmól) (2-dietil-amino-etil)-hidrazin IJ. Med. Chem., 1; 493, (1964)] és 35 ml piridin keverékét 10 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk, majd hűtjük és bepároljuk. A párlási maradékot diklórmetánban oldjuk, és vízzel mossuk. A száraz klór-metános réteget etil-acetáttal majd 95:5 etil-acetát: metanollal szilikagélen kromatografálva 3,8 g szilárd terméket kapunk, mely 2-propanolból kristályosítva 2,9 g tiszta terméket eredményez.

Olvadáspont: 90-92 °C.

0,89 g ily módon előállított terméke 2-propanolban oldunk, majd sósav felesleget tartalmazó 2-propanollal történő kezeléssel 0,9 g cim szerinti vegyületet kapunk sósavas só formájában.

Olvadáspont: 263-266 °C (bomlik)

2. példa

2-12-( dietil-aminol-etil 1-5-(2-1 (2-hidroxi-etil)-aminoj-etil-amino)-antral 1,9-cdlpirazol-6(2/f)-on előállítása

2,5 g (7,1 mmól) 5-kiór-2-| 2-(dietil-amino)-etil]-antra]l,9-cd]pirazol-6(2í7)-on, 1 g (9 mmól) 2-(2-amino-etil-amino)-etanol és katalitikus mennyiségű vízmentes réz(I)-klorid és kálium-jodid 25 ml vízmentes 2-etoxí-etanolban elkészített keverékét reflux hőmérsékleten tartjuk argon atmoszférában. Hat majd tizenkét óra elteltével további 0,5-1,0 gramm mennyiségű amint és katalitikus mennyiségű halogenidsót adagolunk. 30 órás refluxáltatás után a reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és először 10:1:89, majd 15:1:84 arányú metanoktrietil-amin:etil-acetát oldószer eleggyel szilikagélen tisztítjuk. Sósavas kezelés után 1,1 g száraz terméket kapunk, 2,0 ekvivalens sósavas sója - mely 2,4 ekvivalens vízzel szolvatált - formájában.

Olvadáspont: 239-241 °C (bomlik)

3. példa

5-| (2-annno-eLil)-ainino (-2-( 2-( dietiJ-nmino)-etil | -antral l,9-cd|pirazol-6(2H)-on előállítása

1,6 g (4,5 mmól) 5-klór-2-|2-(dietil-amino)-etil)-antra| l,9-cd|pirazol-6(2d)-on, 2,5 mi vízmentes etilén-diamin és 25 ml vízmentes piridin keverékét argon atmoszférában 7 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk, az elegyet ezután hütjük, toluollal hígítjuk, és koncentráljuk. A szilárd maradékot diklór-metánban oldjuk, vízzel majd konyhasóoldattal mossuk. A száraz diklór-metános réteget szilikagélen 1:9 metanol: diklór-metán eluálószerrel kromatografálva 0,8g végterméket kapunk. Forró 2-propanolban történő oldás és sósav felesleget tartalmazó 2-propanollal történő kezelés után 1,8 g száraz cim szerinti terméket kapunk 2,0 ekvivalens sóss.vas sója - mely 1,8 ekvivalens vízzel szolviitált-formájában.

Olvadáspont: 276-279 C (bomlik).

5-klór-2-| 2-( dietii-amino)—etil ]-antra[ 1,9-cd|pirazol-6(2/í)-onbói és a megfelelő aminból kiindulva a 3. példában leírtak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

4. példa

2-f 2-( dietil-aminol-etil |-5-12-(4-morfolinii )-etil-amino |-antra| 1,9- cdlpirazol-6(2H)-on előállítása

4-(2-amíno-etil)-morfolinnal történő reakció 1.2 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens sosavas sója formájában eredményezi a cim szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 288-290 C (bomlik).

5. példa

2— f 2— (dietil-amino)-etil ]—5—[ 3- (dietil-amino)-porpil-amino|antra| 1,9-cd (pirazol-6(2W)-on előállítása

ATA-dietil-l ,3-propán-diaminnal történő reakció 0,2 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sója formájában eredményezi a cim szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 270-272 °C (bomlik).

6. példa

2-| 2-(dietil~amino)-etil |-5-(7-(dietil-amino)-heptil |-amino|-antra| 1,9-cdIpirazol-6(2HI-on előállítására.

-2041

N,N-dietil-l,7-heptán-diarainnal történő reakció 0,3 ekvivalens vízzel szólva telt 2,0 ekvivalens sósavas sója formájában eredményezi a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 190-192 °C (bomlik).

7. példa

5-1( 4-(dietil-amino.)-buti! l-amino}-2-[ 2-(dietil-amino)-etill-antral 1,9-cdJpirazoJ-6(2fi)-on előállítása

N, N-dietil-1,4-bután- diaminnal történő reakció 0,7 ekvivalens vízzel szoivatált 2,0 ekvivalens sósavas sója tornájában eredményezi a cim szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 242-246 C (bomlik).

-cdlpirazol-6(2Hi-on |J. Chem. Soc., 163u (1952)1 1,2 g 81 (10 . mmöl) h.N-dietil etilcn-diamin, 0,14 g vízmentes kálium-fluond es 10 ml dimetil-szulfoxid kevereket argon atmoszférában 1 oran keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk, hütjük, vízzel hígítjuk es diklór-rnetánnal kirázzuk. A diklór-metanos extraktumot konyhasooldattal kétszer mossuk, majd 5%-os vizes sósavval kezeljük. A savas oldatot diklói'-metánnal mossuk, nátrium-karbonáttal bázikussá alakítjuk, és di klór-metánnal extruhaljuk. A száraz diklór-metán réteget aktiv szénnel derítjük, szűrjük, es bepároijuk. A 3. példában leírtak szerint eljárva 1,1 g száraz sót kapunk, majd vízzel történő mosás után 0,7 ekvivalens vízzel szolvatídt 1,8 ekvivalens sósavas sója formájában kapjuk a kívánt terméket.

Olvadáspont: 260-201 “c (bomlik).

8. példa

2-[ 2- (dietil-amino)-etil 1-5- (hexil-amino )-antra!l,9-cd]pirazol-6(2H)-on előállítása n-hexil-aminnal történő reakció 0,1 ekvivalens vízzel szoivatált 1,0 ekvivalens sósavas sója formájában eredményezi a cim szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 176-179 “C (bomlik).

9. példa

2-12-( dietil-amino )-e t il I - ο-12- (1-piperazinil)-etil-amino|-antra| 1,9- cd Ipirazol-6(2H)-on

4-(2-amino-etill-l-pinerazin-karbonsav-benzilészterrel történő reakció, majd az izolált intermedier forró, ecetsav oldatban elkészített 48%-os hidrogén-bromiddal történő hidrolízise 0,4 ekvivalens vízzel és 0,1 ekvivalens ecetsavval szolvatait 3,3 ekvivalens hidrogén-bromid sója formájában eredményezi a cim szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 284-287 °C (bomlik).

A 4-(2-amino-etil)-l-piperazin-karbonsav- benzilésztert 4-( 2-amino- etil)- 1-piperazinból állítjuk elő a (2-amino-etii)-metil-karbaminsav-benzil-észter előállításával analóg módón állítjuk elő a 3 931 268 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon.

Ή-NMR (deutériumkloroform): 2,78 (triplet), 5,08 (szinglet), 7,30 (szinglet).

10. példa b-| 2-(dietil-amino )-etil-amino l-2-metil-antral l,9-cd|pirazol-6(2h)-on előállítása I referencia példa)

1,88 g (7 mmól) ö-klor-2-metil-antral 1,911. példa

5- (2-| (2-hidroxietiD-amino|-etil-aniino}-2-metii-antra-| l,9-cdJpirazol-6(2H)-on előállítása (referencia példa)

1,75 g (6,5 mmól) 5-kIór-2-metil-antra-[l,9-cd|pirazol-6(2H)-on, 6 ml (59 mmól) 2-i 2-amino-etil-amino)-etanoi, katalitikus mennyiségű vízmentes réziilklorid és kalium-jodid és 25 mi 2-metoxi-etanol keverékét argon atmoszférában 4 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk, hütjük, és bepároljuk. A párlasi maradékot diklór-metánban oldjuk, vízzel majd 5%-os vizes sósavval mossuk. A savas oldatot diklór-metánnal mossuk, bázikussá alakítjuk, es dikiór-inetánba rázzuk.

A szaraz dikior-metános extraktumot. diktói—metánban elkészített 5-15%-os metanolt alkalmazva gradiens elúciós módszerrel szilikageien kromatografáljuk, es ily módón tiszta termékhez jutunk. A só formához a 3, peldban leirtak szerint eljutva 0,69 g cim szerinti vegyületet kapunk 0.1 ekvivalens vízzel szoivatált 1,0 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 270-272 ⁿC (bomlik).

12. példa

2- (2- hidroxi-etil)-5-(2-1 (2-hidroxi-etil )-aniinol etil)-amino-antra- (1,9- cdlpirazol-6Í 2//)~on előállítása

896 nig (3 mmol) 5-klór-2-(2-hidro.\i~ -etil)-antra~| 1,9-cd|pirazol-6(2fi)-on, 3,1 ml (30 mmól) 2 (2-amino-etil-amino)-etanol es 6 ml vízmentes piridin kevereket argon atmoszférában 8,:; oran keresztül reflux hőmérsékletén tartjuk, majd az elegyet hütjük, es bénáról iuk. A párlasi maradékot éteri2-propanol eleggyel megtörve gumiszeru szilárd

-2143 anyagot kapunk, melyet metanol téterrel tovább poritva 851 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. A kapott anyagot kloroformban oldjuk, és sósav felesleget tartalmazó 2-propanollal történő kezeléssel 923 mg száraz cím szerinti vegyületet kapunk 0,5 ekvivalens vízzel szolvatált 1,6 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 267-272 °C (bomlik 1.

Az 5-klór-2-(2-hidroxi-etil)-antra-| 1,9-cdlpirazol-6(2H)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

5,54 g (20 mmól) l,4-diklór-9,10-antracén-dion, 2,2 ml (33,3 mmól) (2-hidroxi-etii)-hidrazin és 20 ml száraz piridin keveréket 60 C hőmérsékleten 32 órán keresztül keverjük, majd bepároljuk. A szilárd maradékot éterrel megtörjük majd kloroformból kristályosítva 3,58 g cim szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 209-211 °C.

Az anyalűgot feldolgozva további 0,21 g tömegű 208-210 °C olvadáspont ú cím szerinti vegyületet kapunk.

13. példa

5-| 2-(dietil-amino)-etil-amino(-2-( 2-hidroxi-etil lantra-(1,9- cd J pirazol-6(277)-on előállítása

896 mg (3 mmól) 5-kiór-2-(2-hidroxi-etil)-antra-[l,9-cd]pirazol-6(2/7)-on, 4,2 ml (30 mmól) A^r,í7-dietil-etiléndiamin és 6 ml vízmentes piridin a 12. példában leirt módon végrehajtott reakciója 1,02 g száraz, cim szerinti vegyületet eredményez 0,5 ekvivalens vizzel szolvatált 1,75 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 199-205 C (bomlik).

A 12. példában leírtak szerint eljárva 5- klór-2- (2- hidroxi-etil )-antra-11,9- cd tpirazol-6(2/7)-on és a megfelelő amin reakciójával az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

14. példa

2- (2-hidroxi-etil)-5-1 2-(4-morfolinill-e til-amino |-| l,9-cd|pirazol-6(2/7)-on. előállítása

4- (2-amino-etil)-raorfolinnal történő reakció 0,5 ekvivalens vízzel szolvatált 1,9 ekvivalens sósavas sója formájában a ciro szerinti vegyületet eredményezi.

Olvadáspont: 260 % (bomlik).

15. példa

5- 13- (dietil-amino)-propil-amino )-2-(2-hidroxi-etil)-antra-l 1,9-cdlpirazol-6(2//)-on előállítása

N,N-dinifet.il- 1,3-propan diaminnal történő reakció 0,5 ekvivalens vizzel szolvatált 2,0 ekvivalens sosavas sója formájában a cím szerinti vegvüietet eredményezi.

Olvadáspont: 201-210 “C (bomlik).

16. példa

5-| 4-(dietil-amino)-butil-amino]-2-(2-hidroxietil)antra-| l,9-cdlpirazol-6(2//)-on előállítása

A^r,A^r-dietii-l,4-propán-diaminnal történő reakció 1,0 ekvivalens vízzel szolvatált 1,9 ekvivalens sósavas sója formájában a cim szerinti vegyületet eredményezi.

Olvadáspont: 155-185 °C (bomlik).

17. példa

5-| 7-(dietil-amino )-heptil-amino|-2-(2-hidroxi-etil)-antra-| l,9-cd|pirazol-ö(2íi)-on előállítása

77, Λ¹- dietil-1,7-heptán-diaminnai történő reakció 1,0 ekvivalens sósavas só formájában a cím szerinti vegyületet adja.

Olvadáspont: 206-208 °C (bomlik).

18. példa

2-i 2-hidroxi-etil)-5-| 2-(l-piperazinil)-e til-amino |-antra- (1,9- cd I pirazo 1-6(2/7)-on előállítása

4- (2~ amino-etil)- 1-piperazin- kar bonsav -benzilészterrel történő reakció, majd az izolált intermedier ecetsavban elkészített 48%-os hidrogén-bromiddal refluxéltatás útján történő hidrolízise es a sóképzés 0,5 ekvivalens vizzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sója formájában a cim szerinti vegyüiet sóját eredményezi.

Olvadáspont: 292-297 °C (bomlik).

19. példa

5- (2- ((2 - hi d roxi- etil )-amino |-etil-amino | -antra-| l,9-cdlpirazoi-6(2/7|-on előállítása

2,54 g (10 mmól) 5-klór-antra-| 1,9-cd)pirazoJ-6(2/7)-on |J. Chem. 8oc, 1630 (1952) |, 10 ml (100 mmól) 2-(2-aminoetil-amino)-etanol és 25 mi vízmentes piridin keverékét argon atmoszférában 24 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet hütjük és bepároljuk. A párlási maradékot 2-propanollal megtörjük, a kapott szilárd anyagot metanol/diklór-metánban oldjuk és a 3. példában leirt sokepzés útján 1.5 g cím szerinti

-2245 vegyületet kapunk, 0,6 ekvivalens vízzel szolvatált 1,5 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 251-254 °C (bomlik).

20. példa

5-12-( dietil-amino)-etil-amino l-antra-I l,9-cdJpirazol-6(2H)-on előállítása

1,6 g (6,3 mmól) 5-klórantra-|l,9-cdlpirazol-6(2K)-on, 3,5 g (30 mmól) N,N-dietil-etilén-diamin és 20 ml vízmentes piridin keverékét 20 órán keresztül refluxáljuk, hütjük és bepároljuk. A párlási maradékot diklór-metánban oldjuk, vízzel mossuk, majd 1%-os vizes sósav oldattal extraháljuk. A savas oldatot diklór-metánnal mossuk, majd vizes nátrium-hidroxiddal bázikussá alakítjuk. A vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk, és a száraz diklór-metános réteget koncentráljuk, a koncentrátumot a 3. példában leírtak szerint sóvá alakítjuk és ily módon 1 ekvivalens vízzel szolvatált 1,4 ekvivalens sósavas sója formájában 0,7 g cím szerinti vegyülethez jutunk.

Olvadáspont: 120-130 °C.

21. példa

2-(2-1 (2-hidroxi-etil)-amíno J—etilj-5—

-(21 (2-hidroxi-etil)-amino|~etil-aminoJ-antr a-l 1,9- cd)pirazol-6 (2 H) -on előállítása

1,91 g (5 mmól) 5-klór~2-(2-|(2-hidroxi-etil)-amino]-etil)-antra-[ l,9-cd)pirazol-6(27f)-on, sósav, 2,6 ml 2-(2-amino-etil-amino)-etanol és 5 ml vízmentes piridin keverékét argon atmoszférában 6,5 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet hűtjük, bepároljuk. A szilárd párlási maradékot hideg 2-propanollal poritva 1,43 g száraz terméket kapunk.

Olvadáspont: 154-156 °C.

Jégecet(2-propanolból átkristályositva 1.35 g cim szerinti vegyülethez jutunk 0,5 ekvivalens vízzel szolvatált 1,0 ekvivalens ecetsavas sója formájában.

Olvadáspont: 146-148 °C.

Az 5-klór-2-(2-1 (2-hidroxi-etii|-amino I-etil)-antra-| l,9-cdJpirazol-6(2//)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

832 mg (3 mmól) 1,4 diklór-9,10-antracén-dion és 8 ml száraz acetonitril reflux hőmérsékleten tartott keverékéhez cseppenkent 40 perc alatt 450 mg (3,8 mmól) 2-llhidrazino-etii)-aminoj-etanol 3 ml acetonitril ben elkészített oldatát adjuk. A reakciókeveréket egy órán keresztül refluxáljuk, majd hűtjük, és hideg 2-propanollal megtörve 602 mg terméket kapunk:

Olvadáspont: 140-142 °C.

Az anyalúgot feldolgozva további, 71 mg tömegű, 124 126 G olvadáspontú terméket kapunk.

A szabad bázist jégecetben kristályosítva a diacetát sóhoz jutunk.

Olvadáspont: 125-130 '*C.

A sósavas sót a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő.

Olvadáspont: 260-263 C (bomlik).

A 2-1 (hidrazino-etil)-amino (-etanolt az alábbiak szerint állítjuk eló.

86,8 g (1,0 mól) 3V- (2-hidroxi-etil)-etilén-imin és 400 ml (kb. 6 mól) 54%-os vizes hidrazin oldatét két napon keresztül reflux'hőmérsékleten tartjuk.

A víz és a hidrazin feleslegét 40-50 °C hőmérsékleten 17,29xl0² Ta nyomáson desztilláljuk, majd a párlási maradékot 142 °C hőmérsékleten és 0,13xlü² Fa nyomáson desztillálva 88%-os tisztaságban 80,9 g 2-((hidrazino-etil)-amino|-etanolt kapunk. Óvatos redesztiliéció után analitikai tisztaságban 3 20 °C forráspontú (0,047xl0² Pa) 2-|(hidrazino-etil )-amino l-etanolt kapunk.

22. példa ő-| (2-aroino-etil)-amino|-2- I2-| (2-hidroxi-etilí-amino|-etil|-antra-| l,9-cdlpirazol-6(2W)-on előállítása

1,91 g 5-klór-2-(2-| (2-hidroxi-etil)-amino)-etil)-antra-| l,9-cd|pirazol-6(27/)-on HCI

1,6 ml (25 mmól) 1,2-etilén-diaminnal a 21. példa szerint végrehajtott reakciója, majd a kapott anyag bepárlása szilárd anyagot eredményez, melyet éterrel, 2-propanollal es kis mennyiségű diklór-metánnal mosva, a kapott anyagot metanollal poritva a szilárd szennyeződést elbtávolitjuk. A koncentrált szürletet vízben oldjuk és HP-2O gyar.laoszlopon először vízzel, maid metanollal eluálva tisztítjuk. A metanolos eluátumot koncentrálva és a 3. példában leírtak szerint a sót kialakítva, 1,0 g cim szerinti terméket kapunk 0,9 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 263-267 0 (bomlik).

23. példa

5-(2- ( dietil-amino)-etil-amino|-2-|2-| (2-liidroxi-etiD-aminol-etilJ-antra-l 1,9-ed| pirazol-ö!2HÍ -on előállítása

1,91 g 5-kiór-2-(2-|(2-hidroxi-etil)-anii no|-etil)-antra-l l,9-cd)pirazol-6(2H)-on, HCI,

3,5 ml (25 mmól) TLV-dietil-etilón-diaininnal a 21. példa szerint leírt reakciója 1,4 g cim szerinti vegyületet eredményez.

Olvadáspont: 132-133 °C.

Az anyalugot feldolgozva 0,3 g 13024

-2347

-131 °C olvadáspont!; további terméket kapunk.

A 3. példában leírt sót képezve 1,6 g tömegű 1,0 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sót kapunk.

Olvadáspont: 272-274 ⁿC (bomlik).

24. példa

5-| (2-hidroxi-etill-amino 1-2-(2-( (2-hidi— oxi-etil)-amino]-etii)-antra-| 1,9-cdJpirazol-6(2/í)-on előállítása

2,5 g (6,6 mmól) 5-klór-2-{2-| (2-hidroxi-etil)-aminoj-etilj-antra-| l,9-cdjpirazol-6(27f)-on, HC1, 2 ml (33 mmól) 2-amino-etanol és 13 ml vízmentes piridin keverékét reagáltatjuk, és a 21. példában leirt módon feldolgozva szilárd csapadékot kapunk, melyből a 3. példában leírtak szerint sót képzünk és ily módon 1,4 g cim szerinti terméket kapunk 0,6 ekvivalens vízzel szolvatált 1,1 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 260-261 °C (bomlik).

25. példa

2-(2-1 (2-hidroxi-etil)-amino|-etil)-5-l 2-(dimetil-aminol-etii-aminol-antra-l 1,9-cd|pirazol-6(2H)-on előállítása

2,72 g (7 mmól) ö-klór-2-(2-| (2-hidroxi-etil)-aminoj-etilj-antra-| 1,9-cd Ipirazol- 6(2/7)-on, HC1, 1,2 g (14 mmól) A.A-dimetil-etilen-diamin, és 20 ml piridin 42 órán keresztül reflux hőmérsékleten végrehajtott reakciója, majd a reakcióelegynek a 21. példában leírt módon történő feldolgozása szilárd anyagot eredményez, melyet forró metanolban oldva és a 3. példában leírtak szerint sót képezve 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk annak 0,9 ekvivalens vízzel szolvatált 2,1 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 286-288 °C (bomlik!.

26. példa

2-{2-[(2-hidroxi-etil)-amino|-etilj-5-(metilén-amino)-antra-| 1,9-cdlpirazol-6(277)-on előállítása

5-klór-2-[2-[ (2-hidroxi-etil )-aminoJ-etil(-antra-| l,9-cd|pirazol-6(2//)-on, HC1, metiJ-amin felesleggel a 21. példában leirt módon végrehajtott reakciója 1,0 ekvivalens sosavas sót eredményez.

Olvadáspont: 285-288 (bomlik).

27. példa

2-(2-amirio-etil )-5-(2-1 (2-hidroxi-etil 1-amino-etil |~aniino)-antra j 1,9-cdlpirazol-6(277)-on előállítása

3,0 g (8,9 mmól) 2-(2 «minő-etil) 5-klor-antra-(l,9 rd]pirazol-6(2//)-on, 2,0 ml 2--(2-amino- el il-amino)-etanol és ló ml vízmentes piridin keverékét 30 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk maid az elegvet liűtjuk es szűrjük. A szúrlelet bepároljuk és szilikagélen 99:2:1 diklór-metán:metanol:trietii-amin eiuálószerrel majd 99:20:1 gradiens elúcióval kromatografáljuk és tisztított terméket nyerünk. A 3. példában leirt sóképzést elvégezve 0,8 e szavaz terméket kapunk 0,2 ekvivalens 2-propanollal és 1,0 ekvivalens vízzel szolvatált 1,7 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 270-272 °C (bomlik).

A 2- (2- amino-etil 1- 5- k lór- antra-11 ,‘J- c d (pirazol-ö(27/i-ont az alábbiak szerint állítjuk elő.

1,0 g (3,6 mmól) l,4-diklór-9,10-antracén-dion 10 ml piridinben elkészített oldatához 35 °C hőmérsékleten cseppenként 1,9 ml (2-amino-etil)-hidrazint (880 332 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) adunk. A reakciókeveréket 4 órán keresztül keverjük, bepároljuk, és szilikagélen 94:5:1 diklór-metán:metanol:trietil-amin eiuálószerrel tisztítjuk. A sóképzést a 3. példában ieirtak szerint elvégezve U.45 g cím szerinti vegyületet kapunk 0,1 ekvivalens 2 propanoilal 1,2 ekvivalens vízzel szolvatált 1.0 ekvivalens sosavas sója tonnáiéban.

Olvadáspont: 284-285 C (bomlik!.

28. példa

2-| 2-( dietil-amíno)-etil l- V.lO-dihidroxi 5-12-1 (2-hidroxi-etii)~anunol-etil-anuno|-antral l,9-ed|pirazo)-Bl27/)-on előállítása

2,9 g I 1,5 mmól) ő-kiór-2-|2-(dietil-amino)- etil |-7,10 -dihidroxi-antral l,9-cd|pirazol-6(2H)-oni 7,5 ml (75 mmól) 2-(2-amino-etil-aminol-etanol és 35 ml piridin kevereket négy órán keresztül reflux hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet a 21. példában leírtak szerint feldolgozva és a 3. példában leírt módon abból sót képezve 2,8 g száraz cím szerinti vegyületet. kapunk, 0,7 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens sosavas sója formájában.

Olvaláspont: 198-202 “C (bomlik).

Az 5-klói—2-12-(dietil-aminnl-etil 1- 7.10-dih;droxi-antra| 1,9- vd|pirazol-6(2771-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

-2449

12,7 g (41 mmól) 1,4-diklór-5,8-dihidroxi-9,10-antracén-dion, 12 g (90 mmól) (2-dietil-amino-etil)-hidrazin és 65 ml piridin keverékét 50 hőmérsékleten négy órán keresztül reagáltatjuk, majd a 21. példában leírtak szerint feldolgozzuk es a kapott parlási maradékot diklór-metánban oldjuk. Az anyagot diklór-metán eluálószerrel majd diklor-metánban elkészített 3%-os metanollal szilikagélen kromatografáljuk, és a kapott nyers terméket 2-propanolból kristályosítva 6,5 g tiszta szilárd állapotú cim szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 136-140 °C (bomlik).

Fenti anyag 1,5 g-ja ból a 3. példában leírtak szerint sót képezünk, és ily módon

1,3 g 0,3 ekvivalens vízzel szolvatált 1,0 ekvivalens sósavas sót kapunk.

Olvadáspont: 280-282 °C (bomlik).

29. példa

2-12-( dietil-amino)-etil |-5-| 2-1 dietil-amino )-etil-amino |-7,10-diiiidroxi-antral 1,9-cd|pirazol-6(2tf)-on előállítása

1,93 g (5 mmól) 5-klór-2-l 2-(dietil-amino)-etil (-7,10-dihidroxi-antral 1,9-cdlpirazol-6(2H)-on, 2,9 g (24 mmól) A'.N-dietil-etilen-diamin, és 25 ml piridin keverékét 5 órán keresztül reflux hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet a 21. példában leírt módon feldolgozva nyers termekhez jutunk, melyet diklór-metánban oldunk. A kapott anyag szilikagélen diklór-metánban elkészített 3%-os, 6%-os és 10%-os metanollal történő kromatografálása 1,6 g tiszta cim szerinti vegyületet eredményez. A kapott vegyületből a 3. példában leírt módon sót képezünk és ily módon 0,3 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sója formájában 1,4 g cim szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 290-292 C (bomlik).

30. példa

5-1 (2-amino-etil,-amino (-2-(2-( dietil-amino l-etiil-7,10-dihidroxi-antral 1,9-cdlpirazol-6(2/í)-on előállítása

5- klór- 2-[ 2- (dietil-amino )-etil |- 7,10- dihidroxi-antral l,9-cdJpirazol-6(2/7)-ont a 28. példában leírt módon etilén-diaminnal reagaltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,1 ekvivalens 2-propanollal és 1,7 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens eósavas sója formájában.

Olvadáspont: 277-281 C (bomlik).

31. példa

2-12-(dietil-amino )-etil|-7,10-dihidroxi-5-| 2-(metil-ainino (-etil-amino hantral 1,9-cd|pirazol-6(2//)- on előálli Lása

5-klói— 2 | 2-(dietil amino) etil |-7,lü- dl hidroxi-antral 1,9-cd Ipirazol 6(2//) - ont 12-ami no -etil )-metn-kar baminsav-benzil-észterrel reagáltatunk (3 931 268 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírási, a kapott intermediert izoláljuk es a kapott anyagot ecetsavban elkészített 48%-os forró hidrogénbromiddal hidrolizálva a cim szerinti vegyületet kapjuk 2,7 ekvivalens vízzel szolvatált 2,3 ekvivalens hidrogén-bromid sója formájában. Olvadáspont: 217-220 C (bomlik).

32. példa

2-|2-(dimetil-amino)-etil |-7,lü-dihídroxi-5-12-1 (2-hidroxi-et il)-amino (-etil-amirio)-antra-11,9- cd|pirazol-6(2//)-on előállítása

2,0 g 15,6 mmól) 5-kIór-.2-(2-(dimetil- amino )-e til (- 7,10- dihí droxi-antra-11,9- cd |pira2oi-6(2/7)-on, 5,6 mi 2-2-|2-amino-etil-amir.o)-etanol és 20 ml piridin 70 C hőmérsékleten 24 órán keresztül végrehajtott reakciója majd a reakcióelegynek a 2i. példában leírt módon történő feldolgozása és u kapott anyagból a 3. példában leírtak szerint elvégzett sokepzés 2,4 g cim szerinti vegyületet eredményez 2,0 ekvivalens vízzel szolvatált

2.4 ekvivalens sósavas sója formájában. Olvadáspont: 310-313 °C (bomlik).

Az 5-klor- 2--| 2-( dime til-amino )-etií |-7,10-díhidroxi-antral 1.9-cd Ipirazol ö(2H)-önt az alábbiak szerint állítjuk eiö:

15,5 g (50 mmól) 1,4-diklói—5,8-diiiidi— oxi-9,lü-antracén-dion, 10,3 g (100 mmól) (2- dimetil- amino-etil)-hidrazin (J. Med. Chem., 1, 493 (1964) és 60 ml piridin keverékének 35 ⁿC hőmérsékleten egy éjszakán át elvégzett reakciója majd a reakcióelegynek a 28. példában leírt módon történő feldolgozása 3,8 g cim szerinti vegyületet eredményez. Olvadáspont: 143-146 0.

A sór.epzest a 3. példában leirt módon elvégezve a cim szerinti vegyület 1,2 ekvivalens vízzel szolvatált 1.2 ekvivalens sosavas sóját kapjuk.

Olvadasixmi: 295-300 C.

Az 5-klor- 2-1 2-(aimetil-annno)-etil |- 7.10-dihidroxi-antral 1,9-cdlpirazol-ti(2H>-on es a megfelelő amin a 32. példában leírtak szerint elvégzett reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk eló:

-2551

33. példa

5-1 (2-amino-etil)-amino I—11— 12- (dimetil-amino)-etil]-7,10-dihidroxi-antra[ 1,9-cd]pirazol-6(2Z/)-on előállítása

Az etilén-diaminnal történő reakció a cím szerinti vegyület 2,4 ekvivalens vízzel szalvétáit 1,9 ekvivalens sósavas sóját adja. Olvadáspont: 300-302 °C-(bomlik).

34. példa

5-| (3-amino-propil)-aniino |-2-l 2-(dimetil-amino)-etilj-7,10-dihidroxi-antra| 1,9-cd|pirazol-ö(2#|-on előállítása

Az 1,3-propándiaminnal történő reakció a cím szerinti vegyületet eredményezi 1,4 ekvivalens vízzel szolvatait 1,9 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 281-285 ”C bomlik.

35. példa

5-l2-(dietil-amino)-etil-amino-7,10-dihidroxi-2-( 2-hidroxi-etil )-antra[l,9-cdJ-pirazol-6(2//)-on előállítása

3,3 g (10 mmól, 5-klór-7,10-dihidroxi-2- (2-hidroxi-etil )-antra[ 1,9- cd) pirazol-6( 2H)~ -on, 14,5 mi (100 mmól) MA'-dietil-etiién-diamin és 20 ml piridin keverékének három órán keresztül reflux hőmérsékleten elvégzett reakciója és a reakcióelegynek a 21. példában leírt módon történő feldolgozása 2,47 g állapotú cím szerinti vegyületet eredményez. Olvadáspont: 197-200 °C.

A sokepzést a 12. példában leírtak szerint elvégezve 2,21 g Ü,B ekvivalens vízzel szoivatált 1,6 ekvivalens sósavas sót kapunk. Olvadáspont: 215-219 °C (bomlás).

Az 5-klór-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxi-etii)-antra| l,9-cd|pirazoi-6(27/)-ont az alábbiak szerint állítjuk eló:

g (40 mmól) 1,4 diklór-5,8-dihidroxi-9,10-antracén-dion, 4,5 g (60 mmói) (2-hidroxi-etil )-hidrazin és 40 ml piridin keverékét 50 °C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük majd a reakcióelegyet hütjük és bepároljuk. A párlási maradékot kloroformmal és forró metanollal elporítjuk és ily módon 1,1 g ö-klór-7,10-dihidroxi-2-(2- hidroxi-etil )-antral 1,9-cd,pirazol-6(2ff)-ont kapunk. Olvadáspont: 231-234 C.

3,3 g (10 mmól, 5-klór-7,10-dihidroxi-2(2-hidroxi-etil )-antra-l 1,9-cd]pirazoi-6( 2771on, 10,4 g (100 mmól, 2-(2-aminoetil-aniino)etanol és 20 ml piridin keverékét négy órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk, majd a reakcióelegyet hütjük és bepároljuk. A párlási maradékot acetonitrillel, 2-propanollal es metanollal alaposan megtörve 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk porszerű formában. A sóképzést a 12. példában leírtak szerint elvegezve 1,06 g 0,5 ekvivalens vízzel szoivatált 1,0 ekvivalens sósavas sót kapunk. Olvadáspont: 196-203 °C (bomlik).

Az 5- k lór- 7,10-dihid roxi-2- (2- hid roxi- etil,-antra| l,9-cd(pirazol-6(27/)-ont és a megfelelő amint a 35. példában leírtak szerint reagáltatva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

37. példa

5-| (2-amino-etil)-aminol-7,10-dihidroxi-2-(2-Ilid roxi-etil ,-antra| 1,9-cd Ipirazol-6(2H)-on előállítása

Az etilén-diaminnal történő reakció 0,5 ekvivalens vízzel szoivatált 1,8 ekvivalens sósavas sója formájában eredményezi a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont: 195 C (bomlik).

38. példa

7, lü-dihidroxi-2-12-hidroxi-etil)—5—12- (4-morfoliníl)—e til |-amino-antra( 1,9- cdlpirazol-6(2d)-on előállítása

A 4-(2-amino-etiI)-morfoIinnal történő reakció 0,3 ekvivalens vízzel szoivatált 0,4 ekvivalens sosavas sója formájában a cím szerinti vegyületet eredményezi.

Olvadáspont: 240-251 °C (bomlik).

39. példa

5-| 2-( dinietil-amino)-etil-amino)-7,10-dihidroxi-2-12-hidroxi-etil)-antra| l,ü-cd|-pirazoi-6(2d)-on előállítása

A A’.A-dimetil-etilén-diaminnal történő reakció 2,0 ekvivalens vízzel szolvatait 1,5 ekvivalens sosavas sója formájában a cím szerinti vegyületet eredme.nyezi.

Olvadáspont: 250 C (bomlik).

35. példa

5-(2-((2- hidroxi-etil )-amino |-etil-amino t- 7,10- dihidroxi-2- (2- hid roxi-etil )-antra-| l,9-cd)pirazol-6(2f/)-on előállítása

40. példa

5-| (2-iimino-etil l-amino |- (.lu-dihidroxi 2-metil-antral l,9-cd|pirazol-6(2h)-on előállítása •27

-2653

3,2 g (10,6 mmól) 5-klór-7,lü-dihidroxi-2-metil-antrall,9-cdJpirazol-6(2H)-on, 5 ml (74 mmól) etilén-diamin és 5 ml piridin keverékét hét órán keresztül reflux hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet a 21. példában leírt módon feldolgozva szilárd anyagot kapunk. A kapott szilárd anyagot forró metanolban ós N,N-dimetil-formamidban oldva az oldatból a 3. példában leirt módon a sóképzést elvégezve 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk 0,1 ekvivalens N,N-dimetil-formamiddal és 0,2 ekvivalens vízzel szolvatált 1,0 ekvivalens sósavas sója formájában. Olvadáspont: 323-326 °C (bomlik).

Az 5-klór-7,10-dihidroxi-2-metil-antra-I l,9-cdJpirazol-6(2H)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

12,4 g (40 mmól) l,4-diklór-5,8-dihidroxi-U,lü-antracén-dion, 2,7 ml (50 mmól) metil-hidrazin és 250 mi piridin keverékét 7 órán keresztül 35 °C hőmérsékleten tartjuk, további 1 ml térfogatú metil-hidrazinnal kezeljük és a reakcióelegyet még hét órán keresztül 35 C hőmérsékleten tartjuk, majd hütjük. A szilárd anyagot szúrjuk, N,N-dimetil-formamidból átkristályositjuk és 8,85 g 5-klór-7,10-dihidroxi-2-metil-antra| 1,9-cdJpirazol-6(2W)-ont kapunk 0,1 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 298-305 °C (bomlik).

41, példa

7,10- dihídroxi-5- [2-1(2- hidroxi-etil) -amino ]-etil-aminoJ-2-metil-antral 1,9-cdlpirazoi-6(2H)-on előállítása

3,25 g (10,8 mmól) 5-kiói—7,10-dihidroxi-2-metil-antra|l,ü-cdJpirazol-6(2W)-on, 3 ml (30 mmól) 2-(2-amino-etil-amino)-etanol és 50 ml piridin keverékét hét órán keresztül reflux hómérsékleten reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet a 21. példában leírt módon feldolgozzuk, és a 3. példában leírtak szerint sót képezünk. Ily módon eljárva 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk 0,6 ekvivalens vízzel szolvatált 1,0 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 280-284 °C (bomlik).

42. példa

5-| 2-(die til-amino )-e til-amino 1-7,10-dihidroxi-2-metil-antrall₁9-cdlpirazol-ö(2H)-on előállítása

2,0 g (6,7 mmól) 5-klór-7.1ü-dihidroxi-2-metil-antral l,0-cdlpirazol-6l2di-on, 3,5 ml (20 mmól) Ν,Ν-dietii-etilen-diamin és 45 ml piridin keverékét hét órán keresztül reflux hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet a 21. példában leírt módon feldolgozva és a sóképzést a 3. példában leírtak szerint elvégezve 1,7 g cim szerinti vegyületet kapunk 0,8 ekvivalens vizzel szolvatált 1,5 ekvivalens sosavas sója formájában.

Olvadáspont: 208 °C (bomlik).

43. példa

2~| 3-(dietil-amino)~2-hidroxi-propil |-7,10-dihidroxi-5-(2-( (2-hidroxi-etil)-amino |-etil-amino)-antral 1,9- cdlpirazol-6(2tf)-on előállítása

1,3 g (3 mmól) 5-klór-2-| 3-(dietil-amino)-2-hidroxi-propil |-7,10~dihidroxi-antra| 1,9-cd(pirazoi-6(21/)-on, 2,1 ml (21 mmól) 2-(2-amino-etii-amino)etanol és 10 ml piridin keverékét reflux hőmérsékleten hat órán keresztül reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet a 21. példában leírt módon feldolgozzuk, a soképzest a 3. példában leirt módón elvégezzük és a cím szerinti vegyület 0,2 ekvivalens 2-propanodai és 2,8 ekvivalens vizzel szolvatált 2,2 ekvivalens sósavas sóját kapjuk. Olvadáspont: 105-120 °C.

Az 5-klór-2-| 3-(dietil-amino)-2-hidroxi-propii |-7,10-dihidroxi-antra| 1,9-cdlpirazol-6(2H)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

6,2 g 120 mmól) l,4-diklór-5,8-dihidroxi-9,10-antracén-dion, 9,7 g (60 mmól) l-(dietil-amino)-3-hidrazino-2-propanol (1 126 877 sz. német szövetségi köztársaság beli szabadalmi leírás) es 35 ml piridin keverékét 40 ^r,C hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet bépároljuk és szilikagélen 97:2:1 diklór-metán: metanol: trietil-amin eluálószer re 1 szilikagélen tisztítva 1,7 e cím szerinti vegyületet kapunk. A sóképzest a 3. példában kurták szerint végezzük el és 1,4 g 0,7 ekvivalens vízzel szolvatált 1,0 ekvivalens sosavas sót kapunk.

Olvadáspont: 264-267 °C (bomlik).

44. példa

5-| 2-(dietil-amino)-etil-amino |-2- I 3-(die til-amino)-2-hi droxi-propil (-7,10- dihidroxi-antral 1,9-cd(pirazol-6(2H)-on előállítása

Az 5-klór-2-| 3-(dietil-amino)-2-hídroxi -propil |-7,lü-dihidroxi-antra| 1,9-cdlpirazol-6(2H)-on N,N-dieiil-etilen-diaminaI a 43. pelcában leírtak szerint elvégzett reakciója a cím szerinti vegyületet ad iu 1,9 ekvivalens vizzel szolvatált. 2,0 ekvivalens sosavas soia formájában.

Olvadáspont: 253-255 °C (bomlik).

-2755

45. példa

5-1 (2-amino-etil )-amino 1-2-13- {dietil- amino)-2-hidroxi-propil|-7,10-dihidroxi-antrall,9-cd)pirazol-6(2íí)-on előállítása

5-klór-2-l3-(dietil-amino)-2-hidroxi-propil|-7,10-dihidroxi-antra| l,9-cd)pirazol-6(2/7)-on etilén-diaminnal a 43. példában leírtak szerint elvégzett reakciója a cím szerinti vegyületet eredményezi 2,8 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 148-152 °C.

46. példa

2-| 3-(dimetil-amino)-propilJ-7,10-dihidroxi-5- (2-1 (2-hidroxi-etil )-amino l-etil-amino |-antral l,9-cd|pirazol-6(2//)-on előállítása

2,5 g (6 mmól) 5-klór-2-|3-(dimetil-amino)- propil |-7,10-dihidroxi-antral 1,9- cdjpirazol-6(27/)-on .Hcl, 2,8 ml (28 mmöl) 2-(2-amino-etil-aminot-etanol és 20 ml piridin keverékét reflux hőmérsékleten 24 órán keresztül reagáltatva a kapott reakcióelegyet a 21. példában leírtak szerint feldolgozva, a sóképzést a 3. példában leírtak szerint elvégezve a cím szerinti vegyület 1,0 ekvivalens vizzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sóját kapjuk.

Olvadáspont: 311 °C (bomlik).

Az 5-klór-2-[3-(dimetil-amino)-propil]-7,10-dihidroxi-antraI l,9-cd|pirazol-6(2tf)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

30,9 g (100 mmól) l,4-dikiór-5,8-dihidroxi-9,lü-antracén-dion 200 ml piridinben elkészített szuszpenziójához 37 C hőmérsékleten cseppenként 14 g (120 mmól) (3-dimetil-amino-propil)-hidrazint |J. Med. .Chem., 1; 493 (1964 )J adunk. A reakciókeveréket 50 ml Ν,Ν-dinietil-formamiddal hígítjuk, 10 órán keresztül keverjük, majd beparoi.iuk. A párlási maradékot diklór-metánban és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban rázzuk. A száraz szerves fázist szilikagélen 95,5:4:0,5 diklór-metán:metanol:trietil-amin eluálószerrel tisztítjuk, és ily módon 8 g terméket kapunk. A sóképzést a 3. példában leírtak szerint elvégezve az 5-klór-2-(3-(dimetil-amino)-propil ]- 7,10- dihidroxi-antraf 1,9- cdjpirazo)-6(2/í)-on 0,1 ekvivalens 2-propanollal szolvatált 0,8 ekvivalens sósavas sóját kapjuk. Olvadáspont: 267-271 °C (bomlik).

47. péida

5-| (3-amino-propil)-amino|-2-| 3-ídimetil-araino)-propill-7,10-dihidroxi-antra| 1,9-ed|pirazol-6(2H)-on előállítása

5-klói— 2-| 3-ldimetil-amino)-propil|-7,10-dihidroxi-antral l,9-cd|pirazol-6(2H)-on .HC1 1,3-propán-diaminnal a 46. példában leírtak szerint elvégzett reakciója a cim szerinti vegyület 0,5 ekvivalens vizzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sóját adja.

A vegyület 300-310 °C hőmérsékleten bomlás közben kezd olvadni.

48. példa

7,10-d ihid roxí-5- (2-((2- hidroxi-etil)-amino |-etil-amino)-2-( 2-( metil-tio)—e ti 1 (-antral l,9-cd|pirazol-6(2H)-on előállítása

0,66 g (3,6 mól) 5-klór-2-(2-metiltio- etil)- 7, 10- difii droxi-antral 1,9- cd I pirazol-6(2/7)-on, 1,8 ml (18 mmól) 2-(2-amino-etil-amino.l-etanol és 16 ml piridin keverékét egy éjszakán keresztül reflux hőmérsékleten reagáltatjuk, ma.id a reakcióelegyet a 2. példában leírtak szerint feldolgozva, és a sóképzést a 3. példában leírtak szerint elvégezve 0,7 g cim szerinti vegyületet kapunk 0,5 ekvivalens vízzel szolvatált 1,6 ekvivalens sósavas soia formájában.

A vegyület 133-143 C hőmérsékleten bomlás közben kezd olvadni.

Az 5-klór-2-(2-nietiltio-etil)-7,10-dihidroxi-antra[l,9-cdlpirazol-612/íj-on-t az alábbiak szerint állítjuk eiö:

2,64 g (5 mmól) 5-klór-2-(2-metiltio-etil )-7,10-bisz (fenil-metoxi )-antrall,9-cd|pirazol-6(27í)-on 15 ml diklór-metánban elkészített jéghideg keverékét cseppenként 30 perc alatt 30 ml 1 mólos diklór-metánban elkészített bor-triklorid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd óvatosan 30 ml metanollal kezeljük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletűre melegítjük, ezen a hőmérsékleten egy éjszakán keresztül tartjuk, majd bepároijuk, es a párlási maradékot 2-propanollal megtörve vörösszínü, szilárd terméket kapunk. További, 7 5 ml forrásban levő metanollal történő megtörés 0,9 g tömegű tiszta anvagot eredményez.

Olvadáspont: 186-190 ⁿC.

Az 5-klór-2-(2-metiltio-etil 1-7,10-bisz(fenil-metoxi)-antral l,9-cdlpirazoi-6(2/7)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

5,1 g (10 mmól) 5-klor-2-(2-hidroxi-etil )-7,10-biszl fenil-metoxi )-antra| 1,9- cd Ipirazol-6(2f/)-on, 9,4 g (100 mmól) metil-diszulfid, 20,2 g (100 mmól) tri-n-butil-íoszfin, és 50 ml N,N-dimetil-formamid keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután hüt.iük, és óvatosan 75 ml vizzel kezeljük. A narancssárga szilárd terméket összegyűjtjük, és vízzel, 2-propanollal és dietil-éterrel alaposan mossuk, ily módon 5,1 g szaraz terméket kapunk. Olvadáspont: 15o-160 °C.

Az ő-kloi-2-12-hidroxi-etil)-7, 10 hiszife29

-28195779 nil-metoxil-antral l,9-cdlpirazol-6(2/7)-ont az alabbiak szerint állítjuk elő:

35,4 g (72 mmól) l,4-diklór-5,tí-bisz(fenil-metoxi,-9,10-antracén-dion, 11,2 g (147 mmól) (2-hidroxi-etil)-hidrazin, 2,1 g (37 mmól) vízmentes kalium-fluorid, 7,4 g (74 mmól) vízmentes kálium-hidrogén-karbonát, és 220 ml száraz dimetil-szulfoxid keveréknek az 54. példában leírtak szerint elvégzett reagáltatása 33,1 g száraz terméket ad. Olvadáspont: 178-184 °C.

A kloroformból történő kristályosítás az olvadáspontot 201-204 C értékre emeli.

Az l,4-diklór-5,8-bisz(fenil-metoxi)-9,10-antracén-diont az alábbiak szerint állítjuk elő:

51,3 g (160 mmól) l,4-diklór-5,8-dihidroxi-9,10-antracén-dion (3 631 074 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés), 46 g (330 mmól) elporitott vízmentes kálium-kar bonét, 44 ml (380 mmól) benzil-bromid és 670 ml száraz aceton keverékét reflux hőmérsékleten tartjuk 5 napig. A reakciókeveréket ezután hűtjük, a szilárd részecskéket kiszűrjük, majd rendre vízzel, metanollal és dietil-éterrel mossuk, ily módon 63,6 g tömegű száraz terméket kapunk. Olvadáspont: 190-194 C.

Az acetonos szürletet feldolgozva 9,4 g tömegű másodlagos terméket kapunk. Olvadáspont: 142-155 C.

49. példa

5-klór-l2-(dietil-amino)-etil |-7,Í0-dihidroxi-antra[ 1,9- ccíjpirazol- 6 (2/71-on előállítása

9.1 g (16 mmól) 5-klór-2-| 2-( dietil-amino,-etil J-7,10-bisz(fenil-metoxi )-antra[ 1,9-cd]pirazoi-6(277)-on 30 ml diklór-metánban elkészített jéghideg elegyét két óra alatt cseppenként 96 mi 1 mólos bór-trikiorid oldattal kezeljük. A továbbiakban a reakcióelegyhez óvatosan 30 ml metanolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, ezen a hőmérsékleten egy éjszakán ét tartjuk, és a szilárd maradékot összegyűjtjük, 2-propanoilal, metanollal és dietil-éterrel egymás után mossuk és ily módon 5,5 g cím szerinti vegyület 0,2 ekvivalens vízzel szoivatált 1,0 ekvivalens sósavas sóját kapjuk.

Olvadáspont: 280-282 C (bomlik).

Az 5-klór-2-[2- (dietil-amino )-etil J-7,10- biszt fenil-metoxi,-antral 1,9-cdJpirazol-6( 2/7,-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

4.2 g (6,3 mmól) 5-klór-2-(2-{(4-metil-fenil)szulfonil-oxi)-etil)-7,10-bisz(fenil-metoxi)-antra(l,9-cd)pirazol-6(2H)-on, 4,4 g (60 mmól) dietil-amin, 17 g (12,6 mmól) elporitott kálium-karbonát és 35 ml dimetil-szulfoxid keverékét 50 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakció keveréket ezután hütjük és 50 ml vízzel hígítjuk.

A szilárd részecskéket összegyűjtjük és vízzel mossuk, maid kloroform:2-propanol (3:1) oidószerelegvbol átkristályositva 2,1 g terméket kapunk.

Olvadáspont: 209-211 °C.

Az ö-klor-2-(2-| (4-metil-fenill-szulfönil-oxi 1-etil.1-7,10-bisz (fenil-metoxi)-antral 1,9-ed|pirazoi-6(27/)-ont az alábbiak szerint álltjuk elő:

g (43 mmól) 5-klór-2-(2-hidroxi-etil)-7,10-bisz(fenil--metoxi)-antra-[ l,9-cd)pirazoi-6(277)-on, 12,3 g (65 mmól) p-toluoi-szult'onil-klorid és 170 ml piridin jéghideg keverékét 50 órán keresztül keverjük. A szilárd részecskéket kiszűrjük, metanollal és dietil-éterrel mossuk és szárítjuk és ily módon

10,5 g terméket kapunk.

Olvadáspont: 203-206 C (bomlik).

A szürletet feldolgozva további, 9,3 g tömegű terméket kapunk.

Olvadáspont: 182-188 ⁿC (bomlik).

50. példa

2-(2-( 2-( dimetü-aminol-etil-aminoj-etil)-5-12—| (2-hidroxi-etil )-amino |-etil-aminoj-7,10-dihidroxi-antra| 1,9-cdlpirazol-6(2/7)-on előállítása

3,6 g 17,4 mmól) 5-klór-2-l2-2-l(dimetil-amino)-etil-amino|-etilj-7,10-dihidroxi-antra(l,9-cd|pirazol-6( 2/7,-on-dihidro-klorid,

4,5 ml (45 mmól) 2-(2-amino-etil-amino)-etanol és 35 ml piridin keverékét 80 C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül reagáltatjuk, a reakciókeveréket a 21. példában leírtak szerint feldolgozva 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk 0,75 ekvivalens vízzel szoivatált 0,25 ekvivalens sósavas sója formájában. Olvadáspont: 110-117

Az 5-klór-2-(2-[ 2-ldimetil-amino,-etil-amino |-etil)-7,10-dihidroxi-antral 1,9- cdlpirazcl-6(2/7)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő;

9,3 g (16 mmól! 5-klór-2-(2-(2-( dimetil-amino )-etil-amino |-etii)- 7,10- bisz- (fenil- metoxi, -antral 1,9-cc/|pirazo]-6(2/7)-on 30 nd dikiór-metánban elkészített jéghideg keverékét két óra alatt cseppenként 96 ml 1 mólos bór-triklorid oldattal kezeljük. A továbbiakban a reakciókevereket óvatosan 30 ml térfogatú metanollal kezeljük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át tartjuk, a szilárd részecskéket összegyűjtjük és 2-propanollal, majd metanollal és dietil-éterrel mossuk, ily módon 3,68 g tömegű terméket kapunk 0,8 ekvivalens vízzel és 0,2 ekvivalens 2-propanollal szoivatált 1,8 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 260-268 °C (bomlik).

Az 5-klór-2(2-12-t dimetil-amino)-etil-amino|-etii)-7,10-bisz(fenil-metoxi)-antra| 1,9-cdJpirazol-ö(2//)-ont az alabbiak szerint állítjuk elő:

-2959

4,2 g (6,3 mmól) 5-klór-2-(2-( (4-metil-fenil )-szulfonil-oxi |—etil j—7,10- biszlfenil- ruetoxi)-antra[l,9-cd|pirazol-6(2/í)-on, 5,3 g (60 mmól) N,N-dimetíl-etilén-diamin, 17 g (12,6 mmól) elporitott kálium-karbonát és 35 ml dimetil-szulfoxid keverékét egy éjszakán keresztül 50 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután hütjük,. 50 ml vizzel hígítjuk, a szilárd részecskéket összegyűjtjük és vizzel mossuk. A szilárd részecskéket diklór-metánban melegítjük, az oldatot szúrjuk, majd bepároljuk. A párJási maradékot forró etil-acetáttal megtörve 1,7 g száraz terméket kapunk.

Olvadáspont: 148-153 °C.

51. példa

7,10-dihidroxi-5-(2-l(2-hidroxi-etil)-amino]-etil-aminoj-2-(2-[(2-hidroxi-etil)-metil-aminoj-etilj-antral l,9-cd|pirazol-6(2íí)-on előállítása

3.3 g (7,3 mmól) 5-klór-7.1ü-dihidroxi-2-(2-1 (2-hidroxi-etil)-metil-aminc |-etil)-antraj l,9-ccfipirazol-6(2H)-on-hidroklorid, 3,6 ml (36 mmól) 2-(2-amino-etil-amino)-etanol és 30 ml piridin keverékét 80 hőmérsékleten egy éjszakán át reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet a 21. példában leírt módon feldolgozzuk, a sóképzést a 3. példában leírtak szerint elvégezzük, és 1,4 e cím szerinti vegyületet kapunk 0,4 ekvivalens vizzel szolvatáit 1,6 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 240 °C (bomlik).

Az 5-kiór-7,10-dihidroxi-2-l2-l(2-hidroxi-etil)-metil-aminoj-etil)-antra(l,9-cdjpirazol-6(2íf)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

8.3 g (15 mmól) 5-klór-2-(2-| (2-hidroxi-etil,-metil-amíno]-etil)-7,10-biszlfenil-metoxi)-antrall,9-cdJpirazol-6(2í/)-on, 87 ml diklór-metánban elkészített 1 mólos bór-triklorid oldat és 60 ml diklór-metán keverékének a 49. példában leírtak szerint elvégzett reakciója 3,5 g tömegű terméket eredményez 1,75 ekvivalens vizzel szolvatált 1,0 ekvivalens sósavas só formájában.

Olvadáspont: 279-282 C (bomlik).

Az 5-klór-2-(2-|(2-hidroxi-etii)-metil-amino )-etil}-7,10-biszlfenil-metoxi )-antra| 1,9-cd|pirazoi-6(2/f)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

10,0 g (15 mmól) 5-klór-2-(2-|4-(metil-f enii) szulfonil-oxi ]—etil]—7,10- biszlfenil )-metoxi-antral l,9-cd]pirazol-6(2/í)-on, 12,1 ml (150 mmól) 2-metil-amino-etanol, 4,1 g (30 mmól) kálium-kar bonét és 90 ml dimetil-szulfoxid keverékének a 49. példában leírtak szerint történő reagáltatása 8,5 g terméket eredményez.

Olvadáspont: 191-194 C.

52. példa

7,10 -dihidroxi-5-12-| (2-hidroxi-etil)-amino (-etil - amino,-2-(3-| (2-bidroxietil)-araino|-propil(-anlral l,ü-cd|pirazol-6(2//) on előállítása

1.4 g (3,6 mmól) 5-klór-7,10-dihidroxi-2-13-1 (2-hidroxi-etil)-amino |-propil|-antral 1,9-cd]pirazol-6(2H)-on, .HCI, 3,7 ml (37 mmól, 2-12-amino-etil aniinoletanol es 15 ml piridin keverékét 80 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül reagáltatjuk, maid a reakcióelegyet a 21. példában leirt módon feldolgozzuk, és ily módon 0,9 g cim szerinti vegyüietet kapunk 0,6 ekvivalens vizzel szolvatált formában.

Olvadáspont: 100-105 °C.

Az 5- klór-7,lü-dihidroxi-2-(3-| (2-hidroxi-etil)-amino |-propilj-antra(l,9-cdjpirazol-6(2R)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

9,0 g (16 mmól) 5—klór—2—(.3—1 (2-hidroxi-etil)-amino|propil)-7,10-bisz(fenil-metoxi)-antral 1,9-cdlpirazol-6(2//)-on, 63 ml, diklór-metánban elkészített 1 mólos bór-triklorid oldat, és 30 ml diklór-metán keverékét a 49. példában leirt módon reagáltatjuk és ily módén 6,0 g tömegű terméket kapunk 0,7 ekvivalens vizzei szolvatált 0,8 ekvivalens sósavas sója formáiéban.

Olvadáspont: 255-265 °C (bomlik).

Az 5-klór-2-(3-| (2-hidroxi-etil)-amino|-propil,-7,10-biszlfenil-metoxi )-antra( 1,9-cdlpírazol-6(2//)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

13.4 g (19,7 mmól) 5-klór-2-| 3-(4~metil-fenil-szulfonil-cxi)-propil |-7,10-bisz(fenil-metoxil-antral 1,9-cdlpirazol-6(2tf)-on, 12 ml (137 mmól) 2-amino-etanol, 5,5 g (39,4 mmól) kálium-karbonát és 120 ml dimetil-szulfoxid keveréket a 49. példában leirt módón reagáltatjuk, és így 9,85 g tömegű terméket kapunk.

Olvadáspont: 174-176 “C.

Kloroformból történő kristályosítás 180-185 ⁿC olvadáspontú anyagot eredményez.

Az 5- klór-2-|3-(4-metil-fenil-szuliönii-oxi)-ρropil |-7,10-biszlfenil-metoxi,-antral 1,9 -cdlpirazol-6(2R)-ont az alábbiak szerint állítjuk eió:

13,1 g (25 minői) 5-kior-2-(3-hidroxi-propil)- 7,10- biszlfenil-metoxi)- antral 1,9-cd)pirazol-(.(2HI-on, 9,5 g 159 minői) p-toluol-szulfonil-klorid, 9 ml (65 mmól, trietil-amin, 150 mg 4-dimetilamino-piridin es 125 ml diklór-metán keveréket 5 “C hőmérsékleten egy napot, majd szobahőmérsékletén 5 órát reagáltatjuk majd a reakeiókeveréket a 49. példában leírt módon feldolgozva 14,3 g tömegű terméket kapunk.

Olvadáspont: 137-139 C.

Az 5-klór 2-(3-hídroxi propilJ-7,JO-bisz(fenil-metoxi) antral l,9-c<íjpirazol-6(2>f)-ont

-3061 az alábbiak szerint állítjuk elő:

48,9 g (100 mmól) 1,4 diklór-5,8-bisz(fenil-metoxi)-9,10-antracén-dion, 18,0 g (200 mmól) (3-hidroxi-propil|-hidrazin |J. Amer. Chem. Soc. 76', 1283 (1954)1, 2,9 g (50 mmól, vízmentes kálium-fluorid, 10,0 g (100 mmól) vízmentes kálium-hidrogén-karbonát és 300 ml száraz dimetil-szulfoxid keverékét 80 C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A forró elegyet 1,5 ml vízzel hígítjuk, majd hütjük. A szilárd részecskéket kiszűrjük, vízzel, 2-propanollal és dietil-éterrel alaposan mossuk, és ily módon 31,0 g száraz terméket kapunk.

Olvadáspont: 159-163 °C.

A szürletet feldolgozva további, 4,7 g tömegű, 150-154 °C olvadáspontú terméket kapunk.

53. példa

5-1 (3-amino-propil)-amino |-7,10-d.ihidroxi-2-(3-( (2-hidroxi-etil,-amino J-propilJ-antral l,9-cd]pirazol-6(2íf)-on előállítása

1,3 g (3,3 mmól) 5-klór-7,10-dihidroxi-2-(3-((2- hidroxi-etil,-amino )-propii)-antra( 1,9-cd]pirazol-6(2J7)-on, 2,9 ml (35 mmól, 1,3-propán-diamin és 15 ml piridin keverékét 80 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket a 21. példában leirt módon feldolgozva 1,0 g tömegű cím szerinti vegyületet kapunk 0,1 ekvivalens 2-propanollal és 0,3 ekvivalens vízzel szolvatált 0,1 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 120-130 °C (bomlik).

54. példa

7,10- dihidroxi-2- {2-1 (2- hid roxi-etii )-amino]-etil}-5-{2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-etil-amino-etil}antra[ 1,9- c<f]pirazol6(277)-on előállítása

1,28 g (3 mmól, 5-klór-7,lü-dihidroxi-2-{2-1 (2-hidroxi-etil )-amino]-etil)-antra[ 1,9-cd)pirazol-6(2ff,-on .HC1, 1,5 ml (15 mmól) 2-(2-amino-etil-amino,-etanol és 6 ml piridin keverékét 80 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül reagáltatjuk, majd a reakciókeveréket a 21. példában leírtak szerint feldolgozzuk és a 3. példában leírtak szerint sót képzünk és ily módon 675 mg tömegű cim szerinti vegyületet kapunk 0,9 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 215-225 C (bomlik).

Az 5-klór-7,10-dihidroxi-2-(2-l (2-hidroxi-etil ,-amino (-etil, -antra( 1,9- cdjpirazoi-6(2f/)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

26,8 g (48 mmól, 5-klór-2-(2-[(hidroxi-etil)-aminoj-etil)-7,10-bisz(fenil-metoxi)-antra[l,9-cd|pirazol-6(2//)-on és 60 ml száraz diklór-metán jéghideg keverékéhez 2 1/4 óra eiatt cseppenként 794 ml 1 mólos bór-triklorid oldatot adunk. A reakciókeveréket további 1/2 órán keresztül keverjük, majd 200 ml metanolt adagolunk cseppenként 1 1/2 óra alatt. A reakciokeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni egy éjszakán keresztül, majd a szilárd részecskéket szűrjük, és rendre metanollal, diklór-metánnal, dietil— -éterrel és 2-propanollal mossuk. Ily módon 14,7 g száraz terméket kapunk.

Olvadáspont: 175 °C (bomlik).

A szürletet feldolgozva 5,4 g tömegű 125-135 ⁿC olvadáspontú (bomlik) további terméket kapunk.

Metanolból történő átkristályosítás a termék 0,7 ekvivalens vízzel szolvatált 1,0 ekvivalens sósavas sóját eredményezi. Olvadáspont: 180-200 °C (bomlik).

Az 5-klór-2-(2~t (2-hidroxi-etil)-amino)-etil) -7,10- bisz- (fenii-metoxi )-antra| 1,9- cd|pirazoi-6(2H)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

58,8 g (120 mmól) l,4-diklór-5,8-bisz(fenil-metoxi)-9,10-antracén-dion, 28,6 g (240 mmól) 2-[(hidrazin-etil,-aminoJ-etanol;

3,5 g (60 mmól) vízmentes kálium-fluorid, 12 g (120 mmól) vízmentes káiium-nitro-karbonát és 360 ml száraz dimetil-szulfoxic keverékét egy éjszakán keresztül 80 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 400 ml térfogatú vízzel hígítjuk, és a kivált narancssárga részecskéket szúrjuk, és rendre vízzel, 2-propanolial és dietil-éterrel mossuk és ily módon 51,2 g tömegű száraz terméket kapunk.

Olvadáspont: 164-168 ⁿC.

Az ö-klór-'r,lü-dihidroxi-2-(2-1 (2-hidroxi-etill-amino|-etilj-antra| l,9-cd|pirazol-6(2/í)-on .HC1 és a megfelelő amin reakciójával az 54. példában leírtak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

55. példa

5-1 (2-amino-etil)-amino]-7,lü-dihidroxi-2-(2-(2-hidroxi-etil )-amino J-etilJ-antra-l l,ü-cdlpirazol-6(2H)-on előállítása Az etiien-díaminnai torteno reakció a cím szerinti vegyületet 0,9 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens sosavas só.ia formájában eredményezi.

Olvadáspont: 272-278 °C (bomlik).

5b. példa

5-(2-(dimetil-amino)-etil-amino]-7,10-dihidroxi- 2-(2-| (2-hidroxi-etil I-aminoj-etilj-antral l,9-cd]pirazol-6(27/)-on előállítása

Ν,Ν-diinetil-etiIén-diaminnal történő re32

-3163 akció 1,7 ekvivalens vízzel szolvatált 1,9 ekvivalens sósavas sója formájában a cim szerinti vegyületet eredményezi.

Olvadáspont: 278-280 °C (bomlik).

57. példa

5-(2-( dietil-amino )-etil-amino |- 7,10- díhidroxi-2- (2-[(2-hidroxi-etil)-amino)-etilj-antral l,9-cdJpirazoi-6(2H)-on előállítása

Ν,Ν-dietiI-etiién-diaminnal történő reakció 1,5 ekvivalens vízzel szolvatált 1,9 ekvivalens sósavas sója formájában a cím szerinti vegyületet eredményezi.

Olvadáspont: 228-231 C.

58. példa

5-[(3-amino-propil)-amino|-7,10-dihidroxi-2- (2- [ (2- hidroxi-etil )-amino J-e til)— -antral l,9-cd]pirazol-6( 2/í)-on elállítása ' 1,3-propán-diaminnal történő reakció 1,0 ekvivalens vízzel szolvatált 1,7 ekvivalens sósavas sója formájában a cim szerinti vegyületet eredményezi.

Olvadáspont: 222 °C (bomlik).

59. példa

5-1 l4-amino-butil)-aminoj-7,10-dihidroxi-2-(2-1 (2-hidroxi-etil)-aminoj-etil)-antra-ll,9-cd)pirazol-6(2H)-on előállítása

Az 1,4-bután- diaminnal történő reakció a cim szerinti vegyületet 0,5 ekvivalens vízzel szolvatált 1,0 ekvivalens sósavas sóját adja. Olvadáspont: 240-245 °C (bomlik).

60. példa

5-| (5-amino-pentil l-amino 1-7,10-dihidroxi-2-{2-((2-hidroxi-etil)-amino)-etiiJ-antra[l,9-cd|pirazol-6(2/7)-on előállítása

Az 1,5-pentén-diaminnal történő reakció a cim szerinti vegyület 0,2 ekvivalens vízzel szolvatált 1,9 ekvivalens sósavas sóját adja. Olvadáspont: 270-275 C (bomlik).

61. példa

7, 10- dihidroxi-2- (2-((2- hidroxi-etil )-aminol-etil)-5-[2-(4-morfolinil)-etil-amino]-antra(l,9-cdJpirazol-6(277)-on

A 4-(2-annno-etil|-morfolin-al történő reakció a cím szerinti vegyület 0,8 ekvivalens vízzel szolvatált 2,4 ekvivalens sósavas sóját eredményezi.

Olvadáspont: 280 “C (bomlik).

62. példa

7,10-dihídroxi-2-(2-1(2-hidroxietil l-amino (-etil )-5-(3-( <2-hidroxietiJ)amino|-propil-amino)-antral l,9-cd|pirazoi-b(2//)-on előállítására

A 2-(3-amino-propil-amino)etanol a cim szerinti vegyület 0,1 ekvivalens 2-propanollal és 0,8 ekvivalens vízzel szolvatált 2,1 ekvivalens sósavas sóját eredményezi.

Olvadáspont: 170-180 °C (bomlik).

63. példa

5-(2-(2-(dimetil-amino)-etil-amino]-etil-amino)-7,10-dihidroxi-2-(2-lp-(2-hidroxi- etil) - amino J- etil J -antral 1,9- cdl pirazol-6(2H)-on előállítása

Az A’jA^dimetii-dietiién-triaminnal történő reakció a cim szerinti vegyület 0,2 ekvivalens 2-propanollal és 1,4 ekvivalens vízzel szolvatált 2.4 ekvivalens sósavas sóiát eredményezi.

Olvadáspont: 80-90 (bomlik).

64. példa

5-(2-1 í2-amino-etil)-amino)-etii-amino)-7,10-dihidroxi-2-(2-(12-hidroxi-etil )-amino |-etil)-ant.ra( l,‘J-cd(pirazol-6l2H)-on előállítása

A dietiién-triaminnal történő reakció a cim szerinti vegyület 1,0 ekvivalens vízzel szolvatált 1,0 ekvivalens sósavas sóját eredményezi.

Olvadáspont: 210-215 C (bomlik).

65. példa

5-12-1 biszi2-hidroxi-etiJ l-amino l-ctil- aminoJ-7,10- dihídroxi-2-(2-( (2-tiidroxí-etiir-amino |-et il |-antra-| 1,9-etil pirazol~6(2Hl-on előállítása

Az N,K- bisz(2-hidroxi-etil)etilén-diaminnal történő reakció a cím szerinti vegyület 0,8 ekvivalens vízzel szolvalait 2,3 ekvivalens sósavas só iát eredményezi.

Olvadáspont: 230 °C (bomlik).

-3265

66. példa

5-13-1 biszl2-hidroxi-etil)-amino J-propil-aminoJ-7,10-dihidroxi-2(-2-l(2-hidroxi-etil)-amino]-etil)-antra-| l,9-cd)pirazol-6(2ff)-on előállítása

Az JV,lV-bisz(2-hidroxi-etil)-l,3-propán-diaminnal történő reakció a cin) szerinti vegyület 0,4 ekvivalens vízzel szolvatált 2,1 ekvivalens sósavas sóját eredményezi. Olvadáspont: 198-215 °C (bomlik).

67. példa

5-(3-l4-(/3-amino-propil/-amino)-butil-aminoJ-propil-amino)-7,10-dihidroxi-2-(2-[(2-hidroxi-etil)aminoJ-etilj-antra-(l,'J-cdJpirazol-6(2H)-on előállítása

Spermin-nel történő reakció a cím szerinti vegyület 0,1 ekvivalens 2-propanollai és 0,6 ekvivalens vízzel szolvatált 2,75 ekvivalens sósavas sóját eredményezi.

Olvadáspont: 185-200 C (bomlik). .

68. példa

7,10-dihidroxi-2-(2-((2-hidroxi-etil)-amino|-etil}-5-l2-(metil-aminol-etiiJ-amino)-antra-ll,9-cd]pirazoi-6(21í)-on előállítása

A (2-amino-etil )-tnetil-kar baminsav- benzil-észterrei történő reakció, a kapott intermedier izolálása majd annak ecetsavban elkészített 48%-os hidrogén-bromid dal történő hidrolízise a cím szerinti vegyület 0,5 ekvivalens ecetsavval és 2,3 ekvivalens vízzel szolvatált 2,1 ekvivalens hidrogén-bromid ját eredményezi.

Olvadáspont: 222-228 C (bomlik).

60. példa

2-12-amino-etil)-7,10-dihidroxi-5-(2-| (2-hidroxi-etil)-amino |-etii-amino)-antra-I l,9-cd|pirazol-6(277)-on előállítása

2,0 g (6 mmól) 2-(2-amino-etil)-5-klór-7,lU-dihidroxi-antra-| 1,0- cd |pirazol-6(2H)-on, 3 ml (30 mmól) 2-(2-amino-etil-amino)-etanol es 25 ml piridin keverékének egy éjszakán át történő refluxáltatása, majd a · reakcióeiegynek a 21. példában leírt módon történő feldolgozása és a 3. példában leírtak szerint elvégzett sóképzós 1,3 g tömegű cim szerinti vegyületet eredményez 0,5 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sö formájában.

Olvadáspont: 275-280 °C (bomlik).

A 2- <2 amino-etil)-5-klói—7,10-dihidroxi-antra-l l,9-cd|pirazol-6(2H)-ont 2-(2-amino-etil )-5-klór-7,10-biszffenil-metoxi )-aritra-H,‘J-cd]pirazol-6(2H)-on és bór-triklorid reagáltatásával az 54. példában leírtak szerint állítjuk elő és ily módon a termék 0,7 ekvivalens vízzel szolvatált 1,0 ekvivalens sósavas sóját kapjuk.

Olvadáspont: 265-268 ⁿC (bomlik).

A 2-(2-amino-etil)-ő-klór-7,10-bisz(fenil-metoxi)-antra-| 1.9-cd|pirazol-6(27/)-ont 1,4-dik lói—5,8-biszl f enil- metoxi )-9.1 ü-antracén-ction és (2-amino-etil l-hidrazin reagáltatásával az 54. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.

Olvadáspont: 176-178 °C.

70. példa

2-(amino-etii)-b-l2-| 2-(dimetil-amino)-etil-amino l-etil-amino |-7,10-dihidroxi-antl’al l,9-cd|pirazol-ó(2/7)-on előállítása

A 2-(2-amino-etil )-o-klöi— i ,lu-dihidroxi-antral l,9-cdJpirazoi-6l2H)-on Λ,Λ-dimetil-diet.ilén-triaminnal történő, a 69. példában leírtak szerint elvégzett reakciója a cim szerinti vegyület 0,2 ekvivalens 2-propanollal és 1,0 ekvivalens vizzel szolvatált 3,3 ekvivalens sósavas sóját eredményezi.

Olvadáspont: 245-260 °C (bomlik).

71. példa

2-(2-amir.o-etil)-5-(3-| (2-hidroxi-etill-amino|-propil-amino|-7,lü-dihidroxi-antral l,9-cdlpirazol~6(2tf)-on előállítása

A 2-( 2-amino-etil)-5-klór- 7,10-dihidroxi-antral l,9-cdJpirazol-6(27/)-on 2-(3-amino-propil-amincdetanolla) történő, 69. példában leírtak szerint elvégzett reakciója a cim szerinti vegvület 0,2 ekvivalens 2-propanollal es 1,0 ekvivalens vízzel szolvatált 2,1 ekvivalens sósavas sóját adja.

Olvadáspont: 17b ΆΊ (bomlik).

72. példa

7,10-dihidroxi-5-(2-| (2-hidroxi-etil )-aminoJ-etil~aniino)-2-(2-metoxi-etil )-antraI l,9-cd|pirazol-6(2W)-on előállítása

2,0 g (5,8 mmól) 5-klór-7,10-dihidroxi-2- (2-metoxi- etil)-antra| 1,9-cd)pirazol-6(277)-on,

5,8 ml (58 mmol) 2-(2-amino-etil-amino)-etanol és 25 ml piridin keverékének egy éjszakán keresztül 85 °C hőmérsékleten végzett reakciója, a reakcióelegynek a 21. példában leírtak szerint történő feldolgozása 1,75 g terméket eredményez. A sóképzést a 3. példában leírtak szerint elvégezve 1,91 g cim szerinti

-3367 vegyületet annak 0,2 ekvivalens 2-propanollal és 0,3 ekvivalens vízzel szolvatált 1,1 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 68-72 C.

Az 5-klór-7,10-dihidroxi-2-(2-metoxi-etil)-antral l,9-cdjpirazol-ü(2/f)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

11,9 g (23 mmól) 5-klór-2-(2-metoxi-etil )-7,10-bisz( fenil-metoxi )-antra| 1,‘J-cdlpirazol-6(2H)-on, 91 ml 1 mólos bór-triklorid oldat és 46 ml száraz diklór-metán reakciója a 24. példában leírtak szerint elvégezve 6,25 g száraz terméket ad.

Olvadáspont: 137-145 °C (bomlik).

Az 5-klór-2-(2-metoxi-etil)~7,10-bisz(fenil-metoxi)-antral l,9-cd]pirazol-6(2#)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

3,2 g (6 mmól) 5-klór-2-(2-hidroxi-etil)-7,10-bisz(fenil-metoxi)-antra| l,9-cd]pirazol-6(2W)-on, 1,23 ml (20 mmól) metil-jodid és 20 ml N,N-dimetil-formamid jéghideg keverékét fokozatosan 0,18 g (8 mmól) nátrium-hidriddel kezeljük. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakció keveréket még két órán keresztül keverjük, öt csepp jégecettel kezeljük, majd vízzel hígítjuk. A szilárd részecskéket kiszűrjük, majd 2-propanollai, azt követően dietil-éterrei mossuk és 2,8 g tömegű száraz terméket kapunk.

Olvadáspont: 174-178 C.

73. példa

5- [ (2-amino-etil)-amino 1-7,10- dihidroxi- 2- (2-metoxi-etil)-antral 1,9- cdlpirazol-6(2tf)-on előállítása

5- klór-7,10- dihidroxi-2- (2-metoxi-etil )-antral 1,9-cdlpirazol-6(2íf)-on etilén-diaminnal, a 72. példában leírtak szerint elvégzett reakciója a cím szerinti vegyületet 0,3 ekvivalens vízzel szolvatált 1,0 ekvivalens sósavas sója formájában eredményezi.

Olvadáspont: 263-268 C (bomlik).

lyosítva 0,7 g tömegű cint szerinti vegyületet knpunk annak 1,0 ekvivalens vízzel szolvatált 1,1 ekvivalens sósavas sója formájában.

A vegvület 110-120 “C hőmérsékleten bomlás közben kezd olvadni.

A 2-| (2- dimetil-1,3-dioxolán-4-il)metil | 5-(2-1(2- hidroxi- etil)-amino-etii |-amino-7,10-hiszlft nil-metoxi)-antra| l_I9-<?d|pirazol-6(2W)-ont az alábbiak szerint állít iuk elő:

1,2 g (2 mmól) 5-klór-2-|(2,2-dinietil-1.3-dioxolán-4-il)- inetil |-7,10- hiszi fenil-metoxi)-antral l,9-cd|pirazoI-ö(2//)-on, 2,2 ml (22 mmól) 2-(2-aniino-etil-amino)-etanol, 17 ml piridin és 0,3 g vízmentes kálium-karbonát keverékét 42 órán keresztül reflux hőmérsékleten kezeljük. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk, szűrjük, a kapott szilárd anyagot szilikagélen 94:5:1 diklór-metán:metanol:trietil-amin eleggyel kromatografálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciók bepérlása a párlási maradék 2-porpanollai történő poritása 730 mg tiszta terméket eredményez. Olvadáspont: 206 °C.

Az 5-klor-2-| (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metil 1-7,10-bisz(fenil-metoxi)-antra| 1,9-cdlpirazol-6(27/)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

19,6 g (40 mmól) l,4-diklór-5,8-bisz(feriil-metoxi)-9.10-antracén-dion, 10 g (68 mmol) 4 I hidrazino-inetil I- 2,2-dimetil-l,3-dioxoián |Ann. 448; 121 (1926)1, 4 g (69 mmól) vízmentes katium-fluorid, o.5 g (40 mmól) vízmentes kálium-karbonát es 150 ml száraz dimetil-szulfoxid keverékét hat erén keresztül 80 “C hómérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután vízzel hígítjuk, a szilárd részecskéket szűrjük és di1 lór-roetánban oldjuk. A száraz diklór-nietános réteg szilikagélen 0, 5-1% metanolt, tartalmazó diklór-metán eluáloszerrel végzett gradiens-eluciös kromatografálása 6 g szilárd terméket ad, mely 2-propanollai poritva a kapott por toluolból átkristáiyositva 1,8 g tiszta terméket ad.

Olvadáspont: 184-188 °C.

74. példa

2-(2,3-dihidroxi-propil)-7,10-dihidroxi-5- (2-| (2-hidroxi-etil )-amino l-etil-amino}-antral l,9~cd|pirazol-6(2tf)-on előállítása

1,3 g (2 mmól) 2-[(2,2-dimetii-l,3-dioxolán-4-ii)-metil]-5-[2-[ (2-hidroxi-etil)-aminoJ~ -e til-aminoj-7,10-bisz-(f enil-metoxi )-antra| 1,9-cd)pirazol-6(2Zf)-on, 260 mg 20%-os palládium-hidroxid (aktív szén hordozón) és 25 ml jégecet keverékét hidrogén atmoszférában két órán keresztül keverjük. A reakciókeveréket szűrjük, bepároljuk, a párlási maradékot sósavas metanolban oldjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán keresztül keverjük és bepároljuk és a szilárd párlási maradékot 1:1 metanoketanol elegyből kristá75. példa

7-hidroxi-2-12-1(2- hidroxi-etil)-amino |-etil) -5- (2-1 í 2- hidroxi-etil )-amino l—etil—

-amino)- antral l,9-cdlpirazol-6(2H)-on előállítása

2-(2-1(2- hidroxi-etil )-aniino |-etil)-ö-12|( 2-hidroxi-etil)-amino |-etil-amino|-7-( fenilmetoxi )-antra| 1.9-cdlpirazoi-ö(2/d-on hidrogénezése aktív szenre felvitt 20%-os palladium-hidroxid jelenlétében a 74. példában leírtak szerint elvégezve a cini szerinti vegyületet adja, annak 2,3 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sója formájában. Olvadáspont: 265-270 (bomlik).

2-)2-| (2“hidroxí-etil)-amino|~etil)-5- (2-| (2-hidroxi-etil)-amino|-etil-annno-7--(fenil35

-3469

-metoxi )-antra[ 1,9-cdlpírazoi- b( 2/7)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő.

5-klór-2-(2-((2-hidroxi-etil)-aminol-etil|-7~(ίβηί1-ιηβΙοχί)-βηΐΓ8ΐ1,9-ί:ύ/1ρίΓβζο1-6(2//)-οη 2-(2-amino-etit-amino)-etanolial történő, a 74. példában leírtak szerint elvégzett reakciója 157-159 C olvadáspontul terméket eredményez.

Az 5-klór-2-{2-l (2-hidroxi-etil )-amino |-etiiJ-7-(fenil-metoxi)-antral 1,9 - cd I pirazol-6(2//)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

4,2 g (11,0 mmól) l,4-dikiór-5-(fenil-metoxil-ü,10-antracén-dion, 2.6 g 122,0 mmól) 2~1 (hidrazino-etil)-arainol-etanol, 320 mg (5,5 mmól) vízmentes kálium-fluorid, 1,1 g (11,0 mmól) vízmentes kálium-hidrogén-karbonát és 33 mi dimetil-szulioxid keverékét 80 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakciókeveréket ezután hütjük, és vízbe öntjük. A vizes keveréket centrifugáljuk, és a vizes fázist dekantálva olajat kapunk melyet szárítunk és 4:1 diklór-metánnnetanol eluáló oldószerrel szilikagélen tisztítunk.

A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk majd a párlási maradékot. metanollal megtörve 840 mg 141-145 °C olvadáspontú száraz terméket kapunk.

Az l,4-diklór-5-(fenil-metoxi)-9,10-antracén-diont az alábbiak szerint állítjuk elő:

5,33 g (18 mmól) l,4-diklór-5-hidroxi-9,10-antracén-dion (1 029 448 számú nagy-britanniai szabadalmi leirás), 2,6 g (19 mmól) porított vízmentes kálium-karbonát, 25 ml (21 mmól) benzil-bromid és 75 ml száraz aceton keverékét egy éjszakán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk. A reakciókeveréket hütjük és a szilárd részecskéket acetonnal alaposan mossuk. A szűrletet bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet éterrel poritva 5,8 g száraz temeket termékhez jutunk.

Olvadáspont: 118-122 °C.

A 75. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

76. példa

7~hidroxi-2-t2-|(2-hidroxi-etil)-aminol~

-etil)-5~( 2-(metil-amino)~eti)-amino Hantra! l,9-cdJpirazol~6!2//)-on előállítása

A cim szerinti vegyületet 1,2 ekvivalens vízzel szolvatált 1,8 ekvivalens sósavas sóin formájában (olvadáspont: 280-282 C, bomlik) 2-12-) (2-hidroxi-etíl)-aroinoJ~etil| -5-)2-)metil- (fenil-metilHaminoJ-etil-amino)-7-(fenil-metoxi)-antra! l,9-cdlpirazol-6(2//)~onböl állítjuk eló, melynek olvadáspontja 110-113 ⁿC. Utóbbi vegyületet A’-metil-A‘-(fenil-metíl)-l,2-etán-díamin (3 201 459 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 5- klór-2- (2-)(2- hidroxi-etil)-aroinol-etil )-7-( f enil-metoxi )-antrall,9-cdJpirazol-6(2//)-onnal történő reakciójával állítjuk elő.

77. példa

10-hidroxi-2-(2 -| (2-hidroxi-etil)-amino|-etil) -5-(2-( (2-hidroxi-etil)-amino 1-etil-aminoj -antral l,y-cd(pirazol-6(2//)~on előállítása

2-(2- ( (2- hidroxi-etil)- amino | -etil)-5- )2-1 (2-hidroxi-etil )-amino (-etil-amino10— l fenil— - metoxi 1-antral 1,9-cdjpirazol-6(2//)-on hidrogénezese aktív szénre felvitt 20%-os pailaditm-hídroxid jelenlétében a 74. példában lent módon elvégezve a cím szerinti vegyületet eredményezi annak 0,8 ekvivalens vízzel szolvatált 2,1 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadáspont: 260-267 “C (bomlik).

A 2-(2-((2-hidroxi-etil)-amino|-etil)-5-(2-I (2-hidroxi-etil )-aminoJ-etil-amino)-lü~(fenil-metoxi)-antra( l,9-cd)pirazol-6(2//)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

5-klór-2-(2-| (2-hídroxi-etil)-amino| -etil ΙΊΟ- (fenil-metoxi)-antral l,9-cd|pirazol-6(2H)-on 2-(2-amino-etil-amino l-etanollal történő reakciója, a 74. példa szerint elvégezve, a fenti terméket eredményezi.

Olvadáspont: 178-180 °C. '

Az 5-klór-2-{2-| (2-hidroxi-etil)-amino|-etíl)-10-(fenil-metoxi)-antra| l/J-cdlpirazol-6(2H)-ont az alábbiak szerint állítjuk eló:

1,4-diklor-5-íf enil-metoxi )-9,10-antracén-diont a '75. példában leírtak szerint eljárva a 2-| (hidrazino-etil)-amino(-etanollai reagaltatunk és a terméket mínor izomerje formájában kapjuk.

Olvadáspont: 165-167 C.

í8. példa

7,9,10-trihidroxí-2-(2-( (2-hidroxi-etil)-amino 1- etil 1-5-(2-( (2-hidroxi-etil )-aminoj-etii-aininoj-antra! 1,9-cdlpirazol-ö(2/7)-on előállítása

2-(2-1 (2-hidroxi-etili-amino j-eti))-5-(2-) (2-hidroxi-fctil)-amino|-etil-aminoj-7,9,10-trisz(íenil-metoxi)-antra) 1,9-cd (pirazol-6(2//)-on jégecetben történő aktív szénre felvitt 20%-os paliédium-hidroxid jelenlétében végzett hidrogénezése a 74. példában leírt módon végrehajtva a cím szerinti vegyület 0,8 ekvivalens vízzel szolvatált 2,1 ekvivalens sósavas sóját eredményezi.

A vecvültt 235-245 °C hőmérsékleten bomlás közben kezd olvadni.

A 2-(2- i (2- hidroxi-étii)-amino|- etil| -5- (2-1 (2-hidroxi-etill-amino |-etil-amíno}-7,9,10-triszl fenil-metoxi I-antral 1,9-cd I pirazol -6(2/í)-ont fiz alábbiak szerint állít ink elő:

660 nic ii luiuoi) 5- klór- 2-(2-| (2- hidroxi -etil )~aminn l -et il)- í ,9,10-triszt fenil-metoxi I-antral 1,9-cdlpirazol Ol'z/íi-on, 1 ml t in mi.ioi) 2-(2-amino-et.il-ammol-etar.ol es 2 mi piridin keverékét 28 oran keresztül reflux hómei·-3571 sékleten tartjuk. A reakciókeveréket a 21. példában leírt módon feldolgozva szilárd anyagot nyerünk, melyet aceto-nitril/kloroformból kristályosítva 308 mg tömegű termékhez jutunk.

Olvadáspont: 158-159 C.

Az 5-klór-2-[2-[ (2-hidroxi-etil,-amino )-etilJ7,9,10-trisz(fenil-metoxi)-antrall,9-cdJpirazol-6(2H)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

7,2 g (12 mmól) 5,8-diklór-l,2,4-trisz(fenil-metoxi)-9,10-antracén-dion, 2,9 g (24 mmól) 2-[(hidrazino-etil)-amino]-atanol, 350 mg (6 mmól) vízmentes kálium-fluorid,

1,2 g (12 mmól) vízmentes kálium-hidrogén-karbonát és 25 ml dimetil-szulfoxid szuszpenzióját egy éjszakát át 75 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket hütjük, majd 2-propanollal megtörjük. A szilárd részecskéket szűrjük, vízzel, 2-propanollal alaposan mossuk, majd kloroformból kristályosítva 2,3 g tömegű narancssárga szilárd terméket kapunk.

Olvadáspont: 172-173 C

A nem-vizes szürletet feldolgozva 640 mg tömegű további terméket kapunk. (H-NMR spektruma alapján körülbelül 1:1 arányú izomer keverék, olvadáspont: 135-140 °C.).

Az 5,8-diklór-l,2,4-trisz(fenil-raetoxi)-9,10-antracén-diont az alábbiak szerint állítjuk elő:

7,5 g (23 mmól) 5,8-diklór-l,2,4-trihidroxi-9,lü-antracén-dion, 9,6 ml (81 mmól) benzil-bromid, 9,9 g (72 mmól) porított vízmentes kálium-karbonát, 0,4 ml metanol, 92 ml aceton és 46 ml A^T,N-dimetil-formamid szuszpenzióját argon atmoszférában két napon keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk. További, 2,7 ml mennyiségű benzil-bromid adagolása után a melegítést három napon keresztül .folytatjuk. A szuszpenziót szűrjük, a szürletet bepároljuk, és az olajos maradékot diklór-metán és 10%-os vizes ecetsav rendszerben kirázzuk. A száraz dikiór-metános fázist bepároijuk, a kapott szilárd páriáéi maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, és 7,2 g tömegű terméket kapunk.

Olvadáspont: 174-175 °C.

Az 5,8-diklór-l,2,4-trihidroxi-9,10-antracén-diont az alábbiak szerint állítjuk eló:

451 mg (1 mmól, l,2,4-trisz(acetil-oxi)-5,8-diklór-9,10-antracén-dion, 5 ml jégecet és 5 ml 6 N vizes sósav szuszpenzióját 70 ⁿC hőmérsékleten tartjuk egy órán keresztül. A szuszpenziót hűtjük és szilárd részecskéket kiszűrjük. Vizes mosás és szárítás után 287 mg tömegű száraz terméket kapunk. Olvadáspont: 290-295 C (bomlik).

Az l,2,4-trisz(acetil-oxi)-5,8-diklór-9,10-antracén-diont az alábbiak szerint állítjuk elő:

307 mg (1 mmól) 5,8-diklór-l,4,9,10-antracén-tetron, 0,05 ml 72%-os perklórsav és 10 ml ecetsav-anhidrid szuszpenzióját 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vízzel hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és bepároljuk. A szilárd párlási maradékot etil-acetáttal portivá 235 mg terméket kapunk.

Olvadáspont: 205-206 'Ό.

Az 5,8 dikiór-1,4,9,10-ant rácén-tetront sz alábbiak szerint állítjuk elő:

618 mg (2 mmól) l,4-diklór-5,8-dihidrcxi-9,10-antrac.én-dion, 1,06 g (2,4 mmól) clom-tetraacetát és 25 ml jégecet szuszpenzióját 45 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 0,5 mi etilén-glikollal kezeljük, majd 15 perc elteltével diklór-metánnal hígítjuk. A keveréket vízzel mossuk es a száraz szerves fázist bepároiva szilárd anyagot kapunk. A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel elporítva 569 mg tömegű terméket kapunk.

Olvadáspont: 255-2.57 °C (bomlik).

79. példa

7,8,10-trihidroxi-2-l2-| (2-hidroxi-etil)-amino |—etil |-5-| 2-( metil-amino)-etil-aminol-antral l,9-cdlpirazol-612R)-on előállítása

A cim szerinti vegyületet 0,7 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sója formájában (olvadáspont: > 220 °C, bomlik) 2-(2-1 (2-hidroxi-etil)-amino|-etil)-5- (2-| metil—

- ifeníl-etil l-amino 1-etii-amino J -7,8,10-triszt fenil-metoxil-amral l,^-j-cd|pirazol-6(2H)-ból (olvadáspont; 104 108 Cl állítjuk elő. Utóbbi vegyületet ;V metil-.V(fenii-metil)-l,2-etán-diamin fe-klor-2-{2-| (2-hidroxi-etil)-amino |— etil J — 7,8,10-1 rísz! fenil-metoxi )-antra| 1,9-odjpirazol 61277)-ónnal történő reakciójával nyerjük. Op.: > 220 °C (bomlik).

Az 5- (2-1 (2-amino-etil)-amino |-etil-aiuino}-2-(2-hidroxi-etil )-7,10-bisz(fenil-metoxi )-antra[ l,9-ce/|pirazoi-6(2/í)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

5,1 g (10 mmól, 5-klór-2-(2-hidroxi-etil)-7,10-bisz( fenil-metoxi-antral 1,9-cdlpirazol-6(2H)-on, 10 g (100 mmól) dietilén-triamin, 1,4 g (10 mmól) vízmentes kálium-karbonát és 60 ml piridin keverékét 28 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk. A reakciókeveréket hütjúk, a szilárd részecskéket szűréssel elkülönítjük, vízzel majd 2-propanoilal mossuk es 3,1 g tömegű termeket nyerünk.

Olvadáspont.: 185-190 ^f'C.

80. példa

2-( 3-amino- propil)- 7 .lü-dihidroxi-o-lk-| (2-hidroxi-etil)-amino |- e til-amino Hantra! 1,9- cd|pirazoi-6(2H)-on előállítása

1,2 g (2 mmól) 2-(3-aniino-propil)~5-<237

-3673

-| (2-hidroxi-etil)-aminoj-etil-amino)-7,lü- bisz(f e nil- metoxi )-antra[ 1,9- cd|pirazol-6( 2//)-on jégecetes oldatát aktív szénre felvitt 20%-os palládium-hidroxid jelenlétében a 74. példában leirt módon hidrogénezzük, majd a sóképzést a 3. példában leírtak szerint elvégezve 850 mg tömegű cim szerinti vegyületet kapunk, annak 1,1 ekvivalens vizzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sója formájában. Olvadáspont: 292-294 °C (bomlik).

A 2-(3-amino-propil )-5-(2-1 (2-hidroxi-etil )-amino-etilJ-amino-7,10-hiszi fenil-metoxibantral l,9-cdJpirazol-6(2W)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

530 mg (1 mmól) 2-(3-amino-propil)-5-klór-7,10-bisz(fenil-metoxi)-antra(l,9-cd)pirazol-6(2H)-on, 1 ml (10 mmól) 2-(2-amino-etil-amino)-etanol, 140 mg (1 mmól) vízmentes kálium-karbonát és 8 mi piridin keverékét 22 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet feldolgozva 400 mg tömegű terméket kapunk.

Olvadáspont: 191-195 ⁿC.

A 2-(3-amino-propil)-5-klór-7,10-bisz(fenil-metoxi )-antra[ 1,9- cajpirazol-6( 2H)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

l,4-diklór-5,8-bisz(fenil-metoxi)-9,10-antracén-dion és (3-amino-propil)-hidrazin IHelvetica Chimica Acta 42; 533 (1959)) reagáltatását az 54. példában leirt módon elvégezve a kívánt termékhez jutunk.

Olvadáspont: 180-184 C.

A 80. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva az alábbi vegyületet állítjuk elő:

81. példa

2- (3-amino-propil )-5- (2-|2-(dimetil-amino )—etil—aminol-etil-aminoJ-7,10-dihidroxi-antrall,9-cd]pirazol-6(2/7)-on előállítása

A cím szerinti terméket, annak 2,0 ekvivalens vizzel szolvatáit 3,0 ekvivalens sósavas sója (olvadáspont 294 °C, bomlik) formájában 2-(3-amino-propil 1-5- (2-| 2-(dimetil-amino)-etil-amino]-etil-amino)-7,10-bisz(fenil-metoxi)-antra[l,9-cd]pirazol-6(27/)-onból (olvadáspont: 143-160 °C) állítjuk elő. Utóbbi vegyületet A,Af-dímetil-dietilén-triamin és 2-(3-amino-propil)-5-klór-7,10-bisz(fenil-metoxi)-antra| l,9-cd]pirazol-6(2/7)-on reakciójával állítjuk elő.

82. példa

2-(2-amino-etil)-7,10-dihidroxi-5-| 2-( metil- amino )-etil-amino|-antral 1,9-cdlpirazol-6(2H)-on előállítása

2- (2-amino-etil )-5-(2-1 metil- (f enil-metil )-amino |-etil-amino)-7,10-bisz- (fenil-metoxi )-antral l,9-cd]pirazol-6(2#)-on aktív szénre felvitt 20%-os palládium-hidroxid jelenlétében, a 74. példában leírtai: szerint elvégzett hidrogénezése a cim szerinti vegyület 0,5 ekvivalens vizzel szolvatáit 2,2 ekvivalens sósavas sóját eredményezi.

Olvadáspont: 259-264 ‘XI (bomlik).

A 2-(2-amino-etii)-5-|2-| metil-(fenil-metil)-amino|-etil-aminoj-7,10- bisz(fenil-metoxi)-antral 1.9 cd|pirazol-6(2H)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

2-í 2-amíno-etil)-5-klór-7,10 -bisz(fenil-metoxi Hantra) l,9-cd|pirazol-6(2//)-ont A^r-metil~AHfenil-metil)-l,2-etán-diaminnal a 74. példában leírtak szerint elvégzett reakciója 169172 olvadáspontú termeket ad.

83. példa

7,10- dihid roxi-5-(2-1 i 2-hidroxi-etil)-anunoj-etil-amino 1-2-1 2- (melil-aminoi-etill-antral i,‘.i-cdli>írazoj-b(2Hi-on eiöáiliiasa

5-(2-1 (2- hidroxi-etili-amino l-etil-amino»-2-|2-(nietii-amino)-etil |-7, Ιϋ-bisz (fenil-metoxi)-antral l,9-cd|pirazol-6(2H)-on aktív szénre felvitt 20%-os palládium-hidroxid jelenlétében történő, a 74. példa szerint eivegzett hidrogénezése a cím szerinti vegyület 1,8 ekvivalens vizzel szolvatáit 2,0 ekvivalens sósavas sóját eredményezi.

Olvadáspont: 180-185 °C (bomlik).

Az 5-(2-| (2-hidroxi-etil)-amino|-etil-aminoJ-2-l2-(metil-amino)-etil |-7,lü-bisz(fenil-metoxi)-antra| 1,9-cd)pirazol-6(27í)-ont az alábbiak szerint állítjuk eló:

5-klór-2-1 2-(metil-amino l-etil |-7,10-bisz(fenil-metoxi)-antral l,9-cd|pirazol-6(2H)-ont a 74. példában leirt módon 2-(2-amino-etil-aminc)-etanollal reagáltatva 186-189 ⁿC olvadáspontú terméket kapunk.

Az 5-klór-2-|2-(metil-amino)etil|-7,10- tiszt fenil metoxi )-antra| l,9-cdlpirazol-öi2dl-cnt az alábbiak szerint állítjuk elő:

5-klór- 2- (I 2-(4-metil -fenil) szulfonil -oxi |-etil | -7,10 hiszi fenil-metoxi)-aritra| 1,9-edjpirazol-6(2Hi-on metil-aininnal történő, az 51. példában leirt módón elvégzett reakciója 171-176 ‘XJ olvadáspontú terméket eredményez.

84. példa

5-[(2-amino-etil)-aminol-2-f 3-(dimetil-amino) -propil 1-7,10-dihidroxi-anlrafl ,9-cdlpira7.ol-G(2fí)-on előállítása

5-klór-2-f3-(dimetil-amino)-propill-7,10-cihidroxi-antraíl .9-cdlpirazol-6(2H)-on .HCI etilén-diaminnal, a 46. példában leírlak szerint elvégzett reakciója a cím szerinti vegyületet 0,1 ekvivalens 2-propanollal és 0,5 ekvivalens vízzel szolvatáit 2,0 ekvivalens sósavae sója formájában eredményezi. Olvadáspont: 316 °C (bomlik).

Claims (38)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (la) általános képletű vegyületek és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói - ahol a képletben, X, X’ és W 5 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot képviselnek, Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -ANR2R3 általános képletű csoport, ahol a képletben A jelentése egye- 10 nes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos alkiléncsoport, Rz és R3 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, adott esetben egy hidroxilcsoporttai vagy valamely -NRaRa képletű csoporttal - ahol az 15 Ra jelentések azonosak vagy egymástól eltérőek, és hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy aminocsoport tál helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek

   - helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 20 vagy R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolino- vagy piperazinocsoportot képez, Z jelentése hidrogénatom, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen -SRi vagv -ORi csoporttal - ahol Rí jelentések 25 azonosak vagy egymástól eltérők, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport - helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -DNR4R5 általános képletű csoport - ahol a képletben D jelentése egye- 30 nes vagy elágazó láncú 1,5 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttai van szubsztituálva, továbbá R4 és Rs jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy hidroxil- vagy (1-3 szénatomos)-dialkil-amino-csoporttal helyettesített '1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha X, X’ és W jelentése hidrogénatom, akkor Z jelentése metilcsoporttól eltérő - előállitásara, azzal jellemezve, hogy valamely (Id) általános képletű vegyületet egy NHzY általános képletű aminnal reagáltatunk - ahol a képletekben Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott, Q, Q’ és Q jelentése azonos vagy egymástól eltérő, és hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, benzil-oxi-csoportot, para-klór-benzil-oxi-csoportot és para-metoxi-benzii-oxi-csoportot képvisel - és katalitikus hidrogenezessel vagy bór-tribroinidos vagy bór-trikloridos kezeléssel az adott esetben jelenlevő benzilcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott szabad vegyületet ismert módon gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. gr (Elsőbbsége: 1983. 06. 28.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű vegyületek körébe tartozó (lb) általános képletű vegyületek - ahol a képletben X, X’ és W jelentése azonos gg vagy egymástól eltérő és hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot képviselnek; de W csak akkor hidroxilcsoport, ha Y jelentése X=X’=OH; Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -ANR2R3 általános képletű 55 csoport - ahol a képletben A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos alkiléncsoport, 1,2 és K3 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és hidrogénatomot, adott esetben egv hidroxilcsoporttai, vagy valamely -NRaRa általános képletű csoporttal - ahol a képletben az Ra jelentések azonosak vagy egymástól eltérők és jelentésük hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport - helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoporiot, képvisel, vagy R2 és R3 együttesen a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolino- vagy piperazinocsoportot képezhet, Z jelentése hidrogénatom, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen -SRi vagy -ORi csoporttal - ahol Rí jelentések azonosak vagy egymástól eltérők és jelentésűk hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -DNR1R5 általános képletű csoport - ahol D jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, mely' adott esetben egy hidroxilcsoporttai van szubsztituálva, R-ι és í<5 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy hidroxil- vagy’ 11-3 szénatomos).dialkil-amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, az 1. igénypont szerinti feltétellel - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ic) általános képletű vegyületek - ahol a képletben X és X’ jelentése azonos vagy egymástól eltérő és hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot képviselnek; Y jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -ANR2R3 általános képletű csoport - ahol a képletben A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos alkiléncsoport, R2 és R3 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és hidrogén-atomot, adott esetben egy' hidroxilcsoporttai, vagy valamely’ -NRaRa képletű csoporttal ahol a képletben az Ra jelentések azonosak vagy egymástól eltérők es jelentésük hidrogénatom vagv 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport - helyettesített 1-6 szenatomos alkilcsoportot képvisel, vagy í<2 es lia együttesen a kozbezért nitrogenatommal morfolino- vagv piperazinocsoportot képezhet; Z jelentése hidrogénatom, adott esetben egyszeresen vagv kétszeresen vagy -Oki csoporttal - ahol hl jelentések azonosak vagv egymástól eltérők és jelentésük az 1. igénypont szerinti - helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -DNRjRs altalános képletű csoport - ahol D jelentése 1-5 szenatomos egyenes vagy elagazo láncú 1-5 szenatomos alkiléncsoport, mely adott esetben egy hidroxilcsoporttai van szubsztituálva, Rt és Rs jelentése hidrogénatom vagy adott

   -3877 esetben egy hidroxil- vagy (1-3 szénatomos )-dialkil-amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, az 1. igénypont szerinti feltétellel - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1983. üti. 28.)
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben X és X’ jelentése azonos vagy egymástól eltérő, és hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot képviselnek; Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy, -ANR2R3 általános képletű csoport - ahol a képletben A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos alkiléncsoport, R2 és R3 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és hidrogénatomot, adott esetben egy hidroxilcsoporttal, vagy valamely -NRaRa általános képletű csoporttal - ahol a képletben az Ra jelentések azonosak vagy egymástól eltérők és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport - helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportót képvisel, vagy Rz és R3 együttesen a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolino- vagy piperidinocsoportot képezhet, Z jelentése hidrogénatom, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen -SRi, vagy -ORi csoporttal - ahol Rí jelentések azonosak vagy egymástól eltérők és jelentésük a 2. igénypont szerinti - helyettesitett 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -DNR4R5 általános képletű csoport - ahol D jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, mely adott esetben egy hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, Fu és Rs jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy (1-3 szénatomosl-dialkil-amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha X és X’ jelentése hidrogénatom, akkor Z jelentése metilcsoporttól elterö - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (11) általános képletű vegyületet egy NH2Y általános képletű aminnal - ahol a képletekben Y és Z jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott, Q és Q¹ jelentése azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, benzilcsoport, para-klór-benzil-oxi-csoport vagy para-metoxi- benzil-oxi-csoport - reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlévő benzilcsoportokat eltavolitjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.

   (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol a képletben X és X’ jelentése hidroxilcsoport, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk, (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben X és X' jelentése hidrogénatom, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben Y jelentése -AMR2R3 általános képletű csoport, és Z jelentése -DNRtRs általános képletű csoport, amely csoportban b es A jelentése azonos vagy egymástól eltérő, és etiléncsoportot vagy propilénceoportot képviselnek, és R2, R3, R4 es Rs jelentése a 4. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
8. 8. A 4. igénypont szerinti eljárás az

   (]’) általános képletű vegyületek - ahol a képletben Y’ jelentése -CHzCRzNHCHzCHzOH csoport, ha Z’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben valamely -SRi’ vagy -ORi’ csoporttal - ahol Rí’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - van szubsztituálva, vagy egy -P’NRí’Rs’ általános képletű csoport - ahol a képletben 11’ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkiléncsoport, amely egy hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, Rí’ és Rs' jelentése azonos vagy egymástól eltérő, es jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egy hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, vagy 2' jelentése -CH2CH2NHCH2CH2OH csoport, ha V jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy -A’NR2'Rj’ altalános kepletü csoport - ahol a képletben A’ jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport es 1Í2' valamint RE jelentese a fenti Rt’ cs Rs'-re megadott jelentésnek felel meg - es gvógyaszat.il&g elfogadható eófk előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületekből indulunk ki.

   (Elsőbbségé: 1982. 07. 23.)
9. 9. A 4. igénypont szerinti eljárás az (ΙΊ általános képletű vegyületek - ahol a képletben Y' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -A’NR2'R3 általános képlet! csoport, - ahol a képletben A' jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, Rz' és Ra' jelentése azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkilcscport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal vágj' egv -KRa'íia' általános képletű csoporttal - ahol a képletben Ra' jelentései azonosak vagv egymástól eltérők és hidrogénatomot vagy 1- 3 szénatomos alkilcsoporlot képviselnek - van szubsztituálva, 1' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelv adott esetben valamely -8R1' vagy -ORi ’ csoport40

   -3979 tál - ahol a képletben Rí' jelentése a 4. igénypontban Ri-re megadottal azonos - van szubsztituálva, vagy egy -D’NlU’Rs· általános képletű csoport - ahol a képletben D jelentése adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkiléncsoport és Rj' továbbá Rs’ jelentése a 4. igénypontban Rj és Rs-re megadottal azonos - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás az

    II”¹) általános képletű vegyületek - ahol a képletben Y”’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -A'”NRz’”R3’” általános képletű csoport - ahol a képletben A’ jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, R2*” és R3’” jelentése azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, l-ö szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy -NRa’”Ra”’ általános képletű csoporttal - ahol a képletben Ra’” jelentések azonosak vágyegymástól eltérők és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - van szubsztituálva, Z’” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben valamely -SRi’” vagy -ORi’” általános képletü csoporttal - ahol Rí’” jelentése a 2. igénypontban Ri-re megadottal azonos - van szubsztituálva, vagy egy -D’”NR4”’R5’” általános képletű csoport, ahol a képletben D’” jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy- hidroxilcsoporttal van szubsztituálva és Rj'” továbbá Rs'” jelentése a 2. igény-pontban Rj és Rs-re megadottal azonos - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elöbbsége: 1982. 07. 23.)
11. 11. A 4. igénypont szerinti eljárás az íl””) általános képletű vegyületek - ahol a képletben Y”” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -A””NR2””Rs”” általános képletű csoport - ahol a képletben A”” jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, R2”” és R3”” jelentése azonos vagy egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy NRa””Ra”” általános képletű csoporttal - ahol a képletben Ra”” jelentései azonosak vagy egymástól eltérők és hidrogénatomot vagy- 1-3 szénatomos, aikilcsoportot képviselnek - van szubsztituálva, Z”” jelentése 1-4 szénatomos alilcsoport, amely adott esetben valamely -SRi”” vagy -ORi”” csoporttal - ahol Rí”” jelentése a 1. igénypontban Ri-re megadottal -azonos van szubsztituálva, vagy egy -D””NRj”Rs”” általános képletű csoport ahol a képletben D”” jelentése adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkiléncsoport, továbbá R4”” és Rs”” jelentése a 4. igénypontban R4 és Rs-re megádotlal azonos - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. t)7. 23.)
12. 12. A 4. igénypont szerinti eljárás az (!’) általános képletű vegyületek - ahol a képletben Y^v jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy -A^lNR2^vlí3' általános képletű csoport - ahol a képletben A^v jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport; R2* és Ra^v jelentése azonos vagy egymástól eltérő és jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, Z* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben valamely -SR]‘ vagy -ORi^v csoporttal - ahol RP jelentése hidrogénatom vagy

    1- 4 szénatomos alkilcsoport - van szubsztituálva, vagy egy - 0' N Ií4^vii5^v általános kepletű csoport - ahol a képletben 1)' jelentése

    2- 4 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egv hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, továbbá Rj' es Rs' jelentése a 4. igénypontban Ri.es Rs-re megadottal azonos

    - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.1
13. 13. A 4. igénypont szerinti eljárás az (I'¹) általános képletű vegyületek - ahol a képletben Y^vl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -A^VINR2^V,R3^VI általános képletű csoport - ahol a képletben A^vl jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, R2'¹ és R3^vi jelentése azonos vagy egymástól elté'-ő és adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilesoportot képvisel, Z¹·¹ jelentésé egy -rj^v,NR4^vlR5^vl általános képletű csoport - ahol a képletben D^v’ jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, Rj'·'¹ és Rs jelentése a 4. igénypontban Rj-re és Rs-re megadottal azonos és gvógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbségé: 1982. 07. 23.)
14. 14. A 2. igénypont szerinti eljárás 2- i2-| (2-hidroxi- etil) -amino (-etil I-5- (2-| (2-hidroxi-etil) - amino |-etii-aminol-aritra| 1,9 - cajpirazol-6(2/7)-on es gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbségé: 1982. 07. 23.)
15. 15. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-|2-I dietil-amino )-et il |-7,10- dihidroxi-S- (2 -1 (2- hidroxi-etiD-amino |-etil-amino|-antral 1,9-c.JIpirazol- 6(2//( on és gyógyászatilag elfogadható sói elöállitás&ra, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbségé: 1982. 07. 23.)

    -4081
16. 16. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-| (2-amino-etil)-amino|-2-| 2(dietil-amino)-etil|-7,10-dihidroxi-antra| 1,9-cdlpirazol-tí(27í)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 97. 23.)
17. 17. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-|2-(dimetil-aminol-etil |-7,lü-dihidroxi-5-|2-| (2-hidroxi-etil )-amino]-etil-amino j-antraf 1,9-cdjpirazol-6(2H)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
18. 18. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-1 [ 2- (dimetil-amino)-etil]-amino)-7,10- dihidroxi-2- (2- hidroxi-etil ,-antraf 1,9- cd ] pirazol-6<2tf,-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
19. 19. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-((2-amino-etii )-amino J-7,10-dihid roxi-2- (2-| (2-hidroxi-etil,-amino J-etül-antra[ 1,9-cdjpirazol-6(2ff)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
20. 20. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-1 (3-amino-propil)-aminol-7,10-dihidroxi-2-(2-[ (2-hidroxi-etil,-amino]-etilj-antra( 1,9-cdjpirazol-6(2tf)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 07.23.)
21. 21. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-12-12-1 dimetil-aminol-etil-amino |-etil-amino|-7,10-dihidroxi-2-12-2-1 f 2-hidroxi-etil)-amino|-etiij-antra| l,9-cd)pirazoí-6(2//)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállításává, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituáit kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
22. 22. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-{2-| bisz(2-hidiOxi-etil)-amino|-etil-aminoj-7,10- dihidroxi-2-(2-| (2-hidroxi-etil )-amino]-etilj-antral l,9-cd]pirazol-6(2J7)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
23. 23. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-(2-1 bisz(2-hidroxi-etil)-amino |-etil-amino(-7,10

    - dihidroxi-2-(2-1 (2-hidroxi-etil )-amino]-etil)-antral l,9-cd]pirazol-6(27f)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)

    23. A 2. igénypont szerinti eljárás 7,10—

    -dihidroxi-2- (2-j (2-hidroxi-etill -aminoj-etiij-5-l2-(metil· amino,-etil |-aminoj-antra| 1,9 c.7|pirazol-6(2/7)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbségé: 1982. 07. 23.)
24. 24. A 2. igénypont szerinti eljárás 2—(2— -(amino etil)--7,10-dihidroxi-5-(2-| (2-hidroxi-etiD-amino |-etil-ainino)-antra| 1,9-cd Ipirazol-6(2'//,-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
25. 25. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-'2,3-dihidroxi-propil)-7,10-dihidroxi-5-|2-[ (2-hidroxi-etii)-amino|-etil-amino|-antra| 1,9-cd|pirazol-6(2/í)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
26. 26. A 2. igénypont szerinti eljárás 7-hidroxi-2- (2-1 (2-hidroxi-etil)-aminoJ-etii|-5-(2-( (2-hidroxi-etil)-amino |-etil-aniincj-antral l,*J-cdlpirazol-6( 2H)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
27. 27. A 2. igénypont szerinti eljárás 7-hidroxi-2- (2-t (2-hidroxi-etil )-amino |-etil!-5-(2-( metii-aminol-etil-arnino |-antra| 1,9-cdlpirazol-6(2/7)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogv a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
28. 28. A 2. igénypont szerinti eljárás

    7.8.10- trihidroxí-2-(2-( (2-hidroxi-etil )-amino|- etil)-5-(2-j (2-hidroxi-etil)-amino-etil |-aminoj-antral 1,9-cd|pirazol-6(2H)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbségé: 1982. 07. 23.)
29. 29. A 2. igénypont szerinti eljárás

    7.8.10- trÍhidroxi-2-(2-| (2-hidroxi-etil)-amino|- etil)-5-12-|metii-amino)-etil-ttnnno|-antral 1,9-cd|pirazoi-612//l-on és gyógvaszatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.1
30. 30. A 2. menypont szerinti eljárás 2-(3- amino-propil) - : ,10- dihidr^xi-b-12- | (2 - hiilioxi-etil)-aminoI etil-amin^l antiul 1,9-cdinirasol-6(2//)-on es Kvogyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogv a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbségé: 1982. 07. 23.)
31. 31. A 2. igénypont szerinti eljárás 2 12•12

    -4183

    -annno-etil)-7,10-dihidroxi-5-| 2-(metil-amino)-etil-aminoj-antrall,9-cc/Jpirazol-6(2tf)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
32. 32. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-| (2-amino-etil)-aminoJ-21 3-(dimetil-amino)-propil|-7,10-dihidroxi-antra| 1,9-cdlpirazol-<2//)-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
33. 33. Eljárás mikrobiáiis fertőzések kezelésére, leukémia kezelésére alkalmas és tumorellenes gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (la) általános képletű vegyületek - ahol a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - és gyógyászatilag elfogadható sóik legalább egyikét gyógyászatilag elfogadható vivóanyagokkal keverjük.

    (Elsőbbsége: 1983. 08. 28.)
34. 34. A 33. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított, az lla) képletű vegyületek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyületek, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott, és gyógyászatilag elfogadható sóik legalább egyikét valamely gyógyászatilag elfogadható vivóanyagokkal keverjük.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
35. 35. A 33. igénypont szerinti eljárás leukémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a

    8. igénypont szerinti eljárással előállított, az (la) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Γ) általános képletű vegyületek - ahol a szubsztituensek jelentése a 8. igénypont tárgyi körében megadott - és gyógyászatilag elfogadható sóik legalább egyikét a gyógyszerkészitésben elfogadható vivóanyagokkal keverjük.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
36. 36. A 33. igénypont szerinti eljárás leukémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a

    9. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek - ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a 9. igénypont tárgyi körében megadott - és gyógyászatilag elfogadható sóik legalább egyikét a gyogyszerkészitésben elfogadható vivóanyagokkal keverjük.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
37. 37. A 33. igénypont szerinti eljárás tumorok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a

    10. igénypont szerinti eljárással előállított (l”'l általános képletű vegyületek - ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a 10. igénypont tárgyi körében megadott - és gyógyászatilag elfogadható sóik legalább egyikét a gyogyszerkészitésben elfogadható vivőanyagokkal keverjük.

    (Elsőbbsége: 1982. 07. 23.)
38. 38. A 33. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 11. igénypont szerinti eljárással előállított (!””) általános képletű vegyületek - ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a 11. igénypont tárgyi körében megadott. - és gyógyászatilag elfogadható sóik legalább egyikét a gyógyszerkészit.ésben elfogadható vivóanyagokkal keverjük.