HU195956B - ELJaRás szubsztituált antra [1.9- CDIPIRAΟZOL- 6( 2H)— ÓN — SZÁRMAZÉKOK ES AZ AZOKAT ΤARΤΑLMAZÖ GYÖGYSZERKESZiTMENYEK LÖÁLLiTASARA - Google Patents

Abstract

/\ találmány eljárás tuinorellencs (IV) általános képletü vegyületek - ahol a képletben Z jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporh, mely -N-líi csoporttal van szubszlituálva, ! Ki ahol A két líl jelentése azonos vagy eltérő és 1-4 szénatomon alkilcsoport, liid roxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, K jelentése hidrogénatom, Y jelentése -Λ-Ν-lh csoport, ahol í Ej Λ jelentése 1-4 szénatomos alkiléncso port, Kz és li.i jelentése azonos vagy eltérő és 1-4 r.zénal.oiuos alkilcsoport, hidrogénatom vagy híd roxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport - és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására. Λ találmány' szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (VIJ) általános képletü vegyüld egy IINRY képletü aminnal - ahol a képletekben Y, Z és R jelentése a tárgyi körben megadott - reagálhatnak, majd az Így kapott vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítják.

Description

A találmány helyettesített antra[l,9-cd]pirazol-6(2H)-on származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Néhány 2,5 és 2,7-diszübsztituált antra[l,9-c<7]plrazol-6(2Ii)-on^l 'származék előálltásáról a J. Chem. Soci, '1630 (1952) és J. Chem. Soc., 1894 (1954) irodalmi helyek tudósítanak. A leírt vegyületek alkalmazásáról egyetlen szakirodalmi hely sem számol be. . ¹

Most azt találtuk, hogy hasonló szerkezetű, igen előnyös, különféle tumorok kezelésére alkalmas hatású vegyületeket képviselnek a (IV) általános képletü vegyületek ahol a képletben

7. jelentése 1-4 szánatomos . alkílcso port, amely.

-N-Ri csoporttal van szubsztituálva,

1,

Rí ahol

A két Rj jelentése azonos vagy eltérő, és 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoporttal szubsztltuált 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R jelentése hidi’ogónatom,

Y jelentése -A-N-Rz csoport,ahol (

A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport,

Π2 és Rn jelentése azonos vagy eltérő, és alkilcsoport, hidrogénatom vagy hidroxíl-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és e vegyületek gyógyászatllag elfogadható savaddlciós sói.

A találmány szerinti előállított vegyületek értékes képviselői az alábbi molekulák cs azok gyógyáBzatilag elfogadható sói: 2-[2-(dietil-amino)-elilJ-7-{[2-(/2-hidroxí-etil/-amino)-etil]-amlno)-antra[l,9- cdj-pirazol-6(2R)-on;

2-[2-(dÍetíl-amino)-etil-7-(i2-(dietil-aniino)-etil]-amino)-antra[l,9-cd)-pirazol-6-(2//)-on; 2-(2-[ (2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-7-{[2~ -(/2-hidroxi-etíl/-amino)-etil]-antra [1,9-cd]pirazol-6- (2H)-on.

A találmány szerinti eljárás során a (IV) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet egy HNRY képletü aminnal ahol a képletekben Y, Z és R jelentése a fenti - reagáltatunk.

Valamely (IV) általános képletü vegyületet és annak gyógyászatllag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt ügy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot valamely gyógyászatllag elfogadható anyaggal keverjük.

A találmány szeinti (IV) általános képlötű vegyületek és gyógyászatllag elfogadható sóik, gyógyászatllag elfogadható vivőanyagokkal keverve, megfelelő mennyiségben alkalmazva tumorelienes hatással rendelkeznek.

Λ IV általános képletü vegyületek a reakció szempontjából inerL oldószerben α (VII) általános képletü vegyület közel ekvímolárís mennyiségének és a kívánt aminnak a választott oldószerben emelt hőmérsékleten történő reagál Látásával hajtható végre. Az amin reakclópartner kevés moláris fölöslegben történő alkalmazása, inért reakcióatmoszféra és valamely katalizátor, például vízmentes réz(l)-klorid jelenléte a kitermelést különösen növelheti. Ezen reakcióparaméterek megváltoztatása oly módon, hogy a reakció optimális lefutását biztosítsák, a technika állásához tartozik. Alkalmas oldószerek lehetnek az N,N’-dinietil-formamid, dimetil-szulfoxid, píridin, acctonitril, cellosolvok és hasonló oldószerek. A reakció 85-130 °C közötti hőmérsékleten hajtható végre. A kísérletek szerint ez c. reakciólépés különösen hatékonyan futtatható le a plridin forrását biztosító hőmérsékleten. Általában a reakciót 0-24 óra alatt hajijuk végre, mely idő alatt a reakció lényegében teljesen lezajlik. A reakció teljes lefutása ismert módszerekkel, Így például vékonyréteg kromatográfiás módszerrel mérhető. általános megfigyelés, hogy emelt reakcióbólmérsékleten a reakció teljes lefutásához szükséges idő) csökken.

A reakcióparaméterek helyes megválasztása a technika állásához tartozik. A reakció termékek standard eljárásokkal, melyeket lényegében a (Vll) általános képletü vegyület esetében azonosítottunk, izolálbatók és tiszti thatók.

Λ Z szubszLituens jelentése - Cl í zCHzNEtz csoport.

Λ (VII) általános képletü vegyületek valamely megfelelően szubsztltuált hídruzln, Nllz-NIlZ, ahol Z jelentése a fenti, 1,5-diklór-9,10-antracón-dÍonnal történő reagáltatásával állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerves és szervetlen savakkal gyógyászatllag elfogadható sókat képeznek. A sóképzésre alkalmas savak például a sóeav, kén sav, foszfor sav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbínsav, maleinsav, metánszulfonsav, izotiociánsav, tejsav, glukonsav, glukuronsav, aminoszulfonsav, benzoesav, borkősav, pamoénsav, és hasonló savak. A sókat a szabad bázis formáknak a kívánt sav ekvivalens mennyiségének ismert módon elvégzett rcagáltatásával álltjuk elő. A szabad bázis forma a só» formának valamely bázissal történő kezelésével regenerálható. Ilyen célra például híg vizes bázis oldatok alkalmazhatók. Közelebről ilyen lúg vizes bázis oldatok a nátrium-hídroxid-, kálium-karbonát-, a nátrium-hidrogén-knrbonát-oldat, és az ammónia híg vizes oldata. A szabad bázisol< a megfelelő sóiktól bizonyos fizikai tulajdonságaikban, Így a poláris oldószerekben

-219595G való oldhatóságukban különböznek, egyébként a sók a szabad bázisokkal egyenértékűek.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szolvatált és nem-szolvatáll formában fordulnak elő. A szolvatált formában beleértve a hidratált formát is. Általában a gyógyászutilag elfogadható oldószerekkel, így a vízzel, az etilalkohollal és hasonló oldószerekkel képzett szolvatált formák ekvivalensek a nem-szolvatáll formákkal.

A találmány szerinti vegyülelekben használt alkílcsoporl megjelölések 1-4 szénatomos egyenes és elágazó láncú csoportokat jelentenek. Ilyen, csoportok például a metil-, az etil-, az izopropil- cs a butilcsoport.

Az alkiléncsoportok például az etilén-, az η-propilón-, az i-propilén-, az n-butilén-csoportok lehetnek.

Λ találmány szerinti vegyülelekel tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása során inért, gyógyászatilag elfogadható vlvőanyagkéiil. szilárd vagy folyékony vivőanyagokat alkalmazhatunk. A szilárd gyógyszerformák a következők lehetnek: porok, tabletták, diszpcrzíbílis granulátumok, kapszulák, ostyák és kúpok. A szilárd vivőanyagok egy vagy több komponenst foglalhatnak magukba és higíLószerkéut, aromaanyagként, szolubilizálószerkénl, lubrikánsként, szuszpendáló szerként, kötőanyagként vagy tabletta dezintegráló szerként funkcionálhatnak, továbbá kapszulázó anyagot is képezhetnek. A porok esetében a vivőanyag valamely finoman szétoszlatott szilárd részecskék halmaza, amelyeket a hatóanyag finoman porított részecskéivel keverünk. Λ tabletták esetében a hatóanyagot a szükséges kötési tulajdonságokkal rendelkező, megfelelő mennyiségű kompakt alakot és méretet biztosító vivőunyaggal keverjük. A porok és tabletták előnyösen 5 vagy 10 70% hatóanyagot tartalmaznak, Alklamas sziléyd vivőanyagok az alábbiak lehetnek: magnézium-karbonát, magnézium-sztearál, tulkuin, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, mctil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátriumsó, valamely alacsony olvadóspontó viasz, kakaóvaj és más hasonló vegyületek. Λ gyógyszerkészités kifejezésbe a hatóanyag valamely kapszulázó anyaggal történő formulázása is beletartozik, melynek során a vivöanyagként használt kapszulázó anyag (más vivőanyagokkal vugy azok nélkül) a hatóanyagot körülveszi. Hasonlóan járunk el az oBlyák esetében is. A tablettákat, porokat, ostyákat és kapszulákat mint szilárd gyógyszerformákat orális adagolásra használjuk.

A folyékony gyógyszerformák oldatok, szuszpenziók és emulziók lehetnek. Ilyen oldat például a vizes vagy vlz-propilén-glikolos oldat parenterúlis injekciós célokra. A folyékony készítmények vizes polietilón-gllkololdat formájában is elkészíthetők. Az orális adagolásra ulkalamas vizes oldatokat a halóa4 nyag vízben történő oldásával állítjuk elő oly módon, hogy az oldathoz megfelelő színezőanyagokat, aromaanyagokat, stabilizáló szereket, sűrítő szereket is adunk. Az orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziókut a hatóanyag finomra porított részecskéinek vízben történő, valamely viszkózus anyag, például természetes vagy szintetikus gumik, gyanták, metil-ccllulóz, karboxi-meLil-cellulóz, nálriumsó és más jól ismert szuszpcndálószer jelenlétében végrehajtott díszpergálásával állítjuk elő.

A helyi kezelésre alkalmas készítmények Bebhintőporok, krémek, öblitöszcrek gélek és spray-k lehetnek. Ezek a helyi kezelésre alkalmas készítmények jól ismert módszerekkel állíthatók elő. (Lásd például a Iienüngton's Pharmaceutical Sciences, Chapler 43, 14th ed. 1970, Mack Publishing Co., East-on Pennsylvania 18042, USA).

A gyógyszerkészítmények előnyösen dózis egység formában kerülnek kiszerelésre. Ilyen gyógyszerformákban a készítmények azonos dózisban tartalmazzák a megfelelő hatóanyagot. A csomagolt dózisformák a készítmények diszkrét részecskéit tartalmazzák például csomagolt tablettákat, kapszulákat, porampullákat és ampullákat. Dóziscgység formák maguk a kapszulák, ostyák vagy tabletták Is lehetnek, továbbá ezen gyógyszerformák megfelelő számban is csomagolásra kerülhetnek (adott számú kapszulát vagy ostyát vagy tablettát tartalmazó csomagok.)

A hatóanyag mennyisége valamely dózisegységeket tartalmazó készítményekben 50 mg-500 mg között változtatható, vagy ezer értékhatárok közé állítható be az egyéni alkalmazásnak és a hatóanyag batárcrősségének megfelelően.

A hatóanyagok adott esetben parclerállsan vagy intraperitoneálisan is adhatók. A hatóanyagot turtalmazó oldatokban a hatóanyag szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható sójának formájában lehet jelen, az oldat a hatóanyagon kivül felületaktív anyagokat, Így hidroxi-propll-cellulózt tartalmazhat. A diszperziók glicerinben, folyékony polietiién-glikolokban, ezek keverékében és olajokban szintén elkészíthetők. Λ szokásos raktározási és felhasználási körülmények a mikroorganizmusok elszaporodásának megelőzése céljából konzerválószereket tartalmaznak. Injektálásra alkalmas gyógyszerformák steril vizes oldatok vagy diszperziók, továbbá olyan steril porok lehetnek, melyekből a felhasználáskor készíthető steril injekciós oldat vagy diszperzió. Valamennyi dózisformának Berlinek és a befecskendezés tökéletes megvalósítása végett kellően folyékonynak kell lennie. A gyógyszerformáknak továbbá a gyártási körülmények között és a raktározás folyamán stabilnak kell lennie, és a szennyező mikroorganizmusok, így a baktériumok és gombák hatása ellen konzerválószereket kell tartalmazniuk.-A gyógyszerformák vivöanyaga valamely oldószer vagy diszperziós közeg lehet, amely például vizet, etilalkoholt, valamely poliolt (Így glicerint, propilén-glikoit, folyékony polielilén-glikolt és hasonló vegyületeket, ezek megfelelő keverékét és nö- C vényi olajokat) tartalmaz. A kedvező fluiditás bevonónnyagok, Így lecitln alkalmazáséval tartható fenn; hasonlóan diszperziók esetében a megfelelő részecskeméret felületaktív szerek alkalmazásával biztosítható. A mikro- IC organizmusok káros hatása különböző antibakteriálís és gombaölő szerek, például parabénck, kiór-butanol, fenol, szorbinsav, toinerzál és más hasonló vegyületek alkalmazásával megelőzhető. Sok esetben előnyős izo- 11 tóníkus szerek, például cukrok vagy nátrium-klorid alkalmazása. Nyújtott hatású injekciós készítmények a nyújtott abszorpciót bizlosiló szerek alkalmazásával, például alumlnlum-monosztearát és zselatin felhasználá- 2C sávul állíthatók elő. Steril injekciós oldatokat ügy állítunk elő, hogy a hatóanyagot a szükséges mennyiségben a megfelelő oldószerben oldjuk, mely oldószerek a fent felsoroltak és kívánt esetben a kapott oldatot sterilre 21 szűrjük, Λ diszperziókat általában úgy állítjuk elő, hogy a különböző, sterilizett hatóanyagokat valamely steril vehiculumba építjük be, mely a diszperziós közeget és az adott esetben szükséges más fent felőrölt 3( anyagokat tartalmazza. A steril porok előállítása esetén (a felhasználáskor előállítandó injekciós oldatokhoz) csökkentett nyomásos szárítást és liofilezési technikát alkalmazunk, melynek során valamely előzetesen sterilre 3Í szűrt oldatból a hatóanyagot és valamely kívánt adalékanyagot nyerünk porszerű forrná- _: bán.

Λ jelen leírásban használt „gyógyászatiing elfogadható vivőanyag· alatt mindenféle 4C oldószert, diszperziós közeget, hevonóanyagokat, an libák te riális gombaölőszereket és hasonlókat értünk. Ezen anyagok és közegek alkalmazása gyógyászatilag aktív anyagok elkészítésében a gyógyszer technológiában általánosan ismert. Azon anyagok alkalmazása melyek a hatóanyaggal inkompatibilisek, esetenként mérlegelendő. A gyógyszerkészítményekbe további hatóanyagok is beépíthetők. Különösen előnyös parenterális kompozíciók ® előállítása esetén az egyszerű adagolás és a ' dózisok egységességének megvalósítása céljából dózisegység készítmények formulázása. A jelen leírásban említett dózisegység forma fizikaílag különálló egységeket képez melyek a ⁰ kezelendő személy egységes dózisokkal történő kezelésre alkalmas, minden egyes egység ¹ u hatóanyagnak a kívánt hatás elérése cóljá- ^! bői előre kiszámított mennyiségét tartalmazza; a megfelelő gyógyászatilag elfogadható hor-· ¹ dozóanyaggal keverve. A találmány szerint új ¹ dózisegység formák specifikációját az alábbi; tényezők határozzák meg: a) a hatóanyag és ' az elérni kívánt terápiás hatás jellemzői és _t b) a hatóanyag meghatározás illetve kivá- ^b lasztása a betegség kezelésére, az élő szervezet beteg körülményei között.

A találmány szerint eljárva az alapvető hatóanyagot a kényelmes és hatékony adagolás megvalósítása céljából, hatékony mennyiségben valamely alkalmas gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal keverjük és dózisegység formában például az alapvető hatóanyag 0,1 - 500 mg, előnyösen 0,5 - 250 mg értékek közöli mennyiséget tartalmazza. A készítményekben a vivöanyagra vonakoztatva a hatóanyag általában 0,1 - 500 mg/ml koncentrációban van jelen. Amennyiben a gyógyszerkészítmények további, kiegészítő hatóanyagokat tartalmaznak, referensként a szokásos dózisokat használjuk és az dagolást a referencia anyag adagolásával hasonló módon végezzük. A parenterálisan adható napi dózisok értéke 0,1 mg/kg - 100 mg/kg között van Az előnyös napi dózis 0,3 mg/kg 10 mg/kg.

A találmányunkat a következő példákon mutatjuk be, anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk.

1. példa

2-[2-(dietil-amlno)-etilJ-7-{t2-/(2-hÍdroxÍetíl)-amÍno]-etíl/-amino}-antra [1,9-cd]piiazol-6(2H)-on előállítása

2,5 g ” (7 mmól) 7-klór-2-[2-(dietil-amino)-elil-antra[l,9-cd]pirazol-6(2H)-on, 7 ml (70 mmól) 2-(2-amino-etil-amino)-etanol és 20 ml piridin 20 órán keresztül a vísszafolyatási hőmérsékleten végzett reakciója, a reakcióé légy feldolgozása 1,3 g szilárd anyagot eredményez, melynek olvadáspontja toluolból történő átkristályosítás után 104, —1.07 °C. A sókópzést elvégezve 1,6 g száraz terméket kapunk 1,1 ekvivalens vízzel szolvitált 2,0 ekvivalens sóaavas sója formájában.

Olvadáspont: 212-216 °C (bomlik)

A 7-klór-2-[2-(díeLil-amino)-etilj-antrat l,9-cd)-pirazol-6(2/7)-ont az alábbiak szerint állítjuk elő:

13,85 g (50 mmól) l,5-diklór-9,10-antracén-díon, 13,1 g (100 mmól) (2-dielil-amino-etil)-hidrazÍn és 100 ml piridin keverékét 60 °C hőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd további, 10 ml térfogatú hidrazin-szubsztráttal kezeljük, a keverést 35 °C-on 48 órán keresztül folytatjuk, majd a reakciókeverékét hűtjük, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot 2-propanol/etanol eleggyel porltva 8 g szilárd porszerű anyagot Και púnk, melynek olvadáspontja 129-132 °C. A : kapott anyagból 0,9 g súlyú mennyiséget »' forró metanolban oldunk, és a sókópzést elvégezve 0,8 g súlyú száraz terméket kapunk 1,0 ekvivalens sósavas só formájában.

; Olvadáspont: 272-274 °C (bomlik)

-4195 9 55

ο. /,0/(7,1

2-L2-(ilimetil-amino)-el,ill-7-(L2-(dietiI-amino)-ctil J-nminoJ-anlrn[ 1,9-ct/Jpirazol—6(211)—cin előállítása .

2,1 g (6 rnrnól) 7-klór-2-[2-(dietil-aniiiio,-elil |-antra[l,9-ct/]pirazol-6(2H)-on, 5 ml (36 mmöl) 77,/7-dietil-etilén-diamin és 20 ml piridin keverékét 28 órán keresztül visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk, majd a reakciókeverékét feldolgozva 1,9 g száraz terméket kapunk 0,2 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sója formájában. Olvadáspont: 292-294 °C (bomlik).

.7. példa

2-{2-[ (2-hidroxi-etil)-amino]-etil}7-{[2-(2-hidroxÍ-etÍl)-amino]-eLil-amino}-antra[l,9-ec/Jpirazol-G(2W)-on előállítása

1,9 g (5 minői) 7-klór-2-{[2-[(2-hídroxi-etil)-amino]-eLil])-anLratli9-cd]pirazol-G(2/7)-on,

2,0 ml (20 miliői) 2-(2-amino-etil~amino)-elanol és 20 ml piridin keverékét visszafolyatási hőmérsékleten 72 órán keresztül tartjuk. Λ reakcióké verőket ezután hűljük, bepároljuk és sziiikagóleri 0,5% trietil-amint tartalmazó diklór-metánnal kromatogrnfúljuk és 2-10%-os metanollal gradiens eluciót végezve a cím .szerinti terméket kapjuk. Λ sókópzésl elvégezve 500 mg dm szerinti vegyülelet kapunk annak 0,4 ekvivalens vízzel szolvatált 2,0 ekvivalens sósavas sója formájában.

Olvadási,ont ja: 285-287 ”C (bomlik).

Λ 7~klór-2-/[2-[ (2~hidroxi-elil)-amino]-etil]/antra[ 1,9- e<Zjpirazol-G(2/Z)-ont az alábbiak szeriül, állítjuk elő:

I 1,1 g (40 mmól) l,5-dikiór-9,10-antracén-dion, 13,1 g (110 minői) 2-[(hidrazino-elil)-.'unino]-elanol, 4 g vízmentes káliumliidrogén-karbonál, 1 g vízmentes káliumfliiorid és 110 ml dímetil-szulfoxid keverékét egy éjszakán keresztül 70 °C hőmérsékleten:

keverjük. Λ reakcióelegyet fagyasztjuk, és a szilárd részecskéket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd aceloriilril.es kezeléssel a kapott anyagot 2-propanollal kristályosítva

2,6 g terméket kapunk.

Λ sösavas só olvadáspontja: 272-273 °C (bomlik).

1ICT-8 (emberi vastagbél-rák) sejteket Tripszin-EDTA komplexxel kezelünk. Az egy10 -sejt szuszpenziót a sejtek 20 cm-’-es fecskendővel ellátott 26-os méretű tűn történő átáramoltaLásával valósítottuk meg. A sejt szuszpenziót ROMI 1640 táptalajt (Gibco Laboratories) +10% szarvasmarha-embrió mag15, zatviz szérumot +50 pg/tnl garamicint tartalmazó közeget alkalmazva, körülbelül 30 000 sejt/ml sejtkoncentráció értékre beállítva állítottuk elő. A sejt szuszpenziót Linbro 24 güjtőlemezekcn oszlattuk szét; 1 ml/1 gyűjtő. A lemezeket közel 48 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten, 5%-os COz atmoszférában inkubáltuk. Ez idő alatt - vizsgálandó vegyületeket - a megfelelő koncentrációban adtuk. A primer vizsgálatban mindegyik gyűjtőbe a 200 pg/ml törzsoldatból 5 pl-t adagoltunk. A titrálásos vizsgálat során a megfelelő hígításból 10 pl mennyiséget adagoltunk mindegyik gyűjtőbe. A lemezeket további 60-G5 órán keresztül 37 °C hőmérsék30 leien 5%-os COz atmoszférában reinkubáituk. A vizsgálat során kationos felületaktív szerek, jégecet és nátriumhidroxíd keverékének alkalmazásával sejt-lízist idéztünk elő. Mindegyik gyűjtőből a lizúlt sejt szuszpenzió

2 mi-ét 8 ml térfogatú higllószcrhez adtuk.

Mindegyik mintát ZBÍ típusú Coulter számlálón vizsgáltuk. Az egyes minták aktivitását a kontrollok százalékában mértük, az adatokat LDw értékben adtuk meg, mely érték a vízs40 gált vegyület azonos moláris mennyisége, amely a tumor sejtek 50%-ának elpusztításához szükséges.

Lentiek szerint eljárva a találmány szerinti, vizsgált vegyületekre az alábbi eredményeket kap Luk.

2	-NKY	LOm Mól
(CIIz)zNlii.2	-NII(Clt2)zNEtz	2.2 x 10-z
.21101
(OIIz)zN Etz	-Nll (Cliz)zNH(CIlz)z01I	9.3 x ΙΟ’8

.211C1

Claims (4)

1. BZAbADAhMl IGÉNYPONTOK

   i. Eljárás a (IV) általános képletű vegyűletck - ahol a képletben Z jelentése 1-4 szénatoinos alkil-csoporl., mely

   -N-Κι csoporttal van szubsztituálva, 1

   Ki abol

   A kél. Ki jelentése azonos vagy el térő, és 1-4 szénatoinos alkilcsoport vagy hidroxiicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatoinos alkilcsoport,

   K jelentése hidrogénatom,

   Y jelen lése -Λ-Ν-ΙΪ2 csoport, . I Rá ahol

   Λ jelentése .1-4 szénatoinos alkilóneso port,

   Kz és K;i jelentése azonos vagy eltérő, és 1-4 szénatoinos alkilcsoport, hidrogénatom vagy hidroxiicsoporttal helyettesített 1-4 szénatoinos alkilcsoport és gyógyászatílag elfogadható savaddíciós sóik előállításéra, azzal jellemezve, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet egy 1INKY képletű aminnal - ahol a képletekben Y, 7, és 11 jelentése a tárgyi körben megadott - reagálhatunk, majd az így kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljáróé, 2-(2-(diefil-ainino)-etil]-7-{[2-(2-hidroxÍ-etil)-aminoJ-clil-amÍno)-anlrn[ 1,9-ctfJpirazol-6(2//)-on és gyógyászatílag elfogadható savadé Iciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 2-[2-(dieLÍl-ainino)-eLil-7-{[2-(dietil-amino)-etil]-amíno}-antra[ l,9-ec/]pirazol-G(2//)-on és gyógyászatílag elfogadható savaddíciós sói elő állítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 2-Í2-[(2-hídiOXÍ-eLil]-amino)-etil]-7-([2-(2-hídroxi-ctil)-amlno]-cLil-aniÍno}-antra[l,9-C(/Jpirazol-G(2f/)-on és gyógyászatílag elfo gadható sacaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy n megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   G. Eljárás tumorelienes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előálitott (IV) általános képletű vegyület - ahol a képletben a szubsztitiiensek jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszirkészitésben szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.