HU229408B1 - Új imidazol-származékok és eljárás elõállításukra - Google Patents

Description

A öalraLMW sÁ'r'TSRK

Az androgén ée őszt ragén reső hezraono k fiziológiai ha tása nagyon különböző, asi a .sejtek differenciálódására és p.roliferáció j ára is érvényes. Az androgén és osztrogén vegyületek bizonyos betegségekben súlyosbito faktorként hatnak. ismert, hogy a CA?,?® sztereód Ház felelős az androgének szervezetben végbemenő folcszíπtézisének utolsó lépéséért. A CH,;.,- sztereód Ház termeli a dehidro-eplandrosz.fceront. és az «ndrossténdiont/ szuhsztrátként i7-hidroxip.regnenoi.or;t és 17hidroxiprogeszter ont használva, amelyeket a koleszterin termei. Ezért az olyan gyógyszer, amely gátolja a C_;?;ÍS szteroid liázt, .elnyomja ez androgének tormaiodáséf, valamint az oszt: regének androgón szubsztrátofc teibasznáiásrlva.:. való termelődését., Ezekkel a gyógyszerekkel megelőzhetők ős kezelhetők olyan betegségek, amelyekben az androgén és ősztragén vegyőletek a betegséget súlyosbítják, ilyen betegségekre példaként említető a prosztatarák, a_: prosztatamegnagyobbodás, a maszkuiínizaus, s hipertrichözis, a férfias típusú kopaszság, a férfiak infantilis típusú éretlensége, az emlőrák, ,« tárták, a perel érzet:: íz, 3 masatapátia, a hiszteromióma, az endomstriezis, a mát adenomiézisa, a podiciszrás petefészekszindröma és ebhez hasonlók.

ismertek u_;;,_2C sztereód iiáz inhibitor hatással rendelkező sztereód és nem sztereód vegyületek. Sztereód típusú vegyületeket. ismertetnek például, a üudz/löéSé, sö93./zöQá'~, Ev“A~z88Q53, ΚΡ-Ά413270 számú szabadalmi leírásokban. bem szteroid vegyületként .ismerteti például a üP-A-84-85975 számú szabadalmi leírás az ílnkimidazoi-1 ~il l metii.-beiyeftesitstt benzin, óda zol- származékokat, a

SS 824-13508 SL ómé

770 94/27983, WÖ 3S/1409Ő és 78 97700257 szabadalmn leírás a karbazoi-származákokat, a WO 35/05157 azabads-imi leírás az szoi-származésokáé, a 75 5 491 lg/ számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az IH-henzimidazoI-azármazékekst és a 70 93/16075 számú szabadalmi leírás a dihidronartaiin-szármszékokat, ha egy gyógyszerkéssifcmónyfoen hatóanyagként jelen lévő vegyüietnek van optikai izomerje, a gyógyászati hatás ás a farmskekinetlka 1 viselkedés eltérő lehat az egyes optikai izomereknél, Ebben az: e-setfoen a hatás növelésének., tg-y a szükséges dózis csökkentésének vagy a nemkívánatos mellékhatások stb, elkerülésének érdekében csak az egyik optikai izomert alkalmezzák hatösnyegksni. Ezért szükség van olyan: eljárásra, amellyel szelektíven és jó hatástokkal eioáliitatök a kívánt optikai i zeiaera k, A raoemát optikai reze.válására a legelőnyösebb eljárás a zoiyadákkromstogzáöia optikailag aktív anyaggal töltött oszlopon, Ha a vegyület savas vagy básisos·, iparilag is alkalmazható ismert optikai rerolválási eljárás a következő: optikailag aktív savval vagy aminnai, sav-bázis reakcióbar:, diasztereomer só képzése, msjó a sók elválasztása a két .rl különböző tnlajdonságairak alapján. Ezzel az eljárással nagy optikai tisztaság érhető el viszonylag könnyes, és ipari méretben alkalmazható a vegyületek előállítására,

Számos, az eljárásban alkalmazható optikailag aktív savat és amint iscsarteinak optikai rsEolválószerfcént, Szék közé tartoztak a borkésav-monoanilidek, mint savas rezolváiöszerek, amelyekről ismert, hogy sok bázisos vegyület rezeivézására alkalmazhatők. 77. Org. lom., 33, 399/ (1988), 78-3-50-4187Ό, 78-71-51-54568, 78-4-6172.35, 3£-A~4~I0S7T3, 39-A-5-32620, J5-A~6-i0öőü2, 78-71-6--· 187602 , 795-6-107654 stbj . korkősav-fííonoatiiid-származékok eiőáiiitakők például a következő hivatkezásoichan ismertetett és ezekhez hasonló eljárásokkal: 7, Am, Chem. ősz., 78, 1352 (1945), 7. Org. Chem., 33, 3893 (13667, 77-/1-10-2 2884 7 . 78-71-2001-89431 stb.

A TAlAbdÁOl ÖSSŐEEÖGiónÁga

Eddig inég nem: írták is a C;;.:o szteroid iiáz inhibitorokról, hogy gyógyászatitag alkalmazhatók, Kivánaios olyan szteroid iiáz inhibitor ki tejieaztése, amely igen jól alkalmazható gyógyszerként, A jelen találmány célja ezért olyan szteroid Has inhibitor, amely igen. jól a 1 halmazbatd gyógyszerként, és olya:, vegyület, amely .ilyen inhibitor hatóanyagaként a 1 ka ima zható. A jelen találmány célja továbbá el járás várhatóan nagyon hatékony, optikailag nagyon tiszta vagyaiét hatékony elválasztására optikailag akt.lv izomé?:jeinek: keverékéből, és optikailag aktív vegyület élőéi látására az eiváiasztássai. A jelen találmány oélja továbbá eljárás a kívánt optikai isomer hatékony e1oáii11á sára.

Intenzív vizsgálatokat végeztünk kiváló szteroid iiáz inhibitor felkutatására, és azt tapasztaltok, hogy az (aj vágyóiét váráfiénál kiváló gyógyszerészeti alkalmazhatósággal rendelkezik, különösen kiváló Cívjo szteroid iiáz inhibitor aktivitással rendelkezik, és egyedi kémiai szerkezetének köszönhetőejt kis ioxioitást és kiváló tulajdonságokat matat. Továbbá találtunk egy eljárást, egy optikailag aktív vegyület elválasztáséra az (1) vegyület optikai merjemak keverékéből, optikailag aktív sav sikálná zásával, aminek alapján a jelen találmányt teljessé tettük.

önnek alapján a jelen találmány kiterjed a következőkre.

[1] Vegyület, a vegyűletek alábbi csoportjából megválasztva;

(ej -7- (1 ’ -f iaorl 1,1' ~bizen 11Ί -3--:1: ~ü, 7-d.zhidro--nü~pirroio [1, Ιο; imidazoi-7-oi, (:-)-7-(t - fluor j 1,17--bi zeniig ~j..g ... 7-dihídrc-SH~pir:::oiö [3., 2tg imídazoi-7-oi, ; , j z , -ticcr [ 1,1'-bifeníij -4 - il. j -6, 7-di hídro-őS-pirroio [ 1, 2tg Írná dacol--· 7-cl, ( -; (1 ’ - fluor [1,1 ’ -bi fenéig -1-11)-6, 7--díhidro~5S-pi:zroloil, 2z j imí dacol - 7 ~ o 1, ; ₊ ; „g... yt-nidroc :.-6, 7-diliidro-SK-pir roloj 1,2-tg l.mídazo.i-7-11) -N~ síét i 1 - 2-nsf tárni d,

-b~6- (7-hÍdrozi-6, 7-dj.bidro-6H-pirroÍO(i_f 2~oj imídazo.l-7-l..t) -ismét 1 i-z-nattamid, [ + : -6- ί7-hidrezii-6, 7-dihidrs^nH-pirroiodi, 2-o'j imidazoi---!!; -2nsti:amid és ,-)-6- [ 7-hidrczi-ő, 7-dihí dre·-őH-ci rrolo [ 1,2~oj imidazoi-7-il) -2na ·:tárnid, vagy ezek sói.

[zj Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként [11 pont szerinti vegyi) letet vagy ennek sóját tartalmazza.

[3j A [2j pont szerinti gyógyszer készítmény, amely 3--.,,,,: szteroid 1láz inhibitor.

[áj h [zj pont szerinti gyógyszerkése ítmény, amely tumorellenes szer.

[ 5j A [27: pont szerinti gyógyszerkészítmény, amely emlőrák vagy prosztatarák megelőzésére vagy keselésére alkalmazható szer,

A jelen talaj irány szerinti. vegyület íl!) vegyület} alkothat sót, amely példát! savval képzett só, például szervetlen savval képzett só ipi, hidroklorid·-, szálfák-, hidrobromát.-, roszfát~sö stb,;, szerves savvei képzett se (pi, aoetát-, trifiuoracetászukcinát-, maleát-, fémárát-, pzopfonst-, citr.áb-,· tartarát-, laktat-, oxa.tát-, mofánszulfonát-, p-toiuolsznlfonát-ső stb,} ás hasonlók.

Az {!} vegyület és sója lehet hidrát, amely szintén. a jelen találmány tárgykörébe tartozik. Aa alábbiakban aa íl) vegyület jelentése tartalmazza a sókat és a hidrátokat is..

Ha. egy moiskulában egy vagy több aszimmetrikus szénatom van, az aszimmetrikus szénatom miatt kialakuló R és S konfigurációjú vegyületek egyaránt a jelet: találmány tárgykörébe tartoznak.

Előnyős a.z az (!) vegyület, amelyben a hidroxi-csoporthoz kötődő szénatom abszolút konfigurációja ő konfiguráció.

A jelen leírásban az egyes képietekkel jelölt, vegyületek közül azok a vegyületek, amelyeknek bázikus csoportja vagy savas csoportja van, sőt kepszbet egy savval vagy bázissal. A savakkal és bázisokkal képzett sókra példák .3 fenti {1} vegyület kapósán már idézett sók. Az alábbiakban az adott képletű vegyüietekre, sóikat is beleértve, röviden (képletssá») képletű vagyületkénf hivatkozunk, Például a íl!} képletű vegyületre és sójára íllj képletű vegyületként hivatkozunk ,

Az íl; vegyületek előállíthatjuk például se alábbi eljárással,

A kiindulási vegyületet és a szintetizált intermediert alkalmazhatjuk szabad formában vagy só formájában, ahogyan az fi) vegyüietnél mulattunk, rá példátvagy reakciőkeverékként vagy ismert eljárással veié izolálás után vethetjük alá reakciónak.

CD ahol M jelentése fém vagy annak sója, és a. többi jelölés jelentése fent definiált.

M jelentése fém, például lítium, magnézium és hasonlók, a témáé jelentése példán.:, fém-haiegenid, például magnezium-klorid, magnóziam~bromid atb, és hasonlók,

X* jelentésében a távozó csoport például iralogénatom (kiér— etom, brémaion., jódatom stb,;_; alkil- vagy ariiszuitoniloxi -csoport (metánszulfoniloxl-, etznszuironil oxi-, 1 r iO.eormetánszvlf oni lesi-, fcenzolszultoniioxi-, p-to].uclszülfon.ilo.KÍ.“Csoport stbO és hasonlók.

A Olló} általános képlstű vegyületet (ΟΊΌ általános képietü temorganikus vegyüíetté alakítjuk át íémvegyüleitei rsagáitatva, .ilyen például az alkll-iitium és hasonlók, vagy tőmmel reagáltatva, .ilyen például a magnézium. és hasonlók, és a OO általános képietü vegyülettel reagáltál juk, aatlresk eredményeként az yií vegyületet ál~ 1 iájuk elő..

A r eako iában alkalma shat ó al k i 1 -1. It lem pé ld ául 1 - 4 s z éna törne s alkil--lítium, például n-butii-litium, szét-betii- lítium, tern-butillítinm és hasonlók, különösen előnyös a::. n-bnt i I~litium, A tea kólóban alkalmazható slkii-lrtram mennyisége a. kiindulási >111) általános képietü vegyaieének 1-1 ekvivalense, előnyösen l~I,2 ekvivalense. A reafcoiéhőmárséklet: --120--0 ^síl, előnyösen --100-(-20( ⁴C. A reak-cióbaa alkalmazott oldősaer előnyösen IHE'y töltői és hasonlók. Ha X' balogéneteng magnéziummal végezzük a reakciót, hogy a (Híj általános képietü Grignard--reayenst előállítsuk, amelyet a (11; általános képlete vegyülettel reagáitatunk. Ha a magnéziumot a (Π1; általános képietü vegyülettel reagálástjak, a reakciő-bőmérsékleé -40-(600 *C, előnyösen -22—(10> °C. A teakclőidö 6 pere kb, 20 óra.

He a OH; általános képietü vegyületet alkil-Ütiummal állítjuk elő ebben a reakcióban, az a Ikii.-.i iá ium és a x-brőmbenzoláriáluorid teaksrójávai kapott anion (fcsntol-tritluorid-anion; jelenléte elősegíti a reakció kitermelésének növelését.

A Ol'; általános képietü vegyületet például ez alábbi reakoíóvásiét alapján .állíthatjuk elő ahol a reakciővézla'tban B jelentése védőcsoport (pl, tritil-csoportj és Q jelentése tavasé csoport, (pl. mfcáns-zulfön.l loni.-osoport, piounolsznitoniloni-esoport stfa.).

.és (A) lépésben a (VI, képlet! iítiuosót, aráslyet: ügy állítunk elő, hogy etil-soebátot iitiuti-diizopropi iaisiddai tezelünk» az (Vaj általános képletű vegyülettel reagáltakjak, és Így az (Vb? általános képletű vegyületet állítják ele, A reakoiéhősiéraAkiet -Sil-t-lCk} ^:>C, előnyösen -80-(-60( *€. Az észter rész redukciója után az (Bd; általános képletü vegyületet állíthatjuk ele egy oxidáiöszer alkalmazásával, amilyen példáni a ;nangán~dlexúd. Ezután, ha az alkoholt távozó csoporttá alakítjuk át, például ísetánsuulrojtssv-észtsrré vagy hasonlóvá, és bázis jelenlétében hőkezelést végzünk, a (TI'} vegyületet: állít hatjuk elő,.

A (11'} általános képletü vegyületet előállíthatjuk az alábbi reakeíővázlat szerint is

Az ÍYh· vegyületet (leírását lásd Cl·: istisna Poupat ss non katársai., Betrahedron, 56, 1837-1850, (2000·ΐΐ (Vg, általános képletű vegyüietzé alakítjuk át hidrogén-orooidos kezeléssel, entíbéi bázissál varé kezeléssé.·. állít jók all a {II* .! általános képiébű vegyüietet, Bázisként pirilint, trieti.1--siriat stb. használunk előnyösen, A reakni.b--hÖ:ííiéz?séklet: 0-100 “0, -előnyösen -30-70 “C,

ahol Y jelentése haiogénatoo. íjód-, nxór~, kloratosb . R' jelentése kis szénatofiszám-á, 1-0 szénatoínos alkilcsoport Ipl, Bietli-, etil.-* prepái--, izopropi 1-, teno-butil--esopori. stb.; , aríiaisil-osoport (pl, fceneli-csoport stb./, és a többi jelölés jelentése fest definiált.

A H lépésben a {911} általános képleté vegyülatel a {91} képietü lltíumsóval vagy a {XI; általános képletű szerves eixik vegyülettel reagáltakjuk, hogy a {Váll? vegyületet eieál!itsx;k. Ha a {91} iitiunsöt reagáltatjuk, a reako'iö-boÍ'iérséklet -30-0 01, előnyösen őCi-; -sGj “C, Ha a (911; általános képlete vegyül etet szerves sietvegyeiisttel reagálóét jut ía fái} általános képletö vegyület Eeáorzístszkij-reagens) , hogy a (91111 általános képletű vegyületet előállítsak, a x:eakeió-hőnérséklet -SG-jelűf ti eiőxiyösen -4ö{->10} “C. A lefo.tjnstszkij-reagenst az szakirodáimban ísuerketett eljárással állíthatjuk elő [Alóla First ner, Angew, Chen. int. S<á. Engi,, 32, 10-180 ílSS3;j, A {9111} általános képlete vegyület észter részének redukálásává 1 a {IXi általános képletű vegyületet állítjuk erő. Ebben a reakcióban redukélőszerként alkaljnazh&t.unk például iitiiiz;--aiün.íni;zst--h.i.öt igét, náfrlun-berohinriöet, nátttorbiez {ζ-xzetosletoxÍ!-alirkioiue-hldrzdefc iEed-Al™} és hasonlókat . A reakci6-luicíiérsékiet -40-1930} “C, előnyösen --2G-0 “C. Oa ezután a {IX} általános képletö. vegyület alkohol részét távozó csoporttá alakítjuk, ilyen példás! a retánszulzónát, halagénate:ta (érén-, kiő:tatüííi stb.) és hasoR.lők, a (>X általános képleté vegyületek állítjuk elő, és én a keletkező vegyületek bázis jelenlétében vagy hiányában kielégítjük ac íl-oj általános képletü vegyűletet állíthatják ele. Ehhez a clklizáiási reakcióhoz előnyösen. trietll-aíKint, et: ildiizopropi .1astin.t stb, alkalmazunk bázisként. A reakció-hőmérséklet 'iö-120 'Ab előnyösen 50-30 °C, Oldószerként toluelt, aoetonit?: üt, metanolt, etanolt, ezek keverékét ás hasonlókat használunk előnyösen..

Ha a d lépésben a íbilí általános képiéin vegyűletet és a 1X1} általános képletü szerves cink-vsgyál.etet «eg feleld kínálás iígandym jelenlétében reagáltatjuk, a (0111% általános képlete optikailag aktív vegyűletet állíthattak ele. bíráiis iíganónm pélbáni az optikailag aktív amino-aikohol-azármszék és az optikailag aktív aminszármazék, Optikailag aktív amino-íiiko'hoi-száz^asék például a. cinohona alkaloid, például oinehonin, cinchonIbin, kinidín, kinin stb, , b-Ríet 1 lefedrin, notezedrin, 3-exo-ídi eteti, latriinoi izoborneoi, 1-estél“2-pírról idj.nmetanol., 1-bensíi-2-pi rrohidinnetanol., 2~ (nlörosti. í dl£enilpsetil; -1-ere ti iplrroIldin és hasonlók. Optikailag aktí v smin~szárnazsk példá n! a. s sportéin és hasonlók. ifegteleié bírái is ligandua alkalma sásával a kívánt sctérlkos konc iguráo.tö jü ΡΠΓ'Ι általános képletü vegyűletet állíthatjuk elő, A <vlll'; ált.dános képletü optikailag akkiv vogyületből az (1-3% általános képletü optikailag aktív vegyűletet állíthatják elő olyan reakciókörülmények körött, amelyek hasonlóak ahhoz, arai ilyeneket akkor aikaimaannk, amikor a (Vili) általános képlete vegyűletet (1-3; általános képletü vegyületté alakítjuk át.

A lenti reakció kiindulá-si vegyületét, a (Vili általános képleté. vegy-öietet a WO §§/54303 száma szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint álláth.atjt;k elő. A CVllj általános képletü vegyülőtat előá llíthat jak egy lépésben is a (111' ; áltdi.ános képletü vegyület és s ikllí általános képietű vegyűlet reakciójával

hol 2 jelentése szubsztituált amincosoport {pl. dimstiiamino-, Nmetii-K-metomiamino-, mcrtoiino-, piperidino-osoport stb..:, a többi jelölés jelentése a fenti,

Szt a reafctiöt ugyanolyan; reakezokörtImenvek között hajthatjuk végre, mint a (1X) és (111’; általános; képietü vagyaiét reakcióját.

Az ii) vegyűletet hatékonyan rezoiváihátink optikailag kirázás oszlop alkalmazásával {pl. CHlűAbüAOK AD, gyáráé harcol Chemical Industries, Ltd.) . Továbbá, az optikailag aktív savval képzett diasztereomer sőöéi - az oid{ía.t.ós;ági különbséget kihasználva -· a kívánt optikailag aktív vegyűletet elválaszthatjuk,

Ar alábbiakban részletesen. ismert etünk egy eljárást, amellyel előnyösön elválaszthatjuk a jelen találmány szerinti optikailag aktív vegyűletet, nevezetesen azt az eljárást ismertetjük, amellyel előállíthat juk az optikailag akt.lv fi) vegyületek, különösen ar (11; általános képietü optikailag akt.lv vegyűletet. A jelen találmányt azt jellemzi, hogy a ÍIV} általános képietü optikailag aktív vegyüietet alkalmazzuk optikai rozo<lválös zenként,

Ka1öncsen e1őnyösen {lk-1; kepietu lartraniiszvaz alkalmaz-

(IFI)

Az alábbiakban ismertet j ük -:=:::: az eljárást, amelynek során tartrané.isavat. alkaimaztnfc optika.! zezo-ivá?iőszerkénfc.

A jelen találmányban alkalmazandó rasolvél-őszet, a lartraniiaav esetén tíind a í-)-vegyületet, mind a 1-:-}-vegyületet ©ló-ál üthet jak ismert eljárással, amelyet példás! a d. Am, Chen, 3oo., Ζθζ. 1352. (1943), J. Org. étem., 33, 3993 <1968), Jk-A-lO213347 számú, J?-A-20öl~S943i vagy a Jé-A-10-21:3847 stárad szabadalmi leírásban Ismertet . Mind a (-j-tartraoiisavaz, mind a (-:}tartraniisavst a 1 kamazhatjak rezolválószerként.

Az (í) vegyület, különösen az (1-i- általános képleté vegyület optikai Ízomerjel keverékének optikai rezei válásai:, amiiurz optikailag aktív tartranilssvafe alkalmasunk, elvégezhetjak a következő lépések szerint. Egy később idézett vegyületet, a 8-(7--hidroxl-S,7-“ dihidro-Sű-pirrclojl, 2-o] i.mi.dazo.i-~7~iií -d-oetii-z-naftamidot tekintjük az .{T; vegyület, különösen az 1 -1; általános képletü vegyület péidájének a követkend magyarázatban, A jelen találmányban az optika.! izomerek, keverékének jelentése nemcsak. olyan raeém. keverék, amely azonos mennyiségű (-}-vegyületet és (+5-vegyületet tartalmaz, hanem olyan keverék is, amelyben az egyik optikai izomer mennyisége nagyobb, mint a másiké.

Először diasztéreomex: sőt áll í t ónk elő: megfelelő oldószerben a 6-<v~hidroxi~éb 7---dihidro-ö}{pl.rroloi 1,2-cj imidazol-7-ί1) -d-met:i.l-2naitat-id optikailag izomer jelnek keverékéből és optikailag aki.iv taréraniIsavbói. A kicsapódó, -alig oldódó só a S-d?~hidroxi-ó,:7-d.ibidro~SH~pi rroio [1, 2-0 ? imidazoi-7-1 1-íl-aet il-z-rsrz.smidot és a téri raniIssvat 1:2 oólsránybsn t a.rt aljn·:: z za.

Ha Í-;-tertraniisavat alkalmaznék rezeivéiószerként, a ;e; --6~ (7-hidzoxd-S, 7~dihidro~aB-pirroio ( 1, z-oj Példázol -7-11 }-d-metil-znaá bs-aiddal képződik alig oldódó só, amely kristályokként izolálható. Ha pp--kartzsniisavat alkalmazónk rezolválószerként, a. í~: -3-(7hidroxi~ő, 7-dibidro-5i-í~pirrcd.o [1,2~c} iroidazo.i-7-il; -b-met.11.-2naftamld reakciójáfeői csapódik ki alig oldódó só, és a (-:)-3-:7-hídroxi-3,7-dihidro-őH-pirroio(1,2-o1imádétól-7-11}-A-metil-2naftamidot szabad tormában izolálhatjuk, vagy só formájában izolálhatjuk az aeyalógbó.i a csapadék aitávoiitása .min,

A tart raniisav alkalmazott mennyisége a 6~:7~hidro.zi-~6,7dih.iáro~5H--pi.rrol o (1, i-c : imidazo 1-7-11} ~b~met,ii~2 -maifámádhoz régem 0,1-4-szeres oőinyi menny iség, előnyösen 1-2-szeres mblayi mennyiség, Egyidejűleg alkalmazhatnék ásványi sava:: is, például sósavat, kénsavat, foszforsavat és liasonlót, vagy szerves savakat.,· például eeetsavat, proplonssvat, furnér savat, mais insas· ab, és hasonlókat a rezoiválóazer mellett, huny a fsat ©telített mőiarányt érjük ei,

A ;S~ ;7-hidrok.i~ű, 7-d:tkldro-5H-p.ir rolo(1,2-mj inddsz-ol-V-il} -b~ teetil-2-nafmamid és a tsrtrzniisav oldásához alkalmazott előnyös oldószer ne® idéz elő kémiai váltósást ezekben a vegyüietekben, és a keletkező diasztereomer sók egyiket kevésbé oldja. Ilyen például a víz, az alkoholok, például a metanol, etano.l, 1-propanoi, 2-propanoi stb., éterek, például· a dietii-éfcer, diizcpropii-éter, terebutiimeti-ézer, tetrabídrofurán, tetrahidropirán, 1,2-dimecoxiet.án stb., ketonok, például as aeeton, 2-but.anon stb., nikriiek, például ss aceton-11rii stb., észterek, például· a metil-aoetát, etii-acetát stb., szénhidrogének,, például· a pentán, hexán stb., aromás szénhidrogének, például a toluol, eltol stb., és hasonlók, önmagukban vagy kombinálva. Ezeket l-SOO-szoros mennyiségben, előnyösen l~2Cö-szores mennyiségben. s1kalmazzuk a ο-j7-hidroní-6,7-dihidro-5ü~pirroiojI,Ιο] lmidazoi-7--ii)-N-.ísetli-.2-naftamidhoz képest, h hőmérséklet általában 15 ‘C vagy magasabb, és tetszőleges lehet, amennyiben ar alkalmazott oldószer korráspontja alatt van.

Az egyik sót hűtéssel· vagy betcményitéssel kristályosíthatjuk a diasztereomer sók képződése után. A körülményektől függően a kevésbé oldódó sót kicsaphatjuk ágy, hogy egyszerűen állni hagyjuk szobahőmérsékleten, hűtés vagy betöményités nélkül.

A kicsapódott diasztereomer sőt könnyen szétválaszthatjuk általános szilárd-oldat szétválasztási eljárással, amilyen például a szűrés, ment ri.fuga lásos elválasztás és hasonlók. A diasztereomer só elválasztott kristályait nagyobb tisztaságban is előállíthatjuk ismert eljárással, például átkristáiyositással vagy hasonlóval. Egy optikailag aktiv vegyületet szabad formában vagy só formájában is .iZoláibatunk. az snyalágfoói a kevésbé oldódó só eitávolítáaa után.

Az így kapott sót ezután bármely ismert el járással elbonthatjuk. Például a sőt lúggal vagy savval kezelhetjük vizes oldatban a. óéi elérése érdekében. Általában vizes bázissal kezeljük, például vizes na trium-hi droxiő-oldattaI, vizes nát rzum-h 1 drogé::; karboné t oldattal és hasonlókkal, ás a felszabadult optikailag aktiv 1-·'?hidrox'i-ű. 7~dihid?re-5ü-pir rolo [1, 2-oj imldazcl-7--11) -h-rne t i 1-2naltamidot szilárd-oldat szétválasztási eljárással kezeljük, például szűréssel vagy centrifugálással vagy szerves oldószeres extrakoiövai vagy hasonlóval. A bázison kezelést általában -10 - kb. 25 ’C közöt12 ti hőmérsékleten srégezsük,. én az alkalmazott bázis mennyisége 1-5szörös mdi-zyz mennyis-ég a sóhoz képest, A bázis koncentrációja i~5<i tömeg*, előnyösen 1-20 tömeg*.

A:s optikailag aktív tartr.anilssvst, amelyet rez-oiválósserként alkalmazunk, az ójbóii felhasználáshoz visszanyerteitjá-k, ha a h~;7~ hzdroxz-6,.7-díhi.dro-5H-pir:t:olo{ 1,2-c) imidazoi-7-zIó -h-mefii-znaftamié el választása után a bázikus vizes réteget savval, példán! sósavval, kénsavval megsavanyí írtak.

Ugyanúgy, mint a fent eíCíiitett: eljárásban, azt az >1; vegyülőtét, különösen azt az íl-rj általános képletű vegyül etet, amely külön bor 1 k a 6-(U-h i úr omi - ó ,· 7 - d i hl Ő r e:- 5 H - p z r: r o 1 o [1,2- o 1 ire iőa ζ o 1 - 7 -11 1 h-mstii—2-naf tárnádtól,, ílt; általános képletű optikai rezolválószerrei, példán! tartr-ardisswsl vagy hasonlóval kezeljük, hogy optikailag aktív vegyületet állítsunk elő.

ha a jelez; találmány szerinti vegyületet szabad állapotban állítjuk élői, hagyományos eljárással alakit hat juk sóvá, és ha a vegyülő t st só formájában állítjuk elő, hagyományos eljárással ala ki thai:gok szabad. vegyületté vagy másik sóvá.

Az ig:y előállított vegyaietat és: optikailag aktív tornáit i.s’vert eljárással izolálhatják a rsiakoiokeverékbel és tisztíthatjuk, ilyen péiödai a táziaátaiakitás, tomeayités, oldószeren extrakoió, £ r a kólónál fc desztiihálás, kristályosítás, áfckristályosltás, kromatogr'áfis és hasonlók.

A fent említett reakciókban védöcsoportot alkalmazhatunk a vegyüiet vagy sójának amino-, karboxíl- és hidrozá-csopor'fc járó, amelyet reakcióba viszünk, de a. reakció szempontj:adói irreleváns, és a védöcsoportot ismert eljárással vihetjak fel vagy távolíthatjuk el,

á.z amínocsoporf védőosoport ja lehet például formil-osoport 1 --6 szénatomos aikíikarooni i-csoport (pl. acetil--, propicnii-csoport stb.j, feniika.rboni.l-~, 1-6 szénatomos aikiioxi-karbonii-csopori: (pl, vKdzoxiksrbonii-, etoxikarbon 1 1 --csoport stb,j , feniioxikárboni i~, ΙΙΟ szánatomos araikiioxi-karbonii-csoport (pl. fenll-1-4 szénatomos alkiiozí-karbonil-esoport, például benziiozikarhonil-csoport stb.j, tritií-, italozz-, ti,h-dlmetiiamínomel:i.ién-oí:oport és hasonlók, ezek mindegyike adott esetben szubsztítaálva ven. Ilyen szubsztituens például a haiogénatom (pl. iiao::-, klór-, ttom-, jödatom stböj, iorcciii-:, 1-6 szénatomos aikilkarbonii-esoport (pl.. acetil--, propionzl-, vaieril-osoport stb.j, nítro-osopore és szobsztzraensek száma kb. 1-3, hasonlók, ahol a

A karboxil-csoport vádőosoport j a lehet 1—6 szénatomos alkilesöpört (pl. matil-, o;:ll~, propil-, izopropil-, boti!-, terebutil-csoport stb.j, feni!-, trotil·-, szilil-csoport és hasonlók, amelyek mindegyik- adott esetben szafosztitnái::. Ilyen szcbsztibnens például a balogénatom (pl, fitor-, klóratom stb.;, forrni!-, 1-t szénatomos alkilkaz:bot5.:tl-;:;soport (pl. aoetll·-, propicnzil-, valerilcsoport stb,;, nitro·-csoport és hasonlók, ahol a .«zubsztituensek száma kb. 1-3.

A hidroxi-csoport védooaoportja lehet 1-6 szénatomos ti ki.Lesöpöri ίρ!, sieti!-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, te.robulii-esoport s::b, í , fenil-, 7-10 szénatomos aralkiiosoport (pl. feníi-1-4 soéoatomos aikilosoport, például bensii-csoport stb,), forcítil-, 1-6 szanatOüioB alkíl-karfoonii-csoport (.pl. sceti.i-', propioni 1-csoport stb.í, íéniloxikarhörl!-, bensőd.,!-, 0-10 szónatomos aralkiloxi) karbont.I-oz;oport (pl. fenil-1-4 szénétomos alkiloxikarborll-csoport, például benorioxikarboíiii-csoport stb, ; , piráni!--, furánál- vagy szí'lil-esoport ás hasonlók, amslyek mindegyike adott esetben szobsztítuált. Ilyen sztássztifeuens például a ha légáratcm (pl. fluor-, klőratom stb.;, 1-6 szezzatomoa elkücsoport (pl, tciet.il, etil-, pzeopi lesöpört stb.;, leni!-, 7-19 svánatomos arslkllcsoport (pl. fariI-1-4 -szénatomos al ki lesöpört, példás! benzilcsoport síi;,), citroosoport ás haaoni'ók, ahol a szubsztituensek száma kb. 1-4,

A. védőítsopurt eltávolítására ismert eljárást vagy annak anaiogonját alkalmazhatjuk. Iáidéul egy eljárásban: a kezeléshez alkalmazhatunk savat, bázist, redukciót, ultraibolya sugárzást, hidrasínt, feni.lói ára mint:, ná t rí azi-b-met Ildit lokarbamá főt, tét rabutllaíntcsiiuai - fluor idol, galiádi an~aostá tol és hasonlókat.

As (!) vegyületet előállíthatjuk stabil kristályukként savval alkotott só formájában, lsek a sók jobban oldódnak vízben ás j obb az orális: felszívődásuk, Ilyen savként előnyösek a síaóes savak, például a fumáraav, oxáisav, alo.asav, ás hasonlók, különóeer előnyös a f urnér sav.

Az (!) vegyület és prodrugja (az. alábbiakban mindkettőre a jelen találmány szerinti vegyülstként h ívat kosunk; nagyon j ó hatásé, ha gyógyszerként alkalmazzuk, és különösen, jé a szteroid Ház inhibitor aktivitásuk. A jmien találmány szerinti vegyületek kis to™ .KÍuitásúak, és kevés: zieiiékhafást váltanak ki. Ezért alkalmazhatjuk emlősökben (pl, ember, borjú, ló, sertés, kutya, macska, majom, egér, patkány stb,, különösen szobor esetében) például ii snör'ogéz;vagy ösztrogéncső'k'kent.ő szerkón·;, ii) különböző betegségek, például androgér:e kitel vagy ösztrogének kai kapcsolatos betegségek kezelésére és megelőzésére, ilyen betegség például 1) az elsődleges rák, a rosszindulatú daganat áttétele vagy újbóli jelentkezése (pl. prosztatarák, emlőrák, méhrák, petefészekrák stb.!, 2) a rákot kísérő különbőzé szimptőmák (pl. fáj dalom, leromlott .f izikai állapot stb.j, és 3) prOSztataiaegnagyobbodás, maszkul!::: izmus, hlpertrlchősls, férfias típusú kopaszság, a férfiak infantilis típusú éretlensége, enbometriozis, hisztercmióma, méh adenomiózisa, masztopátia, poi ic.isztás petefészek-szindróma és ehhez h.asonlők.

A jelen leírásban az snérogőn- vagy öaztrsxéínr'sökkentő szer jelentése olyan gyógyszer, amely visszássorit ja az androgénképsődést és az azt: követé esztrogarrképzőöést (az ösztrogén az andtogénbő1 mint szuhszirétből szintetizslödik ·: .

A jelen találmány szerinti vegyület rég önmagában is igen jó hatású. Ha különböző gyógyszerkészitményekkiai és kezelésekkel kombináljuk, a hatást fokozhatjuk, Koiablnáihatö gyógyszerként vagy kezelésként errlithetjak, o.e nem korlátozó jelleggel, a „netté, hormonos szereket (hormonkéezif:ményekstí , az „alkilezős zere két, az „antimetabolitckat, a „karoinosztatikus antibiotikumokat, a „növényi alkaloidokat, az „immunf.srápiás szereket, a „sejtnövekedés! faktor és recept órának hatását gátló gyógyszereket, és hasonlóba’: íaz alábbiakban ezeket röviden kombinátri.ös gyógyszernek nevezzük: . A kombinált alkalmazáson kivül a jelen találmány szerinti, vegyületet és egy olyan, ettől különböző vegyületek, amely előnyös hatékonyságot mutat (különösen az alábbiakban említett különböző hatékonyságokat y, egyetlen készítmény is tartalmazhat együtt, keverek formájában <

lormon készítmény például a feszi észtről, dietiisztiibesztroi, kiér irtanizén, metíroxiprogeazteron-scezát, megesztereiacetát, k.iörmadinon-aeetát, eiproteron-acekát. öanazoi, sitiiesztrenol. gesztrinon, mepariricin, raloxifen, ormelozifen, levermelovifen, antiosztrogén (például tamoxiten-oitrát, toremifmn-eitrát stb.:, fogamzásgátló tabletta, mepitiosztán, tseztoiaktcn, aminogiutetimid, hHRH receptor modulátor (bH-Kk receptor agpnists (például goszsreiin-acetát, buszéra 1in-acctát, leuproreiin-acstát stb. s , LKRÍ1 receptor sót agonisf a példái ganireliz, cetrerelix, abareliz stb. ; ] , droloxifén, amitreszténél, etin.iiösztraöioi-szulfonát, aromatáz inhibitor (például aac.rozoi--h:.örokiorid, anasztrozoi, letrozoi, sxeraesxtán, sorozol, formesztán stb.;, antiandrogén •például rlutastid, bikalufcamid, nilataMú stb.), Sa-re-duktáz inhibitor (például :: inaszrerid, ep.zísztsrid stb. i < adtsnokortikális hormon készítmény (például kortiz-ol, dexametazon, prednizoion, betametazon, triamcinoion stb,?, androgén szintézis inhibitor (például ubitatáron stb.), retinoid. és egy készítmény, amely késlelteti a retináid métahólizmusát (például iiasozoi stb.? és hasonlót, ”éikilezőszerek” például a oiirogén-mastár, nitregénnrasshár~b~oxid~ hidrák lórid, kiorambueíl, eiklofoszfasid, iiossfamid, tlotapa, kas bökvén, impsnszaifán-főzi léi. , buszul ián, nirausztin-hi.ároklorid, raitobrenitoi, I falán, de kas bazlu, rsniKias zt in, ősz tr arass z fin-- foszt át-náti? inra, t rietiién-melaíaizt, karmosztin, lorausztin, sstrspiozocin, pipobromá.n, etogiucid, karboplatin, oiszpist In, mibopiatin, nsdapla1i u, eza li piát in, h 1 dr o ki o r i d , főt eme s z t i n, al i ze t ami n, srabamns zt in, d í b r os ap i d l w p r e dn irau s z t1 n, p arai. t epe, r i bomu s z t in, z i η o s z f a 11 n - s z t ims Ismer, texao zol óraid, tseoszul fán, trofoszfamíd, adozeisszin, cisstemsztin, bfzeieszin stb.

Antiméiaholítok például a mex-kaptopurin, ö~mezksptopurin-ri boáid, tioinoziá, metotrexát, enooitahin, olts rabin, cítarabín-okiősziét, anoitshi n-h idroki.or iá, 5-fu gyógyszerek (például fluor urao.il, teosfus, ükT, doxifiuridín, karraofur, gsiooí tahin, emitsfus stb,), arainepperén, kaieiun-leukovosin, tablóid, butooin, kalcium-iel inét, ka l eiura-iev<>föiinát, kisáriban, íludarsbin, gemeitabin, hldrozikarbamid, pentosztatin, pirítrexim, ídoxuri.dín, mi bognáron, triazofurán stb.

Kareinosztatikus sni ibíotikuraok például az aktinoraicin D, akt-inomioin 0, mién mi cin C, krobomicín Au, hieomioixx-hidrokf orrá, bi soraiéin-szulfát, peplomicin-szulfát, bsunosubisin-hidroklorid, donoruhiein-hidrofcier id, akiarublcin-hiásoklor id, pí.rarubioin-hidroklorid, epirubieio-hidroklöulá, neekaroinosztatin, rtitraminin, szerkőmrein, kas oinof isin, mit okán, zorubíorn-h,idrok.lc5rid, mitoxan t rοn-h i dro k1urid, 1os r ebi c 1 n ~ h i ár o k i e r i d stb.

dévényi alkaloidok'' például at etopizid, etopozid-1; osztat, vinblasztin-szülfát, sin ks ászt in-szulfát, vindssrin-szuifát, ten.ipoz.id, paklitanei, vinoreibin stb,

Immanterapiás szerek ÍSSS; például a pioibani1, kresztin, sitofIrán, lantinán, eben imát, interferon, inberieu kin, raakzofáu koioni stimuláló faktor, granelsei tskolooi stimuláló faktor, sritropoisfin, iimfokoxin, BCG vakcina, Óosynsbacterium páromra.

levamíszol, poiiszacharid K, prcbodazoi stb.

„Sejtnövekebési faktorként a ,,sejtnövekedási faktor és receptorának hatását gátló gyógyszerekben/', bármilyen anyagot aika!mazi;a~ tünk, ha fokozza a sejtszapozodást„ Általában példaként, amlithatjök sz a faktort:, amely ne» nagyabb ml.al 2:0 006 relatív mól ekulatömegn peptid, óz· kis koncentrációban a receptorhoz képes· kötődni, A speciális példák közé tartozik. (1; az EGP (epidermálís növekedési faktort vagy olyan anyag, amelynek lényegében azonos az aktivitása Fpl. FG£, hézagulín (HESS Ugandám) stb.], (2; inról in vagy olyan anyag, amelynek lényegében azonos az aktivitása Fpi, inzulin, IGF (inzulinszeré növekedési faktor;-!, IGF-2 sfb.j, (3; POF {aibrob.F.aszt növekedési faktor, vagy olyan anyag, amelynek lényegében azonos az ek;:::;.·· vitása [pl, savas FGF, bázikus FGF, KGF {karatinoeíta növekedési faktor;, FGF--1Ü stb.j , (41 más sejtnővekedési faktorok (pl. CSF (kolóniastimulálö faktor;, £20 (srítropeietín; , 1L-2 (interieukin~21, FGF (idegnövekedési faktort, FDGF (vériemeztéböl származó növekedési faktor}, TGF β (transzforma lő növekedés! faktor β; , 3GF (kepatocita növekedési faktor}, bEGF (vsszbaiáris endoteliáiis növekedési fákt o r; s t b. ; és has az. 16 k.

A „seytnövekedési faktor receptora bármely receptoz lohad:, amennyiben a fent említett sejt növekedési faktorral képes kötést kialakítani.. A speciális példák közé tartozik az EGF receptor, a h£R2 (heeegaiin receptor;, ínzciin receptor, IGF receptor, FGF receptor1, FGF receptor-2 és hasonlók.

A „sejtnövezedési faktor hatását gátló gyógyi;zerkéssit.mér;ye:k magukban foglalják a sejtnövekedési faktor és receptora elleni antitesteket, Ilyet; például az FGF receptor antitest (pl. cetnximab; és a HFF2 antitest (pl. herceptinj ; a tirosin kinéz inhibitorok, például az Írassa (FGF receptor tározón klnáz inhibitor;, iéS-léh (k£R2 tirczin kinéz inhibitor;, Gkzölé (FGF receptor/k£:R2 tírozin kinéz inhibitor; és hasonlók? ribozlm, amely gátolja a sejtnövekedési faktor és receptorának kifejezését; „snli-sense gyógyszerek és hasonlók.

A fent említett gyógyszereken kivűl L-aszparaginázt, acegistont, prokarba.z.in~ö:dirokioriuos, kobalt-prof.opor f úrin - komplexei, higanyos nématopra'fúrin - nátriumot, topodzömeráz I inhibitort (pl. ininotacan, teocteoan seb,;, topod zomeréz Íz inhibitort. (pl. scbusoxan stb.; , differenciálódást serkente s-zexd: (pl, ratinci-d, 0~ vitamin stb.;, angíogenezis inhibitort, a-bl.okkoiőt (pl. faosniosinhidrokiorid stb.; és hasonlókat is aikaimazhatunk.

A jelen találmány szerinti vegyületet alkaitaaző kemoterápia mellett más kezelést is alkalma zhatunk, példáni operációt, amilyen például az orchíactomia, termokezeiést, sugárkezelést stb.

A jelen találmány szerinti vegyület különösen akkor távolíthatja el hatékonyan az androgéusket és őszfcrogénaket a vérből, ha LHRk receptormodulátorra 1 (LkőH modulátor; alkalmazzuk együtt, ilyen például az LhRH receptor agontsfca (pl, gossrelin-acetát, bnsereiínaostét, ieuprorelín-acetát stb.; és az LHRÍT receptor· antagonisfca (pl. ganirelix, oetroreiiz, abareiix stb.;.

A jelen találmány szerinti vegyöletnek nagy a szelektivitása a €3,7,20 szteroid Házzal szemben, és kevésbé mutat hatást a gyógyszermstaboiizáló enzimre, például a CYP3A4~re. üzért biztonságos gyógyszerként. alkalmazható, amely kevéssé korlátozza a vele kombinált gyógyszert.

Az ti; vegyület és egy vele kombinált gyógyszer kombinált alkaimazésakor az élj vegyület és a kombinált gyógyszer beadási ideje nincs korlátozva, az píj vegyületet és a kombinált gyógyszert egyszerre vagy időben eltolva adhatjuk be. A kombinált gyógyszer dózisa hasonló lehet a klínikaiiag alkalmazotthoz, amit a kezelt, betegtől, a beadás módjától, a betegségtől, a kombinációtól stb. függően állapítunk meg.

Az (1; vegyület és a kombinált gyógyszer beadási módja ni nos fcülö:nösebben korlátozva, és (is vegyületet és a kombinált gyógyszert csak a beadáskor keli kombinálni, ilyen beadási mód lehet például 1/ az El; vegyUletbŐi és a kombinált gyógyszerből egyidejűleg előállító t i egyetlen győgyszarkészitmény beadása , zj az d ; vegyulétből és a kombinált gyógyszerből kálón előállított, két gyógyszerkészítmény egyidejű beadása ugyanazzal a beadási móddal, 3; az (!; vegyületböi és a kombinált gyógyszerből külön előállított, két gyógyszerkészítmény egymástól időben eltérő beadása ugyanazzal a beadása. móddá.!, 4) az (1; vegyülstből és a kombinált gyógyszerből külön előállított, kér gyógyszerkészítmény egyidejű beadása, különböző beadási móddal, 5} ez (lí vegyületböi és a kombinált gyógyszerből külön előállított, kát gyógyszerkészítmény egymástól időben eltérő beadása küiönböző^: beadási móddal (pl. az (i; vegyület és a kombinált gyógyszer beadása ebben a sorrendben vagy beadásuk fordított sorrendben? és hasonlók.

A jelen találmány megvalósításakor gyógyszerészeti lég elfogadΖΟ ható vivőanyagként különböző, hagyományos szerves és szervetlen vivőé nyagokat alkalmazhatunk, és a szilárd kés íáfttériye éhez veh Prulumként, kenőanyagként (gördüiékenységet elősegítő .anyagkénig, kötőanyagként, szétesést elősegítő szarként és síiritőazárként adhatjuk hozzá; míg a folyékony késsítmenyskhez oldószerként, disspergálés serként, szolubí1izálőszerként, szuszpendáiószárként, isotonisáló szerként, per fér ként, nyugtató szerként adhatjuk hozzá. fia szükséges, adalékokat, például öí3 ti szeptikus szert, antioxidánst, szinezőszort, édesítőszert és hasonlókat alkalmazhatunk a hagyományos: eljárások szerint, yehiculum előnyösen például a lakhoz, szacharóz, D~ mannát, keményítő, kristályos cellulóz, könnyű vízmentes kovasav stb. Előnyös kenőanyag péidául a magnézium-sztearát, kalciumsstearát, lelkűm, kolloid szilioíum-dlozid és hasonlók. Előnyös kötőanyag' például a kristályos cellulóz, szacharóz:, e-mannit, deztrín, hidroxiprop11-cellulóz, hidröxiprepíinét :hk-cellulóz, polivdníLpierolidon. és hasonlók. Előnyős szétesést elősegíiá szer például a ka:rboximetii-cellulóz, kar boxímet 11-cellulóz-karói am, croascarmel1 ose-nátrium, nat:r.inüi-kürboximstd.i-'keméziyitő ás hasonlók. Előnyös sin tetőszerek például a természetes: gumik, a cellulóz-származékok, az akti lát polimerek és hasonlói . Előnyös o ldószer például a ví z az i njekcióhoz:, az alkohol, a propiién-gllkod, iíacroyoi, szezámolaj:, kukorícaoiad és hasonlók. Előnyös diszpergálöszer péidául a Íves© 80, SCO 60> polletilén-yiikol, karsőzimetil-oelíulóz:, nátrium-aiginát es hasonlók. Előnyös: szoiabilí zálöszér például, a poiisíilén-giíkoi, propilé©--gli kői, Ei-ma.nnl.t, Pénz il -benzoát:, etanol, t rés z-amineme tán, koleszterin, trletartólamín, nátrium-karbonát, nátrium.-citr-st és· hasonlók. Előnyös szuszpendálászerek például a felületaktív anyagok, például a sztear í l-irietanoia::min_:, nátrí tss-laur ri-szül iát, iauríiaminoprepíonát, lécifin, banzalkomiam-klorid, benzetőni am-kloríd, gr foeril-moneszteasát és hasonlók; hidrofil polimerek, például a po 1 i vini 1 - al kohol, po 1 ívinilpitrolidcn, karboximet íi -ce.J. Lul óznál r lem, ital íi-celiulöz, hidroximatiioelluiös, hldroxietí1-cellulóz, hidroxiptöpi.i-cellnlóz stb. és hasonlók. Előnyös· izotooizálő szer' például a nátríun—klorid, glicerin, D-mannlt és hasonlók. Előnyös pufferek például a foszfát-, acélét-, karbonát, oltrát-puffsroidatok és hasonlók. Előnyös nyugtafő szer például a őeuzii-alkohol és hasonlók, Előnyös^ anfiszeptíkas szerek például a. p-hidrozibenzoesaveszterek, kiőrbutanol, beozi1-alkohol, temetií-aikohol, dehidroeoetsav, ssorőinsav és hasonlók. Előnyös antlenidánsok péidául a szulfltok, aszkorbinsav és hasonlók,

A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményt alőállithrn: juk hagyományos el j árással ágy, hogy a j elen találmány szerinti vegyület. mennyiségé a heszitmányben általában 0,1-100 tömegé, Az alábbiakban küll Snböző példákat sorolunk tel,

Tabletta, por, granulátum, kapszula;

Ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy például egy vsbíoulumof, egy szétesést elősegítő szert, egy kötőanyagot, agy kenőanyagot, stb. a jelen találmány szerinti vegyöJ.ethez adjuk:, majd a keveréket présel-jut, és ahol szükséges, bevonatot kópezlínk az íz elfedésére, a bélben való feiszivödás: vagy az elnyújtott felazivódás érdekében.

2) In j es.űiő :

Így állíthatunk elő injekeiét, ha a jelen találmány szerinti vegyűletet vizes injekcióba visszük például diszgezgálószerrei, tartősitőszerrei, izetoalzáió szerrel és hasonj.öval, vagy feiolójuk, szuszpendáijuk vagy emulgeáljuk növényi olajban, például olívaolaj— bán, szezámolajban, gyepefcmayoisjhan, kukorícaoiajbau stb., propilén-gél koiban és. bs;&oniókbsn, hogy olajos injekciót állítsunk elő.

.3} Kúp;

úgy állíthatunk elő kúpot, ha a jelen találmány szerinti ve~ gyületbői olajos vagy vizes, szilárd, félszllárd. vagy folyékony készítményt állítunk elő. Az ilyen készítményhez alkalmazható olajos alap például egy nagyobb saénatomszárná zsírsav glloeridje {pl. kakaóvá j, ditepsoi stb,), közepes szénatomszámú zsírsav glieerldje ímigiioi stb,}, növényi olaj {pl. szezámolaj, szójaolaj, gyapetmagolaj stb.j és hasonlók. Vizes gól alapra példák a természetes gumik, cellulóz-származékok, vi.nii polimerek, akrílát polimerek és hasonlók.

doha a jelet) találmány mennyisége ezekben a készítményekben a készítmény fajtájától függ, általában 0,01-50%,

A fenti gyógyszórkészítményekben a jelen találmány szerinti vegyadet mennyisége függ a kiválasztott vegyület mennyiségétől, a kezelendő állat fajától, a ezndás gyakoriságától stb., ős a vegyület hatékonysága széles; skálán változik. Iáidéul a jelen találmány szerinti. gyógyszez'készítmény napi. dózisa, ha szilárd daganatos felnőtt betegnek adjuk be (pl, prosztatarákos betegnek}, a jelen találmány szerinti vegyület elfektlv mennyiségében kifejezve, általában kb. Ο,οίΙζ-νΟΟ mg/t.esttómeg kg, előnyösen kb, G, I-dO mg/testtömeg kg, előnyösebben kb, 0,5-20 mg/test iömeg kg. Ka pareufcetálissn adjuk be ©gy .másik rákellenes szerrel, a dózis általában kisebb·, mint a fent említett dózisok·. Az aktuálisan beadott vegyület mennyiségét azonban a választott vagyaiét, a különböző dózisformák, a kot,, a beteg testtömege: as neme, s betegség toka, a beadás módi a·, a beadás pezd.ódusa. és intervallumai stb. alapján állapítjuk meg, és bármikor módosíthatjuk as orvos belátása szerint.

A fenti gyógyszerkészítmények beadási módját nem. befolyásoliák különösebben a különböző körülmények., a gyógyszer keszi titán veket beadhatjuk például orálisan vagy parenterálisan. A jelen .leírásban a „parenteráiis jelentess: intxrevénás, int ramus skaláris, szubkután, intranezális, intrakntán., beoseppentéses, íntrakreniéiís, endoreátáll.®, intravagináils és intraperitoneáiis: beadás.

A fenti győgyszerkászitmények beadásának periódusát és intervallumait a különböző körülményeknek megfelelően módosíthat juk, ás ez mindig az orvos belátására van bízva, A beadás módja ledet például felosztott dózisai beadás, kouszefcufciv napi beadás, megszakíkásos beadás, nagy mennyiség beadása rövid időszak alatt és hasonlók. Orális beadás esetén például a késsít Hányt kívánatosán beadhatjuk naponta egyszer vagy - a. dózis: £ elosztásával - naponta többször is (különösen naponta 2-3-szor.j . Kinyújtott leadásé készítmény vagy intravénás infúzió .alkalmazásával hosszabb időtartamra kitolhatjuk a beadást'.

A jeleit találmányi, a következő példák, előállítási példák és kísérleti példák segítrégével ismertetjük részletesebben, őzek a példák csak megvalósítások, semmilyen módon nem. korlátozzák a jelen találmányt, és mööosiirhatók, amennyiben nem térnek el a jelen találmány tárgykörétől.

Példák

A mágneses magrezonancia spektrumokat VH-öMSd oEOL JdTCOáOO/'dá (áöQ AHzj [vagy Varian Gemini-IOQ ;2Sö kiűz, j berendezéssel mértük, belső standardként tetrametíIszilánz alkalmaztunk, A 3értekeket ppm-ben adjuk meg. A példákban és az összehasonlító példákban a jelölések és a példákban a rövidítések jelentése a következő.

s: szinglett, dr dobiéit, t: trielstt, g: kvartett, dd: kettős dublett, dt: kettős triplekf, dg: kettős kvartett, rt: multipiett. br; szeles, J; csatolási állandó, szobahőmérséklet; 0-30 ’C, Süt: d.uEotil £ ormsmid, TKt; tatrahűdro fu rém.

Az enatiomer többletet (éeej és a diasztereemer többletet

Z i.

(kde; nagy tel j ezaitményű zíolyadékkromatográfiával mértük optikai í 2 eme x el v. á 1 az; z tő őszi épp a I,

A nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás mezes kiírdiményei: oszlop: CHiHálvACK Aö, Daicel Chemical Industries, Ltd. mozgó fázis; hezán/etsírol 50/50 áramlási sebesség: 0,5 ml/pere defektálás: dV_f. 254 nm hómé r z; é k 1 e t: szoba hőmé r z; é k 1 e t.

1, referencia példa

- 3 r óm gdyyr el 1 lg 2 g n.a f t amld_e 1 őagá _it á z; a

6~ozőm-2-:3.aftosaavat (60,26 g; , i-etil-3-- (3 --dimetliamiccpre-pii í katbodi 3za;;.d)-í3.drokiozidot (55, 2 3. gj és 1-hídroxi-lH-benzetríazó:i~menobidrát<3k (44,1 g; ieloldottnak dimetilformamidban (96G ml) argenatzzeszréza. alatt. íi-Eti.ldiizoprepila;afrü:. (37,2.3 gj adtunk hozzá keverés közben, j ághűt és alatt. Meti Xamirt THE-ban elkészített oldatát 12!k, 3192 ml; adtuk hozzá, és a keveréket szoba hőmér sékleten keve:rtd)k 18 erén át. A raakcl.ök.evaréfcet vízbe öntöttük (8 1} leverés kö::ben, és a csapadékot szüléssel összegyűjtöttük. A csapadékot viszel, mz-dd d.ii. 33oprepil-ét.errsi «estük, éz: .őosxfor-psntoxid jelenlétében szá ri tóttól 7(; Al-on . A cl;a sme.rinf::. vegyületet (60,6- gj kristályos pöí' formá jában áiiitottuk Így elő.

'8-MM-R (CDCIp-CödíD; S; 3,04 (OH, sl, 7,60 (13, dd, J -- 1,6 Az, S,6 Az;, '7,10: (21, d, <1 ~·· 8,6 Hz/, 7,85 (1.8, dd, a ----- Í,S Hz, 86 Hz;, 003 018, d, a ------ 1,8 Hz5,25 (18, ad.

2, referencia példa

6~3r6;t-d-ciklopropi 1 -2~nPftárnád előáll itáz;a

6--Bz 6m-z-r<aítoz:öa vat (1,01 gj, l-etil-3- (3~dimetiiamincprr>pii; karboáii;rid rd.drofclcrldoí 00, 02 gj és i-h.::.drox.i.-1.8-benzo:tr rázod, monohidrátot (0,7 35 g, .gOBfe) feloldottunk dlmratii.fczmamidban (16 ml; z-rgenatmoszféra alatt, d-EtIldiizoprepiiamint (6, 62 g; adtunk hozzá keverés közben, jégbötés aiz-tp, Clkiopropilamint (0,37 g; adtunk hozzá, és a keveréket keverés közben hagytok állni szobahőmérsékleten 16 érán át , A reakciókéverőket etil-aoetátös öntök tűk (0 ,15 I? és; s: keveréket -yí:·;no-1., majd telített sóoldattal mostuk. A keveréket vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és az oiílőzmerf feetöményitettük. A ki csapén,.-,-1-3- kristályokat szűréssel öss zegyűjtöt.tűk, ás megszárltottuk. A cie; szerinti vegyületet (0,81.7 g; szinreien tűkristályok foaziájábziO állítottak. így eiö, öí-BÁR ICbCld 3; 0,63-0,70 (26, mj , 0,87-0,37 (26, mj , 2,08-3,02 γ·> .·\

(18,	m;,	3, 42	13, széles	sh, 7,60 (13,	dd, J ~ 2,0 9 z, 8,8	Hz.),
7,77	(23,	d.	8,6 8zj ,	7,82 (18, dd,	.1 < 2,Cí He, 8,8 9zj ,	8,03
(13,	é, ,l	„ ··>	0 Heh, 8,21	(12, d, 0 <-< 2,7	Hej .
ÍR (	kár j ;	3254	, 3061, 1632	, 1618, 1541, 1491, 132.8, 1138 cm!.

3. referencia példa β~ί?.~6^[(·“d.7.S.ÍKIÍ?P^utll-z-caftamiá e1δá 1.:.írása

A. .2, összehasonlító példában ismertetetthez hasonló reakciók” kai, 6“bróa--2-nai:toooar (1,01. g), l-etil-3- {3-dlmstiIarsínopropí.ij karbodiimd d~hidroklorld (0,32 g( , 1-hidroxi-IH-benzotriaznl®cnöhidrá.fc. (δ,.735 g, HOBrj, diwe-tiiiormsmíd (16 mij, d-erIldiieopropiisKiin (0,62 g; és ciklonét ilomin (0,45 g; alkaleaeásávaí a olm szerinti vegynietet <0,89 gj -színtelen tűkristályok forrná iában állítottuk el ο,.

xΗ- 5MR f CCGi d S; 1,72-1,88(22, m j	, 1,93-2,15 (2H, m) , 2,40-	2, 37	(28,
K), 4,36-4,7 6 (IH, ííí; , 6,43 (IH,	d, 3 - 7,6 90), 7,60 (18,	dd.	3 ------
1,8 He, 6,8 He; ,777 (2H, d, 7 <	8,8 Hej, 7,84 (18, dd, 0	« 1,8	fí.e,

8,s art, 8,02 ;ih, >, 5,23 ííh, sí.

ihBrh; 3264, 2976, 1634, 1620, 1657, 1491, 1319, 1186 esőt

4. referencia példa ~ 2 ~ e a f t am 1 d e lóé 111 t:ása

A 2, őscs eobasonlitó példában lsa®rtstet hhgg hssonlo< reakciók” kai, 6“hróm~2-oaftoesar (1,01 gj , l-atil-O- {3-dítsetiIaminoprcpiÍikarbdé::^:.imié-b.idrok;.orid^: (0, 92 gj , l-;-e:.d:rox:i.-18-beneotríaz:oImorohidzái. (0,785 gj, cöa«>iitormásaict (16 mid, il-etiidiiaöpropíÍKKZÍ.ri mg 02 gj és izoproeiia?rin :0,23 gj aikaimarásávai a ním sasi:inti vegyüíetst (0,80 gj seknteion tOkristáiyok formáiéban állítottak elő,

fe-hÖH !	(nihilt 8; i,3r	068, d,	e -	6, 6	He;	, 4,2:-4,44 ίIH	, Gi j: , 6, 89
(18, d,	J' - 7,8 Hol, 7	, 69 (1.8,	53,	0' -	1, 8	Re, 8,8 Ozj , 7,	78 (2 8, d,
ij “· 8 .; 8	Hz), 7,64 (18,	dd, d ~	1, 8	Hz,	8, 8	Hej, 8,83 (IH,	d , d -« 1,8

Hz jm. 8, 22 (111, sj .

IR (RSrj:: 3262, 2973, 1624, 1620, 1557, 1466:, 12:52, 1126 om'h.

5<. referencia példa

- Bx óat - K - e111 - 2-naft ami d e 1 o ál 11 i: ása

A 2, összehasonlító példában ismertetetthez hasonló reakciókkal, ó-ki.LÖtíi-i-oattoasav (1, 01 gj , 1-eti 1-3- (3-dÍ:aetilsioLnopropii karbbdiimid-hidrokiorid (0,92 gj és l-hiéroei-ÍH--benzotrlazoimonobidrák (9,735 gj, dómot1lóormamid (10 mij, N-eiIldiiaoprcpllámán hl , 45 gl és et:i.iam.i:n-hiörokiorin (0, 52 gl aöka.iríaeasáoai a ci:a szerinti. vegyaietet (9,67 g; szintaiee tokristályok fornájlibán allitotfcuk elő.

bi-Eh9 (CDal g	δ; 1,	38 (39,	t, J -- 7,3 Hz), 3,55 (29, dg, 3 - 5,6 Ez,
7,6 Hz), 5,29	UH,	széles	s), 7,60 <18, ed, u ··» 2-8 Hz, 8,3 Hz),
7 , 77 (271, d,	3-8	, 6 9 :z ) ,	7,85 (IH, dd, J - 2,8 9z, 8,3 Hzj, 8,03
(19, á, d :·· 2,	Ü Ez)	.· 6,2 4	(IH, sl.

6. rorero.no la példa

Etil-3-hidroxi--3- (l-tritil-XH-1addazol-4-i.I; propi o:nát-e.lŐá 1Xitása

Díisopxopii-amnt (33,8 ad} feloldottunk száraz 798-ban (445 mi} argonatmoszfára alatt. n-Eutii-iítium hexánban elkészíteti: oldatát (1,6 K, 138 mi) adtuk hozzá 6 ’C-nái nem magasabb hőmérsékleten, keverés kömben, jéghötés (sózott jég} alatt, ás a keveréket 38 percig kevertük. A kövéreket ezután -78 “C-ra hűtőttük szárazjég-acetou fürdőben, és etil-acetát (23,h ml)/száraz 'lük (68 mii oldatot adtunk hozzá -68 “c-nél nem magasabb hőmérsékleten, A keveréket 1 óta 28 perel;/ keverés közben állni hagytok. A zeakciőkeveréket -?8°C-ra hűtött l~tzitii-á-formii-lH-lmidazci (67,7 g) száraz 798-bas készített oldatához (1185 mi} adtak -60 Al-nál nem magasabb hőmérsékleten, es a keverő két 1 érán át kevertük. 207~os vizes atótóniiJ»- kié rfd-oi dacét (445 mi} adtunk hozzá, hogy a reakciót leállítsak, és hagytuk, hogy a keverék 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegedjen. Ekvivalens mennyiségű vizet adtunk hozzá, és a keveréket elválasztottak. A vizes réteget etil-acetáttal extraháltak, A szerves rétegeket egyesítettük ás a keveréket vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottak. Az oldószert elpárologtattuk, és a kicsapódott: kristályokat finoman eloszlattuk hexánnal, szűréssel összeyyűjfőttük, és megszáritotfuk. A cica szerinti vegyületet (7/,26 g) Így színtelen kristályok formájában állitettük elő.

Έ-ΚΜΕ (COGld S; 1,23 (3E, t, c - 7,2 Ez), 2-85 (IH, d, á - 7,2 Ez), 2,86 (is, d, á - 6,1 Ez), 3,31 (19, d, J - 5,2 Ez), 4,14 (29, g, a 7, 2 Ez), 6,11 (19, g, J - 5,6 Ez) , 6,79 (19, s}, 7,86-7,17 )6H, m), 7, 29-7,36 (39, m), 7,39 (IH, sj .

(XBrj ;: 3162, 1726, 1597, 1493, 1445, 1368, 1277, 1126 crrA

7. referencia példa

- (1 -7r 1111 19 -1 :mIdazo 1-4-11)-1,3-prepandlel e.1Őá 1111:ása id tiam-alamluísm-hiőridet (9,73 g} száraz T9r~bam (508 ml) szaszpendálrattauk argonatmoszfára alatt, és etiI~3~hidroxi~3~(1tritil~1.9~imidazoi~4~ii;prepaaoát (76 g)/száraz: 799 (368 mi; oldatét adtunk hozzá ugyanolyan hőmérsékleten, keverés közben jéghűtés melle/:./: (sózott jég} . Hagytuk, hegy a keverék szobahőmérsékletet vegyen tel, és 2 érén át keverés közben állni hagynék, A keveréket ismét jeges hűtésnek vetettük .alá, és vűz/THl (1/6; 55,4 -ni.) keveréket adtunk hozzá, hogy megállítsuk a reakciót, /Ízes SccheXle-só oldatot (240 g/1,5 1} adtunk hossá., és keverés körben 15 órán át állni hagytuk. A szerves réteget elválasztottak, telített söoidattai mostuk, és vízmentes; nát.tinm--s;zuifát fölött szárítottak. Az oldószert elpárologtattak, és a maradékot ekíl-aoetát-éterfcdi átkristályosítottok. A cint szerinti vegyáletet (54,5 g? Így színtelen kristályos por fórmájában állítottak, elöl ül-hbR (OBGiA-CD/ffi! ü:: 1,55-2,04 (25, m/, 3,71 (25, t, O ™ 5,5 Hej,

4,85 (13, t, J - 6,2 2zl, 6,73 (15, s; , 7,07-7,17 (65, m) , 7,26-7,38 (33, ml, 7,40 (15, el.

8. referencia példa

3·-áfáson i-Ι-- (1-tr it 11-1H--Imi da zol-4-i1) -1-propaann eléé 11.1 tása

1-(1-Tritii-lH-imidazoI--1-il; --1,3-propéndiolt (135,9 g) feloldottunk. dikiörmetánban (1.75 lg és mangán-dioxidct (232 gj adtunk hozzá, majd élénken kevertük szobahősiérsékleteu 66 órán át. Az oldhatatlan anyagot Ceiite-tei szűrtük, és a szörletet szárasra bepá.roltnk, A maradékot etil-aeetétban (1,3 11 szuszpondáituk,, és

Jkoche 11 e--so vizes oldatát (1 H; 3,5 10 adtuk hozzá,· majd mechanikus keverő vei 3 napon át kevertük,. A reakció-keveréket el választottu k, és a szerves; réteget: telített sdoldattai mostuk, majd vízmentes nátriám-szulfát fölött szárítottuk. A vizám; réteget ismét: extraháltul, etii-acetstíal, ás ugyanígy kezeltük. A szerves rétegeket egyesítettük, es: az oldószert elpárologtattuk. A óim szerinti vegyűletek (129,3 gj ágy halványsárga karamelIszerű anyag formájában állítottuk elő.

^!H-díéR (CDCia) ö*. 3,20 (23, t, u - 5,3 3zj, 3,67 (13, t, 0 - 6,0. 3z:, 3,93-4,05 (23, ed, 7,36-7,17 (65, ®) , 7,33-7,42 (93, mi, 7,46 (13, d, 0 - 1,4 3z;, 7,62 (13, d, 0 ;u g 3zl.

ÍR (KBrB 3059,1674, 1597, 1532, 14 93, 1447, 1.300:, 1136 esd¹.

9. referencia példa

5, 6-glhldro-75-pírrolo(1,2-c;imldazoi-7-οη előállítása

3-Hidroxi-i-(1-trlt11-13-imidazoi-4-ii;-i-propanont (129 g; feloldottunk otii-aoetátban (2 1; , Miközben jeghütés (sózott jég; alatt kevertük, tríefilamlní (65,3 mii, majd metánssdifonii-kiotid (34,2 ml; etil-aoetátoa oldatát (30 mii adtuk hozzá. A keveréket ugyanazon a hőmérsékleten kevertük 1 órán át, majd jeges vizet (0,5 1; adtunk a reakciókéverébhez, és elválasztottuk. A szerves; réteget vízzel és telített sőoidattsl mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, A maradékot acetosilriiben (2,36 1; oldottuk, és a keveréket 70 O-on kevertük 3 órán át.. Hagytuk, hogy a zeakclbkaverék szebahőmérsáklotre halion, őetanoit (3, 3 12 ás trietil-smint (61 ml; adtunk hozzá, és a keveréket ismét Ή “o—on kevertük 1,5 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és étii-aoetátot (200 mi; adtunk a keletkező maradékhoz. Az oldhatatlan anyagot leszűrtük. Az oldószert elpárologtattak, és a maradékot sziitkagéies oaziopkromatográfiával tisztítottuk íeluens: metanoliafii-acetét; 1/24-1/29). Az élné tűmet újzsakrrstáiyositottuk a met.rnol/etil-aceta tfeól. A óim szerinti vegyületet (18:,24 g) így haiványbarna kristályok formájában állítottuk elő.

>-/»42 (CDCl-u Öi 3,24 (28, t, u ----- 6,5 Hz) , 1,41 (2H, t, 7 >=· 6, 5 Hz), 7,60 (1b, s), 7,74 mgy _s; .

ÍR (HRr) c 3121, 1713, 1537, 1489, 1112, 1313, 1204, 1103 cm¹.

10. referencia példa

3-Bróm-4’fiu o r-1,12 pbireni1 előállítása

I, 3~3ibrcm0anzeI /25,3 g), 4-fluerfeniIbörsav (o.Gö gj és 251 vizes nátrium-kstonnát-oldat (35,7 mi) ObR-os (252 ml) szuszpenziő-: gát g á zm en t e s 1 te 11 ü k. T e 1 r a k i y z (u r 1 f en 11 f o s z fi n 1 ps 11 á ö. i um (ü) -1 ? 2, 0 6

g) ebzunk hozzá argonatm.oszféra alatt, és a keveréket melegítés melleit refiuzáltattuk 21 órán át. Vizet adtunk a reakciókeverékhez, és a keveréket etil-acetáttal eztraháituk, kétszer mostuk vízzel, xsajd telített sőoidattsl mostuk, és vízmentes magnézium-szalfái fölött szárútól tűk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és csökkentett nyomáson desztilláltuk.. A cisz szerinti vegyüielet (5,34 gí Így színtelen olaj forrnáfában állítottuk ele.

>-K2R (CöCl-d 2: 7,02-7,13 (2H, m) , 7,31 (IH, d, J - 7,8 Hz·, 3,állja 5 íáK, m) , 7,67-7, 63 (18, m) .

ÍR (KBr; : 1627, ).563, 1514, 1472, 1235, 1152, 835, 623, 761 okIú

11. referencia példa

22.Í.2rá 1.Pi-L1 d r o -- 5 K ~ p í r r ο 1 o f 1,2 ~ c /1mida z o .1 - 7 -11) -P-meti 1 -2gnaf tataid ( (ÍR) képietü vegyület) előállítása

6- {7-Bidrozí~S, 7-difcidro-5H-pirra().o (1, 2~o] imádazcI-7-ii) -D~ metil-z-nartatír dót (77 mg) feloldottunk metanolban Π mi), 1 K sósavat (8,5ml) és ISI palládium-szenet (585 nedvesség, 33 mg) adtunk hozzá, és a keveréket élénken kevertük lé órán. át 4 kg/czd-es hidrogénatmnszféra alatt, .A katalizátort leszűrtük, és a maradékot metanollal mostuk,. A szériáiét és a mosott anyagot egyesítettük, majd vizes kálium--karbonát-oldatot (0,25 Μ; 1 ml) adtunk hozzá. Semlegesítés után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és a maradékot tlash szilíkagéies osziopkrcmatográfiávai tisztítottuk (eiuens: ammóniát (71) tartalmazó: klóról: orm/metanol; 19/1). Az sluátumot kloroform-éterből átk.ristál.yosítot.tuk, A óim szerinti vsgyületet (53 g) igy színtelen kristályok forrnájóban áiiitottűk sió, ^;R-«R (CSCié ő: 2,55-2,74 (13, m), 3,37 (32, d, 3 -·- 5,8 kzj, 3,84-3,25 (IH, m), 4,31-4,27 (23, m), 4,57 (lö, t, J - 7,6 óz), 6,82 (IH, q, J - 5,8 Hz) , 5,78 (IH, s), 7,39 (IH, dd, 3 - 1,8 Hz, 5,7 Hz), 7,55 Í1H, s), 7,75 ().H, _;t) , 7,77-7,05 ;3H, m), 9,23 (IH, _s).

IR '75: 3215, 1644, 1685, 1553, 1.459, 1415, 1321 ontó

12. referencia példa

5, 5Dlhldro-75plrroio ( 1,25 -c] írat daco l~ 7~on előáiii kása fi) 3 - B rom -1 ~ i H - lm i da z ο I - 4 -- i i) -1 - p rops non előáll! t á s a

1- (I-iriti L-iB-imÍdazoI-4-il)—2-propen-l-ozit (23, 0 g) eostsavban (130 mi) oldottunk, is a keveréket 10: ’C-ra töltött ük. Hidrogénéromié 25%-os; aeatsavos oldatát (105 mi) adtuk hozzá, és s- keveréket szobsüuSmázsékleien kevertük. 2 érán át, Izopropil-ékart adtunk a reakc.iokeve.rékhez, es sr kicsapódott kristályokat szűréssel összecjyüjtöttük, majd dl 1 zopropi 1-éter.rei mostuk. A cím szerinti vegyületet (22,3 g) így halványsárga por formájában áiiitottűk elé.

H-iiMR (üDjOü) 5; 3,54-3,91 (4H, :m ) , 6,50 (IH, d, 5' - 1,2 Hz),

9, IS (Dl, d, 5 - 1,2 Hz) .

(11) 5, ő-Slihídro-lk-pirroIo{1,2-climidazoi-3-cn előállítása:

3-Srőm~i~(IR-imidazol-4-11)~l~propsncnt (26,5 g) acetchitriiben (HOC mi) azuszpendá lka ttunk, és a szuszpenziöt 7Q *c~ra melegítettük, Irietil--ara.in (15,3 ml) acélonízriles (25 mi) oldatét adtuk hozzá lassan, oseppenkénér; a keverékei. 70 ^<:C-oo. 2 órán ét kevertük.. További tríetii-smiru: (25 ml) adtunk hozzá, és a keveréket 30 percig kevertük. A reakciőkeverékst szobahőmérsékletra hűtőttűk, ez az oldhatatlan anyagot leszűrtük. Az erdészért elpárologtattuk, 5z a maradékot óéra feloldottuk éti l-aoetátban, Az oldhatatlan anyagot leszűrtük és az oldószert elpárologtattok. A keletkező maradékot szi.i.ikagé.ies oszlopk roztatoq rá fiának vetettük alá (eluens: ammóniát (5¾) tartalmaxő dikiőzerefán/aefano:.!; 10/1; tisztítás céljából. A tini szerinti vegyületet (<117 g; igy színtelen per firmájában állítottuk sió .

13, referencia példa !<t, h-Di.j.zopropj.l-fc- ; (1 -triti .1 -1H~1: · u 1 d.a z ο 1 - 4 - z 1} ka r b ο η í 1 ]__2g naftám i d előállitása (1 · 6-Sróm-N, H-d 1 1 zopropii~2~-naf tárnád előá 11 áfása 6-áróm-2-naftoeasv (ISO g; , tlonll-kloriő (17,7 ml) és OHE (0,5 ml) fhF-os íliláO ml} szuszpenzióját 60 Ί’-οη kevertük: .melegítés közben 90 percig. Mintán szobahőmérséklet re hűlt, az oldószert csökkentett nyomásos elpárologtattak. A keletkező szilárd anyagot rólaóiban oldottuk, és ez oldószert elpárologtattuk, igy ő-bróm-z-naftol 1-kioridot állítottunk elő bel ványsárga porként.

Ezt teloldottrik vízmentes THP-?o<m (4 Cili ml) és a keveréket cseppen ként öiizopröpiiamiu (112 má j ős őrlet iá-amin (111 mi) THF-os (SOí) ml) oldatához adtuk leges hűtés mellett. A keveréket szobahó·· mérséklete}·: kevertük 1 órán át, és az oldószer mennyiségének felét csökkentett nyomáson elpárologtattak. 1 maradékot eiil-acetúttal ságit ottok, és egymás után vízzel, I b vizes uátrium-hiesoxidoidattal, vízzel és telített só-oldattal mostuk. Magnézium-szulfát felett szárítottuk, az oldószert elpárologtattuk, és a kaput szilárd anyagot izopropil-étesrel mostuk, A óim. szerinti vegyületet (117 g) így szintslem pikkelyek formájában állítottuk aló.

bi-HMR (CűGig 5; 1,36 -(12(-1, széles s) , 3, 71 :2H, széles z} , 7,44 (ál, dd, u - 1,2 üt, 3,6 Íz;, 7,58 (ÍH, dd, 3' ·-·-· 2,2 Hz, 3,3 Hz;, 7,70-3,79 (3H, má , 3, ól (id, d, H - 1,2 Íz).

ÍR (KSrj : 2362, 1620, 1135, 1363, 1333, 8 35, 214 cm'd

j.i. íj b, K~Dáázopropíá-6- ( < 1-ériti i-lá-imidavei-l-il; karboní 1 ] 2-naftsmid előátiltása di-rs hűtött vízmentes tolnoihoz (áOöG máj butái-lítiumot adtunk, majd cseppenként 6-bröm-H, b-dí í.zopropii-2· száraz 7HR~os kevertük, és

-7Q (1, 6 él; 38,3 s-l; naftamid (50,0 g) ^::C-on 20 perorg imídazol.-o-i 1 karba leehid (38,3 g; tűk cseppenként. A keveréket -70 ezen a hőmérsékleten vizet adtunk A szerves réteget elválasztottuk, és a vizes extraháltak. A szerves rétegeket egyesítettük tett söoádatfal mnstak, majd magnézium-szulfátxro: s (250 mi; oldatát adtuk hozzá. -70 a reakeíókeverékhaz i-tritíl-iKszáraz TüF-os (250 mi; oldatát adü-on kevertük 20 percig, és ugyanhoz zá, hogy leállítsuk a reakciót.

rétegei: e t i 1 ~ a ce t á 11 a 1 és a keveréket felizári.tettük. Az : ..bőszért elpárologtattuk, és ágy sárga olajos keveréket kaptunk, ama 1 y 6- f h j.droxi. {. 1. -1 r i t i 1 -1K - iroi da zο 1 - 4 - i X) met i 1.] -lb\ N~di i zop ropii - 2 naftamídot tartalmazott,

Ezt a keveréket és mangán-dioxidot (150 g) di kidrmetárban. (300 mi) szuszpendáltattunk, ás a szuszpenziőt szobahőmérsékletem kevertük 50 percig. A szuszpanziót reszten szűrtük, és a eeiites réteget TŰF-nsi mostuk. A szerzetet csökkentett nyomáson betöményítettuk, és a maradékot etanolíből át kristályosítottak. A óim szerinti vegyűletet H l, ¢5 g) így szintelón por tormájában állítottak ele.

H-Nűű (3	ÜCiH	ö; 1,26-1,32 (12H,	szeles d) , 3,72	(2H, széles	s ! ,
7,13-7,22	(aű,	ed , 7,34--7,42 (52,	mj, 7,4 5 (1Ű, dd,	J -·= 1,4 űz,	9,4
űz), 7,53	(.i a.	d, ö - 1,4 Sz) , 7,	7 5-7,33 (23, m) ,	7,50 (1Ή, d.	3 -
S,§ Hz),	7,38	11H, d, J - 3,4 Hz), 8,29 (lű, dd,	ű - 1,6 Hz,	3,8
űz), 3,58	?ia,
la. ikűr;;	2 57 2	f 1643, 1624. 1620,	1443, 1371, 1333	1175, 753,	734

14. ialsrsíria példa ti, A-n.il zopropli-fi- t (I -11 r 1111 --1H- lm 1 da z ol - á -11 ? ka r b on i 1 )-2--1¾ f tataid sléé111fása száraz tolaoit (23 ml) -75 hűtöttűnk, és u-hut.iilitíumot 11,6 ép 2,35 ml) adtunk hozzá cseppenként. 6-Bröm-ű, bdiízopropii-2-naftazdd íl,2!) g) száraz 'EHF-ban (S ml) készült oldatát adtuk csempénként a reakciókeverékhez. Miután a keveréket -5 °C~on 20 percig kevertük, b-mezoxi-~3-mefil--l~triti.L-iH-imidazoi-4~ fcarboxiamld: 11,35 g) száraz rűF-ban (6 máj készült keverékét adtuk, hozzá cseppenként. A keveréket -70 ^aC~on 20 pereag kever t ük, és ugyanezen a -hőmérsékleten vizet adtunk hozzá, hogy leállítsuk a reakciót. A keveréket etil-acetáttal extraháltak, a szerves réteget telített söoldattal mostuk, és msqnázíam-szalíát fölött szárítottuk.. Az oldc-szert csökkentett nyomáson elpárologtattok, és a maradékot osziopkromatográf 1 ásan tiszt ltot tűk Hexán; et Π-ec-stat-l:; 1) . A cím szerinti vegyűletet (1,40 g} Így színtelen por formájában állítottuk aló. A fizikai és kémiai adatok, azonosak voltak a 13. összehasonlító példában előállított vegyűlet adataival.

15. rererenoía példa

8, 7-Pihldrolmldazo(1, ő-a] pár rá j :r-·3 (5H; ~on előállí tása (1) 4- íretra:hidro--2B.-pl.ra)t-2-ilioxi) -1- (1-t rif ii~iH~imidszoi--ií 1 ) bút á η -1 - ο n e l o á i .15. f á s a é - (Te t nabi dro - 2H -p tran -2 -11 οxí ) -1 - ί 1 -1 r i t i 1 -1 ű - Imi da z o1— 4- 1 .1) z-botin-l-ont (29,63 g; felolOottunk efcií-acetát <208 ml) és betrahidrofurán (360 mi) keverékében. 161-os paiiádium-szenet (2,6 g( adtunk hozzá, és a keverékek szobahőmérsékleten 3 órán át hidrogórnakmoaztórában kevertük. A 101-os palládium-szenet szűréssel· eltávoz lkottűk és a szőrietek csökkentett nyomáson betöméuyitettűk. A maradékot szilíkagéies oszlopkromatográfisval tisztítottuk (eluens: etii-acetát;, A cl® szerinti vegyületet (28,53 g; így barna szilárd anyag formájában áizitottuk elő, td-KAR (CSÜi b 5 : 1,4-1,7 (AH, m( , 1,9-2,1 (22, só, 3, OS (26, t , 0' 7,4 fiz; , 3,4-3,55 (25, ®! , 3,75--3,3 (25, «3, 4, 55-4,6 (16, :n( , 7,057,15 (63, m) , 7,3-7,4 (96, só, 7,43 (15, d, 0 -- 1,6 6z), 7,57 (15, d, d - 1,6 !k p (11 í 4~5idroxi-1- (16-imidssol-4-ί 1; bután- l-or· előállikása

4- ·(vek raliidro~2H-piran-2-iioéi; -1~ (i~t ritil-16-i®i,dazoi~i~

11) ónban-i-ont (23,51 g(( és 8 ti sósavat (17,5 ml; fetrahidroburánfosn (206 mi; oldottunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át kevertük. dátríaííi-h.kdrogénka.rbpnátot (6,82 g; adtunk a reákeiőkeverékhez, és miután a csapadékot szűréssel eitévoiítottek, a ezűrletet csökkentett nyomáson bepótoltak. A maradékot szilíkagéies oszlogkromatográfiával tisztítottuk (eluens: etii-acetát:mstanol-4:15, és metanol / éti 1-acetáty diebí 1-étet keverékből átfcr í stályositottuk. A óim szerint.;, vegyületet (3,38 g( Így halványsárga por tormáiéban állítattuk elő.

^:6--!»iíR eCDCi:ADb50-ö.,ó : 1,33 (26, m) , 2,37 (26, t, 1 - 7,2 Hz) , 3,62 (26, t, 0 ~ 6,4 Az; , 7,87 (16, sl, 7,72 (16, s) ...

(11 i. í 4-.81 Orozd-1- (1-trút 11-16- Imidazo 1-4-1.t) bútán-l-on előáll itass

4-6idrox i-i- (16-imidazoi-4- il (bután-1-ont ( 3, 23 gl olűiOttunk íl, tó -dimet ii icrmamldban. (126 mi;, majd tréstil-amint (12,5 ml; és klórtrífenílmeiánt (16,69 g) adtunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten kevertük 2 őrén át. Sooidatol adtunk hozzá, és a keveréket: etii-acetáfcta.i ezrraháituk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottak, és csökkentett nyomáson betöményiteitök, A maradékot szri.t kagéles osziopkromstográr iával tisztítót tűk (eluens; etiiscetát:hezán-3;1 ( . A óim szerinti vegyületet (25,22 g; igy narancssárga olaj formájában állítottuk elő.

^;5-hM5. (Cvüig S; 1,35-2,0 5 (26, ®( , 3,10 (25, t, g ~ 6,4 Hz) , 3,23,3 (16, ró,· 3,6—3,7 5 (25, mi, 7,05-7,15 (66, mi, 7,3-7,4 (36, m(, 7,45 (16, d, 0 - 1, 0 6z) , 7,55 (15, d, á - i, ;3 6z) .

(1v) 6, 7~01hídroimídazo(l,5-a(piridin~S(56;~on előállítása

- H 1 d r ο x i -1 - (1 - fc r i t 1 1 -1H - i mi d s ζ ο 1 ~ 4 -11? bu t a η - 1 ~ on t (25,22 -g; feloldottunk tezrahidröfar&ösri (120 ml? < Trletii-amint (6,021 ssd és •setánszu.l foni1-kiorldot (0,612 ml; adtunk hozza, ét a keveréket ?;zoPaÍ5Ö(?::érsékieten kevertük 1 érán át. Vizet (100 mi; adtunk hozzá jeghStes alatt és a keveréket etil-acetáttal extraháltak. A szerves réteget magnézium-szül tát lelőtt szárítottuk, és csökkentett nyomáson hetömónyitettük. Aostcnitriit (100 mi? adtunk hozzá, ás a keveréket melegítés issliett refluxáitattuk 2 órán át. A reakcziókevsréket szárazra betöményítettük, és a maradékot szí likagéies; oszlopé roisatográfiával tisztítottak (eluens; etii-acetát:metanol ·«· 20; I ··> .5:1), •rázd diétád.-éterrel mostuk. A cím szerinti vegyületet (2,10 g; így halványbarna por forrnájóban állítottuk elöl

H-kbé (CÖCig 5; 2,25-2,35 (2b, is; , 2,66 (2H, 0 - 6,2 Hz! , 4,21 (2 b, t, 0 - 5, § dzj 7,63 (lb, sí, ?,So (dűl, .

ÍR (PBr?; 1485» 1387, 1265, 1202, 1028, §56 ottőd

1. példa Cöss-aebasonlitó példa) ?“.ívbetoxlbenzo?b j f1öten-2-fi? -6, 7díhidro-őH--pi ·:ζο(ί.ο (_1,2c3litÍidazol-7~o.l előállitása

ö—Metoxibenzoiblticíén (0,33 g; THF-ban (6 ölj elkészített oi~ Untét -78 'Ό-ra hütöttük, és n-bnt.ii-iítiuss hexános oldatát: (1,6 A; 1,1 ml? adtuk ehhez az oldathoz cseppenként.. A keveréket 1 őrá:? át kevertük ugyanezen a hőmérsékleten, én 5, n~dihidro~7H--pirroio f i, 2o(imidaxoi-7-on (0,28 g; lOk-ben (3 ml) készült oldatát adtuk ebhez az oidathizz, A keveréket 1 érán át kevertük ugyanezen a (hőmérsékleten,· és telit ett. sóoldatot adtunk (hozzá, A keveréket szobahőmérsékletre melegítettük, ér a szerves réteget elválasztottuk. A szerves réteget et 11-ecetát tál hígí tottuk, teii tett sőzddattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítod;:tik, Az oldószert elpárologtattuk.. A maradékot stli-aoetátban szuszpendáltattuk, és szűrtük, A cím szerinti vegyületet (0,2-1 g? igy haivá.nyfoa.ri3.a kristályok formájában áiiitottuk elé. A kristályokat iüü-bői át kristályosítottuk, és igy a elit szerinti vegyületet (6,13 g? szintűién kristályok formájában állítottük elő.

b<-üPH (CDCi-_;eCD_sQo; p_;: ygg 12Ή, p-g j ,,, 7 _f g: g, g pz;, 3,86 (30, ep, 4,05-4,37 §26, tg, 6,03 (16, s?_f 6,97 (1H, dd, 0 - §,8 4z, 2,6

Rzí, 7, 16 (13, d, J - 2,6 6::? 7,17 ;1H, sí, 7,70 <1Ή, sí, 7,67 <1H d, ú « 8,8 Hz;,

ÍR íKBr} : 3115, 1772, 1223, 1022, 357, 845, 703, egg ^;.

2, példa (össséhasonlító példa>

I- (5-t iuorbsnzo<b] troten-z-l 1) - 6, k-dzhidro-oR-pi. trolc [ 1,Ιο járnidazoi-7-ol előállítása

A reakciót és a tisztítást ugyanúgy hajtottuk végre, mist u 3.. példában. :5-fiuorbenzo<bktíofén <0,30 gj ás 5,6-díhidro-7R~ pirroloii, 2-ok:.midazoi-7-ort <9,18 gl alkalmazva a óira szerinti vsgyülstet <9,14 gj színtelen kristályok formájában állítottuk old.

3, példa

7- · 7>-Rluor :1,3/ -bifenil] -3-1.1) -6, 7 -dlhidro~5H~pí r red.o (1,2 e j lati.da z ol y 7 - el cicái látása

n~uutii~ lítium hexáncs oldatát <1,6 M;· 1,88 ml( óvatosan, .cseppen ként hozzáadtuk 3-bróm-4’ -íú.uor-i , 1/-bí feni! <753 mgí THí-o-s <19 ml< oldatához -78 ’C-on, és a keveréket -78 ’C-on 30 percig kevertük. 5,7~dlhidro7k-pirrolo[1,2-o]imídazoi-7-on <274 mg ; TfíF-oa (10 ml/ oldatát adtunk óvatosan, oaeppenhént a keverékhez, és 78 ’C—on keverték I órán át, lelátott vizes a;mzcnium;-kior3,d-<>3,t(ftt:ot adtunk a reakoidkeverékhez, ée e keveréket etíl-acetáttal extraháltak, telített sóoidattal mostuk, vl.zmentes^: magnézium-sznlfát fölött szóritottuk. óz oldószert esőkként ezt nyomáson eitá volitot rak, és a maradékot szád. 1 ksgale s oszlop kz omzteg ráfiévá 1 tis zt Ítéltük (el ztens; acii-öoetát -> etil-ucetát :nsfa.nei -- túli az aoeton-hexánbdl átkristályositotxuk, így a cím szerinti vegyöletet {.2.65 mg) színtelen tű-

kristályok formájái?an állítottak elöl
;3~5Κ9 (CbClmODdaD) Se 2,79-2,93	(25, mj , 4,14	(18, bed,	>3 - 3, 6	9z,
7,2 Ők, 10,6 őz), 4,25-4,38 (lő.	m), 6 ,79 (15 ,	s), 7,16	(29:, dd.	3 -

8,8 őz, 8,3 fiz), 7,38—7,58 í65, m) , 7,55 (IS, s) ,

IR (KBr) ί 3058, 1510, 1217, 337, 820, 833, 785 cmt.

4. példa

7~U ’-Fluor [1, l’-biférdi]-4-11) -6, 7-blhid.ro-5ő-pí rrclc í 1, Ιο > ieiidazol-7-et előállítása

(1) (i-Brómlíení 1)-S, l-díhidrcí-öh-pir rSoio {1,2-cj imidazol-t-cl előállítása

A reakciókat ug-yanúgy hajtottuk végre, mint ;-·. 3. példában, mBibrődibenzeit (3,94 g) , n-batii lltinm hexámos oldatát (1,6 tb 8,79 ml) és 5, d-dihidro-'?b-pirrclc11, 2-c) ímidazoh-v-oaf (852 mg) alkalma sva a cim szerinti vegyületet (1,03 g) színtelen lemezkristályok t e r má j aha n á Kid. t oh hu k e I ő, hi-RAS (CDCl-b 5: 2,27-2,34 (25, ml, 4,23 (12, dhd, 0' - 2,6 8z, 8,2 őz, 11,7) hal, 4,19-4,82 (15, m), 5,47 (lő, széles s) , 5,52 Ilii, a), 7,31 (19, s), 7_tgh-3,51 (48, m) .

ÍR (ŐBr): 14 93, 1395, 1234, 1011, 914, 829, 830, 73, 554 cm'5.

(ül ?-(z «· --Fluor (1, 1' dlfeniI I-4-18.) -2,.7--díhÍE}®o-5H-p-irrQÍő (1,2ej ísd.dazol~7~sl elöállitása

A reakciókat ugyanúgy ba j tettük végre, mint a 10. összehasonlító példában. 7 - ( 4-Bröettf eni 11 - 6, 7 -bi hidrö~5H~pl rroio ( 1,2-ej ind .da zol-7-olt (982 mg), 4- fluor tani Ibdrssvat (7 38 mg), 2b vizes nátríumkarbonát-oldatot (3,52 :--1) es tetrakisz (triíeniitosztin) paliádiais(3í-t (122 mg) alkalmazva a cim szerinti vegyületet. (393 mg) szintelen kristáiypor formájában állítottak elő.

íő-555 (ebCisóobiOCi ö: 2,79-2,99 (25, m) , 4,16 (15, bőd, 2 = 4,0 ka, 7,4 Az, 11,0 őz), 4,26-4,40 (lő, ml, 6,82 (lő, aj, 7,14 (25, db, 69,8 ka, ÍU Is), 7,53-7,64 (79, ml.

IS (KBr): 1321, 1495, 1286, 826, 822 cm¹.

5. példa

6- {’?~Rlűroxi~6,7-dlhldro-SB-plrrolo{1, 2~o| imidszol-9-il) -h-metii-lnaftamid előálltása

Száraz THF-fc (ISO mi? lehűtöttünk. -65 ’C~rs szérazjég~aoetou fürdőben argoriatmoszf éra alatt, és n-butil-litium hexános oldatát {1,6 M; 45,2 ml) adtuk hozzá. S-Bróm-b-:aet.í.i-2~naf tamíd {§,63 gí száras TBir-os (7 50 ml; oldatát 16 ^:hv hűtve hozzáadtuk ehhez az oldathoz -aő ^:'C~nái reaí·· maga:sad& hőmérsékleten, ás; a keveréhst 1 őrén át kevertük. 5, §-Dlhidro~76-eirrolo Γ1,2-ej imldazol-l-on (5, 65· gi SíEázaz TilS-os (66 ml; oiáatáh adtak hozzá csépienként, A keveréket ugyanezen a hőmérsékleten, kevertük 1,5 órán át, majd terített vizes am:sos;ii;í!í:-k.iorid-oiíiatot {7.25 mi; adtunk hozzá, hogy leállítsuk a reakciót. az oldószert zzsbkkentett nycxaá-son elpárologtat tok, és az etanolhan oldódó anyagot extraháituk a keletkező maradókból, majd. ss oldószert ismét elpárologtattuk. A maradékot fiash sxiiikagéiss osz1cukromatográfiával tisztítottuk (eluens: ammóniát {71; tartalmazó ki orolhzrm/metánod, 19/1 -.> 9/1? . Az aiuáíumot metanolból átkristáiyositottuk. A óim. szerinti vegyületet: (3,36 g? így színtelen kristályok. formájában áiiátottuk elő?.

té-Kűű te	ŐCi;;eCh;Űu;	5: 2,89-3,52	ízű, mh, 3,04: Í3H,	s; , 4,12-4,25
5?. m? ,	-4,27-1,13	ÍIR, mi. 6,79	(1K, s{, 7,26 /711, g.	a - 4,6 üz;,
7,54 {ÍH,	sb 7,63	{IH, dd, Ő - ;	5,8 Hz, 3,6 űz), 7,33	{2.6, s;, 7 , § 3
UK, d, 5	~ 8·, 6 Hz;	, §,08 piB, 3;	, 3, 28 (3.H, s? .
ÍR (KBr);	3555-300,	1614, 1665, 1	56 3, 14 5?, 1464, 1318,	1682 rmób

6. példa (össsehasanlitó példa)

B-C.i kiopropi 1-6- { 7-hidroxi-6, 7 ~dihidro~5H-pi r rolo (1,2-c; imldazol-?i lyp2 y na . í t am1d e 1 ő áll í basa

ö

Azgor:stmosz fára alatt u-orőm-H-ol.k.íoprouii-z-nsrtamídot {320 mg? fel oldottunk száraz tetrahidrofaránban íli szí;, és a keveréket 76 ‘C-ra hűtőt tök azázazjég-aceton fürdőben, n-Autii-lítium hexánon oldatát U,6 M; 1,52 ml) adtuk hozzá, és a keverékek 1,5 órán át kevertük. 2, 6-Dii; idro-ZH-pirroio (1, z-cj imidazoi-7-on (12:3 mgj száraz TRF-os oldatát (3 ml; adtuk hozzá cseppen kéntA keveréket ugyanezen a hőmérsékleten kevertük 1,5 órán ét, majd telített vizes amménzumklorid-oldatot (4 ηΐ) adtunk hozzá, rogy leállítsuk a reakciót. At oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és egy eus.noiban oldódó anyagot extraháltunk a keletkező maradékból, majd az oldószert ismét elpárologtattuk. A maradékot flash szllikagéies osziopkromatográfiává.:, tiszti kot ták (eluensr ammóniát (7S; tartalmazó kloroform/metanol, 12/1;. Az elüstumot metanolhoz átkrdstályositortuk. A óim szerinti vegyüieiret (löG zseb igy színtelen kristályos por formájában állítottuk elő.

^:R-KÍMR íRRSO-dé S: 0,50-0,73 (éh, o} , 2,75: (3, 06 (oh, mi, 4,12-4,32

12H, mi, 6,17 (ÍR, si , 6,66 (ÍR, si, 7,53 (IH, dd, 3 - 1,4 Hz, 5,5

Rzí, 7,64 (ÍR, si , 7,20 (ÍR, dd, 1- 1,4 Rz, 8,6 Hz;, 7,28 (2R, d, ü

Rz), 8,05 (18, si , 8,33 (ÍR, a), 8,51 (IH, d, 0 - 4.4 Rz} .

ÍR (KBr); 3258, 1644, 1630, 1603, 1541, 1425, 1316, lOSCí etűd 7 . példa, (összehasonlító példa.) kjdöíÁll.23Í3“'9.tdraxl-6,7-dihidro-· 58-pÍrnia (l,2-ellmidazci-7~ii} -2oaftanld előáll11 ás a

EV K

A reakcióikat: ugyanúgy haj torták végre, mint a 6, példában. 6-S:róm~d-etiz-z-naftamidot (452 rag} , n-befii-iitiam: hexános oldatáé (1,6 Ma 2,28 mii és 8, 6~dihidto~7H-pizroloiji, 2-cj imidazcl-7-onr (133 mg! alkalmazva a cin szerinti vegyúletet (142 mg; színtelen kristályos por torma jóban áll ik ettük -elő.

^!R-»MR (νΟοΙί-ΚίΟζΟβ! 5: 1,3:2 (3R, t, 0 - 7,2 Rz), 2,85-3,06 (21, m} , 3,46-3,50 (2H, nő:, 4,10-4,24 (ÍR, mj, 4,27-4,41 (ÍR, ml, 6,8 (ÍR,

8. példa (ésssehascnlitó példa) v·'·^·^r- ° ί ° (X .< 2 - c ] in· i da zoi y 7 y

11) -2--na£tari,id élőéin fás a </ *

O

V >

' J Iá

A reakciókat ugyanúgy hajtottuk végre, mint a 6. példában,

6~Bróm-H-ci ki ebet ii -2~'naftá8tidí>t (502 mg'! , o-butil-Iíf ium besáncn oldatát (1,6 R; 2,28 mi) éz; 5, 8~dibidro-~R-pirrolo ( 1,2-cJiíctidazoi-'íont (183 mg) alkalmazva a cárt szerinti vegyületet (203 mg) sz; tekéién kristályos pon komájában állítottuk elő.

1H -RRR :(03X118)0-,03)	5; 1,7 3-1,90 (2H(, s· ) , 1,95-2,17	(28,	m) ,	2, 36-
2,55 (2H , m), 2, 8 5-	“3,04 (2 H, m), 4,10-4,24 (1 ii, m),	4,27	-4, 43	(1H,
m), 4,53-4,73 (18,	mi, 6,78 (18, a), 6,95 (IH, d, 3	- 3,8	Hz 0 ,	‘7 SZ .·'-·
(18, s), 7,64 (IH,	dd, d - 1,6 He, 8,8 Hz), 7,63 (21	f ~··,·' f	7,69	(18,

d, J ~ 8,3 Re), 8,03 (IH, s) , 8,21 (18, só.

ÍR (KEr): 3320, 1326, 1301, 1549, 1438, 1814, 1:891 est

9. példa íössraeh.asonli'fcó példa) g (7 ~ B i dr ο χΐ ~·6, 7 - di hi dr o ~ 5 S - pl r rol g [ 1,2 - c j lm i d a col - 7 - i i ; - N 1rop £ ορ 11 - 2 - n a ki amid eiőá 1 látása

A reakciókat ugyanúgy bajztzettuk végre, mint a 31 példában. 6-Bró:t-R-“:izopr'0:p!.l“2-nartZímidot (432 mg), n-batii-iítium hexáaos oldatát fi, 3 ki; 2,28 mi) ás 5, 6-dihidro-'?8--pirrolí:>kl, 3~.?j imidaeel-?out (183 mg? alkaieaeva a óim szerinti vegyületet (187 mg) sríriteise kristályos por formájában állítottuk elő, 'H-OH (CoCbgCüjÜÜ; öx 1,31 iák, d, 1 - 6,4 Hz), 2,87-3,88 (28, mi, 4,12-4,25 (13, m) , 4,27-4,44 (IH, ej, 3,15 (18, d, 3 - 7,8 Hz), 8,78 (IH, s), 7,52: (ÍR, s), 7,34 (11, dd, J - 1,8 Be, 6,8 Hs), 7,82 (21, a:, 7,82 (11, d, 8 - 3,8 He), 8,83 ;IH, s) , 8,25 (18, s) ,

ÍR (KBr): 3277, 1840, 1328, 1803, 1537, 1493, 1350, 1080 οτ>.

10. példa

- (7-Hid£pxi-€7 7-dihidro-5H-p i sr r o io (_1,2-c) Dmidazol-1 -i1 -15 - ma 111 - 2 naftanád előá.1 irtása v ^{1 1} J L ·>

Argonatmeszféra alatt z-brombenzotrif luor időt (31,05 a; faloidotk.unk száras TEP-ban (600 mid, es a keveréket -SS ⁿC-ra hűfcöiítök szárazjég—aceton fürdőben. e-Snti.i-li tium hezános oldatát (i , 6 M; 93,7 ni! adtuk, hozzá keversz kozmán, ás a keveréket ugyanezen a hőmérsékleten keverkök 00 percig, A keverék keverése ntsn 6-brdm~3ímeti.1-2-naftamid (33,03 rí szarsz idf'-ban (3,33 1) kaszait oldatét, amelyet 10 ~C-ra bők öttűnk, adtok, hozzá -55 '^JC-náÍ nem magacáfol; hőmérsékleten. A keveréket 23 páréig kevertek. n-Satil-iitium hezános oldatát i. i,fe Kb 34,5 mii adtuk: bozeá —65 ^:'C-nál nem magasabb bőménsokáéban. A keveréket 30 pereld' kevertük, as 5,fe~dihidro-7H-pirroIo(1,2-elírni -7-on (14,végi száraz TbF-ee (24 3 mii oldatát adtuk hozzá eset nt. A keveréket ugyanezen a hőmérsékleton kevertük

I, 5 órán át, és vizes ammoniüm-kioric-oidatot adtunk hozzá (52b mid, hogy leállítsuk a reakciót, Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és egy standban oldódó anyagot extraháltunk a keletkező maradékból, majd az ,oldószert ismék elpárologtattuk - A maradékot ílasfo szi.litagé les oszlopkromatográkkávai, tisztítottuk {elaensa ammóniát (7x1 tartalmazó kloroform/netanol, 1.9/1 -> 3/11, Az siuátamcl: metanolból átkristáiyositottuk. A óim szerinti vegyületet (13.44 aj Így színtelen kristályok tormájában á Ili többük aló', A rizikai és kémiai adatok azonosak voltak az 5. példában előállított vegyüiet adataival.

II, példa.

(ti -5- (?-3ídroxl-o, S-dlbldro-5b-pi.r roio (i, 2~o] l.midazd.-7-lX ; -bmatl1-z-naftamld (1.1 előállítása

6- (7 -3 i droxi -6, 7 -di.bi. dr o-ö h -pi. trolo (1,2~e j Imibe zol ~ 7 -111-44rnet.l 1-2-n.aftamidot kromatografálásnak vetettünk alá (siuons? nexánetanoi -·-· Ibi; optikai Izomer srétvá Isaztó oszlopot alkalmazva (CKI.3AÍ2AK AD, gyártó; balcei éhemlnai Industries·, Ltd.) . Kiásod!k eluatamként (ti-6-í7~hidroxi~6, 7~dibidro-53-pirroÍol1,2-c;inidazoi7-1.1.; -b-meiil-z-naftamidot kaptunk.

enantiomer többiét >351 ee [ódé⁰ >b 1“ (¢:-(),337, metanol )

12, példa (a). -0- (7~31droxl-5, 6-díhldro-SS-gi r r o1o[1,2-c]Imitíazol-7-il} ~d~ :aetíi-2-nartamld (2) előállítása

S~ (7-Hidro.ai-6, 7-dibídro- SS-girro.io í 1,2-e] ís-idazol-7-113 -N~ sieti. 1-2-naftárnád ét (23, 3S) - í~t~tzrtraniissv (2,3 g) racersátját (2,5 dl etanolbot (OG mii adtok, és melegítéssel féioldottuk (nő ^cC) , A keveréket szobabőziérsékleten lé órán át követtük, és a kicsapódott sót szűréssel összegyűjtöttük, majd etanollal (3,0 mi) periaatezve mostak.

A sót csökkentett nyomáson szárítottuk 5(1 ^<:C~cn 3 órán át, Így '2,4 g színtelen kristályt állítottunk elő (kitermelés: 975). Ekkor a 6- (7-nidrozi5, 7-dlhid rö~5H~pi.r rolo [ 1,2-e] rmida za.t-7-li) -b-met11-2ziattamid es a (23, 30) -(-;:-tartraniisav olyan sőt képezett , ahol a mőiarány 1:2: veit, é SkLC-elemzés s tér int a días«t«retmér többlet 905 de veit.

Ktanoit (25 ml) adtunk a rest előállított kristályökiaoz (1, (3 g), es melegítéssel (ö0 “C) ,κ kristályokat feloldottak, A keveréket szr?babőmérsékietan 15 órán át kevertük, és a kicsapódott sőt: szűréssel összegyűjtöttük, majd etanollal (2,G ml) permetezve :moets.k, A kiterísalés 307 (815) volt. e KsltG-elemzés szerint a dáasztezeornor többlet 93ü r]@ volt.

Olvadáspont: 12 3-130: °€, kajtagos tor gat.őkepesség: (Síbt^!! --33,4^c (c-ö,5, metanolban) lb nátrinm-bidroxidot ί 1, 0 mi.) adtunk a kristályokhoz (1G0 mg) . A keveréket szcbsiüimérséklezen kevertük 1 órán át , szűrtük, majd viszel (0,3 ml; permetezve aoatak. A reakcíókeveréket osökken-

•tett nyomásún szárítottak Oö 3C~on, 3 érán át, így 35,	8 mg	kris tályt
állítottark ele (kitermelés 91%:, teljes kitermelés	715) .	A SSLC-
elemzés ezerint az enantiomer többlet: 331 es volt.
Sl-bbR (raiso-db 5: 2,8 42, 35 (58, m) , 4,18-4,27	(23,	m) , 6,15
(IS, s) , 0,66 (IS, s), '7,02-7,04 (2S, m) , 7,31-8,10	(áS,	mi , 8,41

(1S, sj, 3,5 3 (IS, széles),

13. példa

0- (Ő-dldroxi-g, 7-öíhidro~SS-oirrolo (1, 2-c'j Imidéről-- 7-iI )-bmet 11-2-naftam!d db;;sztereomer aö előállítása (23, 30)-(-) -iartrenl.litesayvai ír- (7-Hid:t:oz::(-6, 7~dibídro-oH-gí rro.Lo [:1,2-cj imibsz:ol~7-ii } -Kmetii~2~naítárnád és (23, 3S3 - (-}-t.artrani.lsav (146,4 :zg; raoémátját (100 mg) adtuk standhoz (3,5 ml· , és melegítéssel feloldottuk. A keveréket szobabőmérsékietep kevertük egy éjszakán át, és a kicsapódott terméket szűrésűéi elválasztottuk. így 514,1 mg kristályt kaptunk (kitermelés árki, A HELC-eiemzés szerint a diasztereomer többlet 71% de volt. 115 mg kristályt átkristályositottunk efanolbd (3,1 0/1), és Így 79,6 mg kristályt kaptunk (kitermelés ?()%). A HPLCelemzés szerint a diasztereomer többlet 56% de volt. 78,5 rag kristályt áikrístázyo.séiettunk 1-prcpanolböi (3,0 mik, ágy 82,8 mg kristályt aiiitottunk elő (kitermelés 63%, teljes kitermelés 44%), Ekkor a ( 4) -6-- (7-b:Ídrcz.i-6,7-dihidro-5li~pirrC'ic [1,2—c) ímidazoi-7 — 11) b-mstii-2~naftamzb és a (23,38)-(-)-tartraniisav sőt képezett, ahol a molarány 1:2 volt, A BFtél*elemzés szerint a diasztereomer többlet 38% de volt.

14, példa

- (7 - 8 1 d ro x- 6, 7 - dl h i dr c - 5 Η-ρ1κ χ ο 1oki, égé .im ;xiazo.i-7-H: -dmetli-2-na f f amid diasztereomer só előállítása (28,33) y {_-) -fcart.cao.ilinsavval

6- (7~Kídrox.i-6, 3-d.th3.dzo-5H-pirr'ole (1, 2~t] rmídazöi-7-ié) -pmeti 1-2-riaft.amld és (28, 38! --(-}-tazrtraniisav (146, 4 mg; raceméttát. (lűű mg) adtuk l-gropanoihoz (64,0 ml), és melegítéssel feloldöttuk. A keverék szobahőmérsékleten állt egy éjszakán át, és a kicsapódott terméket szűréssel elválasztottuk. így 165,7 mg kristályt kaptunk (kitermelés 1341), A BPLC-elemsés szer int: a diaszter eomer többlet 26% de volt. 165 mg kristályt átkréstályosltot tank etanolbői (4,0 ml}., és igy 87,8 mg kristályt kaptunk (kitermelés 53%) . A H:8tC~ elemzes szerint a diasztsrebm&r többlet 88% de volt. 87 mg kristályt átkrisfáiyositotzunk 1-propanoibŐl (3,5 ml), így 58,8 mg kristályt állítottunk ele (kitermelés 67%, tel jes kitermelés 47%) , A H8LCelemzés: szerint a diasztereomer többlet 97% de volt.

15, példa

6- (7-Sídre*i-6,7-di h idro-53-ρί rrolo:(1,2-c) lmldazoi-7-iI) -3metl.i-2--na i: táraid diasstareomer só.....a boáiéitáss.....(28, 38) - (-; -tartre.nl1énsavval

6- (7-8idrox:i-6, 7~dihidro~5B-g.irraic (1,2~c| imídazol-7-ir Ϊ -Amsti.l-2-naftamid és (23), 333-(-) -tartran.ii.sav (73, 2 mg) raösmát ját (180 mg) adtuk é-ptopánéihoz (4,G^: m.i), ás melegítéssel feloldottuk. 98% de értékű magkr.istáiyt adtunk hozzá,, és a keveréket szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. A kicsapott termeket szűréssel el választóiluk, és így 100,3 mg kristályt áiiitottunk elő íküenszo lés 81%; . A H;?LC-eiemzés szerint a diasstereomer többlet 80% de volt, 06,8 mg kristályt eiaaciban (1,0 mii és 2-propanoiban (l,ö ml) refiuzáItat tünk 20 percig, majd - ahogy volt - szobahőmérsékleten állni hagytuk. Három (3% nap eltel révei a kicsapódott terméket leszűrtük., és; Így 32,4 mg kristályt állítottunk elő (kitermelés 83%, teljes kitermelés 67%; , Ekkor a 6-(7~hidrozí-é,7~dihidro-SH~ pírrolo (. 1,2-c 1 im.idazol~7-ii; -h-mm tót-2-nartamid ás a (2S, 33 5 -(-)tsrtraoiisav sót képezett, ahol a mölarány 1.; 2 volt . A HOLC-elemzés

szerint a diasztereomer többlet	32% de volt. 34 (58, ml. 4,17-4,28	(2;	3, sí:, 4,38-
SH-KM3 (DklSO-dg ö	: 2,84-2,
4,40 Í4H, m), 5,20 (18,	szó.Les;; ,	6,70 (18, s), 7,04-7,	08	(28, t, C -
7,3 dz;, 7,28-7,32 (38,	dd, J -	7, .1 Ez, 7,6 Ezi , 7,62	' f	70 (6H, zd ,
7,93.-8,0 0 (48, mj , 8,40	(18, s),	6, 50 (ü.E, s) , 2,5S (2	8,	sj -

IS. példa

-u. \ , -' . - - .

meti'' - '-i < t __u o t ex ' nlslrrv ·“ ulLltíí 0'^: 1)2.221.1 limsgyyal

6- í 7 -áidroxi -6, 7 -drid.uro~58~p.irrcio il, 2 - o] Imidé zol - 7 - ily -3ceti 1-2-u.aftamid és (23, 303 ·(··;-tartrariisav (31,6 mg; racemátját (5Ö mg) isloidettuk 2-propánéi bon (0,5 mi; és t-tráhidroiurabban (0,5 mi) < meieyitéssel. A keveréket szoba hőmérsékleten, kevertük egy éjszakán át. A. kicsapott terméket szűréssel elválasztottuk, és^: így 43,6 mg kristályt á 11 itettunk ele (kitermelés: vili, Ekkor a (6-(7h.idrox.i-é, 7-dihídrs>~ok-pi rrolo (I, 8-ej imidazol-7-±,l 5 ~N~mat 3,1-2nartamid és a, (28, 3S; - (~5-taztraniisav sót képezett , ahol· a mölarány 1:2 volt, A HéűC-eiesízás szerint a diaszt ereomer többlet 46%· de volt.

17, példa

- (7~8ídroz 1 ~6,7-d.;.hidro-53--p.i s zcl.o (1, 2-c] ímlda zol-7--11; -2naftaztld előállítása

(i 1 6- (?~íiidroxi-é, 7~díhidro-S8~pirroio(1 , 2~cj imidazo.i··7~iik; -2-t;.aftceaas? előállítása

O-Ertzn-z-naátoessvat (1,51 gj felolsiottank száraz lOl'-ban, és;

Α Λ a keveréket folyékony nitrogén/diet1i-éter fürdőben lehatottuk -200 ⁿC~ra. Keverés közben n-buti. 1-11 fiúm hexáncs oldatát (1,6 té; 5 86 ml) adtuk hozzá cseppenként, δ pere alatt, -95 “ü-nái nem magasabb hőmérsékleten. A keveréket -10;) ”C-on. kevertük 30 percig, es -30 bion 10 percig, Ezután a keveréket ismét iehütöttük -100 ’C-ra, és 5, u-dihüdro-7 8-pirroio fi, 2-e'Í imidazoi-7-cn (0,61 g> száraz THF-os (11 ml, oldatát, adtak hozzá csempénként, 5 perc alatt, -30 ^:’C~nal nem magasabb hőmérsékleten, A keveréket ugyanezen a hőmérsékleten kevertük 30 percig, és 30 perc alatt -70 “ü-ra melegítettek, Telített vizes smziöniem-tiorid-oldacot (2b ml) adtunk hozzá, hogy leállítsuk a reakciót. Miután a keveréket 1Ö percig kevertük, etíiacetátot (50 ml; adtunk hozzá az elválasztáshoz. A szerves réteget eitávoiitohtek, és a vi zes réteget szárasra betöményiielztük, A keletkezd maradékot tlash ossiopkromatográflával tisztitmútuk, és s termékként kapott frakciót metanolban oldottuk. Azt az oldatot delöményitettak, étert adtunk a kicsapott porhoz a szűréshez, és megszs-rirottek, A. cím szerinti vegyületet (ISO g· Így színtelen por formájában kaptuk meg. Az anyalúgot betömézryiisettük, az Így előállított maradék (iáé mg) a óim szerinti vegyületet. tartalmazza.

dl-bbü ÍCHODÍ 5: 2,87-3,13 (22, m) , 4,28-4, 80: (22, mj , 6, 94 (12, al, 7, SS (12, dd, i ··· 1,6 Hz, 8,6 Hz), 7, 30 (111, d, ü -- 8,4 Hz), 7,99 (19, d, 2 - 9,6 9zi, 8,01 (12, a), 8,96 (12, dd, o ·· 1,4 Kz, 8,4 Hz), 9,09 (12, sí , 3,57 (IH, sp,

ÍKSrj: 3500-3()00:, 1898, 1602, 1531, 1480, 1397, 1325, 1986 cm''ú tAB-tömeg: 295 (142+) il) 6- (7-hidroxi-8, 7-dihidro~5H-pir rolo(1,2-cj ).:sü.dazol-7-íi :~2~naft~ amid előállítása

6- (7-Aidrczu-6, 7-dididre-o3~pírroiö [ 1,2-c] imidazci-7-.ll; -2nafteesavat (449 mg i, 1-et i 1-3- i3-dimetilaminopropii) -karboriiImidhidroklozidőt (321 mg) és 1-hidrcxi—12—hányok ri azol-mouohi drótot (301 se; beleidet tünk bhü-psrí (7,6 mi), és diizopzepiietii-amint (216 mg) adtunk hozzá keverés közben jéghűtés mellett. A reekciókevoréket szobahőmérsékletre melegítettük és 18 órán át kevertük. Sziükagált (3 g, adtunk a reakoiőkeveréthez, és a keveréket szárazra tömányitet lük be csökkentett nyomáson. A keletkező maradékot szilikagáles ősziopkromatográflával tisztítottuk (eiuens: aam'bniát (723 tart a imazc kioroform/zietanoi, 19/1), és az eluátumot szárazra teményitettük be. A maradékot etanolbci kristályosítottuk át, és így élőéi 11tettük a cin szerinti terméket (53 pg).

^;>©S (CDClsUCD^Qöi δ: 2, 94-3,00 (23, Ü, 4,15-4,40 555, _;«s , 3,8 b ( 13, s: , 7,58 (ÍH, s), 7,66 (13, dd, ,7 - 1,6 3.2, 8,6 Hz), 7,80 (28, sk, 7, 96 (13, d, J - 8,6 Hzj , 8, 67 (13, sd , 6,46 [13, sj.

IP (KSr;; 3345, 1663, 1616, 1593, 14 93, 1.414, 1086

Eíemana 1.1 :·:is a OidhxddO'ÍbO összegképletre:

számított; C 63,58; 3 3,50; 3 13,50 mért; 6 85, 63; 3 5,50; H 13,73

18< példa

6- (7-i-liároxl-- 8,7-dihidro-3H-pirrolo [1,2-cd imids zol-7.-1 1} -h-m.etil-2-

li Éti. 1-3:-( 6- [ (dí i zopropí la:minoi karbont!j -2-na fiád.; -S-nl.drGz:: -.?- (1tri 111 -18-Imitíazoi-4-111 proptonát e iöá 1 látása

Dl1zopropílamint (21,3 mi; tartalmazd száraz 138'-1 (800 mi;

ledat-St cünk -76 °C-ra, ás a-in;til-.11(::1 ue: hesáros oldatét (1,8 d; 95,0 mlj adtuk hozzá cseppenké::;-.. .A keveréket ngyanszen a hőraérséklatsa kevertük 16 percig, es^ etil--aceiátot (14,9 íe:1; adtunk házzá cseppenként. A keveréket ugyanezen a hőmérsékleten kevertük 36 percig . 0, íí-dí izopropí.1-6- :f (1-trá.ti.i-l H-imidazoi-á-il j karbonil ; --2-nsztamid (60 g( száraz IHF-os (150 ml; oldatát adnunk nozzá cseppenként -70 °C-0o. A keveréket ugyanezen a hőmére·;· ki ezen kevertük 30 percig, majd a rau kenteké verőket fokozatosan :ieá:®eisgitettük ~3G^: °C~rs. Vizet: adtunk hozzá, hogy leállítsuk a reakciót. A szerves réteget elválasztottak, és a vízen réteget eztraháltuk THE-tolnői (Isi; keverékkai. A szerves rétegeket egyesítettük, telített sóoldattai mostuk, és nagnézium-szuifát fölött szárítottuk. Az oldószert elpárologtatva a cim szerinti vegyületet kvantitatív^ kaptuk meg halványsárga olaj formájában.

M-8MR (CDOi.m ó: 1,14 (3H, t, Ö - 7,6 HZ; , 1,34 (123, széles sj ,

3,17 (13, d, 6	- 16,2 Hz: , 8,50 [18, d, ,1 16,2 5z;	, 3,	72 (23, s	;zé-
les sj, 3,08 (2:	H, g, 3 - 7,8 3z[, 5,15 (1H, s), 6,84	(2.3	, d, ü ·--·-·	1,4
Hz), 7,07-7,14	:(83, m;, 7,36-7,34 (38, 2«; , 7,373	( 1H,	ő, J ····	1,4
5zb, 7,380 (13,	de, 7 - 1,7 Hz, 8,3 3z; , 7, 68 -13,	dd,	0 ·-= 1,8	Hz,
8,8 3z;:, 7,74-7	,84 [38, m(, 8,03 (13, d, d - 1,0 Hzj	<
IS (KSr;: 3454,	2:963, 1705, 1636, 1371, 1337, 1213, '	74 6,	704 οη6Λ.

(11; 6- ; 1,d-Olhidrozi-í- (1-trítii- 13-Imidézol-4-11} propil 1 -dl,3~dii s op r op i 1 - £ - .na £ fc ami ö -elő á 1 látása

As stcsö lépésben előállított etíi-3~ (S-u (diizopropilamino: karfoonli] -2-nafuli)-3-hidrozi-3~(1-trítii-iB-imidazor-i-il; prcpionár.ot feloldottuk száraz toluoiban (600 m.i), és -15 “C-ra hűtőstül.

Dl h. 1 dr o - b Is ·:·: í 2 - :e t oz 1 e to a i! a 1 am: in í am ·· oá t r i umo t (Red - A1™: 6 é % t ο 1 no ·· les oldat, llö mi) adtunk cseppenként a reako.i.ökeverékhez, miközben gondoskodtunk róla, hogy a reakoiékeverék hőmérséklete ne legyen magasabb 0 °C-néi, A. keveréket -10-0 °C közötti hőmérsékleten kevertük 2,5 őrén ét. A rsakciékeveréket -10 *€-ra hűtösrük, és óvatosan vizet ('12,5 ml; adtunk hozza cseppenként . vBF-f: (300 ml), majd ISA-cs vizes nébrium-hidroerk-oidatot (12 ml) és vizei:. (36 mi) adtunk hozzá, és a keveréket 10 percig kevertük. Ceiitet adtunk hozzá, és a keveréket 10 percig kevertük. A szuszpenziót szűrtük, ér; a Ceiite réteget THF-nai ziostuk, A s zar letet egymás után 10%-os vizes citrmsav~oidatiai, vízzel, telített nátrlnm-hidrcgénkarbonát—cldattal és telített séoiuatfcal mostak, és magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert eipárologtattuk, és a maradékot hezán-eti1-acetátból átkristályositottuk, így a cím .szerinti vegyületet (03,7 g) színtelen por formádéban állítottuk ele.

-H-dMH (COClp é: 1,34 (1.23, széles a), 2,27-2,40 (ifi, mf, 2,43-2,01 (id, m) , 3, 70 (21, t, 3 - 5,5 Hz), 3,32 (3.(1, széles s), 4,54 (AB, s), 6,7§ (lh, d, 7- :i.,6 fiz), 7,08-7,17 ind, _;,p , 7,28-7, 40 SÍIK, m) , 7,51 (13, dd, 0-1,6 fiz, 8,4 fiz), 7,71-7, Si :kg, m), 7, 37 (lg, _S(,

ÍR (KSr). : 3407, 3220, 2534, 1634, 1445, 1335, 748, 702 omd (ΑΙΑ) 6- (7-Hidroxi-6, 7-dihidro~5H-pirroio( 1,2-oj imidazo 1-7-iif -ρ, ροή 1 z ο ρ χ· op i I - 2 - n a f t amid e 1 ö a idd. t á se

6- (1, u-Oihldrozi -1 - (1-t rí tii-ifi-Imidé zol - 4 -11 ) prepa 1.1 -k, hdiizüFropii-z-naftamidot (63,0 g) és etii-diizopropilamrnt (34,5 mi) feloldottunk száraz AfiF—ban (400 mij , és 2 C-ra hűiöf.tük. kletanszulfonál-kloridot (2,21 mi) adtunk hozzá cseppenként, miközben a teakorőksverék hőmérsékletét ügy állítottuk be, hogy ne legyen 10 If-nil magasabb. A keveréket 0: C-on kevertük 30 percig, ás vizet adtunk hozzá, hogy leállítsuk a reakciót. A reakcíókeveréket etiiaoetéttai extraháltak, és a szervre; réteget telített söoldattal 'testük, ma jd magnézium-szulfáton megszáritott ak.. Az oldószert csökkentesd. nyomáson elpárologtattuk, és igy vöröses amorf keveréket áilftot tünk elő, amely 3- ( 6- ( (dl izopropiiamino)' kar honi ). ( — 2 - ?u ;· ff id. f -3-h A dro‘Zi-3- í 1 - t r 11 í 1 -13-imida zol-4 - fi) propii~mst án -szül főné tót tartalmazott .

A fent említett keveréket feloldottuk acetonitrilben (300 ml) es a keveréket 70 ⁴£-on 20 percig kevertük, Metanolt ílOO mi5 és etiiddizopro-pil-asiínt (34,5 mij adtunk a reakciókeverÁkbez, és a keveréket. 70 ^ec-oa kevertük 6 órán át. Az oldószert annyira pártd.ograttuk el, begy a mennyiség kb. a felére csökkenjen, viccei ni.gitottűk, és etll-aoetáttai extraháltak, A szerves réteget telített sóéi’.oattai mostuk, ás az oldószert elpárologtattuk. A maradékot etilacetátban (60 mij oldottuk fel melegítéssel, és állni hagytuk, A keletkező kristályokat leszűrtük, és etii-acetáttal mostuk, A cím szerinti vegyületet (32,3 gj Így színtelen por formájában állítottuk elő.

d-i-hőb. (CEC13 ö: 1,18-1,53 3123, széles dk, 2,78-2,97 (2H, nj , 3,633,77 (23, széles dk, 4,31-4,09 sík, ml , 1,18-4,23 (19, <, 6,58 (19, sí, 7,26 (ÍK, ej, 7,36 (IH, dd, 3' - 1,2 Hz, 5,9 Hz), 7,59 (IH, dd, u -1,2 Hz, 5,8 Hz), 77,2-7,78 (pg, m) ., 7,53 ¢113,. s ΑΙΑ (Kérj: 3275, 2364, 1611, 1487, 1450, 1371, 1342, 803 cm3 (ívj 6- (7-Hidroxi—6, 7--dibiáro-SH-pirroioj1, 2-c3 ímidazoi-7-ii j -diné 111 - 2 - na í tárni d eloá11itass

Hetiiamínt (2(4 THE-ban, 231 mij feloldottunk száraz tHE-bao (502 mij, és: a keveréket -70 -C~ra hütöttük. n-Butil-lítiumot (1,6 b; 250 ml) adtuk hozzá eseppenként, és a keveréket ugyanezen a bő— mérsékleten kevertük 20 percig. A fent említett oldatot 6-(7ólorozz-fe, 7-dl.nidrc-51(-pirrolo í!, 2-c ) imiuasöl-r-ilj -h, d-dí itoprepi .12-na.ztamid (37,7 gj száras EHE-han készített sxussgenziójéóoz (690 ml) adtuk, teflonéSvel, miközben a keveréket jégóütés alatt kevertük. Azután a keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át kevertük. Telített sőoldatoi és vizet adtunk a rsakciökeverékhex, és a keveréket eti.1-acetáttol. hígítottak. A keveréked IC -pexuig kevertük, és a kicsapódott kristályokat leszűrtük. A szűriet szerves rétegét elváiasztottuk, és s vizes réteget THE/eti1-acetát (1:1.j keverékből extra-haltuk.· A szerves rétegeket egyesítettük, és nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattak, és a maradékot THE-etil-acetát (1:1; keverékben oldottuk, A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtöttük, ás Így színtelen kristályos port állítottunk elő. A kristályokat egyesítettük, és etanoietil-acetát keverékből ái.krietéiyositottnk. A cím szerinti vágyóiétét (22, í gj így színtelen kristályos por forsiágabsn állítottuk elő. dk-bÁH jÜoCl p-üűjÖD hu 2, 89-3,02 (2H, mj, 3,01 (29, aj, 4,12-4,23 (19, ni, 4,27-4,43 (IH, m; , 6,73 (IH, sj, 7,23 (19, g, u « 4,6 Hz),

19. példa (összehasonlító példa) (6-Metoxí-2-na£fcll ? -S, 6, 7, 8~tetrahí.droimldaco(1> 5-alplrldí n~3-o5.

előállítása

Argenatmotsféra alatt S-hrcan-aáetoxixja'ffcaXíát (356 mg) feioldottonk tatrahidrofuránbsn (t ml) és n-buiii-lltiüm hexános oldatát (1,6 Μ; 1,6 mi) adtuk hozzá -78 C-on cmepponksnt< A keveréket ugyanezen a hőméröékleten kevertük 38 perei g és 6,7dihtdrelrriídazo (1, 6-a)pir idi n-3 (5R)-on (136 mg) tel rahidrof nrános: oldatát (6 ml) adtuk hozzá cseppenként, A rétkcíokeveraket -78 ^s3~rói fokozatosan szobahőmérséki.etre melegítettük, és a keveréket 2 órán át kevertük. Ezután ismét -73 tk-ra hűtőt tök, és 'telített vizes arómóniam-kiouid-ihLdatot (10 mii adtunk hozzá, majd etil-aoetátta 1 extraháltuk. A szerves réteget vízzel á<s sóoidatzai mostuk, magnéziumszüifál fcd.bi:f szárítottuk, és csökkentett nygtóm betöményítettuk, A maradékot s ziitikagéi es oszlopkronatoerá f z óvni ti szí átottuk (eluens; etil-aoetát,haerano! *- 5/1), és etil—acetát/dlesii-éter keverékből átkrístáiyositoptuk. Így a cím szerint), termékei (löd. mg) szinteken kristályok formájában állítottak elő.

t-i-ítdk (Cűtt;) Sí 1, 3-2,3 itt, m), 3,33 (3S, s) , 3, 83—4,1 (13, m),

20. példa (ösasahascniitó példa)

3- tz.'.ürlí-Hft t< bif enil-4- 11) -5, 6,'t, 6-tetrnhidtoimid.a zo(1, 5-aj orrig din-8-cl előállítása ki 5 6- (gí-Bromfeni 1; -5, 6, 7, 8-tetrahldr oimi.dazo)1, 5-aj piriáj.o~8~oi előállítása

A tea keié ugyanúgy hajtottuk végre, mint a 13, példában.

1,4-Oibrómbenzoif (4, 53 g), n-but i I-iit ium. hexánon oldatát ί 1, <5 M; 10,0 mi; és 6, 7-dibidrolmidasoί 1, 5-s )pi.ridin-8 (5b) -ont (1,03) alkalmazva a cim szerinti vegyületet (316 mg) halványsárga por tornájában áriitottnk elő, ‘R-NMR (C'DClv) ö: 1,85-2,05 (23, m:, 2,1-2,25 Í1H, m) , 2,3-2,5 (ÍR, m) , 3,85-4,05 (ÍH, a) , 4,15-4,3 (ÍH, m) , 6,67 (13, sj, 7,36- (2K, d, J « 8,5 Rr):, 7,45 (2K, d, ő - 5,5 Hz), 7,47 (ír, s) .

ÍR (KBr); 24 55, 1453, 1397, 1205, 1105, 053, 836, 531, 512 ck7^:í .

(ii; 3- ( 4 ‘-Fiuor-l, 1' -bi:::enil~4-ii) -o, 6, 7,8-tetrahídroimidaaoll,Ιο }p1r1d1 n - 8 - o .1 «előállításs

4~:Fenolfoőr^:savat 1285 mg; és 8-(4-bröffifenii5~S,6,?,8-tatra·hidtoimidaro[1,S-a)piridin-S-olt (400 mg) Polcol· (6 mlj-etanel (1 mii keverékben ssuszpendáitattunk, ás 2 b vizes nátrióm-karbonátoidmtot (1,36 mi), valamint tetrakisztrlfeniiroszfin-pailádiuniot 152' mgj adtunk borrá argoastmoszi:éra alatt. A keveréket 30 Ül-on 16 őrén át kevertük. 71 rét (20 mi) adtunk hozzá, és a keveréket etil-acetáftetrahidrofurán keverékkel erfrahálkuk. A szerves réteget sboldattal mostak, magnézium-sruifát fölött szárit ettük, és osöfckebtett nyomáson belö-ményített(ik:. A maradékot szó 11kagéies osziopkromatográfiávai tisztítottuk (eíuens:: etil-rostát/metanol. =--- 5/ íj, és ati.i-acstát/me~ tanol/dietil-ster keverékből át kristályosítottak, Így a óim; szerinti terméket (135 mg) színtelen kristályok formájában állítottuk elő. R-i-PdR (CDCi:.) 5: 1,9-2,6 :(«;., mi , 313-4,1 (ÍH, mj, 4,2-4,35 (18, m) , 6,76 (ÍR, sj, 7,13 (28, t, ü - 8,8 Rz) , 7,45-7,65 (7F, m) .

ÍR (Far)· 1437, 1240, 1213, 1105:, 380, éli cmlü

21, példa Cösszebasanlkfcö példa)

F-l 4 ' - ;.8~Ridroxi~5, 6, 7, 5~tetrahiárol;nidazo(1 ,_Sgaj_p1tídin-8-11)-1. 1 ’ bí feni 1 -3-11) acetamid előállítása

a reakciókat ugyanúgy hajtottuk vésze, mint a 20. példa ii) részében. 3-Acetiian.io.ofeni ibörsav (365 mg), 6-(4~brém.fenil) 5, 6, 7, S-dzetrahidroimddaro Γ1, S-aj piridin-S-oi (40íi mg), 2(4 vizes nátriuKi-karbanát-oidst (I, 36 mi) és letrakiszítrifenii foszt in) palládium (52 mg) alkalmazásával 3 óim szerinti vegyületet (7 7 ;«g; haiványsárca kristályok formájában á 1.1 Írottak elő.

(CRCLjí 3; 1,9-2,5 (4H, m)> 2,20 (38, s),

4,15-4,5 (IH, mi, 5,75 (18, .sl, 7,3-7,6 (:ÖH, rak, 7,72 (13, 3;.

(H (RBrí : 1663, 1557, 1453, 1.335, 1107, 791 col· .

22, példa {össaahasoalipo példa) tc.ro-hnt.l (ί.-3-{6- [ idíízopropiLaaiino) karbon.5.ligOgnu£tiÍ)g3 (3j H idroxig

3- (1-tr ibil-1H~Imidétől-4-11I propionét előállítása

3,3-4,1 (ÍR, ad ,

Cb.nfcperz (1,34 g) szaszpendáitettunk száraz IHF-ban (8 ml) ás klórtríraetilsziiant (0,1 mii adtunk hozzá s/zobahomérsékiéten. A keverőket 28 percig kevertük. A reakciókeverékei S.0: “C-r.a hevítettük, és miközben a reakció-hőmérsékletet 60 C-nái áss; magasabb hőmérsékleten tartottuk, terc-buti.kbréraaoetáioi (2,36 ml) adtunk hozzá oseppenként, 20 pert sieti . A keveréket 60 ’'C-on kevertük: 28 páréig, majd hűlni hagytak, és igy Heformniszkij-reagens oldatát állítottuk elő.

Clnchoní.ut (1,55 q) szuszpendáitsttank száraz THF-ban (16 mi) , msj:d Fe z orma tsz ki j:-reagenst (Ο,ΰο M; 48,2 ml) és pirídínt (1,37 itt) adtunk hozzá oseppenként: jégtűiés közben, A keveréket jéghütés közben kevertük 2ö^: percig, majd szárazíég-acetöháirli fürdőben -42 ^ÖC~ ra hűtöttük, Ezután Rl, H-iliizopmopii-ö- í (l--trití i-lH-ímidazoi-'-i-il) karöonii|~2~naféa:mid (2,50 g) száraz THE-os (20- ml; oldatát adtuk: hozzá oseppenként IQ pert alatt, A keveréket ugyanezen a hőmérsékleten kevertük 4 őrén ét, IS sósavat adtunk hozzá, és etli-acatáttai extraháltak. A keveréket IS sósavval (kétszer), vízzel, teiitétt vizes nátriam-hidrögénkarbonát-olbatiai és telített séoidattai mostuk, majd magnáziara-szu.}. rá t fölött szárítottuk- Az oldószert elpárologtattak, és a mar adókat flaab krcmatográfiával tisztítottuk (eluens; hexán:étiL-acetáz-o:1 -> 2;í), így a cim szériáid, vegyületet (2,93 gl színtelen amorf anyag formájában állítottuk ele.

U-U4R (<03(11 >)	δ; 1,	31 (3H, s)	, 1,6-1,6	(128, széles	d), 3,12 UH, d,
u - 3,6 ,:0 Hz) ,	3, 43	(IH, d, 8	-== 15,0 Hz	) , 3,69 (28,	szélei; s), 5,26
UH, 3), 8,86	UH,	d, o - 1,8	8 Z) , 3,8/ -	7,1.2 (öli, m)	, 7,25-7,32 (38,
ml, 7,36--7,39:	(28,	íz), 3,7 8 :i	(IR, dd, J	~ 1,8 8z, 2,	7 2z) , 7,73-7,78
(28, ml, 7,82	(12,	d, 8 8,4	Hz), 8,83	(12, s ) ...

ÍR: 34 «1

1332, 1785, 1634, 1443, 1363, 1337, 1150

Enac:biomn;r többlett 32% te A RPLC-eiemzés paraméterei: oszlop: Chíraipa.ck AD morgó fázis: hexán:etanol ~ 85:15 áramlási sebesség; 0,3 mi/pero detektálás; UV (254 nm)

1, előállítási példa kapszula

1. a 2. példában előáll bioit vegyület	13	:mg
21 laktóz	39	ntg
3. mikrokristályos oazzuzöz	79	mg
4. magnó zíum-s zt marst	19	mg
1 kapszula	189	mg
A lent említett 1., 2., és 3.	komponens

valamint a 4 . komponensből 5 sn-öt összekevertünk, granuláltak, és a 4. komponens fennmaradó 5 mg~dát hozzáadtuk, A teljes mennyiséget sseiatinfeapszaiába feapssuláztuk.

2. előállitásí példa tabletta

1.	a 11. példában előállított vegyület	IÖ	mg
z ,	laktóz	35	mg
n	k u kc r1o a keményr t c	159	mg
4 .	m 1 kr c k r 1 a t. a 1 y o s o e 1 la lő z	3 b	mg
5.	mag né z luk - s z t ea rá i	5 mg
	1 tabletta	23b	mg

A. fent említett 1., 2,». 3, komponens teljes: mennyiségéi, valamint a 4. komponensből 29 mg~ot és az 5, komponensből. 2,5 mg-ot észszskevertunk, granuláltuk, ás a 4. komponens^ fennmaradó 13 mg-jáfc, valamint az 5. komponens fennmaradó 2,5 mg-ját hozzáadtuk. A keverékből tabiettát préseltünk.

1. kísérleti példa & n ^Íbiilíbl

A vizsgálatot a The prostate, 25, 140-158 (13355 irodalmi hivatkozás szerint végeztük el.

ágy 13 hetes him 89 patkány heréje;:, el távoli többük, A herét ho5vogsnz zártuk és osnfcribugáltük, hogy m.ikroszömát állítsunk erő, 1:0 oki végső koncentráció jé fi, 2~^!kj -ila-hrdroxiprcgeszteront, ÁAuRRofőstot és a vizsgáit vegyulster feloldottuk 10 b mik foszfátpu;.íKOioaiD^n ty pl, pH 7, 4} . Hozzáadtuk a mikrostómá fejériét: (7 3·Α ^;·- μ..., ss a teveréket 37 ‘·.'-on 7 percig .inkabá.Ltuk. Etilά·..ο ...esői: otd μ.:.; satun··: sóssá, ás a keveréket centrifugáltuk, majd a ssaess.s retet: ás a terméket í aedrossténsiioa és tus ztes Éteren) a re karú szótan. ss.;..: ütegéi;?;;. vékonyréteg krematográid.ávai (tLC) eivátuszvottex,. A rostot detektáltuk és kvantitatíve sietettek SAS 200ö bio-xepanaix tatorrai, Art az értéket, amikor a vizsgáit vegyü Lek nem von. oeadagoiva. rfceotrcd.i) iööi~eak véve, krstámikották a vegyálet..j. ..Λ,ο._.·3ΐΐt..r,t;.jjctf OÍ.C50;!, amery 32 töt —os gátiáskes s-aíiksé — ges:, a: uontrorihoz képest:. As eredményeket as I. táblásat kantuti tel,

1. táblásat

2, kísérleti példa il'.-3éé.éaéff.taéé2o....e:3ffH.gr.3té si sere kik ej tett inh i bátor hatás vizsgálata idei ké nybe n.

A vizsgáik vegyületet ;2S mg/kg; oráiitsan adtuk be 2 hetes him

Sb (opragne usnley) patkányoknak, A vegyület beadása után 2: órával vért vettünk, és a kapott szérumban a tesztoszteron koncentrációj át radiormmtin-vizsgárattai mértük, Eiszám.itottsk a vizsgáit vegyülettel kezeit csoportban mutatott tesztoszterorkonssnéráció arányát ÍT/C, t; a kontrol 1csoportban mutatott tesztoszteron-komeeotráeíéhoz képest, begy meghatároznak a tesztoszteronszíntézis gátlásét, Az eredményeket a 2. táblázat matatva be.

táblázat

3. kísérleti példa

Humán CYP3M inhibitor hatás vizsgálata

A vrzsgálatst: a áournal ot Siologi.tta.]. Clhemist ty 256, 11337 (1323) irodalmi hivatkozás szerint hajtottak végre.

Egy iosztat-putteroldatot (SS mán oh 7,4;, amely taaztoszteront: (végad koncentráció iüO pb, az alábbiakban agyaméul, humán PiPoAt-r tzu omol/mr, gyártó:; GSPTEST;, ítAb:RH-t előálliró rendszert (u,5 mb hADP, 5 mié gíükóz~6-ioszfát, 5 mái magnósium-klnríd, 1,5 sgység/mi g2ökőz-S'“tbszi:át dehidrogemázl ás a vizsgáit: vegyületet tartalmazta, 3? '''C-om inkubáltunk 3Cí percig. Aeetomitrilt: adtunk. a reakcrokeveretnez, és a keveréket kevertük, majo centrifugáltuk, A kapott felülészóbah a ^-.hííixóxité«sto®Kter.ont. nagy teljesítmányü ioiyedekkro::íiat:ogr-átlÍávai vizsgáltok. Kiszórni róttuk a vegyülernek azt a konoent.réczLójáf ; iC_Si!í , amely SÜl-os gátláshoz szükséges, a vizsgált: vegyület: alkalmazása nélküli értéket lOCi-nak tekintve. Az eredményeket a 3, táblázat tünteti fel..

3. táblázat

A r.a.i.aisany es sója C;;,za szterozd Ház inhibitor aktivitással rendelkezik, ss különböze betegségek kezelásézo és mezeié zésére alkairaazbstó. ilyen betegség péidáal az elsődleges rák, a iCs.>zmaszst.u oaysna·:. attaséié vagy napozz aezerstkezáse, ámeivet a nemz sztesoldok és raesaoeiitjelk befolyásolnak, az ilyen zákbetegségeket kásásé különböző szimptossák, prosztataffiiegnagyobbodás, taaszt.uiznzzmas, bzpestrzehőzis, férfias típusú kopaszság, férfias, infantzrzs típusa eretzensege. e;idos:etziosl. s, biszteromibma, m.asztopátia, poz.ioisztás peteféazek-szindröata és ehhez hasonlók állatokban.

Claims (6)

SZASM3AIMI IGÉNYPOSIOK

1. vegyület, a vegyületek alábbi csoportlábéi megválasztva:

(e) -7- (4⁵ --fisom (1, I ‘-elfejeli: -3-11)-6, 7“drhi.:iro-5K~p.;.rrolo (1, 2~ e l imibazol-7-oá, (-)-7-(4/ - fisom(1., 1 ‘-bifsni1) -3-.:.1) - 6, 7-dlhiíiro-3H~p.:.mrolo ( 1,Ιο } im 1 da z ο 1 - 7 - ο 1, (e)-7-(4’-f/som<1,1^!-biteniij-4-11) -6,7~drhídmo-S6~pimroloál,Ιο) is-ida zol -ok, (-) - 7- (4 ‘ - fisom (1, I * - Pl férd. 1) -4-.:..1)-6, 7-dl hí dro-58~pirrolo 11,2c(imába zol-7-oi , (e) - ο- (7 -b idmoxi-t, 7 -dihidro-oh-pir moio (1, 2-c (in/ dazo.i - 7-11) -6me::/Z.~2~na f:: amid, (-) - 6- (7-t 1 droxi- &, 7~dit idro- ok-plr moi ο 11,2 - c ί Imi da zo i --7 - /. 1) -Símet 11 - 2 -se f :: amid, (-íd - 6— (7 --tidrox.i. -S, 7 -din Itíro-Sk-pir moio (1, 2-c f imioazol-7-i!) -2nsftam/d és

(...)... g...; 7-tídrox.i-S, 7-/.11: idro-őt-p irmom o (1, 2-c (imidazoi-7-il) - 2n a. 11 , vagy ezek sói,

2. Gyógyszerkészmlmény, amely ha főanyagként 1. igénypont szerinti vegyületet vagy ennek sóját: ramtaimazza,

3. A 2'. igénypont: szerinti gyógyszerkészítmény, -amely G_;,.?ú szteroid mié z intibitom.

4. A 1.. igénypont szerinti gyógys zer készitmény, amely tumorai 1 eres; szer,

5.

6 2, igénypont szerinti győgyszerkészitmény, amely emlőrák vagy prosztatarák .megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható szer.