NO160000B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO160000B
NO160000B NO832659A NO832659A NO160000B NO 160000 B NO160000 B NO 160000B NO 832659 A NO832659 A NO 832659A NO 832659 A NO832659 A NO 832659A NO 160000 B NO160000 B NO 160000B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
ethyl
pyrazol
anthra
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
NO832659A
Other languages
English (en)
Other versions
NO832659L (no
NO160000C (no
Inventor
Howard Daniel Hollis Showalter
Judith L Johnson
Leslie M Werbel
Edward F Elslager
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/507,961 external-priority patent/US4556654A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO832659L publication Critical patent/NO832659L/no
Publication of NO160000B publication Critical patent/NO160000B/no
Publication of NO160000C publication Critical patent/NO160000C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B5/00—Dyes with an anthracene nucleus condensed with one or more heterocyclic rings with or without carbocyclic rings
    • C09B5/02—Dyes with an anthracene nucleus condensed with one or more heterocyclic rings with or without carbocyclic rings the heterocyclic ring being only condensed in peri position
    • C09B5/16—Benz-diazabenzanthrones, e.g. anthrapyrimidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Mange 2,5- og 2,7-disubstituerte antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-oner er beskrevet i den kjente litteratur. Se for eksempel J. Chem. Soc, 1630 (1952), J. Chem. Soc, 1894
(1954). Ingen referanse beskriver noen anvendbarhet for disse forbindelser.
Oppfinnelsen gjelder fremstilling av en kjemisk forbindelse med struktur-formelen
hvor X, X<1> og W kan være like eller forskjellige og er H, OH,
alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller klor;
R er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer;
Y er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en OR^gruppe hvor R1 er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, eller ANR2R3 hvor A er lineær eller forgrenet alkylen med fra 2 til 8 karbonatomer, R2 og R kan være like eller forskjellige og er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med OH eller NRaRa, hvor Ra kan være like eller forskjellige og er H eller alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer som kan være substituert med OH, eller NRbRb hvor Rb er like eller forskjellige og er H eller alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer,
eller R2 og R3 sammen kan være etylen eller kan danne
, hvor n og m kan være like eller forskjellige, og er
1, 2 eller 3, forutsatt at summen av n og m er et helt tall fra 3 til 6, og B er en direkte binding, 0, S eller N-R4 hvor R^ er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer;
R og Y sammen kan være etylen eller kan danne
hvor n, m og B er som ovenfor angitt;
Z er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en NfR^^, SR^- eller OR^-gruppe, hvor R^ er lik eller forskjellig og er som definert ovenfor, eller DNR2R3 hvor D er lineær eller forgrenet alkylen med fra 2 til 8 karbonatomer som kan være substituert med en OH-gruppe, og R2 og R3 er som definert ovenfor;
og de farmasøytisk godtagbare salter derav;
med de følgende betingelser,
1) når X, X' og W er H og Z er H, danner R og Y sammen ikke en piperidinring, 2) når X, X' og W er H og Z er CH3, danner R og Y sammen ikke en piperidinring eller en morfolinring, 3) når R og Y i formel b) er hydrogen, er Z forskjellig fra metyl.
En foretrukken gruppe av forbindelser har struktur-formelen:
hvor X, X' og W kan være like eller forskjellige og er H
eller OH, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller klor, R er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, Y er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en OR-^-gruppe hvor R^ er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, eller ANR2R3 hvor A er lineær eller forgrenet alkylen med fra 2 til 8 karbonatomer, R2 og R3 kan være like eller forskjellige og er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med OH eller NRaRa hvor Ra kan være like eller forskjellige og er H eller alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer som kan være substituert med OH, eller NR^R^ hvor er like eller forskjellige og er H eller alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, eller R2 og R3 sammen kan være etylen eller kan danne
hvor n og m kan være like eller forskjellige og er en, to eller tre forutsatt at summen av n og m er et helt tall fra tre til seks, og B er en direkte binding, 0, S, eller N-R4 hvor R4 er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, R og Y sammen kan være etylen eller kan danne
hvor n, m og B er som definert ovenfor, Z er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en N(R1)2~f SR^- eller OR^-gruppe hvor R1 er lik eller forskjellig og er som definert ovenfor, eller DNR2R3 hvor D er lineær eller forgrenet alkylen med fra 2 til 8 karbonatomer som kan være substituert med en OH-gruppe og R2 og R^ er som definert ovenfor, og de farmasøytisk godtagbare saltene derav, med følgende betingelser, 1) når X, X<*> og W er H og Z er H, danner R og Y sammen ikke en piperidinring, 2) når X, X' og W er H
og Z er CH^ danner R og Y sammen ikke en piperidinring eller en morfolinring.
En annen foretrukken gruppe av forbindelser har struktur-formelen:
hvor X og X' kan være like eller forskjellige og er H, OH, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller klor, R er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, Y er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en OR^-gruppe hvor R1 er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, eller ANR2R3 hvor A er alkylen med fra 2 til 11 karbonatomer, R2 og R^ kan være like eller forskjellige og er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med OH eller NRaRa hvor Ra er H eller alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer som kan være substituert med OH, eller NR^^ hvor Rb
er like eller forskjellige og er H eller alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, eller R2 og R, sammen kan være etylen eller kan danne hvor n, m og B er som definert ovenfor, Z er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en N(R^)2~, SR^- eller OR^-gruppe hvor R^ er som definert ovenfor, eller DNR2R3 hvor D er alkylen med fra 2 til 11 karbon-atomer som kan være substituert med en OH-gruppe og R2 og R3 er som definert ovenfor, og de farmasøytisk godtagbare saltene derav, med følgende betingelser, 1) når X er H og Z er H, danner R og Y sammen ikke en piperidinring, 2) når X er H og Z er CH^, danner R og Y sammen ikke en piperidinring eller en morfolinring.
hvor n, m og B er som definert ovenfor, Z er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en N(R^)2~, SR.^- eller OR^-gruppe hvor er som definert ovenfor, eller DNR^^ hvor D er alkylen med fra 2 til 11 karbonatomer som kan være substituert med en OH-gruppe og R2 og R^
er som definert ovenfor, og de farmasøytisk godtagbare saltene derav med følgende betingelser, 1) når X er H og Z er H, danner R og Y sammen ikke en piperidinring, 2) når X er H og Z er CH^, danner R og Y sammen ikke en piperidinring eller en morfolinring.
Enda en foretrukken gruppe av forbindelser har struktur-formelen I
hvor X og X<*> kan være like eller forskjellige og er H eller OH, R er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, Y er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en OR^-gruppe hvor R^ er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, eller ANR2R3 hvor A er lineær eller forgrenet alkylen med fra 2 til 8 karbonatomer, R2 og R^ kan være like eller forskjellige og er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med OH eller NRaRa hvor Ra er like eller forskjellige og er H eller alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer som kan være substituert med OH, eller NR^R^ hvor Rfa er lik eller forskjellig og er H eller alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, eller R2 og R^ sammen kan være etylen eller kan danne
og n og m er et tall fra 3 til 6, og B er en direkte binding,
0, S eller N-R4 hvor R4 er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, R og Y sammen kan være etylen eller kan danne
hvor n, m og B er som definert ovenfor, Z er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en N(R^)2~, SR^- eller OR^-gruppe hvor R^ er lik eller forskjellig og er som definert ovenfor, eller DNR2R3 hvor D er lineær eller forgrenet alkylen med fra 2 til 8 karbonatomer som kan være substituert med en OH-gruppe og R2 og R^ er som definert ovenfor, og de farmasøytisk godtagbare saltene derav, med følgende betingelser, 1) når X og X' er H og Z er H, danner R og Y sammen ikke en piperidinring, 2) når X og X" er H og Z er CH^, danner R og Y ikke en piperidinring eller en morfolinring.
En spesielt foretrukken gruppe av forbindelser har strukturformelen I hvor X og X' er OH, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
En annen spesielt foretrukken gruppe av forbindelser har strukturformelen I hvor X og X<*> er H, og de farmasøytisk godtagbare salter derav. En tredje gruppe av spesielt foretrukne forbindelser har strukturformelen I hvor A og D er like eller forskjellige og er etylen eller propylen, og de farmasøytisk godtagbare saltene derav.
En fjerde gruppe av spesielt foretrukne forbindelser har strukturformelen I':
hvor R' er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, Y' er CH2CH2NHCH2CH2OH når Z<*> er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer som kan være substituert med en SR£- eller OR^-gruppe hvor R| er H eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer eller D'NR2R3 hvor D' er lineær eller forgrenet alkylen med fra 2 til 4 karbonatomer som kan være substituert med en OH-gruppe og R2 og R^ kan være like eller forskjellige og er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en OH eller RI, og R^ sammen kan være etylen eller kan danne
hvor n' og m' kan være like eller forskjellige og er en eller to, forutsatt at summen av n' og m' er tre eller fire, og B<*> er en direkte binding, 0, S eller N-R^ hvor R^ er H eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, eller Z' er CH2CH2NHCH2CH2OH når Y' er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en OR^-gruppe hvor R^ er definert ovenfor eller A'NR^R2 hvor A' er alkylen med fra 2 til 4 karbonatomer og R| og R2 er som definert ovenfor, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
En femte gruppe av spesielt foretrukne forbindelser har s trukturformelen I'': hvor R'* er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, Y<*>' er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en 0R|"-gruppe hvor RJ<1> er H eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, eller A<1>'NR^'R^' hvor A'* er alkylen med fra 2 til 4 karbonatomer, R2' og R^<1> kan være like eller forskjellige og er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en OH eller NRa^Ra'' hvor Ra'' er like eller forskjellige og er H eller alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer som kan være substituert med en OH eller R2' og R^<1> sammen kan være etylen eller kan danne
hvor n' ' og m" kan være like eller forskjellige og er en eller to forutsatt at summen av n' ' og i" er tre eller fire, og B<*>' er en direkte binding, 0, S eller N-R^' hvor R^<1> er H eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, Z'' er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer som kan være substituert med en SR|<*->eller 0R|' -gruppe hvor R£<*> er som definert ovenfor, eller D''NR2' R^1 hvor D'* er alkylen med fra 2 til 4 karbonatomer som kan være substituert med en OH-gruppe og R£' og R^' er som definert ovenfor, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
En sjette gruppe av spesielt foretrukne forbindelser har strukturformelen I *'':
hvor R'•' er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, Y'<11> er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en 0R|''-gruppe hvor R^'<1> er H eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, eller A''' NR^''R3'' hvor A''' er alkylen med fra 2 til 4 karbonatomer, Ry ' og R3'' kan være like eller forskjellige og er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en OH eller NRa'<*>'Ra''' hvor Ra''• er lik eller forskjellig og er H eller alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer som kan være substituert med OH eller R^'' °9 R3' ' sammen kan være etylen eller kan danne hvor n* * * og m" 1 kan være like eller forskjellige og er en eller to forutsatt at summen av n' ' ' og mIM er tre eller fire, og B'<1>' er en direkte binding, 0, S eller N-R^'' hvor R^''' er H eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, Z''' er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer som kan være substituert med en SR|''- eller OR£''-gruppe hvor R^'' er som definert ovenfor, eller D'''NR^''R3'' hvor D''' er alkylen eller fra 2 til 4 karbonatomer som kan være substituert med en OH-gruppe og R^'' og R3'' er som definert ovenfor, og de farma-søytisk godtagbare saltene derav. En syvende gruppe av spesielt foretrukne forbindelser har strukturformelen 1<1>'''
hvor R''<*>' er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, Y,,,, er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en 0R£'<1>•-gruppe hvor R^''' er H eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, eller A,,,,NR^,,, R3" ' hvor A'''' er alkylen med fra 2 til 4 karbonatomer, Ry ' ' og R3''' kan være like eller forskjellige og er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en OH eller
NRa'''* Ra'''' hvor Ra'''' er like eller forskjellige og er H eller alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer som kan være substituert med en OH eller R2''' og R^''1 sammen kan være etylen eller kan danne
hvor n"'' ogi"" kan være like eller forskjellige og er en eller to forutsatt at summen av n'''' og rn'1'' er tre eller fire, og B"" er en direkte binding, 0, S eller N-R4 !''1 hvor R4i *'* er H eller alkyl med fra 1 til 4 karbon-atomer, z"*' er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer som kan være substituert med en SR-j^''- eller 0R-['-gruppe hvor R^'" er som definert ovenfor, eller D,','NR2,,, R^''<1> hvor D'<*>'' er alkylen med fra 2 til 4 karbonatomer som kan være substituert med en OH-gruppe og R^1" og R2'' ' ' er som definert ovenfor, og de farmasøytisk godtagbare saltene derav. En åttende gruppe av spesielt foretrukne forbindelser har strukturformelen Iv hvor Rv er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, Y<v >er H, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer eller AVNR2VR3V hvor A ver alkylen med fra 2 til 4 karbonatomer, R2 og R3 kan være like eller forskjellige og er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en OH eller R2<V> og R3<V> sammen kan være etylen eller kan danne
hvor n v og m v kan være like eller forskjellige og er en eller to forutsatt at summen av nv og mv er tre eller fire,
og BV er en direkte binding, 0, S eller N<R>4<V> hvor R4<V> er H eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, Z<V> er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, som kan være substituert med en SR^- eller OR^-gruppe hvor R,<v> er H eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, eller DVNR2 R3V hvor Dv er alkylen med fra 2 til 4 karbonatomer som kan være substituert med en OH-gruppe og R2<V> og R^V er som definert ovenfor, og de farma-søytisk godtagbare salter derav.
En niende gruppe av spesielt foretrukne forbindelser vi
har strukturformelen I
hvor R<V1> er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, Y<V>1 er H, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer som kan være substituert med en 0R1<vl->gruppe hvor R^1 er H eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer eller A<vl>NR2<vl>R3vi hvor A<V1> er alkylen med fra 2 til 4 karbonatomer, R2<V1> og R3<V1> kan være like eller forskjellige og er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en OH, eller R9<V1> og
vi
R3 sammen kan være etylen eller kan danne
hvor n<vl> og m<vl> kan være like eller forskjellige og er en eller to forutsatt at summen av nVl og m<vi> er tre eller fire,
vi vi vi
og B er en direkte binding, 0, S eller NR4 hvor R4 er H eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, Z<V1> er D<vl>NR2<v>lR3vi hvor D<V1> er alkylen med fra 2 til 4 karbonatomer, R?<V1> og
vi
R3 er som definert ovenfor, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
Spesifikke, spesielt foretrukne forbindelser er de følgende: 2-[2-(dietylamino)etyl)]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6-(2H)-on,
2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)-
amino]etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-[(2-aminoetyl)amino]-2-[2-[(2-hydroksyétyl)amino]etyl]-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-[2-(dietylamino)etyl]-7,10-dihydroksy-5-[[2-[(2-hydroksyetyl) amino] etyl] amino] antra [1 , 9-cd]-pyrazol-6-(2H)-on, 5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]-7,10-dihydroksy-2-(2-hydroksyetyl)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-[2-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl) amino] etyl]amino]-7,10-dihydroksyantra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-[2-(dietylamino)etyl]-[[2-(4-morfolinyl)etyl)]amino]antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-(2-aminoetyl)-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-[(2-aminoetyl)amino]-2-[2-(dietylamino)etyl]-7,10-dihydroksyantra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-[2-(dietylamino)etyl]-7,10-dihydroksy-5-[[2-(metylamino)-etyl] amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-[2-(dimetylamino)etyl]-7,10-dihydroksy-5-[[2-[(2-hydroksyetyl) amino] etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-[(2-aminoetyl)amino]-2-[2-(dimetylamino)etyl]-7,10-dihydroksyantra [1, 9-cd] pyrazol-6 (2H)-on,
5-[(3-aminopropyl) amino]-2-[2-(dimetylamino)etyl]-7,10-dihydroksyantra [1, 9-cd] pyrazol-6(2H)-on,
5-[(2-aminoetyl)amino]-7,10-dihydroksy-2-(2-hydroksyetyl)-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-7,10-dihydroksy-2-(2-hydroksyetyl) antra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-[3-(dietylamino)-2-hydroksypropyl]-7,10-dihydroksy-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-[(2-aminoetyl)amino]-2-[3-(dietylamino)-2-hydroksypropyl]-7,10-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-[3-(dimetylamino)propyl]-7,10-dihydroksy-5-[[2-[(2-hydroksyetyl) amino] etyl] amino] antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 7,10-dihydroksy-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]-2-[ 2- l(2-hydroksyetyl)metylamino]etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
7,10-dihydroksy-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino] - 2-[3-[(2-hydroksyetyl)amino]propyl]antra-[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on,
5-l(2-aminoetyl)amino]-7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl )amino]etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5- [(3-aminopropyl)amino]-7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl) amino] etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6-(2H)-on, 7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-5-[[3-[(2-hydroksyetyl)amino]propyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6- (2H)-on,
5-[[2-[[2-(dimetylaminoetyl]amino]etyl]amino]-7,1O-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]antra-[1,9-cd]pyrazol-6-(2H)-on,
5-[[2-[(2-aminoetyl)amino]etyl]amino]-7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-[[2-[bis(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]-7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl) amino]etyl]-5-[[2-(metylamino)etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-(2-aminoetyl)-7,10-dihydroksy-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]-etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-(2-aminoetyl)-5-[(2-aminoetyl)amino]-7,10-dihydroksyantra-fl , 9-cd] pyrazol-6 (2H)-on,
2-[2-aminoetyl)-5-[[2-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]etyl]amino]-7,10-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-(2-aminoetyl)-5-[[3-[(2-hydroksyetyl)amino]propyl]amino]-7,1O-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-(2,3-dihydroksypropyl)-7,10-dihydroksy-5-[[2-[(2-hydroksyetyl) amino] etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 7- hydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 7-hydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl)-5-[[2-(metylamino) etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 10-hydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 7,8,10-trihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
7,8,10-trihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino)]etyl]-5-[[2-(metylamino)etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5-[[ 2-[(2-aminoetyl)amino]etyl]amino]-7,10-dihydroksy-2-(2-hydroksyetyl)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-(3-aminopropyl)-7,10-dihydroksy-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)-amino]etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-(3-aminopropyl)-5-[[2-[[2-(dimetylamino)etyl] amino]etyl]-amino]-7,10-dihydroksy-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2-(2-aminoetyl)-7,10-dihydroksy-5-[[2-(metylamino)etyl] amino]-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-[(2-aminoetyl)amino]-2-[3-(dimetylamino)propyl]-7,10-dihydroksyantra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
7,8-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
Anvendbare utgangsmaterialer er de som har struktur- 2n formelen
hvor Q, Q' og Q<*>' kan være like eller forskjellige og er hydrogen, OH, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, klor, benzyloksy, p-klorbenzyloksy og p-metoksybenzyloksy, og de farma-søytisk godtagbare salter derav, Z er som definert ovenfor, forutsatt at når Q = Q' = Q'« = h, kan z ikke være H
eller CH3.
Andre anvendbare utgangsmaterialer er de som har strukturformelen III
hvor Q og Q' kan være like eller forskjellig og er H, OH, benzyloksy, p-klorbenzyloksy eller p-metoksybenzyloksy og Z
er som definert ovenfor, forutsatt at når Q er Q<1> = H,
kan Z ikke være H eller CH^.
Foretrukne utgangsmaterialer med formel III er de
der Q og Q' er H.
Andre foretrukne utgangsmaterialer med struktur-
formelen III er de hvor Q og Q<1> er benzyloksy, p-klorbenzyloksy eller p-metoksybenzyloksy.
Ytterligere andre foretrukne utgangsmaterialer med strukturformelen III er de hvor Q og Q<1> er OH.
Spesielle, særlig foretrukne utgangsmaterialer med
formel III er de med følgende navn: 5-klor-2-[2-(dietylamino)etyl]antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-[2-(dietylamino)etyl]-7,10-dihydroksyantra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-7,10-dihydroksy-2-(2-hydroksyetyl)antra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on,
5-klor-2-[2-(dietylamino)etyl]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-[2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy]etyl]-7,10-bis-(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-7,10-bis-(fenyl-metoksy) antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-[2-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]etyl]-7,10-dihydroksyantra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-(2-aminoetyl)-5-klorantra[1,9-cd]pyrazol-6-(2H)-on, 5-klor-2-[2-(dimetylamino)etyl]-7,10-dihydroksyantra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-[3-(dietylamino)-2-hydroksypropyl]-7,10-dihydroksyantra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-[3-(dimetylamino)propyl]-7,10-dihydroksyantra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-(2-hydroksyetyl)-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)-metylamino]-
etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)metylamino]etyl]-7,10-bis(fenyl-metoksy) antra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-7,10-dihydroksy-2-[3-[(2-hydroksyetyl)amino]propyl]-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-[3-[(2-hydroksyetyl)amino]propyl]-7,10-bis(fenyl-metoksy) antra fl,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-[3-[[4-metylfenyl)sulfonyl]oksy]propyl]-7,10-bis-(fenylmetoksy)antra fl,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-(3-hydroksypropyl)-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-(2-aminoetyl)-5-klor-7,10-dihydroksyantra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-(2-aminoetyl)-5-klor-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-f(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl]-7,10-bis-(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2- [2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-7-(fenylmetoksy)-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-f2-f(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-10-(fenylmetoksy)-antra fl,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-[2-f(2-hydroksyetyl) amino]etyl]-7,8,10-tris(fenyl-metoksy) antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-(3-aminopropyl)-5-klor-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2- [2-f(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-7,8-bis(fenylmetoksy)-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5-klor-2-[2-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]etyl]-7,10-bis(fenyl-metoksy) antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Spesielle, særlig foretrukne forbindelser med formel b) er de som har følgende navn: 2-f2-(dietylamino)etyl]-7-[[2-f(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-amino]antra fl,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-[2-(dietylamino)etyl-7-f 12-(dietylamino)etyl]amino]antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
2-[2-f(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-7-f[2-f(2-hydroksyetyl)-amino]etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og de farma-
søytisk godtagbare salter derav.
Anvendbare utgangsmaterialer er de som har strukturformelen
VII
hvor Z er som definert ovenfor, forutsatt at den ikke er H eller CH-j.
Spesielle, særlig foretrukne forbindelser med formel VII er de som har følgende navn: 7-klor-2-[2-(dietylamino)etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 7-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
Et anvendbart utgangsmateriale er 5,8-diklor-l,4,9,10-antracentetron.
Et anvendbart utgangsmateriale er også forbindelsen 2-[(hydrazinoetyl)amino]etanol og syreaddisjonssaltene derav.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med strukturformelen
karakterisert ved at en forbindelse med strukturformelen
omsettes med et amin med formelen HNRY hvor Sub er klor eller p-toluensulfonyloksy, og W, X, X', Q, Q<*>, Q<1>', Y, Z og R er
- som definert ovenfor, med det forbehold at når en av Q, Q' og Q<1>' er klor, er Sub p-toluensulfonyloksy, og om nødvendig fjernes eventuelle benzylgrupper ved katalytisk hydrogenering
eller ved behandling med bor-tribromid eller -triklorid.
Fremgangsmåten for fremstilling av de foretrukne forbindelsene med strukturformelen I
karakterisert ved at en forbindelse med strukturformelen II omsettes med et amin med formelen HNRY hvor Sub, X, X', Q, Q', Y, og R er som definert ovenfor og om nødvendig fjernes eventuelle benzylgrupper ved katalytisk hydrogenering eller ved behandling med bor-tribromid eller -triklorid. Fortrinnsvis er X og X' OH, eller X og X' er H. Forbindelsen med strukturformelen III kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel V
med et hydrazin med formelen H2N-NHZ, hvor Q, Q' og Z er som definert ovenfor.
Fortrinnsvis er Q og Q' benzyloksy, p-klorbenzyloksy eller p-metoksybenzyloksy eller Q og Q' er OH eller Q og Q' er H.
Ifølge fremgangsmåten tilveiebringes en fremgangsmåte
for fremstilling av en forbindelse med strukturformelen IV
(dvs. b))
karakterisert ved at en forbindelse med strukturformelen VII
omsettes med et amin med formelen HNRY, hvor Y, Z og R er som definert ovenfor.
En fremgangsmåte for fremstilling av 5,8-diklor-l,4,9,10-antracentetron omfatter å omsette l,4-diklor-5,8-dihydroksy-9,10-antracendion med bly-tetracetat.
En fremgangsmåte for fremstilling av 2-[(hydrazinoetyl)-amino]etanol omfatter å omsette hydrazin med N-(2-hydroksyetyl)-aziridin.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig illustreres ved hjelp av følgende reaksjonssekvens
Reaksjonstrinnet "A" omfatter reaksjonen mellom forbindelse V og et passende substituert hydrazin, NI^-NHZ hvor Q, Q' og Q"; og Z er som definert ovenfor. Denne reaksjon
kan gjennomføres i et hvilket som helst av en rekke reaksjonsinerte løsningsmidler ved å blande ca. ekvimolare mengder av forbindelse V og det ønskede hydrazin i det valgte løsnings-middel ved forhøyet temperatur. Bruk av en katalysator som for eksempel kaliumfluorid eller et lite molart overskudd av hydrazin-reaktanten kan forbedre et spesielt utbytte.
Eksempler på passende løsningsmidler er N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, pyridin, acetonitril, cellosolvene og lignende. Pyridin er det foretrukne løsningsmiddel, passende reaksjonstemperaturer er fra ca. 30-85°C. Generelt får reaksjonen gå i ca. 6 til ca. 24 timer ved hvilken tid reaksjonen er i det vesentlige fullstendig. Om en spesiell reaksjon er fullført kan måles ved hjelp av kjente fremgangsmåter som for eksempel tynnsjiktskromatografi. Det observeres generelt at økende reaksjonstemperatur vil minske den tiden som er nødvendig for fullføring av reaksjonen. Det riktige valget av reaksjonsvariabler ligger innenfor fagmannens dyktighet. Reaksjonsproduktene isoleres og renses ved hjelp av standard fremgangsmåter. Reaksjonsblandingen kan eksempelvis konsentreres ved fordampning av løsningsmidlet og resten kan fordeles mellom vann og et passende ikke vannblandbart organisk løsningsmiddel som for eksempel kloroform, benzen, diklormetan og lignende. Løsningsmidlet kan så fordampes og resten kan kromatograferes for eksempel på silikagel. Valg av passende kromatograferings-løsningsmiddel kan bestemmes av fagmannen. Etter kromato-graf er ingen kan produktet om ønsket omkrystalliseres. Når substituentene Q, Q<1> og Q" i den således fremstilte forbindelse III omfatter benzyloksy, p-klorbenzyloksy eller p-metoksybenzyloksy, kan benzylsubstituentene fjernes, for eksempel ved behandling med bortriklorid eller bortribromid i et klorert hydrokarbon-løsningsmiddel som for eksempel diklormetan ved ca. 0°C for å fremstille forbindelse II' hvor de tilsvarende X-substituenter representerer hydroksyl. Syreaddisjons-salter kan også fremstilles ved hjelp av standard-fremgangsmåter. Et hydroklorid-salt kan eksempelvis fremstilles ved å oppløse den frie basen i et passende løsningsmiddel som for eksempel 2-propanol og behandle denne løsning med en løsning av hydrogenklorid i 2-propanol. Syreaddisjonssaltene kan til-bakedannes til de respektive frie basene ved behandling med en fortynnet løsning av eksempelvis natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat.
Reaksjonstrinnet "B" omfatter reaksjonen mellom forbindelse II og et passende substituert amin HNRY hvor R, W, X, X', Y og Z er som definert ovenfor. Denne reaksjon kan gjennom-føres i et hvilket som helst av en rekke reaksjonsinerte løs-ningsmidler ved å blande ca. ekvimolare mengder av forbindelse II og det ønskede aminet i det valgte løsningsmiddel ved for-høyet temperatur. Bruk av et lite molart overskudd av amin-reaktanten, en inert atmosfære og en katalysator som for eksempel vannfri kobber (I) klorid kan forbedre spesielle utbytter. Bruken av disse variasjoner for en spesiell reaksjon er valg-fri og kan bestemmes av fagmannen. Eksempler på passende løsningsmidler er N,N'-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, pyridin, acetonitril, cellosolvene og lignende. Passende reaksjonstemperaturer er fra ca. 85-130°C. Denne reaksjon er observert å gå spesielt effektivt i tilbakeløpende pyridin. Generelt får reaksjonen fortsette fra ca. 6 til ca. 24 timer
ved hvilket tid den er idet vesentlig fullstendig. Hvorvidt en spesiell reaksjon er fullstendig kan måles ved hjelp av
kjente fremgangsmåter som for eksempel tynnsjiktskromatografi. Det observeres generelt at økende reaksjonstemperaturer vil minske tiden som er nødvendig for fullstendig reaksjon. Det riktige valg av reaksjonsvariabler bestemmes av fagmannen. Reaksjonsproduktene isoleres og renses ved hjelp av standard-fremgangsmåter som er idet vesentlige identiske med de som er beskrevet ovenfor for forbindelse II. Likeledes kan syre-addis jonssalter av forbindelse I fremstilles ved hjelp av standard-fremgangsmåter som de som er beskrevet ovenfor for
i
forbindelse II.
Alternativt kan forbindelsen med formel III1 behandles direkte med et amin med formel HNRY for å fremstille en forbindelse med formel
Denne forbindelse kan så debenzyleres ved hjelp av en standardfremgangsmåte for å fremstille den tilsvarende forbindelse med strukturformelen I.
I en alternativt fremgangsmåte kan forbindelsene med formel I hvor X og X' er hydroksy, fremstilles ved hjelp av reaksjonen mellom forbindelse VI (forbindelse V hvor Q og Q' er dihydroksy)
og et passende substituert hydrazin NH^-NHZ for å gi en forbindelse med strukturformel II hvor x er OH, Z er som definert ovenfor. Reaksjonen mellom forbindelse VI og hydrazinet kan gjennomføres ved å blande omtrent ekvimolare mengder av reak-tantene i et løsningsmiddel som for eksempel N,N-dimetylformamid,
dimetylsulfoksyd, pyridin og lignende ved temperaturer på
ca. 30-90°C, fortrinnsvis 30-60°C, i nærvær av en base som for eksempel kaliumbikarbonat. Pyridin er det foretrukne løsningsmiddel og når dette brukes behøves ikke noen ytterligere base. Bruk av en katalysator som for eksempel kaliumfluorid kan forbedre utbyttet ved en spesiell reaksjon. Den påfølgende omdannelse av den således framstilte forbindelse II hvor X og X' er hydroksy, til den tilsvarende forbindelse
I utføres som allerede beskrevet ovenfor som reaksjonstrinn
"B" .
I en alternativ metode for fremstilling av forbindelsene med formel III omsettes en forbindelse med formel V med et hydroksyalkylhydrazin med formelen NH2~NH (CH2) for~ trinnsvis NH2~NH(CH2)2-3-OH ^or * fremstille en forbindelse med formel III hvor Z er - (CH2) 2-n~0H °9 er fortrinnsvis -(CH2)2_3~OH. Denne reaksjon utføres idet vesentlige som er beskrevet ovenfor som reaksjonstrinn "A". OK-gruppen i Z-substituenten derivatiseres så for å fremstille en lett for-flyttbar substituent som er kjent for fagmannen som en "avgående gruppe". OH-gruppen kan eksempelvis omdannes til en tosyloksy- eller mesyloksy-gruppe ved reaksjon med henholdsvis p-toluensulfonylklorid eller metansulfonylklorid i pyridin ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fagmannen. Den således fremstilte avgående gruppe kan deretter forflyttes eksempelvis med et amin som for eksempel dietylamin for å gi en Z-substituent med strukturen - (CH2) 2-n~NEt2 " 1 ^en rore~ trukne fremgangsmåten er den således fremstilte substituent Z - (CH2) 2_3NE.t2. Benzylgruppene eller de substituerte benzylgruppene i forbindelse III dersom de finnes, fjernes som beskrevet ovenfor for å fremstille en forbindelse med formel II, som kan omdannes til en forbindelse med formel I som allerede beskrevet ovenfor som reaksjonstrinn "B".
Forbindelsene med strukturformelen I hvor X og X' er
klor fremstilles utgående fra forbindelse VI ved først å om-danne forbindelse VI til den tilsvarende di-p-toluensulfon-syreesteren VI'.
Denne omdannelse utføres hensiktsmessig ved behandling av forbindelse VI med p-toluensulfonylklorid i et ikke-reaktivt løsningsmiddel som for eksempel acetonitril ved tilbakeløpstemperatur. Diesteren VI<*> behandles så med et substituert hydrazin NH^NHZ idet vesentlige som beskrevet ovenfor for omdannelsen av forbindelse V til forbindelse III. Produktet fra denne reaksjonen, forbindelse VI'* behandles så med et amin med formelen HNYR idet vesentlige som beskrevet ovenfor for omdannelsen av forbindelse II til forbindelse I. Produktet fra denne reaksjonen har følgende strukturformel
hvor R, Y og Z er som definert ovenfor.
Forbindelsene med strukturformel IV fremstilles ved å omsette en forbindelse med strukturformel VII med et amin med formelen HNRY ved å bruke idet vesentlige de samme reaksjons-betingelser som er beskrevet ovenfor for omdannelsen av forbindelsen II til forbindelsen I, dvs. reaksjonstrinn "B". En spesiell Z-substituent, for eksempel CH2CH2OH, kan også deri-vat iseres og omdannes til en annen spesiell Z-substituent, for eksempel CH2CH2NEt2 på lignende måte som den fremgangsmåten
som allerede er beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med strukturformel VII fremstilles ved å omsette et passende substituert hydrazin, NH2-NHZ, hvor Z er som definert ovenfor, med 1,5-diklor-9,10-antracendion på en måte som er idet vesentlige identisk med den som er beskrevet ovenfor for omdannelse av forbindelse V til forbindelse III, dvs. reaksjonstrinn "A".
Det nye hydrazin, 2-[(hydrazinoetyl)aminoletanol, NH2NHCH2CH2NHCH2CH2OH er et anvendbart mellomprodukt for fremstilling av en rekke sluttprodukter ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Dette nye hydrazin kan fremstilles
ved hjelp av en rekke fremgangsmåter.
En slik fremgangsmåte omfatter reaksjonen mellom hydrazin og N-(2-hydroksyetyl)aziridin i et vandig medium ved tilbakeløps-temperatur. Det således fremstilte nye 2-[(hydrazinoetyl)-amino]etanol isoleres ved hjelp av standardfremgangsmåter som en klar væske som har et kokepunkt ved 120°C ved 0,035 mmHg. Det nye 2-[(hydrazinoetyl)amino]etanol danner syreaddisjons-salter med organiske og uorganiske syrer som for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, sulfonsyre, fosfonsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, benzosyre og lignende. For formålene ifølge oppfinnelsen ansees slike salter for å være ekvivalente med den frie baseformen til det nye hydrazinet.
De benzylerte eterne V hvor hvilket som helst av Q-substituentene representerer benzyloksy, p-klorbenzyloksy eller p-metoksybenzyloksy, kan fremstilles ved å behandle forbindelsen V hvor hvilket som helst av Q-substituentene representerer OH med det tilsvarende benzylbromid eller benzylklorid i et passende ikke-reaktivt løsningsmiddel som for eksempel aceton, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid og lignende. Bruken av en hydrogen-halogenid-akseptor som for eksempel et alkalimetallkarbonat (for eksempel kaliumkarbonat) foretrekkes for denne reaksjonen.
Det nye mellomproduktet 5,8-diklor-l,4,9,10-antracen-tetron kan fremstilles ved oksydasjon av l,4-diklor-5,8-dihydroksy-9,10-antracendion. Reaksjonen kan utføres med bly-tetracetat i iseddik ved eller nær romstemperatur.
l,4-diklor-9,10-antracendionet, forbindelse V hvor Q = Q' = = hydrogen, kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder,
se for eksempel J. Am. Chem. Soc, 48, 3198 (1926).
1, 4-diklor-5 ,8-dihydroksy-9,10-aritrac end ionet, forbindelse VI, kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder, se for eksempel US-patent 3 631 074.
Forbindelsen 1,5-diklor-9,10-antracendion som anvendes
for å fremstille forbindelsene med formel VII er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved hjelp av metoder som er kjent for fagmannen, se for eksempel Beilstein 7, 787.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen danner farmasøytisk godtagbare salter med både organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre, isetionsyre, melkesyre, glukon-syre, glukuronsyre, sulfamsyre, benzosyre, vinsyre, pamoin-syre og lignende. Saltene fremstilles ved å bringe den frie baseformen i kontakt med en ekvivalent mengde av den ønskede syre på konvensjonell måte. De frie baseformene kan re-genereres ved å behandle saltformen med en base. Fortynnede vandige baseløsninger kan eksempelvis anvendes. Fortynnede vandige natriumhydroksyd-, kaliumkarbonat-, ammoniakk- og natriumbikarbonat-løsninger er passende for dette formål. De frie baseformene skiller seg fra deres respektive saltformer noe når det gjelder visse fysikalske egenskaper som for eksempel løselighet i polare løsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med de respektive frie baseformene for formålene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan foreligge i usolvatiserte såvel som solvatiserte former, inkludert hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte formene,
med farmasøytisk godtagbare løsningsmidler som for eksempel vann, etanol og lignende ekvivalente med de usolvatiserte formene for formålene ifølge oppfinnelsen.
Uttrykket halogen er ment å omfatte fluor, klor, brom
og jod.
De alkyl- og alkoksy-grupper som kommer i betraktning
ved oppfinnelsen, omfatter om ikke annet er spesielt angitt både lineære og forgrenede karbonkjeder på fra 1 til ca. 6 karbonatomer. Representative for slike grupper er metyl,
etyl, isopropyl, butyl, pentyl, 3-metyl-pentyl, metoksy, etoksy, i-propoksy, t-butoksy, n-heksoksy, 3-metylpentoksy og lignende.
De alkylengrupper som kommer i betraktning ved oppfinnelsen omfatter om ikke annet er spesielt angitt både lineære og forgrenede karbonkjeder på fra 2 til ca. 11 karbonatomer. Representative for slike grupper er etylen, n-propylen, n-butylen, n-heptalen, i-propylen, 3-etyl-l,5-pentalen, 3-propyl-l,6-heksalen og lignende. De foretrukne alkylengruppene ifølge oppfinnelsen har følgende stuktur-formler:
Visse substituenter som for eksempel alkyl- eller alkylen-substituenter som kommer i betraktning i oppfinnelsen defineres slik at det muligens er substituert med ytterligere substituenter, for eksempel NH^. Fagmannen vil forstå at visse kombinasjoner av slike substituenter mest sannsynlig er ustabile og disse menes ikke å omfattes av definisjons-området. For eksempel ville en a-aminoalkyl- eller alkylen-gruppe med den generelle formel = N-CH-NH2 ikke ventes å være stabil, mens den tilsvarende dialkylerte substituent = N-CH-N(Alk)2 ventes å være stabil og menes å omfattes av definisjonene. Fagmannen på området kjenner til disse og andre slike substituenter som kan være ustabile.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nye kjemiske substanser av verdi som farmakologiske midler for behandling av bakterielle og sopp-infeksjoner hos varmblodige dyr. Den antibakterielle og sopp-aktiviteten til de representative forbindelser ble fastslått ved undersøkelsesfremgangsmåten beskrevet nedenfor.
1. Fremstilling av inokula
(A) Bakterier og gjær:
Bakterie- og gjær-isolatene holdes i skrå agar eller
i væskemedia, som herved betegnes som inokulum-media. Kulturene overføres med jevne intervaller i slike media. (Se tabellen for de tilsvarende inokulum-media for hver kultur). Organismene overføres generelt til skrå agar eller væskeinokulum-media og inkuberes over natten (18-20 timer): 37°C for bakterieisolatene og 28°C for soppkulturene. Mikrobecellene fra skrå agar over natten skrapes så av og suspenderes i saltløsning (0,85 % NaCl). Mikrobe-konsentrasjonene justeres til en lys-transmittans på 20-35 %, Junior Coleman Spectrophotometer (555 M ). For de organismer som holdes i væskemedia fortynnes ganske enkelt en alikvot av kultur-suspensjonen med saltløsning til 20-35 % lys transmittans.
Den ovenstående mikrobe-suspensjonen tjener som inokula for forsøksplatene. Således anvendes 0,16-10 ml (se tabellen for nøyaktig mengde) for å inokulere 100 ml av forsøksmediet av smeltet agar.
(B) Sopp med mycel:
Penicillium avellaneum dyrkes i 6 dager ved 28°C på et agarmedium. Derved dannes sporer på kulturen. Organismen høstes så ved å skrape av cellene fra agaroverflaten (mycel og sporer) og suspendere dem i saltløsning inneholdende 0,05 % "Tween" 80. Suspensjonen justeres til en lystransmittans på 2 0 %. 1 ml av denne suspensjon brukes for å inokulere 100 ml av forsøksmediet av smeltet agar.
2. Fremstilling av forsøksplater
Rammer av rustfritt stål 12,3 x 25,3 cm (ID) og glass-plater 15,3 x 31,7 cm brukes for å lage forsøkskarene. Rammene festes til platene med tape i hver ende og inner-kantene forsegles med 2 % agar. 25 ml av inokulert forsøksmedium spes jevnt på hvert kar og får fastgjøres. Karene dekkes, settes på hodet og avkjøles inntil bruk.
3. Fremstilling av prøveskiver
Forbindelsene eller prøvene som skal testes oppløses i passende løsningsmidler, for eksempel alkoholer, dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetylformamid. Prøvene opp-løses generelt slik at sluttkonsentrasjonen av løsnings-midlet er <10 %• Forbindelsene testes ved forskjellige konsentrasjoner: 3 000, 1 000, 500, 100 og 10 mkg/ml. Papirskiver (12,7 mm diameter) plasseres på agar-karene med tang, og så pipetteres 0,08 ml av den oppløste forbindelsen på hver skive ved bruk av en 0,2 ml pipette.
(<x>Dersom forbindelsen ikke forblir i oppløsning ved
< 10 % alkohol, så brukes alkohol med full styrke. De impregnerte skivene lufttørkes imidlertid før de legges på de kimsatte agarplatene).
4. Tolkning av resultatene
Agar-karene med skiver inkuberes over natten (18-20 timer) ved 37°C for bakteriekulturer og 28°C for gjær. Penicillium avellaneim-karet inkuberes i minst 20-24 timer siden det er en mere langsomt-voksende organisme. Aktive forbindelser viser en inhiberingssone rundt skiven. Diameteren av sonen måles i mm. Sonediameteren for aktive forbindelser varierer fra et minimum på 13,5 mm til så høyt som 60 mm. Størrelsen på sonediameteren reflekterer generelt aktiviteten til forbindelsen: jo større sone jo større aktivitet.
5. Kultur- media
Sammensetningen av de forskjellige kulturmedia, bortsett fra de kommersielt tilgjengelige media, er vist nedenfor. Det kommersielt ferdig-lagede Veal Infusion Medium oppnås fra Difco Laboratories, Detroit, Michigan, USA. Tilsett 1,5 % agar til disse media for bruk som agar-plater.
Ved å anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåten ble de følgende resultatene oppnådd for representative forbindelser ifølge oppfinnelsen.
I tillegg til deres anvendbarhet som antibiotiske og antisopp-midler oppviser visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen in vivo antileukemisk aktivitet når de testes ved hjelp av den følgende fremgangsmåten.
Den in vivo lymfocytiske leukemi P388-test utføres av United States National Cancer Institute. Dyrene som brukes er enten CD2F^ hann- eller hunn-mus. Det anvendes seks til syv dyr pr. testgruppe. Tumor-transplanteringen foregår ved intraperitoneal injeksjon av fortynnet ascitisk fluid inneholdende celler av lymfocytisk leukemi P388. Testforbindelsene administreres intraperitonealt i to enkle doser med et 4 dagers intervall mellom dosene på forskjellige dosenivåer etter tumor-inokuleringen. Dyrene veies og overlevende dyr nedtegnes på regu ær basis i 30 dager. Et forhold mellom overlevelsestid for behandlede (T)/kontroll (C)-dyr beregnes. Kriteriet for effektivitet et T/C X 100 > 125 %. Den posi-tive kontroll-forbindelsen i denne testen er 1,4-dihydroksy-5,8-[bis[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]-etyl]amino]-9,10-antracen-dion gitt i doser som varierer fra 12 til 0,07 5 mg/kg. Se Cancer Chemotherapy Reports, del 3, 3, 1 (1972) for en ut-tømmende diskusjon av protokollen.
Ved å anvende denne fremgangsmåten ble det oppnådd følgende resultater for representative forbindelser ifølge oppfinnelsen.
I tillegg til deres anvendbarhet som antibiotisk og anti-soppmidler og som anti-leukemiske midler, oppviser visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen in vitro aktivitet mot faste tumorer når de testes ved hjelp av følgende fremgangsmåte.
HCT-8 (human colon adenocarcinoma)-celler trypsiniseres ved bruk av Trypsin-EDTA. En enkelt celle-suspensjon oppnås ved å føre cellene gjennom en nål av kaliber 26 med en 20 cm^ sprøyte. En celle-suspensjon fremstilles ved å bruke RPMI 1640 vektsmedium (tilgjengelig fra Gibco Laboratories) + 10 % kalvefoster-serum + 50 ug/ml garamycin med en celle-konsentrasjon på ca. 30 000 celler/ml. Celle-suspensjonen overføres til Linbro 24-brønner plater, 1 ml/brønn. Platene inkuberes i ca. 48 timer ved 37°C i en 5 % CC^-atmosfære. Ved dette tidspunkt tilsettes test-forbindelsene i passende konsentrasjon. 5 yl av 200 ug/ml forrådsløsning tilsettes til hver brønn i primær test. Så tilsettes 10 ul av den passende fortynning til hver brønn for en titreringstest. Platene gjeninkuberes i ytterligere 60-65 timer ved 37°C i
en 5 % CC^-atmosfære. Testen avleses ved å lyse..cellene ved bruk av en blanding av kationisk overflateaktivt middel, iseddik og natriumklorid. 2 ml av den lysedé celle-suspensjon fra hver brønn tilsettes til 8 ml fortynningsmiddel. Hver prøve avleses med en Coulter teller (ZBI modell). Aktiviteten til hver prøve måles som % av kontrollene og dataene angis som IDjjq, dvs. den molare mengde medisin som kreves for å drepe 50 % av tumor-cellene.
Ved å anvende denne fremgangsmåten ble følgende resultater oppnådd for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Når de anvendes som antibiotiske og antisopp-midler
kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles og administreres i en lang rekke lokale, orale og parenterale doseringsformer. Det vil være klart for fagmannen at de følgende doseringsformer kan omfatte som den aktive bestanddel, enten en forbindelse med formel I, visse av forbindelsene med formel II eller et tilsvarende farmasøytisk godtagbart salt av en av nevnte forbindelser eller en blanding av slike forbindelser og/eller salter.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene som er beskrevet i denne oppfinnelsen, kan inerte, farmasøytisk godtagbare bærere enten være faste eller væske-formige. Preparater med fast form omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, og suppositorier. En fast bærer kan være en eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, solubiliseringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablett-desintegreringsmidler. Den kan også være et innkapslingsmateriale. I pulvere er bæreren et findelt fast-stoff som foreligger i blanding med den findelte aktive forbindelsen.
I tabletten blandes den aktive forbindelsen med en bærer med de nødvendige bindeegenskaper i passende forhold og presses til ønsket form og størrelse. Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 5 eller 10 til ca. 70 % av den aktive ingrediensen. Passende faste bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Uttrykket "preparat" er ment å omfatte sammensetningen av den aktive forbindelsen med innkapslingsmateriale som bærer hvorved det oppnås en kapsel der den aktive bestanddelen
(med eller uten andre bærere) omgis av bæreren, som således
er i forbindelse med den. Tabletter, pulvere og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer egnet for oral adminstra-sjon.
Preparater i flytende form omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann- eller vann-propylenglykol-løsninger for parenteral injeksjon. Flytende preparater kan også sammensettes i løsning i vandig poly-etylenglykol-løsning. Vandige løsninger egnet for oral bruk kan fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddel i vann og tilsette egnede farvestoffer, smaksstoffer, stabiliserings-og fortyknings-midler etter ønske. Vandige suspensjoner egnet for oral bruk kan fremstilles ved å dispergere den findelte aktive bestanddelen i vann med et viskost materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.
Lokale preparater omfatter dryssepulvere, kremer, salver, geler og spray. Disse forskjellige lokale preparater kan sammensettes ved hjelp av velkjente fremgangsmåter. Se eksempelvis Remington's Pharmaceutical Sciences, kapitel 43, 14de utg. 1970, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania 18042, USA.
Det farmasøytiske preparatet er fortrinnsvis i enhets-doseform. I en slik form oppdeles preparatet i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive bestanddelen. Enhetsdose-formen kan være et innpakket preparat, idet innpak-ningen inneholder oppdelte mengder av preparat, for eksempel, pakkede tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Enhetsdose-formen kan også være selve kapselen eller tabletten eller den kan være et passende antall av hvilke som helst av disse pakkede formene.
Mengden aktiv forbindelse i en enhetsdose av preparatet
kan varieres eller justeres fra 50 til 500 mg avhengig av den spesielle anvendelsen og den aktive ingrediensens styrke.
I terapeutisk bruk som antibiotiske og antisopp-midler administreres forbindelsene som anvendes i de farmasøytiske preparatene i en start dosering på ca. 0,1 til ca. 50 mg pr.
kg. Et doseområde på ca. 0,5 til ca. 10 mg pr. kg foretrekkes. Doseringene kan imidlertid varieres avhengig av kravene til pasienten, hvor alvorlig den sykdommen er som behandles, og den forbindelsen som anvendes. Bestemmelse av den riktige dose for en spesiell situasjon bestemmes av fagmannen. Generelt startes behandlingen med små doseringer som er mindre enn den optimale dosen for forbindelsen. Deretter økes dosen langsomt inntil den optimale vekt under omstendighetene oppnås. Av hensiktsmessighetsgrunner kan den totale daglige dose oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen om ønsket.
De aktive forbindelsene kan også administreres parente-ralt eller intraperitonealt. Løsninger av den aktive forbindelsen som en fri base eller farmasøytisk godtagbart salt kan fremstilles i vann passende blandet med et overflateaktivt middel som for eksempel hydroksypropyl-cellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glycerol, flytende poly-etylenglykoler og blandinger derav og i oljer. Under ordi-nære lagrings- og bruksbetingelser inneholder disse preparater et konserveringsmiddel for å hindre vekst av mikroorganismer .
De farmasøytiske former som er egnet for injiserbart
bruk omfatter sterile vandige løsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for fremstilling på stedet av sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. 1 alle tilfeller må formen være steril og må være fluid i den grad at den lett kan brukes i sprøyter. Den må være stabil under fremstillings-og lagrings-betingelsene og må konserveres mot forurensende virkning av mikroorganismer som for eksempel bakterier og sopp. Bæreren kan være et løsningsmiddel- eller dispersjons-medium inneholdende eksempelvis vann, etanol, polyol (for eksempel glycerol, propylenglykol og flytende polyetylen-glykol, og lignende), passende blandinger derav og vegetabilske oljer. Den riktige fluiditeten kan bibeholdes eksempelvis ved bruk av belegg som for eksempel lecitin, ved bibehold av krevet partikkelstørrelse når det gjelder dispersjoner og ved bruk av overflateaktive midler. Hindring av innvirkning av mikroorganismer kan gjennomføres ved hjelp av forskjellige antibakterielle og antisopp-midler, for eksempel parabener, klor-butanol, fenol, sorbinsyre, timerosal og lignende. I mange tilfeller vil det foretrekkes å inkludere isotoniske midler, for eksempel sukkere eller natriumklorid. Forlenget absorpsjon av de injiserbare preparatene kan gjennomføres ved bruk av midler i preparatene som forsinker absorpsjon, for eksempel aluminium-monostearat og gelatin.
Sterile injiserbare løsninger fremstilles ved å innblande den aktive forbindelsen i den ønskede mengde i det passende løsningsmidlet med noen av de andre ingrediensene som er nevnt ovenfor etter ønske, fulgt av steril filtrering. Generelt fremstilles dispersjoner ved å innblande de forskjellige steriliserte aktive ingrediensene i et sterilt medium som inneholder grunndispersjonsmediet og de krevede andre ingredienser fra de som er nevnt ovenfor. Når det gjelder sterile pulvere for fremstilling av sterile injiserbare løsninger er de foretrukne fremgangsmåtene for fremstilling vakuumtørkings- og frysetørkings-teknikken som gir et pulver av den aktive ingrediens pluss eventuelle ytterligere ønskede ingredienser fra en på forhånd steril-filtrert løsning derav.
Slik det brukes her omfatter "farmasøytisk godtagbar bærer" hvilket som helst og alle løsningsmidler, dispergerings-media, belegg, antibakterielle og antisopp-midler, isotoniske og absorpsjons-forsinkende midler og lignende. Bruken av slike media og midler for farmasøytisk aktive substanser er vel kjent på fagområdet. Bortsett fra dersom noen av de konvensjonelle media eller midler er uforenlige med den aktive ingrediensen, tas deres bruk i terapeutiske preparatene i betraktning. Ytterligere aktive ingredienser kan også innblandes i preparatene.
Det er spesielt fordelaktig å sammensette parenterale preparater i doseringsenhetsform for å lette administrasjonen på jevnheten til doseringen. Doseringsenhetsform slik det brukes her refererer til fysisk oppdelte enheter som er egnet som enhetsdoser for de pattedyr som skal behandles. Hver en-het inneholder en forhåndsbestemt mengde aktivt materiale som er beregnet å gi den ønskede terapeutiske effekt i forbindelse med den krevede farmasøytiske bærer.
Den aktive hovedingrediensen sammensettes for hensiktsmessig og effektiv administrasjon i effektive mengder med en passende farmasøytisk mottagbar bærer i doseringsenhetsform som foran beskrevet. En enhetsdoseringsform kan eksempelvis inneholde den aktive hovedforbindelsen i mengder som varierer fra ca. 0,1 til ca. 500 mg, idet fra ca. 0,5 til ca. 250 mg foretrekkes. Uttrykt i forhold er den aktive forbindelsen generelt til stede i fra ca. 0,1 til ca. 500 mg/ml av bæreren. Når det gjelder preparater som inneholder ytterligere aktive ingredienser, bestemmes doseringene med referanse til den vanlige dosen og administrasjonsmåten for nevnte ingredienser. De daglige parenterale doser for pattedyr som skal behandles varierer fra 0,1 mg/kg til 100 mg/kg. Det foretrukne daglige doseringsområde er 0,3 mg/kg til
10 mg/kg.
Følgende eksempler illustrerer de foretrukne fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
2-[ 2-( dietylamino) etyl) 3- 5-[[ 2-( dietylamino) etyl] amino]-antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
En blanding av 1,2 g (3,4 mmol) 5-klor-2-[2-(dietylamino)-etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 1,0 g (8 mmol) N,N-dietyl-etylendiamin, ca. 1 mg vannfritt kobber(I)-klorid og 3 0 ml vannfri 2-etoksyetanol oppvarmes ved tilbakeløp under argon. Etter 7 timer tilsettes ytterligere 0,5 g (4 mmol) av diaminet og ca. 1 mg av katalysatoren og blandingen tilbakeløpsbe-handles i 23 timer, avkjøles og konsentreres. Resten opp-løses i diklormetan, vaskes suksessivt med vann, fortynnet ammoniumhydroksyd og saltløsning. Kromatografering av det tørkede diklormetan-sjiktet over silikagel med 10:1:89 metanol:trietylamin:diklormetan gir det rensede produkt. Opp-løsning i varm 2-propanol fulgt av behandling med overskudd hydrogenklorid i 2-propanol gir 1,2 g av det tørkede produkt som et salt med 2,1 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,2 ekvivalenter vann, smp. 262-276°C (spaltning).
5-klor-2-[2-(dietylamino)etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding av 4,15 g (i5 mmol) 1,4-diklor-9,10-antracen-dion [J. Amer. Chem. Soc. 48; 3198 (1926)], 2,6 g (20 mmol) (2-dietylaminoetyl)hydrazin [J. Med. Chem., 1; 493, (1964)], og 35 ml pyridin oppvarmes under tilbakeløp i 10 timer, av-kjøles og konsentreres. Resten oppløses i diklormetan og vaskes med vann. Kromatografering av det tørkede diklormetan-sjiktet over silikagel med etylacetat og så 95:5 etylacetat: metanol gir 3,8 g av et fast-stoff hvis krystallisasjon fra 2-propanol gir 2,9 g rent materiale, smp. 90-92°c.
Oppløsning av 0,89 g av produktet i varm 2-propanol
fulgt av behandling med overskudd hydrogenklorid i 2-propanol gir 0,9 g av hydrokloridsaltet, smp. 263-266°C (spaltning).
EKSEMPEL 2
2-[ 2-( dietylamino) etyl)]- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]-amino] antra[ 1, 9-c d] pyrazol- 6( 2H)- on
En blanding av 2,5 g (7,1 mmol) 5-klor-2-[2-(dietylamino)-etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 1 g (9 mmol) 2-(2-amino-etylamino)etanol og katalytiske mengder av vannfritt kobber(I)-klorid kaliumjodid i 25 ml vannfri 2-etoksyetanol oppvarmes ved tilbakeløp under argon. Ytterligere 0,5-1,0 g porsjoner av aminet og katalytiske mengder av halogenidsaltene tilsettes etter henholdsvis 6 og 12 timer. Etter en total til-bakeløpstid på 30 timer opparbeides blandingen som beskrevet i eksempel 1, med rensing på silikagel ved først å bruke 10:1:89 og så 15:1:84 metanol:trietylamin:etylacetat. Etter behandling med hydrogenklorid oppnås det 1,1 g av det tørkede produkt som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 2,4 ekvivalenter vann, smp. 239-241°C (spaltning).
EKSEMPEL 3
5-[( 2- aminoetyl) amino]- 2-[ 2-( dietylamino) etyl] antra[ 1, 9- cd]-pyrazol- 6( 2H)- on
En blanding av 1,6 g (4,5 mmol) 5-klor-2-[2-(dietylamino)-etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,5 ml vannfritt etylendiamin og 2 5 ml vannfritt pyridin oppvarmes ved tilbakeløp under argon i 7 timer, avkjøles, fortynnes med toluen og konsentreres. Den faste resten oppløses i diklormetan,
vasket med vann og så med saltløsning. Kromatografering av det tørkede diklormetan-sjiktet over silikagel med 1:9 metanol:diklormetan gir 0,8 g av produktet. Oppløsning i varm 2-propanol fulgt av behandling med overskudd hydrogenklorid i 2-propanol gir 1,0 g av tørket produkt som salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,8 ekvivalenter vann, smp. 276-279°C (spaltning).
De følgende forbindelsene fremstilles som beskrevet i eksempel 3 fra 5-klor-2-[2-(dietylamino)etyl]antra[1,9-cd]-
pyrazol-6(2H)-on og det tilsvarende amin:
EKSEMPEL 4
2-[ 2-( dietylamino) etyl]-[[ 2-( 4- morfolinyl) etyl)] amino]-antra[ 1, 9-c d] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med 4-(2-aminoetyl)morfolin gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,2 ekvivalenter vann, smp. 288-290°C (spaltning).
EKSEMPEL 5
2-[ 2-( dietylamino) etyl]- 5-[ [ 3-( dietylamino) propyl] amino] antra-[ 1, 9- cd] pyrazol- 6(2H)-on
Reaksjon med N,N-dietyl-l,3-propandiamin gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,2 ekvivalenter vann, smp. 270-272°C (spaltning).
EKSEMPEL 6
2-[ 2-( dietylamino) etyl]- 5-[[ 7-( dietylamino) héptyl] amino]-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon med N,N-dietyl-l,7-heptandiamin gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,3 ekvivalent vann, smp. 190-192°C (spaltning).
EKSEMPEL 7
5-[[ 4-( dietylamino) butyl] amino]- 2-[ 2-( dietylaminoetyl] antra-[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med N,N-dietyl-l,4-butandiamin gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,7 ekvivalent vann, smp. 243-246°C (spaltning).
EKSEMPEL 8
2-[ 2-( dietylamino) etyl]- 5-( heksylamino) antra[ 1, 9- cd] pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon med n-heksylamin gir produktet som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 0,1 ekvivalent vann, smp. 176-179°C (spaltning).
EKSEMPEL 9
2-[ 2- ( dietylamino) etyl]- 5- [ [ 2-( 1- piperazinyl) etyl] amino]-antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med 4-(2-aminoetyl)-1-piperazin karboksylsyre, benzylester, så hydrolyse av det isolerte mellomproduktet med varm 48 % hydrobromsyre i eddiksyre gir produktet som et salt med 3,3 ekvivalenter hydrogenbromid solvatisert med 1,4 ekvivalenter vann og 0,1 ekvivalent eddiksyre, smp. 284-287°C (spaltning).
4-(2-aminoetyl)-1-piperazin-karboksylsyre, benzylester fremstilles fra 4-(2-aminoetyl)-1-piperazin ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet for fremstilling av (2-aminoetyl)-metylkarbaminsyre, benzylester i US-patent 3 931 268, <1>H NMR (deuteriokloroform): 6 2,78 (triplett), 5,08 (singlett), 7,30 (singlett).
EKSEMPEL 10
5-[[2-(dietylamino)etyl]amino]-2-metylantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
En blanding av 1,88 g (7 mmol) 5-klor-2-metylantra-[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on [J. Chem. Soc, 1630 (1952)], 1,2 g (10 mmol) N,N-dietyletylen-diamin, 0,14 g vannfritt kaliumfluorid og 10 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes på tilbakeløp under argon i 4 timer, avkjøles, fortynnes med vann og ekstraheres med diklormetan. Diklormetan-ekstrakten vaskes to ganger med saltløsning og så med 5 %ig vandig saltsyre. Den sure løsningen vaskes med diklormetan, gjøres basisk med natriumkarbonat og ekstraheres med diklormetan. Det tørkede diklormetan-sjiktet klares med kull, filtreres og konsentreres til en rest. Saltet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 for å gi 1,1 g av det tørkede produktet, etter grundig vasking med eter, som et salt med 1,8 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,7 ekvivalent vann, smp. 260-264°C (spaltning).
EKSEMPEL 11
5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino]- 2- metylantra-1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
En blanding av 1,7 5 g (6,5 mmol) 5-klor-2-metylantra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 6 ml (59 mmol) 2-(2-aminoetylamino)-etanol, katalytiske mengder av vannfritt kobber(I)-klorid og kaliumjodid og 25 ml 2-metoksyetanol oppvarmes på tilbake-løp under argon i 4 timer, avkjøles og konsentreres. Resten oppløses i diklormetan, vaskes med vann og så med 5 %ig vandig saltsyre. Den sure løsningen vaskes med diklormetan, gjøres basisk og ekstraheres med diklormetan. Kromatografering av den tørkede diklormetan-ektrakten over silikagel med gradienteluering under anvendelse av 5-15 % metanol i diklormetan gir det rensede produktet. Saltet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3 for å gi 0,69 g av det tørkede produktet som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 0,1 ekvivalent vann, smp. 270-272°C (spaltning).
EKSEMPEL 12
2-( 2- hydroksyetyl)- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino]-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
En blanding av 896 mg (3 mmol) 5-klor-2-(2-hydroksyetyl)-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 3,1 ml (30 mmol) 2-(2-amino-etylamino)etanol, og 6 ml vannfritt pyridin oppvarmes på tilbakeløp under argon i 8,5 timer, avkjøles og konsentreres for å etterlate en rest. Utgnidning fra eter:2-propanol etterlater et gummiaktig fast-stoff som ved ytterligere utgnidning fra metanol-eter gir 851 mg av produktet. Oppløsning i kloroform fulgt av behandling med overskudd hydrogenklorid i 2-propanol gir 923 mg av det tørkede produkt som et salt med 1,6 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,5 ekvivalent vann, smp. 267-272°C (spaltning).
5-klor-2-(2-hydroksyetyl)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: En blanding av 5,54 g (20 mmol) 1,4-diklor-9,10-antra-cendion, 2,2 ml (33,3 mmol) (2-hydroksyetyl)hydrazin og 20 ml tørt pyridin omrøres ved 60°C i 32 timer og konsentreres. En fast rest utgnis med eter og krystalliseres så fra kloroform for å gi 3,58 g produkt, smp. 209-211°C. Behandling av moderluten gir 0,21 g av ytterligere produkt, smp. 208-210°C.
EKSEMPEL 13
5-[[ 2-( dietylamino) etyl] amino]- 2-( 2- hydroksyetyl) antra[ 1, 9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 896 mg (3 mmol) 5-klor-2-(2-hydroksyetyl) antra [1 , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on, 4,2 ml (30 mmol) N,N-dietyletylendiamin, og 6 ml vannfritt pyridin som beskrevet i eksempel 12 gir 1,02 g av det tørkede produkt som et salt med 1,75 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,5 ekvivalent vann, smp. 199-205°C (spaltning).
Følgende forbindelser fremstilles som beskrevet i eksempel 12 fra 5-klor-2-(2-hydroksyetyl)antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on og det tilsvarende amin: EKSEMPEL 14
2-( 2- hydroksyetyl)- 5-[[ 2-( 4- morfolinyl) etyl] amino]-[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med 4-(2-aminoetyl)morfolin gir produktet som et salt med 1,9 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,5 ekvivalent vann, smp. 260°C (spaltning).
EKSEMPEL 15
5-[[ 3-( dietylamino) propyl] amino]- 2-( 2- hydroksyetyl) antra-[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med N,N-dietyl-l-l,3-propandiamin gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,5 ekvivalent vann, smp. 201-210°C (spaltning).
EKSEMPEL 16
5-[[ 4-( dietylamino) butyl] amino]- 2-( 2- hydroksyetyl) antra-[ l, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med N,N-dietyl-l,4-propandiamin gir produktet som et salt med 1,9 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,0 ekvivalent vann, smp. 155-185°C (spaltning).
EKSEMPEL 17
5-[[ 7-( dietylamino) heptyl] amino]- 2-( 2- hydroksyetyl) antra-[ l, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med N,N-dietyl-l,7-heptandiamin gir produktet som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid, smp. 206-208°C (spaltning).
EKSEMPEL 18
2-( 2- hydroksyetyl)- 5-[[ 2-( 1- piperazinyl) etyl] amino] antra-[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med 4-(2-aminoetyl)-1-piperazin-karboksylsyre, benzylester, så hydrolyse av det isolerte mellomprodukt med tilbakeløpende 48 %ig hydrobromsyre i eddiksyre og saltdannelse gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,5 ekvivalent vann, smp. 292-297°C (spaltning).
EKSEMPEL 19
5-[[-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on
En blanding av 2,54 g (10 mmol) 5-klorantra[1,9-cd]-pyrazol-6 (2H)-on [J. Chem. Soc, 1630 (1952)], 10 ml (100
mmol) 2-(2-aminoetylamino)etanol, og 25 ml vannfritt pyridin oppvarmes på tilbakeløp under argon i 24 timer, avkjøles og konsentreres. Resten utgnis med 2-propanol for å gi et fast-stoff hvis oppløsning i metanol:diklormetan fulgt av saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 1,5 g av det tørkede produktet som et salt med 1,5 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,6 ekvivalent vann, smp. 251-254°C (spaltning).
EKSEMPEL 20
5-[[ 2-( dietylamino) etyl] amino] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
En blanding av 1,6 g (6,3 mmol) 5-klorantra[1,9-cd]-pyrazol-6 (2H)-on, 3,5 g (30 mmol) N,N-dietyletylendiamin,
og 2 0 ml vannfritt pyridin oppvarmes på tilbakeløp i 20 timer, avkjøles og konsentreres. Resten oppløses i diklormetan, vasket med vann og ekstraheres så med 1 %ig vandig saltsyre. Den sure løsningen vaskes med diklormetan og gjøres så basisk med vandig natriumhydroksyd. Den vandige løsningen ekstraheres med diklormetan og det tørkede diklormetansjiktet konsentreres til en rest som omdannes til et salt som beskrevet i eksempel 3 for å gi 0,7 g av det tørkede produktet som et salt med 1,4 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,1 ekvivalent vann, smp. 120-130°C.
EKSEMPEL 21
2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl)-amino]etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
En blanding av 1,91 g (5 mmol) 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl) amino]etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydroklorid,
2,6 ml 2-(2-aminoetylamino)etanol, og 5 ml vannfritt pyridin oppvarmes på tilbakeløp under argon i 6,5 timer, avkjøles og konsentreres. Utgnidning av den faste resten med kald 2-propanol gir 1,43 g av det tørkede produktet, smp. 154-156°C. Krystallisasjon fra iseddik: 2-propanol gir 1,35 g av det tørkede produktet som et salt med 1,0 ekvivalent eddiksyre solvatisert med 0,5 ekvivalent vann, smp. 146-148°C.
5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: Til en tilbakeløpende blanding av 832 mg (3 mmol) 1,4-diklor-9,10-antracendion i 8 ml tørr acetonitril tilsettes dråpevis i løpet av 40 minutter, 450 mg (3,8 mmol) 2-[ (hydrazino-etyl) amino]etanol i 3 ml acetonitril. Blandingen tilbakeløps-behandles i 1 time, avkjøles og utgnis med kald 2-propanol for å gi 602 mg av produktet, smp. 140-142°C. Behandling av moderluten gir 71 mg tilleggprodukt, smp. 124-126°C. Krystallisasjon av den frie basen fra iseddik gir diacetatsaltet, smp. 125-130°C. Hydrokloridsaltet fremstilles som beskrevet i eksempel 3, smp. 260-263°C (spaltning).
2-[(hydrazinoetyl)amino]etanol fremstilles som følger:
En løsning av 86,8 g (1,0 mol) N-(2-hydroksyetyl)etylen-imin og 400 ml (ca. 6 mol) 54 %ig vandig hydrazin oppvarmas på tilbakeløp i 2 dager. Overskudd vann og hydrazin av-destilleres ved 40-50°C/13 mm, resten destilleres ved 142°C/- 0,10 mm for å gi 80,9 g produkt med en 88 %ig renhet. Omsorg-full omdestillasjon av en liten prøve gir analytisk rent materiale, kp. 120°C/0,035 mm.
EKSEMPEL 22
5[( 2- aminoetyl) amino]- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 1,91 g 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)-amino]etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydroklorid og 1,6
ml (25 mmol) 1,2-etylendiamin, som beskrevet i eksempel 21, fulgt av konsentrering gir et fast stoff som vaskes med eter, 2-propanol og litt diklormetan, det utgnis så med metanol for å fjerne en fast forurensning. Det konsentrerte filtratet oppløses i vann og renses over en kolonne med HP-20-harpiks som først elueres med vann og så med metanol. Konsentrering av metanol-eluatet fulgt av saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 1,0 g av det tørkede produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,9 ekvivalent vann, smp. 263-267°C (spaltning).
EKSEMPEL 23
5-[[ 2 - ( dietylamino) etyl] amino]- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino]-etyl] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 1,91 g 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)-amino]etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydroklorid og 3,5 ml (25 mmol) N,N-dietyletylendiamin som beskrevet i eksempel 21 gir 1,4 g produkt, smp. 132-133°C. Behandling av moderluten gir 0,3 g av tilleggsprodukt, smp. 130-131°C. Saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 1,6 g av det tørkede produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,0 ekvivalent vann, smp. 272-274°C (spaltning).
EKSEMPEL 24
5-[( 2- hydroksyetyl) amino]- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]-antra-[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
En blanding av 2,5 g (6,6 mmol) 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl) amino]etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)on-hydroklorid, 2 ml (33 mmol) 2-aminoetanol og 13 ml vannfritt pyridin omsettes og opparbeides som beskrevet i eksempel 21 for å gi et fast bunnfall hvis saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 1,4 g av det tørkede produktet som et salt med 1,1 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,6 ekvivalent vann, smp. 260-261°C (spaltning).
EKSEMPEL 25
2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 5-[[ 2-( dimetylamino) etyl]-amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 2,72 g (7 mmol) 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl) amino] etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydroklorid, 1,2 g (14 mmol) N,N-dimetyletylendiamin og 20 ml pyridin i 42 timer ved tilbakeløp fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21 gir en fast rest hvis oppløsning i varm metanol fulgt av saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 1,0 g av det tørkede produktet som et salt med 2,1 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,9 ekvivalent vann, smp. 286-288°C (spaltning).
EKSEMPEL 26
2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 5-( metylamino) antra[ 1, 9- cd]-pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-antra[1,9-cd]pyrazol-6-(2H)-on-hydroklorid, med overskudd metylamin som beskrevet i eksempel 21 gir produktet som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid, smp. 285-288°C (spaltning).
EKSEMPEL 27
2-( 2- aminoetyl)- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino]-antra [ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
En blanding av 3,0 g (8,9 mmol) 2-(2-aminoetyl)-5-klor-antra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,0 ml 2-(2-aminoetylamino)-etanol og 15 ml vannfritt pyridin oppvarmes på tilbakeløp i 30 timer, avkjøles og filtreres. Filtratet konsentreres og kromatograferes over silikagel med 99:2:1 diklormetan: metanol:trietylamin, så gradienteluering til 99:20:1 for å tilveiebringe det rensede produktet. Saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 0,8 g av det tørkede produktet som et salt med 1,7 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,0 ekvivalent vann og 0,2 ekvivalent 2-propanol, smp. 270-272°C (spaltning).
2-(2-aminoetyl)-5-klorantra[1,9-cd]pyrazol-6-(2H)-on fremstilles som følger: Til en løsning av 1,0 g (3,6 mmol) 1,4-diklor-9,10-antra-cendion i 10 ml pyridin ved 35°C tilsettes dråpevis 1,9 ml (2-aminoetyl)-hydrazin [britisk patent 880 332]. Blandingen omrøres i 4 timer, konsentreres og renses på silikagel ved anvendelse av 94:5:1 diklormetan:metanol:trietylamin. Saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 0,4 5 g av produktet som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 1,2 ekvivalenter vann og 0,1 ekvivalent 2-propanol, smp. 284-285°C (spaltning).
EKSEMPEL 28
2-[ 2-( dietylamino) etyl]- 7, 10- dihydroksy- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino] antra[ 1, 9-c d] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom en blanding av 2,9 g (7,5 mmol) 5-klor-2-[2- (dietylamino)etyl]-7,10-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 7,5 ml (75 mmol) 2-(2-aminoetylamino)etanol og
35 ml pyridin i 4 timer på tilbakeløp fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 2,8 g av det tørkede produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,7 ekvivalent vann, smp. 198-202°C (spaltning). 5-klor-2-[2-(dietylamino)etyl]-7,10-dihydroksyantra-tl , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on fremstilles som følger: Reaksjon mellom en blanding av 12,7 g (41 mmol) 1,4-diklor-5,8-dihydroksy-9,10-antracendion, 12 g (90 mmol)
(2-dietylaminoetyl)hydrazin og 65 ml pyridin ved 50°C i 4 timer fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 22 gir en rest som oppløses i diklormetan. Kromatografering over silikagel med diklormetan og så med 3 % metanol i diklormetan gir råmateriale hvis krystallisasjon fra 2-propanol gir 6,5 g renset fast stoff, smp. 136-140°c. Saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, på 1,5 g av dette materiale gir 1,3 g av et tørket fast stoff som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 0,3 ekvivalent vann, smp. 280-282°C (spaltning).
EKSEMPEL 29
2-[ 2-( dietylamino) etyl]- 5-[[ 2-( dietylamino) etyl] amino]- 7, 10-dihydroksyantra [ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon i en blanding av 1,93 g (5 mmol) 5-klor-2-[2-(dietylamino)etyl]-7,10-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,9 g (24 mmol) N,N-dietyletylendiamon og 2 5 ml pyridin gir 5 timer på tilbakeløp fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21, gir et rått fast-stoff som oppløses i diklormetan. Kromatografering over silikagel med 3 %, 6 % og 10 % løsninger av metanol i diklormetan gir 1,6 g rent materiale. Saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 1,4 g av det tørkede produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,3 ekvivalent vann, smp. 290-292°C (spaltning).
EKSEMPEL 30
5-[( 2- aminoetyl) amino]- 2-[ 2-( dietylamino) etyl]- 7, 10- dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 5-klor-2-[2-(dietylamino)etyl]-7,10-dihydroksyantra [1 , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on og etylendiamin som beskrevet i eksempel 28 gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,7 ekvivalenter vann og 0,1 ekvivalent 2-propanol, smp. 277-281°C (spaltning).
EKSEMPEL 31
2-[ 2-( dietylamino) etyl]- 7, 10- dihydroksy- 5-[[ 2-( metylamino)-etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 5-klor-2-[2-(dietylamino)etyl]-7,10-dihydroksyantra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og (2-aminoetyl)-metylkarbaminsyre-benzylester [US-patent 3 931 268], fulgt av isolasjon av mellomproduktet som beskrevet i eksempel 29, og deretter hydrolyse med varm 48 %ig hydrobromsyre i eddiksyre gir produktet som et salt med 2,3 ekvivalenter hydrogenbromid solvatisert med 2,7 ekvivalenter vann, smp. 217-220°C (spaltning).
EKSEMPEL 32
2-[ 2-( dimetylamino) etyl]- 7, 10- dihydroksy- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino] antra U, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 2,0 g (5,6 mmol) 5-klor-2-[2-(dimetylamino) etyl]-7,10-dihydroksyantra-l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on,
5,6 ml 2-(2-aminoetylamino)etanol og 20 ml pyridin ved 70°C
i 24 timer fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 2,4 g av det tørkede produktet som et salt med 2,4 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 2,0 ekvivalenter vann, smp. 310-313°C (spaltning).
5-klor-2-[2-(diemtylamino)etyl]-7,10-dihydroksyantra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: Reaksjon mellom en blanding av 15,5 g (50 mmol) 1,4-diklor-5,8-dihydroksy-9,10-antracendion, 10,3 g (100 mmol)
(2-dimetylaminoetyl)-hydrazin [J. Med. Chem., 1; 493 (1964)] og 60 ml pyridin ved 35°C over natten fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 28 gir 3,8 g produkt, smp. 143-146°C. Saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir produktet som
et salt med 1,1 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,2 ekvivalenter vann, smp. 295-300°C (spaltning).
Følgende forbindelser fremstilles som beskrevet i eksempel 32 fra 5-klor-2-[2-(dimetylamino)etyl]-7,10-dihydroksyantra-[1, 9-cd]pyrazol-6(2H)-on og det tilsvarende amin: EKSEMPEL 33
5-[( 2- aminoetyl) amino]- 2-[ 2-( dimetylamino) etyl]- 7, 10-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon med etylendiamin gir produktet som et salt
med 1,9 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 2,4 ekvivalenter vann, smp. 300-302°C (spaltning).
EKSEMPEL 34
5-[( 3- aminopropyl) amino]- 2-[ 2-( dimetylamino) etyl]- 7, 10-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon med 1,3-propandiamin gir produktet som et salt med 1,9 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,4 ekvivalenter vann, smp. 281-285°C (spaltning).
EKSEMPEL 35
5-[[ 2-( dietylamino) etyl] amino]- 7, 10- dihydroksy- 2-( 2- hydroksyetyl) antra [ 1, 9- cd]- pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 3,3 g (10 mmol) 5-klor-7,10-dihydroksy-2-(2-hydroksyetyl)antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 14,5 ml (100 mmol) N,N-dietyletylendiamin og 20 ml pyridin i 3 timer på tilbakeløp fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21, gir 2,47 g av et fast-stoff, smp. 197-200°C. Saltdannelse som beskrevet i eksempel 12 gir 2,21 g av det tørkede produkt som et salt med 1,6 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,6 ekvivalent vann, smp. 215-219°C (spaltning).
5-klor-7,10-dihydroksy-2-(2-hydroksyetyl)antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: En blanding av 12 g (40 mmol) 1,4-diklor-5,8-dihydroksy-9,10-antracendion, 4,5 g (60 mmol) (2-hydroksyetyl)hydrazin og 40 ml pyridin omrøres ved 50°C over natten, avkjøles og konsentreres. Resten utgnis suksessivt med kloroform og varm metanol for å gi 1,1 g av det tørkede produkt, smp. 231-234°C.
EKSEMPEL 36
5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino]- 7, 10- dihydroksy-2-(2-hydroksyetyl)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
En blanding av 3,3 g (10 mmol) 5-klor-7,10-dihydroksy-2-(2-hydroksyetyl)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 10,4 g
(100 mmol) 2-(2-aminoetylamino)-etanol og 20 ml pyridin oppvarmes på tilbakeløp i 4 timer, avkjøles og konsentreres.
Suksessiv utgnidning av resten med acetonitril, 2-propanol
og metanol gir 1,35 g av et pulver. Saltdannelse som beskrevet i eksempel 12 gir 1,06 g av det tørkede produkt som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 0,5 ekvivalent vann, smp. 196-203°C (spaltning).
Følgende forbindelser fremstilles som beskrevet i eksempel 35 fra 5-klor-7,10-dihydroksy-2-(2-hydroksyetyl)-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og det tilsvarende amin: EKSEMPEL 37
5-[( 2- aminoetyl) amino]- 7, 10- dihydroksy- 2-( 2- hydroksyetyl)-antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med etylendiamin gir produktet som et salt med 1,8 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,5 ekvivalent vann, smp. >195°C (spaltning).
EKSEMPEL 38
7, 10- dihydroksy- 2-( 2- hydroksyetyl)- 5-[[ 2-( 4- morfolinyl)-etyl] amino] antra[ 1, 9-c d] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med 4-(2-aminoetyl)morfolin gir produktet som
et salt med 0,4 ekvivalent hydrogenklorid og 0,3 ekvivalent vann, smp. 240-251°C (spaltning).
EKSEMPEL 3 9
5-[[ 2-( dimetylamino) etyl] amino]- 7, 10- dihydroksy- 2-( 2- hydroksyetyl)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon med N,N-dimetyletylendiamin gir produktet som
et salt med 1,5 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 2,0 ekvivalenter vann, smp. 250°C (spaltning).
EKSEMPEL 40
5-[( 2- aminoetyl) amino]- 7, 10- dihydroksy- 2- metylantra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 3,2 g (10,6 mmol) 5-klor-7,10-dihydroksy-2-metylantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5 ml (74 mmol) etylendiamin og 55 ml pyridin i 7 timer på tilbakeløp fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21 gir en fast rest. Oppløsning av fast-stoffet i varm metanol og N,N-dimetyl-formamid fulgt av saltdannelse som beskrevet i eksempel 3,
gir 1,5 g av det tørkede produkt som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 0,2 ekvivalent vann og 0,1 ekvivalent N,N-dimetylforamid, smp. 323-326°C (spaltning).
5-klor-7,10-dihydroksy-2-metylantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: En blanding av 12,4 g (40 mmol) l,4-diklor-5,8-dihydroksy-9,10-antracendion, 2,7 ml (50 mmol) metylhydrazin og 250 ml pyridin oppvarmes ved 35°C i 7 timer, behandles med ytterligere 1 ml metylhydrazin, oppvarmes i 7 timer ved 35°C og avkjøles. Fast-stoffene filtreres og omkrystalliseres fra N,N-dimetylformamid for å gi 8,85 g av det tørkede produktet som et salt med 0,1 ekvivalent hydrogenklorid, smp. 298-305°C (spaltning).
EKSEMPEL 41
7, 10- dihydroksy- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino]-2- metylantra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 3,25 g (10,8 mmol) 5-klor-7,10-dihydroksy-2-metylantra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 3 ml (30 mmol) 2-(2-aminoetylamino)etanol og 50 ml pyridin i 7 timer på tilbake-løp fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 1,8 g av det tørkede produktet som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 0,6 ekvivalent vann, smp. 280-284°C (spaltning).
EKSEMPEL 4 2
5-[[ 2-( dietylamino) etyl] amino]- 7, 10- dihydroksy- 2- metylantra-[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 2,0 g (6,7 mmol) 5-klor-7,10-dihydroksy-2-metylantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 3,5 ml (20 mmol) N,N-dietyletylendiamin og 45 ml pyridin i 7 timer på tilbakeløp fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 1,7 g av det tørkede produktet som et salt med 1,5 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,8 ekvivalent vann, smp. 298°C (spaltning).
EKSEMPEL 43
2-[ 3-( dietylamino)- 2- hydroksypropyl]- 7, 10- dihydroksy- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino] antra-( 1, 9-cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 1,3 g (3 mmol) 5-klor-2-[3-(dietylamino)-2-hydroksypropyl]-7,10-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,1 ml (21 mmol) 2-(2-aminoetylamino)etanol og 10 ml pyridin på tilbakeløp i 6 timer fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir produktet som et salt med 2,2 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 2,8 ekvivalenter vann og 0,2 ekvivalent 2-propanol, smp. 105-120°C.
5-klor-2-[3-(dietylamino)-2-hydroksypropyl]-7,10-dihydroksyantra [1 , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on fremstilles som følger: En blanding av 6,2 g (20 mmol) l,4-diklor-5,8-dihydroksy-9,10-antracendion, 9,7 g (60 mmol) 1-(dietylamino)-3-hydrazino-2-propanol (DE-patent 1 126 877) og 35 ml pyridin omrøres ved 40°C i 1 time og så ved romstemperatur over natten. Blandingen konsentreres og renses på silikagel ved å anvende 97:2:1 diklormetan:metanol:trietylamin for å gi 1,7 g produkt. Saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 1,4 g av produktet som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 0,7 ekvivalent vann, smp. 264-267°C (spaltning).
EKSEMPEL 44
5-[[ 2-( dietylamino) etyl] amino]- 2-[ 3-( dietylamino)- 2- hydroksy-p ropyl] - 7 , 10- dihydroksyantra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 5-klor-2-[3-(dietylamino)-2-hydroksypropyl ] -7 , 10-dihydroksyantra [1 , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on og N,N-dietyletylendiamin som beskrevet i eksempel 43 gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,9 ekvivalenter vann, smp. 253-255°C (spaltning).
EKSEMPEL 4 5
5-[( 2- aminoetyl) amino]- 2-[ 3-( dietylamino)- 2- hydroksypropyl]-7,10-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 5-klor-2-[3-(dietylamino)-2-hydroksypropyl]-7,10-dihydroksyantra [1, 9-cd] pyrazol-6 (2H)-on og etylendiamin som beskrevet i eksempel 43 gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 2,8 ekvivalenter vann, smp. 148-152°C.
EKSEMPEL 4 6
2-[ 3-( dimetylamino) propyl]- 7, 10- dihydroksy- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino]etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 2,5 g (6 mmol) 5-klor-2-[3-(dimetylamino)-propyl]-7,10-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydroklorid, 2,8 ml (28 mmol) 2-(2-aminoetylamino)etanol og 20 ml pyridin på tilbakeløp i 24 timer fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,0 ekvivalent vann, smp. 311°C (spaltning).
5-klor-2-[3-(dimetylamino)propyl]-7,10-dihydroksyantra-fl , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on fremstilles som følger: Til en suspensjon av 30,9 g (100 mmol) 1,4-diklor-5,8-dihydroksy-9,10-antracendion i 200 ml pyridin ved 37°C tilsettes dråpevis 14 g (120 mmol) (3-dimetylaminopropyl)hydrazin [J. Med. Chem., 1;493 (1964)]. Blandingen fortynnes med 50 ml N,N-dimetylformamid, omrøres i 10 timer og konsentreres. Resten fordeles mellom diklormetan og 5 %ig vandig natriumbikarbonat. Rensing av det tørkede organiske sjiktet på silikagel ved å anvende 95,5:4:0,5 diklormetan:metanol:trietylamin gir 8 g produkt. Saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 7,6 g av produktet som et salt med 0,8 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 0,1 ekvivalent 2-propanol, smp. 267-271°C (spaltning).
EKSEMPEL 47
5-[( 3- aminopropyl) amino]- 2-[ 3- ( dimetylamino) propyl]- 7, 10-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 5-klor-2-[3-(dimetylamino)propyl]-7,10-dihydroksyantra [1 , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on-hydroklorid og 1,3-propandiamin som beskrevet i eksempel 46 gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,5 ekvivalent vann, smp. >3 00°C.
EKSEMPEL 48
7, 10- dihydroksy- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino- 2-[ 2-( metyltio) etyl) antra[ 1, 9-c d] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 0,66 g (3,6 mol) 5-klor-2-(2-tiometyl-etyl)-7,10-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 1,8 ml
(18 mmol) 2-(2-aminoetylamino)etanol og 16 ml pyridin på tilbakeløp over natten fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 0,7 g av det tørkede produktet som et salt med 1,6 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,5 ekvivalent vann,
smp. >133°C (spaltning).
5-klor-2-(2-tiometyletyl)-7,10-dihydroksyantra-[1, 9-cd] - pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En iskald blanding av 2,64 g (5 mmol) 5-klor-2-(2-tio-metyletyl) -7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on i 15 ml diklormetan behandles dråpevis i løpet av 30 minutter med 3 0 ml av en 1 M løsning av bortriklorid i diklormetan. Blandingen omrøres i 1 time og behandles så forsiktig med 30 ml metanol. Blandingen oppvarmes til romstemperatur over natten og konsentreres så til en rest som utgnis med 2-propanol for å gi et rødt fast-stoff. Ytterligere utgnidning med 7 5 ml kokende metanol gir 0,9 g rent produkt, smp. 186-190°C. 5-klor-2-(2-tiometyletyl)-7,10-bis(fenylmetoksy)antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: En blanding av 5,1 g (10 mmol) 5-klor-2-(2-hydroksyetyl) -7 , 10-bis (f enylmetoksy) antra [1 , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on, 9,4 g (100 mmol) metyldisulfid, 20,2 g (100 mmol) tri-n-butylfosfin og 50 ml N,N-dimetylformamid omrøres over natten ved romstemperatur. Blandingen avkjøles og behandles forsiktig med 75 ml vann. Det oransje fast-stoffet oppsamles og vaskes suksessivt med vann, 2-propanol og dietyleter for å gi 5,1 g av det tørkede produktet, smp. 155-160°C. 5-klor-2-(2-hydroksyetyl)-7,10-bis(fenylmetoksy)antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: Reaksjon mellom 35,4 g (72 mmol) 1,4-diklor-5,8-bis(fenyl-metoksy)-9,10-antracendion, 11,2 g (147 mmol) (2-hydroksyetyl)-hydrazin, 2,1 g (37 mmol) vannfritt kaliumfluorid, 7,4 g (74 mmol) vannfritt kaliumbikarbonat og 220 ml tørt dimetylsulfoksyd som beskrevet i eksempel 54 gir 33,1 g av det tørkede produkt, smp. 178-184°C. Krystallisasjon fra kloroform hever smeltepunktet til 201-204°C. 1,4-diklor-5,8-bis(fenylmetoksy)-9,10-antracendion fremstilles som følger: En blanding av 51,3 g (160 mmol) 1,4-diklor-5,8-dihydroksy-9,10-antracendion (US-patent 3 631 074), 46 g (330 mmol) pulverisert vannfritt kaliumkarbonat, 44 ml (380 mmol) benzylbromid og 670 ml tørt aceton oppvarmes på tilbakeløp i 5 dager. Blandingen avkjøles, fast-stoffene filtreres, vaskes så i rekke-følge med vann, metanol og dietyleter for å gi 63,6 g av det tørkede produktet, smp. 190-194°C. Behandling av aceton-filtratet gir 9,4 g ytterligere utbytte, smp. 142-155°C.
EKSEMPEL 4 9
5- klor- 2-[ 2-( dietylamino) etyl]- 7, 10- dihydroksyantra[ 1, 9- cd]-pyrazol-6(2H)-on
En iskald blanding av 9,1 g (16 mmol) 5-klor-2-[2-(dietylamino) etyl]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on i 30 ml diklormetan behandles dråpevis i løpet av 2 timer med 96 ml av 1 M løsning av bortriklorid. Etter tilsetningen behandles blandingen forsiktig med 30 ml metanol. Blandingen oppvarmes til romstemperatur over natten og den faste resten oppsamles, vaskes i rekkefølge med 2-propanol, metanol og dietyleter for å gi 5,5 g av det tørkede produktet som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid, og solvatisert med 0,2 ekvivalent vann, smp. 280-282°C (spaltning).
5-klor-2-[2-(dietylamino)etyl]-7,10-bis-(fenylmetoksy)-antra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on fremstilles som følger:
En blanding av 4,2 g (6,3 mmol) 5-klor-2-[2-[[(4-metyl-fenyl)sulfonyl]oksy]etyl]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 4,4 g (60 mmol) dietylamin, 17 g (12,6 mmol) pulverisert kaliumkarbonat og 35 ml dimetylsulfoksyd omrøres over natten ved 50°C. Blandingen avkjøles og fortynnes med 50 ml vann. Fast-stoffene oppsamles og vaskes med vann. Fast-stoffet krystallisereres fra kloroform:2-propanol (3:1) for å gi 2,1 g produkt, smp. 209-211°C. 5-klor-2-[2- [ l (4-metylfenyl)sulsonyl]oksy]etyl]-7,10-bis (fenylmetoksy^antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: En iskald blanding av 22 g (43 mmol) 5-klor-2-(2-hydroksyetyl) -7 , 10-bis (fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 12,3 g (65 mmol) p-toluensulfonyl-klorid og 170 ml pyridin omrøres i 50 timer. Fast-stoffet filtreres, vaskes med metanol og dietyleter og tørkes for å gi 10,5 g av produktet, smp. 203-206°C (spaltning). Behandling av filtratet gir 9,3 g av ytterligere produkt, smp. 182-188°C (spaltning).
EKSEMPEL 50
2-[ 2-[[ 2-( dimetylamino) etyl] amino] etyl]- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl ) amino] etyl] amino]- 7, 10- dihydroksyantra[ 1, 9-cd] pyrazol-6-( 2H)- on
Reaksjon mellom 3,6 g (7,4 mmol) 5-klor-2-[2-[[2-(dimetylamino) etyl] amino] etyl] -7 ,10-dihydroksyantra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on-dihydroklorid, 4,5 ml (45 mmol) 2-(2-amino-etylamino) etanol og 35 ml pyridin ved 80°C over natten fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21, gir 0,5 g produkt som et salt med 0,2 5 ekvivalent hydrogenklorid og solvatisert med 0,75 ekvivalent vann, smp. 110-117°C.
5-klor-2-[2-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]etyl]-7,10-dihydroksyantra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En iskald blanding av 9,3 g (16 mmol) 5-klor-2-[2-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]etyl]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on i 30 ml diklormetan behandles dråpevis i løpet av 2 timer med 96 ml av en 1 M løsning av bortriklorid. Etter tilsetningen behandles blandingem forsiktig med 30 ml metanol. Blandingen oppvarmes til romstemperatur over natten og den faste rest oppsamles, vaskes i rekkefølge med 2-propanol, metanol og dietyleter for å gi 3,68 g av det tørkede produktet som et salt med 1,8 ekvivalenter hydrogenklorid og solvatisert med 0,2 ekvivalent 2-propanol og 0,8 ekvivalent vann, smp. 260-268°C (spaltning). 5-klor-2- [2-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]etyl]-7,10-bis (f enylmetoksy) antra [1, 9-cd] pyrazol-6 (2H)-on fremstilles som følger: En blanding av 4,2 g (6,3 mmol) 5-klor-2-[2-[[(4-metyl-fenyl)sulfonyl]oksy]etyl]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 5,3 g (60 mmol) N,N-dimetyletylendiamin, 17 g (12,6 mmol) pulverisert kaliumkarbonat og 35 ml dimetylsulfoksyd omrøres over natten ved 50°C. Blandingen avkjøles og fortynnes med 50 ml vann. Fast-stoffet oppsamles og vaskes med vann. Fast-stoffet oppvarmes i diklormetan og løsningen filtreres og konsentreres. Utgnidning av resten med varmt etylacetat gir 1,7 g av det tørkede produkt, smp. 148-153°C.
EKSEMPEL 51
7, 10- dihydroksy- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino]-2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) metylamino] etyl] antra[ 1, 9- cd] pyrazol-6( 2H)- on
Reaksjon mellom 3,3 g (7,3 mmol) 5-klor-7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)metylamino]etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydroklorid, 3,6 ml (36 mmol) 2-(2-aminoetylamino)-etanol og 30 ml pyridin over natten ved 80°C fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 1,4 g av det tørkede produktet som et salt med 1,6 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,4 ekvivalent vann, smp. 240°C (spaltning).
5-klor-7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)metylamino]-etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Reaksjon mellom 8,3 g (15 mmol) 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl) metylamino]etyl]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 87 ml av en 1 M løsning av bortriklorid i diklormetan og 60 ml diklormetan som beskrevet i eksempel 4 9 gir 3,5 g av det tørkede produkt som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 1,75 ekvivalenter vann, smp. 279-282°C (spaltning). 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)metylamino]etyl]-7,lO-bis-tfenylmetoksy) antra [1 , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on fremstilles som følger: Reaksjon mellom 10,0 g (15 mmol) 5-klor-2-[2-[[4-metyl-fenyl)sulfonyl]oksy]etyl]-7,10-bis(fenyl)metoksy)antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 12,1 ml (150 mmol) 2-metylaminoetanol, 4,1 g (3 0 mmol) kaliumkarbonat og 90 ml dimetylsulfoksyd som beskrevet i eksempel 4 9 gir 8,5 g av produktet, smp. 191-194°C.
EKSEMPEL 52
7, 10- dihydroksy- 5- [ [ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino]- 2-[ 3-[( 2- hydroksyetyl) amino] propyl] antra-[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 1,4 g (3,6 mmol) 5-klor-7,10-dihydroksy-2-[3-[(2-hydroksyetyl)amino]propyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydroklorid, 3,7 ml (37 mmol) 2-(2-aminoetylamino)etanol og 15 ml pyridin over natten ved 80°c fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21, gir 0,9 g av det tørkede produkt solvatisert med 0,6 ekvivalent vann, smp. 100-105°C.
5-klor-7,10-dihydroksy-2-[3-[(2-hydroksyetyl) amino]-propyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Reaksjon mellom 9,0 g (16 mmol) 5-klor-2-[3-[(2-hydroksyetyl )amino]propyl]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 63 ml av en 1 M løsning av bortriklorid i diklormetan og 30 ml diklormetan som beskrevet i eksempel 49, gir 6,0 g av det tørkede produkt som et salt med 0,8 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 0,7 ekvivalent vann, smp. 255-265°C (spaltning). 5-klor-2-[3-[(2-hydroksyetyl)amino]propyl]-7,lO-bis-ff enylmetoksy) antra [1 , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on fremstilles som følger: Reaksjon mellom 13,4 g (19,7 mmol) 5-klor-2-[3-[[4-metyl-fenyl)sulfonyl]oksy]propyl]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 12 ml (197 mmol) 2-aminoetanol, 5,5 g (39,4 mmol) kaliumkarbonat og 120 ml dimetylsulfoksyd som beskrevet i eksempel 49, gir 9,85 g av produktet, smp. 174-176°C. Krystallisasjon fra kloroform gir materiale med smp. 180-185°C. 5-klor-2-[3-[[4-metylfenyl)sulfonyl]oksy]propyl]-7,10-bis (fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: Reaksjon mellom 13,1 g (25 mmol) 5-klor-2-(3-hydroksypropyl) -7 , 10-bis (fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6-(2H)-on, 9,5 g (50 mmol) p-toluensulfonylklorid, 9 ml (65 mmol) trietylamin, 150 mg 4-dimetylaminopyridin og 125 ml diklormetan ved 5°C i 1 dag og så ved romstemperatur i 5 timer fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 49, gir 14,3 g av produktet, smp. 137-139°C. 5-klor-2-(3-hydroksypropyl)-7,10-bis(fenylmetoksy)antra-[1, 9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: En blanding av 48,9 g (100 mmol) 1,4-diklor-5,8-bis-(fenylmetoksy)-9,10-antracendion, 18,0 g (200 mmol) (3-hydroksypropyl)hydrazin [J. Amer. Chem. Soc. 76; 1283 (1954)], 2,9 g (50 mmol) vannfritt kaliumfluorid, 10 g (100 mmol) vannfritt kaliumbikarbonat og 300 ml tørt dimetylsulfoksyd om-røres ved 80°C over natten. Den varme blandingen fortynnes med 1,5 ml vann, og får så avkjøles. Fast-stoffene oppsamles ved filtrering, vaskes i rekkefølge med vann, 2-propanol og dietyleter for å gi 31 g av det tørkede produkt, smp. 159-163°C. Behandling av filtratet gir 4,7 g ytterligere produkt,
smp. 150-154°C.
EKSEMPEL 53
5-[( 3- aminopropyl) amino]- 7, lO- dihydroksy- 2-[ 3-[( 2- hydroksyetyl)amino]propyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 1,3 g (3,3 mmol) 5-klor-7,10-dihydroksy-2-[3-I(2-hydroksyetyl)amino]propyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 2,9 ml (35 mmol) 1,3-propandiamin og 15 ml pyridin ved 80°C over natten fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21, gir 1,0 g av det tørkede produkt som et salt med 0,1 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 0,3 ekvivalent vann og 0,1 ekvivalent 2-propanol, smp. 120-130°C (spaltning).
EKSEMPEL 54
7, 10- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 5-[[ 2-[ ( 2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 1,28 g (3 mmol) 5-klor-7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydroklorid, 1,5 ml (15 mmol) 2-(2-aminoetylamino)etanol og 6 ml pyridin ved 80°C over natten fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 675 mg av produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,9 ekvivalent vann, smp. 215-225°C (spaltning).
5-klor-7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: Til en iskald blanding av 26,8 g (48 mmol) 5-klor-2-[2-[hydroksyetyl)amino]etyl]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og 60 ml tørt diklormetan tilsettes dråpevis i løpet av 2 1/4 timer 7 94 ml av en 1 M løsning av bortriklorid. Blandingen omrøres i ytterligere 0,5 time, så tilsettes 200 ml metanol dråpevis i løpet av 1,5 timer. Blandingen får lov å varme seg opp til romstemperatur over natten og fast-stoffene filtreres, vaskes i rekkefølge med metanol, diklormetan, dietyleter og 2-propanol for å gi 14,7 g av det tørkede produktet, smp. 175°C (spaltning). Behandling av filtratet gir 5,4 g ytterligere produkt, smp. 125-135°C (spaltning).
Krystallisasjon av fast-stoffet fra metanol gir et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 0,7 ekvivalent vann/ smp. 180-200°C (spaltning).
5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-7,10-bis(fenyl-metoksy )antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: En blanding av 58,8 g (120 mmol) 1,4-diklor-5,8-bis-(fenylmetoksy)-9,10-antracendion, 28,6 g (240 mmol) 2-[(hydra-zinoetyl )amino]etanol, 3,5 g (60 mmol) vannfritt kaliumfluorid, 12 g (120 mmol) vannfritt kaliumbikarbonat og 360 ml tørt di-metylsulf oksyd omrøres ved 80°C over natten. Blandingen fortynnes med 400 ml vann og de oransje fast-stoffene filtreres, vaskes i rekkefølge med vann, 2-propanol og dietyleter for å
gi 51,2 g av det tørkede produktet, smp. 164-168°C.
Følgende forbindelser fremstilles som beskrevet i
eksempel 54 fra 5-klor-7,10-dihydroksy-2-[2-[(2-hydroksyetyl)-amino]etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydroklorid og det tilsvarende amin: EKSEMPEL 55
5-[( 2- aminoetyl) amino]- 7, 10- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl)-amino] etyl] antra[ 1, 9-c d] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med etylendiamin gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,9 ekvivalent vann, smp. 272-278°C (spaltning).
EKSEMPEL 56
5-[[ 2-( dimetylamino) etyl] amino]- 7, 10- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2-hydroksyetyl) amino] etyl] antra[ 1, 9-c d] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med N,N-dimetyletylendiamin gir produktet som et sat med 1,9 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,7 ekvivalenter vann, smp. 278-280°C (spaltning).
EKSEMPEL 57
5-[[ 2-( dietylamino) etyl] amino]- 7, 10- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2-hydroksyetyl) amino] etyl] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med N,N-dietyletylendiamin gir produktet som et salt med 1,9 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,5 ekvivalenter vann, smp. 228-231°C.
EKSEMPEL 58
5-[( 3- aminopropyl) amino]- 7, 10- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl)amino]etyl]antra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon med 1,3-propandiamin gir produktet som et salt med 1,7 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,0 ekvivalent vann, smp. 222°C (spaltning).
EKSEMPEL 59
5-[( 4- aminobutyl) amino]- 7, 10- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl ) amino] etyl] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med 1,4-butandiamin gir produktet som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 0,5 ekvivalent vann, smp. 240-245°C (spaltning).
EKSEMPEL 60
5-[( 5- aminopentyl) amino]- 7, 10- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med 1,5-pentandiamin gir produktet som et salt med 1,9 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,7 ekvivalent vann, smp. 270-275°C (spaltning).
EKSEMPEL 61
7, 10- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 5-[[ 2-( 4-morfolinyl) etyl] amino] antra[ 1, 9-c d] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med 4-(2-aminoetyl)morfolin gir produktet som et salt med 2,4 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,8 ekvivalent vann, smp. 280°C (spaltning).
EKSEMPEL 62
7, 10- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 5-[[ 3-[( 2-hydroksyet yl) amino] propyl] amino] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med 2-(3-aminopropylamino)etanol gir produktet som et salt med 2,1 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,8 ekvivalent vann og 0,1 ekvivalent 2-propanol, smp. 170-180°C (spaltning).
EKSEMPEL 63
5-[[ 2-[[ 2-( dimetylaminoetyl] amino] etyl] amino]- 7, 10- dihydroksy-2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med N,N-dimetyldietylentriamin gir produktet som et salt med 2,4 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med
1,4 ekvivalenter vann og 0,2 ekvivalent 2-propanol, smp. 80-90°C (spaltning).
EKSEMPEL 64
7, 10- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 5-( 4- metyl-1- piperazinyl)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon med N-metylpiperazin gir produktet som et salt med 2,2 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,4 ekvivalent vann og 0,2 ekvivalent 2-propanol, smp. >123°C (spaltning).
EKSEMPEL 65
5-[[ 2-( dimetylamino) etyl] metylamino]- 7, 10- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2-hydroksyetyl)amino]etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon med N,N,N-trimetyletylendiamin gir produktet
som et salt med 2,1 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,9 ekvivalenter vann og 0,2 ekvivalent 2-propanol, smp.
>91°C (spaltning).
EKSEMPEL 66
5-[[ 2-[( 2- aminoetyl) amino] etyl] amino]- 7, 10- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med dietylentriamin gir produktet som et salt
med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 1,0 ekvivalent vann, smp. 210-215°C (spaltning).
EKSEMPEL 67
5-[[ 2-[ bis( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino]- 7, 10- dihydroksy-2- [ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)-
on
Reaksjon med N,N-bis(2-hydroksyetyl)etylendiamin gir produktet som et salt med 2,3 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,8 ekvivalent vann, smp. 230°C (spaltning).
EKSEMPEL 68
5-[[ 3-[ bis( 2- hydroksyetyl) amino] propyl] amino]- 7, 10- dihydroksy-2-[ 2- hydroksyetyl) amino] etyl] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med N,N-bis-(2-hydroksyetyl)-1,3-propandiamin
gir produktet som et salt med 2,1 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,4 ekvivalent vann, smp. 198-215°C (spaltning).
EKSEMPEL 69
5-[[ 3-[[ 4-[( 3- aminopropyl) amino] butyl] amino] propyl] amino]-7, 10- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] antra[ 1, 9- cd]-pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon med spermin gir produktet som et salt med 2,75 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,6 ekvivalent vann og 0,1 ekvivalent 2-propanol, smp. 185-200°C (spaltning).
EKSEMPEL 70
7, 10- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 5-[ [2-( metylamino) etyl] amino] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon med (2-aminoetyl)-metylkarbaminsyre-benzylester fulgt av isolasjon av mellomproduktet og så hydrolyse med tilbakeløpende 48 %ig hydrobromsyre i eddiksyre gir produktet som et salt med 2,1 ekvivalenter hydrogenbromid solvatisert med 2,3 ekvivalenter vann og 0,5 ekvivalent eddiksyre, smp. 222-228°C (spaltning).
EKSEMPEL 71
2-( 2- aminoetyl)- 7, 10- dihydroksy- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl)-amino] etyl] amino] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 2,0 g (6 mmol) 2-(2-aminoetyl)-5-klor-7,10-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 3 ml (30 mmol 2-(2-aminoetylamino)etanol og 2 5 ral pyridin på tilbakeløp over natten fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21 og saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 1,3 g av produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,5 ekvivalent vann, smp. 275-280°C (spaltning).
2-(2-aminoetyl)-5-klor-7,10-dihydroksyantra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on fremstilles fra 2-(2-aminoetyl)-5-klor-7,10-bis (f enylmetoksy ) antra [1 , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on og bortriklorid som beskrevet i eksempel 54 for å gi produktet som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 0,7 ekvivalent vann, smp. 265-268°C (spaltning).
2-(2-aminoetyl)-5-klor-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles fra 1,4-diklor-5,8-bis(fenyl-metoksy) -9,10-antracendion og (2-aminoetyl) hydrazin som beskrevet i eksempel 54 for å gi produktet, smp. 176-178°C.
EKSEMPEL 72
2-( 2- aminoetyl)- 5-[( 2- aminoetyl) amino]- 7, 10- dihydroksyantra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 2-(2-aminoetyl)-5-klor-7,10-dihydroksyantra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og etylendiamin som beskrevet i eksempel 71 gir produktet som et salt med 1,9 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,0 ekvivalent vann, smp.
>230°C (spaltning).
EKSEMPEL 73
2-( 2- aminoetyl)- 5-[( 3- aminopropyl) amino]- 7, 10- dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
. — ■ —e=
Reaksjon mellom 2-(2-aminoetyl)-5-klor-7,10-dihydroksyantra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og 1,3-propandiamin som beskrevet i eksempel 71 gir produktet som et salt med 2,9 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 3,5 ekvivalenter vann, smp. >310°C (spaltning).
EKSEMPEL 74
2-[ 2- aminoetyl)- 5-[[ 2-[[ 2-( dimetylamino) etyl] amino] etyl] amino]-7,10-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 2-(2-aminoetyl)-5-klor-7,10-dihydroksyantra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og N,N-dimetyldietylentriamin som beskrevet i eksempel 71 gir produktet som et salt med 3,3 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,0 ekvivalent vann og 0,2 ekvivalent 2-propanol, smp. 245-260°C (spaltning).
EKSEMPEL 75
2-( 2- aminoetyl)- 5-[[ 3-[( 2- hydroksyetyl) amino] propyl] amino]-7, 10- dihydroksyantra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 2-(2-aminoetyl)-5-klor-7,10-dihydroksyantra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og 2-(3-aminopropylamino)etanol som beskrevet i eksempel 71 gir produktet som et salt med 2,1 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,0 ekvivalent vann og 0,2 ekvivalent 2-propanol, smp. 175°C (spaltning).
EKSEMPEL 76
7, 10- dihydroksy- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino]-2-( 2- metoksyetyl) antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 2,0 g (5,8 mmol) 5-klor-7,10-dihydroksy-2
-(2-metoksyetyl)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5,8 ml (58 mmol) 2-(2-aminoetylamino)etanol og 25 ml pyridin ved 85°C over natten fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21, gir 1,75 g produkt. Saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 1,91 g produkt som et salt med 1,1 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,3 ekvivalent vann og 0,2 ekvivalent 2-propanol, smp. 68-72°C. 5-klor-7,10-dihydroksy-2-(2-metoksyetyl)antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: Reaksjon mellom ll,9g (23 mmol) 5-klor-2-(2-metoksyetyl)-7 ,10-bis (f enylmetoksy) antra [1, 9-cd.] pyrazol-6 (2H)-on, 91 ml av en 1 M løsning av bortriklorid og 46 ml tørt diklormetan som beskrevet i eksempel 24, gir 6,25 g av det tørkede produktet, smp. 137-145°C (spaltning). 5-klor-2-(2-metoksyetyl)-7,10-bis(fenylmetoksy)antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: En iskald blanding av 3,2 g (6 mmol) 5-klor-2-(2-hydroksyetyl)-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 1,23 ml (20 mmol) jodmetan og 20 ml N,N-dimetylformamid behandles gradvis med 0,18 g (8 mmol) natriumhydrid. Isbadet fjernes og blandingen omrøres i 2 timer, behandles med 5 dråper iseddik og fortynnes så med vann. Fast-stoffene filtreres, vaskes i rekkefølge med 2-propanol og dietyleter for å gi 2,8 g av det tørkede produktet, smp. 174-178°C.
EKSEMPEL 77
5-[( 2- aminoetyl) amino]- 7, 10- dihydroksy- 2-( 2- metoksyetyl)-antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 5-klor-7,10-dihydroksy-2-(2-metoksy-etyl) antra II , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on og etylendiamin som beskrevet i eksempel 76 gir produktet som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid solvatisert med 0,3 ekvivalent vann, smp. 263-268°C (spaltning).
EKSEMPEL 78
2-( 2, 3- dihydroksypropyl)- 7, 10- dihydroksy- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl ) amino] etyl] amino] antra [ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
En blanding av 1,3 g (2 mmol) 2-[ (2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl]-5—[[2—[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 260 mg 20 % palladium-hydroksyd på karbon og 25 ml iseddik omrøres under en hydrogenatmosfære i 2 timer. Blandingen filtreres og konsentreres til en rest som oppløses i metanolisk hydrogenklorid. Blandingen omrøres ved romstemperatur i 2 timer og konsentreres til et fast-stoff som krystalliseres fra 1:1 metanol:etanol for å gi 0,7 g av produktet som et salt med 1,1 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,0 ekvivalent vann, smp. >110°C.
2-[ (2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino-7,10-bis(fenylmetoksy)antra-
[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding av 1,2 g (2 mmol) 5-klor-2-[(2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl)metyl]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on, 2,2 ml (22 mmol) 2-(2-aminoetylaraino)etanol, 17 ml pyridin og 0,3 g vannfritt kaliumkarbonat omrøres på tilbakeløp i 42 timer. Blandingen fortynnes med vann og filtreres for å gi et fast-stoff som renses ved silikagel-kromatografi ved å anvende 94:5:1 diklormetan:metanol:trietylamin. Konsentrering av produkt-fraksjonene fulgt av utgnidning med 2-propanol gir 730 mg rent produkt, smp. 206°C. 5-klor-2-[(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl]-7,10-bis (f enylmetoksy) antra [1 , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on fremstilles som følger: En blanding av 19,6 g (40 mmol) 1,4-diklor-5,8-bis(fenyl-metoksy)-9,10-antracendion, 10 g (68 mmol) 4-(hydrazinometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan [Ann. 448; 121 (1926)], 4 g (69 mmol) vannfritt kaliumfluorid, 5,5 g (40 mmol) vannfritt kaliumkarbonat og 150 ml tørt dimetylsulfoksyd omrøres ved 80°C i 6 timer. Blandingen fortynnes med vann og fast-stoffene filtreres, og oppløses så i diklormetan. Kromatografering av det tørkede diklormetan-sjiktet over silikagel med gradient eluering med anvendelse av 0,5 til 1 % metanol i diklormetan gir 6 g av et fast-stoff som utgnis fra 2-propanol, så krystalliseres fra toluen for å gi 1,8 g rent produkt, smp. 184-188°C.
EKSEMPEL 7 9
2-[ 2-( dietylamino) etyl]- 7-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]-amino] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 2,5 g (7 mmol) 7-klor-2-[2-(dietylamino)-etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 7 ml (70 mmol) 2-(2-amino-etylamino) etanol og 20 ml pyridin i 2 0 timer på tilbakeløp fulgt av opparbeidelse som beskrevet i eksempel 9, gir 1,6 g av et fast-stoff, smp. 104-107°C, etter omkrystallisasjon fra toluen. Saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 gir 1,6 g av det tørkede produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,1 ekvivalent vann, smp. 212-216°C (spaltning).
7-klor-2-[2-(dietylamino)etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: En blanding av 13,85 g (50 mmol) 1,5-diklor-9,10-antracendion, 13,1 g (100 mmol) (2-dietylaminoetyl)hydrazin og 100 ml pyridin omrøres ved 50°C i 5 timer, behandles med ytterligere 10 ml av substrat-hydrazinet, omrøres ved 35°C
i 48 timer, avkjøles, filtreres og konsentreres. Utgnidning av resten med 2-propanol:etanol gir 8 g av et fast pulver, smp. 129-132°C.
Oppløsning av en 0,9 g prøve i varm metanol fulgt av saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 0,8 g av det tørkede produkt som et salt med 1,0 ekvivalent hydrogenklorid, smp. 272-275°C (spaltning).
EKSEMPEL 80
2-[ 2-( dietylamino) etyl]- 7-[[ 2-( dietylamino) etyl] amino] antra-[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 2,1 g (6 mmol) 7-klor-2-[2-(dietylamino)-etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 5 ml (36 mmol) N,N-dietyletylendiamin og 20 ml pyridin i 28 timer på tilbakeløp fulgt av opparbeidelse som beskrevet for eksempel 21, gir 1,9 g av det tørkede produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,2 ekvivalent vann, smp. 292-294°C (spaltning).
EKSEMPEL 81
2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 7-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl)-amino]etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
En blanding av 1,9 g (5 mmol) 7-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl ) amino] etyl ] antra [1 , 9-cd ] pyrazol-6 (2H) -on, 2,0 ml (20 mmol) 2-(2-aminoetylamino)etanol og 20 ml pyridin oppvarmes på til-bakeløp i 72 timer. Blandingen avkjøles, konsentreres og kromatograferes over silikagel med 0,5 % trietylamin i diklormetan, ved å anvende en graident eluering på 2-10 % metanol, for å gi produktet. Saltdannelse som beskrevet i eksempel 3 gir 500 mg av produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,4 ekvivalent vann, smp. 285-287°C (spaltning).
7-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]antra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: En blanding av 11,1 g (4 0 mmol) 1,5-diklor-9,10-antracen-dion, 13,1 g (110 mmol) 2-[(hydrazinoetyl)amino]etanol, 4 g vannfritt kaliumbikarbonat, 1 g vannfritt kaliumfluorid og
110 ml dimetylsulfoksyd omrøres ved 70°q over natten. Blandingen avkjøles og fast-stoffene oppsamles ved filtrering, vaskes med vann, så grundig med acetonitril for å gi en rest som krystalliseres fra 2-propanol for å etterlate 2,6 g produkt. Hydroklorid-saltet fremstilles som beskrevet i eksempel 3,
smp. 272-273°C (spaltning).
EKSEMPEL 82
7, 10- diklor- 2-[ 2-[ ( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 5-[[ 2-[( 2-hydroksyetyl) amino] etyl] amino] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon mellom 7,10-diklor-2-[2- [ (2-hydroksyetyl)amino]-etyl]-5-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy]antra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on-hydroklorid og 2-(2-aminoetylamino)etanol gir produktet.
7,10-diklor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-5-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Til en suspensjon av 30,9 g (50 mmol) 1,4-diklor-5,8-bis-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy]-9,10-antracendion, 13 ml (75 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 130 ml N,N-dimetylform-amid ved 5°C tilsettes dråpevis 14,9 g (125 mmol) 2-[(hydrazino-etyl) amino]etanol i 70 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen får oppnå 10°C i løpet av 5 timer, og fortynnes så med 2 0 ml aceton. Etter oppvarmning til romstemperatur konsentreres løsningen til en olje som fordeles mellom vann og diklormetan. Konsentrering av det tørkede diklormetan-sjiktet fulgt av saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 18,1 g av det tørkede produktet som hydrokloridsaltet, smp. 158-160°C. l,4-diklor-5,8-bis[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy]-9,10-antracendion fremstilles som følger: En blanding av 9,3 g (30 mmol) 1,4-diklor-5,8-dihydroksy-9,10-antracendion, 12,6 g (66 mmol) p-toluensulfonylklorid, 12,2 ml (70 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 120 ml acetonitril oppvarmes ved 70°C i 1 time og avkjøles så. Krystallene oppsamles ved filtrering for å etterlate 14,4 g av tørket produkt, smp. 195,5-196,5°C. Behandling av filtratene gir 2,2 g ytterligere produkt, smp. 190-192°C.
EKSEMPEL 83
7- hydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 5-[[ 2-[( 2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-
on
Reaksjon for en blanding av 2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino] etyl]-5-[[2-t(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]-7-(fenyl-metoksy) antra [1, 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on med hydrogen og 20 % palladium-hydroksyd på karbon som beskrevet i eksempel 78 gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 2,3 ekvivalenter vann, smp. 265-270°C (spaltning).
2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl) amino]etyl]amino-7-(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Reaksjon mellom 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-7-(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og 2-(2-aminoetyl-amino) etanol som beskrevet i eksempel 78 gir produktet, smp. 157-159°C. 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-7-(fenylmetoksy)-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: En blanding av 4,2 g (11,0 mmol) 1,4-diklor-5-(fenyl-metoksy) -9 , 10-antracendion, 2,6 g (22,0 mmol) 2-[(hydrazino-etyl) amino] etanol , 320 mg (5,5 mmol) vannfritt kaliumfluorid, 1,1 g (11,0 mmol) vannfritt kaliumbikarbonat og 33 ml dimetyl-sulf oksyd omrøres over natten ved 80°C. Blandingen avkjøles og helles i vann. Den vandige blandingen sentrifugeres og den vandige fasen dekanteres for å etterlate en olje som tørkes og renses på silikagel under anvendelse av 4:1 diklormetan :metanol som elueringsløsningsmiddel. Konsentrering av produkt-fraksjonene fulgt av utgnidning fra metanol gir 84 0 mg av det tørkede produkt, smp. 141-145°C. 1,4-diklor-5-(fenylmetoksy)-9,10-antracendion fremstilles som følger: En blanding av 5,33 g (18 mmol) 1,4-diklor-5-hydroksy-9,10-antracendion (GB-patent 1 029 448), 2,6 g (19 mmol) pulverisert vannfritt kaliumkarbonat, 2,5 ml (21 mmol) benzylbromid og 75 ml tørt aceton oppvarmes på tilbakeløp over natten. Blandingen avkjøles og fast-stoffene vaskes godt med aceton. Konsentrering av filtratene gir et fast-stoff som utgnis med eter for å gi 5,8 g av det tørkede produkt, smp.
118-122°C.
De følgende forbindelser fremstilles på en måte som er
lik den i eksempel 83:
EKSEMPEL 84
7- hydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl])-5-[^-( metylamino) etyl] amino] antra[ 1, 9-c d] pyrazol- 6( 2H)- on som et salt med 1,8 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,2 ekvivalenter vann, smp. 280-282°C (spaltning) fremstilles fra 2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-5-[[2-[metyl(fenylmetyl)-amino]etyl]amino]-7-(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, smp. 110-113°C, som fremstilles ved reaksjon mellom N-metyl-N-(fenylmetyl)-1,2-etandiamin (US-patent 3 201 459) og 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-7-(fenylmetoksy)-antra [1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
EKSEMPEL 85
10- hydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 5-[[ 2-[( 2-hydroksyetyl) amino] etyl] amino] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon for en blanding av 2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]-etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]-10-(fenyl-metoksy ) antra [1 , 9-cd] pyrazol-6 ( 2H) -on med hydrogen og 20 % palladiumhydroksyd på karbon som beskrevet i eksempel 78 gir produktet som et salt med 2,1 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,8 ekvivalent vann, smp. 260-267°C (spaltning).
2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)-amino]etyl]amino-10-(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
Reaksjon mellom 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-10-(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og 2-(2-amino-etylamino) etanol som beskrevet i eksempel 78 gir produktet, smp. 178-180°C. 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-10-(fenyl-metoksy) antra [1 , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on fremstilles som følger: Reaksjon mellom 1,4-diklor-5-(fenylmetoksy)-9,10-antra-cendion og 2-[(hydrazinoetyl)amino]etanol som beskrevet i eksempel 83 gir produktet som den mindre isomer, smp. 165-167°C.
EKSEMPEL 86
7, 9, 10- trihydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino] antra[ 1, 9- cd] pyrazol-6( 2H)- on
Reaksjon for en løsning av 2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]-etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]-7,9,10-tris-(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on i iseddik med hydrogen og 20 % palladiumhydroksyd på karbon som beskrevet i eksempel 78 gir produktet som et salt med 2,1 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,8 ekvivalent vann, smp.
>235°C (spaltning).
2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl) amino]etyl]amino]-7,9,10-tris(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on fremstilles som følger:
En blanding av 660 mg (1 mmol) 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl) amino] etyl]-7,9,10-tris(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 1 ml (10 mmol) 2-(2-aminoetylamino)etanol og 2 ml pyridin oppvarmes på tilbakeløp i 28 timer. Opparbeidelse som beskrevet i eksempel 21, gir et fast-stoff hvis krystallisasjon fra acetonitril:kloroform gir 308 mg produkt, smp. 158-159°C. 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-7,9,10-tris-(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: En suspensjon av 7,2 g (12 mmol) 5,8-diklor-l,2,4-tris-(fenylmetoksy)-9,10-antracendion, 2,9 g (24 mmol) 2-[(hydrazino-etyl)amino]etanol, 350 mg (6 mmol) vannfritt kaliumfluorid,
1,2 g (12 mmol) vannfritt kaliumbikarbonat og 25 ml dimetyl-sulf oksyd omrøres over natten ved 75°C. Blandingen avkjøles og utgnis så med 2-propanol. Fast-stoffene filtreres, vaskes godt med vann, 2-propanol og krystalliseres så fra kloroform for å gi 2,3 g oransje fast-stoff, smp. 172-173°C.
Behandling av de ikke-vandige filtratene gir 640 mg ytterligere produkt som tilsvarer ca. l:l-blanding av isomerer ved <1>H NMR, smp. 135-140°C.
5,8-diklor-l,2,4-tris(fenylmetoksy)-9,10-antracendion fremstilles som følger: En suspensjon av 7,5 g (23 mmol) 5,8-diklor-l,2,4-trihydroksy-9,10-antracendion, 9,6 ml (81 mmol) benzylbromid, 9,9 g
(72 mmol) pulverisert vannfritt kaliumkarbonat, 0,4 ml metanol, 92 ml aceton og 46 ml N,N-dimetylformamid oppvarmes på til-bakeløp under argon i 2 dager. Ytterligere 2,7 ml benzylbromid tilsettes og blandingen oppvarmes i 3 dager. Suspensjonen filtreres og filtratet konsentreres til en olje som fordeles mellom diklormetan og 10 %ig vandig eddiksyre. Det tørkede diklormetan-sjiktet konsentreres til et fast-stoff hvis krystallisasjon fra etylacetat gir 7,2 g produkt, smp. 174-175°C.
5,8-diklor-l,2,4-trihydroksy-9,10-antracendion fremstilles som følger:
En suspensjon av 451 mg (1 mmol) 1,2,4-tris(acetyloksy)-5,8-diklor-9,10-antracendion, 5 ml iseddik og 5 ml 6 N vandig saltsyre oppvarmes ved 70°C i 1 time. Suspensjonen avkjøles og fast-stoffene frafiltreres. Etter vasking med vann og tørking blir det tilbake 287 mg av det tørkede produkt, smp. 290-295°C (spaltning). 1,2,4-tris(acetyloksy)-5,8-diklor-9,10-antracendion fremstilles som følger: En suspensjon av 307 mg (1 mmol) 5,8-diklor-l,4,9,10-antracentetron, o,05 ml 72 %ig perklorsyre og 10 ml eddiksyre-anhydrid omrøres ved romstemperatur i 30 minutter. Løsningen fortynnes med vann, det organiske sjiktet separeres og tørkes, og konsentreres så til en fast rest. Utgnidning av fast-stoffet fra etylacetat etterlater 235 mg produkt, smp. 205-206°C. 5,8-diklor-l,4,9,10-antracentetron fremstilles som følger: En suspensjon av 618 mg (2 mmol) 1,4-diklor-5,8-dihydroksy-9,10-antracendion, 1,06 g (2,4 mmol) bly-tetraacetat og 25 ml iseddik omrøres ved romstemperatur i 45 minutter. Blandingen behandles med 0,5 ml etylenglykol og etter 15 minutter fortynnes den med diklormetan. Blandingen vaskes med vann og det tørkede organiske sjiktet inndampes til et fast-stoff. Utgnidning av fast-stoffet fra dietyleter gir 569 mg produkt, smp. 255-257°C (spaltning).
EKSEMPEL 87
7, 8, 10- trihydroksy- 2-[ 2-[ ( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino] antra[ 1, 9-cd] pyrazol- 6( 2H)-on
Reaksjon for en løsning av 2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]-etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]-7,8,lO-tris-ff enylmetoksy) antra [1, 9-cd]pyrazol-6 (2H) -on i iseddik med hydrogen og 20 % palladiumhydroksyd på karbon som beskrevet i eksempel 78, gir produktet som et salt med 2,1 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,6 ekvivalent vann, smp.
>210°C (spaltning).
2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)-amino]etyl]amino]-7,8,10-tris(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H) -on fremstilles som følger:
Reaksjon mellom 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-7, 8,10-tris(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og 2-(2-aminoetylamino)etanol som beskrevet i eksempel 86 gir produktet, smp. 186-188°C. 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-7,8,10-tris-(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: Reaksjon mellom 5,8-diklor-l,2,4-tris(fenylmetoksy)-9,10-antracendion og 2-[(hydrazinoetyl)amino]etanol som beskrevet i eksempel 86 gir produktet som den mindre isomer, smp. 164-167°C.
De følgende forbindelser fremstilles på en måte som er lik dem i eksempel 87: EKSEMPEL 88
7, 8, 10- trihydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino)] etyl]- 5-[[ 2-(metylamino)etyl]amino]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on SOm et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,7 ekvivalent vann, smp. >220°C (spaltning), som fremstilles fra 2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-5-[[2-[metyl(fenyl-metyl) amino]etyl]amino]-7,8,10-tris(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, smp. 104-108°C som fremstilles ved reaksjonen mellom N-metyl-N(fenylmetyl)-1,2-etandiamin og 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-7,8,10-tris(fenylmetoksy)-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
EKSEMPEL 89
5-[[ 2-[( 2- aminoetyl) amino] etyl] amino]- 7, 10- dihydroksy- 2-(2-hydroksyetyl)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon for en løsning av 5-[[2-[(2-aminoetyl)amino]-etyl]amino-2-(2-hydroksyetyl)-7,10-bis(fenylmetoksy)antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on i iseddik med hydrogen og 20 % palladiumhydrbksyd på karbon som beskrevet i eksempel 78,
gir produktet som et salt med 2,4 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,8 ekvivalent vann, smp. 170-185°C (spaltning).
5-[[2-[(2-aminoetyl)amino]etyl]amino-2-(2-hydroksyetyl)-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: En blanding av 5,1 g (10 mmol) 5-klor-2-(2-hydroksyetyl)-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 10 g (100 mmol) dietylentriamin, 1,4 g (10 mmol) vannfritt kaliumkarbonat og 60 ml pyridin oppvarmes på tilbakeløp i 28 timer. Blandingen avkjøles, fast-stoffene oppsamles ved filtrering
og vaskes så i rekkefølge med vann og 2-propanol for å gi 3,1 g produkt, smp. 185-190°C.
EKSEMPEL 90
2-( 3- aminopropyl)- 7, 10- dihydroksy- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl)-amino] etyl] amino] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjon for en løsning av 1,2 g (2 mmol) 2-(3-aminopropyl)-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]-7,10-bis-(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on i iseddik med hydrogen og 20 % palladiumhydroksyd på karbon som beskrevet i eksempel 78 fulgt av saltdannelse som beskrevet i eksempel 3, gir 850 mg produkt som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,1 ekvivalenter vann, smp. 292-294°C (spaltning).
2-(3-aminopropyl)-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl] amino-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger:
En blanding av 530 mg (1 mmol) 2-(3-aminopropyl)-5-klor-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 1 ml (10 mmol) 2-(2-aminoetylamino)etanol, 14 0 mg (1 mmol) vannfritt kaliumkarbonat og 8 ml pyridin oppvarmes på tilbakeløp i 22 timer. Opparbeidelse som beskrevet i eksempel 89 gir 4 00 mg produkt, smp. 191-195°C. 2-(3-aminopropyl)-5-klor-7,10-bis(fenylmetoksy)antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: Reaksjonen til en blanding av l,4-diklor-5,8-bis(fenyl-metoksy) -9,10-antracendion og (3-aminopropyl)hydrazin
[Helvetica Chimica Acta 42, 533 (1959)] som beskrevet i eksempel 54 gir produktet, smp. 180-184°C.
Følgende forbindelser fremstilles på lignende måte som
i eksempel 90:
EKSEMPEL 91
2-( 3- aminopropyl)- 5-[[ 2-[[ 2-( dimetylamino) etyl] amino] etyl]-amino]- 7, 10- dihydroksyantra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on som et salt med 3,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 2,0 ekvivalenter vann, smp. 294°C (spaltning), som fremstilles fra 2-(3-aminopropyl)-5-[[ 2-[[2-(dimetylamino)etyl]-amino]etyl]amino]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, smp. 143-160°C, som fremstilles ved reaksjonen mellom N,N-dimetyldietylentriamin og 2-(3-aminopropyl)-5-klor-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on.
EKSEMPEL 92
2-( 2- aminoetyl)- 7, 10- dihydroksy- 5-[[ 2-( metylamino) etyl] amino]-antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon for en blanding av 2-(2-aminoetyl)-5-[[2-metyl-(fenylmetyl)amino]etyl]amino]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med hydrogen og 20 % palladium-hydroksyd på karbon som beskrevet i eksempel 78, gir produktet som et salt med 2,2 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,5 ekvivalent vann, smp. 259-264°C (spaltning).
2-(2-aminoetyl)-5-[[2-[metyl(fenylmetyl)amino]etyl]amino]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: Reaksjon mellom 2-(2-aminoetyl)-5-klor-7,10-bis(fenyl-metoksy) antra [1 , 9-cd] pyrazol-6 (2H) -on og N-metyl-N-(fenylmetyl)-1,2-etandiamin som beskrevet i eksempel 78 gir produktet, smp. 169-172°C.
EKSEMPEL 93
7, 10- dihydroksy- 5-[[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl] amino]-2-[2-(metylamino)etyl]antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon for en blanding av 5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]-etyl]amino]-2-[2-(metylamino)etyl]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med hydrogen og 20 % palladium-hydroksyd på karbon som beskrevet i eksempel 78, gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 1,8 ekvivalenter vann, smp. 180-185°C (spaltning).
5-[ [2- [ (2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]-2-[2-(metylamino) etyl] -7 , 10-bis (f enylmetoksy) antra [1,9-cd]'pyrazol-6 (2H) - on fremstilles som følger:
Reaksjon mellom 5-klor-2-[2-(metylamino)etyl]-7,10-bis-(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og 2-(2-amino-etylamino) etanol som beskrevet i eksempel 78, gir produktet, smp. 186-189°C. 5-klor-2-[2-(metylamino)etyl]-7,10-bis(fenylmetoksy)-antra[1,9-cd]pyrazol-6)2H)-on fremstilles som følger: Reaksjon mellom 5-klor-2-[3-[[4-metylfenyl)sulfonyl]-oksy]etyl]-7,10-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og metylamin som beskrevet i eksempel 51, gir produktet, smp. 171-176°C.
EKSEMPEL 94
5-[( 2- aminoetyl) amino]- 2-[ 3-( dimetylamino) propyl]- 7, 10-dihydroksyantra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on
Reaksjon mellom 5-klor-2-[3-(dimetylamino)propyl]-7,10-dihydroksyantra [1 , 9-cd]pyrazol-6(2H)-on-hydroklorid og etylendiamin som beskrevet i eksempel 4 6 gir produktet som et salt med 2,0 ekvivalenter hydrogenklorid solvatisert med 0,5 ekvivalent vann og 0,1 ekvivalent 2-propanol, smp. 316°C (spaltning).
EKSEMPEL 9 5
7, 8- dihydroksy- 2-[ 2-[( 2- hydroksyetyl) amino] etyl]- 5-[[ 2-[ ( 2-hydroksyetyl) amino] etyl] amino] antra[ 1, 9- cd] pyrazol- 6( 2H)- on
Reaksjonen for en blanding av 2-[2-[(2-hydroksyetyl)-amino]etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]amino]-7,8-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med hydrogen og 20 % palladium-hydroksyd på karbon som beskrevet i eksempel 78 gir porduktet.
2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-5-[[2-[(2-hydroksyetyl)-amino]etyl]amino]-7,8-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: Reaksjon mellom 5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-7,8-bis(fenylmetoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on og 2-(2-aminoetylamino)etanol som beskrevet i eksempel 78, gir produktet .
5-klor-2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etyl]-7,8-bis(fenyl-
metoksy)antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on fremstilles som følger: Reaksjon mellom 1,4-diklor-5,6-bis(fenylmetoksy)-9,10-antracendion og 2-[(hydrazinoetyl)amino]etanol som beskrevet i eksempel 54, gir produktet. 1,4-diklor-5,6-bis(fenylmetoksy)-9,10-antracendion fremstilles som følger: Reaksjon mellom 1,4-diklor-5,6-dihydroksy-9,10-antracen-dion og benzylbromid som beskrevet i eksempel 48, gir produktet. 1,4-diklor-5,6-dihydroksy-9,10-antracendion fremstilles som følger: Reaksjon mellom nitrosyl-svovelsyre og 5,6-diamino-l,4-diklor-9,10-antracendion [Khim. Geterotsikl. Soedin. 808
(1968)] gir produktet.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen hvor X, X' og W kan være like eller forskjellige og er H, OH, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller klor; R er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; Y er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med en OR^gruppe hvor Rn er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbon atomer, eller ANR^R^ hvor A er lineær eller forgrenet alkylen med fra 2 til 8 karbonatomer, R2 og R3 kan være like eller for skjellige og er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være substituert med OH eller NRaRa, hvor Ra kan være like eller forskjellige og er H eller alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer som kan være substituert med OH, eller NRbRb hvor Rb er like eller forskjellige og er H eller alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, eller R_ og R^ sammen kan være etylen eller kan danne hvor n og m kan være like eller forskjellige, og er
1, 2 eller 3, forutsatt at summen av n og m er et helt tall fra
3 til 6, og B er en direkte binding, 0, S eller N-R4 hvor R^ er H eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; R og Y sammen kan være etylen eller kan danne hvor n, m og B er som ovenfor angitt; Z er H, alkyl med fra i til 6 karbonatomer som kan være substi tuert med en N(R^)2, SR^- eller OR^-gruppe, hvor R^ er lik eller forskjellig og er som definert ovenfor, eller DNR2R3 hvor D er lineær eller forgrenet alkylen med fra 2 til 8 karbonatomer som kan være substituert med en OH-gruppe, og R2 og R^ er som definert ovenfor; og de farmasøytisk godtagbare salter derav; med de følgende betingelser, 1) når X, X' og W er H og Z er H, danner R og Y sammen ikke en piperidinring, 2) når X, X' og W er H og Z er CH3, danner R og Y sammen ikke en piperidinring eller en morfolinring, 3) når R og Y i formel b) er hydrogen, er Z forskjellig fra metyl, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen omsettes med et amin med formelen HNRY, hvor Sub er klor eller p-toluensulfonyloksy, Q, Q' og Q" kan være like eller forskjellige og er H, OH, C^_4 alkoksy, klor, benzyloksy, p-klorbenzyloksy eller p-metoksybenzyloksy, og Y, Z og R er som angitt ovenfor, med det forbehold at når en av Q, Q' og Q" er klor, er Sub p-toluensulfonyloksy, og hvis nødvendig fjernes eventuelle benzylgrupper ved katalytisk hydrogenering eller ved behandling med bortribromid eller -triklorid, resp. b) en forbindelse med formel VII omsettes med et amin med formelen HNRY, hvor Y, Z og R er som angitt ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formelen karakterisert ved at en forbindelse med formelen omsettes med et amin med formelen HNRY, hvor Sub, Y, Z og R som angitt i krav 1, og Q og Q<1> er hydroksy eller en beskytt gruppe valgt fra benzyloksy, p-klorbenzyloksy eller p-metoks benzyloksy, og den (de) eventuelle beskyttelsesgruppe(r) omdannes til hydroksy.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formelen karakterisert ved at en forbindelse med formelen omsettes med et amin med formelen HNRY, hvor Sub, Y, Z og R er som angitt i krav 1.
NO832659A 1982-07-23 1983-07-21 Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. NO160000C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40115782A 1982-07-23 1982-07-23
US06/507,961 US4556654A (en) 1983-06-28 1983-06-28 Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO832659L NO832659L (no) 1984-01-24
NO160000B true NO160000B (no) 1988-11-21
NO160000C NO160000C (no) 1989-03-01

Family

ID=27017319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832659A NO160000C (no) 1982-07-23 1983-07-21 Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0103381B1 (no)
JP (2) JPH072719B2 (no)
KR (1) KR900005026B1 (no)
AR (1) AR240315A1 (no)
AU (1) AU549659B2 (no)
CA (1) CA1230115A (no)
DE (1) DE3373811D1 (no)
DK (3) DK159429C (no)
ES (3) ES8504731A1 (no)
FI (1) FI82932C (no)
GR (1) GR79610B (no)
HU (1) HU195779B (no)
IE (1) IE56782B1 (no)
IL (1) IL69211A (no)
NO (1) NO160000C (no)
NZ (1) NZ205001A (no)
PH (1) PH20906A (no)
PT (1) PT77088B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1251451A (en) * 1984-06-29 1989-03-21 Ellen M. Berman Benzoseleno¬4,3,2-cd|indazole compositions and methods for their production and use
CA1251450A (en) * 1984-06-29 1989-03-21 David B. Capps Benzopyrano¬4,3,2-cd|indazole compositions and methods for their production and use
US4608439A (en) * 1985-04-26 1986-08-26 Warner-Lambert Company Process for preparing substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones
US4672129A (en) * 1986-05-05 1987-06-09 Warner-Lambert Company Process for preparing substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones
GB9107843D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Patterson Laurence H Anti-cancer compounds
GB9107852D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Patterson Laurence H Anti-cancer compounds
JP3497168B2 (ja) * 1992-09-08 2004-02-16 ザ・ユニバーシティ・オブ・バーモント 抗腫瘍活性を有する２−アミノアルキル−５−アミノアルキルアミノ置換イソキノインダゾール−６−（２ｈ）−オン類
US5393886A (en) * 1993-05-05 1995-02-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Intermediates for the synthesis of anthrapyrazolone anticancer agents
US5596097A (en) * 1994-03-08 1997-01-21 The University Of Vermont Hetero-annulated indazoles
IT1277576B1 (it) * 1995-09-13 1997-11-11 Boehringer Mannheim Italia 2-2-(2-idrossietil) ammino etil -5- 2-metilammino etil ammino indazolo 4,3-gh isochinolin-6 (2h)-one come agente antitumorale
WO2008116161A2 (en) 2007-03-22 2008-09-25 The General Hospital Corporation Pyrazoloanthrone and derivatives thereof for the treatment of cancer expressing 'mullerian inhibiting substance' type ii receptor (misrii) and of excess androgen states

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH191142A (de) * 1936-02-07 1937-05-31 Chem Ind Basel Verfahren zur Herstellung eines Anthrachinonderivates.
GB470475A (en) * 1936-02-14 1937-08-16 Of Chemical Industry Soc Manufacture of dyestuffs and intermediate products
US2518150A (en) * 1946-02-01 1950-08-08 Ciba Ltd Vat dyestuffs
DE2558812A1 (de) * 1975-12-27 1977-07-07 Hoechst Ag Lichtempfindliche kopiermassen und darin enthaltene photoinitiatoren

Also Published As

Publication number Publication date
FI82932B (fi) 1991-01-31
PT77088A (en) 1983-08-01
ES524380A0 (es) 1985-04-16
DK430389D0 (da) 1989-08-31
ES8507503A1 (es) 1985-09-01
AU1681083A (en) 1984-01-26
IL69211A (en) 1987-01-30
KR900005026B1 (ko) 1990-07-18
IL69211A0 (en) 1983-11-30
DE3373811D1 (en) 1987-10-29
IE831622L (en) 1984-01-23
JPH07110829B2 (ja) 1995-11-29
DK430389A (da) 1989-08-31
DK329683D0 (da) 1983-07-18
NO832659L (no) 1984-01-24
DK159849B (da) 1990-12-17
DK159429C (da) 1991-03-18
ES529578A0 (es) 1985-09-01
IE56782B1 (en) 1991-12-18
DK160251C (da) 1991-07-22
EP0103381B1 (en) 1987-09-23
EP0103381A1 (en) 1984-03-21
PT77088B (en) 1986-02-12
FI832638A0 (fi) 1983-07-20
NZ205001A (en) 1986-09-10
FI82932C (fi) 1991-05-10
DK430289D0 (da) 1989-08-31
DK430289A (da) 1989-08-31
JPS5951268A (ja) 1984-03-24
JPH07179389A (ja) 1995-07-18
ES8507502A1 (es) 1985-09-01
GR79610B (no) 1984-10-31
NO160000C (no) 1989-03-01
CA1230115A (en) 1987-12-08
AR240315A1 (es) 1990-03-30
DK159849C (da) 1991-05-13
DK159429B (da) 1990-10-15
ES8504731A1 (es) 1985-04-16
ES529577A0 (es) 1985-09-01
CA1251442C (no) 1989-03-21
JPH072719B2 (ja) 1995-01-18
AU549659B2 (en) 1986-02-06
KR840005431A (ko) 1984-11-12
FI832638A (fi) 1984-01-24
DK329683A (da) 1984-01-24
HU195779B (en) 1988-07-28
PH20906A (en) 1987-05-27
DK160251B (da) 1991-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0009425B1 (en) Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100340372B1 (ko) 치환된 3-(아미노알킬아미노)-1,2-벤즈이속사졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP0207901B1 (en) Antianaphylactic and antibronchospastic n-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides
US4556654A (en) Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones
NO160000B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
NO134212B (no)
US3962443A (en) Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof
NO821266L (no) Pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on-derivater
US4555572A (en) Pyrazolo[3,4,5-kl]acridine compositions and methods for their production and use
US3989709A (en) Fused ring benzimidazole derivatives
CS241050B2 (en) Method of phenylquinolizidines production
US4048184A (en) 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
NO158185B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser.
DK170733B1 (da) Tetracykliske biocide alkylalkanolaminer, mellemprodukter til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater med indhold deraf
US3985760A (en) Amino derivatives of 6-phenylisoxazolo[5,4-b]pyridines
NO792275L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater
US4582851A (en) Anti-bacterial 1,4-aminoalkylamino-9H-thioxanthen-9-one derivatives, compositions, and method of use therefor
US4066643A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives
US4038281A (en) Certain 2,7-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-ketones
US5721272A (en) Intermediates and their use to prepare N,N&#39;-bridged bisindolylmaleimides
US4621086A (en) Method of treating leukemia with pyrazolo[3,4,5-kl]acridines
US4588730A (en) Pyrazolo[3,4,5-k1]acridine compositions and methods for their use as antimicrobials
JPH01279864A (ja) 新規の１，２―ジヒドロピリド〔３，４―ｂ〕―ピラジン類製造用の中間体
US4672062A (en) 3-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepine compounds and pharmaceutical compositions containing them
CA1251442A (en) Intermediates for substituted anthra¬1,9-cd|- pyrazol-6(2h)-ones

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN JULY 2003