HUT71796A - Condensed cyclic compounds with nitrogen heteroatoms and pharmaceutical compositions of fibrinogen receptor antagonistic activity containing them - Google Patents
Condensed cyclic compounds with nitrogen heteroatoms and pharmaceutical compositions of fibrinogen receptor antagonistic activity containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71796A HUT71796A HU9502028A HU9502028A HUT71796A HU T71796 A HUT71796 A HU T71796A HU 9502028 A HU9502028 A HU 9502028A HU 9502028 A HU9502028 A HU 9502028A HU T71796 A HUT71796 A HU T71796A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- mmol
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- A61K38/166—Streptokinase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány olyan fibrinogén receptor antagonistákra vonatkozik, amelyek általában módosítják a sejtek tapadását és gátolják a fibrinogén, továbbá más fehérjék kötődését a vérlemezkékhez, valamint gátolják a vérlemezkék aggregálódását specifikusan a llb/llla fibrinogén receptor helyeken. A fibrinogén olyan glükoprotein, amely a vérplazmában jelen van és részt vesz a vérlemezkék aggregálódásában, illetve a fibrin képzésében. A vérlemezkék sejtszerű mag nélküli fragmensek, amelyek minden emlős vérében megtalálhatók és amelyek szintén részt vesznek a vér koagulálódásában. A vérlemezkék normális képződése szempontjából ismert módon lényeges a fibrinogén, valamint a llb/llla receptor kölcsönhatása.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to fibrinogen receptor antagonists which generally modulate cell adhesion and inhibit the binding of fibrinogen and other proteins to platelets and inhibit platelet aggregation specifically at the IIb / IIIa fibrinogen receptor sites. Fibrinogen is a glycoprotein that is present in the plasma and is involved in platelet aggregation and fibrin formation. Platelets are cellular nucleated fragments that are found in the blood of all mammals and are also involved in blood coagulation. Interaction of fibrinogen with the IIb / IIIa receptor is known to be essential for the normal formation of platelets.
Ha egy véredény károsodik sérülés vagy egyéb tényező hatására, vérlemezkék tapadnak a megsérült szubendoteliális felülethez. Az odatapadt vérlemezkék ezt követően biológiailag aktív komponenseket fognak kibocsátani magukból és aggregálódnak. Az aggregálódás azáltal indul be, hogy agonisták, például trombin, epinefrin vagy ADP kötődik specifikus vérlemezke membrán receptorokhoz. Az agonisták stimulálásának eredményeképpen a vérlemezkék felületén a látens fibrinogén receptorok megnyílnak és bekövetkezik a fibrinogén kötődése a glükoprotein llb/llla receptor komplexhez.When a blood vessel is damaged by injury or other factors, platelets adhere to the injured subendothelial surface. The adherent platelets will then release biologically active components and aggregate. Aggregation is initiated by binding of agonists such as thrombin, epinephrine or ADP to specific platelet membrane receptors. As a result of agonist stimulation, latent fibrinogen receptors on the platelet surface open and fibrinogen binding to the glycoprotein IIb / IIIa receptor complex occurs.
Számos kísérlet folyt természetes anyagok és szintetikus peptidek felhasználásával az adhézió és a vérlemezkék aggregálódásának mechanizmusa megállapítása céljából. így például Rouslahti és Pierschbacher a Science, 238, 491 -497 (1987) szakirodalmi helyen ismertetnek adhezív fehérjéket, például a fibronektint, vitronektint, oszteopontint, kollagéneket, trombospondint, fibrinogént és a von Willebrand faktort, amelyek jelen vannak az extracelluláris mátrixokban és a vérben. Ezek a fehérjék tartalmazzák az arginin-gli-3-Many attempts have been made to use natural materials and synthetic peptides to determine the mechanism of adhesion and platelet aggregation. For example, Rouslahti and Pierschbacher, Science, 238, 491-497 (1987), disclose adhesive proteins such as fibronectin, vitronectin, osteopontin, collagens, thrombospondin, fibrinogen and von Willebrand factor present in extracellular matrix and . These proteins contain arginine-gly-3
cin-aszpartánsav (RGD) tripeptidet mint glükoptrotein llb/llla felismerő helyet. Ezek az arginint, glicint és aszpartánsavat tartalmazó tripeptidek felismerésre kerülnek a szerkezetileg kapcsolódó receptorok családjából legalább egy tag, az ún. integrinek által, amelyek olyan heterodimer fehérjék, melyek két membrán-feszítő alegységet tartalmaznak. Az említett publikáció szerzői megállapítják, hogy a tripeptid szekvencia jellege kritikus lehet a felismerés specifikussága szempontjából.cin aspartic acid (RGD) tripeptide as a recognition site for glycoptrotein IIb / IIIa. These tripeptides containing arginine, glycine and aspartic acid are recognized by at least one member of the family of structurally related receptors, the so-called. integrins, which are heterodimeric proteins that contain two membrane stretching subunits. The authors of that publication state that the nature of the tripeptide sequence may be critical to the specificity of recognition.
Cheresh a Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A. 84, 6471 -6475 (1987) szakirodalmi helyen ismertet egy, az emberi endoteliális sejtek által kifejezett, Arg-Gly-Asp konformációjú adhéziós receptort, amely szerkezetileg hasonló a vérlemezkék llb/llla komplexéhez, azonban antigén jellegében és funkcionálisan eltérő. Ez a receptor közvetlenül részt vesz az endoteliális sejteknek a fibrinogénhez, von Willebrand faktorhoz és vitronektinhez való kapcsolódásában.Cheresh, Proc. Nat'l Acad. Sci. 84, 6471-6475 (1987), discloses an Arg-Gly-Asp adhesion receptor expressed by human endothelial cells that is structurally similar to the platelet IIb / IIIa complex but is antigenically distinct and functionally distinct. This receptor is directly involved in the attachment of endothelial cells to fibrinogen, von Willebrand factor and vitronectin.
Pierschbacher és Rouslahti a J. of Bioi. Chem., 262, (36), 17294-17298 (1987) szakirodalmi helyen annak a feltételezésüknek adnak hangot, hogy az Arg-Gly-Asp szekvencia önmagában elegendő jelzés lenne a receptor felismerés és kötés céljából, továbbá, hogy a tripeptid szekvencia konformációja meghatározó jellegű. Különböző szintetikus peptidek kerültek előállításra, és a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az Arg-Gly-Asp enantiomer szubsztitúciók vagy addíciók útján történő sztereokémiái konformációs változása szignifikánsan befolyásolja a receptor-ligandum interakciót. A szerzők azt is bemutatták, hogy a dekapeptidnek a Pen és Cys nem-terminális maradékok között egy diszulfid-híd útján való ciklizálása azt eredményezi, hogy a peptid jóval kevésbé hatásos a fibronektinhez való kapcsolódás gátlásában.Pierschbacher and Rouslahti, J. of Bioi. Chem., 262, (36), 17294-17298 (1987), suggest that the Arg-Gly-Asp sequence alone would be sufficient for signal recognition and binding, and that the conformation of the tripeptide sequence would be nature. Various synthetic peptides have been prepared and the authors conclude that the stereochemical conformational change of the Arg-Gly-Asp enantiomeric substitutions or additions significantly influences the receptor-ligand interaction. The authors also demonstrated that cyclization of the decapeptide via a disulfide bridge between the non-terminal residues Pen and Cys results in the peptide being much less effective in inhibiting the binding to fibronectin.
-4A Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A., 81., 5985-5988 (1984) szakirodalmi helyen ugyanezek a szerzők a fibronektin sejtfelismerő helyének olyan tetrapeptid típusú variánsait írják le, amelyek megtartják a kötődést elősegítő aktivitásukat. A 4,589,881 és 4,614,517 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban is tetrapeptid felismerő hellyel rendelkező peptideket írnak le. A fibronektin sejtkötő területén számos nagy polipeptid fragmensnek van sejt-kapcsolódó aktivitása. Ilyen vonatkozásban utalunk a 4,517,686; 4,661,111 és 4,578,079 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokra.-4A Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A., 81, 5985-5988 (1984), describe the tetrapeptide-like variants of the fibronectin cell recognition site which retain their binding-promoting activity. U.S. Patent Nos. 4,589,881 and 4,614,517 also disclose peptides having a tetrapeptide recognition site. Many large polypeptide fragments have cell-associated activity in the cell binding domain of fibronectin. In this regard, reference is made to 4,517,686; U.S. Patent Nos. 4,661,111 and 4,578,079.
Ruggeri és munkatársai a Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A., 83, 5708 -5712 (1986) szakirodalmi helyen olyan szintetikus peptidek sorozatát írják le, amelyek hosszúságukat illetően 16 aminosav-maradékból állnak, továbbá RGD-t és az RGD aszpartánsav-maradékához kapcsolódó valint tartalmaznak, ami gátolja a fibrinogén kötődését a vérlemezkékhez. Ilyen vonatkozásban utalunk a Koczewiak és munkatársai által a Biochem., 23, 1767 -1774 (1984) szakirodalmi helyen ismertetettekre, a Ginsberg és munkatársai által a J. Bioi. Chem., 260(7), 3931 -3936 (1985) szakirodalmi helyen ismertetettekre, valamint a Haverstick és munkatársai által a Blood, 66(4), 946 - 952 (1985) szakirodalmi helyen leírtakra. További inhibitorok ismerhetők meg a 275,748 és 298,820 számú európai közrebocsátási iratokból.Ruggeri et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 83, 5708-5712 (1986), describes a series of synthetic peptides consisting of 16 amino acid residues in length and containing RGD and valine bound to the aspartic acid residue of RGD, which inhibit fibrinogen binding. platelets. In this regard, reference is made to Koczewiak et al., Biochem., 23, 1767-1774 (1984), and Ginsberg et al., J. Biol. Chem., 260 (7), 3931-3936 (1985), and by Blood, 66 (4), 946-952 (1985), and Haverstick et al. Other inhibitors are known from European Publication Nos. 275,748 and 298,820.
Kígyóméregből számos alacsony molekulasúlyú polipeptid-faktort izoláltak. Ezek a faktorok nyilvánvalóan nagy aktivitást mutatnak gpllb/llla komplexekhez. így például Huang és munkatársai a J. Bioi. Chem., 262, 16157 - 16163 (1987), valamint a Biochemistry, 28, 661 -666 (1989) szakirodalmi helyeken leírják a kígyóméreg-trigramin primer szerkezetét, mely anyag 72 aminosavból álló polipeptid, amely RGD alegységet tartalmaz. A kígyóméregböl elkülöníthető másik anyag az echistatin, amelynek nagy az affinitása a gplIb/llla komplexhez. Ez a polipeptid 49 aminosavat tartalmaz, továbbá RGD-alegysége és különböző diszulfid-hídjai vannak [I. Gan és munkatársai: J. Bioi. Chem., 263. 19827-19832 (1988); Dennis és munkatársai: Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A., 87, 2471 -2475 (1989)]. Ezeknek a kígyóméregböl elkülönített faktoroknak azonban nagy az affinitása az adhezív fehérje receptor család más tagjaihoz is, beleértve a vitronektin és a fibronektin receptorokat, úgy hogy ezek nem szelektívek a gpllb/llla komplexek vonatkozásában.Several low molecular weight polypeptide factors have been isolated from snake venom. Obviously, these factors show high activity for gpl1b / IIIa complexes. For example, Huang et al., J. Biol. Chem., 262, 16157-16163 (1987) and Biochemistry, 28, 661-666 (1989), describe the structure of a snake venom trigramin primer, a 72 amino acid polypeptide containing an RGD subunit. Another substance that can be distinguished from the snake venom is echistatin, which has a high affinity for the gplIb / IIIa complex. This polypeptide contains 49 amino acids and has an RGD subunit and various disulfide bridges [I. Gan et al., J. Bioi. Chem. 263: 19827-19832 (1988); Dennis et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A. 87: 2471-2475 (1989)]. However, these snake venom factors also have a high affinity for other members of the adhesive protein receptor family, including the vitronectin and fibronectin receptors, so that they are not selective for the gpIIb / IIIa complexes.
Bár ismeretes, hogy az Arg-Gly-Asp tripeptid-szekvencia jelen van olyan polipeptidekben, amelyek a fibronektin és vitronektin sejtkötödést fokozó hatását megkettözni vagy gátolni képesek, magának az Arg-Gly-Asp tripeptidnek csekély az aktivitása. Jelenleg nem teljesen világos, hogy az ehhez a szekvenciához kapcsolt más aminosavak hogyan befolyásolják a kötés specifikusságát. Az 5,023,233 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásunkban olyan kis méretű gyűrűs hexapeptideket ismertetünk, amelyek tartalmazzák az Arg-Gly-Asp szekvenciát és vérlemezkék aggregálódásának inhibitoraiként hasznosíthatók. Az 5,037,808 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban olyan indolil típusú vérlemezke-aggregálódást gátló anyagokat ismertetnek, amelyek feltételezhetően azáltal hatnak, hogy gátolják a fibrinogén és/vagy extracelluláris mátrixfehérjék, illetve a vérlemezke gpllb/llla receptora közötti kölcsönhatásokat. Az 5,037,808 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetnek továbbá olyan, a guanidino-peptid szerkezetére emlékeztető szerkezetű vegyületeket, amelyek tartalmaznak Asp-maradékot és gátolják a vérlemezkék aggregálódását. AAlthough the Arg-Gly-Asp tripeptide sequence is known to be present in polypeptides capable of duplicating or inhibiting the cellular binding effect of fibronectin and vitronectin, the Arg-Gly-Asp tripeptide itself has little activity. At present, it is not entirely clear how other amino acids linked to this sequence affect the specificity of the binding. U.S. Patent No. 5,023,233 discloses small cyclic hexapeptides containing the Arg-Gly-Asp sequence and useful as inhibitors of platelet aggregation. U.S. Patent No. 5,037,808 discloses indole-type platelet aggregation inhibitors that are believed to act by inhibiting interactions between fibrinogen and / or extracellular matrix proteins and platelet gpl1b / IIIa receptor. U.S. Patent No. 5,037,808 also discloses compounds having a structure resembling the structure of a guanidino-peptide that contain an Asp residue and inhibit platelet aggregation. THE
-6PCT/US90/02746 számú nemzetközi bejelentésben olyan antitest-polipeptid konjugátumok alkalmazását ismertetik, amelyeknél a polipeptidek tartalmaznak Arg-Gly-Asp (RGD) szekvenciát.International Application No. -6PCT / US90 / 02746 discloses the use of antibody-polypeptide conjugates wherein the polypeptides comprise the Arg-Gly-Asp (RGD) sequence.
A PCT/US91/00564 számú nemzetközi bejelentésben olyan nagy gyűrűs peptideket ismertetnek, amelyek prolin-maradékok között RGD-t tartalmaznak, továbbá vérlemezkék aggregálódását gátló hatásúak. A PCT/US90/03788 számú nemzetközi bejelentésben olyan, kis méretű gyűrűs vérlemezke-aggregálódást gátló anyagokat ismertetnek, amelyek szintetikus gyűrűs pentapeptidek, amelyek az Arg-Gly-Asp tripeptid szekvenciát és a gyűrűben egy tioéter-kötést tartalmaznak. A PCT/US90/05367 számú nemzetközi bejelentésben is ismertetnek olyan peptideket és pszeudopeptideket, például az N-amidino-piperidin-3-karboxi-glicil-L-aszpartil-L-valint, amelyek emlősök vérében gátolják a vérlemezkék aggregálódását és trombuszok képződését. A 91103462.7 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan lineáris vegyületeket ismertetnek, amelyek közé internális piperazinil- vagy piperidinil-származékok tartoznak. A 91300179.8 számú európai szabadalmi bejelentésben (1991. július 17-én került publikálásra) lineáris polipeptid típusú fibrinogén receptor antagonistákat ismertetnek. A 901001404.3 számú európai szabadalmi bejelentésben R1-A-(W)a-X-(CH2)b-(Y)c-B'Z-COOR általános képletü vegyületeket ismertetnek, mely képletben R1 jelentése guanidino- vagy amidino-rész, továbbá A és B specifikus monoszubsztituált arilcsoportok vagy heterociklusos csoportok közül van megválasztva.PCT / US91 / 00564 discloses large cyclic peptides which contain RGD among proline residues and also inhibit platelet aggregation. PCT / US90 / 03788 discloses small ring platelet aggregation inhibitors which are synthetic cyclic pentapeptides having the Arg-Gly-Asp tripeptide sequence and a thioether bond in the ring. PCT / US90 / 05367 also discloses peptides and pseudopeptides, such as N-amidinopiperidine-3-carboxyglycyl-L-aspartyl-L-valine, which inhibit platelet aggregation and thrombus formation in mammalian blood. European Patent Application No. 91103462.7 discloses linear compounds which include piperazinyl or piperidinyl international derivatives. European Patent Application No. 91300179.8 (published July 17, 1991) discloses linear polypeptide-type fibrinogen receptor antagonists. European Patent Application 901001404.3 discloses compounds of the formula R 1 -A- (W) a -X- (CH 2 ) b- (Y) c-B'Z-COOR, wherein R 1 is a guanidino or amidino moiety. , and A and B specific monosubstituted aryl groups or heterocyclic groups.
Bár számos olyan vegyület vagy peptid-analóg ismeretes, amelyekről feltételezik, hogy a vérlemezkék aggregálódását gátolják azáltal, hogy megakadályozzák a vérlemezkének a fibrinogénnel való megkötését, a jelen talál-7mány olyan új fibrinogén receptor antagonistákat biztosít, amelyeknek szignifikáns kötési aktivitásuk van és ezért a korábbiakban ismertetett okokból igen hasznosak. Számos olyan igen súlyos betegség és rendellenesség ismeretes, amelynek során hipertrombotikus komplikációk lépnek fel, és ezek eredményeképpen intravaszkulárisan trombusok és embólia alakul ki. A miokardiális infarktus, a gutaütés, visszérgyulladás és számos más súlyos megbetegedés kezelésére igény van új és hatékony fibrinogén receptor antagonistákra.Although many compounds or peptide analogs are believed to be inhibited by platelet aggregation by preventing the platelet from binding to fibrinogen, the present invention provides novel fibrinogen receptor antagonists that have significant binding activity and are therefore for very good reasons. A number of very serious diseases and disorders are known, in which hyperthrombotic complications occur, resulting in the formation of thrombi and embolus intravascularly. There is a need for new and effective fibrinogen receptor antagonists for the treatment of myocardial infarction, stroke, varicose veins and many other serious diseases.
Felismertük, hogy az új (I) és (II) általános képletü vegyületek, például a (III) képletü vegyület ilyen fibrinogén receptor antagonista aktivitású.It has now been found that novel compounds of formula I and II, such as compound of formula III, have such fibrinogen receptor antagonist activity.
A fentiek alapján a találmány az (I) és (II) általános képletú vegyületekre vonatkozik. Ezekben a képletekbenAccordingly, the present invention relates to compounds of formula (I) and (II). In these formulas
Q jelentése (IV) vagy (V) képletú csoport vagy (VI) általános képletú csoport, vagy pedig Q jelentése 4 - 9-tagú mono- vagy biciklusos gyűrűs csoport, amely nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmaz, továbbá adott esetben szubsztituálva lehet a későbbiekben definiált R8 helyettesítővel;Q is a group of formula (IV) or (V) or a group of formula (VI) or Q is a 4- to 9-membered mono- or bicyclic ring group selected from 1, 2 or 3 atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. containing a heteroatom and optionally substituted with R 8 as defined below;
AB jelentése szomszédos szén- és nitrogénatomokat megosztva tartalmazó kondenzált gyűrűs rendszer, amelynélAB is a condensed ring system containing adjacent carbon and nitrogen atoms in which
A jelentése 5-, 6- vagy 7-tagú, telített vagy telítetlen gyűrű, amely oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott 1,2 vagy 3 heteroatomot tartalmaz; ésA is a 5-, 6- or 7-membered saturated or unsaturated ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen; and
B jelentése 5-, 6- vagy 7-tagú, telített vagy telítetlen gyűrű, amely oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmaz;B is a 5-, 6- or 7-membered saturated or unsaturated ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen;
-8R1 jelentése hidrogénatom, 1 - 4 szénatomos alkilcsoport vagy -N(R8)2, -N(R8)SO2R7, -NR8CO2R7, -NR8C(O)R7, -NR8C(O)N(R7)R8,-8R 1 is hydrogen, 1-4 alkyl, or -N (R8) 2, -N (R8) SO2R 7, -NR 8 CO 2 R 7, -NR 8 C (O) R 7, -NR 8 C (O) N (R 7 ) R 8 ,
-N(Re)SO2N(R7)R8, -N(R8)SO2N(R8)C(O)OR7, -C(O)N(R7)2 vagy R6 jelentésében a következőkben definiálásra kerülő gyűrűs csoport;-N (R e ) SO 2 N (R 7 ) R 8 , -N (R 8 ) SO 2 N (R 8 ) C (O) OR 7 , -C (O) N (R 7 ) 2 or R 6 as defined below a cyclic ring;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, aril-( 1 - 4 szénatomos)alkil- vagy arilcsoport;R 2 is hydrogen or C 1 -C 4 straight or branched alkyl, aryl (C 1 -C 4) alkyl or aryl;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs alkilcsoport vagy 1 - 4 szénatomos alkenilcsoport;R 4 is hydrogen or C 1-4 straight or branched chain or cyclic alkyl or C 1-4 alkenyl;
R5 jelentése metincsoport, -CH(CH2)n-csoport, kémiai kötés vagy - ha R5 szomszédos N(R4)-csoporttal - (VII) általános képletü csoport; R5 is CH, -CH (CH2) n group, a bond or - when R5 is adjacent N (R4) group - of formula (VII) group;
R6 jelentése karboxil-, hidroxi-metil-, tetrazolil-, acil-szulfonamido-, -C(O)N(R7)2, -CO2R9, vagy (Vili) képletü csoport, vagy pedig R6 R1 helyettesítővei (IX) vagy (X) általános képletü csoportot alkot;R 6 is carboxyl, hydroxymethyl, tetrazolyl, acylsulfonamido, -C (O) N (R 7 ) 2 , -CO 2 R 9 , or (VIII) or R 6 R 1 or a substituent of formula (IX) or (X);
y jelentése oxigén- vagy kénatom;y is oxygen or sulfur;
R7 jelentése hidrogénatom, vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, egyenes vagy elágazó rövid szénláncú alkenilcsoport, aril-(1 - 4 szénatomos)alkilcsoport, szubsztituált arilcsoport, vagy 5- vagy 6-tagú, 1, 2 vagy 3 nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot mint heteroatomot tartalmazó heteroarilesöpört; mimellett a szubsztituált alkilcsoport hidroxilcsoporttal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport, és a szubsztituált arilcsoport a következő helyettesítők közül 1, 2 vagy 3 szubsztituenst hordoz: halogénatomok, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoportok, hidroxilcsoportok vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportok;R 7 is hydrogen, or C 1-4 straight or branched, optionally substituted alkyl, straight or branched lower alkenyl, aryl (C 1-4) alkyl, substituted aryl, or 5- or 6-membered, Heteroaryl radicals containing 1, 2, or 3 nitrogen, sulfur or oxygen atoms as heteroatoms; wherein the substituted alkyl group is substituted by hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy and the substituted aryl group has 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy or C 1 -C 4 alkyl;
-9R8 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;-9R 8 is hydrogen or 1-4 carbon atoms, straight or branched chain alkyl;
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy arilcsoport;R 9 is hydrogen or C 1-4 alkyl or aryl;
n értéke 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 vagy 7;n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7;
ri értéke 0,1,2 vagy 3; és a jelentése (XI) általános képletú csoport vagy kémiai kötés.ri is 0,1,2 or 3; and a is a group of formula XI or a chemical bond.
A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) és (II) általános képletú vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is.The present invention also encompasses pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formulas I and II.
Az (I) és (II) általános képletú vegyületek egy szükebb csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletébenA narrower group of compounds of Formulas I and II are compounds wherein
Q jelentése (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) vagy (XXX) képletű csoport;Q represents (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), A group of formula (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) or (XXX);
n értéke 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 vagy 7;n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7;
ri értéke 0, 1, 2 vagy 3;ri is 0, 1, 2 or 3;
R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs, 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport;R 4 is hydrogen, straight or branched or cyclic alkyl of 1 to 4 carbon atoms or alkenyl of 1 to 4 carbon atoms;
R5 jelentése metincsoport, -CH(CH2)n képletű csoport vagy kémiai kötés; R5 is CH, -CH (CH2) n- or a bond;
R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, aril-(1 - 4 szénatomos)alkilcsoport vagy arilcsoport;R 2 is hydrogen, straight or branched (C 1 -C 4) alkyl, aryl (C 1 -C 4) alkyl, or aryl;
R1 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy -N(R8)2, -N(R8)SO2R7, -NR8CO2R7, -NR8C(O)R7, -NR8C(O)N(R7)R8, R1 is hydrogen, C1 -C4 alkyl or -N (R8) 2, -N (R8) SO2R 7, -NR 8 CO 2 R 7, -NR 8 C (O) R 7, -NR 8 C (O) N (R 7 ) R 8 ,
-N(R8)SO2N(R7)R8, -N(R8)SO2N(R8)C(O)OR7, -C(O)N(R7)2 vagy R6 szubsztituenssel alkotott gyűrűs csoport;-N (R 8 ) SO 2 N (R 7 ) R 8 , -N (R 8 ) SO 2 N (R 8 ) C (O) OR 7 , -C (O) N (R 7 ) 2 or R 6 ;
• ·• ·
- 10R8 jelentése karboxilcsoport, hidroxi-metilcsoport, tetrazolilcsoport, acil-szulfonamidocsoport, -C(O)N(R7)2, -CO2R9 vagy (Vili) képletű csoport vagy R1 szubsztituenssel együtt gyűrűs csoport; R1 és R6 együtt (IX) vagy (X) általános képletű gyűrűs csoportot alkot;- R 10 is carboxyl, hydroxymethyl, tetrazolyl, acylsulfonamido, -C (O) N (R 7 ) 2 , -CO 2 R 9 or (VIII) or together with R 1 is a cyclic group; R 1 and R 6 together form a cyclic group of formula (IX) or (X);
y jelentése oxigén- vagy kénatom;y is oxygen or sulfur;
R7 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, egyenes vagy elágazó rövid szénláncú alkenilcsoport, aril-(1 - 4 szénatomos)alkilcsoport, szubsztituált arilcsoport, vagy 5- vagy 6-tagú, 1, 2 vagy 3 nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot mint heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport; mimellett a szubsztituált alkilcsoport hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport, és a szubsztituált arilcsoport a következő helyettesítők közül 1, 2 vagy 3 szubsztituenst hordoz: halogénatomok, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoportok, hidroxilcsoportok vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoportok;R 7 is hydrogen, or C 1-4 straight or branched, optionally substituted alkyl, straight or branched lower alkenyl, aryl (C 1-4) alkyl, substituted aryl, or 5- or 6-membered, Heteroaryl containing 1, 2 or 3 nitrogen, sulfur or oxygen atoms as heteroatoms; wherein the substituted alkyl group is substituted with hydroxy or C 1-4 alkoxy and the substituted aryl group has 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, C 1-4 alkoxy, hydroxy or C 1-4 alkyl;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;R 8 is hydrogen or C 1-4 straight or branched chain alkyl;
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy arilcsoport;R 9 is hydrogen or C 1-4 alkyl or aryl;
a jelentése (XI) általános képletú csoport vagy kémiai kötés;a is a group of formula XI or a bond;
A jelentése 5-, 6- vagy 7-tagú, telített vagy telítetlen gyűrű, amely oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmaz; ésA is a 5-, 6- or 7-membered saturated or unsaturated ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen; and
B jelentése 5-, 6- vagy 7-tagú, telített vagy telítetlen gyűrű, amely oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmaz;B is a 5-, 6- or 7-membered saturated or unsaturated ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen;
• · ·• · ·
- 11 mimellett A és B együtt olyan kondenzált gyúrürendszert alkot, amelynél szomszédos szén- és nitrogénatomok közösek.- 11, A and B together form a condensed ring system in which adjacent carbon and nitrogen atoms are common.
A találmány szerinti vegyületek esetében az aszimmetriacentrumot tartalmazók előfordulhatnak racemátok, racém keverékek, továbbá individuális enantiomerek és/vagy diasztereomerek formájában. Szakember számára érthető, hogy mindezeket a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.For compounds of the invention, those containing an asymmetric center may exist in the form of racemates, racemic mixtures, and individual enantiomers and / or diastereomers. It will be understood by those skilled in the art that they are all within the scope of the invention.
Az (I) általános képletü vegyületek egy szűkebb csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyeknélA narrower class of compounds of formula (I) are those in which
AB jelentése (XXXI) általános képletü csoport - ebben a képletben V jelentése nitrogénatom vagy -CR7 általános képletü csoport és D jelentése metilén-, etilén-, -CH2C(R7)2CH2- vagy (XXXII) képletú csoport - vagy (XXXIII) általános képletú csoport - ebben a képletben X jelentése nitrogénatom vagy -CR3 általános képletü csoport, és az utóbbiban R3 jelentése cianocsoport, -C(O)N(R7)R8, (XXXIV), (XXXV) vagy (XXXVI) képletü csoport - vagy (XXXIX), (XL) vagy (XLI) képletü csoport.AB is a group of formula (XXXI) wherein V is nitrogen or -CR 7 and D is methylene, ethylene, -CH 2 C (R 7 ) 2 CH 2 - or (XXXII) - or (XXXIII) a group of the formula: in which X is nitrogen or -CR 3 , in which R 3 is cyano, -C (O) N (R 7 ) R 8 , (XXXIV), (XXXV) or (XXXVI). or a group of formula (XXXIX), (XL) or (XLI).
Az utóbb említett vegyületek közül további szűkebb csoportot alkotnak azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyeknélA further narrower group of the latter compounds is the compound of formula (I) wherein
AB jelentése (XLII) általános képletü csoport, és az utóbbiban V jelentése nitrogénatom vagy metincsoport és D jelentése etiléncsoport vagy -CH2C(R4)2CH2- képletü csoport.B is a compound of formula (XLII), wherein V is nitrogen or methine and D is ethylene or -CH 2 C (R 4 ) 2 CH 2 -.
A találmány szerinti (II) általános képletü vegyületek egy szűkebb csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletébenA narrower class of compounds of formula (II) of the present invention are those in which
AB jelentése (XXXI) általános képletü csoport - ebben a képletben V jelentése nitrogénatom vagy -CR7 általános képletü csoport és D jelentése metilén-, etilén-, -CH2C(R7)2CH2- vagy (XXXII) képletü csoport - vagyAB is a group of formula (XXXI) wherein V is nitrogen or -CR 7 and D is methylene, ethylene, -CH 2 C (R 7 ) 2 CH 2 - or (XXXII) - or
-12(XXXIII) általános képletü csoport - ebben a képletben X jelentése nitrogénatom vagy -CR3 általános képletü csoport, és az utóbbiban R3 jelentése cianocsoport, -C(O)N(R7)R8, (XXXIV) vagy (XXXV) képletú csoport - vagy (XL), (XLI) vagy (XLV) képletü csoport, és az utóbbiban y3 jelentése oxigénatom vagy kettő hidrogénatom.-12 (XXXIII) - in which X is nitrogen or -CR 3 , in which R 3 is cyano, -C (O) N (R 7 ) R 8 , (XXXIV) or (XXXV) ) - or a compound of formula (XL), (XLI) or (XLV), wherein in the latter, y 3 is oxygen or two hydrogen.
Ezek közül a (II) általános képletü vegyületek közül is külön csoportot alkotnak azok, amelyeknél a jelentése (XI) képletü csoport; ésThese compounds of formula (II) also form a separate group where a is a compound of formula (XI); and
AB jelentése (XXXI) általános képletü csoport - a képletben V jelentése nitrogénatom vagy -CR7 általános képletú csoport és D jelentése metilén-, etilén-, -CH2C(R7)2CH2- vagy (XXXII) képletú csoport -vagy (XXXIII) általános képletú csoport - a képletben X jelentése nitrogénatom vagy -CR3 általános képletú csoport, és az utóbbiban R3 jelentése cianocsoport, -C(O)N(R7)R8, (XXXIV) vagy (XXXV) képletü csoport.AB is a group of formula (XXXI) wherein V is nitrogen or -CR 7 and D is methylene, ethylene, -CH 2 C (R 7 ) 2 CH 2 - or (XXXII) or (XXXIII) a radical of formula: - wherein X represents a nitrogen atom or a CR 3 group of formula and where R 3 is cyano, -C (O) N (R7) R8, (XXXIV) or (XXXV) following group.
A (II) általános képletü vegyületek egy szükebb csoportját alkotják azok, amelyek képletében a jelentése kémiai kötés; ésA narrower group of compounds of formula II are those wherein a is a bond; and
AB jelentése (XL), (XLI) vagy (XLV) képletü csoport, és az utóbbiban y3 jelentése oxigénatom vagy kettő hidrogénatom.AB is a group of formula (XL), (XLI) or (XLV), and in the latter, y 3 is oxygen or two hydrogen.
A találmány szerinti vegyületekre specifikus példaként említhetjük a következőkben felsorolt képletü vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat: (XLVI), (XLVII), (XLVIII), (XLIX), (L), (Ll), (III), (Lll), (Lili), (LIV), (LV), (LVI), (LVII), (LVIII), (LIX), (LX), (LXI), (LXll), (LXIII), (LXIV), (LXV), (LXVI), (LXVII), (LXVIII), (LXIX), (LXX), (LXXI), (LXXII), (LXXIII), (LXXIV), (LXXV), (LXXVI), (LXXVI I), (LXXVIII), (LXXIX) és (LXXX) képletü vegyűlet.Specific examples of compounds of the present invention include the following compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof: (XLVI), (XLVII), (XLVIII), (XLIX), (L), (III), (III), ( Lili), (LIV), (LV), (LVI), (LVII), (LVIII), (LIX), (LX), (LXI), (LXll), (LXIII), (LXIV), (LXV) , (LXVI), (LXVII), (LXVIII), (LXIX), (LXX), (LXXI), (LXXII), (LXXIII), (LXXIV), (LXXV), (LXXVI I), (LXXVIII), (LXXIX) and (LXXX).
-13A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak továbbá a (LXXXI), (LXXXI I), (LXXXIII), (LXXXIV) és (LXXXV) képletü vegyületek is.The compounds of formula (LXXXI), (LXXXI I), (LXXXIII), (LXXXIV) and (LXXXV) are also included.
A gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés alatt a találmány szerinti vegyületek nem-toxikus sóit értjük, amelyek általában előállíthatok úgy, hogy a megfelelő szabad bázist egy alkalmas szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk. Reprezentatív sókként említhetjük a következő sókat: acetát, benzol-szulfonát, benzoát, bikarbónát, bíszulfát, bitartarát, borát, bromid, kalcium-edetát, kamszilát, karbonát, klorid, klavulanát, citrát, dihidroklorid, edetát, edizilát, esztolát, ezilát, fumarát, glüceptát, glükonát, glutamát, glikollil-arzanilát, hexil-rezorcinát, hidrabaminát, hidrobromid, hidroklorid, hidroxi-naftoát, jodid, izotionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mezilát, metil-bromid, metil-nitrát, metil-szulfát, mükát, napszilát, nitrát, oleát, oxalát, pamoát, palmitát, pantotenát, foszfát/difoszfát, poligalakturonát, szalicilát, sztearát, szubacetát, szukcinát, tannát, tartarát, teoklát, tozilát, trietijodid, valerát.The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to the non-toxic salts of the compounds of the invention which are generally prepared by reacting the appropriate free base with a suitable organic or inorganic acid. Representative salts include: acetate, benzene sulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edizate, , glyceptate, gluconate, glutamate, glycollyl-arazanylate, hexyl resorcinate, hydrabaminate, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide , methylsulfate, mycate, sun silicate, nitrate, oleate, oxalate, pamoate, palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, subacetate, succinate, tannate, tartrate, theoclate, tosylate, triethyl.
A gyógyászatilag hatásos mennyiség kifejezés alatt a hatóanyagnak olyan mennyiségét értjük, amely egy szövetben, szervben vagy állatban olyan biológiai vagy gyógyászati hatást vált ki, amelyet a kutató vagy gyógyító orvos kíván. Az antikoaguláns kifejezés alatt például a heparint és a warfarint értjük. A trombolitikus ágens kifejezés alatt például a sztreptokinázt és a szöveti plazminogén aktivátort értjük. A vérlemezke antiaggregációs ágens kifejezés alatt például az aszpirint, ticlopidint és dipiridamolt értjük.The term "therapeutically effective amount" means an amount of an active ingredient that exerts a biological or therapeutic effect in a tissue, organ, or animal, as desired by the researching or treating physician. The term anticoagulant includes, for example, heparin and warfarin. The term thrombolytic agent includes, for example, streptokinase and tissue plasminogen activator. Platelet anti-aggregation agent includes, for example, aspirin, ticlopidine and dipyridamole.
Az alkilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú alkánokat, alkéneket vagy alkineket értünk.The term alkyl means straight or branched chain alkanes, alkenes or alkynes.
Az arilcsoport kifejezés alatt 5 - 10-tagú, telítetlen mono- vagy biciklusos gyűrűs csoportokat értünk.The term aryl refers to 5- to 10-membered, unsaturated mono- or bicyclic ring groups.
• ·• ·
-ΜΑ heteroari lesöpört kifejezés alatt 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomot tartalmazó alcsoportot értünk.-ΜΑ heteroaryl is a subgroup containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms.
A heteroatom kifejezés alatt nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot értünk.The term heteroatom refers to nitrogen, oxygen or sulfur.
A gyűrűs kifejezés alatt - ha csak másképpen pontosabban nem definiáljuk - 5 - 10-tagú mono- vagy biciklusos telített gyűrűs csoportokat értünk.The term cyclic, unless otherwise specified, refers to 5 to 10 membered mono- or bicyclic saturated ring groups.
A heterociklusos kifejezés alatt 1,2,3 vagy 4 heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportokat értünk. A találmány szerinti vegyületek esetében a heteroarilcsoportok és a heterociklusos csoportok legfeljebb kettő oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak.The term heterocyclic refers to ring groups containing 1,2,3 or 4 heteroatoms. In the compounds of the invention, the heteroaryl groups and the heterocyclic groups contain up to two oxygen or sulfur atoms.
Az alkoxicsoport kifejezés alatt a fentiekben definiált alkilrészt tartalmazó csoportokat értjük.The term "alkoxy" refers to groups containing the alkyl moiety as defined above.
Az aril-alkil és alkil-aril csoportok alatt olyan csoportokat értünk, amelyek alkilrésze a korábbiakban megadott, illetve arilrésze a korábbiakban megadott. A Co-n vagy Ci.n jelölés esetében n értéke 1-10 vagy 2-10 közötti szám, illetve az aril-alkil- vagy alkil-arilcsoportok alkilrészére utal.Arylalkyl and alkylaryl groups are understood to mean those alkyl groups as defined above and aryl groups as above. In the case of Co n or Cl n , n is a number from 1 to 10 or 2 to 10 or refers to the alkyl portion of arylalkyl or alkylaryl groups.
A halogénatom kifejezés alatt fluor-, klór-, jód- és brómatomot értünk.The term halogen means fluorine, chlorine, iodine and bromine.
Az oxi kifejezés alatt oxigénatomot értünk. Az oxo kifejezés alatt (=0) csoportot értünk. A tio kifejezés alatt kénatomot értünk. A leírásban általunk használt nómenklatúra értelmében egy adott oldallánc terminális végét említjük először, majd ezt követően a hozzá kapcsolódó funkciós csoportot, így például (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-aminocsoporttal szubsztituált 1 - 5 szénatomos alkilcsoport megfelel a (LXXXVI) képletű csoportnak.The term oxy refers to an oxygen atom. By oxo is meant (= 0) a group. The term thio refers to a sulfur atom. In the nomenclature used herein, the terminal end of a particular side chain is mentioned first, and then the related functional group, such as C 1-6 alkyl substituted with C 1-6 alkylcarbonylamino, corresponds to formula LXXXVI.
A következőkben ismertetésre kerülő előállítási eljárások és példák kapcsán a különböző reagensek vonatkozásában az alábbi rövidítéseket használjuk:The following abbreviations are used for the various reagents used in the preparation procedures and examples which follow:
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a sejtek kapcsolódási aktivitásával összefüggő, ún. integrin fehérje-komplex funkció gátlására. Beadhatók továbbá a találmány szerinti vegyületek olyan betegeknél, amelyeknél az emberi vagy emlős vérlemezke-aggregáció vagy adhézió inhibitálása kívánatos.The compounds of the present invention are useful in the so-called "cell adhesion" activity. inhibition of integrin protein complex function. The compounds of the invention may also be administered to patients in whom inhibition of human or mammalian platelet aggregation or adhesion is desired.
Néhány találmány szerinti vegyület gyorsan kikerül a vérkeringésből és különösen hatékony a vérlemezkék aggregálódásának gátlásában. így ezeketSome of the compounds of the invention are rapidly cleared from the circulation and are particularly effective in inhibiting platelet aggregation. so these
-16a vegyületeket felhasználhatjuk perifériális artériákon végrehajtott sebészeti beavatkozásnál (artéria-átültetés vagy nyaki verőéren végzett műtétek) és szívkoszorúéri sebészetben, amelyeknél az artériákkal és szervekkel való manipulálás és/vagy az artéria-felületek és a vérlemezkék közötti kölcsönhatás a vérlemezkék aggregálódásához vezet. Az aggregálódott vérlemezkék trombusokat és tromboembóliát okozhatnak, (gy a találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk ilyen műtéti beavatkozásra váró betegeknek trombusok és tromboembólia képződésének megelőzése céljából.Compounds of -16a may be used in peripheral arterial surgery (arterial transplantation or carotid artery surgery) and coronary artery surgery, in which manipulation of arteries and organs and / or interactions between arterial surfaces and platelets results in platelet aggregation. Aggregated platelets can cause thrombi and thromboembolism (i.e., the compounds of the present invention may be administered to patients undergoing such surgical intervention to prevent the formation of thrombi and thromboembolism).
A találmány szerinti vegyületek beadhatók olyan szokásos, orális felhasználásra alkalmas készítmények formájában, mint a tabletták, kapszulák (ezek mindegyike elkészíthető nyújtott hatóanyagleadású vagy késleltetett hatóanyagleadású formában), pilulák, porok, granulák, elixírek, tinktúrák, szuszpenziók, szirupok és emulziók. A találmány szerinti vegyületek ugyancsak beadhatók intravénásán (bólusz-injekció vagy infúzió formájában), intraperitoneálisan, szubkután, szublingválisan, intranazálisan vagy intramuszkulárisan, mely beadási módok, illetve az ezekhez tartozó megfelelő készítmények szakember számára jól ismertek. A találmány szerinti vegyületböl mint aggregációt gátló ágensből hatásos, de még nem toxikus mennyiségre van szükség.The compounds of the present invention may be administered in the form of conventional oral formulations such as tablets, capsules (all of which may be formulated as sustained release or delayed release), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, syrups and emulsions. The compounds of the present invention may also be administered intravenously (by bolus injection or infusion), intraperitoneally, subcutaneously, sublingually, intranasally or intramuscularly, and methods of administration and related formulations are well known to those skilled in the art. An effective amount of the compound of the present invention as an anti-aggregation agent is required but not yet toxic.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók olyan betegeknek, amelyeknél a trombózis megelőzése kívánatos azáltal, hogy a fibrinogénnek a vérlemezkék membrán-glükoprotein komplex llb/llla receptorhoz való gátlása kívánatos. így ezeket a vegyületeket felhasználhatjuk perifériális artériákon végrehajtott sebészeti beavatkozásnál (artéria-átültetés vagy nyaki veröéren végzett műtétek) és szívkoszorúéri sebészetben, amelyeknél az artériákkal és szervekkel való manipulálás és/vagy az artéria-felületek és a vérlemezkék kö-The compounds of the present invention can be administered to patients in whom prevention of thrombosis is desirable by inhibiting fibrinogen at the platelet membrane-glycoprotein complex IIb / IIIa receptor. Thus, these compounds can be used in peripheral arterial surgery (arterial transplantation or cervical vascular surgery) and in coronary artery surgery, where manipulation of arteries and organs and / or interference between arterial surfaces and platelets occurs.
zötti kölcsönhatás a vérlemezkék aggregálódásához vezet. Az aggregálódott vérlemezkék trombusokat és tromboembóliát okozhatnak. így a találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk ilyen műtéti beavatkozásra váró betegeknek trombusok és tromboembólia képződésének megelőzése céljából.interaction leads to platelet aggregation. Aggregated platelets can cause thrombi and thromboembolism. Thus, the compounds of the present invention can be administered to patients undergoing such surgical intervention to prevent the formation of thrombi and thromboembolism.
Szívkoszorúéri sebészeti beavatkozások esetén a testen kívüli vérkeringtetést rutinszerűen használják a vér oxigénnel való dúsítása céljából. A vérlemezkék odatapadnak a testen kívüli egység felületeihez. Az adhézió a vérlemezke-membránok gpllb/lIla pontjai és a testen kívüli egység felületéhez adszorbeálódott fibrinogén közötti kölcsönhatástól függ [Gluszko és munkatársai: Amer. J. Physiol., 252(H), 615 -621 (1987)]. A mesterséges felületekről elválasztott vérlemezkék megromlott hemosztatikus funkciót mutatnak. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók az említett adhézió megelőzése céljából.In coronary heart surgery, extracorporeal circulation is routinely used to enrich the blood with oxygen. Platelets adhere to the surfaces of the body outside the body. Adhesion depends on the interaction between gpl1b / IIIa points on platelet membranes and fibrinogen adsorbed to the surface of the extracellular unit (Gluszko et al., Amer. J. Physiol., 252 (H), 615-621 (1987)). Platelets separated from artificial surfaces show impaired haemostatic function. The compounds of the invention may be used to prevent said adhesion.
A találmány szerinti vegyületek egy további alkalmazása a vérlemezke-trombózis, tromboembólia és újraelzáródás megelőzése trombolitikus terápia alatt és azt követően, továbbá vérlemezke-trombózis, tromboembólia és újraelzáródás megelőzése érsebészeti műtéteknél vagy koszorúér- és más artériák műtétjeinél, valamint koszorúéri bypass műtéteknél. Felhasználhatók a találmány szerinti vegyületek miokardiális infarktus megelőzésére is.Further use of the compounds of the invention is in the prevention of platelet thrombosis, thromboembolism and reocclusion during and after thrombolytic therapy, and in the prevention of platelet thrombosis, thromboembolism and reocclusion in vascular surgery or in coronary artery bypass graft and other arterial bypass. The compounds of the invention may also be used for the prevention of myocardial infarction.
A találmány szerinti vegyületek beadásának módja számos tényezőtől, többek között a beteg jellegétől, fajától, korától, testtömegétől, nemétől és egészségi állapotától; a kezelendő megbetegedés súlyosságától; a beadás módjától; a beteg renális és hepatikus funkcióitól; és a konkrét esetben alkalmazott vegyület vagy sója jellegétől függ. Az ezen a területen jártas orvos vagy állatorvos meg tudja határozni, illetve fel tudja írni a hatóanyagnak azt aThe mode of administration of the compounds of the invention will depend on a number of factors including the nature, species, age, weight, sex and health of the patient; the severity of the disease to be treated; the route of administration; the patient's renal and hepatic function; and depends on the nature of the compound or salt used. A physician or veterinarian skilled in the art can determine or prescribe the active ingredient
-18mennyiségét, amely képes a kezelendő betegség menetébe beavatkozni, azt gyógyítani vagy megelőzni.-18 which is capable of interfering with, curing or preventing the course of the disease being treated.
A találmány szerinti vegyületek orális dózisai - a fentiekben említett hatásterületeken való alkalmazás esetén - naponta testtömegkilogrammra vonatkoztatva mintegy 0,01 mg és 100 mg, előnyösen 0,05 - 100 mg, különösen előnyösen 0,1 -20 mg. Intravénásán a leginkább előnyös dózis állandó infúzió-folyatási sebesség mellett mintegy 1-10 pg/kg/perc. Előnyösen a találmány szerinti vegyületeket naponta osztott dózisban, 2, 3 vagy 4 alkalommal adjuk be. Továbbá az előnyös találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk intranazális formában topikálisan, megfelelő intranazális hordozóanyagokat használva, vagy pedig transzdermálisan, olyan transzdermális, bőrre felviendö tapaszok formájában, amelyek szakember számára jól ismertek. Transzdermális alkalmazás esetén érthető módon a dózis folyamatos, sokkal inkább, mint egy egyszeri dózis.Oral dosages of the compounds of the invention, when used in the above-mentioned areas of activity, are about 0.01 mg to 100 mg, preferably 0.05 to 100 mg, especially 0.1 to 20 mg per kg body weight per day. Intravenously, the most preferred dose at a constant infusion flow rate is about 1-10 pg / kg / min. Preferably, the compounds of the invention are administered in divided doses of 2, 3 or 4 times daily. In addition, the preferred compounds of the invention may be administered intranasally topically using suitable intranasal vehicles or transdermally in the form of transdermal patches well known to those skilled in the art. For transdermal administration, it will be appreciated that the dose is continuous, rather than a single dose.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül jellegzetesen szokásos gyógyszergyártási hordozó-, hígító- vagy egyéb segédanyagokat - a következőkben ezeket együttesen hordozóanyagoknak nevezzük - tartalmaznak. A hordozóanyag megválasztása a beadás tervezett módjától függ, azaz például hogy orális tablettákat, kapszulákat, elixíreket vagy szirupokat hasznosítunk, illetve a megválasztást a gyógyszergyártási gyakorlatból jól ismert elvek alapján végezzük.Pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention typically contain, in addition to the active ingredient, customary pharmaceutical excipients, diluents or other excipients, hereinafter collectively referred to as excipients. The choice of carrier will depend on the intended route of administration, for example, the use of oral tablets, capsules, elixirs or syrups, and will be made according to principles well known in the art of pharmacy.
így például orális beadásra alkalmas tabletták vagy kapszulák esetén a hatóanyagot orálisan beadható, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható, közömbös hordozóanyaggal, így például laktózzal, keményítővel, szacharózzal, glükózzal, metil-cellulózzal, magnézium-sztearáttal, dikalcium-foszfáttal, mán- 19.: ,·· nittal vagy szorbittal kombináljuk; folyékony formában történő orális beadás esetén pedig a hatóanyagot bármely orálisan beadható, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható közömbös hordozóanyaggal, így például etanollal, glicerinnel vagy vízzel kombinálhatjuk. Továbbá kívánt vagy szükséges esetben a keverékhez hozzáadhatunk alkalmas kötőanyagokat, csúsztatóanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat és színezékeket. A célszerűen alkalmazható kötőanyagok közé tartozik a keményítő, zselatin, természetes cukrok, például a glükóz vagy β-laktóz, gabona alapú édesítőszerek, természetes és szintetikus gyanták, például az akácmézga, tragakantgyanta vagy nátrium-alginát, karboxi-metil-cellulóz, polietilén-glikol és viaszok. Az ilyen készítményeknél alkalmazható csúsztatókra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-oleátot, nátrium-sztearátot, magnézium-sztearátot, nátrium-benzoátot, nátrium-acetátot és a nátrium-kloridot. A szétesést elősegítő anyagokra példaképpen megemlíthetjük a keményítöféleségeket, metil-cellulózt, agar-agart, bentonitot és a xantángyantát.For example, in the case of tablets or capsules for oral administration, the active ingredient may be formulated with an oral, non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier such as lactose, starch, sucrose, glucose, methylcellulose, magnesium stearate, dicalcium phosphate. :, ·· in combination with nitt or sorbitol; in the case of oral administration in liquid form, the active ingredient may be combined with any non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol or water for oral administration. In addition, suitable binders, lubricants, disintegrating agents and coloring agents may be added to the mixture as desired or necessary. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or β-lactose, sweeteners based on cereals, natural and synthetic resins such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol. and waxes. Examples of lubricants that may be used in such formulations include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, and sodium chloride. Examples of disintegrants include starches, methylcellulose, agar, bentonite, and xanthan gum.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók továbbá ún. liposzóma-beadási rendszerek formájában, például kis méretű egylamellás vezikulumok, nagy méretű egylamellás vezikulumok és multilamellás vezikulumok formájában. A liposzómák képezhetők különböző foszfolipidekkel, például koleszterinnel, sztearil-aminnal vagy foszfatidil-kolinokkal.The compounds of the invention may also be administered by the so-called in the form of liposome delivery systems such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be formed with various phospholipids, such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók monoklonális antitestek alkalmazásával, amelynek során a vegyületek molekulái ezekhez kapcsolásra kerülnek. A találmány szerinti vegyületek kapcsolhatók továbbá oldható polimerekhez mint hatóanyag-hordozókhoz. Ilyen polimerekre példaképpen megemlíthetjük a polivinil-pirrolidont, pirán-kopolimereket, polihidroxi-propil-me• ·The compounds of the invention may be administered using monoclonal antibodies, in which the molecules of the compounds are coupled thereto. The compounds of the invention may also be coupled with soluble polymers as active ingredient carriers. Examples of such polymers include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymers, polyhydroxypropylmethyl ·
-20takrilamid-fenolt, polihidroxi-etil-aszpartamid-fenolt vagy palmitoil-maradékokkal szubsztituált polietilén-oxid-polilizint. A találmány szerinti vegyületek továbbá kapcsolhatók hatóanyagok szabályozott leadását biztosító, biodegradábilis, azaz a szervezetben lebontható polimerekhez, így például politejsavhoz, poliglikolsavhoz, politejsav és poliglikolsav kopolimerjeihez, poliepszilon-kaprolaktonhoz, polihidroxi-vajsavhoz, poliortoészterekhez, poliacetálokhoz, polidihidropiránokhoz, policianoakrilátokhoz, valamint térhálósított vagy amfipatikus hidrogél-blokk-kopolimerekhez.-20-acrylamide phenol, polyhydroxyethyl aspartamide phenol or polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl residues. The compounds of the invention may also be linked to biodegradable polymers, such as copolymers of polylactic acid, polyglycolic acid, copolymers of polylactic acid and polyglycolic acid, polyepsilone caprolactone, polyhydroxy butyric acid, polycarboxylate, hydrogel-block copolymers.
A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor beadhatók egyidejűleg alkalmas antikoagulánsokkal együtt. Ilyen antikoagulánsokra megemlíthetünk vérlemezkék aggregálódását gátló ágenseket, például a heparint, aszpirint, warfarint, dipiridamolt és más vegyületeket, továbbá a vérrögök képződését gátolni képes ismert anyagokat, valamint trombolitikus ágenseket, így például plazminogén-aktivátorokat vagy a sztreptokinázt. Az együttes beadással különböző érrendszeri patológiás tünetek előnyösen kezelhetők.However, the compounds of the invention may be co-administered with suitable anticoagulants. Such anticoagulants include agents that inhibit platelet aggregation, such as heparin, aspirin, warfarin, dipyridamole and other compounds, as well as known substances capable of inhibiting blood clot formation, as well as thrombolytic agents such as plasminogen activators or thrombolytic agents. By co-administration, various vascular pathological symptoms are preferably treated.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a következőkben ismertetésre kerülő példákkal. A leginkább előnyös találmány szerinti vegyületek mindegyikét ismertetjük ezekben a példákban. Ezek a vegyületek azonban nem jelentik a találmány értelmében kizárólag előállítható vegyületeket, és ezek a vegyületek vagy részeik tetszőlegesen kombinálhatok, egy genuszt adva. A következőkben ismertetésre kerülő példák illusztrálják tehát a találmány szerinti eljárást. Szakember számára érthető, hogy a következőkben ismertetésre kerülő preparativ példákétól eltérő reakciókörülmények is alkalmazhatók. A példákban megadott hőmérsékletértékek °C-ban megadott értékek, ha csak másképpen nem jelezzük.The compounds of the invention may be prepared by the following examples. All of the most preferred compounds of the invention are described in these Examples. However, these compounds are not meant to be the only compounds that can be produced according to the invention, and these compounds or portions thereof can be combined arbitrarily to give a gene. The following examples, therefore, illustrate the process of the invention. One skilled in the art will appreciate that reaction conditions other than the preparative examples described below may be used. Temperatures in the examples are values in ° C unless otherwise indicated.
···· ······ ··
• * ···· ·* ’ I ··• * ···· · * 'I ··
-21 A következőkben ismertetésre kerülő előállítási példákon túlmenően a találmány szerinti vegyületek közül számos in vitro kifejtett bioaktivitását is bemutatjuk. E célból az egyik alkalmazott vizsgálat a fibrinogén receptor antagonista hatás kiértékelése, amelyet az ADP-stimulált vérlemezkék gátlásának mérése útján végzünk. Az aggregációhoz arra van szükség, hogy a fibrinogén kötődjön, illetve elfoglalja a vérlemezke fibrinogén receptor helyét. A fibrinogén inhibitorai gátolják ezt az aggregációt. Az ADP-stimulált vérlemezke aggregálódási kísérletnél (amelyet a találmány szerinti vegyületek gátlási képességének meghatározása céljából végzünk) emberi vérlemezkéket izolálunk friss vérből, a vérlemezkék összegyűjtését savas citrát/dextróz oldatban végezve, majd differenciális centrifugálást, és ezt követően Sepharose 2B jelölésű anyagon gélszúrést végzünk, olyan divalens ionmentes Tyrode-pufferben (pH = 7,4), amely 2 % mennyiségben borjúszérum-albumint tartalmaz.In addition to the preparation examples set forth below, many of the compounds of the invention exhibit in vitro bioactivity. To this end, one of the assays used is the evaluation of the fibrinogen receptor antagonist activity by measuring the inhibition of ADP-stimulated platelets. Aggregation requires fibrinogen to bind to and occupy the platelet fibrinogen receptor site. Inhibitors of fibrinogen inhibit this aggregation. In the ADP-stimulated platelet aggregation assay (performed to determine the inhibitory ability of the compounds of the invention), human platelets were isolated from fresh blood by collecting platelets in acid citrate / dextrose, followed by differential centrifugation, and then labeled with Sepharose 2B. divalent deionized Tyrode buffer (pH 7.4) containing 2% bovine serum albumin.
A vérlemezkék aggregálódását 37 °C-on végezzük Chronolog-aggregométerrel. A reakcióelegy 2 x 108/ml mennyiségben gélszűrt emberi vérlemezkéket, 100 pg/ml mennyiségben fibrinogént, 1 mmól mennyiségben kalciumionokat és a kísérleti vegyületet tartalmazza. Az aggregálódást 10 mmól ADP adagolása útján értjük el, 1 perccel azután, hogy a többi komponenst beadagoltuk. A reakciót ezután legalább két percen át végbemenni hagyjuk. Az aggregálódás gátlásának mértékét az inhibitor távollétében mért aggregálódás mértékének százalékában fejezzük ki. Az ICso-érték az adott vegyületnek az a dózisa, amely kísérleti vegyület hiányában mért kontrolihoz képest az aggregálódást 50 %-kal csökkenti.Platelet aggregation was performed at 37 ° C on a Chronolog aggregometer. The reaction mixture contained 2 x 10 8 / ml of gel-filtered human platelets, 100 pg / ml of fibrinogen, 1 mmol of calcium ions and the test compound. Aggregation was achieved by adding 10 mM ADP 1 minute after the other components were added. The reaction is then allowed to proceed for at least two minutes. The degree of inhibition of aggregation is expressed as the percentage of aggregation measured in the absence of inhibitor. The IC50 value is the dose of a given compound that reduces aggregation by 50% compared to a control in the absence of a test compound.
Az A. reakcióvázlatban köztitermékként használt szulfonamid-származékok előállítását mutatjuk be.Scheme A illustrates the preparation of sulfonamide derivatives as intermediates.
-22• ♦ . .·* · ··· ·· ···. ..· .·, ·,*·-22 • ♦. . · * · ··· ·····. .. ·. ·, ·, * ·
L-aszparágin-a-bután-szulfonamid [más néven N-(n-butil-szulfonil)-L-aszparágin] - (A-2) képletú vegyületL-Asparagine-a-Butanesulfonamide (also known as N- (n-Butylsulfonyl) -L-Asparagine) - A-2
6,45 g (48,9 mmól) L-aszparágin és 2,0 g (50,0 mmól) nátrium-hidroxid 100 ml 50 %-os vizes dioxánnal készült oldatát jeges fürdőben 0 °C-ra lehűtjük, majd az így kapott elegyhez intenzív keverés közben hozzáadjuk 2,2 g (55,0 mmól) nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készült oldatát és önmagában 7,0 ml (53,9 mmól) bután-szulfonil-kloridot, az adagolást úgy végezve, hogy 30 percen át felváltva kerüljenek a reagensek beadagolásra. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson 50 ml térfogatra betöményítjük, majd a kapott vizes maradékot lehűtjük, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, ezt követően pedig 100 - 100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd közel 50 ml térfogatra betöményítjük. A koncentrátumhoz 50 ml vízmentes dietil-étert adunk, majd a kivált fehér színű csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, a 154 - 155 °C olvadáspontú (A-2) képletú vegyületet kapva.A solution of 6.45 g (48.9 mmol) of L-asparagine and 2.0 g (50.0 mmol) of sodium hydroxide in 100 ml of 50% aqueous dioxane was cooled to 0 ° C in an ice bath. a solution of sodium hydroxide (2.2 g, 55.0 mmol) in water (50 mL) and butanesulfonyl chloride (7.0 mL, 53.9 mmol) were added under vigorous stirring for 30 minutes. alternate reagents are added. After the addition was complete, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to a volume of 50 ml. The resulting aqueous residue was cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid and then extracted three times with 100 ml of ethyl acetate. The organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to a volume of approximately 50 ml. Anhydrous diethyl ether (50 mL) was added to the concentrate and the white precipitate was collected by vacuum filtration to give compound A-2, m.p. 154-155 ° C.
L-^Boc-a-bután-szulfonamido-fi-amino-alanin [más néven 2(S)-(n-butil-szulfonil-amino)-3-(N-Boc-amino)-propionsav] - (A-3) képletú vegyület 6,04 g (151 mmól) nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 1,40 ml (26,9 mmól) elemi brómot. Az így kapott oldatot 0 °C-on 5 percen át keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 5,23 g (20,7 mmól) (A-2) képletü vegyület és 1,66 g (41,4 mmól) nátrium-hidroxid 15 ml vízzel készült, lehűtött oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 5 percen át keverjük, majd 15 perc leforgása alatt 80 °C-ra felmelegítjük. Ezután az oldatot 25 °C-ra lehűtjük, majd 11 ml 12 N sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezután addig végzünk keverést, míg a gázfejlődés alábbhagy. Ezt követően az oldatotL-Boc-α-butanesulfonamido-β-amino-alanine [aka 2 (S) - (n-butylsulfonylamino) -3- (N-Boc-amino) -propionic acid] - (A- A solution of sodium hydroxide (6.04 g, 151 mmol) in water (50 mL) was cooled to 0 ° C and elemental bromine (1.40 mL, 26.9 mmol) was added. The resulting solution was stirred at 0 ° C for 5 min and then 5.23 g (20.7 mmol) of A-2 and 1.66 g (41.4 mmol) of sodium hydroxide in 15 mL were added all at once. water-cooled solution. The resulting reaction mixture was stirred at 0 ° C for 5 min and then warmed to 80 ° C over 15 min. The solution was cooled to 25 ° C and acidified with 11 ml of 12N hydrochloric acid. Stirring is then continued until gas evolution subsides. Then the solution
N nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján meglúgosítjuk, majd 20 ml tetrahidrofuránt és 9,0 g (41,4 mmól) di-terc-butil-dikarbonátot adunk hozzá. 25 °C-on 1 éjszakán át tartó keverést követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a visszamaradt bázikus kémhatású vizes fázist 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist 10 %-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal meglúgosítjuk, majd 100 -100 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített savas extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, amikor 111 -112 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként az (A-2) képletü vegyületet kapjuk.After basification by addition of N sodium hydroxide solution, tetrahydrofuran (20 ml) and di-tert-butyl dicarbonate (9.0 g, 41.4 mmol) were added. After stirring at 25 ° C overnight, the tetrahydrofuran is removed under reduced pressure, and the remaining basic aqueous phase is extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time. The aqueous phase was then made basic with 10% potassium bisulfate solution and extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). The combined acidic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated to give A-2 as a white solid, m.p. 111-112 ° C.
Az (A-4) képletü vegyűlet a B. reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő.The compound of formula (A-4) can be prepared as shown in Scheme B.
2(S)-(n-Butil-szulfonil-amino)-3-amino-propionsav (A-4) képletú vegyület2 (S) - (n-Butylsulfonylamino) -3-aminopropionic acid (A-4)
3,83 g (11,8 mmól) (A-3) képletú vegyűlet 200 ml etil-acetáttal készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd az oldaton 5 percen át gáz alakú hidrogén-kloridot buborékoltatunk át. Ezt követően az oldatot 25 °C-ra felmelegítjük, majd 30 percen át keverjük, ezt követően pedig eredeti térfogatának 50 %-ára csökkentett nyomáson betöményítjük és 100 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az ekkor képződött fehér csapadékot vákuumszúréssel elkülönítjük, az (A-4) képletü vegyületet kapva.A solution of A-3 (3.83 g, 11.8 mmol) in ethyl acetate (200 mL) was cooled to 0 ° C and hydrogen chloride gas was bubbled through the solution for 5 min. The solution was then warmed to 25 ° C, stirred for 30 minutes, then concentrated under reduced pressure to 50% of its original volume and diluted with 100 ml of diethyl ether. The resulting white precipitate was collected by vacuum injection to give A-4.
Etil 2(S)-(n-butil-szulfonil-amino)-3-amino-propionát - (A-5) képletú vegyületEthyl 2 (S) - (n-butylsulfonylamino) -3-aminopropionate (A-5)
1,0 g (3,8 mmól) (A-4) képletú vegyűlet 50 ml vízmentes etanollal készült oldatát gáz alakú hidrogén-kloriddal telítjük, majd visszafolyató hűtő al-24kalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, amikor fehér színű csapadékként a tiszta (A-5) képletű vegyületet kapjuk.A solution of the compound (A-4) (1.0 g, 3.8 mmol) in anhydrous ethanol (50 mL) was saturated with gaseous hydrogen chloride and refluxed for 3 hours. The solvent is then evaporated to give pure A-5 as a white precipitate.
1H-NMR (300 MHz, CD3, OD): δ 4,38 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,65 - 1,45 (m, 4H), 1,3 (t, 2H), 0,96 (t, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CD 3 , OD): δ 4.38 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 2.85 (m, 2H) , 1.65-1.45 (m, 4H), 1.3 (t, 2H), 0.96 (t, 3H).
A következőkben ismertetésre kerülő (A-6) - (A-8) képletű vegyületek a C. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.The following compounds of formulas (A-6) to (A-8) may be prepared as shown in Scheme C.
N-Tozil-L-aszparágin - (A-6) képletű vegyületN-Tosyl-L-Asparagine - A-6
Mágneses keverörúddal és adagoló tölcsérrel felszerelt, 500 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 10,0 g (75,7 mmól) L-aszparágint, majd 85 ml (1,1 mólekvivalens) 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. Eközben 100 ml etil-acetátban feloldunk 15,88 g (83,27 mmól) p-toluol-szulfonil-kloridot, majd az így kapott oldatot intenzív keverés közben a reakcióedénybe betápláljuk. Ezután az adagolótölcsérbe bemérünk 85 ml (1,1 mólekvivalens) 1 N nátrium-hidroxid-oldatot, majd ezt az oldatot 2 óra leforgása alatt intenzív keverés közben cseppenként beadagoljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük, majd a szerves és a vizes fázisokat egymástól elválasztjuk, a vizes fázist pedig 50 - 50 ml etil-acetáttal kétszer mossuk. A vizes fázist ezután 0 °C-ra lehűtjük, majd tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. Ekkor fehér kristályos csapadékot kapunk. Forró vízből végzett átkristályosítás után a (A-6) képletű vegyületet kapjuk.To a 500 ml round-bottomed flask equipped with a magnetic stir bar and a addition funnel was added 10.0 g (75.7 mmol) of L-asparagine and 85 ml (1.1 molar equivalent) of 1 N sodium hydroxide solution was added. Meanwhile, 15.88 g (83.27 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride was dissolved in 100 mL of ethyl acetate and the resulting solution was added to the reaction vessel with vigorous stirring. Then, 85 ml (1.1 molar equivalent) of 1 N sodium hydroxide solution was added to the addition funnel and this solution was added dropwise over 2 hours with vigorous stirring. The reaction mixture was then stirred at room temperature for an additional 2 hours, then the organic and aqueous layers were separated and the aqueous layer was washed twice with 50 mL each of ethyl acetate. The aqueous phase is then cooled to 0 ° C and then acidified with concentrated hydrochloric acid. A white crystalline precipitate is obtained. Recrystallization from hot water gives the compound (A-6).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,91 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,06 Hz, 2H), 7,32 [s, d, (átlapoló), J=8,06 Hz, 3H], 6,87 (s, széles, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,32 (s, H2O), 2,49 (m, 1H), 2,43 (d, d, J=7,08, 15,38 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,21 (d, d, J=6,11, 15,38 Hz, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.91 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.32 [s, d (overlapping), J = 8.06 Hz, 3H], 6.87 (s, br, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.32 (s, H 2 O); 2.49 (m, 1H), 2.43 (d, d, J = 7.08, 15.38 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (d, d, J = 6.11, 15.38 Hz, 1H).
-252(S)-(Tozil-amino)-3-amino-propionsav - (A-7) képletű vegyület-252 (S) - (Tosylamino) -3-aminopropionic acid - A-7
22,0 g (550 mmól) nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 5,03 ml (97,5 mmól) elemi brómot. Az így kapott oldatot ezután 0 °C-on 10 percen át keverjük, majd egyetlen adagban hozzáadjuk 21,5 g (75,0 mmól) (A-6) képletű vegyület és 6,68 g (161 mmól) nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készült, 0 °C-ra lehűtött oldatát. 0 °C-on 20 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet 80 °C-ra felmelegítjük 30 perc leforgása alatt, majd lehűtjük. A lehűtött oldat pH-értékét tömény sósavoldattal 7-re beállítjuk, majd a képződött fehér csapadékot kiszűrjük, az (A-7) képletű vegyületet kapva.A solution of sodium hydroxide (22.0 g, 550 mmol) in water (100 mL) was cooled to 0 ° C and elemental bromine (5.03 mL, 97.5 mmol) was added dropwise. The resulting solution was then stirred at 0 ° C for 10 min, and 21.5 g (75.0 mmol) of A-6 and 6.68 g (161 mmol) of sodium hydroxide in 50 mL were added in one portion. water, cooled to 0 ° C. After stirring at 0 ° C for 20 minutes, the reaction mixture was heated to 80 ° C over 30 minutes and then cooled. The cooled solution was adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid and the white precipitate formed was filtered off to give A-7.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,2-7,2 [széles, 2H, (NH.COOH)], 7,70 (d, 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.2-7.2 [broad, 2H, (NH.COOH)], 7.70 (d,
J=8,18 Hz, 2H), 7,38 (J=8,18 Hz, 2H), 3,7 -3,0 [széles, 2H, (NH2, H2O)J, 3,12 (q, J=4,76 Hz, 1H), 2,99 (d, d, J=4,64, 11,96 Hz, 1H), 2,79 (d, d, J=9,52, 11,96 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).J = 8.18 Hz, 2H), 7.38 (J = 8.18 Hz, 2H), 3.7 -3.0 [broad, 2H, (NH 2 , H 2 O) J, 3.12 ( q, J = 4.76 Hz, 1H), 2.99 (d, d, J = 4.64, 11.96 Hz, 1H), 2.79 (d, d, J = 9.52, 11, 96 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
Terc-Butil 2(S)-(toluol-szulfonil-amino)-3-amino-propionát - (A-8) képletű vegyület liter térfogatú, nyomás alatt tartható edényben 100 ml dioxánban 5,0 g (19,4 mmól) (A-7) képletű vegyületet szuszpendálunk, majd az edényt -15 °C-ra lehűtjük és ezután a dioxánban 100 ml izobutilént kondenzálunk. Ezt követően 5 ml tömény kénsavat adagolunk, majd az edényt lezárjuk és szobahőmérsékleten 36 órán át keverjük. Ezután az edényt kinyitjuk, majd a fölös izobutilént óvatosan leengedjük. Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml etilacetáttal hígítjuk, majd 200 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. Ekkor fehér kristályos csapadékként az (A-8) képletű vegyületet kapjuk.Tert-Butyl 2 (S) - (toluenesulfonylamino) -3-aminopropionate (A-8) in a liter of pressurized vessel was treated with 5.0 g (19.4 mmol) of dioxane (100 mL). The compound of formula A-7 is suspended and the vessel is cooled to -15 ° C and then 100 ml of isobutylene are condensed in dioxane. Concentrated sulfuric acid (5 ml) was added and the vessel was sealed and stirred at room temperature for 36 hours. The vessel is then opened and the excess isobutylene is carefully drained. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL) and washed with 1N sodium hydroxide solution (200 mL). The organic layer was then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. A white crystalline precipitate was obtained which gave A-8.
-261H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,68 (d, J=8,18 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,18 Hz, 2H),-26 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.18 Hz, 2H);
3,85 (m, H), 2,93 - 2,79 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).3.85 (m, H), 2.93-2.79 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
Az (1-2) és (1-3) képletű vegyületek előállítását az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.The preparation of compounds (1-2) and (1-3) is illustrated in Scheme 1.
Terc-Butil 2-hidrazino-piridin-3-karboxilát - (1-2) képletű vegyületTert-Butyl 2-hydrazinopyridine-3-carboxylate - (1-2)
735 g (3,44 mmól) terc-butil 6-klór-nikotinát 5 ml etanollal készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk 2,75 g (86 mmól) vízmentes hidrazin 5 ml etanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét 25 °C-ra felmelegedni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten 6 órán át keverjük, és ezt követően 60 °C-on tartjuk 2 órán át. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, olajként (1-2) képletú vegyületet kapva, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépésben.A solution of tert-butyl 6-chloronicotinate (735 g, 3.44 mmol) in ethanol (5 mL) was cooled to 0 ° C and a solution of anhydrous hydrazine (2.75 g, 86 mmol) in ethanol (5 mL) was added. The resulting reaction mixture was allowed to warm to 25 ° C and was then stirred at this temperature for 6 hours and then at 60 ° C for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give (1-2) as an oil, which was used directly in the next step.
Terc-Butil /2,3-dihidro-3-oxo-1,4-triazolo[4,3-a]pirídin-6-il/-karboxilát - (1-3) képletű vegyületTert-Butyl 2,3-dihydro-3-oxo-1,4-triazolo [4,3-a] pyridin-6-ylcarboxylate Compound 1-3
Az (1-2) képletű vegyület 35 ml toluollal készült oldatához lassan hozzáadjuk 1,15 g (3,9 mmól) bisz(triklór-metil)-karbonát 35 ml toluollal készült, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 1,2 órán át forraljuk és ezután lehűtjük. Ezt követően vizet adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá az (1-3) képletű vegyületet kapva.To a solution of the compound (1-2) in toluene (35 mL) was slowly added a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (1.15 g, 3.9 mmol) in toluene (35 mL) heated to reflux, and the resulting mixture was stirred at room temperature. reflux for 1.2 hours and then cool. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated and the residue subjected to flash chromatography on silica gel to give compound (1-3).
-271H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,58 (s, 9H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,25 (s,1H), 12,40 (s, 1H).-27 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.58 (s, 9H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 12.40 (s, 1H).
Az (1-5) képletű vegyület előállítását a 2. reakcióvázlatban, míg az (1-4) képletű vegyület előállítását a 3. reakcióvázlatban mutatjuk be.The preparation of compound (1-5) is shown in Scheme 2 and the preparation of compound (1-4) is shown in Scheme 3.
2-(N-CBZ-Piperidin-4-il)-etil-jodid - (1-4) képletű vegyület2- (N-CBZ-Piperidin-4-yl) ethyl iodide - Compound 1-4
5,0 g (38,7 mmól), az Aldrich cégtől beszerezhető 4-(2-hidroxi-etil)-piperidin, 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 150 ml diklór-metán keverékéhez hozzáadunk 6,05 ml (42,5 mmól) benzil klór-formiátot, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverést végzünk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a védett alkoholt kapva színtelen olajként.To a mixture of 4- (2-hydroxyethyl) piperidine (5.0 g, 38.7 mmol) from Aldrich, saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL) and dichloromethane (150 mL) was added 6.05 mL (42.5 mmol) benzyl chloroformate and stirred at room temperature for 2.5 hours. The organic layer was then separated, washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to give the protected alcohol as a colorless oil.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,26 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,23 (d, 2H), 3,63 (t, 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.26 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.63 (t,
2H), 2,85 (t, 2H), 1,83 (d, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,03 (m, 2H).2H), 2.85 (t, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.03 (m, 2H).
Ebből a védett alkoholból 6,3 g (23,9 mmól) mennyiséghez hozzáadunk 7,0 g (23,9 mmól) Ph3P, 6,06 g (23,9 mmól) elemi jód és 1,95 g (28,7 mmól) imidazol 100 ml benzollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így fehér csapadékként az (1-4) képletű vegyületet kapjuk.To this 6.3 g (23.9 mmol) of this protected alcohol is added 7.0 g (23.9 mmol) of Ph 3 P, 6.06 g (23.9 mmol) of elemental iodine and 1.95 g (28). 7 mmol) of imidazole in 100 ml of benzene and the resulting mixture was refluxed for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled, filtered and evaporated. The residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate / hexane (1: 1). This gives a compound of formula (I-4) as a white precipitate.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,26 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,23 (d, 2H), 3,86 (m, 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.26 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.86 (m,
4H), 1,85 (d, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,03 (m, 2H).4H), 1.85 (d, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.03 (m, 2H).
3-/(2,3-Dihidro-3-oxo-(2-(N-CBZ-piperidin-4-il)-etil}-1,2,4-triazolo[4,3-a]- piridin-6-il]-karbonsav - (1-5) képletú vegyület3 - [(2,3-Dihydro-3-oxo- (2- (N-CBZ-piperidin-4-yl) ethyl) -1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine-6) -yl] carboxylic acid - a compound of the formula (I-5)
350 mg (1,6 mmól) (1-3) képletü vegyület 20 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 630 mg por alakú kálium-karbonátot, majd az így kapott keveréket 60 °C-on tartjuk 20 órán át. Ezután a keveréket 25 °C-ra lehűtjük, majd vizet adunk hozzá és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 35 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így az előállítani kívánt vegyületnek megfelelő terc-butil-észtert kapjuk sárga olajként.To a solution of 1-3 (350 mg, 1.6 mmol) in acetonitrile (20 mL) was added potassium carbonate (630 mg) in powder form and the resulting mixture was heated at 60 ° C for 20 h. The mixture was cooled to 25 ° C, water was added and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel flash chromatography using 35% ethyl acetate / hexane as eluent. This gives the tert-butyl ester corresponding to the desired compound as a yellow oil.
Ezt a nyers terc-butil-észtert ezután a megfelelő savvá alakítjuk úgy, hogy 0 °C hőmérsékleten 15 ml metilén-klorid és 15 ml trifluor-ecetsav elegyét adjuk hozzá, ezt követően pedig 25 °C-ra melegítjük 1,2 óra leforgása alatt. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk, a vizes elegyet pedig etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter 25 : 1 térfogatarányú elegyéböl kristályosítjuk. így halványsárga porként az (1-5) képletü vegyületet kapjuk.This crude tert-butyl ester is then converted to the corresponding acid by addition of a mixture of 15 ml of methylene chloride and 15 ml of trifluoroacetic acid at 0 ° C and then heated to 25 ° C over a period of 1.2 hours. . The reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo, water was added to the residue, and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was crystallized from ethyl acetate: diethyl ether (25: 1). The title compound (1-5) is thus obtained as a pale yellow powder.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,05 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,75 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 3,95 (q, 4H), 5,05 (s, 2H), 7,30 (m, 6H), 7,50 (d, 1H), 8,25 (s, 1H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.05 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 2.79 (m, 2H) , 3.95 (q, 4H), 5.05 (s, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.50 (d, 1H), 8.25 (s, 1H).
Az (1-6) képletü vegyület a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon állít ható elő.The compound of formula (1-6) can be prepared as shown in Scheme 4.
-293-/((2,3-Dihidro-3-oxo-2-[2-(N-CBZ-piperidin-4-il)-etil]-1,2,4-tríazolo[4,3-a]piridin-6-il}-karbonil]-amino/-propionsav- (1-6) képletü vegyület mg (0,18 mmól) (1-5) képletü vegyület 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához egymás után hozzáadunk 40 mg (0,26 mmól) hidroxi-benztriazolt, 87 pl (0,5 mmól) diizopropil-etil-amint, 40 mg (0,26 mmól) etil 2-amino-propionát-hidrokloridot és 50 mg (0,26 mmól) EDC-t. Az így kapott reakcióelegyet ezután 25 °C-on 15 órán át keverjük, majd vízben feloldjuk és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, az előállítani kívánt vegyületnek megfelelő etil-észtert kapva.-293 - / ((2,3-Dihydro-3-oxo-2- [2- (N-CBZ-piperidin-4-yl) ethyl] -1,2,4-triazolo [4,3-a] Pyridin-6-yl} carbonyl] -amino-propionic acid (1-6) To a solution of the compound (1-5) in mg (0.18 mmol) in 1 mL of dimethylformamide was added successively 40 mg (0 , 26 mmol) hydroxybenzotriazole, 87 µl (0.5 mmol) diisopropylethylamine, 40 mg (0.26 mmol) ethyl 2-aminopropionate hydrochloride and 50 mg (0.26 mmol) EDC The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 15 hours, then dissolved in water and extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and dried over anhydrous sodium sulfate. evaporated to give the corresponding ethyl ester of the desired compound.
Ezt a nyers etil-észtert feloldjuk 5 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 5 ml vizet és ezután 0,37 ml 1 N vizes lítium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 3 órán át keverjük, majd vízben feloldjuk, ezt követően pedig etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, a 201 -203 °C olvadáspontú (bomlik) (1-6) képletü vegyületet kapva.This crude ethyl ester was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL) and treated with water (5 mL) followed by 1N aqueous lithium hydroxide (0.37 mL). The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 3 hours, then dissolved in water, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with water followed by saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give compound 1-6, m.p. 201-203 ° C.
Az (1-7) képletü vegyület előállítását az 5. reakcióvázlatban mutatjuk be.The preparation of compound (1-7) is illustrated in Scheme 5.
3-/(((2,3-Dihidro-3-oxo-2-(2-piperidin-4-il)-etil]-1,2,4-triazolo(4,3-a]piridin-6-il}-karbonil]-amino/-propionsav- (1-7) képletü vegyület mg (0,129 mmól) (1-6) képletü vegyület 15 ml acetonitrillel készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 107,0 mg (0,533 mmól) jód-trimetil-szilánt, majd az így kapott reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe kvencseljük, majd dietil-éterrel extraháljuk és szilikagélen3 - / (((2,3-Dihydro-3-oxo-2- (2-piperidin-4-yl) ethyl] -1,2,4-triazolo (4,3-a] pyridin-6-yl } -carbonyl] -amino-propionic acid (1-7) To a solution of the compound (1-6) in mg (0.129 mmol) in acetonitrile (15 mL) at 0 ° C was added 107.0 mg (0.533 mmol) of iodine. trimethylsilane and the resulting mixture was stirred for 0.5 hour, quenched with water, extracted with diethyl ether and silica gel.
-30kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etanol, ammónium-hidroxid-oldat és víz 10 : 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Bepárláskor fehér színű habot kapunk. Ennek etanolból végzett kristályosításakor az (1-7) képletü vegyületet kapjuk fehér színű szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 267 - 269 °C.The residue was purified by flash chromatography using a 10: 1: 1 by volume mixture of ethanol, ammonium hydroxide solution and water. On evaporation, a white foam is obtained. Crystallization from ethanol gives compound (1-7) as a white solid, m.p. 267-269 ° C.
Az (1-9) képletü vegyület előállítását a 6. reakcióvázlatban mutatjuk be. 2(S)-[6-(Butil-szulfonil)-amino]-3-/[{2,3-dihidro-3-oxo-2-/2-(N-CBZ-piperidin-4-il)-etil/-1,2,4-tríazolo[4,3-a]piridin-6-il}-karbonil]-amino/-propionsav-(1-8) képletü vegyületThe preparation of compound (1-9) is illustrated in Scheme 6. 2 (S) - [6- (butylsulfonyl) amino] -3 - / [{2,3-dihydro-3-oxo-2- / 2- (N-CBZ-piperidin-4-yl) ethyl (-1,2,4-Triazolo [4,3-a] pyridin-6-yl} carbonyl] amino] -propionic acid (1-8)
Az (1-6) képletü vegyület előállítására ismertetett módon az (1-5) képletű vegyületet az (A-4) képletü vegyülettel kapcsolva az (1-8) képletü vegyületet kapjuk.As described for the preparation of the compound (1-6), the compound (1-5) is coupled with the compound (A-4) to give the compound (1-8).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,26 (t, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,4 - 7,31 (m, 6H), 5,01 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,96 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,73 (széles m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) , 7.4-7.31 (m, 6H), 5.01 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.73 (broad m, 2H), 1.71 (m, 2H),
1,53 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,83 (t, 3H).1.53 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
2(S)-[(n-Butil-szulfonil)-amino]-3-/[{2,3-dihidro-3-oxo-2-/2-(piperidin-4-il)-etil/-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-6-il}-karbonil]-amino/-propionsav - (1-9) képletü vegyület2 (S) - [(n-butylsulfonyl) amino] -3 - / [{2,3-dihydro-3-oxo-2- / 2- (piperidin-4-yl) ethyl / -1, 2,4-Triazolo [4,3-a] pyridin-6-yl} carbonyl] -amino] -propionic acid (1-9)
Ha az (1-8) képletü vegyületet trimetil-szilil-jodiddal kezeljük acetonitrilben az (1-7) képletü vegyület előállításánál ismertetett módon, akkor az (1-9) képletü vegyületet kapjuk.Treatment of the compound (1-8) with trimethylsilyl iodide in acetonitrile as described for the preparation of the compound (1-7) gives the compound (1-9).
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ 8,10 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,60 (d, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,23 (d, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,81 (t, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,6-1,23 (m, 7H), 0,85 (t, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ 8.10 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.60 (d, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.81 (t, 2H), 1.93 (d) , 2H), 1.80 (m, 2H), 1.6-1.23 (m, 7H), 0.85 (t, 3H).
-31 A (2-3) képletű vegyület előállítását a 7. reakcióvázlatban mutatjuk be.The preparation of compound (2-3) is illustrated in Scheme 7.
Metil 6-metil-piridin-3-karboxilát - (2-2) képletű vegyületMethyl 6-methylpyridine-3-carboxylate - 2-2
Csepegtető tölcsérrel, függőleges visszafolyató hűtővel és kalcium-kloridot tartalmazó szárítócsővel felszerelt, 250 ml térfogatú háromnyakú lombikba bemérjük 5 g (36,5 mmól) 6-metil-nikotinsav, azaz a (2-1) képletű vegyület 100 ml vízmentes metanollal készült oldatát, majd az oldatot jégből és acetonból álló fürdőben -15 °C-ra lehűtjük és ezután cseppenként hozzáadunk 5 ml (69,1 mmól) SOCI2-ot. Az oldatot ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradt fehér színű csapadékhoz 60 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd 50 - 50 ml metánnal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat állás közben kristályosodni hagyjuk, amikor fehér csapadékként a (2-2) képletű vegyületet kapjuk.Into a 250 ml three-necked flask fitted with a dropping funnel, a vertical reflux condenser and a calcium chloride drying tube, a solution of 5 g (36.5 mmol) of 6-methylnicotinic acid, i.e. 2-1, in 100 ml of anhydrous methanol, the solution was cooled to -15 ° C in an ice-acetone bath and 5 mL (69.1 mmol) of SOCl 2 was added dropwise. The solution was then refluxed for 3 hours, cooled and the solvent removed under reduced pressure. To the residual white precipitate was added 60 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, followed by extraction with methane (3 x 50 mL). The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was allowed to crystallize on standing to give 2-2 as a white precipitate.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 9,05 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=1,4 és 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 9.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.4 and
6,8 Hz), 7,19 (d, J=6,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).6.8 Hz), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
Metil 6-(bróm-etil)-piridin-3-karboxilát - (2-3) képletű vegyületMethyl 6- (bromoethyl) pyridine-3-carboxylate - (2-3)
10,6 g (71,5 mmól) (2-2) képletú vegyülethez hozzáadunk 12,73 g (71,5 mmól) NBS-t, 100 mg benzoil-peroxidot és 200 ml szén-tetrakloridot, majd közömbös atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forralást végzünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és bepároljuk, majd a kapott viszkózus narancs színű olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így az előállítani kívánt (2-3) képletú vegyületet kapjuk.To 10.6 g (71.5 mmol) of compound 2-2 is added 12.73 g (71.5 mmol) of NBS, 100 mg of benzoyl peroxide and 200 mL of carbon tetrachloride, and then under reflux under an inert atmosphere Heat to reflux for 18 hours. The reaction mixture was cooled, filtered and concentrated, and the resulting viscous orange oil was subjected to flash chromatography on silica gel using 20% ethyl acetate / hexane as eluent. This gives the desired compound of formula (2-3).
• · · • ·• · · • ·
-321H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 9,05 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=1,4 és-32 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.4 and
6,8 Hz), 7,19 (d, J=6,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).6.8 Hz), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
A (2-6) képletü vegyület előállítását a 8. reakcióvázlatban mutatjuk be.The preparation of compound (2-6) is illustrated in Scheme 8.
Metil 6-[2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil-amino]-metil-piperidin-3-karboxilát - (2-5) képletü vegyületMethyl 6- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethylamino] -methyl-piperidine-3-carboxylate - 2-5
1,0 g (4,34 mmól) (2-3) képletú vegyület, 2,16 g (10,0 mmól) (2-4) képletü vegyület és 0,66 g (4,4 mmól) kálium-karbonát 100 ml vízmentes acetonitrillel készült keverékét bemérjük 250 ml-es reakcióedénybe, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forralást végzünk. Hűtés és szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. így sárga színű maradékként (2-5) képletü vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCI3): δ 9,18 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,15 (dd, J=1,4 és 6,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=6,8 Hz, 1H), 4,08 (széles d, J=12 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,75 (átlapoló m, 6H), 1,78 (d, J=12 Hz, 2H), 1,5 (átlapoló m, 4H),1.0 g (4.34 mmol) of compound (2-3), 2.16 g (10.0 mmol) of compound (2-4) and 0.66 g (4.4 mmol) of potassium carbonate 100 of anhydrous acetonitrile was weighed into a 250 ml reaction vessel and refluxed for 3 hours. After cooling and filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was chromatographed on silica gel, eluting with 10% methanol in ethyl acetate. The residue (2-5) is obtained as a yellow residue. 1 H-NMR (CDCl 3): δ 9.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.4 and 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d , J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (broad d, J = 12 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.75 (overlapping m , 6H), 1.78 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.5 (overlapping m, 4H),
1,4 (s, 9H), 0,98 (m, 2H).1.4 (s, 9H), 0.98 (m, 2H).
Metil 1-(klór-karbonil)-2,3-dihidro-3-oxo-2-/[2-(N-Boc-piperídin-4-il)-etil]-imidazo[1,5-a]piridin-6-il/-karboxilát - (2-6) képletü vegyületMethyl 1- (chlorocarbonyl) -2,3-dihydro-3-oxo-2- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethyl] -imidazo [1,5-a] pyridine. 6-yl Carboxylate 2-6
480 mg (1,27 mmól) (2-5) képletü vegyület 50 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 645 ml (4,08 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilint, majd az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük. Ezután 30 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 1,13 g (3,18 mmól) trifoszgén 15 ml toluollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezt követően 100 °C-on melegítjük 1,5 órán át, majd lehűtjük, kétszer 1 N sósavoldattal, egyszer vízzel és egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk (mindegyik mosófolyadékból 50 - 50 ml-t használva),To a solution of 2-5 (480 mg, 1.27 mmol) in toluene (50 mL) was added Ν, Ν-dimethylaniline (645 mL, 4.08 mmol) and the resulting mixture was cooled to 0 ° C. A solution of triphosgene (1.13 g, 3.18 mmol) in toluene (15 mL) was added dropwise over 30 min. The resulting reaction mixture was then heated at 100 ° C for 1.5 hours and then cooled, washed twice with 1 N hydrochloric acid, once with water and once with saturated aqueous sodium chloride (using 50-50 mL each).
-33vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 515 mg mennyiségben sárga kristályos csapadékként a (2-6) képletü vegyületet kapjuk. 1H-NMR (CDCIs): δ 8,82 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,91 (d,It was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. 515 mg of the compound of formula (2-6) are obtained as a yellow crystalline precipitate. 1 H-NMR (CDCl 3): δ 8.82 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91 (d,
J=6,8 Hz, 1H) (dd, J=1,4 és 6,8 Hz, 1H), 4,08 (széles d, J=12 Hz, 2H),J = 6.8 Hz, 1H) (dd, J = 1.4 and 6.8 Hz, 1H), 4.08 (broad d, J = 12 Hz, 2H),
3,98 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,75 (átlapoló m, 6H), 1,78 (d, J=12 Hz, 2H),3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.75 (overlapping m, 6H), 1.78 (d, J = 12 Hz, 2H),
1,5 (átlapoló m, 4H), 1,4 (s, 9H), 0,98 (m, 2H).1.5 (overlapping m, 4H), 1.4 (s, 9H), 0.98 (m, 2H).
A (2-7) képletú vegyület előállítását a 9. reakcióvázlatban mutatjuk be.The preparation of compound (2-7) is illustrated in Scheme 9.
Metil 1-[(N, N-dietil-amino)-karbonil]-2,3-dihidro-3-oxo-2-/[2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil]-imidazo[1,5-a]piridin-6-il/-karboxilát - (2-7) képletú vegyületMethyl 1 - [(N, N-diethylamino) carbonyl] -2,3-dihydro-3-oxo-2- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl] imidazo [ 1,5-a] pyridin-6-ylcarboxylate - 2-7
0,3 g (0,64 mmól) (2-6) képletü vegyület 100 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 105 mg (0,97 mmól) dietil-amin-hidrokloridot és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd az így kapott kétfázisú elegyet 1 órán át keverjük, ezután a szerves fázist elválasztjuk, először 10 %-os citromsav-oldattal, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, a (2-7) képletü vegyületet kapva.To a solution of compound (2-6) (0.3 g, 0.64 mmol) in dichloromethane (100 mL) was added diethylamine hydrochloride (105 mg, 0.97 mmol) and saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL). and the resulting biphasic mixture was stirred for 1 hour, then the organic phase was separated, washed with 10% citric acid solution, then with 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to a residue. 2-7).
1H-NMR (CDCIs): δ 8,45 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,4és6,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=6,8 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 2,75 (m, 3H), 1 H-NMR (CDCl 3): δ 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.4 and 6.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 2.75 (m, 3H),
1,78 (d, J=12 Hz, 2H), 1,5 (átlapoló m, 4H), 1,4 (s, 9H), 1,1 (t, 6H), 0,98 (m, 2H).1.78 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.5 (overlapping m, 4H), 1.4 (s, 9H), 1.1 (t, 6H), 0.98 (m, 2H) .
A (2-9) képletü vegyület a 10. reakcióvázlatban bemutatott módon állít ható elő.The compound of formula (2-9) can be prepared as shown in Scheme 10.
• · ·• · ·
-34Terc-Butil 1-/[(N, N-dietil-amino)-karbonil]-2,3-dihidro-3-oxo-2-[2-(N-Boc-pipendin-4-il)-etil]-imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-karbonil/-amino-propionát - (2-8) képletü vegyűlet-34-tert-Butyl 1 - [[(N, N-diethylamino) carbonyl] -2,3-dihydro-3-oxo-2- [2- (N-Boc-pipendin-4-yl) ethyl] -imidazo [1,5-a] pyridin-6-yl] carbonyl-aminopropionate - 2-8
315 mg (0,64 mmól) (2-7) képletú vegyűlet 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 15 ml vizet és 0,725 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezt követően a szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a vizes maradékot citromsavval megsavanyítjuk, ezután pedig diklór-metánnal többször extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, az előállítani kívánt savat kapva.To a solution of compound 2-7 (315 mg, 0.64 mmol) in methanol (10 mL) was added water (15 mL) and 1N sodium hydroxide solution (0.725 mL), and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The organic solvent was then removed under reduced pressure and the aqueous residue was acidified with citric acid and extracted several times with dichloromethane. The organic extracts were washed with water followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to give the desired acid.
1H-NMR (CDCIs): δ 8,32 (d, J=1,4 Hz,1H), 7,10 (dd, J=1,4 és 6,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=,8 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 2,75 (m, 3H), 1,78 (d, 1 H-NMR (CDCl 3): δ 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.4 and 6.8 Hz, 1H), 6.78 (d , J = .8Hz, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 2.75 (m, 3H), 1.78 (d,
J=12 Hz, 2H), 1,5 (átlapoló m, 4H), 1,4 (s, 9H), 1,1 (t, 6H), 0,98 (m, 2H).J = 12 Hz, 2H), 1.5 (overlapping m, 4H), 1.4 (s, 9H), 1.1 (t, 6H), 0.98 (m, 2H).
Ebből a savból 105 mg-ot (0,215 mmól) feloldunk 10 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 48 ml (0,47 mmól) trietil-amint adunk, és az így kapott elegyet -10 °C-ra lehűtjük. Ezután beadagolunk 30 ml (2,36 mmól) izobutil klór-formiátot, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk 58,7 mg (0,323 mmól) β-alanin-terc-butil-észter-hidroklorid és 32 ml (0,323 mmól) trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 10 - 10 ml 10 %-os vizes citromsavval, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és kromatografáljuk, a (2-8) képletú vegyületet kapva.105 mg (0.215 mmol) of this acid is dissolved in 10 mL of dichloromethane and then 48 mL (0.47 mmol) of triethylamine are added and the resulting mixture is cooled to -10 ° C. Isobutyl chloroformate (30 mL, 2.36 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at -10 ° C for 30 min. A solution of 58.7 mg (0.323 mmol) of β-alanine tert-butyl ester hydrochloride and 32 mL (0.323 mmol) of triethylamine in 10 mL of methylene chloride was added and the resulting solution was warmed to room temperature. The reaction mixture is then washed with 10-10 ml of 10% aqueous citric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and chromatographed to give compound (2-8).
-351H-NMR (CDCh): δ 8,16 (s, 1H), 7,02 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=6,8 Hz, 1H),-35 1H-NMR (CDCl₃) δ 8.16 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H )
6,63 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,51 (m, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,78 (d, J=12 Hz, 2H), 1,5 (átlapoló m, 6H), 1,4 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,1 (t, 6H), 0,98 (m, 2H).6.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.51 (m, 6H), 2.75 (m, 2H), 2.45 (m, 2H) ), 1.78 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.5 (overlapping m, 6H), 1.4 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.1 (t, 6H), 0.98 (m, 2H).
-[(N, N-Dietil-amino)-karbonil]-2,3-dihidro-3-oxo-2-/[(2-(piperidin-4-il)-etil}-imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-karbonil/-propionsav -(2-9) képletű vegyület- [(N, N-Diethylamino) carbonyl] -2,3-dihydro-3-oxo-2 - [(2- (piperidin-4-yl) ethyl} imidazo [1,5-a] ] pyridin-6-yl] carbonyl / propionic acid - 2-9
100 mg (0,16 mmól) (2-8) képletű vegyület 20 ml etil-acetáttal készült oldatán 0 °C-on 5 percen át vízmentes hidrogén-klorid gázt bocsátunk át, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük és szűrjük, a (2-9) képletú vegyületet kapva.A solution of 2-8 (100 mg, 0.16 mmol) in ethyl acetate (20 mL) was stirred at 0 ° C for 5 min under anhydrous hydrogen chloride gas and stirred at room temperature for 1 h. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was triturated with ethyl acetate and filtered to give 2-9.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,90 (széles s, 1H), 8,60 (széles s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,6 (t, 3H), 7,1 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,51 (m, 6H), 2,75 (m, 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.90 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.6 (t, 3H), 7.1 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.51 (m, 6H), 2.75 (m,
2H), 2,45 (m, 2H), 1,78 (d, J=12 Hz, 2H), 1,5 (átlapoló m, 6H), 1,1 (t,2H), 2.45 (m, 2H), 1.78 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.5 (overlapping m, 6H), 1.1 (t,
6H), 0,98 (m, 2H).6H), 0.98 (m, 2H).
A (2-4) képletú vegyület a 11. reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő.The compound of formula (2-4) can be prepared as shown in Scheme 11.
2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etanol - (2-11) képletű vegyület2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethanol - Compound 2-11
130 g (1,0 mól), az Aldrich cégtől beszerezhető (2-10) képletű 4-piperidin-2-etanol 700 ml dioxánnal készült oldatát lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 336 ml (1,0 mól) 3 N nátrium-hidroxid-oldatot és 221,8 g (1,0 mól) di-terc-butil-dikarbonátot. A jeges fürdőt ezután eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és többször dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített été• · V · • · ·<·A solution of 130 g (1.0 mole) of 4-piperidin-2-ethanol (2-10) available from Aldrich in 700 ml of dioxane is cooled to 0 ° C and 336 ml (1.0 mole) of 3 N are added. sodium hydroxide solution and 221.8 g (1.0 mole) of di-tert-butyl dicarbonate. The ice bath was then removed and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was evaporated, diluted with water and extracted several times with diethyl ether. Unified Foods · V · · · · · ·
-36res fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a (2-11) képletű vegyületet kapva.The phases were washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 2-11.
Vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,37 futtatószerként etil-acetát és hexánok 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva és a festést ninhidrinnel végezve.TLC Rf = 0.37 using ethyl acetate: hexanes (1: 1 v / v) as the eluent and staining with ninhydrin.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 4,07 (széles s, 2H), 3,7 (széles s, 2H), 2,7 (t, 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 4.07 (bs, 2H), 3.7 (bs, 2H), 2.7 (t
J=12,5 Hz, 2H), 1,8 - 1,6 (m, 6H), 1,51 (s, 9H), 1,1 (ddd, J=4,3, 12,5, 12 Hz, 2H).J = 12.5 Hz, 2H), 1.8-1.6 (m, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.1 (ddd, J = 4.3, 12.5, 12 Hz) , 2 H).
2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil-jodid - (2-12) képletű vegyület2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethyl-iodide - Compound 2-12
10,42 g (0,048 mól) (2-11) képletű vegyület 400 ml benzollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,66 g (0,068 mól) imidazolt, 15,24 g (0,05 mól) trifenil-foszfint és 0,048 mól elemi jódot. 6 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, sötét színű maradékot kapva. Ezt azután flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánelegyet használva, így sárga színű olajként a (2-12) képletű vegyületet kapjuk.To a solution of the compound 2-11 (10.42 g, 0.048 mol) in benzene (400 ml) was added imidazole (4.66 g, 0.068 mol), triphenylphosphine (15.24 g, 0.05 mol) and elemental iodine (0.048 mol). . After 6 hours, the reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated to give a dark residue. This was then purified by flash chromatography on silica gel eluting with 10% ethyl acetate in hexane to give 2-12 as a yellow oil.
2-(N-Boc-pipendin-4-il)-etil-amin - (2-4) képletű vegyület2- (N-Boc-pipendin-4-yl) -ethylamine - Compound (2-4)
27,9 g (0,082 mól) (2-12) képletű vegyület 400 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 5,01 g (0,086 mól) nátrium-azidot, majd az így kapott oldatot 65 °C-on 2 órán át melegítjük. Lehűtése után a reakcióelegyet 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 100 -100 ml vízzel kétszer, ezután pedig 50 -50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer extrahálást végzünk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és az oldószer eltávolítása után az előállítani kívánt azidot kapjuk sárga színű olajként, mely-37nek vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,5 szilikagélen, futtatószerként 70 térfogat% acetont tartalmazó hexánt használva.To a solution of 27.9 g (0.082 mol) of 2-12 in 400 ml of dimethyl sulfoxide was added 5.01 g (0.086 mol) of sodium azide at room temperature and the resulting solution was heated at 65 ° C for 2 hours. . After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (250 mL), extracted with water (2 x 100 mL), and brine (50 mL, 50 mL). After drying over magnesium sulfate and removal of the solvent, the desired azide is obtained as a yellow oil having a Rf value of 0.5 on silica gel, eluting with 70% acetone in hexane.
Ebből az azidból 19,3 g (0,076 mól) 400 ml tetrahidrofurán és 195 ml víz elegyével készült oldatához egyszerre szobahőmérsékleten hozzáadunk 80,0 g (0,305 mól) trifenil-foszfint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a szerves oldószereket vákuumban eltávolítjuk, majd a maradék pH-értékét 10 %-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 2-re beállítjuk. Ezután 100 -100 ml etil-acetáttal négyszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot 100 - 100 ml 10 %-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer extraháljuk. Az egyesített vizes fázis pHértékét 2 N nátrium-hidroxid-oldattal 10-re beállítjuk, majd 200 - 200 ml diklórmetánnal négyszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, olaj formájában a (24) képletű vegyületet kapva, amelynek Rf-értéke 0,3 szilikagélen, eluálószerként 10 % metanolt tartalmazó kloroformos ammónia-oldatot használva.To a solution of this azide (19.3 g, 0.076 mol) in tetrahydrofuran (400 ml) and water (195 ml) was added triphenylphosphine (80.0 g, 0.305 mol) at room temperature and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The organic solvents are then removed in vacuo and the residue is adjusted to pH 2 with 10% potassium bisulfate. The mixture was extracted with ethyl acetate (4 x 100 mL) and the combined extracts (2 x 100 mL x 10% potassium bisulfate). The combined aqueous phase was adjusted to pH 10 with 2N sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane (4 x 200 mL). The combined extracts were dried over magnesium sulfate and the solvent removed to give 24 as an oil, Rf 0.3 on silica gel using 10% methanol in chloroform in ammonia.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 4,05 (széles, 2H), 2,72 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,64 (d, J=12,2 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,42 - 1,32 (m, 5H), 1,09 (m, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 4.05 (broad, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.64. (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.42-1.32 (m, 5H), 1.09 (m, 2H).
A (3-2) képletú vegyület előállítását a 12. reakcióvázlatban mutatjuk be.The preparation of compound (3-2) is illustrated in Scheme 12.
Dimetil 1 -(2-bróm-etil)-pirazol-3,5-dikarboxilát - (3-2) képletű vegyület g (431 mmól) pirazol-3,5-dikarbonsav 1 liter vízmentes metanollal készült oldatát vízmentes hidrogén-klorid gázzal kezeljük 30 percen át, majd ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni és 16 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapottA solution of dimethyl 1- (2-bromoethyl) pyrazole-3,5-dicarboxylate 3-2 in pyrazole-3,5-dicarboxylic acid (431 mmol) in anhydrous methanol (1 L) was treated with anhydrous hydrogen chloride gas. After 30 minutes, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature and allowed to stand for 16 hours. The solution was then refluxed for 3 hours, cooled and the solvent removed under reduced pressure. The received
* · · · · ·· ···· «·* · · · · ·· ···· «·
-38fehér színű csapadékhoz ezután 600 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd 500 - 500 ml diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott fehér színű csapadékot ezután metanolból átkristályosítjuk vízmentes dietil-éter adagolása mellett, amikor dimetil pirazol-3,5-dikarboxilátot, azaz a (3-1 a) jelölésű vegyületet kapjuk. 1H-NMR (CDCIs): δ 7,38 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H).Saturated sodium bicarbonate solution (600 mL) was added to the white precipitate, followed by extraction with dichloromethane (3 x 500 mL). The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting white precipitate is then recrystallized from methanol with addition of anhydrous diethyl ether to give dimethyl pyrazole-3,5-dicarboxylate, (3-1a). 1 H-NMR (CDCl 3): δ 7.38 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
Az így kapott észterből 5,0 g (27,2 mmól) 150 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 5,2 g (40,0 mmól) kálium-karbonátot és 25,0 ml (291 mmól) 1,2-dibróm-etánt, majd az így kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk. 25 percen át tartó forralást követően a kapott szuszpenziót lehűtjük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot nagyvákuumban 12 órán át tartjuk, majd a képződött fehér színű csapadékot hexánból átkristályosítjuk, fehér színű csapadékként a (3-2) képletü vegyületet kapva. 1H-NMR (CDCIs): δ 7,38 (s, 1H), 5,03 (t, J=8,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (t, J=8,5 Hz, 2H).To a solution of the ester thus obtained in 5.0 g (27.2 mmol) of anhydrous acetonitrile was added 5.2 g (40.0 mmol) of potassium carbonate and 25.0 ml (291 mmol) of 1,2-dibromoethane. and the resulting reaction mixture is refluxed under an argon atmosphere. After refluxing for 25 minutes, the resulting suspension is cooled, filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is maintained under high vacuum for 12 hours and the resulting white precipitate is recrystallized from hexane to give (3-2) as a white precipitate. 1 H-NMR (CDCl 3): δ 7.38 (s, 1H), 5.03 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H) ), 3.75 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
A (3-3) képletü vegyület előállítását a 13. reakcióvázlatban mutatjuk be. Metil [4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-/2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil/-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-karboxilát - (3-3) képletü vegyületThe preparation of compound (3-3) is illustrated in Scheme 13. Methyl [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethyl] -pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl] carboxylate - a compound of formula (3-3)
Nitrogéngáz-atmoszférában 14,0 g (48,0 mmól) (3-2) képletü vegyület, 25 ml (144 mmól) diizopropil-etil-amin, 12,0 g (52,6 mmól) Boc-4-(amino-etil)-piperidin és 2,39 g (0,3 mmól) kálium-jodid 250 ml acetonitrillel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárga színű maradékot szilika-39gélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így szürkésfehér kristályos csapadékként a (3-3) képletű vegyületet kapjuk.Under a nitrogen atmosphere, 14.0 g (48.0 mmol) of compound 3-2, 25 mL (144 mmol) of diisopropylethylamine, 12.0 g (52.6 mmol) of Boc-4- (amino- A solution of ethyl) piperidine and potassium iodide (2.39 g, 0.3 mmol) in acetonitrile (250 mL) was heated at reflux for 4.5 hours, cooled, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting yellow residue was purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate as eluent. An off-white crystalline precipitate is obtained which gives 3-3.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,15 (s, 1H), 4,29 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,93 (széles d, J=12 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,42 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,55 (d, J=12,5 Hz, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,33 -1,25 (m, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,01 (m. 2H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.15 (s, 1H), 4.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (bd, J = 12 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1, 27 (s, 9H), 1.01 (m. 2H).
90,81 mg (0,223 mmól) (3-3) képletű vegyület 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 14,05 g (0,335 mmól) lítium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk 2,5 órán át. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradt vizes fázist 10 %-os vizes citromsav-oldattal megsavanyítjuk, majd 50 - 50 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, az előállítani kívánt savat kapva fehér csapadékként.To a solution of (3-3) (90.81 mg, 0.223 mmol) in methanol (10 mL) was added a solution of lithium hydroxide (14.05 g, 0.335 mmol) in water (10 mL) and the resulting mixture was heated to 60 ° C. , For 5 hours. The reaction mixture was cooled and the methanol was removed under reduced pressure. The residual aqueous phase was acidified with 10% aqueous citric acid solution and extracted with dichloromethane (2 x 50 mL). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give the desired acid as a white precipitate.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,43 (s, 1H), 4,48 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,01 (széles d, J=12 Hz, 2H), 3,77 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,51 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J=8,3 Hz, 2H),1,72 (d, J=12,5 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,42 - 1,37 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,10 (m, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.43 (s, 1H), 4.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 (bd, J = 12 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.3 Hz, 2H) , 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1, 10 (m, 2H).
A (3-4) képletű vegyület a 14. reakcióvázlatban bemutatott módon állít ható elő.Compound (3-4) can be prepared as shown in Scheme 14.
-40(2S)-[(n-Butil-szulfonil)-amino-3-/[{4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-karbonil]-amino/-propionsav - (3-4) képletű vegyület-40 (2S) - [(n-butylsulfonyl) amino-3 - / [{4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4- yl) ethyl] pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl) carbonyl] amino] -propionic acid - Compound 3-4
4,98 g (12,72 mmól) (3-3) képletú vegyület és 1,53 ml (14,00 mmól) N-metil-morfolin 100 ml tetrahidrofuránnal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 1,75 ml (13,35 mmól) izobutil klór-formiátot, majd az így kapott reakcióelegyet száraz nitrogéngáz-atmoszférában keverjük. 1 óra elteltével egy aliquot nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással végzett elemzése azt mutatja, hogy a reakció több, mint 90 %-ban teljes. Ezután a kivált N-metil-morfolin-hidrokloridot kiszűrjük, majd a szúrletet beleöntjük 4,30 g (16,54 mmól) (A-4) képletű vegyület, 4,27 ml (33,10 mmól) diizopropil-etil-amin, 60 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz alkotta oldatba. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a visszamaradt vizes részt telített vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk. Ezután 200 - 200 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így vörös színű olajat kapunk, amelyből a (3-4) képletű vegyület fehér csapadékként kiválik.To a solution of 3.98 g (4.98 g, 12.72 mmol) in N-methylmorpholine (1.53 mL, 14.00 mmol) in THF (100 mL) was added 1.75 mL. (13.35 mmol) of isobutyl chloroformate and the resulting reaction mixture was stirred under a dry nitrogen atmosphere. After 1 hour, analysis of an aliquot by high performance liquid chromatography showed more than 90% complete reaction. The precipitated N-methylmorpholine hydrochloride is filtered off and the filtrate is poured into 4.30 g (16.54 mmol) of A-4, 4.27 mL (33.10 mmol) of diisopropylethylamine, 60 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of water. The tetrahydrofuran is then removed under reduced pressure and the remaining aqueous portion is acidified with a saturated aqueous solution of potassium bisulfate. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL), and the combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. This gives a red oil from which the compound (3-4) precipitates as a white precipitate.
1H-NMR (DMSO-de): δ 8,31 (t, J=6 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 8.31 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (s,
1H), 4,43 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,92 (d, J=12 Hz, 2H), 3,80 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,51 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,51 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,96 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,70 (d, J=11 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,60 -1,49 (átlapoló m, 5H), 1,40 (s, 9H), 1,28 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,79 (t, J=7,1 Hz, 3H).1H), 4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.92 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2 , 96 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.70 (d, J = 11Hz, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.60 -1.49 (overlapping m, 5H). ), 1.40 (s, 9H), 1.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ).
-41 2(S)-[(n-Butil-szulfonil)-amino]-3-/[{4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(piperidin-4-il)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-karbonil]-amino/-propionsav-monohidrokloríd - (3-5) képletú vegyület-41 2 (S) - [(n-Butylsulfonyl) amino] -3 - [[4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl)] -ethyl] -pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl) carbonyl] -amino-propionic acid monohydrochloride - Compound 3-5
278 mg (0,437 mmól) (3-4) képletü vegyület 30 ml etil-acetáttal készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd 3 percen át gáz alakú hidrogén-kloridot buborékoltatunk át rajta. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 30 percen át keverjük és ezután forgó vákuumbepárlóban szárazra pároljuk. A visszamaradt fehér csapadékot etanol és víz 90 : 10 térfogatarányú elegyéböl átkristályosítjuk, majd kiszűrjük és vákuumban foszfor-pentoxid fölött megszárítjuk. így a (3-5) képletü vegyületet kapjuk fehér csapadékként. 1H-NMR (DMSO-de): δ 8,95 (széles s, 1H), 8,33 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,64 (d,A solution of 3-4 (278 mg, 0.437 mmol) in ethyl acetate (30 mL) was cooled to 0 ° C and hydrogen chloride gas was bubbled through for 3 min. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 30 minutes and then evaporated to dryness in a rotary evaporator. The residual white precipitate was recrystallized from ethanol / water (90/10) and then filtered and dried in vacuo over phosphorus pentoxide. This gave compound (3-5) as a white precipitate. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 8.95 (bs, 1H), 8.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.64 (d,
J=9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,35 (t, J=5,1 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,81 (t,J = 9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.81 (t,
J=5,2 Hz, 2H), 3,6 - 3,4 (m, 4H), 3,21 (d, J=10,5 Hz, 2H), 2,95 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.6-3.4 (m, 4H), 3.21 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.95 (t,
J=7,8 Hz, 2H), 2,81 (széles m, 2H), 1,96 (d, J=11 Hz, 2H), 1,62 - 1,2 (átlapoló multiplettek, 9H), 0,80 (t, J=7,3 Hz, 2H).J = 7.8 Hz, 2H), 2.81 (br m, 2H), 1.96 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.62-1.2 (overlapping multiplets, 9H), 0, 80 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
A (4-1 a) képletú vegyületet a 15. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő.The compound of formula 4-1a is prepared as shown in Scheme 15.
Metil 2(S)-N-benzil-oxi-karbonil-amino-3-amino-propionát-hidroklorid - (4-1 a) képletú vegyületMethyl 2 (S) -N-Benzyloxycarbonylamino-3-aminopropionate hydrochloride - Compound 4-1a
Kereskedelmi forgalomban kapható, éspedig a Fluka cégtől beszerezhető 2(S)-N-benzil-oxi-karbonil-amino-3-amino-propionsavat metanolos sósavoldatban visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a kapott maradékot pedig metanol és dietil-éter elegyéböl kristályosítjuk. így fehér csapadékként a (4-1 a) képletü vegyületet kapjuk.The commercially available 2 (S) -N-benzyloxycarbonylamino-3-aminopropionic acid, available from Fluka, was refluxed in methanolic hydrochloric acid for 2.5 hours, then the reaction mixture was concentrated and crystallize from a mixture of methanol and diethyl ether. This gives a white precipitate of 4-1a.
-421H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 7,63 (m, 5H), 5,93 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,73 (s, 2H).-42 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d e): δ 7.63 (m, 5H), 5.93 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.56 (m, 1 H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 2H).
A (4-3) képletü vegyület a 16. reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő.The compound of formula (4-3) can be prepared as shown in Scheme 16.
Metil 2(S)-[(CBZ)-amino]-3-/[{4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-karbonil]-amino/-propionát - (4-2) képletü vegyületMethyl 2 (S) - [(CBZ) -amino] -3 - [[4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) - Ethyl] pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl} carbonyl] amino] propionate - Compound 4-2
Nitrogéngáz-atmoszférában 5,6 g (14,0 mmól) (3-3) képletü vegyület,5.6 g (14.0 mmol) of compound (3-3) under a nitrogen atmosphere,
4,5 g (15,5 mmól) Na-Cbz-L-2,3-diamino-propionsav-metil-észter-hidroklond,4.5 g (15.5 mmol) of methyl N- a- Cbz-L-2,3-diaminopropionic acid hydrochloride,
2,37 g (15,5 mmól) HOBT és 4,1 ml (29,5 mmól) trietil-amin 65 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 700 ml etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot egymás után 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml vízzel, 100 ml 10 %-os citromsav-oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott átlátszó üveges csapadékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így a tiszta (4-2) képletü vegyületet kapjuk fehér színű csapadékként. 1H-NMR (CDCI3): δ 7,43 (m, 5H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (t, J=6,5 Hz, 1H), 5,98 (d,A solution of HOBT (2.37 g, 15.5 mmol) and triethylamine (4.1 mL, 29.5 mmol) in dry dimethylformamide (65 mL) was stirred at room temperature for 48 hours. The dimethylformamide was removed under reduced pressure and the residue Dissolve in 700 ml of ethyl acetate. The resulting solution was washed successively with 100 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 100 ml of water, 100 ml of 10% citric acid solution, 100 ml of water and 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. dried over sulfate, filtered and evaporated. The resulting clear glassy precipitate was purified by chromatography on silica gel using dichloromethane (3% methanol) as eluent. The pure compound (4-2) is thus obtained in the form of a white precipitate. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 7.43 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.98 (d,
J=6,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,10 (széles d, J=12 Hz, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,73 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J=8,3 Hz, 2H),J = 6.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.10 (br d, J = 12 Hz, 2H) ), 3.8 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.3 Hz, 2H),
1,72 (d, J=12,5 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,42 - 1,37 (m, 1H), 1,35 (s, 9H),1.72 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.35 (s, 9H),
1,10 (m,2H).1.10 (m, 2H).
Metil 2(S)-amino-3-/[{4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-karbonil]-amino/-propionát - (4-3) képletű vegyüietMethyl 2 (S) -amino-3 - [[4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethyl] -pyrazolo [1 , 5-a] pyrazin-2-yl} carbonyl] amino] propionate - 4-3
6,3 g (10,26 mmól) (4-2) képletű vegyüiet 700 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 650 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában 1 atm nyomáson 48 órán át keverjük. Ezt követően a katalizátort Celite márkanevű szűröanyagon végzett szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet bepároljuk. Az ekkor kapott színtelen üveges anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szűrést végzünk. így fehér csapadékként a (4-3) képletű vegyületet kapjuk. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,43 (m, 5H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (t, J=6,5 Hz, 1H),To a solution of 4-2 (6.3 g, 10.26 mmol) in methanol (700 mL) was added 650 mg of 10% palladium on carbon and the resulting mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at 1 atm for 48 hours. The catalyst was then removed by filtration through Celite and the filtrate was evaporated. The resulting colorless glass was triturated with diethyl ether and filtered. This gives a compound of formula (4-3) as a white precipitate. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.43 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (t, J = 6.5 Hz, 1H),
5,98 (d, J=6,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,10 (széles d, J=12 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,73 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J=8,3 Hz, 2H), 1,72 (d, J=12,5 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,42 - 1,37 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,10 (m, 2H).5.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.10 (broad d, J = 12 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1 , 72 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.10 ( m, 2H).
A (4-4) képletű vegyületet a 17. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő.Compound 4-4 is prepared as shown in Scheme 17.
Metil 2(S)-(acetil-amino)-3-/[{4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-karbonil]-amino/-propionát - (4-4) képletű vegyüietMethyl 2 (S) - (acetylamino) -3 - {[{4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethyl] -ethyl] -pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl} carbonyl] amino] -propionate - 4-4
350 mg (0,69 mmól) (4-3) képletű vegyüiet 10 ml tetrahidrofuránnal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 70 ml (0,76 mmól) ecetsavanhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Ezután 18 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, majd a kapott oldatot egymásTo a solution of (4-3) (350 mg, 0.69 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) cooled to 0 ° C was added acetic anhydride (70 mL, 0.76 mmol) and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After stirring for 18 hours, the reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 mL) and the resulting solution was stirred
-44után 25 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 25 ml vízzel, 25 ml 10 %-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 25 ml vízzel és 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott színtelen maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva, így a (4-4) képletű vegyületet kapjuk fehér csapadékként.-44 was then washed with 25 ml of sodium bicarbonate solution, 25 ml of water, 25 ml of 10% potassium hydrogen sulphate solution, 25 ml of water and 25 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic phase was dried over anhydrous. dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting colorless residue was chromatographed on silica gel, eluting with 3% methanol in dichloromethane, to give compound 4-4 as a white precipitate.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,29 (s, 1H), 7,24 (t, J=6,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,6 Hz, 1H), 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 7.29 (s, 1H), 7.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H). .
4.79 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,10 (széles d, J=12 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H),4.79 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.10 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H),
3.80 (m, 2H), 3,73 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H),3.80 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H),
1.72 (d, J=12,5 Hz, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,42 - 1,37 (m, 1H), 1,37 (s, 9H),1.72 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.37 (s, 9H),
1,09 (m, 2H).1.09 (m, 2H).
2(S)-(Acetil-amino)-3-/[{4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(piperidin-4-il)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-karbonil]-amino/-propionsav - (4-5) képletű vegyület2 (S) - (Acetylamino) -3 - / [{4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] pyrazolo [1, 5-a] Pyrazin-2-yl} carbonyl] -amino-propionic acid - 4-5
203 mg (0,38 mmól) (4-4) képletű vegyület és 0,76 ml (0,76 mmól) 1 N lítium-hidroxid-oldat 5 ml víz, 5 ml metanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a szerves oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt oldatot 25 ml vízzel hígítjuk, majd 10 %-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a kívánt savat kapva.A solution of 4-3 (203 mg, 0.38 mmol) in 1 N lithium hydroxide (0.76 mL, 0.76 mmol) in water (5 mL), methanol (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mL) at room temperature overnight the organic solvents are evaporated under reduced pressure. The resulting solution was diluted with water (25 mL), acidified with 10% potassium bisulfate solution and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and then with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to give the desired acid.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,93 (széles, 1H), 7,81 (széles, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,79 (m, 1 H-NMR (CDCl 3): δ 7.93 (br, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.79 (m,
1H), 4,348 (m, 2H), 4,10 (széles d, J=12 Hz, 2H), 3,80 (széles m, 2H),1 H), 4.348 (m, 2H), 4.10 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3.80 (br m, 2H),
3.73 (széles, t, 2H), 2,71 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,72 (d,3.73 (broad, t, 2H), 2.71 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.72 (d,
-45J=12,5 Hz, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,42 - 1,37 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,12 (m, 2H).-45J = 12.5 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.12 (m, 2H) .
Ebből a savból 169 mg-ot (32,8 mmól) feloldunk 50 ml etil-acetátban, majd a kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 30 percen át száraz gáz alakú hidrogén-kloriddal kezeljük. Ezt követően az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük és foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. így a (4-5) képletű vegyületet kapjuk 150 - 156 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként.169 mg (32.8 mmol) of this acid are dissolved in 50 ml of ethyl acetate and the resulting solution is cooled to 0 ° C and treated with dry gaseous hydrogen chloride for 30 minutes. The solution was concentrated in vacuo and the residue was triturated with anhydrous diethyl ether, filtered and dried over phosphorus pentoxide. This gave compound 4-5 as a white solid, m.p. 150-156 ° C.
A (4-4) képletű vegyület (4-5) képletű vegyületté való átalakítását a 18. reakcióvázlatban mutatjuk be.The conversion of 4-4 into 4-5 is shown in Scheme 18.
A (4-7) képletű vegyület előállítását a 19. reakcióvázlatban mutatjuk be. 2(S)-[(Cbz-Amino)]-3-/[{4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(N-Cbz-piperidin-4-il)-etil]-pirazolo[ 1,5-a]pirazin-2-il}-karbonil]-amino/-propionsa v - (4-6) képletű vegyületThe preparation of compound (4-7) is illustrated in Scheme 19. 2 (S) - [(Cbz-Amino)] - 3 - / [{[2- (N-Cbz-piperidin-4-yl) -4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- ethyl ] -pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl} carbonyl] amino] -propionsa v- (4-6)
Ha a (3-4) képletű vegyület előállítására ismertetett módon a (4-3) képletű vegyületet a Fluka cégtől beszerezhető (4-1) képletű Na-CBZ-L-2,3-diamino-propionsavval kapcsoljuk, akkor a (4-6) képletű vegyületet, azaz a kétszeresen védett adduktot kapjuk.If, as described for the preparation of (3-4) compound, the compound (4-3) can be obtained from Fluka (4-1) is coupled with N to N -Cbz-L-2,3-diaminopropionic acid, the (4 The compound of formula -6, i.e. the doubly protected adduct, is obtained.
2(S)-Amino-3-/[{4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(piperídin-4-il)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-karbonil]-amino/-propionsav -(4-7) képletű vegyület2 (S) -Amino-3 - / [{4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl} carbonyl] -amino-propionic acid - Compound 4-7
A (4-6) képletű vegyületet szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal kezelve az előállítani kívánt 157 °C olvadáspontú savat kapjuk. Ennek azután eltávolítjuk a Boc-csoportját szokásos módon hidrogén• «Treatment of the compound (4-6) with hydrogen gas in the presence of palladium on carbon gives the desired acid having a melting point of 157 ° C. The Boc group is then removed in a conventional manner.
-46-kloriddal etil-acetátban, amikor a tiszta, 195 - 198 ’C olvadáspontú (4-7) képletü vegyületet kapjuk.-46-chloride in ethyl acetate to give the pure compound 4-7, m.p. 195-198 'C.
A (4-8) képletü vegyület a 20. reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő.The compound of formula (4-8) can be prepared as shown in Scheme 20.
Metil 2(S)-[(n-butil-szulfonil-amino)]-3-/[{4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(N-CBZ-piperidin-4-il)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-karbonil]-amino/-propionát - (4-8) képletü vegyületMethyl 2 (S) - [(n-butylsulfonylamino)] - 3 - [[4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-CBZ-piperidine-4) -yl) ethyl] pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl} carbonyl] amino] propionate (4-8)
0,30 g (0,61 mmól) (4-3) képletü vegyület, 0,16 g (0,91 mmól) n-butil-szulfonil-klorid és N-metil-morfolin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az így kapott olajat feloldjuk 50 ml diklór-metánban, majd a kapott oldatot 50 ml 10 %-os kálium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a (4-8) képletú vegyületet kapva színtelen üvegszerű anyagként.A solution of 4- (3) (0.30 g, 0.61 mmol), n-butylsulfonyl chloride (0.16 g, 0.91 mmol) and tetrahydrofuran (50 mL) was added at room temperature for 12 hours. the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting oil was dissolved in dichloromethane (50 mL), and the resulting solution was washed with 10% potassium bisulfite (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting residue was chromatographed on silica gel to give 4-8 as a colorless glass.
1H-NMR (CDCIa): δ 8,31 (t, J=6 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 1 H-NMR (CDCl 3): δ 8.31 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H),
4,43 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,92 (d, J=12 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H),4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.92 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H),
3,80 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,51 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,51 (t, J=6,8 Hz, 2H),2,96 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,70 (d, J=11 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,60 -1,49 (átlapoló m, 5H), 1,40 (s, 9H), 1,28 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,79 (t, J=7,1 Hz, 3H).3.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6) , 8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (overlapping m, 5H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
A (5-8) képletü vegyületet a 21. reakcióvázlatban bemutatott műveletsorozatban állítjuk elő.The compound (5-8) is prepared according to the sequence outlined in Scheme 21.
« ·«·
-47Dimetil 1-(3-bróm-propil)-pirazol-3,5-dikarboxilát - (5-1) képletű vegyület-47Dimethyl 1- (3-bromopropyl) pyrazole-3,5-dicarboxylate - Compound 5-1
A (3-2) képletű vegyület előállítására ismertetett módon (3-1 a) képletű vegyületböl 1,3-dibróm-propán alkalmazásával fehér kristályos csapadékként az (5-1) képletű vegyület állítható elő.As described for the preparation of compound (3-2), compound (5-1) can be obtained from compound (3-1a) using 1,3-dibromopropane as a white crystalline precipitate.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,38 (s, 1H), 4,95 (t, J=8,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 7.38 (s, 1H), 4.95 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s,
3H), 3,75 (t, J=8,5 Hz, 2H), 2,51 (m, 2H).3H), 3.75 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.51 (m, 2H).
Dimetil 1-(3-azido-propil)-pirazol-3,5-dikarboxilát - (5-2) képletű vegyületDimethyl 1- (3-azidopropyl) pyrazole-3,5-dicarboxylate - (5-2)
1,0 g (3,45 mmól) (5-1) képletű vegyület 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,883 g (13,8 mmól) nátrium-azidot, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, majd 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot 100 - 100 ml vízzel kétszer, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, színtelen olajként az (5-2) képletű vegyületet kapva.To a solution of (5-1) (1.0 g, 3.45 mmol) in dimethyl sulfoxide (10 mL) was added sodium azide (0.883 g, 13.8 mmol), and the resulting mixture was stirred at 25 ° C for 5 hours. stirred. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). The combined extracts were washed with water (2 x 100 mL) followed by brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give 5-2 as a colorless oil.
Metil [5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-4H-pirazolo[1,5-a][ 1,4]diazepin-2-il]-karboxilát- (5-3) képletű vegyületMethyl [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carboxylate (5-3)
851 mg (3,25 mmól) (5-2) képletű vegyület 100 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet Parr-féle hidrogénező berendezésben 45 font/négyzethüvelyk nyomáson 5 órán át rázatjuk. Ezután a katalizátort Celite márkanevű szűrőanyag segítségével kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, 800 mg mennyiségben színtelen olajat kapva. Az olaj NMR-vizsgálata azt mutatja, hogy 1-(3-amino-propil) dimetil-pirazol-3,5-dikarboxilát »»·· 4« * · * · ···<To a solution of compound (5-2) (851 mg, 3.25 mmol) in dry ethanol (100 mL) was added palladium on carbon (100 mg, 10% by weight) and the resulting mixture was shaken in a Parr hydrogenator at 45 pounds per square inch for 5 hours. . The catalyst was filtered off with celite and the filtrate was evaporated to give 800 mg of a colorless oil. NMR analysis of the oil showed that 1- (3-aminopropyl) dimethylpyrazole-3,5-dicarboxylate »· 4 4 · <* · <
·· · ·* · ·· ··· * «·· · · * · ·· ··· * «
-48és a gyűrűs diazepinon keveréke. Ezt a keveréket feloldjuk 50 ml benzolban, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk, ezt követően pedig bepároljuk. Az így kapott cserszínü csapadékot diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk, 220 -221 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként a (5-3) képletű vegyületet kapva.-48and a mixture of cyclic diazepinone. This mixture was dissolved in benzene (50 mL) and the resulting solution was refluxed for 15 hours and then concentrated. The tan precipitate thus obtained was recrystallized from a mixture of dichloromethane and hexane to give 5-3 as a white solid, m.p. 220-221 ° C.
1H-NMR (CDCIs): δ 7,36(s, 1H), 6,42 (széles t, 1H), 4,58 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,39 (dt, J=7,2 Hz, 2H), 2,31 (m, 2H). 1 H-NMR (CDCl 3): δ 7.36 (s, 1H), 6.42 (broad t, 1H), 4.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.39 (dt, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (m, 2H).
Metil [5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil]-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-2-il]-karboxilát - (5-5) képletú vegyületMethyl [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethyl] -4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] ] diazepin-2-yl] carboxylate - (5-5)
175 mg (0,83 mmól) (5-3) képletű vegyület 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 36 mg (0,91 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában -15 °C-on 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez cseppenként, 20 perc leforgása alatt hozzáadjuk 283 mg (0,83 mmól) (5-4) képletű 2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil-jodid 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet -15 °C-on 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Ezután 1 éjszakán át keverést végzünk, majd a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban újraoldjuk. Az így kapott oldatot szűrjük, majd szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így üvegszerű anyagként a tiszta (5-5) képletű vegyületet kapjuk.To a solution of 5-3 (175 mg, 0.83 mmol) in dimethylformamide (50 mL) was added sodium hydride (60 mg, 60 mg, 0.91 mmol) and the resulting mixture was stirred at -15 ° C under nitrogen. Stir at C for 30 minutes. A solution of 2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethyl iodide (283 mg, 0.83 mmol) in dimethylformamide (25 mL) was added dropwise over 20 minutes. The resulting reaction mixture was stirred at -15 ° C for 30 minutes and then allowed to warm to room temperature. After stirring overnight, the dimethylformamide was evaporated under reduced pressure and the residue redissolved in ethyl acetate. The resulting solution was filtered and purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate as the eluent. This gives the pure compound (5-5) as a glassy material.
1H-NMR (CDCIs): δ 7,24 (s, 1H), 4,50 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,93 (széles d, 1 H-NMR (CDCl 3): δ 7.24 (s, 1H), 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (broad d,
J=12 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,61 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,42 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,7 (széles t, J=6,3 Hz, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,55 (d, J=12,5 Hz, 2H),J = 12 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2 , 7 (broad t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.55 (d, J = 12.5 Hz, 2H),
1,38 (m, 2H), 1,33 -1,25 (m, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,01 (m, 2H).1.38 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.01 (m, 2H).
• ••9 «• •• 9 «
-49[5,6,7,8-Tetrahidro-4-oxo-5-[2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-2-il]-karbonsav - (5-6) képletü vegyület-49 [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl-4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4 ] diazepin-2-yl] carboxylic acid - Compound 5-6
166 mg (0,395 mmól) (5-5) képletü vegyület 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,435 ml (0,43 mmól) 1 N nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és ezután a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradt vizes fázist 10 %-os vizes citromsav-oldattal megsavanyítjuk, majd 50 - 50 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az összeöntött szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, fehér színű csapadékként az (5-6) képletü vegyületet kapva.To a solution of 5-5 (166 mg, 0.395 mmol) in methanol (10 mL) was added 1N sodium hydroxide (0.435 mL, 0.43 mmol), and the resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then methanol was reduced. removed under pressure. The residual aqueous phase was acidified with 10% aqueous citric acid solution and extracted with dichloromethane (2 x 50 mL). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give (5-6) as a white precipitate.
1H-NMR (CDCIs): δ 7,29 (s, 1H), 4,52 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,12 (széles d, 1 H-NMR (CDCl 3): δ 7.29 (s, 1H), 4.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (broad d,
J=12 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,61 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,42 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,7 (széles t, J=6,3 Hz, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,55 (d, J=12,5 Hz, 2H),J = 12 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2 , 7 (broad t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.55 (d, J = 12.5 Hz, 2H),
1,38 (m, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,01 (m, 2H).1.38 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.01 (m, 2H).
Etil 2(S)-[(n-butil-szulfonil)-amino]-3-/[{5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(N-Boc-piperídin-4-il)-etil]-4H-pirazolo[ 1,5-a][ 1,4]diazepin-2-il}-karbonil]-aminoZ-propionát - (5-7) képletü vegyületEthyl 2 (S) - [(n-butylsulfonyl) amino] -3 - [[5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidine-4) -yl) ethyl] -4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl} carbonyl] aminoZ-propionate (5-7)
147 mg (0,36 mmól) (5-6) képletü vegyület 5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 115 mg (0,40 mmól) (A-5) képletü etil 2(S)-n-bután-szulfonamido-3-amino-propionátot, 49 mg (0,36 mmól) HOBT-t és 0,10 ml (0,724 mmól) trietil-amint 50 ml diklór-metánnal készült oldat formájában. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd egymás után 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 20 ml vízzel, 20 ml 10 %-os citromsav-oldattal, 20 ml vízzel és 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölöttTo a solution of 5-6 (147 mg, 0.36 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added ethyl 2 (S) -n-butanesulfonamido-3 (115 mg, 0.40 mmol). aminopropionate, HOBT (49 mg, 0.36 mmol) and triethylamine (0.10 mL, 0.724 mmol) in dichloromethane (50 mL). The reaction mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 18 hours, then successively with 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution, 20 ml of water, 20 ml of 10% citric acid solution, 20 ml of water and 20 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. Over anhydrous sodium sulfate
-50végzett szárítás, szűrés és bepárlás után a kapott átlátszó üvegszerú anyagot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. Igy a tiszta (5-7) képletű vegyületet kapjuk.After drying, filtration and evaporation, the resulting clear glass material was purified by chromatography on silica gel using 5% methanol in ethyl acetate as eluent. This gives the pure compound (5-7).
1H-NMR (CDCIa): δ 7,32 (s, 1H), 7,24 (t, J=6,8 Hz, 1H), 5,54 (t, J=7,2 Hz, 1H), 1 H-NMR (CDCl 3): δ 7.32 (s, 1H), 7.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H),
4,43 (t, J=7,8 Hz, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,28 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,10 (széles d, J=12 Hz, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,61 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,42 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,03 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,7 (széles t, J=6,3 Hz, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,65 -1,45 (átlapoló m, 7H), 1,38 (m, 2H), 1,33 -1,25 (m, 1H),4.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (broad d, J = 12 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.7 (broad t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.65 -1.45 (overlapping m, 7H), 1.38 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 1H),
1,37 (s, 9H), 1,30 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H). 2(S)-[(n-Butil-szulfonil)-amino]-3-/[{5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(piperidin-4-il)-etil]-4H-pirazolo[ 1,5-a][1,4]diazepin-2-il}-karbonil]-amino/-propionsav - (5-8) képletű vegyület1.37 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.01 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 2 (S) - [(n-butylsulfonyl) amino] -3 - / [{5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl ] -4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl} carbonyl] -amino} -propionic acid - Compound 5-8
100 mg (0,156 mmól) (5-7) képletű vegyület 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 160 ml (0,16 mmól) 1 N nátrium-hidroxid-oldatot és 10 ml vizet, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a visszamaradt vizes fázist 10 %-os vizes citromsav-oldattal megsavanyítjuk. Ezután 50 - 50 ml diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, a kívánt savat kapva.To a solution of 5-7 (100 mg, 0.156 mmol) in methanol (10 mL) was added 1N sodium hydroxide (160 mL, 0.16 mmol) and water (10 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 3.5 hours. stirred. The methanol is then removed under reduced pressure and the remaining aqueous phase is acidified with 10% aqueous citric acid. The mixture was extracted twice with dichloromethane (50 ml) and the combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the desired acid.
1H-NMR (CDCIa): δ 17,24 (t, J=6,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,0 (d, J=7,2 Hz, 1H), 1 H-NMR (CDCl 3): δ 17.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.0 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
4,43 (t, J=7,8 Hz, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,10 (széles d, J=12 Hz, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,61 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,42 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,03 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,7 (széles t, J=6,3 Hz, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,65 - 1,45 (átlapoló m,4.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.10 (broad d, J = 12 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3 , 61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.7 (broad t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.65-1.45 (overlapping m,
7Η), 1,38 (m, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,01 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H).7Η), 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.01 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
E savból 89 mg 15 ml etil-acetáttal készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd 3 percen át gáz alakú hidrogén-kloridot buborékoltatunk át rajta. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, 30 percen át keverjük és végül forgó vákuumbepárlóban szárazra pároljuk. A visszamaradt fehér színű csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük és vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítjuk, fehér színű csapadékként az (5-8) képletü vegyületet kapva. 1H-NMR (DMSO-de): δ 8,59 (széles s, 1H), 8,33 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,64 (d,A solution of this acid (89 mg) in ethyl acetate (15 mL) was cooled to 0 ° C and hydrogen chloride gas was bubbled through it for 3 min. The reaction mixture was then warmed to room temperature, stirred for 30 minutes and finally evaporated to dryness in a rotary evaporator. The residual white precipitate was triturated with diethyl ether, filtered and dried in vacuo over phosphorous pentoxide to give 5-8 as a white precipitate. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 8.59 (bs, 1H), 8.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.64 (d,
J=9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,35 (t, J=5,1 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,81 (t,J = 9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.81 (t,
J=5,2 Hz, 2H), 3,6 - 3,4 (m, 4H), 3,21 (d, J=10,5 Hz, 2H), 2,95 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.6-3.4 (m, 4H), 3.21 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.95 (t,
J=7,8 Hz, 2H), 2,81 (széles m, 2H), 1,96 (d, J=11 Hz, 2H), 1,62 - 1,2 (átlapoló multiplettek, 9H), 0,80 (t, J=7,3 Hz, 2H).J = 7.8 Hz, 2H), 2.81 (br m, 2H), 1.96 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.62-1.2 (overlapping multiplets, 9H), 0, 80 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
A (6-3) képletü vegyűlet a 22. reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő.The compound of formula (6-3) can be prepared as shown in Scheme 22.
Etil-[3-oxo-2-[2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil]-oktahidro-imidazo[1,5-a]pirídin-6-il]-karboxilát - (6-1A és 6-1B) képletü vegyületekEthyl [3-oxo-2- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethyl] -octahydro-imidazo [1,5-a] pyridin-6-yl] -carboxylate (6-1A) and compounds 6-1B
514 mg (1,1 mmól) (2-6) képletü vegyűlet 25 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 10 ml vizet, majd az így kapott keveréket 60 °C-on tartjukTo a solution of compound 2-6 (514 mg, 1.1 mmol) in acetone (25 mL) was added water (10 mL) and the mixture was heated to 60 ° C.
3,5 órán át. Ezt követően az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a képződött sárga csapadékot kiszűrjük. Ezt a nyers anyagot feloldjuk 100 ml toluolban, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forralást végzünk. Ezután a toluolt elpárologtatjuk, amikor sárga színű csapadékot kapunk.3.5 hours. The acetone is then removed under reduced pressure and the yellow precipitate formed is filtered off. This crude material was dissolved in 100 mL of toluene and refluxed for 3 hours. The toluene was then evaporated to give a yellow precipitate.
Ebből a csapadékból 500 mg-ot (1,11 mmól) feloldunk 100 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 75 mg, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós500 mg (1.11 mmol) of this precipitate is dissolved in 100 ml of ethanol and 75 mg of 10% w / w of carbon are added to the resulting solution.
-52palládiumkatalizátort adunk. Az így kapott reakcióelegyet Parr-féle hidrogénező berendezésben 55 font/négyzethüvelyk nyomáson 13 órán át rázatjuk. Ezután a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével kiszűrjük, majd a szűrletböl az oldószert elpárologtatjuk. A kapott színtelen olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 70 % etil-acetátból és 30 % hexánból álló elegyet használva. így 268 mg mennyiségben a (6-1 A) képletú cisz-terméket és 132 mg mennyiségben a (6-1B) transzterméket kapjuk.-52 Palladium catalyst is added. The reaction mixture was shaken for 13 hours in a Parr hydrogenator at 55 pounds per square inch. The catalyst is then filtered off using Celite filtration aid and the solvent is evaporated from the filtrate. The resulting colorless oil was purified by chromatography on silica gel using a mixture of 70% ethyl acetate and 30% hexane as eluent. 268 mg of cis product 6-1A and 132 mg of trans product 6-1B are obtained.
(6-1 A) izomer:(6-1 A) isomer:
1H-NMR (CDCI3): δ 4,15 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,69 (m, 2H),1,60(m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,43 (m, 3H), 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 4.15 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.22 ( m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (m, 3H),
1,39 (m, 1H), 1,11 (m, 2H).1.39 (m, 1H), 1.11 (m, 2H).
(6-1B) izomer:(6-1B) isomer:
1H-NMR (CDCI3): δ 4,34 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,41 (m, 1 H),1,09 (m, 2H). 1 H-NMR (CDCl 3): δ 4.34 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.36 (m , 1H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2 , 63 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (m, 1H), 1.09 (m, 2H).
Terc-Butil (±)-cisz-/[{3-oxo-2-[2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil]-oktahidro-imidazo[1,5-a]piridin-6-il)karbonil]-amino/-propionát -(6-2) képletű vegyületTert-Butyl (±) -cis - [[3-oxo-2- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethyl] -octahydro-imidazo [1,5-a] pyridine-6- (ii) carbonyl] amino propionate (6-2)
Metanol és víz elegyében a (6-1 A) képletű vegyületet hidrolizáljuk 1 N nátrium-hidroxid-oldattal az (1-6) képletű vegyület előállítására ismertetett módon, amikor a kívánt savat kapjuk. Ezt azután a (2-8) képletű vegyület elöállí-53tására ismertetett módon β-alanin-terc-butil-észterrel kapcsoljuk, a (6-2) képletü vegyületet kapva.In a mixture of methanol and water, compound (6-1A) is hydrolyzed with 1N sodium hydroxide as described for the preparation of compound (1-6) to give the desired acid. This is then coupled with β-alanine tert-butyl ester as described for the preparation of compound (2-8) to give compound (6-2).
1H-NMR (CDCI3): δ 6,32 (t, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,56 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,81 (m, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,45 (s, 18H), 1,43 (m, 3H), 1,11 (m, 2H). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 6.32 (t, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.56 (m, 5H), 3.21 ( m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 18H), 1.43 (m , 3H), 1.11 (m, 2H).
(±)-cisz-/[{3-Oxo-2-[2-(pipendin-4-il)-etil]-oktahidro-imidazo[1,5-a]piridin-6-il}-karbonil]-amino/propionsav - (6-3) képletü vegyület(±) cis - / [{3-Oxo-2- [2- (pipendin-4-yl) ethyl] octahydro-imidazo [1,5-a] pyridin-6-yl} carbonyl] amino Propionic acid - a compound of formula (6-3)
65,3 mg (0,13 mmól) (6-2) képletú vegyület 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 0,200 ml trifluor-ecetsavat. Az így kapott oldatot 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a tiszta (6-3) képletú vegyületet kapva.A solution of 6-2 (65.3 mg, 0.13 mmol) in dichloromethane (10 mL) was cooled to 0 ° C and trifluoroacetic acid (0.200 mL) was added. The resulting solution is stirred for 1 hour and then evaporated to dryness under reduced pressure to give pure 6-3.
1H-NMR (CD3OD): δ 4,06 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,56 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 4.06 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.56 (m, 5H), 3.21 (m, 2H),
2,91 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,81 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,28 (m, 3H), 0,91 (m, 2H).2.91 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (m) , 1H), 1.81 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.28 (m, 3H), 0.91 (m, 2H).
A (7-3) képletü vegyületet a 23. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő.The compound of formula (7-3) can be prepared as shown in Scheme 23.
Metil (2S)-[(N-CBZ-amino-szulfonil)-amino]-3-/[{4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(N-BOC-piperidin-4-il)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-karbonil]-aminoZ-propionát - (7-1) képletü vegyületMethyl (2S) - [(N-CBZ-aminosulfonyl) amino] -3 - [[4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-BOC-piperidine)] 4-yl) ethyl] pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl} carbonyl] aminoZ-propionate - Compound 7-1
45,1 pl (0,508 mmól) klór-szulfamil-izocianát metilén-kloriddal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 53 ml (0,508 mmól) benzil-alkoholt, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 90 percen át állni hagyjuk. Ezután hozzáadjuk 250 mg (0,508 mmól) (4-3) képletú vegyület és 142 ml (1,02 mmól) metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét 3,0-ra beállítjuk vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd 10 -10 ml metilén-kloriddal háromszor extrahálást végzünk. A szerves extraktumokat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 95 térfogat% metilén-klorid és 5 térfogat% metanol elegyét használva. így a (7-1) képletú vegyületet kapjuk. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,40 (s, 9H), 2,65 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 6H), 8,90 (s, 1H).To a solution of chlorosulfamyl isocyanate (45.1 µL, 0.508 mmol) in methylene chloride cooled to 0 ° C was added benzyl alcohol (53 mL, 0.508 mmol) and the resulting mixture was allowed to stand at 0 ° C for 90 min. forget it. A solution of compound 4-3 (250 mg, 0.508 mmol) in methylene chloride (142 mL, 1.02 mmol) was then added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 18 hours. The reaction mixture was then adjusted to pH 3.0 with aqueous sodium hydrogen sulfate solution and extracted with methylene chloride (3 x 10 mL). The organic extracts were combined, evaporated and the residue was purified by chromatography on silica gel using a 95% (v / v) mixture of methylene chloride and 5% (methanol) as eluent. The compound of formula (7-1) is obtained. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.40 (s, 9H), 2.65 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), δ , 65 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 6H), 8.90 (s, 1H).
2(S)-[(N-CBZ-Amino-szulfonil)-amino]-3-/[{4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}-karboxil]-amino}-propionsav - (7-2) képletű vegyület2 (S) - [(N-CBZ-Aminosulfonyl) amino] -3 - / [{4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidine 4-yl-ethyl] -pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl} -carboxyl] -amino} -propionic acid - Compound 7-2
100 mg (7-1) képletű vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,6 ml 1 N lítium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldat pH = 3,0 értékig való hozzáadása útján kvencseljük, majd 15 -15 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az extraktumok bepárlásakor a kívánt savat kapjuk.To a solution of compound (7-1) (100 mg) in tetrahydrofuran (5 mL) was added lithium hydroxide solution (0.6 mL) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is quenched by the addition of aqueous sodium hydrogen sulfate solution to pH 3.0 and extracted twice with 15 ml of ethyl acetate. Concentration of the extracts yields the desired acid.
1H-NMR: δ 1,4 (s, 9H), 2,6 (széles, t, 2H), 7,1 - 7,2 (széles m, 5H), 7,3 (s, 1H). 1 H-NMR: δ 1.4 (s, 9H), 2.6 (broad, t, 2H), 7.1-7.2 (broad m, 5H), 7.3 (s, 1H).
Ezt a savat feloldjuk etil-acetátban, majd a kapott oldatot -5 °C-ra lehűtjük és ezután gáz alakú hidrogén-kloriddal kezeljük. Végül a reakcióelegyet bepároljuk, majd etil-acetáttal átöblítjük. így a 200 °C-nál magasabb olvadáspontú (bomlik) (7-2) képletú vegyületet kapjuk.This acid was dissolved in ethyl acetate and the resulting solution was cooled to -5 ° C and then treated with gaseous hydrogen chloride. Finally, the reaction mixture was concentrated and rinsed with ethyl acetate. There is thus obtained a compound of formula (7-2) having a melting point higher than 200 ° C.
-55Elemzési eredmények:-55Analysis Results:
számított: C% = 44,86 H% = 5,92 N% = 14,20;Calculated: C, 44.86; H, 5.92; N, 14.20;
talált: C% = 44,50 H% = 6,09 N% = 13,80.Found: C, 44.50; H, 6.09; N, 13.80.
2(S)-(Amino-szulfonil)-amino-3-/[{4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2(piperidin-4-il)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-karbonil]-amino/propionsav - (7-3) képletú vegyület mg (7-2) képletü vegyület 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 35 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet 1 atm nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, 46 mg mennyiségben olajat kapva. Ezt az olajat feloldjuk etil-acetátban, majd az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és gáz alakú hidrogén-kloridot buborékoltatunk át rajta 30 percen át. A reakcióelegy bepárlásakor 200 °C-nál magasabb olvadáspontú, fehér színű csapadék alakjában (7-3) képletü vegyületet kapunk. FAB-tömegspektrum, M+1 = 458.2 (S) - (Aminosulfonyl) amino-3 - / [{4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] pyrazolo [1 , 5-a] Pyrazin-2-yl) carbonyl] amino / propionic acid - To a solution of 7-2 mg of the compound 7-2 in 20 ml of methanol is added 35 mg of 10% palladium on carbon and then the reaction mixture was hydrogenated at 1 atm for 18 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated to give 46 mg of an oil. This oil was dissolved in ethyl acetate and the solution cooled to 0 ° C and bubbled with hydrogen chloride gas for 30 minutes. Evaporation of the reaction mixture gave a white precipitate (7-3) having a melting point higher than 200 ° C. FAB mass spectrum, M + 1 = 458.
A (8-5) képletú vegyületet a 24. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő.Compound 8-5 can be prepared as shown in Scheme 24.
Dietil 1-(2-bróm-etil)-pirrol-2,4-dikarboxilát- (8-2) képletü vegyületDiethyl 1- (2-Bromoethyl) pyrrole-2,4-dicarboxylate (8-2)
5,50 g (29,4 mmól) dietil pirrol-2,4-dikarboxilát 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd folyamatosan hozzáadjukA solution of diethyl pyrrole-2,4-dicarboxylate (5.50 g, 29.4 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) was cooled in an ice bath and added continuously.
6,5 g (68,6 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. A reakcióedényt ezután szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd szobahőmérsékleten 1 órán át való keverést követően 25,2 ml (294 mmól) 1,2-dibróm-etánt adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd 50 ml vizet adagolunk be. Ezután a reak-A suspension of 6.5 g (68.6 mmol) of 60% sodium hydride in 50 ml of tetrahydrofuran was added. The reaction vessel was then warmed to room temperature and, after stirring for 1 hour at room temperature, 1,2-dibromoethane (25.2 mL, 294 mmol) was added. The reaction mixture was refluxed for 24 hours and water (50 mL) was added. Then the reaction
-56cióelegyet forgó vákuumbepárlóban a tetrahidrofurán elpárologtatósának vetjük alá, majd a maradékhoz 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk, ezt követően 50 - 50 ml metilén-kloriddal négyszer extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és a szűrletet forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű csapadékot hexán és etil-acetát 80 : 20 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, sárga színű csapadékként a (8-2) képletü vegyületet kapva.The reaction mixture was subjected to rotary evaporation in a rotary evaporator, and the residue was treated with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution, extracted 4 times with 50 ml of methylene chloride, and the combined organic extracts were dried over anhydrous sodium hydroxide. the desiccant is filtered off and the filtrate is evaporated in a rotary evaporator. The resulting yellow precipitate was recrystallized from hexane / ethyl acetate (80:20 by volume) to give 8-2 as a yellow precipitate.
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,83 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,69 (t, 2H), 4,25 (m, 4H), 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 7.83 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.69 (t, 2H), 4.25 (m, 4H),
3,78 (t, 2H), 3,31 (H2O), 1,29 - 1,22 (m, 6H).3.78 (t, 2H), 3.31 (H 2 O), 1.29 to 1.22 (m, 6H).
Etil [4,5,6,7]-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil]-pirrolo[1,5-a]pirazin-2-il]-karboxilát - (8-3) képletü vegyületEthyl [4,5,6,7] -tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethyl] -pyrrolo [1,5-a] pyrazin-2-yl ] carboxylate 8-3
3,30 g (10,4 mmól, 1,0 ekvivalens) (8-2) képletü alkil-bromid, 3,52 g (15,5 mmól, 1,5 ekvivalens) (2-4) képletü vegyület, 5,18 g (31,2 mmól) kálium-jodid és 5,42 ml (31,2 mmól, 3,0 ekvivalens) diizopropil-etil-amin 50 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd az acetonitrilt forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd 50 - 50 ml etil-acetáttal ötször extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, barna színű olajat kapva. Az utóbbit azután oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként először metilén-kloridot, majd 1 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így fehér színű csapadékként tiszta (8-3) képletü vegyületet kapunk.3.30 g (10.4 mmol, 1.0 equivalents) of alkyl bromide (8-2), 3.52 g (15.5 mmol, 1.5 equivalents) of compound (2-4), 5, A suspension of 18 g (31.2 mmol) of potassium iodide and 5.42 mL (31.2 mmol, 3.0 equivalents) of diisopropylethylamine in 50 mL of acetonitrile was refluxed for 24 hours and then the acetonitrile was rotated in a vacuum evaporator. removed. Saturated sodium bicarbonate solution (100 mL) was added to the residue, followed by extraction with ethyl acetate (5 x 50 mL). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give a brown oil. The latter is then purified by column chromatography on silica gel using methylene chloride as the eluant, followed by methylene chloride containing 1% (v / v) methanol. This afforded pure 8-3 as a white precipitate.
-571H-NMR (CDCfe): δ 7,32 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,28 (q, 2H), 4,19 - 4,00 (m, 4H),-57 1 H-NMR (CDCl): δ 7.32 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.19 to 4.00 (m, 4H) .
3,7 - 3,6 (t, 2H), 3,6 - 3,5 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 1,8-1,7 (m, széles, 2H, H2O), 1,6-1,4 (s, m, 11H), 1,33 (t, 3H), 1,2-1,1 (m, 2H).3.7 - 3.6 (t, 2H), 3.6 - 3.5 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.8 - 1.7 (m, broad, 2H, H) 2 O), 1.6-1.4 (s, m, 11H), 1.33 (t, 3H), 1.2 to 1.1 (m, 2H).
Terc-butil [4,5,6,7]-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(N-Boc-piperidin-4-il)-etil]-pirrolo[1,5-a]pirazin-2-il]-amino-propionát- (8-4) képletű vegyüietTert-Butyl [4,5,6,7] -tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethyl] -pyrrolo [1,5-a] pyrazine-2 -yl] aminopropionate (8-4)
Mágneses keverőrúddal felszerelt, 50 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 620 mg (1,54 mmól) (8-3) képletű vegyületet, 160 mg (4,00 mmól, 2,6 ekvivalens) lítium-hidroxid-monohidrátot, 15 ml vizet és 10 ml metanolt. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át, majd 90 °C-on végzett melegítés közben 1 órán át keverjük. Ezt követően a visszamaradt metanolt forgó vákuumbepárlóval eltávolítjuk, míg a vizes maradékot 10 %-os kálium-szulfát-oldattal megsavanyítjuk, ezután pedig 50 - 50 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a kívánt savat kapva fehér csapadékként.Into a 50 mL round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added 620 mg (1.54 mmol) of compound 8-3, 160 mg (4.00 mmol, 2.6 equiv.) Of lithium hydroxide monohydrate, 15 mL of water and 10 mL. methanol. The resulting solution was stirred at room temperature for 4 hours and then heated at 90 ° C for 1 hour. The residual methanol was then removed by rotary evaporation, the aqueous residue was acidified with 10% potassium sulfate solution and extracted with ethyl acetate (4 x 50 mL). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to give the desired acid as a white precipitate.
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,51 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,90 (d, széles, 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 7.51 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.90 (d, broad,
2H), 3,63 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,4 - 3,2 (H2O), 2,6 - 2,8 (széles, 2H),2H), 3.63 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.4-3.2 (H2O), 2.6-2.8 (broad, 2H),
1,66 (d, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,1-0,9 (m, 2H).1.66 (d, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.1-0.9 (m, 2H).
Mágneses keverövel ellátott, 100 ml térfogatú gömblombikba bemérünk ebből a savból 150 mg-ot (554 mmól), 117 mg (0,609 mmól) EDC-t, 82,2 mg (0,609 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt, 0,300 ml (1,11 mmól, 4,0 ekvivalens) trietil-amint, 111 mg (0,609 mmól) β-alanin-terc-butil-észtert és 10 ml metilén-kloridot. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd az oldószert forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként egy-58más után 0, 2 és 4 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, fehér csapadékként (8-4) képletü vegyületet kapva.Into a 100 ml round-bottomed flask equipped with a magnetic stirrer, 150 mg (554 mmol), 117 mg (0.609 mmol) EDC, 82.2 mg (0.609 mmol) 1-hydroxybenzothiazole, 0.300 ml (1, 11 mmol (4.0 equivalents) of triethylamine, 111 mg (0.609 mmol) of β-alanine tert-butyl ester and 10 ml of methylene chloride. The resulting solution was stirred at room temperature overnight and the solvent was removed in a rotary evaporator. The resulting residue was purified by column chromatography on silica gel using methylene chloride containing 0, 2 and 4% by volume of methanol as the eluent after one to 58 min. The product-containing fractions were combined and evaporated to give (8-4) as a white precipitate.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,32 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,2 - 4,0 (m, 4H), 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 7.32 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.2 - 4.0 (m, 4H),
3,7 - 3,5 (m, 6H), 2,68 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 1,70 (m, 3H, H2O), 1,53 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,21 -1,0 (m, 2H).3.7 to 3.5 (m, 6H), 2.68 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 1.70 (m, 3H, H 2 O), 1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21-1.0 (m, 2H).
4,5,6,7-/[{Tetrahidro-4-oxo-5-[2-(piperidin-4-il)-etil][1,5-a]pirazin-2-il}-karbonil]-amino/-propionsav - (8-5) képletü vegyület ml-es gömblombikba bemérünk 180 mg (0,347 mmól) (8-4) képletü vegyületet és 10 ml etil-acetátot, majd az így kapott szuszpenziót jeges fürdőben lehűtjük. Ezután a szuszpenzión 1,5 percen át gáz alakú hidrogén-kloridot buborékoltatunk át, majd a reakcióedényt szobahőmérsékletre felmelegítjük és az oldószert vákuumszűréssel eltávolítjuk. így 248 - 249 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként a (8-5) képletü vegyületet kapjuk.4,5,6,7 - / [{tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] [1,5-a] pyrazin-2-yl} carbonyl] amino N-Propionic acid (8-5) In a round-bottomed flask (180 ml, 0.347 mmol) was added compound (8-4) and ethyl acetate (10 ml), and the resulting slurry was cooled in an ice bath. Hydrogen chloride gas was bubbled through the suspension for 1.5 minutes, the reaction vessel was warmed to room temperature and the solvent was removed by vacuum filtration. 248 DEG-249 DEG C. as a white precipitate to give compound 8-5.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,0 - 8,5 (széles, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,5 - 3,3 (m, 4H, H2O), 3,25 - 3,15 (d, széles, 2H), 2,85 - 2,7 (széles, 2H), 2,5 - 2,4 (m, 4H), 1,81 (d, 2H), 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.0 - 8.5 (broad, 2H), 8.05 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.05 (d, 1H) ), 4.15 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.5 - 3.3 (m, 4H, H 2 O), 3.25 - 3.15 (d, broad, 2H) ), 2.85-2.7 (broad, 2H), 2.5-2.4 (m, 4H), 1.81 (d, 2H),
1,6-1,4 (m, 3H), 1,4-1,2 (m, 2H).1.6-1.4 (m, 3H), 1.4-1.2 (m, 2H).
A (9-5) képletü vegyület a 25. reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő.Compound 9-5 can be prepared as shown in Scheme 25.
Etil 2(S)-amino-3-(N-Boc-amino)-propionát - (9-1) képletü vegyület g (96,2 mmól), a Fluka cégtől beszerezhető 2(S)-3-diamino-propánsav 200 ml vízmentes etanollal készült oldatát vízmentes gáz alakú hidrogén-kloriddal telítjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot etanol és dietil-éterEthyl 2 (S) -amino-3- (N-Boc-amino) -propionate (9-1) g (96.2 mmol), 2 (S) -3-diaminopropanoic acid available from Fluka of anhydrous ethanol solution was saturated with anhydrous gaseous hydrogen chloride and refluxed for 2.5 hours. The solvent was removed and the residue was ethanol and diethyl ether
-59elegyéböl átkristályosítjuk, a megfelelő etil-észter-dihidrokloridot kapva higroszkópos fehér csapadékként.It is recrystallized from a mixture of -59 to give the corresponding ethyl ester dihydrochloride as a hygroscopic white precipitate.
Ebből az anyagból 5 g-ot (24,3 mmól) -50 °C-ra lehűtött 200 ml diklór-metánban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 7,0 ml (51 mmól) trietil-amint adunk, ezután pedig 5 percen át keverést végzünk. Ezt követően 30 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 5,30 g (24,3 mmól) di-terc-butil-dikarbonát 100 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet -50 °C-on 1,5 órán át keverjük és ezután szobahőmérsékletre felmelegítjük. Ezt követően 100 - 100 ml vízzel kétszer mosást végzünk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítást és bepárlást. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 80 : 20 térfogatarányú elegyét használva. így a tiszta (9-1) képletű vegyületet kapjuk.5 g (24.3 mmol) of this material are suspended in 200 ml of dichloromethane cooled to -50 [deg.] C., then 7.0 ml (51 mmol) of triethylamine are added and the mixture is stirred for 5 minutes. . A solution of di-tert-butyl dicarbonate (5.30 g, 24.3 mmol) in dichloromethane (100 mL) was added dropwise over 30 min, and the reaction mixture was stirred at -50 ° C for 1.5 h and then heat to room temperature. The mixture is washed twice with 100 ml of water each and then dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: dichloromethane: methanol = 80:20, v / v). This gives pure 9-1.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,03 (széles t, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 6.03 (broad t, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (m, 2H),
3,23 (m, 2H), 1,21 (t, 3H).3.23 (m, 2H), 1.21 (t, 3H).
Etil 2(S)-(n-butil-amino-szulfonil-amino)-3-(N-BOC-amino)-propionát - (9-2) képletű vegyületEthyl 2 (S) - (n-butylaminosulfonylamino) -3- (N-BOC-amino) propionate - Compound 9-2
500 mg (2,15 mmól) (9-1) képletű vegyület 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 261 ml (3,23 mmól) piridint és 406 mg (2,37 mmól) n-butil-szulfamoil-kloridot, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, ezt követően pedig szilikagélre öntjük. 30 térfogat% acetont tartalmazó hexánnal végzett eluálás eredményeképpen fehér színű csapadékként tiszta (9-2) képletű vegyületet kapunk.To a solution of 9-1 (500 mg, 2.15 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added pyridine (261 mL, 3.23 mmol) and n-butylsulfamoyl chloride (406 mg, 2.37 mmol). the resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours and then poured onto silica gel. Elution with 30% acetone in hexane afforded pure 9-2 as a white precipitate.
-601H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 5,43 (d, 1H), 4,98 (t, 1H), 4,40 (széles s, 1H),-60 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.43 (d, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.40 (br s, 1H);
4,10 (q, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 1,8-1,2 (átlapoló multiplettek, 16H), 0,90 (t, 3H).4.10 (q, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.8-1.2 (overlapping multiplets, 16H), 0.90 (t, 3H).
Etil 2(S)-(n-butil-amino-szulfonil-amino)-3-amino-propionát - (9-3) képletú vegyületEthyl 2 (S) - (n-butylaminosulfonylamino) -3-aminopropionate - Compound 9-3
612 mg (1,65 mmól) (9-2) képletú vegyület 50 ml etil-acetáttal készült oldatán -5 °C-on 30 percen át gáz alakú vízmentes hidrogén-kloridot buborékoltatunk át, majd a reakcióelegyet koncentráljuk és a terméket szűréssel elkülönítjük, fehér színű csapadékként (9-3) képletü vegyületet kapva.To a solution of 9-2 (612 mg, 1.65 mmol) in ethyl acetate (50 mL) at -5 ° C was bubbled anhydrous hydrogen chloride at -5 ° C for 30 minutes, then the reaction mixture was concentrated and the product was isolated by filtration. to give 9-3 as a white precipitate.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,82 (d, 1H), 4,56 (széles s, 1H), 4,20 (q, 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 5.82 (d, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.20 (q,
2H), 4,02 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,9 - 1,36 (m, 7H), 0,93 (t, 3H).2H), 4.02 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.9-1.36 (m, 7H), 0.93 (t, 3H). ).
Etil 2(S)-[(n-butil-amino-szulfonil)-amino]-3-/[4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(piperidin-4-il)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-karbonil/-amino-propionát - (9-4) képletú vegyületEthyl 2 (S) - [(n-butylaminosulfonyl) amino] -3- [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl] carbonyl-aminopropionate - (9-4)
A (9-3) képletü vegyületet a (3-3) képletü vegyülettel EDC és HOBT segítségével dimetil-formamidban kapcsolási reakciónak vetjük alá az (1-6) képletü vegyület előállítására ismertetett módon, amikor a (9-4) képletü vegyületet kapjuk.The compound (9-3) is coupled with the compound (3-3) in dimethylformamide by EDC and HOBT as described for the preparation of the compound (1-6) to give the compound (9-4).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,29 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 5,43 (d, 1H), 4,41 (t, 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.29 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 5.43 (d, 1H), 4.41 (t,
2H), 4,26 (q, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,08 (d, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,76 (m, 2H),2H), 4.26 (q, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.76 (m, 2H),
3,60 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 1,78 (d, 2H), 1,6 - 1,08 (m, 8H),3.60 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.78 (d, 2H), 1.6 - 1.08 (m, 8H),
1,43 (s, 9H), 0,92 (t, 3H).1.43 (s, 9H), 0.92 (t, 3H).
-61 2(S)-[(n-Butil-amino-szulfonil)-amino]-3-/[{4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-(piperidin-4-il)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-karbonil]-amino/-propionsav - (9-5) képletű vegyület-61 2 (S) - [(n-Butylaminosulfonyl) amino] -3 - [[4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- (piperidin-4-yl) - ethyl] -pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl) carbonyl] amino] -propionic acid - Compound 9-5
Az (5-7) képletű vegyület előállításánál ismertetett módon a (9-4) képletű vegyületet nátrium-metiláttal hidrolízisnek vetjük alá, majd a nyers savat elkülönítjük és ezután hidrogén-kloriddal kezeljük etil-acetátban. így 155-160 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként (9-5) képletű vegyületet kapunk.As described for the preparation of compound 5-7, the compound 9-4 is hydrolyzed with sodium methylate and the crude acid is isolated and then treated with hydrogen chloride in ethyl acetate. 155-160 ° C as a white precipitate to give compound 9-5.
A 26. reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő a (10-4) képletű vegyület.Compound (10-4) can be prepared as shown in Scheme 26.
N-[2-(5-Metoxi-karbonil)-piridil-metil]-p-alanin-terc-butil-észter - (10-1) képletű vegyületN- [2- (5-Methoxycarbonyl) pyridylmethyl] -? - alanine tert-butyl ester - Compound 10-1
250 ml térfogatú lombikba bemérjük 871 mg (3,79 mmól) (2-3) képletű vegyület, 2,7 g (15 mmól) β-alanin-terc-butil-észter-hidroklorid és 4,5 g (30 mmól) kálium-karbonát 100 ml vízmentes acetonitrillel készült keverékét, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük. A szúrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így színtelen üveges anyagként (10-1) képletű vegyületet kapunk.Into a 250 ml flask was placed 871 mg (3.79 mmol) of compound (2-3), 2.7 g (15 mmol) of β-alanine tert-butyl ester hydrochloride and 4.5 g (30 mmol) of potassium. carbonate in 100 ml of anhydrous acetonitrile and refluxed for 3 hours. The reaction mixture was cooled and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate. This gives compound 10-1 as a colorless glass.
1H-NMR (CDCI3): δ 9,18 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,1 (dd, J=1,4 és 6,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=6,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 9.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.1 (dd, J = 1.4 and 6.8 Hz, 1H), 7.39 ( d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 2.60 (t, 2H),
1,4 (s, 9H).1.4 (s, 9H).
···· · ·
-62Terc-Butil-2-(2-karboxi-etil)-1 -(klór-karbonil)-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[1,5-a]piridin-6-karboxilát - (10-2) képletű vegyület-62-tert-Butyl 2- (2-carboxyethyl) -1- (chlorocarbonyl) -3-oxo-2,3-dihydroimidazo [1,5-a] pyridine-6-carboxylate - (10- 2)
800 mg (2,71 mmól) (10-1) képletű vegyület 50 ml toluollal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 2,0 ml (16,7 mmól) N.N-dimetil-anilint, majd ezt követően 30 perc leforgása alatt cseppenként 1,7 g (5,7 mmól) trifoszgén 15 ml toluollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 25 °C-ra felmelegítjük, majd 3 órán át keverjük. Ezután 50 - 50 ml 1 N sósavoldattal kétszer, 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, sárga kristályos anyagként a (10-2) képletú vegyületet kapva.To a solution of 10-1 (800 mg, 2.71 mmol) in toluene (50 mL) cooled to 0 ° C was added NN-dimethylaniline (2.0 mL, 16.7 mmol), followed by 30 min. solution of triphosgene (1.7 g, 5.7 mmol) in toluene (15 mL) was added dropwise. The reaction mixture was heated to 25 ° C and stirred for 3 hours. It is then washed twice with 50 ml of 1 N hydrochloric acid, 50 ml of water and 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give compound 10-2 as a yellow crystalline solid.
1H-NMR (CDCI3): δ 8,83 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=1,4 és 6,8 Hz, 1H), 4,43 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,75 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,4 (s, 9H). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.4 and 6.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.4 (s, 9H).
Terc-Butil-2-(2-karboxi-etil)-1-ciano-3-oxo-2,3-dihidro-imidazo[1,5-a]piridin-6-karboxilát - (10-3) képletű vegyületTert-Butyl 2- (2-carboxyethyl) -1-cyano-3-oxo-2,3-dihydroimidazo [1,5-a] pyridine-6-carboxylate - Compound (10-3)
250 mg (0,65 mmól) (10-2) képletú vegyület 100 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 10 ml ammónium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott kétfázisú keveréket 1 órán át keverjük. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, 10 %-os citromsav-oldattal, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk.To a solution of compound (10-2) (250 mg, 0.65 mmol) in dichloromethane (100 mL) was added a solution of ammonium hydroxide (10 mL) and the resulting biphasic mixture was stirred for 1 hour. The organic layer was separated, washed with 10% citric acid solution, then with 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
Ezt a 150 mg (0,42 mmól) tömegű maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 355,7 mg (1,48 mmól) metoxi-karbonil-szulfamoil-trietil-ammónium-hidroxid belső sót (Burgess-reagens) három adagban 2 órás időszakon belül. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélenThis residue (150 mg, 0.42 mmol) was dissolved in dichloromethane (100 mL), and methoxycarbonylsulfamoyl triethylammonium hydroxide inner salt (Burgess- 355.7 mg, 1.48 mmol) was added to the resulting solution. reagent) in three doses over a 2 hour period. The resulting solution was stirred at room temperature for an additional 1 hour and then concentrated. The residue was purified on silica gel
-63kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így kvantitatív hozammal a kívánt nitrilvegyületet kapjuk. Ezt a vegyületet azután elszappanosításnak vetjük alá 1 N lítium-hidroxid-oldattal, amikor a kívánt (10-3) képletü karbonsavat kapjuk. 1H-NMR (CDCI3): δ 8,75 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 2,85 (t, 3H), 1,4 (s, 9H).Purify by -63 chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (1: 1). This gives the desired nitrile compound in quantitative yield. This compound is then saponified with 1 N lithium hydroxide to give the desired carboxylic acid (10-3). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.75 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 2.85 ( t, 3H), 1.4 (s, 9H).
3-[1-Ciano-3-oxo-6-2-(piperidin-4-il)-eti!-karbamoil)-2,3-dihídro-imidazo[1,5-a]piridin-2-il]-propionsav - (10-4) képletú vegyűlet3- [1-cyano-3-oxo-6-2- (piperidin-4-yl) ethyl carbamoyl) -2,3-dihydro-imidazo [1,5-a] pyridin-2-yl!] - propionic acid - a compound of formula (10-4)
170 mg (0,51 mmól) (10-3) képletü vegyűlet 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 71 ml (0,51 mmól) trietil-amint, 69,3 mg (0,51 mmól) HOBT-t, 98,6 mg (0,52 mmól) EDC-t és 117,2 mg (0,51 mmól) (2-4) képletü vegyületet. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 18 órán át keverjük, majd egymás után 10 ml 10 %-os citromsav-oldattal, 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradék kromatografálásakor 215 mg (0,43 mmól) mennyiségben sárga csapadékot kapunk. Ezt az anyagot azután a védőcsoport lehasítása céljából trifluor-ecetsavas kezelésnek vetjük alá diklór-metánban, amikor a (10-4) képletü vegyűlet trifluor-ecetsavas sóját kapjuk 173 °C olvadáspontú sárga csapadék alakjában.To a solution of 10-3 (170 mg, 0.51 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added triethylamine (71 mL, 0.51 mmol), HOBT (69.3 mg, 0.51 mmol), 6 mg (0.52 mmol) of EDC and 117.2 mg (0.51 mmol) of compound 2-4. The reaction mixture was stirred under nitrogen for 18 hours, then washed successively with 10% 10% citric acid solution, 10 ml water and 10 ml saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. Chromatography of the residue gave a yellow precipitate (215 mg, 0.43 mmol). This material is then treated with trifluoroacetic acid in dichloromethane to cleave the protecting group to give the trifluoroacetic acid salt of compound (10-4) as a yellow solid, mp 173 ° C.
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): δ 1,75 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,23 (d, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,85 (d, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,41 (m, 1H), 1,32 (m, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.75 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.15 (d, 1H) , 4.23 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.23 (d, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.53 ( m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.32 (m, 2H).
A (11-2) képletü vegyűlet a 27. reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő.The compound of formula (11-2) can be prepared as shown in Scheme 27.
-64Metil [4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[3-(terc-butil-propionil)]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-karboxilát - (11-1) képletú vegyület-64Methyl [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [3- (tert-butylpropionyl)] pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl] carboxylate (11 Compound of formula (-1)
1,4 g (4,8 mmól) (3-2) képletü vegyület, 0,90 g (5 mmól) β-alanin-terc-butil-észter-hidroklorid és 0,78 g (5,28 mmól) kálium-karbonát 150 ml acetonitrillel készült keverékét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hütő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárga színű maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így színtelen üvegszerú anyagként a (11-1) képletü diésztert kapjuk.1.4 g (4.8 mmol) of compound 3-2, 0.90 g (5 mmol) of β-alanine tert-butyl ester hydrochloride and 0.78 g (5.28 mmol) of potassium A mixture of carbonate in acetonitrile (150 mL) was heated at reflux under nitrogen for 4.5 hours, then cooled, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting yellow residue was purified by chromatography on silica gel using dichloromethane (2% methanol) as eluent. This affords the diester (11-1) as a colorless glass.
1H-NMR (CDCb): δ 7,31 (s, 1H), 4,48 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 2,71 (t, 1 H-NMR (CDCl 3): δ 7.31 (s, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 2.71 (t .
2H), 2,35 (t, 2H), 1,23 (s, 9H).2H), 2.35 (t, 2H), 1.23 (s, 9H).
3-[4,5,6,7-Tetrahidro-4-oxo-2-/2-(piperídin-4-il)-etil-karbamoil/-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-il]-propionsav - (11-2) képletú vegyület3- [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-2- / 2- (piperidin-4-yl) ethylcarbamoyl / -pyrazolo [1,5-a] pyrazin-5-yl] - Propionic acid - Compound 11-2
1,0 g (3,1 mmól) (11-1) képletú vegyület 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 145 mg (3,41 mmól) lítium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott keveréket 60 °C-on 2,5 órán át melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 10 %-os citromsav-oldattal megsavanyítjuk, majd 100 - 100 ml diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a kívánt savat kapva színtelen üvegszerű anyagként.To a solution of compound (11-1) (1.0 g, 3.1 mmol) in methanol (10 mL) was added a solution of lithium hydroxide (145 mg, 3.41 mmol) in water (10 mL) and the resulting mixture was heated to 60 ° C. Heat for 2.5 hours. The mixture was cooled and the solvent removed under reduced pressure. The residue was acidified with 10% citric acid and extracted twice with 100 ml of dichloromethane each time. The combined organic extracts were washed with water, dried and evaporated to give the desired acid as a colorless glass.
1H-NMR (CDCh): δ 7,21 (s, 1H), 4,48 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,32 (t, 1 H-NMR (CDCl 3): δ 7.21 (s, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.32 (t .
2H), 1,23 (s, 9H).2H), 1.23 (s, 9H).
-65Ebből a savból 500 mg-ot (1,62 mmól) feloldunk 10 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 220 mg (1,62 mmól) HOBt-t, 309 mg (1,62 mmól) EDC-t és 356 mg (1,63 mmól) (2-4) képletű vegyületet adunk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 16 órán át keverjük, majd egymás után 10 ml 10 %-os citromsav-oldattal, 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítás és bepárlás után a kapott maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, színtelen habot kapva. Ezt azután a védőcsoport lehasítására szolgáló műveletnek vetjük alá etil-acetátban hidrogén-kloriddal, amikor a (11-2) képletű vegyület hidrokloridsóját kapjuk 192 - 194 °C olvadáspontú, fehér színű csapadék formájában.-65Of this acid, 500 mg (1.62 mmol) was dissolved in 10 mL of dichloromethane, followed by 220 mg (1.62 mmol) of HOBt, 309 mg (1.62 mmol) of EDC and 356 2-4 mg (1.63 mmol) of compound was added. The reaction mixture was stirred under nitrogen for 16 hours and then washed successively with 10 ml of 10% citric acid solution, 10 ml of water and 10 ml of saturated sodium chloride solution. After drying over anhydrous sodium sulfate and evaporation, the residue obtained is chromatographed to give a colorless foam. This is then deprotected in ethyl acetate with hydrogen chloride to give the hydrochloride salt of compound (11-2) as a white solid, m.p. 192-194 ° C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 9,0 (széles, s, 1H), 8,35 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.0 (broad, s, 1H), 8.35 (m, 1H), 6.99 (s, 1H),
4,38 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,64 (t, J=7,1 Hz, 2H),4.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H),
3,30 - 3,1 (m, 4H), 2,85 - 2,65 (q, 2H), 2,54 (t, J=7,1 Hz, 2H), 1,85 -1,75 (s, széles, 2H), 1,60 -1,20 (átlapoló m, 5H).3.30-3.1 (m, 4H), 2.85-2.65 (q, 2H), 2.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.85 -1.75 ( s, broad, 2H), 1.60-1.20 (overlapping m, 5H).
A (12-4) képletű vegyület a 28. reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő.Compound 12-4 can be prepared as shown in Scheme 28.
2-(4-Piridil)-etil-amin -(12-1) képletű vegyület literes lombikba bemérjük ammónium-klorid 200 ml vízzel készült oldatát, majd beadagolunk 56,4 ml (0,52 mól) 4-vinil-piridint és 150 ml metanolt. Ezután az így kapott keveréket 60 °C-on tartjuk 18 órán át, majd jeges fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és 30 %-os nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján meglúgosítjuk. A bázikus oldatot ezután 100 - 100 ml diklór-metánnal ötször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradék vákuumdesztillálásakor (12-1) képletű vegyületet kapunk színtelen folyadékként.2- (4-Pyridyl) ethylamine (12-1) was charged with a solution of ammonium chloride in water (200 mL) and 4-vinylpyridine (56.4 mL, 0.52 mol) was added and ml of methanol. The resulting mixture was then heated at 60 ° C for 18 hours and then cooled to 0 ° C in an ice bath and made basic by the addition of 30% sodium hydroxide solution. The basic solution was then extracted with dichloromethane (5 x 100 mL), and the combined extracts were dried and evaporated. Vacuum distillation of the residue gave 12-1 as a colorless liquid.
-661H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,53 (d, J=6,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J=6,1 Hz, 2H),-66 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.1 Hz, 2H);
3,02 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,4 (széles s, 2H).3.02 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.4 (broad s, 2H).
Metil [4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(piridin-4-il)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-karboxilát - (12-2) képletű vegyületMethyl [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl] carboxylate - ( 12-2)
1.4 g (4,8 mmól) (3-2) képletű vegyület, 0,645 g (5,28 mmól) (12-1) képletű vegyület és 0,78 g (5,28 mmól) kálium-karbonát 150 ml acetonitrillel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk A kapott sárga színű maradékot 50 ml dimetil-formamidban újraoldjuk, majd az oldathoz 200 mg nátrium-hidridet adunk 60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában. Ezután 90 °C-on 3 órán át a reakcióelegyet melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 20 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így a (12-2) képletű vegyületet kapjuk 0,91 g (3,0 mmól, 68 %) mennyiségű halványsárga üveges anyagként.A solution of 1.4 g (4.8 mmol) of 3-2, 0.645 g (5.28 mmol) of 12-1 and 0.78 g (5.28 mmol) of potassium carbonate in 150 mL of acetonitrile was added. After refluxing for 4.5 hours, the mixture was cooled, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting yellow residue was redissolved in 50 ml of dimethylformamide and 200 mg of sodium hydride in 60% by weight mineral oil dispersion was added. The reaction mixture was heated at 90 ° C for 3 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 20% methanol in dichloromethane as eluent. This gave compound 12-2 as a pale yellow glass (0.91 g, 3.0 mmol, 68%).
1H-NMR (CDCIa): δ 8,32 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 4,48 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,35 (t, 2H). 1 H-NMR (CDCl 3): δ 8.32 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.91 (s) , 3H), 3.61 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.35 (t, 2H).
Terc-butil 2(S)-[(p-toluol-szulfonil)-amino]-3-[4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(4-piridil)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-karboxilát - (12-3) képletű vegyületTert-Butyl 2 (S) - [(p-toluenesulfonyl) amino] -3- [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (4-pyridyl) ethyl] -pyrazolo [1,5-a] pyrazin-2-yl] carboxylate - Compound 12-3
910 mg (3,0 mmól) (12-2) képletű vegyület 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 130 mg (3,05 mmól) lítium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott keveréket 60 °C-on 2,5 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot Dowex-50W márkanevű gyantán ioncserés kromatografálásnak vetjükTo a solution of 12-2 (910 mg, 3.0 mmol) in methanol (10 mL) was added a solution of lithium hydroxide (130 mg, 3.05 mmol) in water (10 mL) and the resulting mixture was heated at 60 ° C for 2 hours. Heat for 5 hours. After cooling, the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was subjected to ion exchange chromatography on Dowex-50W.
-67alá, a kívánt savat kapva 187 °C olvadáspontú szürkésfehér csapadék formájában.-67 further, giving the desired acid as an off-white precipitate, m.p. 187 ° C.
Ebből a savból 300 mg-ot (0,78 mmól) 50 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 293 mg (81 mmól) (A-8) képletű vegyületet, 150 mg (0,78 mmól) EDC-t, 105 mg (0,78 mmól) HOBt-t és 87 ml (0,78 mmól) N-metil-morfolint adunk. Az így kapott tiszta oldatot 25 °C-on 19 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, ezt követően egymás után 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 25 ml vízzel és 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, a (12-3) képletű vegyületet kapva.300 mg (0.78 mmol) of this acid are suspended in 50 ml of anhydrous dimethylformamide, and 293 mg (81 mmol) of A-8, 150 mg (0.78 mmol) of EDC are added. HOBt (105 mg, 0.78 mmol) and N-methylmorpholine (87 mL, 0.78 mmol) were added. The resulting clear solution was stirred at 25 ° C for 19 hours and then diluted with 100 mL of ethyl acetate followed by 25 mL of saturated sodium bicarbonate, 25 mL of water, and 25 mL of saturated sodium chloride. washed, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give 12-3.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,63 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,29 (t, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,95 (d, 2H), 4,40 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,86 - 3,74 (m, 4H), 3,35 - 3,20 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 1,30 (s, 9H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.63 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (t, 1H) , 6.93 (s, 1H), 5.95 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 1.30 (s, 9H).
2(S)-[(p-Toluol-szulfonil)-amino]-3-[4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(4-piridil)-etil]-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il]-karbonsav · TFA só-(12-4) képletű vegyület2 (S) - [(p-toluene-sulfonyl) amino] -3- [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (4-pyridyl) ethyl] pyrazolo [ 1,5-a] pyrazin-2-yl] carboxylic acid · TFA salt (12-4)
A (12-3) képletű vegyületet a védőcsoport lehasítására szolgáló kezelésnek vetjük alá trifluor-ecetsavval diklór-metánban, majd fordított fázisú kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így a (12-4) képletű vegyületet kapjuk 182 -185 °C olvadáspontú trifluor-acetátsó formájában.The compound of formula (12-3) is deprotected with trifluoroacetic acid in dichloromethane and purified by reverse phase chromatography. The compound 12-4 is thus obtained in the form of the trifluoroacetate salt, m.p. 182-185 ° C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,72 (széles d, 2H), 8,19 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.72 (br d, 2H), 8.19 (t, 1H), 8.00 (d, 1H),
7,81 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,40 (t, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 4H), 3,48 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,10 (t, 2H).7.81 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.01 (m , 1H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.10 (t, 2H).
68Α (13-4) képletű vegyületet a 29. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő.68Α (13-4) can be prepared as shown in Scheme 29.
Metil 5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-5-[3-(ciano-fenil)-metil-4H-pirazolo[ 1,5-a][1,4]diazepin-2-ilJ-karboxilát - (13-1) képletű vegyületMethyl 5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [3- (cyanophenyl) methyl-4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carboxylate - a compound of Formula 13-1
3,02 g (14,5 mmól) (5-3) képletű vegyület 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 636 mg (15,98 mmól) nátrium-hidridet 60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 3,11 g (15,89 mmól) 3-ciano-benzil-bromid 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 18 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezután 100 -10 ml vízzel háromszor, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mosást végzünk, ezt követően pedig a szerves fázis vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott csapadékot diklór-metán és metanol elegyéböl átkristályosítjuk, fehér színű csapadékként a (13-1) képletű vegyületet kapva. 1H-NMR (CDCI3): δ 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, J=8 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8 Hz, 1H),A solution of 5- (3) (3.02 g, 14.5 mmol) in anhydrous dimethylformamide (60 mL) was cooled to 0 ° C and sodium hydride (636 mg, 15.98 mmol) was added at 60% w / w. in the form of a mineral oil dispersion. The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 1.5 hours and a solution of 3.11 g (15.89 mmol) of 3-cyanobenzyl bromide in 50 ml of dimethylformamide was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 18 hours and then diluted with ethyl acetate (200 mL). The reaction mixture was washed with water (3 x 100 mL), saturated brine (100 mL), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting precipitate was recrystallized from dichloromethane / methanol to give compound 13-1 as a white precipitate. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,46 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,43 (t, J=8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H),3,38 (t, J=8 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H).7.46 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.43 (t, J = 8Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.38 (t, J = 8Hz, 2H), 2.09 (m, 2H).
Terc-butil 2(S)-[(p-toluol-szulfonil)-amino]-3-/[{5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-5-[(3-ciano-fenil)-metil]-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazapin-2-il)-karbonil]-aminoZ-propanoát - (13-2) képletű vegyületTert-Butyl 2 (S) - [(p-toluenesulfonyl) amino] -3 - [[5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5 - [(3-cyanophenyl) - methyl] -4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazapin-2-yl) carbonyl] aminoZ-propanoate - Compound 13-2
1,5 g (4,04 mmól) (13-1) képletű vegyület 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 5,1 ml (5,1 mmól) 1 N lítium-hidroxid-oldatot és 100 ml vizet, majd az így kapott elegyet 25 °C-on 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a vizes ma- radékot 1 N sósavoldattal megsavanyítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. így a kívánt terméket kapjuk fehér csapadékként. 1H-NMR (CDCI3): δ 7,95 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,43 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,08 (m, 2H).To a solution of 13-1 (1.5 g, 4.04 mmol) in THF (100 mL) was added 1N lithium hydroxide (5.1 mL, 5.1 mmol) and water (100 mL), followed by a mixture of Stir at 25 ° C for 1.5 hours. The tetrahydrofuran is then removed under reduced pressure and the aqueous residue is acidified with 1 N hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off and dried in vacuo. This gave the desired product as a white precipitate. 1 H-NMR (CDCl 3): δ 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (s) , 1H), 4.85 (s, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.08 (m, 2H).
A fenti módon kapott savból 1,0 g-ot (3,23 mmól) összekeverünk 100 ml diklór-metánban 1,24 g (3,54 mmól) (A-9) képletú vegyűlettel, 480 mg (3,54 mmól) HOBt-vel és 641 mg (3,54 mmól) EDC-vel. Ezt követően még 403 pl (3,83 mmól) N-metil-morfolint adagolunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően egymás után 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml 10 %-os kálium-hidrogén-szulfit-oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosást, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítást, szűrést és bepárlási végzünk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így a (13-2) képletű vegyületet kapjuk fehér csapadékként.1.0 g (3.23 mmol) of the acid thus obtained is mixed with 1.24 g (3.54 mmol) of A-9 in 100 ml of dichloromethane, 480 mg (3.54 mmol) of HOBt. and 641 mg (3.54 mmol) of EDC. A further 403 µl (3.83 mmol) of N-methylmorpholine were added and the resulting solution was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was washed successively with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution, 100 ml of 10% potassium bisulphite solution and 100 ml of saturated sodium chloride solution, drying over anhydrous sodium sulphate, filtration and evaporation. . The residue thus obtained was purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate as the eluent. This gives compound 13-2 as a white precipitate.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,73 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, 1H),
7,51 (m, 1H), 7,37 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 5,63 (d, J=6,5 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,45 (t, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,40 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,65 (s, 9H). 2(S)-[(p-Toluol-szulfonil)-amino]-3-/[{5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-5-[(3-ciano-fenil)-metil]-4H-pirazolo[ 1,5-a][ 1,4]diazapin-2-il)-karbonil]-amino/-propanoát- (13-3) képletű vegyület7.51 (m, 1H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 5.63 (d, J) = 6.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.08 (m , 1H), 3.40 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.65 (s, 9H). 2 (S) - [(p-toluenesulfonyl) amino] -3 - / [{5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5 - [(3-cyanophenyl) methyl] - 4H-Pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazapin-2-yl) carbonyl] -amino-propanoate (13-3)
A (13-2) képletű vegyület 15 ml diklór-metánnal készült oldatát 5 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük, majd a kapott oldatot 0 °C-on 2,5 órán át keverjükA solution of the compound (13-2) in dichloromethane (15 mL) was treated with trifluoroacetic acid (5 mL) and the resulting solution was stirred at 0 ° C for 2.5 h.
-70és ezután bepároljuk, (gy színtelen csapadékként a (13-3) képletü vegyületet kapjuk.And then evaporated to give 13-3 as a colorless precipitate.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,73 (d, J=6,8 Hz, 12H), 7,65 (s, 1H), 7,65 (d, 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 7.65 (s, 1H), 7.65 (d,
1H), 7,50 (m, 1H), 7,31 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,15 (d, J=6,5 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,43 (t, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (m, 2H).1H), 7.50 (m, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.15 ( d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.82 (m, 1H), 3, 65 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (m, 2H).
2(S)-[(p-Toluol-szulfonil)-amino]-3-/[{5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-5-[(3-amidino-fenil)-metil]-4H-pirazolo[ 1,5-a][1,4]diazapin-2-il}-karbonil]-amino/~ -propionsav - (13-4) képletü vegyület2 (S) - [(p-toluenesulfonyl) amino] -3 - / [{5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5 - [(3-amidinophenyl) methyl] - 4H-Pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazapin-2-yl} carbonyl] -amino} -propionic acid - Compound 13-4
400 mg (0,73 mmól) (13-3) képletü vegyületet feloldunk piridin és trietil-amin 4 : 1 térfogatarányú elegyéből 10 ml-ben, majd a kapott oldatot kénhidrogénnel telítjük és ezután addig keverjük, míg a nitril nem mutatható ki nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálatban (ehhez 2,5 órára van szükség). Ezt követően a fölös kénhidrogént nitrogéngáz átáramoltatása útján az oldatból eltávolítjuk, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 1 N sósavoldattal eldörzsöljük, majd szűrjük, sárga színű csapadékot kapva. Ezt feloldjuk 15 ml acetonban, majd 250 ml metil-jodidot adunk hozzá. Ezután a kapott keveréket 50 °C-on addig melegítjük, míg tioamid már nem mutatható ki nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálatban (ehhez 2 órára van szükség). Az oldószert és a fölös metil-jodidot elpárologtatjuk, majd a maradékot újraoldjuk 144 mg (1,14 mmól) ammónium-karbonátot tartalmazó metanolban. Az így kapott oldatot ezután 50 °C-on 12,5 órán át melegítjük, majd bepároljuk. A (13-4) képletü vegyületet preparatív fordított fázisú kromatografálással izoláljuk.Dissolve 400 mg (0.73 mmol) of 13-3 in 10 ml of a 4: 1 mixture of pyridine and triethylamine and saturate with hydrogen sulfide and stir until the nitrile has a high resolution. liquid chromatography (requires 2.5 hours). The excess hydrogen sulfide is then removed from the solution by passing nitrogen gas and the solution is evaporated. The residue was triturated with 1 N hydrochloric acid and filtered to give a yellow precipitate. This was dissolved in acetone (15 mL) and methyl iodide (250 mL) was added. The resulting mixture was then heated at 50 ° C until thioamide was no longer detectable by high performance liquid chromatography (2 hours). The solvent and excess methyl iodide were evaporated and the residue redissolved in methanol containing 144 mg (1.14 mmol) of ammonium carbonate. The resulting solution was then heated at 50 ° C for 12.5 hours and then concentrated. The compound of formula (13-4) is isolated by preparative reverse phase chromatography.
-71 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (s, 2H), 9,17 (s, 2H), 8,19 (t, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (m, 2H).-71 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.38 (s, 2H), 9.17 (s, 2H), 8.19 (t, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6, 93 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.35 (m, 2H) ), 2.23 (s, 3H), 2.13 (m, 2H).
A (14-5) képletű vegyület előállítását a 30. reakcíóvázlatban mutatjuk be.The preparation of compound (14-5) is illustrated in Scheme 30.
Metil 5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-5-(3-klór-propil)-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-2-il]-karboxilát - (14-1) képletű vegyületMethyl 5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- (3-chloropropyl) -4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carboxylate - ( 14-1
A (13-1) képletű vegyület előállítására ismertetett módon 2,0 g (9,5 mmól) (5-3) képletú vegyületet 1,5 ml (10,5 mmól) 1-klór-3-bróm-propánnal alkilezünk, a (14-1) képletú vegyületet kapva fehér csapadékként.As described for the preparation of 13-1, 2.0 g (9.5 mmol) of 5-3 is alkylated with 1.5 ml (10.5 mmol) of 1-chloro-3-bromopropane to give Yielding compound (14-1) as a white precipitate.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,28 (s, 1H), 4,58 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,18 (m, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.28 (s, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2 , 68 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.18 (m, 2H).
5,6,7,8-Tetrahidro-4-oxo-5-(3-azido-propil)-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-2-il]-karbonsav - (14-2) képletű vegyület5,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-5- (3-azidopropyl) -4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carboxylic acid - (14 -2
909 mg (3,2 mmól) (14-1) képletű vegyület és 620 mg (9,5 mmól) nátrium-azid 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 36 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 - 50 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, az azidot kapva fehér csapadékként. Ezt azután szokásos módon hidrolizáljuk, a (14-2) képletú vegyületet kapva fehér csapadékként.A solution of 14-1 (909 mg, 3.2 mmol) and sodium azide (620 mg, 9.5 mmol) in dimethylformamide (15 mL) was stirred at room temperature for 36 hours and then diluted with ethyl acetate (50 mL). It was washed three times with 50 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to give the azide as a white precipitate. This is then hydrolyzed in the usual manner to give 14-2 as a white precipitate.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 7,00 (s, 1H), 4,41 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,80 (m, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.00 (s, 1H), 4.41 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
-72Terc-butil 2(S)-(p-toluol-szulfonil-amino)-3-/[5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-5-(3-amino-propil)-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-2-il]-karboxil]-amino/-propionát- (14-3) képletú vegyület-72-tert-Butyl 2 (S) - (p-toluenesulfonylamino) -3- [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- (3-aminopropyl) -4H-pyrazole [1,5-a] [1,4] Diazepin-2-yl] carboxyl] amino] -propionate (14-3)
A (13-2) képletü vegyület előállítására ismertetett módon a (14-2) képletü savat a (A-9) képletú vegyülettel kapcsoljuk, a kívánt terméket kapva fehér csapadékként. Ezt azután feloldjuk etanolban, majd hidrogéngáz-atmoszférában 10 tömeg%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, a (14-3) képletü vegyületet kapva fehér csapadékként.As described for the preparation of 13-2, the acid 14-2 is coupled with A-9 to give the desired product as a white precipitate. This was then dissolved in ethanol and hydrogenated under an atmosphere of hydrogen in the presence of 10% palladium on carbon to give 14-3 as a white precipitate.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 4,4 (m, 3H), 3,93 (t, 2H), 3,48 - 3,2 (m, 6H), 2,78 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,08 (s, 9H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (s, 1H) , 4.4 (m, 3H), 3.93 (t, 2H), 3.48-3.2 (m, 6H), 2.78 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.08 (s, 9H).
2(S)-(p-Toluol-szulfonil-amino)-3-[5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-5-(3-guanidino-propil)-4H-pirazolo[ 1,5-a][1,4]diazepin-2-il]-karbonil)-amino)-propionsav- (14-4) képletú vegyület mg (0,1 mmól) (14-3) képletü vegyület 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 90 pl (0,5 mmól) DIPEA-t és 30 mg (0,5 mmól)2 (S) - (p-Toluenesulfonylamino) -3- [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- (3-guanidino-propyl) -4 H -pyrazolo [1,5- a] [1,4] Diazepin-2-yl] carbonyl) amino) -propionic acid (14-4) in a solution in mg (0.1 mmol) of (14-3) in 5 mL of dimethylformamide 90 µl (0.5 mmol) DIPEA and 30 mg (0.5 mmol) are added
3,5-dimetil-pirazol-1-karboxamidint, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 12 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot semleges alumínium-oxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 80 : 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a kívánt terméket kapjuk fehér csapadékként. Ezt azután a védöcsoport lehasítására szolgáló kezelésnek vetjük alá trifluor-ecetsavval a szokásos módon, majd preparatív fordított fázisú kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így a (14-4) képletü vegyületet kapjuk fehér csapadékként.3,5-dimethylpyrazole-1-carboxamidine and the resulting mixture was stirred at 80 ° C for 12 hours. The reaction mixture was evaporated and the residue was purified by chromatography on neutral alumina using 80: 20: 1 by volume dichloromethane: methanol: ammonium hydroxide as eluent. This gave the desired product as a white precipitate. This is then treated with trifluoroacetic acid for the deprotection in the usual manner and then subjected to preparative reverse-phase chromatography. This gives compound 14-4 as a white precipitate.
• ♦ · · ·· · · · · · ·· ·· · · V · * · ·· t · ♦ ♦• ♦ · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
- 73 1H-NMR (300 MHz, D2O): δ 8,2 (t, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,38 (t, 2H), 1 H-NMR (300 MHz, D 2 O): δ 8.2 (t, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.38 (t, 2H) )
3,51 (m, 5H), 3,45 (t, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,8 (m, 2H).3.51 (m, 5H), 3.45 (t, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (m , 2H), 1.8 (m, 2H).
2(S)-(p-Toluol-szulfonil-amino)-3-[5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-5-[3-[N-(imidazolin-2-il)-amino]-propil]-4H-pirazolo[ 1,5-a][ 1,4]diazepin-2-il]-karboxil-amino-propionsav - (14-5) képletü vegyület2 (S) - (p-toluenesulfonyl) -3- [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [3- [N- (imidazolin-2-yl) amino] -propyl] -4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carboxylaminopropionic acid - Compound 14-5
A (14-4) képletü vegyület előállítására ismertetett módon a (14-3) képletü vegyület oldatát 2-(metil-tio)-2-imidazolin-hidrojodiddal reagáltatok, majd a kapott nyers terméket a védőcsoport lehasítására szolgáló kezelésnek vetjük alá trifluor-ecetsavval. így preparatív fordított fázisú kromatografálással a (14-5) képletü vegyületet különíthetjük el.As described for the preparation of compound (14-4), the solution of compound (14-3) was reacted with 2- (methylthio) -2-imidazoline hydroiodide and the resulting crude product was treated with trifluoroacetic acid for deprotection. . Thus, compound 14-5 can be isolated by preparative reverse phase chromatography.
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): δ 8,20 (t, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,21 (d, 3H), 6,86 (s, 1H), 4,46 (t, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,8 - 3,5 (átlapoló m, 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.20 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.21 (d, 3H) , 6.86 (s, 1H), 4.46 (t, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.8 - 3.5 (overlapping m,
8H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (t, 2H), 1,80 (t, 2H).8H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.80 (t, 2H).
A (15-2) képletú vegyület a 31. reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő.The compound of formula (15-2) can be prepared as shown in Scheme 31.
2(S)-[(p-Toluol-szulfonil)-amino]-3-/[{5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(N-BOC-piperidin-4-il)-etil]-4H-pirazolo[ 1,5-a][1,4]diazepin-2-il)-karbonil]-aminoZ-propionsav - (15-1) képletü vegyület2 (S) - [(p-toluenesulfonyl) amino] -3 - / [{5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-BOC-piperidin-4- yl) ethyl] -4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl) carbonyl] aminoZ-propionic acid - Compound 15-1
5,0 g (12,3 mmól) (5-6) képletü vegyület 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0-10 °C-ra lehűtjük, majd fecskendő segítségével beadagolunkA solution of 5.0 g (12.3 mmol) of 5-6 in 150 mL of tetrahydrofuran was cooled to 0-10 ° C and added via syringe
2,11 ml (19,2 mmól) N-metil-morfolint. 20 percen át tartó keverést követően fecskendő segítségével cseppenként beadagolunk 2,38 ml (18,2 mmól) izobutil klór-formiátot, majd az így kapott oldatot 0,5 órán át keverjük, a kívánt vegyes anhidridet kapva.N-methylmorpholine (2.11 mL, 19.2 mmol). After stirring for 20 minutes, 2.38 ml (18.2 mmol) of isobutyl chloroformate was added dropwise via syringe and the resulting solution was stirred for 0.5 hour to give the desired mixed anhydride.
• · ·• · ·
-74Mágneses keverörúddal felszerelt, 500 ml térfogatú gömblombikban összekeverünk 7,00 g (27,1 mmól) (A-7) képletű vegyületet, 125 ml tetrahidrofuránt és 4,71 ml (27,1 mmól) diizopropil-etil-amint, majd kis adagokban vizet adagolunk, míg tiszta oldatot kapunk. Ezt az oldat ezután jeges fürdőben lehűtjük, majd egyetlen adagban hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyes anhidrid szuszpenzióját intenzív keverés közben. 20 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet bepároljuk a tetrahidrofurán eltávolítása céljából. A visszamaradt vizes anyagot 10 %-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, fehér színű csapadékot kapva. Ezt azután az EM Science cég által szállított szilikagéllel (szemcsemérete 14,6 - 25,4 mm) töltött, 10 x 20 cm méretű oszlopon flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az oszlopot diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 98:2: 0,2, 95 : 5 : 0,5, 90 : 10 : 1, végül 85 : 15 : : 1,5 térfogatarányú elegyeivel eluálva. így a tiszta (15-1) képletű vegyületet kapjuk fehér csapadékként.In a 500 mL round bottom flask equipped with a magnetic stir bar, 7.00 g (27.1 mmol) of A-7, 125 mL of tetrahydrofuran and 4.71 mL (27.1 mmol) of diisopropylethylamine are mixed and water is added in portions until a clear solution is obtained. This solution was then cooled in an ice bath, and the mixed anhydride suspension prepared as described in the previous paragraph was added in one portion with vigorous stirring. After stirring for 20 minutes, the reaction mixture was concentrated to remove tetrahydrofuran. The residual aqueous material was acidified with 10% potassium bisulfate solution and the resulting precipitate was filtered to give a white precipitate. This was then subjected to flash chromatography on a silica gel column (14.6-25.4 mm) supplied by EM Science with dichloromethane, methanol and ammonium hydroxide 98: 2: 0.2: 95: 5: 0.5, 90: 10: 1 and finally 85: 15:: 1.5 (v / v). This gives pure 15-1 as a white precipitate.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,23 (q, J=3,40 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,20 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,20 Hz), 7,2 - 7,0 (széles, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,36 (t, J=6,70 Hz, 2H), 3,89 (d, széles, J=12,21 Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,47 (t, J=7,08 Hz, 2H), 3,5 - 3,1 (m, széles, 5H, H2O), 2,8 - 2,6 (széles, 2H), 2,33 (s, 3H), 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.23 (q, J = 3.40 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.20 Hz), 7.2 - 7.0 (broad, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.36 (t, J = 6.70 Hz, 2H), 3.89 ( d, broad, J = 12.21 Hz, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.47 (t, J = 7.08 Hz, 2H), 3.5 - 3.1 (m, broad , 5H, H 2 O), 2.8-2.6 (broad, 2H), 2.33 (s, 3H),
2,17 (t, J=6,47 Hz, 2H), 1,66 (d, széles, J=11,97 Hz, 2H), 1,55 - 1,45 (m, széles, 3H),1,37 (s, 9H), 1,1 - 0,9 (m, széles, 2H).2.17 (t, J = 6.47 Hz, 2H), 1.66 (d, broad, J = 11.97 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, broad, 3H), 1 , 37 (s, 9H), 1.1-0.9 (m, broad, 2H).
-752(S)-[(p-Toluol-szulfonil)-amino]-3-/[{5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-5-[2-(piperidin-4-il)-etil]-4H-pirazolo[1,5-a][1l4]diazepin-2-il}-karbonil]-amino/-propionsav - (15-2) képletü vegyület-752 (S) - [(p-toluenesulfonyl) amino] -3 - / [{5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl] -4H-pyrazolo [1,5-a] [1L 4] diazepin-2-yl} carbonyl] amino / propionic acid - (15-2) the compound formula
Mágneses keverővei ellátott, 1 liter térfogatú gömblombikba bemérünkWeigh into a 1 liter round bottom flask equipped with a magnetic stirrer
7,42 g (11,48 mmól) (15-1) képletü vegyületet, majd metilén-kloridot adagolunk és a keveréket 0 - 5 °C-ra lehűtjük. Ezután a kapott szuszpenzión keverés közben gáz alakú hidrogén-kloridot buborékoltatunk át. Mintegy 2 perc elteltével a csapadék oldatba megy, és hamarosan egy második csapadék képződik. Miután a szuszpenzión további 5 percen át gázt buborékoltatunk át, a reakcióedényt szobahőmérsékletre melegítjük. 30 perc elteltével a reakcióedény tartalmát bepároljuk. A kapott fehér csapadék a (15-2) képletü vegyület hidrokloridsója, amelynek tisztasága 99 %-nál nagyobb az elvégzett nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás elemzés szerint.7.42 g (11.48 mmol) of compound 15-1 are added followed by methylene chloride and the mixture is cooled to 0-5 ° C. The resulting suspension is then bubbled through with gaseous hydrogen chloride while stirring. After about 2 minutes the precipitate goes into solution and a second precipitate soon forms. After gas was bubbled through the suspension for an additional 5 minutes, the reaction vessel was warmed to room temperature. After 30 minutes, the contents of the reaction vessel were evaporated. The resulting white precipitate is the hydrochloride salt of compound (15-2), which has a purity of greater than 99% as determined by HPLC.
A (15-2) képletú vegyület hidrokloridsóját Dowex 50X8-200 márkanevű ioncserélő gyantából 110 g-on (4,11 mólekvivalens/g) ioncserés kromatografálásnak vetjük alá. A gyantát úgy készítjük elő, hogy 500 ml vízzel, 500 ml metanollal, 500 ml vízzel, 500 ml 6 N sósavoldattal és 500 ml vízzel mossuk. Ekkor az eluens pH-értéke 7. A hidrokloridsót 30 ml vízben feloldjuk, majd az oszlop tetejére felvisszük. Az oszlopot vízzel eluáljuk. Az eluens pH-értéke erősen savassá válik. Amikor az eluens pH-értéke 7-re visszatér, az oszlopot ammónium-hidroxid, acetonitril és víz 50 : 25 : 25 térfogatarányú elegyébölThe hydrochloride salt of compound (15-2) is subjected to ion exchange chromatography at 110 g (4.11 molar equivalent / g) from Dowex 50X8-200 ion exchange resin. The resin was prepared by washing with 500 ml water, 500 ml methanol, 500 ml water, 500 ml 6N hydrochloric acid and 500 ml water. At this time, the eluent had a pH of 7. The hydrochloride salt was dissolved in 30 ml of water and applied to the top of the column. The column was eluted with water. The pH of the eluent becomes strongly acidic. When the pH of the eluent returns to 7, the column was eluted with a 50:25:25 mixture of ammonium hydroxide, acetonitrile and water.
1,5 literrel eluáljuk. Az ibolyántúli fényben aktivitást mutató anyagot tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd nagy vákuumban bepároljuk. Az így kapott fehér színű habot nagy vákuumban 8 órán át szárítjuk, a (15-2) képletü vegyületet kapva.Elute with 1.5 liters. The ultraviolet light-containing fractions were pooled and concentrated under high vacuum. The resulting white foam was dried under high vacuum for 8 hours to give 15-2.
-761H-NMR (DMSO-d6): δ 9,0 - 8,5 (széles, 1H), 8,19 - 8,16 (m, 1H), 7,67 (d,-76 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.0 to 8.5 (br, 1H), 8.19 to 8.16 (m, 1H), 7.67 (d,
J=8,18 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,18 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,38 (t,J = 8.18 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.38 (t,
J=6,84 Hz, 2H), 3,75 - 3,65 (m, széles, 1H), 3,46 (t, széles, 2H), 3,5 -3,1 (m, széles, 8H, H2O), 2,77 (t, széles, J=11,36 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (t, J=6,47 Hz, 2H), 1,80 (d, széles, J=12,7 Hz, 2H), 1,53 -J = 6.84 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, broad, 1H), 3.46 (t, broad, 2H), 3.5 - 3.1 (m, broad, 8H) H 2 O), 2.77 (t, broad, J = 11.36 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (t, J = 6.47 Hz, 2H), 1, 80 (d, broad, J = 12.7 Hz, 2H), 1.53 -
1,42 (m, széles, 3H), 1,33 -1,24 (m, széles, 2H).1.42 (m, broad, 3H), 1.33-1.24 (m, broad, 2H).
Az előzőekben ismertetett módszereket, különösen a 12. és 15. reakcióvázlatban ábrázolt módszereket használva az 1. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő.Using the methods described above, in particular those depicted in Schemes 12 and 15, the compounds listed in Table 1 can be prepared.
1. TÁBLÁZAT (LXXXVII)TABLE 1 (LXXXVII)
További vegyületek állíthatók elő a fenti példákban ismertetett vegyületekkel analóg módon. Ezeket a további vegyületeket a 2. - 4. táblázatokban soroljuk fel.Further compounds may be prepared in an analogous manner to the compounds described in the Examples above. These additional compounds are listed in Tables 2-4.
2. TÁBLÁZAT (Cl)TABLE 2 (Cl)
3. TÁBLÁZAT (CIX)TABLE 3 (CIX)
4. TÁBLÁZAT (CX)TABLE 4 (CX)
He a biciklusos szerkezet 6-helyzetű hidrogénatomjára utal.He refers to the 6-position hydrogen of the bicyclic structure.
5. Táblázat (CXII)Table 5 (CXII)
6. TÁBLÁZAT (CXVI)TABLE 6 (CXVI)
Claims (11)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2051793A | 1993-02-22 | 1993-02-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9502028D0 HU9502028D0 (en) | 1995-09-28 |
HUT71796A true HUT71796A (en) | 1996-02-28 |
Family
ID=21799049
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9502028A HUT71796A (en) | 1993-02-22 | 1994-02-22 | Condensed cyclic compounds with nitrogen heteroatoms and pharmaceutical compositions of fibrinogen receptor antagonistic activity containing them |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0684823A4 (en) |
JP (1) | JP3173792B2 (en) |
KR (1) | KR960700722A (en) |
CN (1) | CN1118139A (en) |
AU (1) | AU680240B2 (en) |
BG (1) | BG99863A (en) |
CA (1) | CA2155123A1 (en) |
CZ (1) | CZ210895A3 (en) |
FI (1) | FI953916A (en) |
HU (1) | HUT71796A (en) |
NO (1) | NO953270L (en) |
NZ (1) | NZ262664A (en) |
PL (1) | PL310386A1 (en) |
SK (1) | SK102495A3 (en) |
WO (1) | WO1994018981A1 (en) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5849736A (en) * | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
US5494921A (en) * | 1994-09-16 | 1996-02-27 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
ZA963391B (en) * | 1995-05-24 | 1997-10-29 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists. |
US6100423A (en) * | 1995-08-30 | 2000-08-08 | G. D. Searle & Co. | Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof |
JPH11510814A (en) * | 1995-08-30 | 1999-09-21 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic aminobenzoic acid derivatives as integrin antagonists |
AU713235B2 (en) | 1995-09-29 | 1999-11-25 | Cor Therapeutics, Inc. | Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation |
AU1345697A (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-17 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Novel integrin receptor antagonists |
AU2340997A (en) * | 1996-03-27 | 1997-10-17 | Merck & Co., Inc. | A method for inhibiting clot formation |
EP0917462B1 (en) * | 1996-07-25 | 2006-09-13 | Biogen Idec MA Inc. | Cell adhesion inhibitors |
US5900414A (en) * | 1996-08-29 | 1999-05-04 | Merck & Co., Inc. | Methods for administering integrin receptor antagonists |
DE19653647A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use |
WO1998034935A1 (en) * | 1997-02-06 | 1998-08-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs |
US6214834B1 (en) | 1997-03-28 | 2001-04-10 | Dupont Pharmaceuticals Company | Integrin inhibitor prodrugs |
US6303625B1 (en) * | 1998-07-27 | 2001-10-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Triazolopyridines for the treatment of thrombosis disorders |
DE60041584D1 (en) * | 1999-07-28 | 2009-04-02 | Aventis Pharma Inc | SUBSTITUTED OXOAZAHETEROZYCLIC COMPOUNDS |
JP2006514043A (en) * | 2002-12-20 | 2006-04-27 | ファルマシア・コーポレーション | Mitogen-activated protein kinase-compound that inhibits activated protein kinase-2 |
AU2007272009A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Syngenta Limited | Triazolopyridine derivatives as herbicides |
CA2719288A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-11-12 | Gilead Sciences, Inc. | Triazolopyridinone derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors |
WO2010096722A1 (en) * | 2009-02-20 | 2010-08-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 3-oxo-2, 3-dihydro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]pyridines as soluble epoxide hydrolase (seh) inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
GB8913011D0 (en) * | 1989-06-06 | 1989-07-26 | Wellcome Found | Anticonvulsant pyrazines |
US5166154A (en) * | 1989-10-17 | 1992-11-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]piperazines |
US5278161A (en) * | 1990-06-28 | 1994-01-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino acid derivatives useful as renin inhibitors |
-
1994
- 1994-02-22 NZ NZ262664A patent/NZ262664A/en unknown
- 1994-02-22 EP EP94909745A patent/EP0684823A4/en not_active Withdrawn
- 1994-02-22 HU HU9502028A patent/HUT71796A/en unknown
- 1994-02-22 AU AU62465/94A patent/AU680240B2/en not_active Ceased
- 1994-02-22 CA CA002155123A patent/CA2155123A1/en not_active Abandoned
- 1994-02-22 CN CN94191248A patent/CN1118139A/en active Pending
- 1994-02-22 WO PCT/US1994/001881 patent/WO1994018981A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-02-22 PL PL94310386A patent/PL310386A1/en unknown
- 1994-02-22 CZ CZ952108A patent/CZ210895A3/en unknown
- 1994-02-22 JP JP51922094A patent/JP3173792B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-22 SK SK1024-95A patent/SK102495A3/en unknown
-
1995
- 1995-08-15 BG BG99863A patent/BG99863A/en unknown
- 1995-08-21 KR KR1019950703563A patent/KR960700722A/en not_active Application Discontinuation
- 1995-08-21 NO NO953270A patent/NO953270L/en unknown
- 1995-08-21 FI FI953916A patent/FI953916A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH08507072A (en) | 1996-07-30 |
AU6246594A (en) | 1994-09-14 |
NO953270D0 (en) | 1995-08-21 |
JP3173792B2 (en) | 2001-06-04 |
FI953916A0 (en) | 1995-08-21 |
NZ262664A (en) | 1997-04-24 |
PL310386A1 (en) | 1995-12-11 |
BG99863A (en) | 1996-02-29 |
EP0684823A1 (en) | 1995-12-06 |
CZ210895A3 (en) | 1996-02-14 |
AU680240B2 (en) | 1997-07-24 |
FI953916A (en) | 1995-08-21 |
WO1994018981A1 (en) | 1994-09-01 |
CN1118139A (en) | 1996-03-06 |
NO953270L (en) | 1995-10-19 |
EP0684823A4 (en) | 1997-07-09 |
HU9502028D0 (en) | 1995-09-28 |
KR960700722A (en) | 1996-02-24 |
CA2155123A1 (en) | 1994-09-01 |
SK102495A3 (en) | 1997-01-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT71796A (en) | Condensed cyclic compounds with nitrogen heteroatoms and pharmaceutical compositions of fibrinogen receptor antagonistic activity containing them | |
AU647618B2 (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
US5929120A (en) | Guainidino, formamidino, amino and related compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption | |
US5786373A (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
KR102090780B1 (en) | Substituted pyrrolidines as factor xia inhibitors for the treatment thromboembolic diseases | |
ES2252775T3 (en) | VITRONECTINE RECEPTOR ANTAGONISTS. | |
AU713676B2 (en) | Integrin receptor antagonists | |
CA2263999A1 (en) | Integrin antagonists | |
IE921462A1 (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
DE69425655T2 (en) | FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS | |
KR20170109546A (en) | Macrocyclic compounds as IRAK 1/4 inhibitors and their use | |
EA001739B1 (en) | Substituted sulfonic acid n-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclamide compounds | |
JP2003502373A (en) | Integrin receptor antagonist | |
US5397791A (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
US5340798A (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
US5821241A (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
US5780480A (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
SK9162001A3 (en) | Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl)benzoheteroaryl compounds as factor xa inhibitors | |
JP2003501426A (en) | Pyrazinone thrombin inhibitors | |
US5358956A (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
US5451578A (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
US5952306A (en) | Integrin receptor antagonists | |
US20020123487A1 (en) | Vitronectin receptor antagonist | |
AU742197B2 (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
GB2292558A (en) | Fibrinogen receptor antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |