ES2471970T3 - Derivados de tieno-piridina como inhibidores de MEK - Google Patents

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Daniel Christopher Brookings
Jeremy Martin Davis
James Andrew Johnson
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o N-óxido del mismo: **Fórmula** en donde R1 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R2 representa halógeno o alquilo C1-6; R3 representa -CONRbRc y Rb y Rc, cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, representan azetidin- 1-il, pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homomorfolin-4-il u homo-piperazin-1-il, y cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccio-nados entre alquilo C1-6 , alcoxi C1-6, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), (amino)(hidroxi)alquilo(C1-6), halóge-no, oxo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, dialquil(C1-6)hidrazinilcarbonilo, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, alquil(C2-6)carbonilamino, aminocarbonilamino, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, dial-quil(C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilalquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)alquilo(C1- 6), carboxialquilo(C1-6), alcoxi(C2-6)carbonilalquilo(C1-6), alcoxi(C2-6)carbonilamino y alcoxi(C2-6)carbonilaminoalquilo(C1-6).

Description

Derivados de tieno-piridina como inhibidores de MEK.
La presente invención se refiere a una clase de derivados de tieno-piridina y a su uso en terapia. Más particularmente, la invención se refiere a derivados de tieno[2,3-b]piridina que est�n sustituidos en la posición 2 con un resto anilino sustituido. Estos compuestos son inhibidores selectivos de las enzimas MEK (MAPKK), y son por consiguiente beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de condiciones adversas inflamatorias, autoinmunes, cardiovasculares, proliferativas (con inclusión de las oncológicas) y nociceptivas.
Las enzimas MEK est�n implicadas en una diversidad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree intervienen en una serie de enfermedades humanas. Estas funciones se resumen en los párrafos [0004] y [0005] del documento US 2005/0049276 A1.
Los compuestos de uso en la presente invención, al ser inhibidores potentes y selectivos de MEK, son por tanto beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas dolencias humanas. éstas incluyen trastornos autoinmunes e inflamatorios tales como artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis y rechazo de trasplantes; trastornos cardiovasculares que incluyen trombosis, hipertrofia cardiaca, hipertensión, y contractilidad irregular del corazón (v.g. durante la insuficiencia cardiaca); trastornos proliferativos tales como restenosis, y afecciones oncológicas que incluyen leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, y c�nceres humanos de hígado, huesos, piel, cerebro, páncreas, pulmón, mama, estómago, colon, recto, pr�stata, ovario y cuello uterino; as� como trastornos de dolor y nociceptivos, que incluyen dolor crónico y dolor neurop�tico.
Adicionalmente, los compuestos de uso en la presente invención pueden ser beneficiosos como estándares farmacol�gicos para uso en el desarrollo de nuevos tests biológicos y en la investigación de nuevos agentes farmacol�gicos. As�, los compuestos de uso en esta invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detección de compuestos capaces de fijarse a las enzimas MEK humanas.
Inhibidores de MEK basados en un sistema bic�clico de anillos aromáticos condensados unido a un resto anilino sustituido se conocen en la técnica. Ejemplos de publicaciones relevantes incluyen WO 2005/051906, WO 2005/023251, USA-2005/0049276, WO 2005/009975, WO 03/077914 y WO 03/077855.
El documento WO 2005/023818 describe una gama extensa de compuestos basados en un sistema bic�clico de anillos aromáticos condensados, que abarca genéricamente derivados de tieno-piridina unidos a un resto anilino sustituido, pero no describe específicamente en absoluto ningún compuesto concreto de este tipo. No se adscribe actividad ninguna farmacol�gica discreta, en términos de un mecanismo farmacol�gico identificable, a los compuestos descritos en dicho documento, pero se afirma sin embargo que los mismos son útiles inter alia en el tratamiento de enfermedades celulares proliferativas tales como el cáncer. El documento US-A-2003/0220365 es también relevante en un contexto af�n.
Sin embargo, en ningún lugar de la técnica anterior se encuentra la descripción precisa de una clase de derivados de tieno[2,3-b]piridina unidos en la posición 2 a un resto anilino sustituido. Se ha encontrado ahora que tales compuestos son particularmente valiosos como inhibidores selectivos de las enzimas MEK.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de MEK que tienen una afinidad de fijación (CI50) para la enzima MEK1 y/o MEK2 humana de 50 �M o menos, generalmente de 20 �M o menos, usualmente de 5 �M o menos, típicamente de 1 �M o menos, convenientemente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferiblemente de 20 nM o menos (las personas expertas apreciarán que una cifra CI50 menor designa un compuesto más activo). Los compuestos de la invención pueden poseer al menos una afinidad selectiva de 10 veces, típicamente al menos una afinidad selectiva de 20 veces, convenientemente al menos una afinidad selectiva de 50 veces, e idealmente al menos una afinidad selectiva de 100 veces, para la enzima MEK-1 y/o MEK-2 humana con relación a otras quinasas humanas.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmac�uticamente aceptable, solvato o N�xido del mismo:
en donde
R1 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R2 representa halógeno o alquilo C1-6;
R3 representa -CONRbRc y
Rb y Rc, cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al cual est�n unidos ambos, representan azetidin1-il, pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homomorfolin-4-il u homopiperazin-1-il, y cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6 , alcoxi C1-6, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), (amino)(hidroxi)alquilo(C1-6), halógeno, oxo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, dialquil(C1-6)hidrazinilcarbonilo, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, alquil(C2-6)carbonilamino, aminocarbonilamino, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilalquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)alquilo(C16), carboxialquilo(C1-6), alcoxi(C2-6)carbonilalquilo(C1-6), alcoxi(C2-6)carbonilamino y alcoxi(C2-6)carbonilaminoalquilo(C1-6).
La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito arriba, o una sal, solvato o N-óxido farmac�uticamente aceptable del mismo, en donde
R1 y R2 son como se define arriba;
R3 representa –CONRbRc; y
Rb y Rc, cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al cual est�n unidos ambos, representan azetidin1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo u homomorfolin-4ilo, y cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como los definidos anteriormente.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) ser�n sales farmac�uticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la invención o de sus sales farmac�uticamente aceptables. Sales farmac�uticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse por mezcla de una solución del compuesto de la invención con una solución de un ácido farmac�uticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulf�nico, ácido fum�rico, ácido maleico, ácido succ�nico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosf�rico. Adicionalmente, en los casos en que los compuestos de la invención llevan un resto ácido, v.g. carboxi, sales farmac�uticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, v.g. sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinot�rreo, v.g. sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, v.g. sales de amonio cuaternario.
La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de la fórmula (I) anterior. Tales solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes, v.g. disolventes hidrocarbonados tales como benceno o tolueno; disolventes clorados tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos tales como dietil-éter o tetrahidrofurano; o disolventes de tipo éster tales como acetato de etilo. Alternativamente, los solvatos de los compuestos de fórmula (I) pueden formarse con agua, en cuyo caso los mismos ser�n hidratos.
Grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de la invención incluyen grupos alquilo C1-6 de cadena lineal y ramificados, por ejemplo grupos alquilo C1-4. Ejemplos t�picos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o ramificados. Grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y 2,2-dimetilpropilo. Expresiones derivadas tales como "alcoxi C1-6", "alquiltio C1-6", "alquilsulfonilo C1-6" y "alquilamino C1-6" deben interpretarse en conformidad con lo anterior.
Grupos cicloalquilo C3-7 específicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.
Grupos aril-alquilo (C1-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
Grupos heterocicloalquilo adecuados, que pueden comprender análogos benzocondensados de los mismos incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, indolinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
El término "halógeno", tal como se utiliza en esta memoria, tiene por objeto incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando los compuestos de fórmula (I) tienen uno o más centros asimétricos, los mismos pueden existir de acuerdo con ello como enanti�meros. Cuando los compuestos de la invención poseen dos o más centros asimétricos, los mismos pueden existir adicionalmente como diastereois�meros. Debe entenderse que la invención se extiende a la totalidad de tales enanti�meros y diastereois�meros, y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, con inclusión de racematos. La fórmula (I) y las fórmulas representadas más adelante en esta memoria tienen por objeto representar todos los estereois�meros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a no ser que se establezca o se indique otra cosa. Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) pueden existir como taut�meros, por ejemplo taut�meros ceto(CH2C=O)-enol (CH=CHOH). La fórmula (I) y las fórmulas representadas más adelante en esta memoria tienen por objeto representar la totalidad de los taut�meros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a no ser que se indique o se exponga otra cosa.
En una realización, R1 representa hidrógeno. En otra realización, R1 representa halógeno, particularmente flúor o cloro, especialmente fluoro. En una realización adicional, R1 representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Típicamente, R1 es fluoro.
En una realización, R2 representa halógeno, especialmente bromo o yodo. En otra realización, R2 representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
En una realización específica, R2 es bromo. En otra realización específica, R2 es yodo.
Convenientemente, el resto cíclico –NRbRc puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes, típicamente con uno o dos sustituyentes. En una realización, el resto cíclico –NRbRc no est� sustituido. En otra realización, el resto cíclico –NRbRc est� monosustituido. En otra realización más, el resto cíclico –NRbRc est� disustituido.
Ejemplos de sustituyentes t�picos en el resto cíclico –NRbRc incluyen alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), (amino)(hidroxi)alquilo(C1-6), halógeno, oxo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, dialquil(C1-6)hidrazinilcarbonilo, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, alquil(C2-6)carbonilamino, aminocarbonilamino, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)sulfonilo y alquil(C16)aminocarbonilalquilo(C1-6). Ejemplos adicionales incluyen alcoxi(C1-6)alquilo(C1-6), carboxialquilo(C1-6), alcoxi(C26)carbonilalquilo(C1-6), alcoxi(C2-6)carbonilamino y alcoxi(C2-6)carbonilaminoalquilo(C1-6).
Ejemplos de sustituyentes particulares en el resto cíclico –NRbRc incluyen metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, 2hidroxietilo, aminometilo, 2-amino-3-hidroxipropilo, fluoro, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, dimetilhidrazinilcarbonilo, amino, metilamino, 1,3-dimetilbutilamino, dimetilamino, acetilamino, aminocarbonilamino, aminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfonilo y metilaminocarbonilmetilo. Ejemplos adicionales incluyen metoximetilo, carboximetilo, etoxicarbonilmetilo, terc-butoxicarbonilamino y terc-butoxicarbonilaminometilo.
Ejemplos de sustituyentes favorecidos en el resto cíclico –NRbRc incluyen alquilo C1-6, alcoxi(C1-6)alquilo(C1-6), hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), amino, aminoalquilo(C1-6), carboximetilo, alcoxi(C2-6)carbonilo, alcoxi(C2-6)carbonilalquilo(C1-6), dialquil(C1-6)amino, alcoxi(C2-6)carbonilamino y alcoxi(C2-6)carbonilaminoalquilo(C1-6).
Ejemplos de sustituyentes específicos en el resto cíclico –NRbRc incluyen metilo, metoximetilo, hidroxi, hidroximetilo, 2hidroxietilo, amino, aminometilo, carboximetilo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo, dimetilamino, tercbutoxicarbonilamino y terc-butoxicarbonilaminometilo.
El resto –NRbRc puede representar convenientemente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo u homomorfolin-4-ilo, y cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como se han definido anteriormente. El resto –NRbRc también puede representar homopiperazin-1-ilo, y este grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Valores particulares para el resto cíclico –NRbRc incluyen azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo, y cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Valores específicos del resto cíclico –NRbRc incluyen 3-hidroxiazetidin-1-ilo, 3-aminoazetidin-1-ilo, 3(aminometil)azetidin-1-ilo, 3-(terc-butoxicarbonilamino)azetidin-1-ilo, 3-(terc-butoxicarbonilaminometil)azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, 3-(tercbutoxicarbonilamino)pirrolidin-1-ilo, 2-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, 4-aminopiperidin-1-ilo, 4-(tercbutoxicarbonilamino)piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 2-(hidroximetil)morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 2(hidroximetil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(carboximetil)piperazin-1-ilo, 4-(terc-butoxicarbonil)-2(hidroximetil)piperazin-1-ilo, 4-(etoxicarbonilmetil)piperazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo.
Convenientemente, el resto cíclico –NRbRc puede estar sustituido con alquilo C1-6, especialmente metilo. Valores particulares de –NRbRc incluyen pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo.
R3 representa –CONRbRc, en el cual Rb y Rc son tal como se han definido anteriomente.
Un subgrupo particular de compuestos de acuerdo con la invención est� representado por los compuestos de fórmula (II), y sales, solvatos y N-óxidos farmac�uticamente aceptables de los mismos:
en donde
R12 representa halógeno; y
R3 es como se define arriba.
En una realización específica, R12 es bromo. En otra realización específica R12 es yodo.
Compuestos específicos nuevos de acuerdo con la presente invención incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los ejemplos que se acompañan, y sales y solvatos farmac�uticamente aceptables de los mismos.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define arriba, o una sal, solvato o N-óxido farmac�uticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmac�uticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden presentar una forma conveniente para administración oral, bucal, parenteral, nasal, típica, oft�lmica o rectal, o una forma conveniente para administración por inhalaci�n o insuflaci�n.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden presentar la forma de, por ejemplo, tabletas, pastillas
o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmac�uticamente aceptables tales como agentes aglomerantes (v.g. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metil-celulosa); cargas (v.g. lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (v.g. estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (v.g. almidón de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (v.g. lauril-sulfato de sodio). Las tabletas pueden estar recubiertas por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden presentar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su utilización. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmac�uticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, y vehículos o conservantes no acuosos. Las preparaciones pueden contener también sales tampón, agentes saborizantes, agentes colorantes, o agentes edulcorantes, según sea apropiado.
Las preparaciones para administración oral pueden formularse convenientemente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, las composiciones pueden presentar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para administración parenteral por inyección, v.g. por inyección de tipo bolus o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, v.g. en ampollas de vidrio o envases multi-dosis, v.g. viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden presentar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores, conservantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, v.g. agua estéril exenta de pir�genos, antes de su utilización.
Adem�s de las formulaciones arriba descritas, los compuestos de fórmula (I) pueden formularse también como una preparación de tipo depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación o por inyección intramuscular.
Para administración nasal o administración por inhalaci�n, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden suministrarse convenientemente en la forma de una presentación de pulverización de tipo aerosol para envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, v.g. diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, di�xido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuado(a).
Las composiciones pueden, en caso deseado, presentarse en un paquete o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el ingrediente activo. El paquete o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para la administración.
Para administración típica, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formularse convenientemente en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmac�uticamente aceptables. Vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formularse en una loción adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno
o más vehículos farmac�uticamente aceptables. Vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbit�n, polisorbato 60, cera de ésteres cet�licos, alcohol cetear�lico, alcohol benc�lico, 2-octildodecanol y agua.
Para administración oft�lmica, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formularse convenientemente como suspensiones micronizadas en solución salina isot�nica y estéril ajustada en pH, sea con o sin un conservante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo nitrato fenilmerc�rico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Alternativamente, para administración oft�lmica los compuestos pueden formularse en un ungüento tal como petrolatum.
Para administración rectal, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formularse convenientementecomo supositorios. éstos se pueden preparar por mezcla del componente activo con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a la temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por tanto fundir� en el recto para liberar el componente activo. Materiales de este tipo incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto de la invención requerida para la profilaxis o tratamiento de una afección particular variar� dependiendo del compuesto seleccionado y del estado del paciente a tratar. En general, sin embargo, las dosis diarias pueden comprender desde aproximadamente 10 ng/kg a 1000 mg/kg, típicamente desde 100 ng/kg a 100 mg/kg, v.g. alrededor de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para administración oral o bucal, desde aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral, y desde alrededor de 0,05 mg a alrededor de 1000 mg, v.g. desde alrededor de 0,5 mg a alrededor de 1000 mg, para administración nasal o administración por inhalaci�n
o insuflaci�n.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores, y los N-óxidos de los mismos, se pueden preparar por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) o un N-óxido del mismo, con un compuesto de fórmula (IV):
en donde R1, R2 y R3 son como se define arriba, y L1 representa un grupo l�bil adecuado. El grupo l�bil L1 es típicamente un átomo de halógeno, v.g. cloro. La reacción se efectúa convenientemente, a una temperatura elevada en caso necesario, en un disolvente adecuado,
v.g. dimetilsulf�xido, típicamente en condiciones básicas, v.g. en presencia de una base inorgánica tal como hidruro de sodio.
Los compuestos intermedios de la fórmula (IV) anterior se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (V):
10 en donde R1 y R2 son como se define arriba, con tiofosgeno.
La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente adecuado, típicamente una mezcla de cloroformo y agua.
En otro procedimiento, los compuestos de fórmula (I) anterior en donde R3 representa -CONRbRc, y los N-óxidos de los mismos, se pueden preparar por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula H-NRbRc con un compuesto de fórmula (VI), o un N-óxido del mismo:
en donde R1, R2, Rb y Rc son como se define arriba; en presencia de un agente de condensación.
Un agente de condensación adecuado es hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (EDC), en cuyo caso la reacción se efectúa convenientemente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y N-metilmorfolina (NMM). Los compuestos de fórmula (VI) anterior se pueden preparar por reacción del compuesto de fórmula (VII):
con un compuesto de fórmula (V) como se define arriba.
La reacción puede efectuarse convenientemente por tratamiento del compuesto (V) con una base, v.g. bis(trimetilsilil)amiduro de litio, en un disolvente adecuado, v.g. tetrahidrofurano, seguido por la adición del compuesto (VII).
El Compuesto Intermedio de fórmula (VII) anterior se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (VIII):
en donde Ra es como se define arriba; por saponificaci�n del resto éster seguida por oxidación del grupo metilsulfanilo.
La saponificaci�n del resto éster -CO2Ra en el compuesto (VIII) puede efectuarse por tratamiento con una base alcalina,
v.g. hidróxido de sodio, en un disolvente adecuado, v.g. una mezcla acuosa de un alcanol inferior tal como metanol y un éter cíclico tal como tetrahidrofurano. La oxidación del grupo metilsulfanilo en el compuesto resultante puede efectuarse luego por tratamiento con un agente oxidante adecuado, v.g. Oxone� (peroximonosulfato de potasio), en un disolvente apropiado, v.g. metanol acuoso.
Los compuestos intermedios de la fórmula (VIII) anterior se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (III), en donde R3 es -CO2Ra y Ra es alquilo C1-6, de forma adecuada metilo o etilo, especialmente etilo, con disulfuro de carbono, seguido por tratamiento con un haluro de metilo tal como yodometano.
La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente adecuado, v.g. dimetilsulf�xido, en presencia de una base tal como hidruro de sodio.
En los casos en que no est�n disponibles comercialmente, los materiales de partida de fórmula (III) y (V) se pueden preparar por métodos análogos a los descritos en los ejemplos que se acompañan, o por métodos estándar bien conocidos en la técnica.
Se comprender� que cualquier compuesto de fórmula (I) obtenido inicialmente por cualquiera de los procesos anteriores puede, en caso apropiado, elaborarse subsiguientemente para dar un compuesto ulterior de fórmula (I) por métodos bien conocidos en la técnica. A modo de ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa -CO2Ra se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R3 representa -CONRbRc por tratamiento con la amina apropiada de fórmula H-NRbRc en presencia de trimetilaluminio. Un compuesto de fórmula (I) en donde R3 contiene un átomo de nitrógeno al cual est� unido un grupo terc-butoxicarbonilo (BOC) puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R3 contiene una funcionalidad N-H por tratamiento con un ácido, v.g. un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, o un ácido orgánico tal como ácido trifluoroac�tico. Un compuesto de fórmula (I) en donde R3 contiene una funcionalidad N-H se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R3 contiene un átomo de nitrógeno al que est� unido un grupo etoxicarbonilmetilo por tratamiento con cloroacetato de etilo, típicamente en presencia de trietilamina; el compuesto resultante puede convertirse luego en el compuesto correspondiente en donde R3 contiene un átomo de nitrógeno al cual est� unido un grupo carboximetilo por tratamiento con u reactivo alcalino tal como hidróxido de sodio, típicamente en una solución acuosa de un alcanol inferior tal como etanol. El derivado N-óxido de piridina de un compuesto de fórmula (I) se puede convertir en el compuesto correspondiente de fórmula (I) por tratamiento con trifenilfosfina y tricloruro de fósforo.
En el caso en que se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procesos arriba descritos para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado puede separarse de aquélla en una etapa apropiada por métodos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatograf�a en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o al�mina en asociación con un sistema disolvente apropiado.
En donde los procesos arriba descritos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereois�meros, estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales. En particular, donde se desea obtener un enanti�mero particular de un compuesto de fórmula (I), éste puede producirse a partir de una mezcla correspondiente de enanti�meros utilizando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolución de enanti�meros. As�, por ejemplo, los derivados diastereois�meros, v.g. sales, pueden producirse por reacción de una mezcla de enanti�meros de fórmula (I), v.g. un racemato, y un compuesto quiral apropiado, v.g. una base quiral. Los diastereois�meros pueden separarse luego por cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalización, y el enanti�mero deseado puede recuperarse, v.g. por tratamiento con un ácido en el caso en que el diastereois�mero es una sal. En otro proceso de resolución, un racemato de fórmula (I) puede separarse utilizando HPLC quiral. Además, en caso deseado, puede obtenerse un enanti�mero particular utilizando un Compuesto Intermedio quiral apropiado en uno de los procesos arriba descritos. Alternativamente, puede obtenerse un enanti�mero particular por realización de una biotransformaci�n enzim�tica específica de enanti�meros, v.g. una hidrólisis de ésteres utilizando una esterasa, y purificación posterior únicamente del ácido hidrolizado enantiom�ricamente puro a partir del éster ant�poda que no ha reaccionado. Cromatograf�a, recristalizaci�n y otros procedimientos convencionales de separación pueden utilizarse también con compuestos intermedios o productos finales en los casos en que se desea obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas de que se trate. Esto puede hacerse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, compilador J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3� edición, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente posterior utilizando métodos conocidos en la técnica.
Los ejemplos que siguen ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben fuertemente la actividad de la enzima MEK humana.
Ensayo de MEK in vitro
Se midió la actividad de MEK 1 en un ensayo en cascada iniciado por Raf activo, por activación de MEK, Erk2 y fosforilaci�n subsiguiente del sustrato Erk-tide marcado con fluoresce�na en un ensayo basado en polarización de fluorescencia (IMAP). El ensayo se llev� a cabo en Tris 20 mM + MgCl2 5 mM + DL-ditiotreitol 2 mM + Tween 20 al 0,01%, de pH 7,2, que contenía MEK desactivada 1,5 nM, Erk desactivado 100 nM y Erk-tide 200 nM (todas las concentraciones son concentraciones finales). Los compuestos, o controles de DMSO, se sometieron a test a una concentración final de 2% DMSO, y el ensayo se inici� en presencia de ATP 5 μM por adición de Raf activo 1,25 nM en tampón de ensayo. Después de 20 minutos a la temperatura ambiente, se a�adi� solución de parada seguida por perlas aglomerantes de IMAP, se incub� luego la mezcla de ensayo durante 90 min a la temperatura ambiente (con sacudidas) y se leyó después en un lector LJL HT de Molecular Devices.
Cuando se testaron en el ensayo anterior, se encontr� que todos los compuestos de los ejemplos que se acompañan inhiben la enzima MEK humana con valores CI50 de 10 μM o mejores.
EJEMPLOS
Abreviaturas utilizadas
EtOAc - Acetato de etilo DMSO - Dimetilsulf�xido
THF - Tetrahidrofurano DCM - Diclorometano
Eter - dietil�ter CDCl3 - Deuterocloroformo
MeOH -Metanol MeCN - Acetonitrilo
EtOH - Etanol ES - Electropulverizaci�n
DMF -N,N-dimetilformamida HOBT - 1-hidroxibenzotriazol
SiO2 - Sílice NMM -N-metilmorfolina
h - hora(s) min - minuto(s)
t.a. - temperatura ambiente aq - acuoso
sat. - saturado RT - tiempo de retención BOC -terc-butoxicarbonilo LiHMDS - bis(trimetilsilil)amiduro de litio MCPBA - ácido 3-cloroperoxibenzoico EDC - Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida
Todos los espectros NMR se obtuvieron a 300 MHz o 400 MHz.
Los compuestos se nombraron con ayuda de la Nomenclatura ACD Labs. (v. 7.0) suministrada por Advanced Chemical Development, Toronto, Canadá.
M�todo LCMS Estándar
El sistema LC-MS utilizado comprende un detector Waters Alliance 2795 HT HPLC cuaternario, un detector Waters 996 de red de fotodiodos (PDA) y un espectrómetro de masas de cuadripolo simple Waters ZQ 4000. El instrumento ZQ puede adquirir datos simultáneamente en modos de ionizaci�n por electropulverizaci�n positivo y negativo.
Espectr�metro de masas ZQ
Capilar
3,5 kV Cono 50 V
Extractor
2 V Temp. Fuente 80�C
Temp. de desolvataci�n
200�C Gas de cono 150 l/h
Gas de desolvataci�n
250 l/h Multiplicador 650 V
Los datos se adquirieron en un barrido completo desde 100 a 1000 m/z. Duración del barrido 0,80 s Retardo interbarridos 0,20 s
HPLC
La separación analítica en fase inversa se realizó en un instrumento Gemini C18 de Phenomenex 50 x 4,6 mm con sílice de 5 μm. Volumen de inyección 5 μl Datos UV 240 a 400 nm Temperatura de la muestra 20�C Temperatura de la columna 30�C Caudal 0,9 ml/min División para ZQ ~0,40 ml/min
Disolvente A: 90% NH4CO2 10 mM en agua/0,1% ácido f�rmico/10% CH3CN Disolvente B: 90% CH3CN/0,1% ácido f�rmico/10% NH4CO2 10 mM en agua Disolvente C: 90% NH4CO2 10 mM en agua/0,1% amoniaco/10% CH3CN Disolvente D: 90% CH3CN/10% NH4CO2 10 mM en agua/0,1% amoniaco
Programa de gradiente
Para el método 5_95_pH = 3
Tiempo (min)
A% B% Caudal Curva
0,00
95,0 5,0 0,900 1
2,00
5,0 95,0 0,900 6
4,00
5,0 95,0 0,900 6
5,00
95,0 5,0 0,900 6
Para el método 5_95_pH = 10 Tiempo (min) A% B% Caudal Curva 0,00 95,0 5,0 0,900 1 2,00 5,0 95,0 0,900 6 4,00 5,0 95,0 0,900 6 5,00 95,0 5,0 0,900 6
UV-HPLC Preparativa
El sistema LC comprende una bomba cuaternaria Waters 2525, un detector de sistema de fotodiodos (PDA) Waters 996, un administrador de muestras Waters 2700, un organizador Fluidics Column y un colector de fracciones Waters que opera en fase inversa en uno de dos sistemas de pH.
Sistema de pH bajo (aproximadamente pH 3,2)
La separación en fase inversa se realizó en un instrumento Luna C18 de Phenomenex 100 x 21,2 mm con sílice de 5
μm. Volumen de inyección 500 μl Datos UV 254 nm Caudal 20 ml/min Disolvente A 90% agua/10% CH3CN/0,1% ácido f�rmico Disolvente B 90% CH3CN/ 10% agua/0,1% ácido f�rmico
Sistema de pH alto (aproximadamente pH 9,5)
La separación en fase inversa se llev� a cabo en un instrumento Gemini C18 de Phenomenex 150 x 21,2 mm con sílice
de 10 μm. Volumen de inyección 500 μl Datos UV 254 nm Caudal 20 ml/min Disolvente C 90% NH4HCO2 10 mM en agua/0,1% amonia
co/10% CH3CN Disolvente D 90% CH3CN/10% NH4HCO2 10 mM en agua/0,1% amoniaco Perfiles de gradiente t�picos se describen a continuación:
Programa de Gradiente para el Método de pH Bajo
COMPUESTO INTERMEDIO 1
2-Fluoro-4-yodo-1-isotiocianatobenceno
5 Se a�adi� tiofosgeno (3,55 ml, 46,4 mmol) a una mezcla agitada rápidamente de 2-fluoro-4-yodoanilina (10,0 g, 42,2 mmol) en CHCl3 (200 ml) y agua (100 ml). La mezcla se agit� a t.a. durante 16 h. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentr� a vacío para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanquecino (11,8 g, cuantitativo). δH (DMSO-d6) 7,87 (1H, dd, J = 1,8, 9,5 Hz), 7,63 (1H, ddd, J 1,0, 1,8, 8,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J 8,2, 8,4 Hz).
COMPUESTOS INTERMEDIOS 2 Y 3
10 [ELIMINADOS]
COMPUESTO INTERMEDIO 4
�ster etílico del ácido 2-metilsulfaniltieno[2,3-b]piridina-3-carbox�lico
A una solución de (2-cloropiridin-3-il)acetato de etilo (D.H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (8,0 g, 40,0 mmol) y disulfuro de carbono (3,18 g, 42,0 mmol) en DMSO (100 ml) se a�adi� hidruro de sodio en porciones (2,4 g, 60,0 mmol).
15 Después de 60 minutos de agitaci�n a la temperatura ambiente, la mezcla se calentó a 80�C durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dej� enfriar a la temperatura ambiente y se a�adi� yoduro de metilo (7,6 g, 54,0 mmol). Después de 18 horas se a�adi� hielo (50 ml) y se form� un precipitado amarillo que se aisl� por filtración para dar el compuesto del título como un sólido gris (7,95 g, 78%). δH (DMSO-d6) 8,60 (1H, dd, J 1,6, 8,2 Hz), 8,46, (1H, dd, J 1,6, 4,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J 4,6, 8,2 Hz), 4,48 (2H, q, J 7 ,1 Hz), 2,71, (3H, s), 1,49 (3H, t, J 7,1 Hz).
20 COMPUESTO INTERMEDIO 5
�cido 2-metilsulfaniltieno[2,3-b]piridina-3-carbox�lico
Una mezcla de Compuesto Intermedio 4 (12,5 g, 50,0 mmol) en THF (200 ml) y MeOH (50 ml) se trat� con solución de hidróxido de sodio (solución al 10% en agua, 50 ml) y se agit� a la temperatura ambiente durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se redujo a vacío a un tercio de su volumen. Se a�adi� luego agua (50 ml) antes de a�a
25 dir HCl al 10% hasta que se form� un precipitado blanco. Se filtr� éste para dar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (10.6 g, 95%). δH (DMSO-d6) 13,50-13,20 (1H br s), 8,55 (1H, dd, J 1,2, 8,2 Hz), 8,48 (1H, dd, J 1,3, 4,5 Hz), 7,49 (1H, dd, J 4,6, 8,2 Hz), 3,25 (3H, s).
COMPUESTO INTERMEDIO 6
�cido 2-metanosulfiniltieno[2,3-b]piridina-3-carbox�-lico
Se a�adi� oxona (14,5 g, 24,0 mmol) disuelta en agua (25 ml) a una mezcla agitada rápidamente de Compuesto Intermedio 5 (10,6 g, 47 mmol) en MeOH (250 ml). La mezcla se agit� a la temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se separ� entre DCM (300 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentr� a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (10,0 g, 88%). δH (DMSO-d6) 14,20-13,80 (1H, br s), 8,73 (1H, dd, J 1,7, 8,3 Hz), 8,69 (1H, J 1,7, 4,6 Hz), 7,61 (1H, dd, J 4,6, 8,3 Hz), 3,05 (3H, s).
COMPUESTO INTERMEDIO 7
�cido 2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]-piridina-2-carbox�lico
A una solución agitada de 2-fluoro-4-yodoanilina (6,0 g, 25 mmol) en THF (100 ml) a 0�C (baño de hielo) se a�adi� LiHMDS (solución 1,0M en THF, 20,0 ml, 20,0 mmol) lentamente. La mezcla se dej� en agitaci�n a la temperatura ambiente durante 30 minutos antes de enfriar a 0�C, y se a�adi� en porciones el Compuesto Intermedio 6 (2,00 g, 8,3 mmol). La mezcla se agit� a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió en hielo y cuando se encontraba a la temperatura ambiente se a�adi� ácido cítrico hasta que se form� un precipitado. La mezcla se filtr� para dar el compuesto del título como un sólido cristalino pardo claro (2,9 g, 84%). δH (DMSOd6) 14,00-13,00 (1H, br s), 10,80 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J 1,3, 8,1 Hz), 8,32 (1H, dd, J, 1,3, 4,8 Hz), 7,84 (1H, dd, J 1,8, 10,1 Hz), 7,69 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,54 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J 8 ,3, 4,8 Hz).
COMPUESTOS INTERMEDIOS 8 A 11
[ELIMINADOS]
COMPUESTO INTERMEDIO 12
�cido (2-cloropiridin-3-il)acético
Se calentó a reflujo 2-cloro-3-(cianometil)piridina (D.H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (10,3 g, 67,1 mmol) en HCl concentrado (100 ml) durante 3 h. La mezcla de reacción se concentr� a vacío y el residuo se suspendió en agua. El sólido blanco se recogió por filtración y se lav� con agua, después de lo cual se secó a vacío proporcionando el producto requerido (11,15 g). δH (DMSO-d6) 12,60 (1H, br s), 8,32 (1H, dd, J 4,7, 1,9 Hz), 7,86 (1H, dd, J 7,5, 1,9 Hz), 7,40 (1H, dd, J 7,5, 4,7 Hz), 3,75 (2H, s), LCMS (ES+) RT 1,85 minutos, 174 (M+H)+.
COMPUESTO INTERMEDIO 13
�ster met�lico del ácido (2-cloropiridin-3-il)acético
A una suspensión del Compuesto Intermedio 12 (3,88 g, 22,6 mmol) en metanol se a�adi� cloruro de acetilo (1,8 ml, 24,9 mmol) y la mezcla se calentó a 70�C durante 18 horas. Se eliminaron los disolventes a vacío para dar el compuesto del título como un aceite pardo claro (4,63 g, cuantitativo). δH (DMSO-d6) 8,35 (1H, dd, J 4,7, 1,9 Hz), 7,88 (1H, dd, J 8,5, 1,9 Hz), 7,43 (1H, dd, J 8,5, 4,7 Hz), 3,80 (2H, s), 3,65 (3H, s), LCMS (ES+) RT 2,40 minutos, 186 (M+H)+.
COMPUESTO INTERMEDIO 14
�ster met�lico del ácido 2-[(2-fluoro-4-yodofenil)-amino]tieno[2,3-b]piridina-3-carbox�lico
A una solución del Compuesto Intermedio 13 (4,1 g, 22,1 mmol) y Compuesto Intermedio 1 (6,16 g, 22,1 mmol) en DMSO seco bajo nitrógeno se a�adi� hidruro de sodio (1,05 g, 24,3 mmol, dispersi�n al 60% en peso en aceite mineral). La mezcla se agit� a la temperatura ambiente durante 15 minutos y se calentó luego a 90�C durante 3 horas. Se enfri� la mezcla de reacción, y se vertió luego sobre agua con hielo (200 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml), se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se eliminaron los disolventes a vacío. El sólido amarillo pegajoso se tritur� con etanol para dar un sólido amarillo fino que se recogió por filtración, se lav� con dietil-éter y se secó bajo succión para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1,73 g). δH (DMSO-d6) 10,30 (1H, s), 8,36-8,31 (2H, m), 7,87 (1H, dd, J 1,9, 10,0 Hz), 7,70 (1H, d, J 6,6 Hz), 7,51 (1H, t, J 8,5 Hz), 7,42 (1H, dd, J 5,7, 8,1 Hz), 3,94 (3H, s), LCMS (ES+) RT 4,00 minutos, 429 (M+H)+.
COMPUESTOS INTERMEDIOS 15 Y 16
[ELIMINADOS]
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
2-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridina-3-carboxilato de etilo
Se a�adi� en porciones hidruro de sodio (650 mg de una dispersi�n al 60% en aceite mineral, 16,2 mmol) durante 10 min a una mezcla del Compuesto Intermedio 1 (3,75 g, 13,5 mmol) y (2-cloropiridin-3-il)acetato de etilo (D.H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (2,7 g, 13,5 mmol) en DMSO (25 ml). Cuando hubo cesado el desprendimiento de gas, la mezcla se calentó a 70�C durante 3 h y se dej� luego a t.a. durante una noche. Se a�adi� agua (150 ml) y se decant� el líquido del sólido resultante. La masa sólida se trat� con etanol (40 ml) para dar una suspensión fina de color blanco que se separ� por filtración, se lav� con etanol (10 ml) y éter (2 x 15 ml) y se secó a vacío a 40�C para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,90 g, 48%). δH (DMSO-d6) 10,40 (1H, s), 8,40-8,30 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J 1,9, 10,1 Hz), 7,70 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,55-7,49 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J 4,9, 8,0 Hz), 4,43 (2H, q, J 7,9 Hz), 1,41 (3H, t, J 7 ,9 Hz), LCMS (ES+) RT 5,27 minutos, 443 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
2-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]-N-metiltieno[2,3-b]piridina-3-carboxamida
Se a�adi� trimetilaluminio (1,5 ml de una solución 2M en hexano, 3,0 mmol) a una solución de metilamina (1,5 ml de una solución 2M en THF, 3,0 mmol) en tolueno (5 ml). Después de 5 min, se a�adi� el Ejemplo 1 (250 mg, 0,60 mmol) y la mezcla se calentó a 100�C durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio (75 ml) y HCl (10 ml, 2M) y se extrajo luego con EtOAc (80 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentr� a vacío para dar un sólido. La trituración con éter (30 ml) y filtración dieron el compuesto del título como un sólido blanquecino (138 mg, 57%). δH (CDCl3) 11,13 (1H, br s), 8,25 (1H, dd, J 1,4, 4,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J 1,4, 8,2 Hz), 7,46-7,42 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J 8 ,3, 8,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J 4,7, 8,2 Hz), 5,82 (1H, br s), 3,00 (3H, d, J 4,8 Hz), LCMS (ES-) RT 3,63 minutos, 426 (M-H)-.
EJEMPLO 3
[ELIMINADO]
EJEMPLO 4
N-(2-Fluoro-4-yodofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-tieno[2,3-b]piridin-2-amina
Se prepar� a partir del Ejemplo 1 (250 mg, 0,60 mmol) y morfolina (0,26 ml, 3 mmol) por el método del Ejemplo 2. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (215 mg, 78%). δH (DMSO-d6) 9,22 (1H, br s), 8,34 (1H, dd, J 1,4, 4,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J 1,4, 8,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,50-7,46 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J 4,6, 8,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J 8,6, 8,6 Hz), 3,54-3,48 (4H, m), 3,43-3,39 (4H, m), LCMS (ES+) RT 3,17 minutos, 484 (M+H)+.
EJEMPLO 5
N-(2-Fluoro-4-yodofenil)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)-carbonil]tieno[2,3-b]piridin-2-amina
Se a�adi� trimetilaluminio (1,5 ml de una solución 2M en hexano, 3,0 mmol) a una solución de 1-metilpiperazina (0,333 ml, 3,0 mmol) en tolueno (5 ml). Después de 10 min, se añadieron el Ejemplo 1 (250 mg, 0,60 mmol) y tolueno (2 ml) y la mezcla se calentó a 90�C durante 6 h. Después de enfriar, se extinguió la mezcla con NaOH (50 ml, 1M) y se extrajo con EtOAc (50 ml más 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (50 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío para dar un sólido amarillo. La trituración con hexano/éter (10:1, 30 ml) y filtración dieron el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (245 mg, 87%). δH (DMSO-d6) 9,13 (1H, br s), 8,37 (1H, br d, J 4,4 Hz), 7,79 (1H, br d, J 7,8 Hz), 7,67 (1H, br d, J 10,4 Hz), 7,47 (1H, br d, J 8,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,10 (1H, m), 3,30 (4H, br s), 2,21 (4H, br s), 2,14 (3H, s), LCMS (ES+) RT 2,09 minutos, 497 (M+H)+.
EJEMPLOS 6 A 11
[ELIMINADOS]
EJEMPLO 12
[2-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il](pirrolidin-1-il)metanona
Preparada a partir del Ejemplo 1 (250 mg, 0,60 mmol) y pirrolidina (0,25 ml, 3 mmol) por el método del Ejemplo 2. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (136 mg, 51%). δH (DMSO-d6) 9,21 (1H, br s), 8,35 (1H, dd, J 1,6, 4,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J 1,6, 8,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,50-7,46 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J 8,6, 8,6 Hz), 3,32-3,30 (4H, m), 1,78-1,73 (4H, m), LCMS (ES+) RT 3,32 minutos, 468 (M+H)+.
EJEMPLOS 13 A 21
[ELIMINADOS]
EJEMPLO DE REFERENCIA 22
[(4R)-2,2-Dimetil-[1,3-]dioxolan-4-ilmetoxi]amida del ácido 2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piri-dina-3carbox�lico
Se a�adi� hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (131 mg, 0,68 mmol) a una solución del Compuesto Intermedio 7 (142 mg, 0,34 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (93 mg, 0,68 mmol), N-metilmorfolina (0,10 ml, 0,94 mmol) y (4R)-2,2-dimetil-[1,3-]dioxolan-4-ilmetoxilamina (documento WO 02/006213) (101 mg, 0,68 mmol) en N,Ndimetilformamida (5 ml). La mezcla de reacción se agit� a t.a. durante 20 h, y se vertió luego en EtOAc (25 ml). La solución orgánica se lav� con salmuera saturada (2 x 25 ml), se secó a continuación (Na2SO4), se filtr� y se concentr� a vacío para dar un sólido pardo. El producto bruto se sometió a cromatograf�a en columna (SiO2, 2:1 hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (135 mg, 95%). δH (DMSO-d6) 10,98 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,28-8,26 (1H, m), 7,94-7,91 (1H, m), 7,48-7,46 (2H, m), 7,37-7,32 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J 4,8, 8,2 Hz), 4,46-4,40 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J 3,8, 11,7 Hz), 4,11-4,01 (2H, m), 3,79 (1H, dd, J 7,0, 8,3 Hz), 1,15 (3H, s), 1,10 (3H, s), LCMS RT 3,38 minutos, (ES-) 542 (M-H)-, (ES+) 544 (M+H)+.
EJEMPLO 23
[ELIMINADO]
EJEMPLO 24
�ster terc-but�lico del ácido (1-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridina-3-carbonil}piper-idin-4-il)carb�mico
Se prepar� a partir del Compuesto Intermedio 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), Nmetilmorfolina (0,11 ml, 0,99 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) y 4(BOC-amino)-piperidina (145 mg, 0,72 mmol) por el método del Ejemplo 22. El compuesto del título se evapor� en éter para dar una espuma incolora dura (111 mg, 51%). δH (CDCl3, contiene rot�meros) 9.17 (0.64H, s), 8.90 (0.36H, s), 8.39-8.37 (1H, m), 7,75-7,73 (0,36H, m), 7,66-7,63 (0,64H, m), 7,53-7,50 (2H, m), 7,44-7,39 (1H, m), 7,31-7,28 (1H, m), 4,57 (0,36H, m), 4,40 (0,64H, m), 4,20-4,15 (1,28H, m), 4,03-3,98 (0,72H, m), 3,72 (1H, m), 3,16-3,08 (2H, m), 2,05-2,00 (2H, m), 1,47 (3,2H, s), 1,44 (5,8H, s), 1,36-1,28 (2H, m), LCMS RT 3,36 minutos, (ES-) 595 (M-H)-, (ES+) 597 (M+H)+.
EJEMPLO 25
Dihidrocloruro de (4-aminopiperidin-1-il)amida del ácido 2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridina-3-carbox�lico
Una solución del Ejemplo 24 (99 mg, 0,17 mmol) en metanol (2 ml) se trat� con HCl 4M en 1,4-dioxano (5 ml) y se agit� a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se concentr� a vacío para dar una goma amarilla, que se disolvió en agua (25 ml). La solución acuosa se lav� con éter (2 x 25 ml), y se evapor� luego a vacío. La goma resultante se tritur� con éter para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (89 mg, 94%). δH (DMSO-d6, contiene rot�meros) 9,24 (0,5H, s), 9,14 (0,5H, s), 8,38-8,37 (1H, m), 8,13 (3H, br s), 7,82-7,75 (1H, m), 7,72-7,66 (1H, m), 7,55-7,47 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,23-7,10 (1H, m), 4,02 (2H, br m), 3,25 (1H, br m), 3,06-2,98 (1H, m), 2,88-2,81 (1H, m), 1,93-1,89 (2H, m), 1,43 (2H, br m), LCMS RT 2,86 minutos, (ES+) 497 (M+H)+.
EJEMPLOS 26 Y 27
[ELIMINADOS]
EJEMPLO 28
�ster terc-but�lico del ácido (1-{2-[(2-fluoro-4-yodo-fenil)amino]tieno[2,3-b]piridina-3-carbonil}azetidin-3-ilmetil)carb�mico
Se prepar� a partir del Compuesto Intermedio 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), Nmetilmorfolina (0,11 ml, 0,99 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) y 3(BOC-aminometil)-azetidina (135 mg, 0,72 mmol), por el método del Ejemplo 22. El compuesto del título se evapor� en éter para dar una espuma incolora dura (75 mg, 36%). δH (CDCl3) 8,25 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,67 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,46-7,41 (2H, m), 7,38-7,33 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 4,59 (1H, br s), 4,15-4,09 (2H, m), 3,80-3,75 (2H, m), 3,32 (2H, m), 2,78-2,74 (1H, m), 1,35 (9H, s), LCMS RT 3,41 minutos, (ES-) 581 (M-H)-, (ES+) 583 (M+H)+.
EJEMPLO 29
[ELIMINADO]
EJEMPLO 30
[3-(Aminometil)azetidin-1-il]-{2-[(2-fluoro-4-yodo-fenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-metanona
Una solución del Ejemplo 28 (65 mg, 0,11 mmol) en DCM (7 ml) se trat� con ácido trifluoroac�tico (3 ml) y se agit� durante 1 h a t.a. La mezcla de reacción se concentr� a vacío para dar una goma amarilla, que se disolvió en agua (25 ml) y se basific� a pH 10 con carbonato de sodio. La solución acuosa se extrajo con metanol al 5% en DCM (4 x 25 ml), y los extractos se reunieron, se secaron a continuación (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se sometió a cromatograf�a en columna (SiO2, 4:1 DCM/metanol) para dar el compuesto del título como un sólido gomoso que se tritur� en éter para dar un polvo de color crema (34 mg, 63%). δH (DMSO-d6) 8,31 (1H, m), 7,93 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J 1,5, 10,5 Hz), 7,55 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J 4,6, 8,1 Hz), 7,29-7,24 (1H, m), 4,88 (2H, br s), 4,03-3,97 (2H, m), 3,71-3,67 (2H, m), 2,65 (1H, m), 2,70-2,68 (2H, m), LCMS RT 2,93 minutos, (ES-) 481 (M-H)-, (ES+) 483 (M+H)+.
EJEMPLOS 31 Y 32
[ELIMINADOS]
EJEMPLO DE REFERENCIA 33
�ster terc-but�lico del ácido (3S)-3-({2-[(2-fluoro-4-yodo-fenil)amino]tieno[2,3-b]piridina-3-carbonil}amino)-piperidina-1carbox�lico
Se prepar� a partir del Compuesto Intermedio 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), Nmetilmorfolina (0,11 ml, 0,99 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) y (S)1-BOC-3-aminopiperidina (145 mg, 0,72 mmol) por el método del Ejemplo 22. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido gomoso amarillo(131 mg, 61%). δH (CDCl3) 11.34 (1H, s), 8.36-8.34 (1H, m), 7.90-7.88 (1H, m), 7.55-7.52 (2H, m), 7.45-7.42 (1H, m), 7.32-7.29 (1H, m), 5.32 (1H, br s), 4.31 (1H, m), 3.83-3.78 (2H, m), 3.46-3.42 (1H, m), 3.17 (1H, m), 1.89-1.73 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.47 (9H, s). LCMS RT 4.04 minutos, (ES+) 597 (M+H)+.
EJEMPLO 34
[ELIMINADO]
EJEMPLO DE REFERENCIA 35
Dihidrocloruro de [(3S)-piperidin-3-il]amida del ácido 2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piperidina-3-carbox�lico
Una solución del Ejemplo 33 (120 mg, 0,20 mmol) en metanol (2 ml) se trat� con HCl 4M en 1,4-dioxano (5 ml) y se agit� a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se evapor� a vacío para dar el compuesto del título como un sólido gomoso amarillo, que se tritur� en éter para dar un polvo amarillo (112 mg, 98%). δH (DMSO-d6) 10.38 (1H, s), 9.04-8.92 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J 1.3, 4.6 Hz), 8.17-8.14 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J 1.8, 10.4 Hz), 7.61-7.58 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J 4.6, 8.2 Hz), 7.42-7.36 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.34-3.31 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.94-2.79 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.74-1.61 (2H, m). LCMS RT 2.38 minutos, (ES+) 497 (M+H)+.
EJEMPLO 36
[ELIMINADO]
EJEMPLO 37
�ster terc-but�lico del ácido (1-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridina-3-carbonil}-(3R)-pirrolidin-3il)carb�mico
Se prepar� a partir del Compuesto Intermedio 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), Nmetilmorfolina (0,11 ml, 0,99 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) y (R)3-(BOC-amino)-pirrolidina (186 mg, 0,72 mmol), por el método del Ejemplo 22. El producto bruto se sometió a cromatograf�a en columna (SiO2, 3:2 hexanos:EtOAc) para dar el compuesto del título, que se evapor� en éter para dar una espuma incolora dura (110 mg, 52%). δH (CDCl3) 9.03 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.43-7.39 (2H, m), 7.34-7.29 (1H, m), 7.22-7.18 (1H, m), 4.50 (1H, br s), 4.16-4.14 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J 6.2, 11.8 Hz), 3.63-3.56 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J 5 .1, 11.8 Hz), 2.19-2.12 (1H, m), 1.86-1.77 (1H, m), 1.35 (9H, s). LCMS RT 3.33 minutos, (ES-) 581 (M-H)-, (ES+) 583 (M+H)+.
EJEMPLO 38
�ster terc-but�lico del ácido (1-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridina-3-carbonil-(3S)-pirrolidin-3-il)carb�mico
Se prepar� a partir del Compuesto Intermedio 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), Nmetilmorfolina (0,11 ml, 0,99 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) y (S)3-(BOC-amino)-pirrolidina (186 mg, 0,72 mmol), por el método del Ejemplo 37. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma incolora dura (125 mg, 59%). δH (CDCl3) 9.03 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.43-7.39 (2H, m), 7.34-7.29 (1H, m), 7.22-7.18 (1H, m), 4.50 (1H, br s), 4.16-4.14 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J 6.2, 11.8 Hz), 3.63-3.56 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J 5.1, 11.8 Hz), 2.19-2.12 (1H, m), 1.86-1.77 (1H, m), 1.35 (9H, s). LCMS RT 3.33 minutos, (ES-) 581 (M-H)-, (ES+) 583 (M+H)+.
EJEMPLO 39
�ster terc-but�lico del ácido (1-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridina-3-carbonil}azeti-din-3-il)-carb�mico
Se prepar� a partir del Compuesto Intermedio 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), Nmetilmorfolina (0,11 ml, 0,99 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) y 3(BOC-amino)azetidina (125 mg, 0,72 mmol), por el método del Ejemplo 22. El producto bruto se sometió a cromatograf�a en columna (SiO2, 3:1 hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título, que se evapor� en éter para dar un polvo de color crema (100 mg, 49%). δH (CDCl3) 10.11 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.55-7.51 (2H, m), 7.47-7.41 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J 4.7. 8.1 Hz), 4.95 (1H, br s), 4.52 (1H, br s), 4.46-4.40 (2H, m), 4.01-3.96 (2H, m), 1.45 (9H, s). LCMS RT 3.47 minutos, (ES-) 567 M-H)-, (ES+) 569 (M+H)+.
EJEMPLO 40
[ELIMINADO]
EJEMPLO 41
[(3R)-3-Aminopirrolidin-1-il]-{2-[(2-fluoro-4-yodo-fenil)mino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-metanona
Preparada a partir del Ejemplo 37 (100 mg, 0,17 mmol) siguiendo el método del ejemplo 35. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo amarillo (100 mg, quant.). δH (DMSO-d6) 9.29 (1H, s), 8.36 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 8.29 (3H, s), 7.91-7.89 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J 1.8, 10.4 Hz), 7.55-7.52 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.24-7.19 (1H, m), 3.79
3.72 (1H, m), 3.70-3.58 (2H, m), 3.51-3.38 (2H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.01-1.97 (1H, m). LCMS RT 2.24 minutos, (ES-) 481 (M-H-), (ES+) 483 (M+H)+.
EJEMPLO 42
[(3S)-3-Aminopirrolidin-1-il]-{2-[(2-fluoro-4-yodo-fenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}metanona
Se prepar� a partir del Ejemplo 38 (115 mg, 0,20 mmol) siguiendo el método del Ejemplo 35. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo amarillo (109 mg, 99%). δH (DMSO-d6) 9.29 (1H, s), 8.36 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 8.29 (3H, s), 7.91-7.89 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J 1.8, 10.4 Hz), 7.55-7.52 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.24-7.19 (1H, m), 3.79
3.72 (1H, m), 3.70-3.58 (2H, m), 3.51-3.38 (2H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.01-1.97 (1H, m). LCMS RT 2.24 minutos, (ES-) 481 (M-H)-, (ES+) 483 (M+H)+.
EJEMPLO 43
[ELIMINADO]
EJEMPLO 44
3-Aminoazetidin-1-il)-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-tieno[2,3-b]piridin-3-il]-metanona
Preparada a partir del Ejemplo 39 (90 mg, 0,16 mmol) por el método del Ejemplo 30. La mezcla de reacción se concentr� a vacío para dar una goma amarilla, que se disolvió en metanol (5 ml) y agua (5 ml) y se basific� a pH 10 con hidróxido de amonio aq. al 25%. La solución acuosa se concentr� a vacío sobre SiO2, y el producto bruto se sometió a cromatograf�a en columna (SiO2, 95:4:1 DCM/metanol/hidróxido de amonio aq. al 25%). El compuesto del título se liofilizó durante una noche en acetonitrilo/metanol/agua para dar un polvo de color crema (31 mg, 42%). δH (DMSO-d6) 8.33 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.54 (1H, ddd, J 0.9, 0.9, 8.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.31-7.26 (1H, m), 4.23-4.11 (2H, m), 3.72-3.59 (3H, m). LCMS RT 3.00 minutos, (ES-) 467 (m-H)-, (ES+) 469 (M+H)+.
EJEMPLO 45
[ELIMINADO]
EJEMPLO 46
{2-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-(3-hidroxiazetidin-1-il)-metanona
Preparada a partir del Compuesto Intermedio 7 (225 mg, 0,54 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (147 mg, 1,08 mmol), Nmetilmorfolina (0,16 ml, 1,48 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (208 mg, 1,08 mmol) e hidrocloruro de 3-hidroxiazetidina (120 mg, 1,08 mmol) por el método del Ejemplo 22. Después de cromatograf�a, se recristaliz� el compuesto del título en metanol/éter para dar un polvo blanco (125 mg, 49%). δH (DMSO-d6) 9.60 (1H, s), 8.35-8.34 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J 1.4, 8.1 Hz), 7.75-7.71 (1H, m), 7.57-7.54 (1H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 5.68 (1H, d, J 6.0 Hz), 4.47-4.44 (1H, m), 4.21-4.16 (2H, m), 3.79-3.74 (2H, m). LCMS RT 3.31 minutos, (ES+) 470 (M+H)+.
EJEMPLO 47
{2-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-metanona
Preparada a partir del Compuesto Intermedio 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), Nmetilmorfolina (0,11 ml, 0,99 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) y (R)3-hidroxipirrolidina (63 mg, 0,72 mmol) por el método del Ejemplo 22. Después de cromatograf�a, se liolifiz� el compuesto del título durante una noche en acetonitrilo/agua para dar un polvo de color crema (116 mg, 66%). δH (DMSO-d6) 9.20 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.50-7.47 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.17-7.11 (1H, m), 4.91 (1H, s), 4.22 (1H, s), 3.54-3.30 (3H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 1.90-1.74 (2H, m). LCMS RT 3.18 minutos, (ES+) 484 (M+H)+.
EJEMPLO 48
{2-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-metanona
Preparada a partir del Compuesto Intermedio 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), Nmetilmorfolina (0,11 ml, 0,99 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) y (S)3-hidroxipirrolidina (63 mg, 0,72 mmol), por el método del Ejemplo 47. El compuesto del título se obtuvo como un polvo de color crema (105 mg, 60%). δH (DMSO-d6) 9.20 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.50-7.47 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.17-7.11 (1H, m), 4.91 (1H, s), 4.22 (1H, s), 3.54-3.30 (3H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 1.90-1.74 (2H, m). LCMS RT 3.17 minutos, (ES+) 484 (M+H)+.
EJEMPLO 49
{2-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-[2-(hidroximetil)-piperidin-1-il]-metanona
Preparada a partir del Compuesto Intermedio 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), Nmetilmorfolina (0,11 ml, 0,99 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) y 2piperidinametanol (83 mg, 0,72 mmol), por el método del Ejemplo 22. Después de cromatograf�a, se recristaliz� el compuesto del título en EtOAc/hexanos para dar un polvo amarillo pálido (44 mg, 24%). δH (DMSO-d6, 130�C) 8.38 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J 1.5, 8.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.47 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J 4.7, 8.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J 8.8, 8.8 Hz), 4.30 (1H, br s), 4.21 (1H, m), 3.89 (1H, m), 3.65-3.60 (1H, m), 3.51-3.47 (1H, m), 3.03
2.97 (1H, m), 1.74-1.72 (1H, m), 1.65-1.56 (4H, m), 1.37 (1H, m). LCMS RT 2.86 minutos, (ES-) 510 (M-H)-, (ES+) 512 (M+H)+.
EJEMPLO 50
{2-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-[(3S)-3-(hidroximetil)morfolin-4-il]-metanona
Preparada a partir del Compuesto Intermedio 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), Nmetilmorfolina (0,11 ml, 0,99 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) y (3S)3-(hidroximetil)morfolina (85 mg, 0,72 mmol), por el método del Ejemplo 22. Después de cromatograf�a, el compuesto del título se liofilizó durante una noche en acetonitrilo/agua para dar un polvo de color crema (81 mg, 44%). δH (DMSOd6, 120�C) 8.37-8.36 (1H, m), 7.85-7.83 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J 1.8, 10.5 Hz), 7.49-7.47 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J 4.7, 8.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J 8.7, 8.7 Hz), 3.99 (1H, m), 3.85 (1H, d, J 11.6 Hz), 3.80-3.77 (1H, m), 3.70-3.67 (1H, m), 3.65-3.56 (2H, m), 3.48-3.45 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.27-3.21 (1H, m). LCMS RT 2.60 minutos, (ES-) 512 (M-H)-, (ES+) 514 (M+H)+.
EJEMPLO 51
�ster terc-but�lico del ácido 4-{2-[(2-fluoro-4-yodo-fenil)amino]tieno[2,3-b]piridina-3-carbonil}-(3R)-3(hidroximetil)piperazina-1-carbox�lico
Preparada a partir del Compuesto Intermedio 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), Nmetilmorfolina (0,11 ml, 0,99 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) y (2R)4-BOC-2-(hidroximetil)piperazina (157 mg, 0,72 mmol), por el método del Ejemplo 22. El producto bruto se sometió a cromatograf�a en columna (SiO2, 1:1 hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título, que se evapor� en éter para dar una espuma dura de color rosa pálido (95 mg, 43%). δH (DMSO-d6, 120�C) 8.53 (1H, br s), 8.38-8.37 (1H, m), 7.86
7.84
(1H, m), 7.60 (1H, dd, J 1.7, 10.5 Hz), 7.49 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J 4.7, 8.0 Hz), 7.19-7.15 (1H, dd, J 8.5,
8.7
Hz), 4.52 (1H, br s), 4.16 (1H, m), 3.95 (1H, d, J 13.5 Hz), 3.88-3.81 (2H, m), 3.49-3.43 (2H, m), 3.14-3.10 (1H, m), 3.02-2.95 (1H, m), 1.43 (9H, s). LCMS RT 2.98 minutos, (ES+) 613 (M+H)+.
EJEMPLOS 52 Y 53
[ELIMINADOS]
EJEMPLO 54
2-[4-({2-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piri-din-3-il}carbonil)piperazin-1-il]etanol
Se prepar� a partir del Ejemplo 1 (250 mg, 0,56 mmol) y N-(2-hidroxietil)piperazina (292 mg, 2,24 mmol) por el método del Ejemplo 5. Después de cromatograf�a (5% metanol, 95% diclorometano) se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (86 mg, 29%). δH (DMSO-d6) 9.13 (1H, br s), 8.36 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.49-7.45 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J 8.7, 8.7 Hz), 4.37 (1H, t, J 5.4 Hz), 3.50-3.40 (6H, m), 2.37-2.33 (6H, m). LCMS (ES+) RT 2.16 minutos, 527 (M+H)+.
EJEMPLO 55
3-(1,4-Diazepan-1-ilcarbonil)-N-(2-fluoro-4-yodofenil)-tieno[2,3-b]piridin-2-amina
Preparada a partir del Ejemplo 1 (250 mg, 0,56 mmol) y homopiperazina (224 mg, 2,24 mmol) por el método del Ejemplo
5. Después de cromatograf�a (metanol al 10-15% en diclorometano) se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (180 mg, 64%). δH (CDCl3) 8.99 (1H, br s), 8.34 (1H, dd, J 1.6, 4.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J 1.6, 8.1 Hz), 7.47
7.43 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J 8.5, 8.5 Hz), 7.28-7.22 (1H, m), 4.30-4.10 (1H, br m), 3.95-3.80 (1H, br m), 3.39-2.86 (6H, br m), 2.17-1.77 (3H, br m). LCMS (ES+) RT 2.17 minutos, 497 (M+H)+.
EJEMPLOS 56 Y 57
[ELIMINADOS]
EJEMPLO 58
N-(2-Fluoro-4-yodofenil)-3-(piperazin-1-ilcarbonil)-tieno[2,3-b]piridin-2-amina
Se disolvió piperazina (3,90 g, 45,2 mmol) en tolueno seco (100 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se puso en un baño de agua a 20�C y se a�adi� lentamente trimetilaluminio (2,0M en tolueno, 22,6 ml, 45,2 mmol). Después de 10 minutos, se a�adi� el Ejemplo 1 (4,00 g, 0,56 mmol). La mezcla se calentó a 100�C bajo nitrógeno durante 6 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se vertió la mezcla sobre una suspensión espesa de sílice (100 g) en cloroformo (400 ml) y metanol (200 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se dej� la mezcla en reposo durante una noche. La filtración, y concentración del disolvente orgánico a vacío, dieron un material bruto, que se purificó por trituración con dietil�ter (50 ml), filtración y lavado con dietil-éter (20 ml). El compuesto del título se aisl� como un sólido amarillo (3,56 g, 82%), que podía utilizarse para procesos químicos ulteriores. La sal dihidrocloruro del compuesto del título se prepar� por disolución de la base libre (1,60 g, 3,32 mmol) en diclorometano (30 ml) y metanol (5 ml). Se a�adi� HCl en éter (2,0M, 3,34 ml, 6,70 mmol) y la mezcla se concentr� a vacío. La trituración con dietil-éter (40 ml) y filtración dio la sal dihidrocloruro del compuesto del título (1.80 g, 98%). δH (DMSO-d6) 9.75 (0.25H, br s), 9.43 (1.75H, br s), 9.30 (1H, s), 8.36 (1H, dd, J 1.6, 4.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J 1.6, 8.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J 1.9, 10.6 Hz), 7.53 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J 8.5, 8.5 Hz), 3.75-3.58 (4H, m), 3.17-3.06 (4H, m). LCMS (ES+) RT 2.19 minutos, 483 (M+H)+.
EJEMPLO 59
[4-({2-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}carbonil)-piperazin-1-il]acetato de etilo
Se disolvió el Ejemplo 58 (300 mg, 0,62 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadieron trietilamina (94 μl, 0,65 mmol) y cloroacetato de etilo (56 μl, 0,65 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar y repartir
entre diclorometano y agua (25 ml de cada uno), se secó la capa orgánica (Na2SO4) y se concentr� a vacío. La purificación por cromatograf�a (sílice, 3% metanol, 97% diclorometano) dio el producto como un aceite, que se disolvió en dietil�ter (5 ml) y se concentr� a alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (240 mg, 68%). δH (CDCl3)
9.11 (1H, br s), 8.37 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.53-7.49 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J 8.4, 8.4 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 4.21 (2H, q, J 7 .1 Hz), 3.75-3.61 (4H, m), 3.31 (2H, s), 2.79-2.62 (4H, m), 1.29 (3H, t, J 7.1 Hz). LCMS (ES+) RT 3.26 minutos, 569 (M+H)+.
EJEMPLO 60
�cido [4-({2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]-piridin-3-il}carbonil)piperazin-1-il]acético
Se disolvió el Ejemplo 59 (213 mg, 0,375 mmol) en etanol (7 ml) y agua (7 ml). Se a�adi� hidróxido de sodio (15,0 mg, 0,375 mmol) y la mezcla se agit� a la temperatura ambiente durante 18 horas. La liofilización dio el compuesto del título como su sal de sodio (200 mg, 99%). δH (DMSO-d6) 9.29 (1H, br s), 8.22-8.17 (1H, br m), 7.68 (1H, br d, J 8.0 Hz), 7.56 (1H, br d, J 10.4 Hz), 7.40 (1H, br d, J 8.6 Hz), 7.28-7.20 (1H, br m), 7.07 (1H, dd, J 8.6, 8.6 Hz), 3.42-3.38 (4H, m), 2.65 (2H, s), 2.37-2.35 (4H, m). LCMS (ES+) RT 2.64 minutos, 541 (M+H)+.
EJEMPLOS 61 A 65
[ELIMINADOS]
EJEMPLO 66
{2-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-metanona
Se prepar� a partir del Compuesto Intermedio 14 (285 mg, 0,66 mmol), trimetilaluminio 2M en hexano (1,6 ml, 3,30 mmol) y (R)-2-(metoximetil)pirrolidina (383 mg, 3,30 mmol) por el método del Ejemplo 5, para dar el compuesto del título (17 mg). δH (DMSO-d6) 9.17 (1H, br s), 8.37 (1H, dd, J 4.6, 1.3 Hz), 7.78 (1H, d, J 7.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J 10.6, 1.8 Hz),
7.46 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J 8.0, 4.6 Hz), 7.05 (1H, t, J 8.5 Hz), 4.10-4.00 (1H, br m), 3.33-3.01 (7H, br m), 1.90
1.64 (4H, br m). LCMS (ES+) RT 3.27 minutos, 215 (M+H)+.
EJEMPLOS 67 A 69
[ELIMINADOS]
EJEMPLO 70
{2-[(2-Fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-[(2R)-2-(hidroximetil)-piperazin-1-il]-metanona
5 Una solución del Ejemplo 51 (80 mg, 0,13 mmol) en metanol (2 ml) se trat� con HCl 4M en 1,4-dioxano (5 ml) y se agit� a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se concentr� a vacío para dar una goma amarilla, que se disolvió en metanol (20 ml) y agua (5 ml), y se alcaliniz� luego a pH 11 con hidróxido de amonio aq. al 25%. La solución acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 ml), y los extractos orgánicos se reunieron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se sometió a cromatograf�a en columna (SiO2, 95:4:1 DCM/metanol/hidróxido de amonio aq. al
10 25%) para dar el compuesto del título como una mezcla de dos rot�meros, que se liofilizaron durante una noche en acetonitrilo/agua para dar un polvo de color crema (63 mg, 94%). δH (DMSO-d6, 120�C, contiene rot�meros) 8.37-8.36 (1H, m), 8.29-8.28 (0.44H, m), 8.33 (0.56H, dd, J 1.4, 8.0 Hz), 7.75 (0.44H, dd, J 1.8, 10.0 Hz), 7.68-7.66 (0.44H, m),
7.58 (0.56H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.48-7.44 (1H, m), 7.39-7.33 (1H, m), 7.17-7.13 (0.56H, m), 4.31-4.29 (1H, m), 4.00
(1H, m), 3.74-3.60 (2H, m), 3.10-2.83 (3H, m), 2.76-2.65 (2H, m), 2.60-2.53 (1H, m). LCMS RT 2.07 y 1.95 minutos, 15 (ES+) 513 (M+H)+.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmac�uticamente aceptable, solvato o N-óxido del mismo:
    en donde
    R1 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
    R2 representa halógeno o alquilo C1-6;
    R3 representa -CONRbRc y
    Rb y Rc, cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al cual est�n unidos ambos, representan azetidin1-il, pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homomorfolin-4-il u homopiperazin-1-il, y cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6 , alcoxi C1-6, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), (amino)(hidroxi)alquilo(C1-6), halógeno, oxo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, dialquil(C1-6)hidrazinilcarbonilo, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, alquil(C2-6)carbonilamino, aminocarbonilamino, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilalquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)alquilo(C16), carboxialquilo(C1-6), alcoxi(C2-6)carbonilalquilo(C1-6), alcoxi(C2-6)carbonilamino y alcoxi(C2-6)carbonilaminoalquilo(C1-6).
  2. 2.
    Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1 donde el resto cíclico –NRbRc representa azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, y cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como se han definido en la reivindicación 1.
  3. 3.
    Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2 donde el resto cíclico –NRbRc no est� sustituido o est� sustituido con uno o dos sustituyentes tal como se han definido en la reivindicación 1.
  4. 4.
    Un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde los sustituyentes en el resto cíclico –NRbRc se seleccionan entre alquilo C1-6, alcoxi(C1-6)alquilo(C1-6), hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), amino, aminoalquilo(C1-6), carboximetilo, alcoxi(C2-6)carbonilo, alcoxi(C2-6)carbonilalquilo(C1-6), dialquil(C1-6)amino, alcoxi(C26)carbonilamino y alcoxi(C2-6)carbonilaminoalquilo(C1-6).
  5. 5.
    Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 4 donde los sustituyentes en el resto cíclico –NRbRc se seleccionan entre metilo, metoximetilo, hidroxi, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, amino, aminometilo, carboximetilo, tercbutoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo, dimetilamino, terc-butoxicarbonilamino y terc-butoxicarbonilaminometilo.
  6. 6.
    Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1 donde el resto cíclico –NRbRc representa 3-hidroxiazetidin1-ilo, 3-aminoazetidin-1-ilo, 3-(aminometil)azetidin-1-ilo, 3-(terc-butoxicarbonilamino)azetidin-1-ilo, 3-(tercbutoxicarbonilaminometil)azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3aminopirrolidin-1-ilo, 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-ilo, 2-(hidroximetil)piperidin-1-ilo, 4-aminopiperidin-1-ilo, 4(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 2-(hidroximetil)morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1ilo, 2-(hidroximetil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(carboximetil)piperazin-1-ilo, 4-(terc-butoxicarbonil)-2(hidroximetil)piperazin-1-ilo, 4-(etoxicarbonilmetil)piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo.
  7. 7.
    Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1 representado por la fórmula (II) y las sales, solvatos y N�xidos farmac�uticamente aceptables del mismo:
    donde:
    R12 representa halógeno; y
    R3 es tal como se ha definido en la reivindicación 1.
  8. 8.
    Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 7 donde R12 representa bromo o yodo.
  9. 9.
    Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 8 donde R12 es yodo.
  10. 10.
    Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes:
    N-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-morfolin-4-ilcarbonil)tieno[2,3-b]piridin-2-amina; N-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[2,3-b]piridin-2-amina; [2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il](pirrolidin-1-il)metanona; éster terc-but�lico del ácido (1-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-carbonil}piperidin-4-il)carb�mico; dihidroclorhidrato de la (4-aminopiperidin-1-il)amida del ácido 2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3carbox�lico; éster terc-but�lico del ácido (1-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-carbonil}azetidin-3-ilmetil)carb�mico; [3-(aminometil)azetidin-1-il]-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}metanona; éster terc-but�lico del ácido (1-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-carbonil}-(3R)-pirrolidin-3-il)carb�mico; éster terc-but�lico del ácido (1-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-carbonil}-(3S)-pirrolidin-3-il)carb�mico; éster terc-but�lico del ácido (1-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-carbonil}azetidin-3-il)carb�mico; [(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}metanona; [(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}metanona; (3-aminoazetidin-1-il]-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}metanona; {2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona;
    {2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metanona; {2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metanona; {2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-[2-(hidroximetil)-piperidin-1-il]metanona; {2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-[(3S)-3-(hidroximetil)morfolin-4-il]metanona; éster terc-but�lico del ácido 4-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-carbonil}-(3R)-3-(hidroximetil)piperazin1-carbox�lico; 2-[4-({2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}carbonil)piperazin-1-il]etanol; 3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-N-(2-fluoro-4-yodofenil)tieno[2,3-b]piridin-2-amina; N-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(piperazin-1-ilcarbonil)tieno[2,3-b]piridin-2-amina; [4-({2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}carbonil)piperazin-1-il]acetato de etilo; ácido [4-({2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}carbonil)piperazin-1-il]acético; {2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]metanona; y {2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-b]piridin-3-il}-[(2R)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il]metanona.
  11. 11.
    Un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal, solvato o N-óxido farmac�uticamente aceptable del mismo, para utilizar en terapia.
  12. 12.
    Un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal, solvato o N-óxido farmac�uticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento y/o prevención de una afección inflamatoria, autoinmunitaria, cardiovascular, proliferativa y nociceptiva.
  13. 13.
    Un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal, solvato o N-óxido farmac�uticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento y/o prevención de las afecciones oncológicas.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal, solvato o N-óxido farmac�uticamente aceptable del mismo, asociado con un vehículo farmac�uticamente aceptable.
  15. 15.
    El uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal, solvato o N-óxido farmac�uticamente aceptable del mismo, para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de afecciones inflamatorias, autoinmunitarias, cardiovasculares, proliferativas y nociceptivas.
  16. 16.
    El uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal, solvato o N-óxido farmac�uticamente aceptable del mismo, para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de afecciones oncológicas.
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