NO341064B1

NO341064B1 - Tieno-pyridinderivater eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksyd derav, og deres anvendelse i terapi, og til fremstilling av et medikament, samt et farmasøytisk preparat derav.

Info

Publication number: NO341064B1
Application number: NO20083739A
Authority: NO
Inventors: Martin Clive Hutchings; Sarah Catherine Archibald; Daniel Christopher Brookings; Jeremy Martin Davis; James Andrew Johnson; Barry John Langham; Judi Charlotte Neuss
Original assignee: Ucb Pharma Sa
Priority date: 2006-01-31
Filing date: 2008-08-29
Publication date: 2017-08-14
Also published as: AU2007211377A1; BRPI0708016A2; EA200801684A1; EP1981892A1; PT1981892E; DK1981892T3; NO20083739L; CN101379067B; US8394822B2; BRPI0708016B1; PL1981892T3; CA2640594C; ZA200807447B; US8283359B2; US20130150573A1; US20090149437A1; IL192603A0; JP2009525317A; HRP20140503T1; NZ569638A

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en klasse av tieno-pyridinderivater og deres bruk i terapien. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen tieno[2,3-£]pyridinderivater som i 2-stillingen er substituert med en substituert anilindel. Disse forbindelser er selektive inhibitorer av MEK-enzymer (MAPKK)-enzymer, og er følgelig gunstige som farmasøytiske midler, spesielt ved behandling av skadelige, inflammatoriske, autoimmune, kardiovaskulære, proliferative (inklusive onkologiske) og nociceptive tilstander.

MEK-enzymer er implisert i en rekke forskjellige fysiologiske og patologiske funksjoner som antas å gjøre seg gjeldende innenfor et område av lidelser hos mennesker. Disse funksjoner er sammenfattet i avsnitt [0004] og [0005] i US 2005/0049276 Al.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, som er kraftige og selektive MEK-inhibitorer, er derfor gunstige for behandling og/eller prevensjon av forskjellige lidelser hos mennesker. Disse innbefatter autoimmune og inflammatoriske forstyrrelser som for eksempel reumatoid artritt, osteoartritt, multippel sklerose, astma, inflammatorisk tarmsykdom, psoriasis og transplantatavstøtning; kardiovaskulære forstyrrelser, inklusive trombose, hjertehypertrofi, høyt blodtrykk og irregulær sammentrekning av hjertet (f.eks. under hjertesvikt); proliferative forstyrrelser som for eksempel restenose, og onkologiske betingelser, inklusive leukemi, glioblastom, lymfom, melanom og kreft hos mennesker i lever, knokler, hud, hjerne, bukspyttkjertel, lunger, bryst, mage, tykktarm, rektum, prostata, eggstokker og hals; samt smerte og nociceptiske forstyrrelser, inklusive kronisk smerte og nevropatisk smerte.

I tillegg kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse være gunstige som farmakologiske bestanddeler for bruk ved utvikling av nye biologiske tester og under søking etter nye farmakologiske midler. Således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være anvendelige som radioligander ved forsøk for å finne frem til forbindelser som er i stand til å bindes til humane MEK-enzymer.

MEK-inhibitorer som er basert på et kondensert bisyklisk, aromatisk ringsystem bundet til en substituert anilindel, er kjent i faget. Eksempler på relevante publikasjoner innbefatter WO 2005/051906, WO 2005/023251, US-A-2005/0049276, WO 2005/009975, WO 03/077914 og WO 03/077855.

I WO 2005/023818 beskrives en vidtfavnende klasse av forbindelser basert på et kondensert bisyklisk, aromatisk ringsystem, som generelt omfatter tieno-pyridinderivater som er bundet til en substituert anilindel, men intet sted spesifiseres det noen presis forbindelse av denne type. Ingen bestemt farmakologisk aktivitet, med noen identifiserbar farmakologisk mekanisme, tilskrives de der beskrevne forbindelser, men de sies ikke desto mindre å være anvendelige blant annet ved behandling av celleproliferative sykdommer som foreksempel kreft. Også US-A-2003/0220365 er relevant i en beslektet sammenheng.

Intet sted innenfor den kjente teknikk finnes der imidlertid noen presis angivelse av noen klasse av tieno[2,3-£»]pyridinderivater som i 2-stillingen er bundet til en substituert anilindel. Det har nå vist seg at slike forbindelser er særlig verdifulle som selektive inhibitorer av MEK-enzymer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kraftige og selektive MEK-inhibitorer som har en bindingsaffinitet (IC50) for det humane MEK1- og/eller MEK2-enzym på 50 uM eller mindre, vanligvis på 20 uM eller mindre, normalt på 5 uM eller mindre, i typiske tilfeller på 1 uM eller mindre, hensiktsmessig på 500 nM eller mindre, ideelt på 100 nM eller mindre, og fortrinnsvis på 20 nM eller mindre (en fagperson vil forstå at en lavere IC50-verdi angir en mer aktiv forbindelse). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha en minst 10 ganger høyere selektiv affinitet, i typiske tilfeller en minst 20 ganger høyere selektiv affinitet, hensiktsmessig en minst 50 ganger høyere selektiv affinitet og ideelt en minst 100 ganger høyere selektiv affinitet, for det humane MEK1- og/eller MEK2-enzym, sammenlignet med andre humane kinaser.

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav:

hvor

R<1>betegner hydrogen, halogen eller Ci_6-alkyl;

R<2>betegner halogen eller Ci^-alkyl;

R<3>betegner -CONRRc;og

Rog R<c>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de begge er bundet, betegner azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl, homopiperidin-l-yl, homomorfolin-4-yl eller homopiperazin-l-yl, idet en hvilken som helst av disse grupper eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci. 6 alkyl, Ci-6alkoksy, hydroksy, hydroksy(Ci_6)alkyl, amino(Ci_6)alkyl,

(amino)(hydroksy)(Ci-6)alkyl, halogen, okso, C2-6 a I kyl karbonyl, karboksy, C2.6alkoksy-karbonyl, di(C!.6)alkylhydrazinylkarbonyl, amino, C!.6alkylamino, di(C!.6)alkylamino, C2-6 alkylkarbonylamino, aminokarbonylamino, aminokarbonyl, C!.6alkylaminokarbonyl, di(Ci-6) alkylaminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_6alkylsulfonyl, Ci_6alkyl, karboksyl-(Ci_6)-alkyl, C2-6alkoksykarbonyl(Ci-6)alkyl, C2.6alkoksykarbonylamino og C2.6alkoksykarbonyl-amino(C2.

6)alkyl, og C2.6alkoksykarbonylamino(Ci_6)alkyl.

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også en forbindelse med formel (I) som angitt ovenfor, eller et i farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav, hvorR<1>og R<2>er som angitt ovenfor;

R<3>betegner -CONRRc og;

Ra bete<g>ner Ci_6-alkyl;

Rog R<c>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de begge er bundet, betegner azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl, homopiperidin-l-yl, homomorfolin-4-yl, idet en hvilken som helst av disse grupper eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter som definert ovenfor.

For anvendelse innenfor medisinen vil saltene av forbindelsene med formel (I) være farmasøytisk akseptable salter. Andre salter kan imidlertid være anvendelige for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller i farmasøytisk henseende akseptable salter. Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter syreaddisjonssalter, som for eksempel kan dannes ved å blande en oppløsning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med en oppløsning av en i farmasøytisk henseende akseptabel syre som for eksempel saltsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, benzosyre, sitronsyre, vinsyre eller fosforsyre. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en syredel, for eksempel karboksy, kan fast Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en syredel, for eksempel karboksy, kan farmasøytisk akseptable salter av disse innbefatte alkalimetallsalter, for eksempel natrium- eller kaliumsalter; jordalkalimetallsalter, for eksempel kalsium- eller magnesiumsalter; og salter dannet med egnede organiske ligander, for eksempel kvartære ammoniumsalter.

Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer solvater av forbindelsene med den ovenstående formel (I). Slike solvater kan dannes med vanlige organiske løsemidler, for eksempel hydrokarbonløsemidler som foreksempel benzen eller toluen; klorerte løsemidler som for eksempel kloroform eller diklormetan; alkoholiske løsemidler som for eksempel metanol, etanol eller isopropanol; eterløsemidler som for eksempel dietyleter eller tetrahydrofuran; eller esterløsemidler som foreksempel etylacetat. Alternativt kan solvatene av forbindelsene med formel (I) dannes med vann, i hvilket tilfelle de vil bli hydrater.

Egnede alkylgrupper som kan være til stede i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, innbefatter rettkjedede og forgrenede Ci_6-alkylgrupper, for eksempel Ci_4-alkylgrupper. Typiske eksempler innbefatter metyl- og etylgrupper, og rettkjedede og forgrende propyl-, butyl- og pentylgrupper. Særskilte alkylgrupper innbefatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl,/7-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl og 2,2-dimetylpropyl. Avledede uttrykk som for eksempel "Q.e-alkoksy", "C^-alkyltio", "Q.e-alkylsulfonyl" og "C^-alkylamino" skal oppfattes i overensstemmelse dermed.

Spesifikke C3.7-sykloalkylgrupper er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl.

Egnede arylgrupper innbefatter fenyl og naftyl, fortrinnsvis fenyl.

Egnede aryl(Ci.6)alkylgrupper innbefatter benzyl, fenyletyl, fenylpropyl og naftylmetyl.

Egnede heterosykloalkylgrupper, som kan omfatte benzo-kondenserte analoger derav, innbefatter azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dioksolanyl, pyrrolidinyl, indolinyl, imidazolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, piperazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl.

Egnede heteroarylgrupper innbefatter fu ryi, benzofuryl, dibenzofuryl, tienyl, benzotienyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, kinolinyl, isokinolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl og pyrazinylgrupper.

Betegnelsen "halogen" som her benyttes, skal forstås å innbefatte fluor-, klor-, brom-og jodatomer.

Når forbindelsene med formel (I) har ett eller flere asymmetriske sentere, kan de foreligge som enantiomerer. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen har to eller flere asymmetriske sentere, kan de i tillegg eksistere som diastereomerer. Oppfinnelsen skal forstås dit hen at den omfatter alle slike enantiomerer og diastereomerer samt blandinger derav i et hvilket som helst mengdeforhold, inklusive racemater. Formel (I) og formlene som er angitt nedenfor, skal anses å representere alle individuelle stereoisomerer og alle mulige blandinger av slike, med mindre annet er angitt eller vist. I tillegg kan forbindelser med formel (I) foreligge som tautomerer, som for eksempel keto-enoltautomerer (keto er CH2C=0, og enol er CH=CHOH). Formel (I) og formlene angitt nedenfor er ment å skulle representere alle individuelle tautomerer og alle mulige blandinger derav, med mindre annet er angitt eller vist på annen måte.

I én utførelsesform betegner R<1>hydrogen. I en annen utførelsesform betegner R<1>halogen, spesielt fluor eller klor, særlig fluor. I ytterligere én utførelsesform står R<1>for Ci.6-alkyl, spesielt metyl.

I typiske tilfeller er R<1>fluor.

I én utførelsesform betegner R<2>halogen, spesielt brom eller jod. I en annen utførelsesform betegner R<2>Ci_6alkyl, spesielt metyl.

I én spesifikk utførelsesform er R<2>brom. I en annen utførelsesform er R2 jod.

Det kan være hensiktsmessig at den sykliske del -NRR<c>er usubstituert, eller er substituert med én eller flere substituenter, i typiske tilfeller med én eller to substituenter. I én utførelsesform er den sykliske del -NRR<c>, usubstituert. I en annen utførelsesform er den sykliske del -NRR<c>monosubstituert. I ytterligere en utførelsesform er den sykliske del -NRR<c>, disubstituert.

Eksempler på typiske substituenter på R den sykliske del -NRR<c>innbefatter Ci_6-alkyl, Ci-e-alkoksy, hydroksy, hydroksy(Ci_6)alkyl, amino(Ci_6)alkyl, (amino)(hydroksy)-(Ci_6)alkyl, halogen, okso, C2-6-alkylkarbonyl, karboksy, C2_6-alkoksykarbonyl, di(Ci.6)-alkylhydrazinylkarbonyl, amino, C!.6-alkylamino, di(C!.6)alkylamino, C2.6-alkylkarbonyl amino, aminokarbonylamino, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di(Ci_6)alkylaminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-6-alkylsulfonyl og Ci.6-alkylaminokarbonyl(Ci.6)alkyl. Ytterligere eksempler innbefatter Ci-e-alkoksyfC^alkyl, karboksy(C!.6)alkyl, C2_6-alkoksykarbonyl(C!.6)alkyl, C2-6-alkoksykarbonylamino og C2_6-alkoksykarbonylamino-(d^-alkyl.

Eksempler på spesielle substituenter på den sykliske del -NRR<c>innbefatter metyl, metoksy, hydroksy, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, aminometyl, 2-amino-3-hydroksy-propyl, fluor, okso, acetyl, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, dimetylhydrazinylkarbonyl, amino, metylamino, 1,3-dimetyl-butylamino, dimetylamino, acetylamino, aminokarbonylamino, aminokarbonyl, etylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, aminosulfonyl, metylsulfonyl og metylaminokarbonylmetyl. Ytterligere eksempler innbefatter metoksymetyl, karboksymetyl, etoksykarbonylmetyl, tert-butoksykarbonylamino og tert-butoksykarbonylaminometyl.

Eksempler på foretrukne substituenter på den sykliske del -NRR<c>innbefatter Ci_6-alkyl, Ci-6-alkoksy(Ci.6)alkyl, hydroksy, hydroksy(Ci_6)alkyl, amino, amino(Ci_6)alkyl, karboksymetyl, C2.6-alkoksykarbonyl, C2.6-alkoksykarbonyl(C!.6)alkyl, di(C!.6)alkylamino, C2.6-alkoksykarbonylamino og C^e-alkoksykarbonylaminofCi-eJalkyl.

Eksempler på spesifikke substituenter på den sykliske del -NRR<c>innbefatter metyl, metoksymetyl, hydroksy, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, amino, aminometyl, karboksymetyl, tert-butoksykarbonyl, etoksykarbonylmetyl, dimetylamino, tert-butoksy-karbonylamino og tert-butoksykarbonylaminometyl.

Delen -NRR<c>kan betegne azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl, homopiperidin-l-yl eller homomorfolin-4-yl, idet en hvilken som helst av gruppene eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter. Delen -NRR<c>kan også betegne eventuelt substituert homopiperazin-l-yl og den gruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter som definert ovenfor.

Spesielle verdier for den sykliske del -NRR<c>innbefatter azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl og homopiperazin-l-yl, idet en hvilken som helst av disse grupper eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter.

Spesifikke betydninger av den sykliske del -NRR<c>innbefatter 3-hydroksyazetidin-l-yl, 3-aminoazetidin-l-yl, 3-(aminometyl)azetidin-l-yl, 3-(tert-butoksykarbonylamino)-azetidin-l-yl, 3-(tert-butoksykarbonylaminometyl)azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, 2- (metoksy-metyl)pyrrolidin-l-yl, 3-hydroksypyrrolidin-l-yl, 3-aminopyrrolidin-l-yl, 3- (tert-butoksykarbonylamino)pyrrolidin-l-yl, 2-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl, 4-aminopiperidin-l-yl, 4-(tert-butoksykarbonylamino)piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, 2-(hydroksymetyl)morfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-metylpiperazin-l-yl, 2-(hydroksymetyl)-piperazin-l-yl, 4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl, 4-(karboksymetyl)piperazin-l-yl, 4-(tert-butoksykarbonyl)-2-(hydroksymetyl)piperazin-l-yl, 4-(etoksykarbonylmetyl)-piperazin-l-yl og homopiperazin-l-yl.

Den sykliske del -NRR<c>kan hensiktsmessig være substituert med Ci_6-alkyl, spesielt metyl. Spesielle betydninger av -NRR<c>innbefatter pyrrolidin-l-yl, morfolin-4-yl og 4-metylpiperazin-l-yl.

En spesiell undergruppe av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er representert ved forbindelsene med formel (II), og farmasøytisk akseptable salter, solvater og N-oksider derav:

hvor

R<12>betegner halogen; og

R<3>er som angitt ovenfor.

I én spesifikk utførelsesform er R<12>brom. I en annen spesifikk utførelsesform er R<12>jod.

Spesifikke nye forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse innbefatter hver av forbindelsene hvis fremstilling er beskrevet i de ledsagende eksempler, og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med den ovenfor angitte formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav, i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.

Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan ha en form som er egnet for oral, parenteral, nasal, topisk, oftalmisk eller rektal administrering, eller en form egnet for administrering ved inhalering eller insuflering.

For oral administrering kan de farmasøytiske preparater ha form av for eksempel

tabletter, pastiller eller kapsler, fremstilt etter konvensjonelle metoder med farmasøytisk akseptable eksipienser som for eksempel bindemidler (f.eks. forhåndsgelatinisert mais-stivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsium hyd rogenfosfat); smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum eller silika); desintegreringsmidler (f.eks. potetstivelse eller

natriumglykollat); eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan overtrekkes ved hjelp av metoder som er velkjente i faget. Væskepreparater for oral administrering kan ha form av for eksempel oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan foreligge som

et tørt produkt for utrøring med vann eller annen egnet bærer før bruk. Slike væskepreparater kan fremstilles på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable additiver som for eksempel suspensjonsmidler, emulgeringsmidler, ikke-vandige bærere eller konserveringsmidler. Preparatene kan også inneholde buffersalter, smaksstoffer, fargestoffer eller søtningsmidler, slik det måtte passe best.

Preparater for oral administrering kan hensiktsmessig sammensettes slik at de gir en regulert frigjøring av den aktive forbindelse.

For bukkal administrering kan preparatene ha form av tabletter eller pastiller fremstilt på konvensjonell måte.

Forbindelsene med formel (I) kan tilberedes for parenteral administrering ved injeksjon, for eksempel ved bolusinjeksjon eller infusjon. Preparater for injeksjon kan foreligge i enhetsdoseform, for eksempel i glassampuller eller flerdosebeholdere, for eksempel glassampuller. Preparatene for injeksjon kan ha slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljebærere eller vandige bærere og kan inneholde tilberedelsesmidler som for eksempel suspensjonsmidler, stabiliserende midler, konserveringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel foreligge i pulverform for å blandes med en egnet bærer, for eksempel sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.

I tillegg til de ovenfor beskrevne preparater kan forbindelse med formel (I) også utblandes som et depotpreparat. Slike langtidsvirkende preparater kan administreres ved implantasjon eller ved intramuskulær injeksjon.

For nasal administrering eller administrering ved inhalering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig leveres i form av en aerosolsprøytevæske for trykkpakninger eller et forstøvningspreparat, ved bruk av et egnet drivmiddel, for eksempel diklordifluormetan, fluortriklormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksid eller annen egnet gass eller gassblanding.

Preparatene kan, om ønskes, leveres i en pakning eller utdelingsanordning som kan inneholde én eller flere enhetsdoseformer inneholdende den aktive bestanddel. Pakningen eller utdelingsanordningen kan være ledsaget av instruksjoner for administrering.

For topisk administrering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig være innblandet i en egnet salve inneholdende den aktive bestanddel oppslemmet eller oppløst i én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Spesielle bærere innbefatter for eksempel mineralolje, flytende petroleum, propylenglykol, polyoksyetylen, polyoksypropylen, emulgeringsvoks og vann. Alternativt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være innblandet i en egnet lotion inneholdende den aktive forbindelse suspendert eller oppløst i én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Spesielle bærere innbefatter for eksempel mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, voks av cetylestere, cetarylalkohol, benzylalkohol, 2-oktyldodekanol og vann.

For oftalmisk administrering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig være utblandet som mikroioniserte suspensjoner i isotonisk, pH-innstilt steril saltoppløsning, med eller uten et konserveringsmiddel som for eksempel et bakteriedrepende eller soppdrepende middel, foreksempel fenylkvikksølvnitrat, benzylalkoniumklorid eller klorheksidinacetat. Alternativt kan forbindelsene for oftalmiske administrering være utblandet i en salve som for eksempel petrolatum.

For rektal administrering kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inngå i stikkpiller. Disse kan fremstilles ved å blande den aktive bestanddel med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er et faststoff ved romtemperatur, men er flytende ved rektal temperatur, og som vil smelte i rektum og frigjøre den aktive komponent. Slike materialer innbefatter for eksempel kokossmør, bivoks og polyetylenglykoler.

Mengden av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som kreves for å forebygge eller behandle en gitt tilstand, vil variere i avhengighet av den valgte forbindelse og den behandlede pasients tilstand. Vanligvis vil imidlertid dagsdoser variere fra ca. 10 ng/kg til 1000 mg/kg, i typiske tilfeller fra 100 ng/kg til 100 mg/kg, f.eks. fra rundt 0,01 mg/kg til 40 mg/kg kroppsvekt, for oral eller bukkal administrering, fra ca. 10 ng/kg til 50 mg/kg kroppsvekt for parenteral administrering, og fra ca. 0,05 mg til ca. 1000 mg, f.eks. fra ca. 0,5 mg til ca. 1000 mg, for nasal administrering eller administrering ved inhalasjon eller innblåsing.

Forbindelsene med den ovenstående formel (I), og deres N-oksider, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse med formel (III), eller et N-oksid derav, med en forbindelse med formel (IV):

hvor R<1>, R2 og R3 er som ovenfor angitt, og L<1>betegner en egnet avgående gruppe.

Den avgående gruppe L<1>er i typiske tilfeller et halogenatom, f.eks. klor.

Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved en forhøyet temperatur om nødvendig, i et egnet løsemiddel f.eks. dimetylsulfoksid, i typiske tilfeller under basiske betingelser, f.eks. i nærvær av en uorganisk base som for eksempel natriumhydrid.

Mellomproduktene med den ovenstående formel (IV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (V):

hvor R<1>og R2 er som ovenfor angitt; med tiofosgen.

Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et egnet løsemiddel, som i typiske tilfeller er en blanding av kloroform og vann.

Forbindelsene med den ovenstående formel (I), hvor R<3>betegner -CONRR<c>, og deres /V-oksider, kan også fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse med formel H-NRR<c>med en forbindelse med formel (VI), eller an /v-oksid derav:

hvor R<1>, R<2>, Rb og R<c>er som ovenfor angitt; i nærvær av et kondenseringsmiddel.

Et egnet kondenseringsmiddel er l-(3-dimetylaminopropyl)-3-karbodiimidhydro-klorid (EDC), i hvilket tilfelle reaksjonen hensiktsmessig utføres i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) og /V-metylmorfolin (NMM).

Forbindelsene med formel (VI) ovenfor kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel (VII):

med en forbindelse med formel (V) som definert ovenfor.

Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved å behandle forbindelsen (V) med en base, for eksempel litium-bis(trimetylsilyl)amid, i et egnet løsemiddel, f.eks. tetrahydrofuran, med påfølgende tilsetning av forbindelse (VII).

Mellomproduktet med den ovenstående formel (VII) kan fremstilles ut fra en forbindelse med formel (VIII):

hvor Ra er som ovenfor angitt; ved forsåpning av esterdelen etterfulgt av oksidasjon av metylsulfanylgruppen.

Forsåpning av esterdelen -C02R<a>i forbindelse (VIII) kan utføres ved behandling med en alkalisk base, f.eks. natriumhydroksid, i et egnet løsemiddel, f.eks. en vandig blanding av en lavere alkanol som for eksempel metanol og en syklisk eter som for eksempel tetrahydrofuran. Oksidasjon av metylsulfanylgruppen I den resulterende forbindelse kan deretter foretas ved behandling med et egnet oksidasjonsmiddel, f.eks. Oksone (kaliumperoksymonosulfat), i et egnet løsemiddel, f.eks. vandig metanol.

Mellomproduktene av den ovenstående formel (VIII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (III), hvor R3 er -C02R<a>og Ra er Ci_6alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, spesielt etyl, med karbondisulfid, etterfulgt av behandling med et metyl-halogenid som for eksempel jodmetan.

Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et egnet løsemiddel, f.eks. dimetylsulfoksid, i nærvær av en base som for eksempel natriumhydrid.

Når de ikke fås i handelen, kan utgangsmaterialene med formel (III) og (V) fremstilles ved hjelp av metoder analoge med dem som er beskrevet i de etterfølgende eksempler, eller ved hjelp av standardmetoder som er velkjente i faget.

Det vil forstås at en hvilken som helst forbindelse med formel (I) som først fås ved en hvilken som helst av de ovenstående fremgangsmåter, deretter kan bearbeides når dette er hensiktsmessig, til en annen forbindelse med formel (I) ved hjelp av teknikker som er kjent i faget. Eksempelvis kan en forbindelse med formel (I) hvor R<3>betegner

-C02R<a>overføres til den tilsvarende forbindelse hvor R3 betegner -CONH2ved behandling med det passende amin med formel H-NRR<c>i nærvær av trimetylaluminium. En forbindelse med formel (I) hvor R<3>inneholder et nitrogenatom til hvilket en tert-butoksy-karbonylgruppe (BOC-gruppe) er bundet, kan overføres til den tilsvarende forbindelse hvor R<3>inneholder en N-H-funksjonalitet ved behandling med en syre, f.eks. en mineralsyre som for eksempel saltsyre, eller en organisk syre som for eksempel trifluoreddiksyre. En

forbindelse med formel (I) hvor R<3>inneholder en N-H-funksjonalitet, kan overføres til den tilsvarende forbindelse hvor R<3>inneholder et nitrogenatom til hvilket en etoksykarbonylmetylgruppe er bundet, ved behandling med etylkloracetat, gjerne i nærvær av trietylamin. Den oppnådde forbindelse kan så overføres til den tilsvarende forbindelse hvor R3 inneholder et nitrogenatom til hvilket en karboksymetylgruppe er bundet, ved behandling med et alkalisk reagens som for eksempel natriumhydroksid, gjerne i en vandig oppløsning av en lavere alkanol som for eksempel etanol. Pyridin-/V-oksidderivatet av en forbindelse med formel (I) kan overføres til den tilsvarende forbindelse med formel (I) ved behandling med trifenylfosfin og fosfortriklorid.

Når en blanding av produkter fås ved en av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan det ønskede produkt utskilles fra blandingen på et egnet trinn ved hjelp av konvensjonelle metoder som for eksempel preparativ HPLC; eller kolonnekromatografi under anvendelse for eksempel av silika og/eller alumina sammen med et egnet løsemiddelsystem.

Når de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir opphav til blandinger av stereoisomerer, kan disse isomerer separeres ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Spesielt kan man, når det ønskes å oppnå en bestemt enantiomer av en forbindelse med formel (I), fremstille denne ut fra en tilsvarende blanding av enantiomerer ved bruk av en hvilken som helst konvensjonell prosedyre for oppløsning av enantiomerer. Således kan for eksempel diastereomere derivater, for eksempel salter, fremstilles ved omsetning av en blanding av enantiomerer med formel (I), for eksempel et racemat, og en egnet kiralforbindelse, foreksempel en kiral base. Diastereomerene kan deretter skilles fra hverandre på en hvilken som helst hensiktsmessig måte, for eksempel ved krystallisering, og den ønskede enantiomer utvinnes, for eksempel ved behandling med en syre i det tilfelle hvor diastereomeren er et salt. I en annen oppløsningsprosess kan et racemat med formel (I) separeres ved bruk av kiral HPLC. Videre kan en gitt enantiomer, om ønskes, fås ved bruk av et egnet kiralt mellomprodukt i en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter. Alternativt kan en gitt enantiomer fås ved å utføre en enantiomerspesifikk enzymatisk bioomdannelse, for eksempel en esterhydrolyse ved bruk av en esterase, og påfølgende rensing av kun den enantiomerisk rene hydrolyserte syre fra den uomsatte esterantipode. Kromatografi, omkrystallisering og andre konvensjonelle separasjonsprosedyrer kan også benyttes med mellomprodukter eller sluttprodukter, hvor det ønskes å oppnå en gitt geometrisk isomer ifølge oppfinnelsen.

I den ene eller den andre av de ovenfor omtalte syntetiske sekvenser kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på enkelte av de angjeldende molekyler. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle beskyttende grupper, som for eksempel dem beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, red. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3. utgave, 1999. De beskyttende grupper kan fjernes på et hvilket som helst hensiktsmessig påfølgende trinn ved bruk av metoder som er kjent i faget.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser i henhold til oppfinnelsen.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen inhiberer kraftig aktiviteten av det humane MEK-enzym.

MEK- forsøk in vitro

MEKl-aktivitet ble målt i et kaskadeforsøk initiert ved aktivt Raf, via aktivering av MEK, Erk2 og påfølgende fosforylering av fluorescein-merket Erk-tide-substrat i en undersøkelse basert på fluorescenspolarisering (IMAP). Undersøkelsen ble utført i 20 mM Tris + 5 mM MgCI2+ 2 mM DL-ditiotreitol + 0,01 % Tween 20 pH 7,2, inneholdende 1,5 nM inaktivt MEK, 100 nM inaktivt Erk og 200 nM Erk-tide (alle konsentrasjoner er sluttkonsentrasjoner). Forbindelser, eller DMSO-kontroller ble testet ved en sluttkonsentrasjon på 2 % DMSO, og forsøket ble startet i nærvær av 5uM ATP ved tilsetning av 1,25 nM aktivt Raf i forsøksbuffer. Etter 20 minutter ved romtemperatur ble stopp-oppløsning tilsatt, etterfulgt av IMAP-bindingskuler. Forsøksblandingen ble deretter inkubert i 90 minutter ved romtemperatur (med rysting), og det ble deretter foretatt avlesning på en Molecular Devices UL HT-leser.

Ved testing i det ovenfor omtalte forsøk ble samtlige forbindelser ifølge de etter-følgende eksempler funnet å inhibere human MEK-enzym med IC50-verdier på 10 uM eller bedre.

Alle NMR-spektere ble oppnådd enten ved 300 MHz eller 400 MHz.

Forbindelser ble navngitt ved hjelp av ACD Labs Name (v. 7.0) levert av Advanced Chemical Development, Toronto, Canada.

Standard LCMS- metode

Det benyttede LC-MS-system omfatter en Waters Alliance 2795 HT kvaternær HPLC, Waters 996 Photo Diode Array (PDA) detektor og et Waters ZQ 4000 enkelt firepolers massespektrometer. ZQ-massespektrometret kan oppta data samtidig i positivt og negativt elektroforstøvningsioniseringsmodus.

Data ble oppsamlet i en full skanning fra 100 til 1000 m/z.

Varighet av skanning 0,80 s

Opphold mellom skanninger 0,20 s

HPLC

Analytisk reversfase separasjon ble utført med en Gemini C18 fra Phenomenex 50 x 4,6 mm med 5^m silika.

Løsemiddel A: 90 % 10 mM NH4C02i vann / 0,1 % maursyre / 10 % CH3CN Løsemiddel B: 90 % CH3CN / 0,1 % maursyre / 10 % 10 mM NH4C02i vann Løsemiddel C: 90 % 10 mM NH4C02i vann / 0,1 % ammoniakk / 10 % CH3CN Løsemiddel D: 90 % CH3CN / 10 % 10 mM NH4C02i vann / 0,1 % ammoniakk Gradientprogram

Preparativ UV- HPLC

LC-systemet omfatter en Waters 2525 kvaternær pumpe, en Waters 996 Photo Diode Array (PDA)-detektor, en Waters 2700 prøveordner, en Column Fluidics Organiser og en Waters Fraction Collector som opererer i reversfase med ett av to pH-systemer.

System med lav pH ( tilnærmet pH 3, 2)

Reversfase-separasjonen ble utført ved hjelp av en Luna C18 fra Phenomenex 100 x 21,2 mm med 5 silika.

Injeksjonsvolum 500^1

UV-data 254 nm

Strømningshast. 20 ml/min

Løsemiddel A 90 % vann / 10 % CH3CN / 0,1 % maursyre

Løsemiddel B 90 % CH3CN / 10 % vann / 0,1 % maursyre

System med høy pH ( ca. pH 9, 5)

Reversfase-separasjonen ble utført ved hjelp av en Gemini C18 fra Phenomenex 150 x 21,2 mm med 10^m silika.

MELLOMPRODUKT 1

2- fluor- 4- jod- l- isotiocvanatobenzen

Tiofosgen (3,55 ml, 46,4 mmol) ble tilsatt til en hurtig omrørt blanding av 2-fluor-4-jodanilin (10,0 g, 42,2 mmol) i CHCI3(200 ml) og vann (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum, hvorved den ønskede forbindelse ble oppnådd som et gråhvitt, krystallinsk, fast stoff. (11,8 g, kvantitativt). 8H (DMSO-d6) 7,87 (1H, dd, J 1,8, 9,5 Hz), 7,63 (1H, ddd, J 1,0, 1,8, 8,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J 8,2, 8,4 Hz).

MELLOMPRODUKT 2 OG 3

r STRØKET!

MELLOMPRODUKT 4

2- metylsulfanyltienor2, 3- frl pyridin- 3- karboksvlsvreetvlester

Til en oppløsning av etyl-(2-klorpyridin-3-yl)acetat (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (8,0 g, 40,0 mmol) og karbondisulfid (3,18 g, 42,0 mmol) i DMSO (100 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (2,4 g, 60,0 mmol). Etter 60 minutters omrøring ved romtemperatur ble blandingen varmet opp ved 80 °C i 2 timer. Deretter fikk reaksjonsblandingen avkjøle til romtemperatur, og metyljodid (7,6 g, 54,0 mmol) ble tilsatt. Etter 18 timer ble (50 ml) is tilsatt og en gul utfelning ble dannet, som ble isolert ved filtrering, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et grått, fast stoff (7,95 g, 78 %). 8H (DMSO-d6) 8,60 (1H, dd, J 1,6, 8,2 Hz), 8,46, (1H, dd, J 1,6, 4,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J 4,6, 8,2 Hz), 4,48 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,71, (3H, s), 1,49 (3H, t, J 7,1 Hz).

MELLOMPRODUKT 5

2- metvlsulfanyltienor2, 3- rfl pvridin- 3- karboksvlsvre

En blanding av mellomprodukt 4 (12,5 g, 50,0 mmol) i TH F (200 ml) og MeOH (50 ml) ble behandlet med en natriumhydroksidoppløsning (10 % oppløsning i vann, 50 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen redusert i vakuum til en tredjedel av sitt volum. Vann (50 ml) ble så tilsatt, deretter ble 10 % HCI tilsatt, inntil det var blitt dannet en hvit utfelning. Denne ble filtrert, hvilket ga tittelforbindelsen som et krystallinsk, hvitt, fast stoff (10,6 g, 95 %). 8H (DMSO-d6) 13,50-13,20 (1H br s), 8,55 (1H, dd, J 1,2, 8,2 Hz), 8,48 (1H, dd, J 1,3, 4,5 Hz), 7,49 (1H, dd, J 4,6, 8,2 Hz), 3,25 (3H, s).

MELLOMPRODUKT 6

2- metansulfinvltienor2, 3- £) lpvridin- 3- karboksvlsvre

Okson (14,5 g, 24,0 mmol) oppløst i vann (25 ml) ble tilsatt til en hurtig omrørt blanding av mellomprodukt 5 (10,6 g, 47 mmol) i MeOH (250 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble separert mellom DCM (300 ml) og vann (200 ml). Det organiske sjikt ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast stoff (10,0 g, 88 %). 8H (DMSO-d6) 14,20-13,80 (1H, br s), 8,73 (1H, dd, J 1,7, 8,3 Hz), 8,69 (1H, J 1,7, 4,6 Hz), 7,61 (1H, dd, J 4,6, 8,3 Hz), 3,05 (3H, s).

MELLOMPRODUKT 7

2- r( 2- fluor- 4- iodfenyQamino1tienor2, 3- frlpyridin- 3- karboksylsyre

Til en omrørt oppløsning av 2-fluor-4-jodanilin (6,0 g, 25 mmol) i THF (100 ml) ved 0 °C (isbad) ble det langsomt tilsatt LiHMDS (1,0 M oppløsning i THF, 20,0 ml, 20,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, før den ble kjølt til 0 °C, og mellomprodukt 6 (2,0 g, 8,3 mmol) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble blandingen hellet over på is, og da sitronsyre omgivelsestemperaturen var nådd ble sitronsyre tilsatt inntil det var blitt dannet en utfelning. Blandingen ble filtrert, hvilket ga tittelforbindelsen som et lysebrunt, krystallinsk, fast stoff (2,9 g, 84 %). 8H (DMSO-d6) 14,00-13,00 (1H, br s), 10,80 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J 1,3, 8,1 Hz), 8,32 (1H, dd, _7, 1,3, 4,8 Hz), 7,84 (1H, dd, J 1,8, 10,1 Hz), 7,69 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,54 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J 8,3, 4,8 Hz).

MELLOMPRODUKTER 8 TIL 11

f STRØKET!

MELLOMPRODUKT 12

( 2- klorpyridin- 3- v0acetsvre

2-klor-3-(cyanometyl)pyridin (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (10,3 g, 67,lmmol) i kons.. HCI (100 ml) ble kokt med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble oppslemmet i vann. Det hvite, faste stoff ble frafiltrert og vasket med vann og deretter tørket i vakuum, hvilket ga ønskede produkt (11,15 g). 8H (DMSO-d6) 12,60 (1H, br s), 8,32 (1H, dd, J 4,7, 1,9 Hz), 7,86 (1H, dd, J 7,5, 1,9 Hz), 7,40 (1H, dd, J 7,5, 4,7 Hz), 3,75 (2H, s), LCMS (ES<+>) RT 1,85 minutter, 174 (M+H)<+>.

MELLOMPRODUKT 13

( 2- klorpvridin- 3- vnacetsvremetvlester

Til en suspensjon av mellomprodukt 12 (3,88 g, 22,6 mmol) i metanol ble det tilsatt acetylklorid (1,8 ml, 24,9 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved 70 °C i 18 timer. Løsemidlene ble fjernet i vakuum, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en lysebrun olje (4,63 g, kvantitativt). 8H (DMSO-d6) 8,35 (1H, dd, J 4,7, 1,9 Hz), 7,88 (1H, dd, J 8,5, 1,9 Hz), 7,43 (1H, dd, J 8,5, 4,7 Hz), 3,80 (2H, s), 3,65 (3H, s), LCMS (ES<+>) RT 2,40 minutter, 186 (M+H)<+>.

MELLOMPRODUKT 14

2- rf2- fluor- 4- iodfenvnamino1tienor2, 3- £) lpvridin- 3- karboksvlsvremetvlester

Til en oppløsning av mellomprodukt 13 (4,1 g, 22,1 mmol) og mellomprodukt 1 (6,16 g, 22,1 mmol) i tørr DMSO under nitrogen ble det tilsatt natriumhydrid (1,05 g, 24,3 mmol, 60 vekt% dispersjon i mineralolje). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter oppvarmet til 90 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt og deretter hellet over i isholdig vann (200 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml), de sammenslåtte organiske væsker ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), og filtrert, og løsemidlene ble fjernet i vakuum. Det klebende gule, faste stoff ble triturert med etanol, hvorved det ble oppnådd et findelt, gult, fast stoff som ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket under suging, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et blekgult, fast stoff (1,73 g). 5H (DMSO-d6) 10,30 (1H, s), 8,36-8,31 (2H, m), 7,87 (1H, dd, J 1,9, 10,0 Hz), 7,70 (1H, d, J 6,6 Hz), 7,51 (1H, t, J 8,5 Hz), 7,42 (1H, dd, J 5,7, 8,1 Hz), 3,94 (3H, s), LCMS (ES<+>) RT 4,00 minutter, 429 (M+H)<+>.

MELLOMPRODUKT 15 OG 16

[STRØKET]

REFERANSE- EKSEMPEL 1

Etvl- 2- r( 2- fluor- 4- iodfenv0amino1tienor2, 3- blpyridin- 3- karboksvlat

Natriumhydrid (650 mg av en 60 % dispersjon i mineralolje, 16,2 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter til en blanding av mellomprodukt 1 (3,75 g, 13,5 mmol) og etyl-(2-klorpyridin-3-yl)acetat (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (2,7 g, 13,5 mmol) i DMSO (25 ml). Da gassutviklingen hadde dempet seg, ble blandingen oppvarmet ved 70 °C i 3 timer og deretter tillatt å stå ved romtemperatur natten over. Vann (150 ml) ble tilsatt, og væsken ble dekantert fra den resulterende olje. Den faste masse ble behandlet med etanol (40 ml), hvorved det ble dannet en finkornet, hvit dispersjon som ble frafiltrert, vasket med etanol (10 ml) og eter (2 x 15 ml) og tørket i vakuum ved 40 °C, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (2,90 g, 48 %). 8H (DMSO-d6) 10,40 (1H, s), 8,40-8,30 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J 1,9, 10,1 Hz), 7,70 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,55-7,49 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J 4,9, 8,0 Hz), 4,43 (2H, q, J 7,9 Hz), 1,41 (3H, t, J 7,9 Hz), LCMS (ES<+>) RT 5,27 minutter, 443 (M+H)<+>.

REFERANSE- EKSEMPEL 2

2- rf2- fluor- 4- iodfenvnamino1-/ V- metvltienor2, 3- £) lpvridin- 3- karboksamid

Trimetylaluminium (1,5 ml av en 2M oppløsning i heksan, 3,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av metylamin (1,5 ml av en 2M oppløsning i THF, 3,0 mmol) i toluen (5 ml). Etter 5 minutter ble forbindelsen fra eksempel 1 (250 mg, 0,60 mmol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 100 °C i 4 timer. Etter kjøling ble reaksjonen stoppet med mettet ammoniumkloridoppløsning (75 ml) og HCI (10 ml, 2M), hvoretter det ble ekstrahert med EtOAc (80 ml). Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd et fast stoff. Triturering med eter (30 ml) og filtrering ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (138 mg, 57 %). 8H (CDCI3) 11,13 (1H, br s), 8,25 (1H, dd, J 1,4, 4,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J 1,4, 8,2 Hz), 7,46-7,42 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J 8,3, 8,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J 4,7, 8,2 Hz), 5,82 (1H, br s), 3,00 (3H, d, J 4,8 Hz). LCMS (ES ) RT 3,63 minutter, 426 (M-H)~.

EKSEMPEL 3

[STRØKET]

EKSEMPEL 4

/ V-( 2- fluor- 4- iodfenv0- 3-( morfolin- 4- vlkarbonv0tienor2, 3- frl pyridin- 2- amin

Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel 1 (250 mg, 0,60 mmol) og morfolin (0,26 ml, 3 mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (215 mg, 78 %). 8H (DMSO-d6) 9,22 (1H, br s), 8,34 (1H, dd, J 1,4, 4,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J 1,4, 8,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,50-7,46 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J 4,6, 8,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J 8,6, 8,6 Hz), 3,54-3,48 (4H, m), 3,43-3,39 (4H, m). LCMS (ES<+>) RT 3,17 minutter, 484 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 5

/ V- f2- fluor- 4- iodfenvn- 3- rf4- metvlpiperazin- l- vnkarbonvlltienor2, 3- £) lpvridin- 2- amin

Trimetylaluminium (1,5 ml av en 2M oppløsning i heksan, 3,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 1-metylpiperazin (0,333 ml, 3,0 mmol) i toluen (5 ml). Etter 10 minutter ble forbindelsen ifølge eksempel 1 (250 mg, 0,60 mmol) og toluen (2 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 90 °C i 6 timer. Etter kjøling ble blandingen tilsatt NaOH (50 ml, IM) og ekstrahert med EtOAc (50 ml pluss 25 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning (50 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd et gult, fast stoff. Triturering med heksan/eter (10:1, 30 ml) og filtrering ga den ønskede forbindelse som et blekgult, fast stoff (245 mg, 87 %). 8H (DMSO-d6) 9,13 (1H, br s), 8,37 (1H, br d, J 4,4 Hz), 7,79 (1H, br d, J 7,8 Hz), 7,67 (1H, br d, J 10,4 Hz), 7,47 (1H, br d, J 8,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,10 (1H, m), 3,30 (4H, br s), 2,21 (4H, br s), 2,14 (3H, s). LCMS (ES<+>) RT 2,09 minutter, 497 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 6 TIL 11

rSTRØKET

EKSEMPEL 12

r2- r( 2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3-^ lpvridin- 3- vll( pyrrolidin- l- vnmetanon Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel 1 (250 mg, 0,60 mmol) og pyrrolidin (0,25 ml, 3 mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et blekgult, fast stoff (136 mg, 51 %). 8H (DMSO-d6) 9,21 (1H, br s), 8,35 (1H, dd, J 1,6, 4,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J 1,6, 8,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,50-7,46 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J 8,6, 8,6 Hz), 3,32-3,30 (4H, m), 1,78-1,73 (4H, m). LCMS (ES<+>) RT 3,32 minutter, 468 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 13 TIL 21

r STRØKET!

REFERANSE- EKSEMPEL 22

2- r( 2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3-^ lpvridin- 3- karboksvlsvre- r( 4/ ?)- 2, 2- dimetvl-ri, 31dioksolan- 4- ylmetoksvlamid

l-(3-dimetylaminopropyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (131 mg, 0,68 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av mellomprodukt 7 (142 mg, 0,34 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (93 mg, 0,68 mmol), /V-metylmorfolin (0,10 ml, 0,94 mmol) og (4Æ)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksylamin (WO 02/006213) (101 mg, 0,68 mmol) i /V,/v-dimetylformamid (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter hellet over i EtOAc (25 ml). Den organiske oppløsning ble vasket med mettet saltoppløsning (2 x 25 ml), og deretter tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd et brunt, fast stoff. Råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, 2:1 heksaner/EtOAc), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et blekgult pulver (135 mg, 95 %). 8H (DMSO-d6) 10,98 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,28-8,26 (1H, m), 7,94-7,91 (1H, m), 7,48-7,46 (2H, m), 7,37-7,32 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J 4,8, 8,2 Hz), 4,46-4,40 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J 3,8, 11,7 Hz), 4,11-4,01 (2H, m), 3,79 (1H, dd, J 7,0, 8,3 Hz), 1,15 (3H, s), 1,10 (3H, s). LCMS RT 3,38 minutter, (ES ) 542 (M-H)", (ES<+>) 544 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 23

r STRØKET!

EKSEMPEL 24

f l- f2- rf2- fluor- 4- iodfenvl) aminoltienor2, 3-^ lpvridin- 3- karbonvl>piperidin- 4- vl)-karbamsvre- tert- butvlester

Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /v-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og 4-(BOC-amino)-piperidin (145 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avdampning fra eter, hvorved det ble oppnådd et fargeløst, hardt skum (111 mg, 51 %). 8H (CDCI3, inneholder rotamerer) 9,17 (0,64H, s), 8,90 (0,36H, s), 8,39-8,37 (1H, m), 7,75-7,73 (0,36H, m), 7,66-7,63 (0,64H, m), 7,53-7,50 (2H, m), 7,44-7,39 (1H, m), 7,31-7,28 (1H, m), 4,57 (0,36H, m), 4,40 (0,64H, m), 4,20-4,15 (1,28H, m), 4,03-3,98 (0,72H, m), 3,72 (1H, m), 3,16-3,08 (2H, m), 2,05-2,00 (2H, m), 1,47 (3,2H, s), 1,44 (5,8H, s), 1,36-1,28 (2H, m). LCMS RT 3,36 minutter, (ES-) 595 (M-H)-, (ES<+>) 597

(M+H)<+>.

EKSEMPEL 25

2- r( 2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3-^ lpyridin- 3- karboksvlsvre-( 4- aminopiperidin- l-vDamid- dihydroklorid

En oppløsning av eksempel 24 (99 mg, 0,17 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 4M HCI i 1,4-dioksan (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd en gul gummi som ble oppløst i vann (25 ml). Den vandige oppløsning ble vasket med eter (2 x 25 ml) og ble deretter inndampet i vakuum. Den resulterende gummi ble triturert med eter, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver (89 mg, 94 %). 8H (DMSO-d6, inneholder rotamerer) 9,24 (0,5H, s), 9,14 (0,5H, s), 8,38-8,37 (1H, m), 8,13 (3H, br s), 7,82-7,75 (1H, m), 7,72-7,66 (1H, m), 7,55-7,47 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,23-7,10 (1H, m), 4,02 (2H, br m), 3,25 (1H, br m), 3,06-2,98 (1H, m), 2,88-2,81 (1H, m), 1,93-1,89 (2H, m), 1,43 (2H, br m). LCMS RT 2,86 minutter, (ES<+>) 497 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 26 OG 27

r STRØKET!

EKSEMPEL 28

( l-- f2- rf2- fluor- 4- iodfenvnamino1tienor2, 3- £) lPvridin- 3- karbonvl>azetidin- 3-vlmetvnkarbamsvre- tert- butvlester

Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og 3-(BOC-aminometyl)-azetidin (135 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Tittelforbindelsen ble avdampet fra eter, hvorved det ble oppnådd et fargeløst, hardt skum (75 mg, 36 %). 8H (CDCI3) 8,25 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,67 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,46-7,41 (2H, m), 7,38-7,33 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 4,59 (1H, br s), 4,15-4,09 (2H, m), 3,80-3,75 (2H, m), 3,32 (2H, m), 2,78-2,74 (1H, m), 1,35 (9H, s). LCMS RT 3,41 minutter, (ES ) 581 (M-H)", (ES<+>) 583 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 29

r STRØKET!

EKSEMPEL 30

r3-( aminometvnazetidin- l- vll-{' 2- r( 2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3-^ lpvridin- 3- vl>-metanon

En oppløsning av forbindelsen ifølge eksempel 28 (65 mg, 0,11 mmol) i DCM (7 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (3 ml) og omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd en gul gummi som ble oppløst i vann (25 ml) og gjort basisk til pH 10 med natriumkarbonat. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med 5 % metanol i DCM (4 x 25 ml), og ekstraktene ble slått sammen og deretter tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, 4:1 DCM/metanol), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et gummiaktig, fast stoff, som ble triturert fra eter som et kremfarget pulver (34 mg, 63 %). 8H (DMSO-d6) 8,31 (1H, m), 7,93 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J 1,5, 10,5 Hz), 7,55 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J 4,6, 8,1 Hz), 7,29-7,24 (1H, m), 4,88 (2H, br s), 4,03-3,97 (2H, m), 3,71-3,67 (2H, m), 2,65 (1H, m), 2,70-2,68 (2H, m). LCMS RT 2,93 minutter, (ES" ) 481 (M-H)", (ES<+>) 483 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 31 OG 32

r ST RØKET!

REFERANSE- EKSEMPEL 33

f3S)- 3- f^ 2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor23-^ lPvridin- 3- karbonvl>amino)- piperidin- l-karboksvlsvre- etrt- butvlester

Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og (S)-l-BOC-3-aminopiperidin (145 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult, gummiaktig, fast stoff (131 mg, 61 %). 8H (CDCI3) 11,34 (1H, s), 8,36-8,34 (1H, m), 7,90-7,88 (1H, m), 7,55-7,52 (2H, m), 7,45-7,42 (1H, m), 7,32-7,29 (1H, m), 5,32 (1H, br s), 4,31 (1H, m), 3,83-3,78 (2H, m), 3,46-3,42 (1H, m), 3,17 (1H, m), 1,89-1,73 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,47 (9H, s). LCMS RT 4,04 minutter, (ES<+>) 597 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 34

r STRØKET!

REFERANSE- EKSEMPEL 35

2- rf2- fluor- 4- iodfenvnamino1tienor2, 3-^ lpvridin- 3- karboksvlsvre- rf3S)- piperidin- 3- vllamid-dihvdroklorid

En oppløsning av forbindelsen ifølge eksempel 33 (120 mg, 0,20 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 4M HCI i 1,4-dioksan (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et gummiaktig, gult, fast stoff som ble triturert fra eter, hvorved det ble oppnådd et gult pulver (112 mg, 98 %). 8H (DMSO-d6) 10,38 (1H, s), 9,04-8,92 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J 1,3, 4,6 Hz), 8,17-8,14 (2H, m), 7,75 (1H, dd, J 1,8, 10,4 Hz), 7,61-7,58 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J4,6, 8,2 Hz), 7,42-7,36 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,34-3,31 (1H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 2,94-2,79 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,74-1,61 (2H, m). LCMS RT 2,38 minutter, (ES<+>) 497

(M+H)<+>.

EKSEMPEL 36

r STRØKET!

EKSEMPEL 37

( l- f2- r( 2- fluor- 4- iodfenvnamino! tienor2, 3- £) lpyridin- 3- karbonvl>-( 3/ ?)- pvrrolidin- 3-vDkarbamsvre- etrt- butylester

Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og (R)-3-(BOC-amino)-pyrrolidin (186 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Rå produktet ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, 3:2 heksaner/EtOAc), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd. Denne ble inndampet fra eter, hvorved det ble oppnådd et fargeløst, hardt skum (110 mg, 52 %). 8H (CDCI3) 9,03 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,56 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,43-7,39 (2H, m), 7,34-7,29 (1H, m), 7,22-7,18 (1H, m), 4,50 (1H, br s), 4,16-4,14 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J 6,2, 11,8 Hz), 3,63-3,56 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J 5,1, 11,8 Hz), 2,19-2,12 (1H, m), 1,86-1,77 (1H, m), 1,35 (9H, s). LCMS RT 3,33 minutter, (ES ) 581 (M-H)", (ES<+>) 583 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 38

f l- f2- rf2- fluor- 4- iodfenvnamino1tienor2, 3-^ lPvridin- 3- karbonvl>- f3S)- pvrrolidin- 3-vOkarbamsvre- etrt- butvlester

Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og (S)-3-(BOC-amino)-pyrrolidin (186 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 37. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst, hardt skum (125 mg, 59 %). 8H (CDCI3) 9,03 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,56 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,43-7,39 (2H, m), 7,34-7,29 (1H, m), 7,22-7,18 (1H, m), 4,50 (1H, br s), 4,16-4,14 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J 6,2, 11,8 Hz), 3,63-3,56 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J 5,1, 11,8 Hz), 2,19-2,12 (1H, m), 1,86-1,77 (1H, m), 1,35 (9H, s). LCMS RT 3,33 minutter, (ES ) 581 (M-H)", (ES<+>) 583 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 39

f l- f2- rf2- fluor- 4- iodfenvnamino1tienor2, 3- £) lpvridin- 3- karbonvl>azetidin- 3- vn-karbamsvre- tert- butvlester

Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og 3-(BOC-amino)azetidin (125 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, 3:1 heksaner/EtOAc), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd. Denne ble inndampet fra eter til et kremfarget pulver (100 mg, 49 %). 8H (CDCI3) 10,11 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,55-7,51 (2H, m), 7,47-7,41 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 4,95 (1H, br s), 4,52 (1H, br s), 4,46-4,40 (2H, m), 4,01-3,96 (2H, m), 1,45 (9H, s). LCMS RT 3,47 minutter, (ES ) 567 (M-H)", (ES<+>) 569 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 40

r STRØKET!

EKSEMPEL 41

rf3/ ?)- 3- aminopvrrolidin- l- vll--{' 2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3-^ l pvridin- 3- vl>-metanon

Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel 37 (100 mg, 0,17

mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 35. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver (100 mg, kvantitativt). 8H (DMSO-d6) 9,29 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 8,29 (3H, s), 7,91-7,89 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J 1,8, 10,4 Hz), 7,55-7,52 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J4,7, 8,1 Hz), 7,24-7,19 (1H, m), 3,79-3,72 (1H, m), 3,70-3,58 (2H, m), 3,51-3,38 (2H,

m), 2,20-2,13 (1H, m), 2,01-1,97 (1H, m). LCMS RT 2,24 minutter, (ES ) 481 (M-H)", (ES<+>) 483 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 42

rf3S)- 3- aminopyrrolidin- l- vll-{' 2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3- £>lpvridin- 3- vl>-metanon

Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel 38 (115 mg, 0,20 mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 35. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver (109 mg, 99 %). 8H (DMSO-d6) 9,29 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 8,29 (3H, s), 7,91-7,89 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J 1,8, 10,4 Hz), 7,55-7,52 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,24-7,19 (1H, m), 3,79-3,72 (1H, m), 3,70-3,58 (2H, m), 3,51-3,38 (2H, m), 2,20-2,13 (1H, m), 2,01-1,97 (1H, m). LCMS RT 2,24 minutter, (ES ) 481 (M-H)", (ES<+>) 483

(M+H)<+>.

EKSEMPEL 43

r STRØKET!

EKSEMPEL44

( 3- aminoazetidin- l- vlW2- r( 2- fluor- 4- iodfenv0aminoltienor2, 3- frl pvridin- 3- yll- metanon

Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel 39 (90 mg, 0,16 mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 30. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd en gul gummi som ble oppløst i metanol (5 ml) og vann (5 ml) og gjort basisk til pH 10 med 25 % vandig ammoniumhydroksid. Den vandige oppløsningen ble konsentrert i vakuum på Si02, og råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, 95:4:1 DCM/metanol/25 % vandig ammoniumhydroksid). Tittelforbindelsen ble frysetørket over natten fra acetonitril/metanol/vann, hvorved det ble oppnådd et kremfarget pulver (31 mg, 42 %). 8H (DMSO-d6) 8,33 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,94 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,73 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,54 (1H, ddd, J 0,9, 0,9, 8,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,31-7,26 (1H, m), 4,23-4,11 (2H, m), 3,72-3,59 (3H, m). LCMS RT 3,00 minutter, (ES ) 467 (M-H)", (ES<+>) 469 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 45

r STRØKET!

EKSEMPEL 46

^ 2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor23-^ lPvridin- 3- vl>- f3- hvdroksvazetidin- l- vlVmetanon

Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel mellomprodukt 7 (225 mg, 0,54 mmol), 1-hydroksybenzotriazole (147 mg, 1,08 mmol), /V-metylmorfolin (0,16 ml, 1,48 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (208 mg, 1,08 mmol) og 3-hydroksyazetidin-hydroklorid (120 mg, 1,08 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Etter kromatografering ble tittelforbindelsen om krystallisert fra metanol/eter, hvorved det ble oppnådd et hvitt pulver (125 mg, 49 %). 8H (DMSO-d6) 9,60 (1H, s), 8,35-8,34 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J 1,4, 8,1 Hz), 7,75-7,71 (1H, m), 7,57-7,54 (1H, m), 7,41-7,37 (1H, m), 7,31-7,25 (1H, m), 5,68 (1H, d, J 6,0 Hz), 4,47-4,44 (1H, m), 4,21-4,16 (2H, m), 3,79-3,74 (2H, m). LCMS RT 3,31 minutter, (ES<+>) 470 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 47

■ r2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3- £) lpvridin- 3- vl>- rf3/ ?)- 3- hvdroksvpvrrolidin- l- vll-metanon

Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og (/?)-3-hydroksypyrrolidin (63 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Etter kromatografering ble tittelforbindelsen frysetørket over natten fra acetonitril/ vann, hvorved det ble oppnådd et kremfarget pulver (116 mg, 66 %). 8H (DMSO-d6) 9,20 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,50-7,47 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,17-7,11 (1H, m), 4,91 (1H, s), 4,22 (1H, s), 3,54-3,30 (3H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 1,90-1,74 (2H, m). LCMS RT 3,18 minutter, (ES<+>) 484

(M+H)<+>.

EKSEMPEL 48

■ r2- r( 2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3- £) lpvridin- 3- yl>- r( 3S)- 3- hydroksvpvrrolidin- l- vll-metanon

Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og (S)-3-hydroksypyrrolidin (63 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 47. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et kremfarget pulver (105 mg, 60 %). 8H (DMSO-d6) 9,20 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,50-7,47 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,17-7,11 (1H, m), 4,91 (1H, s), 4,22 (1H, s), 3,54-3,30 (3H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 1,90-1,74 (2H, m). LCMS RT 3,17 minutter, (ES<+>) 484 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 49

■ r2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3- £) lPvridin- 3- vl>- r2- frivdroksvmetvn- piperidin- l- vll-metanon

Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og 2-piperidinemetanol (83 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Etter kromatografering ble tittelforbindelsen omkrystallisert fra EtOAc/heksa ne r, hvorved det ble oppnådd et blekgult pulver (44 mg, 24 %). 8H (DMSO-d6, 130 °C) 8,38 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,83 (1H, dd, J 1,5, 8,0 Hz), 7,59 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,47 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J 4,7, 8,0 Hz), 7,16 (1H, dd, J 8,8, 8,8 Hz), 4,30 (1H, br s), 4,21 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,65-3,60 (1H, m), 3,51-3,47 (1H, m), 3,03-2,97 (1H, m), 1,74-1,72 (1H, m), 1,65-1,56 (4H, m), 1,37 (1H, m). LCMS RT 2,86 minutter, (ES ) 510 (M-H)", (ES<+>) 512

(M+H)<+>.

EKSEMPEL 50

■ f2- r( 2- fluor- 4- iodfenvl) aminoltienor2, 3- frl pvridin- 3- vl>- r( 3S)- 3-( hvdroksvmetvl)- morfolin-4- vll- metanon

Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og (3S)-3-(hydroksymetyl)-morfolin (85 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Etter kromatografering ble tittelforbindelsen frysetørket over natten fra acetonitril/ vann, hvorved det ble oppnådd et kremfarget pulver (81 mg, 44 %). 8H (DMSO-d6, 120 °C) 8,37-8,36 (1H, m), 7,85-7,83 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J 1,8, 10,5 Hz), 7,49-7,47 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J 4,7, 8,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J 8,7, 8,7 Hz), 3,99 (1H, m), 3,85 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,80-3,77 (1H, m), 3,70-3,67 (1H, m), 3,65-3,56 (2H, m), 3,48-3,45 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,27-3,21 (1H, m). LCMS RT 2,60 minutter, (ES ) 512 (M-H)", (ES<+>) 514 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 51

4- f2- r( 2- fluor- 4- iodfenynaminoltienor2, 3- £>lpvridin- 3- karbonyl>-( 3/ ?)- 3-( hvdroksymetvn-piperazin- l- karboksylsyre- tert- butylester

Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), 1- (3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og (2/?)-4-BOC-2- (hydroksymetyl)piperazin (157 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, 1:1 heksaner/ EtOAc), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd. Denne ble inndampet fra eter, hvorved det ble oppnådd et blekt rosafarget, hardt skum (95 mg, 43 %). 8H (DMSO-d6, 120 °C) 8,53 (1H, br s), 8,38-8,37 (1H, m), 7,86-7,84 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J 1,7, 10,5 Hz), 7,49 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J 4,7, 8,0 Hz), 7,19-7,15 (1H, dd, J 8,5, 8,7 Hz), 4,52 (1H, br s), 4,16 (1H, m), 3,95 (1H, d, J 13,5 Hz), 3,88-3,81 (2H, m), 3,49-3,43 (2H, m), 3,14-3,10 (1H, m), 3,02-2,95 (1H, m), 1,43 (9H, s). LCMS RT 2,98 minutter, (ES<+>) 613 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 52 OG 53

r STRØKET!

EKSEMPEL 54

2- r4- f- f2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3- £) lpvridin- 3- vl>karbonvnpiperazin- l- vlletanol

Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel 1 (250 mg, 0,56 mmol) og /V-(2-hydroksyetyl)piperazin (292 mg, 2,24 mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 5. Etter kromatografering (5 % metanol, 95 % diklormetan) ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt, fast stoff (86 mg, 29 %). 8H (DMSO-d6) 9,13 (1H, br s), 8,36 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,49-7,45 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J 8,7, 8,7 Hz), 4,37 (1H, t, J 5,4 Hz), 3,50-3,40 (6H, m), 2,37-2,33 (6H, m). LCMS (ES<+>) RT 2,16 minutter, 527 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 55

3- f l, 4- diazepan- l- vlkarbonvn-/ V- f2- fluor- 4- iodfenvl) tienor2, 3- £) lpvridin- 2- amin Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel 1 (250 mg, 0,56 mmol) og homopiperazin (224 mg, 2,24 mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 5. Etter kromatografering (10-15 % metanol i diklormetan) ble tittelforbindelsen oppnådd som et blekgult, fast stoff (180 mg, 64 %). 8H (CDCI3) 8,99 (1H, br s), 8,34 (1H, dd, J 1,6, 4,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J 1,6, 8,1 Hz), 7,47-7,43 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J 8,5, 8,5 Hz), 7,28-7,22 (1H, m), 4,30-4,10 (1H, br m), 3,95-3,80 (1H, br m), 3,39-2,86 (6H, br m), 2,17-1,77 (3H, br m). LCMS (ES<+>) RT 2,17 minutter, 497 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 56 OG 57

r STRØKET!

EKSEMPEL 58

/ V-( 2- fluor- 4- iodfenvn- 3-( piperazin- l- ylkarbonvntienor2, 3-^ lpyridin- 2- amin

Piperazin (3,90 g, 45,2 mmol) ble oppløst i tørt toluen (100 ml) under nitrogen. Blandingen ble anbrakt i et vannbad ved 20 °C, og trimetylaluminium (2,0 M i toluen, 22,6 ml, 45,2 mmol) ble tilsatt langsomt. Etter 10 minutter ble forbindelsen ifølge eksempel 1 (4,00 g, 0,56 mmol) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 100 °C under nitrogen i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen hellet over i en oppslemning av silika (100

g) i klorform (400 ml) og metanol (200 ml). Etter omrøring i 10 minutter ble blandingen tillatt å stå natten over. Etter filtrering og konsentrering av det organiske løsemiddel i

vakuum, ble det oppnådd et urent materiale som ble renset ved triturering med dietyleter (50 ml), filtrering og vasking med dietyleter (20 ml). Tittelforbindelsen ble isolert som et gult, fast stoff (3,56 g, 82 %), som kunne benyttes for ytterligere kjemiske reaksjoner. Dihydrokloridsaltet av tittelforbindelsen ble fremstilt ved oppløsning av den frie base (1,60 g, 3,32 mmol) i diklormetan (30 ml) og metanol (5 ml). HCI i eter (2,OM, 3,34 ml, 6,70 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert i vakuum. Triturering med dietyleter (40 ml) og filtrering ga dihydrokloridsalt av tittelforbindelsen (1,80 g, 98 %). 8H (DMSO-d6) 9,75 (0,251-1, br s), 9,43 (1,75H, br s), 9,30 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J 1,6, 4,7 Hz), 7,87 (1H, dd, J 1,6, 8,1 Hz), 7,72 (1H, dd, J 1,9, 10,6 Hz), 7,53 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,22 (1H, dd, J 8,5, 8,5 Hz), 3,75-3,58 (4H, m), 3,17-3,06 (4H, m). LCMS (ES<+>) RT 2,19 minutter, 483 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 59

Etvl- r4- f- f2- rf2- fluor- 4- iodfenvnamino1tienor2, 3- £) lpvridin- 3- vl>karbonvn- piperazin- l-vllacetat

Forbindelsen ifølge eksempel 58 (300 mg, 0,62 mmol) ble oppløst i diklormetan (10 ml) og trietylamin (94 ul, 0,65 mmol) og etylkloracetat (56 ul, 0,65 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 12 timer. Etter kjøling og fordeling mellom diklormetan og vann (25 ml av hvert), ble det organiske sjikt tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Rensing ved kromatografi (silika, 3 % metanol, 97 % diklormetan) ga produktet i form av en olje, som ble oppløst i dietyleter (5 ml) og konsentrert under et høyt vakuum, hvorved tittelforbindelsen ble opppnådd som et hvitt, fast stoff (240 mg, 68 %). 8H (CDCI3) 9,11 (1H, br s), 8,37 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,71 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,53-7,49 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J 8,4, 8,4 Hz), 7,32-7,28 (1H, m), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,75-3,61 (4H, m), 3,31 (2H, s), 2,79-2,62 (4H, m), 1,29 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES<+>) RT 3,26 minutter, 569 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 60

r4-(- f2- r( 2- fluor- 4- iodfenv0aminoltienor2, 3- rfl pvridin- 3- yl>karbonvQpiperazin- l- vllacetsvre Forbindelsen ifølge eksempel 59 (213 mg, 0,375 mmol) ble oppløst i etanol (7 ml) og vann (7 ml). Natrium hyd roks id (15,0 mg, 0,375 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Frysetørking ga tittelforbindelsen som dets natriumsalt (200 mg, 99 %). 8H (DMSO-d6) 9,29 (1H, br s), 8,22-8,17 (1H, br m), 7,68 (1H, br d, J 8,0 Hz), 7,56 (1H, br d, J 10,4 Hz), 7,40 (1H, br d, J 8,6 Hz), 7,28-7,20 (1H, br m), 7,07 (1H, dd, J 8,6, 8,6 Hz), 3,42-3,38 (4H, m), 2,65 (2H, s), 2,37-2,35 (4H, m). LCMS (ES<+>) RT 2,64 minutter, 541 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 61 TIL 65

r STRØKET!

EKSEMPEL 66

^ 2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor23-^ lPvridin- 3- vl>- rf2/ ?V2- fmetoksvmetvn- pvrrolidin-1- vll- metanon

Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 14 (285 mg, 0,66 mmol), 2 M trimetylaluminium i heksan (1,6 ml, 3,30 mmol) og (/?)-2-(metoksymetyl)pyrrolidin (383 mg, 3,30 mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 5, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd (17 mg). 5H (DMSO-d6) 9,17 (1H, br s), 8,37 (1H, dd, J 4,6, 1,3 Hz), 7,78 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J 10,6, 1,8 Hz), 7,46 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J 8,0, 4,6 Hz), 7,05 (1H, t, J 8,5 Hz), 4,10-4,00 (1H, br m), 3,33-3,01 (7H, br m), 1,90-1,64 (4H, br m). LCMS (ES<+>) RT 3,27 minutter, 215 (M+H)<+>.

EKSEMPEL 67 TIL 69

r STRØKET!

EKSEMPEL 70

■ r2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3- £) lpvridin- 3- vl>- rf2/ ?)- 2- fhvdroksvmetvn- piperazin-1- vll- metanon

En oppløsning av forbindelsen ifølge eksempel 51 (80 mg, 0,13 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 4 M HCI i 1,4-dioksan (5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd en gul gummi, som ble oppløst i metanol (20 ml) og vann (5 ml), hvoretter oppløsningen ble gjort basisk til pH 11 med 25 % vandig ammoniumhydroksid. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med DCM (3 x 25 ml), og de organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, 95:4:1 DCM/metanol/25 % vandig ammoniumhydroksid), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en blanding av 2 rotamerer, som ble frysetørket natten over fra acetonitril/vann, hvorved det ble oppnådd et kremfarget pulver (63 mg, 94 %). 8H (DMSO-d6, 120 °c, inneholder rotamerer) 8,37-8,36 (1H, m), 8,29-8,28 (0,44H, m), 8,33 (0,56H, dd, J 1,4, 8,0 Hz), 7,75 (0,44H, dd, J 1,8, 10,0 Hz), 7,68-7,66 (0,44H, m), 7,58 (0,56H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,48-7,44 (1H, m), 7,39-7,33 (1H, m), 7,17-7,13 (0,56H, m), 4,31-4,29 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,74-3,60 (2H, m), 3,10-2,83 (3H, m), 2,76-2,65 (2H, m), 2,60-2,53 (1H, m). LCMS RT 2,07 og 1,95 minutter, (ES<+>) 513 (M+H)<+>.

Claims

1. Forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav:

hvor R<1>betegner hydrogen, halogen eller Ci_6-alkyl; R2 betegner halogen eller Ci_6-alkyl; R3 betegner -CONRRc;og10Rb og R<c>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de begge er bundet, betegner azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl, homopiperidin-l-yl, homomorfolin-4-yl eller homopiperazin-l-yl, idet en hvilken som helst av disse grupper eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci. 6 alkyl, Ci_6alkoksy, hydroksy, hydroksy(Ci_6)alkyl, amino(Ci_6)alkyl, is (amino)(hydroksy)(Ci_6)alkyl, halogen, okso, C2_6 a I kyl karbonyl, karboksy, C2.6alkoksy- karbonyl, di(Ci_6)alkylhydrazinylkarbonyl, amino, Ci_6alkylamino, di(Ci_6)alkylamino, C2_6 alkylkarbonylamino, aminokarbonylamino, aminokarbonyl, Ci_6alkylaminokarbonyl, di(Ci-6) alkylaminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_6alkylsulfonyl, Ci_6alkyl, karboksyl-(Ci_6)-alkyl, C2.6alkoksykarbonyl(Ci.6)alkyl, C2.6alkoksykarbonylamino og C2_6alkoksykarbonyl-amino(C2_206)alkyl, og C2.6alkoksykarbonylamino(Ci.6)alkyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den sykliske del -NRR<c>betegner azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl eller homopiperazin-l-yl, idet hvilken som helst av disse grupper eventuelt kan være substituert med én eller flere25substituenter som definert i krav 1.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2 hvor den sykliske del -NRR<c>er usubstituert, eller substituert med én eller two substituenter som definert i krav 1.304.

Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor substituentene på den sykliske del -NRR<c>er valgt blant Ci_6-alkyl, Ci_6-alkoksy(Ci-6)alkyl, hydroksy, hydroksy(Ci-6)alkyl, amino, amino(Ci_6)alkyl, karboksymetyl, C2-6-alkoksykarbonyl, C2.6-alkoksykarbonyl(Ci-6)alkyl, di(Ci_6)alkylamino, C2.6-alkoksykarbonylamino og C2.6-alkoksykarbonylamino(C!.6)alkyl.

5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor substituentene på den sykliske del -NRR<c>er valgt fra metyl, metoksymetyl, hydroksy, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, amino, aminometyl, karboksymetyl, tert-butoksykarbonyl, etoksykarbonylmetyl, dimetylamino, tert-butoksy-karbonylamino og tert-butoksykarbonylaminometyl.

6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den sykliske del -NRR<c>betegner 3-hydroksyazetidin-l-yl, 3-aminoazetidin-l-yl, 3-(aminometyl)azetidin-l-yl, 3-(tert-butoksy-karbonylamino)azetidin-l-yl, 3-(tert-butoksykarbonylaminometyl)azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, 2-(metoksymetyl)pyrrolidin-l-yl, 3-hydroksypyrrolidin-l-yl, 3-amino-pyrrolidin-l-yl, 3-(tert-butoksykaibonylamino)pyrrolidin-l-yl, 2-(hydroksymetyl)- piperidin-l-yl, 4-aminopiperidin-l-yl, 4-(tert-butoksykarbonylamino)piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, 2-(hydroksymetyl)morfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-metylpiperazin-l-yl, 2-(hydroksymetyl)piperazin-l-yl, 4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl, 4-(karboksymetyl)-piperazin-l-yl, 4-(tert-butoksykarbonyl)-2-(hydroksymetyl)piperazinl-yl, 4-(etoksykarbonylmetyl)piperazin-l-yl eller homopiperazin-l-yl.

7. Forbindelse ifølge krav 1, som er representert ved formel (II), og farmasøytisk akseptable salter, solvater og N-oksider derav:

hvor R<12>betegner halogen; og R3 er som angitt i krav 1.

8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor R<12>er brom eller jod.

9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor R12 er jod.

10. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra de følgende: /V-(2-fluor-4-jodfenyl)-3-(morfolin-4-ylkarbonyl)tieno[2,3-£>] pyridin-2-amin; /V-(2-fluor-4-jodfenyl)-3-[(4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl]tieno[2,3-£»]pyridin-2-amin; [2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-yl](pyrrolidin-l-yl)metanon; (l-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£»]pyridin-3-karbonyl}piperidin-4-yl)karbamin-syre tert-butylester; 2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£»Jpyridin-3-karboksylsyre(4-aminopiperidin-l-yl)-amid dihydroklorid; (l-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£»]pyridin-3-karbonyl}azetidin-3-yl-metyl)-karbaminsyre tert- butyl ester; [3-(aminometyl)azetidin-l-yl]-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£>] pyridin-3-yl}-metanon; (l-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-karbonyl)-(3/?}-pyrrolidin-3-yl)-karbaminsyre tert-butylester; (l-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£»]pyridin-3-karbonyl}-(3S)-pyrrolidin-3-yl)-karbaminsyre tert-butylester; (l-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-karbonyl}azetidin-3-yl)karbamin-syre tert-butylester; [(3/?)-3-aminopyrrolidin-l-yl]-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£>]pyridin-3-yl}-metanon; [(3S)-3-aminopyrrolidin-l-yl]-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^] pyridin-3-yl}-metanon; (3-aminoazetidin-l-yl)-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£>] pyridin-3-yl]-metanon; {2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-yl}-(3-hydroksyazetidin-l-yl)-metanon; {2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-yl}-[(<r>3/?>)-3-riydroksypyrrolidin-l-yl]-metanon; {2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£»]pyridin-3-yl}-[(3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl]-metanon; {2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-yl}-[2-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]-metanon; {2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£> ]pyridin-3-yl}-[(3S)-3-(hydroksymetyl)-morfolin-4-yl]-metanon; 4-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-karbonyl}-(<r>3/?)-3-(hydroksy-metyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester;

2- [4-({2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£»]pyridin-3-yl}karbonyl)piperazin-l-yl]-etanol;

3- (l,4-diazepan-l-yl-karbonyl)-N-(2-fluor-4-jodfenyl)tieno[2,3-^]pyridin-2-amin; N-(2-fluor-4-jodfenyl)-3-(piperazin-l-yl-karbonyl)tieno/"2,3-£»]pyridin-2-amin; etyl[4-({2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-yl}karbonyl)piperazin-l-yl]-acetat; [4-({2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£»]pyridin-3-yl}karbonyl)piperazin-l-yl]-eddiksyre; {2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-yl}-[(2/?)-2-(metoksymetyl)-pyrrolidin-l-yl]-metanon; og {2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-yl}-[(2/?)-2-(hydroksymetyl)-piperazin-l-yl]-metanon.

11. Forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksyd derav, for anvendelse i terapi.

12. Forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksyd derav, for anvendelse ved behandling og/eller forebygging av inflammatoriske, autoimmune, kardiovaskulære, proliferative og nociceptive tilstander.

13. Forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksyd derav, for anvendelse ved behandling og/eller forebygging av onkologiske tilstander.

14. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav, sammen med en farmasøytiske akseptabel bærer.

15. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav, for fremstilling av et medikament for å behandle og/eller forhindre inflammatoriske, autoimmune, kardiovaskulære, proliferative og nociceptive tilstander.

16. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav, for fremstilling av et medikament for å behandle og/eller forhindre onkologiske tilstander.