NO341064B1 - Tieno-pyridinderivater eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksyd derav, og deres anvendelse i terapi, og til fremstilling av et medikament, samt et farmasøytisk preparat derav. - Google Patents
Tieno-pyridinderivater eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksyd derav, og deres anvendelse i terapi, og til fremstilling av et medikament, samt et farmasøytisk preparat derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO341064B1 NO341064B1 NO20083739A NO20083739A NO341064B1 NO 341064 B1 NO341064 B1 NO 341064B1 NO 20083739 A NO20083739 A NO 20083739A NO 20083739 A NO20083739 A NO 20083739A NO 341064 B1 NO341064 B1 NO 341064B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- fluoro
- thieno
- iodophenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims description 17
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 title claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 172
- -1 homopiperidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 101
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 5
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrrolidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCC1 AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- HDEIOROZYSYCAC-UHFFFAOYSA-N piperidine-1,4-diamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1CCN(N)CC1 HDEIOROZYSYCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 10
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 4
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 150000001448 anilines Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUMTUBVTKOYYOU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1F CUMTUBVTKOYYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101001014196 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001115402 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- BOAKAIDVPSXXTO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloropyridin-3-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CN=C1Cl BOAKAIDVPSXXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 102000050156 human MAP2K1 Human genes 0.000 description 2
- 102000050154 human MAP2K2 Human genes 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOASBJYTBZMVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropyridin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1Cl NOASBJYTBZMVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMWOJKQPJYWCCB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropyridin-3-yl)acetonitrile Chemical compound ClC1=NC=CC=C1CC#N DMWOJKQPJYWCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 101150024075 Mapk1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- UCDFBOLUCCNTDQ-YFKPBYRVSA-N [(3s)-morpholin-3-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1COCCN1 UCDFBOLUCCNTDQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012822 chemical development Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCN1 PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- AKQXKEBCONUWCL-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H](N)C1 AKQXKEBCONUWCL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(azetidin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CNC1 NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOLUHRBHXXGWDP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(azetidin-3-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CNC1 MOLUHRBHXXGWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-SSDOTTSWSA-N tert-butyl n-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en klasse av tieno-pyridinderivater og deres bruk i terapien. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen tieno[2,3-£]pyridinderivater som i 2-stillingen er substituert med en substituert anilindel. Disse forbindelser er selektive inhibitorer av MEK-enzymer (MAPKK)-enzymer, og er følgelig gunstige som farmasøytiske midler, spesielt ved behandling av skadelige, inflammatoriske, autoimmune, kardiovaskulære, proliferative (inklusive onkologiske) og nociceptive tilstander.
MEK-enzymer er implisert i en rekke forskjellige fysiologiske og patologiske funksjoner som antas å gjøre seg gjeldende innenfor et område av lidelser hos mennesker. Disse funksjoner er sammenfattet i avsnitt [0004] og [0005] i US 2005/0049276 Al.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, som er kraftige og selektive MEK-inhibitorer, er derfor gunstige for behandling og/eller prevensjon av forskjellige lidelser hos mennesker. Disse innbefatter autoimmune og inflammatoriske forstyrrelser som for eksempel reumatoid artritt, osteoartritt, multippel sklerose, astma, inflammatorisk tarmsykdom, psoriasis og transplantatavstøtning; kardiovaskulære forstyrrelser, inklusive trombose, hjertehypertrofi, høyt blodtrykk og irregulær sammentrekning av hjertet (f.eks. under hjertesvikt); proliferative forstyrrelser som for eksempel restenose, og onkologiske betingelser, inklusive leukemi, glioblastom, lymfom, melanom og kreft hos mennesker i lever, knokler, hud, hjerne, bukspyttkjertel, lunger, bryst, mage, tykktarm, rektum, prostata, eggstokker og hals; samt smerte og nociceptiske forstyrrelser, inklusive kronisk smerte og nevropatisk smerte.
I tillegg kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse være gunstige som farmakologiske bestanddeler for bruk ved utvikling av nye biologiske tester og under søking etter nye farmakologiske midler. Således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være anvendelige som radioligander ved forsøk for å finne frem til forbindelser som er i stand til å bindes til humane MEK-enzymer.
MEK-inhibitorer som er basert på et kondensert bisyklisk, aromatisk ringsystem bundet til en substituert anilindel, er kjent i faget. Eksempler på relevante publikasjoner innbefatter WO 2005/051906, WO 2005/023251, US-A-2005/0049276, WO 2005/009975, WO 03/077914 og WO 03/077855.
I WO 2005/023818 beskrives en vidtfavnende klasse av forbindelser basert på et kondensert bisyklisk, aromatisk ringsystem, som generelt omfatter tieno-pyridinderivater som er bundet til en substituert anilindel, men intet sted spesifiseres det noen presis forbindelse av denne type. Ingen bestemt farmakologisk aktivitet, med noen identifiserbar farmakologisk mekanisme, tilskrives de der beskrevne forbindelser, men de sies ikke desto mindre å være anvendelige blant annet ved behandling av celleproliferative sykdommer som foreksempel kreft. Også US-A-2003/0220365 er relevant i en beslektet sammenheng.
Intet sted innenfor den kjente teknikk finnes der imidlertid noen presis angivelse av noen klasse av tieno[2,3-£»]pyridinderivater som i 2-stillingen er bundet til en substituert anilindel. Det har nå vist seg at slike forbindelser er særlig verdifulle som selektive inhibitorer av MEK-enzymer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kraftige og selektive MEK-inhibitorer som har en bindingsaffinitet (IC50) for det humane MEK1- og/eller MEK2-enzym på 50 uM eller mindre, vanligvis på 20 uM eller mindre, normalt på 5 uM eller mindre, i typiske tilfeller på 1 uM eller mindre, hensiktsmessig på 500 nM eller mindre, ideelt på 100 nM eller mindre, og fortrinnsvis på 20 nM eller mindre (en fagperson vil forstå at en lavere IC50-verdi angir en mer aktiv forbindelse). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha en minst 10 ganger høyere selektiv affinitet, i typiske tilfeller en minst 20 ganger høyere selektiv affinitet, hensiktsmessig en minst 50 ganger høyere selektiv affinitet og ideelt en minst 100 ganger høyere selektiv affinitet, for det humane MEK1- og/eller MEK2-enzym, sammenlignet med andre humane kinaser.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav:
hvor
R<1>betegner hydrogen, halogen eller Ci_6-alkyl;
R<2>betegner halogen eller Ci^-alkyl;
R<3>betegner -CONR<b>Rc;og
R<b>og R<c>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de begge er bundet, betegner azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl, homopiperidin-l-yl, homomorfolin-4-yl eller homopiperazin-l-yl, idet en hvilken som helst av disse grupper eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci. 6 alkyl, Ci-6alkoksy, hydroksy, hydroksy(Ci_6)alkyl, amino(Ci_6)alkyl,
(amino)(hydroksy)(Ci-6)alkyl, halogen, okso, C2-6 a I kyl karbonyl, karboksy, C2.6alkoksy-karbonyl, di(C!.6)alkylhydrazinylkarbonyl, amino, C!.6alkylamino, di(C!.6)alkylamino, C2-6 alkylkarbonylamino, aminokarbonylamino, aminokarbonyl, C!.6alkylaminokarbonyl, di(Ci-6) alkylaminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_6alkylsulfonyl, Ci_6alkyl, karboksyl-(Ci_6)-alkyl, C2-6alkoksykarbonyl(Ci-6)alkyl, C2.6alkoksykarbonylamino og C2.6alkoksykarbonyl-amino(C2.
6)alkyl, og C2.6alkoksykarbonylamino(Ci_6)alkyl.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også en forbindelse med formel (I) som angitt ovenfor, eller et i farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav, hvorR<1>og R<2>er som angitt ovenfor;
R<3>betegner -CONR<b>Rc og;
Ra bete<g>ner Ci_6-alkyl;
R<b>og R<c>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de begge er bundet, betegner azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl, homopiperidin-l-yl, homomorfolin-4-yl, idet en hvilken som helst av disse grupper eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter som definert ovenfor.
For anvendelse innenfor medisinen vil saltene av forbindelsene med formel (I) være farmasøytisk akseptable salter. Andre salter kan imidlertid være anvendelige for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller i farmasøytisk henseende akseptable salter. Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter syreaddisjonssalter, som for eksempel kan dannes ved å blande en oppløsning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med en oppløsning av en i farmasøytisk henseende akseptabel syre som for eksempel saltsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, benzosyre, sitronsyre, vinsyre eller fosforsyre. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en syredel, for eksempel karboksy, kan fast Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en syredel, for eksempel karboksy, kan farmasøytisk akseptable salter av disse innbefatte alkalimetallsalter, for eksempel natrium- eller kaliumsalter; jordalkalimetallsalter, for eksempel kalsium- eller magnesiumsalter; og salter dannet med egnede organiske ligander, for eksempel kvartære ammoniumsalter.
Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer solvater av forbindelsene med den ovenstående formel (I). Slike solvater kan dannes med vanlige organiske løsemidler, for eksempel hydrokarbonløsemidler som foreksempel benzen eller toluen; klorerte løsemidler som for eksempel kloroform eller diklormetan; alkoholiske løsemidler som for eksempel metanol, etanol eller isopropanol; eterløsemidler som for eksempel dietyleter eller tetrahydrofuran; eller esterløsemidler som foreksempel etylacetat. Alternativt kan solvatene av forbindelsene med formel (I) dannes med vann, i hvilket tilfelle de vil bli hydrater.
Egnede alkylgrupper som kan være til stede i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, innbefatter rettkjedede og forgrenede Ci_6-alkylgrupper, for eksempel Ci_4-alkylgrupper. Typiske eksempler innbefatter metyl- og etylgrupper, og rettkjedede og forgrende propyl-, butyl- og pentylgrupper. Særskilte alkylgrupper innbefatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl,/7-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl og 2,2-dimetylpropyl. Avledede uttrykk som for eksempel "Q.e-alkoksy", "C^-alkyltio", "Q.e-alkylsulfonyl" og "C^-alkylamino" skal oppfattes i overensstemmelse dermed.
Spesifikke C3.7-sykloalkylgrupper er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl.
Egnede arylgrupper innbefatter fenyl og naftyl, fortrinnsvis fenyl.
Egnede aryl(Ci.6)alkylgrupper innbefatter benzyl, fenyletyl, fenylpropyl og naftylmetyl.
Egnede heterosykloalkylgrupper, som kan omfatte benzo-kondenserte analoger derav, innbefatter azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dioksolanyl, pyrrolidinyl, indolinyl, imidazolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, piperazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl.
Egnede heteroarylgrupper innbefatter fu ryi, benzofuryl, dibenzofuryl, tienyl, benzotienyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, kinolinyl, isokinolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl og pyrazinylgrupper.
Betegnelsen "halogen" som her benyttes, skal forstås å innbefatte fluor-, klor-, brom-og jodatomer.
Når forbindelsene med formel (I) har ett eller flere asymmetriske sentere, kan de foreligge som enantiomerer. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen har to eller flere asymmetriske sentere, kan de i tillegg eksistere som diastereomerer. Oppfinnelsen skal forstås dit hen at den omfatter alle slike enantiomerer og diastereomerer samt blandinger derav i et hvilket som helst mengdeforhold, inklusive racemater. Formel (I) og formlene som er angitt nedenfor, skal anses å representere alle individuelle stereoisomerer og alle mulige blandinger av slike, med mindre annet er angitt eller vist. I tillegg kan forbindelser med formel (I) foreligge som tautomerer, som for eksempel keto-enoltautomerer (keto er CH2C=0, og enol er CH=CHOH). Formel (I) og formlene angitt nedenfor er ment å skulle representere alle individuelle tautomerer og alle mulige blandinger derav, med mindre annet er angitt eller vist på annen måte.
I én utførelsesform betegner R<1>hydrogen. I en annen utførelsesform betegner R<1>halogen, spesielt fluor eller klor, særlig fluor. I ytterligere én utførelsesform står R<1>for Ci.6-alkyl, spesielt metyl.
I typiske tilfeller er R<1>fluor.
I én utførelsesform betegner R<2>halogen, spesielt brom eller jod. I en annen utførelsesform betegner R<2>Ci_6alkyl, spesielt metyl.
I én spesifikk utførelsesform er R<2>brom. I en annen utførelsesform er R2 jod.
Det kan være hensiktsmessig at den sykliske del -NR<b>R<c>er usubstituert, eller er substituert med én eller flere substituenter, i typiske tilfeller med én eller to substituenter. I én utførelsesform er den sykliske del -NR<b>R<c>, usubstituert. I en annen utførelsesform er den sykliske del -NR<b>R<c>monosubstituert. I ytterligere en utførelsesform er den sykliske del -NR<b>R<c>, disubstituert.
Eksempler på typiske substituenter på R den sykliske del -NR<b>R<c>innbefatter Ci_6-alkyl, Ci-e-alkoksy, hydroksy, hydroksy(Ci_6)alkyl, amino(Ci_6)alkyl, (amino)(hydroksy)-(Ci_6)alkyl, halogen, okso, C2-6-alkylkarbonyl, karboksy, C2_6-alkoksykarbonyl, di(Ci.6)-alkylhydrazinylkarbonyl, amino, C!.6-alkylamino, di(C!.6)alkylamino, C2.6-alkylkarbonyl amino, aminokarbonylamino, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di(Ci_6)alkylaminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci-6-alkylsulfonyl og Ci.6-alkylaminokarbonyl(Ci.6)alkyl. Ytterligere eksempler innbefatter Ci-e-alkoksyfC^alkyl, karboksy(C!.6)alkyl, C2_6-alkoksykarbonyl(C!.6)alkyl, C2-6-alkoksykarbonylamino og C2_6-alkoksykarbonylamino-(d^-alkyl.
Eksempler på spesielle substituenter på den sykliske del -NR<b>R<c>innbefatter metyl, metoksy, hydroksy, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, aminometyl, 2-amino-3-hydroksy-propyl, fluor, okso, acetyl, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, dimetylhydrazinylkarbonyl, amino, metylamino, 1,3-dimetyl-butylamino, dimetylamino, acetylamino, aminokarbonylamino, aminokarbonyl, etylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, aminosulfonyl, metylsulfonyl og metylaminokarbonylmetyl. Ytterligere eksempler innbefatter metoksymetyl, karboksymetyl, etoksykarbonylmetyl, tert-butoksykarbonylamino og tert-butoksykarbonylaminometyl.
Eksempler på foretrukne substituenter på den sykliske del -NR<b>R<c>innbefatter Ci_6-alkyl, Ci-6-alkoksy(Ci.6)alkyl, hydroksy, hydroksy(Ci_6)alkyl, amino, amino(Ci_6)alkyl, karboksymetyl, C2.6-alkoksykarbonyl, C2.6-alkoksykarbonyl(C!.6)alkyl, di(C!.6)alkylamino, C2.6-alkoksykarbonylamino og C^e-alkoksykarbonylaminofCi-eJalkyl.
Eksempler på spesifikke substituenter på den sykliske del -NR<b>R<c>innbefatter metyl, metoksymetyl, hydroksy, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, amino, aminometyl, karboksymetyl, tert-butoksykarbonyl, etoksykarbonylmetyl, dimetylamino, tert-butoksy-karbonylamino og tert-butoksykarbonylaminometyl.
Delen -NR<b>R<c>kan betegne azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl, homopiperidin-l-yl eller homomorfolin-4-yl, idet en hvilken som helst av gruppene eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter. Delen -NR<b>R<c>kan også betegne eventuelt substituert homopiperazin-l-yl og den gruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter som definert ovenfor.
Spesielle verdier for den sykliske del -NR<b>R<c>innbefatter azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl og homopiperazin-l-yl, idet en hvilken som helst av disse grupper eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter.
Spesifikke betydninger av den sykliske del -NR<b>R<c>innbefatter 3-hydroksyazetidin-l-yl, 3-aminoazetidin-l-yl, 3-(aminometyl)azetidin-l-yl, 3-(tert-butoksykarbonylamino)-azetidin-l-yl, 3-(tert-butoksykarbonylaminometyl)azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, 2- (metoksy-metyl)pyrrolidin-l-yl, 3-hydroksypyrrolidin-l-yl, 3-aminopyrrolidin-l-yl, 3- (tert-butoksykarbonylamino)pyrrolidin-l-yl, 2-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl, 4-aminopiperidin-l-yl, 4-(tert-butoksykarbonylamino)piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, 2-(hydroksymetyl)morfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-metylpiperazin-l-yl, 2-(hydroksymetyl)-piperazin-l-yl, 4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl, 4-(karboksymetyl)piperazin-l-yl, 4-(tert-butoksykarbonyl)-2-(hydroksymetyl)piperazin-l-yl, 4-(etoksykarbonylmetyl)-piperazin-l-yl og homopiperazin-l-yl.
Den sykliske del -NR<b>R<c>kan hensiktsmessig være substituert med Ci_6-alkyl, spesielt metyl. Spesielle betydninger av -NR<b>R<c>innbefatter pyrrolidin-l-yl, morfolin-4-yl og 4-metylpiperazin-l-yl.
En spesiell undergruppe av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er representert ved forbindelsene med formel (II), og farmasøytisk akseptable salter, solvater og N-oksider derav:
hvor
R<12>betegner halogen; og
R<3>er som angitt ovenfor.
I én spesifikk utførelsesform er R<12>brom. I en annen spesifikk utførelsesform er R<12>jod.
Spesifikke nye forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse innbefatter hver av forbindelsene hvis fremstilling er beskrevet i de ledsagende eksempler, og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med den ovenfor angitte formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav, i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan ha en form som er egnet for oral, parenteral, nasal, topisk, oftalmisk eller rektal administrering, eller en form egnet for administrering ved inhalering eller insuflering.
For oral administrering kan de farmasøytiske preparater ha form av for eksempel
tabletter, pastiller eller kapsler, fremstilt etter konvensjonelle metoder med farmasøytisk akseptable eksipienser som for eksempel bindemidler (f.eks. forhåndsgelatinisert mais-stivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsium hyd rogenfosfat); smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum eller silika); desintegreringsmidler (f.eks. potetstivelse eller
natriumglykollat); eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan overtrekkes ved hjelp av metoder som er velkjente i faget. Væskepreparater for oral administrering kan ha form av for eksempel oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan foreligge som
et tørt produkt for utrøring med vann eller annen egnet bærer før bruk. Slike væskepreparater kan fremstilles på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable additiver som for eksempel suspensjonsmidler, emulgeringsmidler, ikke-vandige bærere eller konserveringsmidler. Preparatene kan også inneholde buffersalter, smaksstoffer, fargestoffer eller søtningsmidler, slik det måtte passe best.
Preparater for oral administrering kan hensiktsmessig sammensettes slik at de gir en regulert frigjøring av den aktive forbindelse.
For bukkal administrering kan preparatene ha form av tabletter eller pastiller fremstilt på konvensjonell måte.
Forbindelsene med formel (I) kan tilberedes for parenteral administrering ved injeksjon, for eksempel ved bolusinjeksjon eller infusjon. Preparater for injeksjon kan foreligge i enhetsdoseform, for eksempel i glassampuller eller flerdosebeholdere, for eksempel glassampuller. Preparatene for injeksjon kan ha slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljebærere eller vandige bærere og kan inneholde tilberedelsesmidler som for eksempel suspensjonsmidler, stabiliserende midler, konserveringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel foreligge i pulverform for å blandes med en egnet bærer, for eksempel sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
I tillegg til de ovenfor beskrevne preparater kan forbindelse med formel (I) også utblandes som et depotpreparat. Slike langtidsvirkende preparater kan administreres ved implantasjon eller ved intramuskulær injeksjon.
For nasal administrering eller administrering ved inhalering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig leveres i form av en aerosolsprøytevæske for trykkpakninger eller et forstøvningspreparat, ved bruk av et egnet drivmiddel, for eksempel diklordifluormetan, fluortriklormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksid eller annen egnet gass eller gassblanding.
Preparatene kan, om ønskes, leveres i en pakning eller utdelingsanordning som kan inneholde én eller flere enhetsdoseformer inneholdende den aktive bestanddel. Pakningen eller utdelingsanordningen kan være ledsaget av instruksjoner for administrering.
For topisk administrering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig være innblandet i en egnet salve inneholdende den aktive bestanddel oppslemmet eller oppløst i én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Spesielle bærere innbefatter for eksempel mineralolje, flytende petroleum, propylenglykol, polyoksyetylen, polyoksypropylen, emulgeringsvoks og vann. Alternativt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være innblandet i en egnet lotion inneholdende den aktive forbindelse suspendert eller oppløst i én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Spesielle bærere innbefatter for eksempel mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, voks av cetylestere, cetarylalkohol, benzylalkohol, 2-oktyldodekanol og vann.
For oftalmisk administrering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig være utblandet som mikroioniserte suspensjoner i isotonisk, pH-innstilt steril saltoppløsning, med eller uten et konserveringsmiddel som for eksempel et bakteriedrepende eller soppdrepende middel, foreksempel fenylkvikksølvnitrat, benzylalkoniumklorid eller klorheksidinacetat. Alternativt kan forbindelsene for oftalmiske administrering være utblandet i en salve som for eksempel petrolatum.
For rektal administrering kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inngå i stikkpiller. Disse kan fremstilles ved å blande den aktive bestanddel med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er et faststoff ved romtemperatur, men er flytende ved rektal temperatur, og som vil smelte i rektum og frigjøre den aktive komponent. Slike materialer innbefatter for eksempel kokossmør, bivoks og polyetylenglykoler.
Mengden av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som kreves for å forebygge eller behandle en gitt tilstand, vil variere i avhengighet av den valgte forbindelse og den behandlede pasients tilstand. Vanligvis vil imidlertid dagsdoser variere fra ca. 10 ng/kg til 1000 mg/kg, i typiske tilfeller fra 100 ng/kg til 100 mg/kg, f.eks. fra rundt 0,01 mg/kg til 40 mg/kg kroppsvekt, for oral eller bukkal administrering, fra ca. 10 ng/kg til 50 mg/kg kroppsvekt for parenteral administrering, og fra ca. 0,05 mg til ca. 1000 mg, f.eks. fra ca. 0,5 mg til ca. 1000 mg, for nasal administrering eller administrering ved inhalasjon eller innblåsing.
Forbindelsene med den ovenstående formel (I), og deres N-oksider, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse med formel (III), eller et N-oksid derav, med en forbindelse med formel (IV):
hvor R<1>, R2 og R3 er som ovenfor angitt, og L<1>betegner en egnet avgående gruppe.
Den avgående gruppe L<1>er i typiske tilfeller et halogenatom, f.eks. klor.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved en forhøyet temperatur om nødvendig, i et egnet løsemiddel f.eks. dimetylsulfoksid, i typiske tilfeller under basiske betingelser, f.eks. i nærvær av en uorganisk base som for eksempel natriumhydrid.
Mellomproduktene med den ovenstående formel (IV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (V):
hvor R<1>og R2 er som ovenfor angitt; med tiofosgen.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et egnet løsemiddel, som i typiske tilfeller er en blanding av kloroform og vann.
Forbindelsene med den ovenstående formel (I), hvor R<3>betegner -CONR<b>R<c>, og deres /V-oksider, kan også fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse med formel H-NR<b>R<c>med en forbindelse med formel (VI), eller an /v-oksid derav:
hvor R<1>, R<2>, Rb og R<c>er som ovenfor angitt; i nærvær av et kondenseringsmiddel.
Et egnet kondenseringsmiddel er l-(3-dimetylaminopropyl)-3-karbodiimidhydro-klorid (EDC), i hvilket tilfelle reaksjonen hensiktsmessig utføres i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) og /V-metylmorfolin (NMM).
Forbindelsene med formel (VI) ovenfor kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel (VII):
med en forbindelse med formel (V) som definert ovenfor.
Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved å behandle forbindelsen (V) med en base, for eksempel litium-bis(trimetylsilyl)amid, i et egnet løsemiddel, f.eks. tetrahydrofuran, med påfølgende tilsetning av forbindelse (VII).
Mellomproduktet med den ovenstående formel (VII) kan fremstilles ut fra en forbindelse med formel (VIII):
hvor Ra er som ovenfor angitt; ved forsåpning av esterdelen etterfulgt av oksidasjon av metylsulfanylgruppen.
Forsåpning av esterdelen -C02R<a>i forbindelse (VIII) kan utføres ved behandling med en alkalisk base, f.eks. natriumhydroksid, i et egnet løsemiddel, f.eks. en vandig blanding av en lavere alkanol som for eksempel metanol og en syklisk eter som for eksempel tetrahydrofuran. Oksidasjon av metylsulfanylgruppen I den resulterende forbindelse kan deretter foretas ved behandling med et egnet oksidasjonsmiddel, f.eks. Oksone (kaliumperoksymonosulfat), i et egnet løsemiddel, f.eks. vandig metanol.
Mellomproduktene av den ovenstående formel (VIII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (III), hvor R3 er -C02R<a>og Ra er Ci_6alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, spesielt etyl, med karbondisulfid, etterfulgt av behandling med et metyl-halogenid som for eksempel jodmetan.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et egnet løsemiddel, f.eks. dimetylsulfoksid, i nærvær av en base som for eksempel natriumhydrid.
Når de ikke fås i handelen, kan utgangsmaterialene med formel (III) og (V) fremstilles ved hjelp av metoder analoge med dem som er beskrevet i de etterfølgende eksempler, eller ved hjelp av standardmetoder som er velkjente i faget.
Det vil forstås at en hvilken som helst forbindelse med formel (I) som først fås ved en hvilken som helst av de ovenstående fremgangsmåter, deretter kan bearbeides når dette er hensiktsmessig, til en annen forbindelse med formel (I) ved hjelp av teknikker som er kjent i faget. Eksempelvis kan en forbindelse med formel (I) hvor R<3>betegner
-C02R<a>overføres til den tilsvarende forbindelse hvor R3 betegner -CONH2ved behandling med det passende amin med formel H-NR<b>R<c>i nærvær av trimetylaluminium. En forbindelse med formel (I) hvor R<3>inneholder et nitrogenatom til hvilket en tert-butoksy-karbonylgruppe (BOC-gruppe) er bundet, kan overføres til den tilsvarende forbindelse hvor R<3>inneholder en N-H-funksjonalitet ved behandling med en syre, f.eks. en mineralsyre som for eksempel saltsyre, eller en organisk syre som for eksempel trifluoreddiksyre. En
forbindelse med formel (I) hvor R<3>inneholder en N-H-funksjonalitet, kan overføres til den tilsvarende forbindelse hvor R<3>inneholder et nitrogenatom til hvilket en etoksykarbonylmetylgruppe er bundet, ved behandling med etylkloracetat, gjerne i nærvær av trietylamin. Den oppnådde forbindelse kan så overføres til den tilsvarende forbindelse hvor R3 inneholder et nitrogenatom til hvilket en karboksymetylgruppe er bundet, ved behandling med et alkalisk reagens som for eksempel natriumhydroksid, gjerne i en vandig oppløsning av en lavere alkanol som for eksempel etanol. Pyridin-/V-oksidderivatet av en forbindelse med formel (I) kan overføres til den tilsvarende forbindelse med formel (I) ved behandling med trifenylfosfin og fosfortriklorid.
Når en blanding av produkter fås ved en av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan det ønskede produkt utskilles fra blandingen på et egnet trinn ved hjelp av konvensjonelle metoder som for eksempel preparativ HPLC; eller kolonnekromatografi under anvendelse for eksempel av silika og/eller alumina sammen med et egnet løsemiddelsystem.
Når de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir opphav til blandinger av stereoisomerer, kan disse isomerer separeres ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Spesielt kan man, når det ønskes å oppnå en bestemt enantiomer av en forbindelse med formel (I), fremstille denne ut fra en tilsvarende blanding av enantiomerer ved bruk av en hvilken som helst konvensjonell prosedyre for oppløsning av enantiomerer. Således kan for eksempel diastereomere derivater, for eksempel salter, fremstilles ved omsetning av en blanding av enantiomerer med formel (I), for eksempel et racemat, og en egnet kiralforbindelse, foreksempel en kiral base. Diastereomerene kan deretter skilles fra hverandre på en hvilken som helst hensiktsmessig måte, for eksempel ved krystallisering, og den ønskede enantiomer utvinnes, for eksempel ved behandling med en syre i det tilfelle hvor diastereomeren er et salt. I en annen oppløsningsprosess kan et racemat med formel (I) separeres ved bruk av kiral HPLC. Videre kan en gitt enantiomer, om ønskes, fås ved bruk av et egnet kiralt mellomprodukt i en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter. Alternativt kan en gitt enantiomer fås ved å utføre en enantiomerspesifikk enzymatisk bioomdannelse, for eksempel en esterhydrolyse ved bruk av en esterase, og påfølgende rensing av kun den enantiomerisk rene hydrolyserte syre fra den uomsatte esterantipode. Kromatografi, omkrystallisering og andre konvensjonelle separasjonsprosedyrer kan også benyttes med mellomprodukter eller sluttprodukter, hvor det ønskes å oppnå en gitt geometrisk isomer ifølge oppfinnelsen.
I den ene eller den andre av de ovenfor omtalte syntetiske sekvenser kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på enkelte av de angjeldende molekyler. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle beskyttende grupper, som for eksempel dem beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, red. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3. utgave, 1999. De beskyttende grupper kan fjernes på et hvilket som helst hensiktsmessig påfølgende trinn ved bruk av metoder som er kjent i faget.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser i henhold til oppfinnelsen.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen inhiberer kraftig aktiviteten av det humane MEK-enzym.
MEK- forsøk in vitro
MEKl-aktivitet ble målt i et kaskadeforsøk initiert ved aktivt Raf, via aktivering av MEK, Erk2 og påfølgende fosforylering av fluorescein-merket Erk-tide-substrat i en undersøkelse basert på fluorescenspolarisering (IMAP). Undersøkelsen ble utført i 20 mM Tris + 5 mM MgCI2+ 2 mM DL-ditiotreitol + 0,01 % Tween 20 pH 7,2, inneholdende 1,5 nM inaktivt MEK, 100 nM inaktivt Erk og 200 nM Erk-tide (alle konsentrasjoner er sluttkonsentrasjoner). Forbindelser, eller DMSO-kontroller ble testet ved en sluttkonsentrasjon på 2 % DMSO, og forsøket ble startet i nærvær av 5uM ATP ved tilsetning av 1,25 nM aktivt Raf i forsøksbuffer. Etter 20 minutter ved romtemperatur ble stopp-oppløsning tilsatt, etterfulgt av IMAP-bindingskuler. Forsøksblandingen ble deretter inkubert i 90 minutter ved romtemperatur (med rysting), og det ble deretter foretatt avlesning på en Molecular Devices UL HT-leser.
Ved testing i det ovenfor omtalte forsøk ble samtlige forbindelser ifølge de etter-følgende eksempler funnet å inhibere human MEK-enzym med IC50-verdier på 10 uM eller bedre.
Alle NMR-spektere ble oppnådd enten ved 300 MHz eller 400 MHz.
Forbindelser ble navngitt ved hjelp av ACD Labs Name (v. 7.0) levert av Advanced Chemical Development, Toronto, Canada.
Standard LCMS- metode
Det benyttede LC-MS-system omfatter en Waters Alliance 2795 HT kvaternær HPLC, Waters 996 Photo Diode Array (PDA) detektor og et Waters ZQ 4000 enkelt firepolers massespektrometer. ZQ-massespektrometret kan oppta data samtidig i positivt og negativt elektroforstøvningsioniseringsmodus.
Data ble oppsamlet i en full skanning fra 100 til 1000 m/z.
Varighet av skanning 0,80 s
Opphold mellom skanninger 0,20 s
HPLC
Analytisk reversfase separasjon ble utført med en Gemini C18 fra Phenomenex 50 x 4,6 mm med 5^m silika.
Løsemiddel A: 90 % 10 mM NH4C02i vann / 0,1 % maursyre / 10 % CH3CN Løsemiddel B: 90 % CH3CN / 0,1 % maursyre / 10 % 10 mM NH4C02i vann Løsemiddel C: 90 % 10 mM NH4C02i vann / 0,1 % ammoniakk / 10 % CH3CN Løsemiddel D: 90 % CH3CN / 10 % 10 mM NH4C02i vann / 0,1 % ammoniakk Gradientprogram
Preparativ UV- HPLC
LC-systemet omfatter en Waters 2525 kvaternær pumpe, en Waters 996 Photo Diode Array (PDA)-detektor, en Waters 2700 prøveordner, en Column Fluidics Organiser og en Waters Fraction Collector som opererer i reversfase med ett av to pH-systemer.
System med lav pH ( tilnærmet pH 3, 2)
Reversfase-separasjonen ble utført ved hjelp av en Luna C18 fra Phenomenex 100 x 21,2 mm med 5 silika.
Injeksjonsvolum 500^1
UV-data 254 nm
Strømningshast. 20 ml/min
Løsemiddel A 90 % vann / 10 % CH3CN / 0,1 % maursyre
Løsemiddel B 90 % CH3CN / 10 % vann / 0,1 % maursyre
System med høy pH ( ca. pH 9, 5)
Reversfase-separasjonen ble utført ved hjelp av en Gemini C18 fra Phenomenex 150 x 21,2 mm med 10^m silika.
MELLOMPRODUKT 1
2- fluor- 4- jod- l- isotiocvanatobenzen
Tiofosgen (3,55 ml, 46,4 mmol) ble tilsatt til en hurtig omrørt blanding av 2-fluor-4-jodanilin (10,0 g, 42,2 mmol) i CHCI3(200 ml) og vann (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum, hvorved den ønskede forbindelse ble oppnådd som et gråhvitt, krystallinsk, fast stoff. (11,8 g, kvantitativt). 8H (DMSO-d6) 7,87 (1H, dd, J 1,8, 9,5 Hz), 7,63 (1H, ddd, J 1,0, 1,8, 8,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J 8,2, 8,4 Hz).
MELLOMPRODUKT 2 OG 3
r STRØKET!
MELLOMPRODUKT 4
2- metylsulfanyltienor2, 3- frl pyridin- 3- karboksvlsvreetvlester
Til en oppløsning av etyl-(2-klorpyridin-3-yl)acetat (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (8,0 g, 40,0 mmol) og karbondisulfid (3,18 g, 42,0 mmol) i DMSO (100 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (2,4 g, 60,0 mmol). Etter 60 minutters omrøring ved romtemperatur ble blandingen varmet opp ved 80 °C i 2 timer. Deretter fikk reaksjonsblandingen avkjøle til romtemperatur, og metyljodid (7,6 g, 54,0 mmol) ble tilsatt. Etter 18 timer ble (50 ml) is tilsatt og en gul utfelning ble dannet, som ble isolert ved filtrering, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et grått, fast stoff (7,95 g, 78 %). 8H (DMSO-d6) 8,60 (1H, dd, J 1,6, 8,2 Hz), 8,46, (1H, dd, J 1,6, 4,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J 4,6, 8,2 Hz), 4,48 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,71, (3H, s), 1,49 (3H, t, J 7,1 Hz).
MELLOMPRODUKT 5
2- metvlsulfanyltienor2, 3- rfl pvridin- 3- karboksvlsvre
En blanding av mellomprodukt 4 (12,5 g, 50,0 mmol) i TH F (200 ml) og MeOH (50 ml) ble behandlet med en natriumhydroksidoppløsning (10 % oppløsning i vann, 50 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen redusert i vakuum til en tredjedel av sitt volum. Vann (50 ml) ble så tilsatt, deretter ble 10 % HCI tilsatt, inntil det var blitt dannet en hvit utfelning. Denne ble filtrert, hvilket ga tittelforbindelsen som et krystallinsk, hvitt, fast stoff (10,6 g, 95 %). 8H (DMSO-d6) 13,50-13,20 (1H br s), 8,55 (1H, dd, J 1,2, 8,2 Hz), 8,48 (1H, dd, J 1,3, 4,5 Hz), 7,49 (1H, dd, J 4,6, 8,2 Hz), 3,25 (3H, s).
MELLOMPRODUKT 6
2- metansulfinvltienor2, 3- £) lpvridin- 3- karboksvlsvre
Okson (14,5 g, 24,0 mmol) oppløst i vann (25 ml) ble tilsatt til en hurtig omrørt blanding av mellomprodukt 5 (10,6 g, 47 mmol) i MeOH (250 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble separert mellom DCM (300 ml) og vann (200 ml). Det organiske sjikt ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast stoff (10,0 g, 88 %). 8H (DMSO-d6) 14,20-13,80 (1H, br s), 8,73 (1H, dd, J 1,7, 8,3 Hz), 8,69 (1H, J 1,7, 4,6 Hz), 7,61 (1H, dd, J 4,6, 8,3 Hz), 3,05 (3H, s).
MELLOMPRODUKT 7
2- r( 2- fluor- 4- iodfenyQamino1tienor2, 3- frlpyridin- 3- karboksylsyre
Til en omrørt oppløsning av 2-fluor-4-jodanilin (6,0 g, 25 mmol) i THF (100 ml) ved 0 °C (isbad) ble det langsomt tilsatt LiHMDS (1,0 M oppløsning i THF, 20,0 ml, 20,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, før den ble kjølt til 0 °C, og mellomprodukt 6 (2,0 g, 8,3 mmol) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble blandingen hellet over på is, og da sitronsyre omgivelsestemperaturen var nådd ble sitronsyre tilsatt inntil det var blitt dannet en utfelning. Blandingen ble filtrert, hvilket ga tittelforbindelsen som et lysebrunt, krystallinsk, fast stoff (2,9 g, 84 %). 8H (DMSO-d6) 14,00-13,00 (1H, br s), 10,80 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J 1,3, 8,1 Hz), 8,32 (1H, dd, _7, 1,3, 4,8 Hz), 7,84 (1H, dd, J 1,8, 10,1 Hz), 7,69 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,54 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J 8,3, 4,8 Hz).
MELLOMPRODUKTER 8 TIL 11
f STRØKET!
MELLOMPRODUKT 12
( 2- klorpyridin- 3- v0acetsvre
2-klor-3-(cyanometyl)pyridin (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (10,3 g, 67,lmmol) i kons.. HCI (100 ml) ble kokt med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble oppslemmet i vann. Det hvite, faste stoff ble frafiltrert og vasket med vann og deretter tørket i vakuum, hvilket ga ønskede produkt (11,15 g). 8H (DMSO-d6) 12,60 (1H, br s), 8,32 (1H, dd, J 4,7, 1,9 Hz), 7,86 (1H, dd, J 7,5, 1,9 Hz), 7,40 (1H, dd, J 7,5, 4,7 Hz), 3,75 (2H, s), LCMS (ES<+>) RT 1,85 minutter, 174 (M+H)<+>.
MELLOMPRODUKT 13
( 2- klorpvridin- 3- vnacetsvremetvlester
Til en suspensjon av mellomprodukt 12 (3,88 g, 22,6 mmol) i metanol ble det tilsatt acetylklorid (1,8 ml, 24,9 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved 70 °C i 18 timer. Løsemidlene ble fjernet i vakuum, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en lysebrun olje (4,63 g, kvantitativt). 8H (DMSO-d6) 8,35 (1H, dd, J 4,7, 1,9 Hz), 7,88 (1H, dd, J 8,5, 1,9 Hz), 7,43 (1H, dd, J 8,5, 4,7 Hz), 3,80 (2H, s), 3,65 (3H, s), LCMS (ES<+>) RT 2,40 minutter, 186 (M+H)<+>.
MELLOMPRODUKT 14
2- rf2- fluor- 4- iodfenvnamino1tienor2, 3- £) lpvridin- 3- karboksvlsvremetvlester
Til en oppløsning av mellomprodukt 13 (4,1 g, 22,1 mmol) og mellomprodukt 1 (6,16 g, 22,1 mmol) i tørr DMSO under nitrogen ble det tilsatt natriumhydrid (1,05 g, 24,3 mmol, 60 vekt% dispersjon i mineralolje). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter oppvarmet til 90 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt og deretter hellet over i isholdig vann (200 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml), de sammenslåtte organiske væsker ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), og filtrert, og løsemidlene ble fjernet i vakuum. Det klebende gule, faste stoff ble triturert med etanol, hvorved det ble oppnådd et findelt, gult, fast stoff som ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket under suging, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et blekgult, fast stoff (1,73 g). 5H (DMSO-d6) 10,30 (1H, s), 8,36-8,31 (2H, m), 7,87 (1H, dd, J 1,9, 10,0 Hz), 7,70 (1H, d, J 6,6 Hz), 7,51 (1H, t, J 8,5 Hz), 7,42 (1H, dd, J 5,7, 8,1 Hz), 3,94 (3H, s), LCMS (ES<+>) RT 4,00 minutter, 429 (M+H)<+>.
MELLOMPRODUKT 15 OG 16
[STRØKET]
REFERANSE- EKSEMPEL 1
Etvl- 2- r( 2- fluor- 4- iodfenv0amino1tienor2, 3- blpyridin- 3- karboksvlat
Natriumhydrid (650 mg av en 60 % dispersjon i mineralolje, 16,2 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter til en blanding av mellomprodukt 1 (3,75 g, 13,5 mmol) og etyl-(2-klorpyridin-3-yl)acetat (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (2,7 g, 13,5 mmol) i DMSO (25 ml). Da gassutviklingen hadde dempet seg, ble blandingen oppvarmet ved 70 °C i 3 timer og deretter tillatt å stå ved romtemperatur natten over. Vann (150 ml) ble tilsatt, og væsken ble dekantert fra den resulterende olje. Den faste masse ble behandlet med etanol (40 ml), hvorved det ble dannet en finkornet, hvit dispersjon som ble frafiltrert, vasket med etanol (10 ml) og eter (2 x 15 ml) og tørket i vakuum ved 40 °C, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (2,90 g, 48 %). 8H (DMSO-d6) 10,40 (1H, s), 8,40-8,30 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J 1,9, 10,1 Hz), 7,70 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,55-7,49 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J 4,9, 8,0 Hz), 4,43 (2H, q, J 7,9 Hz), 1,41 (3H, t, J 7,9 Hz), LCMS (ES<+>) RT 5,27 minutter, 443 (M+H)<+>.
REFERANSE- EKSEMPEL 2
2- rf2- fluor- 4- iodfenvnamino1-/ V- metvltienor2, 3- £) lpvridin- 3- karboksamid
Trimetylaluminium (1,5 ml av en 2M oppløsning i heksan, 3,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av metylamin (1,5 ml av en 2M oppløsning i THF, 3,0 mmol) i toluen (5 ml). Etter 5 minutter ble forbindelsen fra eksempel 1 (250 mg, 0,60 mmol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 100 °C i 4 timer. Etter kjøling ble reaksjonen stoppet med mettet ammoniumkloridoppløsning (75 ml) og HCI (10 ml, 2M), hvoretter det ble ekstrahert med EtOAc (80 ml). Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd et fast stoff. Triturering med eter (30 ml) og filtrering ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (138 mg, 57 %). 8H (CDCI3) 11,13 (1H, br s), 8,25 (1H, dd, J 1,4, 4,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J 1,4, 8,2 Hz), 7,46-7,42 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J 8,3, 8,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J 4,7, 8,2 Hz), 5,82 (1H, br s), 3,00 (3H, d, J 4,8 Hz). LCMS (ES ) RT 3,63 minutter, 426 (M-H)~.
EKSEMPEL 3
[STRØKET]
EKSEMPEL 4
/ V-( 2- fluor- 4- iodfenv0- 3-( morfolin- 4- vlkarbonv0tienor2, 3- frl pyridin- 2- amin
Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel 1 (250 mg, 0,60 mmol) og morfolin (0,26 ml, 3 mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (215 mg, 78 %). 8H (DMSO-d6) 9,22 (1H, br s), 8,34 (1H, dd, J 1,4, 4,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J 1,4, 8,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,50-7,46 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J 4,6, 8,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J 8,6, 8,6 Hz), 3,54-3,48 (4H, m), 3,43-3,39 (4H, m). LCMS (ES<+>) RT 3,17 minutter, 484 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 5
/ V- f2- fluor- 4- iodfenvn- 3- rf4- metvlpiperazin- l- vnkarbonvlltienor2, 3- £) lpvridin- 2- amin
Trimetylaluminium (1,5 ml av en 2M oppløsning i heksan, 3,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 1-metylpiperazin (0,333 ml, 3,0 mmol) i toluen (5 ml). Etter 10 minutter ble forbindelsen ifølge eksempel 1 (250 mg, 0,60 mmol) og toluen (2 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 90 °C i 6 timer. Etter kjøling ble blandingen tilsatt NaOH (50 ml, IM) og ekstrahert med EtOAc (50 ml pluss 25 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning (50 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd et gult, fast stoff. Triturering med heksan/eter (10:1, 30 ml) og filtrering ga den ønskede forbindelse som et blekgult, fast stoff (245 mg, 87 %). 8H (DMSO-d6) 9,13 (1H, br s), 8,37 (1H, br d, J 4,4 Hz), 7,79 (1H, br d, J 7,8 Hz), 7,67 (1H, br d, J 10,4 Hz), 7,47 (1H, br d, J 8,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,10 (1H, m), 3,30 (4H, br s), 2,21 (4H, br s), 2,14 (3H, s). LCMS (ES<+>) RT 2,09 minutter, 497 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 6 TIL 11
rSTRØKET
EKSEMPEL 12
r2- r( 2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3-^ lpvridin- 3- vll( pyrrolidin- l- vnmetanon Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel 1 (250 mg, 0,60 mmol) og pyrrolidin (0,25 ml, 3 mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et blekgult, fast stoff (136 mg, 51 %). 8H (DMSO-d6) 9,21 (1H, br s), 8,35 (1H, dd, J 1,6, 4,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J 1,6, 8,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,50-7,46 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J 8,6, 8,6 Hz), 3,32-3,30 (4H, m), 1,78-1,73 (4H, m). LCMS (ES<+>) RT 3,32 minutter, 468 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 13 TIL 21
r STRØKET!
REFERANSE- EKSEMPEL 22
2- r( 2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3-^ lpvridin- 3- karboksvlsvre- r( 4/ ?)- 2, 2- dimetvl-ri, 31dioksolan- 4- ylmetoksvlamid
l-(3-dimetylaminopropyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (131 mg, 0,68 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av mellomprodukt 7 (142 mg, 0,34 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (93 mg, 0,68 mmol), /V-metylmorfolin (0,10 ml, 0,94 mmol) og (4Æ)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksylamin (WO 02/006213) (101 mg, 0,68 mmol) i /V,/v-dimetylformamid (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter hellet over i EtOAc (25 ml). Den organiske oppløsning ble vasket med mettet saltoppløsning (2 x 25 ml), og deretter tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd et brunt, fast stoff. Råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, 2:1 heksaner/EtOAc), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et blekgult pulver (135 mg, 95 %). 8H (DMSO-d6) 10,98 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,28-8,26 (1H, m), 7,94-7,91 (1H, m), 7,48-7,46 (2H, m), 7,37-7,32 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J 4,8, 8,2 Hz), 4,46-4,40 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J 3,8, 11,7 Hz), 4,11-4,01 (2H, m), 3,79 (1H, dd, J 7,0, 8,3 Hz), 1,15 (3H, s), 1,10 (3H, s). LCMS RT 3,38 minutter, (ES ) 542 (M-H)", (ES<+>) 544 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 23
r STRØKET!
EKSEMPEL 24
f l- f2- rf2- fluor- 4- iodfenvl) aminoltienor2, 3-^ lpvridin- 3- karbonvl>piperidin- 4- vl)-karbamsvre- tert- butvlester
Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /v-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og 4-(BOC-amino)-piperidin (145 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avdampning fra eter, hvorved det ble oppnådd et fargeløst, hardt skum (111 mg, 51 %). 8H (CDCI3, inneholder rotamerer) 9,17 (0,64H, s), 8,90 (0,36H, s), 8,39-8,37 (1H, m), 7,75-7,73 (0,36H, m), 7,66-7,63 (0,64H, m), 7,53-7,50 (2H, m), 7,44-7,39 (1H, m), 7,31-7,28 (1H, m), 4,57 (0,36H, m), 4,40 (0,64H, m), 4,20-4,15 (1,28H, m), 4,03-3,98 (0,72H, m), 3,72 (1H, m), 3,16-3,08 (2H, m), 2,05-2,00 (2H, m), 1,47 (3,2H, s), 1,44 (5,8H, s), 1,36-1,28 (2H, m). LCMS RT 3,36 minutter, (ES-) 595 (M-H)-, (ES<+>) 597
(M+H)<+>.
EKSEMPEL 25
2- r( 2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3-^ lpyridin- 3- karboksvlsvre-( 4- aminopiperidin- l-vDamid- dihydroklorid
En oppløsning av eksempel 24 (99 mg, 0,17 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 4M HCI i 1,4-dioksan (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd en gul gummi som ble oppløst i vann (25 ml). Den vandige oppløsning ble vasket med eter (2 x 25 ml) og ble deretter inndampet i vakuum. Den resulterende gummi ble triturert med eter, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver (89 mg, 94 %). 8H (DMSO-d6, inneholder rotamerer) 9,24 (0,5H, s), 9,14 (0,5H, s), 8,38-8,37 (1H, m), 8,13 (3H, br s), 7,82-7,75 (1H, m), 7,72-7,66 (1H, m), 7,55-7,47 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,23-7,10 (1H, m), 4,02 (2H, br m), 3,25 (1H, br m), 3,06-2,98 (1H, m), 2,88-2,81 (1H, m), 1,93-1,89 (2H, m), 1,43 (2H, br m). LCMS RT 2,86 minutter, (ES<+>) 497 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 26 OG 27
r STRØKET!
EKSEMPEL 28
( l-- f2- rf2- fluor- 4- iodfenvnamino1tienor2, 3- £) lPvridin- 3- karbonvl>azetidin- 3-vlmetvnkarbamsvre- tert- butvlester
Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og 3-(BOC-aminometyl)-azetidin (135 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Tittelforbindelsen ble avdampet fra eter, hvorved det ble oppnådd et fargeløst, hardt skum (75 mg, 36 %). 8H (CDCI3) 8,25 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,67 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,46-7,41 (2H, m), 7,38-7,33 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 4,59 (1H, br s), 4,15-4,09 (2H, m), 3,80-3,75 (2H, m), 3,32 (2H, m), 2,78-2,74 (1H, m), 1,35 (9H, s). LCMS RT 3,41 minutter, (ES ) 581 (M-H)", (ES<+>) 583 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 29
r STRØKET!
EKSEMPEL 30
r3-( aminometvnazetidin- l- vll-{' 2- r( 2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3-^ lpvridin- 3- vl>-metanon
En oppløsning av forbindelsen ifølge eksempel 28 (65 mg, 0,11 mmol) i DCM (7 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (3 ml) og omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd en gul gummi som ble oppløst i vann (25 ml) og gjort basisk til pH 10 med natriumkarbonat. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med 5 % metanol i DCM (4 x 25 ml), og ekstraktene ble slått sammen og deretter tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, 4:1 DCM/metanol), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et gummiaktig, fast stoff, som ble triturert fra eter som et kremfarget pulver (34 mg, 63 %). 8H (DMSO-d6) 8,31 (1H, m), 7,93 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J 1,5, 10,5 Hz), 7,55 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J 4,6, 8,1 Hz), 7,29-7,24 (1H, m), 4,88 (2H, br s), 4,03-3,97 (2H, m), 3,71-3,67 (2H, m), 2,65 (1H, m), 2,70-2,68 (2H, m). LCMS RT 2,93 minutter, (ES" ) 481 (M-H)", (ES<+>) 483 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 31 OG 32
r ST RØKET!
REFERANSE- EKSEMPEL 33
f3S)- 3- f^ 2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor23-^ lPvridin- 3- karbonvl>amino)- piperidin- l-karboksvlsvre- etrt- butvlester
Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og (S)-l-BOC-3-aminopiperidin (145 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult, gummiaktig, fast stoff (131 mg, 61 %). 8H (CDCI3) 11,34 (1H, s), 8,36-8,34 (1H, m), 7,90-7,88 (1H, m), 7,55-7,52 (2H, m), 7,45-7,42 (1H, m), 7,32-7,29 (1H, m), 5,32 (1H, br s), 4,31 (1H, m), 3,83-3,78 (2H, m), 3,46-3,42 (1H, m), 3,17 (1H, m), 1,89-1,73 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,47 (9H, s). LCMS RT 4,04 minutter, (ES<+>) 597 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 34
r STRØKET!
REFERANSE- EKSEMPEL 35
2- rf2- fluor- 4- iodfenvnamino1tienor2, 3-^ lpvridin- 3- karboksvlsvre- rf3S)- piperidin- 3- vllamid-dihvdroklorid
En oppløsning av forbindelsen ifølge eksempel 33 (120 mg, 0,20 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 4M HCI i 1,4-dioksan (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et gummiaktig, gult, fast stoff som ble triturert fra eter, hvorved det ble oppnådd et gult pulver (112 mg, 98 %). 8H (DMSO-d6) 10,38 (1H, s), 9,04-8,92 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J 1,3, 4,6 Hz), 8,17-8,14 (2H, m), 7,75 (1H, dd, J 1,8, 10,4 Hz), 7,61-7,58 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J4,6, 8,2 Hz), 7,42-7,36 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,34-3,31 (1H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 2,94-2,79 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,74-1,61 (2H, m). LCMS RT 2,38 minutter, (ES<+>) 497
(M+H)<+>.
EKSEMPEL 36
r STRØKET!
EKSEMPEL 37
( l- f2- r( 2- fluor- 4- iodfenvnamino! tienor2, 3- £) lpyridin- 3- karbonvl>-( 3/ ?)- pvrrolidin- 3-vDkarbamsvre- etrt- butylester
Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og (R)-3-(BOC-amino)-pyrrolidin (186 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Rå produktet ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, 3:2 heksaner/EtOAc), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd. Denne ble inndampet fra eter, hvorved det ble oppnådd et fargeløst, hardt skum (110 mg, 52 %). 8H (CDCI3) 9,03 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,56 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,43-7,39 (2H, m), 7,34-7,29 (1H, m), 7,22-7,18 (1H, m), 4,50 (1H, br s), 4,16-4,14 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J 6,2, 11,8 Hz), 3,63-3,56 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J 5,1, 11,8 Hz), 2,19-2,12 (1H, m), 1,86-1,77 (1H, m), 1,35 (9H, s). LCMS RT 3,33 minutter, (ES ) 581 (M-H)", (ES<+>) 583 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 38
f l- f2- rf2- fluor- 4- iodfenvnamino1tienor2, 3-^ lPvridin- 3- karbonvl>- f3S)- pvrrolidin- 3-vOkarbamsvre- etrt- butvlester
Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og (S)-3-(BOC-amino)-pyrrolidin (186 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 37. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst, hardt skum (125 mg, 59 %). 8H (CDCI3) 9,03 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,56 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,43-7,39 (2H, m), 7,34-7,29 (1H, m), 7,22-7,18 (1H, m), 4,50 (1H, br s), 4,16-4,14 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J 6,2, 11,8 Hz), 3,63-3,56 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J 5,1, 11,8 Hz), 2,19-2,12 (1H, m), 1,86-1,77 (1H, m), 1,35 (9H, s). LCMS RT 3,33 minutter, (ES ) 581 (M-H)", (ES<+>) 583 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 39
f l- f2- rf2- fluor- 4- iodfenvnamino1tienor2, 3- £) lpvridin- 3- karbonvl>azetidin- 3- vn-karbamsvre- tert- butvlester
Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og 3-(BOC-amino)azetidin (125 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, 3:1 heksaner/EtOAc), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd. Denne ble inndampet fra eter til et kremfarget pulver (100 mg, 49 %). 8H (CDCI3) 10,11 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,55-7,51 (2H, m), 7,47-7,41 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 4,95 (1H, br s), 4,52 (1H, br s), 4,46-4,40 (2H, m), 4,01-3,96 (2H, m), 1,45 (9H, s). LCMS RT 3,47 minutter, (ES ) 567 (M-H)", (ES<+>) 569 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 40
r STRØKET!
EKSEMPEL 41
rf3/ ?)- 3- aminopvrrolidin- l- vll--{' 2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3-^ l pvridin- 3- vl>-metanon
Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel 37 (100 mg, 0,17
mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 35. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver (100 mg, kvantitativt). 8H (DMSO-d6) 9,29 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 8,29 (3H, s), 7,91-7,89 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J 1,8, 10,4 Hz), 7,55-7,52 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J4,7, 8,1 Hz), 7,24-7,19 (1H, m), 3,79-3,72 (1H, m), 3,70-3,58 (2H, m), 3,51-3,38 (2H,
m), 2,20-2,13 (1H, m), 2,01-1,97 (1H, m). LCMS RT 2,24 minutter, (ES ) 481 (M-H)", (ES<+>) 483 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 42
rf3S)- 3- aminopyrrolidin- l- vll-{' 2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3- £>lpvridin- 3- vl>-metanon
Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel 38 (115 mg, 0,20 mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 35. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver (109 mg, 99 %). 8H (DMSO-d6) 9,29 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 8,29 (3H, s), 7,91-7,89 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J 1,8, 10,4 Hz), 7,55-7,52 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,24-7,19 (1H, m), 3,79-3,72 (1H, m), 3,70-3,58 (2H, m), 3,51-3,38 (2H, m), 2,20-2,13 (1H, m), 2,01-1,97 (1H, m). LCMS RT 2,24 minutter, (ES ) 481 (M-H)", (ES<+>) 483
(M+H)<+>.
EKSEMPEL 43
r STRØKET!
EKSEMPEL44
( 3- aminoazetidin- l- vlW2- r( 2- fluor- 4- iodfenv0aminoltienor2, 3- frl pvridin- 3- yll- metanon
Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel 39 (90 mg, 0,16 mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 30. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd en gul gummi som ble oppløst i metanol (5 ml) og vann (5 ml) og gjort basisk til pH 10 med 25 % vandig ammoniumhydroksid. Den vandige oppløsningen ble konsentrert i vakuum på Si02, og råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, 95:4:1 DCM/metanol/25 % vandig ammoniumhydroksid). Tittelforbindelsen ble frysetørket over natten fra acetonitril/metanol/vann, hvorved det ble oppnådd et kremfarget pulver (31 mg, 42 %). 8H (DMSO-d6) 8,33 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,94 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,73 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,54 (1H, ddd, J 0,9, 0,9, 8,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,31-7,26 (1H, m), 4,23-4,11 (2H, m), 3,72-3,59 (3H, m). LCMS RT 3,00 minutter, (ES ) 467 (M-H)", (ES<+>) 469 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 45
r STRØKET!
EKSEMPEL 46
^ 2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor23-^ lPvridin- 3- vl>- f3- hvdroksvazetidin- l- vlVmetanon
Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel mellomprodukt 7 (225 mg, 0,54 mmol), 1-hydroksybenzotriazole (147 mg, 1,08 mmol), /V-metylmorfolin (0,16 ml, 1,48 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (208 mg, 1,08 mmol) og 3-hydroksyazetidin-hydroklorid (120 mg, 1,08 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Etter kromatografering ble tittelforbindelsen om krystallisert fra metanol/eter, hvorved det ble oppnådd et hvitt pulver (125 mg, 49 %). 8H (DMSO-d6) 9,60 (1H, s), 8,35-8,34 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J 1,4, 8,1 Hz), 7,75-7,71 (1H, m), 7,57-7,54 (1H, m), 7,41-7,37 (1H, m), 7,31-7,25 (1H, m), 5,68 (1H, d, J 6,0 Hz), 4,47-4,44 (1H, m), 4,21-4,16 (2H, m), 3,79-3,74 (2H, m). LCMS RT 3,31 minutter, (ES<+>) 470 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 47
■ r2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3- £) lpvridin- 3- vl>- rf3/ ?)- 3- hvdroksvpvrrolidin- l- vll-metanon
Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og (/?)-3-hydroksypyrrolidin (63 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Etter kromatografering ble tittelforbindelsen frysetørket over natten fra acetonitril/ vann, hvorved det ble oppnådd et kremfarget pulver (116 mg, 66 %). 8H (DMSO-d6) 9,20 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,50-7,47 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,17-7,11 (1H, m), 4,91 (1H, s), 4,22 (1H, s), 3,54-3,30 (3H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 1,90-1,74 (2H, m). LCMS RT 3,18 minutter, (ES<+>) 484
(M+H)<+>.
EKSEMPEL 48
■ r2- r( 2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3- £) lpvridin- 3- yl>- r( 3S)- 3- hydroksvpvrrolidin- l- vll-metanon
Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og (S)-3-hydroksypyrrolidin (63 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 47. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et kremfarget pulver (105 mg, 60 %). 8H (DMSO-d6) 9,20 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,50-7,47 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,17-7,11 (1H, m), 4,91 (1H, s), 4,22 (1H, s), 3,54-3,30 (3H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 1,90-1,74 (2H, m). LCMS RT 3,17 minutter, (ES<+>) 484 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 49
■ r2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3- £) lPvridin- 3- vl>- r2- frivdroksvmetvn- piperidin- l- vll-metanon
Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og 2-piperidinemetanol (83 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Etter kromatografering ble tittelforbindelsen omkrystallisert fra EtOAc/heksa ne r, hvorved det ble oppnådd et blekgult pulver (44 mg, 24 %). 8H (DMSO-d6, 130 °C) 8,38 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,83 (1H, dd, J 1,5, 8,0 Hz), 7,59 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,47 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J 4,7, 8,0 Hz), 7,16 (1H, dd, J 8,8, 8,8 Hz), 4,30 (1H, br s), 4,21 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,65-3,60 (1H, m), 3,51-3,47 (1H, m), 3,03-2,97 (1H, m), 1,74-1,72 (1H, m), 1,65-1,56 (4H, m), 1,37 (1H, m). LCMS RT 2,86 minutter, (ES ) 510 (M-H)", (ES<+>) 512
(M+H)<+>.
EKSEMPEL 50
■ f2- r( 2- fluor- 4- iodfenvl) aminoltienor2, 3- frl pvridin- 3- vl>- r( 3S)- 3-( hvdroksvmetvl)- morfolin-4- vll- metanon
Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), l-(3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og (3S)-3-(hydroksymetyl)-morfolin (85 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Etter kromatografering ble tittelforbindelsen frysetørket over natten fra acetonitril/ vann, hvorved det ble oppnådd et kremfarget pulver (81 mg, 44 %). 8H (DMSO-d6, 120 °C) 8,37-8,36 (1H, m), 7,85-7,83 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J 1,8, 10,5 Hz), 7,49-7,47 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J 4,7, 8,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J 8,7, 8,7 Hz), 3,99 (1H, m), 3,85 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,80-3,77 (1H, m), 3,70-3,67 (1H, m), 3,65-3,56 (2H, m), 3,48-3,45 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,27-3,21 (1H, m). LCMS RT 2,60 minutter, (ES ) 512 (M-H)", (ES<+>) 514 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 51
4- f2- r( 2- fluor- 4- iodfenynaminoltienor2, 3- £>lpvridin- 3- karbonyl>-( 3/ ?)- 3-( hvdroksymetvn-piperazin- l- karboksylsyre- tert- butylester
Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), /V-metylmorfolin (0,11 ml, 0,99 mmol), 1- (3-dimetylamino-propyl)-3-karbodiimid-hydroklorid (139 mg, 0,72 mmol) og (2/?)-4-BOC-2- (hydroksymetyl)piperazin (157 mg, 0,72 mmol), etter fremgangsmåten ifølge eksempel 22. Råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, 1:1 heksaner/ EtOAc), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd. Denne ble inndampet fra eter, hvorved det ble oppnådd et blekt rosafarget, hardt skum (95 mg, 43 %). 8H (DMSO-d6, 120 °C) 8,53 (1H, br s), 8,38-8,37 (1H, m), 7,86-7,84 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J 1,7, 10,5 Hz), 7,49 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J 4,7, 8,0 Hz), 7,19-7,15 (1H, dd, J 8,5, 8,7 Hz), 4,52 (1H, br s), 4,16 (1H, m), 3,95 (1H, d, J 13,5 Hz), 3,88-3,81 (2H, m), 3,49-3,43 (2H, m), 3,14-3,10 (1H, m), 3,02-2,95 (1H, m), 1,43 (9H, s). LCMS RT 2,98 minutter, (ES<+>) 613 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 52 OG 53
r STRØKET!
EKSEMPEL 54
2- r4- f- f2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3- £) lpvridin- 3- vl>karbonvnpiperazin- l- vlletanol
Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel 1 (250 mg, 0,56 mmol) og /V-(2-hydroksyetyl)piperazin (292 mg, 2,24 mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 5. Etter kromatografering (5 % metanol, 95 % diklormetan) ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt, fast stoff (86 mg, 29 %). 8H (DMSO-d6) 9,13 (1H, br s), 8,36 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,49-7,45 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J 8,7, 8,7 Hz), 4,37 (1H, t, J 5,4 Hz), 3,50-3,40 (6H, m), 2,37-2,33 (6H, m). LCMS (ES<+>) RT 2,16 minutter, 527 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 55
3- f l, 4- diazepan- l- vlkarbonvn-/ V- f2- fluor- 4- iodfenvl) tienor2, 3- £) lpvridin- 2- amin Forbindelsen ble fremstilt ut fra forbindelsen ifølge eksempel 1 (250 mg, 0,56 mmol) og homopiperazin (224 mg, 2,24 mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 5. Etter kromatografering (10-15 % metanol i diklormetan) ble tittelforbindelsen oppnådd som et blekgult, fast stoff (180 mg, 64 %). 8H (CDCI3) 8,99 (1H, br s), 8,34 (1H, dd, J 1,6, 4,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J 1,6, 8,1 Hz), 7,47-7,43 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J 8,5, 8,5 Hz), 7,28-7,22 (1H, m), 4,30-4,10 (1H, br m), 3,95-3,80 (1H, br m), 3,39-2,86 (6H, br m), 2,17-1,77 (3H, br m). LCMS (ES<+>) RT 2,17 minutter, 497 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 56 OG 57
r STRØKET!
EKSEMPEL 58
/ V-( 2- fluor- 4- iodfenvn- 3-( piperazin- l- ylkarbonvntienor2, 3-^ lpyridin- 2- amin
Piperazin (3,90 g, 45,2 mmol) ble oppløst i tørt toluen (100 ml) under nitrogen. Blandingen ble anbrakt i et vannbad ved 20 °C, og trimetylaluminium (2,0 M i toluen, 22,6 ml, 45,2 mmol) ble tilsatt langsomt. Etter 10 minutter ble forbindelsen ifølge eksempel 1 (4,00 g, 0,56 mmol) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 100 °C under nitrogen i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen hellet over i en oppslemning av silika (100
g) i klorform (400 ml) og metanol (200 ml). Etter omrøring i 10 minutter ble blandingen tillatt å stå natten over. Etter filtrering og konsentrering av det organiske løsemiddel i
vakuum, ble det oppnådd et urent materiale som ble renset ved triturering med dietyleter (50 ml), filtrering og vasking med dietyleter (20 ml). Tittelforbindelsen ble isolert som et gult, fast stoff (3,56 g, 82 %), som kunne benyttes for ytterligere kjemiske reaksjoner. Dihydrokloridsaltet av tittelforbindelsen ble fremstilt ved oppløsning av den frie base (1,60 g, 3,32 mmol) i diklormetan (30 ml) og metanol (5 ml). HCI i eter (2,OM, 3,34 ml, 6,70 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert i vakuum. Triturering med dietyleter (40 ml) og filtrering ga dihydrokloridsalt av tittelforbindelsen (1,80 g, 98 %). 8H (DMSO-d6) 9,75 (0,251-1, br s), 9,43 (1,75H, br s), 9,30 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J 1,6, 4,7 Hz), 7,87 (1H, dd, J 1,6, 8,1 Hz), 7,72 (1H, dd, J 1,9, 10,6 Hz), 7,53 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,22 (1H, dd, J 8,5, 8,5 Hz), 3,75-3,58 (4H, m), 3,17-3,06 (4H, m). LCMS (ES<+>) RT 2,19 minutter, 483 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 59
Etvl- r4- f- f2- rf2- fluor- 4- iodfenvnamino1tienor2, 3- £) lpvridin- 3- vl>karbonvn- piperazin- l-vllacetat
Forbindelsen ifølge eksempel 58 (300 mg, 0,62 mmol) ble oppløst i diklormetan (10 ml) og trietylamin (94 ul, 0,65 mmol) og etylkloracetat (56 ul, 0,65 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 12 timer. Etter kjøling og fordeling mellom diklormetan og vann (25 ml av hvert), ble det organiske sjikt tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Rensing ved kromatografi (silika, 3 % metanol, 97 % diklormetan) ga produktet i form av en olje, som ble oppløst i dietyleter (5 ml) og konsentrert under et høyt vakuum, hvorved tittelforbindelsen ble opppnådd som et hvitt, fast stoff (240 mg, 68 %). 8H (CDCI3) 9,11 (1H, br s), 8,37 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,71 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,53-7,49 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J 8,4, 8,4 Hz), 7,32-7,28 (1H, m), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,75-3,61 (4H, m), 3,31 (2H, s), 2,79-2,62 (4H, m), 1,29 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES<+>) RT 3,26 minutter, 569 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 60
r4-(- f2- r( 2- fluor- 4- iodfenv0aminoltienor2, 3- rfl pvridin- 3- yl>karbonvQpiperazin- l- vllacetsvre Forbindelsen ifølge eksempel 59 (213 mg, 0,375 mmol) ble oppløst i etanol (7 ml) og vann (7 ml). Natrium hyd roks id (15,0 mg, 0,375 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Frysetørking ga tittelforbindelsen som dets natriumsalt (200 mg, 99 %). 8H (DMSO-d6) 9,29 (1H, br s), 8,22-8,17 (1H, br m), 7,68 (1H, br d, J 8,0 Hz), 7,56 (1H, br d, J 10,4 Hz), 7,40 (1H, br d, J 8,6 Hz), 7,28-7,20 (1H, br m), 7,07 (1H, dd, J 8,6, 8,6 Hz), 3,42-3,38 (4H, m), 2,65 (2H, s), 2,37-2,35 (4H, m). LCMS (ES<+>) RT 2,64 minutter, 541 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 61 TIL 65
r STRØKET!
EKSEMPEL 66
^ 2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor23-^ lPvridin- 3- vl>- rf2/ ?V2- fmetoksvmetvn- pvrrolidin-1- vll- metanon
Forbindelsen ble fremstilt ut fra mellomprodukt 14 (285 mg, 0,66 mmol), 2 M trimetylaluminium i heksan (1,6 ml, 3,30 mmol) og (/?)-2-(metoksymetyl)pyrrolidin (383 mg, 3,30 mmol) etter fremgangsmåten ifølge eksempel 5, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd (17 mg). 5H (DMSO-d6) 9,17 (1H, br s), 8,37 (1H, dd, J 4,6, 1,3 Hz), 7,78 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J 10,6, 1,8 Hz), 7,46 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J 8,0, 4,6 Hz), 7,05 (1H, t, J 8,5 Hz), 4,10-4,00 (1H, br m), 3,33-3,01 (7H, br m), 1,90-1,64 (4H, br m). LCMS (ES<+>) RT 3,27 minutter, 215 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 67 TIL 69
r STRØKET!
EKSEMPEL 70
■ r2- rf2- fluor- 4- iodfenvnaminoltienor2, 3- £) lpvridin- 3- vl>- rf2/ ?)- 2- fhvdroksvmetvn- piperazin-1- vll- metanon
En oppløsning av forbindelsen ifølge eksempel 51 (80 mg, 0,13 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 4 M HCI i 1,4-dioksan (5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd en gul gummi, som ble oppløst i metanol (20 ml) og vann (5 ml), hvoretter oppløsningen ble gjort basisk til pH 11 med 25 % vandig ammoniumhydroksid. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med DCM (3 x 25 ml), og de organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, 95:4:1 DCM/metanol/25 % vandig ammoniumhydroksid), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en blanding av 2 rotamerer, som ble frysetørket natten over fra acetonitril/vann, hvorved det ble oppnådd et kremfarget pulver (63 mg, 94 %). 8H (DMSO-d6, 120 °c, inneholder rotamerer) 8,37-8,36 (1H, m), 8,29-8,28 (0,44H, m), 8,33 (0,56H, dd, J 1,4, 8,0 Hz), 7,75 (0,44H, dd, J 1,8, 10,0 Hz), 7,68-7,66 (0,44H, m), 7,58 (0,56H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,48-7,44 (1H, m), 7,39-7,33 (1H, m), 7,17-7,13 (0,56H, m), 4,31-4,29 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,74-3,60 (2H, m), 3,10-2,83 (3H, m), 2,76-2,65 (2H, m), 2,60-2,53 (1H, m). LCMS RT 2,07 og 1,95 minutter, (ES<+>) 513 (M+H)<+>.
Claims (16)
1. Forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav:
hvor
R<1>betegner hydrogen, halogen eller Ci_6-alkyl;
R2 betegner halogen eller Ci_6-alkyl;
R3 betegner -CONR<b>Rc;og10Rb og R<c>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de begge er bundet, betegner azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl, homopiperidin-l-yl, homomorfolin-4-yl eller homopiperazin-l-yl, idet en hvilken som helst av disse grupper eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci. 6 alkyl, Ci_6alkoksy, hydroksy, hydroksy(Ci_6)alkyl, amino(Ci_6)alkyl,
is (amino)(hydroksy)(Ci_6)alkyl, halogen, okso, C2_6 a I kyl karbonyl, karboksy, C2.6alkoksy-
karbonyl, di(Ci_6)alkylhydrazinylkarbonyl, amino, Ci_6alkylamino, di(Ci_6)alkylamino, C2_6 alkylkarbonylamino, aminokarbonylamino, aminokarbonyl, Ci_6alkylaminokarbonyl, di(Ci-6) alkylaminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_6alkylsulfonyl, Ci_6alkyl, karboksyl-(Ci_6)-alkyl, C2.6alkoksykarbonyl(Ci.6)alkyl, C2.6alkoksykarbonylamino og C2_6alkoksykarbonyl-amino(C2_206)alkyl, og C2.6alkoksykarbonylamino(Ci.6)alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den sykliske del -NR<b>R<c>betegner azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl eller homopiperazin-l-yl, idet hvilken som helst av disse grupper eventuelt kan være substituert med én eller flere25substituenter som definert i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2 hvor den sykliske del -NR<b>R<c>er usubstituert, eller substituert med én eller two substituenter som definert i krav 1.304.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor substituentene på den sykliske del -NR<b>R<c>er valgt blant Ci_6-alkyl, Ci_6-alkoksy(Ci-6)alkyl, hydroksy, hydroksy(Ci-6)alkyl, amino, amino(Ci_6)alkyl, karboksymetyl, C2-6-alkoksykarbonyl, C2.6-alkoksykarbonyl(Ci-6)alkyl, di(Ci_6)alkylamino, C2.6-alkoksykarbonylamino og C2.6-alkoksykarbonylamino(C!.6)alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor substituentene på den sykliske del -NR<b>R<c>er valgt fra metyl, metoksymetyl, hydroksy, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, amino, aminometyl, karboksymetyl, tert-butoksykarbonyl, etoksykarbonylmetyl, dimetylamino, tert-butoksy-karbonylamino og tert-butoksykarbonylaminometyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den sykliske del -NR<b>R<c>betegner 3-hydroksyazetidin-l-yl, 3-aminoazetidin-l-yl, 3-(aminometyl)azetidin-l-yl, 3-(tert-butoksy-karbonylamino)azetidin-l-yl, 3-(tert-butoksykarbonylaminometyl)azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, 2-(metoksymetyl)pyrrolidin-l-yl, 3-hydroksypyrrolidin-l-yl, 3-amino-pyrrolidin-l-yl, 3-(tert-butoksykaibonylamino)pyrrolidin-l-yl, 2-(hydroksymetyl)-
piperidin-l-yl, 4-aminopiperidin-l-yl, 4-(tert-butoksykarbonylamino)piperidin-l-yl, morfolin-4-yl, 2-(hydroksymetyl)morfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-metylpiperazin-l-yl, 2-(hydroksymetyl)piperazin-l-yl, 4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl, 4-(karboksymetyl)-piperazin-l-yl, 4-(tert-butoksykarbonyl)-2-(hydroksymetyl)piperazinl-yl, 4-(etoksykarbonylmetyl)piperazin-l-yl eller homopiperazin-l-yl.
7. Forbindelse ifølge krav 1, som er representert ved formel (II), og farmasøytisk akseptable salter, solvater og N-oksider derav:
hvor
R<12>betegner halogen; og
R3 er som angitt i krav 1.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor R<12>er brom eller jod.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor R12 er jod.
10. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra de følgende: /V-(2-fluor-4-jodfenyl)-3-(morfolin-4-ylkarbonyl)tieno[2,3-£>] pyridin-2-amin; /V-(2-fluor-4-jodfenyl)-3-[(4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl]tieno[2,3-£»]pyridin-2-amin; [2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-yl](pyrrolidin-l-yl)metanon; (l-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£»]pyridin-3-karbonyl}piperidin-4-yl)karbamin-syre tert-butylester; 2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£»Jpyridin-3-karboksylsyre(4-aminopiperidin-l-yl)-amid dihydroklorid; (l-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£»]pyridin-3-karbonyl}azetidin-3-yl-metyl)-karbaminsyre tert- butyl ester; [3-(aminometyl)azetidin-l-yl]-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£>] pyridin-3-yl}-metanon; (l-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-karbonyl)-(3/?}-pyrrolidin-3-yl)-karbaminsyre tert-butylester; (l-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£»]pyridin-3-karbonyl}-(3S)-pyrrolidin-3-yl)-karbaminsyre tert-butylester; (l-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-karbonyl}azetidin-3-yl)karbamin-syre tert-butylester; [(3/?)-3-aminopyrrolidin-l-yl]-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£>]pyridin-3-yl}-metanon; [(3S)-3-aminopyrrolidin-l-yl]-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^] pyridin-3-yl}-metanon; (3-aminoazetidin-l-yl)-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£>] pyridin-3-yl]-metanon; {2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-yl}-(3-hydroksyazetidin-l-yl)-metanon; {2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-yl}-[(<r>3/?>)-3-riydroksypyrrolidin-l-yl]-metanon; {2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£»]pyridin-3-yl}-[(3S)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl]-metanon; {2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-yl}-[2-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]-metanon; {2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£> ]pyridin-3-yl}-[(3S)-3-(hydroksymetyl)-morfolin-4-yl]-metanon; 4-{2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-karbonyl}-(<r>3/?)-3-(hydroksy-metyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester;
2- [4-({2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£»]pyridin-3-yl}karbonyl)piperazin-l-yl]-etanol;
3- (l,4-diazepan-l-yl-karbonyl)-N-(2-fluor-4-jodfenyl)tieno[2,3-^]pyridin-2-amin; N-(2-fluor-4-jodfenyl)-3-(piperazin-l-yl-karbonyl)tieno/"2,3-£»]pyridin-2-amin;
etyl[4-({2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-yl}karbonyl)piperazin-l-yl]-acetat; [4-({2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-£»]pyridin-3-yl}karbonyl)piperazin-l-yl]-eddiksyre; {2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-yl}-[(2/?)-2-(metoksymetyl)-pyrrolidin-l-yl]-metanon; og {2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tieno[2,3-^]pyridin-3-yl}-[(2/?)-2-(hydroksymetyl)-piperazin-l-yl]-metanon.
11. Forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksyd derav, for anvendelse i terapi.
12. Forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksyd derav, for anvendelse ved behandling og/eller forebygging av inflammatoriske, autoimmune, kardiovaskulære, proliferative og nociceptive tilstander.
13. Forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksyd derav, for anvendelse ved behandling og/eller forebygging av onkologiske tilstander.
14. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det omfatter en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav, sammen med en farmasøytiske akseptabel bærer.
15. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav, for fremstilling av et medikament for å behandle og/eller forhindre inflammatoriske, autoimmune, kardiovaskulære, proliferative og nociceptive tilstander.
16. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksid derav, for fremstilling av et medikament for å behandle og/eller forhindre onkologiske tilstander.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0601962.4A GB0601962D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-01-31 | Therapeutic agents |
PCT/GB2007/000310 WO2007088345A1 (en) | 2006-01-31 | 2007-01-30 | Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20083739L NO20083739L (no) | 2008-08-29 |
NO341064B1 true NO341064B1 (no) | 2017-08-14 |
Family
ID=36100789
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20083739A NO341064B1 (no) | 2006-01-31 | 2008-08-29 | Tieno-pyridinderivater eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksyd derav, og deres anvendelse i terapi, og til fremstilling av et medikament, samt et farmasøytisk preparat derav. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8283359B2 (no) |
EP (1) | EP1981892B1 (no) |
JP (1) | JP5249787B2 (no) |
KR (1) | KR101446919B1 (no) |
CN (1) | CN101379067B (no) |
AU (1) | AU2007211377B2 (no) |
BR (1) | BRPI0708016B1 (no) |
CA (1) | CA2640594C (no) |
CY (1) | CY1115404T1 (no) |
DK (1) | DK1981892T3 (no) |
EA (1) | EA016128B1 (no) |
EC (1) | ECSP088704A (no) |
ES (1) | ES2471970T3 (no) |
GB (1) | GB0601962D0 (no) |
HK (1) | HK1125924A1 (no) |
HR (1) | HRP20140503T1 (no) |
IL (1) | IL192603A (no) |
MY (1) | MY146387A (no) |
NO (1) | NO341064B1 (no) |
NZ (1) | NZ569638A (no) |
PL (1) | PL1981892T3 (no) |
PT (1) | PT1981892E (no) |
RS (1) | RS53342B (no) |
SI (1) | SI1981892T1 (no) |
UA (1) | UA95939C2 (no) |
WO (1) | WO2007088345A1 (no) |
ZA (1) | ZA200807447B (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0601962D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Ucb Sa | Therapeutic agents |
GB0616214D0 (en) * | 2006-08-15 | 2006-09-27 | Ucb Sa | Therapeutic Agents |
GB0714384D0 (en) | 2007-07-23 | 2007-09-05 | Ucb Pharma Sa | theraputic agents |
NZ586575A (en) * | 2007-12-21 | 2012-03-30 | Genentech Inc | Azaindolizines and methods of use |
WO2009093008A1 (en) * | 2008-01-21 | 2009-07-30 | Ucb Pharma S.A. | Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors |
GB0811304D0 (en) | 2008-06-19 | 2008-07-30 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
JP5503930B2 (ja) * | 2009-09-18 | 2014-05-28 | 住友化学株式会社 | 3−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法およびそのクエン酸塩 |
US9376709B2 (en) | 2010-07-26 | 2016-06-28 | Biomatrica, Inc. | Compositions for stabilizing DNA and RNA in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures |
WO2012018639A2 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Biomatrica, Inc. | Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures |
EP3249054A1 (en) | 2012-12-20 | 2017-11-29 | Biomatrica, INC. | Formulations and methods for stabilizing pcr reagents |
EP2959013A2 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Novartis AG | Novel androgen receptor mutation |
EA201690089A1 (ru) | 2013-06-11 | 2017-04-28 | Латвийский Институт Органического Синтеза | ТИЕНО[2,3-b]ПИРИДИНЫ КАК МОДУЛЯТОРЫ СОСТОЯНИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ |
EP3632208A1 (en) | 2013-06-13 | 2020-04-08 | Biomatrica, INC. | Cell stabilization |
EP3942931A1 (en) | 2014-06-10 | 2022-01-26 | Biomatrica, INC. | Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures |
CN105384754B (zh) * | 2014-09-02 | 2018-04-20 | 上海科州药物研发有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途 |
WO2017033113A1 (en) | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor |
CN108700498B (zh) | 2015-12-08 | 2021-07-13 | 生物马特里卡公司 | 降低红细胞沉降速率 |
MX2019013561A (es) * | 2017-05-19 | 2022-02-09 | Nflection Therapeutics Inc | Compuestos de pirrolopiridina-anilina para el tratamiento de trastornos dermicos. |
MA49140A (fr) * | 2017-05-19 | 2020-03-25 | Nflection Therapeutics Inc | Composés hétéroaromatiques-aniline fusionnés pour le traitement de troubles dermiques |
CN109836434B (zh) * | 2017-11-27 | 2020-09-25 | 上海宇耀生物科技有限公司 | 噻吩并环类化合物及其合成方法和应用 |
MA55141A (fr) | 2018-11-20 | 2021-09-29 | Nflection Therapeutics Inc | Composés cyanoaryl-aniline pour le traitement d'affections de la peau |
CA3120351A1 (en) * | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Nflection Therapeutics, Inc. | Aryl-aniline and heteroaryl-aniline compounds for treatment of skin cancers |
WO2020188015A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
US20220401436A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-12-22 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
CN111138449B (zh) * | 2020-01-15 | 2022-11-29 | 四川大学华西医院 | 双靶向erk1和erk5抑制剂的制备及其抗肿瘤应用 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
GB202205203D0 (en) | 2022-04-08 | 2022-05-25 | UCB Biopharma SRL | Combination with inhibitor |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004000846A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Celltech R & D Limited | Arylamine substututed bicyclic heteroaromatic compounds as p38 kinase inhibitors |
US20040138251A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-07-15 | Wyeth | Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors |
WO2004113348A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Celltech R & D Limited | Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors |
WO2005023818A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Gpc Biotech Ag | Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ501277A (en) | 1997-07-01 | 2002-12-20 | Warner Lambert Co | -2(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors |
US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
BR9916857A (pt) | 1999-01-13 | 2001-12-04 | Warner Lambert Co | 4 heteroaril diarilaminas |
KR20020002370A (ko) | 1999-01-13 | 2002-01-09 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 벤조헤테로사이클 및 mek 억제제로서의 그의 용도 |
PT1301472E (pt) | 2000-07-19 | 2014-05-15 | Warner Lambert Co | Ésteres oxigenados de ácidos 4-iodo fenilamino benzidroxâmicos |
TW200406203A (en) | 2002-03-13 | 2004-05-01 | Array Biopharma Inc | N3 alkylated banzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
EP2275102B1 (en) | 2002-03-13 | 2015-07-29 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
US7235537B2 (en) | 2002-03-13 | 2007-06-26 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
US20030225273A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-12-04 | Michaelides Michael R. | Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors |
CA2508780A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
JP2007516161A (ja) | 2003-06-20 | 2007-06-21 | セルテック アール アンド ディ リミテッド | キナーゼ阻害剤としてのチエノピリドン誘導体 |
US20050049276A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-03-03 | Warner-Lambert Company, Llc | Imidazopyridines and triazolopyridines |
EP1651214B1 (en) | 2003-07-24 | 2009-09-16 | Warner-Lambert Company LLC | Benzimidazole derivatives as mek inhibitors |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
JP5046649B2 (ja) | 2003-11-19 | 2012-10-10 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Mekの二環系阻害剤及びその使用方法 |
US7217723B2 (en) * | 2004-02-02 | 2007-05-15 | Eisai Co., Ltd. | Heterocyclic compound having oxime group |
CN101305010A (zh) * | 2005-09-01 | 2008-11-12 | 阿雷生物药品公司 | Raf抑制剂化合物及其用法 |
CN109053523B (zh) | 2005-10-07 | 2022-03-25 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | 作为用于治疗增生性疾病的mek抑制剂的吖丁啶 |
GB0601962D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Ucb Sa | Therapeutic agents |
TW200808769A (en) | 2006-04-18 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
GB0616214D0 (en) * | 2006-08-15 | 2006-09-27 | Ucb Sa | Therapeutic Agents |
CN101528231A (zh) | 2006-08-16 | 2009-09-09 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | 在癌症的治疗中使用pi3k和mek调控剂 |
CA2671982C (en) | 2006-12-14 | 2016-01-26 | Exelixis, Inc. | Methods of using mek inhibitors |
GB0714384D0 (en) | 2007-07-23 | 2007-09-05 | Ucb Pharma Sa | theraputic agents |
WO2009093008A1 (en) * | 2008-01-21 | 2009-07-30 | Ucb Pharma S.A. | Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors |
GB0811304D0 (en) * | 2008-06-19 | 2008-07-30 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
-
2006
- 2006-01-31 GB GBGB0601962.4A patent/GB0601962D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-01-30 SI SI200731467T patent/SI1981892T1/sl unknown
- 2007-01-30 WO PCT/GB2007/000310 patent/WO2007088345A1/en active Application Filing
- 2007-01-30 AU AU2007211377A patent/AU2007211377B2/en active Active
- 2007-01-30 KR KR1020087018972A patent/KR101446919B1/ko active IP Right Grant
- 2007-01-30 NZ NZ569638A patent/NZ569638A/en unknown
- 2007-01-30 BR BRPI0708016-6A patent/BRPI0708016B1/pt active IP Right Grant
- 2007-01-30 DK DK07705076.3T patent/DK1981892T3/da active
- 2007-01-30 EP EP07705076.3A patent/EP1981892B1/en active Active
- 2007-01-30 ZA ZA200807447A patent/ZA200807447B/xx unknown
- 2007-01-30 MY MYPI20082765A patent/MY146387A/en unknown
- 2007-01-30 CA CA2640594A patent/CA2640594C/en active Active
- 2007-01-30 PL PL07705076T patent/PL1981892T3/pl unknown
- 2007-01-30 JP JP2008552878A patent/JP5249787B2/ja active Active
- 2007-01-30 CN CN2007800040774A patent/CN101379067B/zh active Active
- 2007-01-30 EA EA200801684A patent/EA016128B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-01-30 RS RS20140304A patent/RS53342B/en unknown
- 2007-01-30 PT PT77050763T patent/PT1981892E/pt unknown
- 2007-01-30 UA UAA200809945A patent/UA95939C2/ru unknown
- 2007-01-30 ES ES07705076.3T patent/ES2471970T3/es active Active
-
2008
- 2008-07-03 IL IL192603A patent/IL192603A/en active IP Right Grant
- 2008-07-30 US US12/182,931 patent/US8283359B2/en active Active
- 2008-08-28 EC EC2008008704A patent/ECSP088704A/es unknown
- 2008-08-29 NO NO20083739A patent/NO341064B1/no unknown
-
2009
- 2009-04-20 HK HK09103590.9A patent/HK1125924A1/xx unknown
-
2012
- 2012-09-05 US US13/604,282 patent/US8394822B2/en active Active
-
2013
- 2013-02-06 US US13/760,788 patent/US8604051B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-02 HR HRP20140503TT patent/HRP20140503T1/hr unknown
- 2014-06-11 CY CY20141100415T patent/CY1115404T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004000846A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Celltech R & D Limited | Arylamine substututed bicyclic heteroaromatic compounds as p38 kinase inhibitors |
US20040138251A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-07-15 | Wyeth | Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors |
WO2004113348A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Celltech R & D Limited | Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors |
WO2005023818A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Gpc Biotech Ag | Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BREMNER, D. H. ET AL: "The synthesis of thienopyridines from ortho-halogenated pyridine derivatives. Part 3" SYNTHESIS , (8), 1095-1097, Dated: 01.01.0001 * |
ERIAN, AYMAN WAHBA ET AL: "An Easy Direct Conversion of Pyridine- and Pyrimidinethiones into Multi-Fused Heterocyclic Compounds" BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN , 71(10), 2387-2391, 1998., Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO341064B1 (no) | Tieno-pyridinderivater eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksyd derav, og deres anvendelse i terapi, og til fremstilling av et medikament, samt et farmasøytisk preparat derav. | |
EP2183253B1 (en) | Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors | |
US8487101B2 (en) | Thieno-pyridine derivatives as MEK inhibitors | |
EA017187B1 (ru) | Конденсированные производные тиазола в качестве ингибиторов киназ | |
EP2499144B1 (en) | Quinoline and quinoxaline derivatives as kinase inhibitors | |
EP1591443B1 (en) | Pyrazole derivative | |
EP2346878B1 (en) | Fused pyridine derivatives as kinase inhibitors | |
US8785628B2 (en) | Triazine derivatives as kinase inhibitors | |
PL211096B1 (pl) | Pochodne indolu, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych indolu i związki pośrednie | |
BRPI0713576A2 (pt) | composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para prevenir e/ou tratar condição, distúrbio e doença, para aumentar a formação óssea, para aumentar a formação óssea de estrutura esponjosa e/ou nova formação óssea, para aumentar a densidade mineral óssea, para reduzir a incidência de fratura e para melhorar a cicatrização de fratura, e, processo para preparar um composto | |
WO2011058111A1 (en) | Aminopurine derivatives as kinase inhibitors | |
WO2007008143A1 (en) | Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa | |
JP2011504164A (ja) | キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体 | |
MX2008009610A (en) | Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors | |
CN118359584A (zh) | 二氢吡唑类化合物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: UCB BIOPHARMA SRL, BE |