CN101528231A - 在癌症的治疗中使用pi3k和mek调控剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了利用抑制激酶、更具体地说抑制MEK和PI3K的化合物的组合来治疗癌症的方法。

Description

在癌症的治疗中使用PI3K和MEK调控剂
发明领域
本发明涉及利用调控蛋白激酶酶活性及得到的细胞活性调节(诸如增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移、化学侵袭和代谢)的化合物组合来治疗癌症的方法。具体而言，本发明涉及抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的化合物与抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径的化合物的联合使用。
背景技术
用于治疗癌症的试剂的特异性的改进是非常令人感兴趣的，这是因为如果与这些试剂的施用相关的副作用被降低则能实现治疗益处。传统上，癌症治疗的显著进步与鉴别出通过新型机制发挥作用的治疗试剂相关。
蛋白激酶是能催化蛋白的磷酰化，特别是蛋白的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基的磷酰化的酶。这一看似简单的行为的结果是令人惊奇的；细胞分化和增殖，即事实上一种方式或另一种方式的细胞生命的所有方面均取决于蛋白激酶活性。此外，异常的蛋白激酶活性与从诸如牛皮癣等非危及生命的疾病至诸如神经胶母细胞瘤(脑癌)等极其致命的疾病的大量疾病相关。
蛋白激酶可分为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶具有细胞外部分、跨膜部分和细胞内部分，而非受体型酪氨酸激酶则整体在细胞内。它们由具有不同生物活性的大量跨膜受体组成。实际上，已鉴别出大约20个不同的受体型酪氨酸激酶亚族。被称之为HER亚族的一个酪氨酸激酶亚族由EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4组成。迄今为止已鉴别出的该受体亚族的配体包括表皮生长因子、TGF-α、双调蛋白(amphiregulin)、HB-EGF、β细胞素蛋白(betacellulin)和调蛋白。这些受体型酪氨酸激酶的另一亚族是胰岛素亚族，其包括INS-R、IGF-IR和IR-R。PDGF亚族包括PDGF-α和β受体、CSFIR、c-kit和FLK-II。此外，还有FLK家族，由激酶插入区受体(KDR)、胎肝激酶、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和类fms酪氨酸激酶-1(flt-1)组成。PDGF和FLK家族因两类的相似性而通常被同时考虑。受体型酪氨酸激酶的详细讨论参见Plowman等，DN & P 7(6)：334-339，1994，该文献在此以引用的方式引入。
非受体型酪氨酸激酶也由大量亚族构成，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK。这些亚族进一步细分为不同的受体。例如，Src亚族是最大的亚族之一并包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。Src亚族的酶与癌变相关。非受体型酪氨酸激酶的更详细的讨论参见Bolen，Oncogene，8：2025-2031(1993)，其在此以引用的方式引入。
由于蛋白激酶及其配体在各种细胞活性中起着至关重要的作用，蛋白激酶活性的失调可导致被改变的细胞性质，诸如与癌相关的失控细胞生长。除肿瘤学指示之外，在许多其它病理疾病中也牵涉到被改变的激酶信号。这些疾病包括但不限于：免疫疾病、心血管疾病、发炎疾病和变性疾病。因此，受体和非受体蛋白激酶均是有吸引力的小分子药物研发的目标。
对于抗血管形成和抗增殖活性，小分子调控的一个特别有吸引力的目标是MEK。MEK-ERK信号传导级联是对生长因子、细胞因子和荷尔蒙发生应答从而调节细胞生长、增殖、分化和凋亡的保守途径。该途径操作Ras下游，Ras在人类肿瘤中经常被上调或突变。已证实MEK是Ras功能的关键效应子。大部分人类癌症，包括80％的胰腺癌、50％的结直肠癌和40％的肺癌中具有活动的Ras突变。已经显示，ERK路径的抑制、尤其是MEK激酶活性的抑制将主要由于细胞细胞接触、运动力的减少以及血管内皮生长因子(VEGF)表达的下调从而导致抗转移和抗血管形成活性。此外，在细胞培养和体内人类肿瘤异种移植的原发和转移生长中所见到，显型负突变MEK或ERK降低了突变Ras的转化能力。因此，MEK-ERK信号传导途径是合适的治疗介入的靶定途径。
因此，需要鉴别特异性地抑制、调节和/或调控激酶(尤其是MEK)的信号传导的小分子化合物以作为治疗或防治与癌相关的疾病状态的手段，而这也正是本发明的目的。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Kα)，一种双重特异性蛋白激酶，是由85kDa的调节亚单元和110kDa的催化亚单元构成。由此基因编码的蛋白代表了下述催化亚单元，所述催化亚单元使用ATP对PtdIns、PtdIns4P和PtdIns(4，5)P2进行磷酰化。在细胞骨架重组、细胞凋亡、膜泡运输、增殖和分化过程的调节控制中牵涉到PI3Kα。PIK3CA增加的拷贝数和表达与大量恶性肿瘤相关，诸如卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、大肠癌和胶质母细胞瘤等。肿瘤抑制子PTEN通过多种机制抑制细胞生长。PTEN能使PIK3CA的主要产物PIP3脱磷酰化。而PIP3对于蛋白激酶B(AKT1，PKB)向细胞膜的迁移来说是必需的，在这里其被磷酰化并被上游激酶所活化。PTEN对细胞死亡的作用经PIK3CA/AKT1途径进行介导。
因此，本发明的一个目的是鉴别特异性地抑制、调节和/或调控激酶，尤其是磷脂酰肌醇3-激酶的信号传导的小分子化合物从而治疗、防治和/或抑制与癌相关的疾病和病症。
通常采用组合疗法以克服药物耐受性。达沙替尼(dasatinib)或尼罗替尼(nilotinib)(AMN-107)与当前标准CML疗法，即依马替尼(imatinib)(Gleevec
Figure A20078003849600571
)联合的临床试验正在进行当中(ClinicalTrials.gov)。在临床前研究中，达沙替尼与Gleevec
Figure A20078003849600572
联合已显示出抗除T315I之外的各种Abl突变的提高功效(O′Hare T，Walters DK，Stoffregen EP等，“Combined Abl inhibitor therapy for minimizing drug resistance in chronicmyeloid leukemia：Src/Abl inhibitors are compatible with imatinib”，ClinCancer Res.11，6987-6993(2005))。最近，B-RAF中的特别突变已显示出使得利用抑制MEK的化合物进行的细胞和肿瘤的治疗的灵敏性降低(Solit等，Nature online，第1-5页，2005年11月6日)。治疗多条激酶途径的组合疗法应当能消除该降低的灵敏性。
发明内容
本发明提供了一种使用下述组合来治疗增殖性疾病如癌症的方法，所述组合由式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的MEK抑制剂与式VI、VIa、VIb或VII的PI3K抑制剂组成，或者由式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的MEK抑制剂与式VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、XI或XI的PI3K抑制剂组成。
在一个实施方式中，在节I中，式I的MEK抑制剂如下所示：
Figure A20078003849600581
并且任选地是其可药用盐或溶剂化物，其中A环、X、R1、R2、R4、R5、R6和R7如下节I中所限定般。
在一个实施方式中，在节II中，式VI的PI3K抑制剂如下所示：
Figure A20078003849600582
并且任选地是其可药用盐、水化物或溶剂化物，其中X、R1、R2、R4、R5和R6如下节II中所限定般。
在一个实施方式中，在节III中，式VIII的PI3K抑制剂如下所示：
Figure A20078003849600583
并且任选地是其可药用盐、水化物或溶剂化物，其中W1、W2、W3、W4、A、X、R4和B如下节III中所限定般。
本发明包括使用在节I中披露的MEK抑制剂与节II或节III的PI3K抑制剂的组合来治疗增殖性疾病和病症，尤其是癌症，这种治疗包括向患者施用式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的化合物与式VI、VIa、VIb或VII的化合物的组合或者式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的化合物与式VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X或XI的化合物的组合，或者上述组合的药物组合物。
以上仅仅总结了本发明的某些实施方式而并非旨在实质性限制。这些实施方式以及其它实施方式将在下文中更完整地进行描述。本文中所参考的专利和科学文献构筑了本领域技术人员能够获知的知识。本文中引用的授权专利、申请和参考文献在此以引用的方式引入，其范围如同每一篇具体地和独立地标明为以引用的方式引入。在出现不一致的情况下，以本公开为准。
具体实施方式
以下适用于所有的三节。
本文中描述的每个反应的“产率”表示为理论产率的百分数。
本发明的一些化合物可具有芳香杂环体系的亚氨基、氨基、氧代或羟基取代基。针对本发明的目的，应当理解这些亚氨基、氨基、氧代或羟基取代基可以其相应的互变异构体形式，即分别为氨基、亚氨基、羟基或氧代形式存在。
本发明的化合物根据国际纯粹化学与应用化学联合会(IUPAC)、国际生物化学与分子生物学联合会(IUBMB)和化学文摘服务社(CAS)承认的系统命名法进行命名。
本发明的化合物或其可药用盐在其结构中可具有不对称碳原子、被氧化的硫原子或季铵化的氮原子。
本发明的化合物及其可药用盐可以以单一立体异构体、外消旋体、以及作为对映异构体和非对映异构体的混合物存在。所述化合物也可以以几何异构体存在。所有这些单一的立体异构体、外消旋体及其混合物、以及几何异构体均被包括在本发明的范围之内。
假定在出于构建化合物的目的而考虑本发明的化合物的一般描述时，这样的构建将导致形成稳定的结构。即，本领域技术人员将认识到存在一些理论上的结构通常不被认为是稳定的化合物(即，立体上实用和/或合成上可行的)。
当带有其成键结构的特定基团表示为与两个结合部分相连时，即两价基团，例如-OCH2-，则应当理解两个结合部分之一可以位于所述特定基团的一侧，而另一个基团则连接于所述特定基团的另一侧，除非另外清楚地标明。换一种说法，二价基团并非解释为局限于所描绘的取向，例如“-OCH2-”并非仅仅指如图所示的“-OCH2-”，而且还指“-CH2O-”。
除以上所叙述的优选实施方式，还优选的是包括优选实施方式组合的实施方式。
由立体异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物制备和/或分离和离析单一立体异构体的方法在本领域中广为所知。例如，光学活性(R)-和(S)-异构体可采用手性合成子或手性试剂进行制备，或者采用传统技术进行拆分。对映异构体(R-和S-异构体)可由本领域技术人员已知的方法进行拆分，例如通过：形成可例如通过结晶被分离的非对映异构盐或复合物；通过形成可例如通过结晶被分离的非对映异构衍生物；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶氧化或还原，随后分离经修饰和未经修饰的对映异构体；或者在手性环境(例如手性载体诸如连有手性配体的硅胶或者手性溶剂)中的气-液或液相色谱。应当理解的是当通过以上所述的分离步骤将所需的对映异构体转变为另一化学实体时，需要另一步骤释放所需的对映异构体形式。另一种方式，通过使用光学活性试剂、物质、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过不对称变形将一种对映异构体转变为另一种对映异构从而合成特定的对映异构体。对于其中富含特定对映异构体的对映异构体混合物，通过重结晶可以使主要对映异构体成分进一步的富集(伴随产率的损失)。
出于本发明的目的，“患者”包括人和其它动物(尤其是哺乳动物)及其它生物体。因此，所述方法可适用于人类治疗和兽医治疗。在优选实施方式中，所述患者是哺乳动物，在最优选的实施方式中，所述患者是人。
“激酶依赖性疾病或病症”指依赖于一种或多种蛋白激酶的活性的病理病症。激酶直接或者间接参与到包括增殖、粘着、迁移、分化和侵入在内的各种细胞活动的信号传导途径中。与激酶活性相关的疾病包括肿瘤生长、支持实体肿瘤生长的病理新血管生成，并且与其它涉及局部过量血管生成的病症如眼部疾病(糖尿病视网膜病变、年龄相关黄斑退行性病变等)和发炎(牛皮癣、风湿性关节炎)相关联。
不希望受限于理论，磷酸酶在“激酶依赖性疾病或病症”中作为激酶的同源物而发挥作用；即，激酶磷酰化而磷酸酶脱磷酰化，例如蛋白底物。因此，本发明的化合物，在如本文所述般调控激酶活性的同时，也直接或间接地调控磷酸酶的活性。该附加的调控如果存在则对于本发明的化合物对相关的或相互依赖的激酶或激酶家族的活性具有协同作用。在任一情况下，如之前所述，本发明的化合物可用于治疗其部分特征为异常水平的细胞增殖(即肿瘤生长)、程序性细胞死亡(细胞凋亡)、细胞迁移和侵入以及与肿瘤生长相关的血管新生的疾病。
“治疗有效量”是在施用于患者时能缓解疾病症状的本发明的化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量将根据所述化合物、疾病状态及其严重性、被治疗的患者的年龄等而变化。根据其拥有的知识和本发明公开，本领域技术人员可例行地确定治疗有效量。
“癌症”指细胞增殖性疾病状态，包括但不限于心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：肺癌(鳞状上皮细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(bronchiolar)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌(adenocarcinoma)、淋巴瘤、类癌、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、子宫肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、肾母肿瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、软骨瘤(软骨多发性外生性骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[pinealoma]、多形性成胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、前肿瘤宫颈不典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、颗粒腱鞘细胞瘤、卵巢支持间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄簇状肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液：血液(髓细胞性白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、鼹鼠发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病；肾上腺：神经母细胞瘤和乳腺癌。因此，本文中提供的术语“癌性细胞”包括受任一上述病症折磨的细胞。
“可药用的酸加成盐”指保持了游离碱的生物效用，并且非生物上或其它方面不利的，与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸以及诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等有机酸形成的盐。
“可药用的碱加成盐”指由钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等碱衍生的那些。示例性的盐有铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。由可药用的有机非毒性碱衍生的盐包括但不限于以下胺的盐：伯胺、仲胺和叔胺、包括天然取代胺的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。示例性的有机碱有异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。(参见例如M.Berge等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，在此以引用的方式引入)。
“代谢物”指在动物或人体内由代谢或生物转化形成的化合物或其盐的断裂产物或最终产物；例如，通过氧化、还原或水解生物转化为更极性的分子，或者生物转化为轭合物(参见Goodman和Gilman，″ThePharmacological Basis of Therapeutics″8.sup.th Ed.，Pergamon Press，Gilman等(eds)，1990对生物转化的讨论)。如本文所使用的，本发明的化合物或其盐的代谢物可以在体内是所述化合物的生物活性形式。在一个例子中，可使用前体药物使得生物活性形式，代谢物，在体内释放。在另一个例子中，生物活性代谢物是偶然发现的，即本身并未进行前体药物设计。根据本发明公开，本发明的化合物的代谢物活性的检验对于本领域技术人员而言是已知的。
此外，本发明的化合物能够以非溶剂化形式存在和以与诸如水、乙醇等可药用溶剂形成的溶剂化形式存在。通常而言，对于本发明的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
此外，本发明的化合物旨在涵盖采用包括组合化学在内的标准有机合成技术或者通过诸如细菌消化、代谢、酶转换等生物方法制得的化合物。
本文所使用的“进行治疗”或“治疗”涵盖了人体内疾病态的治疗，其中疾病态的特征在于异常细胞增殖和侵入，并且包括以下至少一种：(i)防止在人体中发生所述疾病态，尤其是当此人出现患上所述疾病态的倾向而还未被诊断出患上时；(ii)抑制所述疾病态，即阻止其发展；和(iii)缓解所述疾病态，即导致所述疾病态消退。如在本领域中已知，全身性相比局部输送、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病况严重性的调整是必须的，并且通过本领域技术人员的例行试验可确定。
本领域技术人员将理解某些结晶的蛋白-配体复合物，具体为IRK、IGF1R、c-Met、c-Kit、KDR、flt-3或flt-4-配体复合物及其相应的x-射线坐标可用于揭示有助于理解本文所描述的激酶的生物活性的新结构信息。同样，上述蛋白的关键结构特征，尤其是配体结合位点的形状可用于激酶的选择性调控子的设计或鉴别方法，以及可用于解析具有相似特征的其它蛋白的结构。这些将本发明的化合物作为其配体部分的蛋白-配体复合物是本发明的实施方式。
同样，本领域技术人员将理解这些适宜的x-射线质量的晶体可用作鉴别能结合并调节激酶活性的候选试剂的方法的一部分。这些方法特征在于以下实施方式：a)将定义处于某种构象中的激酶的配体结合域的信息(例如，由以上所述的合适的x-射线质量晶体得到的x-射线结构坐标定义)输入到合适的计算机程序中，其中所述计算机程序创建了配体结合域的三维结构模型，b)将候选试剂的三维结构模型输入所述计算机程序，c)将候选试剂的模型添加到配体结合域模型上，和d)对候选试剂模型是否能在空间上适合配体结合域进行评价。实施方式a-d并非必须以上述顺序进行。这些方法可进一步包括：利用三维结构进行合理的药物设计，并协同计算机建模选择潜在的候选试剂。
此外，本领域技术人员将能理解这些方法可进一步包括：在激酶调控生物活性试验中采用经判定能在空间上适合配体结合域的候选试剂，并确定所述候选试剂是否能在试验中调控激酶活性。这些方法还可以包括将经判定能调节激酶活性的候选试剂施用给患有如上所述的可经激酶调节治疗的病症的哺乳动物。
并且，本领域技术人员将理解，本发明的化合物还可用于评价测试试剂与含有激酶配体结合域的分子或分子复合物相结合的能力的方法。这些方法的特征在于以下实施方式：a)利用由合适的激酶x-射线质量晶体获得的结构坐标创建激酶结合袋的计算机模型，b)采用计算机算法进行测试试剂和结合袋计算模型间的匹配运算，和c)分析匹配运算结果从而量化测试试剂和结合袋计算机模型间的结合。
一般施用
本发明的化合物或其可药用盐，以其纯净形式或在适合的药物组合物中的施用可通过任何可接受的施用模式或提供相似效用的试剂进行。因此，可以以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型如片剂、栓剂、丸剂、软质弹性和硬质明胶胶囊剂、粉剂、溶液剂、悬浮液剂或气雾剂等，优选为以适用于精确剂量便捷施用的单位剂型进行例如口腔、鼻腔、肠胃外(静脉、肌肉或皮下)、局部、透过皮肤、阴道内、膀胱内、脑池内或直肠内施用。
所述组合物将包括传统药物载体或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物，此外，还可以包括其它医用试剂、药物试剂、载体、佐剂等。本发明的组合物可与通常施用于进行癌症治疗的患者的抗癌剂或其它试剂联合使用。佐剂包括防腐剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、香味剂、乳化剂和分配剂。微生物作用的防止可由各种抗菌剂和抗真菌剂确保，例如尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还希望包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延缓吸收的试剂实现，例如单硬脂酸铝和明胶。
如果需要，本发明的药物组合物也可以含有少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，如例如柠檬酸、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸盐、丁基化羟基甲苯等。
适用于肠胃外施用的组合物可包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳化液，以及能重新构建为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或载体包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和诸如油酸乙酯等可注射有机酯。可例如通过使用诸如卵磷脂等涂层、在分散剂的情况下通过保持所需粒径以及通过使用表面活性剂从而保持合适的流动性。
一条优选的施用途径是口服，采用可根据被治疗的疾病状态严重程度进行调整的合宜的每日用药制度。
口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性惯用赋形剂(或载体)诸如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填料或增补剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如纤维素衍生物、淀粉、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如丙三醇，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、交联羧甲纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收加速剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如粘土、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物相混合。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
如上所述的固体剂型可制备具有包衣和外壳，诸如本领域中广泛已知的肠溶衣和其它涂层。它们可含有镇静剂，并且也可以是以延缓方式在肠道某个部位释放活性化合物的组合物。能使用的包埋组合物的例子是聚合性物质和蜡。如果合适，活性化合物也可以是一种或多种以上所述的赋形剂的微包封形式。
用于口服施用的液体剂型包括可药用乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这些剂型可例如如下进行制备，即通过将本发明的化合物或其可药用盐及任选的药物佐剂溶解、分散到下述物质中以形成溶液或悬浮液：载体，诸如水、盐水、葡聚糖水溶液、丙三醇、乙醇等；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺等；油(特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯；或者这些物质的混合物等。
除上述活性化合物之外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧化异硬脂酸醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、亚氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄芪胶或者这些物质的混合物等。
用于直肠施用的组合物例如是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡等合适的非刺激性赋形剂或载体相混合，它们在常温为固体但在体温下为液体，因此当在合适的体腔中熔化并释放其中的活性成分。
本发明的局部施用剂型包括药膏剂、粉末剂、喷雾剂和吸入剂。活性成分在无菌环境下与生理可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或需要时加入的推进剂相混合。眼用制剂、眼膏、粉末和溶液也被设想为在本发明的范围之内。
通常，根据预期施用模式，所述可药用组合物将含有约1重量％至约99重量％的本发明的化合物或其可药用盐，和99重量％至1重量％的合适的药用赋形剂。在一个例子中，所述组合物将具有约5重量％至约75重量％的本发明的化合物或其可药用盐，其余为合适的药用赋形剂。
对于本领域技术人员，制备这些剂型的实际方法是已知或显而易见的，例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18th版，(MackPublishing Company，Easton，Pa.，1990)。在任何情况下，施用的组合物含有治疗有效量的本发明的化合物或者可药用盐以用于根据本发明的教导的疾病态的治疗。
本发明的化合物或其可药用盐以根据诸多因素而变化的治疗有效量进行施用，这些因素包括所采用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、具体疾病状态的严重性和正在接受的疗法。本发明的化合物将以每天约0.1至约1,000mg的剂量水平施用给患者。对于体重约70公斤的正常成年人，每天每公斤体重约0.01至约100mg可以作为例子。然而，具体的使用剂量可以变化。例如，剂量可取决于大量因素，包括患者的要求、被治疗的病况的严重性和所使用的化合物的药理活性。本领域技术人员已知能确定对于具体患者的最佳剂量。
一般合成部分
本发明的化合物或其可药用盐在其结构中可具有不对称碳原子、被氧化的硫原子或季铵化氮原子。
假定在出于构建化合物的目的而考虑本发明的化合物的一般描述时，这样的构建将导致形成稳定的结构。即，本领域技术人员将认识到存在一些理论上的结构通常不被认为是稳定的化合物(即，立体上实用和/或合成上可行的)。
本发明的化合物及其可药用盐可以以单一立体异构体、外消旋体，以及作为对映异构体和非对映异构体的混合物存在。所述化合物也可以以几何异构体存在。所有这些单一的立体异构体、外消旋体及其混合物，以及几何异构体均被包括在本发明的范围之内。
由立体异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物制备和/或分离和离析单一立体异构体的方法在本领域中广为所知。例如，光学活性(R)-和(S)-异构体可采用手性合成子或手性试剂进行制备，或者采用传统技术进行拆分。对映异构体(R-和S-异构体)可由本领域技术人员已知的方法进行拆分，例如通过：形成可例如通过结晶被分离的非对映异构盐或复合物；通过形成可例如通过结晶被分离的非对映异构衍生物；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶氧化或还原，随后分离经修饰和未经修饰的对映异构体；或者在手性环境(例如手性载体诸如连有手性配体的硅胶或者手性溶剂)中的气-液或液相色谱。应当理解的是当通过以上所述的分离步骤将所需的对映异构体转变为另一化学实体时，需要另一步骤释放所需的对映异构体形式。另一种方式，通过使用光学活性试剂、物质、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过不对称变形将一种对映异构体转变为另一种对映异构从而合成特定的对映异构体。对于其中富含特定对映异构体的对映异构体混合物，通过重结晶可以使主要对映异构体成分进一步的富集(伴随产率的损失)。
此外，本发明的化合物能够以非溶剂化，以及以与诸如水、乙醇等可药用溶剂形成的溶剂化形式存在。通常而言，对于本发明的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
此外，本发明的化合物旨在涵盖采用包括组合化学在内的标准有机合成技术或者通过诸如细菌消化、代谢、酶转换等生物方法制得的化合物。
缩写及其定义
以下缩写和术语在全文中具有所标明的含义：
缩写    含义
  Ac 乙酰基
  br 宽
  ℃ 摄氏度
  c- 环
  CBZ 苄氧基羰基＝苯甲氧基羰基
  d 双重峰
  Dd 双重峰的双重峰
  dt 三重峰的双重峰
  DIPEA N，N-二异丙基乙胺
  DMF N，N-二甲基甲酰胺
  DMSO 二甲亚砜
  EI 电子轰击离子化
  Et 乙基
  g 克
  GC 气相色谱
  h或hr 小时
  HOAc 乙酸
  HOBt 羟基苯并三唑
  HPLC 高压液相色谱
  L 升
  M 摩尔或摩尔浓度
  m 多重峰
  Me 甲基
mesyl   甲磺酰基
mg   毫克
MHz   兆赫(频率)
Min   分钟
mL   毫升
mM   毫摩尔浓度
mmol   毫摩尔
mol   摩尔
MS   质谱分析
MTBE   甲基叔丁基醚
N   当量浓度
NBS   N-溴代丁二酰亚胺
NCS   N-氯代丁二酰亚胺
nM   纳摩尔
NMO   N-甲基吗啉氧化物
NMR   核磁共振谱
PEG   聚乙二醇
pEY   聚-谷氨酰胺，酪氨酸
Ph   苯基
PhOH   苯酚
PfP   五氟苯酚
PfPy   五氟吡啶
PPTS   对甲苯磺酸吡啶
Py   吡啶
  PyBroP   三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
  q   四重峰
  RT   室温
  Sat’d   饱和的
  s   单峰
  s-   仲
  t-   叔
  t或tr   三重峰
  TBDMS   叔丁基二甲基硅基
  TES   三乙基硅基
  TFA   三氟乙酸
  THF   四氢呋喃
  TMOF   原甲酸三甲酯
  TMS   三甲基硅基
  tosyl   对甲基苯磺酰
  Trt   三苯甲基
  μL   微升
  μM   微摩尔
节I
如上所述，本发明涉及式I的化合物，其抑制MEK。
在一个实施方式中，在节I中，本发明提供了下式I的化合物：
Figure A20078003849600721
并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，
其中A环表示亚芳基或杂亚芳基并且A环未被取代或者任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代，其中R10、R12、R14和R16独立地选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、卤代烃氧基、羟基、低级烃氧基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、卤代烃基、-NHS(O)2R8、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’或-NR8C(O)R8’；
X是低级烃基、卤素、卤代烃基或卤代烃氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’或-NR8C(O)R8’；或
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基和杂环烃基未被取代或者任选地被选自卤素、低级烷基、卤代烃基、硝基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、任选地被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个的基团取代，或者
R1和R2与它们所连接的碳一起、R3和R4与它们所连接的碳一起，以及R5和R6与它们所连接的碳一起，以上情形中的任一种形成C(O)或C(＝NOH)；
m是1或2；
R7是氢、卤素或低级烃基；和
R8、R8’和R8”独立地是氢、羟基、烃氧基、取代烃氧基、低级烷基、卤代烃基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被选自低级烷基、卤素、羟基、羟基烃基、低级烃氧基、取代烃氧基、烃氧基烃基、卤代烃基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2，R31是烃基、取代烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基或任选地被取代的杂芳基)、-NR34SO2R34a(其中R34是氢或低级烃基，R34a是低级烃基、低级烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的杂芳基)、-SO2NR35R35a(其中R35是氢或烃基，R35a是低级烃基、低级烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的杂芳基)、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、芳氧基、芳基烃氧基、任选地被取代的杂芳基、-NHC(O)R32(其中R32是低级烷基、低级烯基、烃氧基或环烃基)和-NR30R30’(其中R30和R30’独立地是氢、低级烃基或羟基烃基)和-C(O)NHR33(其中R33是低级烷基、低级烯基、低级炔基或环烃基)的一个、两个、三个、四个或五个基团取代。
在一个实施方式中，在节I中，本发明提供了下式Ia的化合物：
Figure A20078003849600731
并且任选地是其可药用盐或溶剂化物，其中
A环表示亚芳基或杂亚芳基，并且A环任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代，其中R10、R12、R14和16独立地是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、卤代烃氧基、羟基、低级烃氧基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、卤代烃基、-NHS(O)2R8、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’或-NR8C(O)R8’；
X是低级烃基、卤素、卤代烃基或卤代烃氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基和杂环烃基任选地被独立地选自卤素、低级烷基、卤代烃基、硝基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、任选地被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NHS(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个基团取代，或者
R1和R2与它们所连接的碳一起、R3和R4与它们所连接的碳一起，以及
R5和R6与它们所连接的碳一起，以上情形中的任一种形成C(O)或C(＝NOH)；
m是1或2；
R7是氢、卤素或低级烃基；
R8、R8’和R8”独立地是氢、羟基、烃氧基、取代烃氧基、低级烷基、卤代烃基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立地是任选地被独立地选自低级烷基、卤素、羟基、羟基烃基、低级烃氧基、取代烃氧基、烃氧基烃基、卤代烃基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2，R31是烃基、取代烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基或任选地被取代的杂芳基)、-NR34SO2R34a(其中R34是氢或低级烃基，R34a是低级烃基、低级烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的杂芳基)、-SO2NR35R35a(其中R35是氢或烃基，R35a是低级烃基、低级烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的杂芳基)、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、芳氧基、芳基烃氧基、任选地被取代的杂芳基、-NHC(O)R32(其中R32是低级烷基、低级烯基、烃氧基或环烃基)和-NR30R30’(其中R30和R30’独立地是氢、低级烃基或羟基烃基)，和-C(O)NHR33(其中R33是低级烷基、低级烯基、低级炔基或环烃基)的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；和
R9是低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被选自低级烷基、卤素、羟基、卤代烃氧基、卤代烃基、氨基、烃基氨基和二烃基氨基的一个、两个、三个、四个或五个基团取代。
在另一个实施方式中，本发明提供了式I或Ia的化合物，其中R7是卤素，所有其它基团分别与式I或Ia的化合物中定义相同。在另一实施方式中，R7是碘或溴。在另一个实施方式中，R7是碘。在另一个实施方式中，所述化合物是其中R7是碘或溴；A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代的亚苯基；所有其它基团分别与式I或Ia的化合物中定义相同的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了式I或Ia的化合物，其中X是卤素，所有其它基团分别与式I或Ia的化合物中相同定义。在另一个实施方式中，X是氟或氯。在另一个实施方式中，X是氟。在另一个实施方式中，所述化合物是其中X是氟或氯；A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代的亚苯基；所有其它基团分别与式I或Ia的化合物中定义相同的化合物。
在一个实施方式中，本发明提供了式I或Ia的化合物，其中R1R2、R5和R6是氢，所有其它基团分别与式I或Ia的化合物中定义相同。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6是氢；A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代的亚苯基；所有其它基团分别与式I或Ia的化合物中定义相同的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了式I或Ia的化合物，其中A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代的亚苯基环，其中R10、R12、R14、R16，和所有基团分别与式I或Ia的化合物中定义相同。
在一个实施方式中，本发明提供了式I或Ia的化合物，其中R7和X是卤素，所有其它基团分别与式I或Ia的化合物中定义相同。在另一个实施方式中，R7是碘，X是氟。
在另一个实施方式(A1)中，式I或Ia的化合物是其中R7和X是卤素；A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个、四个基团取代的亚苯基；所有其它基团分别与式I或Ia的化合物中定义相同的化合物。在另一个实施方式中，R7是碘和X是氟；A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代的亚苯基；所有其它基团分别与式I或Ia的化合物中定义相同。
在另一个实施方式(A2)中，本发明提供了式I或Ia的化合物，其中A环是亚苯基；R14和R16是氢；R10和R12独立地是氢或卤素；所有其它基团分别与式I或Ia的化合物中定义相同。在另一个实施方式中，R10和R12独立地是氢或氟。在另一个实施方式中，R10是3-氟和R12是氢。在另一个实施方式中，R10和R12是氟。在另一个实施方式中，R10和R12是3-氟和4-氟，4-氟和5-氟，或者4-氟和6-氟。
在本发明的另一个实施方式(A3)中，式I或Ia的化合物是其中R1、R2、R5和R6是氢；A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代的亚苯基环；且所有其它基团分别与式I或Ia的化合物中定义相同的化合物。
在另一个实施方式(A4)中，本发明提供了式Ia的化合物，其中A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代的亚苯基；X、R7、R10、R12、R14和R16与式Ia的化合物中定义相同；和
R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一个是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被独立地选自卤素、低级烷基、卤代烃基、硝基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、任选地被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NHS(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个基团取代；而R1、R2、R3、R4、R5和R6中的其它则与式Ia的化合物中定义相同；或者
R1和R2与它们所连接的碳一起、R3和R4与它们所连接的碳一起，以及R5和R6与它们所连接的碳一起，以上情形中的任一种形成C(O)或C(＝NOH)；R1、R2、R3、R4、R5和R6中的其它则与式Ia的化合物中定义相同；和
所有其它基团与式Ia中定义相同。
在另一个实施方式(A5)中，本发明提供了式Ia的化合物，其中A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代的亚苯基；X、R7、R10、R12、R14和R16与式Ia的化合物中定义相同；和
R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被独立地选自卤素、低级烷基、卤代烃基、硝基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、任选地被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NHS(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个基团取代；R4与式Ia中定义相同；或者
R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；和
所有其它基团与式Ia中定义相同。
实施方式A5的另一个实施方式是其中R1、R2、R5和R6是氢的化合物。
在另一个实施方式(A6)中，式Ia的化合物，其中A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代的亚苯基；X、R7、R10、R12、R14和R16与式Ia的化合物中定义相同；和R3和R4独立地是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被独立地选自卤素、低级烷基、卤代烃基、硝基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、任选地被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个基团取代；或者
R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；和
所有其它基团与式Ia中定义相同。
实施方式A6的另一个实施方式是其中R1、R2、R5和R6是氢的化合物。
在另一个实施方式(A7)中，本发明提供了式Ia的化合物，其中A环是任选地被R10、R12、R14和R16取代的亚苯基，其中R14和R16是氢，以及其中R10和R12独立地是氢或卤素；X和R7是卤素；R1、R2、R5和R6是氢；和
R3是氢和R4是-NR8R8’(其中R8是氢、羟基、低级烷基、烃氧基、芳基、环烃基、杂芳基或杂环烃基和R8’是羟基、烃氧基、芳基、环烃基、杂芳基或杂环烃基)、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、低级烯基和低级炔基；其中所述低级烯基和低级炔基任选地被独立地选自卤素、低级烷基、卤代烃基、硝基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、任选地被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NHS(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个基团取代；或者
R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；
m、R8”和R9与式Ia的化合物中定义相同；除非在该实施方式中另外指明，R8和R8’及所有其它基团与发明内容中式Ia的化合物中定义相同。
在本发明的另一个实施方式(A8)中，本发明提供了式I或Ia的化合物，其中A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代的亚苯基；R3是氢、卤素、羟基、烃氧基或氨基；且所有其它基团分别与式I或Ia的化合物中定义相同。在另一个实施方式中，R3是氢、氟、羟基、甲氧基或氨基。在另一个实施方式中，R3是氢或羟基。在另一个实施方式中，R3是羟基。
在实施方式A8的另一个实施方式中，X和R7是卤素；A是任选地被R10、R12、R14和R16取代的亚苯基，其中R14和R16是氢以及其中R10和R12独立地是氢或卤素；R1、R2、R5和R6是氢；以及R4分别与式I或Ia中定义相同。
在本发明的另一个实施方式(A9)中，本发明提供了式Ia的化合物，其中A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代的亚苯基；R1、R2、R5和R6是氢；R3是氢、卤素、羟基、烃氧基或氨基；以及R4是被-NR8R8’取代的杂环烃基、杂芳基或烃基，其中R8和R8’和所有其它基团与式Ia中定义相同。
实施方式A9的另一个实施方式是其中R4是被-NR8R8’取代的烃基，其中R8和R8’和所有其它基团与式Ia中定义相同。在另一个实施方式中，所述化合物是式I(c)或I(d)的化合物：
Figure A20078003849600801
其中R3与A9中定义相同；X、R7、R8、R8’、R10、R12、R14和R16与式Ia中定义相同。
实施方式A9的另一个实施方式是其中R4是杂环烃基的化合物。
在实施方式A9的另一个实施方式中，所述化合物中X和R7是卤素；A是任选地被R10、R12、R14和R16取代的亚苯基，其中R14和R16是氢以及其中R10和R12独立地是氢或卤素；R3是羟基；以及R4是被-NR8R8’取代的烃基或者R4是任选地被独立地选自卤素、低级烷基、卤代烃基、硝基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、任选地被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NHS(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的一个、两个或三个基团取代的杂环烃基；以及其中m、R3、R8、R8’、R8”和R9与式Ia中定义相同。
在本发明的另一个实施方式(A10)中，本发明提供了式Ia的化合物，其中A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代的亚苯基；
R4是
a)氢；
b)低级烷基；
c)被一个或两个-OR8取代的烷基，其中R8是氢、芳基或低级烷基，其中R8中的烷基被一个或两个羟基取代；
d)被一个、两个、三个卤素取代的低级烷基；
e)被硝基取代的低级烷基；
f)被-S(O)mR9取代的低级烷基(其中m是0和R9是芳基)；
g)被任选地被取代的杂环烃基取代的低级烷基；
h)低级烯基；
i)-NR8R8’(其中R8和R8’独立地是氢；低级烷基；低级烯基；被一个或两个羟基取代的低级烷基；被一个或两个-NR30R30’取代的低级烷基，其中R30和R30’独立地是氢、烃基或羟基烃基；被任选地被取代的杂芳基取代的低级烷基；或者被任选地被取代的环烃基取代的低级烷基)；
j)-C(O)NR8R8’(其中R8是氢、低级烷基或低级烯基；以及R8’是氢；羟基；低级烷基；低级烯基；被一个或两个羟基取代的低级烷基；被任选地被取代的杂环烃基取代的低级烷基；被-NR30R30’取代的低级烷基，其中R30和R30’独立地是氢、烃基或羟基烃基；或烃氧基)；
k)-NR8C(O)OR8’(其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基)；
l)被-NR8R8’取代的低级烷基(其中R8是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基或被一个或两个羟基取代的低级烷基；R8’是氢；羟基；烃氧基；低级烷基；低级烯基；烃氧基；被一个或两个羟基取代的低级烷基；被一个或两个烃氧基取代的低级烷基；被-NR30R30’取代的低级烷基，其中R30和R30’独立地是氢、低级烷基或羟基烃基；被一个或两个羟基和一个或两个-NR30R30’取代的低级烷基，其中R30和R30’独立地是氢、低级烷基或羟基烃基；被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代的低级烷基；被任选地被取代的环烃基取代的低级烷基；被任选地被取代的芳基取代的低级烷基；被一个或两个羟基和一个任选地被取代的芳基取代的低级烷基；被任选地被取代的杂环烃基取代的低级烷基；被任选地被取代的杂芳基取代的低级烷基；杂芳基；芳基；被一个或两个羟基取代的芳基；被一个或两个烃氧基取代的芳基；被一个或两个卤素取代的芳基；被一个或两个-NR32C(O)R32a取代的芳基，其中R32是氢或低级烷基和R32a是低级烷基、低级烯基、烃氧基或环烃基；被-NR34SO2R34a取代的芳基，其中R34是氢或低级烷基和R34a是低级烷基、低级烯基、环烃基、芳基、杂芳基或杂环烃基；环烃基；被一个或两个羟基取代的环烃基；被一个或两个羟基和一个或两个羟基烃基取代的环烃基；被一个或两个烃氧基取代的环烃基；被羧基取代的环烃基；被-C(O)NR33R33a取代的环烃基，其中R33是氢或低级烷基和R33a是低级烷基、低级烯基、低级炔基或环烃基；被-C(O)NR33R33a取代的低级烷基，其中R33是氢或低级烷基和R33a是低级烷基、低级烯基、低级炔基或环烃基；被任选地被取代的环烃基取代的环烃基；杂环烃基；被低级烷基取代的杂环烃基；被烃氧基羰基取代的杂环烃基；被任选地被取代的芳基烃基取代的杂环烃基；被一个或两个羟基取代的杂环烃基；被一个或两个烃氧基取代的杂环烃基；被一个或两个羟基烃基取代的杂环烃基；被一个或两个羟基、一个或两个烃氧基和一个或两个羟基烃基取代的杂环烃基；被任选地被取代的芳氧基取代的低级烷基；被-S(O)nR31取代的低级烷基，其中n是0和R31是低级烷基；被酰基取代的低级烷基；被烃氧基羰基取代的低级烷基；或者被-NR32C(O)R32a取代的低级烷基，其中R32是氢或低级烷基和R32a是低级烷基、低级烯基、烃氧基或环烃基)；
m)-NR8C(O)R8’(其中R8是氢、低级烷基或低级烯基；以及R8’是氢；低级烷基；被一个或两个羟基取代的低级烷基；被任选地被取代的杂环烃基取代的低级烷基；被-NR30R30’取代的低级烷基，其中R30和R30’独立地是氢、低级烷基、羟基烃基或低级烯基)；
n)环烃基；
o)被-NR8R8’取代的环烃基，其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基；
p)杂环烃基；
q)被-NR8R8’取代的杂环烃基，其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基；
r)被一个或两个低级烷基取代的杂环烃基；
s)被-C(O)OR8取代的杂环烃基，其中R8是低级烷基或低级烯基；
t)被-NR8C(O)R8’取代的低级烷基(其中R8是氢、低级烷基或低级烯基和R8’是低级烷基；低级烯基；或被烃氧基、芳基和一个、两个或三个卤素取代的低级烷基)；
u)杂芳基；
v)被-NR8R8’取代的杂芳基，其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基；被任选地被取代的杂芳基取代的低级烷基；
w)被-NR8S(O)2R9取代的低级烷基，其中R8是氢、低级烷基或低级烯基和R9是低级烷基或低级烯基；
x)被-NR8C(O)OR8’取代的低级烷基，其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基；
y)被一个芳基和一个-NR8R8’取代的低级烷基，其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基；或
z)被一个或两个-OR8(其中R8是氢)和一个或两个-NR8R8’取代的低级烷基，其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基；和
所有其它基团与式Ia的化合物中定义相同。
实施方式A10的另一个实施方式是其中X和R7是卤素；A是任选地被R10、R12、R14和R16取代的亚苯基，其中R14和R16是氢，以及其中R10和R12独立地是氢或卤素；R1、R2、R5和R6是氢；以及R3是氢、卤素、羟基、烃氧基或氨基。
实施方式A10的另一个实施方式是其中R3是氢和R4是
a)氢；
b)-NR8R8’(其中R8和R8’独立地是氢；低级烷基；低级烯基；被一个或两个羟基取代的低级烷基；被一个或两个-NR30R30’取代的低级烷基其中R30和R30’独立地是氢、低级烷基或羟基烃基；被任选地被取代的杂芳基取代的低级烷基；或者被任选地被取代的环烃基取代的低级烷基)；
c)-C(O)NR8R8’(其中R8是氢、低级烷基或低级烯基；以及R8’是氢；羟基；低级烷基；低级烯基；被一个或两个羟基取代的低级烷基；被杂环烃基取代的低级烷基；被-NR30R30’取代的低级烷基，其中R30和R30’独立地是氢、低级烷基或羟基烃基；烃氧基；或取代烃氧基)；
d)-NR8C(O)OR8’(其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基)；
e)-NR8C(O)R8’(其中R8是氢、低级烷基或低级烯基；以及R8’是氢；低级烷基；被一个或两个羟基取代的低级烷基；被任选地被取代的杂环烃基取代的低级烷基；被-NR30R30’取代的低级烷基，其中R30和R30’独立地是氢、低级烷基、羟基烃基或低级烯基)；
f)低级烷基；
g)被一个或两个-OR8取代的低级烷基(其中R8是氢)；
h)被-NR8R8’取代的低级烷基(其中R8是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基或被一个或两个羟基取代的低级烷基；以及R8’是氢；低级烷基；低级烯基；低级烯基；被一个或两个羟基取代的低级烷基；被低级烷基取代的杂环烃基；或者被-NR30R30’取代的低级烷基，其中R30和R30’独立地是氢、低级烷基或羟基烃基)；
i)杂环烃基；或者
j)被-NR8R8’取代的杂环烃基(其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基)。
实施方式A10的另一个实施方式是其中R3是烃氧基和R4是被-NR8R8’取代的低级烷基(其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基)。在另一个实施方式中，R3是甲氧基和R4是被-NR8R8’取代的低级烷基(其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基)。
实施方式A10的另一个实施方式是其中R3是卤素和R4被-NR8R8’取代的低级烷基(其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基)。在另一个实施方式中，R3是氟和R4是被-NR8R8’取代的低级烷基(其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基)。
实施方式A10的另一个实施方式是其中R3是氨基和R4是被-NR8R8’取代的低级烷基(其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基)。
实施方式A10的另一个实施方式是其中R3是羟基和R4是
a)氢；
b)低级烷基；
c)低级烯基；
d)被一个或两个-OR8取代的烷基，其中R8是氢、芳基或低级烷基，其中R8中的烷基被一个或两个羟基取代；
e)被一个、两个、三个卤素取代的低级烷基；
f)被硝基取代的低级烷基；
g)被-S(O)mR9取代的低级烷基(其中m是0和R9是芳基)；
h)被任选地被取代的杂环烃基取代的低级烷基；
i)被-NR8R8’取代的低级烷基(其中R8是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基或被一个或两个羟基取代的低级烷基；以及R8’是氢；羟基；烃氧基；低级烷基；低级烯基；低级烯基；烃氧基；取代烃氧基；被一个或两个羟基取代的低级烷基；被-NR30R30’取代的低级烷基，其中R30和R30’独立地是氢、低级烷基或羟基烃基；被一个或两个羟基和一个或两个-NR30R30’取代的低级烷基，其中R30和R30’独立地是氢、低级烷基或羟基烃基；被低级烷基、烃氧基羰基或任选地被取代的的芳基烃基取代的杂环烃基；被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代的低级烷基；被任选地被取代的环烃基取代的低级烷基；被任选地被取代的芳基取代的低级烷基；被一个或两个羟基和一个任选地被取代的芳基取代的低级烷基；被任选地被取代的杂环烃基取代的低级烷基；被任选地被取代的杂芳基取代的低级烷基；杂芳基；芳基；被一个或两个羟基取代的芳基；被一个或两个烃氧基取代的芳基；被一个或两个卤素取代的芳基；被一个或两个-NR32C(O)R32a取代的芳基，其中R32是氢或低级烷基和R32a是低级烷基、低级烯基、烃氧基或环烃基；被-NR34SO2R34a取代的芳基，其中R34是氢或低级烷基和R34a是低级烷基、低级烯基、环烃基、芳基、杂芳基或杂环烃基；环烃基；被一个或两个羟基取代的环烃基；被一个或两个羟基或一个或两个羟基烃基取代的环烃基；被一个或两个烃氧基取代的环烃基；被酰基取代的环烃基；被-C(O)NR33R33a取代的环烃基，其中R33是氢或烃基和R33a是低级烷基、低级烯基、低级炔基或环烃基；被任选地被取代的环烃基取代的环烃基；杂环烃基；被一个或两个羟基取代的杂环烃基；被一个或两个烃氧基取代的杂环烃基；被一个或两个羟基烃基取代的杂环烃基；被一个或两个羟基、一个或两个烃氧基和一个或两个羟基烃基取代的杂环烃基；被-C(O)NR33R33a取代的低级烷基，其中R33是氢或烃基和R33a是低级烷基、低级烯基、低级炔基或环烃基；被任选地被取代的芳氧基取代的低级烷基；被-S(O)nR31取代的低级烷基，其中n是0和R31是低级烷基；被羧基取代的低级烷基；被烃氧基羰基取代的低级烷基；或者被-NR32C(O)R32a取代的低级烷基，其中R32是氢或低级烷基和R32a是低级烷基、低级烯基、烃氧基或环烃基)；
j)杂环烃基；
k)-C(O)NR8R8’(其中R8是氢、低级烷基或低级烯基；和R8’是氢；低级烷基；低级烯基；或被一个或两个羟基取代)；
l)被-NR8C(O)R8’取代的低级烷基(其中R8是氢、低级烷基或低级烯基和R8’是低级烷基；低级烯基；或被烃氧基、芳基和一个、两个或三个卤素取代的低级烷基)；
m)环烃基；
n)被-NR8R8’取代的环烃基，其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基；
o)被-C(O)NR33R33a取代的环烃基，其中R33是氢或低级烷基和R33a是低级烷基、低级烯基、低级炔基或环烃基；
p)杂环烃基；
q)被一个或两个低级烷基取代的杂环烃基；
r)被-C(O)OR8取代的杂环烃基，其中R8是低级烷基或低级烯基；
s)杂芳基；
t)被任选地被取代的-NR8R8’取代的杂芳基，其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基；
u)被任选地被取代的杂芳基取代的低级烷基；
v)被-NR8S(O)2R9取代的低级烷基，其中R8是氢、低级烷基或低级烯基和R9是低级烷基或低级烯基；
w)被-NR8C(O)OR8’取代的低级烷基，其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基；
x)被一个芳基和一个-NR8R8’取代的低级烷基，其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基；或
y)被一个或两个-OR8(其中R8是氢)和一个或两个-NR8R8’取代的低级烷基，其中R8和R8’独立地是氢、低级烷基或低级烯基。
本发明的另一个实施方式(A11)提供了式I或Ia的化合物，其中A环是任选地被R10、R12、R14和R16取代的亚苯基；R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；所有其它基团分别与式I或Ia化合物中定义相同。在另一个实施方式中，X和R7是卤素；A环是任选地被R10、R12、R14和R16取代的亚苯基，其中R14和R16是氢以及R10和R12独立地是氢或卤素；R1、R2、R5和R6是氢；以及R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)。
本发明的另一个实施方式(A12)提供了式I或Ia的化合物，其中A环是任选地被R10、R12、R14和R16取代的亚苯基，其中R14和R16是氢以及其中R10和R12独立地是氢或卤素；X和R7是卤素；以及R1、R2、R4、R5和R6是氢；所有其它基团分别与式I或Ia中定义相同。
本发明的另一个实施方式(A14)提供了式I或Ia的化合物，其中A环是任选地被R10、R12、R14和R16取代的亚苯基；R1是氢；以及R2被-NR8R8’取代的烃基；其中R8和R8’和所有其它基团分别与式I或Ia中定义相同。
本发明的另一个实施方式(A15)提供了式I或Ia的化合物，其中其中A环是任选地被R10、R12、R14和R16取代的亚苯基；R7是碘或溴；X是氟或氯；R1、R2、R5和R6是氢；以及R10、R12、R14和R16独立地是氢或氟；且所有其它基团分别与式I或Ia中定义相同。在另一个实施方式中，R10是3-氟以及R12、R14和R16是氢或卤素；R10是3-氟，R12是4-氟和R14和R16是氢；R10是4-氟，R12是5-氟和R14和R16是氢；R10是4-氟，R12是6-氟和R14和R16是氢；或者R12是4-氟和R10、R14和R16是氢。
在另一个实施方式中，本发明是式I或Ia的化合物，其中A环是任选地被R10、R12、R14和R16取代的亚苯基；R3是羟基和R4是杂环烃基、低级烷基或杂芳基，其中所述低级烷基任选地被-NR8R8’取代(其中R8是氢或低级烷基和R8’是氢、低级烷基或环烃基，其中所述环烃基任选地被独立地选自羟基和低级烷基的基团取代)以及所述杂芳基任选地被低级烷基取代；且所有其它基团分别与式I或Ia中定义相同。在另一个实施方式中，R3是羟基和R4是杂环烃基或低级烷基，其中所述低级烷基任选地被-NR8R8’取代的(其中R8是氢或低级烷基和R8’是氢、低级烷基或环烃基，其中所述环烃基任选地被独立地选自羟基和低级烷基的基团取代)。
本发明的另一个实施方式是式II的化合物：
Figure A20078003849600881
并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与式I中的定义相同，R10、R12、R14和R16独立地选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、卤代烃氧基、羟基、低级烃氧基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、卤代烃基、-NHS(O)2R8、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’和-NR8C(O)R8’。
在式II的另一个实施方式中，R7和X是卤素，R10、R12、R14和R16独立地选自氢和卤素。
本发明的另一个实施方式是式III的化合物：
Figure A20078003849600891
并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与式I的化合物的定义相同。
在式III的另一个实施方式中，X和R7是卤素。在另一个实施方式中，X是氟或氯，以及R7是碘或溴。
在式III的另一个实施方式中，R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立地是任选地被独立地选自卤素、低级烷基、卤代烃基、硝基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、任选地被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个基团取代，以及R4与式III中定义相同；或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基团与式III中定义相同。更具体而言，R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素。
在式III的另一个实施方式中，R3和R4独立地是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立地是任选地被独立地选自卤素、低级烷基、卤代烃基、硝基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、任选地被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个基团取代；或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基团与式III中定义相同。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素。
在本发明的另一个实施方式(B5)中，本发明提供了式I的化合物，其中A环是噻吩二基，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10和R12与式I中定义相同。在另一个实施方式中，A环是噻吩-3，4-二基；R10和R12是氢；X和R7是卤素；R1、R2、R5和R6是氢。在另一个实施方式中，X是氟或氯；R7是碘或溴；R3是氢或羟基；R4是-NR8R8’(其中R8和R8’独立地是氢或低级烷基)、杂环烃基、杂芳基(任选地被低级烷基取代)，或低级烷基，其中所述低级烷基任选地被-NR8R8’取代(其中R8是氢或低级烷基以及R8’是氢、低级烷基或环烃基，其中所述环烃基任选地被独立地选自羟基和低级烷基的一个或两个基团取代)。
本发明的另一个实施方式是式IV的化合物：
Figure A20078003849600901
IV
并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中A环、R1、R2、R3、R4、R5和R6与式I中定义相同。
本发明的另一个实施方式是式V的化合物：
Figure A20078003849600911
并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中A环、R3、R4和R7与式I中定义相同。
本发明的另一个实施方式(E)涉及式Ia的化合物，其中
A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个或两个基团取代的亚苯基，其中R10、R12、R14和R16独立地是氢或卤素；
X是卤素；
R1、R2、R5和R6是氢；
R3是氢、卤素、羟基、烃氧基或氨基；
R4是氢、卤素、-NR8R8’、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、低级烷基、低级烯基、环烃基、杂环烃基或杂芳基；其中所述R4低级烷基任选地被独立地选自-OR8、卤素、硝基、-S(O)mR9、任选地被取代的杂环烃基、-NR8R8’、-NR8C(O)R8’、-NR8S(O)2R9、-NR8C(O)OR8’和芳基的一个、两个或三个基团取代；其中所述R4环烃基任选地被独立地选自-OR8和-NR8R8’的一个或两个基团取代；其中所述R4杂环烃基任选地被独立地选自低级烷基和-C(O)OR8的一个或两个基团取代；以及其中所述R4杂芳基任选地被-NR8R8’取代；或者
R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；
m是1或2；
R7是卤素；
R8和R8’独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、杂环烃基、杂芳基和环烃基；
其中R8和R8’烃基独立地是任选地被独立地选自羟基、-NR30R30’(其中R30和R30’独立地是氢、低级烷基或羟基烃基)、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烃基、烃氧基、取代烃氧基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的杂芳基、-C(O)NR33R33a(其中R33是氢和烃基，R33a是低级烷基、低级烯基、低级炔基或环烃基)、任选地被取代的芳氧基、-S(O)nR31(其中n是0和R31是烃基)、羧基、烃氧基羰基和-NR32C(O)R32a(其中R32是氢或烃基，R32a是低级烷基、低级烯基、烃氧基或环烃基)的一个、两个或三个基团取代；或者所述低级烷基是任选地被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代；
其中R8和R8’杂芳基独立地是任选地被独立地选自氨基和低级烷基的一个或两个基团取代；
其中R8和R8’杂环烃基独立地是任选地被独立地选自低级烷基、烃氧基羰基、任选地被取代的芳基烃基、羟基、烃氧基和羟基烃基的一个、两个或三个基团取代；
其中R8和R8’芳基独立地是任选地被独立地选自羟基、烃氧基、卤素、-NR32C(O)R32a(其中R32是氢或低级烷基，R32a是低级烷基、低级烯基、烃氧基或环烃基)和-NR34SO2R34a(其中R34是氢或烃基，R34a是低级烷基、低级烯基、环烃基、芳基、杂芳基或杂环烃基)的一个或两个基团取代；和
其中R8和R8’环烃基独立地是任选地被独立地选自羟基、羟基烃基、烃氧基、羧基、-C(O)NR33R33a(其中R33是氢或烃基，R33a是低级烷基、低级烯基、低级炔基或环烃基)和任选地被取代的环烃基的一个、两个或三个基团取代；和
R9是低级烷基或芳基。
实施方式(E)的另一个实施方式涉及式Ia的化合物，其中
R3是氢、卤素、羟基或烃氧基；
R4是氢、卤素、-NR8R8’、-NHS(O)2R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、低级烷基、低级烯基或杂环烃基；其中所述R4低级烷基是任选地被独立地选自-OR8、卤素、任选地被取代的杂环烃基和-NR8R8’的一个、两个或三个基团取代；以及其中所述R4杂环烃基是任选地被独立地选自低级烷基和-C(O)OR8的一个或两个基团取代；或者
R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；
m是1或2；
R7是卤素；
R8和R8’独立地选自氢、羟基、低级烷基和低级烯基；其中所述R8和R8’低级烷基独立地是任选地被独立地选自卤素、羟基和-NR30R30’(其中R30和R30’独立地是氢、低级烷基或羟基烃基)的一个、两个或三个基团取代；和
所有其它基团与实施方式E中定义相同。
本发明的另一个实施方式(F)是式Ia的化合物，其中
A环是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个或两个基团取代的亚苯基，其中R10、R12、R14和R16独立地是氢或卤素；
X是卤素；
R1、R2、R5和R6是氢；
R3是氢、卤素、羟基或烃氧基；
R4是-NR8R8’、-NHS(O)2R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、低级烷基、低级烯基或杂环烃基；其中所述R4低级烷基是任选地被独立地选自-OR8、卤素、任选地被取代的杂环烃基和-NR8R8’的一个、两个或三个基团取代；以及其中所述R4杂环烃基是任选地被独立地选自低级烷基和-C(O)OR8的一个或两个基团；或者
R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；和
R8和R8’独立地选自氢、羟基、低级烷基和低级烯基；其中所述R8和R8’低级烷基独立地是任选地被独立地选自卤素、羟基和-NR30R30’(其中R30和R30’独立地是氢、低级烷基或羟基烃基)的一个、两个或三个基团取代。
本发明的另一个实施方式(G)涉及式Ia的化合物，其中
A环是任选地被独立地选自R10、R12、R14和R16的一个、两个或三个基团取代的噻吩-3，4-二基，其中R10、R12、R14和R16独立地是氢、低级烷基、卤素或氨基；
X是卤素；
R1、R2、R5和R6是氢；
R3是氢或羟基；
R4是-OR8、-NR8R8’、杂环烃基、杂芳基或低级烷基；其中所述低级烷基是任选地被-NR8R8’取代，以及其中所述杂芳基是任选地被低级烷基取代；
R7是卤素；
R8是氢或低级烷基；和
R8’是氢、低级烷基或环烃基；其中所述环烃基任选地被独立地选自羟基和低级烷基的一个或两个基团取代。
本发明的另一个实施方式(H)涉及式Ia的化合物，其中
A环是噻吩-3，4-二基；
X是卤素；
R1、R2、R5和R6是氢；
R3是氢或羟基；
R4是-OR8、-NR8R8’、杂环烃基或低级烷基；其中所述低级烷基是任选地被-NR8R8’取代；
R7是卤素；
R8是氢或低级烷基；
R8’是氢或低级烷基；和
所有其它基团与实施方式E中定义相同。
本发明的另一个实施方式是包含根据式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV和V中任何一种的化合物或在表1中描述的化合物和可药用载体的药物组合物。在另一个实施方式中，所述化合物根据式Ia，根据式V或者根据实施方式G。
节I定义
如在本节中所使用的，以下词语和短语通常具有以下阐述的含义，除非在使用这些词语和短语的行文中另外说明，或者这些词语和短语明确定义为意指不同的东西。
符号“-”指单键，“＝”指双键，“≡”指三键，以及“---”指单键或双键。当描述或描写化学结构时，除非另外明确指明，假定所有碳具有氢取代基以满足四价。有时候，结构中的特定原子在本文的式子中描述为具有一个或多个氢原子作为取代基(明确地定义为氢)，例如，-CH2CH2-。本领域技术人员可理解的是以上描述性技术是化学领域中的常规技术从而使复杂结构的描述简短和简单。
“烃基”或“低级烃基”指(C1-C20)直链、支链或环状的烃基及其组合。例如，“C8烃基”指正辛基、异辛基、环己基乙基、异丁烯基和丁-2-炔基等。低级烃基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等。示例性的烃基是C20或C20以下的那些烃基。
在本申请中，烃基包括烷基、烯基、炔基和环烃基(及其组合)；旨在包括环己基甲基、乙烯基、烯丙基、异戊烯基等。因此，当命名具有特定数目的碳的烃基时，旨在包括所有具有该数目的碳的几何异构体；因此，例如，“丁基”或“C4烃基”是指包括正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异丁烯基和丁-2炔基；以及例如，“丙基”或“C3烃基”各自包括正丙基、丙烯基和异丙基。
“烷基”指具有一至二十个碳原子的直链饱和单价烃基或三至二十个碳原子的支链饱和单价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构体形式)或戊基(包括所有异构体形式)，等。“低级烷基”指具有一至六个碳原子的烷基。
术语“环烃基”指具有三至十三个碳原子的单环或多环烃基。环烃基可以是饱和或部分饱和的，但不能含有芳香环。环烃基包括稠合、桥接和螺环体系。这些基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“任选地被取代的环烃基”指如本文中所定义的环烃基，其任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烃氧基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、氧代、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烃基氨基、二(C1-C6)烃基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、氨基(C1-C6)烃基、单(C1-C6)烃基氨基(C1-C6)烃基、二(C1-C6)烃基氨基(C1-C6)烃基、羧基、羧基酯、环烃基、羟基烃基、-C(O)NR’R”(其中R’是氢、烃基、羟基或烃氧基，R”是氢、烃基、芳基或杂环基)、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的杂芳基、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烃基，R”是烃基、芳基或杂环基)和-NHS(O)2R’(其中R’是烃基、芳基或杂环基)的一个、两个、三个或四个基团取代。
“烯基”指具有2至20个碳原子和至少一个双键的直链或支链的烃基，并且包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基，等。“低级烯基”是具有2至6个碳原子的烯基。
“炔基”指具有2至20个碳原子和至少一个三键的直链或支链的烃基，并包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基，等。“低级炔基”是具有2-6个碳原子的炔基。
“亚烷基”指仅仅由碳和氢原子构成的，不含有不饱和度并具有一至十个碳原子的直链或支链二价基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基是烃基的子集，指代与烃基相同的基团，但具有两个连接位点并且特别为完全饱和。亚烷基的例子包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)和环己基亚丙基(-CH2CH2CH(C6H13))。
“亚烯基”指仅由碳和氢原子构成的，含有至少一个双键并具有二至十个碳原子的直链或支链二价基团。示例性的例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基等。
“亚炔基”指仅由碳和氢原子构成的，含有至少一个三键并具有二至十个碳原子的直链或支链二价基团，例如丙-2-炔基、正丁-1-炔基等。
“烃氧基”指-O-烃基，其中所述烃基包括通过氧原子与母体结构相连的一至八个碳原子的直链、支链、环结构、不饱和链及其组合。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烃氧基指含有一至六个碳原子的基团。
“取代烃氧基”指其中R是如同本文中所定义的取代烃基的-OR基团。示例性的例子包括诸如-OCH2CH2OCH3等基团，诸如聚乙二醇等二元醇醚和-O(CH2CH2O)xCH3(其中x是二至二十，优选为二至十，并更优选为二至五的整数)。另一个示例性的取代烃氧基是羟基烃氧基或-OCH2(CH2)yOH(其中y是一至十的整数，在另一个例子中y是一至四的整数)。
“烃氧基烃基”指被至少一个，优选为一个、两个或三个如本文所定义的烃氧基取代的如本文所定义的低级烃基。示例性的例子包括甲氧基甲基等。
“烃氧基羰基氨基”指-NR’C(O)OR”基团，R’是氢、烃基、羟基或烃氧基，R”是烃基。
“烃基羰氧基”指-OC(O)R基团，其中R是如本文所定义的烃基。
“酰基”指-C(O)R基团，其中R是烃基(即，一至十个碳原子的直链、支链或环结构，是饱和的或不饱和的)，或者R是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。R残基中一个或多个碳原子可被氮、氧或硫替代。例子包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和吡啶基羰基等。低级酰基指含有一至六个碳的基团。
“酰氨基”指-NRR’基团，其中R是如本文所定义的酰基，R’是氢或烃基。
“烃基氨基”指-NHR基团，其中R是如本文所定义的烃基，或者N-氧化物衍生物，或其受保护的衍生物，例如甲基氨基、乙基氨基、正-、异-丙基氨基、正-、异-、叔-丁基氨基或甲基氨基-N-氧化物等。
“烃基氨基烃基”指被如本文所定义的烃基氨基取代的烃基。
“烃基氨基羰基”指-C(O)NHR基团，其中R是如本文所定义的烃基。
“芳基”指单价的六元至十四元单碳环或双碳环，其中所述单环是芳香性的，所述双环中的至少一环是芳香性的。示例性的例子包括苯基、萘基和茚满基，等。
“任选地被取代的芳基”指如本文所定义的芳基，其任选地被选自卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烃氧基、羧基、羧基酯、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的杂芳基、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烃基，R”是氢、烃基、芳基或杂环基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烃基，R”是烃基、芳基或杂环基)和-NHS(O)2R’(其中R’是烃基、芳基或杂芳基)的一个、两个、三个、四个或五个基团取代。
“芳基烃基”指其中芳基部分通过一个亚烷基、亚烯基或亚炔基与母体结构相连的残基。例子包括苯甲基、苯乙基、苯乙烯基、苯烯丙基等。“低级芳基烃基”指其中所述基团的“烃基”部分具有一至六个碳的芳基烃基；这也被称为C1-6芳基烃基。
“任选地被取代的芳基烃基”指被一个或两个如本文所定义的此外，所述烃基自身也可以如“取代烃基”所述而被取代。
“芳基烃氧基”指-OR基团，其中R是如本文所定义的芳基烃基。
“羧酸酯基”指-C(O)OR基团，其中R是低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、芳基或芳基烃基，每个均在本文中进行了定义。示例性的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和苯甲氧羰基等。
“二烃基氨基”指-NRR’基团，其中R和R’独立地是如本文所定义的烃基，或N-氧化物衍生物，或其被保护的衍生物，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N，N-甲基丙基氨基或N，N-甲基乙基氨基等。
“二烃基氨基烃基”指被如本文所定义的一个或两个二烃基氨基取代的烃基。
“二烃基氨基羰基”指-C(O)NRR’基团，其中R和R’是烃基。
“外向-烯基”指由环碳连接而出的双键，且不在环体系中。
在一些例子中，本领域技术人员将能理解，芳香体系中的两个相邻基团可以稠合在一起形成环结构。所述稠环可含有杂原子并且可任选地被一个或多个基团取代。此外，还应当注意到这些饱和碳的稠合基团(即，饱和环结构)可含有两个取代基。
“稠合多环”或“稠环体系”指含有桥环或稠环的多环体系；即，其中两个环在其环结构中具有多于一个共用原子。在本申请中，稠合多环或稠环体系并非必须都是芳香环体系。通常但并非必须的是，稠合多环共用邻近的一组原子，例如萘或1，2，3，4-四氢-萘。根据该定义，螺环不是稠合多环，但本发明的稠合多环体系自身可具有通过稠合多环的单个环原子与之相连的螺环。
“卤代烃氧基”指-OR’基团，其中R’是如本文所定义的卤代烃基，例如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基等。
“卤素”或“卤”指氟、氯、溴或碘。
“卤代烃基”和“卤代芳基”指分别被一个或多个卤素，优选为一至五个卤原子取代的烃基和芳基。因此“二卤代芳基”、“二卤代烃基”和“三卤代芳基”等指被多个卤素，但并非必须多个相同卤素取代的芳基和烃基；因此4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基范围之内。
“杂原子”指O、S、N或P。
“杂环基”指由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的一至五个杂原子构成的稳定三元至十五元环取代基。出于本发明的目的，所述杂环取代基可以是单环、双环或三环体系，其可包括稠环或桥环体系以及螺环体系。术语“杂环烃基”和“杂芳基”是包含在更广泛的术语“杂环”之中的基团。杂环基团中的氮、磷、碳和硫原子可任选地被氧化为多种氧化态。在具体例子中，基团-S(O)0-2-指-S-(硫化物)，-S(O)-(亚砜)和-SO2-(砜)。为方便起见，氮，特别地但非排他性地是那些确定为环芳香性的氮，还包括其相应的N-氧化物形式，但在具体的例子中并未明确如此定义。因此，对于本发明的化合物，例如吡啶环；相应的吡啶基-N-氧化物也作为另一个化合物包括在本发明之内。此外，环氮原子可以任选地是季铵化的，并且环取代基可以是部分或完全饱和的或芳香性的。杂环基团的例子包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吖啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧六环基(benzodioxanyl)、苯并呋喃基、咔唑、噌啉基(cinnolinyl)、二氧五环基(dioxolanyl)、中茚氮基、萘啶基(naphthyridinyl)、全氢化氮杂卓基(perhydroazepinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基(tetrazoyl)、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、2-氧氮杂卓基、氮杂卓基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基(quinuclidinyl)、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基(indolinyl)、异吲哚啉基(isoindolinyl)、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、二氧磷杂环戊烷基和噁二唑基。
“任选地被取代的杂环基”指如本文所定义的杂环基，其任选地被选自卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、羟基、氧代(价键规则允许的情况下)、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烃氧基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、烃基氨基烃基、二烃基氨基烃基、羧基、羧基酯、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烃基，R”是氢、烃基、芳基或杂环基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烃基，R”是烃基、芳基或杂环基)、氨基、烃基氨基、二烃基氨基和-NHS(O)2R’(其中R’是烃基、芳基或杂芳基)的一个、两个、三个、四个或五个基团取代。
“杂脂环基”和“杂环烃基”指非芳香性杂环基团，如本文所定义。“杂脂环基”或“杂环烃基”可以完全饱和或者可含有不饱和度，但不是芳香性的。“杂脂环基”或“杂环烃基”可以是单环或双环的(包括稠环、桥环和螺环体系)。
“任选地被取代的杂脂环基”和“任选地被取代的杂环烃基”分别指如本文所定义的杂脂环基和杂环烃基，其任选地被选自卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、羟基、氧代、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烃氧基、任选地被取代的环烃基、杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、烃基氨基烃基、二烃基氨基烃基、羧基、羧基酯、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烃基，R”是氢、烃基、芳基或杂环基)，-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烃基，R”是烃基、芳基或杂环基)，氨基、烃基氨基、二烃基氨基和-NHS(O)2R’(其中R’是烃基、芳基或杂芳基)的一个、两个、三个、四个或五个基团取代。
“杂芳基”指5至12元的单环芳香性杂环基(其中杂环基如本文所定义)或双环杂环体系(其中所述双环体系中至少一个环是芳香性的)，其中所述单环和所述双环中的至少一个环含有选自氮、氧、磷和硫的一个、两个、三个、四个或五个杂原子。示例性的例子包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。稠合、桥接和螺环部分也包括在本定义的范围之内。
“任选地被取代的杂芳基”指如本文所定义的杂芳基，其任选地被选自卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烃氧基、羟基、氧代(价键规则允许的情况下)、羧基、羧基酯、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、杂芳基、任选地被取代的芳基、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烃基，R”是氢、烃基、芳基或杂环基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烃基，R”是烃基、芳基或杂环基)和-NHS(O)2R’(其中R’是烃基、芳基或杂芳基)的一个、两个、三个、四个或五个基团取代。
“任选地被取代的杂环基烃基”指被本文所定义的任选地被取代的杂环基取代的烃基。例子包括(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、(吗啉-4-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、2-(噁唑啉-2-基)乙基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丁烯基等。此外，杂环基烃基的烃基部分可以如“取代”的定义所述而被取代。“低级杂环基烃基”指其中所述基团的烃基部分具有一至六个碳的杂环基烃基。“杂脂环基烃基”或“低级杂环烃基烃基”指所述基团的杂环基部分是非芳香性的杂环基烃基；以及“杂芳基烃基”指其中所述基团的杂环基部分含有芳香环的杂环基烃基。这些术语可以以一种以上的方式进行描述，例如，“低级杂环基烃基”和“杂环基C1-6烃基”是等价的术语。此外，为简洁起见，在杂环中的环原子(包括杂原子)的数目可以表示为“Cx-Cy”(如“Cx-Cy-杂环基”和“Cx-Cy-杂芳基”(等))，其中x和y是整数。因此，例如，C5-C14-杂环基指含有至少一个杂原子的5至14元环体系，而不是含有5至14个环碳原子的环体系。
优选的杂环基包括但不限于吖啶基、吖辛基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吡啶并三唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4H-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、中茚氮基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、邻菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶噁唑、吡啶咪唑、吡啶噻唑、吡啶基(pyridinyl、pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基和吨基。
“羟基烃基”指被至少一个，优选为一个、两个或三个羟基(条件是存在两个羟基时，它们不在同一个碳原子上)取代的如本文所定义的烷基、烯基或炔基。示例性的例子包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟甲基)-2-羟乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选为2-羟乙基、2，3-二羟基丙基或1-(羟甲基)-2-羟乙基等。
“任选的”或“任选地”指随后描述的事件或情形可能发生或不发生，并且所描述的包括其中所述事件或情形发生的情况和其中所述事件或情形未发生的情况。本领域技术人员将能理解，对于经描述为含有一个或多个任选的取代基的任何分子，仅包括空间上实际可能和/或能实际可行地进行合成的化合物。“任选地被取代”指术语中所有随后的修饰。因此，例如，在术语“任选地被取代的芳基C1-8烃基”中，所述分子的“C1-8烃基”部分和“芳基”部分均可被取代或者未被取代。以下在“被取代的”的定义中列出了一系列示例性任选的取代基。
“饱和桥环体系”指非芳香性的双环或多环体系。这样的体系可在其核心结构中含有独立的或共轭的不饱和度，但不含有芳香性或杂芳香性环(但其上可具有芳香性取代基)。例如，六氢呋喃并[3，2-b]呋喃、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷和1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢-萘均包含在分类“饱和桥环体系”中。
“螺”、“螺环”或“螺型环”指源自于另一环的特定环碳的环。例如，如下所述，饱和桥环体系(环B和B’)中的非桥头原子的一个环原子可以是饱和桥环体系的共用原子，并且螺环基(环A)连接其上。螺环基可以是碳环或杂脂环。
“被取代的”烃基、亚烷基、亚烯基和亚炔基分别指烃基、亚烷基、亚烯基和亚炔基，其中一个或多个(例如至多约五个，在另一个例子中，至多约三个)氢原子被独立地选自卤素、任选地被取代的芳基、羟基、烃氧基、任选地被取代的杂环基、亚烷基二氧、氨基、烃基氨基、二烃基氨基)、脒基、芳氧基、芳基烃氧基、羧基、羧基酯、烃基羰氧基、氨甲酰基、烃基氨基羰基、二烃基氨基羰基、苄氧羰基氨基(CBZ-氨基)、氰基、酰基、硝基、S(O)n1R’(其中n1是0、1或2，R’是烃基、取代烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基或任选地被取代的杂芳基)、氧代、酰氨基和亚磺酰氨基的取代基所取代。
表1描述了节I的化合物的示例性的例子。
表1
Figure A20078003849601051
Figure A20078003849601061
Figure A20078003849601071
正如在本发明的一个实施方式中所使用的，MEK抑制剂选自表I中具有约4μM以下的MEK结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，MEK抑制剂选自表I中具有约3μM以下的MEK结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，MEK抑制剂选自表I中具有约2μM以下的MEK结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，MEK抑制剂选自表I中具有约1.6μM以下的MEK结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，MEK抑制剂选自表I中具有约1μM以下的MEK结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，MEK抑制剂选自表I中具有约0.7μM以下的MEK结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，MEK抑制剂选自表I中具有约0.3μM以下的MEK结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，MEK抑制剂选自表I中具有约0.2μM以下的MEK结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，MEK抑制剂选自表I中具有约0.1μM以下的MEK结合亲合力的化合物。
实验
化合物制备
通常，利用LC-MS鉴别，和/或分离，并利用1H-NMR(最常见为400MHz)表征以下所列化合物。采用以下至少一种进行液相色谱-质谱(LC-MS)分析：Hewlett-Packard系列1100 MSD和Agilent 1100系列LC/MSD (由位于德国Waldbronn的Agilent Technologies DeutschlandGmbH提供)或Waters 8-通道MUX系统(由位于马萨诸塞州的Milford的Waters Corporation提供)。根据其所观察到的质量[M+1]或[M+Na]离子(正电模式)或[M-1]离子(负电模式)来鉴别化合物。采用VarianAS400 Spectrometer(400MHz，由德国Darmstadt的Varian GmbH提供)获得1H-NMR数据。
用以制备本发明的化合物的起始原料和中间物可以通过商业渠道获得或者由本领域技术人员制得。
实施例1：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-醇：
将3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(2.1g，5.3mmol)加入DMF(10mL)中，随后加入PyBOP(2.6g，5.3mmol)，混合物在室温搅拌15分钟以上。然后加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(870mg，8.0mmol)和DIPEA(1.85mL，11.2mmol)，混合物在室温继续搅拌一小时。然后用乙酸乙酯和0.5M氢氧化钠水溶液来分配混合物。随后用水(3×)、盐水洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，然后经过采用乙酸乙酯∶己烷(5∶1)洗脱液的硅胶快速色谱，得到为无色无定形固体的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-醇(2.09g，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.47(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.74-4.67(m，1H)，4.43-4.39(m，2H)，4.20-3.96(br d，2H)，2.50(d，1H)。
实施例2：4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-噻吩-3-甲酸：
4-氧-四氢-噻吩-3-甲酸甲酯(5.75g，35.9mmol)和2-氟-4-碘-苯胺(9.4g，40.9mmol)的溶液在乙醇(25mL)和乙酸(0.3mL)的混合物中加热回流18小时。溶液冷却至室温，过滤并真空干燥固体产品，得到4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氢-噻吩-3-甲酸甲酯(5.70g，42％产率)。MS(EI)，C12H11FINO2S：380(MH+)。
4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氢-噻吩-3-甲酸甲酯(5.7g，15.0mmol)和四氯苯醌(5.7g，15.0mmol)的甲苯(50mL)溶液加热回流2小时。溶液冷却至室温，蒸除溶剂。所得深棕色固体从甲醇中重结晶，得到4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-噻吩-3-甲酸甲酯(2.8g，49.5％产率)。MS(EI)，C12H9FINO2S：378(MH+)。
4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-噻吩-3-甲酸甲酯(270mg，0.72mmol)溶解在四氢呋喃∶甲醇(6∶1，3mL)溶液中，并加入氢氧化锂(0.1g，4.2mmol)在1mL水中的溶液。溶液在室温搅拌18小时，浓缩溶剂。残留物溶解在5mL水中并用1N HCl酸化溶液至pH1。所得固体经过滤和真空干燥，得到210mg的4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-噻吩-3-甲酸(79％产率)。MS(EI)，C11H7FINO2S：364(MH+)。
实施例3
采用与实施例1和2中所述相同或相似的合成技术并用其它试剂替换，从而制备以下本发明的化合物：
a)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C16H12F3IN2O2：449(MH+)。
b)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-酮：MS(EI)，C16H10F3IN2O2：447(MH+)。
c)6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺：MS(EI)，C16H12F3IN2O：433(MH+)。
d)6-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺：MS(EI)，C16H10F5IN2O：469(MH+)。
e)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C17H14F3IN2O3：479(MH+)。
f)2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-{[3-(甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}苯胺：MS(EI)，C17H14F3IN2O2：463(MH+)。
g)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C17H11F6IN2O2：517(MH+)。
h)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-丙-2-烯-1-基氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C19H16F3IN2O2：489(MH+)。
i)3-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基]丙-1，2-二醇：MS(EI)，C19H18F3IN2O4：523(MH+)。
j)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-乙基氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C18H16F3IN2O2：477(MH+)。
k)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C17H14F3IN2O2：463(MH+)。
l)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸：MS(EI)，C17H12F3IN2O3：477(MH+)。
m)[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-2-基]甲醇：MS(EI)，C17H14F3IN2O2：463(MH+)。
n)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-乙烯基氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C18H14F3IN2O2：475(MH+)。
o)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸：MS(EI)，C17H12F3IN2O3：477(MH+)。
p)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-酮肟：MS(EI)，C16H11F3IN3O2：462(MH+)。
q)[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]甲醇：MS(EI)，C17H14F3IN2O2：463(MH+)。
r)1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基]乙烷-1，2-二醇：MS(EI)，C18H16F3IN2O4：509(MH+)。
s)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-胺：MS(EI)，C16H13F3IN3O：448(MH+)。
t)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺：MS(EI)，C17H13F3IN3O2：476(MH+)。
u)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-羟基氮杂环丁烷-3-甲酰胺：MS(EI)，C17H13F3IN3O3：492(MH+)。
v)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺：MS(EI)，C17H13F3IN3O2：476(MH+)。
w)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-羟基氮杂环丁烷-2-甲酰胺：MS(EI)，C17H13F3IN3O3：492(MH+)。
x)N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基磺酰胺：MS(EI)，C17H15F3IN3O3S：526(MH+)。
y)N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺：MS(EI)，C18H15F3IN3O2：490(MH+)。
z)[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯：MS(EI)，C21H21F3IN3O3：548(MH+)。
aa)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C21H21F3IN3O2：532(MH+)。
bb)3-[(二乙基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C21H23F3IN3O2：534(MH+)。
cc)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C19H19F3IN3O2：506(MH+)。
dd)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-甲基-N-丙-2-烯-1-基氮杂环丁烷-3-甲酰胺：MS(EI)，C21H19F3IN3O2：530(MH+)。
ee)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺：MS(EI)，C18H15F3IN3O2：490(MH+)。
ff)N-丁基-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺：MS(EI)，C21H21F3IN3O2：532(MH+)。
gg)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-丙-2-烯-1-基氮杂环丁烷-3-甲酰胺：MS(EI)，C20H17F3IN3O2：516(MH+)。
hh)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺：MS(EI)，C21H21F3IN3O3：548(MH+)。
ii)N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙酰胺：MS(EI)，C20H19F3IN3O2：518(MH+)。
jj)N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]甲酰胺：MS(EI)，C17H13F3IN3O2：476(MH+)。
kk)N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-3，4-二羟基丁酰胺：MS(EI)，C20H19F3IN3O4：550(MH+)。
ll)[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸甲酯：MS(EI)，C18H15F3IN3O3：550(MH+)。
mm)N-丁基-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-胺：MS(EI)，C20H21F3IN3O：504(MH+)。
nn)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N，N-二丙-2-烯-1-基氮杂环丁烷-3-胺：MS(EI)，C22H21F3IN3O：528(MH+)。
oo)1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)氮杂环丁烷-3-胺：MS(EI)，C14H13FIN3OS：418(MH+)。
pp)1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C14H12FIN2O28：419(MH+)。
qq)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C21H21F3IN3O2：532(MH+)。
rr)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2R)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C21H21F3IN3O2：532(MH+)。
ss)1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[2-吡咯烷-2-基]氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C20H19F3IN3O2：518(MH+)。
tt)3-(氨基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C17H15F3IN3O2：478(MH+)。
uu)3-[1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C18H17F3IN3O2：492(MH+)。
vv)3-[1-氨基丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-醇：MS(EI)，C19H19F3IN3O2：506(MH+)。
测试
为进行MEK1抑制活性的生物化学测量，在采用ALPHASCREEN(Perkin Elmer的注册商标)技术(Perkin Elmer)的三联cRaf-MEK-ERK2测试中筛选本发明的化合物。本发明的化合物，0.5L的100％DMSO储备液，稀释到由20mM Tris(pH＝7.5)、10mM氯化镁、0.03％CHAPS和1mM DTT构成的测试缓冲液中。随后加入10L由未激活的MEK1(3nM)、ATP(50M)、未激活的ERK2(4nM)、生物素化MBP肽(b-FFKNIVTPRTPPPSQGK，1M)和抗磷MBP肽(0.5nM)构成的底物混合物。然后在室温轻微晃动混合物30分钟，随后加入激活的cRaf(5L，0.5nM)从而引发反应。然后在室温晃动混合物100分钟，随后加入10L的5g/mL链亲合素供体微珠和5g/mL蛋白A受体微珠在检测缓冲液(75mM Hepes pH＝7.5，300mM氯化钠，120mM EDTA，0.3％BSA和0.03％Tween)中的混合物从而终止反应，随后温育过夜并在ALPHAQuest
Figure A20078003849601141
(Perkin Elmer注册商标)平板读数器(Perkin Elmer)上进行信号检测。
节II
在一个实施方式中，在节II中，本发明提供了用作PI3K抑制剂的具有式VI的化合物：
并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中
R1是氢、任选地被取代的C1-C6烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；
X是-NR3-；
R2是氢、任选地被取代的C1-C6烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-6烃基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烃基、任选地被取代的杂环基-芳基-或任选地被取代的杂芳基；R2任选地进一步被1、2、3或4个R8基团取代；
R3是氢；
R4是氢或任选地被取代的C1-C6烃基、任选地被取代的C1-C6烃氧基、C1-C6烃氧基烃基、氨基烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
R5是氢或任选地被取代的C1-C6烃基；
R6是氢、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、-NR3-、任选地被取代的C1-C6烃基、任选地被取代的C1-C6烃氧基、C1-C6烃氧基烃基、酰基、氨基烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-6烃基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂芳基；可被取代的R6任选地进一步被1、2、3或4个R9基团取代；
R8在每次出现时独立地是羟基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、任选地被取代的C1-C6烃基、任选地被取代的C1-C6烃氧基、C1-C6烃氧基烃基、C1-C6烃氧基烃基氨基烃基、C1-C6烃基羧基杂环基、-O-C1-C6烃基杂环基、氨基烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基C1-C6烃基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；和
R9在每次出现时独立地是卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、任选地被取代的C1-C6烃基、任选地被取代的C1-C6烃氧基、C1-C6烃氧基烃基、C1-C6羧基烃基、烷氧基羰基、氨基烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基C1-C6烃基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂芳基。
在一个实施方式中，本发明提供了式VIa的PI3K抑制剂：
Figure A20078003849601161
并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中
R1是氢、任选地被取代的C1-C6烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；
X是-NR3-；
R2是氢，任选地被取代的C1-C6烃基、C3-C7环烃基、芳基、芳基-C1-6烃基、杂脂环基、杂环基烃基、杂环基-芳基-或杂芳基；其中所述R2中的环烃基、芳基、芳基-C1-6烃基、杂脂环基、杂环基烃基、杂环基-芳基-和杂芳基任选地被1、2、3或4个R8基团取代；
R3是氢；
R4是任选地被取代的C1-C6烃基；
R6是氢、酰基、苯基、杂脂环基或杂芳基；其中所述R6中的苯基、杂脂环基和杂芳基任选地被1、2、3或4个R9基团取代；
R8在每次出现时独立地是羟基、卤素、卤代烃基、C1-C6烃基、任选地被取代的C1-C6烃氧基、C1-C6烃氧基烃基、C1-C6烃氧基烃基氨基烃基、C1-C6烃基羧基杂环基、-O-C1-C6烃基杂环基、氨基烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基C1-C6烃基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；和
R9在每次出现时独立地是卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6烃氧基烃基、C1-C6羧基烃基、烷氧基羰基、氨基烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基C1-C6烃基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的杂脂环基或任选地被取代的杂芳基。
在一个实施方式中，本发明提供了式VIb的PI3K抑制剂：
Figure A20078003849601171
并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中
R1是氢、任选地被取代的C1-C6烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；
R6是苯基、酰基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基任选地被1、2、3或4个R9基团取代；和
R9在每次出现时独立地是卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6烃氧基烃基、C1-C6羧基烃基、烷氧基羰基、氨基烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基C1-C6烃基、芳氧基、任选地被取代的杂脂环基或任选地被取代的杂芳基。
在另一个实施方式(A)中，本发明提供了式VIa的化合物，其中R1是氢、C1-C6任选地被取代的烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的环烃基烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；且所有其它基团与式VIa中定义相同。在另一个实施方式中，R1是氢、任选地被取代的烃基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的杂脂环基烃基。在另一个实施方式中，R1是氢、烃基、被一个或两个羟基取代的烃基、被烃氧基取代的烃基、被芳基取代的烃基、C3-C7环烃基或杂脂环基烃基。在另一个实施方式中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯甲基或2-哌啶-1-基乙基。在另一个实施方式中，R1是乙基、异丙基、环戊基、或环己基。在另一个实施方式中，R1是乙基。
在另一个实施方式(B)中，本发明提供了式VIa的化合物，其中，R2是氢或任选地被取代的C1-C6烃基；且所有其它基团与式VIa中定义相同。在另一个实施方式中，R2是氢或烃基，其中所述烃基任选地被一个、两个或三个氨基、烃基氨基、二烃基氨基或卤素取代。在另一个实施方式中，R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、3-氨基丙基、3-(N-甲基氨基)-丙基或3-(N，N-二甲基氨基)-丙基。在另一个实施方式中，R2是氢或乙基。在另一个实施方式中，R2是氢。
在另一个实施方式中，本发明提供了式VIa或VIb的化合物，其中R2是氢，且所有其它基团分别与式VIa或VIb中定义相同。
在另一个实施方式中，本发明提供了式VIa或VIb的化合物，其中R2是任选地被取代的C1-C6烃基；且所有其它基团分别与式VIa或VIb中定义相同。在另一个实施方式中，R2是烃基，其中所述烃基任选地被一个、两个或三个氨基、烃基氨基、二烃基氨基或卤素取代。在另一个实施方式中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、3-氨基丙基、3-(N-甲基氨基)-丙基或3-(N，N-二甲基氨基)-丙基。在另一个实施方式中，R2是乙基。
在另一个实施方式(C)中，本发明涉及式VIa的化合物，其中R4是任选地被取代的C1-C6烃基；且所有其它基团与式VIa中定义相同。在另一个实施方式中，R4是甲基或乙基。在另一个实施方式中，R4是甲基。
在另一个实施方式(D)中，本发明涉及式VIa或VIb的化合物，其中R2是氢或任选地被取代的C1-C6烃基，R6是酰基；且所有其它基团分别与式VIa或VIb中定义相同。在另一个实施方式中，R6是烃基羰基。在另一个实施方式中，R6是乙酰基。
另一个实施方式(E)，本发明涉及式VIa或VIb的化合物，其中R2是氢或任选地被取代的C1-C6烃基，R6是任选地被1、2、3或4个R9基团取代的苯基；且所有其它基团分别与式VIa或VIb中定义相同。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或两个R9基团取代的苯基；R9在每次出现时独立地选自芳基、卤素、烃氧基、芳氧基、烷氧基羰基、烃基和卤代烃基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或两个R9基团取代的苯基；每个R9在每次出现时独立地选自苯基、氟、氯、甲氧基、苯氧基、甲基、甲氧基羰基和三氟甲基。在另一个实施方式中，R6是苯基、被苯基取代的苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、被氯和氟取代的苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、苯氧基苯基或三氟甲基苯基。更具体而言，R6是苯基、2-苯基-苯基、3-苯基-苯基、4-苯基-苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、2-三氟甲基苯基或3-三氟甲基苯基。
另一个实施方式，本发明涉及式VIa或VIb的化合物，其中R6是被1、2、3或4个R9基团取代的苯基；且所有其它基团分别与式VIa或VIb中定义相同。
另一个实施方式，本发明涉及式VIa或VIb的化合物，其中R6是任选地被1、2、3、4或5个R9基团取代的杂芳基；且所有其它基团分别与式VIa或VIb中定义相同。
在另一个实施方式(G)中，本发明涉及式VIa或VIb的化合物，其中R2是氢或任选地被取代的C1-C6烃基，R6是任选地被1、2、3、4或5个R9基团取代的杂芳基；且所有其它基团分别与式VIa或VIb中定义相同。
在另一个实施方式(G1)中，本发明涉及式VIa或VIb的化合物，其中R2是氢或乙基，R6是任选地被一个或两个R9取代的6-元杂芳基；且所有其它基团分别与式VIa或VIb中定义相同。在另一个实施方式中，R6是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，其中每个任选地被一个R9取代，其中R9在每种情况下是卤素。在另一个实施方式中，R6是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟吡啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基或哒嗪-4-基，其中每个任选地被一个或两个R9取代。
在另一个实施方式(G2)中，本发明涉及式VIa或VIb的化合物，其中R2是氢或乙基，R6是吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，其中每个任选地被一个R9取代，其中R9在每种情况下是卤素；且所有其它基团分别与式VIa或VIb中定义相同。在另一个实施方式中，R6是吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基或哒嗪-4-基。
在另一个实施方式(G3)中，本发明涉及式VIa或VIb的化合物，其中R2是氢或乙基，R6是任选地被一个或两个R9取代的5-元杂芳基；且所有其它基团分别与式VIa或VIb中定义相同。在另一个实施方式中，R6是吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基或四唑基，其中每个任选地被一个R9取代，其中R9在每种情况下是烃基、芳基烃基、氰基、芳基、烷氧基羰基或卤素。在另一个实施方式中，R6是吡唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基或吡咯基，其中每个任选地被一个R9取代，其中R9在每种情况下是烃基、烷氧基羰基或卤素。在另一个实施方式中，R6是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基或吡咯-3-基；其中每个任选地被一个R9取代，其中R9在每种情况下是甲基、N-叔丁氧基羰基或氯。在另一个实施方式中，R6是吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基或吡咯-3-基；其中每个任选地被一个R9取代，其中当存在时，R9是甲基、N-叔丁氧基羰基或氯。
在另一个实施方式(G4)中，本发明涉及式VIa或VIb的化合物，其中R2是氢或乙基，R6是噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、异噁唑-4-基、咪唑-5-基、三唑-5-基或四唑-5-基，其中每个任选地被一个R9取代，其中当存在时，R9是甲基、N-叔丁氧基羰基或氯；且所有其它基团分别与式VIa或VIb中定义相同。
在另一个实施方式(G5)，本发明涉及式VIa或VIb的化合物，其中R2是氢或乙基，R6是任选地被1、2、3或4个R9基团取代的吲哚基；且所有其它基团分别与式VIa或VIb中定义相同。在另一个实施方式中，R6是吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基；其中每个任选地被1、2、3或4个R9基团取代。在另一个实施方式中，R6是吲哚-6-基。
在本发明的另一个实施方式(H)中，本发明涉及式VIa的化合物，其中R1是氢、任选地被取代的C1-C6烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基或任选地被取代的杂脂环基烃基；R2是氢或任选地被氨基取代的C1-C6烃基、烃基氨基、二烃基氨基或卤素；R4是烃基；R6是苯基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R9基团取代；并且当存在时，每个R9独立地是烃基、芳基烃基、氰基、芳基、烷氧基羰基或卤素。
在本发明的另一个实施方式(J)中，本发明涉及式VIa的化合物，其中R2是氢或乙基；R4是甲基；R6是吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基或吡咯-3-基，其中每个任选地被1、2、3、4或5个R9基团取代；且所有其它基团与式VIa中定义相同。
在本发明的另一个实施方式(K)中，本发明涉及式VIa的化合物，其中R1是烃基或环烃基；R4是甲基；R6是任选地被一个或两个R9基团取代的杂芳基；且所有其它基团与式VIa中定义相同。在另一个实施方式中，当存在时，每个R9独立地是烃基、烷氧基羰基或卤素。在另一个实施方式中，R6是吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑4-基、噁唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基或吡咯-3-基；其中每个任选地被一个R9取代，其中当存在时，R9是甲基或N-叔丁氧基羰基。
在实施方式K的另一个实施方式(K1)中，本发明涉及式VIa的化合物，其中R2是氢；且所有其它基团与实施方式K中定义相同。
在实施方式K的另一个实施方式(K2)中，本发明涉及式VIa的化合物，其中R2是甲基或乙基；且所有其它基团与实施方式K中定义相同。
在另一个实施方式(L)中，本发明涉及式VIa的化合物，其中R1是烃基或环烃基；R4是甲基；R6是任选地被一个或两个R9基团取代的苯基；且所有其它基团与式VIa中定义相同。在另一个实施方式中，当存在时，每个R9独立地是卤素、烃氧基或卤代烃基。
在另一个实施方式(M)中，本发明涉及式VIa的化合物，其中R1是烃基或环烃基；R4是甲基；R2是氢；且所有其它基团与式VIa中定义相同。
在另一个实施方式(N)中，本发明涉及式VIa的化合物，其中R1是烃基或环烃基；R4是甲基；R2是任选地被取代的烃基；且所有其它基团与式VIa中定义相同。
在另一个实施方式中，本发明涉及式VII的化合物：
R1是氢、任选地被取代的C1-C6烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；
X是-NR3-；
R3是氢；
R4是任选地被取代的C1-C6烃基；
R5是氢；
R6是酰基，R2是任选地被1、2、3或4个R8基团取代的杂环基-芳基-；或
R6是卤素，R2是任选地被取代的C1-C6烃基、C3-C7环烃基、苯基、芳基-C1-6烃基、杂脂环基烃基或杂环基-芳基-；其中所述R2中的C3-C7环烃基、苯基、苯基、芳基-C1-6烃基、杂脂环基烃基和杂环基-芳基-基团任选地被1、2、3或4个R8基团取代；或
R6是任选地被1、2或3个卤素取代的苯基；R2是苯基或杂环基-芳基-；其中所述R2中的苯基和杂环基-芳基-基团任选地被1、2、3或4个R8基团取代；或
R6是任选地被1、2或3个卤素取代的杂芳基；R2是任选地被1、2、3、4或5个R8基团取代的杂环基-芳基-；
每个R8在每种情况下独立地是羟基、卤素、C1-C6烃基、卤代烃基、任选地被取代的C1-C6烃氧基、C1-C6烃氧基烃基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烃氧基烃基氨基烃基、-O-C1-C6烃基杂环基、氨基烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基C1-C6烃基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基。
在另一个实施方式(A)中，本发明涉及式VII的化合物，其中R1是氢、任选地被取代的C1-C6烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；且所有其它基团与式VII中定义相同。在另一个实施方式中，R1是氢、任选地被取代的C1-C6烃基或任选地被取代的C3-C7环烃基。在另一个实施方式中，R1是C1-C6烃基或C3-C7环烃基。在另一个实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。在另一个实施方式中，R1是乙基、异丙基或环戊基。
在另一个实施方式(B)中，本发明涉及式VII的化合物，其中R4是任选地被取代的C1-C6烃基；且所有其它基团与式VII中定义相同。在另一个实施方式中，R4是甲基或乙基。在另一个实施方式中，R4是甲基。
在另一个实施方式(C)中，本发明涉及式VII的化合物，其中R6是酰基，R2是任选地被1、2、3或4个R8基团取代的杂环基-芳基-；且所有其它基团与式VII中定义相同。在另一个实施方式中，R6是烃基羰基。在另一个实施方式中，R6是乙酰基。
在实施方式C的另一个实施方式中，本发明涉及式VII的化合物，其中R6是酰基，R2任选地被1、2、3或4个R8基团取代的杂脂环基-苯基-；且所有其它基团与式VII中定义相同。在另一个实施方式中，当R8存在时，R8是C1-C6烃基、C1-C6烷氧基羰基或芳基C1-C6烃基。在另一个实施方式中，R2是哌嗪基-苯基-，其中所述哌嗪基任选地被一个R8取代，其中当存在时，R8是甲基、乙基、异丙基、叔丁氧基羰基或苯甲基。在另一个实施方式中，R2是哌嗪基-苯基-，其中所述哌嗪基任选地被C1-C6烃基取代。
在另一个实施方式(E)中，本发明涉及式VII的化合物，其中R6是任选地被1、2、3或4个R9基团取代的苯基；R2是苯基或杂环基-芳基-；其中所述R2中的苯基和杂环基-芳基-基团任选地被1、2、3或4个R8基团取代；且所有其它基团与式VII中定义相同。在另一个实施方式中，R6是苯基、被一个或两个卤素取代的苯基。在另一个实施方式中，R6是苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基或二氯苯基。在另一个实施方式中，R6是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基或3，5-二氟苯基。
在实施方式E的另一个实施方式(E1)中，本发明涉及式VII的化合物，其中R2是苯基或杂脂环基-苯基-；其中所述R2中的苯基和杂脂环基-苯基-基团任选地被1、2、3或4个R8基团取代；且所有其它基团与实施方式E中定义相同。
在实施方式E1的另一个实施方式中，本发明涉及式VII的化合物，其中R2是苯基或杂脂环基-苯基-；其中所述R2中的苯基和杂脂环基-苯基-基团任选地被一个或两个R8取代，其中当存在时，每个R8独立地是羟基、C1-C6烃基、任选地被取代的C1-C6烃氧基、烷氧基羰基或-O-C1-C6烃基杂脂环基；且所有其它基团与实施方式E1中定义相同。
在实施方式E1的另一个实施方式中，R2是苯基或被一个或两个R8取代的苯基，其中当R8存在时，每个R8独立地是羟基、-O-C1-C6烃基杂脂环基或C1-C6烃氧基，其中所述C1-C6烃氧基任选地被氨基、烃基氨基或二烃基氨基取代；且所有其它基团与实施方式E1中定义相同。在另一个实施方式中，R2是苯基、羟基苯基、[(2-氨基乙基)-氧基]-苯基、[(2-烃基氨基-乙基)-氧基]-苯基、[(2-二烃基氨基-乙基)-氧基]-苯基、(吗啉基烃氧基)-苯基、(哌啶基烃氧基)-苯基、(哌嗪基烃氧基)-苯基、(N-烃基-哌嗪基烃氧基)-苯基或(N-苯甲基哌嗪基烃氧基)-苯基。在另一个实施方式中，R2是羟基苯基、[(2-氨基乙基)-氧基]-苯基、[(2-烃基氨基-乙基)-氧基]-苯基、[(2-二烃基氨基-乙基)-氧基]-苯基、(吗啉基烃氧基)-苯基、(哌啶基烃氧基)-苯基、(哌嗪基烃氧基)-苯基、(N-烃基-哌嗪基烃氧基)-苯基或(N-苯甲基哌嗪基烃氧基)-苯基。在另一个实施方式中，2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-[(2-二甲基氨基-乙基)-氧基]-苯基、4-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(哌啶基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(哌嗪-4-基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(N-甲基-哌嗪-4-基)-乙氧基]-苯基或4-[2-(N-乙基-哌嗪-4-基)-乙氧基]-苯基。
在实施方式E1的另一个实施方式中，R2是哌嗪基-苯基-，其中所述哌嗪基任选地被一个R8取代，其中当存在时，R8是烃基；且所有其它基团与实施方式E1中定义相同。在另一个实施方式中，R2是吗啉基苯基、哌嗪基苯基或(N-烃基-哌嗪基)-苯基。在另一个实施方式中，R2是4-吗啉-4-基苯基、4-哌嗪-4-基苯基、4-(N-甲基-哌嗪-4-基)-苯基或4-(N-乙基-哌嗪-4-基)-苯基。
在另一个实施方式(F)中，本发明涉及式VII的化合物，其中R6是任选地被1、2或3个卤素取代的杂芳基；R2是任选地被1、2、3、4或5个R8基团取代的杂环基-芳基-。
在实施方式F的另一个实施方式(F1)中，本发明涉及式VII的化合物，其中R6是任选地被一个或两个卤素取代的5-元杂芳基；R2是杂脂环基-苯基-，其中所述R2的杂脂环基和苯基部分独立任选地被一个R8取代，其中当R8存在时，R8是C1-C6烃基或芳基C1-C6烃基；且所有其它基团与实施方式F中定义相同。
在实施方式F的另一个实施方式(F2)中，本发明涉及式VII的化合物，其中R6是吡唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基或吡咯基，其中每个任选地被一个或两个卤素取代。在另一个实施方式中，R6是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、呋喃-2-基或呋喃-3-基；其中每个任选地被一个氯取代。在另一个实施方式中，R6是吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、呋喃-2-基或呋喃-3-基。
在另一个实施方式(G)中，本发明涉及式VII的化合物，其中R6是卤素，R2是任选地被取代的C1-C6烃基、C3-C7环烃基、苯基、芳基-C1-6烃基、杂脂环基烃基或杂环基-芳基-；其中所述R2中的C3-C7环烃基、苯基、苯基、芳基-C1-6烃基、杂脂环基烃基和杂环基-芳基-基团任选地被1、2、3或4个R8基团取代。在另一个实施方式中，R6是溴，R2是任选地被杂脂环基、二烃基氨基、被一个或两个卤素取代的苯基或杂脂环基-苯基-取代的C3-C7环烃基、C1-C6烃基；其中所述杂脂环基-苯基-任选地被选自C1-C6烃基和苯基-C1-6烃基的一个或两个R8取代。在另一个实施方式中，R2是环戊基、环己基、2-(吗啉基)-乙基、3-(吗啉基)-丙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-[4-甲基-哌嗪基]-苯基、4-[4-乙基-哌嗪基]-苯基、4-[4-苯甲基-哌嗪基]-苯基或4-(吗啉基)-苯基。
在另一个实施方式(H)中，本发明涉及式VII的化合物，其中R1是C1-C6烃基或C3-C7环烃基；R4是甲基；R6是杂芳基。在另一个实施方式中，R6是吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、呋喃-2-基或呋喃-3-基。
在另一个实施方式(J)中，本发明涉及式VII的化合物，其中R1是C1-C6烃基或C3-C7环烃基；R4是甲基；R5是氢，R6是任选地被1、2或3个卤素取代的苯基。
在另一个实施方式(M)中，本发明涉及式VII的化合物，其中R6是吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、呋喃-2-基或呋喃-3-基。
本发明的另一个方面是包含下述组合及可药用载体的药物组合物，所述组合由式VI、VIa、VIb或VIII的化合物或其可药用盐或溶剂化物与式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的化合物组成。
本发明的另一个方面是抑制PI3Kα和MEK的体内活性的方法，所述方法包括向受试对象施用PI3Kα-抑制有效量的下述组合或其药物组合物，所述组合由式VI、VIa、VIb或VII的化合物或其可药用盐或溶剂化物与式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的化合物组成。
本发明的另一个方面是治疗与直接或间接地受PI3Kα和MEK影响的不受控制的、异常的和/或非意愿的细胞活性相关的疾病或失调的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物(优选人)施用治疗有效量的下述组合或其药物组合物，所述组合由式VI、VIa、VIb或VII中任一种的化合物或其可药用盐或溶剂化物与式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的化合物组成。在另一个实施方式中，MEK化合物是式Ia的化合物，且PI3K化合物是式VIa的化合物。在另一个实施方式中，MEK化合物是式Ia的化合物，且PI3K化合物是式VIb的化合物。在另一个实施方式中，MEK化合物是式V的化合物，且PI3K化合物是式VIa或VIb的化合物。在另一个实施方式中，MEK化合物是节I中实施方式G的化合物，且PI3K化合物是节II中式VIa或VIb的实施方式E的化合物。在另一个实施方式中，MEK化合物是节I中实施方式G的化合物，且PI3K化合物是节II中式VIa或VIb的实施方式G或G3的化合物。在另一个实施方式中，MEK化合物是式Ia的化合物，且PI3K化合物是式VII的化合物。在另一个实施方式中，MEK化合物是式V的化合物，且PI3K化合物是式VII的化合物。在另一个实施方式中，MEK化合物是节I中实施方式G的化合物，且PI3K化合物是节II中式VII的实施方式E的化合物。在另一个实施方式中，MEK化合物是节I中的实施方式G的化合物，且PI3K化合物是节II中式VI的实施方式F1或F2的化合物。在另一个实施方式中，MEK化合物是节I中表1的化合物，且PI3K化合物是式VI、VIa、VIb或VII的化合物。
本发明的另一个方面是抑制细胞中增殖活性的方法，所述方法包括向一个细胞或多个细胞施用有效量的下述组合或其药物组合物，所述组合由式VI、VIa、VIb或VII的化合物或其可药用盐或溶剂化物与式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的化合物组成。
本发明的再一个方面是对需要这种治疗的患者体内的恶性肿瘤如黑素瘤、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、结肠直肠癌和胶质母细胞瘤等进行治疗的方法，所述方法包括施用下述组合或其药物组合物，所述组合由式VI、VIa、VIb或VII的化合物或盐或者其可药用盐或溶剂化物与式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的化合物组成。
节II定义
如在本说明书中所使用的，以下词语和短语通常具有以下阐述的含义，除非在使用这些词语和短语的行文中另外说明，或者这些词语和短语明确定义为意指不同的东西。
符号“-”指单键，“＝”指双键，“≡”指三键，且“---”指单键或双键。符号
Figure A20078003849601281
指占据与所述符号相连的双键末端上任一位置的双键上的基团；即，双键的几何排列E-或Z-是不清楚的。当描述基团从其母式上去掉时，在理论上被切断的键末端使用“～”符号来将所述基团与其母体结构式分开。
当描述或描写化学结构时，除非另外明确指明，假定所有碳具有氢取代基以满足四价。例如，在以下示图的左手侧的结构中，暗示有九个氢。在右手结构中描述了九个氢。有时候，结构中的特定原子在本文的式子中描述为具有一个或多个氢原子作为取代基(明确地定义为氢)，例如，-CH2CH2-。本领域技术人员可理解的是以上描述性技术是化学领域中的常规技术从而使复杂结构的描述简短和简单
如果基团“R”描述为“漂浮”在环体系上，例如在以下式中：
Figure A20078003849601283
则除非另外指明，只要形成稳定结构，取代基“R”可位于环体系的任何原子上，假定从一个环原子上取代已描述的、暗示的或明确表明的氢。
如果基团“R”描述为“漂浮”在稠环体系上，例如在以下式中：
Figure A20078003849601291
则除非另外指明，只要形成稳定结构，取代基“R”可位于环体系的任何原子上，假定从一个环原子上取代已描述的氢(例如在以上式中的-NH-)、暗示的氢(例如在以上式中，未示出但可被理解为存在的氢)或明确表明的氢(例如在以上式中，“X”等于＝CH-)。在所描述的例子中，“R”基团可位于稠环体系的5-元或6-元环上。在以上描述的式中，当例如y是2时，则两个“R”可位于环体系的任意两个原子上，再次假定从环上取代已描述的、暗示的或明确表明的氢。
当基团“R”描述为存在于含有饱和碳原子的环体系上时，例如在以下式中：
其中，在该例子中，“y”可以大于一，假定从环上取代当前已描述的、暗示的或明确表明的氢；然后，除非另外指明，当所得结构稳定时，两个“R”可位于同一碳上。简单的例子是当R是甲基时，在所描述的环碳(“成环”的碳)上可存在偕二甲基。在另一个例子中，在同一碳上的两个R，包括该碳，可形成环，由此形成具有如以下式所描述的环的螺环(“螺环”基团)结构：
Figure A20078003849601293
“烃基”旨在包括直链或支链及其组合。例如“C8烃基”指正辛基、异辛基等。低级烃基指一至六个碳原子的烃基。低级烃基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基等。高级烃基指含有超过八个碳原子的烃基。“C0”烃基(如“C0-C6-烃基”中)是共价键。示例性烃基是C20或C20以下的那些烃基。在本申请中，烃基包括烷基、烯基和炔基(及其组合)；旨在包括乙烯基、烯丙基、异戊烯基等。因此，当命名具有特定数目的碳的烃基时，旨在包括所有具有该数目的碳的几何异构体；因此，例如，“丁基(butyl)”或“C4烃基”是指包括正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异丁烯基和丁-2-炔基；以及例如，“丙基(propyl)”或“C3烃基”各自包括正丙基、丙烯基和异丙基。
“环烃基”指具有三至十三个碳原子的单环或多环烃基。环烃基的例子包括丙基、环丁基、环戊基、降冰片基、金刚烷基等。
“烃氧基(alkoxy或alkoxyl)”指下述基团：-O-烃基，例如包括通过氧原子与母体结构相连的一至八个碳原子的直链、支链、环结构、不饱和链及其组合。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烃氧基指含有一至六个碳原子的基团。
“任选地被取代的烃氧基”指其中R是如同本文中所定义的任选地被取代的烃基的基团-OR。一个示例性取代烃氧基是“多烃氧基”或-O-任选地被取代的亚烷基-任选地被取代的烃氧基，并包括基团诸如-OCH2CH2OCH3，以及二元醇醚诸如聚乙二醇和-O(CH2CH2O)xCH3，其中x是约二至约二十的整数，在另一个例子中，为约二至约十，在再一个例子中为约二至约五。另一个示例性取代烃氧基是羟基烃氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y是约一至约十的整数，在另一个例子中y是约一至约四的整数。
“酰基”指通过羰基官能团与母体结构相连的一个至十个碳原子的直链、支链、环结构、饱和、不饱和或芳香基团及其组合。酰基残基中的一个或多个碳原子可被氮、氧或硫替代，只要与母体的结合点仍保持在羰基处。例子包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。低级酰基指含有一至六个碳的基团。
“酰氧基”指其中R是如本文所定义的酰基的-OR基团。
“酰氨基”指其中R是如本文所定义的酰基的-NHR基团。
“氨基”指基团-NH2。“取代氨基”指基团-N(H)R或-N(R)R，其中每个R独立地选自：任选地被取代的烃基、任选地被取代的烃氧基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环基、酰基、羧基、烷氧基羰基、硫基、亚磺酰基和磺酰基，例如，二乙基氨基、甲基磺酰基氨基和呋喃基-氧-磺氨基。
“芳基”指芳香性六元至十四元碳环，例如，苯、萘、茚、萘满、芴等单价取代基。作为单价取代基，上述环的例子命名为苯基、萘基、茚基、萘满基和芴基。
“芳基烃基”指其中芳基部分通过一个亚烷基、亚烯基或亚炔基与母体结构相连的残基。例子包括苯甲基、苯乙基、苯乙烯基、苯烯丙基等。“低级芳基烃基”指其中所述基团的“烃基”部分具有一至六个碳的芳基烃基；这也被称为C1-6芳基烃基。
在一些例子中，本领域技术人员将能理解，芳香体系中的两个相邻基团可以稠合在一起形成环结构。所述稠环可含有杂原子并且可任选地被一个或多个基团取代。此外，还应当注意到这些饱和碳的稠合基团(即，饱和环结构)可含有两个取代基。
“卤素”或“卤”指氟、氯、溴或碘。
“卤代烃基”和“卤代芳基”一般指分别被一个或多个卤素取代的烃基和芳基。因此，“二卤代芳基”、“二卤代烃基”、“三卤代芳基”等指被多个卤素，但并非必须多个相同卤素取代的芳基和烃基；因此4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基范围之内。卤代烃基包括例如单取代至全取代卤代C1-C6烃基。
“杂原子”指O、S、N或P。
“杂环基”指由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的一至五个杂原子构成的稳定三元至十五元环取代基。出于本发明的目的，所述杂环取代基可以是单环、双环或三环体系，其可包括稠环或桥环体系以及螺环体系。杂环基团中的氮、磷、碳和硫原子可任选地被氧化为多种氧化态。在具体例子中，基团-S(O)0-2-指-S-(硫化物)，-S(O)-(亚砜)和-SO2-(砜)。为方便起见，氮，特别地但非排他性地是那些确定为环芳香性的氮，还包括其相应的N-氧化物形式，但在具体的例子中并未明确如此定义。因此，对于本发明的化合物，例如吡啶环；相应的吡啶基-N-氧化物也作为另一个化合物包括在本发明之内。此外，环氮原子可以任选地是季铵化的，并且环取代基可以是部分或完全饱和的或芳香性的。杂环基团的例子包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吖啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧六环基(benzodioxanyl)、苯并呋喃基、咔唑、噌啉基(cinnolinyl)、二氧五环基(dioxolanyl)、中茚氮基、萘啶基(naphthyridinyl)、全氢化氮杂卓基(perhydroazepinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、2-氧氮杂卓基、氮杂卓基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基(quinuclidinyl)、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基(indolinyl)、异吲哚啉基(isoindolinyl)、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、二氧磷杂环戊烷基和噁二唑基。
“杂脂环基”具体指非芳香性杂环基。杂脂环基可含有不饱和度，但不是芳香性的。
“杂脂环基烃基”具体指被一个或两个非芳香性杂环基取代的烃基。该基团的杂脂环基环部分可以含有不饱和度，但不是芳香性的。
“杂芳基”具体指芳香性杂环基。
“杂环基烃基”指其中杂环基通过一个亚烷基、亚烯基或亚炔基与母体结构相连的残基。例子包括(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、(吗啉-4-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、2-(噁唑啉-2-基)乙基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丁烯基等。所述杂环基和杂环基烃基的相应亚烷基、亚烯基或亚炔基部分可以任选地被取代。“低级杂环基烃基”指其中所述基团的“烃基”部分具有一至六个碳的杂环基烃基。“杂脂环基烃基”具体指其中所述基团的杂环基部分是非芳香性的杂环基烃基；“杂芳基烃基”具体指其中所述基团的杂环基部分是芳香性的杂环基烃基。这些术语可以以一种以上的方式进行描述，例如，“低级杂环基烃基”和“杂环基C1-6烃基”是等价的术语。此外，为简洁起见，杂环中的环原子(包括杂原子)的数目可以表示为“Cx-Cy”(如“Cx-Cy-杂环基”和“Cx-Cy-杂芳基”(等))，其中x和y是整数。因此，例如，C5-C14-杂环基指含有至少一个杂原子的5至14元环体系，而不是含有5至14个环碳原子的环体系。
优选的杂环基和杂芳基包括但不限于吖啶基、吖辛基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吡啶并三唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4H-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、中茚氮基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、邻菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶噁唑、吡啶咪唑、吡啶噻唑、吡啶基(pyridinyl、pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基和吨基。
“杂环基-芳基-”指被至少一个，具体为1或2个如本文所定义的杂环基取代的芳基。“任选地被取代的杂环基-芳基-”指所述芳基或杂环基可以如同在“被取代的”中所定义的被取代。
“任选的”或“任选地”指随后描述的事件或情形可能或者不可能发生，并且所描述的包括其中所述事件或情形发生的情况和其中所述事件或情形未发生的情况。本领域技术人员将能理解，对于经描述为含有一个或多个任选的取代基的任何分子，仅包括空间上实际可能和/或能实际可行地进行合成的化合物。“任选地被取代”指术语中所有随后的修饰。因此，例如，在术语“任选地被取代的芳基C1-8烃基”中，所述分子的“C1-8烃基”部分和“芳基”部分均可被取代或者未被取代。以下在“被取代的”的定义中列出了一系列示例性任选的取代基。
“饱和桥环体系”指非芳香性的双环或多环体系。这样的体系可在其核心结构中含有独立的或共轭的不饱和度，但不含有芳香性或杂芳香性环(但其上可具有芳香性取代基)。例如，六氢呋喃并[3，2-b]呋喃、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷和1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢-萘均包含在分类“饱和桥环体系”中。
“螺环”或“螺型环”指源自于另一环的特定环碳的环。例如，如下所述，饱和桥环体系(环B和B’)中的非桥头原子的一个环原子可以是饱和桥环体系的共用原子，并且螺环基(环A)连接其上。螺环基可以是碳环或杂脂环基。
Figure A20078003849601341
“被取代的”烃基、环烃基、芳基和杂环基(包括杂脂环基和杂芳基)分别指烃基、芳基和杂环基，其中一个或多个(例如至多约五个，在另一个例子中，至多约三个)氢原子被取代基取代。烃基、芳基、杂芳基和杂环基(包括当任一个这些基团是其它基团的一部分时，例如烃氧基的烃基部分或芳氧基的芳基部分)上的取代基包括，例如，选自亚烷基二氧(例如亚甲基二氧)、芳氧基(例如，苯氧基)、羧基、羧氧基、酰氨基、苯甲氧基羰基氨基、酰基、氨甲酰基、氧代、羟基、卤素、硝基、氰基、-O-C1-C6烃基、卤代烃基、C1-C6烃基、环烃基、-C(O)O-C1-C6烃基、-O-C1-C6烃基-芳基、-C1-C6烃基-芳基、-O-C1-C6烃基-O-C1-C6烃基、-N(Ra)(Rb)、(Ra)(Rb)N-C1-C6烃基-、-O-C1-C6烃基-N(Ra)(Rb)、-O-C1-C6烃基-杂环基、C0-C6烃基-杂环基、C0-C6烃基-芳基、C0-C6烃基-杂芳基、-C(O)N(Ra)-C1-C6-烃基-N(Ra)(Rb)、硫基、亚磺酰基、磺酰基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烃基-、杂芳基烃基-和杂环基烃基的一个或多个基团，其中Ra和Rb独立地是氢或烃基，或者Ra和Rb连同其相连接的氮共同形成杂环基。由Ra和Rb形成的杂环基的例子包括吗啉基和哌嗪基。被取代基团的每个取代是任选地被取代的，但这些任选的取代基本身不再被取代。因此，任选地被取代的部分是具有或者不具有一个或多个取代基的部分，每个取代基可具有或者不具有一个或多个取代基。但，所述取代基的取代基不能被取代。
“硫基”指基团：-S-(任选地被取代的烃基)、-S-(任选地被取代的芳基)和-S-(任选地被取代的杂环基)。
“亚磺酰基”指基团：-S(O)-H、-S(O)-(任选地被取代的烃基)、-S(O)-任选地被取代的芳基)和-S(O)-(任选地被取代的杂环基)。
“磺酰基”指基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(任选地被取代的烃基)、-S(O2)-任选地被取代的芳基)、-S(O2)-(任选地被取代的杂环基)、-S(O2)-(任选地被取代的烃氧基)、-S(O2)-任选地被取代的芳氧基)和-S(O2)-(任选地被取代的杂环氧基)。
化合物制备
本发明的化合物可由本领域技术人员仅根据所述化合物的化学结构知识即可进行制备。本发明的化合物的制备化学对本领域技术人员而言是已知的。实际上，有多种方法制备本发明的化合物。制备方法的具体例子可以在本领域中找到。例如，参见M.Barvian等，J.Med.Chem.2000，43，4606-4616；S.N.VanderWei等，J.Med.Chem.2005，48，2371-2387；P.L.Toogood等，J.Med.Chem.2005，48，2388-2406；J.Kasparec等，Tetrahedron Letters 2003，44，4567-4570；以及在本文中引用的参考文献。还参见美国早期公开(U.S.Pre-grant publication)US2004/0009993 A1(M.Angiolini等)，在此以引用的方式引入，以及在其中所引用的参考文献。
以下实施例描述了但并未限制本发明。本文中所引用的所有参考文献以引用的方式整体引入。
实施例
实验路线图I
Figure A20078003849601361
采用与以上所述相同或相似的路线和/或用其它试剂替换，从而制备以下本发明的化合物。
节II的说明性化合物显示在表1中。
表1，节II
Figure A20078003849601362
表1，节II
表1，节II
Figure A20078003849601381
表1，节II
Figure A20078003849601391
表1，节II
Figure A20078003849601401
表1，节II
表1，节II
Figure A20078003849601421
表1，节II
Figure A20078003849601431
表1，节II
Figure A20078003849601441
表1，节II
Figure A20078003849601451
表1，节II
Figure A20078003849601461
表1，节II
表1，节II
表1，节II
Figure A20078003849601491
表1，节II
Figure A20078003849601501
在本发明的一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约9μM以下的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约5μM以下的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约3μM以下的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约1.5μM以下的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约1μM以下的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约0.6μM以下的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约0.3μM以下的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约0.2μM以下的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约0.1μM以下的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约0.04μM以下的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约0.020μM以下的PI3K结合亲和力的化合物。
用于节II和III的体外酶测试描述：
PI3Kα荧光素酶-偶联化学发光检验方案
以采用荧光素酶-荧光素-偶联化学发光测量激酶反应后所消耗的ATP百分比作为PI3Kα活性。反应在384-孔白色培养基结合微滴定板(Greiner)上进行。通过以20μL体积混合测试化合物、ATP、底物(PIP2)和激酶引发激酶反应。酶、ATP和底物的标准检验浓度分别为1.1nm、1μM和7.5μM。反应混合物在环境温度温育2小时。在激酶反应后，加入10μL等分试样的荧光素酶-荧光素混合物(Promega Kinase-Glo)，用Victor2板式读数器(Victor2 plate reader(Perkin Elmer))测量化学发光信号。ATP总消耗量限制为40-60％，对照化合物的IC50与参考文献很好地符合。在该检验中，优选的本发明化合物表现出小于50微摩尔的IC50。本更优选的本发明化合物表现出小于1微摩尔的IC50。再更优选的本发明化合物表现出小于500纳摩尔的IC50。再更优选的本发明化合物表现出小于250纳摩尔的IC50。
细胞检验描述：
磷AKT检验
以150,000细胞/孔将PC3细胞植种于6孔板上。细胞培育3天，然后用无血清培养基处理3小时。在最后10分钟加入EGF(100ng/ml)。在TENN缓冲液中溶解细胞。通过根据Biosource检验方案进行的ELISA量化磷T308Akt和Akt总量。磷Akt的读数与Akt总读数进行归一化。
磷S6检验
以8,000细胞/孔将PC3细胞植种于96孔板上。对于每次试验，在两套板上进行细胞的植种和处理：一块板用于磷S6细胞ELISA，一块板用于总S6细胞ELISA。细胞在板上温育3天，然后在无血清培养基用化合物重复处理三次。细胞用4％甲醛固定，用0.6％H2O2终止反应，用5％BSA阻断，用磷S6抗体或总S6抗体温育过夜，用山羊-抗-兔-IgG-HRP温育1小时，然后在化学发光底物中显影。
PIP3检验
在10厘米碟中生长的CF-7细胞在DMEM中收获3小时，然后用化合物处理20分钟。在用化合物进行温育的最后2分钟，加入EGF(100ng/ml)以刺激产生PIP3。向培养基中送入气体然后用10％三氯乙酸刮下细胞。在离心细胞溶解物之后从小球中提取出脂质。用AlphaScreen检验对细胞脂质提取物中的PIP3进行量化，其中Grp1-PH用作PIP3特异性探针。由diC8PI(3，4，5)P3标准曲线计算细胞PIP3量。
节III
在一个实施方式中，在节III中提供式VIII的化合物：
Figure A20078003849601521
或其可药用盐或溶剂化物，其中
W1、W2、W3和W4是-C(R1)-，或者W1、W2、W3和W4中一个或两个独立地是-N-，其余是-C(R1)-；
X是-N(R5)-；
A是芳基、芳基烃基、-S(O)2-芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、C1-C6-烃基、C1-C6-烃氧基或-C1-C6-烃基-N(R7)R7a，其中，单独或作为A中的其它基团的一部分的每个芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基和烃基独立任选地被(R2)n1取代；
B是芳基、杂芳基、C1-C6-烃基、-C1-C6-烃基芳基或-C1-C6-烃基杂芳基，其中每个芳基、杂芳基和烃基独立任选地被(R3)n2取代；
n1和n2独立地是0或1至5的整数；
每个R1独立地是氢、C1-C6-烃基、卤代烃基、C1-C6-烃氧基、卤代烃氧基、-NO2、卤素、羟基、羟基烃基、-CN、氰基烃基或-C0-C6烃基-N(R10)R10a，其中R10和R10a独立地是氢、-C1-C6-烃基、-OH、-O-C1-C6烃基、卤代烃基或氯代烃氧基；
当R2存在时，每个R2独立地选自-C1-C6-烷基、-C1-C6-烯基、-C2-C6-烯基-C(O)OR6、-OR6、-N(R7)C(O)R6、-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-OC(O)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-N(R7)C(O)-C1-C6-烃基C(O)OR6、-C0-C6-烃基-C(O)R6、-S(O)2N(R7)R7a、-C(O)OR6、-CH(R6)2-C(O)OR6、-S(O)2R6、环烃基、杂环烃基、杂芳基、-C(O)N(R7)-C1-C6-烃基-OR6、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C1-C6-烃基-C(O)OR6、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)R7a、芳基、芳基烃基、-S-(C1-C6-烃基)、卤素、氧代、-NO2、-S-CN、-CN和-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、其中单独或作为R2中的其它基团的一部分的每个烃基、烃氧基、芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基独立任选地被选自C1-C6-烃基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-N(R8)R8a、C1-C6-烃氧基和-C(O)OR9的1、2、3、4或5个基团取代；
当R3存在时，每个R3独立地是NO2、卤素、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烃氧基、C3-C6-环烃基、C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)C(O)R7a、-C0-C6烃基-C(O)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C1-C6烃基C(O)OR7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-(R7a)、-C0-C6-烃基-N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)-C0-C6-烃基-N(R7c)(R7a)、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)O-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)O-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)-C0-C6-烃基-C(＝N(R7b)(R7a))(NR7cR7d)、-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-杂芳基、-C0-C6-烃基-杂环烃基、-O-C1-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-OR6、-C0-C6烃基-C(O)OR6、-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)NR7R7a、-C0-C6-烃基-C(O)-R7、-SR7、-S(O)2R7、-S(O)3R7、-S(O)R7、-S(O)2N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-S-杂芳基、-S-芳基、-S-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)-芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)-杂芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)-杂环烃基、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-环烃基、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-杂芳基、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂环烃基-芳基、-N(R7)C(O)OR6或-N(R7)-C(O)-R7a，其中单独或作为R3中的其它基团的一部分的每个烃基、烷基、烯基、环烃基、芳基、烃氧基、杂环烃基和杂芳基独立任选地被选自C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、-C0-C6-烃基-OR9、环烃基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、-C(O)R9、-NO2、-CN、氧代、-C0-C6-烃基-N(R8)R8a、-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-杂芳基、-C(O)OR9和羟基烃基的1、2、3、4或5个基团取代；
R4是氢、芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、C1-C6-烃氧基或C1-C6烃基，其中单独或作为R4中的其它基团的一部分的每个烃基和独立任选地被选自C1-C6-烃基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、-NO2、-CN、-OH、-N(R8)R8a、C1-C6-烃氧基和-C(O)OR6的1、2、3、4或5个基团取代；
R5是氢、-C1-C6-烃基-N(R7)R7a、C1-C6-烃氧基、C1-C6-烃基或芳基，其中每个烃基和芳基任选地被选自C1-C6-烃基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、-NO2、-CN、-OH、-N(R8)R8a、C1-C6-烃氧基或-C(O)OR6的1、2、3、4或5个基团取代；或
R6和R9独立地是氢、-OH，C1-C6-烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、环烃基烃基、杂环烃基、杂环烃基烃基、杂芳基、杂芳基烃基或芳基，单独或作为R6和R9中的其它基团的一部分的每个C1-C6烃基、芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基独立任选地被选自-NH2、-OH、C1-C6-烃氧基、C1-C6-烃基和卤素的1、2、3、4或5个基团取代；
R7、R7a、R7b、R7c、R7d、R8和R8a独立地是氢、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烯基、-OH、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6-烯基、-O-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-C(O)OR6、-C0-C6-烃基-C(O)R6、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、环烃基、环烃基烃基、杂环烃基或杂环烃基烃基，其中单独或作为R7、R7a、R7b、R7c和R7d中的其它基团的一部分的每个烃基、芳基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被选自-NH2、烃基氨基、二烃基氨基、-S-C1-C6-烃基、-CN、-OH、-NO2、氧代、C1-C6-烃氧基、C1-C6-烃基、卤素、芳基和任选地被一个或两个C1-C6-烃基取代的杂芳基的1、2、3、4或5个基团取代。
在一个实施方式中，在节III中，本发明提供式VIIIa的化合物：
或其可药用盐或溶剂化物，其中
W1、W2、W3和W4是-C(R1)-，或者W2和W3是-C(R1)-，W1和W4中的一个是-N-，另一个是-C(R1)-；
X是-N(R5)-；
A是芳基、杂芳基或杂环烃基，其中芳基、杂芳基和杂环烃基任选地被(R2)n1取代；或者
B是芳基、-C1-C6烃基芳基、杂芳基或杂环烃基，其中芳基、C1-C6-烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被(R3)n2取代；
n1是0、1、2或3；
n2是0或者是1至5的整数；
每个R1独立地是氢、C1-C6-烃基、卤代烃基、C1-C6-烃氧基、卤代烃氧基或-NO2；
当R2存在时，每个R2独立地是-C1-C6-烷基、-C1-C6-烯基、-OR6、-N(R7)-C(O)-R6、-N(R7)-C(O)-C0-C6烃基-N(R7b)R7a、-OC(O)-C0-C6烃基-N(R7)R7a、-C0-C6烃基-C(O)R6、杂环烃基、芳基、卤素、-NO2或-C0-C6-烃基-N(R7)R7a，其中单独或作为R2中的其它基团的一部分的每个烃基、芳基和杂环烃基独立任选地被选自C1-C6-烃基、C1-C6-烃氧基、卤素、卤代烃基和卤代烃氧基的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；
当R3存在时，每个R3独立地是羟基、-NO2、卤素、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6烃氧基、-C0-C6烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)C(O)R7a、-C0-C6烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C1-C6-烃基-C(O)OR7a、-C0-C6-烃基-N(R7)-C(O)-C0-C6-烃基-(R7)、-C0-C6-烃基-N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)-C0-C6-烃基-N(R7c)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)O-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)-C0-C6烃基-C(＝N(R7b)(R7a))(NR7cR7d)、-C0-C6-烃基-杂芳基、-C0-C6-烃基-OR6、-C0-C6-烃基-C(O)OR6、-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)-NR7R7a、-C0-C6-烃基-C(O)-R7、-S(O)2R7、-SO2N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)-杂环烃基(dupe of C(O)R7)、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)-C(O)-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)-C(O)-C0-C6-烃基-杂芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂环烃基-芳基或-N(R7)C(O)R7a，其中单独或作为R3中的其它基团的一部分的每个烃基、烷基、烯基、环烃基、芳基、烃氧基、杂环烃基和杂芳基独立任选地被选自C1-C6-烷基、C1-C6烯基、环烃基、卤素、-C(O)-R6、氧代、羟基、-C0-C6-烃基-N(R8)R8a、-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-杂芳基、-C(O)OR6和羟基烃基的1、2、3、4或5个基团取代；
R4是氢；
R5是氢；
R6和R9独立地是氢、C1-C6-烃基、芳基、芳基烃基或环烃基，其中每个-C1-C6-烃基、芳基、芳基烃基和环烃基独立任选地被选自C1-C6-烃氧基、C1-C6-烃基和卤素的1、2、3、4或5个基团取代；和
R7、R7a、R7b、R7c和R7d独立地是氢、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烯基、-OH、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6烯基、-O-C0-C6-烃基-芳基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、环烃基、环烃基烃基、杂环烃基或杂环烃基烃基，其中单独或作为R7、R7a R7b、R7c和R7d中的其它基团的一部分的每个烃基、芳基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被1、2、3、4或5个-NH2、烃基氨基、二烃基氨基、-S-C1-C6-烃基、-CN、羟基、氧代、C1-C6烃氧基、C1-C6烃基或卤素取代。
在另一个实施方式(A1)中，本发明提供了式VIIIa的化合物，其中X是-N(R5)-，R5是氢，且所有其它基团与式VIIIa中定义相同。
在另一个实施方式(A2)中，本发明提供了式VIIIa的化合物，其中A是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被(R2)n1取代，其中n1是1、2、3、4或5；B是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被(R3)n2取代，其中n2是1、2、3、4或5；且所有其它基团与式VIIIa中定义相同。
在另一个实施方式(A3)中，本发明提供了式VIIIa的化合物，其中W1、W2、W3和W4是-C(R1)-，其中每个R1独立地是氢、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基或硝基；其它所有基团与发明内容中定义相同。在另一个实施方式中，W1和W4是-CH-，W2和W3是-C(R1)-，其中每个R1独立地是氢、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基或硝基。在另一个实施方式中，W1和W4是-CH-，W2和W3是-C(R1)-，其中每个R1独立地是氢、甲基、甲氧基或硝基。在另一个实施方式中，W1、W2、W3和W4是-CH-。
在另一个实施方式中，本发明提供了式VIIIb的化合物：
Figure A20078003849601581
或其可药用盐或溶剂化物，其中
n1是1或2；n2是1或2；n3是0、1或2；
每个R1独立地是氢、C1-C6-烃基、卤代烃基、C1-C6-烃氧基、卤代烃氧基、-NO2、卤素、羟基、羟基烃基、-CN、氰基烃基或-C0-C6烃基-N(R10)R10a，其中R10和R10a独立地是氢、-C1-C6-烃基、-OH、-O-C1-C6烃基、卤代烃基或卤代烃氧基；
当R2存在时，每个R2独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、-OR6、-N(R7)-C(O)-R6、-N(R7)-C(O)-C0-C6烃基-N(R7b)R7a、-OC(O)-C0-C6烃基-N(R7)R7a、-C0-C6烃基-C(O)R6、杂环烃基、芳基、卤素、-NO2或-C0-C6-烃基-N(R7)R7a，其中，其中单独或作为R2中的其它基团的一部分的每个烃基、芳基和杂环烃基独立任选地被选自C1-C6-烃基、C1-C6-烃氧基、卤素、卤代烃基和卤代烃氧基的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；
当R3存在时，每个R3独立地是羟基、-NO2、卤素、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6烃氧基、-C0-C6烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)C(O)R7a、-C0-C6烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C1-C6-烃基-C(O)OR7a、-C0-C6-烃基-N(R7)-C(O)-C0-C6-烃基-(R7)、-C0-C6-烃基-N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)-C0-C6-烃基-N(R7c)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)O-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)-C0-C6烃基-C(＝N(R7b)(R7a))(NR7cR7d)、-C0-C6-烃基-杂芳基、-C0-C6-烃基-OR6、-C0-C6-烃基-C(O)OR6、-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)-NR7R7a、-C0-C6-烃基-C(O)-R7、-S(O)2R7、-SO2N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)-杂环烃基(C(O)R7复制体)、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)-C(O)-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)-C(O)-C0-C6-烃基-杂芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂环烃基-芳基或-N(R7)C(O)R7a，其中，其中单独或作为R3中的其它基团的一部分的每个烃基、烷基、烯基、环烃基、芳基、烃氧基、杂环烃基和杂芳基独立任选地被选自C1-C6-烷基、C1-C6烯基、环烃基、卤素、-C(O)-R6、氧代、羟基、-C0-C6-烃基-N(R8)R8a、-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-杂芳基、-C(O)OR6和羟基烃基的1、2、3、4或5个基团取代；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、C1-C6-烃基、芳基、芳基烃基或环烃基，其中每个-C1-C6-烃基、芳基、芳基烃基和环烃基独立任选地被选自C1-C6-烃氧基、C1-C6-烃基和卤素1、2、3、4或5个基团取代；和
R7、R7a、R7b、R7c和R7d独立地是氢、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烯基、-OH、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6烯基、-O-C0-C6-烃基-芳基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、环烃基、环烃基烃基、杂环烃基或杂环烃基烃基，其中单独或作为R3中的其它基团的一部分的每个烃基、芳基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被1、2、3、4或5个-NH2，烃基氨基、二烃基氨基、-S-C1-C6-烃基、-CN、羟基、氧代、C1-C6烃氧基、C1-C6烃基或卤素取代。
在另一个实施方式(C)中，本发明提供了根据实施方式B的化合物，其中R1是氢、-NO2、C1-C4烃氧基或C1-C3烃基。在另一个实施方式中，一个或两个R1是氢、甲氧基或甲基，其余的R1是氢。在另一个实施方式中，每个R1是氢。
在另一个实施方式(D)中，本发明提供了实施方式B的化合物，其中n1是1或2，每个R2独立地是卤素、-OR6(其中R6是氢或烃基)、-N(R7)-C(O)-C0-C6烃基-N(R7b)R7a(其中R7、R7a和R7b独立地是氢或C1-C6-烷基)或-C0-C6烃基-C(O)R6(其中R6是C1-C6-烷基)。在另一个实施方式中，每个R2独立地是氯、溴、氟、羟基、甲氧基、-N(H)C(O)-CH2-N(CH3)2、-C(O)CH3或甲基。在另一个实施方式中，每个R2独立地是氢、甲氧基或氯。
在另一个实施方式(E)中，本发明提供了实施例B的化合物，其中n2是1或2，每个R3独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤素、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)-C0-C6-烃基-N(R7c)(R7a)、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-(R7a)、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂芳基；其中R7、R7a、R7b和R7c独立地是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烃氧基、环烃基烃基、羟基或杂环烃基(任选地被C1-C6-烃基取代)；以及其中单独或作为R3中其它基团的一部分的所述烃基和杂环烃基独立任选地被选自羟基、卤素、-C0-C6-烃基-N(R8)R8a(其中R8和R8a独立地是氢或C1-C6-烷基)和-C0-C6-烃基-杂芳基1、2或3个，优选为1或2个基团取代。
在实施方式E的另一个实施方式中，n2是1，R3是C1-C6-烷基、卤素、-N(R7)C(O)-C1-C6-烃基-N(R7b)R7a、-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)-C1-C6-烃基-N(R7c)(R7a)、-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-(R7a)、-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂环烃基、-N(R7)R7a或-N(R7)C(O)-C1-C6-烃基-杂芳基；其中R7、R7a、R7b和R7c独立地是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烃氧基、环烃基烃基、羟基或杂环烃基(任选地被C1-C6-烃基取代)；以及其中单独或作为R3中其它基团的一部分的烃基独立任选地被选自羟基、卤素、-C0-C6-烃基-N(R8)R8a(其中R8和R8a独立地是氢或C1-C6-烷基)和-C1-C6-烃基-杂芳基1、2或3个，优选为1或2个基团取代。
在实施方式E的另一个实施方式中，n2是1，R3是甲基、氯、-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)CH2NH(CH2CH3)、-NHC(O)CH(CH3)NH2、-NHC(O)C(CH3)2NH2、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH(NH2)CH2CH3、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)NH(CH3)、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)CH2(氮杂环丁烷-1-基)、-NHC(O)(吡咯烷-2-基)、-NHC(O)CH(NH2)CH2OH、-NHC(O)(氮杂环丁烷-4-基)、-NHC(O)C(CH3)2NH(CH3)、-NH2、-NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3)、-NHC(O)CH2CH2NH2、-NHOH、-NHC(O)(哌啶-3-基)、-NHC(O)(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)、-NHC(O)CH(NH2)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2NH(CH2CH(OH)(CH3))、-NHC(O)CH2NHCH2CH2F、-NHC(O)CH2NH(OCH2CH(CH3)2)、-NHC(O)(1-氨基环丙-1-基)、-NHC(O)CH2NH(CH2环丙基)、-NHC(O)CH2(3-(二甲基氨基)-氮杂环丁烷-1-基)、-NHC(O)(哌啶-2-基)、-NHC(O)(吗啉-4-基)、-NHC(O)CH2(吡咯烷-1-基)、-NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2(咪唑-5-基)、-NHC(O)(1-氨基环戊-1-基)、-NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2)、-NHC(O)(N-(咪唑-4-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基)、-NHC(O)(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)、-NHCH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(N-甲基-吡咯烷-3-基)或-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH2N(CH3)2)。
在实施方式E的另一个实施方式中，n2是1，R3是甲基、-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)CH(CH3)NH2、-NHC(O)C(CH3)2NH2、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH(NH2)CH2CH3、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2或-NHC(O)CH(CH3)NH(CH3)。
在另一个实施方式(F)中，本发明提供了式VIIIb的化合物，其中n1是二，R2选自-OR6(其中R6是C1-C6-烃基)和卤素；n2是1；R3是-C0-C6烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a(其中R7、R7a和R7b独立地是氢或-C1-C6-烷基)；n3是0。
在另一个实施方式中，在节III中，本发明提供了式IX的化合物：
Figure A20078003849601611
或其可药用盐，其中
W1、W2、W3和W4是-C(R1)-，或者W1、W2、W3和W4中的一个或两个独立地是-N-，而其余的是-C(R1)-；
X是共价键、-N(R5)-、-O-、-S-或C1-C6亚烷基，其中，所述亚烷基任选地被选自C1-C6烃氧基、卤素、卤代烃氧基、-NO2、-CN、-OH、-N(R7)R7a和-C(O)-OR6的1、2、3、4或5个基团取代；
A是芳基、-S(O)2-芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、C1-C6-烃基、C1-C6-烃氧基或-C1-C6-烃基-N(R7)R7a，其中单独或作为A中其它基团的一部分的每个芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、烃基和烃氧基独立任选地被(R2)n1取代；
B是芳基、杂芳基、C1-C6-烃基、-C1-C6-烃基芳基或-C1-C6-烃基杂芳基，其中每个芳基、杂芳基和烃基独立任选地被(R3)n2取代；
n1和n2独立地是0或1至5的整数；
每个R1独立地选自氢、C1-C6-烃氧基、C1-C6-烃基、-NO2、卤素、-CN和-C0-C6-烃基-N(R7)R7a，其中每个烃基和烃氧基任选地被选自C1-C6-烃基、C1-C6-烃氧基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、-NO2、-CN、羟基、-N(R8)R8a和-C(O)OR6的1、2、3、4或5个基团取代；
当R2存在时，每个R2独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C2-C6-烯基-C(O)OR6、-OR6、-N(R7)C(O)R6、-N(R7)C(O)-C0-C6烃基-N(R7b)R7a、-OC(O)-C0-C6烃基-N(R7)R7a、-N(R7)C(O)-C1-C6烃基C(O)OR6、C0-C6-烃基-C(O)R6、氧代、di氧代、-S(O)2-N(R7)R7a、-C(O)OR6、-CH(R6)2-C(O)-OR6、-S(O)2R6、环烃基、杂环烃基、杂芳基、-C(O)N(R7)-C1-C6-烃基-OR6、-C0-C6烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-C(O)OR6、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)R7a、芳基、芳基烃基、-S-(C1-C6烃基)、卤素、氧代、-NO2、-S-CN、-CN和-C0-C6烃基-N(R7)R7a，其中单独或作为R2中其它基团的一部分的每个烃基(包括例如具有烃氧基的烃基)、芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基独立任选地被选自C1-C6-烃基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-N(R8)R8a、C1-C6-烃氧基和-C(O)OR9的1、2、3、4或5个基团取代；
当R3存在时，每个R3独立地是氧、-NO2、卤素、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烃氧基、C3-C6-环烃基、-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)C(O)R7a、-C0-C6烃基-C(O)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C1-C6烃基C(O)OR7a、-C0-C6烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-(R7a)、-C0-C6烃基N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)-C0-C6烃基-N(R7c)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)O-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6烃基-N(R7)C(O)O-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6烃基-N(R7)-C0-C6烃基-C(＝N(R7b)(R7a))(NR7cR7d)、-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-杂芳基、-C0-C6烃基-杂环烃基、-O-C0-C6烃基-N(R7)R7a、-C0-C6烃基-OR6、-C0-C6烃基-C(O)OR6、C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6烃基-C(O)NR7R7a、-C0-C6烃基-C(O)-R7、-SR7、-S(O)2R7、-S(O)3R7、-S(O)R7、-SO2N(R7)R7a、-SO2N(R7)-C0-C6烃基-N(R7b)R7a、-S-杂芳基、-S-芳基、-S-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)-芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)-杂芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)-杂环烃基、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-环烃基、C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-芳基、C0-C6烃基-C(O)N(R7)-C0-C6烃基-杂芳基、C0-C6烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)-C(O)-C0-C6-烃基-芳基、C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂环烃基、C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂环烃基-芳基、-N(R7)C(O)OR6或-N(R7)-C(O)-R7a，其中单独或作为R3中其它基团的一部分的每个烃基、烷基、烯基、环烃基、芳基、(包括例如具有烃氧基的烃基)、杂环烃基和杂芳基独立任选地被选自C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、-C0-C6-烃基-OR9、环烃基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、-C(O)R9、-NO2、-CN、氧代、-C0-C6-烃基-N(R8)R8a、-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-杂芳基、-C(O)OR9和羟基烃基的1、2、3、4或5个基团取代；
R4是氢、芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、C1-C6-烃氧基或C1-C6烃基，其中单独或作为R4中其它基团的一部分的每个烃基和芳基独立任选地被选自C1-C6-烃基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、-NO2、-CN、-OH、-N(R8)R8a、C1-C6-烃氧基和-C(O)OR6的1、2、3、4或5个基团取代；
R5是氢、-C1-C6烃基-N(R7)R7a、C1-C6-烃氧基、C1-C6-烃基或芳基，其中每个烃基和芳基任选地被选自C1-C6-烃基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、-NO2、-CN、-OH、-N(R8)R8a、C1-C6烃氧基或-C(O)OR6的1、2、3、4或5个基团取代；
R6和R9独立地是氢、-OH、C1-C6-烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、环烃基烃基、杂环烃基、杂环烃基烃基、杂芳基、杂芳基烃基或芳基，单独或作为R6和R9中其它基团的一部分的每个C1-C6烃基、芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基独立任选地被独立地选自-NH2、-OH、C1-C6-烃氧基、C1-C6-烃基和卤素的1、2、3、4或5个基团取代；和
R7、R7a、R7b、R7c、R7d、R8和R8a独立地是氢、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烯基、-OH、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6烯基、-O-C0-C6烃基-芳基、-C0-C6烃基-C(O)OR6、-C0-C6烃基-C(O)R6、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、环烃基、环烃基烃基、杂环烃基或杂环烃基烃基，其中单独或作为R7、R7a、R7b、R7c和R7d中其它基团的一部分的每个烃基、芳基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被选自-NH2、-S-C1-C6烃基、-CN、-OH、-NO2、C1-C6烃氧基、C1-C6烃基、卤素、芳基和任选地被一个或两个C1-C6烃基取代的杂芳基的1、2、3、4或5个基团取代。
在另一个实施方式中，本发明包括含有下述组合及可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，所述组合由式VIII、VIIIa、VIIIb或IX的PI3K抑制剂与式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的化合物组成。在另一个实施方式中，所述化合物是式VIIIa或VIIIb的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗由PI3K和MEK调节的疾病或失调的方法，所述方法包括向患者施用下述组合，所述组合由VIII、VIIIa、VIIIb或IX的PI3K化合物与式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的MEK化合物组成。在另一个实施方式中，PI3K化合物是式VIIIa或VIIIb的化合物。在另一个实施方式中，MEK化合物是式Ia的化合物，且PI3K化合物是式VIIIa的化合物。在另一个实施方式中，MEK化合物是式Ia的化合物，且PI3K化合物是式VIIIb的化合物。在另一个实施方式中，MEK化合物是式V的化合物，且PI3K化合物是式VIIIb的化合物。在另一个实施方式中，MEK化合物是节I中实施方式G的化合物，且PI3K化合物是VIIIb的化合物。在另一个实施方式中，MEK化合物是节I中表1的化合物，且PI3K化合物是式VIII、VIIIa或VIIIb的化合物。
本发明的另一个实施方式涉及合适的x-射线质量晶体，并且本领域技术人员将能理解，它们可用作鉴别能结合并调节激酶活性的候选试剂的方法的一部分。这些方法特征在于以下实施方式：a)将定义处于某种构象中的激酶的配体结合域的信息(例如，由以上所述的合适的x-射线质量晶体得到的x-射线结构坐标定义)输入到合适的计算机程序中，其中所述计算机程序创建了配体结合域的三维结构模型，b)将候选试剂的三维结构模型输入所述计算机程序，c)将候选试剂的模型添加到配体结合域模型上，和d)对候选试剂模型是否能在空间上适合配体结合域进行评价。实施方式a-d并非必须以上述顺序进行。这些方法可进一步包括：利用三维结构进行合理的药物设计，并协同计算机建模选择潜在的候选试剂。
此外，本领域技术人员将能理解这些方法可进一步包括：在激酶调节生物活性试验中采用经判定能在空间上适合配体结合域的候选试剂，并确定所述候选试剂是否能在试验中调节激酶活性。这些方法还可以包括将经判定能调节激酶活性的候选试剂施用给患有如上所述的可经激酶调节治疗的病症的哺乳动物。
并且，本领域技术人员将理解，本发明的化合物还可用于评价测试试剂与含有激酶配体结合域的分子或分子复合物相结合的能力的方法。这些方法的特征在于以下实施方式：a)利用由合适的激酶x-射线质量晶体获得的结构坐标创建激酶结合袋的计算机模型，b)采用计算机算法进行测试试剂和结合袋计算模型间的匹配运算，和c)分析匹配运算结果从而量化测试试剂和结合袋计算机模型间的结合。
节III定义
除非在使用这些词语和短语的行文中另外说明或者这些词语和短语明确定义为意指不同的东西，本说明书中使用的以下词语和短语通常具有以下阐述的含义。
符号“-”指单键，“＝”指双键，“≡”指三键，且
Figure A20078003849601661
指单键或双键。当描述基团从其母式上去掉时，在理论上被切断的键末端使用符号从而将所述基团与其母体结构式分开
当描述或描写化学结构时，除非另外明确指明，假定所有碳具有氢取代基以满足四价。例如，在以下示图的左手侧的结构中，暗示有九个氢。在右手结构中描述了九个氢。有时候，结构中的特定原子在本文的式子中描述为具有一个或多个氢原子作为取代基(明确地定义为氢)，例如，-CH2CH2-。本领域技术人员可理解的是以上描述性技术是化学领域中的常规技术从而使复杂结构的描述简短和简单
Figure A20078003849601663
如果基团“R”描述为“漂浮”在环体系上，例如在以下式中：
Figure A20078003849601664
则除非另外指明，只要形成稳定结构，取代基“R”可位于环体系的任何原子上，假定从一个环原子上取代已描述的、暗示的或明确表明的氢。
如果基团“R”描述为“漂浮”在稠环体系上，例如在以下式中：
Figure A20078003849601665
则除非另外指明，只要形成稳定结构，取代基“R”可位于环体系的任何原子上，假定从一个环原子上取代已描述的氢(例如在以上式中的-NH-)、暗示的氢(例如在以上式中，未示出但可被理解为存在的氢)或明确表明的氢(例如在以上式中，“X”等于＝CH-)。在所描述的例子中，“R”基团可位于稠环体系的5-元或6-元环上。在以上描述的式中，当例如y是2时，则两个“R”可位于环体系的任意两个原子上，再次假定从环上取代已描述的、暗示的或明确表明的氢。
当基团“R”描述为存在于含有饱和碳原子的环体系上时，例如在以下式中：
Figure A20078003849601671
其中，在该例子中，“y”可以大于一，假定从环上取代当前已描述的、暗示的或明确表明的氢；然后，除非另外指明，当所得结构稳定时，两个“R”可位于同一碳上。简单的例子是当R是甲基时，在所描述的环碳(“环”碳)上可存在偕二甲基。在另一个例子中，在同一碳上的两个R，包括该碳可形成环，由此形成具有如以下式所描述的环的螺环(“螺环”基团)结构：
“酰基”指-C(O)R基团，其中R是烃基(即，一个至十个碳原子的直链、支链、环结构，是饱和的或者不饱和的)或R是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。R残基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫替代。例子包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和吡啶羰基等。低级酰基指含有一至六个碳的基团。
“酰氨基”指-NRR’基团，其中R是如本文所定义的酰基，R’是氢或烃基。
“烃基”指(C1-C20)直链、支链或环烃基(包括其组合)，可以是饱和的或者不饱和的。例如，“C6烃基”可以指正己基、异己基、环丁基乙基等。“低级烃基”指一至六个碳原子的烃基。低级烃基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等。“C0”烃基(例如在“C0-C6-烃基”中)是共价键。
在本申请中，烃基包括烷基、烯基、炔基和环烃基残基(及其组合)；旨在包括环己基甲基、乙烯基、烯丙基、异戊烯基等。因此，当命名具有特定数目的碳的烃基时，旨在包括所有具有该数目的碳的几何异构体；因此，例如，“C4烃基”是指包括正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、异丁烯基和丁-2炔基；以及例如，“C3烃基”各自包括正丙基、丙烯基和异丙基
“烷基”指具有一至二十个碳原子的直链饱和单价烃基或三至二十个碳原子的支链饱和单价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构体形式)，或戊基(包括所有异构体形式)，等。“低级烷基”指具有一至六个碳原子的烷基。
“环烃基”指具有三至十三个碳原子的单环或多环烃基。环烃基可以是饱和的或者部分饱和的，但不能含有芳香环。环烃基包括稠合、桥接和螺环体系。这些基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“环烃基烃基”指被如本文所定义的一个或两个环烃基取代的烃基。示例性的例子包括环丙基甲基和2-环丁基-乙基等。
“任选地被取代的环烃基”指如本文中所定义的环烃基，其任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烃氧基、卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、氧代、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烃基氨基、二(C1-C6)烃基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、氨基(C1-C6)烃基、单(C1-C6)烃基氨基(C1-C6)烃基、二(C1-C6)烃基氨基(C1-C6)烃基、羧基、羧基酯、环烃基、羟基烃基、-C(O)NR’R”(其中R’是氢、烃基、羟基或烃氧基，R”是氢、烃基、芳基或杂环基)、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的杂芳基、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烃基，R”是烃基、芳基或杂环基)和-NHS(O)2R’(其中R’是烃基、芳基或杂环基)的一个、两个、三个或四个基团取代。
“烯基”指具有2至20个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基，并包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基，等。“低级烯基”是具有2至6个碳原子的烯基。
“炔基”指具有2至20个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基，并包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基，等。“低级炔基”是具有2-6个碳原子的炔基。
“亚烷基”指仅仅由碳和氢原子构成的，不含有不饱和度并具有一至十个碳原子的直链或支链二价基团。亚烷基的例子包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)等。
“亚炔基”(alkylidyne或alkynylene)指具有二至十个碳原子并含有至少一个三键的直链或直链二价烃基，例如亚丙-2-炔基、正亚丁基-1-炔基等。
“烃氧基(alkoxy或alkoxyl)”-O-烃基，其中所述烃基包括通过氧原子与母体结构相连的一至八个碳原子的直链、支链、环结构、不饱和链及其组合。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烃氧基指含有一至六个碳原子的基团。
“烃基氨基”指-NHR基团，其中R是如本文所定义的烃基，或者N-氧化物衍生物，或其受保护的衍生物，例如甲基氨基、乙基氨基、正-、异-丙基氨基、正-、异-、叔-丁基氨基或甲基氨基-N-氧化物等。
“烃基氨基烃基”指被如本文定义的一个或两个烃基氨基取代的烃基。
“芳基”指单价的六元至十四元单碳环或双碳环，其中所述单环是芳香性的，所述双环中的至少一环是芳香性的。示例性的例子包括苯基、萘基和茚满基，等。
“任选地被取代的芳基”指如本文所定义的芳基，其任选地被选自卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烃氧基、羧基、羧基酯、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的杂芳基、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烃基，R”是氢、烃基、芳基或杂环基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烃基，R”是烃基、芳基或杂环基)和-NHS(O)2R’(其中R’是烃基、芳基或杂芳基)的一个、两个、三个、四个或五个基团取代。
“芳基烃基”指其中芳基部分通过一个亚烷基、亚烯基或亚炔基与母体结构相连的残基。例子包括苯甲基、苯乙基、苯乙烯基、苯烯丙基等。“低级芳基烃基”指其中所述基团的“烃基”部分具有一至六个碳的芳基烃基；这也被称为C1-6芳基烃基。当基团被称之为“C1-C6烃基-芳基”或“C0-C6烃基-芳基”时，芳基部分通过亚烷基与母体结构相连。例如包括苯甲基、苯乙基等。
“芳基烃氧基”指其中R是如本文所定义的芳基烃基的-OR基团。
“羧酸酯基”指-C(O)OR基团，其中R低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、芳基或芳基烃基，每个均在本文中进行了定义。示例性的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和苯甲氧羰基等。
“二烃基氨基”指-NRR’基团，其中R和R’独立地是如本文所定义的烃基，或N-氧化物衍生物，或其被保护的衍生物，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N，N-甲基丙基氨基或N，N-甲基乙基氨基等。
“稠合多环”或“稠环体系”指含有桥环或稠环的多环体系；即，其中两个环在其环结构中具有一个以上的共用原子。在本申请中，稠合多环或稠环体系并非必须都是芳香环体系。通常但并非必须的是，稠合多环共用邻近的一组原子，例如萘或1，2，3，4-四氢-萘。根据该定义，螺环不是稠合多环，但本发明的稠合多环体系自身可具有通过稠合多环的单个环原子与之相连的螺环。在一些例子中，本领域技术人员将能理解，芳香体系中的两个相邻基团可以稠合在一起形成环结构。所述稠环可含有杂原子并且可任选地被一个或多个基团取代。此外，还应当注意到这些饱和碳的稠合基团(即，饱和环结构)可含有两个取代基。
“卤代烃氧基”指-OR’基团，其中R’是如本文所定义的卤代烃基，例如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基等。
“卤素”或“卤”指氟、氯、溴或碘。
“卤代烃基”和“卤代芳基”指分别被一个或多个卤素，优选为一至五个卤原子取代的烃基和芳基。因此“二卤代芳基”、“二卤代烃基”和“三卤代芳基”等指被多个卤素，但并非必须多个相同卤素取代的芳基和烃基；因此4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基范围之内。
“杂原子”指O、S、N或P。
“杂环基”指由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的一至五个杂原子构成的稳定三元至十五元环取代基。出于本发明的目的，所述杂环取代基可以是单环、双环或三环体系，其可包括稠环或桥环体系以及螺环体系。术语“杂环烃基”和“杂芳基”是包含在更广泛的术语“杂环”之中的基团。杂环基团中的氮、磷、碳和硫原子可任选地被氧化为多种氧化态。在具体例子中，基团-S(O)0-2-指-S-(硫化物)，-S(O)-(亚砜)和-SO2-(砜)。为方便起见，氮，特别地但非排他性地是那些确定为环芳香性的氮，还包括其相应的N-氧化物形式，但在具体的例子中并未明确如此定义。因此，对于本发明的化合物，例如吡啶环；相应的吡啶基-N-氧化物也作为另一个化合物包括在本发明之内。此外，环氮原子可以任选地是季铵化的，并且环取代基可以是部分或完全饱和的或芳香性的。杂环基团的例子包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吖啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧六环基(benzodioxanyl)、苯并呋喃基、咔唑、噌啉基(cinnolinyl)、二氧五环基(dioxolanyl)、中茚氮基、萘啶基(naphthyridinyl)、全氢化氮杂卓基(perhydroazepinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、2-氧氮杂卓基、氮杂卓基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基(quinuclidinyl)、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基(indolinyl)、异吲哚啉基(isoindolinyl)、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、二氧磷杂环戊烷基和噁二唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基和四氢喹啉基。
“任选地被取代的杂环基”指如本文所定义的杂环基，其任选地被选自卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、羟基、氧代(价键规则允许情况下)、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烃氧基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、烃基氨基烃基、二烃基氨基烃基、羧基、羧基酯、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烃基，R”是氢、烃基、芳基或杂环基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烃基，R”是烃基、芳基或杂环基)、氨基、烃基氨基、二烃基氨基和-NHS(O)2R’(其中R’是烃基、芳基或杂芳基)的一个、两个、三个、四个或五个基团取代。
“杂脂环基”和“杂环烃基”指非芳香性杂环基团，如本文所定义。“杂脂环基”或“杂环烃基”可以完全饱和或者可含有不饱和度，但不是芳香性的。“杂脂环基”或“杂环烃基”可以是单环或双环的(包括稠合、桥接和螺环体系)。
“任选地被取代的杂脂环基”和“任选地被取代的杂环烃基”分别指如本文所定义的杂脂环基和杂环烃基，其任选地被选自卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、羟基、氧代、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烃氧基、任选地被取代的环烃基、杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、烃基氨基烃基、二烃基氨基烃基、羧基、羧基酯、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烃基，R”是氢、烃基、芳基或杂环基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烃基，R”是烃基、芳基或杂环基)、氨基、烃基氨基、二烃基氨基和-NHS(O)2R’(其中R’是烃基、芳基或杂芳基)的一个、两个、三个、四个或五个基团取代。
“杂芳基”指5至12元，单环芳香性杂环基(其中杂环基如本文所定义)或双环杂环体系(其中所述双环体系中至少一个环是芳香性的)，其中所述单环和所述双环中的至少一个环含有选自氮、氧、磷和硫的一个、两个、三个、四个或五个杂原子。示例性的例子包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中茚氮基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。稠合、桥接和螺环部分也包括在本定义的范围之内。
“任选地被取代的杂芳基”指如本文所定义的杂芳基，其任选地被选自卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烃氧基、羟基、氧代(价键规则允许情况下)、羧基、羧基酯、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、杂芳基、任选地被取代的芳基、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烃基，R”是氢、烃基、芳基或杂环基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烃基，R”是烃基、芳基或杂环基)和-NHS(O)2R’(其中R’是烃基、芳基或杂芳基)的一个、两个、三个、四个或五个基团取代。
“任选地被取代的杂环基烃基”指被本文所定义的任选地被取代的杂环基取代的烃基。例子包括(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、(吗啉-4-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、2-(噁唑啉-2-基)乙基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丁烯基等。此外，杂环基烃基的烃基部分可以如“取代”的定义所述而被取代。“低级杂环基烃基”指其中所述基团的烃基部分具有一至六个碳的杂环基烃基。“杂脂环基烃基”或“低级杂环烃基烃基”指所述基团的杂环基部分是非芳香性的杂环基烃基；以及“杂芳基烃基”指其中所述基团的杂环基部分含有芳香环的杂环基烃基。这些术语可以以一种以上的方式进行描述，例如，“低级杂环基烃基”和“杂环基C1-6烃基”是等价的术语。此外，为简洁起见，在杂环中的环原子(包括杂原子)的数目可以表示为“Cx-Cy”(如“Cx-Cy-杂环基”和“Cx-Cy-杂芳基”(等))，其中x和y是整数。因此，例如，C5-C14-杂环基指含有至少一个杂原子的5至14元环体系，而不是含有5至14个环碳原子的环体系。
“羟基烃基”指被至少一个，优选为一个、两个或三个羟基(倘若存在两个羟基时，它们不在同一个碳原子上)取代的如本文所定义的烷基、烯基或炔基团。示例性的例子包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟甲基)-2-羟乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选为2-羟乙基、2，3-二羟基丙基或1-(羟甲基)-2-羟乙基等。
“任选的”或“任选地”指随后描述的事件或情形可能或者不可能发生，并且所描述的包括其中所述事件或情形发生的情况和其中所述事件或情形未发生的情况。本领域技术人员将能理解，对于经描述为含有一个或多个任选的取代基的任何分子，仅包括空间上实际可能和/或能实际可行地进行合成的化合物。“任选地被取代”指术语中所有随后的修饰。因此，例如，在术语“任选地被取代的芳基C1-8烃基”中，所述分子的“C1-8烃基”部分和“芳基”部分均可被取代或者未被取代。以下在“被取代的”的定义中列出了一系列示例性任选的取代基。
“饱和桥环体系”指非芳香性的双环或多环体系。这样的体系可在其核心结构中含有独立的或共轭的不饱和度，但不含有芳香性或杂芳香性环(但其上可具有芳香性取代基)。例如，六氢呋喃并[3，2-b]呋喃、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷和1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢-萘均包含在分类“饱和桥环体系”中。
“螺环”或“螺型环”指源自于另一环的特定环碳的环。例如，如下所述，饱和桥环体系(环B和B’)中的非桥头原子的一个环原子可以是饱和桥环体系的共用原子，并且螺环基(环A)连接其上。螺环基可以是碳环或杂脂环基。
“被取代的”烃基、亚烷基、亚烯基和亚炔基分别指烃基、亚烷基、亚烯基和亚炔基，其中一个或多个(例如至多约五个，在另一个例子中，至多约三个)氢原子被独立地选自卤素、任选地被取代的芳基、羟基、烃氧基、任选地被取代的杂环基、亚烷基二氧、氨基、烃基氨基、二烃基氨基)、脒基、芳氧基、芳基烃氧基、羧基、羧基酯、烃基羰氧基、氨甲酰基、烃基氨基羰基、二烃基氨基羰基、苄氧羰基氨基(CBZ-氨基)、氰基、酰基、硝基、S(O)n1R’(其中n1是0、1或2，R’是烃基、取代烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基或任选地被取代的杂芳基)、氧代、酰氨基和亚磺酰氨基的取代基所取代。
“磺酰氨基”指-NRSO2R’或-SO2NRR”基团，其中R是氢或低级烃基，R’是低级烷基、低级烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的杂芳基，以及R”是氢或R’。
以下描述了来自节III的示例性化合物。这些实施例仅仅是描述性的而并未以任何方式限制本发明的范围。本发明的化合物根据国际纯粹化学与应用化学联合会(IUPAC)、国际生物化学与分子生物学联合会(IUBMB)和化学文摘服务社(CAS)承认的系统命名法进行命名。
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除以上所提及的优选实施方式，也还优选的是包括优选实施方式的组合的实施方式。
本领域技术人员将理解某些结晶的蛋白-配体复合物，特别是PI3K-配体复合物，及其相应的x-射线结构坐标可用以揭示新结构信息以供理解本文所描述的激酶的生物活性。以及，上述蛋白的关键结构特征，尤其是配体结合位点的形状可用于激酶的选择性调节剂的设计或鉴别方法，并可用于解析具有相似特征的其他蛋白的结构。这些具有本发明的化合物作为其配体成分的蛋白-配体复合物是本发明的实施方式。
在本发明的一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约8μM以下的PI3K结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约4μM以下的PI3K结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约3μM以下的PI3K结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约2μM以下的PI3K结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约1.5μM以下的PI3K结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约1μM以下的PI3K结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约0.750μM以下的PI3K结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约0.5μM以下的PI3K结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约0.3μM以下的PI3K结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约0.2μM以下的PI3K结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约0.1μM以下的PI3K结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约0.075μM以下的PI3K结合亲合力的化合物。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂选自表I中具有约0.050μM以下的PI3K结合亲合力的化合物。
合成步骤
已知在K2CO3和金属铜的存在下，试剂在180℃进行熔合能够以低产率提供这些化合物(S.H.Dandegaonker和C.K.Mesta，J.Med.Chem.1965，8，884)。可采用在K2CO3、商售2，3-二氯喹喔啉的存在下在DMF中短暂加热试剂的新方法，从而以定量产率形成取代芳基磺酰胺(S.V.Litvinenko，V.I.Savich，D.D.Bobrovnik，Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl)，1994，30，340)。
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在回流的DMF中用2，5-二甲氧基-苯胺(亲核)处理来进行上述化合物中活性氯原子的替换，从而以定量产率得到所需的化合物(S.V.Litvinenko，V.I.Savich，D.D.Bobrovnik，Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl)，1994，30，340)。
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另一方面，其他喹喔啉衍生物的合成也已有记载(W.C.Lumma，R.D.Hartman，J.Med.Chem.1981，24，93)。
按照与上述类似的方式制备以下化合物：N-(3-{[2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；N-(3-{[2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-氯苯磺酰胺；N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；和4-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。
合成实施例
实施例1
6-氯-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
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6-氯吡啶-3-磺酰胺。在室温，将6-氯吡啶-3-磺酰氯(4.1g，19.3mmol)在氢氧化铵(30mL)中搅拌2小时。反应混合物经EtOAc(150mL)稀释，并过滤掉任何不溶性材料。将滤液转移到分液漏斗中，并分离各相。水相再经EtOAc(1×15mL)萃取。合并的EtOAc萃取液经H2O(1×50mL)、饱和NaCl(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到6-氯吡啶-3-磺酰胺(2.58g，69％)。MS(EI)，C5H3Cl2NO2S：190.9(MH-)。
6-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺。将2，3-二氯喹喔啉(1.09g，5.48mmol)、6-氯吡啶-3-磺酰胺(1.05g，5.45mmol)、K2CO3(753mg，5.45mmol)和干燥DMSO(30mL)混合并加热至150℃，同时剧烈搅拌3-4小时。反应混合物冷却至室温，然后在剧烈搅拌下倒入1％AcOH冰水溶液(300mL)中。所得固体经过滤，用H2O洗涤，并在高真空下干燥，得到6-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(1.87g，96％)。MS(EI)，C13H8Cl2N4O2S：354.99(MH+)。
6-氯-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺。将6-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(775mg，2.2mmol)、3，5-二甲氧基苯胺(355mg，2.3mmol)和甲苯(12mL)混合并加热至125℃，同时搅拌过夜。反应冷却至室温，边剧烈搅拌边用Et2O稀释。所得固体经过滤，用Et2O洗涤并干燥，得到6-氯-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(920mg，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(br s，1H)，9.12(d，1H)，9.01(br s，1H)，8.53(dd，1H)，7.91(br d，1H)，7.77(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.40(m，4H)，6.26(m，1H)，3.78(s，6H)。MS(EI)，C21H18ClN5O4S：472.0(MH+)。
实施例2
N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-磺酰胺
Figure A20078003849603171
将N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.21mmol)、KHCO3(40mg，0.40mmol)、N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(225μl，2.0mmol)和干燥DMF(1.0mL)相混合，并加热至130℃，剧烈搅拌过夜。反应混合物真空浓缩并用制备HPLC纯化，得到N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-磺酰胺(21.0mg，19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(br s，1H)，8.63(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.40(m，1H)，7.34(m，1H)，7.28(d，2H)，7.14(m，4H)，6.47(d，1H)，6.12(m，1H)，3.75(s，6H)，3.35(m，2H)，3.14(m，2H)，2.74(s，6H)。MS(EI)，C25H29N7O4S：524.1(MH+)。
实施例3
N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
根据以上实施例制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(br s，1H)，8.92(br s，1H)，8.74(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.38(br s，1H)，7.54(m，1H)，7.33(m，4H)，6.70(d，1H)，6.22(s，1H)，3.77(s，6H)，3.08(s，6H)。MS(EI)，C23H24N6O4S：481.1(MH+)。
实施例4
N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
Figure A20078003849603181
将N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.21mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(50l，0.50mmol)和干燥DMF混合，并加入60％NaH油溶液(80mg，2.0mmol)。混合物在室温搅拌过夜。反应混合物真空浓缩并用制备HPLC纯化，得到N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺(23mg，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.78(d，1H)，8.73(s，1H)，8.38(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.3 1(m，3H)，7.14(m，2H)，6.85(d，1H)，6.12(m，1H)，4.56(m，2H)，3.76(s，6H)，3.43(m，2H)，2.77(s，6H)。MS(EI)，C25H28N6O5S：525.1(MH+)。
实施例5
N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-磺酰胺
将N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(220mg，0.47mmol)、DMSO(5mL)和3N NaOH(5mL)混合并加热至100℃，搅拌过夜。冷却至室温，混合物经H2O稀释并用1N HCl调节pH至7.0。所得固体经过滤，用H2O洗涤，空气干燥。固体在EtOAc中超声处理，过滤，用EtOAc洗涤，并在真空下干燥，得到N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-磺酰胺(190mg，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.23(br s，1H)，12.10(br s，1H)，8.97(s，1H)，8.23(s，1H)，7.95(m，2H)，7.59(m，1H)，7.37(m，4H)，6.43(d，1H)，6.25(s，1H)，3.77(s，6H)。MS(EI)，C21H19N5O5S：454.0(MH+)。
根据以上实施例制备以下标题化合物。
实施例6：N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.22(br s，1H)，12.10(br s，1H)，9.16(s，1H)，8.60(s，1H)，8.14(d，1H)，7.94(m，1H)，7.85(dd，1H)，7.62(m，1H)，7.40(m，3H)6.69(dd，1H)，6.43(d，1H)，3.81(s，3H)。MS(EI)，C20H16ClN5O4S：456.0(MH-)。
实施例7：5-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.95(d，1H)，8.57(d，1H)，8.28(t，1H)，8.14(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.39(m，2H)，7.17(m，4H)，6.60(dd，1H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H)，3.38(m，2H)，2.43(m，2H)，2.21(s，6H)。MS(EI)，C27H29ClN6O5S：585.3(MH+)。
实施例8：5-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，9.16(s，1H)，8.73(m，1H)，8.67(d，1H)，8.36(dd，1H)，8.26(m，1H)，7.94(br s，1H)，7.66(m，1H)，7.59(t，1H)，7.43(m，3H)，6.71(dd，1H)，3.83(s，3H)，3.62(m，2H)，3.27(m，2H)，2.85(d，6H)。MS(EI)，C26H26ClFN6O4S：573.1(MH+)。
实施例9：N-(2-氯-5-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺。根据以上实施例制备该标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.14(s，1H)，9.03(m，2H)，8.63(d，1H)，8.44(d，1H)，7.98(m，1H)，7.91(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.67(m，1H)，7.44(m，3H)，6.71(dd，1H)，4.06(m，2H)，3.83(s，3H)，2.64(t，3H)。MS(EI)，C24H22Cl2N6O4S：561.0(MH+)。
实施例10：(S)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure A20078003849603201
Figure A20078003849603202
8.72-8.71(d，1H)，8.48-8.46(t，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.58-7.55(t，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.24-7.22(d，1H)，6.60-6.58(dd，1H)，4.10-4.04(q，1H)，3.83(s，3H)，1.61-1.60(d，3H)；MS(EI)，C24H23ClN6O4S.HCl：527.2(MH+)。
实施例11：(S)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)丁酰胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure A20078003849603203
Figure A20078003849603204
8.74-8.73(d，1H)，8.80-8.47(t，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.59-7.55(t，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.26-7.24(d，1H)，6.62-6.59(dd，1H)，3.96-3.93(t，1H)，3.84(s，3H)，2.02-1.94(m，2H，1.09-1.06(t，3H)；MS(EI)，C25H25ClN6O4S.HCl：541.3(MH+)。
实施例12：(S)-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure A20078003849603205
8.78-8.77(d，1H)，8.47-8.46(t，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.59-7.55(t，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.3 1-7.28(d，1H)，6.65-6.63(dd，1H)，4.42-4.38(m，1H)，3.86(s，3H)，3.48-3.42(m，2H)，2.55-2.49(m，1H)，2.18-2.08(m，3H)；MS(EI)，C26H25ClN6O4S.HCl：553.3(MH+)。
实施例13：(S)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure A20078003849603206
10.62(br s，1H)，8.50-8.49(t，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.63-7.58(m，3H)，7.43-7.35(m，2H)，7.14(s，2H)，6.27-6.26(t，1H)，4.43-4.38(m，1H)，3.78(s，6H)，3.48-3.41(m，1H)，3.40-3.36(m，1H(，2.54-2.48(m，1H)，2.19-2.05(m，3H)；MS(EI)，C27H28N6O5S.HCl：549.3(MH+)。
实施例14：(R)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure A20078003849603207
8.49-8.48(t，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.62-7.55(t，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.23-7.22(d，2H)，6.27-6.26(t，1H)，4.07-4.05(m，1H)，3.99-3.93(m，2H)，3.80(s，6H)；MS(EI)，C25H26N6O6S.HCl：539.1(MH+)。
实施例15：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure A20078003849603212
8.79-8.78(d，1H)，8.45(m，1H)，7.83-7.81(d，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.636(m，2H)，7.54-7.50(t，1H)，7.41(m，2H)，7.30-7.28(d，1H)，6.65-6.62(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.40-3.32(m，2H)，3.20-3.13(m，3H)，2.93(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.98-1.93(m，2H)，1.83(m，1H)；MS(EI)，C27H27ClN6O4S.HCl：567.3(MH+)。
实施例16：(S)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)丁酰胺盐酸盐。MS(EI)，C26H28N6O5S.HCl：537.1(MH+)。
实施例17：(R)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。MS(EI)，C27H28N6O5S.HCl：549.1(MH+)。
实施例18：(R)-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。MS(EI)，C26H25ClN6O4S.HCl：553(MH+)。
实施例19：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)吗啉-4-甲酰胺：MS(EI)，C26H25ClN6O5S：567(MH-)。
实施例20：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)，C26H28N6O5S：535.1(MH-)。
实施例21
(S)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺盐酸盐。
Figure A20078003849603221
1-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基氨基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸(S)-叔丁酯。将3-氨基-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(1.1mmol，500mg)、(L)-Boc-Ala-OH(1.5mmol，284mg)、二氯甲烷(15mL)、DMF(10mL)、DIEA(2mmol，330μl)和HATU(2mmol，760mg)在室温搅拌过夜。粗混合物在硅胶上使用1/1的乙酸乙酯/己烷来进行柱纯化，得到160mg。
(S)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺盐酸盐。4M HCl二氧六环溶液(10mL)加入至1-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基氨基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸(S)-叔丁酯(160mg)和DCM(15mL)溶液中。混合物在室温搅拌3小时。倒出溶剂并向固体中加入醚，倒出醚，得到为HCl盐的80mg产品。1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure A20078003849603222
8.50-8.49(t，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.61-7.5(m，3H)，7.40-7.36(m，2H)，7.21-7.20(d，2H)，6.23-6.21(t，1H)，4.09-4.03(q，1H)，3.78(s，6H)，1.60-1.58(d，3H)；MS(EI)，C25H26N6O5S.HCl：523.1(MH+)。
根据以上实施例制备以下标题化合物。
实施例22：4-氯-N-(3-(2，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603231
8.78(s，1H)，8.40-8.60(m，3H)，7.98(t，2H)，7.62(d，1H)，7.41(m，2H)，6.98(d，1H)，6.59(d，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)；MS(EI)，C22H19N5O6S：482.1(MH+)。
实施例23：N-(3-(2，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.55(s，1H)，8.08(d，2H)，7.98(d，1H)，7.78(d，2H)，7.62(dd，1H)，7.40(m，2H)，7.00(d，1H)，6.60(dd，1H)，3.78(s，6H)；MS(EI)，C22H19ClN4O4S：471.1(MH+)。
实施例24：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.0(br s，1H)，10.6(s，1H)，10.0(br s，1H)，9.52(s，1H)，8.91(d，1H)，8.25(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.47(m，1H)，7.39(d，1H)，7.16(m，3H)，6.01(dd，1H)；MS(EI)，C26H27ClN6O4S：555(MH+)。
实施例25：(R)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603233
Figure A20078003849603234
Figure A20078003849603235
8.82(s，1H)，8.27(m，1H)，7.75(m，2H)，7.33(m，5H)，7.13(m，2H)，6.14(t，1H)，3.77(s，6H)，1.39(d，3 H)；MS(EI)，C25H26N6O5S：523(MH+)。
实施例26：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ
Figure A20078003849603236
9.48(s，1H)，8.95(br s，1H)，8.75(br s，1H)，8.19(br s，1H)，7.77(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.41(m，4H)，7.17(m，2H)，6.60(dd，1H)，3.91(s，2H)，3.82(s，6H)，2.62(s，3 H)；MS(EI)，C24H23ClN6O4S：527(MH+)。
实施例27：(R)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，9.47(s，1H)，8.95(d，1H)，8.22(d，2H)，8.14(br s，2H)，7.76(m，2H)，7.40(m，4H)，7.17(m，2H)，6.60(m，1H)，3.97(q，1H)，3.96(s，3H)，1.45(d，3H)；MS(EI)，C24H23ClN6O4S：527(MH+)。
实施例28：2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-甲基丙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，9.46(s，1H)，8.95(d，1H)，8.50(br s，1H)，8.27(m，1H)，7.81(m，2H)，7.47(m，1H)，7.37(m，3H)，7.17(m，2H)，6.61(dd，1H)，3.83(s，3H)，1.60(s，6H)；MS(EI)，C25H25ClN6O4S：541(MH+)。
实施例29：2-氨基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-甲基丙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603242
10.33(s，1H)，8.89(s，1H)，8.32(br s，4H)，7.92(m，3H)，7.59(m，2H)，7.37(m，4H)，6.24(s，1H)，3.76(s，6H)，1.61(s，6H)；MS(EI)，C26H28N6O5S：537(MH+)。
实施例30：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.58(s，1H)，9.80(br s，1H)，8.85(s，1H)，8.25(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.30(m，7H)，6.16(m，1H)，4.02(br s，2H)，3.77(s，6H)，2.81(s，6H)，2.54(s，3H)；MS(EI)，C27H30N6O5S：551(MH+)。
实施例31：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)10.0(s，1H)，9.48(s，1H)，8.96(d，1H)，8.16(m，1H)，7.76(m，2H)，7.39(m，4H)，7.17(m，2H)，6.61(dd，1H)，3.82(s，3H)，3.40(br s，2H)，2.94(br s，2H)，2.71(br t，2H)，2.60(s，6H)，2.33(s，3H)；MS(EI)，C28H32ClN7O4S：598(MH+)。
实施例32：2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.5(s，1H)，9.48(s，1H)，8.94(s，1H)，8.15(s，1H)，8.06(br s，3H)，7.74(m，2H)，7.39(m，4H)，7.18(m，2H)，6.61(dd，1H)，3.83(s，3H)，3.77(s，2 H)；MS(EI)，C23H21ClN6O4S：513(MH+)。
实施例33：N-(3-(N-(3-(2-乙酰基-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603251
12.4(s，1H)，10.5(s，1H)，9.27(s，1H)，8.25(s，1H)，8.01(d，1H)，7.82(d，1H)，7.71(d，1H)，7.42(m，3H)，7.21(m，2H)，6.63(dd，1H)，3.91(m，5H)，2.75(s，6H)，2.61(s，3H)；MS(EI)，C27H28N6O5S：549(MH+)。
实施例34：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603252
12.6(s，1H)，10.5(s，1H)，9.16(s，1H)，8.53(br s，1H)，8.35(m，2H)，8.02(s，1H)，7.56(m，7H)，6.70(dd，1H)，3.83(s，3H)；MS(EI)，C22H18ClN5O4S：484(MH+)。
实施例35：2-氨基-N-(5-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603253
Figure A20078003849603254
12.4(s，1H)，10.1(br s，1H)，8.82(s，1H)，8.20(m，3H)，7.82(m，1H)，7.30(m，6H)，6.20(s，1H)，3.85(s，2H)，3.77(s，6H)，2.26(s，3H)；MS(EI)，C25H26N6O5S：523(MH+)。
实施例36：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603255
10.09(s，1H)，9.46(s，1H)，8.95(m，3H)，8.28(s，1H)，7.81(m，2H)，7.41(m，4H)，7.17(m，2H)，6.60(dd，1H)，3.82(s，3H)，2.53(s，3H)，1.60(s，6H)；MS(EI)，C26H27ClN6O4S：555(MH+)。
实施例37：(S)-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(甲基氨基)丙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603256
Figure A20078003849603257
10.61(s，1H)，9.47(s，1H)，8.95(s，1H)，8.82(br s，2H)，8.27(m，1H)，7.74(m，2H)，7.42(m，4H)，7.17(m，2H)，6.60(dd，1H)，3.90(m，1H)，3.82(s，3H)，2.59(s，3H)，1.49(d，3 H)；MS(EI)，C25H25ClN6O4S：541(MH+)。
实施例38：3-氨基-N-(5-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)丙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603258
Figure A20078003849603259
12.25(s，1H)，9.77(s，1H)，8.82(s，1H)，7.84(m，5H)，7.50(d，1H)，7.37(m，5H)，6.22(m，1H)，3.74(s，6H)，3.08(m，2H)，2.77(m，2H)，2.27(s，3H)；MS(EI)，C26H28N6O5S：537(MH+)。
实施例39：1-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)环丙烷甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603262
9.54(br s，1H)，9.42(s，1H)，8.91(s，1H)，8.21(s，1H)，8.20(br s，2H)，7.81(m，2H)，7.48(m，4H)，7.22(m，2H)，6.61(dd，1H)，3.82(s，3H)，1.63(m，2H)，1.26(m，2H)；MS(EI)，C25H23ClN6O4S：539(MH+)。
实施例40：(S)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-6-(二甲基氨基)己酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603263
9.47(br s，1H)，8.95(d，1H)，8.26(m，1H)，7.73(m，2H)，7.30(m，4H)，7.26(m，4H)，7.16(m，2H)，6.59(dd，1H)，3.82(s，3H)，3.34(m，1H)，2.20(m，2H)，2.09(s，6H)，1.50(m，6H)；MS(EI)，C29H34ClN7O4S：610(MH+)。
实施例41：1-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)环戊烷甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603264
10.12(br s，1H)，9.46(s，1H)，8.95(d，1H)，8.26(m，1H)，8.16(m，3H)，7.84(m，2H)，7.35(m，6H)，6.60(dd，1H)，3.82(s，3H)，2.34(m，2H)，1.91(m，6H)；MS(EI)，C27H27ClN6O4S：567(MH+)。
实施例42：2-氨基-N-(5-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)乙酰胺.
实施例N-(5-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603266
12.0(br s，1H)，9.98(s，1H)，9.43(s，1H)，8.91(m，1H)，8.08(s，1H)，7.84(dd，1H)，7.32(m，6H)，6.61(dd，1H)，4.07(s，2H)，3.82(s，3H)，2.82(s，6H)，2.21(s，3H)；MS(EI)，C26H27ClN6O4S：555(MH+)。
实施例43：1-氨基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)环丁烷甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603267
10.34(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.49(br s，3H)，8.34(s，1H)，7.83(m，2H)，7.43(m，3H)，7.31(m，2H)，7.16(m，2H)，6.16(s，1H)，3.77(s，6H)，2.83(m，2H)，2.25(m，3H)，2.05(m，1H)；MS(EI)，C27H28N6O5S：549(MH+)。
实施例44：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲)苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603269
8.91(brs，1H)，8.81(s，1H)，8.08(s，1H)，7.60(s，1H)，7.38(m，9H)，6.28(m，1H)，6.15(s，1H)，3.78(s，6H)，3.40(m，2H)，3.08(m，2H)，2.74(s，6H)；MS(EI)，C27H31N7O5S：566(MH+)。
实施例45：1-氨基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)环戊烷甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603271
Figure A20078003849603272
12.40(br s，1H)，10.58(s，1H)，8.46(m，4H)，7.80(m，3H)，7.59(m，2H)，7.34(m，4H)，6.25(m，1H)，3.76(s，6H)，2.35(m，2H)，1.90(m，8H)；MS(EI)，C28H30N6O5S：563(MH+)。
实施例46：1-氨基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)环丙烷甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603273
Figure A20078003849603274
9.54(br s，1H)，8.84(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(m，2H)，7.39(m，6H)，7.17(m，2H)，6.16(m，1H)，3.78(s，6H)，1.52(m，2H)，1.17(m，2H)；MS(EI)，C26H26N6O5S：535(MH+)。
实施例47：3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.78(br s，1H)，8.79(s，1H)，8.19(s，1H)，7.66(d，1H)，7.31(m，9H)，6.14(m，1H)，4.17(t，2H)，3.78(s，6H)，2.54(t，2H)，2.21(s，6H)：MS(EI)，C27H30N6O6S：567(MH+)。
实施例48：4-氨基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603276
12.2(br s，1H)，10.6(s，1H)，8.74(m，5H)，7.93(m，2H)，7.47(m，6H)，6.24(m，1H)，3.77(m，10H)，2.45(m，2H)，1.81(m，2H)；MS(EI)，C28H30N6O6S：579(MH+)。
实施例49：N1-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-N3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯-1，3-二磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078003849603277
9.35(m，2H)，8.92(m，1H)，8.64(s，1H)，8.30(m，1H)，8.11(s，1H)，7.86(m，1H)，7.68(m，1H)，7.49(s，1H)，7.42(m，2H)，7.21(m，2H)，6.61(m，1H)，3.82(s，3H)，3.05(m，4H)，2.74(s，6H)；MS(EI)，C25H27ClN6O5S2：591(MH+)。
实施例50：N1-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-N3-(3-(二甲基氨基)丙基)苯-1，3-二磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.38(m，2H)，8.90(m，1H)，8.60(s，1H)，8.32(m，1H)，8.12(s，1H)，7.88(m，1H)，7.72(m，1H)，7.59(s，1H)，7.40(m，2H)，7.20(m，2H)，6.67(m，1H)，3.82(s，3H)，2.97(m，2H)，2.78(m，2H)，2.71(s，6H)，1.70(m，2H)；MS(EI)，C26H29ClN6O5S2：605(MH+)。
实施例51：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-4-甲基苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)，C25H25ClN6O4S：541.0(MH+)。
实施例52：(S)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-4-甲基苯基)丙酰胺。MS(EI)，C25H25ClN6O4S：541.2(MH+)。
实施例53：(R)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-4-甲基苯基)丙酰胺。MS(EI)，C25H25ClN6O4S：541.0(MH+)。
实施例54：(S)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(甲基氨基)丙酰胺。MS(EI)，C26H28N6O5S：537.1(MH+)。
实施例55：(R)-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(甲基氨基)丙酰胺。MS(EI)，C25H25ClN6O4S：541.1(MH+)。
实施例56：(R)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(甲基氨基)丙酰胺。MS(EI)，C26H28N6O5S：537.3(MH+)。
实施例57：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)哌啶-2-甲酰胺。MS(EI)，C28H30N6O5S：563.1(MH+)。
实施例58：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)乙酰胺。MS(EI)，C28H33N7O5S：580.1(MH+)。
实施例59：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)乙酰胺。MS(EI)，C30H35N7O6S：606.1(MH+)。
实施例60：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)乙酰胺。MS(EI)，C30H37N7O5S：608.1(MH+)。
实施例61：2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)，C34H41N7O5S：660.1(MH+)。
实施例62：2-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(EI)，C33H38N6O7S：663.1(MH+)。
实施例63：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)苯甲酰胺。MS(EI)，C27H29ClN6O4S：569.0(MH+)。
实施例64
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺
Figure A20078003849603291
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酸。在室温，向N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-氰基苯磺酰胺(6.02g，12.95mmol)的甲醇(20mL)和1，4-二氧六环(20mL)溶液中加入6.0N氢氧化钠水溶液(40mL)。溶液在90℃搅拌3.5小时。反应冷却至室温，并在0℃通过加入2.0N盐酸缓慢中和直至溶液的pH为2-3。溶液用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机层用饱和氯化钠溶液(50mL)稀释并用硫酸镁干燥。减压下过滤并浓缩，得到3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酸(5.921g，94％)。MS(EI)，C22H17ClN4O5S：485.0(MH+)
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺。在室温，向3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酸(0.20g，0.42mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.32g，0.83mmol)和N-乙基二异丙基胺(DIEA，0.13g，1.04mmol)。在加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(73mg，0.83mmol)之前搅拌反应15分钟。反应混合物搅拌过夜。反应用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(40mL)、1.0N盐酸溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄色固体的3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺(0.20g，87％)。MS(EI)，C26H27ClN6O4S：555.1(MH+)。
根据以上实施例制备以下标题化合物。
实施例65：3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺。MS(EI)，C27H30N6O5S：551.1(MH+)。
实施例66：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺。MS(EI)，C27H29ClN6O4S：569.1(MH+)。
实施例67：3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺。MS(EI)，C28H32N6O5S：565.1(MH+)。
实施例69：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯甲酰胺。MS(EI)，C22H18ClN5O4S：484.0(MH+)。
实施例70：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯甲酸。MS(EI)，C22H17ClN4O5S：485.0(MH+)。
实施例71：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-吗啉乙基)苯甲酰胺。MS(EI)，C28H29ClN6O5S：597.0(MH+)。
实施例72：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺。MS(EI)，C23H20ClN5O4S：498.0(MH+)。
实施例73：3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯甲酸。MS(EI)，C23H20N4O6S：481.0(MH+)。
实施例74：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-吗啉苯甲酰胺。MS(EI)，C26H25ClN6O5S：569.0(MH+)。
实施例75：N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-氰基苯磺酰胺。MS(EI)，C22H16ClN5O3S：465.9(MH+)。
实施例76
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}苯磺酰胺
Figure A20078003849603311
在室温，向3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酸(0.25g，0.52mmol)的二甲基甲酰胺(2.6mL)溶液中加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.25g，0.67mmol)和N-乙基二异丙基胺(DIEA，0.11g，0.88mmol)。在加入2-(二甲基氨基)乙酰肼(78mg，0.67mmol)之前搅拌反应15分钟。反应混合物搅拌过夜。反应用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(30mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)、1.0N盐酸水溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩，得到180mg的偶联中间产物，然后在100℃，三氯氧磷(5mL)中加热4小时。反应冷却至室温并用冰水(50mL)处理，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产品，经反相HPLC得到为黄色固体的N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}苯磺酰胺(16mg，5％)。MS(EI)，C26H24ClN7O4S：566.0(MH+)。
实施例78
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
在50℃，向搅拌的3-氰基-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(0.20g，0.44mmol)的二甲基甲酰胺(1.2mL)溶液中加入叠氮化钠(0.11g，1.76mmol)和氯化铵(94mg，1.76mmol)。粗混合物在100℃加热过夜。反应用冰水(20mL)处理冷却至室温，随后用盐酸(10mL)处理。所得固体在减压下过滤并用己烷(20mL)、二乙基醚(20mL)和乙酸乙酯(5mL)洗涤，得到为淡黄色固体的N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(55mg，25％)。MS(EI)，C23H20N8O4S：505.0(MH+)。
根据以上实施例制备以下标题化合物。
实施例77：3-氰基-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C23H19N5O4S：462.3(MH+)。
实施例79：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酰胺。MS(EI)，C31H37N7O5S：620.1(MH+)。
实施例80：N-(3-(2，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-氟苯磺酰胺。MS(EI)，C22H19FN4O4S：456.0(MH+)。
实施例81：3-溴-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C22H19BrN4O4S：516.9(MN+)。
实施例82：3-溴-N-(3-(2，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C22H19BrN4O4S：516.9(MH+)。
实施例83：N-(3-(3-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C21H18N4O3S：407.0(MH+)。
实施例84：N-(3-(吗啉氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C18H18N6O5S：431.0(MH+)。
实施例85：3-硝基-N-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C19H19N5O5S：430.0(MH+)
实施例86：N-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C21H17FN4O3S：425.0(MH+)。
实施例87：N-(3-(2，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。MS(EI)，C23H22N4O5S：467.0(MH+)。
实施例88：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。MS(EI)，C23H22N4O5S：467.0(MH+)。
实施例89：N-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C21H17ClN4O3S：440.9(MH+)。
实施例90：N-(3-(2-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C21H18N4O3S：407.0(MH+)。
实施例91：N-(3-(3-(苯甲氧基)苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C27H22N4O3S：483.0(MH+)。
实施例92：N-(3-(3-苯氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C26H20N4O3S：469.0(MH+)。
实施例93：N-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C22H17F3N4O3S：475.0(MH+)。
实施例94：N-(3-(2，5-二乙氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C24H24N4O4S：465.0(MH+)。
实施例95：N-(3-(2′-甲氧基联苯-4-基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C27H22N4O3S：483.0(MH+)。
实施例96：N-(3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C22H20N4O3S：421.0(MH+)。
实施例97：N-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C21H17ClN4O3S：441.0(MH+)。
实施例98：N-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C22H17F3N4O3S：475.0(MH+)。
实施例99：N-(3-(2-甲氧基联苯-4-基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C27H22N4O3S：483.3(MH+)。
实施例100：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.4(br s，1H)，10.9(s，1H)，9.8(s，1H)，8.9(s，1H)，8.3(br s，1H)，7.9(d，2H)，7.8(d，1H)，7.6(t，2H)，7.4(q，2H)，7.3(s，1H)，6.25(s，1H)，4.15(s，2H)，3.8(s，6H)，2.9(s，6H)。MS(EI)，C26H28N6O5S 2.0xC2H1O2F3：537.1(MH+)。
实施例101
2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure A20078003849603341
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。2，3-二氯喹喔啉(26.1g，131.1mmol)、间硝基苯磺酰胺(26.5g，131.1mmol)和碳酸钾(18.1g，131.1)溶解在无水DMSO中，将反应加热至150℃并保持2小时。将反应混合物倒入水(400mL)中，随后加入2M HCl(60mL)。产物经EtOAc(3×500mL)萃取。合并有机层，并用水(2×500mL)和盐水(2×500mL)洗涤。产物然后经硫酸钠干燥，得到N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C14H9ClN4O4S：364.94，366.97(MH+)
N-(3-(3-甲氧基-5-硝基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基-苯磺酰胺。将N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(700mg，1.92mmol)、3-甲氧基-5-硝基苯胺(645mg，3.84mmol)和对二甲苯(7mL)混合并加热至140℃，在130℃搅拌16小时。反应冷却，置于分液漏斗中，用DCM稀释，用2M HCl和盐水洗涤，真空浓缩。所得固体用Et2O洗涤，得到N-(3-(3-甲氧基-5-硝基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(400mg，42％)。MS(EI)，C21H16N6O7S：496.94(MH+)
3-氨基-N-(3-(3-氨基-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。N-(3-(3-甲氧基-5-硝基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(400mg，0.81mmol)溶解在1∶1 THF∶EtOH(4mL)中，向其中加入甲酸(938l，2.42mmol)和甲酸钾(203mg，2.42mmol)。向系统中鼓入氮气，然后加入10重量％的Pd/C(50mg)。反应然后加热至60℃。一旦经LC-MS确定反应结束，将其冷却，并加入DMF利于溶解。经尼龙过滤板过滤除去催化剂。滤出液经水稀释并调整pH至7，用DCM(2×)和EtOAc(2×)萃取。合并所有有机层并蒸发至干得到3-氨基-N-(3-(3-氨基-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(330mg，93％)。MS(EI)，C21H20N6O3S：437.06(MH+)
2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-氨磺酰基)苯基)乙酰胺。将3-氨基-N-(3-(3-氨基-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(330mg，0.76mmol)、DMF(4mL)、N，N，-二甲基甘氨酸(312mg，3.02mmol)、HATU(1.15g，3.02mmol)和1.29(mL)(7.56mmol)DIEA(1.29mL，7.56mmol)合并并加热至90℃，随后在50℃加热超过16小时。反应冷却，置于分液漏斗中，用水和LiCl溶液稀释，用EtOAc萃取。最终产物经制备HPLC纯化，得到2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-5-甲氧基-苯基氨基)-喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.45(t，1H)，7.93(t，1H)，7.85-7.88(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.65-7.68(m，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.58(t，1H)，7.34-7.42(m，3H)，7.0(t，1H)，4.05(d，2H)，3.8(s，3H)，2.9-3.0(d，12H)。MS(EI)，C29H34N8O5S：607.2(MH+)。
根据以上实施例制备以下标题化合物。
实施例102：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(乙基氨基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.8(s，1H)，9.20(s，1H)，8.84(br s，2H)，8.64(br s，1H)，8.30(s，1H)，7.9-8.0(br s，1H)，7.80(t，2H)，7.55-7.68(m，2H)，7.4(d，3H)，6.70(m，1H)，3.97(br s，2H)，3.83(s，3H)，3.04(br s，2H)，1.3(t，3H)。MS(EI)，C25H25ClN6O4S  2.0×C2H1O2F3：541.3，543.2(MH+)。
实施例103：2-(氮杂丁烷-1-基)-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.8(s，1H)，10.2(s，1H)，9.2(s，1H)，8.7(s，1H)，8.3(s，1H)，7.9-8.0(brs，1H)，7.80(d，1H)，7.72(d，1H)，7.65(br s，1H)，7.56(t，1H)，7.40(d，3H)，6.70(m，1H)，4.28(s，2H)，4.15(m，4H)，3.82(s，3H)，2.32(brs，1H)。MS(EI)，C26H25ClN6O4S 2.0×C2H1O2F3：553.3，555.2(MH+)。
实施例104：N-(3-(N-(3-(2-溴-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺。根据以上实施例制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.6(s，1H)，9.5(s，1H)，8.95(d，1H)，8.18(t，1H)，7.78(m，1H)，7.70(m，1H)，7.54(d，1H)，7.46(m，1H)，7.38(t，1H)，7.32(d，1H)，7.12-7.22(m，2H)，6.56(m，1H)，3.90(s，2H)，3.82(s，3H)，2.62(s，3H)。MS(EI)，C24H23BrN6O4S：572.77，570.90(MH+)。
实施例105：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(6-甲氧基-喹啉-8-基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。根据以上实施例制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.9(s，1H)，10.6(s，1H)，9.13(s，1H)，8.80(d，1H)，8.26-8.30(m，2H)，7.85(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(q，1H)，7.54(m，1H)，7.44(t，2H)，7.20(t，2H)，6.80(d，1H)，4.00(s，2H)，3.94(s，3H)，2.78(s，6H)。MS(EI)，C28H27N7O4S：558.3(MH+)。
实施例106：N-(3-(N-(3-(2-溴-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。根据以上实施例制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.6(s，1H)，9.4(s，1H)，8.9(s，1H)，8.25(s，1H)，7.78(d，1H)，7.70(d，1H)，7.54(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40(t，2H)，6.56(d，1H)，4.02(s，2H)，3.82(s，3H)，2.80(s，6H)。MS(EI)，C25H25BrN6O4S：586.79，584.91(MH+)。
实施例107：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(羟基氨基)苯磺酰胺。MS(EI)，C22H21N5O5S：468.1(MH+)。
实施例108：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-氟乙基氨基)乙酰胺。根据以上实施例制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.6(s，1H)，9.4(s，1H)，8.9(d，1H)，8.20(s，1H)，7.78(d，1H)，7.70(d，1H)，7.48(m，1H)，7.36-7.44(m，3H)，7.20(q，3H)，6.6(m，1H)，4.78(t，1H)，4.66(t，1H)，3.94(s，2H)，3.82(s，3H)，3.4(t，1H)，3.3(t，1H)。MS(EI)，C25H24ClFN6O4S：559.2，561.2(MH+)。
实施例109：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 12.4(br s，1H)，10.5(s，1H)，8.90(s，1H)，8.3(s，1H)，7.9(br s，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.3-7.4(m，4H)，6.2(s，1H)，3.8(s，3H)。MS(EI)，C23H21N5O5S：480.1(MH+)。
实施例110：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(3-(二甲基氨基)氮杂丁烷-1-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.2(br s，1H)，9.5(s，1H)，8.95(d，1H)，8.2(s，1H)，7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45(d，1H)，7.40(d，1H)，7.30-7.35(t，1H)，7.1-7.2(q，2H)，6.60(m，1H)，3.82(s，3H)。MS(EI)，C28H30ClN7O4S：480.1(MH+)。
实施例111：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺。MS(EI)，C28H30N6O5S：563.18(MH+)。
实施例112：3-氨基-N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.2(br s，1H)，8.85(s，1H)，7.90(br s，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.3-7.4(m，4H)，7.2(m，3H)，6.74(m，1H)，6.24(m，1H)，5.56(br s，2H)，3.76(s，6H)。MS(EI)，C22H21N5O4S：452.0(MH+)。
实施例113：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.0(s，1H)，10.6(s，1H)，9.65(s，1H)，9.5(s，1H)，8.95(s，1H)，8.25(s，1H)，7.8(d，1H)，7.70(d，1H)，7.45-7.50(d，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.2(t，2H)，6.60(d，1H)，4.02(br s，2H)，3.82(s，3H)，3.14(brs，2H)，2.80(s，3H)，1.2(t，3H)。MS(EI)，C26H27ClN6O4S：555.2，557.3(MH+)。
实施例114：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(3-(哌啶-1-基)氮杂丁烷-1-基)乙酰胺。MS(EI)，C31H34ClN7O4S 2.0×C2H1O2F3：636.3，638.3(MH+)。
实施例115：N-(3-(N-(3-(3-氟-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)，C24H23FN6O4S：511.04(MH+)。
实施例116：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺。MS(EI)，C29H32N6O5S 1.0×C2H4O2：577.2(MH+)。
实施例117：N-(3-(N-(3-(3-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.6(s，1H)，8.82(s，1H)，8.22(t，1H)，7.86(t，1H)，7.76(m，1H)，7.66(m，1H)，7.46(m，1H)，7.41(m，1H)，7.38(t，1H)，7.28(m 1H)，7.24(t，1H)，7.12(m，2H)，6.56(d，1H)，3.88(s，2H)，3.80(s，3H)，2.60(s，3H)。MS(EI)，C24H24N6O4S：492.99(MH+)。
实施例118：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.4(s，1H)，9.2(s，1H)，8.65(s，1H)，8.4(s，1H)，8.00(m，1H)，7.80(d，1H)，7.75(d，1H)，7.65(q，1H)，7.55(t，1H)，7.40-7.5(m，3H)，6.7(m，1H)，3.82(s，3H)，3.62(br s，2H)，3.55(br d，2H)。MS(EI)，C25H22ClF3N6O4S 1.0×C2H1O2F3：595.0，597.0(MH+)。
实施例119：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺。MS(EI)，C30H34N6O5S：591.2(MH+)。
实施例120：3-氨基-N-(3-(2，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.4(br s，1H)，9.20(s，1H)，8.56(d，1H)，7.95(d，1H)，7.62(m，1H)，7.38(m，2H)，7.24(q，2H)，7.14(d，1H)，6.98(d，1H)，6.8(m，1H)，6.60(m，1H)，5.6(br s，2H)，3.78(d，6H)。MS(EI)，C22H21N5O4S：452.3(MH+)。
实施例121：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁酰胺。MS(EI)，C28H32N6O5S 1.0×C2H4O2：565.2(MH+)。
实施例122：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-氟-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.9(s，1H)，9.8(br s，1H)，9.1(s，1H)，8.34(s，1H)，7.90(d，1H)，7.76(d，1H)，7.52-7.68(m，4H)，7.40(m，2H)，6.54(m，1H)，4.16(s，2H)，3.82(s，3H)，2.86(s，6H)。MS(EI)，C25H25FN6O4S：525.05(MH+)。
实施例123：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺。MS(EI)，C29H32N6O5S：577.37(MH+)。
实施例124：3-氨基-N-(3-(2-氯-5-羟基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C20H16ClN5O3S 1.0×C2H1O2F3：442.2，444.2(MH+)。
实施例125：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.5(s，1H)，8.8(s，1H)，8.25(s，1H)，7.83(t，1H)，7.76(d，1H)，7.64(d，1H)，7.3-7.48(m，4H)，7.22(t，1H)，7.12(t，2H)，6.56(m，1H)，3.96(s，2H)，3.78(s，3H)，2.76(s，6H)。MS(EI)，C25H26N6O4S：507.1(MH+)。
实施例126：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-羟基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.8(s，1H)，9.9(s，1H)，9.8(s，1H)，9.1(s，1H)，8.55(s，1H)，8.34(s，1H)，7.9-8.0(br s，1H)，7.82(d，1H)，7.76(d，1H)，7.52-7.66(m，2H)，7.42(t，1H)，7.26(d，1H)，6.50(m，1H)，4.16(s，2H)，2.86(s，6H)。MS(EI)，C24H23ClN6O4S：527.1，529.0(MH+)。
实施例127：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-吗啉乙酰胺。MS(EI)，C28H30N6O6S：579.1(MH+)。
实施例128：3-氨基-N-(3-(6-甲氧基喹啉-8-基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C24H20N6O3S：473.0(MH+)。
实施例129：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺。MS(EI)，C20H18N4O4S2：443.0(MH+)。
实施例130：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(甲基氨基)苯磺酰胺。MS(EI)，C23H23N5O4S：466.05(MH+)。
实施例131：3-氨基-N-(3-(3-甲氧基-5-硝基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C21H18N6O5S：467.00(MH+)。
实施例132：3-氨基-N-(3-(3-氟-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C21H18FN5O3S：439.99(MH+)。
实施例134：3-氨基-N-(3-(3-氨基-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C21H20N6O3S：437.2(MH+)。
实施例135：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(二甲基氨基)苯磺酰胺。MS(EI)，C24H25N5O4S：480.04(MH+)。
实施例136：N-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C20H15ClN6O5S：496.94(MH+)。
实施例137：N-(3-(6-甲氧基喹啉-8-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C24H18N6O5S：502.95(MH+)。
实施例138：3-硝基-N-(3-(吡啶-4-基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C19H14N6O4S：423.2(MH+)。
实施例139：N-(3-(2，6-二氯吡啶-4-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C19H12Cl2N6O4S：491.1，493.1(MH+)。
实施例140：N-(3-(2-氯吡啶-4-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C19H13ClN6O4S：456.93，458.90(MH+)。
实施例141：N-(3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C20H17N7O6S：484.03(MH+)。
实施例142：N-(3-(4-羟基-6-甲氧基嘧啶-2-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C19H15N7O6S：469.97(MH+)。
实施例143：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-2-氟苯磺酰胺。MS(EI)，C22H19FN4O4S：455.3(MH+)。
实施例144：N-(3-(2-溴-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C21H16BrN5O5S：531.82，532.84(MH+)。
实施例145：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胺。MS(EI)，C23H22N4O4S：451.0(MH+)。
实施例146：N-(3-(2，5-二甲氧基苯基氨基)-7-甲基喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C23H22N4O4S：451.0(MH+)。
实施例147：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C22H19N5O6S：481.9(MH+)。
实施例148：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)，C24H23N5O5S：494.0(MH+)。
实施例149：N-(3-(2，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胺。MS(EI)，C23H22N4O4S：451.0(MH+)。
实施例150：N-(3-(3-氟-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C21H16FN5O5S：470.0(MH+)。
实施例151：4-溴-N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C22H19BrN4O4S：516.9，514.9(MH+)。
实施例152：N-(3-(3-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基-苯磺酰胺。MS(EI)，C21H17N5O5S：451.93(MH+)。
实施例153：N-(3-(2-氯-5-羟基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C20H14ClN5O5S：472.15，474.13(MH+)。
实施例154：N-(3-(3-甲氧基-5-硝基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C21H16N6O7S：496.94(MH+)。
实施例155：N-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C21H15N5O6S：466.2(MH+)。
实施例156：N-(3-(3-羟基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基-苯磺酰胺。MS(EI)，C20H15N5O5S：438.16(MH+)。
实施例157：3-硝基-N-(3-(3-(三氟甲氧基)-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C21H14F3N5O5S：506.19(MH+)。
实施例158：3-硝基-N-(3-(吡啶-3-基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C19H14N6O4S：423.15(MH+)。
实施例159：二甲基氨基己酸3-(3-(3-硝基苯基磺酰胺)喹喔啉-2-基氨基)苯基酯。MS(EI)，C23H20N6O6S：509.01(MH+)。
实施例160：N-(3-(2-氯吡啶-3-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C19H13ClN6O4S：456.91(MH+)。
实施例161：N-(3-(3-异丙氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C23H21N5O5S：480.3(MH+)。
实施例162：N-(3-(3-羟基-2-甲基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C21H17N5O5S：452.2(MH+)。
实施例163：N-(3-(2，5-二氟苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C20H13F2N5O4S：458.2(MH+)。
实施例164：N-(3-(3-(二氟甲氧基)苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C21H15F2N5O5S：488.2(MH+)。
实施例165：N-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C20H16N6O5S：453.01(MH+)。
实施例166：N-(3-(3-乙氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C22H19N5O5S：466.2(MH+)。
实施例167：N-(3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C21H13F2N5O6S：502.2(MH+)。
实施例168：N-(3-(3-(3-硝基苯基磺酰氨基)喹喔啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺。MS(EI)，C22H18N6O5S：479.2(MH+)。
实施例169：N-(3-(4-氨基-1H-吲哚-1-基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C22H16N6O4S：461.2(MH+)。
实施例170：N-(3-(1H-吲哚-4-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C22H16N6O4S：461.2(MH+)。
实施例171：N-(3-(1H-吲唑-6-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C21H15N7O4S：461.96(MH+)。
实施例172：N-(4-甲氧基-3-(3-(3-硝基-苯基磺酰氨基)喹喔啉-2-基氨基)苯基)乙酰胺。MS(EI)，C23H20N6O6S：508.97(MH+)。
实施例173：N-(3-(4-甲基吡啶-3-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C20H16N6O4S：436.93(MH+)。
实施例174：N-(3-(2，3-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C22H19N5O6S：481.94(MH+)。
实施例175：N-(3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C19H13N9O4S：463.96(MH+)。
实施例176：N-(3-(苯并[d]噁唑-4-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C21H14N6O5S：462.99(MH+)。
实施例177：N-(3-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C21H15F2N5O5S：487.89(MH+)。
实施例178：N-(3-(3，5-二羟基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C20H15N5O6S：453.96(MH+)。
实施例179：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)萘-2-磺酰胺。MS(EI)，C26H22N4O4S：487.0(MH+)。
实施例180：N-(3-(2，5-二甲氧基苯基氨基)-6，7-二甲基喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C24H24N4O4S：465.3(MH+)。
实施例181：2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺。MS(EI)，C26H27ClN6O4S：556.12(MH+)。
实施例182：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)，C25H25ClN6O4S：542.05(MH+)。
实施例183：2-氨基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)，C24H24N6O5S：509.59(MH+)。
实施例184：3-氨基-N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C21H18ClN5O3S：457.02(MH+)。
实施例185：3-氨基-N-(2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C21H20N6O4S：453.62(MH+)。
实施例186
N-(3-{[(2-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-2-甲基甘氨酰胺
Figure A20078003849603441
向3-氨基-N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(126mg，0.28mmol)的THF悬浮液(1.3mL)中加入0.143mL的2MNa2CO3水溶液。向此黄色悬浮液中逐滴加入33μL(0.42mmol)的氯乙酰氯。反应化合物在数分钟之后澄清并在23℃搅拌1小时。向反应中加入含有180μL(1.4mmol)的N，N’，N’-三甲基乙二胺的DMSO(1mL)溶液。然后将反应加热至60℃并搅拌18小时。产品经制备RP-HPLC(NH4OAc/ACN)梯度分离，收集收拾的馏分并冻干，得到为乙酸盐的黄色固体：59mg(51％)。1H-NMR(400MHz，CDCL3)：
Figure A20078003849603442
10.1(br s，1H)，8.37(br s，2H)，8.18(d，1H)，7.97(d，1H)，7.60(br d，1H)，7.27(s，2H)，7.20(br s，3H)，6.15(s，1H)，3.82(m，2H)，3.65(s，6H)，3.20(brm，2H)，2.82(br s，8H)，2.42(s，3H)，2.02(s，3H)。MS(EI)，C28H34N8O5S：595.84(MH+)。
根据以上实施例制备以下标题化合物。
实施例187：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-脲苯磺酰胺。MS(EI)，C23H22N6O5S：495.40(MH+)。
实施例188：3-氨基-N-(3-(5-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C22H21N5O3S：436.32(MH+)。
实施例189：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)，C26H28N6O4S：521.69(MH+)。
实施例190：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺。MS(EI)，C29H33N7O5S：592.61(MH+)。
实施例191：2-乙酰氨基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)，C26H26N6O6S：550.59(MH+)。
实施例192：2-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基氨基)-2-氧乙基氨基甲酸叔丁酯。MS(EI)，C29H32N6O7S：609.32(MH+)。
实施例193
3-氨基-N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺
向3-硝基-N-(3-{[3，5-二(甲氧基)-苯基]氨基}吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺(100mg，0.21mmol)的1∶1 THF/EtOH悬浮液(1mL)中加入46μL(0.63mmol)的甲酸+100mg(0.63mmol)的甲酸钾以及100mg的10％Pd/C。在反应回流1小时之后，经硅藻土热过滤并浓缩，产品经制备RP-HPLC(NH4OAc/ACN)梯度分离。收集合适的馏分并冻干，得到黄色固体产品：3.2mg(4％)。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20078003849603452
Figure A20078003849603453
8.62(d，1H)，8.52(s，1H)，7.62(d，1H)，7.3(m，4H)，7.18(d，2H)，6.88(d，1H)，6.27(t，1H)，3.96(br s，2H)，3.83(s，6H)。MS(EI)，C21H20N6O4S：453.22(MH+)。
根据以上实施例制备以下标题化合物。
实施例194：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯甲酰胺。MS(EI)，C31H35ClN6O4S：623.06(MH+)。
实施例195：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-甲基-1-氧-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯甲酰胺。MS(EI)，C31H33ClN6O5S：637.65(MH+)。
实施例196：N-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C21H18N6O6S：483.78(MH+)。
实施例197
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(1-{[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基}乙基)苯磺酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078003849603461
向3-乙酰基-N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)-苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(150mg，0.31mmol)和51μL(0.37mmol)的N，N-二甲基乙二胺的二氯乙烷溶液(0.6mL)中加入19μL乙酸，随后加入132mg(0.62mmol)氰基硼氢化钠。反应混合物在氮气氛下回流18小时。经(真空)浓缩后，产物经制备RP-HPLC(0.1％TFA/ACN)来梯度分离，随后将合适的馏分冻干，得到黄色固体：189mg(90％)。1H-NMR(400MHz，d3-MeOD)：δ8.74(s，1H)，8.18(s，1H)，8.12(d，1H)，7.71(m，3H)，7.48(m，4H)，7.28(d，1H)，6.63(d，1H)，4.38(q，1H)，3.80(s，3H)，3.30(m，3H)，3.12(m，1H)，2.84(s，3H)，1.60(d，3)。MS(EI)，C27H31ClN6O3S：555.56(MH+)。
实施例198
N，N-{[(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基苯基)氨基](二甲基氨基)亚甲基}-N-甲基亚甲铵
Figure A20078003849603471
向3-氨基-N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)-苯基]氨基}喹喔啉-2-基)2-甲基苯磺酰胺(200mg，0.40mmol)的二甲基甲酰胺溶液(1mL)中加入312μL(1.8mmol)Hunig氏碱和122mg(0.6mmol)HATU。在60℃搅拌18小时后，产物从1∶1的己烷/y乙酸乙酯混合物中沉淀出来，过滤并干燥，得到60mg(26％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.26(b rs，1H)，8.96(br s，1H)，7.80(s，1H)，7.51(br s，1H)，7.45(d，1H)，7.18(brm，4H)，6.91(br s，1H)，6.60(br d，1H)，3.82(s，3H)，3.36(s，3H)，2.85(s，6H)，2.58(s，3)。MS(EI)，C27H31ClN7O3S+：569.32(MH+)。
根据以上实施例制备以下标题化合物。
实施例199：3-乙酰基-N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C23H19ClN4O4S：483.08(MH+)。
实施例200：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C22H20N4O4S：437.49(MH+)。
实施例201：N-(3-(5-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C22H20N4O3S：421.46(MH+)。
实施例202：N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C21H17ClN4O3S：440.59(MH+)。
实施例203：N-(3-(2，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C22H20N4O4S：437.53(MH+)。
实施例204：4-氯-N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C22H19ClN4O4S：470.54(MH+)。
实施例205：N-(3-(5-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C22H19N5O5S：466.32(MH+)。
实施例206：N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C21H16ClN5O5S：485.86(MH+)。
实施例207：N-(3-(2-氯-5-(二氟甲氧基)-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C21H14ClF2N5O5S：521.92(MH+)。
实施例208：N-(3-(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C22H19ClN4O4S：470.99(MH+)。
实施例209：N-(3-(4-吗啉苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C24H23N5O3S：461.54(MH+)。
实施例210
3-氨基-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.
Figure A20078003849603481
N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。将N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(5g，13.7mmol)、3，5-二甲氧基苯胺(4.2g，27.4mmol)和80mL二甲苯加入到烧瓶中。在150℃，反应混合物在N2气氛下搅拌3小时，此后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，并加入10mL二氯甲烷和50mL甲醇。浆状物加热回流并趁热过滤，得到4.6g(69.7％)N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。MS(EI)，C22H19N5O6S：482.2(MH+)。
实施例211
3-氨基-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
将N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基-苯磺酰胺(3.4g，7.06mmol)、水合氯化锡(6.4g，28.2mmol)和30mL DMA加入到烧瓶中。加入数滴水，反应混合物在80℃搅拌3小时，此后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，并加入50mL水和10mL甲醇。浆状物经过滤，滤出液用MeOH、水和二乙基醚(各20mL)洗涤，得到3.25g 3-氨基-N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)，C22H21N5O4S：461.5(MH+)。
一般库烃基化步骤1
Figure A20078003849603491
将2-溴-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺(86mg，0.15mmol)和2mL乙腈加入到2-特拉姆的小瓶中。将8当量(1.2mmol)的所需胺、苯胺、肼或烃氧基胺加入，随后加入Hunig氏碱(41L，0.25mmol)。然后反应在50℃搅拌一小时(对于苯胺试剂则过夜)。使用制备反相HPLC从粗反应混合物中直接分离所需产物。使用Waters Fractionlynx制备反相HPLC；配备Waters SunFirePrep C18，OCD 5M，30×70mm柱子，5-100％梯度的25mM乙酸铵水溶液/乙腈双溶剂体系进行纯化。
根据一般库烃基化步骤1制备以下标题化合物
实施例212：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.81(s，1H)，8.23(t，1H)，7.75(d，1H)，7.66(d，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.35(m，1H)，7.32(d，2H)，7.29-7.27(m，1H)，7.14-7.11(m，2H)，6.14(t，1H)，3.80(s，1H)，3.78(s，6H)，2.58(s，3H)，1.91(s，2H)；MS(EI)C25H26N6O5S：523.6(MH+)。
实施例213：2-(环丙基甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.58(s，1H)，8.81(s，1H)，8.20(t，1H)，7.76(d，1H)，7.67(d，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.32(d，2H)，7.27(s，1H)，7.14-7.12(m，2H)，6.15(t，1H)，3.93(s，2H)，3.78(s，6H)，2.89(s，1H)，2.88(s，1H)，1.05-1.00(m，1H)，0.59(d，1H)，0.57(d，1H)，0.35(d，1H)，0.34(d，1H)；MS(EI)C28H30N6O5S：563.6(MH+)。
实施例214：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-羟基丙基氨基)乙酰胺。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.49ppm(s，1H)，8.81ppm(s，1H)，8.23ppm(t，1H)，8.13ppm(s，1H)，7.76ppm(d，1H)，7.765-7.763(dd，1H)，7.41-7.37ppm(m，2H)，7.33-7.32ppm(d，1H)，7.30-7.28ppm(m，1H)，7.16-7.09ppm(m，2H)，6.55ppm(s，1H)，6.14ppm(t，1H)，5.49ppm(d，2H)，5.25ppm(s，1H)，3.85ppm(s，1H)，3.78ppm(s，6H)3.67-3.59ppm(m，1H)，3.00-2.89ppm(dd，1H)，2.79-2.76ppm(m，1H)，1.10ppm(d，1H)，1.01-0.99ppm(d，1H)；MS(EI)C27H30N6O6S：566.6(MH+)。
实施例215：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(3-氟苯甲基氨基)乙酰胺。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.42ppm(s，1H)，8.82ppm(s，1H)，8.23ppm(s，1H)，8.14ppm(s，1H)，7.75ppm(d，1H)，7.65ppm(d，1H)，7.49-7.32ppm(m，6H)，7.25-7.20ppm(m，1H)，7.14-7.12ppm(m，2H)，6.55ppm(s，1H)，6.15ppm(t，1H)，4.14ppm(s，2H)，3.78ppm(s，6H)，3.74ppm(s，2H)；MS(EI)C31H29FN6O5S：616.7(MH+)。
实施例216：2-(苯甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C31H30N6O5S：599(MH+)。
实施例217：2-(二乙基氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C28H32N6O5S：565(MH+)。
实施例218：2-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C34H33Cl2N7O5S：722(MH+)。
实施例219：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2，2-二甲基肼基)乙酰胺。MS(EI)C26H29N7O5S：552(MH+)。
实施例220：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(对甲苯氨基)乙酰胺。MS(EI)C31H30N6O5S：599(MH+)。
实施例221：2-(苯甲氧基氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C31H30N6O6S：615(MH+)。
实施例222：2-(2-氯苯基氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C30H27ClN6O5S：619(MH+)。
实施例223：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺。MS(EI)C27H30N6O5S：551(MH+)。
实施例224：2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C33H39N7O5S：646(MH+)。
实施例225：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-丙基哌啶-1-基)乙酰胺。MS(EI)C32H38N6O5S：619(MH+)。
实施例226：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(异丁氧基氨基)乙酰胺。MS(EI)C28H32N6O6S：581(MH+)。
实施例227：2-(3-叔丁基苯基氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C34H36N6O5S：641(MH+)。
实施例228：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-苯基丙-2-基氨基)乙酰胺。MS(EI)C33H34N6O5S：627(MH+)。
实施例229：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(3-氟-4-羟基苯基氨基)乙酰胺。MS(EI)C30H27FN6O6S：619(MH+)。
实施例230：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-(甲硫基)苯甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)C32H32N6O5S2：645(MH+)。
实施例231：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(5-氟-2-甲基苯甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)C32H31FN6O5S：631(MH+)。
实施例232：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺。MS(EI)C34H34N6O5S：639(MH+)。
实施例233：2-(2-苯甲基吡咯烷-1-基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C35H36N6O5S：653(MH+)。
实施例234：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-苯基吗啉)乙酰胺。MS(EI)C34H34N6O6S：655(MH+)。
实施例235：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)乙酰胺。MS(EI)C34H35N7O5S：654(MH+)。
实施例236：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(邻甲苯基氨基)乙酰胺。MS(EI)C31H30N6O5S：599(MH+)。
实施例237：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2，4-二甲基苯甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)C33H34N6O5S：627(MH+)。
实施例238：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)乙酰胺。MS(EI)C31H31N7O5S：614(MH+)。
实施例239：2-(3-氯-4-甲基苯甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C32H31ClN6O5S：647(MH+)。
实施例240：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-((2-(二甲基氨基)-乙基)(甲基)氨基)乙酰胺。MS(EI)C29H35N7O5S：594(MH+)。
实施例241：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C30H33N7O6S：620(MH+)。
实施例242：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)乙酰胺。MS(EI)C30H35N7O5S：606(MH+)。
实施例243：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺。MS(EI)C30H35N7O5S：606(MH+)。
实施例244：2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C31H35N7O5S：618(MH+)。
实施例245：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰胺MS(EI)C31H37N7O5S：620(MH+)。
实施例246：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰胺。MS(EI)C30H35N7O5S：606(MH+)。
实施例247：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(3-(二甲基氨基)氮杂丁烷-1-基)乙酰胺。MS(EI)C29H33N7O5S：592(MH+)。
实施例248：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-氧哌啶-1-基)乙酰胺。MS(EI)C29H30N6O6S：591(MH+)。
实施例249：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺。MS(EI)C28H32N6O6S：581(MH+)。
实施例250：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-甲基苯甲氧基氨基)乙酰胺。MS(EI)C32H32N6O6S：629(MH+)。
实施例251：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-甲氧基苯甲氧基氨基)乙酰胺。MS(EI)C32H32N6O7S：645(MH+)。
实施例252：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(丙基氨基)乙酰胺。MS(EI)C27H30N6O5S：551(MH+)。
实施例253：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙酰胺。MS(EI)C27H30N6O5S：551(MH+)。
实施例254：2-(烯丙基(甲基)氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C28H30N6O5S：563(MH+)。
实施例255：2-(叔丁基氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C28H32N6O5S：565(MH+)。
实施例256：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(异丁基氨基)乙酰胺。MS(EI)C28H32N6O5S：565(MH+)。
实施例257：2-(丁基氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C28H32N6O5S：565(MH+)。
实施例258：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(异丙基(甲基)氨基)乙酰胺。MS(EI)C28H32N6O5S：565(MH+)。
实施例259：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-甲酰基哌嗪-1-基)乙酰胺。MS(EI)C29H31N7O6S：606(MH+)。
实施例260：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺。MS(EI)C30H35N7O5S：606(MH+)。
实施例261：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-甲酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺。MS(EI)C30H33N7O6S：620(MH+)。
实施例262：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(乙基(2-羟基乙基)氨基)乙酰胺。MS(EI)C28H32N6O6S：581(MH+)。
实施例263：(S)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰胺。MS(EI)C28H30N6O6S：579(MH+)。
实施例264：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2，6-二甲基吗啉)乙酰胺。MS(EI)C30H34N6O6S：607(MH+)。
实施例265：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-甲基苯甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)C32H32N6O5S：613(MH+)。
实施例266：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)乙酰胺。MS(EI)C27H30N6O6S：567(MH+)。
实施例267：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(噻唑烷-3-基)乙酰胺。MS(EI)C27H28N6O5S2：581(MH+)。
实施例268：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)乙酰胺MS(EI)C30H34N6O6S：607(MH+)。
实施例268：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-苯基丙基氨基)乙酰胺。MS(EI)C33H34N6O5S：627(MH+)。
实施例269：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(异丁基(甲基)氨基)乙酰胺。MS(EI)C29H34N6O5S：579(MH+)。
实施例270：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(苯基氨基)乙酰胺。MS(EI)C30H28N6O5S：585(MH+)。
实施例271：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-丙基苯基氨基)乙酰胺。MS(EI)C33H34N6O5S：627(MH+)。
实施例272：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-异丙基苯基氨基)乙酰胺。MS(EI)C33H34N6O5S：627(MH+)。
实施例273：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基氨基)乙酰胺。MS(EI)C31H29FN6O5S：617(MH+)。
实施例274：2-(4-氯苯基氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C30H27ClN6O5S：619(MH+)。
实施例275：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-甲氧基苯基氨基)乙酰胺。MS(EI)C31H30N6O6S：615(MH+)。
实施例276：2-(3-氯苯基氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C30H27ClN6O5S：619(MH+)。
实施例277：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2，3-二甲基苯基氨基)乙酰胺。MS(EI)C32H32N6O5S：613(MH+)。
实施例278：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-氟苯基氨基)乙酰胺。MS(EI)C30H27FN6O5S：603(MH+)。
实施例279：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酰胺。MS(EI)C30H27FN6O5S：603(MH+)。
实施例280：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(噻吩-2-基甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)C29H28N6O5S2：605(MH+)。
实施例281：2-(环己基(乙基)氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C32H38N6O5S：619(MH+)。
实施例282：2-((环丙基甲基)(丙基)氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C31H36N6O5S：605(MH+)。
实施例283：2-(烯丙基(环戊基)氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C32H36N6O5S：617(MH+)。
实施例284：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(乙基(异丙基)氨基)乙酰胺。MS(EI)C29H34N6O5S：579(MH+)。
实施例285：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(乙基(苯基)氨基)乙酰胺。MS(EI)C32H32N6O5S：613(MH+)。
实施例286：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺。MS(EI)C29H32N6O5S：577(MH+)。
实施例287：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺。MS(EI)C30H34N6O5S：591(MH+)。
实施例288：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(吡啶-2-基甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)C30H29N7O5S：600(MH+)。
实施例289：2-(苯甲基(甲基)氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C32H32N6O5S：613(MH+)。
实施例290：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(1-苯基乙基氨基)乙酰胺。MS(EI)C32H32N6O5S：613(MH+)。
实施例291：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)乙酰胺。MS(EI)C30H34N6O5S：591(MH+)。
实施例292：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺。MS(EI)C30H34N6O5S：591(MH+)。
实施例293：2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C33H32N6O5S：625(MH+)。
实施例294：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙酰胺。MS(EI)C31H36N6O5S：605(MH+)。
实施例295：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(3-羟基苯甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)C31H30N6O6S：615(MH+)。
一般库酰化步骤2
Figure A20078003849603581
将3-氨基-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(54mg，0.12mmol)、DMA(2mL)和所需羧酸(0.17mmol)加入到2-特拉姆小瓶中。将Hunig氏碱(70L，0.4mmol)和HATU(53mg，0.14mmol)依次加入到小瓶中，反应混合物在50℃搅拌过夜。使用制备反相HPLC从粗反应混合物中直接分离所需产物。使用Waters Fractionlynx制备反相HPLC；配备Waters SunFire Prep C18，OCD 5M，30×70mm柱子，5-100％梯度的25mM乙酸铵水溶液/乙腈双溶剂体系进行纯化。
根据一般库乙酰化步骤2制备以下标题化合物。
实施例296：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.37(s，1H)，10.20(s，1H)，8.88(s，1H)，8.37(s，1H)，7.93(s，1H)，7.77(t，2H)，7.59(t，1H)，7.51(t，1H)，7.41-7.34(m，4H)，6.24(t，1H)，3.76(s，6H)，2.36-2.31(dd，2H)，1.10(s，1H)，1.08(s，1H)，1.06(s，1H)；MS(EI)C25H25N5O5S：508.6(MH+)。
实施例297：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.01(s，1H)，9.66(dd，1H)，9.52(dd，1H)，8.90(s，1H)，8.55(s，1H)，8.13(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.93(d，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.42-7.35(m，4H)，6.24(t，1H)，3.75(s，6H)；MS(EI)C27H23N7O5S：558.6(MH+)。
实施例298：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-甲基烟酰胺。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.78ppm(s，1H)，8.90ppm(s，1H)，8.58-8.57ppm(dd，2H)，7.90-7.86(m，4H)，7.60-7.56ppm(m，2H)，7.42-7.34(m，5H)，6.23ppm(t，1H)，3.74ppm(s，6H)，2.57ppm(s，3H)；MS(EI)C29H26N5O5S：570.6(MH+)。
实施例299：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(邻甲苯氧基)乙酰胺。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.37ppm(s，1H)，10.41ppm(s，1H)，8.90ppm(s，1H)，8.41ppm(s，1H)，7.93ppm(s，1H)，7.90-7.8(m，2H)，7.59-7.53ppm(m，2H)，7.42-7.33ppm(m，4H)，7.17-7.12ppm(m，2H)，6.89-6.85ppm(m，2H)，6.24ppm(t，1H)，4.74ppm(s，2H)，3.76ppm(s，6H)，2.33ppm(s，2H)；MS(EI)C31H29N5O6S：599.7(MH+)。
实施例300：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺。MS(EI)C31H29N5O6S：600(MH+)。
实施例301：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺。MS(EI)C28H24N6O5S：557(MH+)。
实施例302：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)噻唑-4-甲酰胺。MS(EI)C26H22N6O5S2：563(MH+)。
实施例303：2-溴-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)噻吩-3-甲酰胺。MS(EI)C27H22BrN5O5S2 640(MH+)。
实施例304：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)新戊酰胺。MS(EI)C27H29N5O5S：536(MH+)。
实施例305：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)戊-4-烯酰胺。MS(EI)C27H27N5O5S：534(MH+)。
实施例306：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H25N5O5S：556(MH+)。
实施例307：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)丁酰胺。MS(EI)C26H27N5O5S：522(MH+)。
实施例308：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺。MS(EI)C25H25N5O6S：524(MH+)。
实施例309：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)环丁烷甲酰胺。MS(EI)C27H27N5O5S：534(MH+)。
实施例310：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-甲基环丙烷甲酰胺。MS(EI)C27H27N5O5S：534(MH+)。
实施例311：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-1-甲基环丙烷甲酰胺。MS(EI)C27H27N5O5S：534(MH+)。
实施例312：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲基丁酰胺。MS(EI)C27H29N5O5S：536(MH+)。
实施例313：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-乙氧基乙酰胺。MS(EI)C26H27N5O6S：538(MH+)。
实施例314：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺。MS(EI)C26H27N5O6S：538(MH+)。
实施例315：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-羟基乙酰胺。MS(EI)C24H23N5O6S：510(MH+)。
实施例316：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)异丁酰胺。MS(EI)C26H27N5O5S：522(MH+)。
实施例317：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-1-羟基环丙烷甲酰胺。MS(EI)C26H25N5O6S：536(MH+)。
实施例318：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)呋喃-3-甲酰胺。MS(EI)C27H23N5O6S：546(MH+)。
实施例319：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)四氢呋喃-3-甲酰胺。MS(EI)C27H27N5O6S：550(MH+)。
实施例320：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺。MS(EI)C27H27N5O6S：550(MH+)。
实施例321：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺。MS(EI)C27H23N5O6S：546(MH+)。
实施例322：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)异烟酰胺。MS(EI)C28H24N6O5S：557(MH+)。
实施例323：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺。MS(EI)C27H24N6O5S：545(MH+)。
实施例324：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺。MS(EI)C27H23N7O5S：558(MH+)。
实施例325：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。MS(EI)C28H26N6O5S：559(MH+)。
实施例326：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺。MS(EI)C27H24N6O6S：561(MH+)。
实施例327：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺。MS(EI)C27H23N5O5S2：562(MH+)。
实施例328：(S)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺。MS(EI)C28H30N6O5S：563(MH+)。
实施例329：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺。MS(EI)C30H27N5O5S：570(MH+)。
实施例330：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-苯基乙酰胺。MS(EI)C30H27N5O5S：570(MH+)。
实施例331：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲基吡啶甲酰胺。MS(EI)C29H26N6O5S：571(MH+)。
实施例332：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺。MS(EI)C29H26N6O5S：571(MH+)。
实施例333：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-6-羟基吡啶甲酰胺。MS(EI)C28H24N6O6S：573(MH+)。
实施例334：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-氟苯甲酰胺MS(EI)C29H24FN5O5S：574(MH+)。
实施例335：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-氟苯甲酰胺。MS(EI)C29H24FN5O5S：574(MH+)。
实施例336：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-氟苯甲酰胺。MS(EI)C29H24FN5O5S：574(MH+)。
实施例337：2-环己基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C30H33N5O5S：576(MH+)。
实施例338：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-氧环戊基)乙酰胺。MS(EI)C29H29N5O6S：576(MH+)。
实施例339：4-环丙基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-氧丁酰胺。MS(EI)C29H29N5O6S：576(MH+)。
实施例340：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-氧环己烷甲酰胺。MS(EI)C29H29N5O6S：576(MH+)。
实施例341：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺。MS(EI)C30H28N6O5S：585(MH+)。
实施例342：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺。MS(EI)C30H27N5O6S：586(MH+)。
实施例343：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺。MS(EI)C30H27N5O6S：586(MH+)。
实施例344：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-苯氧基乙酰胺。MS(EI)C30H27N5O6S：586(MH+)。
实施例345：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺。MS(EI)C30H27N5O6S：586(MH+)。
实施例346：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺。MS(EI)C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例347：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺。MS(EI)C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例348：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺。MS(EI)C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例349：2-氯-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H24ClN5O5S：590(MH+)。
实施例350：4-氯-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H24ClN5O5S：590(MH+)。
实施例351：3-氯-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H24ClN5O5S：590(MH+)。
实施例352：(1R，2R)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺。MS(EI)C32H29N5O5S：596(MH+)。
实施例353：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-1-苯基环丙烷甲酰胺。MS(EI)C32H29N5O5S：596(MH+)。
实施例354：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰胺。MS(EI)C27H25N7O5S：560(MH+)。
实施例355：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺。MS(EI)C31H29N5O6S：600(MH+)。
实施例356：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺。MS(EI)C30H26FN5O6S：604(MH+)。
实施例357：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺。MS(EI)C30H26FN5O6S：604(MH+)。
实施例358：2-(4-氯苯基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C30H26ClN5O5S：604(MH+)。
实施例359：2-(2-氯苯基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C30H26ClN5O5S：604(MH+)。
实施例360：2-(3-氯苯基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C30H26ClN5O5S：604(MH+)。
实施例361：1-乙酰基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)哌啶-4-甲酰胺。MS(EI)C30H32N6O6S：605(MH+)。
实施例362：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺。MS(EI)C29H26N6O5S：571(MH+)。
实施例363：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺。MS(EI)C29H26N6O5S：571(MH+)。
实施例364：2，4-二氯-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H23Cl2N5O5S：624(MH+)。
实施例365：3，4-二氯-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H23Cl2N5O5S：624(MH+)。
实施例366：2，5-二氯-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H23Cl2N5O5S：624(MH+)。
实施例367：3，5-二氯-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H23Cl2N5O5S：624(MH+)。
实施例368：2，3-二氯-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H23Cl2N5O5S：624(MH+)。
实施例369：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)戊酰胺。MS(EI)C27H29N5O5S：536(MH+)。
实施例370：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-甲基丁酰胺。MS(EI)C27H29N5O5S：536(MH+)。
实施例371：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺。MS(EI)C26H23N7O5S：546(MH+)。
实施例372：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS(EI)C26H23N7O5S：546(MH+)。
实施例373：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)异噁唑-5-甲酰胺。MS(EI)C26H22N6O6S：547(MH+)。
实施例374：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺。MS(EI)C28H31N5O5S：550(MH+)。
实施例375：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-甲基戊酰胺。MS(EI)C28H31N5O5S：550(MH+)。
实施例376：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2，2-二甲基丁酰胺。MS(EI)C28H31N5O5S：550(MH+)。
实施例377：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-甲基戊酰胺。MS(EI)C28H31N5O5S：550(MH+)。
实施例378：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺。MS(EI)C27H23N7O5S：558(MH+)。
实施例379：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲基呋喃-2-甲酰胺。MS(EI)C28H25N5O6S：560(MH+)。
实施例380：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)噻吩-3-甲酰胺。MS(EI)C27H23N5O5S2：562(MH+)。
实施例381：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-氧环戊烷甲酰胺。MS(EI)C28H27N5O6S：562(MH+)。
实施例382：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺。MS(EI)C27H29N5O7S：568(MH+)。
实施例383：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺。MS(EI)C30H27N5O5S：570(MH+)。
实施例384：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(3-甲基异噁唑-4-基)乙酰胺。MS(EI)C28H26N6O6S：575(MH+)。
实施例385：3-环戊基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺。MS(EI)C30H33N5O5S：576(MH+)。
实施例386：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-邻甲苯基乙酰胺。MS(EI)C31H29N5O5S：584(MH+)。
实施例387：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺。MS(EI)C29H26N6O6S：587(MH+)。
实施例388：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺。MS(EI)C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例389：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-氟-2-甲基苯甲酰胺。MS(EI)C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例390：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺。MS(EI)C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例391：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺。MS(EI)C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例392：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。MS(EI)C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例393：6-氯-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)烟酰胺。MS(EI)C28H23ClN6O5S：591(MH+)。
实施例394：2-氯-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)烟酰胺。MS(EI)C28H23ClN6O5S：591(MH+)。
实施例395：2-氯-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)异烟酰胺。MS(EI)C28H23ClN6O5S：591(MH+)。
实施例396：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺。MS(EI)C31H30N6O5S：599(MH+)。
实施例397：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺。MS(EI)C31H30N6O5S：599(MH+)。
实施例398：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺。MS(EI)C30H25N5O7S：600(MH+)。
实施例399：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(间甲苯氧基)乙酰胺。MS(EI)C31H29N5O6S：600(MH+)。
实施例400：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。MS(EI)C31H29N5O6S：600(MH+)。
实施例401：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺。MS(EI)C31H29N5O6S：600(MH+)。
实施例402：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺。MS(EI)C31H29N5O6S：600(MH+)。
实施例403：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺。MS(EI)C31H29N5O6S：600(MH+)。
实施例404：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺。MS(EI)C30H26FN5O6S：604(MH+)。
实施例405：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺。MS(EI)C30H26FN5O6S：604(MH+)。
实施例406：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺。MS(EI)C32H31N5O6S：614(MH+)。
实施例407：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺。MS(EI)C32H31N5O6S：614(MH+)。
实施例408：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺。MS(EI)C32H31N5O6S：614(MH+)。
一般库酰化步骤2a
Figure A20078003849603671
将3-氨基-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(0.24mmol，1当量)、DMA(5mL)和1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.336mmol，1.4当量)加入到20mL小瓶中。将Hunig氏碱(0.792mmol，3.3当量)和HATU(0.288mmol，1.2当量)加入到小瓶中，反应混合物随后在室温搅拌过夜。由LCMS指示反应完成。经旋转蒸发除去溶剂。粗混合物无需进一步纯化而继续使用。残留物悬浮在5mL乙酸乙酯中并在冰浴中冷冻。加入4N HCl的二氧六环溶液(3mL，5当量)并搅拌。反应混合物然后在室温搅拌过夜。经过滤收集固体材料，用乙酸乙酯洗涤，然后经制备反相HPLC(乙酸铵/ACN)进一步纯化。使用Waters Fractionlynx制备反相HPLC；配备Waters SunFire PrepC18，OCD 5M，30×70mm柱子，5-100％梯度的25mM乙酸铵水溶液/乙腈双溶剂体系进行纯化。
根据一般库酰化步骤2a得到以下标题化合物
实施例409：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.26(s，1H)，8.81(s，1H)，8.25(t，1H)，8.14(s，1H)，7.74(d，1H)，7.69(d，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.36(d，1H)，7.32(d，2H)，7.30-7.28(dd，1H)，7.14-7.1 1(m，2H)，6.14(t，1H)，4.09(d，4H)，3.78(s，6H)；MS(EI)C26H26N6O5S：535.6(MH+)。
步骤3：N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
Figure A20078003849603681
将2，3-二氯喹喔啉(3.5g，18mmol)、85mL二甲基亚砜、苯磺酰胺(2.8g，18mmol)和碳酸铯(5.8g，18mmol)加入到烧瓶中。在150℃，反应混合物在N2气氛下搅拌15小时，此后，将其转移到分液漏斗中并加入100mL水。加入浓缩HCl以酸化反应混合物至pH＜2。随后用90mL乙酸乙酯将水层洗涤三次。乙酸乙酯层用150mL水洗涤两次，用100mL盐水洗涤三次并经硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上移除乙酸乙酯。通过向经干燥的粗产物加入乙酸乙酯和二氯甲烷形成浆状物，过滤得到N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺，其无需进一步纯化而可用于下一步反应。MS(EI)C14H10ClN3O2S：319.9(MH+)+。
实施例410
N-(3-(4-氟苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
Figure A20078003849603682
将N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(52mg，0.16mmol)、4-氟苯胺(36mg，0.32mmol)和0.8mL二甲基乙酰胺加入到CEM微波反应容器中。将容器密封并在CEM Discover微波装置中，在120℃，在微波辐射下将反应混合物加热25小时。将甲醇(1mL)加入到反应混合物中，20分钟后产物从溶液中沉淀出来。过滤得到39mg(62％)N-(3-(4-氟苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.30(s，1H)，9.11(s，1H)，8.16-8.10(d，2H)，8.02-7.90(m，3H)，7.68-7.58(m，3H)，7.55-7.51(m，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.25-7.16(m，2H)；MS(EI)C20H15FN4O2S：395.0(MH+)。
步骤4：2-(二甲基氨基)-N-(3-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure A20078003849603691
将3-氨基苯磺酰胺(3.3g，19mmol)和20mL 1∶1的丙酮∶H2O加入到烧瓶中。溶液在室温搅拌直至氨基苯磺酰胺溶解。将烧瓶在冰浴中冷却并加入二甲基氨基-乙酰氯盐酸盐(4.6g，29mmol)。经过15分钟来将碳酸氢钠(4.8g，57mmol)加入到所得浆状物中。30分钟后，将反应从冰浴中移出并在室温搅拌15小时。随后将反应混合物过滤并用甲醇和乙腈洗涤。在旋转蒸发仪上干燥滤液，得到2-(二甲基氨基)-N-(3-氨磺酰基苯基)乙酰胺，其无需进一步纯化而可用于下一步反应。MS(EI)C10H15N3O3S：258.0(MH+)。
实施例411
N-(3-(N-(3-氯喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
Figure A20078003849603692
将二氯喹喔啉(1.0g，5.8mmol)、10mL二甲基乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-(3-氨磺酰基苯基)乙酰胺(0.70g，2.7mmol)和碳酸铯(1.8g，5.5mmol)加入到烧瓶中。反应混合物在140℃搅拌3小时并过滤。在旋转蒸发仪上从滤液中蒸除溶剂，得到(N-(3-(N-(3-氯喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺)，其无需进一步纯化而可用于下一步反应。MS(EI)C18H18ClN5O3S：420.0(MH+)。
采用两步相似步骤进行所示的一般反应
Figure A20078003849603701
将N-(3-(N-(3-氯喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(30mg，0.071mmol)、所需苯胺(16mg，0.14mmol，2当量)和0.5mL二甲基乙酰胺加入到CEM微波反应容器中。将容器密封并在CEMDiscover微波装置中，在140℃，在微波辐射下将反应混合物加热70分钟。通过旋转蒸发除去溶剂。通过制备反相HPLC，25mM NH4OAc水溶液/ACN作为洗脱剂完成最终产物的纯化，得到2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-氟苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。
根据上述实施例制备以下化合物。
实施例412：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-氟苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-氟苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.40ppm(s，1H)，8.43ppm(s，1H)，8.22ppm(s，1H)，8.07-8.02ppm(d，1H)，7.97-7.93ppm(d，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.53-7.48ppm(t，1H)，7.45-7.36ppm(m，4H)，7.35-7.28 ppm(m，2H)，6.84-6.77ppm(t，1H)，3.10ppm(s，2H)，2.38ppm(s，6H)；MS(EI)C24H23FN6O3S：495(MH+)。
实施例413：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(4-氟苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C24H23FN6O3S：495(MH+)。
实施例414：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(4-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C25H26N6O4S：507(MH+)。
实施例415：N-(3-(N-(3-(4-氯苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)C24H23ClN6O3S：511(MH+)。
实施例416
N-(3-(N-(3-(3-氯苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)C24H23ClN6O3S：511(MH+)
将N-(3-(N-(3-氯喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(62mg，0.147mmol)、所需苯胺(0.567mmol，4当量)和1.0mL甲苯加入到CEM微波反应容器中。将容器密封并在CEM Discover微波装置中，在180℃，在微波辐射下将反应混合物加热60分钟。通过旋转蒸发除去溶剂。通过制备HPLC，NH4OAc/ACN作为洗脱剂完成最终产物的纯化，得到2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)。
根据上述实施例制备以下化合物。
实施例417：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.47(s，1H)，8.36(s，1H)，8.29(s，1H)，7.91-7.87(d，1H)，7.80-7.73(m，2H)，7.66-7.63(d，1H)，7.53-7.47(t，1H)，7.43-7.30(m，4H)，7.10-7.04(t，1H)，6.55-5.95(br s，1H)，3.96(s，3H)，3.12(s，2H)，2.39(s，6H)，2.08(s，3H(AcOH)；MS(EI)C25H25FN6O4S：525(MH+)。
实施例418：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(4-氟-3-甲基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C25H25FN6O3S：509(MH+)。
实施例419：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C26H28N6O3S：505(MH+)。
实施例420：N-(3-(N-(3-(2，4-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)C26H28N6O5S：537(MH+)。
实施例421：N-(3-(N-(3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。MS(EI)C27H28N6O3S：517(MH+)。
实施例422
步骤5
N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-异丙氧基苯磺酰胺
Figure A20078003849603721
N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-异丙氧基苯磺酰胺：在玻璃小瓶中将2，3-二氯喹喔啉(2.0mL，0.38M)溶液与K2CO3(105mg，0.76mmol)合并。加入4-异丙氧基苯磺酰胺(1.75mL，0.43M)，溶液在125℃搅拌过夜。冷却后，加入乙酸(45mL，0.79mmol)和3，5-二甲氧基苯胺(230mg，1.5mmol)。反应混合物再次在125℃搅拌过夜。冷却时，反应混合物依次用8mL甲醇和8mL水稀释。过滤收集沉淀并从N，N-二甲基乙酰胺/水中重结晶，得到45mg产物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.16(bs，1H)，8.93(s，1H)，8.03(d，2H)，7.92(bs，1H)，7.56(d，1H)，7.36(m，4H)，7.07(d，2H)，6.24(s，1H)，4.72(m，1H)，3.76(s，6H)，1.27(d，6H)；MS(EI)C25H26N4O5S：495(MH+)。
以相似方式合成其余的实施例。在产物并不沉淀的情况下，通过反相HPLC纯化混合物。
实施例423：3-氯-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胺。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.31(bs，1H)，8.96(s，1H)，8.18(s，1H)，7.98(d，1H)，7.92(bs，1H)，7.58(d，2H)，7.43-7.33(m，4H)，6.24(t，1H)，3.76(s，6H)，2.39(s，3H)；MS(EI)C23H21ClN4O4S：485(MH+)。
实施例424：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)萘-1-磺酰胺。MS(EI)C26H22N4O4S：487(MH+)。
实施例425：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺。MS(EI)C22H19FN4O4S：455(MH+)。
实施例426：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-氟苯磺酰胺。MS(EI)C22H19FN4O4S：455(MH+)。
实施例427：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺。MS(EI)C23H19F3N4O4S：505(MH+)。
实施例428：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺。MS(EI)C23H19F3N4O4S：505(MH+)。
实施例429：2-氰基-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)C23H19N5O4S：462(MH+)。
实施例430：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。MS(EI)C23H19F3N4O5S：521(MH+)。
实施例431：N-(4-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺。MS(EI)C24H23N5O5S：494(MH+)。
实施例432：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-氟-2-甲基苯磺酰胺。MS(EI)C23H21FN4O4S：469(MH+)。
实施例433：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-2-甲基苯磺酰胺。MS(EI)C23H22N4O4S：451(MH+)。
实施例434：2-氯-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)C22H19ClN4O4S：471(MH+)。
实施例435：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3，5-二氟苯磺酰胺。MS(EI)C22H18F2N4O4S：473(MH+)。
实施例436：3，5-二氯-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)C22H18Cl2N4O4S：505(MH+)。
实施例437：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-氟-4-甲基苯磺酰胺。MS(EI)C23H21FN4O4S：469(MH+)。
实施例438：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺。MS(EI)C23H19F3N4O4S：505(MH+)。
实施例439：4-氰基-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)C23H19N5O4S：462(MH+)。
实施例440：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-1-苯基甲基磺酰胺。MS(EI)C23H22N4O4S：451(MH+)。
实施例441：4，5-二氯-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺。MS(EI)C20H16Cl2N4O4S2：511(MH+)。
实施例442：1-(3-氯苯基)-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)甲基磺酰胺。MS(EI)C23H21ClN4O4S：485(MH+)。
实施例443：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-2，5-二甲基噻吩-3-磺酰胺。MS(EI)C22H22N4O4S2：471(MH+)。
实施例444：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3，5-二(三氟甲基)苯磺酰胺。MS(EI)C24H18F6N4O4S：573(MH+)。
实施例445：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺。MS(EI)C23H18F4N4O4S：523(MH+)。
实施例446：5-氯-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺。MS(EI)C21H21ClN6O4S：489(MH+)。
实施例447：5-氯-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-2-甲氧基苯磺酰胺。MS(EI)C23H21ClN4O5S：501(MH+)。
实施例448：5-溴-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-2-甲氧基苯磺酰胺。MS(EI)C23H21BrN4O5S：545(MH+)。
实施例449：2，5-二氯-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)噻吩-3-磺酰胺。MS(EI)C20H16Cl2N4O4S2：511(MH+)。
实施例450：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺。MS(EI)C21H21N5O5S：456(MH+)。
实施例451：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺。MS(EI)C24H24N4O6S：497(MH+)。
实施例452：3-氯-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺。MS(EI)C22H18ClFN4O4S：489(MH+)。
实施例453：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)联苯基-4-磺酰胺。MS(EI)C28H24N4O4S：513(MH+)。
实施例454：4-(二氟甲氧基)-N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺MS(EI)C23H20F2N4O5S：503(MH+)。
实施例455：N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)苯磺酰胺。MS(EI)C23H22N4O6S2：515(MH+)。
一般步骤6
在10mL圆底烧瓶中，N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(125mg，0.23mmol)溶解于5mL DCE。在搅拌下加入DIPEA(1.17mmol，5.0当量)，随后加入盐酸(0.47mmol，2.0当量)。反应在室温搅拌1小时，或者直至LCMS指示完成。随后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂。粗材料在甲醇中重新溶解。通过制备反相HPLC，25mM NH4OAc溶液/ACN作为洗脱剂完成最终产物的纯化。使用Waters Fractionlynx制备反相HPLC；配备Waters SunFire Prep C18，OCD 5M，30×70mm柱子，5-100％梯度的25mM乙酸铵水溶液/乙腈双溶剂体系进行纯化。
根据一般步骤6合成以下化合物。
实施例456：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-1-丙酰氮杂环丁烷-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.40(s，1H)，10.45(s，1H)，8.88(s，1H)，8.40(s，1H)，7.93(s，1H)，7.82(d，1H)，7.77(d，1H)，7.60-7.45(m，2H)，7.41-7.30(m，4H)，6.24(s，1H)，4.26(t，1H)，4.22-4.17(m，1H)，3.99(t，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.76(s，6H)，3.59-3.45(m，1H)，2.05(dd，2H)，0.95(t，3H)；MS(EI)C29H30N6O6S：591(MH+)。
实施例457：1-乙酰基-N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺。MS(EI)C28H28N6O6S：577(MH+)。
实施例458：1-(环丙烷羰基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺。MS(EI)C30H30N6O6S：603(MH+)。
一般步骤7
向N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(110mg，0.19mmol)在3mL DCE和200μL DMF中形成的溶液中缓慢加入醛(0.77mmol，4.0当量)，随后加入三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(1.16mmol，6.0当量)。反应在室温搅拌过夜。LC/MS指示反应完成。随后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂。粗材料在甲醇中再次溶解。通过制备反相HPLC，25mM NH4OAc溶液/ACN作为洗脱剂完成最终产物的纯化。使用Waters Fractionlynx制备反相HPLC；配备Waters SunFire Prep C18，OCD 5M，30×70mm柱子，5-100％梯度的25mM乙酸铵水溶液/乙腈双溶剂体系进行纯化。
根据一般步骤7合成以下化合物。
实施例459：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-1-乙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.29(s，1H)，8.82(s，1H)，8.25(t，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.375-7.340(m，1H)，7.338-7.310(d，2H)，7.305-7.262(m，1H)，7.15-7.08(m，2H)，6.56(s，1H)，6.15(t，1H)，4.15-4.08(m，2H)，4.06-3.95(m，2H)，3.78(s，6H)，3.65-3.56(m，1H)，3.12-3.04(m，2H)，1.03(t，3H)；MS(EI)C28H30N6O5S：563(MH+)。
实施例460：1-(环丙基甲基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺。MS(EI)C30H32N6O5S：589(MH+)。
实施例461：1-苯甲基-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺。MS(EI)C33H32N6O5S：625(MH+)。
实施例462：N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-1-(呋喃-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺。MS(EI)C31H30N6O6S：615(MH+)。
实施例463：1-((1H-咪唑-5-基)甲基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺。MS(EI)C30H30N8O5S：615(MH+)。
一般库步骤8
Figure A20078003849603771
将3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯甲酸(61mg，0.13mmol，1.1当量)加入到1特拉姆小瓶中。所述酸溶解在1mL DMA和DIPEA(42μL，0.24mMol，2当量)中，然后加入到溶液中。搅拌下将胺试剂(1mL在DMA中形成的0.12M溶液)加入到溶液中，随后加入HATU(64mg，0.17mMol，1.4当量)。反应在室温搅拌过夜。在LCMS分析指示反应完成时，将2mL甲醇加入到所述溶液。使用制备反相HPLC直接从粗反应溶液中分离所需产物。使用WatersFractionlynx制备反相HPLC；配备Waters SunFire Prep C18，OCD 5M，30×70mm柱子，5-100％梯度的25mM乙酸铵水溶液/乙腈双溶剂体系进行纯化。
根据一般步骤8制备以下化合物
实施例464：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺。3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺：1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：9.44(s，1H)，8.94(s，1H)，8.79(t，1H)，8.54(s，1H)，8.24(d，1H)，7.87(d，1H)，7.48(m，3H)，7.33(d，1H)，7.1 8(m，2H)，6.60(dd，1H)，3.82(1H)，3.04(m，3H)，2.5 1(m，5H)，1.91(s，1H)，1.86(m，3H)；MS(EI)，C27H29ClN6O4S：569(MH+)。
实施例465：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺。3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺：1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：9.43(s，1H)，9.23(d，1H)，8.94(d，1H)，8.58(s，1H)，8.29(d，1H)，7.89(d，1H)，7.56(t，1H)，7.47(d，1H)，7.44(d，1H)，7.33(d，1H)，7.18(m，2H)，6.60(dd，1H)，4.81(m，1H)，4.33(m，2H)，4.19(m，2H)，3.82(s，1H)，2.51(s，3H)；MS(EI)，C26H25ClN6O4S：553(MH+)。
实施例466：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺。MS(EI)C28H23ClN6O4S：575(MH+)。
实施例467：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺。MS(EI)C28H26ClN7O4S：592(MH+)。
实施例468：N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(2，2-二甲基肼羰基)苯磺酰胺。MS(EI)C24H23ClN6O4S：527(MH+)。
实施例469：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺。MS(EI)C25H24ClN5O5S：542(MH+)。
实施例470：N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯磺酰胺。MS(EI)C27H27ClN6O4S：567(MH+)。
实施例471：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺。MS(EI)C28H29ClN6O4S：581(MH+)。
实施例472：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H25ClN6O4S：589(MH+)。
实施例473：N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯甲酰胺。MS(EI)C27H24ClN7O4S：578(MH+)。
实施例474：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺。MS(EI)C27H27ClN6O4S：567(MH+)。
实施例475：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺。MS(EI)C24H22ClN5O5S：528(MH+)。
实施例476：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(3-乙氧基丙基)苯甲酰胺。MS(EI)C27H28ClN5O5S：570(MH+)。
实施例477：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H31ClN6O4S：595(MH+)。
实施例4781：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(3-(二乙基氨基)丙基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H33ClN6O4S：597(MH+)。
实施例479：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H29ClN6O5S：609(MH+)。
实施例480：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺。MS(EI)C28H23ClN6O4S：575(MH+)。
实施例481：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-氰基乙基)-N-甲基苯甲酰胺。MS(EI)C26H23ClN6O4S：551(MH+)。
实施例482：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-氰基乙基)-N-乙基苯甲酰胺。MS(EI)C27H25ClN6O4S：565(MH+)。
实施例483：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-(乙硫基)乙基)苯甲酰胺。MS(EI)C26H26ClN5O4S2：572(MH+)。
实施例484：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(3-丙氧基丙基)苯甲酰胺。MS(EI)C28H30ClN5O5S：584(MH+)。
实施例485：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(5-(二乙基氨基)戊-2-基)苯甲酰胺。MS(EI)C31H37ClN6O4S：625(MH+)。
实施例486：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺。MS(EI)C26H26ClN5O5S：556(MH+)。
实施例487：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(3-吗啉丙基)苯甲酰胺MS(EI)C29H31ClN6O5S：611(MH+)。
实施例488：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺MS(EI)C28H23ClN6O4S：575(MH+)。
实施例489：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-氰基乙基)苯甲酰胺。MS(EI)C25H21ClN6O4S：537(MH+)。
实施例490：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)苯甲酰胺。MS(EI)C26H26ClN5O5S：556(MH+)。
实施例491：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-(甲硫基)乙基)苯甲酰胺。MS(EI)C25H24ClN5O4S2：558(MH+)。
实施例492：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺。MS(EI)C28H31ClN6O4S：583(MH+)。
实施例493：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(3-异丙氧基丙基)苯甲酰胺。MS(EI)C28H30ClN5O5S：584(MH+)。
实施例494：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-乙基苯甲酰胺。MS(EI)C28H31ClN6O4S：583(MH+)。
实施例495：N-(3-丁氧基丙基)-3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H32ClN5O5S：598(MH+)。
实施例496：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)苯甲酰胺。MS(EI)C28H31ClN6O4S：583(MH+)。
实施例497：3-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯。MS(EI)C26H24ClN5O6S：570(MH+)。
实施例498：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺。MS(EI)C26H26ClN5O4S：540(MH+)。
实施例499：3-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯。MS(EI)C27H26ClN5O6S：584(MH+)。
实施例500：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H31ClN6O4S：595(MH+)。
实施例501：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H31ClN6O4S：595(MH+)。
实施例502：N-(2-(二(2-羟基乙基)氨基)乙基)-3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯甲酰胺。MS(EI)C28H31ClN6O6S：615(MH+)。
实施例503：N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯磺酰胺。MS(EI)C30H33ClN6O4S：609(MH+)。
实施例504：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺。MS(EI)C28H29ClN6O4S：581(MH+)。
实施例505：N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯磺酰胺。MS(EI)C28H29ClN6O4S：581(MH+)。
实施例506：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(2-甲基-1-吗啉丙-2-基)苯甲酰胺。MS(EI)C30H33ClN6O5S：625(MH+)。
实施例507：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺。MS(EI)C26H21ClN6O4S：549(MH+)。
实施例508：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(3-氧吡唑烷-4-基)苯甲酰胺。MS(EI)C25H22ClN7O5S：568(MH+)。
实施例509：N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(2-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-羰基)苯磺酰胺。MS(EI)C30H33ClN6O4S：609(MH+)。
实施例510：N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(2-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-羰基)苯磺酰胺。MS(EI)C33H37ClN6O4S：649(MH+)。
实施例511：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)苯甲酰胺。MS(EI)C29H31ClN6O4S：595(MH+)。
一般步骤8A
在步骤8中概述的一般库步骤可用于引入含有以氨基甲酸叔丁酯进行保护的仲胺基团的大量胺。在HPLC纯化后进行脱保护从而暴露出该仲胺基团。将3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯甲酸(61mg，0.13mmol，1.1当量)加入到小的1特拉姆小瓶中。所述酸溶解在1mL DMA和DIPEA(42μL，0.24mMol，2当量)中，然后加入到溶液中。在搅拌下，将单-Boc-保护的二胺试剂(1mL在DMA中的0.12M溶液，1当量)加入到溶液中，随后加入HATU(64mg，0.17mmol，1.4当量)。反应在室温搅拌过夜。在LCMS分析指示反应完成时，将2 mL甲醇加入到所述溶液。使用制备反相HPLC直接从粗反应溶液中分离所需产物。使用Waters Fractionlynx制备反相HPLC；配备Waters SunFire Prep C18，OCD 5M，30×70mm柱子，5-100％梯度的25mM乙酸铵水溶液/乙腈双溶剂体系进行纯化。合并产物馏分并通过旋转蒸发在减压下浓缩至干燥。加入4N HCl二氧六环溶液(2mL)。溶液在室温搅拌直至不再检测到起始材料。脱保护产物以HCl盐形式沉淀并经过滤收集，用醚洗涤并在真空下干燥。
根据一般步骤8A制备以下化合物。
实施例512：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺。3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.82(s，1H)，9.12(s，1H)，9.04(s，1H)，8.85(d，1H)，8.65(s，1H)，8.55(s，1H)，8.18(m，1H)，7.98(s，1H)，7.69(m，2H)，7.43(m，2H)，6.69(dd，1H)，4.21(s，1H)，3.83(s，3H)，3.69(m，1H)，3.48(m，1H)，3.18(s，1H)，2.84(q，2H)，1.91(s，2H)；MS(EI)，C27H27ClN6O4S：567(MH+)。
实施例513：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(哌啶-2-基甲基)苯甲酰胺。3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(哌啶-2-基甲基)苯甲酰胺：NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.78(s，1H)，9.16(s，1H)，9.09(s，1H)，8.79(s，1H)，8.59(d，2H)，8.22(t，2H)，7.99(s，1H)，7.74(t，1H)，7.66(s，1H)，7.42(m，2H)，6.69(dd，1H)，3.82(s，3H)，3.69(dd，1H)，3.57(m，1H)，3.50(m，3H)，3.22(s，2H)，2.82(d，1H)，1.68(m，5H)；MS(EI)，C28H29ClN6O4S：581(MH+)。
实施例514：3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)C26H25ClN6O4S：553(MH+)。
实施例515：3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)C25H23ClN6O4S：539(MH+)。
实施例516：3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)C27H27ClN6O4S：567(MH+)。
实施例517：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺。MS(EI)C26H25ClN6O4S：553(MH+)。
实施例518：N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯磺酰胺。MS(EI)C27H27ClN6O4S：567(MH+)。
实施例519：N-(2-氨基乙基)-3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯甲酰胺。MS(EI)C24H23ClN6O4S：527(MH+)。
实施例520：3-(4-氨基-3-氧吡唑烷-1-羰基)-N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。MS(EI)C25H22ClN7O5S：568(MH+)。
实施例521
3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)苯甲酰胺
将称定量的3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(哌啶-2-基甲基)苯甲酰胺(299mg，0.51mmol，1当量)溶解在2.3mL DMA中。搅拌下将甲酸(388μl，10.28mmol，20当量)加入溶液，随后加入甲醛(508μL 37％水溶液)。反应在室温搅拌过夜。反应混合物等分试样的LCMS分析指示起始材料完全被消耗。反应用甲醇(2mL)稀释。使用制备反相HPLC直接从粗反应化合物中分离所需产物。使用Waters Fractionlynx制备反相HPLC；配备Waters SunFire Prep C18，OCD 5M，30×70mm柱子，5-100％梯度的25mM乙酸铵水溶液/乙腈双溶剂体系进行纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.44(s，1H)，8.94(s，1H)，8.79(t，1H)，8.57(s，1H)，8.27(d，1H)，7.90(d，1H)7.54(t，1H)，7.46(d，1H)，7.39(d，1H)，7.33(d，1H)，7.18(m，2H)，6.60(dd，1H)，3.82(s，3H)，3.59(m，2H)，3.00(s，1H)，2.90(s，3H)，1.62(m，7H)；MS(EI)，C29H31ClN6O4S：595(MH+)。
实施例522
3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯甲酰胺
根据以上实施例制备标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.43(s，1H)，8.93(s，1H)，8.59(s，1H)，8.24(d，1H)，7.87(d，1H)，7.47(m，2H)，7.40(d，1H)，7.33(d，1H)，7.19(m，2H)，6.60(dd，1H)，4.21(s，1H)，3.82(s，1H)，2.76(s，1H)，2.50(m，7H)，1.91(m，2H)，1.63(m，2H)；MS(EI)，C28H29ClN6O4S：581(MH+)。
生物检验
当在如以上节II中所述的检验中进行测试时，本发明的化合物证实了与PI3K相结合的能力。在另一个实施方式中，节II和节III的化合物以例如约50μM或以下、20μM或以下、10μM或以下、5μM或以下、2.5μM或以下或1μM或以下的亲合力与PI3K相结合。在有利的实施方式中，结合化合物的IC50为约0.5μM或以下、约0.3μM或以下、约0.1μM或以下、约0.08μM或以下、约0.06μM或以下、约0.05μM或以下、约0.04μM或以下、0.03μM或以下，在另一个实施方式中，约0.03μM或以下。
生物模型
采用数种生物模型来测试下述组合在抑制肿瘤细胞增殖中的效力，所述组合由式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的MEK化合物与式VI、VIa、VIb或VII的PI3K化合物组成，或由式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的MEK化合物与式VIII、VIIIa、VIIIb或IX的PI3K化合物组成。概述之，将A2058或WM-266黑素瘤细胞系(ATCC)进行皮层内移植到无胸腺裸鼠(杰克逊(Jackson)实验室)的后侧腹。这两个细胞系均含有B-RAF V600E突变(Solit等，Nature 439：第358-362页，2006年2月)并敲除PTEN基因。所述异种移植物生长分化10天。从第10天开始，用载体对照物或者单独使用选自节I(式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的MEK抑制剂)的化合物，或者使用由选自节I(式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的MEK抑制剂)的化合物与选自节II(式VI、VIa、VIb或VII的PI3K抑制剂)的化合物组成的组合，或者使用由选自节I(式I、Ia、Ic、Id、II、III、IV或V的MEK抑制剂)的化合物与选自节III(式VIII、VIIIa、VIIIb或IX的PI3K抑制剂)的化合物组成的组合来每日对小鼠进行治疗。所述异种移植物再生长15天，然后对肿瘤称重。
单独用MEK抑制剂治疗的小鼠显示出在15天的治疗期间肿瘤生长减少了50-75％。携带有A2058异种移植物并用10mg/kg的选定MEK抑制剂进行治疗的小鼠相对于仅用载体治疗的小鼠显示出肿瘤生长减少了60％。携带A2058异种移植物并用载体治疗的小鼠具有约1100mg的平均肿瘤重量，相比而言用选定的MEK抑制剂治疗的小鼠具有约450mg的平均肿瘤重量。携带有WM-266异种移植物并用载体治疗的小鼠具有700mg的平均肿瘤重量，而携带相同异种移植物并用选定的MEK抑制剂治疗的小鼠具有200mg的平均肿瘤重量。所述MEK抑制剂在15天的治疗期间抑制了约60-75％的两种肿瘤生长。
用MEK抑制剂与选定的节II或节III的PI3K抑制剂的组合治疗的小鼠也显示出在15天治疗期间肿瘤生长的减少。携带有A2058异种移植物并用100mg/kg的选定的节III PI3K抑制剂进行治疗的小鼠相对于仅用载体治疗的动物显示出生长减少了65％(节III的PI3K抑制剂治疗小鼠的平均肿瘤尺寸为375mg，相比之下载体治疗的动物为1100mg)。用选定的MEK抑制剂(10mg/kg)与选定的节III的PI3K抑制剂(100mg/kg)的组合治疗的动物表现出在15天的治疗期间肿瘤生长减少了80％(用化合物组合治疗的肿瘤的平均肿瘤尺寸为200mg，相比之下载体治疗的肿瘤为1100mg)。
携带有A2058异种移植物并用100mg/kg的选定的节II的PI3K抑制剂进行治疗的小鼠相对于仅用载体治疗的动物显示出生长减少了65％(节III的PI3K抑制剂治疗小鼠的平均肿瘤尺寸为350mg，相比之下载体治疗的动物为1100mg)。用选定的MEK抑制剂(10mg/kg)与选定的节II的PI3K抑制剂(100mg/kg)的组合治疗的动物表现出在15天的治疗期间肿瘤生长减少了70％(用化合物组合治疗的肿瘤的平均肿瘤尺寸为250mg，相比之下载体治疗的肿瘤的1100mg)。
在携带有WM-266异种移植物并用相同药物组合进行治疗的动物中观察到相似结果。单独用载体治疗的动物的平均肿瘤重量在15天的治疗后为700mg。接受节III的PI3K抑制剂或节II的PI3K抑制剂的动物显示出肿瘤生长减少了50％(用每种化合物治疗的肿瘤的平均肿瘤尺寸为500mg)，用选定的MEK与节II的PI3K或节III的PI3K抑制剂这二者之一的组合治疗的肿瘤则显示肿瘤生长减少了85％(在15天的组合治疗后平均肿瘤尺寸为100mg)。
用选定的MEK抑制剂与选定的节III的PI3K抑制剂或选定的节II的PI3K抑制剂这二者之一的组合治疗的异种移植物与单独使用任一化合物进行治疗的肿瘤相比显示出肿瘤生长减少了更多。
出于清楚和便于理解的目的，通过图示和实施例的方式对本发明进行了详细描述。参考各种具体的和优选的实施方式和技术对本发明进行了描述。然而，应当理解的是可以作出许多变化和修改而依然处于本发明的精神和范围之中。对于本领域技术人员而言显而易见的是这些改变和修改可在所附权利要求的范围之内实现。因此，应当理解的是上述描述旨在进行描述而非进行限制。本发明的范围因此并非参考以上描述而确定，而应当参考以下所附权利要求，以及所标称的这些权利要求的等同条款的完全范围而确定。在本申请中引用的所有专利、专利申请和文献在此为了所有目的以引用的方式全文引入，其程度如同每一篇独立的专利，专利申请或文献均被独立地被指明。

Claims (12)

1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的下述药物组合，所述药物组合由式Ia、Ic、Id、II或V的化合物或其可药用组合物以及选自式VIa、VIb、VII、VIIIa和VIIIb的化合物或其可药用组合物组成，
其中式Ia如下所示：
式Ia
并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中
A环表示亚芳基或杂亚芳基，并且A环任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代，其中R10、R12、R14和R16独立地是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、卤代烃氧基、羟基、低级烃氧基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、卤代烃基、-NHS(O)2R8、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’或-NR8C(O)R8’；
X是低级烃基、卤素、卤代烃基或卤代烃氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基和杂环烃基任选地被独立地选自卤素、低级烷基、卤代烃基、硝基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、任选地被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NHS(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个基团取代；或者
R1和R2与它们所连接的碳一起、R3和R4与它们所连接的碳一起、以及
R5和R6与它们所连接的碳一起，以上选项中的一种形成C(O)或C(＝NOH)；
m是1或2；
R7是氢、卤素或低级烃基；和
R8、R8’和R8”独立地是氢、羟基、烃氧基、取代烃氧基、低级烷基、卤代烃基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被选自低级烷基、卤素、羟基、羟基烃基、低级烃氧基、取代烃氧基、烃氧基烃基、卤代烃基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2，R31是烃基、被取代的烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基或任选地被取代的杂芳基)、-NR34SO2R34a(其中R34是氢或低级烃基，R34a是低级烃基、低级烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的杂芳基)、-SO2NR35R35a(其中R35是氢或烃基，R35a是低级烃基、低级烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的杂芳基)、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、芳氧基、芳基烃氧基、任选地被取代的杂芳基、-NHC(O)R32(其中R32是低级烷基、低级烯基、烃氧基或环烃基)和-NR30R30’(其中R30和R30’独立地是氢、低级烃基或羟基烃基)和-C(O)NHR33(其中R33是低级烷基、低级烯基、低级炔基或环烃基)的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；
R9是低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被选自低级烷基、卤素、羟基、卤代烃氧基、卤代烃基、氨基、烃基氨基和二烃基氨基的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；
其中式Ic如下所示：
式Ic
并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中R10、R12、R14和R16独立地是氢、低级烷基、卤素、卤代烃氧基、羟基、低级烃氧基或卤代烃基；
X是卤素；
R3是氢、卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基和杂环烃基任选地被独立地选自卤素、低级烷基、卤代烃基、硝基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、任选地被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NHS(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个基团取代；
R7是氢、卤素或低级烃基；
R8、R8’和R8”独立地是氢、羟基、烃氧基、取代烃氧基、低级烷基、卤代烃基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被独立地选自低级烷基、卤素、羟基、羟基烃基、低级烃氧基、取代烃氧基、烃氧基烃基、卤代烃基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2，R31是烃基、被取代的烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基或任选地被取代的杂芳基)、-NR34SO2R34a(其中R34是氢或低级烃基，R34a是低级烃基、低级烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的杂芳基)、-SO2NR35R35a(其中R35是氢或烃基，R35a是低级烃基、低级烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的杂芳基)、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、芳氧基、芳基烃氧基、任选地被取代的杂芳基、-NHC(O)R32(其中R32是低级烷基、低级烯基、烃氧基或环烃基)和-NR30R30’(其中R30和R30’独立地是氢、低级烃基或羟基烃基)和-C(O)NHR33(其中R33是低级烷基、低级烯基、低级炔基或环烃基)中的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；以及
R9是低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被选自低级烷基、卤素、羟基、卤代烃氧基、卤代烃基、氨基、烃基氨基和二烃基氨基的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；
其中式Id如下所示：
Figure A2007800384960005C1
式Id
并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中X、R7、R10、R12、R14、
R16、R3、R8和R8’与以上式Ic中定义相同；
其中式II如下所示：
Figure A2007800384960006C1
II
并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与以上式Ia中定义相同；
其中式V如下所示：
Figure A2007800384960006C2
V
并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中所述A环、R3、R4和R7与以上式Ia中定义相同；
其中式VIa如下所示：
Figure A2007800384960006C3
(VIa)
并且任选地为其可药用盐或水合物，其中
R1是氢、任选地被取代的C1-C6烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；
X是-NR3-；
R2是氢、任选地被取代的C1-C6烃基、C3-C7环烃基、芳基、芳基-C1-6烃基、杂脂环基、杂环基烃基、杂环基-芳基-或杂芳基；其中R2中的所述环烃基、芳基、芳基-C1-6烃基、杂脂环基、杂环基烃基、杂环基-芳基-和杂芳基任选地被1、2、3或4个R8基团取代；
R3是氢；
R4是任选地被取代的C1-C6烃基；
R6是氢、酰基、苯基、杂脂环基或杂芳基；其中R6中的所述苯基、杂脂环基和杂芳基任选地被1、2、3或4个R9基团取代；
R8在每次出现时独立地是羟基、卤素、卤代烃基、C1-C6烃基、任选地被取代的C1-C6烃氧基、C1-C6烃氧基烃基、C1-C6烃氧基烃基氨基烃基、C1-C6烃基羧基杂环基、-O-C1-C6烃基杂环基、氨基烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基C1-C6烃基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；以及
R9在每次出现时独立地是卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6烃氧基烃基、C1-C6羧基烃基、烷氧基羰基、氨基烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基C1-C6烃基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的杂脂环基或任选地被取代的杂芳基；
其中式VIb如下所示：
Figure A2007800384960007C1
(VIb)
并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中
R1是氢、任选地被取代的C1-C6烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；
R6是苯基、酰基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基任选地被1、2、3或4个R9基团取代；以及
R9在每次出现时独立地是卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6烃氧基烃基、C1-C6羧基烃基、烷氧基羰基、氨基烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基C1-C6烃基、芳氧基、任选地被取代的杂脂环基或任选地被取代的杂芳基；
其中式VII如下所示：
Figure A2007800384960008C1
VII
R1是氢、任选地被取代的C1-C6烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；
X是-NR3-；
R3是氢；
R4是任选地被取代的C1-C6烃基；
R5是氢；
R6是酰基且R2是任选地被1、2、3或4个R8基团取代的杂环基-芳基-；或者
R6是卤素且R2是任选地被取代的C1-C6烃基、C3-C7环烃基、苯基、芳基-C1-6烃基、杂脂环基烃基或杂环基-芳基-；其中R2中的所述C3-C7环烃基、苯基、苯基、芳基-C1-6烃基、杂脂环基烃基和杂环基-芳基-任选地被1、2、3或4个R8基团取代；或者
R6是任选地被1、2或3个卤素取代的苯基；且R2是苯基或杂环基-芳基-；其中R2中的所述苯基和杂环基-芳基-任选地被1、2、3或4个R8基团取代；或者
R6是任选地被1、2或3个卤素取代的杂芳基；且R2是任选地被1、2、3、4或5个R8基团取代的杂环基-芳基-；
在每种情况下每个R8独立地是羟基、卤素、C1-C6烃基、卤代烃基、任选地被取代的C1-C6烃氧基、C1-C6烃氧基烃基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烃氧基烃基氨基烃基、-O-C1-C6烃基杂环基、氨基烃基、任选地被取代的C3-C7环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基C1-C6烃基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；
其中式VIIIa如下所示：
VIIIa
或是其可药用盐或溶剂化物，其中
W1、W2、W3和W4是-C(R1)-，或者W2和W3是-C(R1)-且W1和W4之一是-N-而另一个是-C(R1)-；
X是-N(R5)-；
A是芳基、杂芳基或杂环烃基，其中所述芳基、杂芳基和杂环烃基任选地被(R2)n1取代；或者
B是芳基、-C1-C6烃基芳基、杂芳基或杂环烃基，其中所述芳基、C1-C6-烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被(R3)n2取代；
n1是0、1、2或3；
n2是0或者是1至5的整数；
每个R1独立地是氢、C1-C6-烃基、卤代烃基、C1-C6-烃氧基、卤代烃氧基或-NO2；
当R2存在时，每个R2独立地是-C1-C6-烷基、-C1-C6-烯基、-OR6、-N(R7)-C(O)-R6、-N(R7)-C(O)-C0-C6烃基-N(R7b)R7a、-OC(O)-C0-C6烃基-N(R7)R7a、-C0-C6烃基-C(O)R6、杂环烃基、芳基、卤素、-NO2或-C0-C6-烃基-N(R7)R7a，其中单独或作为R2中其它基团的一部分的每个烃基、芳基和杂环烃基独立任选地被选自C1-C6-烃基、C1-C6-烃氧基、卤素、卤代烃基和卤代烃氧基的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；
当R3存在时，每个R3独立地是羟基、-NO2、卤素、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6烃氧基、-C0-C6烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)C(O)R7a、-C0-C6烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C1-C6-烃基-C(O)OR7a、-C0-C6-烃基-N(R7)-C(O)-C0-C6-烃基-(R7)、-C0-C6-烃基-N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)-C0-C6-烃基-N(R7c)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)O-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)-C0-C6烃基-C(＝N(R7b)(R7a))(NR7cR7d)、-C0-C6-烃基-杂芳基、-C0-C6-烃基-OR6、-C0-C6-烃基-C(O)OR6、-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)-NR7R7a、-C0-C6-烃基-C(O)-R7、-S(O)2R7、-SO2N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)-杂环烃基(C(O)R7的复制体)、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)-C(O)-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)-C(O)-C0-C6-烃基-杂芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂环烃基-芳基或-N(R7)C(O)R7a，其中单独或作为R3中其它基团的一部分的每个烃基、烷基、烯基、环烃基、芳基、烃氧基、杂环烃基和杂芳基独立任选地被选自C1-C6-烷基、C1-C6烯基、环烃基、卤素、-C(O)-R6、氧代、羟基、-C0-C6-烃基-N(R8)R8a、-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-杂芳基、-C(O)OR6和羟基烃基的1、2、3、4或5个基团取代；
R4是氢；
R5是氢；
R6和R9独立地是氢、C1-C6-烃基、芳基、芳基烃基或环烃基，其中每个-C1-C6-烃基、芳基、芳基烃基和环烃基独立任选地被选自C1-C6-烃氧基、C1-C6-烃基和卤素的1、2、3、4或5个基团取代；和
R7、R7a、R7b、R7c和R7d独立地是氢、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烯基、-OH、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6烯基、-O-C0-C6-烃基-芳基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、环烃基、环烃基烃基、杂环烃基或杂环烃基烃基，其中单独或作为R7、R7aR7b、R7c和R7d中其它基团的一部分的每个烃基、芳基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被1、2、3、4或5个-NH2、烃基氨基、二烃基氨基、-S-C1-C6-烃基、-CN、羟基、氧代、C1-C6烃氧基、C1-C6烃基或卤素取代；
且其中式VIIIb如下所示：
Figure A2007800384960011C1
VIIIb
或是其可药用盐或溶剂化物，其中
n1是1或2；且n2是1或2；n3是0、1或2；
每个R1独立地是氢、C1-C6-烃基、卤代烃基、C1-C6-烃氧基、卤代烃氧基、-NO2、卤素、羟基、羟基烃基、-CN、氰基烃基或-C0-C6烃基-N(R10)R10a，其中R10和R10a独立地是氢、-C1-C6-烃基、-OH、-O-C1-C6烃基、卤代烃基或卤代烃氧基；
当R2存在时，每个R2独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、-OR6、-N(R7)-C(O)-R6、-N(R7)-C(O)-C0-C6烃基-N(R7b)R7a、-OC(O)-C0-C6烃基-N(R7)R7a、-C0-C6烃基-C(O)R6、杂环烃基、芳基、卤素、-NO2或-C0-C6-烃基-N(R7)R7a，其中，其中单独或作为R2中其它基团的一部分的每个烃基、芳基和杂环烃基独立任选地被选自C1-C6-烃基、C1-C6-烃氧基、卤素、卤代烃基和卤代烃氧基的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；
当R3存在时，每个R3独立地是羟基、-NO2、卤素、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6烃氧基、-C0-C6烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)C(O)R7a、-C0-C6烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C1-C6-烃基-C(O)OR7a、-C0-C6-烃基-N(R7)-C(O)-C0-C6-烃基-(R7)、-C0-C6-烃基-N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-N(R7b)-C0-C6-烃基-N(R7c)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)O-C0-C6-烃基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烃基-N(R7)-C0-C6烃基-C(＝N(R7b)(R7a))(NR7cR7d)、-C0-C6-烃基-杂芳基、-C0-C6-烃基-OR6、-C0-C6-烃基-C(O)OR6、-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)-NR7R7a、-C0-C6-烃基-C(O)-R7、-S(O)2R7、-SO2N(R7)-C0-C6-烃基-N(R7)R7a、-C0-C6-烃基-C(O)-杂环烃基(C(O)R7复制体)、-C0-C6-烃基-C(O)N(R7)-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)-C(O)-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)-C(O)-C0-C6-烃基-杂芳基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-N(R7)C(O)-C0-C6-烃基-杂环烃基-芳基或-N(R7)C(O)R7a，其中，其中单独或作为R3中其它基团的一部分的每个烃基、烷基、烯基、环烃基、芳基、烃氧基、杂环烃基和杂芳基独立任选地被选自C1-C6-烷基、C1-C6烯基、环烃基、卤素、-C(O)-R6、氧代、羟基、-C0-C6-烃基-N(R8)R8a、-C0-C6-烃基-杂环烃基、-C0-C6-烃基-芳基、-C0-C6-烃基-杂芳基、-C(O)OR6和羟基烃基的1、2、3、4或5个基团取代；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、C1-C6-烃基、芳基、芳基烃基或环烃基，其中每个-C1-C6-烃基、芳基、芳基烃基和环烃基独立任选地被选自C1-C6-烃氧基、
C1-C6-烃基和卤素1、2、3、4或5个基团取代；和R7、R7a、R7b、R7c和R7d独立地是氢、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烯基、-OH、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6烯基、-O-C0-C6-烃基-芳基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、环烃基、环烃基烃基、杂环烃基或杂环烃基烃基，其中单独或作为R3中其它基团的一部分的每个烃基、芳基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被1、2、3、4或5个-NH2、烃基氨基、二烃基氨基、-S-C1-C6-烃基、-CN、羟基、氧代、C1-C6烃氧基、C1-C6烃基或卤素取代。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是黑色素瘤、膀胱癌、肾母癌、卵巢癌、胰腺癌、胃肠道基质肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、滑膜肉瘤、血管活性肠肽分泌肿瘤、急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、费城染色体相关急性淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或慢性粒细胞白血病(CML)。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症是黑色素瘤。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症的进一步特征在于具有B-RAF基因中的突变。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述B-RAF中的突变是激活突变。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症的进一步特征在于具有PTEN基因中的突变。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述突变使PTEN功能丧失。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述癌症还含有B-RAF基因中的突变，且其中所述突变是激活突变。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症至少部分地通过抑制MEK和PI3K来调节。
10.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的方法，其中所述MEK化合物选自：
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-醇；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺；
6-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-醇；
2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-{[3-(甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}苯胺；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-丙-2-烯-1-基氮杂环丁烷-3-醇；
3-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基]丙-1，2-二醇；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-乙基氮杂环丁烷-3-醇；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸；
[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-2-基]甲醇；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-乙烯基氮杂环丁烷-3-醇；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-酮肟；
[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]甲醇；
1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基]乙烷-1，2-二醇；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-胺；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-羟基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-羟基氮杂环丁烷-2-甲酰胺；
N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基磺酰胺；
N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺；
[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基己酸1，1-二甲基乙酯；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-3-醇；
3-[(二乙基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-醇；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-3-醇；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-甲基-N-丙-2-烯-1-基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-丁基-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-丙-2-烯-1-基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙酰胺；
N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]甲酰胺；
N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-3，4-二羟基丁酰胺；
[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸甲酯；
N-丁基-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-胺；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N，N-二丙-2-烯-1-基氮杂环丁烷-3-胺；
1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)氮杂环丁烷-3-胺；
1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)氮杂环丁烷-3-醇；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2R)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇；
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[2-吡咯烷-2-基]氮杂环丁烷-3-醇；
3-(氨基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}-羰基)氮杂环丁烷-3-醇；
3-[1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}-羰基)氮杂环丁烷-3-醇；和
3-[1-氨基丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}-羰基)氮杂环丁烷-3-醇。
11.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述PI3K化合物选自：
6-溴-8-乙基-4-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-乙基-4-甲基-2-[(苯甲基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-乙基-4-甲基-2-(苯基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-乙基-4-甲基-2-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-2-(环戊基、氨基)-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-4-甲基-6-苯基-2-(苯基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-联苯-4-基-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-(2，4-二氟苯基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-(3-氯-4-氟苯基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-[4-(甲氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-(2，4-二氯苯基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-(3，4-二氟苯基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-[2-(甲氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-2-(环己基氨基)-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-乙基-4-甲基-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-乙基-4-甲基-2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-[4-(苯氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-[2，4-二(甲氧基)苯基]-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-乙基-2-[(2-氟苯基)氨基]-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-6-(3-氟苯基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-6-(2-氟苯基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-6-(4-氟苯基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-[3-(甲氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-(3-氯苯基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-乙基-4-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-(4-氯苯基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(3-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(4-甲基-2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(4-甲基-3-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
1，1-二甲基乙基2-[8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-7-氧-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-1H-吡咯-1-甲酸酯；
6-溴-8-乙基-2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-乙基-4-甲基-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-乙基-4-甲基-2-({4-[4-(苯甲基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(1H-吡咯-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-(5-氯-2-噻吩基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-4-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-(2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-嘧啶-5-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-6-呋喃-3-基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-[1-(苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-4-甲基-2-({4-[4-(苯甲基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-6-(2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-2-(乙基氨基)-4-甲基-8-(1-甲基乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2-(乙基氨基)-4-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-(2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基-6-(2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-6-(1H-吲哚-6-基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(5-苯基-2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2-(乙基氨基)-6-呋喃-3-基-4-甲基-8-(1-甲基乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-乙基-2-(乙基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-呋喃-3-基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基-6-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-(2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-(3-氟苯基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}苯基)氨基]-8-乙基-4-甲基-6-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-[(4-羟基苯基)氨基]-4-甲基-6-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-环己基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-(3，5-二氟苯基)-8-乙基-2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-4-甲基-6-苯基-2-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-4-甲基-2-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}氨基)-6-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-2-(乙基氨基)-4-甲基-8-[3-(甲氧基)丙基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-2-(乙基氨基)-8-[2-(乙氧基)乙基]-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-2-(乙基氨基)-4-甲基-8-(2-哌啶-1-基乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-2-(乙基氨基)-8-[3-(乙氧基)丙基]-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-2-(乙基氨基)-4-甲基-8-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-2-(乙基氨基)-8-(3-羟基丙基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-2-(乙基氨基)-8-(2-羟基乙基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-环丙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基-8-(1-甲基乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-乙酰基-8-乙基-2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-环戊基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-环戊基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
环戊基-2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2-(乙基氨基)-4-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2-(乙基氨基)-4-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-环戊基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-环戊基-2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-环戊基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2-(乙基氨基)-4-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
1，1-二甲基乙基4-{4-[(6-溴-8-乙基-4-甲基-7-氧-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基]苯基}哌嗪-1-甲酸酯；
6-溴-8-乙基-4-甲基-2-[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-环戊基-2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-环戊基-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-乙基-2-[(4-氟苯基)氨基]-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-环戊基-2-[(4-羟基苯基)氨基]-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
6-溴-8-环戊基-4-甲基-2-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-环戊基-4-甲基-2-(苯基氨基)-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
1，1-二甲基乙基4-(4-{[8-环戊基-4-甲基-7-氧-6-(1H-吡唑-5-基)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲酸酯；
8-环戊基-4-甲基-2-[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2-氨基-8-环戊基-4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-乙基-2-[(2-氟乙基)氨基]-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2-氨基-4-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；和
8-环戊基-4-甲基-2-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}氨基)-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
12.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述PI3K化合物选自：
4-氯-N-{3-[(3-氯-4-哌啶-1-基苯基)氨基]-6-甲基喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-(3-{[2-(乙氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(3-{[4-氯-2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-[3-({2-[2，5-二(甲氧基)苯基]乙基}氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3，4，5-三(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-[3-({3-[(苯甲基)氧基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺；
N-(3-{[3-(苯氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-[3-(哌啶-1-基氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺；
N-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺；
N-{3-[4-(苯甲基)哌啶-1-基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-(3-{[3-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[2，5-二(乙氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-吗啉-4-基喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}吡嗪-2-基)-4-氯苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-叠氮喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-[3-({[2，5-二(甲氧基)苯基]甲基}氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺；
N-(3-{[2-甲基-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)萘-2-磺酰胺；
4-(3-苯磺酰基氨基-喹喔啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N-[3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)-喹喔啉-2-基]-苯磺酰胺；
3-氨基-N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-哌嗪-1-基喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-氯苯磺酰胺；
N-(3-{4-[(9-氧-9H-芴-1-基)羰基]哌嗪-1-基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；
N-(3-{[4-氯-3-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[2′-(甲氧基)联苯-4-基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[5-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
3-氨基-N-(3-{[2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}-6，7-二甲基喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-溴苯磺酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[5-氯-2-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[2-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[2-(甲氧基)联苯-4-基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
3-氨基-N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}-7-甲基喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-(甲氧基)苯磺酰胺；
N-(3-{[2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-溴苯磺酰胺；
N-(3-{[2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-氟苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-2-氟苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-(甲氧基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-溴苯磺酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-哌啶-1-基丙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-4-(二甲基氨基)丁酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(羟基氨基)苯磺酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-吗啉-4-基乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基苯基)-N-2-甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基苯基)-L-丙氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基苯基)-N-2-N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-D-丙氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基苯基)-D-丙氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-L-丙氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-D-丙氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基苯基)-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-2-甲基甘氨酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)丁酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-2-甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基-L-丙氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)甘氨酰胺；
N-(2-氯-5-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基甘氨酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-乙酰基-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(甲酰基氨基)苯磺酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-乙基甘氨酰胺；
N-(5-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)甘氨酰胺；
2-氮杂环丁烷-1-基-N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-L-脯氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-溴-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基甘氨酰胺；
N-2-，N-2-二甲基-N-(3-{[(3-{[6-(甲氧基)喹啉-8-基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-L-丙氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基-D-丙氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-L-脯氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-D-丝氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-，2-二甲基丙氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基-D-丙氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-溴-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-丙基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基-L-丙氨酰胺；
N-(5-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)-β-丙氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)哌啶-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)丁酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(2-羟基丙基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(2-氟乙基)甘氨酰胺；
3-氨基-N-(2-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[(2-甲基丙基)氧基]甘氨酰胺；
1-氨基-N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)环丙烷甲酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(甲酰基氨基)苯磺酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(环丙基甲基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-D-脯氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-D-脯氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)哌啶-2-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)吗啉-4-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-吡咯烷-1-基乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-6-，N-6-二甲基-L-赖氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-乙基-N-2-甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰胺；
1-氨基-N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)环戊烷甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(2-甲基丙基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-乙基-N-2-甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(5-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1-乙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基-N-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(2-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-2-甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰胺；
1-氨基-N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)环丁烷甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-丁基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(3-哌啶-1-基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺；
3-[(氨基羰基)氨基]-N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1-羟基环丙烷甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(2，2-二甲基肼基)乙酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-[({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]苯磺酰胺；
N-(3-{[(3-{[3-氟-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-羟基乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)哒嗪-4-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(1-甲基乙基)甘氨酰胺；
1-氨基-N-(3-{[(3-{[3，5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)环戊烷甲酰胺；
1-氨基-N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)环丙烷甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[2-(二甲基氨基)乙基]甘氨酰胺；
(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(1，1-二甲基乙基)甘氨酰胺；
N-2-甲基-N-(3-{[(3-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)异噁唑-5-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(2，2，2-三氟乙基)甘氨酰胺；
3-氨基-N-(3-{[2-甲基-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-氧环戊烷甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-6-羟基吡啶-2-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(3-氟-4-羟基苯基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1-(呋喃-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基-N-2-(1-甲基乙基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3-氟-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-，N-2-二乙基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺；
N-2-，N-2-二甲基-N-(3-{[(3-{[2-甲基-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[(3-羟基苯基)甲基]甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-氨基-N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-哌啶-1-基乙酰胺；
N-(4-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1-甲基-L-脯氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)噻吩-3-甲酰胺；
3-氨基-N-{3-[(2-氯-5-羟基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1-(环丙基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1-(苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-吡啶-4-基乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基-N-2-丙-2-烯-1-基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(苯甲基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(甲氧基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1-丙酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰胺；
1-乙酰基-N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)呋喃-3-甲酰胺；
N-2-，N-2-二甲基-N-(3-{[(3-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-氯苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-吡啶-2-基乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-吡啶-3-基乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-2-甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-乙基-N-2-(2-羟基乙基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[2-(苯甲基)吡咯烷-1-基]乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)丙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-氯吡啶-4-甲酰胺；
N-2-乙酰基-N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)丁酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
{2-[(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-2-氧乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1，3-苯并二氧杂环戊基-5-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)吡啶-4-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-吡啶-3-基丙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[(2-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丁酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(1-甲基-1-苯乙基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基环丙烷甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基-4-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-4-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-氟-2-甲基苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-溴噻吩-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)戊酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(乙氧基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(2-氟苯基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(2-丙基苯基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-氟-4-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2，2-二甲基丁酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[(4-氟苯基)氧基]乙酰胺；
1-乙酰基-N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(4-甲基苯基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-苯基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(4-丙-2-烯-1-基哌嗪-1-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-(甲氧基)丙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-甲基呋喃-2-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2，2-二甲基丙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[(苯甲基)氧基]甘氨酰胺；
N-{3-[({3-[(2-氯-5-羟基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(3-氯苯基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)环丁烷甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[3-(甲氧基)苯基]乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1-甲基环丙烷甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3，4-二氯苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-{[2-(甲硫基)苯基]甲基}甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-乙基-N-2-(1-甲基乙基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基-N-2-(苯甲基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(2-噻吩基甲基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(吡啶-2-基甲基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[(3-氯-4-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基戊酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[(2-甲基苯基)氧基]乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-环己基乙酰胺；
(1R，2R)-N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-氯苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[2-(甲氧基)苯基]乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-[3-(甲氧基)苯基]丙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(2-氟-4-甲基苯基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[(3-氟苯基)甲基]甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[4-(甲氧基)苯基]乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-苯基乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-氧环己烷甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(3-氟苯基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(2-苯基丙基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[(2，4-二甲基苯基)甲基]甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[2-(甲氧基)苯基]甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)戊-4-烯酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(2-甲基苯基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(4-氧哌啶-1-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(1-苯乙基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-氟-6-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[2-(1-甲基乙基)苯基]甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-[2-(甲氧基)苯基]丙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-4-甲基戊酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(2-苯基吗啉-4-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-环戊基-N-2-丙-2-烯-1-基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基-N-2-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-4-环丙基-4-氧丁酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(环丙基甲基)-N-2-丙基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(2-氧环戊基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(4-氯苯基)甘氨酰胺；
2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(4-环戊基哌嗪-1-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(2-甲基苯基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[(5-氟-2-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3，3-二甲基丁酰胺；
2-(2-氯苯基氨基)-N-(3-(N-(3-(3，5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2，3-二氯苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(苯氧基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-(2，3-二甲基苯基)甘氨酰胺；
3-氨基-N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-{[(4-甲基苯基)甲基]氧}甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-甲基丁酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-4-甲基-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(4-丙基哌啶-1-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[(3-甲基苯基)氧基]乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺；
2-{[(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基-N-2-(吡啶-3-基甲基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-乙基-N-2-苯基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-{[2-(甲氧基)乙基]氧}乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-环戊基、丙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2，5-二氯苯甲酰胺；
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-5-氟-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-环己基-N-2-乙基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-3，5-二氯苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(4-甲酰基哌嗪-1-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-甲基-N-2-(2-甲基丙基)甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(4-甲酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1-苯基环丙烷甲酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙酰胺；
N-{3-[({3-[(4-氯苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-{3-[({3-[(3-氟苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-{3-[({3-[(3-氯苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
5-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氟苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-吡咯烷-3-基苯甲酰胺；
3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(哌啶-2-基甲基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(二乙基氨基)乙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-哌啶-3-基苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-{2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙基}-3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(1-乙基哌啶-3-基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；
3-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]-N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
5-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-{[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯磺酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酸；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯甲酰胺；
3-[(4-氨基-3-氧吡唑烷-1-基)羰基]-N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺；
3-[(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(3-氧吡唑烷-4-基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯磺酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-{[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯磺酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-1H-吡咯-1-基苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(2-氰基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(2-氰基乙基)-N-乙基苯甲酰胺；
3-[(3-氨基哌啶-1-基)羰基]-N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酸；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-吗啉-4-基苯甲酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯磺酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[3-(二乙基氨基)丙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(2-氰基乙基)苯甲酰胺；
N-[(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)羰基]-β-丙氨酸甲酯；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(甲硫基)乙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(乙硫基)乙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(乙硫基)乙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(2-吡啶-4-基乙基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[3-(乙氧基)丙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[3-(甲氧基)丙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[3-(丙氧基)丙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[3-(丙氧基)丙基]苯甲酰胺；
N-[(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)羰基]-β-丙氨酸乙酯；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-哌啶-1-基苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-({2-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)苯磺酰胺；
N-[3-(丁氧基)丙基]-3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[4-(二乙基氨基)-1-甲基丁基]苯甲酰胺；
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-(1，1-二甲基-2-氧-2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯磺酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-{[2-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯磺酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-磺酰胺；
3-氨基-N-(3-{[6-(甲氧基)喹啉-8-基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-氰基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(甲基氨基)苯磺酰胺；
N-(2-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(1-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}乙基)苯磺酰胺；
3-氨基-N-(3-{[3-(甲氧基)-5-硝基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
3-乙酰基-N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
3-氨基-N-(3-{[3-氟-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-N′-[2-(二甲基氨基)乙基]苯-1，3-二磺酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-N′-[3-(二甲基氨基)丙基]苯-1，3-二磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-6-氯吡啶-3-磺酰胺；
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-3-磺酰胺；
3-氨基-N-(3-{[3-氨基-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(二甲基氨基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}吡啶-3-磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[({3-[(4-氟苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[2-氯-6-(甲氧基)吡啶-4-基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-氰基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-氟-2-甲基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-2-甲基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-氰基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3，5-二氟苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；
N-(3-{[6-(甲氧基)喹啉-8-基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)萘-1-磺酰胺；
3-硝基-N-[3-(吡啶-4-基氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺；
N-{3-[(2，6-二氯吡啶-4-基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺；
N-{3-[(2-氯吡啶-4-基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[4，6-二(甲氧基)嘧啶-2-基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[4-羟基-6-(甲氧基)嘧啶-2-基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-{[(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基苯基)氨基](二甲基氨基)亚甲基}-N-甲基铵；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-氟苯磺酰胺；
N-(3-{[2-溴-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-[(二氟甲基)氧基]苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-氯-4-氟苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-2，5-二氯噻吩-3-磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3，5-二氯苯磺酰胺；
N-(3-{[2-甲基-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-5-氯-2-(甲氧基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-2，5-二(甲氧基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-5-溴-2-(甲氧基)苯磺酰胺；
N-(3-{[3-氟-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-氟-4-甲基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-氯-4-甲基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-2，5-二甲基噻吩-3-磺酰胺；
N-(3-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-{3-[(2-氯-5-羟基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-4-甲基-3-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-苯甲基磺酰胺；
N-(3-{[3-(甲氧基)-5-硝基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-(3-氯苯基)甲基磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3，5-二(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-{3-[(3-羟基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺；
3-硝基-N-[3-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺；
3-硝基-N-[3-(吡啶-3-基氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺；
N-[3-(吗啉-4-基氨基)喹喔啉-2-基]-3-硝基苯磺酰胺；
3-[(3-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯基二甲基氨基甲酸酯；
N-{3-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺；
3-硝基-N-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺；
N-{3-[(4-氟苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-[3-({3-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-3-硝基苯磺酰胺；
N-{3-[(3-羟基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二氟苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺；
N-[3-({3-[(二氟甲基)氧基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[2-(甲氧基)吡啶-3-基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[3-(乙氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-{3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊-4-基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺；
N-{3-[(3-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯基}乙酰胺；
N-[3-(4-氨基-1H-吲哚-1-基)喹喔啉-2-基]-3-硝基苯磺酰胺；
N-[3-(1H-吲哚-4-基氨基)喹喔啉-2-基]-3-硝基苯磺酰胺；
N-2-，N-2-二甲基-N-(3-{[(3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)甘氨酰胺；
N-[3-(1H-吲唑-6-基氨基)喹喔啉-2-基]-3-硝基苯磺酰胺；
N-{4-(甲氧基)-3-[(3-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯基}乙酰胺；
N-{3-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[2，3-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-2-氰基苯磺酰胺；
3-硝基-N-[3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺；
N-[3-(1，3-苯并噁唑-4-基氨基)喹喔啉-2-基]-3-硝基苯磺酰胺；
N-(3-{[2，6-二氟-3-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺；
N-{3-[({3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-{3-[({3-[(3，5-二甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[(3-{[2，4-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-{3-[(3，5-二羟基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺；
N-[3-({[3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)喹喔啉-2-基]氨基}磺酰基)苯基]-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
N-(3-{[3，5-二(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)联苯基-4-磺酰胺；
N-[3-({2-氯-5-[(二氟甲基)氧基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-3-硝基苯磺酰胺；
及它们的可药用盐或溶剂化物。
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