JP2016074743A - Pi3kおよびmekモジュレーターを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、タンパク質キナーゼ酵素活性を調整する化合物の組合わせによって癌を治療する方法、および細胞活性(たとえば、増殖、分化、プログラムされた細胞死、移動、化学浸潤および代謝)の結果として得られる調整に関する。特に本発明は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)シグナリング経路を阻害する化合物と組合わせて使用される、分裂活性化タンパク質キナーゼ(MEK)を阻害する化合物に関する。
癌を治療するために使用される薬剤の特異性における改善は、これらの薬剤の投与に伴って起こる副作用を減少することができれば、治療的利益が現実化するので、非常に興味深いものである。従来、癌の治療における劇的な改善は、新規なメカニズムにより作用する治療剤の同定に関連するものである。
本発明は、癌のような高増殖性障害を治療するために、式I、Ia、Ic、Id、II、III、IVまたはVのMEK阻害剤を、式VI、VIa、VIbまたはVIIのPI3K阻害剤と組合わせて、または式VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、XIまたはXIのPI3K阻害剤と組合わせて使用する方法を提供する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
癌を治療する方法であって、該方法は、治療的に有効な量の式Ia、Ic、Id、IIまたはVの化合物またはその医薬的に許容しうる組成物を、式VIa、VIb、VII、VIIIaおよびVIIIbの化合物からなる群から選択される化合物(複数を含む)、またはその医薬的に許容しうる組成物と組合わせて、患者に投与することを含み、式Iaは、以下:
の通りであって、場合によっては、その医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であり、(式中、A環は、アリーレンまたはヘテロアリーレン基を示し、該A環は、場合によってはR10、R12、R14およびR16から選択される1、2、3または4個の基で置換され、ここで、R10、R12、R14およびR16は、独立して、水素、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、−NHS(O)2R8、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R8’または−NR8C(O)R8’であり;Xは、低級アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、−NR8R8’、−OR8、−NHS(O)2R8、−CN、−S(O)mR8、−S(O)2NR8R8’、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R8’、−NR8C(O)OR8’、−NR8C(O)NR8’R8’’ 、−NR8C(O)OR8’ 、−NR8C(O)R8’、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;ここで、該低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、場合によっては、ハロ、低級アルカニル、ハロアルキル、ニトロ、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、−OR8、−NR8R8’、−NHS(O)2R9、−CN、−S(O)mR9、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R8’、−NR8C(O)NR8’R8’’、−NR8C(O)OR8’および−NR8C(O)R8’から独立して選択される1、2、3、4、5、6または7個の基で置換され;あるいは、R1およびR2の一つが、これらが結合する炭素と一緒になって、R3およびR4が、これらが結合する炭素と一緒になって、および、R5およびR6が、これらが結合する炭素と一緒になって、C(O)またはC(=NOH)を形成し;mは1または2であり;R7は、水素、ハロまたは低級アルキルであり;R8、R8’およびR8’’は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、低級アルカニル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;ここで、該低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立して、低級アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、ニトロ、シアノ、−S(O)nR31(式中、nは0、1または2であり、R31は、アルキル、置換アルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキルまたは場合によっては置換されたヘテロアリールである)、−NR34SO2R34a(式中、R34は、水素または低級アルキルであり、R34aは、低級アルキル、低級アルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルまたは場合によっては置換されたヘテロアリールである)、−SO2NR35R35a(式中、R35は、水素またはアルキルであり、R35aは、低級アルキル、低級アルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルまたは場合によっては置換されたヘテロアリールである)、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、場合によっては置換されたヘテロアリール、−NHC(O)R32(式中、R32は、低級アルカニル、低級アルケニル、アルコキシまたはシクロアルキルである)および−NR30R30’(式中、R30およびR30’は、独立して、水素、低級アルキルまたはヒドロキシアルキルである)、および−C(O)NHR33(式中、R33は、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはシクロアルキルである)から独立して選択される1、2、3、4または5個の基で場合によっては置換され;R9は、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;ここで、該低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立して、低級アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1、2、3、4または5個の基で場合によっては置換される);
式Icは、以下:
の通りであって、場合によっては、その医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であり、(式中、R10、R12、R14およびR16は、独立して、水素、低級アルカニル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロアルキルであり;Xは、ハロであり;R3は、水素、ハロ、ニトロ、−NR8R8’、−OR8、−NHS(O)2R8、−CN、−S(O)mR8、−S(O)2NR8R8’、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R8’、−NR8C(O)OR8’、−NR8C(O)NR8’R8’’ 、−NR8C(O)OR8’ 、−NR8C(O)R8’、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;ここで、該低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、低級アルカニル、ハロアルキル、ニトロ、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、−OR8、−NR8R8’、−NHS(O)2R9、−CN、−S(O)mR9、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R8’ 、−NR8C(O)NR8’R8’’ 、−NR8C(O)OR8’、および−NR8C(O)R8’から独立して選択された1、2、3、4、5、6または7個の基で場合によっては置換され;R7は、水素、ハロまたは低級アルキルであり;R8、R8’およびR8’’は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、低級アルカニル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;ここで、該低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立して、低級アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、ニトロ、シアノ、−S(O)nR31(式中、nは、0、1または2であり、R31は、アルキル、置換アルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキルまたは場合によっては置換されたヘテロアリールである)、−NR34SO2R34a(式中、R34は、水素または低級アルキルであり、R34aは、低級アルキル、低級アルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルまたは場合によっては置換されたヘテロアリールである)、−SO2NR35R35a(式中、R35は、水素またはアルキルであり、R35aは、低級アルキル、低級アルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルまたは場合によっては置換ヘテロアリールである)、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、場合によっては置換されたヘテロアリール、−NHC(O)R32(式中、R32は、低級アルカニル、低級アルケニル、アルコキシまたはシクロアルキルである)、および−NR30R30’(式中、R30およびR30’は、独立して、水素、低級アルキルまたはヒドロキシアルキルである)、および−C(O)NHR33(式中、R33は、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはシクロアルキルである)から独立して選択された1、2、3、4または5個の基で場合によっては置換され;R9は、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;ここで、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立して、低級アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択された1、2、3、4または5個の基で場合によっては置換される);
式Idは、以下:
の通りであって、場合によっては、その医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であり、(式中、X、R7、R10、R12、R14、R16、R3、R8およびR8’は、式Icで規定した通りである)
式IIは、以下:
の通りであって、場合によっては、その医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であり、(式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、式Iaで規定した通りである);
式Vは、以下:
の通りであって、場合によっては、その医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であり、(式中、A環、R3、R4およびR4は、式Iaで規定した通りである);
式VIaは、以下:
の通りであって、場合によっては、その医薬的に許容しうる塩または水和物であり、(式中、R1は、水素、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロ脂環、場合によっては置換されたヘテロ脂環式アルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルであり;Xは、−NR3−であり;R2は、水素、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール、アリール−C1−6アルキル、ヘテロ脂環式、ヘテロ環式アルキル、ヘテロ環式−アリール−またはヘテロアリールであり;ここで、R2中のシクロアルキル、アリール、アリール−C1−6アルキル、ヘテロ脂環式、ヘテロ環式アルキル、ヘテロ環式−アリール−およびヘテロアリール基は、場合によっては、1、2、3または4個のR8基で置換され;R3は、水素であり;R4は、場合によっては置換されたC1−C6アルキルであり;R6は、水素、アシル、フェニル、ヘテロ脂環式またはヘテロアリールであり;ここで、R6中のフェニル、ヘテロ脂環式およびヘテロアリールは、場合によっては、1、2、3または4個のR9基で置換され;R8は、各出現毎に、独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、C1−C6アルキル、場合によっては置換されたC1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C6アルコキシアルキルアミノアルキル、C1−C6アルキルカルボキシヘテロ環式、−O−C1−C6アルキルヘテロ環式、アミノアルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールC1−C6アルキル、場合によっては置換されたヘテロ脂環式、場合によっては置換されたヘテロ脂環式アルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルであり;R9は、各出現毎に、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールC1−C6アルキル、場合によっては置換されたアリールオキシ、場合によっては置換されたヘテロ脂環式または場合によっては置換されたヘテロアリールである);
式VIbは、以下:
の通りであって、場合によっては、その医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であり、(式中、R1は、水素、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロ脂環式、場合によっては置換されたヘテロ脂環式アルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルであり;R6は、フェニル、アシルまたはヘテロアリールであり、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、場合によっては1、2、3または4個のR9基で置換され;R9は、各出現毎に、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールC1−C6アルキル、アリールオキシ、場合によっては置換されたヘテロ脂環式または場合によっては置換されたヘテロアリールである);
式VIIは、以下:
の通りであって、(式中、R1は、水素、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロ脂環式、場合によっては置換されたヘテロ脂環式アルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルであり;Xは、−NR3−であり;R3は、水素であり;R4は、場合によっては置換されたC1−C6アルキルであり;R5は、水素であり;R6は、アシルであり、かつR2は、場合によっては1、2、3または4個のR8基で置換された、ヘテロ環式−アリール−であり;またはR6は、ハロであり、かつR2は、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、アリール−C1−6アルキル、ヘテロ脂環式アルキルまたはヘテロ環式−アリール−であり;ここで、R2中のC3−C7シクロアルキル、フェニル、フェニル、アリール−C1−6アルキル、ヘテロ脂環式アルキルおよびヘテロ環式−アリール−基は、場合によっては1、2、3または4個のR8基で置換され;またはR6は、場合によっては1、2または3個のハロで置換されたフェニルであり;かつR2は、フェニルまたはヘテロ環式−アリール−であり;ここで、R2中のフェニルおよびヘテロ環式−アリール−基は、場合によっては1、2、3または4個のR8基で置換され;またはR6は、場合によっては1、2または3個のハロで置換されたヘテロアリールであり;かつR2は、場合によっては1、2、3、4または5個のR8基で置換されたヘテロ環式−アリール−であり;各R8は、それぞれの場合、独立して、ヒドロキシ、ハロ、C1−C6アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたC1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシアルキルアミノアルキル、−O−C1−C6アルキルヘテロ環式、アミノアルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールC1−C6アルキル、場合によっては置換されたヘテロ脂環、場合によっては置換されたヘテロ脂環式アルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルである);
式VIIIaは、以下:
の通りであって、場合によっては、その医薬的に許容しうる塩または溶媒和物であり、(式中、W1、W2、W3およびW4は、−C(R1)−であり、あるいはW2およびW3は−C(R1)−であり、W1およびW4の一方は−N−であり、他方は−C(R1)−であり;Xは、−N(R5)−であり;Aは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、場合によっては(R2)n1で置換され;あるいはBは、アリール、−C1−C6アルキルアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで該アリール、C1−C6−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立して、場合によっては(R3)n2で置換され;n1は、0、1、2または3であり;n2は、1〜5の整数であり;各R1は、独立して、水素、C1−C6−アルキル、ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロアルコキシまたは−NO2であり;各R2(R2が存在する場合)は、独立して、−C1−C6−アルカニル、−C1−C6−アルケニル、−OR6、−N(R7)−C(O)−R6、−N(R7)−C(O)−C0−C6アルキル−N(R7b)R7a、−OC(O)−C0−C6アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6アルキル−C(O)R6、ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロ、−NO2または−C0−C6−アルキル−N(R7)R7aであり、ここで、R2において、各アルキル、アリールおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ単独でまたは他の基の一部として、独立して、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択された1、2、3、4または5個の基で場合によっては置換され;各R3(R3が存在する場合)は、独立して、ヒドロキシ、−NO2、ハロ、−CN、C1−C6−アルカニル、C2−C6−アルケニル、C1−C6アルコキシ、−C0−C6アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)C(O)R7a、−C0−C6アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C1−C6−アルキル−C(O)OR7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C(O)−C0−C6−アルキル−(R7)、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)−C0−C6−アルキル−N(R7c)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)O−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C0−C6アルキル−C(=N(R7b)(R7a))(NR7cR7d)、−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C0−C6−アルキル−OR6、−C0−C6−アルキル−C(O)OR6、−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)−NR7R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)−R7、−S(O)2R7、−SO2N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)−ヘテロシクロアルキル(C(O)R7のデュープ)、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−シクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル−アリールまたは−N(R7)C(O)R7aであり、ここで、R3において、アルキル、アルカニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、単独であるいは他の基の一部として、C1−C6−アルカニル、C1−C6アルケニル、シクロアルキル、ハロ、−C(O)−R6、オキソ、ヒドロキシ、−C0−C6−アルキル−N(R8)R8a、−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C(O)OR6およびヒドロキシアルキルから選択された1、2、3、4または5個の基で場合によっては置換され;R4は水素であり;R5は水素であり;R6およびR9は、独立して、水素、C1−C6−アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、該−C1−C6−アルキル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルは、それぞれ独立して、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルおよびハロから選択された1、2、3、4または5個の基で場合によっては置換され;R7、R7a、R7b、R7cおよびR7dは、独立して、水素、−C1−C6−アルカニル、−C1−C
6−アルケニル、−OH、−O−C1−C6アルカニル、−O−C1−C6アルケニル、−O−C0−C6−アルキル−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、R7、R7a、R7b、R7cおよびR7dにおいて、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ、単独でまたは他の基の一部として、1、2、3、4または5個の−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−S−C1−C6−アルキル、−CN、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルまたはハロで独立して場合によっては置換される);そして
式VIIIbは、以下:
(式中、n1は、1または2であり;n2は、1または2であり;n3は0、1または2であり;各R1は、独立して、水素、C1−C6−アルキル、ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロアルコキシ、−NO2、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、シアノアルキルまたは−C0−C6アルキル−N(R10)R10aであり、ここで、R10およびR10aは、独立して、水素、−C1−C6−アルキル、−OH、−O−C1−C6アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり;各R2(R2が存在する場合)は、独立して、C1−C6−アルカニル、C1−C6−アルケニル、−OR6、−N(R7)−C(O)−R6、−N(R7)−C(O)−C0−C6アルキル−N(R7b)R7a、−OC(O)−C0−C6アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6アルキル−C(O)R6、ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロ、−NO2または−C0−C6−アルキル−N(R7)R7aであり、ここで、R2において、アルキル、アリールおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、単独でまたは他の基の一部として、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択された1、2、3、4または5個の基で独立して場合によっては置換され;各R3(R3が存在する場合)は、独立して、ヒドロキシ、−NO2、ハロ、−CN、C1−C6−アルカニル、C2−C6−アルケニル、C1−C6アルコキシ、−C0−C6アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)C(O)R7a、−C0−C6アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C1−C6−アルキル−C(O)OR7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C(O)−C0−C6−アルキル−(R7)、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)−C0−C6−アルキル−N(R7c)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)O−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C0−C6アルキル−C(=N(R7b)(R7a))(NR7cR7d)、−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C0−C6−アルキル−OR6、−C0−C6−アルキル−C(O)OR6、−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)−NR7R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)−R7、−S(O)2R7、−SO2N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)−ヘテロシクロアルキル(C(O)R7のデュープ)、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−シクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル−アリールまたは−N(R7)C(O)R7aであり、ここで、R3において、アルキル、アルカニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、それぞれ、単独でまたは他の基の一部として、独立して、C1−C6−アルカニル、C1−C6アルケニル、シクロアルキル、ハロ、−C(O)−R6、オキソ、ヒドロキシ、−C0−C6−アルキル−N(R8)R8a、−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C(O)OR6またはヒドロキシアルキルから選択される1、2、3、4または5個の基で、場合によっては置換され;R4は水素であり;R5は水素であり;R6は、水素、C1−C6−アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、−C1−C6−アルキル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルは、それぞれ独立して、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル、およびハロから選択される1、2、3、4または5個の基で場合によっては置換され;R7、R7a、R7b、R7cおよびR7dは、独立して、水素、−C1−C6−アルカニル、−C1−C6−アルケニル、−OH、−O−C1−C6アルカニル、−O−C1−C6アルケニル、−O−C0−C6−アルキル−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、R7、R7a、R7b、R7cおよびR7dにおいて、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、
それぞれ、単独でまたは他の基の一部として、独立して、1、2、3、4または5個の−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−S−C1−C6−アルキル、−CN、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルまたはハロで、場合によっては置換される)の通りであって、場合によっては、その医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である、方法。
(項目2)
前記癌が、メラノーマ、膀胱癌、ウイルム腫瘍、卵巣癌、すい臓癌、消化器癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、滑膜肉腫、血管作用性小腸ペプチド分泌腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、フィラデルフィア染色体関連急性リンパ芽球性白血病(Ph+ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)または慢性骨髄性白血病(CML)である項目1に記載の方法。
(項目3)
前記癌が、メラノーマである項目2に記載の方法。
(項目4)
前記癌が、さらに、B−RAF遺伝子における突然変異を有することを特徴とする項目2に記載の方法。
(項目5)
前記B−RAFにおける突然変異が、活性化突然変異である項目4に記載の方法。
(項目6)
前記癌が、さらに、PTEN遺伝子における突然変異を有することを特徴とする項目2に記載の方法。
(項目7)
前記突然変異が、PTEN機能を排除する項目6に記載の方法。
(項目8)
前記癌が、B−RAF遺伝子においても突然変異を有し、該突然変異が活性化突然変異である項目7に記載の方法。
(項目9)
MEKおよびPI3Kを阻害することによって、前記癌が、少なくとも部分的に、媒介される項目1に記載の方法。
(項目10)
前記MEK化合物が、以下から選択される項目1、2、3、4、5、6、7、8または9に記載の方法。1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−オール;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−オン;
6−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アニリン;
6−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アニリン;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−3−オール;
2,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−6−{[3−(メチルオキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}アニリン;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−プロプ−2−エン−1−イルアゼチジン−3−オール;
3−[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル]プロパン−1,2−ジオール;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−エチルアゼチジン−3−オール;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−2−カルボン酸;
[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−2−イル]メタノール;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−エテニルアゼチジン−3−オール;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−オンオキシム;
[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]メタノール;
1−[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル]エタン−1,2−ジオール;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−アミン;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−N−ヒドロキシアゼチジン−3−カルボキサミド;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−2−カルボキサミド;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−N−ヒドロキシアゼチジン−2−カルボキサミド;
N−[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]メタンスルホンアミド;
N−[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]アセトアミド;
1,1−ジメチルエチル[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]カルバマート;1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)アゼチジン−3−オール;3−[(ジエチルアミノ)メチル]−1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−オール;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]アゼチジン−3−オール;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−N−メチル−N−プロプ−2−エン−1−イルアゼチジン−3−カルボキサミド;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−N−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド;
N−ブチル−1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−N−プロプ−2−エン−1−イルアゼチジン−3−カルボキサミド;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
N−[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]ホルムアミド;
N−[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジヒドロキシブタンアミド;
メチル[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]カルバマート;
N−ブチル−1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−アミン;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−N,N−ジプロプ−2−エン−1−イルアゼチジン−3−アミン;
1−({4−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−3−チエニル}カルボニル)アゼチジン−3−アミン;
1−({4−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−3−チエニル}カルボニル)アゼチジン−3−オール;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−[(2S)−ピペリジン−2−イル]アゼチジン−3−オール;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−[(2R)−ピペリジン−2−イル]アゼチジン−3−オール;
1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−[2−ピロリジン−2−イル]アゼチジン−3−オール;
3−(アミノメチル)−1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}−カルボニル)アゼチジン−3−オール;
3−[1−アミノエチル]−1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}−カルボニル)アゼチジン−3−オール;
および3−[1−アミノプロピル)−1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}−カルボニル)アゼチジン−3−オール。(項目11)
前記PI3K化合物が、以下から選択される項目1、2、3、4、5、6、7、8、9または10に記載の方法。6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−[(フェニルメチル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−[(1−メチルエチル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−2−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−2−(シクロペンチルアミノ)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−4−メチル−6−フェニル−2−(フェニルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ビフェニル−4−イル−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−[4−(メチルオキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−(2,4−ジクロロフェニル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−(3,4−ジフルオロフェニル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−[2−(メチルオキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−2−(シクロヘキシルアミノ)−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−2−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−8−エチル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−[4−(フェニルオキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−エチル−2−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−6−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−6−(2−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−[3−(メチルオキシ)フェニル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−(3−クロロフェニル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−(4−クロロフェニル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(3−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(4−メチル−2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(4−メチル−3−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
1,1−ジメチルエチル2−[8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−1H−ピロール−1−カルボキシレート;
6−ブロモ−8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−({4−[4−(フェニルメチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(1H−ピロール−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−(5−クロロ−2−チエニル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−4−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−ピリミジン−5−イルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−6−(3−フルオロピリジン−4−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−6−フラン−3−イル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−[1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−4−メチル−2−({4−[4−(フェニルメチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−2−(エチルアミノ)−4−メチル−8−(1−メチルエチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−(エチルアミノ)−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;8−エチル−2−(エチルアミノ)−6−(1H−インドール−6−イル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(5−フェニル−2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−(エチルアミノ)−6−フラン−3−イル−4−メチル−8−(1−メチルエチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−エチル−2−(エチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−フラン−3−イル−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(3−フルオロフェニル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−[(4−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]−8−エチル−4−メチル−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;8−エチル−2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−4−メチル−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−シクロヘキシル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(2−チエニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−(3,5−ジフルオロフェニル)−8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−4−メチル−6−フェニル−2−({4−[(2−ピペリジン−1−イルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−4−メチル−2−({4−[(2−モルホリン−4−イルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−2−(エチルアミノ)−4−メチル−8−[3−(メチルオキシ)プロピル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−2−(エチルアミノ)−8−[2−(エチルオキシ)エチル]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−2−(エチルアミノ)−4−メチル−8−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−2−(エチルアミノ)−8−[3−(エチルオキシ)プロピル]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−2−(エチルアミノ)−4−メチル−8−{3−[(1−メチルエチル)オキシ]プロピル}ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−2−(エチルアミノ)−8−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−2−(エチルアミノ)−8−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−シクロプロピル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−8−(1−メチルエチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−アセチル−8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(1,3−チアゾール−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(エチルアミノ)−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−シクロペンチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
シクロペンチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−(エチルアミノ)−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−(エチルアミノ)−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−シクロペンチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−シクロペンチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−シクロペンチル−2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−(エチルアミノ)−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
1,1−ジメチルエチル4−{4−[(6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
6−ブロモ−8−エチル−4−メチル−2−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−シクロペンチル−2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−シクロペンチル−2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−エチル−2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−4−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−アミノ−8−エチル−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−(エチルアミノ)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
6−ブロモ−8−シクロペンチル−4−メチル−2−({4−[(2−ピペリジン−1−イルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−4−メチル−2−(メチルアミノ)−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−シクロペンチル−4−メチル−2−(フェニルアミノ)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
1,1−ジメチルエチル4−(4−{[8−シクロペンチル−4−メチル−7−オキソ−6−(1H−ピラゾール−5−イル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
8−シクロペンチル−4−メチル−2−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)アミノ]−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−アミノ−8−シクロペンチル−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−エチル−2−[(2−フルオロエチル)アミノ]−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
2−アミノ−4−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
および8−シクロペンチル−4−メチル−2−({4−[(2−ピペリジン−1−イルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン。
(項目12)
前記PI3K化合物が、以下の化合物から選択される項目1、2、3、4、5、6、7、8、9または10に記載の方法。4−クロロ−N−{3−[(3−クロロ−4−ピペリジン−1−イルフェニル)アミノ]−6−メチルキノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(エチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[4−クロロ−2,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−({2−[2,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]エチル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,4,5−トリス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−({3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3−(フェニルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(ピペリジン−1−イルアミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[4−(フェニルメチル)ピペリジン−1−イル]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3−(メチルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2,5−ビス(エチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−モルホリン−4−イルキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピラジン−2−イル)−4−クロロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−アジドキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−({[2,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2−メチル−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(ジメチルアミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ナフタリン−2−スルホンアミド;
4−(3−ベンゼンスルホニルアミノ−キノキサリン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N−[3−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニルアミノ)−キノキサリン−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−アミノ−N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ピペラジン−1−イルキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−クロロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{4−[(9−オキソ−9H−フルオレン−1−イル)カルボニル]ピペラジン−1−イル}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N−(3−{[4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2’−(メチルオキシ)ビフェニル−4−イル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[5−メチル−2−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−アミノ−N−(3−{[2,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−6,7−ジメチルキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−ブロモベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[5−クロロ−2−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(メチルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(メチルオキシ)ビフェニル−4−イル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−アミノ−N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−(3−{[2,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}−7−メチルキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ブロモベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ブロモベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−ピペリジン−1−イルプロパンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(ヒドロキシアミノ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−モルホリン−4−イルアセトアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−4−メチルフェニル)−N−2−メチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−4−メチルフェニル)−L−アラニンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−4−メチルフェニル)−2−メチルアラニンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−4−メチルフェニル)−N−2−N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−D−アラニンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチルグリシンアミド;N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−4−メチルフェニル)−D−アラニンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−L−アラニンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−D−アラニンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−メチルアラニンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−メチルアラニンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−4−メチルフェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−2−メチルグリシンアミド;
(2S)−2−アミノ−N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)ブタンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−2−メチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチル−L−アラニンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)グリシンアミド;
N−(2−クロロ−5−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチルグリシンアミド;
2−(ジメチルアミノ)−N−(3−(N−(3−(3−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−5−メトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[2−アセチル−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(ホルミルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−エチルグリシンアミド;N−(5−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−2−メチルフェニル)グリシンアミド;
2−アゼチジン−1−イル−N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−L−プロリンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−ブロモ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチルグリシンアミド;N−2−,N−2−ジメチル−N−(3−{[(3−{[6−(メチルオキシ)キノリン−8−イル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−L−アラニンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチル−D−アラニンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−L−プロリンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−D−セリンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−,2−ジメチルアラニンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチル−D−アラニンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−ブロモ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−プロピルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチル−L−アラニンアミド;
N−(5−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−2−メチルフェニル)−β−アラニンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)アセトアミド;
(2S)−2−アミノ−N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)ブタンアミド;N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(2−ヒドロキシプロピル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(2−フルオロエチル)グリシンアミド;
3−アミノ−N−(2−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[(2−メチルプロピル)オキシ]グリシンアミド;
1−アミノ−N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(ホルミルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(シクロプロピルメチル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−D−プロリンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−D−プロリンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)モルホリン−4−カルボキサミド;N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−ピロリジン−1−イルアセトアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−6−,N−6−ジメチルL−リシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−エチル−N−2−メチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセトアミド;
1−アミノ−N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(2−メチルプロピル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−エチル−N−2−メチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
N−(5−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−2−メチルフェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1−エチルアゼチジン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチル−N−2−(1−メチルピロリジン−3−イル)グリシンアミド;
N−(3−{[(2−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−2−メチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]アセトアミド;
1−アミノ−N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−ブチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(3−ピペリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)アセトアミド;
3−[(アミノカルボニル)アミノ]−N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(2,2−ジメチルヒドラジノ)アセトアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−[({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[(3−{[3−フルオロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(1−メチルエチル)グリシンアミド;
1−アミノ−N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
1−アミノ−N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]グリシンアミド;
2−(ジメチルアミノ)エチル(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)カルバマート;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1−(シクロプロピルメチル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(1,1−ジメチルエチル)グリシンアミド;
N−2−メチル−N−(3−{[(3−{[3−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)イソオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)グリシンアミド;
3−アミノ−N−(3−{[2−メチル−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−オキソシクロペンタンカルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−6−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1−(フラン−2−イルメチル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチル−N−2−(1−メチルエチル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3−フルオロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−,N−2−ジエチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)アセトアミド;
N−2−,N−2−ジメチル−N−(3−{[(3−{[2−メチル−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
4−アミノ−N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−ピペリジン−1−イルアセトアミド;
N−(4−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1−メチル−L−プロリンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)チオフェン−3−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{3−[(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1−(シクロプロピルカルボニル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1−(フェニルメチル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−クロロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−ピリジン−4−イルアセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチル−N−2−プロプ−2−エン−1−イルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(フェニルメチル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1−プロパノイルアゼチジン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシンアミド;
1−アセチル−N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)フラン−3−カルボキサミド;
N−2−,N−2−ジメチル−N−(3−{[(3−{[3−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)グリシンアミド;N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−6−クロロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−クロロベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−ピリジン−2−イルアセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−ピリジン−3−イルアセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(2−クロロフェニル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−2−メチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−エチル−N−2−(2−ヒドロキシエチル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[2−(フェニルメチル)ピロリジン−1−イル]アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)プロパンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)フラン−2−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−クロロピリジン−4−カルボキサミド;
N−2−アセチル−N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)ブタンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−4−クロロベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−4−メチルベンズアミド;
1,1−ジメチルエチル{2−[(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバマート;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−({[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)ピリジン−4−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−ピリジン−3−イルプロパンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)テトラヒドロフラン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[(2−メチルフェニル)メチル]グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−メチルブタンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−メチル−4−(メチルオキシ)ベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−メチルピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−4−(メチルオキシ)ベンズアミド;N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−フルオロ−2−メチルベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−ブロモチオフェン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−4−フルオロベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)ペンタンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(エチルオキシ)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(2−フルオロフェニル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−(ジメチルアミノ)ベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(2−プロピルフェニル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)ベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−フルオロ−4−(メチルオキシ)ベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2,2−ジメチルブタンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[(4−フルオロフェニル)オキシ]アセトアミド;
1−アセチル−N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(4−メチルフェニル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−フェニルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(4−プロプ−2−エン−1−イルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−メチルベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−(メチルオキシ)プロパンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−メチルフラン−2−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[(フェニルメチル)オキシ]グリシンアミド;
N−{3−[({3−[(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]フェニル}−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(3−クロロフェニル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[3−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−フルオロベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−4−(ジメチルアミノ)ベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3,4−ジクロロベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−{[2−(メチルチオ)フェニル]メチル}グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−エチル−N−2−(1−メチルエチル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチル−N−2−(フェニルメチル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(2−チエニルメチル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(ピリジン−2−イルメチル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−(メチルオキシ)ベンズアミド;N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[(3−クロロ−4−メチルフェニル)メチル]グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−メチルペンタンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[(2−メチルフェニル)オキシ]アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−シクロヘキシルアセトアミド;
(1R,2R)−N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−クロロベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[2−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[(3−フルオロフェニル)メチル]グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[4−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−フェニルアセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2,4−ジクロロベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−オキソシクロヘキサンカルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(3−フルオロフェニル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(3−クロロフェニル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(2−フェニルプロピル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(2−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[2−(メチルオキシ)フェニル]グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(3,4−ジヒドロイソキノリン2(1H)−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)ペント−4−エナミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(2−メチルフェニル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(4−オキソピペリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(1−フェニルエチル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−フルオロ−6−(メチルオキシ)ベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[2−(1−メチルエチル)フェニル]グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−[2−(メチルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(2−フェニルモルホリン−4−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−シクロペンチル−N−2−プロプ−2−エン−1−イルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチル−N−2−[2−(メチルオキシ)エチル]グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−4−シクロプロピル−4−オキソブタンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(シクロプロピルメチル)−N−2−プロピルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(2−オキソシクロペンチル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(4−クロロフェニル)グリシンアミド;
2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(2−メチルフェニル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル]グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
2−(2−クロロフェニルアミノ)−N−(3−(N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−4−フルオロ−3−メチルベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2,3−ジクロロベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(フェニルオキシ)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−(2,3−ジメチルフェニル)グリシンアミド;
3−アミノ−N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−フルオロ−5−メチルベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−{[(4−メチルフェニル)メチル]オキシ}グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−メチルブタンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−4−メチル−2−(メチルオキシ)ベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(4−プロピルピペリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[(3−メチルフェニル)オキシ]アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
1,1−ジメチルエチル2−{[(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチル−N−2−(ピリジン−3−イルメチル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−エチル−N−2−フェニルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−シクロペンチルプロパンアミド;N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2,5−ジクロロベンズアミド;
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)ベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−シクロヘキシル−N−2−エチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(メチルオキシ)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3,5−ジクロロベンズアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(1,3−チアゾリジン−3−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(4−ホルミルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(メチルオキシ)ベンズアミド;N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−メチル−N−2−(2−メチルプロピル)グリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(4−ホルミル−1,4−ジアゼパン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(2−フェニルピロリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)アセトアミド;
N−{3−[({3−[(4−クロロフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]フェニル}−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−{3−[({3−[(3−フルオロフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]フェニル}−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−{3−[({3−[(3−クロロフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]フェニル}−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル]ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド;
5−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−フルオロベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−ピロリジン−3−イルベンズアミド;
3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド;3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ベンズアミド;
N−(2−アミノエチル)−3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド;
3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−ピペリジン−3−イルベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[(1−メチルピペリジン−2−イル)メチル]ベンズアミド;
N−{2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(1−エチルピペリジン−3−イル)ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ベンズアミド;
3−[(3−アミノピロリジン−1−イル)カルボニル]−N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−(メチルオキシ)ベンズアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−{[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ベンゼンスルホンアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]ベンズアミド;
3−[(4−アミノ−3−オキソピラゾリジン−1−イル)カルボニル]−N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−メチルベンズアミド;
3−[(3−アミノアゼチジン−1−イル)カルボニル]−N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンズアミド;3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンズアミド;3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(3−オキソピラゾリジン−4−イル)ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]ベンズアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−{[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ベンゼンスルホンアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)ベンズアミド;3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−{[3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ベンゼンスルホンアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−1H−ピロール−1−イルベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(2−シアノエチル)−N−メチルベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[2−(メチルオキシ)エチル]ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(2−シアノエチル)−N−エチルベンズアミド;
3−[(3−アミノピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−モルホリン−4−イルベンズアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−[(2,2−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(2−シアノエチル)ベンズアミド;
メチルN−[(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)カルボニル]−β−アラニネート;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[2−(メチルチオ)エチル]ベンズアミド;3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[2−(エチルチオ)エチル]ベンズアミド;3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[2−(エチルチオ)エチル]ベンズアミド;3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチルベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(2−ピリジン−4−イルエチル)ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[3−(エチルオキシ)プロピル]ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[3−(メチルオキシ)プロピル]ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[3−(プロピルオキシ)プロピル]ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[3−(プロピルオキシ)プロピル]ベンズアミド;
エチルN−[(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)カルボニル]−β−アラニネート;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−{3−[(1−メチルエチル)オキシ]プロピル}ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(1,1−ジメチル−2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−メチル−N−プロピルベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−ピペリジン−1−イルベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[1−メチル−2−(メチルオキシ)エチル]ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イルエチル)ベンズアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−({2−[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(ブチルオキシ)プロピル]−3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−[4−(ジエチルアミノ)−1−メチルブチル]ベンズアミド;
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N−(1,1−ジメチル−2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンズアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−{[2−(ピペリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−スルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−スルホンアミド;
3−アミノ−N−(3−{[6−(メチルオキシ)キノリン−8−イル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)チオフェン−2−スルホンアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(メチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(1−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−アミノ−N−(3−{[3−(メチルオキシ)−5−ニトロフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−アセチル−N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−アミノ−N−(3−{[3−フルオロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−N’−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼン−1,3−ジスルホンアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−N’−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ベンゼン−1,3−ジスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−6−クロロピリジン−3−スルホンアミド;
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−3−スルホンアミド;
3−アミノ−N−(3−{[3−アミノ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−{3−[({3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]フェニル}−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−(3−{[2−クロロ−6−(メチルオキシ)ピリジン−4−イル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−2−クロロベンゼンスルホンアミド;
N−(4−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N−(3−{[6−(メチルオキシ)キノリン−8−イル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ナフタリン−1−スルホンアミド;
3−ニトロ−N−[3−(ピリジン−4−イルアミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(2−クロロピリジン−4−イル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[4,6−ビス(メチルオキシ)ピリミジン−2−イル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[4−ヒドロキシ−6−(メチルオキシ)ピリミジン−2−イル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−{[(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−4−メチルフェニル)アミノ](ジメチルアミノ)メチリデン}−N−メチルメタンアミニウム;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2−ブロモ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−[(ジフルオロメチル)オキシ]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2−メチル−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]アセトアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−5−クロロ−2−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−2,5−ビス(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−5−ブロモ−2−(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3−フルオロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−フルオロ−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−クロロ−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−2,5−ジメチルチオフェン−3−スルホンアミド;
N−(3−{[3−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−4−メチル−3−(メチルオキシ)ベンズアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
N−(3−{[3−(メチルオキシ)−5−ニトロフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4,5−ジクロロチオフェン−2−スルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−5−クロロ−1,3−ジメチル1H−ピラゾール−4−スルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(3−ヒドロキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
3−ニトロ−N−[3−({3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
3−ニトロ−N−[3−(ピリジン−3−イルアミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(モルホリン−4−イルアミノ)キノキサリン−2−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
3−[(3−{[(3−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]フェニルジメチルカルバマート;
N−{3−[(2−クロロピリジン−3−イル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
3−ニトロ−N−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−({3−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−[3−({3−[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(メチルオキシ)ピリジン−3−イル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3−(エチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[(3−{[(3−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]フェニル}アセトアミド;
N−[3−(4−アミノ−1H−インドール−1−イル)キノキサリン−2−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(1H−インドール−4−イルアミノ)キノキサリン−2−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−2−,N−2−ジメチル−N−(3−{[(3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)グリシンアミド;N−[3−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)キノキサリン−2−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−{4−(メチルオキシ)−3−[(3−{[(3−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]フェニル}アセトアミド;
N−{3−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2,3−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−2−シアノベンゼンスルホンアミド;
3−ニトロ−N−[3−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(1,3−ベンゾキサゾール−4−イルアミノ)キノキサリン−2−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[2,6−ジフルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−{3−[({3−[(4−フルオロ−3−メチルフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]フェニル}−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−{3−[({3−[(3,5−ジメチルフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)スルホニル]フェニル}−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−(3−{[(3−{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−{3−[(3,5−ジヒドロキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−[3−({[3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)キノキサリン−2−イル]アミノ}スルホニル)フェニル]−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−[(1−メチルエチル)オキシ]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ビフェニル−4−スルホンアミド;
N−[3−({2−クロロ−5−[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;および
その医薬的に許容しうる塩または溶媒和物。
以下のことは3セクション全てに当てはまる。
Gilman,「The Pharmacological Basis of Therapeutics」8.sup.th Ed.,Pergamon Press,Gilmanら(eds),1990 for a discussion of biotransformation」参照)。本明細書で使用される、本発明の化合物またはその塩の代謝産物は、体内で化合物の生物学的に活性な形態である。1つの例として、プロドラグは、生物学的に活性な形態である代謝産物をインビボで放出するように使用される。他の例では、生物学的に活性な代謝産物は、思いがけなく発見され、すなわち、プロドラグの設計自体はなされていない。本発明の化合物の代謝産物の活性に関するアッセイは、本開示を踏まえて、当業者に公知である。
一般的な投与
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容しうる塩類を、純粋な形態でまたは適正な医薬組成物として投与することは、類似の用途のために供される許容された投与モードまたは薬剤のいかなるものによっても行うことができる。したがって、たとえば、経口的に、経鼻的に、非経口的(静脈内、筋肉内または皮下的)に、局所的に、経皮的に、経膣的に、膀胱内に、体槽内にまたは直腸内に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態、たとえば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性および硬質ゲルカプセル、粉末剤、溶液、懸濁液、またはエアロゾルなど、好ましくは、正確な投薬の簡単な投与に適した単位投与形態で、投与することができる。
Ed.,(Marc Publishing Company,Easton,Pa.,1990)を参照のこと。本発明の開示に係る病気状態の治療のため、投与される化合物には、治療上有効量の本発明化合物、またはその医薬的許容可能な塩が含まれる。
の化合物、および場合によってはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物に関する。(式中、A環は、アリーレンまたはヘテロアリーレン基を示し、該A環は、場合によってはR10、R12、R14およびR16から選択される1、2、3または4個の基で置換され、ここで、R10、R12、R14およびR16は、独立して、水素、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、−NHS(O)2R8、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R8’または−NR8C(O)R8’であり;Xは、低級アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、−NR8R8’、−OR8、−NHS(O)2R8、−CN、−S(O)mR8、−S(O)2NR8R8’、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R8’、−NR8C(O)OR8’、−NR8C(O)NR8’R8’’ 、−NR8C(O)OR8’または−NR8C(O)R8’;あるいはR1、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;ここで、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、場合によっては、ハロ、低級アルカニル、ハロアルキル、ニトロ、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、−OR8、−NR8R8’、−NHS(O)2R8、−CN、−S(O)mR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R8’、−NR8C(O)NR8’R8’’、−NR8C(O)OR8’および−NR8C(O)R8’から独立して選択される1、2、3、4、5、6または7個の基で置換され;あるいは、R1およびR2の一つが、これらが結合する炭素と一緒になって、あるいはR3およびR4が、これらが結合する炭素と一緒になって、あるいはR5およびR6が、これらが結合する炭素と一緒になって、C(O)またはC(=NOH)を形成し;mは1または2であり;R7は、水素、ハロまたは低級アルキルであり;R8、R8’およびR8’’は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、低級アルカニル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;ここで、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立して、低級アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、ニトロ、シアノ、−S(O)nR31(式中、nは0、1または2であり、R31は、アルキル、置換アルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキルまたは場合によっては置換されたヘテロアリールである)、−NR34SO2R34a(式中、R34は、水素または低級アルキルであり、R34aは、低級アルキル、低級アルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルまたは場合によっては置換されたヘテロアリールである)、−SO2NR35R35a(式中、R35は、水素またはアルキルであり、R35aは、低級アルキル、低級アルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルまたは場合によっては置換されたヘテロアリールである)、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、場合によっては置換されたヘテロアリール、−NHC(O)R32(式中、R32は、低級アルカニル、低級アルケニル、アルコキシまたはシクロアルキルである)および−NR30R30’(式中、R30およびR30’は、独立して、水素、低級アルキルまたはヒドロキシアルキルである)、および−C(O)NHR33(式中、R33は、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはシクロアルキルである)から独立して選択される1、2、3、4または5個の基で場合によっては置換される。)
一実施形態において、セクションIでは、本発明は、以下の式Ia:
の化合物、および場合によってはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物に関する。(式中、A環は、アリーレンまたはヘテロアリーレン基を示し、該A環は、場合によってはR10、R12、R14およびR16から選択される1、2、3または4個の基で置換され、ここで、R10、R12、R14およびR16は、独立して、水素、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、−NHS(O)2R8、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R8’または−NR8C(O)R8’であり;Xは、低級アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、−NR8R8’、−OR8、−NHS(O)2R8、−CN、−S(O)mR8、−S(O)2NR8R8’、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R8’、−NR8C(O)OR8’、−NR8C(O)NR8’R8’’ 、−NR8C(O)OR8’ 、−NR8C(O)R8’、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;ここで、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、場合によっては、ハロ、低級アルカニル、ハロアルキル、ニトロ、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、−OR8、−NR8R8’、−NHS(O)2R9、−CN、−S(O)mR9、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R8’、−NR8C(O)NR8’R8’’、−NR8C(O)OR8’および−NR8C(O)R8’から独立して選択される1、2、3、4、5、6または7個の基で置換され;あるいは、R1およびR2の一つが、これらが結合する炭素と一緒になって、あるいはR3およびR4が、これらが結合する炭素と一緒になって、あるいはR5およびR6が、これらが結合する炭素と一緒になって、C(O)またはC(=NOH)を形成し;mは1または2であり;R7は、水素、ハロまたは低級アルキルであり;R8、R8’およびR8’’は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、低級アルカニル、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;ここで、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立して、低級アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、ニトロ、シアノ、−S(O)nR31(式中、nは0、1または2であり、R31は、アルキル、置換アルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキルまたは場合によっては置換されたヘテロアリールである)、−NR34SO2R34a(式中、R34は、水素または低級アルキルであり、R34aは、低級アルキル、低級アルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルまたは場合によっては置換されたヘテロアリールである)、−SO2NR35R35a(式中、R35は、水素またはアルキルであり、R35aは、低級アルキル、低級アルケニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルまたは場合によっては置換されたヘテロアリールである)、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、場合によっては置換されたヘテロアリール、−NHC(O)R32(式中、R32は、低級アルカニル、低級アルケニル、アルコキシまたはシクロアルキルである)および−NR30R30’(式中、R30およびR30’は、独立して、水素、低級アルキルまたはヒドロキシアルキルである)、および−C(O)NHR33(式中、R33は、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはシクロアルキルである)から独立して選択される1、2、3、4または5個の基で場合によっては置換され;R9は、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;ここで、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立して、低級アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1、2、3、4または5個の基で場合によっては置換される。)
他の実施形態では、本発明は、式IまたはIaの化合物であって、式中、R7がハロであり、他の全ての基は、式IまたはIaでそれぞれ規定した通りである化合物を提供する。他の実施形態では、R7は、ヨードまたはブロモである。他の実施形態では、R7はヨードである。他の実施形態では、化合物は、式中、R7は、ヨードまたはブロモであり;A環は、場合によってはR10、R12、R14およびR16から選択される1、2、3または4個の基で置換されたフェニレンであり、他の全ての基は、式IまたはIaでそれぞれ規定した通りである化合物であるものである。
(式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、前記式Iに規定した通りであり、R10、R12、R14およびR16は、独立して、水素、低級アルカニル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、−NHS(O)2R8、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR8R8’および−NR8C(O)R8’から選択される)の化合物であり、および場合によってはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物である。
」は、単結合、および場合によっては二重結合であることを意味する。化学構造式が示されまたは記載されている場合、他のことが明示的に記載されていない限り、全ての炭素は、4価と一致する水素置換を有すると仮定する。構造式内の特定の原子を、たとえば−CH2CH2−のように、水素(複数を含む)を置換基として有するテキスト式(水素を明確に規定する)中に記載する場合がある。前記説明的な手法は、他の複雑な構造式の記述に簡略化および単純化を提供するために、化学分野で常用されていることは、当業者に理解されている。
本発明の一実施形態における用途として、MEK阻害剤は、MEK結合親和性が約4μM以下である、表1中の化合物から選択される。他の実施形態では、MEK阻害剤は、MEK結合親和性が約3μM以下である、表I中の化合物から選択される。他の実施形態では、MEK阻害剤は、MEK結合親和性が約2μM以下である、表1中の化合物から選択される。他の実施形態では、MEK阻害剤は、MEK結合親和性が約1.6μM以下である、表1中の化合物から選択される。他の実施形態では、MEK阻害剤は、MEK結合親和性が約1μM以下である、表1中の化合物から選択される。他の実施形態では、MEK阻害剤は、MEK結合親和性が、約0.7μM以下である、表1中の化合物から選択される。他の実施形態では、MEK阻害剤は、MEK結合親和性が約0.3μM以下である、表1中の化合物から選択される。他の実施形態では、MEK阻害剤は、MEK結合親和性が約0.2μM以下である、表1中の化合物から選択される。他の実施形態では、MEK阻害剤は、MEK結合親和性が約0.1μM以下である、表1中の化合物から選択される。
化合物の製造
一般的に、以下に挙げる化合物を、LC−MSによって同定しおよび/または単離し、1H−NMR(最も代表的に400MHz)によって特徴付けた。液体クロマトグラフィー−質量スペクトル(LC−MS)分析を、ヒューレット−パッカード(Hewlett−Packard)シリーズ1100MSD、アジレント1100(Agilent1000)シリーズLC/MSD(アジレントテクノロジドイツ社(Agilent Technologies Deutschland GmbH)ドイツ、バルトブロンから入手)、あるいはWaters 8−Channel MUX System(ウォーターズ社、Milford、Massachusettsから入手)の少なくとも1つを使用して行った。化合物は、観察された質量[M+1]または[M+Na]イオン(陽性モード)あるいは[M−1]イオン(陰性モード)に従って、同定した。化合物の1H−NMRデーターは、バリアン(Varian)AS400スペクトロメーター(400MHz,バリアン社(Varian GmbH)、Darmstadt、Germanyから入手)で取った。
実施例1および2に記載した手法と同じまたは類似の手法を使用し、代わりの試薬に代えて、以下の本発明の化合物を製造した。
a)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−オール:MS(EI)for C16H12F3IN2O2:449(MH+).
b)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−オン:MS(EI)for C16H10F3IN2O2:447(MH+).
c)6−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アニリン:MS(EI)for C16H12F3IN2O:433(MH+).
d)6−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アニリン:MS(EI)for C16H10F5IN2O:469(MH+).
e)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−3−オール:MS(EI)for C17H14F3IN2O3:479(MH+).
f)2,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−6−{[3−(メチルオキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}アニリン:MS(EI)for C17H14F3IN2O2:463(MH+).
g)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール:MS(EI)for C17H11F6IN2O2:517(MH+).
h)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−プロ−2−ペン−1−イルアゼチジン−3−オール:MS(EI)for C19H16F3IN2O2:489(MH+).
i)3−[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル]プロパン−1,2−ジオール:MS(EI)for C19H18F3IN2O4:523(MH+).
j)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−エチルアゼチジン3−オール:MS(EI)for C18H16F3IN2O2:477(MH+).
k)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−メチルアゼチジン−3−オール:MS(EI)for C17H14F3IN2O2:463(MH+).
l)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−2−カルボン酸:MS(EI)for C17H12F3IN2O3:477(MH+).
m)[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−2−イル]メタノール:MS(EI)for C17H14F3IN2O2:463(MH+).
n)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−エテニルアゼチジン−3−オール:MS(EI)for
C18H14F3IN2O2:475(MH+).
o)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸:MS(EI)for C17H12F3IN2O3:477(MH+).
p)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−オンオキシム:MS(EI)for C16H11F3IN3O2:462(MH+).
q)[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]メタノール:MS(EI)for C17H14F3IN2O2:463(MH+).
r)1−[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル]エタン−1,2−ジオール:MS(EI)for C18H16F3IN2O4:509(MH+).
s)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−アミン:MS(EI)for C16H13F3IN3O:448(MH+).
t)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−カルボキサミド:MS(EI)for C17H13F3IN3O2:476(MH+).
u)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−N−ヒドロキシアゼチジン−3−カルボキサミド:MS(EI)for C17H13F3IN3O3:492(MH+).
v)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−2−カルボキサミド:MS(EI)for C17H13F3IN3O2:476(MH+).
w)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−N−ヒドロキシアゼチジン−2−カルボキサミド:MS(EI)for C17H13F3IN3O3:492(MH+).
x)N−[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]メタンスルホンアミド:MS(EI)for C17H15F3IN3O3S:526(MH+).
y)N−[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]アセトアミド:MS(EI)for C18H15F3IN3O2:490(MH+).
z)1,1−ジメチルエチル[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]カルバマート:MS(EI)for C21H21F3IN3O3:548(MH+).
aa)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)アゼチジン−3−オール:MS(EI)for C21H21F3IN3O2:532(MH+).
bb)3−[(ジエチルアミノ)メチル]−1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−オール:MS(EI)for C21H23F3IN3O2:534(MH+).
cc)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]アゼチジン−3−オール:MS(EI)for C19H19F3IN3O2:506(MH+).
dd)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−N−メチル−N−プロ−2−ペン−1−イルアゼチジン−3−カルボキサミド:MS(EI)for C21H19F3IN3O2:530(MH+).
ee)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−N−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド:MS(EI)for C18H15F3IN3O2:490(MH+).
ff)N−ブチル−1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−カルボキサミド:MS(EI)for C21H21F3IN3O2:532(MH+).
gg)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−N−プロ−2−ペン−1−イルアゼチジン−3−カルボキサミド:MS(EI)for C20H17F3IN3O2:516(MH+).
hh)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−カルボキサミド:MS(EI)for C21H21F3IN3O3:548(MH+).
ii)N−[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]−2−メチルプロパンアミド:MS(EI)for C20H19F3IN3O2:518(MH+).
jj)N−[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]ホルムアミド:MS(EI)for C17H13F3IN3O2:476(MH+).
kk)N−[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]−3,4−ジヒドロキシブタンアミド:MS(EI)for C20H19F3IN3O4:550(MH+).
ll)メチル[1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−イル]カルバマート:MS(EI)for C18H15F3IN3O3:550(MH+).
mm)N−ブチル−1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−アミン:MS(EI)for
C20H21F3IN3O:504(MH+).
nn)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−N,N−ジプロ−2−ペン−1−イルアゼチジン−3−アミン:MS(EI)for C22H21F3IN3O:528(MH+).
oo)1−({4−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−3−チエニル}カルボニル)アゼチジン−3−アミン:MS(EI)for C14H13FIN3OS:418(MH+).
pp)1−({4−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−3−チエニル}カルボニル)アゼチジン−3−オール:MS(EI)for C14H12FIN2O2S:419(MH+).
qq)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−[(2S)−ピペリジン−2−イル]アゼチジン−3−オール:MS(EI)for C21H21F3IN3O2:532(MH+).
rr)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−[(2R)−ピペリジン−2−イル]アゼチジン−3−オール:MS(EI)for C21H21F3IN3O2:532(MH+).
ss)1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)−3−[2−ピロリジン−2−イル]アゼチジン−3−オール:MS(EI)for C20H19F3IN3O2:518(MH+).
tt)3−(アミノメチル)−1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−オール:MS(EI)for C17H15F3IN3O2:478(MH+).
uu)3−[1−アミノエチル]−1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−オール:MS(EI)for C18H17F3IN3O2:492(MH+).
vv)3−[1−アミノプロピル)−1−({3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アゼチジン−3−オール:MS(EI)for C19H19F3IN3O2:506(MH+)。
で表わされる化合物、および場合によってはその医薬的に許容しうる塩または水和物を提供する。(式中、R1は、水素、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロ環式、場合によっては置換されたヘテロ環式アルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルであり;Xは、−NR3−であり;R2は、水素、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールC1−6アルキル、場合によっては置換されたヘテロ環式、場合によっては置換されたヘテロ環式アルキル、場合によっては置換されたヘテロ環式−アリール−または場合によっては置換されたヘテロアリールであり;R2は、場合によっては、1、2、3または4個のR8基でさらに置換され;R3は水素であり;R4は、水素、または場合によっては置換されたC1−C6アルキル、場合によっては置換されたC1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシアルキル、アミノアルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、または場合によっては置換されたヘテロアリールであり;R5は、水素または場合によっては置換されたC1−C6アルキルであり;R6は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NR3−、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、場合によっては置換されたC1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシアルキル、アシル、アミノアルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールC1−6アルキル、場合によっては置換されたヘテロ環式、または場合によっては置換されたヘテロアリールであり;置換されうるR6基は、場合によっては、1、2、3または4個のR9基でさらに置換され;R8は、各出現毎に、独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、場合によっては置換されたC1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C6アルコキシアルキルアミノアルキル、C1−C6アルキルカルボキシヘテロ環式、−O−C1−C6アルキルヘテロ環式、アミノアルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールC1−C6アルキル、場合によっては置換されたヘテロ脂環式、場合によっては置換されたヘテロ脂環式アルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルであり;R9は、各出現毎に、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、場合によっては置換されたC1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールC1−C6アルキル、場合によっては置換されたアリールオキシ、場合によっては置換されたヘテロ環式、または場合によっては置換されたヘテロアリールである。)
一実施形態において、本発明は、式VIa:
のPI3K阻害剤、および場合によっては、その医薬的に許容しうる塩または水和物を提供する。(式中、R1は、水素、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロ脂環式、場合によっては置換されたヘテロ脂環式アルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルであり;Xは、−NR3−であり;R2は、水素、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール、アリール−C1−6アルキル、ヘテロ脂環式、ヘテロ環式アルキル、ヘテロ環式−アリール−またはヘテロアリールであり;ここで、R2中のシクロアルキル、アリール、アリール−C1−6アルキル、ヘテロ脂環式、ヘテロ環式アルキル、ヘテロ環式−アリール−およびヘテロアリール基は、場合によっては、1、2、3または4個のR8基で置換され;R3は水素であり;R4は、場合によっては置換されたC1−C6アルキルであり;R6は、水素、アシル、フェニル、ヘテロ脂環式またはヘテロアリールであり;ここで、R6中のフェニル、ヘテロ脂環式およびヘテロアリールは、場合によっては、1、2、3または4個のR9基で置換され;R8は、各出現毎に、独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、C1−C6アルキル、場合によっては置換されたC1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C6アルコキシアルキルアミノアルキル、C1−C6アルキルカルボキシヘテロ環式、−O−C1−C6アルキルヘテロ環式、アミノアルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールC1−C6アルキル、場合によっては置換されたヘテロ脂環式、場合によっては置換されたヘテロ脂環式アルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルであり;R9は、各出現毎に、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールC1−C6アルキル、場合によっては置換されたアリールオキシ、場合によっては置換されたヘテロ脂環式または場合によっては置換されたヘテロアリールである。) 一実施形態において、本発明は、式VIb:
のPI3K阻害剤、および場合によっては、その医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を提供する。(式中、R1は、水素、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロ脂環式、場合によっては置換されたヘテロ脂環式アルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルであり;R6は、フェニル、アシルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、場合によっては、1、2、3または4個のR9基で置換され;R9は、各出現毎に、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールC1−C6アルキル、アリールオキシ、場合によっては置換されたヘテロ脂環式または場合によっては置換されたヘテロアリールである。)
他の実施形態(A)では、本発明は、式VIaの化合物であって、式中、R1は水素、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロ脂環式、場合によっては置換されたヘテロ脂環式アルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルであり;他の全ての基は、式VIaに規定した通りである化合物を提供する。他の実施形態では、R1は、水素、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルまたは場合によっては置換されたヘテロ脂環式アルキルである。さらに他の実施形態では、R1は、水素、アルキル、1または2個のヒドロキシで置換されたアルキル、アルコキシで置換されたアルキル、アリールで置換されたアルキル、C3−C7シクロアルキル、またはヘテロ脂環式アルキルである。さらに他の実施形態では、R1は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル、3−エトキシプロピル、3−イソプロポキシプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは2−ピペリジン−1−イルエチルである。さらに他の実施形態では、R1は、エチル、イソプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。さらに他の実施形態では、R1はエチルである。
の化合物である。(R1は、水素、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロ脂環式、場合によっては置換されたヘテロ脂環式アルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルであり;Xは、−NR3−であり;R3は水素であり;R4は、場合によっては置換されたC1−C6アルキルであり;R5は水素であり;R6はアシルであり、かつR2は、場合によっては、1、2、3または4個のR8基で置換されたヘテロ環式−アリール−であり;またはR6はハロであり、かつR2は、場合によっては置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、アリール−C1−6アルキル、ヘテロ脂環式アルキルまたはヘテロ環式−アリール−であり;ここで、R2中のC3−C7シクロアルキル、フェニル、フェニル、アリール−C1−6アルキル、ヘテロ脂環式アルキルおよびヘテロ環式−アリール−基は、場合によっては、1、2、3または4個のR8基で置換され;またはR6は、場合によっては、1、2または3個のハロで置換されたフェニルであり;かつR2は、フェニルまたはヘテロ環式−アリール−であり;ここで、R2中のフェニルおよびヘテロ環式−アリール−基は、場合によっては、1、2、3または4個のR8基で置換され;またはR6は、場合によっては、1、2または3個のハロで置換されたヘテロアリールであり;かつR2は、場合によっては、1、2、3、4または5個のR8基で置換されたヘテロ環式−アリールであり;各R8は、各場合で、独立して、ヒドロキシ、ハロ、C1−C6アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたC1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシアルキルアミノアルキル、−O−C1−C6アルキルヘテロ環式、アミノアルキル、場合によっては置換されたC3−C7シクロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアリールC1−C6アルキル、場合によっては置換されたヘテロ脂環式、場合によっては置換されたヘテロ脂環式アルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルである化合物に関する。
」
は、該記号が結合する二重結合の終点上のいずれかの位置を占めるような二重結合上の基を言い;すなわち、幾何学的配置、二重結合のE−またはZ−は、不定である。ある基が親の式から離れて示されている場合、「〜」記号は、その親の構造式から基を分離するために、理論的に切断される結合の終点で使用される。
のように、環構造中に「浮遊している」ように示されている場合、他に規定がない限り、置換基「R」は、環構造の任意の原子上の残基であり、安定な構造を形成する限り、環原子の1つからの、示されている、暗示されている、または明確に規定されている水素の置き換えであると仮定される。
のように、縮合環構造において浮遊しているように示されている場合、他に規定がない限り、置換基「R」は、環構造の任意の原子上の残基であり、安定な構造を形成する限り、環原子の1つからの、示されている水素(たとえば、前記式中の−NH−)、暗示されている水素(たとえば、前記式において、水素は示されてはいないが、存在することが理解される)、または明確に規定されている水素(たとえば、前記式において、「X」は、=CH−に等しい)の置き換えであると仮定される。示されている例において、「R」基は、縮合環構造の5員または6員環のいずれかの残基であってもよい。先に示した式において、たとえば、yが2の場合、2個の「R」は、該環構造のいずれの2個の原子の残基であってもよく、それぞれ、該環上の示された、暗示された、または明確に規定された水素を置き換えるものと仮定される。
で示すように、飽和炭素を含む環構造上に存在するように示され、この例では、「y」が複数である可能性があり、他に規定がない限り、それぞれが、該環上の現在示され、暗示され、または明確に規定されている水素を置き換えている場合、他に記載がなく、得られた構造が安定な場合、2個の「R」は、同じ炭素上の残基であってもよい。簡単な例はRがメチル基の場合であり、示された環の炭素上に対のジメチル(「環」炭素)が存在しうる。他の例では、同じ炭素上の2個のRは、その炭素を含めて、環を形成してもよく、したがって、たとえば、式:
「置換」アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環式(ヘテロ脂環およびヘテロアリールを含む)は、それぞれ、1個以上(たとえば、約5個まで、他の例では約3個まで)の水素原子が、ある置換基によって置き換えられているアルキル、アリールおよびヘテロ環を言う。アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環上の該置換基(複数を含む)(これらの基のいずれかが、たとえば、アルコキシのアルキル部分またはアリールオキシのアリール部分のような、他の基の一部分である場合を含む)として、たとえば、アルキレンジオキシ(たとえばメチレンジオキシ)、アリールオキシ(たとえば、フェノキシ)、カルボキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アシル、カルバミル、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、−O−C1−C6アルキル、ハロアルキル、C1−C6アルキル、シクロアルキル、−C(O)O−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル−アリール、−C1−C6アルキル−アリール、−O−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル、−N(Ra)(Rb)、(Ra)(Rb)N−C1−C6アルキル−、−O−C1−C6アルキル−N(Ra)(Rb)、−O−C1−C6アルキル−ヘテロ環式、C0−C6アルキル−ヘテロ環式、C0−C6アルキル−アリール、C0−C6アルキル−ヘテロアリール、−C(O)N(Ra)−C1−C6−アルキル−N(Ra)(Rb)、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロ環式アルキル(ここで、RaおよびRbは、独立して、水素またはアルキルであり、あるいはRaおよびRbは、これらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成する)から選択される1個以上の基が挙げられる。RaおよびRbによって形成されるヘテロ環の例として、モルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。置換された基の各置換基は、場合によっては置換されているが、これらの任意の置換基は、それ自身はさらに置換されない。したがって、場合によっては置換された部分は、1個以上の置換基を持ってもよいし持たなくてもよく、これらの置換基のそれぞれは、1個以上の置換基を持ってもよいし、持たなくてもよい。しかし置換された基の置換基は置換されていない。
本発明の一実施形態において、PI3K阻害剤は、PI3K結合親和性が約9μM以下である表1の化合物から選択される。他の実施形態では、PI3K阻害剤は、PI3K結合親和性が約5μM以下である表1の化合物から選択される。他の実施形態では、PI3K阻害剤は、PI3K結合親和性が約3μM以下である表1の化合物から選択される。PI3K阻害剤は、PI3K結合親和性が約1.5μM以下である表1の化合物から選択される。他の実施形態では、PI3K阻害剤は、PI3K結合親和性が約1μM以下である表1の化合物から選択される。他の実施形態では、PI3K阻害剤は、PI3K結合親和性が約0.6μM以下である表1の化合物から選択される。他の実施形態では、PI3K阻害剤は、PI3K結合親和性が約0.3μM以下である表1の化合物から選択される。他の実施形態では、PI3K阻害剤は、PI3K結合親和性が約0.2μM以下である表1の化合物から選択される。他の実施形態では、PI3K阻害剤は、PI3K結合親和性が約0.1μM以下である表1の化合物から選択される。他の実施形態では、PI3K阻害剤は、PI3K結合親和性が約0.04μM以下である表1の化合物から選択される。他の実施形態では、PI3K阻害剤は、PI3K結合親和性が約0.020μM以下である表1の化合物から選択される。
PI3Kαルシフェラーゼ結合ケミルミネセンスアッセイプロトコル
PI3Kα活性を、ルシフェラーゼルシフェリン結合ケミルミネセンスを使用したキナーゼ反応後の、消費されたATPのパーセントとして測定する。反応は、384−ウェル白色の培地結合マイクロタイタープレート(Greiner)中で行った。キナーゼ反応を、試験化合物、ATP、基質(PIP2)、およびキナーゼを、20μL容積中で合わせることにより開始した。酵素、ATPおよび基質の標準アッセイ濃度は、それぞれ、1.1nm、1μMおよび7.5μMである。反応混合物を周辺温度で2時間培養した。キナーゼ反応の後、ルシフェラーゼルシフェリン混合物(Promega Kinaze−Glo)の10μLアリコートを加え、Victor2プレートリーダー(Perkin
Elmer)を使用して、ケミルミネセンス信号を測定した。総ATP消費量を、40〜60%に限定し、コントロール化合物のIC50値を参考文献と十分相関させた。このアッセイで、好ましい本発明の化合物は、50ミクロモル未満のIC50を示す。より好ましい本発明の化合物は、1ミクロモル未満のIC50を示す。さらにより好ましい本発明の化合物は、500ナノモル未満のIC50を示す。さらにより好ましい本発明の化合物は250ナノモル未満のIC50を示す。
ホスホAKTアッセイ
PC3細胞を6−ウェルプレート上に150,000細胞/ウェルで播種した。細胞を3日間培養し、次いで無血清培地中で3時間化合物により処置した。EGF(100ng/ml)を少なくとも10分かけて加えた。細胞をTENN緩衝液に溶解した。ホスホT308Aktおよび総Aktを、Biosourceアッセイプロトコルに従うELISAを行うことにより定量した。ホスホAktの読みを、総Akt読みに正規化した。
PC3細胞を96−ウェルプレート上に8,000細胞/ウェルで播種した。各実験に関し、細胞を播種し、1プレートはホスホS6CellELISA用で、1プレートは総S6CellELISA用である、対になったプレート内で処置を行った。細胞をプレートで3日間培養し、次いで、化合物による無血清培地で3時間の処置を3回行った。細胞を、4%ホルムアルデヒドでフィックスし、0.6%H2O2でクエンチし、5%BSAでブロックし、ホスホノS6抗体または総S6抗体のいずれかで一晩インキュベートし、ヤギ抗ウサギ−IgG−HRPで1時間インキュベートし、化学発光基質で発現させた。
10cm皿内で成長したMCF−7細胞を、DMEM中で3時間飢えさせ、次いで化合物で20分処置した。化合物による培養の最後の2分間に、EGF(100ng/ml)を加え、PIP3の産生を促進した。培地を吸引し、細胞を10%トリクロロ酢酸でこすり落とした。細胞溶解物を遠心分離した後、脂質をペレットから抽出した。細胞脂質抽出物中のPIP3を、Grp1−PHをPIP3特異的プローブとして使用するAlphaScreenアッセイで定量した。細胞PIP3の量をdiC8PI(3,4,5)P3の標準曲線から計算した。
セクションIIIの一実施形態において、本発明は、式VIII:
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を提供する。(式中、W1、W2、W3およびW4は、−C(R1)−、またはW1、W2、W3およびW4の1または2個は、独立して、−N−であり、残りは、−C(R1)−であり;Xは、−N(R5)−であり;Aは、アリール、アリールアルキル、−S(O)2−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、または−C1−C6−アルキル−N(R7)R7aであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル基は、それぞれ、A内でそれぞれ単独でまたは他の基の部分として、独立して、場合によっては(R2)n1で置換され;Bは、アリール、ヘテロアリール、C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルキルアリールまたは−C1−C6−アルキルヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびアルキル基は、それぞれ単独で、場合によっては、(R3)n2で置換され;n1およびn2は、独立して、0または1〜5の整数であり;各R1は、独立して、水素、C1−C6−アルキル、ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロアルコキシ、−NO2、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、シアノアルキルまたは−C0−C6アルキル−N(R10)R10aであり、ここで、R10およびR10aは、独立して、水素、−C1−C6−アルキル、−OH、−O−C1−C6アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり;各R2(R2が存在する場合)は、独立して、−C1−C6−アルカニル、−C1−C6−アルケニル、−C2−C6−アルケニル−C(O)OR6、−OR6、−N(R7)C(O)R6、−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−OC(O)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−N(R7)C(O)−C1−C6−アルキルC(O)OR6、−C0−C6−アルキル−C(O)R6、−S(O)2N(R7)R7a、−C(O)OR6、−CH(R6)2−C(O)OR6、−S(O)2R6、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−C(O)N(R7)−C1−C6−アルキル−OR6、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C1−C6−アルキル−C(O)OR6、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)R7a、アリール、アリールアルキル、−S−(C1−C6−アルキル)、ハロ、オキソ、−NO2、−S−CN、−CNおよび−C0−C6−アルキル−N(R7)R7aから選択され、ここで、R2中のアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、それぞれ、単独でまたは他の基の部分として、場合によっては、C1−C6−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、−NO2、−CN、−OH、−N(R8)R8a、C1−C6−アルコキシおよび−C(O)OR9から選択された1、2、3、4または5個の基で置換され;各R3(R3が存在する場合)は、独立して、NO2、ハロ、−CN、C1−C6−アルカニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)C(O)R7a、−C0−C6アルキル−C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C1−C6アルキルC(O)OR7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−(R7a)、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)−C0−C6−アルキル−N(R7c)(R7a)、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)O−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)O−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C0−C6−アルキル−C(=N(R7b)(R7a))(NR7cR7d)、−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−O−C1−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−OR6、−C0−C6アルキル−C(O)OR6、−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)NR7R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)−R7、−SR7、−S(O)2R7、−S(O)3R7、−S(O)R7、−S(O)2N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−S−ヘテロアリール、−S−アリール、−S−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)−アリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)−ヘテロアリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−シクロアルキル、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−シクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル−アリール、−N(R7)C(O)OR6、または−N(R7)−C(O)−R7aであり、ここで、R3中のアルキル、アルカニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、単独でまたは他の基の部分として、独立して、場合によっては、C1−C6−アルカニル、C1−C6−アルケニル、−C0−C6−アルキル−OR9、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−C(O)R9、−NO2、−CN、オキソ、−C0−C6−アルキル−N(R8)R8a、−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C(O)OR9およびヒドロキシアルキルから選択された1、2、3、4または5個の基で置換され;R4は、水素、アリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、C1−C6−アルコキシまたはC1−C6アルキルであって、ここで、R4中で、アルキルおよびアリール基は、それぞれ単独でまたは他の基の部分として、独立して、場合によっては、C1−C6−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NO2、−CN、−OH、−N(R8)R8a、C1−C
6−アルコキシ、および−C(O)OR6から選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;R5は、水素、−C1−C6−アルキル−N(R7)R7a、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルまたはアリールであり、ここで、アルキルおよびアリールはそれぞれ、場合によっては、C1−C6−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NO2、−CN、−OH、−N(R8)R8a、C1−C6−アルコキシまたは−C(O)OR6から選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;R6およびR9は、独立して、水素、−OH、C1−C6−アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールであり、ここで、R6およびR9中のC1−C6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、それぞれ単独でまたは他の基の部分として、独立して、場合によっては、−NH2、−OH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルおよびハロから独立して選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;R7、R7a、R7b、R7c、R7d、R8およびR8aは、独立して、水素、−C1−C6−アルカニル、−C1−C6−アルケニル、−OH、−O−C1−C6アルカニル、−O−C1−C6アルケニル、−O−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−C(O)OR6、−C0−C6−アルキル−C(O)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、R7、R7a、R7b、R7cおよびR7d内のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ単独でまたは他の基の部分として、独立して、場合によっては、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−S−C1−C6−アルキル、−CN、−OH、−NO2、オキソ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル、ハロ、アリールおよび1または2個のC1−C6−アルキルで場合によっては置換されたヘテロアリールから選択される1、2、3、4または5個の基で置換される。)
セクションIIIの一実施形態において、本発明は、式VIIIa:
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を提供する。(式中、W1、W2、W3およびW4は、−C(R1)−であり、またはW2およびW3は−C(R1)−であり、W1およびW4の1つは−N−であり、他は−C(R1)−であり;Xは、−N(R5)−であり;Aは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、場合によっては、(R2)n1で置換され;またはBは、アリール、−C1−C6アルキルアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、C1−C6−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立して、場合によっては、(R3)n2で置換され;n1は0、1、2または3であり;n2は、または1〜5の整数であり;各R1は、独立して、水素、C1−C6−アルキル、ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロアルコキシまたは−NO2であり;各R2(R2が存在する場合)は、独立して、−C1−C6−アルカニル、−C1−C6−アルケニル、−OR6、−N(R7)−C(O)−R6、−N(R7)−C(O)−C0−C6アルキル−N(R7b)R7a、−OC(O)−C0−C6アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6アルキル−C(O)R6、ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロ、−NO2または−C0−C6−アルキル−N(R7)R7aであり、ここで、R2中のアルキル、アリールおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、単独でまたは他の基の部分として、独立して、場合によっては、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;各R3(R3が存在する場合)は、独立して、ヒドロキシ、−NO2、ハロ、−CN、C1−C6−アルカニル、C2−C6−アルケニル、C1−C6アルコキシ、−C0−C6アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)C(O)R7a、−C0−C6アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C1−C6−アルキル−C(O)OR7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C(O)−C0−C6−アルキル−(R7)、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)−C0−C6−アルキル−N(R7c)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)O−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C0−C6アルキル−C(=N(R7b)(R7a))(NR7cR7d)、−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C0−C6−アルキル−OR6、−C0−C6−アルキル−C(O)OR6、−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)−NR7R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)−R7、−S(O)2R7、−SO2N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)−ヘテロシクロアルキル(C(O)R7のデュープ(dupe))、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−シクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル−アリールまたは−N(R7)C(O)R7aであり、ここで、R3中のアルキル、アルカニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、それぞれ、単独でまたは他の基の部分として、独立して、場合によっては、C1−C6−アルカニル、C1−C6アルケニル、シクロアルキル、ハロ、−C(O)−R6、オキソ、ヒドロキシ、−C0−C6−アルキル−N(R8)R8a、−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C(O)OR6およびヒドロキシアルキルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;R4は水素であり;R5は水素であり;R6およびR9は、独立して、水素、C1−C6−アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、−C1−C6−アルキル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルは、それぞれ独立して、場合によっては、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルおよびハロから選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;R7、R7a、R7b、R7cおよびR7dは、独立して、水素、−C1−C6−アルカニル、−C1−C6−アルケニル、−OH、−O−C1−C6アルカニル、−O−C1−C6アルケニル、−O−C0−C6−アルキル−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、R7、R7a、R7b、R7cおよびR7d中のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ、単独でまたは他の基の部分として、独立して、場合によっては、1、2、3、4または5個の−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−S−C1−C6−アルキル、−CN、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルまたはハロで置換される。) 他の実施形態(A1)では、本発明は、式VIIIaの化合物であって、式中、Xは−N(R5)−であり、R5は水素であり、他の全ての基は、式VIIIaの化合物で規定する通りである化合物を提供する。
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を提供する。(式中、n1は、1または2であり;n2は、1または2であり;n3は0、1または2であり;各R1は、独立して、水素、C1−C6−アルキル、ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロアルコキシ、−NO2、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、シアノアルキル、または−C0−C6アルキル−N(R10)R10aであり、ここで、R10およびR10aは、独立して、水素、−C1−C6−アルキル、−OH、−O−C1−C6アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり;各R2(R2が存在する場合)は、独立して、C1−C6−アルカニル、C1−C6−アルケニル、−OR6、−N(R7)−C(O)−R6、−N(R7)−C(O)−C0−C6アルキル−N(R7b)R7a、−OC(O)−C0−C6アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)R6、ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロ、−NO2または−C0−C6−アルキル−N(R7)R7aであり、ここで、R2中で各アルキル、アリールおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、単独でまたは他の基の部分として、独立して、場合によっては、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択された1、2、3、4または5個の基で置換され;各R3(R3が存在する場合)は、独立して、ヒドロキシ、−NO2、ハロ、−CN、C1−C6−アルカニル、C2−C6−アルケニル、C1−C6アルコキシ、−C0−C6アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)C(O)R7a、−C0−C6アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C1−C6−アルキル−C(O)OR7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C(O)−C0−C6−アルキル−(R7)、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)−C0−C6−アルキル−N(R7c)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)O−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C0−C6アルキル−C(=N(R7b)(R7a))(NR7cR7d)、−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C0−C6−アルキル−OR6、−C0−C6−アルキル−C(O)OR6、−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)−NR7R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)−R7、−S(O)2R7、−SO2N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)−ヘテロシクロアルキル(C(O)R7のデュープ)、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−シクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル−アリールまたは−N(R7)C(O)R7aであり、ここで、R3中のアルキル、アルカニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、単独でまたは他の基の部分として、独立して、場合によっては、C1−C6−アルカニル、C1−C6アルケニル、シクロアルキル、ハロ、−C(O)−R6、オキソ、ヒドロキシ、−C0−C6−アルキル−N(R8)R8a、−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C(O)OR6およびヒドロキシアルキルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;R4は水素であり;R5は水素であり;R6は、水素、C1−C6−アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、−C1−C6−アルキル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルは、それぞれ独立して、場合によっては、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルおよびハロから選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;R7、R7a、R7b、R7cおよびR7dは、独立して、水素、−C1−C6−アルカニル、−C1−C6−アルケニル、−OH、−O−C1−C6アルカニル、−O−C1−C6アルケニル、−O−C0−C6−アルキル−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、R7、R7a、R7b、R7cおよびR7d中のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ単独でまたは他の基の部分として、独立して、場合によっては、1、2、3、4または5個の−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−S−C1−C6−アルキル、−CN、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルまたはハロで置換される。)
他の実施形態(C)では、本発明は、実施形態Bによる化合物であって、ここで、R1は、水素、−NO2、C1−C4アルコキシまたはC1−C3アルキルである化合物を提供する。他の実施形態では、1または2個のR1は、水素、メトキシまたはメチルであり、残りのR1は水素である。他の実施形態では、各R1は水素である。
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。(式中、W1、W2、W3およびW4は、−C(R1)−であり、またはW1、W2、W3およびW4の1または2個は、独立して、−N−であり、残りは−C(R1)−であり;Xは、共有結合、−N(R5)−、−O−、−S−またはC1−C6アルキレンであり、ここで、アルキレンは、場合によっては、C1−C6アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、−NO2、−CN、−OH、−N(R7)R7a、および−C(O)OR6から選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;Aは、アリール、−S(O)2−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシまたは−C1−C6−アルキル−N(R7)R7aであり、ここで、A中のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルおよびアルコキシ基は、それぞれ、単独でまたは他の基の部分として、それぞれ独立して、場合によっては、(R2)n1で置換され;Bは、アリール、ヘテロアリール、C1−C6−アルキル、−C1−C6−アルキルアリールまたは−C1−C6−アルキルヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびアルキル基は、それぞれ独立して、場合によっては、(R3)n2で置換され;n1およびn2は、独立して、0または1〜5の整数であり;各R1は、独立して、水素、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル、−NO2、ハロ、−CNおよび−C0−C6−アルキル−N(R7)R7aから選択され、ここで、アルキルおよびアルコキシ基は、それぞれ、場合によっては、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NO2、−CN、ヒドロキシ、−N(R8)R8aおよび−C(O)OR6から選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;各R2(R2が存在する場合)は、独立して、C1−C6−アルカニル、C1−C6−アルケニル、C2−C6−アルケニル−C(O)OR6、−OR6、−N(R7)C(O)R6、−N(R7)C(O)−C0−C6アルキル−N(R7b)R7a、−OC(O)−C0−C6アルキル−N(R7)R7a、−N(R7)C(O)−C1−C6アルキルC(O)OR6、C0−C6−アルキル−C(O)R6、オキソ、ジオキソ、−S(O)2−N(R7)R7a、−C(O)OR6、−CH(R6)2−C(O)−OR6、−S(O)2R6、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−C(O)N(R7)−C1−C6−アルキル−OR6、−C0−C6アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−C(O)OR6、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)R7a、アリール、アリールアルキル、−S−(C1−C6アルキル)、ハロ、オキソ、−NO2、−S−CN、−CNおよび−C0−C6アルキル−N(R7)R7aから選択され、ここで、R2中のアルキル(たとえば、アルコキシ中の該アルキルを含む)、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、単独でまたは他の基の部分として、場合によっては、C1−C6−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、−NO2、−CN、−OH、−N(R8)R8a、C1−C6−アルコキシおよび−C(O)OR9から選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;各R3(R3が存在する場合)は、独立して、オキソ、−NO2、ハロ、−CN、C1−C6−アルカニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)C(O)R7a、−C0−C6アルキル−C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C1−C6アルキルC(O)OR7a、−C0−C6アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−(R7a)、−C0−C6アルキルN(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−N(R7b)−C0−C6アルキル−N(R7c)R7a、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)O−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6アルキル−N(R7)C(O)O−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−N(R7b)R7a、−C0−C6アルキル−N(R7)−C0−C6アルキル−C(=N(R7b)(R7a))(NR7cR7d)、−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C0−C6アルキル−ヘテロシクロアルキル、−O−C0−C6アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6アルキル−OR6、−C0−C6アルキル−C(O)OR6、C0−C6−アルキル−N(R7)R7a、−C0−C6アルキル−C(O)NR7R7a、−C0−C6アルキル−C(O)−R7、−SR7、−S(O)2R7、−S(O)3R7、−S(O)R7、−SO2N(R7)R7a、−SO2N(R7)−C0−C6アルキル−N(R7b)R7a、−S−ヘテロアリール、−S−アリール、−S−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)−アリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)−ヘテロアリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−シクロアルキル、C0−C6−アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−アリール、C0−C6アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6アルキル−ヘテロアリール、C0−C6アルキル−C(O)N(R7)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−シクロアルキル、−C0−C6−アルキル−N(R7)−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール、C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、C0−C6−アルキル−N(R7)C(O)−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキルアリール、−N(R7)C(O)OR6または−N(R7)−C(O)−R7aであり、ここで、R3中のアルキル、アルカニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、(たとえば、アルコキシ中の該アルキルを含む)、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、それぞれ単独でまたは他の基の部分として独立して、場合によっては、C1−C6−アルカニル、C1−C6−アルケニル、−C0−C6−アルキル−OR9、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−C(O)R9、−NO2、−CN、オキソ、−C0−C6−アルキル−N(R8)R8a、−C0−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−C0−C6−アルキル−アリール、−C0−C6−アルキル−ヘテロアリール、−C(O)OR9およびヒドロキシアルキルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;R4は、水素、アリール、−C0
−C6−アルキル−N(R7)R7a、C1−C6−アルコキシまたはC1−C6アルキルであって、ここでR4中のアルキルおよびアリール基は、単独でまたは他の基の部分として、独立して、場合によっては、C1−C6−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NO2、−CN、−OH、−N(R8)R8a、C1−C6−アルコキシおよび−C(O)OR6から選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;R5は、水素、−C1−C6アルキル−N(R7)R7a、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルまたはアリールであって、アルキルおよびアリールは、それぞれ、場合によっては、C1−C6−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NO2、−CN、−OH、−N(R8)R8a、C1−C6アルコキシまたは−C(O)OR6から選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;R6およびR9は、独立して、水素、−OH、C1−C6−アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールであり、ここで、R6およびR9中のC1−C6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、それぞれ単独でまたは他の基の部分として、独立して、場合によっては、−NH2、−OH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルおよびハロから独立して選択される1、2、3、4または5個の基で置換され;R7、R7a、R7b、R7c、R7d、R8およびR8aは、独立して、水素、−C1−C6−アルカニル、−C1−C6−アルケニル、−OH、−O−C1−C6アルカニル、−O−C1−C6アルケニル、−O−C0−C6アルキル−アリール、−C0−C6アルキル−C(O)OR6、−C0−C6アルキル−C(O)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、R7、R7a、R7b、R7cおよびR7d中のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ、単独でまたは他の基の一部として、独立して、場合によっては、−NH2、−S−C1−C6アルキル、−CN、−OH、−NO2、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、ハロ、アリールおよび場合によっては1または2個のC1−C6アルキルで置換されたヘテロアリールから選択される1、2、3、4または5個の基で置換される。) 他の実施形態では、本発明は、式VIII、VIIIa、VIIIbまたはIXのPI3K阻害剤を、式I、Ia、Ic、Id、II、III、IVまたはVの化合物および医薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と組合わせて含む医薬組成物を含む。他の実施形態では、該化合物は、式VIIIaまたはVIIIbの化合物である。
のように、環構造中に「浮遊している」ように示されている場合、他に規定がない限り、置換基「R」は、環構造の任意の原子上の残基であり、安定な構造を形成する限り、環原子の1つからの、示されている、暗示されている、または明確に規定されている水素の置き換えであると仮定される。
のように、縮合環構造において浮遊しているように示されている場合、他に規定がない限り、置換基「R」は、縮合環構造の任意の原子上の残基であり、安定な構造を形成する限り、環原子の1つからの、示されている水素(たとえば、前記式中の−NH−)、暗示されている水素(たとえば、前記式において、水素は示されてはいないが、存在することが理解される)、または明確に規定されている水素(たとえば、前記式において、「X」は、=CH−に等しい)の置き換えであると仮定される。示されている例において、「R」基は、縮合環構造の5員または6員環のいずれかの残基であってもよい。先に示した式において、たとえば、yが2の場合、2個の「R」は、該環構造のいずれの2個の残基であってもよく、それぞれ、該環上の示された、暗示された、または明確に規定された水素を置き換えるものと仮定される。
で示すように、飽和炭素を含む環構造上に存在するように示され、この例では、「y」が複数である可能性があり、他に規定がない限り、それぞれが、該環上の現在示され、暗示され、または明確に規定されている水素を置き換えている場合、他に記載がなく、得られた構造が安定な場合、2個の「R」は、同じ炭素上の残基であってもよい。簡単な例はRがメチル基の場合であり、示された環の炭素上に対のジメチル(「環」炭素)が存在しうる。他の例では、同じ炭素上の2個のRは、その炭素を含めて、環を形成してもよく、したがって、たとえば、式:
「置換」アルキル、アルキレン、アルキリデンおよびアルキリジンは、それぞれ、アルキル、アルキレン、アルキリデンおよびアルキリジンであって、1個以上(たとえば約5個まで、他の例では約3個まで)の水素原子が、ハロ、場合によっては置換されたアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、場合によっては置換されたヘテロ環式、アルキレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ)、アミジノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アルキルカルボニルオキシ、カルバミル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ(CBZ−アミノ)、シアノ、アシル、ニトロ、S(O)n1R’(式中、n1は、0、1または2であり、R’は、アルキル、置換アルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、または場合によっては置換されたヘテロアリールである)、オキソ、アシルアミノおよびスルホンアミドから独立して選択された置換基によって置き換えられたものを言う。
K2CO3および金属銅の存在下、180℃で試薬を溶融すれば、これらの化合物は低収率でしか得られないことは知られていた(S.H.DandegaonkerおよびC.K.Mesta、J.Med.Chem.1965、8、884)。新しい方法では、K2CO3の存在下、DMF中で試薬を大まかに加熱することが利用され、市販の2,3−ジクロロキノキサリンおよび置換アリールスルホンアミドが、定量的な収率で形成された(S.V.Litvinenko、V.I.Savich、D.D.Bobrovnik、Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl)、1994、30、340)。
前記化合物中の活性塩素原子の置き換えを、DMFで還流しながら、2,5−ジメトキシフェニルアミン(求核性)で処置し、目的化合物を定量的な収率で得た(S.V.Litvinenko、V.I.Savich、D.D.Bobrovnik、Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl)、1994、30、340)。
実施例1
6−クロロ−N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロピリジン−3−スルホンアミド。6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(4.1g、19.3mmol)を、水酸化アンモニウム(30mL)中、室温で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、不溶物質をろ過した。ろ液を分液ロートに移し、該相を分離した。水相をさらにEtOAc(1×15mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、H2O(1×50mL)、飽和NaCl(1×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空濃縮し、6−クロロピリジン−3−スルホンアミド(2.58g、69%)を得た。MS(EI)for C5H3Cl2NO2S:190.9(MH−)。
N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)−6−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド
N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(100mg、0.21mmol)、KHCO3(40mg、0.40mmol)、N1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(225μl、2.0mmol)および乾燥DMF(1.0mL)を合わせ、一晩攪拌しながら、130℃に加熱した。反応混合物を真空濃縮し、分取HPLCで精製し、N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)−6−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド(21.0mg、19%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.76(br s,1H),8.63(d,1H),8.07(dd,1H),7.40(m,1H),7.34(m,1H),7.28(d,2H),7.14(m,4H),6.47(d,1H),6.12(m,1H),3.75(s,6H),3.35(m,2H),3.14(m,2H),2.74(s,6H).MS(EI)for C25H29N7O4S:524.1(MH+)。
N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド
標題化合物を、前記実施例に従って製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.00(br s,1H),8.92(br s,1H),8.74(d,1H),8.10(dd,1H),7.38(br s,1H),7.54(m,1H),7.33(m,4H),6.70(d,1H),6.22(s,1H),3.77(s,6H),3.08(s,6H).MS(EI)for C23H24N6O4S:481.1(MH+)。
N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)−6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(100mg、0.21mmol)、2−(ジメチルアミノ)エタノール(50μl、0.50mmol)および乾燥DMFを合わせ、油中の60%NaH(80mg、2.0mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、分取HPLCで精製し、N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)−6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−スルホンアミド(23mg、21%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.78(d,1H),8.73(s,1H),8.38(dd,1H),7.40(dd,1H),7.31(m,3H),7.14(m,2H),6.85(d,1H),6.12(m,1H),4.56(m,2H),3.76(s,6H),3.43(m,2H),2.77(s,6H).MS(EI)for C25H28N6O5S:525.1(MH+)。
N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−スルホンアミド
N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(220mg、0.47mmol)、DMSO(5mL)および3NのNaOH(5mL)を合わせ、一晩攪拌しながら100℃に加熱した。室温に冷却し、反応混合物をH2Oで希釈し、1NのHClでpHを7.0に調整した。得られた固体をろ過し、H2Oで乾燥し、風乾した。次いで、固体をEtOAc中で音波処理し、ろ過し、EtOAcで洗浄し、高真空下で乾燥し、N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−スルホンアミド(190mg、90%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.23(br s,1H),12.10(br s,1H),8.97(s,1H),8.23(s,1H),7.95(m,2H),7.59(m,1H),7.37(m,4H),6.43(d,1H),6.25(s,1H),3.77(s,6H).MS(EI)for C21H19N5O5S:454.0(MH+)。
s,1H),9.16(s,1H),8.60(s,1H),8.14(d,1H),7.94(m,1H),7.85(dd,1H),7.62(m,1H),7.40(m,3H)6.69(dd,1H),6.43(d,1H),3.81(s,3H).MS(EI)for C20H16ClN5O4S:456.0(MH−)。
(S)−2−アミノ−N−(3−(N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩
(S)−tert−ブチル1−(3−(N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート。3−アミノ−N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.1mmol、500mg)、(L)−Boc−Ala−OH(1.5mmol、284mg)、ジクロロメタン(15mL)、DMF(10mL)、DIEA(2mmol、330ul)およびHATU(2mmol、760mg)を室温で一晩攪拌した。粗混合物をシリカ上で1/1酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムで精製し、160mgを得た。(S)−2−アミノ−N−(3−(N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩。ジオキサン(10mL)中の4MのHClを、(S)−tert−ブチル1−(3−(N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート(160mg)およびDCM(15mL)の溶液に加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。溶剤をデカントし、エーテルを固体に加え、エーテルをデカントし、80mgの生成物をHCl塩として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50−8.49(t,1H),7.89−7.87(m,1H),7.74−7.72(m,1H),7.61−7.5(m,3H),7.40−7.36(m,2H),7.21−7.20(d,2H),6.23−6.21(t,1H),4.09−4.03(q,1H),3.78(s,6H),1.60−1.58(d,3H);MS(EI)for C25H26N6O5S.HCl:523.1(MH+)。
H),1.60(s,6 H);MS(EI)for C25H25ClN6O4S:541(MH+)。
H),1.61(s,6 H);MS(EI)for C26H28N6O5S:537(MH+)。
s,2 H),2.94(br s,2 H),2.71(br t,2 H),2.60(s,6 H),2.33(s,3 H);MS(EI)for C28H32ClN7O4S:598(MH+)。
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.5(s,1 H),9.48(s,1 H),8.94(s,1 H),8.15(s,1 H),8.06(br s,3
H),7.74(m,2 H),7.39(m,4 H),7.18(m,2 H),6.61(dd,1 H),3.83(s,3 H),3.77(s,2 H);MS(EI)for C23H21ClN6O4S:513(MH+)。
H),7.21(m,2 H),6.63(dd,1H),3.91(m,5 H),2.75(s,6 H),2.61(s,3 H);MS(EI)for C27H28N6O5S:549(MH+)。
H),9.47(s,1 H),8.95(s,1 H),8.82(br s,2 H),8.27(m,1 H),7.74(m,2 H),7.42(m,4 H),7.17(m,2 H),6.60(dd,1 H),3.90(m,1 H),3.82(s,3 H),2.59(s,3 H),1.49(d,3 H);MS(EI)for C25H25ClN6O4S:541(MH+)。
H),3.08(m,2 H),2.77(m,2 H),2.27(s,3 H);MS(EI)for C26H28N6O5S:537(MH+)。
H),9.42(s,1 H),8.91(s,1 H),8.21(s,1 H),8.20(br s,2 H),7.81(m,2 H),7.48(m,4 H),7.22(m,2 H),6.61(dd,1 H),3.82(s,3 H),1.63(m,2 H),1.26(m,2 H);MS(EI)for C25H23ClN6O4S:539(MH+)。
H),9.98(s,1 H),9.43(s,1 H),8.91(m,1 H),8.08(s,1 H),7.84(dd,1 H),7.32(m,6 H),6.61(dd,1 H),4.07(s,2 H),3.82(s,3 H),2.82(s,6 H),2.21(s,3 H);MS(EI)for C26H27ClN6O4S:555(MH+)。
H),1.52(m,2 H),1.17(m,2 H);MS(EI)for C26H26N6O5S:535(MH+)。
H),7.42(m,2 H),7.21(m,2 H),6.61(m,1 H),3.82(s,3 H),3.05(m,4 H),2.74(s,6 H);MS(EI)for C25H27ClN6O5S2:591(MH+)。
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸。N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド(6.02g、12.95mmol)のメタノール(20mL)および1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、6.0Nの水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を室温で加えた。溶液を90℃で3.5時間攪拌した。反応系を室温に冷却し、溶液のpHが0℃で2〜3となるまで、2.0Nの塩酸をゆっくり加えて中性とした。溶液を酢酸エチル(300mL)で希釈した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過および減圧濃縮を行い、3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(5.921g、94%)を得た。MS(EI)for C22H17 ClN4O5S:485.0(MH+)。
ClN5O4S:484.0(MH+)。
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}ベンゼンスルホンアミド
3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸(0.25g、0.52mmol)のジメチルホルムアミド(2.6mL)溶液に、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.25g、0.67mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(DIEA、0.11g、0.88mmol)を、室温で加えた。反応系を15分攪拌し、その後2−(ジメチルアミノ)アセトヒドラジン(78mg、0.67mmol)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応系を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(30mL)、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(30mL)、1.0Nの塩酸水溶液(20mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(25mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、180mgの結合中間体を得、次いでこれをオキシ塩化リン(5mL)中、100℃で4時間加熱した。反応系を室温に冷却し、氷水(50mL)で処理し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得、これを逆相HPLCに供し、N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}ベンゼンスルホンアミド(16mg、5%)を黄色固体として得た。MS(EI)for C26H24 ClN7O4S:566.0(MH+)。
N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
攪拌した3−シアノ−N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g、0.44mmol)のジメチルホルムアミド(1.2mL)溶液に、50℃で、アジ化ナトリウム(0.11g、1.76mmol)および塩化アンモニウム(94mg、1.76mmol)を加えた。粗混合物を一晩100℃で加熱した。反応系を室温に冷却し、氷水(20mL)、次いで濃塩酸(10mL)で処理した。得られた固体を減圧ろ過し、ヘキサン(20mL)、ジエチルエーテル(20mL)および酢酸エチル(5mL)で洗浄し、N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(55mg、25%)を明黄色固体として得た。MS(EI)for C23H20N8O4S:505.0(MH+)。
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド。2,3−ジクロロキノキサリン(26.1g、131.1mmol)、m−ニトロベンゼンスルホンアミド(26.5g、131.1mmol)および炭酸カリウム(18.1g、131.1)を無水DMSO(500mL)に溶解した。反応系を2時間で150℃に加熱した。反応混合物を水(400mL)に注ぎ入れ、ついで2MのHCl(60mL)を加えた。生成物をEtOAc(3×500mL)で抽出した。有機層をあわせ、水(2×500mL)およびブリン(2×500mL)で洗浄した。次いで生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。MS(EI)for C14H9ClN4O4S:364.94、366.97(MH+)。
N−(3−{[(2−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−2−メチルグリシンアミド
3−アミノ−N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(126mg、0.28mmol)のTHF懸濁液(1.3mL)に、0.143mLの2MのNa2CO3水溶液を加えた。この黄色の懸濁液に、33uL(0.42mmol)のクロロアセチルクロリドを加えた。数分後、反応混合物が透明に変わり、これを23℃で1時間攪拌した。反応系に、180uL(1.4mmol)のN,N’,N’−トリメチルエチレンジアミンを含むDMSO(1mL)溶液を加えた。次いで、反応系を60℃に暖め、18時間攪拌した。生成物を分取RP−HPLC(NH4OAc/ACN)勾配により単離し、適正なフラクションを貯め、凍結乾燥し、黄色の固体を酢酸塩として得た。59mg(51%)。1H−NMR(400MHz,CDCL3):δ10.1(br s,1),8.37(br s,2),8.18(d,1),7.97(d,1),7.60(br d,1),7.27(s,2),7.20(br s,3),6.15(s,1),3.82(m,2),3.65(s,6),3.20(br m,2),2.82(br s,8),2.42(s,3),2.02(s,3).MS(EI)for C28H34N8O5S:595.84(MH+)。
3−アミノ−N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−ニトロ−N−(3−{[3,5−ビス(メチルオキシ)−フェニル]アミノ}ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.21mmol)の1:1のTHF/EtOH懸濁液(1mL)に、46uL(0.63mmol)のギ酸と100mg(0.63mmol)のギ酸カリウムと100mgの木炭上の10%パラジウムとを加えた。反応系を1時間還流した後、熱いままセライトでろ過し、濃縮し、生成物を分取RP−HPLC(NH4OAc/ACN)勾配で単離した。適正なフラクションを貯め、凍結乾燥し、黄色固体状生成物を得た。3.2mg(4%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(d,1),8.52(s,1),7.62(d,1),7.3(m,4),7.18(d,2),6.88(d,1),6.27(t,1),3.96(br s,2),3.83(s,6).MS(EI)for
C21H20N6O4S:453.22(MH+)。
N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(1−{[2−(ジメチルアミノ)−エチル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
3−アセチル−N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)−フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(150mg、0.31mmol)および51uL(0.37mmol)のN,N−ジメチルエチレンジアミンのジクロロエタン溶液(0.6mL)に、19uLの酢酸、次いで132mg(0.62mmol)のナトリウムシアノボロハイドレイドを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で18時間還流した。濃縮(真空下)した後、生成物を、分取RP−HPLC(0.1%TFA/ACN)勾配で単離し、次いで適正なフラクションを凍結乾燥し、黄色の固体を得た。189mg(90%)。1H−NMR(400MHz,d3−MeOD):δ8.74(s,1),8.18(s,1),8.12(d,1),7.71(m,3),7.48(m,4),7.28(d,1),6.63(d,1),4.38(q,1),3.80(s,3),3.30(m,3),3.12(m,1),2.84(s,3),1.60(d,3).MS(EI)for C27H31ClN6O3S:555.56(MH+)。
N,N−{[(3−{[(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−4−メチルフェニル)アミノ](ジメチルアミノ)メチリデン}−N−メチルメタンアミニウム
3−アミノ−N−(3−{[2−クロロ−5−(メチルオキシ)−フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)2−メチルベンゼンスルホンアミド(200mg、0.40mmol)のジメチルホルムアミド溶液(1mL)に、312uL(1.8mmol)のヒューニッヒ塩基および122mg(0.6mmol)のHATUを加えた。60℃で18時間攪拌した後、生成物を、ヘキサン/酢酸エチルの1:1混合物から析出させ、ろ過し、乾燥し、60mg(26%)を得た。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ9.26(b rs,1),8.96(br s,1),7.80(s,1),7.51(br s,1),7.45(d,1),7.18(brm,4),6.91(br
s,1),6.60(br d,1),3.82(s,3),3.36(s,3),2.85(s,6),2.58(s,3).MS(EI)for C27H31ClN7O3S+:569.32(MH+)。
実施例199:3−アセチル−N−(3−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド。MS(EI)for C23H19ClN4O4S:483.08(MH+)。
3−アミノ−N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド。フラスコにN−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(5g、13.7mmol)、3,5−ジメトキシアニリン(4.2g、27.4mmol)および80mLのキシレンを充填した。反応混合物をN2雰囲気下、150℃で3時間攪拌し、その後、溶剤を回転蒸発器で除去し、10mLのジクロロメタンおよび50mLのメタノールを加えた。該スラリーを還流加熱し、暖めながらろ過し、4.6g(69.7%)のN−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。MS(EI)for C22H19N5O6S:482.2(MH+)。
2ドラムバイアルに、2−ブロモ−N−(3−(N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド(86mg、0.15mmol)を、2mLのアセトニトリルとともに入れた。8当量(1.2mmol)の所望のアミン、アニリン、ヒドラジンまたはアルコキシルアミンを加え、次いでヒューニッヒ塩基(41μL、0.25mmol)を加えた。次いで反応系を50℃で1時間(アニリン試薬の場合は一晩)攪拌した。分取逆相HPLCを使用して、粗反応混合物から目的生成物を直接単離した。Waters SunFire Prep C18、OCD5μM、30X70mmカラムが取り付けられたWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用し、水/アセトニトリル中25mM酢酸アンモニウムの二元溶媒システムで5〜100%勾配を走らせ、精製を行った。
2ドラムバイアルに、3−アミノ−N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(54mg、0.12mmol)、DMA(2mL)および所望のカルボン酸(0.17mmol)を入れた。ヒューニッヒ塩基(70μL、0.4mmol)、次いでHATU(53mg,0.14mmol)をバイアルに加え、反応混合物を50℃で一晩攪拌した。分取逆相HPLCを使用して、粗反応混合物から目的生成物を直接単離した。Waters SunFire Prep C18、OCD5μM、30×70mmカラムが取り付けられたWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用し、水/アセトニトリル中25mM酢酸アンモニウムの二元溶媒システムで5〜100%勾配を走らせ、精製を行った。
20mLのバイアルに、3−アミノ−N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.24mmol、1当量)、DMA(5mL)および1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(0.336mmol、1.4当量)を加えた。ヒューニッヒ塩基(0.792mmol、3.3当量)およびHATU(0.288mmol、1.2当量)を該バイアルに加え、次いで反応混合物を室温で一晩攪拌した。LCMSにより、反応の完了が示された。溶剤を回転蒸発器によって除去した。粗混合物をさらに精製することなく次に使用した。残渣を5mLの酢酸エチル中で懸濁し、氷浴で冷やした。4NのHClのジオキサン溶液(3mL、5当量)を攪拌しながら加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。固体物質をろ過により集め、酢酸エチルで洗浄し、分取逆相HPLC(酢酸アンモニウム/ACN)で精製した。Waters SunFire Prep C18、OCD5□M、30×70mmカラムが取り付けられたWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用し、水/アセトニトリル中25mM酢酸アンモニウムの二元溶媒システムで5〜100%勾配を走らせ、精製を行った。
フラスコに2,3−ジクロロキノキサリン(3.5g、18mmol)、85mLのジメチルスルホキシド、ベンゼンスルホンアミド(2.8g、18mmol)および炭酸セシウム(5.8g、18mmol)を充填した。反応混合物をN2雰囲気下15時間150℃で攪拌し、その後、分液ロートに移し、100mLの水を加えた。次いで、反応混合物をpH<2に酸性とするために、濃HClを加えた。次に、水層を90mLの酢酸エチルで3回洗浄した。酢酸エチル層を150mLの水で2回、100mLのブリンで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを回転蒸発器によって除去した。酢酸エチルおよびジクロロメタンを乾燥粗生成物に加えることによってスラリーを形成し、ろ過し、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドを得た。これをさらに精製することなく、次のステップに供した。MS(EI)C14H10ClN3O2S:319.9(MH+)+。
N−(3−(4−フルオロフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
CEMマイクロ波反応容器に、N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(52mg、0.16mmol)、4−フルオロアニリン(36mg、0.32mmol)、および0.8mLのジメチルアセトアミドを充填した。該溶液をシールし、反応混合物を、CEMディスカバーマイクロ波装置(Discover microwave instrument)内でマイクロ波照射下、120℃で25分加熱した。メタノール(1mL)を反応混合物に加え、20分後、生成物が溶液から析出した。ろ過により、39mg(62%)のN−(3−(4−フルオロフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドを得た。1H−NMR(400MHz、d6−DMSO):δ12.30(s、1H)、9.11(s、1H)、8.16−8.10(d、2H)、8.02−7.90(m、3H)、7.68−7.58(m、3H)、7.55−7.51(m、1H)、7.41−7.32 (m、2H)、7.25−7.16(m、2H);MS(EI)C20H15FN4O2S:395.0(MH+)。
フラスコに、3−アミノベンゼンスルホンアミド(3.3g、19mmol)および20mLの1:1アセトン:H2Oを充填した。該溶液を室温でアミノベンゼンスルホンアミドが溶解するまで攪拌した。次いで、フラスコを氷浴で冷却し、ジメチルアミノアセチルクロリドHCl(4.6g、29mmol)を加えた。得られたスラリーに、炭酸水素ナトリウム(4.8g、57mmol)を15分かけて加えた。30分後、反応系を氷浴からはずし、室温で15時間攪拌した。反応混合物をろ過し、メタノールおよびアセトニトリルで洗浄した。ろ液を回転蒸発器で乾燥し、2−(ジメチルアミノ)−N−(3−スルファモイルフェニル)アセトアミドを得た。これを、さらに精製することなく次のステップに供した。MS(EI)C10H15N3O3S:258.0(MH+)。
N−(3−(N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド
フラスコに、ジクロロキノザリン(quinozaline)(1.0g、5.8mmol)、10mLのジメチルアセトアミド、2−(ジメチルアミノ)−N−(3−スルファモイルフェニル)アセトアミド(0.70g、2.7mmol)、および炭酸セシウム(1.8g、5.5mmol)を充填した。反応混合物を140℃で3時間攪拌し、ろ過した。回転蒸発器で、溶剤をろ液から蒸発させ、(N−(3−(N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)を得た。これを、さらに精製することなく次のステップに供した。MS(EI)C18H18ClN5O3S:420.0(MH+)。
CEMマイクロ波反応容器に、N−(3−(N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド(30mg、0.071mmol)、所望のアニリン(16mg、0.14mmol、2当量)、および0.5mLのジメチルアセトアミドを充填した。容器をシールし、反応混合物を、CEMディスカバーマイクロ波装置内でマイクロ波照射下140℃で70分加熱した。次いで回転蒸発器によって溶剤を除去した。最終生成物の精製を、溶出液、25mMのNH4OAc水溶液/ACNを使用して、分取逆相HPLCによって行い、2−(ジメチルアミノ)−N−(3−(N−(3−(3−フルオロフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミドを得た。
s、1H)、3.96(s、3H)、3.12(s、2H)、2.39(s、6H)、2.08(s,3H(Ac0H);MS(EI)C25H25FN6O4S:525(MH+)。
手順5N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)−4−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド
N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)−4−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド:ガラス容器中で2,3−ジクロロキノキサリン(2.0mL、0.38M)の溶液を、K2CO3(105mg、0.76mmol)と合わせた。4−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド(1.75mL、0.43M)の溶液を加え、該溶液を125℃で一晩攪拌した。冷却した後、酢酸(45mL、0.79mmol)および3,5−ジメトキシアニリン(230mg、1.5mmol)を加えた。反応混合物を再び125℃で一晩攪拌した。冷却し、反応混合物を8mLのメタノール、次いで8mLの水で希釈した。析出物をろ過により集め、N,N−ジメチルアセトアミド/水から再結晶し、45mgの生成物を得た。1H−NMR(400MHz、d6−DMSO):12.16(bs、1H)、8.93(s、1H)、8.03(d、2H)、7.92(bs、1H)、7.56(d、1H)、7.36(m、4H)、7.07(d、2H)、6.24(s、1H)、4.72(m、1H)、3.76(s、6H)、1.27(d、6H);MS(EI)C25H26N405S:495(MH+)。
10mLの丸底フラスコで、5mLのDCE中にN−(3−(N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(125mg、0.23mmol)を溶解した。次いで攪拌しながら、DIPEA(1.17mmol、5.0当量)を、次いで酸塩化物(0.47mmol、2.0当量)を加えた。次いで反応系を室温で、1時間またはLCMSが完了を示すまで攪拌した。続けて、溶剤を減圧下回転蒸発器で除去した。粗物質をメタノールに溶解した。最終生成物を、溶出液、25mMのNH4OAc水溶液/CANを使用して、分取逆相HPLCにより精製を行った。Waters SunFire Prep C18、OCD5□M、30×70mmカラムが取り付けられたWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用し、25mMの水中酢酸アンモニウム/アセトニトリルの二元溶媒システムで5〜100%勾配を走らせ、精製を行った。
実施例456:N−(3−(N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−1−プロピオニルアゼチジン−3−カルボキサミド。1H−NMR(400MHz、d6−DMSO):12.40(s、1H)、10.45(s、1H)、8.88(s、1H)、8.40(s、1H)、7.93(s、1H)、7.82(d、1H)、7.77(d、1H)、7.60−7.45(m、2H)、7.41−7.30(m、4H)、6.24(s、1H)、4.26(t、1H)、4.22−4.17(m、1H)、3.99(t、1H)、3.95−3.89(m、1H)、3.76(s、6H)、3.59−3.45(m、1H)、2.05(dd、2H)、0.95(t、3H);MS(EI)C29H30N606S:591(MH+)。
N−(3−(N−(3−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(110mg、0.19mmol)の3mLのDCEおよび200μLのDMF溶液に、アルデヒド(0.77mmol、4.0当量)、次いでテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド(1.16mmol、6.0当量)をゆっくり加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。LC/MSが反応の完了を示した。続いて溶剤を回転蒸発器で減圧下除去した。粗物質をメタノールに溶解した。最終生成物の精製を、溶出液、25mMのNH4OAc水溶液/CANを使用し、分取分取逆相HPLCにより行った。Waters SunFire
Prep C18、OCD5□M、30×70mmカラムが取り付けられたWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用し、25mMの水中酢酸アンモニウム/アセトニトリルの二元溶媒システムで5〜100%勾配を走らせ、精製を行った。
小1ドラムバイアルに、3−(N−(3−(2−クロロ−5−メトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)安息香酸(61mg、.13mmol、1.1当量)を加えた。酸を1mLのDMAに溶解し、DIPEA(42uL、.24mMol、2当量)を該溶液に加えた。アミン試薬(.12MのDMA溶液1mL)を攪拌しながら溶液に加え、次いでHATU(64mg、.17mMol、1.4当量)を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。LCMS分析により完了が示された時、2mLのメタノールを溶液に加えた。分取逆相HPLCを使用して、目的生成物を粗反応溶液から直接単離した。Waters SunFire Prep C18、OCD5μM、30×70mmカラムが取り付けられたWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用し、25mMの水中酢酸アンモニウム/アセトニトリルの二元溶媒システムで5〜100%勾配を走らせ、精製を行った。
手順8で述べた一般的ライブラリー手順を使用して、tert−ブチルカルバマートとして保護された第二アミン基を含む数多くのアミン類を導入した。HPLC精製後後続の脱保護を行い、マスクされていないこの第二アミン基とした。小さな1ドラムバイアルに、3−(N−(3−(2−クロロ−5−メトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)安息香酸(61mg、.13mmol、1.1当量)を加えた。この酸を1mLのDMAに溶解し、DIPEA(42uL、.24mmol、2当量)を該溶液に加えた。モノ−Boc−保護ジアミン試薬(.12MのDMA溶液1mL、1当量)を該溶液に攪拌しながら加え、次いでHATU(64mg、.17mmol、1.4当量)を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。LCMS分析が完了を示した時、2mLのメタノールを該溶液に加えた。分取逆相HPLCを使用して、目的生成物を粗反応溶液から直接単離した。Waters SunFire Prep C18、OCD5μM、30×70mmカラムが取り付けられたWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用し、25mMの水中酢酸アンモニウム/アセトニトリルの二元溶媒システムで5〜100%勾配を走らせ、精製を行った。生成物フラクションを合わせ、回転蒸発器によって減圧した濃縮乾固した。4NのHClのジオキサン(2mL)溶液を加えた。次いで該溶液を、出発物質が検出されなくなるまで室温で攪拌した。脱保護生成物が溶液からHCl塩として析出し、これをろ過により集め、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。
3−(N−(3−(2−クロロ−5−メトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)−N−((1−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ベンズアミド
測定した量の3−(N−(3−(2−クロロ−5−メトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ベンズアミド(299mg、.51mmol、1当量)を、2.3mLのDMAに溶解した。ギ酸(388ul、10.28mmol、20当量)を攪拌しながら該溶液に加え、次いでホルムアルデヒド(508ulの37%水溶液)を加えた。次いで反応系を室温で一晩攪拌した。反応混合物のアリコートのLCMSによる分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。反応系をメタノール(2mL)で希釈した。分取逆相HPLCを使用し、目的生成物を粗反応混合物から直接単離した。Waters SunFire Prep
C18、OCD5□M、30×70mmカラムが取り付けられたWaters Fractionlynx分取逆相HPLCを使用し、25mMの水中酢酸アンモニウム/アセトニトリルの二元溶媒システムで5〜100%勾配を走らせ、精製を行った。1H NMR(400MHz、d6−DMSO):9.44(s、1H)、8.94(s、1H)、8.79(t、1H)、8.57(s、1H)、8.27(d、1H)、7.90(d、1H)7.54(t、1H)、7.46(d、1H)、7.39(d、1H)、7.33(d、1H)、7.18(m、2H)、6.60(dd、1H)、3.82(s、3H)、3.59(m、2H)、3.00(s、1H)、2.90(s、3H)、1.62(m、7H);MS(EI)for C29H31ClN6O4S:595(MH+)。
3−(N−(3−(2−クロロ−5−メトキシフェニルアミノ)キノキサリン−2−イル)スルファモイル)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)ベンズアミド 標題化合物を前記実施例に従って製造した。1H NMR(400MHz、d6−DMSO):9.43(s、1H)、8.93(s、1H)、8.59(s、1H)、8.24(d、1H)、7.87(d、1H)、7.47(m、2H)、7.40(d、1H)、7.33(d、1H)、7.19(m、2H)、6.60(dd、1H)、4.21(s、1H)、3.82(s、1H)、2.76(s、1H)、2.50(m、7H)、1.91(m、2H)、1.63(m、2H);MS(EI)for C28H29ClN6O4S:581(MH+)。
本発明の化合物に関し、前記セクションIIで記載したアッセイで試験した場合のPI3Kへの結合能力を実証した。他の実施形態では、セクションIIおよびセクションIIIの化合物は、たとえば、約50μM以下、20μM以下、10μM以下、5μM以下、2.5μM以下または1μM以下の結合親和性を持つPI3Kに結合する。有利な実施形態では、結合化合物のIC50は、約0.5μM以下、約0.3μM以下、約0.1μM以下、約0.08μM以下、約0.06μM以下、約0.05μM以下、約0.04μM以下、0.03μM以下、他の実施形態では、約0.03μM以下である。
生物学的モデル
数種の生物学的モデルを使用して、腫瘍細胞増殖の阻害における、式I、Ia、Ic、Id、II、III、IVまたはVのMEK化合物を、式VI、VIa、VIbまたはVIIのPI3K化合物または式VIII、VIIIa、VIIIbまたはIXのPI3K化合物とを組合わせたときの有効性を試験した。要約すると、A2058あるいはWM−266メラノーマ細胞系(ATCC)を、無胸腺ヌードマウス(Jackson Laboratories)の側腹部後ろに皮内移植した。両細胞系とも、B−RAF V600E突然変異体を含み(Solitら、Nature439:358−362ページ、February2006)、PTEN遺伝子は欠損させられている。異種移植片を成長させ、10日で分裂した。10日目から始めて、マウスを、ビヒクル対照で、あるいはセクションIから選択された化合物(式I、Ia、Ic、Id、II、III、IVまたはVのMEK阻害剤)単独で、またはセクションIIから選択された化合物(式VI、VIa、VIbまたはVIIのPI3K阻害剤)またはセクションIIIから選択された化合物(式VIII、VIIIa、VIIIbまたはIXのPI3K阻害剤)と組合わせて毎日処置した。異種移植片をさらに15日間成長させ、次いで腫瘍の重さを測定した。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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