CN102665719A - 组合 - Google Patents
组合 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102665719A CN102665719A CN2010800538226A CN201080053822A CN102665719A CN 102665719 A CN102665719 A CN 102665719A CN 2010800538226 A CN2010800538226 A CN 2010800538226A CN 201080053822 A CN201080053822 A CN 201080053822A CN 102665719 A CN102665719 A CN 102665719A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- administration
- cancer
- fluoro
- solvate
- officinal salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 57
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 51
- -1 2-fluoro-4-iodophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 30
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 88
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 42
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 32
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 30
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 15
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 15
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 11
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 10
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 claims description 3
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 claims description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 claims 8
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 claims 8
- LGDFHDKSYGVKDC-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyquinoline-5-sulfonic acid Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LGDFHDKSYGVKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-butanol Chemical class CC(C)C(C)O MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 11
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 229940116355 PI3 kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N omipalisib Chemical compound COC1=NC=C(C=2C=C3C(C=4C=NN=CC=4)=CC=NC3=CC=2)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1F CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 143
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 87
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 17
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 17
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 17
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 17
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 17
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 238000011160 research Methods 0.000 description 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 12
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 11
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 11
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 11
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 10
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 10
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 7
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 7
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 7
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 6
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 6
- 208000008770 Multiple Hamartoma Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 5
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 4
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 4
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 4
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 4
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 4
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000012609 Cowden disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001120056 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 3
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 3
- 102100026169 Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 3
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000007815 Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 201000002847 Cowden syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 101150054472 HER2 gene Proteins 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 102100030264 Pleckstrin Human genes 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 2
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 2
- 108010026735 platelet protein P47 Proteins 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 2
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037263 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100297057 Arabidopsis thaliana PERK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDPMIBMNNGCWTF-UHFFFAOYSA-N C(CCC)O.CC1(CC(C(=O)O)=CC=C1)C(=O)O Chemical class C(CCC)O.CC1(CC(C(=O)O)=CC=C1)C(=O)O KDPMIBMNNGCWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026870 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000019025 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010031425 Casein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005403 Casein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011068 Cdc42 Human genes 0.000 description 1
- 102000005483 Cell Cycle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010031896 Cell Cycle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000002966 Giant Cell Tumor of Bone Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101001117146 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000022010 Lhermitte-Duclos disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108700027649 Mitogen-Activated Protein Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100024192 Mitogen-activated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033755 Neutrophilic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 1
- 101150063858 Pik3ca gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000057361 Pseudogenes Human genes 0.000 description 1
- 108091008109 Pseudogenes Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- KCXIOTDBBVYIOH-UHFFFAOYSA-N acetamide;methylsulfinylmethane Chemical compound CC(N)=O.CS(C)=O KCXIOTDBBVYIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000003705 background correction Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011143 bone giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010025267 calcium-dependent protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 201000011529 cardiovascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 108010051348 cdc42 GTP-Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000004715 cellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010903 chronic neutrophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000000205 computational method Methods 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 230000009133 cooperative interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001221 nontumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 108010062302 rac1 GTP Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及治疗哺乳动物中癌症的方法，以及涉及用于这种治疗的药物组合。具体地，该方法涉及包括MEK抑制剂：N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和PI3激酶抑制剂：2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐的新组合，包括该组合的药物组合物，以及使用该组合治疗癌症的方法。
Description
技术领域
本发明涉及治疗哺乳动物中癌症的方法，以及涉及用于这种治疗的组合。具体地，该方法涉及包括MEK抑制剂：N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺、或其可药用盐或溶剂化物，以及PI3K抑制剂：2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺、或其可药用盐的新的组合，含有该组合的药物组合物，以及在治疗癌症中使用该组合的方法。
发明背景
对过度增殖疾病包括癌症的有效治疗一直是肿瘤学领域的目标。一般而言，癌症由控制细胞分裂、分化和凋亡细胞死亡的正常过程中的反常而产生。凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和各种疾病的发病机制中起重要作用，所述疾病如变性神经元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌症。一种最常见的涉及激酶调节凋亡的研究途径是从细胞表面生长因子受体向细胞核的细胞信号传导(Crews and Erikson,Cell,74:215-17,1993)。
酶的一个重要的大家族是蛋白激酶家族。目前，存在约500种不同的已知的蛋白激酶。蛋白激酶起到催化不同的蛋白质中氨基酸侧链磷酸化的作用，其是通过向所述氨基酸侧链转移ATP-Mg2+复合物的γ-磷酸盐来进行催化。这些酶控制细胞内部中的大量的信号处理，从而通过蛋白质中的丝氨酸、苏氨酸以及酪氨酸残基的羟基的反向磷酸化控制细胞功能、生长、分化以及破坏(凋亡)。已有研究证明蛋白激酶是多种细胞功能的关键调节剂，所述细胞功能包括信号转导、转录调节、细胞运动、以及细胞分裂。也已经显示一些致癌基因编码蛋白激酶，表明激酶在肿瘤生成过程中起重要作用。这些过程是高度调节的，通常通过复杂的互相结合的途径来调节，其中每个激酶本身可能受到一种或多种激酶调节。因此，异常的或不适当的蛋白激酶活性可能会导致与此类异常激酶活性相关的疾病状态的增加，所述疾病包括良性和恶性的增殖性病症，以及由免疫和神经系统不适当激活导致的疾病。由于它们的生理学关联性、多样性以及普遍性，蛋白激酶已经变成了最为重要的和在生物化学和医学研究中得到广泛研究的一类酶。
酶的蛋白激酶家族通常被分成两个主要的亚族：蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，基于它们磷酸化氨基酸残基来分类。蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(PSTK)包括环AMP-和环GMP-依赖性蛋白激酶、钙和磷脂依赖性蛋白激酶、钙-和钙调蛋白依赖性蛋白激酶、酪蛋白激酶、细胞分裂周期蛋白激酶等。这些激酶通常是细胞质的或与细胞的颗粒部分关联，可能是通过锚定蛋白。异常的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性涉及或有可能涉及大量病理学问题，例如类风湿性关节炎、银屑病、感染性休克、骨丢失、多种癌症以及其它增殖性疾病。因此，丝氨酸/苏氨酸激酶和它们是其中的一部分的信号转导途径是药物设计的重要靶标。酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸残基。在细胞调节中，酪氨酸激酶起到相当重要的作用。这些激酶包括分子(诸如生长因子以及激素)的一些受体，包括表皮生长因子受体、胰岛素受体、血小板衍生的生长因子受体等。研究已经显示多种酪氨酸激酶是跨膜蛋白质，并且它们的受体域位于细胞外部以及它们的激酶域在内部。还在进行大量的工作以识别酪氨酸激酶的调节因子(modulator)。
促细胞分裂剂-活化的蛋白质激酶(MAPK)/细胞外信号调节(ERK)激酶(下文称为MEK)已知与大量细胞过程的调节相关。Raf家族(B-Raf，C-Raf等)激活MEK家族(MEK-1,MEK-2等)和MEK家族激活ERK家族(ERK-1和ERK-2)。广泛来说，RAF/MEK/ERK途径的信号传导活化控制mRNA转移。这包括与细胞周期相关的基因。因此，该途径的过度活化会引起不受控制的细胞增殖。由于ERK过度活化造成的RAF/MEK/ERK途径的反常在所有的人恶性肿瘤的约30%中被发现(Allen,LF,et al.Semin.Oncol.2003.30(5Suppl 16):105-16)。在所有癌症中的15%中，可通过PI3K/AKT和RAF/MEK/ERK两者传递信号的RAS具有突变的癌基因蛋白质(Davies,H.etal.Nature.2002.417:949-54)。同样地，活化的BRAF突变已经在特定的肿瘤类型(例如黑素瘤)被高频率鉴定出来(Davies,H.et al.Nature.2002.417:949-54)。尽管在人癌症中不经常出现MEK本身的活化性突变，但是MEK由于其在ERK途径中的重要作用而被认为是治疗人癌症的重要药物靶标。此外，MEK抑制活性有效地诱导了ERK1/2活性的抑制和细胞增殖的抑制(The Journal of Biological Chemistry,vol.276,No.4,pp.2686-2692,2001)，期望该化合物显示出对由不期望的细胞增殖如肿瘤发生和/或癌症引起的疾病的作用。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径在人癌症中是一种最常见的活化途径。对该途径在肿瘤发生和肿瘤进展中的功能和重要性已经由很好的了解(Samuels& Ericson.Curr.Opp in Oncology,2006.18:77-82)。PI3K-AKT信号转导可能是细胞存活、增殖和代谢的非常重要的调节剂。这包括雷帕霉素哺乳动物靶标(mTOR)的激活，其是PI3K蛋白质家族成员以及细胞生长和翻译的直接调节剂。因此，肿瘤中PI3K/AKT/mTOR信号传导的失调有助于显示大量的恶性肿瘤标志的细胞表型，其包括不受限的繁殖潜能和避免凋亡(Hanahan &Weinberg,Cell.2000.100:57-70)。
PI3K家族由15个蛋白质构成，这15个蛋白质具有序列同源性，特别是在激酶结构域内；然而；它们具有不同的底物特异性以及调节模式(Vivanco& Sawyers.Nat.Rev.Cancer,2002.2:489-501)。含I类PI3-激酶磷酸化的肌醇的脂质，已知为在3位为磷脂酰肌醇(PtdIns)。通过这些激酶将I类家族成员的一级底物，PtdIns-4,5-P2(PIP2)，转化为PtdIns-3,4,5-P3(PIP3)。PIP3是重要的第二信使，其将含有普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性结构域的蛋白质募集至细胞膜，它们在此处被活化。这些蛋白中研究最多的是促进细胞存活、生长和增殖的AKT。基于激活，AKT移动到细胞质和细胞核，并在此其磷酸化大量底物，包括mTOR(TORC1)。除了AKT，PI3K激活其它途径，其它途径涉及致癌作用诸如PDK1、CDC42和RAC1(Samuels & Ericson.Curr.Opp in Oncology,2006.18:77-82)。
在对人类肿瘤的研究中，可以通过不同的机理出现PI3K/AKT/mTOR信号转导途径的激活。该途径的基因失调是常见的并且以多种方式出现(在Samuels & Ericson.Curr.Opp in Oncology,2006.18:77-82中综述)。PIK3CA基因(编码PI3K的p110α催化亚基)的激活突变在大量人类肿瘤中出现，所述肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和结肠直肠癌。激活该基因的DNA扩增在一些不同的肿瘤类型中出现的频率较低。在PI3K的p85α调节亚基(PIK3R1)上的突变，认为其会中断PIK3R1和PIK3CA之间的C2-iSH2相互作用，出现在卵巢癌、恶性胶质瘤以及结肠直肠癌中。肿瘤抑制剂PTEN通常被突变、缺失或后生沉默(epigenetically silenced)，该肿瘤抑制剂使PIP3去磷酸化从而产生PIP2，由此其作为PI3K途径的抑制剂。最终，可以通过DNA扩增或AKT的突变来在遗传学上从PI3K的下游激活该途径；但是这些基因事件在人类癌肿中出现的频率很低。已知抑制PI3K同种型，尤其是PI3Kα对于治疗癌症是有用的(参见例如WO 05/121142、WO 08/144463、WO 08/144464、WO 07/136940)。
发明内容
本发明的一个实施方案提供了一种组合，其含有：
(i)结构(I)的化合物：
N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺(下文称为化合物A)或其可药用盐；以及
(ii)结构(II)的化合物：
2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺(以下称为化合物B)或其可药用盐。
本发明的一个实施方案提供治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该人体内给药治疗有效量的化合物A，或其可药用盐或溶剂化物(适当地为其二甲基亚砜溶剂化物)和化合物B，或其可药用盐的组合。
本发明的一个实施方案提供治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该人体内给药治疗有效量的化合物A，或其可药用盐或溶剂化物(适当地为其二甲基亚砜溶剂化物)，和化合物B，或其可药用盐的组合，
其中所述组合在规定的期间内给药，和
其中所述组合给药一段持续时间。
本发明的一个实施方案提供治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该人体内给药治疗有效量化合物A，或其可药用盐或溶剂化物(适当地为其二甲基亚砜溶剂化物)，和化合物B，或其可药用盐的组合，
其中，顺序给药化合物A和B。
发明详述
本发明涉及显示抗增殖活性的组合。适当地，该方法涉及通过共同给药下列化合物治疗癌症的方法：N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺(化合物A)或其可药用盐或溶剂化物，适当地为其二甲基亚砜溶剂化物，该化合物由结构I表示：
和2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺(化合物B)或其可药用盐；该化合物由下述结构表示：
在国际申请PCT/JP2005/011082号(国际申请日2005年6月10日；国际公开WO 2005/121142号，国际公开日2005年12月22日)中公开并要求保护化合物A(也称为N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺)及其可药用盐和溶剂化物，它们特别在癌症治疗中用作MEK活性的抑制剂，该文献的全文公开在此引入作为参考，化合物A为实施例4-1的化合物。化合物A可以根据国际申请PCT/JP2005/011082号中的说明制备。化合物A可以根据美国专利公开US 2006/0014768号(2006年1月19日公开)中的说明制备，该文献全文公开在此引入作为参考。
合适地，化合物A呈二甲基亚砜溶剂化物的形式。适当地，化合物A呈钠盐的形式。适当地，化合物A呈选自以下的溶剂化物形式：水合物，乙酸、乙醇、硝基甲烷、氯苯、1-戊醇、异丙醇、乙二醇和3-甲基-1-丁醇溶剂化物。本领域技术人员可以根据国际申请PCT/JP2005/011082号或美国专利公开US 2006/0014768号中的说明制备这些溶剂化物和盐形式。
在国际申请PCT/US2008/063819号(国际申请日2008年5月16日；国际公开号WO 2008/144463，以及国际公开日2008年11月27日)中公开并要求保护化合物B及其可药用盐，它们特别在癌症治疗中用作PI3K活性的抑制剂，该文献的全文公开在此引入作为参考，化合物B为实施例345的化合物。化合物B可以根据在国际申请PCT/US2008/063819号中的说明制备。
适当地，化合物B为游离碱的形式。
本发明的化合物可以形成溶剂化物，其可以理解为由溶质(在本发明中，化合物A或其盐和/或化合物B或其盐)和溶剂形成的各种化学计量的复合物。用于本发明目的的这些溶剂可以不干扰溶质的生物学活性。合适溶剂的实例包括但不限于：水、甲醇、二甲基亚砜、乙醇和乙酸。适当地，所使用的溶剂为可药用的溶剂。合适的可药用溶剂的实例包括但不限于：水、二甲基亚砜、乙醇和乙酸。适当地，所用的溶剂为水。
本领域技术人员可以容易地制备本发明化合物的可药用盐。
如本文所使用的，术语“治疗”及其相关表述表示治疗性治疗。当涉及具体的病症时，治疗表示：(1)改善或预防该病症的一个或多个生物学表现的状况，(2)干扰(a)引起或响应于该病症的生物学级联中的一个或多个点，或(b)该病症的一个或多个生物学表现，(3)减轻与该病症或其治疗相关联的一个或多个症状、作用或副作用，或者(4)减缓该病症的进展，或者减缓该病症的一个或多个生物学表现。由此，也包括了预防性治疗。本领域技术人员将会理解“预防”不是绝对的术语。在医学中，将“预防”理解为预防性给药以基本上减少病症或其生物学表现的可能性或严重性，或者以延缓这种病症或其生物学表现的开始。例如，当受治疗者被认为处于患癌症的高风险时，例如当受治疗者具有强大的癌症家族史时或者当受治疗者已经暴露于致癌物时，预防性治疗是合适的。
术语“周期性地给药”或其变形表示以在休药期(drug holiday)不向所述人给药。休药期(有时也称为药物假期(drug vacation)、药物疗法假期、结构性间断治疗(structured treatment interruption)或策略性间断治疗(strategictreatment interruption))是指病人停止进行药物疗法一段时间；无论从数天到数个月。
如本文所使用的，术语“有效量”表示产生研究者或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或药学响应的药物或药用制剂的量。此外，术语“治疗有效量”表示，与没有接受该量的相应受治疗者相比，引起疾病、病症或副作用的改进治疗、治愈、预防或减轻的量，或者引起疾病或病症的进展的速率降低的量。该术语还包括在其范围内有效地增强正常生理功能的量。
如本文所使用的，术语“组合”及其相关表述表示同时给药或者以任何分开的顺序给药治疗有效量的化合物A或其可药用盐或溶剂化物和化合物B或其可药用盐。优选地，如果给药不是同时的，那么所述化合物以紧密相邻的时间给药。此外，化合物是否以相同的剂型给药是无关紧要的，例如一个化合物可以局部给药，另一个化合物可以口服给药。适当地，这两个化合物均口服给药。
如本文所使用的，术语“组合试剂盒”，表示用于给药根据本发明的化合物A或其可药用盐或溶剂化物和化合物B或其可药用盐的一种或多种药物组合物。当该两种化合物同时给药时，所述组合试剂盒可以含有在单个药物组合物如片剂或在分开的药物组合物中的化合物A或其可药用盐或溶剂化物和化合物B或其可药用盐。当不同时给药所述化合物时，所述组合试剂盒将含有在分开的药物组合物中的化合物A或其可药用盐或溶剂化物和化合物B或其可药用盐。该组合试剂盒可以包括在分开的药物组合物中，在单个包装中或在分开包装中的分开药物组合物中的化合物A或其可药用盐或溶剂化物和化合物B或其可药用盐。
在一个方面中提供了包含下列成分的组合试剂盒：
化合物A或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用载体；和
化合物B或其可药用盐，以及可药用载体。
在本发明的一个实施方案中，该组合试剂盒包含下列成分：
化合物A或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用载体；和
化合物B或其可药用盐，以及可药用载体，
其中所述成分以适于顺序、分开和/或同时给药的形式提供。
在一个实施方案中，该组合试剂盒包含：
第一容器，其包含化合物A或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用载体；和
第二容器，其包含化合物B或其可药用盐，以及可药用载体，和用于容纳所述第一容器和第二容器的容器装置。
所述“组合试剂盒”还可以提供说明书，如剂量和给药说明书。这些剂量和给药说明书可以为向医师提供的资料(kind)，例如药物产品标签，或者它们可以为由医师提供的资料，如向患者提供的说明书。
如本文所使用的，术语“三阴性”乳腺癌指的是不表达雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)或Her2/neu基因的任何乳腺癌。该亚型乳腺癌在临床上的特征为需要更积极的治疗且对标准的治疗有更小的敏感性，并且全部患者伴随较差的预后。在年轻妇女、具有BRCA1突变的妇女和那些属于非洲裔美国人和西班牙族裔的妇女以及那些最近分娩的妇女更经常诊断出该乳腺癌。
基底细胞样乳腺肿瘤是一种具有短复发时间的侵袭性的乳腺癌的亚型。绝经前的非洲裔美国妇女具有比平均风险更高的发展为基底细胞样乳腺肿瘤的风险，其通常为对雌激素、孕酮和HER2受体三阴性的乳腺肿瘤。基底细胞样乳腺肿瘤可能是高等级的，并且在后期可诊断出来，需要更强有效的化疗方案。
如本文所使用的术语“化合物A2”表示---化合物A或其可药用盐或溶剂化物---。
如本文所使用的术语“化合物B2”表示---化合物B或其可药用盐---。
适当地，本发明的组合“在规定的期间内”给药。
如本文所使用的术语“规定的期间(specified period)”及其类似表达，表示给药化合物A2和化合物B2中的一个以及给药化合物A2和化合物B2中的另一个之间的时间间隔。除非另有说明，规定的期间可以包括同时给药。除非另有说明，规定的期间是指在一天内给药化合物A2和化合物B2。
适当地，如果在“规定的期间”内给药所述化合物而不同时给药，它们均可以在彼此相隔约24小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约24小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约12小时内给药–在该情况中，所述规定的期间将为约12小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约11小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约11小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约10小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约10小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约9小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约9小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约8小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约8小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约7小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约7小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约6小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约6小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约5小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约5小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约4小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约4小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约3小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约3小时；适当地，它们可以在彼此相隔约2小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约2小时；适当地，它们均可以在彼此相隔约1小时内给药-在该情况中，所述规定的期间将为约1小时。如本文所使用的，化合物A2和化合物B2的给药相隔小于约45分钟被认为是同时给药。
适当地，当本发明的组合给药一段“规定的期间”时，各化合物共同给药一段“持续时间”。
如本文所使用的术语“持续时间”及其类似表述，表示给药本发明的两个化合物指定数目的连续天数。除非另有说明，连续的天数没有必要在治疗开始时开始，也没有必要在治疗结束时终止，仅要求发生在治疗过程中的一些点。
关于“规定的期间”给药：
适当地，两个化合物在规定的期间内给药至少一天-在该情况中，所述持续时间为至少一天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天-在该情况中，所述持续时间为至少3天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天-在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续7天-在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续14天-在该情况中，所述持续时间为至少14天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续30天-在该情况中，所述持续时间为至少30天。
适当地，如果所述化合物不在“规定的期间(during a specifiled period)”给药，那么它们就顺序给药。如本文所使用的术语“顺序给药”及其相关表述，表示一天一次给药化合物A2和化合物B2中的一个连续两天或更多天，接着一天一次给药化合物A2和化合物B2中的另一个连续两天或更多天。同样地，本发明还包括在顺序给药化合物A2和化合物B2中的一个以及给药化合物A2和化合物B2中的另一个之间所使用的休药期。如本文所使用的，休药期为在顺序给药化合物A2和化合物B2中的一个之后和在给药化合物A2和化合物B2中的另一个之前不给药化合物A2也不给药化合物B2的一段天数。休药期为选自以下的一段天数：1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天。
关于顺序给药(sequential administration)：
适当地，给药化合物A2和化合物B2中的一个连续2~30天，接着任选的休药期，接着给药化合物A2和化合物B2中的另一个连续2~30天。适当地，给药化合物A2和化合物B2中的一个连续2~21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A2和化合物B2中的另一个连续2~21天。适当地，给药化合物A2和化合物B2中的一个连续2~14天，接着1~14天的休药期，接着给药化合物A2和化合物B2中的另一个连续2~14天。适当地，给药化合物A2和化合物B2中的一个连续3~7天，接着3~10天的休药期，接着给药化合物A2和化合物B2中的另一个连续3~7天。
适当地，化合物B2首先连续给药，接着任选的休药期，接着给药化合物A2。适当地，给药化合物B2连续3~21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A2连续3~21天。适当地，给药化合物B2连续3~21天，接着1~14天的休药期，接着给药化合物A2连续3~21天。适当地，给药化合物B2连续3~21天，接着3~14天的休药期，接着给药化合物A2连续3~21天。适当地，给药化合物B2连续21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A2连续14天。适当地，给药化合物B2连续14天，接着1~14天的休药期，接着给药化合物A2连续14天。适当地，给药化合物B2连续7天，接着3~10天的休药期，接着给药化合物A2连续7天。适当地，给药化合物B2连续3天，接着3~14天的休药期，接着给药化合物A2连续7天。适当地，给药化合物B2连续3天，接着3~10天的休药期，接着给药化合物A2连续3天。
应当理解，“规定的期间”给药和“顺序”给药可以接着重复给药(dosing)或者可以接着交替给药方案，休药期可以在重复给药或交替给药方案之前。
适当地，作为本发明组合的一部分的化合物A2的给药量为选自约0.125mg至约10mg的量；适当地，所述量选自约0.25mg至约9mg；适当地，所述量选自约0.25mg至约8mg；适当地，所述量选自约0.5mg至约8mg；适当地，所述量选自约0.5mg至约7mg；适当地，所述量选自约1mg至约7mg；适当地，所述量为约5mg。因此，作为本发明组合的一部分的化合物A2的给药量为选自约0.125mg至约10mg的量。例如，作为本发明组合的一部分的化合物A2的给药量可以为0.125mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg。
适当地，作为本发明组合的一部分的化合物B2的给药量选自约0.25mg~约75mg；适当地，所述量选自约0.5mg~约50mg；适当地，所述量选自约1mg~约25mg；适当地，所述量选自约2mg~约20mg；适当地，所述量选自约4mg~约16mg；适当地，所述量选自约6mg~约12mg；适当地，所述量为约10mg。因此，作为本发明组合的一部分的化合物B2的给药量选自约0.5mg~约50mg。例如，作为本发明组合的一部分的化合物B2的给药量可以为0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、20mg、21mg、22mg、23mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。
如本文所使用的，针对化合物A2和化合物B2详细说明的所有量均为每剂量给药游离的或未成盐的和未溶剂化的化合物的量。
本发明的方法还可以与其他治疗癌症的治疗方法一起使用。
尽管对于治疗应用而言，治疗有效量的本发明的组合可以作为粗化学品(raw chemical)给药，但是优选该组合以一种或多种药物组合物存在。因此，本发明还提供药物组合物，其包括化合物A2和/或化合物B2以及一种或多种可药用载体。本发明的组合如上文所述。所述载体(一种或多种)在以下方面必须是可接受的：与制剂中其他成分相容、能够形成药用制剂以及对其接受者无害。根据本发明的其他方面，还提供了制备药物制剂的方法，该方法包括混合化合物A2和/或化合物B2与一种或多种可药用载体。如上文所示，所用药物组合中的这些要素可以存在于分开的药物组合物中，或者一起配制成一种药物制剂。
药物制剂可以存在于含有预定量的活性成分/单位剂量的单位剂型中。如本领域技术人员所已知的，活性成分的量/剂量取决于所治疗的病症、给药途径和患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量为那些含有每日剂量或亚剂量或其合适部分的活性成分的单位剂量。此外，这些药物制剂可以通过药物领域公知的任何方法制备。
化合物A2和化合物B2可以通过任何适合的途径给药。合适的途径包括经口、经直肠、经鼻、局部(包括含服(buccal)和舌下)、经阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)。可以理解优选途径可随着例如该组合的受治疗者的病症和所治疗的癌症而变化。还可以理解各个化合物可以通过相同或不同的途径给药，化合物A2和化合物B2可以一起配制成药物组合物/制剂。
将本发明的化合物或组合混合成方便的剂型，如胶囊、片剂或可注射制剂。可以使用固体或液体药用载体。固体载体包括：淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似地，载体可以包括延时释放材料，如单独的或与蜡混合的单甘油硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。固体载体的量变化范围广，但是优选从约25mg~约1g/剂量单位。当使用液体载体时，该制剂合适的为糖浆、酏剂、乳剂、软明胶胶囊剂、无菌可注射液体(如安瓿)或者含水或非含水液体混悬剂的形式。
例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可以与口服的、无毒的可药用载体如乙醇、甘油、水等混合。粉末剂可以通过将所述化合物研磨成合适的细尺寸并与类似粉末化的药用载体(如可食用碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇)混合而制备。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
应当理解，除了上述成分之外，所述制剂还可以含有在本领域中与所关注制剂类型相关的其他试剂，例如那些适于口服给药的试剂可以包括调味剂。
如所说明的，将治疗有效量的本发明组合(化合物A2与化合物B2组合)给药于人。典型地，给药的治疗有效量的本发明化合物将取决于许多因素，包括，例如，受治疗者的年龄和重量、需要治疗的精确病症、该病症的严重程度、制剂的性质和给药途径。最后，治疗有效量依据主治医师的决定。
根据已知的方法测试本发明的组合的功效、有利和协同效应性质。适当地，一般根据以下的联合细胞增殖实验测试本发明的组合的功效、有利和协同效应性质。在96或384-孔板中在适于各细胞类型，且补充了10%FBS和1%青霉素/链霉素的培养基中将细胞铺板，并在37°C、5%CO2培养过夜。使用化合物A2的稀释液(10个稀释液，包括无化合物、从0.150-20μM以3-倍稀释的稀释液，取决于化合物)以格栅方式处理细胞，并用化合物B2(10个稀释液，包括无化合物、从0.250-20μM开始以3-倍稀释的稀释液，取决于化合物)处理，并如上再温育72小时。在一些情况中，以交错方式添加化合物，并且可以将温育时间延长到最高达7天。使用
试剂根据制造商的实验规范测量细胞生长，在PerkinElmer EnVisionTM阅读器上读取信号(设为发光模式，0.5秒一个读数)。如下所述对数据进行分析。
结果表达为t=0时的值的百分比，并且针对化合物浓度作图。t=0时的值归一化为100%，并且表示添加化合物时刻存在的细胞数。各个化合物和/或化合物组合的细胞响应如下确定：使用用于Microsoft Excel软件的IDBSXLfit plug-in对细胞存活力-浓度进行4-或6-参数曲线拟合，并确定50%抑制细胞生长所需要的浓度(gIC50)。背景校正通过减去不含细胞的孔中的值来进行。对于各药物组合，组合指数(Combination Index,CI)、超过最高单药物的量(Excess Over Highest Single Agent，EOHSA)和超过Bliss的量(Excess OverBliss，EOBliss)根据例如记载于Chou and Talalay(1984)Advances in EnzymeRegulation,22,37至55；和Berenbaum,MC(1981)Adv.Cancer Research,35,269-335中的已知方法计算。
由于本发明的组合在上述测定中具有活性，因此它们在癌症治疗中显示出有利的治疗实用性。
适当地，本发明涉及治疗选自下列的癌症或减轻其严重性的方法：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病(Cowdendisease)、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌，
淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病，
恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，
神经母细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
适当地，本发明涉及治疗选自下列的癌症或减轻其严重性的方法：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
适当地，本发明涉及治疗选自下列的癌症或减轻其严重性的方法：卵巢癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
适当地，本发明涉及治疗选自下列的癌症或减轻其严重性的方法：乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌和结肠癌。
适当地，本发明涉及治疗下述癌症或减轻其严重性的方法，所述癌症是确定生物标志的野生型或变异型。
术语“野生型”，如本领域中所理解的，是指在未经修饰的天然种群中存在的多肽或多核苷酸序列。本领域中还应当理解的是，“变异型”包括，分别与野生型多肽或多核苷酸中相应的氨基酸或核酸相比，具有至少一个对氨基酸或核酸的修饰的多肽或多核苷酸序列。在术语变异型中包括单核苷酸多态性(SNP)，其中，与最普遍存在的(野生型)核酸链相比，单个碱基对差异存在于核酸链序列中。
通过已知的方法可以鉴定生物标志的野生型或变异型癌症和PI3K/PTEN野生型或变异型癌症。
V-Ki-ras2 Kirsten大鼠的肉瘤病毒癌基因同源物(也称为KRAS)是在人中由KRAS基因编码的蛋白质。类似于Ras家族的其它成员，KRAS蛋白质是GTPase，并且在许多信号转导途径中为早期的参与者。由于在其C-端存在异戊二烯基，KRAS通常被束缚到细胞膜上。当发生突变时，KRAS为致癌基因。正常的KRAS基因的蛋白质产物在正常的组织信号传导中起重要的作用，并且KRAS基因的突变是许多癌症发展过程中主要的步骤。
N-ras致癌基因是RAS基因家族的一员。将其定位于染色体1上，并且其在HL60原髓细胞白血病细胞系中被激活。附近的基因的顺序如下：cen--CD2--NGFB--NRAS-tel。哺乳动物ras基因家族由harvey和kirsten ras基因(c-Hras1和c-Kras2)，每个基因的非活性的假基因(c-Hras2和c-Kras1)和N-ras基因组成。它们主要的不同仅仅在于C-端40个氨基酸。这些ras基因可以结合GTP/GDP并具有GTPase活性，并且它们的正常功能可作为在正常控制细胞生长中所涉及的G-样调节蛋白。改变氨基酸残基12、13或61的突变激活N-ras的潜能以转化培养的细胞，并且在各种人肿瘤中涉及该突变。N-ras基因确定了2Kb和4.3Kb的两个主要转录物。这两个转录物的区别在于通过2Kb转录物的终止位点进行简单的延伸。N-ras基因由七个外显子(-I、I、II、III、IV、V、VI)组成。较小的2Kb转录物包含Via外显子，并且较大的4.3Kb转录物包含VIb外显子(其只是Via外显子的更长的形式)。这两个转录物编码同种蛋白，这是因为它们仅仅是在3'端非翻译区不同。较短的2Kb转录物的序列是现存的。4.3Kb转录序列不可得。
野生型或变异型的Ras/Raf或PI3K/PTEN肿瘤细胞可以通过DNA扩增和测序技术、DNA和RNA检测技术(分别包括但不限于Northern印迹和Southern印迹)和/或各种生物芯片和阵列技术鉴定。其可包括细胞遗传学异常和转录丰度。野生型和变异型多肽可以通过多种技术包括但不限于免疫诊断学技术如ELISA、Western印迹、免疫细胞化学进行检测。
本发明提供了一种包含N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐的组合。
本发明还提供了一种包含N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐的组合，其用于治疗。
本发明还提供了一种包含N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐的组合，其用于治疗癌症。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐的组合。
本发明还提供了一种组合试剂盒，其包含N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐。
本发明还提供了一种包含N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐的组合在制备药物中的用途。
本发明还提供了一种包含N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
本发明还提供了治疗癌症的方法，其包括向需要的受治疗者给药N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐的组合。
本发明还提供了治疗癌症的方法，其包括向需要的受治疗者给药N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐的组合，其中N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物的量选自约0.5mg至约3mg的量，并且2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物的量选自约0.5mg至约3mg的量。
下面的实施例仅用于解释本发明，不以任何方式限制本发明的范围。
实验说明
MEK抑制剂的制备
适合用于本发明组合的MEK抑制剂，特别是
N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜
可根据国际专利公布WO2005/121142号制备。
适合用于本发明组合的PI3K抑制剂，特别是
2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺
可根据国际专利公布WO08/144463号(实施例345)制备。
实验部分中所述的化合物A指的是N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺的二甲基亚砜溶剂化物。
由化合物A、化合物B以及它们的组合诱导的在肿瘤细胞系中的体外细胞生长抑制和细胞凋亡
研究#1.结肠、肺和胰腺癌细胞系
实验准备
利用来自人结肠癌(n=26)、肺癌(n=14)和胰腺癌(n=6)的一组细胞系(表1)进行了化合物A和化合物B的组合药物测试。商购了细胞系[从ATCC(Manassas，VA，美国)或DSMZ(Braunschweig，德国)]，使其在补充有2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠以及10%胎牛血清的RPMI-1640中生长(除了Capan-1和HuP-T4使用20%胎牛血清生长)，且在潮湿的保温箱中在37°C和5%CO2下保持。
实验方案
固定比例药物组合试验
从图1中可以看出固定比例药物组合试验的稀释设计。首先，在100%二甲基亚砜(DMSO)中制备10mM母液形式的测试化合物。接着，利用DMSO稀释该化合物。在96孔微量滴定板中，在行B-E中，利用3倍系列稀释液水平地稀释第一测试化合物(称为化合物A)10个稀释点。在另一个96孔微量滴定板中，在行D-G中，利用3倍系列稀释液水平地稀释第二测试化合物(称为化合物B)10个稀释点。利用来自每个药物滴定板中的等体积来混合两个化合物并加入到细胞培养基中。从而得到在细胞培养基中以1:50稀释的药物。在行B和行C中单独滴加(titrate)了化合物A，而只有化合物B加入(dose)到滴定板的行F和G中。在添加到细胞中之前，在细胞培养基中另外进行了药物的1:10稀释。将药物添加到细胞中从而进一步1:2稀释药物。从药物微量滴定板到细胞的总稀释率为1:1000。化合物B的最终给药浓度为0.008–150.0nM，且化合物A的最终给药浓度为0.013–250.0nM。阳性对照由培养基组成，该培养基含有0.1%的DMSO以及细胞并没有药物。阴性对照由含有0.1%DMSO的培养基组成。
在96孔微量滴定板中利用合适的接种密度来进行检测，该合适的接种密度是根据针对每个细胞系的在先的研究确定的。在给药之后，将细胞系于37°C、5%CO2，在潮湿的气体中温育72小时。利用CellTiter Glo(PromegaCorporation，Madison，WI，美国)试剂根据制造商的实验规范来测量细胞增殖。使用CellTiter Glo溶液处理微量滴定板并利用Molecular DevicesSpectraMax M5(Sunnyvale，CA，美国)光吸收酶标仪(plate reader)分析了RLU(相对光单位)。
数据分析
利用三个独立的量度来分析化合物B和化合物A对于生长抑制的组合效果。
1.超过最高单药物的量(EOHSA)-用于测量药物组合效果的一个标准准则是分析在绝对条件下对于细胞生长抑制的效果。在这种情况下，将药物的组合与更为具有响应性的两个单独治疗(单个药物)进行比较。对于每个组合实验，沿着曲线产生相对于每个剂量单独的最高单个药物的百分比效果。这种“超过最高单药物的量(EOHSA)”的测定是用于评价药物组合的协同效应的标准之一。(Borisy AA Elliott PJ，Hurst NW，Lee MS，Lehar J，Price ER，Serbedzija G.Zimmermann GR，Foley MA，Stockwell BR，Keith CT.Systematicdiscovery of multicomponent therapeutics.Proc Natl Acad Sci U S A.2003 Jun24；100(13):7977-82)
2.Bliss协同效应-通常用于确定组合药物的协同效应的第二个准则是评估超过Bliss独立水平或“相加水平(additivity)”的过量抑制水平(Bliss，C.I，Mexico，DF，The Toxicity of Poisons Applied Jointly.Annals of Applied Biology1939，Vol 26，Issue 3，August 1939)。该模型独立地使用下式设想两个化合物的组合响应：
得分(score)=Ea+Eb-(Ea*Eb)
其中Ea是化合物A的效果(或抑制率)，并且Eb是化合物B的效果。将两个化合物的组合的最终效果与它们通过Bliss预测的相加作用相比，沿着响应曲线得到每个剂量的协同分数。
3.组合指数(CI)-用于评价协同效应的第三个准则是来自Chou和Talalay的组合指数(CI)(Chou TC，Talalay P.Quantitative analysis of dose-effectrelationships:the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.AdvEnzyme Regul.1984；22:27-55)。下列公式是用于以不同作用机理作用的化合物的模型(彼此非排他性公式)。
CI值越低组合可能具有的协同效应越大。CI大于1表示所研究的组合可能是拮抗的。对于25%(IC25)和75%(IC75)的抑制浓度的CI得分还可通过将上式中每个化合物的IC50用各自的抑制浓度代替得到。
将强度百分比值用于Microsoft Excel中的XLfit 205模型中，利用4参数逻辑拟合计算出gIC50值。生长窗的中点(gIC50)处于加入化合物之时(T=0)的细胞数目和用DMSO处理的对照细胞生长72小时之时的细胞数目之间的中点。将响应曲线底部的强度值(Ymin)除以在零点时的细胞数(T0)得到细胞死亡的测定值(Ymin/T0)。Ymin/T0低于1的值表明与更高的值相比该治疗对诱导细胞死亡具有更强的能力。
对于EOHSA和Bliss，协同效应得分必须在实验中的两个技术重复试验中均观察到，从而才可以适当地确定(协同效应、适中的协同效应等)。每个组合实验包含将两个化合物作为单个药物的重复试验，以及该组合的技术重复试验(technical replicate)。
在极低浓度(例如剂量1、剂量2)下，EOHSA和Bliss的协同效应得分变化较大，通常从分析中排除。相反地，在最高浓度(剂量10)(远落在治疗剂量的范围之外)下的协同效应得分通常从分析中排除，因为观察的效果更易于发生偏离目标的事件。
针对EOHSA和Bliss协同效应测量，针对每个剂量沿着响应曲线产生得分。将得分分类为“拮抗效应”(<-10)、“相加效应”(-10~10)、“适中的协同效应”(10~20)或“协同效应”(>20)。取决于解释哪一个模型，这些得分反映超过最高药物的百分比或高于Bliss相加的百分比。
对于组合指数，CI越低，组合可能具有越大的协同效应。得分为0~0.7被认为是协同效应，而得分在0.7~0.9被认为是适中的协同效应。对于组合指数，所有其它得分表示不表示协同效应。
对于组合中有1种化合物未达到25%的抑制浓度的那些细胞系，不能计算CI值，在CI一栏标出的是“NA”。
细胞系突变数据
针对KRAS基因的情况整理突变数据。数据的来源是以癌症数据库体细胞突变目录(Catolog of Somatic Mutations in Cancer database)(COSMIC)的一部分发表的癌症细胞系突变筛选数据(Bamford S.et al.Br.J.Cancer.2004.91:355-58)。为了确保用于增殖试验的细胞系的鉴定与COSMIC数据库中的相符，对在敏感性筛选中的那些细胞系和COSMIC中的那些细胞系进行了基因型的比较。具体地，如下进行：
1.使用Affymetrix 500K‘SNP Chip’(Affymetrix，Inc.，Sunnyvale，CA)以及RLMM算法(Rabbee & Speed，Bioinformatics，2006.22:7-12)计算每个细胞系的基因型。
2.鉴定每个细胞系与对于具有COSMIC中的突变分布的每个细胞系那些预先计算的基因型的基因匹配。
3.基于基因型匹配来对于每个细胞系确定突变状态。
结果
对于利用PI3K抑制剂化合物B和MEK抑制剂化合物A的组合处理的每个细胞系，进行了协同效应程度的复杂分类。当至少一个量度被评分为协同效应时，认为细胞系具有协同效应。对于结肠细胞系、胰腺细胞系和肺细胞系的协同效应数据示于表1-4中。对于胰腺细胞系计算结果的数据可见于附件A表7-9。
表1.在组合研究中使用的一组胰腺、结肠和肺癌细胞系的得分
表1关键词
细胞系=细胞系名称
器官位置=细胞的来源器官
诊断/组织学=组织的病理学诊断
KRAS=突变状态;WT=野生型
表2.对于每个结肠癌细胞系的基本测量和协同效应信息
表2-7关键词
细胞系=得自肿瘤的细胞系
gIC50=引起50%生长抑制所需的化合物的浓度(nM)
Ymin=在化合物B存在下最小细胞生长(相对于DMSO对照)，以T=0(化合物B添加时的细胞数量)的百分比的形式表示。负数表示相对于T=0时细胞的净损失(net loss)。
Ymin/T0=Ymin值除以T0值，其中Ymin来自浓度响应曲线，且T0值表示在化合物添加时的细胞的数量(CTG测量)。
EOHSA=超过最高单药物的量的确定
BLISS=Bliss协同效应的确定
Comb Index=组合指数得分
表3.对于每个肺癌细胞系的基本测量和协同效应信息
表4.对于每个胰腺癌细胞系的基本测量和协同效应信息
研究#2.用于雌激素受体分析的乳腺癌细胞系
实验准备
利用来自人乳腺癌(n=10)的一组细胞系(表1)进行了MEK抑制剂(化合物A)和PI3K抑制剂(化合物B)的组合药物测试。商购了细胞系[从ATCC(Manassas，VA，美国)或DSMZ(Braunschweig，德国)]，使其在补充有2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠以及10%胎牛血清的RPMI-1640中生长，且在潮湿的保温箱中在37°C和5%CO2下保持。
实验方案
固定比例药物组合试验
从图1中可以看出固定比例药物组合试验的稀释设计。首先，在100%二甲基亚砜(DMSO)中制备10mM母液形式的测试化合物。接着，利用DMSO稀释该化合物。在96孔微量滴定板中，在行B-E中，利用3倍系列稀释液水平地稀释第一测试化合物(称为化合物1)10个稀释点。在另一个96孔微量滴定板中，在行D-G中，利用3倍系列稀释液水平地稀释第二测试化合物(称为化合物2)10个稀释点。利用来自每个药物微量滴定板中的等体积来混合两个化合物并加入到细胞培养基中。从而得到在细胞培养基中以1:50稀释的药物。在行B和行C中单独滴加了化合物1，而只有化合物2加入(dose)到滴定板的行F和G中。在添加到细胞中之前，在细胞培养基中另外进行了药物的1∶10稀释。将药物添加到细胞中从而进一步1:2稀释药物。从药物滴定板到细胞的总稀释率为1∶1000。GSK2126458A的最终给药浓度为0.008-150.0nM，且GSK1120212B的最终给药浓度为0.013-250.0nM。阳性对照由含有0.1%的DMSO以及细胞并没有药物的培养基组成。阴性对照由含有0.1%DMSO溶液的培养基组成。
在96孔微量滴定板中利用合适的接种密度来进行检测，该合适的接种密度是根据针对每个细胞系的在先的研究确定的。在给药之后，将细胞系于37°C、5%CO2，在潮湿的空气中温育72小时。利用CellTiter Glo(PromegaCorporation，Madison，WI，美国)试剂根据制造商的实验规范来测量细胞增殖。使用CellTiter Glo溶液处理微量滴定板并利用Molecular DevicesSpectraMax M5(Sunnyvale，CA，美国)酶标仪分析了RLU(相对光单位)。
数据分析
将强度百分比值用于Microsoft Excel中的XLfit 205模型中，从而利用4参数逻辑拟合计算出响应量度(response metrics)，包括生长窗的中点gIC50、在零时间点的细胞数(T0)和在响应曲线底部的强度值Ymin。每个组合实验包含将两个化合物作为单个药物的重复试验，以及该组合的技术重复试验(technical replicate)。对于后面的分析使用平均值。
利用三个独立的量度来分析化合物B和化合物A对于生长抑制的组合效果。这些包括i.)超过最高单药物的量(EOHSA;Borisy et al,2003;FDA 21CFR 300.50),ii.)Bliss协同效应和iii.)组合指数(CI)。这三个量度的描述和它们的计算方法如上所述。而且，通过每个量度来确定协同效应的程度的标准也可在上文中找到。对于EOHSA和Bliss，协同效应得分必须在实验中的两个技术重复试验中均观察到，从而才可以适当地确定(协同效应、适中的协同效应等)。简言之，当上述三个量度(CI、Bliss Synergy、EOHSA)中至少一个得分在如上所述的协同效应的范围内时，认为该细胞系是协同效应的。
对于所有细胞系，使用Affymetrix U133 Plus2 GeneChips重复三次测定雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)转录丰度。通过归一化所有探针信号强度而估算的转录丰度，使用Affymetrix Microarray Analysis Suite 5.0中的mas5算法归一化成150的值。对于后面的分析，选择代表性的探针，并使用三次测试的平均探针强度。
结果
对于利用化合物A和化合物B的组合处理的每个细胞系，进行了协同效应程度的复杂分类。
表5.在组合研究中使用的一组乳腺癌细胞系的得分
| 细胞系 | 器官位置 | 诊断/组织学 |
| DU4475 | 乳腺 | 癌 |
| EFM19 | 乳腺 | 癌 |
| HCC1954 | 乳腺 | 癌 |
| HCC70 | 乳腺 | 癌 |
| MT3 | 乳腺 | 癌 |
| MX1 | 乳腺 | 癌 |
| NCI-ADR-RES | 乳腺 | 癌 |
| UACC893 | 乳腺 | 癌 |
| T47D | 乳腺 | 癌 |
| ZR-75-1 | 乳腺 | 癌 |
表6.对于每个乳腺癌细胞系的基本测量和协同效应信息
表7.在化合物B和化合物A的组合试验中使用的一组乳腺细胞系(n=10)、ER/PR转录丰度测定
研究#3.在用于分析Her2 DNA拷贝数改变的一组肝癌细胞系和一组乳腺癌细胞系中由化合物A和B诱导的体外细胞生长抑制和凋亡
细胞系和生长条件
来自肝细胞癌(HCC)的人肿瘤细胞系、C3A、Hep3B、HepG2、PLC/PRF/5、SNU182、SNU387、SNU398、SNU423、SNU449和SNU475购自ATCC。来自ATCC的人乳腺肿瘤细胞系HCC2218、HCC1419、BT-474、SK-BR-3、UACC893、JIMT-1、MDA-MB-361、HCC202、MDA-MB-175-VII、HCC1569、HCC1937、HCC38、MDA-MB-157、HCC1954、HCC1500、BT483、KPL-1、SUM225和ZR-75-1，来自Asterand,PLC(Detroit MI)的SUM52和SUM190在含有10%FBS的RPMI 1640培养基中培养；SKBR3-W13和BT-474-J4在含有10%FBS和1μM拉帕替尼(lapatinib)的RPMI 1640培养基中培养；KPL4细胞系由Junichi Kurebayashi博士(Kawasaki Medical School,Okayama,Japan)友好地提供，并且在含有5%FBS的DMEM中培养。来自European Collectionof Cell Cultures(UK)的JIMT-1是从临床上对曲妥珠单抗
耐药的患者中获得的细胞系。SK-BR-3-W13是用0.5μM拉帕替尼(lapatinib)单独处理SK-BR-3细胞后通过克隆柱(cylinder)分离的单细胞克隆。BT-474-J4是由选择在拉帕替尼中生长至3μM浓度的BT-474细胞库获得的单细胞克隆。
细胞生长抑制测定和组合数据分析
将细胞以500-2,000细胞/孔浓度接种在含有10%FBS的RPMI培养基的96-孔组织培养板(NUNC 136102)中。铺板后约24小时，使细胞暴露于化合物A或化合物B或2:1摩尔比(分别为化合物A和化合物B)的这两个化合物的组合的十个以两倍或三倍稀释的系列稀释液中。在一些情况下，将细胞在含有10%FBS，且存在或不存在2ng/mL肝细胞生长因子(HGF)的RPMI培养基中生长。细胞在化合物的存在下温育3天。ATP水平通过添加Cell Titer
(Promega)根据制造商的实验规范确定。简单来说，将Cell Titer
加入各板中，温育20分钟，然后在SpectraMax L读取板上使用0.5秒积分时间读取发光信号。所有的测定至少重复两次。
在用化合物或各化合物的组合处理三天后，与用载体(DMSO)处理的细胞比较信号，以此评估细胞生长的抑制。相对于用载体(DMSO)处理的对照孔，计算细胞生长。抑制50%对照细胞生长的化合物浓度(IC50)使用下列等式使用非线性回归，当y=50%的DMSO处理的对照孔时反内插获得：
其中A为最小响应(ymin)，B为最大响应(ymax)，C为曲线的拐点(EC50)，D为希尔系数(Hill coefficient)。
对效能的组合效应使用组合指数(CI)和超过最高单药物的量(EOHSA)方法评价。
在该研究中，如果CI<0.9或EOHSATD>0，则共同给药化合物A&B在特定细胞系中对效能或在响应等级(response scale)上显示出协同的相互作用。
细胞凋亡测定-胱冬酶(Caspase)-3/7活化和DNA断裂
为了研究凋亡的诱导作用，将所有细胞系以5,000细胞/孔铺板到96-孔组织培养板中，使其附着大约24小时。然后将细胞用如上所述的化合物处理。用化合物处理后24小时，用胱冬酶GloTM3/7(Promega,cat G8093)根据制造商的实验规范确定活化的胱冬酶3和胱冬酶7的浓度水平。用化合物处理后48小时，使用Roche Cell Death ELISA(Roche,Inc.,Basel,Switzerland;Cat.No.11 774 425 001)根据制造商的实验规范评价凋亡的程度。
为了确定所选细胞系的分子特性，通过蛋白质印迹(western blot)测定一些关键蛋白的表达水平。这些关键蛋白包括E-钙粘着蛋白(CDH-1)、波形蛋白(VIM)、HER3 STAT3、MET、AKT和ERK1/2。肌动蛋白在每种情况下用作对照。
DNA拷贝数
使用Affymetrix 500K chip(Affymetrix Inc,Sunnyvale,CA)收集所有乳腺癌细胞系在HER2基因上的DNA拷贝数的数据。简言之，从每个细胞系中提取DNA，使用限制性内切酶Nsp或Sty消化，连接到衔接子上，并通过PCR扩增。PCR后，将DNA切成片段、标记、变性并杂交到Affymetrix 500K芯片上。当杂交完成时，将每个试验品洗涤并染色。获得图像数据。类似地，使用由一组10个二倍体非致瘤性成淋巴细胞系收集的数据来计算DNA拷贝数。使用dChip软件包(Lin et al.2004.Bioinformatics.20:1233-40)，提取、读取并归一化所有的‘SNP Chip’图像(‘CEL files’)。使用成淋巴细胞的参照组计算所有癌症细胞系的SNP-wise‘copy-number ratios’(log2比例(scale))，并通过循环二值分割(circular binary segmentation)分析以减噪(Olshen等人2004.Biostatistics.5:557-72)。HER2的log2比值>0.65的细胞系认为是HER2+。
结果
化合物A和化合物B的组合对肝细胞癌细胞系的细胞生长抑制和细胞凋亡的效果
在10个肝细胞癌(HCC)细胞系中由蛋白质印迹所分析的遗传背景和蛋白表达示于图2中。细胞系C3A、Hep3B、HepG2、PLC/PRF/5和SNU182表达高水平的CDH-1和极低水平至低水平的VIM，然而SNU387、SNU398、SNU423、SNU449和SNU475细胞系表达相对高水平的VIM和极低水平的CDH-1。高水平的CDH-1和低水平VIM或没有VIM是上皮细胞的特征，然而高水平的VIM和低水平的CDH-1是间充质细胞的特征。因此，将C3A、Hep3B、HepG2、PLC/PRF/5和SNU182定义为上皮细胞样细胞，并将SNU387、SNU398、SNU423、SNU449和SNU475定义为间充质细胞样细胞。这与HER3高度表达于上皮细胞样HCC细胞系中以及AXL高度表达于间充质细胞样细胞中的事实相一致(数据也示于图2中)。STAT3、AKT和ERK1/2(总蛋白)以类似的水平表达于上皮细胞样细胞系和间充质细胞样细胞系中，然而MET表达是有差别的，但是不具有与任一组细胞相关的差别。主要在间充质细胞样细胞系中观察到AKT的磷酸化/活化，并且比起pAKT-T308具有更高水平的pAKT-S473。pERK1/2也差异化地存在于、但并不唯一存在于间充质细胞样细胞中。
由化合物A、化合物B和它们的组合产生的细胞生长抑制的效果在10个HCC细胞系中确定。平均IC50(来自至少两个独立的实验)和在各IC50处的组合作用总结于表8中。三个上皮细胞样HCC细胞系(HepG2、C3A和Hep3B)对由化合物A产生的细胞生长抑制具有很强的敏感性(IC50<37nM)，并且SNU 182和PLC/PRF/5上皮细胞样细胞系对化合物A具有较弱的敏感性(IC50=1.2-2.8μM)。两个间充质细胞样HCC细胞系(SNU387和SNU423)对由化合物A产生的细胞生长抑制具有适中的敏感性(IC50=74-577nM)，然而三个间充质细胞样细胞系(SNU398、SNU449和SNU475)对由化合物A产生的细胞生长抑制不敏感。所有的10个HCC细胞系对由化合物B产生的细胞生长抑制具有敏感性(IC50<103nM)。而且，在10个HCC细胞系中的8个，使用化合物A和化合物B(1:2比率)的组合治疗显示出强的协同效应，这点可由0.22至0.78范围的组合指数值证明，或者通过EOHSATD分析确定大于最佳单一药物(5--20ppt)和通过EOHSA分析确定大于最佳单一药物(12-27ppt)证明。HGF的存在对单一药物或组合药物的响应度没有一致性。
对这10个HCC细胞系进一步评价化合物A、化合物B或化合物A和化合物B的组合诱导细胞凋亡的能力，其可通过胱冬酶3/7活性确定。胱冬酶3的活化是诱导细胞凋亡的标志。对于这些细胞的代表性胱冬酶3/7活性曲线提供在图3中。相比使用化合物A或化合物B的单一药物治疗，使用化合物A和化合物B的组合治疗对除了SNU182以外的所有的细胞系显示出明显增强的细胞凋亡。相比它们的单一药物治疗，使用化合物A和化合物B的组合治疗对SNU182细胞显示出适中增强的细胞凋亡。
测定化合物A和化合物B的组合对人乳腺肿瘤细胞系的Her2水平的细
胞生长抑制的效果
分析HER2基因中的拷贝数变化，确定有14个为HER2阳性(HER2+)乳腺肿瘤细胞系。这些为BT474、BT474-J4、HCC1419、HCC1954、HCC202、HCC2218、JIMT-1、KPL-4、MDA-MB-361、SK-BR-3、SK-BR-3-W13、SUM190、SUM225和UACC893。总共有10个被认为是HER2阴性(HER2-)。这些包括BT483、HCC1500、HCC1569、HCC1937、HCC38、KPL-1、MDA-MB-157、MDA-MB-175-VII、ZR-75-1和SUM52。
确定了这25个细胞系由化合物A、化合物B和它们的组合所产生的细胞生长抑制的效果。平均IC50(来自至少两个独立的实验)和在各IC50处的组合作用总结于表9中。
细胞系SUM52和MDA-MB-175II对化合物A敏感，具有的IC50值小于或等于0.099μM。相反地，除了HCC1937、SK-Br-3-W13和MDA-MB-157以外的所有细胞系对化合物B敏感，具有的IC50<0.1μM。在SUM52、HCC1954(HER2+)和MDA-MB-175II(HER2-)细胞系中，化合物A和化合物B的组合显示协同效应，具有的组合指数(CI)值在0.48和0.83之间，超过最高活性单一药物分析(EOSHA)值在15和25ppt之间。在HER2+(SUM190、HCC202)和HER2-细胞系(MDA-MB-157、HCC1937)亚组中，化合物A和化合物B组合还显示出超过最高活性单一药物分析(EOSHA)值在10和15ppt之间的益处。在其余的细胞系中，化合物A和化合物B的组合显示出与最高活性的单一药物相比效果相当。Her2+细胞系(n=14)的平均EOHSA得分为9.1(±7.4)，然而Her2-细胞系(n=10)的平均得分为6.9(±7.2)。这些EOHSA得分在不同组之间没有显著的差异(p=0.45;t-检验)。
表8.在人肝细胞癌细胞系中由化合物A、化合物B和它们的组合所产生的细胞生长抑制
表8关键词：
HGF:肝细胞生长因子；‘+’=表示“具有”；‘-’=表示“没有”
IC50:细胞生长减少50%所需的化合物浓度；
CI;组合指数；NA=无法获得(not applicable)
EOHSATD:对于总剂量超过最高单药物的量，以百分比表示
EOHSA:超过最高单药物的量，以百分比表示
表9.在乳腺肿瘤细胞系中由化合物A、化合物B和它们的组合所产生的细胞生长抑制
表9关键词：
HER2:HER2+=HER2阳性,HER2 DNA拷贝数的log2比值>0.65;HER2-=HER2阴性,HER2DNA拷贝数的log2比值<0.65。
*IC50:在等摩尔的化合物B存在下，细胞生长减少50%所需的化合物A的浓度;CI;组合指数;NA=无法获得;EOHSA:超过最高单药物的量，以百分比表示。
实施例1-胶囊组合物
按照下面表I中所示比例，将各成分填充标准双部分硬明胶胶囊中，制备用于给药本发明组合的口服剂型。
表I
实施例2-胶囊组合物
按照下面表II中所示比例，将各成分填充标准双部分硬明胶胶囊中，制备用于给药本发明化合物之一的口服剂型。
表II
实施例3-胶囊组合物
按照下面表III中所示比例，将各成分填充标准双部分硬明胶胶囊中，制备用于给药本发明化合物之一的口服剂型。
表III
实施例4-片剂组合物
用10%的明胶溶液，将下面表IV所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合中的化合物按所示的比例混合和造粒。将湿的颗粒筛分，干燥，并与淀粉、滑石和硬脂酸混合；然后筛分并压制成片剂。
表IV
实施例5-片剂组合物
用10%的明胶溶液，将下面表V所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合中的一种化合物按所示的比例混合和造粒。将湿的颗粒筛分，干燥，并与淀粉、滑石和硬脂酸混合；然后筛分并压制成片剂。
表V
实施例6-片剂组合物
用10%的明胶溶液，将下面表VI所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合中的一种化合物按所示的比例混合和造粒。将湿的颗粒筛分，干燥，并与淀粉、滑石和硬脂酸混合；然后筛分并压制成片剂。
表VI
尽管上面已经说明了本发明的优选实施方案，但是应当理解，本发明并不限于本文中所公开的明确说明，而且保留在权利要求书范围内的所有修改的权利。
Claims (34)
1.一种组合，其含有：
(i)结构(I)的第一化合物：
或其可药用盐或溶剂化物；和
(ii)结构(II)的第二化合物：
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的组合，其中所述结构(I)的化合物为水合物。
3.根据权利要求1的组合，其中所述结构(I)的化合物为选自下列溶剂的溶剂化物：乙酸、乙醇、硝基甲烷、氯苯、1-戊醇、异丙醇、乙二醇、3-甲基-2-丁醇和二甲亚砜。
4.根据权利要求1的组合，其中所述结构(I)的化合物为二甲亚砜溶剂化物。
5.一种组合试剂盒，其包含根据权利要求1-4中任一项的组合以及一种或多种可药用载体。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的组合，其中所述结构(I)的化合物或其溶剂化物的量为选自0.125mg至10mg的量，并且所述结构(II)的化合物的量为选自0.05mg至10mg的量。
7.治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该需要的人给药治疗有效量的N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物的组合，
其中所述组合在规定的期间内给药，和
其中所述组合给药一段持续时间。
8.根据权利要求7的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物的量选自约0.5mg至约4mg，并且2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物的量选自约0.5mg至约5mg。
9.根据权利要求7的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物的量选自约0.125mg至约3mg，并且2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物的量选自约0.05mg至约3mg。
10.根据权利要求7的方法，其中在每天彼此相隔12小时内给药N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物至少连续7天，任选接着重复给药一个或多个周期。
11.根据权利要求7的方法，其中在每天彼此相隔24小时内给药N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物至少连续7天，任选接着重复给药一个或多个周期。
12.治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该人给药约0.125至10mg的N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第1天至第30天一天一次，任选接着重复给药一个或多个周期；和周期性向该人给药约0.05mg至10mg的2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第1天至第30天，任选接着重复给药一个或多个周期。
13.治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该人给药约0.5至4mg的N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第1天至第30天一天一次，任选接着重复给药一个或多个周期；和周期性向该人给药约0.5mg至5mg的2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第1天至第30天，任选接着重复给药一个或多个周期。
14.治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该人给药约0.05至10mg的2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第1天至第30天一天一次或两次，任选接着重复给药一个或多个周期；和周期性向该人给药约0.125至10mg的N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第1天至第30天，任选接着重复给药一个或多个周期。
15.治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该人给药约0.5至5mg的2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第1天至第30天一天一次或两次，任选接着进行一个或多个该重复循环；和周期性向该人给药约0.5至4mg的N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第1天至第30天，任选接着进行一个或多个该重复循环。
16.根据权利要求12或13的方法，其中给药2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺，每2-4天一次，任选接着进行一个或多个该重复循环。
17.根据权利要求12或13的方法，其中给药2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺，每5-7天一次，任选接着进行一个或多个该重复循环。
18.根据权利要求12或13的方法，其中给药2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺，每8-15天一次，任选接着进行一个或多个该重复循环。
19.根据权利要求14或15的方法，其中给药N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜，每2-4天一次，任选接着进行一个或多个该重复循环。
20.根据权利要求14或15的方法，其中给药N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜，每5-7天一次，任选接着进行一个或多个该重复循环。
21.根据权利要求14或15的方法，其中给药N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜，每8-15天一次，任选接着进行一个或多个该重复循环。
22.根据权利要求12-21中任一项的方法，其中所述癌症是结肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌或乳腺癌。
23.根据权利要求12和14中任一项的方法，其中所述癌症是胰腺癌、结肠癌或肺癌。
24.根据权利要求13和15中任一项的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
25.根据权利要求23的方法，其中所述癌症是KRAS突变体。
26.根据权利要求22的方法，其中所述乳腺癌是ER阴性乳腺癌。
27.根据权利要求22的方法，其中所述乳腺癌是基底细胞样乳腺癌。
28.根据权利要求22的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
29.根据权利要求22的方法，其中所述癌症是肝癌。
30.根据权利要求22的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
31.根据权利要求24的方法，其中所述癌症是HER2阴性癌症、ER阴性癌症和PR阴性癌症。
32.根据权利要求29的方法，其中所述肝癌是NRAS突变体。
33.根据权利要求22的方法，其中所述癌症是HER2阳性乳腺癌。
34.根据权利要求7-15中任一项的方法，其中以二甲基亚砜溶剂化物形式给药N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24626509P | 2009-09-28 | 2009-09-28 | |
| US61/246,265 | 2009-09-28 | ||
| US38573810P | 2010-09-23 | 2010-09-23 | |
| US61/385,738 | 2010-09-23 | ||
| PCT/US2010/050495 WO2011038380A2 (en) | 2009-09-28 | 2010-09-28 | Combination |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102665719A true CN102665719A (zh) | 2012-09-12 |
Family
ID=43796526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800538226A Pending CN102665719A (zh) | 2009-09-28 | 2010-09-28 | 组合 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120245180A1 (zh) |
| EP (1) | EP2482819A4 (zh) |
| JP (1) | JP2013505962A (zh) |
| KR (1) | KR20120099217A (zh) |
| CN (1) | CN102665719A (zh) |
| AU (1) | AU2010298020B8 (zh) |
| BR (1) | BR112012006968A2 (zh) |
| CA (1) | CA2775874A1 (zh) |
| EA (1) | EA201270475A1 (zh) |
| IL (1) | IL218846A0 (zh) |
| MX (1) | MX2012003779A (zh) |
| WO (1) | WO2011038380A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201202258B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105121443A (zh) * | 2013-04-18 | 2015-12-02 | 上海复尚慧创医药研究有限公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI505828B (zh) * | 2010-12-20 | 2015-11-01 | 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 | 新穎醫藥組成物 |
| KR20150103735A (ko) * | 2013-01-09 | 2015-09-11 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 | 조합물 |
| WO2018126192A1 (en) * | 2016-12-30 | 2018-07-05 | Children's Medical Center Corporation | Map2k1 (mek1) as a therapeutic target for arteriovenous malformations and associated disorders |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005121142A1 (en) * | 2004-06-11 | 2005-12-22 | Japan Tobacco Inc. | 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h-pyrido’2,3-d! pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer |
| WO2008144463A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Quinoline derivatives as pi3 kinase inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7378423B2 (en) | 2004-06-11 | 2008-05-27 | Japan Tobacco Inc. | Pyrimidine compound and medical use thereof |
| GT200500287A (es) * | 2004-10-13 | 2006-04-17 | Analogos de 17-hidroxiwortmanina como inhibidores de pi3k | |
| PE20080038A1 (es) | 2006-04-11 | 2008-02-22 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de tiazolidinadiona como inhibidores de la pi3 quinasa |
| AU2007284562B2 (en) * | 2006-08-16 | 2013-05-02 | Exelixis, Inc. | Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer |
-
2010
- 2010-09-28 KR KR1020127010300A patent/KR20120099217A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-09-28 AU AU2010298020A patent/AU2010298020B8/en not_active Ceased
- 2010-09-28 BR BR112012006968A patent/BR112012006968A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-09-28 CN CN2010800538226A patent/CN102665719A/zh active Pending
- 2010-09-28 JP JP2012531109A patent/JP2013505962A/ja active Pending
- 2010-09-28 US US13/498,381 patent/US20120245180A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-28 WO PCT/US2010/050495 patent/WO2011038380A2/en active Application Filing
- 2010-09-28 CA CA2775874A patent/CA2775874A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-28 EP EP10819634A patent/EP2482819A4/en not_active Withdrawn
- 2010-09-28 EA EA201270475A patent/EA201270475A1/ru unknown
- 2010-09-28 MX MX2012003779A patent/MX2012003779A/es active IP Right Grant
-
2012
- 2012-03-26 IL IL218846A patent/IL218846A0/en unknown
- 2012-03-28 ZA ZA2012/02258A patent/ZA201202258B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005121142A1 (en) * | 2004-06-11 | 2005-12-22 | Japan Tobacco Inc. | 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h-pyrido’2,3-d! pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer |
| WO2008144463A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Quinoline derivatives as pi3 kinase inhibitors |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105121443A (zh) * | 2013-04-18 | 2015-12-02 | 上海复尚慧创医药研究有限公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
| CN105121443B (zh) * | 2013-04-18 | 2017-04-12 | 上海复尚慧创医药研究有限公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201270475A1 (ru) | 2012-11-30 |
| JP2013505962A (ja) | 2013-02-21 |
| EP2482819A4 (en) | 2013-02-20 |
| BR112012006968A2 (pt) | 2019-09-24 |
| KR20120099217A (ko) | 2012-09-07 |
| CA2775874A1 (en) | 2011-03-31 |
| MX2012003779A (es) | 2012-06-01 |
| AU2010298020A1 (en) | 2012-04-19 |
| AU2010298020B8 (en) | 2013-10-10 |
| IL218846A0 (en) | 2012-06-28 |
| AU2010298020B2 (en) | 2013-09-12 |
| ZA201202258B (en) | 2012-10-31 |
| WO2011038380A2 (en) | 2011-03-31 |
| US20120245180A1 (en) | 2012-09-27 |
| EP2482819A2 (en) | 2012-08-08 |
| AU2010298020A8 (en) | 2013-10-10 |
| WO2011038380A3 (en) | 2011-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Xie et al. | Recent advances in targeting the “undruggable” proteins: from drug discovery to clinical trials | |
| CN103635192A (zh) | Akt抑制剂化合物和化疗剂的组合以及使用方法 | |
| CN109939236A (zh) | 用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合 | |
| US20120202822A1 (en) | Combination | |
| CN103327979A (zh) | 治疗癌症的方法 | |
| CN102665719A (zh) | 组合 | |
| JP2016106092A (ja) | 組合せ | |
| CN1989112A (zh) | 癌症治疗方法 | |
| JP5858989B2 (ja) | 組合せ | |
| US20130072507A1 (en) | Combination | |
| JP6148320B2 (ja) | 組合せ | |
| US20130137701A1 (en) | Combination |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120912 |