KR20080095870A

KR20080095870A - Ｍｅｋ 억제제로서의 티에노-피리딘 유도체

Info

Publication number: KR20080095870A
Application number: KR1020087018972A
Authority: KR
Inventors: 마르틴 클리브 허칭스; 사라 캐더린 아르치발드; 다니엘 크리스토퍼 브룩킹스; 제레미 마르틴 데이비스; 제임스 앤드류 존슨; 배리 존 랑햄; 주디 샬롯테 노이쓰
Original assignee: 유씨비 파마, 에스.에이.
Priority date: 2006-01-31
Filing date: 2007-01-30
Publication date: 2008-10-29
Also published as: HRP20140503T1; ECSP088704A; BRPI0708016A2; EA016128B1; CA2640594A1; HK1125924A1; JP2009525317A; DK1981892T3; IL192603A; CN101379067A; BRPI0708016B1; NO341064B1; CY1115404T1; US8394822B2; JP5249787B2; SI1981892T1; US20120329774A1; MY146387A; EA200801684A1; AU2007211377B2

Abstract

인간 MEK (MAPKK) 효소의 선택적 억제제인, 2-위치에 치환된 아닐리노 부분으로 치환된 일련의 티에노[2,3-h]피리딘 유도체는 예를 들어 염증, 자동면역, 심혈관, 증식성(종양을 포함) 및 침해수용 증상을 치료하기 위한 약제로서 유익하다.

Description

ＭＥＫ 억제제로서의 티에노-피리딘 유도체 {THIENO-PYRIDINE DERIVATIVES AS MEK INHIBITORS}

본 발명은 티에노-피리딘 유도체의 부류 및 치료법으로 이의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 2-위치에서 치환된 아닐리노 부분으로 치환된 티에노[2,3-b]피리딘 유도체와 관련된 것이다. 이러한 화합물들은 MEK (MAPKK) 효소의 선택적 억제제이며, 이에 따라 특히 해로운 염증, 자동면역, 심혈관, 증식성(종양을 포함) 및 침해수용(nociceptive) 질환의 치료에서 약제학적 제제로서 유익하다.

MEK 효소는 인간 질환의 범위에서 작동되는 것으로 여겨지는 다양한 생리학적 및 병리학적 기능과 관련이 있다. 이러한 기능들은 US 2005/0049276 A1의 문단 [0004] 및 [0005]에 개략되어 있다.

그러므로, 강력하고 선택적인 MEK 억제제인 본 발명에서 사용되는 화합물은 다양한 인간 질환(ailment)의 치료 및/또는 예방에서 유익하다. 이들은 자동면역 및 염증 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 천식, 염증성 장질환, 건선 및 이식거부; 혈전증, 심장 비대, 고혈압, 및 심장의 불규칙한 수축력(예를 들어, 심부전 동안)을 포함한 심혈관 질환; 증식성 질환, 예를 들어 재협착증, 및 백혈병, 교아세포종, 임파종, 흑색종 및 간, 뼈, 피부, 뇌, 췌장, 폐, 유방, 위, 결장, 직장, 전립선, 난소 및 경부의 인간 암을 포함한 종양 질환; 및 예를 들어 만성 통증 및 신경 통증을 포함한 통증 및 침해수용성 질환을 포함한다.

또한, 본 발명에서 사용되는 화합물은 신규한 생물학적 시험에서 및 신규한 약리학적 제제를 위한 조사에서 사용하기 위한 약리학적 표준물로서 유익할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 화합물은 인간 MEK 효소에 결합할 수 있는 화합물을 검출하기 위한 검정에서 방사선리간드로서 유용할 수 있다.

치환된 아닐리노 부분에 부착된 융합 바이사이클 방향족 고리 시스템을 기초로 한 MEK 억제제는 당해 분야에 공지되어 있다. 관련 공개문헌의 예로는 WO 2005/051906, WO 2005/023251, US-A-2005/0049276, WO 2005/009975, WO 03/077914 및 WO 03/077855를 포함한다.

WO 2005/023818에서는 융합 바이사이클 방향족 고리 시스템을 기초로 한 화합물의 광범위한 부류를 기재하고 있으며, 이는 치환된 아닐리노 부분에 부착된 티에노-피리딘 유도체를 유전적으로 포함하지만, 상세하게는 이러한 타입의 임의의 명확한 화합물을 기재하고 있지 않다. 식별가능한 약리학적 메카니즘의 측면에서 별도의 약리학적 활성은 본원에 기술된 화합물로 인한 것으로 여겨지지 않지만, 그럼에도 불구하고 이들은 특히 암과 같은 세포 증식성 질환의 치료에서 유용한 것으로 기재되어 있다. US-A-2003/0220365는 또한 관련 문헌과 관련성이 있다.

그러나, 종래 기술 어디에도, 2-위치에 치환된 아닐리노 부분에 부착된 티에노[2,3-b]피리딘 유도체의 부류가 명확하게 설명되어 있지 않다. 본 출원인은 이러한 화합물들이 MEK 효소의 선택적 억제제로서 특히 가치가 있음을 발견하였다.

본 발명의 화합물은 50 μM 이하, 일반적으로 20 μM 이하, 대개 5 μM 이하, 통상적으로 1 μM 이하, 적합하게는 500 nM 이하, 이상적으로 100 nM 이하, 및 바람직하게는 20 nM 이하(당업자는 IC₅₀ 수치가 보다 낮을 수록 보다 큰 활성을 갖는 화합물을 의미하는 것으로 인식할 것임)의 인간 MEK 1 및/또는 MEK 2 효소에 대한 결합 친화력(IC₅₀)을 갖는 강력하고 선택적인 MEK 억제제이다. 본 발명의 화합물은 다른 인간 키나제와 비교하여 인간 MEK 1 및/또는 MEK 2 효소에 대해 적어도 10배의 선택적 친화력, 통상적으로, 적어도 20배의 선택적 친화력, 적합하게는 적어도 50배의 선택적 친화력, 및 이상적으로 적어도 100배의 선택적 친화력을 가질 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 N-산화물을 제공한다:

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로겐 또는 C_1-6 알킬이며;

R²는 할로겐 또는 C_1-6 알킬이며;

R³는 수소, 시아노, -CO₂R^a, -CONR^bR^c 또는 -CON(OR^b)R^c이며;

R^a는 C_1-6 알킬이며;

R^b는 수소; 또는 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 시클로알킬(C_1-6)알킬, 아릴, 아릴(C_1-6)알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬(C_1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C_1-6)알킬이며, 임의의 이러한 기들은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며;

R^c는 수소 또는 C_1-6 알킬 (히드록시로 치환되거나 비치환됨)이거나;

R^b 및 R^c가, 이 둘 모두에 부착되는 질소 원자와 함께 형성되는 경우, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐 또는 호모피페라지닐을 나타내며, 임의의 이러한 기들은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.

본 발명은 또한 R¹및R²가 상기에서 정의된 바와 같으며;

R³가 시아노, -CO₂R^a, -CONR^bR^c 또는 -CON(OR^b)R^c이며;

R^a가 C_1-6알킬이며;

R^b가 수소; 또는 C_1-6알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 시클로알킬(C_1-6)알킬, 아릴, 아릴(C_1-6)알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬(C_1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C_1-6)알킬이며, 임의의 이러한 기들은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며;

R^c가 수소 또는 C_1-6알킬이거나;

R^b 및 R^c가 이 둘 모두에 부착되는 질소 원자와 함께 형성되는 경우, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 호모모르폴리닐이며, 임의의 이러한 기들은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-산화물을 제공한다.

의학에서의 용도를 위하여, 화학식 (I)의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 그러나, 다른 염들은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에서 유용할 것이다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 산부가염을 포함하며, 이는 예를 들어, 본 발명의 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들어 염산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤젠, 시트르산, 타르타르산, 또는 이난의 용액과 혼합하므로써 형성될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물이 산성 부분, 예를 들어 카르복시를 지니는 경우에, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 금속염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨염; 알칼리토 금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염; 및 적합한 유기 리간드, 예를 들어 4차 암모늄염으로 형성된 염을 포함할 수 있다.

본 발명은 이러한 범위내에 상기 화학식 (I)의 화합물의 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 통상적인 유기 용매, 예를 들어 탄화수소 용매, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔; 염소화된 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올; 에테르성 용매, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 또는 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트와 함께 형성될 수 있다. 대안적으로는, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물은 물과 함께 형성될 수 있으며, 이러한 경우에, 이는 수화물일 것이다.

본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 적합한 알킬기들은 직쇄 및 분지된 C_1-6 알킬기, 예를 들어 C_1-4 알킬기를 포함한다. 통상적인 예로는 메틸 및 에틸기, 및 직쇄 또는 분지된 프로필, 부틸 및 펜틸기를 포함한다. 특히 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸 및 2,2-디메틸프로필을 포함한다. 따라서, 파생된 표현, 예를 들어 "C_1-6 알콕시", "C_1-6 알킬티오", "C_1-6 알킬술포닐" 및 "C_1-6 알킬아미노"인 것으로 파악된다.

특정 C_3-7 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다.

적합한 아릴기로는 페닐 및 나프틸을 포함하며, 바람직하게는 페닐이다.

적합한 아릴(C_1-6)알킬기로는 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필 및 나프틸메틸을 포함한다.

적합한 헤테로시클로알킬기는 이의 벤조-융합 유사체를 포함할 수 있으며, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다.

적합한 헤테로아릴기로는 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐기를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함하는 것으로 의도된다.

화학식 (I)의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이는 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 두개 이상의 비대칭 중심을 지니는 경우, 이는 추가적으로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 모두로, 및 라세미체를 포함한, 임의의 비율의 이의 혼합물로 확대되는 것으로 이해될 것이다. 화학식 (I) 및 하기 기술되는 화학식들은 달리 기술되거나 도시되는 않는 한, 모든 개개의 입체이성질체 및 모든 가능한 이의 혼합물을 나타내기 위해 의도된다. 추가로, 화학식 (I)의 화합물은 토토머(tautomer), 예를 들어 케토(CH₂C=O)-에놀 (CH=CHOH) 토토머로서 존재할 수 있다. 화학식 (I) 및 하기 기술되는 화학식들은 달리 기술되거나 도시되지 않는 한, 모든 개개의 토토머 및 모든 가능한 이의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.

일 구체예에서, R¹은 수소이다. 다른 구체예에서, R¹은 할로겐, 구체적으로 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로이다. 또다른 구체예에서, R¹은 C_1-6 알킬, 특히 메틸이다.

통상적으로, R¹은 플루오로이다.

일 구체예에서, R²는 할로겐, 특히 브로모 또는 요오도이다. 다른 구체예에서, R²는 C_1-6 알킬, 특히 메틸이다.

특정한 일 구체예에서, R²는 브로모이다. 특정한 다른 구체예에서, R²는 요오도이다.

적합하게는, R^a는 메틸 또는 에틸, 특히 에틸이다.

유리하게는, R^b는 수소; 또는 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬(C_1-6)알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬 또는 C_3-7 헤테로시클로알킬(C_1-6)알킬이며, 임의의 이러한 기들은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.

적합하게는, R^b는 수소; 또는 C_1-6 알킬, 아릴, 아릴(C_1-6)알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬(C_1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C_1-6)알킬이며, 임의의 이러한 기들은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.

적합하게는, 기 R^b, 또는 환형 부분 -NR^bR^c는 비치환되거나, 하나 이상의 치환기로, 통상적으로 하나 또는 두개의 치환기로 치환될 수 있다. 일 구체예에서, 기 R^b, 또는 환형 부분 -NR^bR^c는 비치환된다. 다른 구체예에서, 기 R^b, 또는 환형 부분 -NR^bR^c는 일치환된다. 또다른 구체예에서, 기 R^b, 또는 환형 부분 -NR^bR^c는 이치환된다.

기 R^b, 또는 환형 부분 -NR^bR^c 상의 치환기의 예로는 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 히드록시, 히드록시(C_1-6)알킬, 아미노(C_1-6)알킬, (아미노)(히드록시)-(C_1-6)알킬, 할로겐, 옥소, C_2-6 알킬카르보닐, 카르복시, C_2-6 알콕시카르보닐, 디(C_1-6)알킬히드라지닐카르보닐, 아미노, C_1-6 알킬아미노, 디(C_1-6)알킬아미노, C_2-6 알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐, C_1-6 알킬아미노카르보닐, 디(C_1-6)알킬아미노카르보닐, 아미노술포닐, C_1-6 알킬술포닐 및 C_1-6 알킬아미노카르보닐(C_1-6)알킬을 포함한다. 또다른 예로는 C_1-6 알콕시(C_1-6)알킬, 카르복시(C_1-6)알킬, C_2-6 알콕시카르보닐(C_1-6)알킬, C_2-6 알콕시카르보닐아미노 및 C_2-6 알콕시카르보닐아미노(C_1-6)알킬을 포함한다.

기 R^b, 또는 환형 부분 -NR^bR^c 상의 특정 치환기의 예로는 메틸, 메톡시, 히드록시, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 아미노메틸, 2-아미노-3-히드록시프로필, 플루오로, 옥소, 아세틸, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐, 디메틸히드라지닐카르보닐, 아미노, 메틸아미노, 1,3-디메틸-부틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 아미노술포닐, 메틸술포닐 및 메틸아미노카르보닐메틸을 포함한다. 또다른 예로는 메톡시메틸, 카르복시메틸, 에톡시카르보닐메틸, 3차-부톡시카르보닐아미노 및 3차-부톡시카르보닐아미노메틸을 포함한다.

기 R^b, 또는 환형 부분 -NR^bR^c 상의 유리한 치환기의 예로는 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시(C_1-6)알킬, 히드록시, 히드록시(C_1-6)알킬, 아미노, 아미노(C_1-6)알킬, 카르복시메틸, C_2-6 알콕시카르보닐, C_2-6 알콕시카르보닐(C_1-6)알킬, 디(C_1-6)알킬아미노, C_2-6 알콕시카르보닐아미노 및 C_2-6 알콕시카르보닐아미노(C_1-6)알킬을 포함한다.

기 R^b, 또는 환형 부분 -NR^bR^c 상의 특정 치환기의 예로는 메틸, 메톡시메틸, 히드록시, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 아미노, 아미노메틸, 카르복시메틸, 3차-부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐메틸, 디메틸아미노, 3차-부톡시카르보닐아미노 및 3차-부톡시카르보닐아미노메틸을 포함한다.

유리한 R^b는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필-메틸, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐메틸, 디옥솔라닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐에틸 및 모르폴리닐프로필을 포함하며, 임의의 이러한 기들은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 이러한 문맥에서 유리한 치환기는 C_1-6 알킬 (특히 메틸), 히드록시, 아미노, C_2-6 알콕시카르보닐 (특히 3차-부톡시카르보닐) 및 디(C_1-6)알킬아미노 (특히 디메틸아미노)를 포함한다.

특정한 R^b는 수소, 메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 1-히드록시프로프-2-일, 2,3-디히드록시프로필, 2-아미노-2-메틸프로필, 2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필, 시클로프로필메틸, 1-3차-부톡시카르보닐아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 1-3차-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-3차-부톡시카르보닐피페리딘-3-일, 1-3차-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일, 1-3차-부톡시카르보닐아제티딘-3-일메틸, 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸, 피롤리딘-2-일메틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸 및 3-(모르폴린-4-일)프로필을 포함한다.

통상적으로, R^b는 수소; 또는 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두개의 히드록시기로 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬을 포함한다.

통상적인 R^b는 수소, 메틸, 히드록시프로필 및 디히드록시프로필을 포함한다. 일 구체예에서, R^b는 수소이다. 다른 구체예에서, R^b는 메틸이다. 또다른 구체예에서, R^b는 히드록시프로필, 특히 3-히드록시프로필이다. 추가 구체예에서, R^b는 디히드록시프로필, 특히 2,3-디히드록시프로필이다.

일 구체예에서, R^c는 수소이다. 다른 구체예에서, R^c는 C_1-6알킬, 특히 메틸이다. 또다른 구체예에서, R^c는 히드록시(C_1-6)알킬, 예를 들어, 히드록시에틸 (특히, 2-히드록시에틸)이다.

대안적으로는, 부분 -NR^bR^c는 적합하게는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일 또는 호모모르폴린-4-일이며, 임의의 이러한 기들은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 부분 -NR^bR^c는 또한 치환되거나 비치환된 호모피페라진-1-일일 것이다.

특정 환형 부분 -NR^bR^c는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일을 포함하며, 임의의 이러한 기들은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.

특별한 환형 부분 -NR^bR^c는 3-히드록시아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-(아미노메틸)아제티딘-1-일, 3-(3차-부톡시카르보닐아미노)아제티딘-1-일, 3-(3차-부톡시카르보닐아미노메틸)아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2-(메톡시-메틸)피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3-아미노피롤리딘-1-일, 3-(3차-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일, 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-아미노-피페리딘-1-일, 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 2-(히드록시-메틸)모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 2-(히드록시메틸)-피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(카르복시메틸)피페라진-1-일, 4-(3차-부톡시카르보닐)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일, 4-(에톡시카르보닐메틸)-피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일을 포함한다.

적합하게는, 환형 부분 -NR^bR^c는 C_1-6알킬, 특히 메틸로 치환될 수 있다. 특정 -NR^bR^c는 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 4-메틸피페라진-1-일을 포함한다.

통상적으로, R³은 시아노, -CO₂R^a, -CONR^bR^c, 또는 -CON(OR^b)R^c이며, 여기서 R^a,R^b및R^c는 상기에서 정의된 바와 같다. 적합하게는, R³는 시아노, -CO₂R^a 또는 -CONR^bR^c, 특히 시아노 또는 -CONR^bR^c이며, 여기서 R^a,R^b및R^c는 상기에서 정의된 바와 같다. 적합하게는, R³는 -CON(OR^b)R^c이며, 여기서 R^b 및 R^c는 상기에서 정의된 바와 같다.

일 구체예에서, R3는 시아노이다. 다른 구체예에서, R³는 -CO₂R^a 이며, 여기서 R^a는 상기에서 정의한 바와 같다. 또다른 구체예에서, R³는 -CONR^bR^c이며, 여기서 R^b 및 R^c는 상기에서 정의한 바와 같다. 추가 구체예에서, R³는 -CON(OR^b)R^c이며, 여기서 R^b 및 R^c는 상기에서 정의한 바와 같다. 또다른 구체예에서, R³는 수소이다.

본 발명에 따른 화합물의 특정 서브-군(sub-group)은 하기 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 N-산화물로 표시된다:

상기 식에서,

R¹²는 할로겐이며;

R³은 상기에서 정의된 바와 같다.

특정한 일 구체예에서, R¹²는 브로모이다. 특정한 다른 구체예에서, R¹²는 요오도이다.

본 발명에 따른 특정한 신규 화합물은 이의 제법이 첨부된 실시예에 기술되어 있는 각각의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-산화물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 약제 조성물은 경구, 구강, 비경구, 비, 국부, 안구 또는 직장 투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다.

경구 투여에 있어서, 약제 조성물은 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 부형제 예컨대, 결합제 (예를 들어, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제 (예를 들어, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 또는 칼슈 히드로겐포스페이트); 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트)로 통상적인 수단에 의해 제조된 정제, 로젠지 또는 캡슐 형태일 수 있다. 정제는 널리 공지된 방법에 의해 피복될 수 있다. 경구 투여용 액체 제조물은 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클과 재구성되기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제조물은 약제학적으로 허용되는 첨가제 예컨대, 현탁제, 에멀션화제, 비수성 비히클 및 방부제와 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제로 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 제조물은 또한 적합한 완충액 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 포함할 수 있다.

경구 투여용 제조물은 활성 화합물의 방출이 조절되도록 적합하게 제형화될 수 있다.

구강 투여에 있어서, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 주입 예를 들어, 일시 주입 또는 주사에 의해 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주입을 위한 제형은 단위 투여량 형태 예를 들어, 유리 앰플, 다용량 컨테이너 예를 들어, 유리 바이알로서 제공될 수 있다. 주입용 조성물은 오일 또는 수성 비히클에서 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태로 취해질 수 있으며, 제형화제 예컨대, 현탁제, 안정화제, 방부제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클 예를 들어, 멸균성 발열원 비함유 물과 재구성되기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.

상기 기술된 제형 이외에, 화학식 (I)의 화합물은 디팟(depot) 제조물로서 제형화될 수 있다. 이러한 길게 작용하는 제형은 주입 또는 근내 주입에 의해 투여될 수 있다.

비 투여 또는 흡입에 의한 투여에 있어서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 적합한 추진제 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체 또는 기체 혼합물을 사용하여 가압된 팩 또는 뉴블라이저용 에어로졸 분무 제조물 형태로 편리하게 전달된다.

필요에 따라 조성물은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여량 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배 장치에 존재할 수 있다. 팩 또는 분배 장치는 투여용 장치에 의해 달성될 수 있다.

국부적 투여를 위해, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고중에 통상적으로 제형화될 수 있다. 특정 담체는 예를 들어, 광유, 액체 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 에멀션화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션중에 제형화될 수 있다. 특정 담체는 예를 들어, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 벤질 알코올, 2-옥틸도데칸올 및 물을 포함한다.

안구 투여에 있어서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 등장성의 pH 조절된 멸균 염수중에 방부제 예컨대, 박테리아 또는 진규 제 예를 들어, 페닐머큐릭 니트레이트, 벤질알코늄 클로라이드 또는 클로로헥시딘 아세테이트의 존재 또는 부재하에 미세화된 현탁액으로서 편리하게 제형화될 수 있다. 안구 투여 조성물에 대안적으로, 연고 예컨대, 페트롤라툼으로 제형화될 수 있다.

직장 투여에 있어서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 좌약으로서 통상적으로 제형화될 수 있다. 이는 활성 성분과 실온에서는 고체이나, 직장 온도에서는 액체이어서, 직장에서 용해되어 활성 성분을 방출할 수 있는 적합한 비자극 부형제와 혼합하므로써 제조될 수 있다.

특정 질환의 예방 또는 치료에 요구되는 본 발명의 화합물의 정량은 선택된 화합물, 및 치료할 환자의 상태에 따라 상이할 것이다. 그러나, 일반적으로 일일 투여량은 약 100ng/kg 내지 100mg/kg 예를 들어, 경구 또는 비 투여에 있어서 약 0.01mg/kg 내지 40mg/kg 체중일 수 있으며, 비경구 투여에 있어서 약 10ng/kg 내지 50mg/kg 체중일 수 있으며, 비투여 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 있어서 약 0.05mg 내지 약 1000mg 예를 들어, 약 0.5mg 내지 약 1000mg일 수 있다.

상기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 N-산화물은, 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 N-산화물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

상기 식에서, R¹, R² 및 R³는 상기에서 정의된 바와 같으며, L¹은 적합한 이탈기이다.

이탈기 L¹은 통상적으로, 할로겐 원자, 예를 들어 클로로이다.

반응은 통상적으로 염기성 조건하, 예를 들어 나트륨 히드리드와 같은 무기 염기의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들어 디메틸술폭시드에서 필요한 경우 상승된 온도에서 편리하게 달성된다.

상기 화학식 (IV)의 중간체는 하기 화학식 (V)의 화합물을 티오포스겐과 반응시키므로써 제조될 수 있다:

상기 식에서, R¹ 및 R²는 상기에서 정의된 바와 같다.

반응은 적합한 용매, 통상적으로 클로로포름 및 물의 혼합물에서 편리하게 달성된다.

다른 과정에서, R³가 R-CONR^bR^c 또는 -CON(OR^b)R^c인 상기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 N-산화물은 축합제의 존재하에 화학식 H-NR^bR^c 또는 H-N(OR^b)R^c의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 N-산화물을 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

상기 식에서, R¹, R², R^b 및 R^c는 상기에서 정의된 바와 같다.

적합한 축합제는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC)이며, 이러한 경우에서 반응은 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 N-메틸모르폴린(NMM)의 존재하에 편리하게 달성된다.

상기 화학식 (VI)의 화합물은 하기 화학식 (VII)의 화합물을 상기에서 정의된 화학식 (V)의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다:

반응은 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 화합물 (V)를 염기, 예를 들어 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리한 후 화합물 (VII)을 첨가하므로써 편리하게 달성될 수 있다.

상기 화학식 (VII)의 중간체는 하기 화학식 (VIII)의 화합물로부터 에스테르 부분의 비누화 이후 메틸술파닐기의 산화에 의해 제조될 수 있다:

상기 식에서, R^a는 상기에서 정의된 바와 같다.

화합물 (VIII)에서 에스테르 부분 -CO₂R^a의 비누화는 적합한 용매, 예를 들어 메탄올과 같은 저급 알칸올과 테트라히드로푸란과 같은 환형 에테르의 수성 혼합물에서 알칼리 염기, 예를 들어 나트륨 히드록사이드로 처리하므로써 달성될 수 있다. 얻어진 화합물에서 메틸술파닐기의 산화는 이후 적절한 용매, 예를 들어 수성 메탄올에서 적합한 산화제, 예를 들어 옥손(Oxone®, 칼륨 퍼옥시모노술페이트)으로 처리하므로써 달성될 수 있다.

상기 화학식 (VIII)의 중간체는 상기에서 정의된 R³가 -CO₂R^a인 화학식 (III)의 화합물을 탄소 디술피드와 반응시킨 후 요오도메탄과 같은 메틸 할라이드로 처리하므로써 제조될 수 있다,

반응은 나트륨 히드리드와 같은 염기의 존재하에서, 적합한 용매, 예를 들어 디메틸술폭사이드에서 편리하게 달성된다.

이들이 상업적으로 입수되지 않는 경우, 화학식 (III) 및 (V)의 출발 물질은 첨부된 실시예에 기술된 것과 유사한 방법으로, 또는 당해 분야에 널리 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다.

임의의 상기 방법으로부터 초기에 수득된 임의의 화학식 (I)의 화합물은 적절한 경우 이후 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 화학식 (I)의 추가 화합물로 제조될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예로서, R³가 -CO₂R^a인 화학식 (I)의 화합물은 상승된 온도 및 압력에서, 통상적으로 저급의 알칸올 용매, 예를 들어 에탄올에서 암모니아로 처리하므로써 R³가 -CONH₂인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로는, R³가 -CO₂R^a인 화학식 (I)의 화합물은 틀메틸알루미늄의 존재하에 화학식 H-NR^bR^c의 적절한 아민으로 처리하므로써 R³가 -CONR^bR^c인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. R³가 -CO₂R^a인 화학식 (I)의 화합물은 강제 조건하에서, 예를 들어 에탄올 및 물의 혼합물 중에서 환류하에서 가열하여 알칼리 제제, 예를 들어 리튬 히드록시드로 처리하므로써 R³가 수소인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. R³가 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 부분을 함유한 화학식 (I)의 화합물은 염산과 같은 미네랄 산으로 처리하므로써 R³가 2,3-디히드록시프로필 부분을 함유한 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. R³가 3차-부톡시카르보닐(BOC)기가 부착된 질소 원자를 함유한 화학식 (I)의 화합물은 산, 예를 들어 염산과 같은 미네랄 산, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리하므로써 R³가 N-H 작용성을 함유한 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. R³가 N-H 작용성을 함유한 화학식 (I)의 화합물은 통상적으로 트리에틸아민의 존재하에 에틸 클로로아세테이트로 처리하므로써 R³가 에톡시카르보닐메틸기가 부착된 질소 원자를 함유한 상응하는 화합물로 전환될 수 있으며; 얻어진 화합물은 이후 통상적으로 에탄올과 같은 저급의 알칸올의 수용액에서, 나트륨 히드록시드와 같은 알킬리 제제로 처리하므로써 R³가 카르복시메틸기가 부착된 질소 원자를 함유한 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 피리딘-N-산화물 유도체는 트리페닐 포스핀 및 인 트리클로라이드로 처리하므로써 상응하는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.

생성물의 혼합물이 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위해 임의의 상술된 방법으로부터 수득되는 경우, 요망되는 생성물은 통상적인 방법, 예를 들어 제조용 HPLC; 또는 예를 들어, 적합한 유기 시스템과 함께 실리카 및/또는 알루미나를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 적절한 단계에서 이로부터 분리될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 상술된 방법이 입체이성질체의 혼합물을 발생시키는 경우, 이러한 이성질체는 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 화합물의 특정 거울상이성질체를 수득하려는 경우, 이는 거울상이성질체를 분리하기 위한 임의의 적합한 통상적인 과정을 이용하여 거울상이성질체의 상응하는 혼합물로부터 생산될 수 있다. 다라서, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체, 예를 들어 염은 화학식 (I)의 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체와 적합한 키랄 화합물, 예를 들어 키랄 염기를 반응시키므로써 형성될 수 있다. 이러한 부분입체이성질체는 이후 임의의 통상적인 수단, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 요망되는 거울상이성질체는, 예를 들어 부분입체이성질체가 염인 경우에, 산으로 처리하므로써 회수될 수 있다. 다른 분해 방법에서 화학식 (I)의 라세미체는 키랄 HPLC를 이용하여 분리될 수 있다. 더욱이, 요망되는 경우, 특정 거울상이성질체는 상술된 방법 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용하여 수득될 수 있다. 대안적으로는, 특정 거울상이성질체는 거울상이성질체-특이적 효소 생체변형(biotransformation), 예를 들어 에스테라제를 사용하여 에스테르 가수분해를 수행하고, 이후 정반대(antipode)의 미반응된 에스테르로부터 단지 거울상이성질체적으로 순수한 가수분해된 산을 정제하므로써 수득될 수 있다. 크로마토그래피, 재결정 및 다른 통상적인 분리 과정은 또한 중간체 또는 요망되는 경우 최종 산물과 함께 사용되어 본 발명의 특정 기하 이성질체를 수득할 수 있다.

임의의 상기 합성 순서 동안에, 임의의 관련된 분자 상에 민감하거나 반응적인 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 요망될 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999]에 기술된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 임의의 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 제조를 기술한 것이다.

본 발명에 따른 화합물들은 인간 MEK 효소의 활성을 강력하게 억제한다.

시험관내 MEK 검정

MEK 1 활성을 MEK, Erk 2의 활성 및 이후 플루오레세인-라벨링된 Erk-타이드(tide)의 포스포릴화에 의해, 활성 Raf에 의해 개시된 캐스캐이드 검정으로 측정하였다. 검정을 1.5 nM 비활성 MEK, 100 nM 비활성 Erk 및 200 nM Erk-타이드(모든 농도는 최종 농도임)를 함유한, 20 mM 트리스 + 5 mM MgCl₂ + 2 mM DL-디티오트레이톨 + 0.01% 트윈 20 pH 7.2에서 수행하였다. 화합물, 또는 DMSO 대조군을 2% DMSO의 최종 농도에서 시험하였으며, 검정을 검정 완충액 중 1.25 nM 활성 Raf를 첨가하므로써 5 μM ATP의 존재하에 개시하였다. 실온에서 20분 후에, 정지 용액을 첨가하고, IMAP 결합 비드를 첨가하고, 검정 혼합물을 이후 실온에서 90분 동안 인큐베이션하고, 이후 Molecular Devices LJL HT 기록기로 해독하였다.

상기 검정으로 시험할 때, 첨부된 실시예의 화합물 모두는 10 μM 이상의 IC₅₀ 값을 갖으면서 인간 MEK 효소를 억제하는 것으로 밝혀졌다.

실시예

사용되는 약어

EtOAc - 에틸 아세테이트 DMSO - 디메틸술폭시드

THF - 테트라히드로푸란 DCM - 디클로로메탄

에테르 - 디에틸 에테르 CDCl₃ - 중수소클로로포름

MeOH - 메탄올 MeCN - 아세토니트릴

EtOH - 에탄올 ES - 전기분무

DMF - N,N-디메틸포름아미드 HOBT - 1-히드록시벤조트리아졸

SiO₂ - 실리카 NMM - N-메틸모르폴린

h - 시 min - 분

r.t. - 실온 aq - 수성

sat. - 포화 RT - 잔류시간

BOC - 3차-부톡시카르보닐 LiHMDS-리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

MCPBA - 3-클로로퍼옥시벤조산

EDC - 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드

모든 NMR 스펙트럼을 300 MHz 또는 400 MHz에서 얻었다.

화합물들을 Advanced Chemical Development(Toronto, Canada)에 의해 제공된 ACD Labs Name (v.7.0)의 도움으로 명명하였다.

표준 LCMS 방법

사용된 LC-MS 시스템은 Waters Alliance 2795 HT 4차 HPLC, Waters 996 Photo Diode Array (PDA) 검출기 및 Waters ZQ 4000 단일 4중 질량 분광기를 포함한다. ZQ는 포지티브 및 네가티브 전기분무 이온화 모드에서 데이타를 동시에 획득할 수 있다.

ZQ 질량 분광기

모세관	3.5 kV	콘(Cone)	50 V
추출기	2 V	소스 온도	80℃
탈용매 온도	200℃	콘 가스	150 L/시
탈용매 가스	250 L/시	증폭기	650 V
데이타를 100 내지 1000 m/z의 전체 스캔에서 획득하였다.
스캔 시간	0.80 초
스캔간 지연	0.20 초

HPLC

분석 역상 분리를 5 ㎛ 실리카를 구비한 Phenomenex 50×4.6 mm로부터의 Gemini C18상에서 수행하였다.

주입 부피 5 ㎕

UV 데이타 240 내지 400 nm

샘플 온도 20℃

컬럼 온도 30℃

유속 0.9 mL/분

ZQ에 대한 분리 ~0.40 mL/분

용매 A: 90% 수중 10 mM NH₄CO₂/0.1% 포름산/10% CH₃CN

용매 B: 90% CH₃CN/0.1% 포름산/10% 수중 10 mM NH₄CO₂

용매 C: 90% 수중 10 mM NH₄CO₂/0.1% 암모니아/10% CH₃CN

용매 D: 90% CH₃CN/10% 수중 10 mM NH₄CO₂/0.1% 암모니아

구배 프로그램

방법 5_95_pH=3에 대한

방법 5_95_pH=10에 대한

제조용 UV-HPLC

LC 시스템은 두개의 pH 시스템 중 하나에서 역상으로 작동하는 Waters 2525 4차 펌프, Waters 996 Photo Diode Array (PDA) 검출기, Waters 2700 샘플 메니저, Column Fluidics Organiser 및 Waters Fraction Collector를 포함한다.

저 pH 시스템(대략 pH 3.2)

역상 분리를 5 ㎛ 실리카를 구비한 Phenomenex 100×21.2 mm로부터의 Gemini C18상에서 수행하였다.

주입 부피 500 ㎕

UV 데이타 254 nm

유속 20 mL/분

용매 A 90% 물/10% CH₃CN/0.1% 포름산

용매 B 90% CH₃CN/10% 물/0.1% 포름산

고 pH 시스템(대략 pH 9.5)

역상 분리를 10 ㎛ 실리카를 구비한 Phenomenex 150×21.2 mm로부터의 Gemini C18상에서 수행하였다.

주입 부피 500 ㎕

UV 데이타 254 nm

유속 20 mL/분

용매 C 90% 수중 10 mM NH₄HCO₂/0.1% 암모니아/10% CH₃CN

용매 D 90% CH₃CN/10% 수중 10 mM NH₄HCO₂/0.1% 암모니아

통상적인 구배 프로파일을 하기와 같이 기술하였다:

저 pH 방법을 위한 구배 프로그램

고 pH 방법을 위한 구배 프로그램

중간체 1

2-플루오로-4-요오도-1-이소티오시아네이토벤젠

티오포스겐 (3.55 mL, 46.4 mmol)을 CHCl₃ (200 mL) 및 물 (100 mL) 중 2-플루오로-4-요오도아닐린 (10.0 g, 42.2 mmol)의 빠르게 교반되는 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄) 진공 중에 농축하여 오프-화이트(off-white) 결정형 고체의 표제 화합물 (11.8 g, 정량)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 7.87 (1H, dd, J 1.8, 9.5 Hz), 7.63 (1H, ddd, J 1.0, 1.8, 8.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J 8.2, 8.4 Hz).

중간체 2

에틸 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트

에틸 (2-클로로피리딘-3-일)아세테이트 (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (500 mg, 2.5 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로페닐 이소티오시아네이트 (580 mg, 2.5 mmol)로부터 실시예 1의 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다(390 mg, 40%). δ_H (DMSO-d₆) 10.37 (1H, br s), 8.25 (1H, dd, J 1.4, 8.1 Hz), 8.19 (1H, d, J 4.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J 1.8, 10.2 Hz), 7.56-7.45 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J 4.5, 8.1 Hz), 4.35 (2H, q, J 7.1 Hz), 1.37 (3H, t, J 7.1 Hz). LCMS (ES) RT 4.66 분, 395 (M(79Br)+H)⁺.

중간체 3

3-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)프로필아민

DMF (20 mL) 중 N-(3-히드록시프로필)프탈이미드 (5.25 g, 24.36 mmol)의 용액에 이미다졸 (16.6 g, 240 mmol) 및 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드 (19 g, 120 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 미정제 생성물의 일부를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 1:1 DCM/헥산)로 수행하여 맑은 오일의 2-[3-(3차-부틸디메틸-실라닐옥시)프로필]이소인돌-1,3-디온 (5 g)을 수득하였다. 2-[3-(3차-부틸디메틸-실라닐옥시)프로필]이소인돌-1,3-디온 (5 g, 26.4 mmol)을 에탄올 (50 ml)에 용해하고, 메틸 히드라진 (2.94 ml, 55.4 mmol)을 첨가하였다. 반응을 75℃로 8 시간 동안 가열한 후, 진공 중에 농축하였다. 미정제 잔류물을 디에틸 에테르 (150 mL) 및 헥산 (50 mL)의 혼합물에서 분쇄하고, 얻어진 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공 중에 제거하여 엷은 황색 오일의 표제 화합물 (1.8 g, 61%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 4.58 (2H, br s), 3.63-3.58 (2H, m), 2.67-2.62 (2H, m), 1.60-1.55 (2H, m), 0.83 (9H, d, J 1.1 Hz), 0.00 (6H, d, J 1.2 Hz). LCMS (ES⁺) RT 1.77 분, 190 (M+H)⁺.

중간체 4

2-메틸술파닐티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르

DMSO (100 mL) 중 에틸 (2-클로로피리딘-3-일)아세테이트 (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (8.0 g, 40.0 mmol) 및 탄소 디술피드 (3.18 g, 42.0 mmol)의 용액에 나트륨 히드리드를 조금씩 (2.4 g, 60.0 mmol) 첨가하였다. 실온에서 60분 동안 교반한 후에, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸 요오다이드 (7.6 g, 54.0 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후에 얼음 (50 mL)을 첨가하고, 형성된 황색 침전물을 여과를 통해 분리하여 회색 고형물의 표제 화합물 (7.95 g, 78%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 8.60 (1H, dd , J 1.6, 8.2 Hz), 8.46, (1H, dd, J 1.6, 4.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J 4.6, 8.2 Hz), 4.48 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.71, (3H, s), 1.49 (3H, t, J 7.1 Hz).

중간체 5

2-메틸술파닐티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산

THF (200 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 중간체 4 (12.5 g, 50.0 mmol)의 혼합물을 나트륨 히드록사이드 용액 (수중 10% 용액, 50 mL)으로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 진공 중에 이러한 부피의 1/3로 감소시켰다. 물 (50 mL)을 이후 첨가한 후, 백색 침전물이 형성될 때까지 10% HCl을 첨가하였다. 이를 여과하여 결정성 백색 고형물의 표제 화합물 (10.6 g, 95%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 13.50-13.20 (1H br s), 8.55 (1H, dd, J 1.2, 8.2 Hz), 8.48 (1H, dd, J 1.3, 4.5 Hz), 7.49 (1H, dd, J 4.6, 8.2 Hz), 3.25 (3H, s).

중간체 6

2-메탄술피닐티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산

물 (25 mL) 중에 용해된 옥손 (14.5 g, 24.0 mmol)을 MeOH (250 mL) 중 중간체 5 (10.6 g, 47 mmol)의 빠르게 교반되는 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (300 mL)와 물 (200 mL)로 분리하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 중에 농축하여 백색 결정성 고체의 표제 화합물 (10.0 g, 88%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 14.20-13.80 (1H, br s), 8.73 (1H, dd, J 1.7, 8.3 Hz), 8.69 (1H, J 1.7, 4.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J 4.6, 8.3 Hz), 3.05 (3H, s).

중간체 7

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산

0℃(얼음욕)에서 THF (100 mL) 중 2-플루오로-4-요오도아닐린 (6.0 g, 25 mmol)의 교반된 용액에 LiHMDS (THF 중 1.0 M 용액, 20.0 mL, 20.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 중간체 6 (2.0 g, 8.3 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 후에 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 이 때 주변 온도에서 침전물이 형성될 때까지 시트르산을 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 엷은 갈색 결정형 고체의 표제 화합물 (2.9 g, 84%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 14.00-13.00 (1H, br s), 10.80 (1H, s), 8.36 (1H, dd, J 1.3, 8.1 Hz), 8.32 (1H, dd, J, 1.3, 4.8 Hz), 7.84 (1H, dd, J 1.8, 10.1 Hz), 7.69 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.54 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J 8.3, 4.8 Hz).

중간체 8

4-요오도-1-이소티오시아네이토-2-메틸벤젠

DCM (50 mL) 중 4-요오도-2-메틸아닐린 (1.0 g, 4.2 mmol)의 교반 용액에 물 (20 mL)을 첨가한 후 티오포스겐 (490 mg, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후, 층들을 분리하고, 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 중에 증발시켜 갈색 고체의 요망되는 생성물 (1.05 g, 89%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 7.75 (1H, d, J 1.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J 1.2, 8.3 Hz), 7.15 (1H, d, J8.3 Hz), 2.20 (3H, s).

중간체 9

2-클로로-4-요오도-1-이소티오시아네이토벤젠

DCM (50 mL) 중 2-클로로-4-요오도아닐린 (1.0 g, 3.9 mmol)의 교반된 용액에 물 (20 mL)을 첨가한 후 티오포스겐 (476 mg, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후, 층들을 분리하고, 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄) 진공 중에 증발시켜 갈색 고체의 요망되는 생성물 (1.0 g, 86%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 7.79 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J 1.9, 8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J 8.4 Hz).

중간체 10

(2R)-2-[({2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}아미노)-메틸]피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

1-(3-디메틸아미노프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol) 및 (R)-2-(아미노메틸)-1-BOC-피롤리딘 (144 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후 EtOAc (25 mL)에 부었다. 유기 용액을 포화된 염수 (3 x 25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 4:1 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 에테르로부터 증발시켜 단단한 폼 (135 mg, 63%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 11.67 (1H, s), 8.35-8.33 (2H, m), 8.04 (1H, br s), 7.54-7.43 (3H, m), 7.32-7.30 (1H, m), 4.19 (1H, m), 3.82-3.78 (1H, m), 3.53-3.35 (3H, m), 2.18-1.86 (3H, m), 1.78 (1H, m), 1.45 (9H, s).

중간체 11

(2S)-2-[({2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}아미노)-메틸]피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 (S)-2-(아미노메틸)-1-BOC-피롤리딘 (144 mg, 0.72 mmol)로부터 중간체 10의 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 에테르로부터 증발시켜 무색의 단단한 폼 (139 mg, 64%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 11.67 (1H, s), 8.35-8.33 (2H, m), 8.04 (1H, br s), 7.54-7.43 (3H, m), 7.32-7.30 (1H, m), 4.19 (1H, m), 3.82-3.78 (1H, m), 3.53-3.35 (3H, m), 2.18-1.86 (3H, m), 1.78 (1H, m), 1.45 (9H, s).

중간체 12

(2-클로로피리딘-3-일)아세트산

진한 HCl (100 mL) 중 2-클로로-3-(시아노메틸)피리딘 (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (10.3 g, 67.1 mmol)을 환류하에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 백색 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후, 진공 중에 건조시켜 요망되는 생성물 (11.15 g)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 12.60 (1H, br s), 8.32 (1H, dd, J 4.7, 1.9 Hz), 7.86 (1H, dd, J 7.5, 1.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J 7.5, 4.7 Hz), 3.75 (2H, s). LCMS (ES⁺) RT 1.85 분, 174 (M+H)⁺.

중간체 13

(2-클로로피리딘-3-일)아세트산 메틸 에스테르

메탄올 중 중간체 12 (3.88 g, 22.6 mmol)의 현탁액에 아세틸 클로라이드 (1.8 mL, 24.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하여 엷은 갈색 오일의 표제 화합물 (4.63 g, 정량)을 수득하였다. δ_H(DMSO-d₆) 8.35 (1H, dd, J 4.7, 1.9 Hz), 7.88 (1H, dd, J 8.5, 1.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J 8.5, 4.7 Hz), 3.80 (2H, s), 3.65 (3H, s). LCMS (ES⁺) RT 2.40 분, 186 (M+H)⁺.

중간체 14

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르

질소 하, 건조 DMSO 중 중간체 13 (4.1 g, 22.1 mmol) 및 중간체 1 (6.16 g, 22.1 mmol)의 용액에 나트륨 히드리드 (1.05 g, 24.3 mmol, 미네랄 오일 중 60 중량% 분산액)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시킨 후, 얼음물 (200 mL)에 부었다. 수상을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 점착성 황색 고체를 에탄올로 분쇄하고 여과하여 수집하여 황색의 미세한 고체를 수득하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 흡입하에서 건조시켜 엷은 황색 고체의 표제 화합물 (1.73 g)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.30 (1H, s), 8.36-8.31 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J 1.9, 10.0 Hz), 7.70 (1H, d, J 6.6 Hz), 7.51 (1H, t, J 8.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J 5.7, 8.1 Hz), 3.94 (3H, s). LCMS (ES⁺) RT 4.00 분, 429 (M+H)⁺.

중간체 15

2-(2-클로로피리딘-3-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드

N,O-디메틸히드록실아민 (300 mg, 3.04 mmol), EDC (583 mg, 3.04 mmol) 및 N-메틸-모르폴린 (0.98 mL, 8.70 mmol)과 함께 디클로로메탄 (20 mL) 중 중간체 12 (500 mg, 2.9 mmol)를 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl로 세척하고, 건조시키고(마그네슘 술페이트), 진공 중에 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO₂; 1:1 에틸 아세테이트:DCM)로 백색 고체의 표제 화합물 (320 mg)을 수득하였다. δ_H(DMSO-d₆) 8.31 (1H, dd, J 4.7, 1.9 Hz), 7.81 (1H, dd, J 7.5, 1.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J 7.5, 4.7 Hz), 3.93 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.15 (3H, s). LCMS (ES⁺) RT 2.22 분, 215/217 (M+H)⁺.

중간체 16

2-(2-클로로-1-옥소피리딘-3-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드

중간체 15 (270 mg, 1.25 mmol)를 DCM (5 mL)에 용해시키고, mCPBA (324 mg, 1.88 mmol)로 처리하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 플래시 컬럼에 직접 붓고, 크로마토그래피하여 (SiO₂; 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올), 백색 고체의 요망되는 생성물 (265 mg)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 8.39 (1H, dd, J 5.4, 2.5 Hz), 7.37-7.35 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.15 (3H, s). LCMS(ES⁺) RT 1.81 분, 231/233 (M+H)⁺.

실시예 1

에틸 2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3 -카르복실레이트

나트륨 히드리드 (650 mg의, 미네랄 중 60% 분산액, 16.2 mmol)를 DMSO (25 mL) 중 중간체 1 (3.75 g, 13.5 mmol) 및 에틸 (2-클로로피리딘-3-일)아세테이트 (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (2.7 g, 13.5 mmol)의 혼합물에 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 가스 방출이 느려질 때, 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 실온에서 하룻밤 동안 정치시켰다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 액체를 얻어진 고체로부터 따라내었다. 고체를 에탄올 (40 mL)로 처리하고, 여과하여 미세한 백색 현탁액을 수득하고, 에탄올 (10 mL) 및 에테르 (2 x 15 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 중에 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 (2.90 g, 48%)을 수득하였다. δ_H(DMSO-d₆) 10.40 (1H, s), 8.40-8.30 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J 1.9, 10.1 Hz), 7.70 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.55-7.49 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J 4.9, 8.0 Hz), 4.43 (2H, q, J 7.9 Hz), 1.41 (3H, t, J 7.9 Hz). LCMS (ES⁺) RT 5.27 분, 443 (M+H)⁺.

실시예 2

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-메틸티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드

트리메틸알루미늄 (1.5 mL의 헥산 중 2M 용액, 3.0 mmol)을 톨루엔 (5 mL) 중 메틸아민 (1.5 mL의 THF 중 2M 용액, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후에, 실시예 1 (250 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응을 암모늄 클로라이드 포화용액 (75 mL) 및 HCl (10 mL, 2M)로 켄칭한 후, EtOAc (80 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 중에 농축하여 고체를 수득하였다. 에테르 (30 mL)로 분쇄하고, 여과하여 오프-화이트 고체의 표제 화합물 (138 mg, 57%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 11.13 (1H, br s), 8.25 (1H, dd, J 1.4, 4.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J 1.4, 8.2 Hz), 7.46-7.42 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J 8.3, 8.3 Hz), 7.21 (1H, dd, J 4.7, 8.2 Hz), 5.82 (1H, br s), 3.00 (3H, d, J 4.8 Hz). LCMS (ES) RT 3.63 분, 426 (M-H)^-.

실시예 3

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N.N-디메틸티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드

실시예 1 (100 mg, 0.23 mmol) 및 디메틸아민 (0.35 mL의, THF 중 2.0M 용액, 0.7 mmol)으로부터 실시예 2의 방법으로 제조하여 백색 고체의 표제 화합물 (21 mg, 20%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 9.12 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J 1.6, 4.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J 1.6, 8.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J 1.9, 10.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J 1.1, 1.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J4.7, 8.0 Hz), 7.15-7.10 (1H, m), 2.87 (6H, s). LCMS (ES⁺) RT 3.29 20 분, 442 (M+H)⁺.

실시예 4

N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-(모르폴린-4-일카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-2-아민

실시예 1 (250 mg, 0.60 mmol) 및 모르폴린 (0.26 mL, 3 mmol)으로부터 실시예 2의 방법으로 제조하여 백색 고체의 표제 화합물 (215 mg, 78%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 9.22 (1H, br s), 8.34 (1H, dd, J 1.4, 4.6 Hz), 7.81 (1H, dd, J 1.4, 8.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.50-7.46 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J 4.6, 8.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J 8.6, 8.6 Hz), 3.54-3.48 (4H, m), 3.43-3.39 (4H, m). LCMS (ES⁺) RT 3.17 30 분, 484 (M+H)⁺.

실시예 5

N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]티에노 12,3-b]피리딘-2-아민

트리메틸알루미늄 (1.5 mL의, 헥산 중 2M 용액, 3.0 mmol)을 톨루엔 (5 mL) 중 1-메틸피페라진 (0.333 mL, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 실시예 1 (250 mg, 0.60 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 NaOH (50 mL, 1M)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL 및 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 중에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 헥산/에테르 (10:1, 30 mL)로 분쇄하고, 여과하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물 (245 mg, 87%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 9.13 (1H, br s), 8.37 (1H, br d, J 4.4 Hz), 7.79 (1H, br d, J 7.8 Hz), 7.67 (1H, br d, J 10.4 Hz), 7.47 (1H, br d, J 8.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.10 (1H, m), 3.30 (4H, br s), 2.21 (4H, br s), 2.14 (3H, s). LCMS (ES⁺) RT 2.09 분, 497 (M+H)⁺.

실시예 6

2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-N-(2,3-디히드록시프로필)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드

트리메틸알루미늄 (0.95 mL의, 헥산 중 2M 용액, 1.90 mmol)을 톨루엔 (4 mL) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄아민 (249 mg, 1.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2분 후에, 중간체 2 (150 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응을 암모늄 클로라이드 포화용액 (5 mL) 및 HCl (5 mL, 2M)로 켄칭하고, 교반한 후, EtOAc (2 x 25 mL) 및 DCM (25 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 중에 농축하여 고체를 수득하였다. 에테르/헥산 (1:3, 10 mL)으로 분쇄하고, 여과하여 백색 고체의 표제 화합물 (95 mg, 57%)을 수득하였다. δ_H(DMSO-d₆) 10.64 (1H, br s), 8.36 (1H, dd, J 1.4, 4.7 Hz), 8.20 (1H, dd, J 1.4, 8.2 Hz), 7.89 (1H, dd, J 8.8, 8.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J 2.1, 10.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J 8.8, 8.8 Hz), 7.48-7.41 (2H, m), 4.86 (1H, d, J 5.0 Hz), 4.64 (1H, t, J 5.7 Hz), 3.72-3.66 (1H, m), 3.52-3.36 (3H, m), 3.31-3.22 (1H, m). LCMS (ES⁺) RT 2.80 분, 440 (M(⁷⁹Br)+H)⁺.

실시예 7

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(2,3-디히드록시프로필)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드

실시예 1 (150 mg, 0.34 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄아민 (0.14 mL, 1.0 mmol)으로부터 실시예 6의 방법으로 제조하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물 (94 mg, 57%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.68 (1H, s), 8.36-8.35 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J 1.2, 8.2 Hz), 7.90-7.87 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J 1.7, 10.4 Hz), 7.62-7.59 (1H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 4.86 (1H, d, J 5.0 Hz), 4.64 (1H, t, J 5.7 Hz), 3.72-3.64 (1H, m), 3.51-3.41 (3H, m), 3.40-3.34 (1H, m). LCMS (ES⁺) RT 2.91 분, 488 (M+H)⁺.

실시예 8

에틸 2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트 7-옥사이드

중간체 1 (2.38 g, 8.58 mmol) 및 에틸 (2-클로로-1-옥시도피리딘-3-일)아세테이트 (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (1.85 g, 8.58 mmol)로부터 실시예 1의 방법으로 제조하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물 (3.10 g, 79%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.31 (1H, br s), 8.20 (1H, d, J 5.9 Hz), 7.94 (1H, d, J7.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J 1.8, 10.0 Hz), 7.72 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.55-7.46 (2H, m), 4.41 (2H, q, J 8.4 Hz), 1.40 (3H, t, J 7.1 Hz). LCMS (ES⁺) RT 3.44 분, 459 (M+H)⁺.

실시예 9

N-(2,3-디히드록시프로필)-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드 7-옥사이드

실시예 8 (200 mg, 0.43 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄아민 (0.18 mL, 1.3 mmol)으로부터 실시예 6의 방법으로 제조하여 백색 고체의 표제 화합물 (32 mg, 15%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.60 (1H, s), 8.22 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.84-7.76 (2H, m), 7.64-7.60 (1H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 4.78 (1H, d, J 4.9 Hz), 4.64 (1H, t, J 5.6 Hz), 3.70-3.60 (1H, m), 3.50-3.15 (4H, m). LCMS (ES) RT 2.37 분, 502 (M-H)^-.

실시예 10

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴

건조 DMSO (15 mL) 중 (2-클로로피리딘-3-일)아세토니트릴 (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (700 mg, 4.59 mmol) 및 중간체 1 (1.28 g, 4.60 mmol)의 용액에 나트륨 히드리드 (202 mg, 미네랄 오일 중 60%, 5.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)에 붓고, 고체 침전물을 여과하고, 물/에탄올 (2:1 혼합물, 50 mL)로 세척한 후 디에틸 에테르/헥산 (1:1 혼합물, 20 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 중에서 건조시키고, 에탄올/물로부터 재결정시켜 엷은 갈색 고체의 표제 화합물 (800 mg, 45%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.40 (1H, s), 8.37 (1H, dd, J 1.3, 4.6 Hz), 7.83-7.81 (2H, m), 7.64 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J 4.7, 8.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J 8.3, 8.3 Hz). LCMS RT 3.08 분, (ES^-) 394 (M-H)^-,(ES⁺) 396 (M+H)⁺.

실시예 11

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 amide

에탄올 (5 mL) 중 실시예 1 (250 mg, 0.56 mmol)의 용액을 액체 암모니아 (15 mL)에 첨가하고, 혼합물을 파르(Parr) 장치에서 95℃, 800 psi에서 18 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하여 오일성의 갈색 잔류물을 수득하였다. 에탄올 및 DCM으로 분쇄를 반복하여 백색 고체의 표제 화합물 (18 mg)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 11.20 (1H, bs), 8.34 (1H, d, J3.4 Hz), 8.20 (1H, dd, J 8.2, 1.3 Hz), 7.76 (1H, dd, J 10.4, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J 8.2 Hz), 7.57 (2H, br s), 7.49-7.39 (2H, m). LCMS (ES⁺) RT 3.11 분, 412 (M+H)⁺.

실시예 12

[2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-일](피롤리딘-1-일)메탄온

실시예 1 (250 mg, 0.60 mmol) 및 피롤리딘 (0.25 mL, 3 mmol)으로부터 실시예 2의 방법으로 제조하여 엷은 황색 고체의 표제 화합물 (136 mg, 51%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 9.21 (1H, br s), 8.35 (1H, dd, J 1.6, 4.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J 1.6, 8.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.50-7.46 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J 8.6, 8.6 Hz), 3.32-3.30 (4H, m), 1.78-1.73 (4H, m). LCMS (ES⁺) RT 3.32 분, 468 (M+H)⁺.

실시예 13

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (3-히드록시-5-프로필)아미드

실시예 1 (500 mg, 1.13 mmol)을 질소하에서 건조 톨루엔 (6 mL)에 용해시켰다. 이러한 용액에 트리메틸알루미늄 (2.83 mL의, 헥산 중 2M 용액, 5.66 mmol) 을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 10분 후에, 건조 톨루엔 (5 mL) 중 중간체 3 (1.07 g, 5.66 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응을 100℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 2M HCl (10 mL) 및 물 (30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출한 후, 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 미정제 잔류물을 메탄올 (30 mL)에 용해시키고, 2M HCl (20 mL)로 추출하고, 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하고, 2M NaOH (20 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하였다. 잔류 고체를 디에틸 에테르 (10 mL)로 분쇄하고, 진공 오븐에서 건조시켜 엷은 황색 고체의 표제 화합물 (100 mg, 19%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.75 (1H, br s), 8.35 (1H, m), 8.17 (1H, d, J 7.9 Hz), 8.01 (1H, br s), 7.75 (1H, d, J 10.1 Hz), 7.59 (1H, d, J 8.1 Hz), 7.44-7.41 (2H, m), 4.55 (1H, t, J 5.1 Hz), 3.54-3.48 (2H, m), 3.41-3.34 (2H, m), 1.75-1.67 (2H, m). LCMS (ES⁺) RT 3.22 분, 472 (M+H)⁺.

실시예 14

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (2(S),3-디히드록시프로필)아미드

실시예 1 (1.0 g, 2.26 mmol) 및 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸아민 (1.48 g, 11.3 mmol)으로부터 실시예 6의 방법으로 제조하여 백색 고체의 표제 화합물 (425 mg, 39%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.67 (1H, bs), 8.36 (1H, d, J 3.8 Hz), 8.20 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.88 (1H, bs), 7.76 (1H, d, J 10.5 Hz), 7.61 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 4.86 (1H, d, J 5.0 Hz), 4.64 (1H, t, J 5.7 Hz), 3.72-3.67 (1H, m), 3.52-3.38 (3H, m), 3.30-3.22 (1H, m). LCMS (ES) RT 2.91 분, 488 (M+H)⁺.

실시예 15

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노l티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (2(R),3-디히드록시프로필)아미드

실시예 1 (500 mg, 1.13 mmol) 및 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸아민 (655 g, 4.52 mmol)으로부터 실시예 6의 방법으로 제조하여 백색 고체의 표제 화합물 (100 mg, 18%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.67 (1H, bs), 8.36 (1H, d, J 3.8 Hz), 8.20 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.88 (1H, bs), 7.76 (1H, d, J 10.5 Hz), 7.61 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 4.86 (1H, d, J 5.0 Hz), 4.64 (1H, t, J 5.7 Hz), 3.72-3.67 (1H, m), 3.52-3.38 (3H, m), 3.30-3.22 (1H, m). LCMS (ES⁺) RT 2.91 분, 488 (M+H)⁺.

실시예 16

2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸아미드

중간체 2 (150 mg, 0.38 mmol) 및 THF 중 2M 메틸아민 용액 (0.95 mL, 1.9 mmol)으로부터 실시예 2의 방법으로 제조하여 백색 고체의 표제 화합물 (125 mg, 87%)을 수득하였다. δ_H(DMSO-d₆) 10.83 (1H, bs), 8.35 (1H, dd, J 1.4, 4.6 Hz), 8.18 (1H, dd, J 1.4, 8.2 Hz), 7.92 (1H, bs), 7.69 (1H, dd, J 2.1, 10.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J 8.8, 8.8 Hz), 7.48-7.43 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J 8.2, 4.6 Hz), 2.83 (3H, d, J 4.5 Hz). LCMS (ES⁺) RT 3.45 분, 380/382 [Br⁷⁹Br⁸¹] (M+H)⁺.

실시예 17

2-[(4-요오도페닐)아미노l티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르

에틸 (2-클로로피리딘-3-일)아세테이트 (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (750 mg, 3.8 mmol) 및 4-요오도페닐 이소티오시아네이트 (1.0 g, 3.8 mmol)로부터 실시예 1의 방법으로 제조하여 오프-화이트 고체의 표제 화합물 (800 mg, 50%)을 수득하였다. δ_H(DMSO-d₆) 10.34 (1H, br s), 8.33-8.30 (2H, m), 7.79 (2H, dt, J 2.0, 6.7 30 Hz), 7.43-7.31 (3H, m), 4.40 (2H, q, J 7.1 Hz), 1.40 (3H, t, J 7.1 Hz). LCMS (ES⁺) RT 4.31 분, 425 (M+H)⁺.

실시예 18

2-[(4-요오도-2-메틸페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴

DMSO (20 mL) 중 중간체 8 (429 mg, 3.28 mmol) 및 (2-클로로피리딘-3-일)아세토니트릴 (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (500 mg, 3.28 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 히드리드 (164 mg, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 가스 배출이 종료될 때, 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 DCM (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(Na₂SO₄), 이후 진공 중에 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 5:1 헥산:EtOAc)를 수행하여 황색 분말의 표제 화합물 (198 mg, 15%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.11 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.75 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J 1.7, 8.1 Hz), 7.39 (1H, dd, J 8.1, 4.8 Hz), 7.19 (1H, d, J 8.3 Hz), 2.24 (3H, s). LCMS (ES⁺) RT 3.68 분, 392 (M+H)⁺.

실시예 19

2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴

4-브로모-2-플루오로-1-이소티오시아네이토벤젠 (250 mg, 1.08 mmol) 및 (2-클로로피리딘-3-일)아세토니트릴 (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (165 mg, 1.08 mmol)을 DMSO (20 mL) 중에서 교반하고, 나트륨 히드리드 (52 mg, 1.3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 가스 배출이 종류된 후에, 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이 후에, 반응 혼합물을 얼음 (50 mL)에 첨가하고, 침전물을 형성시켰다. 이를 여과하고, 제조용 HPLC (pH 10, 2-3 분)로 정제하여 백색 분말의 표제 화합물 (30 mg, 9%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.45 (1H, s), 8.31 (1H, d, J3.9 Hz), 7.75 (2H, m), 7.51-7.38 (3H, m). LCMS (ES) RT 3.49 분, 350 (M+H)⁺.

실시예 20

2-[(2-클로로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴

중간체 9 (300 mg, 1.01 mmol) 및 (2-클로로피리딘-3-일)아세토니트릴 (D. H. Bremner et al., Synthesis, 1997, 949) (165 mg, 1.01 mmol)을 함께 DMSO (20 mL)에서 교반하고, 나트륨 히드리드 (48 mg, 1.21 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 가스 배출이 완료된 후에, 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 얼음 (50 mL)에 첨가한 후, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하고, 이를 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 중에 증발시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 이러한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 1:4 EtOAc:헥산)로 처리하여 황색 분말의 표제 화합물 (118 mg, 28%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.38 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J 1.5, 4.8 Hz), 8.00 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.80 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J 8.0, 4.8 Hz), 7.35 (1H, d, J 8.3 Hz). LCMS (ES) RT 3.70 분, 412 (M+H)⁺.

실시예 21

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (2-아미노-2-메틸프로필)아미드

트리메틸알루미늄 (2.85 mL의, 헥산 중 2M 용액, 5.7 mmol)을 톨루엔 (5 mL) 중 1,2-디아미노-2-메틸프로판 (498 mg, 5.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 실시예 1 (500 mg, 1.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응을 10% 나트륨 히드록사이드 용액 (75 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 중에 농축하여 고체를 수득하였다. 헥산 (30 mL)으로 분쇄하고 여과하여 황색 고체의 표제 화합물 (248 mg, 45%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.72 (1H, m), 8.43 (1H, dd, J 1.7, 8.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J 1.7, 4.7 Hz), 7.80-7.40 (2H, s), 7.46-7.35 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J 4.7, 8.0 Hz), 3.40 (2H, d, J 5.7 Hz), 1.25 (6H, s). LCMS (ES⁺) RT 2.23 분, 501 (M+H)⁺.

실시예 22

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산[(4R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]아미드

1-(3-디메틸아미노프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (131 mg, 0.68 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 중간체 7 (142 mg, 0.34 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (93 mg, 0.68 mmol), N-메틸모르폴린 (0.10 mL, 0.94 mmol) 및 (4R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡실아민 (WO 02/006213) (101 mg, 0.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, EtOAc (25 mL)에 부었다. 유기 용액을 포화 염수 (2 x 25 mL)로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 2:1 헥산/EtOAc)로 수행하여 엷은 황색 분말의 표제 화합물 (135 mg, 95%)을 수득하였다. δ_H(DMSO-d₆) 10.98 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.28-8.26 (1H, m), 7.94-7.91 (1H, m), 7.48-7.46 (2H, m), 7.37-7.32 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J 4.8, 8.2 Hz), 4.46-4.40 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J 3.8, 11.7 Hz), 4.11-4.01 (2H, m), 3.79 (1H, dd, J 7.0, 8.3 Hz), 1.15 (3H, s), 1.10 (3H, s). LCMS RT 3.38 분, (ES^-) 542 (M-H)^-,(ES⁺) 544 (M+H)⁺.

실시예 23

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노l티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]아미드

메탄올 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 실시예 22 (125 mg, 0.23 mmol)의 용액을 10% 수성 HCl(5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, EtOAc (25 mL)로 희석시켰다. 유기 용액을 포화 염수 (2 x 25 mL)로 세척한 후 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에 농축하여 백색 분말의 표제 화합물을 수득하고, 이를 EtOAc로 세척한 후 헥산으로 세척하고, 흡입하에서 건조시켰다 (76 mg, 66%). δ_H (DMSO-d₆) 11.31 (1H, s), 10.33 (1H, s), 8.34-8.33 (1H, m), 8.12-8.09 (1H, m), 7.79-7.76 (1H, m), 7.63-7.60 (1H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 4.89-4.88 (1H, m), 4.62-4.59 (1H, m), 3.99-3.97 (1H, m), 3.85-3.80 (2H, m), 3.43 (2H, m). LCMS RT 3.38 분, (ES) 502 (M-H)^-,(ES⁺) 504 (M+H)⁺.

실시예 24

(1-{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}피페리딘-4-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 4-(BOC-아미노)-피페리딘 (145 mg, 0.72 mmol)으로부터 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 에테로부터 증발시켜 무색의 단단한 폼(111 mg, 51%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃, 회전이성질체 함유) 9.17 (0.64H, s), 8.90 (0.36H, s), 8.39-8.37 (1H, m), 7.75-7.73 (0.36H, m), 7.66-7.63 (0.64H, m), 7.53-7.50 (2H, m), 7.44-7.39 (1H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 4.57 (0.36H, m), 4.40 (0.64H, m), 4.20-4.15 (1.28H, m), 4.03-3.98 (0.72H, m), 3.72 (1H, m), 3.16-3.08 (2H, m), 2.05-2.00 (2H, m), 1.47 (3.2H, s), 1.44 (5.8H, s), 1.36-1.28 (2H, m). LCMS RT 3.36 분, (ES) 595 (M-H)^-,(ES⁺) 597 (M+H)⁺.

실시예 25

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노l티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (4-아미노피페리딘-1-일)아미드 디히드로클로라이드

메탄올 (2 mL) 중 실시예 24 (99 mg, 0.17 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4M HCl로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하여 황색 검(gum)을 수득하고, 이를 물 (25 mL)에 용해시켰다. 수용액을 에테르 (2 x 25 mL)로 세척한 후, 진공 중에 증발시켰다. 얻어진 검을 에테르로 분쇄하여 황색 분말의 표제 화합물 (89 mg, 94%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆, 회전이성질체 함유) 9.24 (0.5H, s), 9.14 (0.5H, s), 8.38-8.37 (1H, m), 8.13 (3H, br s), 7.82-7.75 (1H, m), 7.72-7.66 (1H, m), 7.55-7.47 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.23-7.10 (1H, m), 4.02 (2H, br m), 3.25 (1H, br m), 3.06-2.98 (1H, m), 2.88-2.81 (1H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 1.43 (2H, br m). LCMS RT 2.86 분, (ES⁺) 497 (M+H)⁺.

실시예 26

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-1-메틸에틸)아미드

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 2-아미노프로판올 (0.06 mL, 0.72 mmol)로부터 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 1:1 헥산/EtOAc)로 수행하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산으로 재결정하여 베이지색 분말 (56 mg, 33%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.45 (1H, s), 8.37-8.36 (1H, m), 8.16-8.13 (1H, m), 7.76-7.71 (2H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.46-7.36 (2H, m), 4.78 (1H, t, J5.6 Hz), 4.10-4.03 (1H, m), 3.52-3.35 (2H, m), 1.13 (3H, d, J 6.7 Hz). LCMS RT 3.46 분, (ES⁺) 472 (M+H)⁺.

실시예 27

3-[({2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노l티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보닐} 아미노)메틸]-아제티딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 1-BOC-3-(아미노메틸)아제티딘 (135 mg, 0.72 mmol)으로부터, 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 3:2 헥산/EtOAc)로 수행하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 에테르/헥산으로부터 재결정하여 크림-칼라의 분말 (116 mg, 55%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 8.37 (1H, dd, J 1.3, 4.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J 1.3, 8.2 Hz), 7.56-7.53 (2H, m), 7.46-7.41 (1H, m), 7.32 (11I, dd, J 4.7, 8.2 Hz), 6.08 (1H, m), 4.14-4.09 (2H, m), 3.77-3.73 (4H, m), 2.94-2.92 (1H, m), 1.46 (9H, s). LCMS RT 3.68 분, (ES^-) 581 (M-H)^-,(ES⁺) 583 (M+H)⁺.

실시예 28

(1-{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보닐} 아제티딘-3-일메틸)카르밤산 3차-부틸 에스테르

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 3-(BOC-아미노메틸)-아제티딘 (135 mg, 0.72 mmol)으로부터 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 에테르로부터 증발시켜 무색의 단단한 폼 (75 mg, 36%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 8.25 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.46-7.41 (2H, m), 7.38-7.33 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 4.59 (1H, br s), 4.15-4.09 (2H, m), 3.80-3.75 (2H, m), 3.32 (2H, m), 2.78-2.74 (1H, m), 1.35 (9H, s). LCMS RT 3.41 분, (ES^-) 581 (M-H)^-, (ES⁺) 583 (M+H)⁺.

실시예 29

3-({2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보닐} 아미노)아제티딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 1-BOC-3-아미노아제티딘 (125 mg, 0.72 mmol)으로부터 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 에테르/헥산으로부터 재결정하여 크림-칼라의 분말 (116 mg, 57%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 8.38 (1H, dd, J 1.2, 4.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J 1.2, 8.1 Hz), 7.56-7.53 (2H, m), 7.45-7.40 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 6.19 (1H, d, J6.9 Hz), 4.89-4.84 (1H, m), 4.44-4.38 (2H, m), 3.93-3.88 (2H, m), 1.48 (9H, s). LCMS RT 3.66 분, (ES^-) 567 (M-H)^-,(ES⁺) 569 (M+H)⁺

실시예 30

[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-일}-메탄온

DCM (7 mL) 중 실시예 28 (65 mg, 0.11 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (3 mL)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하여 황색 검을 수득하고, 이를 물 (25 mL)에 용해시키고, 나트륨 카르보네이트로 pH 10으로 염기화시켰다. 수용액을 DCM (4 x 25 mL) 중 5% 메탄올로 추출하고, 추출물을 합친 후 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 4:1 DCM/메탄올)로 수행하여 검형태의 고체의 표제 화합물을 수득하고, 이를 에테르로부터 분쇄하여 크림-칼라의 분말 (34 mg, 63%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 8.31 (1H, m), 7.93 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J 1.5, 10.5 Hz), 7.55 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J 4.6, 8.1 Hz), 7.29-7.24 (1H, m), 4.88 (2H, br s), 4.03-3.97 (2H, m), 3.71-3.67 (2H, m), 2.65 (1H, m), 2.70-2.68 (2H, m). LCMS RT 2.93 분, (ES) 481 (M-H)^-,(ES⁺) 483 (M+H)⁺.

실시예 31

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(2R)-피롤리딘-2-일메틸]아미드

메탄올 (2 mL) 중 중간체 10 (135 mg, 0.23mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4M HCl로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하여 황색 검을 수득하고, 이를 물 (25 mL)에 용해시켰다. 수용액을 에테르 (2 x 25 mL)로 세척한 후, 25% 수성 암모늄 히드록사이드로 pH 11까지 염기화시켰다. 수용액을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 합치고, 건조시키고(Na₂SO4), 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 91:8:1 DCM/ 메탄올/25% 수성 암모늄 히드록사이드)로 수행하여 표제 화합물을 수득하고, 아세토니트릴/물로부터 하룻밤동안 동결건조하여 크림-칼라의 분말 (73 mg, 65%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.63 (1H, s), 9.12 (1H, br s), 8.37 (1H, dd, J 1.7, 8.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J 1.7, 4.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J 2.0, 10.4 Hz), 7.42-7.38 (1H, m), 7.17-7.11 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J 4.7, 8.0 Hz), 3.68-3.61 (1H, m), 3.51-3.49 (2H, m), 3.17-3.12 (2H, m), 2.28-1.62 (4H, m). LCMS RT 2.42 분, (ES^-) 495 (M-H)^-,(ES⁺) 497 (M+H)⁺.

실시예 32

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(2S)-피롤리딘-2-일메틸]아미드

중간체 11 (139 mg, 0.23 mmol)로부터 실시예 31의 방법으로 제조하여 크림-칼라 분말의 표제 화합물(81 mg, 70%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.63 (1H, s), 9.12 (1H, br s), 8.37 (1H, dd, J 1.7, 8.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J 1.7, 4.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J 2.0, 10.4 Hz), 7.42-7.38 (1H, m), 7.17-7.11 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J 4.7, 8.0 Hz), 3.68-3.61 (1H, m), 3.51-3.49 (2H, m), 3.17-3.12 (2H, m), 2.28-1.62 (4H, m). LCMS RT 2.42 분, (ES) 495 (M-H)^-,(ES⁺) 497 (M+H)⁺.

실시예 33

(3S)-3-({2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}아미노)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 (S)-1-BOC-3-아미노피페리딘 (145 mg, 0.72 mmol)으로부터 실시예 22의 방법으로 제조하여 검형태의 황색 고체의 표제 화합물 (131 mg, 61%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 11.34 (1H, s), 8.36-8.34 (1H, m), 7.90-7.88 (1H, m), 7.55-7.52 (2H, m), 7.45-7.42 (1H, m), 7.32-7.29 (1H, m), 5.32 (1H, br s), 4.31 (1H, m), 3.83-3.78 (2H, m), 3.46-3.42 (1H, m), 3.17 (1H, m), 1.89-1.73 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.47 (9H, s). LCMS RT 4.04 분, (ES⁺) 597 (M+H)^+.

실시예 34

(3R)-3-({2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}아미노)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 (R)-1-BOC-3-아미노피페리딘 (145 mg, 0.72 mmol)으로부터, 실시예 22의 방법으로 제조하여 엷은 핑크색 검형태 고체의 표제 화합물 (136 mg, 63%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 11.34 (1H, s), 8.36-8.34 (1H, m), 7.90-7.88 (1H, m), 7.55-7.52 (2H, m), 7.45-7.42 (1H, m), 7.32-7.29 (1H, m), 5.32 (1H, br s), 4.31 (1H, m), 3.83-3.78 (2H, m), 3.46-3.42 (1H, m), 3.17 (1H, m), 1.89-1.73 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.47 (9H, s). LCMS RT 4.03 분, (ES⁺) 597 (M+H)⁺.

실시예 35

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노l티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(3S)-피페리딘-3-일]아미드 디히드로클로라이드

메탄올 (2 mL) 중 실시예 33 (120 mg, 0.20 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4M HCl로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 증발시켜 검형태의 황색 고체의 표제 화합물을 수득하고, 이를 에테르로부터 분쇄하여 황색 분말 (112 mg, 98%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.38 (1H, s), 9.04-8.92 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J1.3, 4.6 Hz), 8.17-8.14 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J 1.8, 10.4 Hz), 7.61-7.58 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J 4.6, 8.2 Hz), 7.42-7.36 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.34-3.31 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.94-2.79 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.74-1.61 (2H, m). LCMS RT 2.38 분, (ES⁺) 497 (M+H)⁺.

실시예 36

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산[(3R)-피페리딘-3-일]아미드 디히드로클로라이드

실시예 34 (126 mg, 0.21 mmol)로부터 실시예 35의 방법으로 제조하여 황색 분말의 표제 화합물 (115 mg, 96%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.38 (1H, s), 9.04-8.92 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J 1.3, 4.6 Hz), 8.17-8.14 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J 1.8, 10.4 Hz), 7.61-7.58 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J 4.6, 8.2 Hz), 7.42-7.36 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.34-3.31 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.94-2.79 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.74-1.61 (2H, m). LCMS RT 2.38 분, (ES⁺) 497 (M+H)⁺.

실시예 37

(1-{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-(3R)-피롤리딘-3-일)카르밤산 3차-부틸 에스테르

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 (R)-3-(BOC-아미노)-피롤리딘 (186 mg, 0.72 mmol)으로부터 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 3:2 헥산/EtOAc)로 수행하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 에테르로부터 증발시켜 무색의 단단한 폼 (110 mg, 52%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 9.03 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.43-7.39 (2H, m), 7.34-7.29 (1H, m), 7.22-7.18 (1H, m), 4.50 (1H, br s), 4.16-4.14 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J 6.2, 11.8 Hz), 3.63-3.56 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J 5.1, 11.8 Hz), 2.19-2.12 (1H, m), 1.86-1.77 (1H, m), 1.35 (9H, s). LCMS RT 3.33 분, (ES^-) 581 (M-H)^-,(ES⁺) 583 (M+H)⁺.

실시예 38

(1-{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보닐} -(3S)-피롤리딘-3-일)카르밤산 3차-부틸 에스테르

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 (S)-3-(BOC-아미노)-피롤리딘 (186 mg, 0.72 mmol)으로부터, 실시예 37의 방법으로 제조하여, 무색의 단단한 폼의 표제 화합물 (125 mg, 59%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 9.03 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.43-7.39 (2H, m), 7.34-7.29 (1H, m), 7.22-7.18 (1H, m), 4.50 (1H, br s), 4.16-4.14 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J 6.2, 11.8 Hz), 3.63-3.56 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J 5.1, 11.8 Hz), 2.19-2.12 (1H, m), 1.86-1.77 (1H, m), 1.35 (9H, s). LCMS RT 3.33 분, (ES^-) 581 (M-H)^-,(ES⁺) 583 (M+H)⁺.

실시예 39

(1-{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보닐} 아제티딘-3-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 3-(BOC-아미노)아제티딘 (125 mg, 0.72 mmol)으로부터, 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 3:1 헥산/EtOAc)로 수행하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 에테르로부터 증발시켜 크림-칼라의 분말 (100 mg, 49%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 10.11 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.55-7.51 (2H, m), 7.47-7.41 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J 4.7. 8.1 Hz), 4.95 (1H, br s), 4.52 (1H, br s), 4.46-4.40 (2H, m), 4.01-3.96 (2H, m), 1.45 (9H, s). LCMS RT 3.47 분, (ES) 567 (M-H) (ES⁺) 569 (M+H)⁺.

실시예 40

4-({2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보닐} 아미노)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 4-아미노-1-BOC-피페리딘 (145 mg, 0.72 mmol)으로부터, 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 미정제 생성물을 SiO₂ 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 2:1 헥산/EtOAc)로 수행하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 에테르로부터 증발시켜 크림-칼라의 플레이크(flake) (97 mg, 45%)를 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 11.18 (1H, s), 8.36 (1H, dd, J 1.4, 4.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J 1.4, 8.2 Hz), 7.55-7.53 (2H, m), 7.46-7.41 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J 4.7. 8.2 Hz), 5.74 (1H, d, J 7.6 Hz), 4.27-4.20 (1H, m), 4.15-4.11 (2H, m), 3.03-2.96 (2H, m), 2.15-2.10 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.45 (2H, m). LCMS RT 3.95 분, (ES) 567 (M-H)^-,(ES) 569 (M+H)⁺.

실시예 41

[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-일}-메탄온

실시예 37 (100 mg, 0.17 mmol)로부터 실시예 35의 방법으로 제조하여, 황색 분말의 표제 화합물 (100 mg, 정량)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 9.29 (1H, s), 8.36 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 8.29 (3H, s), 7.91-7.89 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J 1.8, 10.4 Hz), 7.55-7.52 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J4.7, 8.1 Hz), 7.24-7.19 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.70-3.58 (2H, m), 3.51-3.38 (2H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.01-1.97 (1H, m). LCMS RT 2.24 분, (ES^-) 481 (M-H)^-,(ES) 483 (M+H)⁺.

실시예 42

[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-일}-메탄온

실시예 38 (115 mg, 0.20 mmol)로부터 실시예 35의 방법으로 제조하여 황색 분말의 표제 화합물 (109 mg, 99%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 9.29 (1H, s), 8.36 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 8.29 (3H, s), 7.91-7.89 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J 1.8, 10.4 Hz), 7.55-7.52 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.24-7.19 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.70-3.58 (2H, m), 3.51-3.38 (2H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 2.01-1.97 (1H, m). LCMS RT 2.24 분, (ES) 481 (M-H)^-,(ES) 483 (M+H)⁺.

실시예 43

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산(피페리딘-4-일)아미드

실시예 40 (87 mg, 0.15 mmol)로부터 실시예 35의 방법으로 제조하여 황색 분말의 표제 화합물 (80 mg, 96%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.31 (1H, s), 8.84 (1H, m), 8.68 (1H, m), 8.38 (1H, dd, J 1.3, 4.6 Hz), 8.24 (1H, d, J 7.5 Hz), 8.09 (1H, dd, J 1.3, 8.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J 1.8, 10.5 Hz), 7.59-7.57 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J 4.7, 8.2 Hz), 7.39-7.34 (1H, m), 4.05-3.97 (1H, m), 3.32-3.27 (2H, m), 3.03-2.87 (2H, m), 2.00-1.97 (2H, m), 1.82-1.71 (2H, m). LCMS RT 2.40 분, (ES^-) 495 (M-H)", (ES⁺) 497 (M+H)⁺.

실시예 44

(3-아미노아제티딘-1-일)-{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-메탄온

실시예 39 (90 mg, 0.16 mmol)로부터 실시예 30의 방법으로 제조하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 황색 검을 수득하고, 이를 메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시키고, 25% 수성 암모늄 히드록사이드로 염기화시켰다. 수용액을 진공 중, SiO₂상에서 농축시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 95:4:1 DCM/메탄올/25% 수성 암모늄 히드록사이드)로 수행하였다. 표제 화합물을 아세토니트릴/메탄올/물로부터 하룻밤 동안 동결 건조시켜 크림-칼라의 분말 (31 mg, 42%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 8.33 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.54 (1H, ddd, J0.9, 0.9, 8.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.31-7.26 (1H, m), 4.23-4.11 (2H, m), 3.72-3.59 (3H, m). LCMS RT 3.00 분, (ES^-) 467 (M-H)^-,(ES⁺) 469 (M+H)⁺.

실시예 45

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 비스(2-히드록시-에틸)아미드

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 디에탄올아민 (76 mg, 0.72 mmol)으로부터, 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, EtOAc, 2회)로 수행하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 아세토니트릴/물로부터 하룻밤 동안 동결 건조시켜 크림-칼라의 분말 (62 mg, 34%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 8.79 (1H, br s), 8.38 (1H, dd, J1.5, 4.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.69-7.46 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.18-7.12 (1H, m), 4.83 (2H, br s), 3.30 (8H, s). LCMS RT 3.01 분, (ES⁺) 502 (M+H)⁺.

실시예 46

{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-일}-(3-히드록시아제티딘-1-일)-메탄온

중간체 7 (225 mg, 0.54 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (147 mg, 1.08 mmol), N-메틸모르폴린 (0.16 mL, 1.48 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (208 mg, 1.08 mmol) 및 3-히드록시아제티든 히드로클로라이드 (120 mg, 1.08 mmol)로부터, 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피 후에, 표제 화합물을 메탄올/에테르로부터 재결정하여 백색 분말 (125 mg, 49%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 9.60 (1H, s), 8.35-8.34 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J 1.4, 8.1 Hz), 7.75-7.71 (1H, m), 7.57-7.54 (1H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 5.68 (1H, d, J 6.0 Hz), 4.47-4.44 (1H, m), 4.21-4.16 (2H, m), 3.79-3.74 (2H, m). LCMS RT 3.31 분, (ES⁺) 470 (M+H)⁺.

실시예 47

{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-일}-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-메탄온

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 (R)-3-히드록시-피롤리딘 (63 mg, 0.72 mmol)으로부터, 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피 후에, 표제 화합물을 아세토니트릴/물로부터 하룻밤 동안 동결 건조하여 크림-칼라의 분말 (116 mg, 66%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 9.20 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.50-7.47 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.17-7.11 (1H, m), 4.91 (1H, s), 4.22 (1H, s), 3.54-3.30 (3H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 1.90-1.74 (2H, m). LCMS RT 3.18 분, (ES) 484 (M+H)⁺

실시예 48

{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-bl피리딘-3-일}-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-메탄온

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 (5)-3-히드록시피롤리딘 (63 mg, 0.72 mmol)으로부터, 실시예 47의 방법으로 제조하여 크림-칼라 분말의 표제 화합물 (105 mg, 60%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 9.20 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.50-7.47 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.17-7.11 (1H, m), 4.91 (1H, s), 4.22 (1H, s), 3.54-3.30 (3H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 1.90-1.74 (2H, m). LCMS RT 3.17 분, (ES⁺) 484 (M+H)⁺.

실시예 49

{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-일}-[2-(히드록시메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 2-피페리딘메탄올 (83 mg, 0.72 mmol)로부터, 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피 후에, 표제 화합물을 EtOAc/헥산으로 재결정하여 엷은 황색 분말 (44 mg, 24%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆, 130℃) 8.38 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J 1.5, 8.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.47 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J 4.7, 8.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J 8.8, 8.8 Hz), 4.30 (1H, br s), 4.21 (1H, m), 3.89 (1H, m), 3.65-3.60 (1H, m), 3.51-3.47 (1H, m), 3.03-2.97 (1H, m), 1.74-1.72 (1H, m), 1.65-1.56 (4H, m), 1.37 (1H, m). LCMS RT 2.86 분, (ES) 510 (M-H)^-,(ES⁺) 512 (M+H)⁺.

실시예 50

{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-일}-[(3S)-3-(히드록시메틸)-모르폴린-4-일]-메탄온

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 (3S)-3-(히드록시메틸)-모르폴린 (85 mg, 0.72 mmol)으로부터, 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피 후에, 표제 화합물을 아세토니트릴/물로부터 하룻밤 동안 동결 건조시켜 크림-칼라 분말 (81 mg, 44%)을 수득하였다. δ_H(DMSO-d₆, 120℃) 8.37-8.36 (1H, m), 7.85-7.83 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J 1.8, 10.5 Hz), 7.49-7.47 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J 4.7, 8.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J 8.7, 8.7 Hz), 3.99 (1H, m), 3.85 (1H, d, J 11.6 Hz), 3.80-3.77 (1H, m), 3.70-3.67 (1H, m), 3.65-3.56 (2H, m), 3.48-3.45 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.27-3.21 (1H, m). LCMS RT 2.60 분, (ES) 512 (M-H)^-,(ES) 514 (M+H)⁺.

실시예 51

4-{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르보닐} -(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르

중간체 7 (150 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol), N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 (2R)-4-BOC-2-(히드록시메틸)피페라진 (157 mg, 0.72 mmol)으로부터, 실시예 22의 방법으로 제조하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 1:1 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 에테르로부터 증발시켜 엷은 핑크색의 단단한 폼 (95 mg, 43%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆, 120℃) 8.53 (1H, br s), 8.38-8.37 (1H, m), 7.86-7.84 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J 1.7, 10.5 Hz), 7.49 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J 4.7, 8.0 Hz), 7.19-7.15 (1H, dd, J 8.5, 8.7 Hz), 4.52 (1H, br s), 4.16 (1H, m), 3.95 (1H, d, J 13.5 Hz), 3.88-3.81 (2H, m), 3.49-3.43 (2H, m), 3.14-3.10 (1H, m), 3.02-2.95 (1H, m), 1.43 (9H, s). LCMS RT 2.98 분, (ES) 613 (M+H)⁺.

실시예 52

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-7-옥사이드

실시예 8 (250 mg, 0.55 mmol)을 에탄올 (20 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 리튬 히드록사이드 수화물 (24.0 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 24 시간 동안 가열하였다. 농축 및 동결-건조 후에, 혼합물을 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 이후, 디클로로메탄 중 2% MeOH)로 정제하였다. 오프-화이트 고체의 표제 화합물 (50 mg, 24%)을 수득하였다. δ_H(DMSO-d₆) 9.42 (1H, br s), 8.13 (1H, dd, J0.7, 6.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J 1.9, 10.7 Hz), 7.54-7.51 (2H, m), 7.39-7.32 (2H, m), 6.73 (1H, s). LCMS (ES⁺) RT 2.84 분, 387 (M+H)⁺.

실시예 53

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드

실시예 1 (250 mg, 0.56 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (292 mg, 2.24 mmol)으로부터, 실시예 5의 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피 (5% 메탄올, 95% 디클로로메탄) 후에, 오프-화이트 고체의 표제 화합물 (140 mg, 47%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 11.43 (1H, br s), 8.36 (1H, dd, J 1.4, 4.7 Hz), 8.03 (1H, dd, J 1.4, 8.2 Hz), 7.55-7.51 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J 8.2, 8.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J 4.7, 8.2 Hz), 6.84 (1H, br s), 3.80-3.77 (4H, m), 3.67-3.62 (2H, m), 2.73-2.69 (2H, m), 2.62-2.59 (4H, m). LCMS (ES⁺) RT 2.37 분, 527 (M+H)⁺.

실시예 54

2-[4-({2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-일}카르보닐)피페라진-1-일]에탄올

실시예 1 (250 mg, 0.56 mmol) 및 N-(2-히드록시에틸)피페라진 (292 mg, 2.24 mmol)으로부터, 실시예 5의 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피 (5% 메탄올, 95% 디클로로메탄) 후에, 백색 고체의 표제 화합물 (86 mg, 29%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 9.13 (1H, br s), 8.36 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.49-7.45 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J 8.7, 8.7 Hz), 4.37 (1H, t, J 5.4 Hz), 3.50-3.40 (6H, m), 2.37-2.33 (6H, m). LCMS (ES⁺) RT 2.16 분, 527 (M+H)⁺.

실시예 55

3-(1,4-디아제판-1-일카르보닐)-N-(2-플루오로-4-요오도페닐)티에노[2,3-b]피리딘-2-아민

실시예 1 (250 mg, 0.56 mmol) 및 호모피페라진 (224 mg, 2.24 mmol)으로부터, 실시예 5의 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10-15% 메탄올) 후에, 엷은 황색 고체의 표제 화합물 (180 mg, 64%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 8.99 (1H, br s), 8.34 (1H, dd, J 1.6, 4.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J 1.6, 8.1 Hz), 7.47-7.43 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J 8.5, 8.5 Hz), 7.28-7.22 (1H, m), 4.30-4.10 (1H, br m), 3.95-3.80 (1H, br m), 3.39-2.86 (6H, br m), 2.17-1.77 (311, br m). LCMS (ES⁺) RT 2.17 분, 497 (M+H)⁺.

실시예 56

N-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노 [2,3-b]피리딘-3-카르복사미드

실시예 1 (250 mg, 0.56 mmol) 및 N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아민 (292 mg, 2.24 mmol)으로부터, 실시예 5의 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피 (5% 메탄올, 95% 디클로로메탄) 후에, 엷은 황색 고체의 표제 화합물 (60 mg, 20%)을 수득하였다. δ_H(DMSO-d₆) 10.81 (1H, br s), 9.10 (1H, br s), 8.24-8.21 (2H, m), 7.69-7.65 (1H, m), 7.55-7.52 (1H, m), 7.37-7.31 (2H, m), 3.29-3.27 (2H, m), 2.50-2.37 (8H, br m), 0.96 (6H, s). LCMS (ES⁺) RT 2.39 분, 527 (M+H)⁺.

실시예 57

2-{(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드

실시예 1 (250 mg, 0.56 mmol) 및 4-(3-아미노프로필)모르폴린 (323 mg, 2.24 mmol)으로부터, 실시예 5의 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피 (5% 메탄올, 95% 디클로로메탄) 후에, 엷은 황색 고체의 표제 화합물 (115 mg, 38%)을 수득하였다. δ_H(CDCl₃) 11.29 (1H, br s), 8.36 (1H, dd, J 1.4, 4.7 Hz), 7.99 (1H, dd, J 1.4, 8.2 Hz), 7.63-7.51 (2H, m), 7.47-7.41 (1H, m), 7.33-7.29 (1H, m), 7.12 (1H, br s), 3.70-3.64 (2H, m), 3.60-3.56 (4H, m), 2.58-2.54 (2H, m), 2.49-2.46 (4H, m), 1.90-1.82 (2H, m). LCMS (ES⁺) RT 2.34 분, 541 (M+H)⁺.

실시예 58

N-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-(피페라진-1-일카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-2-아민

피페라진 (3.90 g, 45.2 mmol)을 질소 하에서 건조 톨루엔 (100 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 20℃의 수욕에 배치시키고, 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2.0M, 22.6 mL, 45.2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 10 분 후에, 실시예 1 (4.00 g, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하, 100℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 클로로포름 (400 mL) 및 에탄올 (200 mL) 중 실리카 (100 g)의 슬러리에 부었다. 혼합물을 하룻밤 동안 정지시켰다. 유기 용매를 여과하고 진공 중에 농축하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 디에틸 에테르 (50 mL)로 분쇄하여 정제하고, 여과하고, 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하였다. 황색 고체의 표제 화합물 (3.56 g, 82%)을 분리하고, 이를 추가 화학을 위하여 사용하였다. 디클로로메탄 (30 mL) 및 메탄올 (5 mL) 에 유리 염기 (1.60 g, 3.32 mmol)를 용해시켜 표제 화합물의 디히드로클로라이드 염을 제조하였다. 에테르 (2.0M, 3.34 mL, 6.70 mmol) 중 HCl을 첨가하고, 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 디에틸 에테르 (40 mL)로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물의 디히드로클로라이드 염 (1.80 g, 98%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 9.75 (0.25H, br s), 9.43 (1.75H, br s), 9.30 (1H, s), 8.36 (1H, dd, J 1.6, 4.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J 1.6, 8.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J 1.9, 10.6 Hz), 7.53 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J 4.7, 8.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J 8.5, 8.5 Hz), 3.75-3.58 (4H, m), 3.17-3.06 (4H, m). LCMS (ES^-) RT 2.19 분, 483 (M+H)⁺.

실시예 59

에틸[4-({2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-일}카르보닐)-피페라진-1-일]아세테이트

실시예 58 (300 mg, 0.62 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (94 ㎕, 0.65 mmol) 및 에틸 클로로아세테이트 (56 ㎕, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 12 시간 동안 가열하였다. 냉각 및 디클로로메탄과 물(각각 25 mL)로의 분별 후에, 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카, 3% 메탄올, 97% 디클로로메탄)로 정제하여 오일의 생성물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르 (5 mL)에 용해시키고, 고진공 하에서 농축하여 백색 고체의 표제 화합물 (240 mg, 68%)을 수득하였다. δ_H (CDCl₃) 9.11 (1H, br s), 8.37 (1H, dd, J 1.5, 4.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J 1.5, 8.1 Hz), 7.53-7.49 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J 8.4, 8.4 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 4.21 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.75-3.61 (4H, m), 3.31 (2H, s), 2.79-2.62 (4H, m), 1.29 (3H, t, J 7.1 Hz). LCMS (ES⁺) RT 3.26 분, 569 (M+H)⁺.

실시예 60

(4-({2-{(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노l티에노[2,3-b]피리딘-3-일}카르보닐)피페라진-1-일]아세트산

실시예 59 (213 mg, 0.375 mmol)를 에탄올 (7 mL) 및 물 (7 mL)에 용해시켰다. 나트륨 히드록사이드 (15.0 mg, 0.375 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 동결-건조하여 이의 나트륨 염으로서 표제 화합물 (200 mg, 99%)을 수득하였다. δ_H(DMSO-d₆) 9.29 (1H, br s), 8.22-8.17 (1H, br m), 7.68 (1H, br d, J 8.0 Hz), 7.56 (1H, br d, J 10.4 Hz), 7.40 (1H, br d, J 8.6 Hz), 7.28-7.20 (1H, br m), 7.07 (1H, dd, J 8.6, 8.6 Hz), 3.42-3.38 (4H, m), 2.65 (2H, s), 2.37-2.35 (4H, m). LCMS (ES⁺) RT 2.64 분, 541 (M+H)⁺.

실시예 61

3차-부틸 (3R)-3-[({2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b}피리딘-3-일}-카르보닐)아미노l피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 (250 mg, 0.56 mmol) 및 (R)-3-아미노-1-3차-부톡시카르보닐피롤리딘 (417 mg, 2.24 mmol)으로부터, 실시예 5의 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트, 75% 디클로로메탄) 후에, 오프-화이트 고체의 표제 화합물 (45 mg, 13%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.27 (1H, br s), 8.35 (1H, dd, J 1.4, 4.7 Hz), 8.23 (1H, br d, J 6.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J 1.4, 8.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.57 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J 4.7, 8.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J 8.6, 8.6 Hz), 4.46-4.40 (1H, br m), 3.57-3.54 (1H, m), 3.52-3.30 (3H, m), 2.15-2.05 (1H, br m), 1.95-1.85 (1H, br m), 1.41 (9H, s). LCMS (ES⁺) RT 3.70 분, 583 (M+H)⁺.

실시예 62

3차-부틸 (3S)-3-[((2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-일}-카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 (250 mg, 0.56 mmol) 및 (S)-3-아미노-1-3차-부톡시카르보닐피롤리딘 (417 mg, 2.24 mmol)으로부터 실시예 5의 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트, 75% 디클로로메탄) 후에, 오프-화이트 고체의 표제 화합물 (190 mg, 58%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.27 (1H, br s), 8.35 (1H, dd, J 1.4, 4.7 Hz), 8.23 (1H, br d, J 6.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J 1.4, 8.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.57 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J 4.7, 8.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J 8.6, 8.6 Hz), 4.46-4.40 (1H, br m), 3.57-3.54 (1H, m), 3.52-3.30 (3H, m), 2.15-2.05 (1H, br m), 1.95-1.85 (1H, br m), 1.41 (9H, s). LCMS (ES⁺) RT 3.70 분, 583 (M+H)⁺.

실시예 63

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드

실시예 61 (40 mg, 0.069 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 HCl (4.0M, 1.0 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하, 40℃에서 건조하여 표제 화합물의 디히드로클로라이드 염 (28 mg, 73%)을 수득하였다. δ_H(DMSO-d₆) 10.44 (1H, br s), 9.25 (2H, br m), 8.37-8.31 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J 1.3, 8.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J 1.8, 10.4 Hz), 7.61 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 4.61-4.57 (1H, m), 3.45-3.23 (4H, m), 2.27-2.15 (1H, m), 2.09-1.98 (1H, m). LCMS (ES⁺) RT 2.30 분, 483 (M+H)⁺.

실시예 64

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드

실시예 62 (170 mg, 0.069 mmol)를 디클로로메탄 (4 ml)에 용해시키고, 디옥산 중 HCl (4.0M, 4.0 ml, 16.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공하, 40℃에서 건조시켜 표제 화합물의 디히드로클로라이드 염 (150 mg, 92%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.44 (1H, br s), 9.25 (2H, br m), 8.37-8.31 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J 1.3, 8.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J 1.8, 10.4 Hz), 7.61 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 4.61-4.57 (1H, m), 3.45-3.23 (4H, m), 2.27-2.15 (1H, m), 2.09-1.98 (1H, m). LCMS (ES⁺) RT 2.30 분, 483 (M+H)⁺.

실시예 65

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드

실시예 1 (250 mg, 0.56 mmol) 및 4-아미노-1-메틸피페리딘 (255 mg, 2.24 mmol)으로부터 실시예 5의 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피 (10% 메탄올, 90% 디클로로메탄) 후에, 미정제 물질을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 2.0M HCl (2 mL)을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과하여 황색 고체의 표제 화합물의 디히드로클로라이드 염 (145 mg, 44%)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.62 (1H, br s), 10.37 (0.8H, s), 10.26 (0.2H, s), 8.40-8.36 (1H, m), 8.31-8.28 (0.8H, m), 8.22-8.20 (0.2H, m), 8.19-8.16 (0.2H, m), 8.10-8.07 (0.8H, m), 7.75-7.71 (1H, m), 7.59-7.56 (1H, m), 7.47-7.31 (2H, m), 4.05 (1H, br m), 3.45-3.05 (5H, m), 2.70 (3H, d, J 6.0 Hz), 2.03-1.85 (4H, m). LCMS (ES⁺) RT 2.34 분, 511 (M+H)⁺.

실시예 66

{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-일}-[(2R)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온

중간체 14 (285 mg, 0.66 mmol), 헥산 중 2M 트리메틸알루미늄 (1.6 mL, 3.30 mmol) 및 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (383 mg, 3.30 mmol)으로부터, 실시예 5의 방법으로 제조하여 표제 화합물 (17 mg)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 9.17 (1H, br s), 8.37 (1H, dd, J 4.6, 1.3 Hz), 7.78 (1H, d, J 7.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J 10.6, 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J 8.0, 4.6 Hz), 7.05 (1H, t, J 8.5 Hz), 4.10-4.00 (1H, br m), 3.33-3.01 (7H, br m), 1.90-1.64 (4H, br m). LCMS (ES⁺) RT 3.27 분, 215 (M+H)⁺.

실시예 67

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산(시클로프로필메틸)아미드

중간체 14 (450 mg, 1.05 mmol), 헥산 중 2M 트리메틸알루미늄 (2.6 mL, 5.26 mmol) 및 (아미노메틸)시클로프로판 (374 mg, 5.26 mmol)으로부터, 실시예 5의 방법으로 표제 화합물 (250 mg)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 10.68 (1H, br s), 8.36 (1H, d, J 3.8 Hz), 8.17 (1H, d, J 8.1 Hz), 8.15-8.00 (1H, br m), 7.75 (1H, d, J 10.4 Hz), 7.60 (1H, d, J 7.6 Hz), 7.47-7.38 (2H, br m), 3.18 (2H, t, J 6.2 Hz), 1.10-1.03 (1H, br m), 0.47-0.41 (2H, br m), 0.28-0.23 (2H, br m). LCMS (ES⁺) RT 3.54 분, 468 (M+H)⁺.

실시예 68

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-7-옥시티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산(N-메톡시-N-메틸)아미드

DMSO 중 중간체 16 (260 mg, 1.12 mmol)의 용액에 나트륨 히드리드 (50 mg, 1.23 mmol)를 첨가하고, 반응을 10분 동안 교반하였다. 중간체 1 (328 mg, 1.18 mmol)를 첨가하고, 반응을 주변 온도에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(마그네슘 술페이트), 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (SiO₂; 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)로 정제하여 엷은 황색 고체의 요망되는 생성물 (64 mg)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 9.41 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J 5.9, 1.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J 10.3, 1.9 Hz), 7.57-7.54 (1H, m), 7.48-7.38 (2H, m), 7.22 (1H, t, J 8.6 Hz), 3.47 (3H, s), 3.17 (3H, s). LCMS (ES⁺) RT 2.70 분, 474 (M+H)⁺.

실시예 69

2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (N-메톡시-N-메틸)아미드

THF (1 mL) 중 실시예 68 (64 mg, 0.13 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (177 mg, 0.68 mmol)을 65℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 인 트리클로라이드 (34 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 반응을 주변 온도에서 90분 동안 교반하였다. 반응을 나트륨 수소 카르보네이트 용액으로 켄칭하고, 생성물을 DCM로 추출하고, 건조시키고(마그네슘 술페이트), 진공 중에 농축하였다. 제조용 HPLC 후에, 오프-화이트 고체의 요망되는 생성물 (10 mg)을 수득하였다. δ_H (DMSO-d₆) 9.23 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J 4.7, 1.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J 8.1, 1.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J 10.3, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J 8.1, 4.7 Hz), 7.22 (1H, t, J 8.6 Hz), 3.47 (3H, s), 3.20 (3H, s). LCMS (ES⁺) RT 3.23 분, 458 (M+H)⁺.

실시예 70

{2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-3-일}-[(2R)-2-(히드록시메틸)-피페라진-1-일]-메탄온

메탄올 (2 mL) 중 실시예 51 (80 mg, 0.13 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M HCl (5 mL)로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하여 황색 검을 수득하였으며, 이를 메탄올 (20 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시킨 후, 25% 수성 암모늄 히드록사이드로 pH 11로 염기화시켰다. 수용액을 DCM (3 x 25 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합치고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 95:4:1 DCM/메탄올/25% 수성 암모늄 히드록사이드)하여 2개의 회전이성질체의 혼합로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 아세토니트릴/물로부터 하룻밤 동안 동결-건조시켜 크림-칼라의 분말 (63 mg, 94%)을 수득하였다. δ_H(DMSO-d₆, 120℃, 회전이성질체 함유) 8.37-8.36 (1H, m), 8.29-8.28 (0.44H, m), 8.33 (0.56H, dd, J 1.4, 8.0 Hz), 7.75 (0.44H, dd, J 1.8, 10.0 Hz), 7.68-7.66 (0.44H, m), 7.58 (0.56H, dd, J 1.9, 10.5 Hz), 7.48-7.44 (1H, m), 7.39-7.33 (1H, m), 7.17-7.13 (0.56H, m), 4.31-4.29 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.74-3.60 (2H, m), 3.10-2.83 (3H, m), 2.76-2.65 (2H, m), 2.60-2.53 (1H, m). LCMS RT 2.07 및 1.95 분, (ES⁺) 513 (M+H)⁺.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-산화물:

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로겐 또는 C_1-6 알킬이며;

R²는 할로겐 또는 C_1-6 알킬이며;

R³는 수소, 시아노, -CO₂R^a, -CONR^bR^c 또는 -CON(OR^b)R^c이며;

R^a는 C_1-6 알킬이며;

R^b는 수소; 또는 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬, C_3-7 시클로알킬(C_1-6)알킬, 아릴, 아릴(C_1-6)알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬(C_1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C_1-6)알킬이며, 임의의 이러한 기들은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며;

R^c는 수소 또는 C_1-6 알킬 (히드록시로 치환되거나 비치환됨)이거나;

R^b 및 R^c는, 이 둘 모두에 부착되는 질소 원자와 함께 형성되는 경우, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐 또는 호모피페라지닐을 나타내며, 임의의 이러한 기들은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
제 1항에 있어서, R^b가 수소; 또는 C_1-6 알킬, C_3-7 시클로알킬(C_1-6)알킬, C_3-7 헤테로시클로알킬 또는 C_3-7 헤테로시클로알킬(C_1-6)알킬이며, 임의의 이러한 기들은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
제 1항에 있어서, 환형 부분 -NR^bR^c가 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일이며, 임의의 이러한 기들은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R^b 상의 또는 환형 부분 -NR^bR^c 상의 치환기가 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시(C_1-6)알킬, 히드록시, 히드록시(C_1-6)알킬, 아미노, 아미노(C_1-6)알킬, 카르복시메틸, C_2-6 알콕시카르보닐, C_2-6 알콕시카르보닐(C_1-6)알킬, 디(C_1-6)알킬아미노, C_2-6 알콕시카르보닐아미노 및 C_2-6 알콕시카르보닐아미노(C_1-6)알킬로부터 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-산화물:

상기 식에서,

R¹²는 할로겐이며;

R³은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
제 5항에 있어서, R¹²가 브로모 또는 요오도인 화합물.
제 1항에 있어서, 본원에서 상세하게 기술된 실시예 중 임의의 하나인 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-산화물를 포함하는 약제 조성물.
선택적 MEK 억제제의 투여가 지시되는 질환을 치료하고/거나 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드의 용도.
선택적 MEK 억제제의 투여가 지시되는 질환을 치료하고/거나 예방하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 N-산화물을 투여하는 것을 포함하는 방법.