BRPI0708016A2 - composto ou um sal, solvato ou n-óxido do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal, solvato ou n-óxido do mesmo, e, método para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios - Google Patents

Abstract

COMPOSTO OU UM SAL, SOLVATO OU N-óXIDO DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL, SOLVATO OU N-óXIDO DO MESMO, E, METODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENçãO DE DISTURBIOS. Uma série de derivados de tieno[2,3-b]piridina que são substituidos na segunda posição por uma porção anilino substituida, sendo inibidores seletivos de enzimas MEK (MAPKK) humanas, são úteis em medicina, por exemplo no tratamento de condições inflamatórias, auto-imunes, cardiovasculares, proliferativas (incluindo oncológicas) e nociceptivas.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL, SOLVATO OU N-ÓXIDO DO MESMO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UMSAL, SOLVATO OU N-ÓXIDO DO MESMO, E, MÉTODO PARA OTRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE DISTÚRBIOS"

A presente invenção refere-se a uma classe de derivados detieno-piridina e a seu uso em terapia. Mais particularmente, a invenção serefere a derivados [2,3-b]piridina, que são substituídos na segunda posiçãopor uma porção anilino substituída. Estes compostos são inibidores seletivosde enzimas MEK (MAPKK), e são, portanto, benéficos como agentesfarmacêuticos, especialmente no tratamento de condições adversasinflamatórias, auto-imunes, cardiovasculares, proliferativas (incluindooncológicas) e nociceptivas.

Enzimas MEK são implicadas em várias funções fisiológicas epatológicas que são consideradas eficazes em uma gama de doenças humanas.Estas funções são resumidas nos parágrafos [0004] e [0005] da US2005/0049276 Al.

Os compostos de uso na presente invenção, sendo inibidorespotentes e seletivos de MEK, são benéficos no tratamento e/ou prevenção devárias doenças humanas. Estas incluem distúrbios auto-imunes einflamatórios como artrite reumatóide, osteoartrite, esclerose múltipla, asma,doença do intestino inflamável, psoríase e rejeição a transplante; distúrbioscardiovasculares incluindo trombose, hipertrofia cardíaca, hipertensão, econtratilidade irregular do coração (por exemplo durante insuficiênciacardíaca); distúrbios proliferativos como restenose, e condições oncológicasincluindo leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, e cânceres humanos dofígado, osso, pele, cérebro, pâncreas, pulmão, mama, estômago, cólon, reto,próstata, ovário e colo de útero; e dor e distúrbios nociceptivos, incluindo dorcrônica e dor neuropática.

Além disso, os compostos de uso na presente invenção podemser benéficos como padrões farmacológicos para uso no desenvolvimento denovos testes biológicos e na busca por novos agentes farmacológicos. Assim,os compostos de uso nesta invenção podem ser úteis como radioligantes emensaios para detecção de compostos capazes de se ligarem a enzimas MEKhumanas.

Inibidores de MEK baseados em um sistema de anel aromáticobicíclico fundido ligado a uma porção anilino substituída são conhecidos naarte. Exemplos de publicações relevantes incluem WO 2005/051906, WO2005/023251, US-A-2005/0049276, WO 2005/009975, WO 03/077914 e WO03/077855.

WO 2005/023818 descreve uma classe de faixa larga decompostos baseados em um sistema de anel aromático bicíclico, quegenericamente abrange derivados de tieno-piridina ligados a uma porçãoanilino substituída, mas em parte alguma divulga especificamentequalquer composto preciso deste tipo. Nenhuma atividade farmacológicadiscreta, em termos de um mecanismo farmacológico identificável éatribuída aos compostos aqui descritos, mas eles são, no entanto,indicados como úteis, entre outros, no tratamento de doenças de célulasproliferativas como câncer. US-A-2003/0220365 é também de relevânciaem um contexto relacionado.

Em nenhum lugar na arte anterior, entretanto, há umadivulgação precisa de uma classe de derivados de tieno[2,3-6]piridinaligados na segunda posição a uma porção anilino substituída. Foi agoraverificado que esses compostos são particularmente valiosos comoinibidores seletivos de enzimas MEK. Os compostos da presente invençãosão inibidores de MEK potentes e seletivos tendo uma afinidade deligação (IC50) pelas enzimas MEKl e/ou MEK2 humanas de 50 μΜ oumenos, geralmente de 20 μΜ ou menos, usualmente de 5 μΜ ou menos,tipicamente de 1 μΜ ou menos, adequadamente de 500 nM ou menos,idealmente de 100 nM ou menos, e preferivelmente de 20 nM ou menos (oespecialista apreciará que um número IC50 mais baixo indica umcomposto mais ativo). Os compostos da invenção podem possuir umaafinidade seletiva de pelo menos 10 vezes, tipicamente de pelo menos 20vezes, adequadamente de pelo menos 50 vezes, e idealmente de pelomenos 100 vezes, para as enzimas MEKl e/ou MEK2 humanas em relaçãoa outras quinases humanas.

A presente invenção provês um composto de fórmula (I), ouum sal, solvato ou N-óxido do mesmo farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que

R1 representa hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila;R2 representa halogênio ou Cn6 alquila;

R3 representa hidrogênio, ciano, -CO2Ra, -CONRbRc ou -CON(ORb)Rc;

Ra representa Ci.6 alquila;

Rb representa hidrogênio; ou CN6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7cicloalquil(Ci.6)alquila, arila, aril(Ci.6)alquila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7heterocicloalquil(Ci.6)alquila, heteroarila ou heteroaril(Ci.6)alquila, quaisquerdos quais podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes;e

Rc representa hidrogênio ou Cn6 alquila (opcionalmentesubstituída por hidróxi); ouRb e Rc, quando tomados junto com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão, ambos ligados representam azetidinila, pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, homopiperidinila,homomorfolinila ou homopiperazinila, quaisquer dos quais podem estaropcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.

A presente invenção também provê um composto de fórmula(I) como indicado acima, ou um sal, solvato ou N-óxido do mesmofarmaceuticamente aceitável, onde

R1 e R2 são como definido acima:

R3 representa ciano, -CO2Ra, -CONRbRc ou -CON(ORb)Rc;

Ra representa C1-6 alquila;

Rb representa hidrogênio; ou C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7cicloalquil(C1-6)alquila, arila, aril(C1-6)alquila, C3-7 heterocicloalquila, C3-7heterocicloalquil(C1-6)alquila, heteroarila ou heteroaril(C1-6)alquila, quaisquerdos quais podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes;e

Rc representa hidrogênio ou C1-6 alquila; ou

Rb e Rc, quando tomados juntos com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão, ambos, ligados representam azetidinila, pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, homopiperidinila ouhomomorfolinila, sendo que quaisquer desses grupos podem seropcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Pra uso emmedicina, os sais dos compostos de fórmula (I) serão farmaceuticamenteaceitáveis. Outros sais podem, entretanto, ser úteis na preparação doscompostos da invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Saisfarmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invençãoincluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados pormistura de uma solução do composto da invenção com uma solução de umácido farmaceuticamente aceitável como ácido clorídrico, ácido sulfórico,ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico,ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido fosfórico.Além disso, quando os compostos da invenção portam uma porção ácida, porexemplo, carbóxi, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podemincluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou de potássio; saisde metais alcalino-terrosos, por exemplo., sais de cálcio ou de magnésio; esais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo sais de amônioquaternário.

A presente invenção inclui dentro de seu escopo solvatos doscompostos de fórmula (I) acima. Tais solvatos podem ser formados comsolventes orgânicos comuns, por exemplo, solventes hidrocarbônicos comobenzeno ou tolueno; solventes clorados como clorofórmio ou diclorometano;solventes alcoólicos como metanol, etanol ou isopropanol; solventes tipo étercomo dietil éter ou tetraidrofurano; ou solventes tipo éster como acetato deetila. Alternativamente, os solvatos dos compostos de fórmula (I) podem serformados com água, casso em que serão hidratos.

Grupos alquila adequados que podem estar presentes noscompostos da invenção incluem grupos C1-6 alquila de cadeia reta ouramificada, por exemplo grupos C1-4 alquila. Exemplos típicos incluem gruposmetila e etila, e grupos propila, butila e pentila de cadeia reta ou ramificada.Grupos alquila particulares incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, isobutila, t-butila e 2,2-dimetilpropila. Expressões derivadascomo "C1-6 alcóxi", "C1-6 alquiltio", "C1-6 alquilsulfonila" e "C1-6 alquilamino"devem ser deduzidas de acordo.

Grupos C3-7 cicloalquila específicos são ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Grupos arila adequadosincluem fenila e naftila, preferivelmente fenila.

Grupos aril(C1-6)alquila adequados incluem benzila, feniletila,fenilpropila e naftilmetila.Grupos heterocicloalquila adequados, que podem conteranálogos benzo-fundidos dos mesmos, incluem azetidinila, tetraidrofuranila,dioxolanila, pirrolidinila, indolinila, imidazolidinila, tetraidropiranila,piperidinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila,piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila.

Grupos heteroarila adequados incluem grupos furila, benzofurila, dibenzofurila, tienila, benzotienila, pirrolila, indolila, pirazolila,indazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila,benzimidazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila,quinolinila, isoquinolinila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila.

O termo "halogênio", neste contexto, pretende incluir átomosde flúor, cloro, bromo e iodo. Quando os compostos de fórmula (I) possuemum ou mais centros assimétricos, eles podem existir como enantiômeros.Quando os compostos da invenção possuem dois ou mais centrosassimétricos, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Ainvenção deve ser entendida como abrangendo todos esses enantiômeros ediastereômeros, e as misturas dos mesmos em qualquer proporção, incluindoracematos. A Fórmula (I) e a fórmula indicada abaixo pretendem representartodos os estereoisômeros individuais e todas as possíveis misturas dosmesmos. A não se que indicado ou mostrado o contrário. Além disso,compostos de fórmula (I) podem existir como tautômeros, por exemplotautômeros ceto (CH2C=0)-enol (CH=CHOH). Fórmula (I) e a fórmulaindicada abaixo pretendem representar todos os tautômeros individuais etodas as possíveis misturas dos mesmos, a não ser que indicado ou mostrado ocontrário. Em uma modalidade, R1 representa hidrogênio, em outramodalidade, R1 representa halogênio, particularmente fluoro ou cloro,especialmente fluoro. Em uma outra modalidade, R1 representa C1-6 alquila,especialmente metila.

Tipicamente, R1 é fluoro.Em outra modalidade, R representa halogênio, especialmentebromo ou iodo. Em outra modalidade, R2 representa Ci_6 alquila,especialmente metila. Em uma modalidade específica, R2 é bromo. Em outramodalidade específica, R2 é iodo.

Adequadamente, Ra representa metila ou etila, especialmenteetila.

Favoravelmente, Rb representa hidrogênio; ou Ci_6 alquila, C3.7cicloalquil(Ci.6)alquila, C3.7 heterocicloalquila ou C3_7 heterocicloalquil(Ci.6)alquila, quaisquer dos grupos podendo ser adicionalmente substituídos porum ou mais substituintes.

Adequadamente, Rb representa hidrogênio; ou Cw alquila,arila, aril(Ci.6)alquila, C3.7 heterocicloalquila, C3_7 heterocicloalquil(Ci.6)alquila, heteroarila ou heteroaril(Ci_6)alquila, quaisquer dos grupos podendoser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.

Adequadamente, o grupo Rb, ou a porção cíclica -NRbRc,podem ser não substituídos, ou substituídos por um ou mais substituintes,tipicamente por um ou dois substituintes. Em uma modalidade, o grupo R, oua porção cíclica

-NRbRc, é não substituído. Em outra modalidade, o grupo R,ou a porção cíclica -NRbRc5 é monossubstituída. Em uma outra modalidade, ogrupo Rb, ou a porção cíclica -NRbRc, é dissubstituída.

Exemplos de substituintes típicos em Rb, ou na porção cíclica -NRbRc, incluem Cw alquila, Cw alcóxi, hidróxi, hidróxi(Ci.6)alquila,amino(C1.6)alquila, (amino)(hidróxi)- (Ci.6)alquila, halogênio, oxo, C2.6alquilcarbonila, carbóxi, C2.6 alcoxicarbonila, di(Ci.6)alquilidrazinilcarbonila,amino, Ci_6alquilamino, di(Ci.6)alquilamino, C2_6 alquilcarbonilamino,aminocarbonilamino, aminocarbonila, Ci.6 alquilaminocarbonila, di(Ci.6)alquilaminocarbonila, aminossulfonila, Ci.6 alquilsulfonila e Cwalquilaminocarbonil(C1.6)alquila. Outros exemplos incluem Ci_6 alcóxi(Ci.6)alquila, carbóxi(Ci.6)alquila, C2.6 alcoxicarbonil(Ci.6)alquila, C2.6alcoxicarbonilamino e C2-6 alcoxicarbonilamino(Ci_6)alquila.

Exemplos de substituintes particulares em Rb, ou na porçãocíclica -NRbRc, incluem metila, metoxi, hidróxi, hidroximetila, 2-hidroxietila,aminometila, 2-amino-3-hidroxipropila, fluoro, oxo, acetila, carbóxi,metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila, dimetilidrazinilcarbonila,amino, metilamino, 1,3-dimetil-butilamino, dimetilamino, acetilamino,aminocarbonilamino, aminocarbonila, etilaminocarbonila,dietilaminocarbonila, aminossulfonila, metilsulfonila emetilaminocarbonilmetila. Outros exemplos incluem metoximetila,carboximetila, etoxicarbonilmetila, t-butoxicarbonilamino e t-butoxicarbonilaminometila. Exemplos de substituintes favoritos em Rb, ou naporção cíclica -NRbRc, incluem Ci_6 alquila, Cu6 alcóxi(Ci_6)alquila, hidróxi,hidróxi(Ci.6)alquila, amino, amino(Ci_6)alquila, carboximetila, C2.6alcoxicarbonila, C2-6 alcoxicarbonil(Ci.6)alquila, di(Ci.6)alquilamino, C2.6alcoxicarbonilamino e C2.e alcoxicarbonilamino(Ci.6)alquila.

Exemplos de substituintes específicos em Rb, ou na porçãocíclica -NRbRc, incluem metila, metoximetila, hidróxi, hidroximetila, 2-hidroxietila, amino, aminometila, carboximetila, t-butoxicarbonila,etoxicarbonilmetila, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino e t-butoxicarbonilaminometila.

Valores favoritos de R incluem hidrogênio, metila, etila,propila, ciclopropilmetila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila,azetidinilmetila, dioxolanilmetila, pirrolidinilmetila, morfoliniletila emorfolinilpropila, quaisquer desses grupos podendo ser opcionalmentesubstituídos com um ou mais substituintes. Substituintes favoritos nestecontexto incluem Ci_6 alquila (especialmente metila), hidróxi, amino, C2-6alcoxicarbonila (especialmente t-butoxicarbonila) e di(Ci_6)alquilamino(especialmente dimetilamino).

Valores específicos de Rb incluem hidrogênio, metila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, l-hidroxiprop-2-ila, 2,3-diidroxipropila, 2-amino-2-metilpropila, 2,2-dimetil-3-(dimetilamino)propila, ciclopropilmetila,1 -t-butoxicarbonilazetidin-3-ila, pirrolidin-3-ila, 1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1- metilpiperidin-4-ila, 1-t-butoxicarbonilpiperidin-3-ila, 1 -t-butoxicarbonil-piperidin-4-ila, 1-t-butoxicarbonilazetidin-3-ilmetila, 2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-ilmetila,pirrolidin-2-ilmetila, 2-(morfolin-4-il)etila e 3-(morfolin-4-il)propila.

Tipicamente, Rb representa hidrogênio; ou Ci.6 alquila,opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente um ou dois,grupos hidróxi.

Valores típicos de Rb incluem hidrogênio, metila,hidroxipropila e diidroxipropila. Em uma modalidade, Rb representahidrogênio. Em outra modalidade, Rb representa metila. Em uma outramodalidade, Rb representa hidroxipropila, especialmente 3-hidroxipropila. Emuma modalidade adicional, Rb representa diidroxipropila, especialmente 2,3-diidroxipropila.

Em uma modalidade, R0 é hidrogênio. Em outra modalidade,Rc representa C^6 alquila, especialmente metila. Em uma outra modalidade,Rc representa hidróxi(Ci.6)alquila, por exemplo, hidroxietila (especialmente 2-hidroxietila).

Alternativamente, a porção -NRbRc pode adequadamenterepresentar azetidin-l-ila, pirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, morfolin-4-ila,tiomorfolin-4-ila, piperazin-l-ila, homopiperidin-l-ila ou homomorfolin-4-ila,quaisquer dos grupos podendo ser opcionalmente substituídos com um oumais substituintes. A porção -NRbRc podem também representarhomopiperazin-l-ila opcionalmente substituída.

Valores particulares para a porção cíclica -NRbRc incluemazetidin-l-ila, pirrolidin-1- ila, piperidin-l-ila, morfolin-4-ila, piperazin-l-ilae homopiperazin-l-ila, quaisquer dos grupos podendo ser opcionalmentesubstituídos com um ou mais substituintes.

Valores específicos das porções cíclicas -NRbRc incluem 3-hidroxiazetidin-l-ila, 3-aminoazetidin-l -ila, 3-(aminometil)azetidin-l-ila, 3 -(t-butoxicarbonilamino)azetidin-1 -ila, 3 -(t-butoxicarbonilaminometil)azetidin-l-ila, pirrolidin-l-ila, 2-(metóxi- metil)pirrolidin-l-ila, 3-hidroxipirrolidin-l-ila,3-aminopirrolidin-l-ila, 3 -(t-butoxicarbonilamino)pirrolidin-l-ila, 2-(hidroximetil)piperidin-l-ila, 4-amino- piperidin-l-ila, 4-(t-butoxicarbonilamino)piperidin-l-ila, morfolin-4-ila, 2-(hidroxi-metil)morfolin-4-ila, piperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, 2-(hidroximetil)-piperazin-1 -ila, 4-(2-hidroxietil)piperazin-l-ila, 4-(carboximetil)piperazin-l-ila, 4-(t-butoxicarbonil)-2-(hidroximetil)piperazin-l-ila, 4-(etoxicarbonilmetil)-piperazin-l-ila e homopiperazin-l-ila.

Adequadamente, a porção cíclica -NRbRc pode ser substituídacom Ci-6 alquila, especialmente metila. Valores particulares de -NRbRcincluem pirrolidin-l-ila, morfolin-4-ila e 4-metilpiperazin-l -ila.

Tipicamente, R3 representa ciano, -CO2Ra, -CONRbRc, ou -CON(ORb)Rc, em que Ra, Rb e Rc são como definido acima. Adequadamente,R3 representa ciano, -CO2Ra ou -CONRbRc, especialmente ciano ou -CONRbRc, em que Ra, Rb e Rc são como definido acima. Adequadamente, R3representa -CON(ORb)Rc, em que Rb e Rc são como definido acima.

Em uma modalidade, R representa ciano. Em outramodalidade, R representa -CO2Ra, em que Ra é como definido acima. Em umaoutra modalidade, R3 representa -CONRbRc, em que Rb e Rc são comodefinido acima. Em uma modalidade adicional, R3 representa -CON(ORb)Rc,em que Rb e Rc são como definido acima. Em ainda outra modalidade, R3representa hidrogênio.

Um subgrupo particular de compostos de acordo com ainvenção é representado pelos compostos de fórmula (II), e sais, solvatos e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:<formula>formula see original document page 12</formula>

em que

R12 representa halogênio; e

R3 é como definido acima.

Em uma modalidade específica, R12 é bromo. Em outramodalidade específica, R12 é iodo.

Novos compostos específicos de acordo com a presenteinvenção incluem cada um dos compostos cuja preparação é descrita nosExemplos anexos, e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.

A presente invenção também provê uma composiçãofarmacêutica que inclui um composto de fórmula (I) como definido acima, ouum sal, solvato ou N-óxido farmaceuticamente aceitável, em associação comum ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Composiçõesfarmacêuticas de acordo com a invenção podem tomar uma forma adequadapara administração oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica ou retal, ouuma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.

Para administração oral, as composições farmacêuticas podemtomar a forma de, por exemplo, comprimidos, pastilhas ou cápsulaspreparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamenteaceitáveis como agentes ligantes (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metil celulose); cargas (porexemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio);lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica);desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de sódio); ouumectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem serrevestidos por métodos bem conhecidos na arte. Preparações líquidas paraadministração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropesou suspensões, ou podem ser apresentadas como produto seco paraconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Taispreparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais comaditivos farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de suspensão,emulsificantes, veículos não aquosos ou conservantes. As preparações podemtambém conter sais tampão, flavorizantes, colorantes ou adoçantes, comoapropriado.

Preparações para administração oral podem seradequadamente formuladas para fornecer liberação controlada do compostoativo. Para administração bucal, as composições podem tomar a forma decomprimidos ou pastilhas formulados de maneira convencional.

Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados paraadministração por injeção, por exemplo por injeção de bolo ou infusão.Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagemunitária, por exemplo em ampolas de vidro ou recipientes de multi-dosagem, porexemplo frascos de vidro. As composições para injeção podem tomas as formasde suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podemconter agentes de formulação como agentes de suspensão, estabilização,preservação e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar emforma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, águaestéril isenta de pirogênio, antes do uso. Além das formulações acima descritas,os compostos de fórmula (I) podem também ser formuladas como preparaçãodepot. Essas formulações de ação de longo prazo podem ser administradas porimplantação ou por injeção intramuscular. Para administração nasal ouadministração por inalação, os compostos de acordo com a presente invençãopodem ser convenientemente administrados na forma de uma apresentação emermbalagens pressurizadas com spray aerossol ou um nebulizador, com o uso deum propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano,fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gásou mistura de gases adequados.

As composições podem, se desejado, ser apresentadas em umaembalagem ou dispositivo de distribuição que pode conter uma ou maisformas de dosagem unitárias contendo o ingrediente ativo. A embalagem oudispositivo de distribuição pode ser acompanhada(o) por instruções paraadministração.

Para administração tópica os compostos de acordo com apresente invenção podem ser convenientemente formulados em uma pomadaadequada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um oumais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Carreadores particularesincluem, por exemplo, óleo mineral, petróleo líquido, propileno glicol,polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente,os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados emuma loção adequada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido emum ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Carreadoresparticulares incluem, por exemplo, óleo mineral, monoestearato de sorbitano,polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, álcool benzílico,2-octildodecanol e água.

Para administração oftálmica os compostos de acordo com apresente invenção podem ser convenientemente formulados como suspensõesmicro-ionizadas em salina estéril, isotônica com pH ajustado, com ou sem umconservante como agente bactericida ou fungicida, por exemplo nitratofenilmercúrico, cloreto de benzilalcônio ou acetato de clorexidina.

Alternativamente, para administração oftálmica compostos podem serformulados em uma pomada como petrolato.

Para administração retal os compostos de acordo com apresente invenção podem ser convenientemente formulados comosupositórios. Estes podem ser preparados misturando o componente ativo comum excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente,mas líquido na temperatura retal e assim se fundirá no reto para liberar ocomponente ativo. Esses materiais incluem, por exemplo, manteiga de cacau,cera de abelha e polietileno glicóis. A quantidade de composto da invençãonecessária para a profilaxia ou tratamento de uma condição particular variarádependendo do composto escolhido e da condição do paciente a ser tratado.

Em geral, entretanto, dosagens diárias podem ficar na faixa de cerca de 10ng/kg a 1000 mg/kg, tipicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por exemplo emtorno de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para administração oral oubucal, de em torno de 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal paraadministração parenteral, e de cerca de 0,05 mg a cerca de 1000 mg, porexemplo, de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg, para administração ouadministração nasal por inalação ou insuflação.

Os compostos de fórmula (I) acima, e os N-óxidos dosmesmos, podem ser preparados por um processo que compreende reagir umcomposto de fórmula (III), ou um N-óxido do mesmo, com um composto defórmula (IV):

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que R1, R2 e R3 são como definido acima, e L1 representaum grupo de saída adequado.

O grupo de saída L1 é tipicamente um átomo de halogênio, porexemplo, cloro.

A reação é convenientemente efetuada, em uma temperaturaelevada se necessário, em um solvente adequado, por exemplo,dimetilsulfóxido, tipicamente em condições básicas, por exemplo na presençade uma base inorgânica como hidreto de sódio.

Os intermediários de fórmula (IV) acima podem serpreparados reagindo um composto de fórmula (V):

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que R1 e R2 são como definido acima; com tiofosgênio.

A reação é convenientemente efetuada em um solventeadequado, tipicamente uma mistura de clorofórmio e água. Em outroprocedimento, os compostos de fórmula (I) acima em que R3 representa -CONRbRc ou -CON(ORb)Rc, e os N-óxidos dos mesmos, podem serpreparados por um processo que inclui reagir um composto de fórmula H-NRbRc ou H-N(ORb)R0 com um composto de fórmula (VI), ou um N-óxidodos mesmos:em que R1, R2, Rb e Rc são como definido acima; na presençade um agente de condensação.

Um agente de condensação adequado é cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (EDC), caso em que uma reação éconvenientemente realizada na presença de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) eN-metilmorfolina (NMM).

Os compostos de fórmula (VI) acima podem ser preparadosreagindo o composto de fórmula (VII):

<formula>formula see original document page 17</formula>

com um composto de fórmula (V) como definido acima.

A reação pode ser efetuada convenientemente tratando ocomposto (V) com uma base, por exemplo bis(trimetilsilil)amida de lítio, emum solvente adequado, por exemplo, tetraidrofurano, seguido pela adição docomposto (VII).

O intermediário de fórmula (VII) acima pode ser preparado apartir de um composto de fórmula (VIII):

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que Ra é como definido acima; por saponificação da porçãoéster seguida por oxidação do grupo metilsulfanila.

Saponificação da porção éster -CO2Ra do composto (VIII)pode ser efetuada por tratamento com uma base alcalina, por exemplohidróxido de sódio, em um solvente adequado, por exemplo, uma misturaaquosa de um alcanol inferior como metanol e um éter cíclico comotetraidrofurano. Oxidação do grupo metilsulfanila no composto resultantepode então ser efetuada por tratamento com um agente oxidante adequado,por exemplo Ozônio® (peroximonossulfato de potássio), em um solventeapropriado, por exemplo metanol aquoso.

Os intermediários de fórmula (VIII) acima podem serpreparados por reação de um composto de fórmula (III), em que R3 é -CO2Racomo definido acima, com dissulfeto de carbono, seguida por tratamento comum halogeneto de metila como iodometano.

A reação é convenientemente realizada em um solventeadequado, por exemplo, dimetilsulfóxido, na presença de uma base comohidreto de sódio.

Quando não são comercialmente disponíveis, os materiais departida de fórmula (III) e (V) podem ser preparados por métodos análogos aosdescritos nos Exemplos anexos, ou por métodos padrão bem conhecidos daarte.

Deve ser entendido que qualquer composto de fórmula (I)inicialmente obtido de quaisquer dos processos acima podem, ondeapropriado, ser subseqüentemente elaborados em um outro composto defórmula (I) por técnicas conhecidas da arte. Por exemplo, um composto defórmula (I) em que R3 representa -CO2Ra pode ser convertido no compostocorrespondente em R3 representa -CONH2 por tratamento com amônia,tipicamente em um solvente alcanol inferior, por exemplo etanol, emtemperatura e pressão elevadas. Alternativamente, um composto de fórmula(I) em que R3 representa -CO2Ra pode ser convertido no compostocorrespondente em que R3 representa -CONRbRc por tratamento com a aminaapropriada de fórmula H-NRbR0 na presença de trimetilalumínio. Umcomposto de fórmula (I) em que R3 representa -CO2Ra pode ser convertido nocomposto correspondente em que R3 representa hidrogênio por tratamentocom um reagente alcalino como hidróxido de lítio em condições forçadas, porexemplo por aquecimento em refluxo em uma mistura de etanol e água. Umcomposto de fórmula (I) em que R3 contém uma porção 2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-ilmetila pode ser convertido no composto correspondente emque R3 contém uma porção 2,3-diidroxipropila por tratamento com um ácidomineral como ácido clorídrico. Um composto de fórmula (I) em que R3contém um átomo de nitrogênio ao qual é ligado um grupo t-butoxicarbonila(BOC) pode ser convertido no composto correspondente em que R3 contémuma funcionalidade N-H por tratamento com um ácido, por exemplo umácido mineral como ácido clorídrico, ou um ácido orgânico como ácidotrifluoroacético. Um composto de fórmula (I) em que R3 contém umafuncionalidade N-H pode ser convertido no composto correspondente em queR3 contém um átomo de nitrogênio ao qual é ligado um grupoetoxicarbonilmetila por tratamento com cloroacetato de etila, tipicamente napresença de trietilamina; o composto resultante pode então ser convertido nocomposto correspondente em que R3 contém um átomo de nitrogênio ao qualé ligado um grupo carboximetila por tratamento com um reagente alcalinocomo hidróxido de sódio, tipicamente em uma solução aquosa de um alcanolinferior como etanol. O derivado piridina-N-óxido de um composto defórmula (I) pode ser convertido no composto de fórmula (I) correspondentepor tratamento com trifenil fosfina e tricloreto de fósforo.

Quando uma mistura de produtos é obtida de quaisquer dosprocessos descritos acima para a preparação de compostos de acordo com ainvenção, o produto desejado pode ser separado da mesma em um estágioapropriado por métodos convencionais como HPLC preparatória; oucromatografia de coluna utilizando, por exemplo, sílica e/ou alumina emconjunto com um sistema de solventes apropriado.Quando os processos descritos acima para a preparação doscompostos de acordo com a invenção fornecem misturas de estereoisômeros,estes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais. Emparticular, onde é desejado obter um enantiômero particular de um compostode fórmula (I) este pode ser produzido a partir de uma mistura correspondentede enantiômeros usando qualquer procedimento convencional adequado pararesolver os enantiômeros. Assim, por exemplo, derivados diastereoméricos,por exemplo sais, podem ser produzidos por reação de uma mistura deenantiômeros de fórmula (I), por exemplo um racemato, e um compostoquiral apropriado, por exemplo uma base quiral. Os diastereômeros podementão ser separados por quaisquer meios convenientes, por exemplo porcristalização, e o enantiômero desejado recuperado, por exemplo portratamento com um ácido no caso onde o diastereômero é um sal. Em outroprocesso de resolução um racemato de fórmula (I) pode ser separado usandoHPLC quiral. Além disso, se desejado, um enantiômero particular pode serobtido usando um intermediário quiral apropriado em um dos processosdescritos acima. Alternativamente, um enantiômero particular pode ser obtidorealizando uma biotransformação enzimática enantiômero- específica, porexemplo uma hidrólise de éster usando uma esterase, e então purificandosomente o ácido hidrolisado enantiomericamente puro do éster antípoda nãoreagido. Cromatografia, recristalização e outros procedimentos convencionaisde separação podem também ser usados com intermediários ou produtosfinais onde é desejado se obter um isômero geométrico particular da invenção.

Durante quaisquer das seqüências de síntese acima pode sernecessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em quaisquerdas moléculas em questão. Isto pode ser obtido por meio de grupos protetoresconvencionais, como os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry(Grupos Protetores em Química Orgânica), ed. J.F.W. McOmie, PlenumPress, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, John Wiley & Sons, terceira edição, 1999. Os grupos protetorespodem ser removidos em qualquer estágio em qualquer estágio subseqüenteconveniente utilizando métodos conhecidos da arte.

Os seguintes Exemplos ilustram a preparação de compostos deacordo com a invenção. Os compostos de acordo com esta invenção inibempotencialmente a atividade da enzima MEK humana.

Ensaio de MEK in vitro

Atividade de MEKl foi medida em um ensaio em cascadainiciado por Raf ativo, via ativação de MEK, Erk2 e subseqüente fosforilaçãode substrato Erk-tide rotulado com fluoresceína em um ensaio baseado empolarização de fluorescência (EVLAP). O ensaio foi realizado em 20mM Tris +5mM MgCl2 + 2mM DL-ditiotreitol + 0,01% Tween 20 pH 7,2, contendoMEK não reativo l,5nM, Erk não reativo 100 nM e Erk-tide 200 nM (todasconcentrações são concentrações finais). Compostos, ou controles de DMSO,foram testados em uma concentração final de DMSO 2%, e o ensaio iniciadona presença de ATP 5 μΜ por adição de Raf ativo l,25nM em tampão deensaio. Após 20 min em temperatura ambiente, foi acrescentada solução deinterrupção, seguida por contas de ligação BVIAP, a mistura sendo, então,incubada por 90 min em temperatura ambiente (com agitação) e então lida emuma leitora Molecular Devices LJL HT. Quando testados no ensaio acima, foiverificado que os compostos dos Exemplos anexos inibem enzima MEKhumana com valores IC50 de 10 μΜ ou melhores.

EXEMPLOS

Abreviações usadas

EtOAc - acetato de etila

DMSO - sulfóxido de dimetilaDCM - diclorometanoCDCI3 - deuteroclorofórmioMeCN - acetonitrilaES - eletropulverização

THF - tetraidrofurano

éter - dietil éter

MeOH - metanol

EtOH - etanolDMF - Ν,Ν-dimetilformamida HOBT -1 -hidroxibenzotriazol

SiO2 - sílica NMM - N-metilmorfolina

h - hora(s) min - minuto(s)

r.t. - temperatura ambiente (temp ambiente) aq - aquoso

sat. - saturado RT - tempo de retenção

BOC - t-butoxicarbonila LiHMDS - bis(trimetilsilil) amidade lítio

MCPBA - ácido 3-cloroperoxibenzóico

EDC - cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida

Todos os espectros NMR foram obtidos a 300 MHz ou 400MHz. Compostos receberam nomes com o auxílio do ACD Labs Name (v.7.0) suprido por Advanced Chemical Development, Toronto, Canadá.

Método LCMS padrão

O sistema LC-MS usado inclui uma HPLC quaternária WaterAlliance 2795 HT5 um detector de arranjo de diodos (PDA) Waters 996 e umespectrômetro de massa quadrupolo simples Waters ZQ 4000. O ZQ podeadquirir dados simultaneamente em modos de ionização poreletropulverização positivo e negativo.

Espectrômetro de massa ZQ

Capilar 3,5kV Cone 50V

Extrator 2V Temperatura da fonte 80°C

Temperatura de dessolvação 200°C Gás do Cone 150 L/h

Gás de Dessolvação 250 L/h Multiplicador 65OV

Dados foram adquiridos em uma varredura completa de 100 a1000 m/z.

Duração da varredura 0,80 s

Retardo InterScan 0,20 s

HPLC

Separação de fase analítica reversa foi realizada em umGemini Cl8 de

Phenomenex 50 χ 4,6 mm com 5 μm de sílica.

Volume de injeção 5 μl.

Dados de UV 240 a 400 nm

Temperatura da amostra 20°C

Temperatura da coluna 30°C

Vazão 0,9 mL/min

Split para XQ -0,40 mL/min

Solvente A: 90% 10 mM NH4CO2 em água/ácido fórmico 0,1%/10% CH3CN

Solvente B: 90% CH3CN/ácido fórmico 0,1 %/l 0% 1 OmM NH4CO2 em água

Solvente C: 90% 10 mM NH4CO2 em água/0,1% amônia/10% CH3CN

Solvente D: 90% CH3CN/10% IOmM NH4C02 in água/0.1% amônia

Programa de Gradiente

Para método 5 95 pH=3

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Para método 5 95 pH= 10

<table>table see original document page 23</column></row><table>

UV-HPLC preparatória

O sistema LC-MS inclui uma bomba quaternária Waters 2525,um detector de arranjo de diodos (PDA) Waters 996, um gerenciador deamostras Waters 2700, um Column Fluidics Organizer e um Coletor defrações Waters operando em fase reversa em um dos dois sistemas de pH.

Sistema de pH baixo (aproximadamente pH 3,2)

A separação de fase reversa foi realizada em uma Luna C18 daPhenomenex 100 χ 21,2 mm com 5 μm de sílica.<table>table see original document page 24</column></row><table>

Solvente A 90% água/10% CH3CN/0,1 % ácido fórmico

Solvente B 90% CH3CN/10% água/0,1 % ácido fórmico

Sistema de pH alto (aproximadamente pH 9,5)

A separação de fase reversa foi realizada em uma Gemini C18da Phenomenex 150 χ 21,2 mm com 10 μηι de sílica.

<table>table see original document page 24</column></row><table>

Perfis típicos de gradiente são descritos abaixo:

Programa de Gradiente para método de pH baixo

<table>table see original document page 24</column></row><table>

INTERMEDIÁRIO 1

2-Fluoro-4-iodo-1 -isotiocianatobenzeno

Tiofosgênio (3,55 mL, 46,4 mmol) foi adicionado a umamistura rapidamente misturada de 2-fluoro-4-iodoanilina (10,0 g, 42,2 mmol)em CHCl3 (200 mL) e água (100 mL). A mistura foi agitada a umatemperatura ambiente por 16 h. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) econcentrada em vácuo para fornecer o composto do título como um sólidocristalino esbranquiçado (11,8 g, quant). δΗ (DMSOd6) 7,87 (1H, dd, J 1,8,9,5 Hz), 7,63 (1H, ddd, J 1,0, 1,8, 8,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J 8,2, 8,4 Hz).

INTERMEDIÁRIO 2

2-r(4-bromo-2-fluorofenil)amino1tienor2.3-Mpiridina-3-carboxilato de etila

Preparado a partir de (2-cloropiridin-3-il)acetato de etila (D.H. Bremner et ai., Synthesis, 1997, 949) (500 mg, 2,5 mmol) e isotiocianatode 4-bromo-2-fluorofenila (580 mg, 2,5 mmol) pelo método do Exemplo 1.Composto do título obtido como um sólido esbranquiçado (390 mg, 40%). δΗ(DMSO-d6) 10,37 (1H, br s), 8,25 (1H, dd, J 1,4, 8,1 Hz), 8,19 (1H, d, J4,8Hz), 7,69 (1H, dd, J 1,8, 10,2 Hz), 7,56-7,45 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J 4,5, 8,1Hz), 4,35 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,37 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES+) RT 4,66minutos, 395 (M(79Br)+H)+.

INTERMEDIÁRIO 3

3-(t-Butildimetilsilanilóxi)propilamina

A uma solução de N-(3-hidroxipropil)ftalimida (5,25 g, 24,36mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado imidazol (16,6 g, 240 mmol) ecloreto de t-butildimetilsilila (19 g, 120 mmol). A reação foi agitada emtemperatura ambiente por 18 horas antes que os voláteis fossem removidosem vácuo e uma porção do produto bruto fosse submetida a cromatografia decoluna (SiO2, 1:1 DCM/hexanos) para fornecer 2-[3-(t-butildimetil-silanilóxi)propil]isoindol-l,3-diona como um óleo transparente (5 g). 2-[3-(t-Butildimetil-silanilóxi)propil]isoindol-l,3-diona (5 g, 26,4 mmol) foidissolvido em etanol (50 ml) e metil hidrazina (2,94 ml, 55,4 mmol)adicionada. A reação foi aquecida a 750C por 8 horas antes da concentração avácuo. O resíduo bruto foi triturado com uma mistura de dietil éter (150 mL)e hexanos (50 mL) e o sólido resultante removido por filtração. Os solventesforam removidos em vácuo para fornecer o composto do título como um óleoamarelo pálido (1,8 g, 61%), δΗ (DMSOd6) 4,58 (2H, br s), 3,63-3,58 (2H,m), 2,67-2,62 (2H, m), 1,60-1,55 (2H, m), 0,83 (9H, d, J 1,1 Hz), 0,00 (6H, d,J 1,2 Hz), LCMS (ES+) RT 1,77 minutos, 190 (M+H)+.

INTERMEDIÁRIO 4

Etil éster de ácido 2-Metilsulfaniltieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico

A uma solução (2-cloropiridin-3-il)acetato de etila (D. H.Bremner et al, Synthesis, 1997, 949) (8,0 g, 40,0 mmol) e dissulfeto decarbono (3,18 g, 42,0 mmol) em DMSO (100 mL) foi acrescentado hidreto desódio aos poucos (2,4 g, 60,0 mmol). Após 60 minutos em agitação emtemperatura ambiente a mistura foi aquecida a 80°C por 2 horas. Após estetempo, a mistura de reação foi deixada esfriar até temperatura ambiente eiodeto de metila (7,6 g, 54,0 mmol) adicionado. Após 18 horas foiacrescentado gelo (50 mL) e um precipitado amarelo se formou, sendo isoladopor meio de filtração para fornecer o composto do título como um sólidocinza (7,95 g, 78%), δΗ (DMSO-d6) 8,60 (1H, dd, J 1,6, 8,2 Hz), 8,46, (1H,dd, J 1,6, 4,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J4,6, 8,2 Hz), 4,48 (2H, q, J7,l Hz), 2,71,(3H, s), 1,49 (3H, t, J7,l Hz).

INTERMEDIÁRIO 5

Acido 2-Metilsulfaniltieno [2,3-b]piridina-3 -carboxílico

Uma mistura de Intermediário 4 (12,5 g, 50,0 mmol) em THF(200 mL) e MeOH (50 mL) foi tratada com solução de hidróxido de sódio(solução a 10% em água, 50 mL) e agitada em temperatura ambiente por 18 h.Após este tempo, a mistura de reação foi reduzida em vácuo a um terço de seuvolume. Agua (50 mL) foi, então, adicionada antes de HCl a 10 % seradicionado até se formar um precipitado branco. Este foi, então, filtrado parafornecer o composto do título como um sólido branco cristalino (10,6 g,95%). δΗ (DMSO-Cl6) 13,50-13,20 (1H br s), 8,55 (1H, dd, J 1,2, 8,2 Hz), 8,48(1Η, dd, J 1,3, 4,5 Hz), 7,49 (1Η, dd, J4,6, 8,2 Hz), 3,25 (3H, s).

INTERMEDIÁRIO 6

Ácido 2-Metanossulfiniltieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico

Ozônio (14,5 g, 24,0 mmol) dissolvido em água (25 mL) foiadicionado a uma mistura rapidamente agitada de Intermediário 5 (10,6 g, 47mmol) em MeOH (250 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambientepor 4 h. A mistura de reação foi separada entre DCM (300 mL) e água (200mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo parafornecer o composto do título como um sólido branco cristalino (10,0 g,88%), δΗ (DMSO- (I6) 14,20-13,80 (1H, br s), 8,73 (1H, dd, J 1,7, 8,3 Hz),8,69 (1H, J 1,7, 4,6 Hz), 7,61 (1H, dd, J4,6, 8,3 Hz), 3,05 (3H, s).

INTERMEDIÁRIO 7

Acido 2-r(2-Fluoro-4-iodofenil)aminoltienor2,3-b1piridina-3-carboxílico

A uma solução agitada de 2-fluoro-4-iodoanilina (6,0 g, 25mmol) em THF (100 mL) a 0°C (banho de gelo) foi adicionado LiHMDS(solução 1,0 M em THF, 20,0 mL, 20,0 mmol) vagarosamente. A mistura foideixada em agitação a temperatura ambiente por 30 minutos antes de resfriara 0°C e Intermediário 6 (2,0 g, 8,3 mmol) foi adicionado aos poucos. Amistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Após este tempo amistura de reação foi despejada em gelo e quando atingiu temperatura ácidocítrico foi adicionado até se formar um precipitado. A mistura foi filtrada parafornecer o composto do título como um sólido cristalino marrom pálido (2,9g, 84%), δΗ (DMSO-d6) 14,00-13,00 (1H, br s), 10,80 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J1,3, 8,1 Hz), 8,32 (1H, dd, J, 1,3, 4,8 Hz), 7,84 (1H, dd, J 1,8, 10,1 Hz), 7,69(1H, d, J8,3 Hz), 7,54 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J8,3, 4,8 Hz).

INTERMEDIÁRIO 8

4-Iodo-1 -isotiocianato-2-metilbenzeno

A uma solução em agitação de 4-iodo-2-metilanilina (1,0 g,4,2 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionada água (20 mL) seguida portiofosgênio (490 mg, 4,2 mmol). A mistura de reação foi agitada de um diapara o antes que as camadas fossem separadas e a camada orgânica seca(Na2SO4) e evaporada em vácuo para fornecer o produto desejado como umsólido marrom (1,05 g, 89%). δΗ (CDCl3) 7,75 (1H, d, J 1,2 Hz), 7,62 (1H,dd, J 1,2, 8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J8,3 Hz), 2,20 (3H, s).

INTERMEDIÁRIO 9

2-Cloro-4-iodo-1 -isotiocianatobenzeno

A uma solução agitada de 2-cloro-4-iodoanilina (1,0 g, 3,9mmol) em DCM (50 mL) foi adicionada água (20 mL) seguida portiofosgênio (476 mg, 4,1 mmol). A mistura de reação foi agitada de um diapara o outro antes que as camadas fossem separadas e a camada orgânica seca(Na2SO4) e evaporada em vácuo para fornecer o produto desejado como umsólido marrom (1,0 g, 86%). δΗ (CDCl3) 7,79 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,58 (1H, dd,J 1,9, 8,4 Hz), 6,97 (1H, d, J 8,4 Hz).

INTERMEDIÁRIO 10

T-butil éster de ácido (2R)-2-rf(2-r('2-Fluoro-4-iodofeninaminoltienor2.3-blpiridina-3-carbonillamino- metillpirrolidina-1-carboxílico

Cloridrato de l-(3-Dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (139mg, 0,72 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 7 (150 mg,0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina(0,11 mL, 0,99 mmol) e (R)-2-(aminometil)-l-BOC-pirrolidina (144 mg, 0,72mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL). A mistura de reação foi agitada atemperatura ambiente por 20 h, e então despejada em EtOAc (25 mL). Asolução orgânica foi lavada com salmoura saturada (3 χ 25 mL), seca(Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um sólido marrom.

O produto bruto foi submetido a cromatografia de coluna (SiO2, 4:1hexanos/EtOAc) para fornecer o composto do título, que foi evaporado doéter para fornecer uma espuma dura (135 mg, 63%). δΗ (CDCl3) 11,67 (1H,s), 8,35-8,33 (2H, m), 8,04 (1H, br s), 7,54-7,43 (3H, m), 7,32-7,30 (1H, m),4,19 (1Η, m), 3,82-3,78 (1Η, m), 3,53-3,35 (3Η, m), 2,18-1,86 (3Η, m), 1,78(1Η, m), 1,45 (9Η, s).

INTERMEDIÁRIO 11

T-butil éster de ácido (2SV2-r((2-r(Tluoro-4-iodofenil)amino1tienor2,3-b]piridina-3-carbonil) amino) metillpirrolidina-1-carboxílico

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72mmol) e (S)-2-(aminometil)-l-BOC-pirrolidina (144 mg, 0,72 mmol) pelométodo do Intermediário 10. O composto do título foi evaporado do éter parafornecer uma espuma dura incolor (139 mg, 64%). ÔH(CDC13) 11,67 (1H, s),8,35-8,33 (2H, m), 8,04 (1H, br s), 7,54-7,43 (3H, m), 7,32-7,30 (1H, m), 4,19(1H, m), 3,82-3,78 (1H, m), 3,53-3,35 (3H, m), 2,18-1,86 (3H, m), 1,78 (1H,m), 1,45 (9H, s).

INTERMEDIÁRIO 12

Acido (2-Cloropiridin-3-il)acético

2-Cloro-3-(cianometil)piridina (D. H. Bremner et al, Synthesis,1997, 949) (10,3 g, 67,1 mmol) em HCl conc. (100 mL) foi aquecida emrefluxo por 3 h. A mistura da reação foi concentrada em vácuo e o resíduosuspenso em água. O sólido branco foi coletado por filtração e lavado comágua, e então seco em vácuo fornecendo o produto requerido (11,15 g). δΗ(DMSO-d6) 12,60 (1H, br s), 8,32 (1H, dd, J AJ, 1,9 Hz), 7,86 (1H, dd, J 1,5,1,9 Hz), 7,40 (1H, dd, J 7,5, 4,7 Hz), 3,75 (2H, s), LCMS (ES+) RT 1,85minutos, 174 (M+H)+.

INTERMEDIÁRIO 13

Metil éster de ácido f2-Cloropiridin-3-i0acético

A uma suspensão de Intermediário 12 (3,88 g, 22,6 mmol) emmetanol foi adicionado cloreto de acetila (1,8 mL, 24,9 mmol) e a misturaaquecida a 70°C por 18 horas. Os solventes foram removidos em vácuo parafornecer o composto do título como um óleo marrom pálido (4,63 g, quant).δΗ (DMSOd6) 8,35 (1H, dd, Jr 4,7, 1,9 Hz), 7,88 (1H, dd, J 8,5, 1,9 Hz), 7,43(1H, dd, J 8,5, 4,7 Hz), 3,80 (2H, s), 3,65 (3H, s). LCMS (ES+) RT 2,40minutos, 186 (M+H)+.

INTERMEDIÁRIO 14

Metil éster de ácido 2-[(2-Fluoro-4-iodofenil)amino]tieno[23-b]piridina-3-carboxílico.

<formula>formula see original document page 30</formula>

A uma solução de Intermediário 13 (4,1 g, 22,1 mmol) eIntermediário 1 (6,16 g, 22,1 mmol) em DMSO seco sob nitrogênio foiadicionado hidreto de sódio (1,05 g, 24,3 mmol, dispersão a 60 % em peso emóleo mineral). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutose então aquecida a 90°C por 3 horas. A reação foi resfriada, e então despejadaem água gelada (200 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 200mL), os produtos orgânicos combinados lavados com salmoura, secos(MgSO4), filtrados e os solventes removidos em vácuo. O sólido amarelopegajoso foi triturado com etanol para fornecer um sólido amarelo fino quefoi coletado por filtração, lavado com dietil éter e seco com sucção parafornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (1,73 g). δΗ(DMSO-d6) 10,30 (1H, s), 8,36-8,31 (2H, m), 7,87 (1H, dd, J 1,9, 10,0 Hz),7,70 (1H, d, /6,6 Hz), 7,51 (1H, t, /8,5 Hz), 7,42 (1H, dd, J5,1, 8,1 Hz), 3,94(3H, s). LCMS (ES+) RT 4,00 minutos, 429 (MH+H)+.

INTERMEDIÁRIO 15

2-(2-Cloropiridin-3-il)-N-metóxi-N-metilacetamida

Intermediário 12 (500 mg, 2,9 mmol) em diclorometano (20mL) com Ν,Ο- dimetilidroxilamina (300 mg, 3,04 mmol), EDC (583 mg, 3,04mmol) e N-metil-morfolina (0,98 mL, 8,70 mmol) foram agitados emtemperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi lavada com 2M HCl,e a fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e concentrada em vácuo.Cromatografia (SiO2; 1:1 acetato de etila:DCM) forneceu o composto dotítulo (320 mg) como um sólido branco. δΗ (DMSOd6) 8,31 (1H, dd, J 4,7,1,9 Hz), 7,81 (1H, dd, J 7,5, 1,9 Hz), 7,40 (1H, dd, /7,5, 4,7 Hz), 3,93 (2H,s), 3,76 (3H, s), 3,15 (3H, s). LCMS (ES+) RT 2,22 minutos, 215/217(M+H)+.

INTERMEDIÁRIO 16

2-(2-Cloro-l -oxipiridin-3 -il)-N-metóxi-N-metilacetamida

Intermediário 15 (270 mg, 1,25 mmol) foi dissolvido em DCM(5 mL) e tratado com mCPBA (324 mg, 1,88 mmol). Após agitação atemperatura ambiente por 3 dias a mistura de reação foi despejadadiretamente em uma coluna rápida e cromatografada (S1O2; acetato de etila5% metanol em acetato de etila), fornecendo o produto requerido (265 mg)como um sólido branco, δΗ (DMSO-Cl6) 8,39 (1H, dd, J 5,4, 2,5 Hz), 7,37-7,35 (2H, m), 3,98 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,15 (3H, s), LCMS(ES+) RT 1,81minutos, 231/233 (M+H)+.

EXEMPLO 1

2-r(,2-fluoro-4-iodofenil)aminoltienor2,3-blpiridina-3-carboxilato de etila

Hidreto de sódio (650 mg de uma dispersão a 60% em óleomineral, 16,2 mmol) foi adicionado aos poucos durante 10 min a uma misturade Intermediário 1 (3,75 g, 13,5 mmol) e (2-cloropiridin-3-il)acetato de etila(D. H. Bremner et al, Synthesis, 1997, 949) (2,7 g, 13,5 mmol) em DMSO (25mL). Quando a evolução de gás se tornou mais lenta a mistura foi aquecida a70°C por 3 h e então deixada em repouso de um dia para o outro. Água (150mL) foi adicionada e o líquido retirado por decantação do sólido resultante. Amassa sólida foi tratada com etanol (40 mL) para fornecer uma suspensãobranca fina, que foi filtrada, lavada com etanol (10 mL) e éter (2x15 mL) eseca em vácuo a 40°C para fornecer o composto do título como um sólidobranco (2,90 g, 48%), [deltaJH (DMSO-d6) 10,40 (1H, s), 8,40-8,30 (2H, m),7,85 (1H, dd, J 1,9, 10,1 Hz), 7,70 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,55-7,49 (1H, m), 7,43(1H, dd, J4,9, 8,0 Hz), 4,43 (2H, q, J 7,9 Hz), 1,41 (3H, t, J7,9 Hz). LCMS(ES+) RT 5,27 minutos, 443 (M+H)+.

EXEMPLO 2

2-[(2-Fluoro-4-iodofenil)amino-N-metiltieno[2,3-b1piridina-3-carboxamida

Trimetilalumínio (1,5 mL de uma solução 2M em hexano, 3,0mmol) foi adicionado a uma solução de metilamina (1,5 mL de uma solução2M em THF, 3,0 mmol) em tolueno (5 mL). Após 5 min Exemplo 1 (250 mg,0,60 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 100°C por 4 h. Apósresfriamento a reação foi resfriada bruscamente com solução saturada decloreto de amônio (75 mL) e HCl (10 mL, 2M), e então extraída com EtOAc(80 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo parafornecer um sólido. Trituração com éter (30 mL) e filtração forneceu ocomposto do título as um sólido esbranquiçado (138 mg, 57%). 5H (CDCl3)11,13 (1H, br s), 8,25 (1H, dd, J 1,4, 4,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J 1,4, 8,2 Hz),7,46- 7,42 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J 8,3, 8,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J4,7, 8,2 Hz),5,82 (1H, br s), 3,00 (3H, d, J4,8 Hz). LCMS (ES") RT 3,63 minutos, 426 (Μ-Η)'.

EXEMPLO 3

2-r(2-Fluoro-4-iodofeniDairdno-N,N-dimetiltienor23-blpiridina-3-carboxamida

Preparado a partir do Exemplo 1 (100 mg, 0,23 mmol) edimetilamina (0,35 mL de solução 2,0 M em THF, 0,7 mmol) pelo método doExemplo 2. Composto do título obtido como um sólido branco (21 mg, 20%).δΗ (DMSO-d6) 9,12 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J 1,6, 4,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J 1,6,8,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J 1,9, 10,6 Hz), 7,48 (1H, dd, J 1,1, 1,9 Hz), 7,35 (1H,dd, J 4,7, 8,0 Hz), 7,15-7,10 (1H, m), 2,87 (6H, s). LCMS (ES+) RT 3,29minutos, 442 (M+H)+.

N-(2-Fluoro-4-iodofenil)-3-(morfolin-4-ilcarbonilltienor2,3-blpiridin-2-amina

Preparado a partir do Exemplo 1 (250 mg, 0,60 mmol) emorfolina (0,26 mL, 3 mmol) pelo método do Exemplo 2. Composto do títuloobtido como um sólido branco (215 mg, 78%). δΗ (DMSOd6) 9,22 (1H, br s),8,34 (1H, dd, J 1,4, 4,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J 1,4, 8,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J 1,9,10,5 Hz), 7,50-7,46 (1H, m), 7,35 (1H, dd, ./4,6, 8,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J 8,6,8,6 Hz), 3,54-3,48 (4H, m), 3,43-3,39 (4H, m). LCMS (ES+) RT 3,17minutos, 484 (M+H)+.

EXEMPLO 5

N-f2-Fluoro-4-iodofenil)-3-r(4-metilpiperazin-l-incarbonilltienor2.3-b]piridin-2-amina

Trimetilalumínio (1,5 mL de uma solução 2M em hexano, 3,0mmol) foi adicionado a uma solução de 1-metilpiperazina (0,333 mL, 3,0mmol) em tolueno (5 mL). Após 10 min o Exemplo 1 (250 mg, 0,60 mmol) etolueno (2 mL) foram adicionados e a mistura aquecida a 90°C por 6 h. Apósresfriamento a mistura foi resfriada bruscamente com NaOH (50 mL, 1M) eextraída com EtOAc (50 mL mais 25 mL). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura saturada (50 mL), secos (Na2SO4) econcentrados em vácuo para fornecer um sólido amarelo. Trituração comhexano/éter (10:1, 30 mL) e filtração forneceu o composto do título como umsólido amarelo pálido (245 mg, 87%). δΗ (DMSO-d6) 9,13 (1H, br s), 8,37(1H, br d, J4,4 Hz), 7,79 (1H, br d, J7,8 Hz), 7,67 (1H, br d, J 10,4 Hz), 7,47(1H, br d, J 8,4 Hz), 7,37 (1H5 dd, J4,7, 8,1 Hz), 7,10 (1H, m), 3,30 (4H, brs), 2,21 (4H, br s), 2,14 (3H, s). LCMS (ES+) RT 2,09 minutos, 497 (M+H)+.

EXEMPLO 6

2-r(4-Bromo-2-fluorofeninaminol-N-f2,3-diidroxipropintienor2,3-b1piridina-3-carboxamida

Trimetilalumínio (0,95 mL de uma solução 2M em hexano,1,90 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanamina (249 mg, 1,9 mmol) em tolueno (4 mL). Após 2 minutos,Intermediário 2 (150 mg, 0,38 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a90°C por 4 h. Após resfriamento, a reação foi resfriada bruscamente comsolução de cloreto de amônio saturada (5 mL) e HCl (5 mL, 2M), agitada, eentão extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) e DCM (25 mL). A fase orgânica foiseca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para fornecer um sólido. Trituraçãocom éter/hexano (1:3, 10 mL) e filtração forneceu o composto do título comoum sólido branco (95 mg, 57%). δΗ (DMSO-Cl6) 10,64 (1H, br s), 8,36 (1H,dd, J 1,4, 4,7 Hz), 8,20 (1H, dd, J 1,4, 8,2 Hz), 7,89 (1H, dd, J 8,8, 8,8 Hz),7,69 (1H, dd, J2,l, 10,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J 8,8, 8,8 Hz), 7,48-7,41 (2H, m),4,86 (1H, d, J5,0 Hz), 4,64 (1H, t, J5,7 Hz), 3,72-3,66 (1H, m), 3,52-3,36 (3H,m), 3,31- 3,22 (1H, m). LCMS (ES+) RT 2,80 minutos, 440 (M(79Br)+H)+.

EXEMPLO 7

2-rf2-Fluoro-4-iodofenil)aminol-7V-('2.3-diidroxipropil)tienor2.3-b1piridina-3-carboxamida

Preparado a partir do Exemplo 1 (150 mg, 0,34 mmol) e 2,2-dimetil-l,3-dioxolano- 4-metanamina (0,14 mL, 1,0 mmol) pelo método doExemplo 6. Composto do título obtido como um sólido amarelo pálido (94mg, 57%). δΗ (DMSO-d6) 10,68 (1H, s), 8,36-8,35 (1H, m), 8,20 (1H, dd, J1,2, 8,2 Hz), 7,90-7,87 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J 1,7, 10,4 Hz), 7,62-7,59 (1H,m), 7,45-7,40 (2H, m), 4,86 (1H, d, /5,0 Hz), 4,64 (1H, t, J 5,7 Hz), 3,72-3,64 (1H, m), 3,51-3,41 (3H, m), 3,40-3,34 (1H, m). LCMS (ES+) RT 2,91minutos, 488 (M+H)+.

EXEMPLO 8

2-r(2-fluoro-4-iodofenil)amino1tienor2.3-blpiridina-3-carboxilato 7-óxido

Preparado a partir do Intermediário 1 (2,38 g, 8,58 mmol) e(2-cloro-1 -oxidopiridin-3 -il)acetato de etila (D. H. Bremner et al,Synthesis, 1997, 949) (1,85 g, 8,58 mmol) pelo método do Exemplo 1.

Composto do título obtido como um sólido amarelo pálido (3,10 g, 79%).δΗ (DMSO-d6) 10,31 (1H, br s), 8,20 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,94 (1H, d, J 7,8Hz), 7,89 (1H, dd, J 1,8, 10,0 Hz), 7,72 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,55-7,46 (2H,m), 4,41 (2H, q, J 8,4 Hz), 1,40 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES+) RT 3,44minutos, 459 (M+H)+.

EXEMPLO 9

N-(23-Diidroxipropin-24f2-fluoro-4-iodofeninaminoltienoí2,3-blpirídina-3-carboxamida 7-óxido

Preparado a partir do Exemplo 8 (200 mg, 0,43 mmol) e 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanamina (0,18 mL, 1,3 mmol) pelo método doExemplo 6. Composto do título obtido como um sólido branco (32 mg, 15%).δΗ (DMSOd6) 10,60 (1H, s), 8,22 (1H, m), 7,90 (1H, s), 7,84-7,76 (2H, m),7,64-7,60 (1H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 4,78 (1H, d, J 4,9 Hz), 4,64 (1H, t, J5,6 Hz), 3,70-3,60 (1H, m), 3,50-3,15 (4H, m). LCMS (ES") RT 2,37 minutos,502 (M-H)-.

EXEMPLO 10

2-r(2-Fluoro-4-iodofenil)amino1tienor2,3-b11piridina-3-carbonitrila

A uma solução de (2-cloropiridin-3-il)acetonitrila (D. H.Bremner et al, Synthesis, 1997, 949) (700 mg, 4.59 mmol) e Intermediário 1(1,28 g, 4,60 mmol) em DMSO seco (15 mL) foi adicionado hidreto de sódio(202 mg, 60% em óleo mineral, 5,06 mmol). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 15 minutos antes de aquecimento a 90°C por quatrohoras. A mistura de reação foi despejada em água (80 mL) e o precipitadosólido filtrado e lavado com água/etanol (mistura 2:1, 50 mL) seguida pordietil éter/ hexano (mistura 1:1, 20 mL). O sólido foi seco em um forno avácuo e recristalizado de etanol/água para fornecer o composto do título comoum sólido marrom pálido (800 mg, 45%). δΗ (DMSO-d6) 10,40 (1H, s), 8,37(1H, dd, J 1,3, 4,6 Hz), 7,83-7,81 (2H, m), 7,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,44 (1H,dd, J4,7, 8,0 Hz), 7,33 (1H, dd, /8,3, 8,3 Hz), LCMS RT 3,08 minutos, (ES")394 (M-H)-, (ES+) 396 (M+H)+.

EXEMPLO 11

Amida de ácido 2-r(2-Fluoro-4-iodofenil)amino1tieno[23-b]piridina-3-carboxílicoUma solução do Exemplo 1 (250 mg, 0,56 mmol) em etanol (5mL) foi adicionado a amônia líquida (15 mL) e a mistura aquecida em umaparelho de Parr a 95°C a 800 psi (5,5 MPa) por 18 horas. Os voláteis foramremovidos em vácuo para fornecer um resíduo marrom oleoso. Trituraçãorepetida com etanol e DCM forneceu o composto do título como um sólidobranco (18 mg). δΗ (DMSOd6) 11,20 (1H, bs), 8,34 (1H, d, /3,4 Hz), 8,20(1H, dd, J 8,2, 1,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J 10,4, 1,8 Hz), 7,62 (1H, d, J 8,2 Hz),7,57 (2H, br s), 7,49-7,39 (2H, m), LCMS (ES+) RT 3,11 minutos, 412 (M+H)+.

EXEMPLO 12

r2-r(2-Fluoro-4-iodofenil)amino1tienor2,3-Z>1pirídin-3-ilirpirrolidin-l-il)metanona

Preparado a partir do Exemplo 1 (250 mg, 0,60 mmol) epirrolidina (0,25 mL, 3 mmol) pelo método do Exemplo 2. Composto dotítulo obtido como um sólido amarelo pálido (136 mg, 51%). δΗ (DMSO-d6)9,21 (1H, br s), 8,35 (1H, dd, J 1,6, 4,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J 1,6, 8,1 Hz), 7,67(1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,50-7,46 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J4,7, 8,1 Hz), 7,13(1H, dd, /8,6, 8,6 Hz), 3,32-3,30 (4H, m), 1,78-1,73 (4H, m), LCMS (ES+ )RT 3,32 minutos, 468 (M+H)+.

EXEMPLO 13

(3-hidroxipropi 1 )amida de ácido 2-IY2-Fluoro-4-iodofenil)amino~|tienor2,3-b]piridina-3 -carboxílico

Exemplo 1 (500 mg, 1,13 mmol) foi dissolvido em toluenoseco (6 mL) sob nitrogênio. A esta solução foi adicionado trimetilalumínio(2,83 mL de uma solução 2M em hexano, 5,66 mmol) durante 5 minutos.

Após 10 minutos, uma solução de Intermediário 3 (1,07 g, 5,66 mmol) emtolueno seco (5 mL) foi adicionado e a reação aquecida a IOO0C por 6 horas.A reação foi deixada esfriar a temperatura ambiente e tratada com HCl 2M(10 mL) e água (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 50mL), as fases orgânicas foram secas com Na2SO4 e filtradas e os solventesremovidos em vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em metanol (30 mL),tratado com HCl 2M (20 mL) e agitado em temperatura ambiente por 18horas. A mistura foi concentrada em vácuo, tratada com NaOH 2M (20 mL) eextraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). As fases orgânicas foram secascom Na2SO4, filtradas, e os voláteis removidos em vácuo. O sólido residualfoi triturado com dietil éter (10 mL) e seco em um forno a vácuo parafornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (100 mg, 19%).δΗ (DMSO-d6) 10,75 (1H, br s), 8,35 (1H, m), 8,17 (1H, d, J7,9 Hz), 8,01(1H, br s), 7,75 (1H, d, J 10,1 Hz), 7,59 (1H, d, /8,1 Hz), 7,44-7,41 (2H, m),4,55 (1H, t, J 5,1 Hz), 3,54-3,48 (2H, m), 3,41-3,34 (2H, m), 1,75-1,67 (2H,m), LCMS (ES+) RT 3,22 minutos, 472 (M+H)+.

EXEMPLO 14

(2(S),3-diidroxipropil)amida_de_ácido_2-(2-Fluoro-4-iodofenil)amino]tieno[2,3-b1piridina-3-carboxílico

Preparado a partir do Exemplo 1 (1,0 g, 2,26 mmol) e (S)-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan- 4-il)metilamina (1,48 g, 11,3 mmol) pelo método doExemplo 6. Composto do título obtido como um sólido branco (425 mg,39%). δΗ (DMSO-dé) 10,67 (1H, bs), 8,36 (1H, d, J 3,8 Hz), 8,20 (1H, d, J8,5Hz), 7,88 (1H, bs), 7,76 (1H, d, J 10,5 Hz), 7,61 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,46-7,40(2H, m), 4,86 (1H, d, J 5,0 Hz), 4,64 (1H, t, J 5,7 Hz), 3,72-3,67 (1H, m),3,52-3,38 (3H, m), 3,30-3,22 (1H, m), LCMS (ES+) RT 2,91 minutos, 488(M+H)+.

EXEMPLO 15

(2(R),3-diidroxipropiPamida_de_ácido_2-r(2-fluoro-4-iodofenil)amino1tieno[2,3-ò]piridina-3-carboxílico

Preparado a partir do Exemplo 1 (500 mg, 1,13 mmol) e (R)-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metilamina (655 g, 4,52 mmol) pelo método doExemplo 6. Composto do título obtido como um sólido branco (100 mg,18%). δΗ (DMSOd6) 10,67 (1Η, bs), 8,36 (1Η, d, ./3,8 Hz), 8,20 (1H, d, /8,5Hz), 7,88 (1H, bs), 7,76 (1H, d, J 10,5 Hz), 7,61 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,46-7,40(2H, m), 4,86 (1H, d, J 5,0 Hz), 4,64 (1H, t, J 5,7 Hz), 3,72-3,67 (1H, m),3,52-3,38 (3H, m), 3,30-3,22 (1H, m). LCMS (ES+) RT 2,91 minutos, 488(M+H)+.

EXEMPLO 16

Metilamida de ácido 2-[(4-Bromo-2-fluorofenil)aminoltieno[2.3-b]pirídina-3-carboxílico

Preparado a partir do Intermediário 2 (150 mg, 0,38 mmol) euma solução 2M de metilamina em THF (0,95 mL, 1,9 mmol) pelo método doExemplo 2. Composto do título obtido como um sólido branco (125 mg,87%). δΗ (DMSO-d6) 10,83 (1H, bs), 8,35 (1H, dd, J 1,4, 4,6 Hz), 8,18 (1H,dd, J 1,4, 8,2 Hz), 7,92 (1H, bs), 7,69 (1H, dd, J 2,1, 10,6 Hz), 7,59 (1H, dd, J8,8, 8,8 Hz), 7,48-7,43 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J 8,2, 4,6 Hz), 2,83 (3H, d, J4,5 Hz). LCMS (ES+) RT 3,45 minutos, 380/382 [Br79/Br81] (M+H)+.

EXEMPLO 17

Etil éster de ácido 2-[(4-Iodofenil)aminoltieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico

Preparado a partir de (2-cloropiridin-3-il)acetato de etila (D.H. Bremner et al, Synthesis, 1997, 949) (750 mg, 3,8 mmol) e isotiocianato de4-iodofenila (1,0 g, 3,8 mmol) pelo método do Exemplo 1. Composto dotítulo obtido como um sólido esbranquiçado (800 mg, 50%). δΗ (DMSOd6)10,34 (1H, br s), 8,33-8,30 (2H, m), 7,79 (2H, dt, J 2,0, 6,7 Hz), 7,43-7,31(3H, m), 4,40 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,40 (3H, t, J 7,1 Hz), LCMS (ES+) RT 4,31minutos, 425 (M+H)+.

EXEMPLO 18

2-[(4-Iodo-2-metilfenil)aminoltieno[2.3-b]piridina-3-carbonitrila

A uma solução agitada de Intermediário 8 (429 mg, 3,28mmol) e (2-cloropiridin- 3-il)acetonitrila (D. H. Bremner et al, Synthesis,1997, 949) (500 mg, 3,28 mmol) em DMSO (20 mL) foi adicionado hidretode sódio (164 mg, 4,1 mmol). Quando a evolução de gases terminou a misturade reação foi aquecida por 3 horas a 80°C. Após este tempo a mistura dereação foi despejada em gelo e extraída em DCM (2 χ 50 mL). Os orgânicosforam secos (Na2SO^ e então evaporados em vácuo para fornecer um resíduomarrom. Cromatografia de coluna (SiO2, 5:1 hexano:EtOAc) forneceu ocomposto do título como um pó amarelo (198 mg, 15%). δΗ (DMSO-d6)10,11 (1H, s), 8,29 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,75 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J 1,7,8,1 Hz), 7,39 (1H, dd, J 8,1, 4,8 Hz), 7,19 (1H, d, J 8,3 Hz), 2,24 (3H, s),LCMS (ES+) RT 3,68 minutos, 392 (M+H)+.

EXEMPLO 19

2-r(4-Bromo-2-fluorofeninaminoltienor2.,3-blpirídina-3-carbonitrila

4-Bromo-2-fluoro-l-isotiocianatobenzeno (250 mg, 1,08mmol) e (2-cloropiridin-3-il)acetonitrila (D. H. Bremner et al, Synthesis,1997, 949) (165 mg, 1,08 mmol) foram agitados em DMSO (20 mL) e hidretode sódio (52 mg, 1,3 mmol) adicionado aos poucos. Após o término daevolução de gases a mistura de reação foi aquecida por 4 h a 80°C. Após estetempo, a mistura de reação foi adicionada a gelo (50 mL) e formado umprecipitado. Este foi filtrado e purificado por HPLC preparatória (pH 10, 2-3min) para fornecer o composto do título como um pó branco (30 mg, 9%). δΗ(DMSO-dg) 10,45 (1H, s), 8,31 (1H, d, /3,9 Hz), 7,75 (2H, m), 7,51-7,38(3H, m), LCMS (ES+) RT 3,49 minutos, 350 (M+H)+.

EXEMPLO 20

2-r(2-Cloro-4-iodofenil)aminoltienor2,3-blpiridina-3-carbonitríla

Intermediário 9 (300 mg, 1,01 mmol) e (2-cloropiridin-3-il)acetonitrila (D. H. Bremner et al, Synthesis, 1997, 949) (165 mg, 1,01mmol) foram agitados juntos em DMSO (20 mL) e hidreto de sódio (48 mg,1,21 mmol) foi adicionado aos poucos. Após término da evolução dos gases amistura de reação foi aquecida por 4 h a 80°C. Após este tempo a mistura dereação foi adicionada a gelo (50 mL) e então extraída em DCM (2 χ 50 mL),que foi seca (Na2SO4) e evaporada em vácuo para fornecer um resíduoamarelo. Este resíduo foi submetido a cromatografia de coluna (SiO2, 1:4EtOAc:hexano) para fornecer o composto do título como um pó amarelo (118mg, 28%). δΗ (DMSO-d6) 10,38 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J 1,5, 4,8 Hz), 8,00(1H, d, J 1,9 Hz), 7,80 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J 8,0, 4,8 Hz), 7,35 (1H, d, J8,3 Hz), LCMS (ES+) RT 3,70 minutos, 412 (M+H)+.

EXEMPLO 21

(2-amino-2-metilpropil)amida_de_ácido_2Jm_(2-Fluoro-4-iodofeniDaminoltieno Γ2,3 -blpiridina-3 -carboxílico

Trimetilalumínio (2,85 mL de uma solução 2M em hexano, 5,7mmol) foi adicionado a uma solução de l,2-diamino-2-metilpropano (498 mg,5,7 mmol) em tolueno (5 mL). Após 10 minutos Exemplo 1 (500 mg, 1,13mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a IOO0C por 4 h. Apósresfriamento a reação foi resfriada bruscamente com 10% de solução dehidróxido de sódio (75 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânicafoi seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para fornecer um sólido.Trituração com hexanos (30 mL) e filtração forneceu o composto do títulocomo um sólido amarelo (248 mg, 45%). ÔH (DMSO-d6) 10,72 (1H, m), 8,43(1H, dd, J 1,7, 8,0 Hz), 7,84 (1H, dd, J 1,7, 4,7 Hz), 7,80-7,40 (2H, s), 7,46-7,35 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J 4,7, 8,0 Hz), 3,40 (2H, d, J 5,7Hz), 1,25 (6H, s), LCMS (ES+) RT 2,23 minutos, 501 (M+H)+.

EXEMPLO 22

IY4R)-2,2-dimetil-n,31 dioxolan-4-ilmetóxilamida de ácido 2-IY2-Fluoro-4-iodofenil)amino1tienor2.,3-blpiridina-3-carboxílico

Cloridrato de l-(3-Dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (131mg, 0,68 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 7 (142 mg,0,34 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (93 mg, 0,68 mmol), N-metilmorfolina(0,10 mL, 0,94 mmol) e (4R)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-ilmetoxilamina(WO 02/006213) (101 mg, 0,68 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL). Amistura de reação foi agitada a r.t. por 20 h, e então despejada em EtOAc (25mL). A solução orgânica foi lavada com salmoura sat. (2 χ 25 mL), e entãoseca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um sólidomarrom. O produto bruto foi submetido a cromatografia de coluna (SiO2, 2:1hexanos/EtOAc) para fornecer o composto do título como um pó amarelopálido (135 mg, 95%). δΗ (DMSO-d6) 10,98 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,28-8,26(1H, m), 7,94-7,91 (1H, m), 7,48-7,46 (2H, m), 7,37-7,32 (1H, m), 7,23 (1H,dd, J4,8, 8,2 Hz), 4,46-4,40 (1H, m), 4,17 (1H, dd, 73,8, 11,7 Hz), 4,11-4,01(2H, m), 3,79 (1H, dd, 7 7,0, 8,3 Hz), 1,15 (3H, s), 1,10 (3H, s), LCMS RT3,38 minutos, (ES") 542 (M-H)", (ES+) 544 (M+H) +.

EXEMPLO 23

IY2R)-2,3-diidroxipropóxi1 amida de ácido 2-IY2-Fluoro-4-iodofeni0amino1tienor2,3-b1piridina-3-carboxílico

Uma solução do Exemplo 22 (125 mg, 0,23 mmol) emmetanol (5 mL) e THF (5 mL) foi tratada com HCl 10% aq. (5 mL). Amistura de reação foi agitada por 3,5 h a r.t, e então diluída com EtOAc (25mL). A solução orgânica foi lavada com salmoura sat. (2 χ 25 mL), e entãoseca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto dotítulo como um pó branco, que foi lavado com EtOAc, e então hexanos, eseco com sucção (76 mg, 66%). δΗ (DMSO-d6) 11,31 (1H, s), 10,33 (1H, s),8,34-8,33 (1H, m), 8,12-8,09 (1H, m), 7,79-7,76 (1H, m), 7,63-7,60 (1H, m),7,45-7,40 (2H, m), 4,89- 4,88 (1H, m), 4,62-4,59 (1H, m), 3,99-3,97 (1H, m),3,85-3,80 (2H, m), 3,43 (2H, m), LCMS RT 3,38 minutos, (ES") 502 (M-H)",(ES+) 504 (M+H)+.

EXEMPLO 24

T-butil éster de ácido (l-(2-r(2-Fluoro-4-iodofenil)amino1tienor2.3-b1piridina-3-carbonil)piperidin-4-il)-carbâmico

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72mmol) e 4-(BOC-amino)-piperidina (145 mg, 0,72 mmol), pelo método doExemplo 22. O composto do título foi evaporado do éter para fornecer umaespuma dura incolor (111 mg, 51%). δΗ (CDCl3, contém rotâmeros) 9,17(0,64H, s), 8,90 (0,36H, s), 8,39-8,37 (1H, m), 7,75-7,73 (0,36H, m), 7,66-7,63 (0,64H, m), 7,53-7,50 (2H, m), 7,44-7,39 (1H, m), 7,31-7,28 (1H, m),4,57 (0,36H, m), 4,40 (0,64H, m), 4,20-4,15 (1,28H, m), 4,03-3,98 (0,72H,m), 3,72 (1H, m), 3,16-3,08 (2H, m), 2,05-2,00 (2H, m), 1,47 (3,2H, s), 1,44(5,8H, s), 1,36-1,28 (2H, m). LCMS RT 3,36 minutos, (ES") 595 (M-H)-,(ES+) 597 (M+H)+.

EXEMPLO 25

Dicloridrato de (4-aminopiperidin-1 -il)amida de ácido 2-í(2-Fluoro-4-iodofeniDamino] tieno|"2,3-b"lpiridina-3-carboxílico

Uma solução do Exemplo 24 (99 mg, 0,17 mmol) em metanol(2 mL) foi tratada com HCl 4M em 1,4-dioxano (5 mL) e agitada a r.t. por 3h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer uma gomaamarela, que foi dissolvida em água (25 mL). A solução aquosa foi lavadacom éter (2 χ 25 mL), e então evaporada em vácuo. A goma resultante foitriturada com éter para fornecer o composto do título como um pó amarelo(89 mg, 94%). δΗ (DMSO-d6, contém rotâmeros) 9,24 (0,5H, s), 9,14 (0,5H,s), 8,38-8,37 (1H, m), 8,13 (3H, br s), 7,82-7,75 (1H, m), 7,72-7,66 (1H, m),7,55-7,47 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J4,7, 8,1 Hz), 7,23-7,10 (1H, m), 4,02 (2H,br m), 3,25 (1H, br m), 3,06-2,98 (1H, m), 2,88-2,81 (1H, m), 1,93-1,89 (2H,m), 1,43 (2H, br m). LCMS RT 2,86 minutos, (ES+) 497 (M+H)+.

EXEMPLO 26

(2-hidróxi-1 -metiletiDamida_de_ácido_2-|"(2-Fluoro-4-iodofeniDaminol tieno [2,3 -b]piridina-3 -carboxí Iico

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72mmol) e 2-aminopropanol (0,06 mL, 0,72 mmol), pelo método do Exemplo22. O produto bruto foi submetido a cromatografia de coluna (SiO2, 1:1hexanos/EtOAc) para fornecer o composto do título, que foi recristalizado apartir de EtOAc/hexanos para fornecer um pó bege (56 mg, 33%). δΗ(DMSOd6) 10,45 (1H, s), 8,37-8,36 (1H, m), 8,16-8,13 (1H, m), 7,76-7,71(2H, m), 7,60- 7,57 (1H, m), 7,46-7,36 (2H, m), 4,78 (1H, t, J 5,6 Hz), 4,10-4,03 (1H, m), 3,52-3,35 (2H, m), 1,13 (3H, d, J 6,7 Hz). LCMS RT 3,46minutos, (ES+) 472 (M+H)+.

EXEMPLO 27

T-butil éster de ácido 3-rf(2-r(2-Fluoro-4-iodofenil)aminoltienor2.3-b1piridina-3-carboniüamino)metil1- azetidina-l-carboxílico

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72mmol) e l-BOC-3-(aminometil)azetidina (135 mg, 0,72 mmol), pelo métododo Exemplo 22. O produto bruto foi submetido a cromatografia de coluna(SiO2, 3:2 hexanos/EtOAc) para fornecer o composto do título, que foirecristalizado do éter/hexanos para fornecer um pó de cor creme (116 mg,55%). δΗ (CDCl3) 8,37 (1H, dd, J 1,3, 4,7 Hz), 7,84 (1H, dd, J 1,3, 8,2 Hz),7,56-7,53 (2H, m), 7,46-7,41 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J 4,7, 8,2 Hz), 6,08 (1H,m), 4,14-4,09 (2H, m), 3,77-3,73 (4H, m), 2,94-2,92 (1H, m), 1,46 (9H, s).LCMS RT 3,68 minutos, (ES") 581 (M-H)", (ES+) 583 (M+H)+.

EXEMPLO 28

T-butil éster de ácido fl-|2-rí2-Fluoro-4-iodofenil)aminoltienor23-b1piridina-3 -carbonil I azetidin-3 -ilmetiDcarbâmico

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99 mmol),cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) e 3-(BOC-aminometil)- azetidina (135 mg, 0,72 mmol), pelo método do Exemplo 22.O composto do título foi evaporado do éter para fornecer uma espuma duraincolor (75 mg, 36%). δΗ (CDCl3) 8,25 (1H, dd, J 1,5,4,7 Hz), 7,67 (1H, dd, J 1,5,8,1 Hz), 7,46-7,41 (2H, m), 7,38-7,33 (1H, m), 7,22 (1H, dd, /4,7, 8,1 Hz), 4,59(1H, br s), 4,15-4,09 (2H, m), 3,80-3,75 (2H, m), 3,32 (2H, m), 2,78-2,74 (1H, m),1,35 (9H, s), LCMS RT 3,41 minutos, (ES") 581 (M-H)", (ES+) 583 (MH+H)+.

EXEMPLO 29

T-butil éster de ácido 3-((2-r(2-Fluoro-4-iodofeninaminoltienor2,3-b1pirídina-3-carbonil|amino)azetidina-l-carboxílico

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72mmol) e l-BOC-3-aminoazetidina (125 mg, 0,72 mmol), pelo método doExemplo 22. O composto do título foi recristalizado a partir de éter/hexanospara fornecer um pó de cor creme (116 mg, 57%). δΗ (CDCl3) 8,38 (1H, dd, J1,2, 4,7 Hz), 7,90 (1H, dd, J 1,2, 8,1 Hz), 7,56-7,53 (2H, m), 7,45-7,40 (1H,m), 7,35 (1H, dd, /4,7, 8,1 Hz), 6,19 (1H, d, /6,9 Hz), 4,89-4,84 (1H, m),4,44,4,38 (2H, m), 3,93-3,88 (2H, m), 1,48 (9H, s), LCMS RT 3,66 minutos,(ES") 567 (M-H)", (ES+) 569 (M+H)+.

EXEMPLO 30

Γ3 -(Aminometil)azetidin-l-ill - ( 2- IY2-fluoro-4-iodofenil)aminoltieno Γ2.3 -blpirídin-3 -il} -metanona

Uma solução do Exemplo 28 (65 mg, 0,11 mmol) em DCM (7mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (3 mL) e agitada por 1 h atemperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo parafornecer uma goma amarela, que foi dissolvida em água (25 mL) e basificadaa pH 10 com carbonato de sódio. A solução aquosa foi extraída com 5%metanol em DCM (4 χ 25 mL), e os extratos combinados, e então secos(Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi submetido àcromatografia de coluna (SiO2, 4:1 DCM/metanol) para fornecer o compostodo título como um sólido gomoso, que foi triturado do éter para fornecer umpó de cor creme (34 mg, 63%).

δΗ (DMSO-Cl6) 8,31 (1H, m), 7,93 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J 1,5,10,5 Hz), 7,55 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J 4,6, 8,1 Hz), 7,29-7,24 (1H, m), 4,88(2H, br s), 4,03-3,97 (2H, m), 3,71-3,67 (2H, m), 2,65 (1H, m), 2,70-2,68(2H, m), LCMS RT 2,93 minutos, (ES-) 481 (M-H)-, (ES+) 483 (M+H)+.

EXEMPLO 31

r(2R)-pirrolidin-2-ilmetil1amida_de ácido_2-IY2-Fluoro-4-iodofeni0aminoltienor2,3-b1piridina-3-carboxílico

Uma solução de Intermediário 10 (135 mg, 0,23 mmol) emmetanol (2 ml) foi tratada com HCl 4M em 1,4-dioxano (5 mL) e agitada atemperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi concentrada em vácuopara fornecer uma goma amarela, que foi dissolvida em água (25 mL). A soluçãoaquosa foi lavada com éter (2 χ 25 mL), e então basificada a pH 11 com hidróxidode amônio aquoso a 25%. A solução aquosa foi extraída com DCM (2 χ 25 mL), eos extratos orgânicos combinados, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados emvácuo. O produto bruto foi submetido à cromatografia de coluna (SiO2, 91:8:1DCM/ metanol/ hidróxido de amônio aquoso a 25%) para fornecer o composto dotítulo, quer foi seco por congelamento de um dia para o outro a partir deacetonitrila/água para fornecer um pó de cor creme (73 mg, 65%). δΗ (DMSO-Cl6)10,63 (1H, s), 9,12 (1H, br s), 8,37 (1H, dd, J 1,7, 8,0 Hz), 7,84 (1H, dd, J 1,7, 4,7Hz), 7,47 (1H, dd, J 2,0, 10,4 Hz), 7,42-7,38 (1H, m), 7,17-7,11 (1H, m), 7,00(1H, dd, J4,7, 8,0 Hz), 3,68-3,61 (1H, m), 3,51-3,49 (2H, m), 3,17-3,12 (2H, m),2,28-1,62 (4H, m), LCMS RT 2,42 minutos, (ES") 495 (M-H)", (ES+) 497 (M+H)+.

EXEMPLO 32

IY2SV pirrolidin-2-ilmetill amida de ácido 2-|Y2-Fluoro-4-iodofenil)amino1tienor2,3-b1piridina-3-carboxílico

Preparado a partir do Intermediário 11 (139 mg, 0,23 mmol)pelo método do Exemplo 31. O composto do título foi obtido como um pó decor creme (81 mg, 70%). δΗ (DMSOd6) 10,63 (1H, s), 9,12 (1H, br s), 8,37(1H, dd, J 1,7, 8,0 Hz), 7,84 (1H, dd, J 1,7, 4,7 Hz), 7,47 (1H, dd, /2,0, 10,4Hz), 7,42-7,38 (1H, m), 7,17-7,11 (1H, m), 7,00 (1H, dd, /4,7, 8,0 Hz), 3,68-3,61 (1H, m), 3,51-3,49 (2H, m), 3,17-3,12 (2H, m), 2,28-1,62 (4H, m).LCMS RT 2,42 minutos, (ES") 495 (M-H)-, (ES+) 497 (M+H)+.

EXEMPLO 33

T-butil éster de ácido C3SV3-f(2-r(2-Fluoro-4-iodofenil)amino1tienor2.3-blpiridina-3-carbonil I aminoV piperidina-1 -carboxílico

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72mmol) e (5)-l-BOC-3-aminopiperidina (145 mg, 0,72 mmol), pelo método doExemplo 22. O composto do título foi obtido como um sólido amarelogomoso (131 mg, 61%). δΗ (CDCl3) 11,34 (1H, s), 8,36-8,34 (1H, m), 7,90-7,88 (1H, m), 7,55-7,52 (2H, m), 7,45-7,42 (1H, m), 7,32-7,29 (1H, m), 5,32(1H, br s), 4,31 (1H, m), 3,83-3,78 (2H, m), 3,46-3,42 (1H, m), 3,17 (1H, m),1,89-1,73 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,47 (9H, s). LCMS RT 4,04 minutos, (ES+)597 (M+H)+.

EXEMPLO 34

T-butil éster de ácido (3R)-3-((2-r(2-Fluoro-4-iodofeniDamino1tienor2.3-blpiridina-3 -carbonil) amino) piperidina-1 -carboxílico

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72mmol) e (R)-l-BOC-3-aminopiperidina (145 mg, 0,72 mmol), pelo método doExemplo 22. O composto do título foi obtido como um sólido gomoso rosapálido (136 mg, 63%). ÔH(CDC13) 11,34 (1H, s), 8,36-8,34 (1H, m), 7,90-7,88(1H, m), 7,55-7,52 (2H, m), 7,45-7,42 (1H, m), 7,32-7,29 (1H, m), 5,32 (1H,br s), 4,31 (1H, m), 3,83-3,78 (2H, m), 3,46-3,42 (1H, m), 3,17 (1H, m), 1,89-1,73 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,47 (9H, s). LCMS RT 4,03 minutos, (ES+) 597(M+H)+.

EXEMPLO 35

Dicloridrato de [(3S) piperidin-3-illamida de ácido 2-[(2-Fluoro-4-iodofenil)amino1tieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico

Uma solução do exemplo 33 (120 mg, 0,20 mmol) em metanol (2mL) foi tratada com HCl 4M em 1,4-dioxano (5 mL) e agitado a temperaturaambiente por 3 h. A mistura de reação foi evaporada em vácuo para fornecer ocomposto do Utulo como um sólido gomoso amarelo, que foi triturado do éter parafornecer um pó amarelo (112 mg, 98%). δΗ (DMSO-d6) 10,38 (1H, s), 9,04-8,92(2H, m), 8,38 (1H, dd, J 1,3, 4,6 Hz), 8,17-8,14 (2H, m), 7,75 (1H, dd, J 1,8, 10,4Hz), 7,61-7,58 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J4,6, 8,2 Hz), 7,42-7,36 (1H, m), 4,09 (1H,m), 3,34-3,31 (1H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 2,94-2,79 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,74-1,61 (2H, m), LCMS RT 2,38 minutos, (ES+) 497 (M+H)+

EXEMPLO 36

Dicloridrato de [(3R)piperidin-3-illamida de ácido 2-[(2-Fluoro-4-iodofenil)aminoltieno[2,3-b]piridina-3-carboxílico

Preparado a partir do Exemplo 34 (126 mg, 0,21 mmol) pelométodo do Exemplo 35. O composto do título foi obtido como um pó amarelo(115 mg, 96%). δΗ (DMSOd6) 10,38 (1H, s), 9,04-8,92 (2H, m), 8,38 (1H, dd,J 1,3, 4,6 Hz), 8,17-8,14 (2H, m), 7,75 (1H, dd, J 1,8, 10,4 Hz), 7,61-7,58(1H, m), 7,44 (1H, dd, J 4,6, 8,2 Hz), 7,42-7,36 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,34-3,31 (1H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 2,94-2,79 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,74-1,61(2H, m). LCMS RT 2,3 8 minutos, (ES+) 497 (M+H)+.

EXEMPLO 37

T-butil éster de ácido (l-(2-[(2-Fluoro-4-iodofenil)amino]tieno[2,3-b]lpiridina-3-carbonil)-(3R)pirrolidin- 3-il)carbâmico

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72mmol) e (R)-3-(BOC-amino)- pirrolidina (186 mg, 0,72 mmol), pelo métododo Exemplo 22. O produto bruto foi submetido a cromatografia de coluna(SiO2, 3:2 hexanos/EtOAc) para fornecer o composto do título, que foievaporado do éter para fornecer uma espuma dura incolor (110 mg, 52%). δΗ(CDCl3) 9,03 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,56 (1H, dd, J 1,5, 8,1Hz), 7,43-7,39 (2H, m), 7,34-7,29 (1H, m), 7,22-7,18 (1H, m), 4,50 (1H, br s),4,16-4,14 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J6,2, 11,8 Hz), 3,63-3,56 (2H, m), 3,30 (1H,dd, J 5,1, 11,8 Hz), 2,19- 2,12 (1H, m), 1,86-1,77 (1H, m), 1,35 (9H, s).LCMS RT 3,33 minutos, (ES") 581 (M-H)", (ES+) 583 (M+H)+.

EXEMPLO 38

T-butil éster de ácido ri-(2-r(2-Fluoro-4-iodofenil)amino1tienor2,3-blpiridina-3 -carbonil)-(3 S Vpirrolidin- 3 -iPcarbâmico

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99 mmol),cloridrato l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) e (S)-3-(BOC-amino)- pirrolidina (186 mg, 0,72 mmol), pelo método do Exemplo 37. Ocomposto do título foi obtido como uma espuma dura incolor (125 mg, 59%). δΗ(CDCl3) 9,03 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,56 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz),7,43-7,39 (2H, m), 7,34-7,29 (1H, m), 7,22-7,18 (1H, m), 4,50 (1H, br s), 4,16-4,14 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J6,2,11,8 Hz), 3,63-3,56 (2H, m), 3,30 (1H, dd, JSfIi11,8 Hz), 2,19-2,12 (1H, m), 1,86-1,77 (1H, m), 1,35 (9H, s). LCMS RT 3,33minutos, (ES") 581 (M-H)", (ES+) 583 (M+H)+.

EXEMPLO 39

T-butil éster de ácido d-í2-r(2-Fluoro-4-iodofenil)amino1tieno[2,3-61piridina-3 -carbonil} azetidin-3 -iD- carbâmico

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72mmol) e 3-(BOC-amino)azetidina (125 mg, 0,72 mmol), pelo método doExemplo 22. O produto bruto foi submetido a cromatografia de coluna (SiO2,3:1 hexanos/EtOAc) para fornecer o composto do título, que foi evaporado doéter resultando em um pó cor de creme (100 mg, 49%). δΗ (CDCl3) 10,11(1H, s), 8,35 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,55-7,51(2H, m), 7,47-7,41 (1H, m), 7,31 (1H, dd, /4,7, 8,1 Hz), 4,95 (1H, br s), 4,52(1H, br s), 4,46- 4,40 (2H, m), 4,01-3,96 (2H, m), 1,45 (9H, s), LCMS RT3,47 minutos.

(ES") 567 (M-H)-, (ES+) 569 (M+H)+.

EXEMPLO 40

T-butil éster de ácido 4-((2-rf2-Fluoro-4-iodofeninaminoltienor2.3-blpiridina-3 -carbonil I amino Vpiperidina-1 -carboxílico

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72mmol) e 4-amino-l-BOC- piperidina (145 mg, 0,72 mmol), pelo método doExemplo 22. O produto bruto foi adsorvido em SiO2 e submetido acromatografia de coluna (SiO2, 2:1 hexanos/EtOAc) para fornecer o compostodo título, que foi evaporado a partir do éter para fornecer flocos de cor creme(97 mg, 45%). H (CDCl3) 11,18 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J 1,4, 4,7 Hz), 7,81(1H, dd, J 1,4, 8,2 Hz), 7,55-7,53 (2H, m), 7,46-7,41 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J4,7, 8,2 Hz), 5,74 (1H, d, J 7,6 Hz), 4,27-4,20 (1H, m), 4,15-4,11 (2H, m),3,03-2,96 (2H, m), 2,15- 2,10 (2H, m), 1,50 (9H, s), 1,45 (2H, m). LCMS RT3,95 minutos, (ES-) 567 (M-H)', (ES+) 569 (M+H)+.

EXEMPLO 41

1Y3 RV 3 -Aminopirrolidin-1 -ill - (2- r(2-fluoro-4-iodofeml)amino] tieno [2.3 -blpirídin-3 -Il) -metanona

Preparado a partir do Exemplo 37 (100 mg, 0,17 mmol)seguindo o método do Exemplo 35. O composto do título foi obtido comoum pó amarelo (100 mg, quant.), δΗ (DMSO-d6) 9,29 (1H, s), 8,36 (1H,dd, J 1,5, 4,7 Hz), 8,29 (3H, s), 7,91-7,89 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J 1,8,10,4 Hz), 7,55-7,52 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,24-7,19 (1H,m), 3,79-3,72 (1H, m), 3,70-3,58 (2H, m), 3,51-3,38 (2H, m), 2,20-2,13(1H, m), 2,01-1,97 (1H, m), LCMS RT 2,24 minutos, (ES") 481 (M-H)-,(ES+) 483 (M+H)+.

EXEMPLO 42

r(3S)-3-Aminopirrolidin-l-il1-(2-r('2-fluoro-4-iodofenil)aminoltienor2..3-blpiridin-3-il-metanona

Preparado a partir do Exemplo 38 (115 mg, 0,20 mmol)seguindo o método do Exemplo 35. O composto do título foi obtido comoum pó amarelo (109 mg, 99%). δΗ (DMSOd6) 9,29 (1H, s), 8,36 (1H, dd,J 1,5, 4,7 Hz), 8,29 (3H, s), 7,91-7,89 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J 1,8, 10,4Hz), 7,55-7,52 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,24-7,19 (1H, m),3,79-3,72 (1H, m), 3,70-3,58 (2H, m), 3,51-3,38 (2H, m), 2,20-2,13 (1H,m), 2,01-1,97 (1H, m), LCMS RT 2,24 minutos, (ES") 481 (M-H)", (ES+)483 (M+H)+.

EXEMPLO 43

(Piperidin-4-il)amida de ácido 242-Fluoro-4-iodofenil)aminoltienoí2,3-blpiridina-3-carboxílico

Preparado a partir do Exemplo 40 (87 mg, 0,15 mmol)seguindo o método do exemplo 35. O composto do título foi obtido como umpó amarelo (80 mg, 96%). δΗ (DMSO-d6) 10,31 (1H, s), 8,84 (1H, m), 8,68(1H, m), 8,38 (1H, dd, J 1,3, 4,6 Hz), 8,24 (1H, d, /7,5 Hz), 8,09 (1H, dd, J1,3, 8,2 Hz), 7,74 (1H, dd, J 1,8, 10,5 Hz), 7,59-7,57 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J4,7, 8,2 Hz), 7,39-7,34 (1H, m), 4,05-3,97 (1H, m), 3,32-3,27 (2H, m), 3,03-2,87 (2H, m), 2,00-1,97 (2H, m), 1,82-1,71 (2H, m), LCMS RT 2,40 minutos,(ES") 495 (M-H)", (ES+) 497 (M+H)+.EXEMPLO 44

(3 - Aminoazetidin-l-il)- (2- r(2-fluoro-4-iodofeni0aminoltienor2,3 -blpiridin-3 -ill- metanona

Preparado a partir do Exemplo 39 (90 mg, 0,16 mmol) pelométodo do Exemplo 30.

A mistura de reação foi concentrada em vácuo para forneceruma goma amarela, que foi dissolvida em metanol (5 mL) e água (5 mL) ebasificada a pH 10 com hidróxido de amônio aquoso a 25%. A soluçãoaquosa foi concentrada em vácuo em SiO2, e o produto bruto foi submetido àcromatografia de coluna (SiO2, 95:4:1 DCM/ metanol/hidróxido de amônioaquoso a 25%). O composto do título foi seco com congelamento de um diapara o outro a partir de acetonitrila/metanol/água para fornecer um pó de corcreme (31 mg, 42%). δΗ (DMSO-d6) 8,33 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,94 (1H,dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,73 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,54 (1H, ddd, /0,9, 0,9, 8,4Hz), 7,38 (1H, dd, J4,7, 8,1 Hz), 7,31- 7,26 (1H, m), 4,23-4,11 (2H, m), 3,72-3,59 (3H, m), LCMS RT 3,00 minutos, (ES') 467 (M-H)-, (ES+) 469 (M+H)+.

EXEMPLO 45

bis(2-Hidróxi-etilamida_de_ácido_2-|"(2-Fluoro-4-iodofenil)aminoltienor2,3blpiridina-3-carboxílico

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72mmol) e dietanolamina (76 mg, 0,72 mmol), pelo método do Exemplo 22. Oproduto bruto foi submetido à cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc, duasvezes) para fornecer o composto do título, quer foi seco com congelamento deum dia para o outro a partir de acetonitrila/água para fornecer um pó de corcreme (62 mg, 34%). δΗ (DMSO-d6) 8,79 (1H, br s), 8,38 (1H, dd, J 1,5, 4,7Hz), 7,77 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,69-7,46 (1H,m), 7,38 (1H, dd, J 4,7, 8,1 Hz), 7,18-7,12 (1H, m), 4,83 (2H, br s), 3,30 (8H,s), LCMS RT 3,01 minutos, (ES+) 502 (M+H)+.

EXEMPLO 46

( 2- r(2-Fluoro-4-iodofenil)aminoltieno Γ2,3 -blpiridin-3 -il }-(3 -hidroxiazetidin-1 -il)- metanona

Preparado a partir do Intermediário 7 (225 mg, 0,54 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (147 mg, 1,08 mmol), N-metilmorfolina (0,16 mL, 1,48mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (208 mg, 1,08mmol) e cloridrato de 3-hidroxiazetidina (120 mg, 1,08 mmol), pelo métododo Exemplo 22.

Após cromatografia, o composto do título foi recristalizado apartir de metanol/éter para fornecer um pó branco (125 mg, 49%). δΗ(DMSOd6) 9,60 (1H, s), 8,35-8,34 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J 1,4, 8,1 Hz),7,75-7,71 (1H, m), 7,57-7,54 (1H, m), 7,41-7,37 (1H, m), 7,31-7,25 (1H, m),5,68 (1H, d, J6,0 Hz), 4,47-4,44 (1H, m), 4,21-4,16 (2H, m), 3,79-3,74 (2H,m), LCMS RT 3,31 minutos, (ES+) 470 (M+H)+.

EXEMPLO 47

(2- IT 2-Fluoro-4-iodofenil)aminoltienor2,3 -blpiridin-3 -il)- IY3RV3 -hidroxipirrolidin-1 -il] -metanona

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72mmol) e (R)-3-hidróxi-pirrolidina (63 mg, 0,72 mmol), pelo método doExemplo 22. Após cromatografia, o composto do título foi seco comcongelamento de um dia para o outro a partir de acetonitrila/água parafornecer um pó de cor creme (116 mg, 66%). δΗ (DMSO-d6) 9,20 (1H, s),8,35 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J 1,9,10,5 Hz), 7,50-7,47 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J4,7, 8,1 Hz), 7,17-7,11 (1H, m),4,91 (1H, s), 4,22 (1H, s), 3,54-3,30 (3H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 1,90-1,74(2H, m). LCMS RT 3,18 minutos, (ES+) 484 (M+H)+.EXEMPLO 48

{24(2-Fluoro-4-iodofeninaminoltienor23-blpiridin-3-il-r('3SV3-hidroxipirrolidin-1 -il)-metanona

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina(0,11 mL, 0,99 mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) e (S)-3-hidroxipirrolidina (63 mg,0,72 mmol), pelo método do Exemplo 47. O composto do título foiobtido como um pó de cor creme (105 mg, 60%). δΗ (DMSOd6) 9,20(1H, s), 8,35 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,67(1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,50-7,47 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J4,7, 8,1 Hz),7,17-7,11 (1H, m), 4,91 (1H, s), 4,22 (1H, s), 3,54-3,30 (3H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 1,90-1,74 (2H, m), LCMS RT 3,17 minutos, (ES+) 484(M+H)+.

EXEMPLO 49

{2- r(2-Fluoro-4-iodofenil)amino1tienor2,3 -blpiridin-3 -il I - r2-(hidroximetilVpiperidin-1- ill-metanona

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72mmol) e 2-piperidinometanol (83 mg, 0,72 mmol), pelo método do Exemplo22. Após cromatografia, o composto do título foi recristalizado a partir deEtOAc/hexanos para fornecer um pó amarelo pálido (44 mg, 24%). δΗ(DMSO-d6, 130°C) 8,38 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,83 (1H, dd, J 1,5, 8,0 Hz),7,59 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,47 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,35 (1H, dd, ./4,7, 8,0Hz), 7,16 (1H, dd, J 8,8, 8,8 Hz), 4,30 (1H, br s), 4,21 (1H, m), 3,89 (1H, m),3,65-3,60 (1H, m), 3,51-3,47 (1H, m), 3,03-2,97 (1H, m), 1,74-1,72 (1H, m),1,65-1,56 (4H, m), 1,37 (1H, m). LCMS RT 2,86 minutos, (ES") 510 (M-H)",(ES+) 512 (M+H)+.EXEMPLO 50

( 2- IY 2-Fluoro-4-iodofenil)amino]tieno [2,3 -blpirídin-3-il) - IY3 S V3 -(hidroximetil)- morfolin-4-il]-metanona

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL, 0,99mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139 mg, 0,72mmol) e (3S)-3-(hidroximetil)-morfolina (85 mg, 0,72 mmol), pelo método doExemplo 22. Após cromatografia, o composto do título foi seco porcongelamento de um dia para o outro a partir da acetonitrila/água parafornecer um pó de cor creme (81 mg, 44%). δΗ (DMSOd6, 120°C) 8,37-8,36(1H, m), 7,85-7,83 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J 1,8, 10,5 Hz), 7,49-7,47 (1H, m),7,35 (1H, dd, J 4,7, 8,0 Hz), 7,15 (1H, dd, /8,7, 8,7 Hz), 3,99 (1H, m), 3,85(1H, d, J 11,6 Hz), 3,80-3,77 (1H, m), 3,70- 3,67 (1H, m), 3,65-3,56 (2H, m),3,48-3,45 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,27-3,21 (1H, m), LCMS RT 2, 60minutos, (ES") 512 (M-H)", (ES+) 514 (M+H)+.

EXEMPLO 51

T-butil éster de ácido 4-(2-r(2-Fluoro-4-iodofeninaminoltienor2,3-blpiridina-3-carbonil-(3R)- (hidroximetil)piperazina-l-carboxílico.

Preparado a partir do Intermediário 7 (150 mg, 0,36 mmol),1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol), N-metilmorfolina (0,11 mL,0,99 mmol), cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-carbodiimida (139mg, 0,72 mmol) e (2 R)-4-BOC-2-(hidroximetil)piperazina (157 mg, 0,72mmol), pelo método do Exemplo 22. O produto bruto foi submetido àcromatografia de coluna (S1O2, 1:1 hexanos/EtOAc) para fornecer ocomposto do título, que foi evaporado do éter para fornecer uma espumadura rosa pálido, (95 mg, 43%). δΗ (DMSO-d6, 120°C) 8,53 (1H, br s),8,38-8,37 (1H, m), 7,86-7,84 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J 1,7, 10,5 Hz), 7,49(1H, d, J 8,5 Hz), 7,36 (1H, dd, /4,7, 8,0 Hz), 7,19-7,15 (1H, dd, /8,5,8,7 Hz), 4,52 (1H, br s), 4,16 (1H, m), 3,95 (1H, d, J 13,5 Hz), 3,88-3,81(2Η, m), 3,49-3,43 (2Η, m), 3,14-3,10 (1Η, m), 3,02-2,95 (1Η, m), 1,43(9Η, s). LCMS RT 2,98 minutos, (ES+) 613 (M+H)+.

EXEMPLO 52

2-|"(2-Fluoro-4-iodofenil)aminoltienor2,3-blpiridina-7-óxido

Exemplo 8 (250 mg, 0,55 mmol) foi suspenso em umamistura de etanol (20 mL) e água (10 mL). Hidróxido de lítio hidratado(24,0 mg, 0,57 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida em refluxopor 24 horas. Após concentração e secagem por congelamento, a misturafoi purificada por cromatografia (sílica, diclorometano e então 2%MeOH em diclorometano). O composto do título foi obtido como umsólido esbranquiçado (50 mg, 24%). δΗ (DMSO-d6) 9,42 (1H, br s), 8,13(1H, dd, J 0,7, 6,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J 1,9, 10,7 Hz), 7,54-7,51 (2H, m),7,39-7,32 (2H, m), 6,73 (1H, s). LCMS (ES+) RT 2,84 minutos, 387(M+H)+.

EXEMPLO 53

2-r(2-Fluoro-4-iodofenil)aminol-N-r2-(,morfolin-4-il)etilltienor2,3-blpiridina-3-carboxamida

Preparado a partir do Exemplo 1 (250 mg, 0,56 mmol) e 4-(2-aminoetil)morfolina (292 mg, 2,24 mmol) pelo método do Exemplo 5. Apóscromatografia (5% metanol, 95% diclorometano) o composto do título foiobtido como um sólido esbranquiçado (140 mg, 47%). δΗ (CDCl3) 11,43 (1H,br s), 8,36 (1H, dd, J 1,4, 4,7 Hz), 8,03 (1H, dd, J 1,4, 8,2 Hz), 7,55-7,51 (2H,m), 7,44 (1H, dd, J 8,2, 8,2 Hz), 7,32 (1H, dd, J AJ, 8,2 Hz), 6,84 (1H, br s),3,80-3,77 (4H, m), 3,67-3,62 (2H, m), 2,73-2,69 (2H, m), 2,62-2,59 (4H, m),LCMS (ES+) RT 2,37 minutos, 527 (M+H)+.

EXEMPLO 54

2-Γ4-ΓΙ2-ΓΓ 2-Fluoro-4-iodofeniDamino1tieno Γ2,3 -blpiridin-3 -il I carboniDpiperazin-1 -il] etanol

Preparado a partir do Exemplo 1 (250 mg, 0,56 mmol) e N-(2-hidroxietil)piperazina (292 mg, 2,24 mmol) pelo método do Exemplo 5. Apóscromatografia (5% metanol, 95% diclorometano) o composto do título foiobtido como um sólido branco (86 mg, 29%). ÔH (DMSOd6) 9,13 (1H, br s),8,36 (1H, dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J 1,9,10,5 Hz), 7,49-7,45 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J4,7, 8,1 Hz), 7,10 (1H, dd, JS,7,8,7 Hz), 4,37 (1H, t, J 5,4 Hz), 3,50-3,40 (6H, m), 2,37-2,33 (6H, m). LCMS(ES+) RT 2,16 minutos, 527 (M+H)+.

EXEMPLO 55

3-(l,4-Diazepan-l-ilcarbonil)-N-(2-fluoro-4-iodofenil)tienor2.,3-b1piridin-2-amina

Preparado a partir do Exemplo 1 (250 mg, 0,56 mmol) ehomopiperazina (224 mg, 2,24 mmol) pelo método do Exemplo 5. Apóscromatografia (10-15% metanol em diclorometano) o composto do título foiobtido como um sólido amarelo pálido (180 mg, 64%). δΗ (CDCl3) 8,99 (1H,br s), 8,34 (1H, dd, /1,6, 4,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J 1,6, 8,1 Hz), 7,47-7,43 (2H,m), 7,35 (1H, dd, / 8,5, 8,5 Hz), 7,28-7,22 (1H, m), 4,30-4,10 (1H, br m),3,95-3,80 (1H, br m), 3,39-2,86 (6H, br m), 2,17-1,77 (3H, br m), LCMS(ES+) RT 2,17 minutos, 497 (M+H)+.

EXEMPLO 56

N-r3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropil1-2-r('2-fluoro-4-iodofenil1amino1tieno[2,3-blpirídina-3-carboxamida

Preparado a partir do Exemplo 1 (250 mg, 0,56 mmol) eN,N,2,2-tetrametil-l,3-propanodiamina (292 mg, 2,24 mmol) pelo métododo Exemplo 5. Após cromatografia (5% metanol, 95% diclorometano) ocomposto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido (60 mg,20%). δΗ (DMSO-dg) 10,81 (1H, br s), 9,10 (1H, br s), 8,24-8,21 (2H, m),7,69-7,65 (1H, m), 7,55-7,52 (1H, m), 7,37-7,31 (2H, m), 3,29-3,27 (2H,m), 2,50-2,37 (8H, br m), 0,96 (6H, s), LCMS (ES+) RT 2,39 minutos, 527(M+H)+.EXEMPLO 57

2- r(2-Fluoro-4-iodofeniDamino1 -N- Γ3 -(morfolin-4-il)propil1 tieno |"2,3 -b]piridina-3-carboxamida

Preparado a partir do Exemplo 1 (250 mg, 0,56 mmol) e 4-(3-aminopropil)morfolina (323 mg, 2,24 mmol) pelo método do Exemplo 5.Após cromatografia (5% metanol, 95% diclorometano) o composto do títulofoi obtido como um sólido amarelo pálido (115 mg, 38%). δΗ (CDCl3) 11,29(1H, br s), 8,36 (1H, dd, J 1,4, 4,7 Hz), 7,99 (1H, dd, J 1,4, 8,2 Hz), 7,63-7,51(2H, m), 7,47-7,41 (1H, m), 7,33-7,29 (1H, m), 7,12 (1H, br s), 3,70-3,64(2H, m), 3,60-3,56 (4H, m), 2,58-2,54 (2H, m), 2,49-2,46 (4H, m), 1,90-1,82(2H, m), LCMS (ES+) RT 2,34 minutos, 541 (M+H)+.

EXEMPLO 58

N-(2-Fluoro-4-iodofenil)-3-(piperazin-l-ilcarbonil)tieno|"2,3-blpirídin-2-amina

Piperazina (3,90 g, 45,2 mmol) foi dissolvido em tolueno seco(100 mL) sob nitrogênio. A mistura foi colocada em um banho de água a20°C e trimetilalumínio (2,OM em tolueno, 22,6 mL, 45,2 mmol) adicionadovagarosamente. Após 10 minutos, Exemplo 1 (4,00 g, 0,56 mmol) foiadicionado. A mistura foi aquecida a IOO0C sob nitrogênio por 6 horas. Apósresfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi despejada em uma lama desílica (100 g) em clorofórmio (400 mL) e metanol (200 mL). Após agitaçãopor 10 minutos, a mistura foi deixada em repouso de um dia para o outro.Filtração, e concentração do solvente orgânico em vácuo, forneceu materialbruto, que foi purificado por trituração com dietil éter (50 mL), filtração elavagem com dietil éter (20 mL). O composto do título foi isolado como umsólido amarelo (3,56 g, 82 %), que poderia ser usado como química adicional.

O sal dicloridrato do composto do título foi preparado dissolvendo a baselivre (1,60 g, 3,32 mmol) em diclorometano (30 mL) e metanol (5 mL). HClem éter (2,0M, 3,34 mL, 6,70 mmol) foi adicionado e a mistura concentradaem vácuo. Trituração com dietil éter (40 mL) e filtração forneceu o saldicloridrato do composto do título (1,80 g, 98%). δΗ (DMSOd6) 9,75 (0,25H,br s), 9,43 (1,75H, br s), 9,30 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J 1,6, 4,7 Hz), 7,87 (1H,dd, J 1,6, 8,1 Hz), 7,72 (1H, dd, J 1,9, 10,6 Hz), 7,53 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J4,7, 8,1 Hz), 7,22 (1H, dd, /8,5, 8,5 Hz), 3,75-3,58 (4H, m), 3,17-3,06 (4H,m), LCMS (ES+) RT 2,19 minutos, 483 (M+H)+.

EXEMPLO 59

r4-((2-r(2-fluoro-4-iodofenil)aminoltienor23-b1piridin-3-iHcarbonil)-piperazin-1-ill acetato de etila

Exemplo 58 (300 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido emdiclorometano (10 mL), sendo, então, adicionados trietilamina (94 μΐ,, 0,65mmol) e cloroacetato de etila (56 μί, 0,65 mmol). A mistura foi aquecida emrefluxo por 12 horas. Após resfriamento e particionamento entrediclorometano e água (25 mL cada), a camada orgânica foi seca (Na2SO4) econcentrada em vácuo. Purificação por cromatografia (sílica, 3% metanol,97% diclorometano) forneceu o produto como um óleo, que foi dissolvido emdietil éter (5 mL) e concentrado sob vácuo para fornecer o composto do títulocomo um sólido branco (240 mg, 68%). δΗ (CDCl3) 9,11 (1H, br s), 8,37 (1H,dd, J 1,5, 4,7 Hz), 7,71 (1H, dd, J 1,5, 8,1 Hz), 7,53-7,49 (2H, m), 7,40 (1H,dd, J 8,4, 8,4 Hz), 7,32-7,28 (1H, m), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,75-3,61 (4H,m), 3,31 (2H, s), 2,79-2,62 (4H, m), 1,29 (3H, t, J 7,1 Hz), LCMS (ES+) RT3,26 minutos, 569 (M+H)+.

EXEMPLO 60

Ácido_r4-((2-r(2-Fluoro-4-iodofeninaminoltienor2.3-blpiridin-3-il I carboniDpiperazin-l-ill acético

Exemplo 59 (213 mg, 0,375 mmol) foi dissolvido em etanol (7mL) e água (7 mL). Hidróxido de sódio (15,0 mg, 0,375 mmol) foi adicionadoe a mistura agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Secagem porcongelamento forneceu o composto do título como um sal de sódio (200 mg,99%). δΗ (DMSO-dé) 9,29 (1Η, br s), 8,22-8,17 (1H, br m), 7,68 (1H, br d, J8,0 Hz), 7,56 (1H, br d, J 10,4 Hz), 7,40 (1H, br d, J 8,6 Hz), 7,28-7,20 (1H,br m), 7,07 (1H, dd, J8,6, 8,6 Hz), 3,42-3,38 (4H, m), 2,65 (2H, s), 2,37-2,35(4H, m), LCMS (ES+) RT 2,64 minutos, 541 (M+H)+.

EXEMPLO 61

(3R)-3-[({ 2- [(2-fluoro-4-iodofenil)amino1tieno [2,3-b]piridin-3-il}-carbonil)aminolpirrolidina-l-carboxilato de t-butila

Preparado a partir do Exemplo 1 (250 mg, 0,56 mmol) e (R)-3-amino-l-t-butoxicarbonil pirrolidina (417 mg, 2,24 mmol) pelo método doExemplo 5. Após cromatografia (25% acetato de etila, 75% diclorometano) ocomposto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (45 mg, 13%).δΗ (DMSOd6) 10,27 (1H, br s), 8,35 (1H, dd, J 1,4, 4,7 Hz), 8,23 (1H, br d, J6,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J 1,4, 8,2 Hz), 7,74 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,57 (1H,d, J 8,5 Hz), 7,43 (1H, dd, J 4,7, 8,2 Hz), 7,36 (1H, dd, J 8,6, 8,6 Hz), 4,46-4,40 (1H, br m), 3,57-3,54 (1H, m), 3,52-3,30 (3H, m), 2,15-2,05 (1H, br m),1,95-1,85 (1H, br m), 1,41 (9H, s), LCMS (ES+) RT 3,70 minutos, 583(M+H)+.

EXEMPLO 62

(3S)-3-ra2—[(-2-fluoro-4-iodofeninaminoltieno[2,3-b]pirídin-3-il}-carbonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de t-butila

Preparado a partir do Exemplo 1 (250 mg, 0,56 mmol) e (S)-3-amino-l-t-butoxicarbonilpirrolidina (417 mg, 2,24 mmol) pelo método doExemplo 5. Após cromatografia (25% acetato de etila, 75% diclorometano) ocomposto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado (190 mg, 58%).δΗ (DMSO-d6) 10,27 (1H, br s), 8,35 (1H, dd, J 1,4, 4,7 Hz), 8,23 (1H, br d, J6,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J 1,4, 8,2 Hz), 7,74 (1H, dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,57 (1H,d, J 8,5 Hz), 7,43 (1H, dd, J 4,7, 8,2 Hz), 7,36 (1H, dd, J 8,6, 8,6 Hz), 4,46-4,40 (1H, br m), 3,57-3,54 (1H, m), 3,52-3,30 (3H, m), 2,15-2,05 (1H, br m),1,95-1,85 (1H, br m), 1,41 (9H, s). LCMS (ES+) RT 3,70 minutos, 583(Μ+Η)+.

EXEMPLO 63

2-rf2-Fluoro-4-iodofeninaminol-N-rf3R)-pirrolidin-3-il1tienor23-b1piridina-3-carboxamida

Exemplo 61 (40 mg, 0,069 mmol) foi dissolvido emdiclorometano (3 mL), e HCl em dioxano (4,0M, 1,0 mL, 4,0 mmol) foiadicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Osólido resultante foi retirado por filtração e seco com vácuo a 40°C parafornecer o sal dicloridrato do composto do título (28 mg, 73%). δΗ (DMSO-de) 10,44 (1H, br s), 9,25 (2H, br m), 8,37-8,31 (2H, m), 8,21 (1H, dd, J 1,3,8,2 Hz), 7,76 (1H, dd, J 1,8, 10,4 Hz), 7,61 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,45-7,39 (2H,m), 4,61-4,57 (1H, m), 3,45-3,23 (4H, m), 2,27-2,15 (1H, m), 2,09-1,98 (1H,m), LCMS (ES+) RT 2,30 minutos, 483 (M+H)+.

EXEMPLO 64

2- IY2-Fluoro-4-iodofenil)amino1 -N-IY3 S)-pirrolidin-3 -ill tieno \23 -bl piridina-3-carboxamida

Exemplo 62 (170 mg, 0,069 mmol) foi dissolvido emdiclorometano (4 ml), e HCl em dioxano (4,0M, 4,0 ml, 16,0 mmol) foiadicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Osólido resultante foi retirado por filtração e seco com vácuo a 40°C parafornecer o sal dicloridrato do composto do título (150 mg, 92%). δΗ (DMSO-d6) 10,44 (1H, br s), 9,25 (2H, br m), 8,37-8,31 (2H, m), 8,21 (1H, dd, J 1,3,8,2 Hz), 7,76 (1H, dd, J 1,8, 10,4 Hz), 7,61 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,45-7,39 (2H,m), 4,61-4,57 (1H, m), 3,45-3,23 (4H, m), 2,27-2,15 (1H, m), 2,09-1,98 (1H,m), LCMS (ES+) RT 2,30 minutos, 483 (M+H)+.

EXEMPLO 65

2-[(2-Fluoro-4-iodofenil)amino]-N-(l-metilpiperidin-4-il)tienor2,3-b]piridina-3-carboxamida

Preparado a partir do Exemplo 1 (250 mg, 0,56 mmol) e 4-amino-l-metilpiperidina

(255 mg, 2,24 mmol) pelo método do Exemplo 5. Apóscromatografia (10% metanol, 90% diclorometano) o material bruto foidissolvido em diclorometano (2 mL) e 2,OM HCl em dietil éter (2 mL) foiadicionado. O sólido resultante foi retirado por filtração para fornecer o saldicloridrato do composto do título como um sólido amarelo (145 mg, 44%).δΗ (DMSOd6) 10,62 (1H, br s), 10,37 (0,8H, s), 10,26 (0,2H, s), 8,40-8,36(1H, m), 8,31- 8,28 (0,8H, m), 8,22-8,20 (0,2H, m), 8,19-8,16 (0,2H, m),8,10-8,07 (0,8H, m), 7,75-7,71 (1H, m), 7,59-7,56 (1H, m), 7,47-7,31 (2H,m), 4,05 (1H, br m), 3,45-3,05 (5H, m), 2,70 (3H, d, J 6,0 Hz), 2,03-1,85 (4H,m). LCMS (ES+) RT 2,34 minutos, 511 (M+H)+.

EXEMPLO 66

( 2- IY 2-Fluoro-4-iodofenil)aminoltienor2,3-blpiridin-3-il I - IY 2RV 2-Tmetoximetiloximetinpirrolidin-1 -il"]-metanona

Do Intermediário 14 (285 mg, 0,66 mmol), 2Mtrimetilalumínio em hexano (1,6 mL, 3,30 mmol) e (R)-2-(metoximetil)pirrolidina (383 mg, 3,30 mmol) pelo método do Exemplo 5,para fornecer o composto do título (17 mg). δΗ (DMSOd6) 9,17 (1H, br s),8,37 (1H, dd, J4,6, 1,3 Hz), 7,78 (1H, d, /7,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J 10,6, 1,8Hz), 7,46 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J8,0, 4,6 Hz), 7,05 (1H, t, /8,5 Hz),4,10-4,00 (1H, br m), 3,33-3,01 (7H, br m), 1,90-1,64 (4H, br m), LCMS(ES+) RT 3,27 minutos, 215 (M+H)+.

EXEMPLO 67

(Ciclopropilmetil)amida de ácido 2-[(2-Fluoro-4-iodofenil)amino"|tieno["2,3-b]piridina-3 -carboxílico

Do Intermediário 14 (450 mg, 1,05 mmol), trimetilalumínio2M em hexano (2,6 mL, 5,26 mmol) e (aminometil)ciclopropano (374 mg,5,26 mmol) pelo método do Exemplo 5, para fornecer o composto do título(250 mg). 5H (DMSO-d6) 10,68 (1H, br s), 8,36 (1H, d, J3,8 Hz), 8,17 (1H, d,J8,l Hz), 8,15-8,00 (1H, br m), 7,75 (1H, d, J 10,4 Hz), 7,60 (1H, d, J7,6 Hz),7,47-7,38 (2H, br m), 3,18 (2H, t, J6,2 Hz), 1,10-1,03 (1H, br m), 0,47-0,41(2H, br m), 0,28-0,23 (2H, br m), LCMS (ES+) RT 3,54 minutos, 468(M+H)+.

EXEMPLO 68

(N-metóxi-N-metilamida de ácido 2-[(2-Fluoro-4-iodofenil)amino]-7-oxitienor2,3-blpiridina-3-carboxílico

A uma solução de Intermediário 16 (260 mg, 1,12 mmol) emDMSO foi adicionado hidreto de sódio (50 mg, 1,23 mmol), e a reaçãoagitada por 10 minutos. Intermediário 1 (328 mg, 1,18 mmol) foi adicionado ea reação agitada por mais 1 h em temperatura ambiente. A reação foidespejada em água e extraída em acetato de etila. A fase orgânica foi lavadacom salmoura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada em vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografia (SiO2; 10% metanol em acetato deetila) fornecendo o produto desejado como um sólido amarelo (64 mg). δΗ(DMSO-d6) 9,41 (1H, s), 8,20 (1H, dd, J 5,9, 1,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J 10,3,1,9 Hz), 7,57-7,54 (1H, m), 7,48-7,38 (2H, m), 7,22 (1H, t, J 8,6 Hz), 3,47(3H, s), 3,17 (3H, s), LCMS (ES+) RT 2,70 minutos, 474 (M+H)+.

EXEMPLO 69

N-metóxi-N-metil)amida de ácido 2-r(2-Fluoro-4-iodofeni0amino1tienor2.,3-b]piridina-3 -carboxílico

Exemplo 68 (64 mg, 0,13 mmol) e trifenil fosfina (177 mg,0,68 mmol) em THF (1 mL) foram aquecidos a 65°C de um dia para o outro.Tricloreto de fósforo (34 mg, 0,39 mmol) foi adicionado e a reação agitadaem temperatura ambiente por 90 minutos. A reação foi resfriada bruscamentecom solução de bicarbonato de sódio e o produto extraído em DCM, seco(sulfato de magnésio) e concentrado em vácuo. Após HPLC preparatória, oproduto requerido (10 mg) foi obtido como um sólido esbranquiçado, δΗ(DMSO-dô) 9,23 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J4,7, 1,6 Hz), 7,84 (1H, dd, 78,1, 1,6Hz), 7,70 (1Η, dd, J 10,3, 1,9 Hz), 7,53 (1Η, d, J8,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J8,1,4,7 Hz), 7,22 (1H, t, J 8,6 Hz), 3,47 (3H, s), 3,20 (3H, s), LCMS (ES+) RT3,23 minutos, 45 8 (M+H)+.

EXEMPLO 70

(2- r(2-Fluoro-4-iodofenilamino1 tieno Γ2,3 -blpiridín-3 -il I - IY2RV2-(hidroximetiQ- piperazin-1 -il]-metanona

Uma solução do exemplo 51 (80 mg, 0,13 mmol) em metanol(2 mL) foi tratada com HCl 4M em 1,4-dioxano (5 mL) e agitada atemperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuopara fornecer uma goma amarela, que foi dissolvida em metanol (20 mL) eágua (5 mL), e então basificada a pH 11 com hidróxido de amônio aquoso a25%. A solução aquosa foi extraída com DCM (3 χ 25 mL), e os extratosorgânicos foram combinados, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados emvácuo. O produto bruto foi submetido a cromatografia de coluna (SiO2, 95:4:1DCM/metanol/ hidróxido de amônio aquoso a 25%) para fornecer o compostodo título como uma mistura de 2 rotâmeros, que foram secos porcongelamento de um dia para o outro a partir de acetonitrila/água parafornecer um pó de cor creme (63 mg, 94%). δΗ (DMSO-d6, 120°C, contémrotâmeros) 8,37-8,36 (1H, m), 8,29-8,28 (0,44H, m), 8,33 (0,56H, dd, J 1,4,8,0 Hz), 7,75 (0,44H, dd, J 1,8, 10,0 Hz), 7,68-7,66 (0,44H, m), 7,58 (0,56H,dd, J 1,9, 10,5 Hz), 7,48-7,44 (1H, m), 7,39-7,33 (1H, m), 7,17-7,13 (0,56H,m), 4,31-4,29 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,74-3,60 (2H, m), 3,10-2,83 (3H, m),2,76-2,65 (2H, m), 2,60-2,53 (1H, m), LCMS RT 2,07 e 1,95 minutos, (ES+)513 (M+H)+.

Claims (10)

1. Composto ou um sal, solvato ou N-óxido do mesmofarmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): <formula>formula see original document page 64</formula> em queR1 representa hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila;R2 representa halogênio ou C1-6 alquila;R3 representa hidrogênio, ciano, -CO2Ra, -CONRbRc ou -CON(ORb)Rc;Ra representa Ci.6 alquila;Rb representa hidrogênio; ou C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7cicloalquil(Ci^)alquila, arila, aril(Cw)alquila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7heterocicloalquil(Ci^)alquila, heteroarila ou heteroaril(C 1 ^)alquila, quaisquer dosquais podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes; eRc representa hidrogênio ou C1-6 alquila (opcionalmentesubstituída por hidróxi); ouRb e Rc, quando tomados junto com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão, ambos ligados representam azetidinila, pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, homopiperidinila,homomorfolinila ou homopiperazinila, quaisquer dos quais podem estaropcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato queRb representa hidrogênio; ou C 1.6 alquila, C3.7 cicloalquil(Ci_-6)alquila, C3.7 heterocicloalquila ou C3.7 heterocicloalquil(Ci.6)alquila,quaisquer desses grupos podendo ser opcionalmente substituídos com um oumais substituintes.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato que a porção cíclica -NRbRc representa azetidin-l-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-l-ila, morfolin-4-ila, piperazin-l-ila ou homopiperazin-l-ila,quaisquer desses grupos podendo ser opcionalmente substituídos com um oumais substituintes.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato que os substituintes de Rb, ou da porçãocíclica -NRbRc, são selecionados entre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi(C1-6)alquila,hidróxi, hidróxi(C1-6)alquila, amino, amino(C1-6)alquila, carboximetila, C2-6alcoxicarbonila, C2-6 alcoxicarbonil(C1-6)alquila, di(C1-6)alquilamino, C2-6alcoxicarbonilamino e C2-6 alcoxicarbonilamino(C1-6)alquila.

5. Composto ou um sal, solvato ou N-óxido do mesmofarmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser representado pela fórmula (II):<formula>formula see original document page 65</formula>em queR12 representa halogênio; eR3 é como definido na reivindicação 1.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato que R12 representa bromo ou iodo.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser como aqui especificamente divulgado em quaisquer dosExemplos.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto ou um sal, solvato ou N-óxido do mesmofarmaceuticamente aceitável, de fórmula (I) como definido na reivindicação-1, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável.

9. Uso de um composto ou um sal, solvato ou N-óxido domesmo de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelofato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de distúrbios para os quais a administração de um inibidor seletivopara MEK é indicado.

10. Método para o tratamento e/ou prevenção de distúrbiospara os quais é indicada a administração de um inibidor seletivo para MEK,caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um pacientecom necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um compostoou um sal, solvato ou N-óxido do mesmo farmaceuticamente aceitável, defórmula (I) como definido na reivindicação 1.