BRPI0616672A2 - composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto - Google Patents

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Erwan Arzel
Jeremy Burrows
Martina Claesson
Colin Ray
Tobias Rein
Didier Rotticci
Peter Soderman
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. A presente invenção diz respeito aos novos compostos da fórmula I em que X é ou Y; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato do sal farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, um processo para prepará-los e aos novos intermediários aqui usados, formulações farmacêuticas que contêm os ditos compostos terapeuticamente ativos e ao uso dos ditos compostos ativos na terapia.

Description

"COMPOSTO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UMCOMPOSTO, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO"CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito aos novos compostos dafórmula I, como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato ou solvato do sal desta, às formulações farmacêuticas que contêm osditos compostos e ao uso dos ditos compostos na terapia. A presente invençãotambém diz respeito a um processo para a preparação dos compostos dafórmula I e aos novos intermediários aqui usados.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Glicogênio sintase cinase 3 (GSK3) é uma serina / treoninaproteína cinase composta de duas isoformas (a e β), que são codificadas pelosgenes distintos mas são altamente homólogos dentro do domínio catalítico.GSK3 é altamente expressado no sistema nervoso central e periférico. GSK3fosforila diversos substratos incluindo tau, β-catenina, glicogênio sintase,piruvato desidrogenase e fator de início de alongamento 2b (eIF2b). Insulina efatores de crescimento ativam a proteína cinase B, que fosforila GSK3 noresíduo 9 da serina e o inativa.
Demências da Mal de Alzheimer (AD) e taupatias
A AD é caracterizada pelo declínio cognitivo, disfunçãocolinérgica e morte neuronal, emaranhados neurofibrilares e placas senisconsistindo de depósitos de amilóide β. A seqüência destes eventos na AD éincerta, mas acredita-se que os mesmos estejam relacionados. A glicogêniosintase cinase 3 β (ϋ8Κ3β) ou cinase que fosforila Tau (τ) seletivamentefosforilam a proteína associada a microtúbulo τ em neurônios nos locais quesão hiperfosforilados em cérebros AD. A proteína hiperfosforilada τ temafinidade mais baixa quanto aos microtúbulos e acumula como filamentoshelicoidais emparelhados, que são os componentes principais que constituememaranhados neurofibrilares e filamentos neurópilos em cérebros AD. Istoresulta na despolimerização de microtúbulos, que leva à morte de axons edistrofia neurítica. Emaranhados neurofibrilares são consistentementeencontrado nas doenças tais como AD5 esclerose lateral amiotrófica,parquinsonismo-demência de Gaum, degeneração corticobasal, demênciapugilística e trauma da cabeça, síndrome de Down, parquinsonismo pós-encefálico, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Niemann-Pick eDoença de Pick. A adição de amilóide-β para culturas hipocâmpicas primáriasresulta na hiperfosforilação de τ e um estado equivalente a filamentoshelicoidais emparelhados por intermédio da indução da atividade de GSK3P,seguido pelo rompimento do transporte axonal e a morte neuronal (Imahori eUchida., J. Biochem 121: 179-188, 1997). GSK3p preferencialmente rotulaemaranhados neurofibrilares e mostrou ser ativa nos neurônios prpeemaranhados em cérebros AD. Os níveis de proteína GSK3 também sãoaumentados em 50 % no tecido cerebral de pacientes AD. Além disso,GSK3P fosforila a piruvato desidrogenase, uma enzima chave no caminhoglicolítico e impede a conversão de piruvato para acetil-Co-A (Hoshi et ai.,PNAS 93: 2719-2723, 1996). A acetil-Co-A é crítica para a síntese deacetilcolina, um neurotransmissor com funções cognitivas. Assim, a inibiçãode GSK3P pode ter efeitos benéficos na progressão assim como nos déficitscognitivos associados com a mal de Alzheimer e outras doenças aludidas acima.
Doenças Neurodegenerativas Crônicas e Agudas
A ativação mediada pelo fator de crescimento do caminhoPI3K /Akt mostrou desempenhar um papel chave na sobrevivência neuronal.a ativação deste caminho resulta na inibição de GSK3p. Estudos recentes(Bhat et ai, PNAS 97: 11074-11079 (2000)) indicam que a atividade GSK3Pé aumentada em modelos celular e de animal de neurodegeneração tal como aisquemia cerebral ou a perda do fator de crescimento subseqüente. Porexemplo, a fosforilação de sítio ativo foi aumentada em neurônios vulneráveisà apoptose, um tipo de morte celular habitualmente considerada ocorrer emdoenças degenerativas crônicas e agudas tais como Mal de Alzheimer, Mal deParkinson, esclerose amiotrófica lateral, Doença de Huntington e demência doHIV, acidente vascular isquêmica e trauma de cabeça. O lítio foineuroprotetor na inibição da apoptose em células e no cérebro em doses queresultaram na inibição de GSK3p. Assim os inibidores de GSK3P podem serúteis na atenuação do curso de doenças neurodegenerativas.
Distúrbios Bipolares (BD)
Os Distúrbios Bipolares são caracterizados pelos episódiosmaníacos e episódios depressivos. O lítio tem sido usado para tratar BD combase nos seus efeitos estabilizadores de humor. A desvantagem do lítio é ajanela terapêutica estreita e o perigo de dosagem excessiva que pode levar àintoxicação com lítio. A descoberta recente de que o lítio inibe GSK3 emconcentrações terapêuticas têm incitado a possibilidade de que esta enzimarepresenta um alvo chave da ação do lítio no cérebro (Stambolic et al., Curr.Biol. 6: 1664-1668, 1996; Klein e Melton; PNAS 93: 8455-8459, 1996). Ainibição de GSK3P pode ser portanto de relevância terapêutica no tratamentode BD assim como nos pacientes AD que têm distúrbios afetivos.
Esquizofrenia
GSK3 está envolvido nas cascatas de transdução de sinal deprocessos celulares múltiplos, particularmente durante o desenvolvimentoneural. Kozlovsky et al (Am J Psychiatry Maio de 2000; 157(5): 831-3)descobriram que os níveis de GSK3P foram 41 % mais baixos nos pacientesesquizofrênicos do que em pacientes de comparação. Este estudo indica que aesquizofrenia envolve a patologia neurodesenvolvimental e que a regulagemde GSK3 anormal pode desempenhar um papel na esquizofrenia. Além disso,os níveis de β-catenina reduzidos foram relatados em pacientes que exibem aesquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport 9: 1379-1383 (1998)).
DiabetesA insulina estimula a síntese de glicogênio em músculosesqueletais por intermédio da desfosforilação e assim a ativação da glicogêniosintase. Sob condições de repouso, a GSK3 fosforila e inativa a glicogêniosintase por intermédio da desfosforilação. A GSK3 também é superexpressada em músculos de pacientes diabéticos do Tipo II (Nikoulina et al.,Diabetes Fev de 2000; 49(2): 263-71). A inibição de GSK3 aumenta aatividade da glicogênio sintase diminuindo deste modo os níveis da glicosepela sua conversão para glicogênio. A inibição da GSK3 portanto pode ser derelevância terapêutica no tratamento da diabete Tipo I e Tipo II e daneuropatia diabética.
Perda de Cabelo
GSK3 fosforila e degrada β-catenina. A β-catenina é um efetordo caminho para a síntese de ceratonina. A estabilização de β-catenina podeser levada a aumentar o desenvolvimento de cabelo. Camundongos queexpressam uma β-catenina estabilizada pela mutação de sítios fosforiladospelo GSK3 passam por um processo que se parece com a morfogênese capilarde novo (Gat et al., Cell 25 de Nov de 1998; 95 (5): 605-14)). Os novosfolículos formaram glândulas sebáceas e papila dérmica, normalmenteestabelecidos apenas na embriogênese. Assim, a inibição de GSK3 podeoferecer tratamento para a calvice.
Contraceptivos orais
Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod Jun de 2000; 62 (6): 1647-54) relataram que GSK3 é alto em esperma capaz de mover-se versus imóvel.A imunocitoquímica revelou que GSK3 está presente no flagelo e na porçãoanterior da cabeça do esperma. Estes dados sugerem que GSK3 poderia serum elemento chave subjacente ao início da motilidade no epidídimo e aregulagem da função de esperma maduro. Os inibidores de GSK3 podem serúteis como contraceptivos para os homens.
Distúrbios relacionados como o ossoFoi mostrado que os inibidores de GSK3 poderiam ser usadospara o tratamento de distúrbios relacionados com o osso. Isto foi debatido porexemplo, em Tobias et al., Expert Opinion on Therapeutic Targets, Fev de2002, pp 41-56.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
O objetivo da presente invenção é fornecer os compostos tendoum efeito de inibição seletivo na GSK3 bem como tendo uma boabiodisponibilidade. Conseqüentemente, a presente invenção fornece umcomposto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
X é
ou Y;
R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, CO2H, NO2,alquila Cm, haloalquila C1-3, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc,CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;
R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, alquila C1-6, haloalquila Cm, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;
R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3 e haloalquila C1-3;
A é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com um oumais CN, CO2H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, halo,C(O)Ra, ORk, C(O)NRbRcou S(O)nRm , em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6 são opcionalmentesubstituídos por pelo menos um CN, ORa ou NRbRc;
Y é selecionado de Z, alquila C 1.6, CH2ORd, e CH2Z;
Z é heteroarila opcionalmente substituído com um ou maisCN, alquila C1-6 haloalquila C1-6, halo, C(O)Ra, ORk, C(O)NRbRc ou S(O)nRm,em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6 são opcionalmente substituídospor pelo menos um CN, ORa ou NRbRc;
Ra é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e haloalquila C1-3,em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 são opcionalmente substituídoscom um ou mais alcóxi C1-3;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,heteroarila, alquila C1-6 e haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 ouhaloalquila C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais CN, ORa ouNRdRe; ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, ORa, NRdRe, alquila C1-3 ouhaloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modoopcional adicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;
Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6são opcionalmente substituídos com um ou mais ORa; ou
Rd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1.3 ou haloalquilaC 1.3, em que o dito alquila C 1.3 ou haloalquila C 1.3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxiC1-3;
Rh é hidrogênio, alquilaC1-3 ou haloalquilaC1-3, o dito alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3, opcionalmente substituído com um ou mais alcóxiC1-3;
R1 é alquilaC1-3 ou haloalquilaC1-3, o dito alquilaC1-3 ouhaloalquila C1-3 opcionalmente substituídos com um ou mais ORa;
Rj é arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa5 halo ou CN;
Rk é alquila C 1.6 ou haloalquila Ci.6, em que o dito alquila Ci.6ou haloalquila C 1.6 são opcionalmente substituídos com pelo menos um CN5ORa5 NRbRc, C(O)NRbRc ou NRbC(O)Rc;
Rm é alquila C1-3, opcionalmente substituído com pelo menosum halo, CN, ORa, NRbRc ou C(O)NRbRc;
? é de O a 2;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
A presente invenção também diz respeito a um composto da
fórmula I:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, CN, NO2, alquila C1-3, haloalquilaC1-3, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri ou C(O)Rj;
R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, alquila C1-3, haloalquila C1-3, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;
R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3 e haloalquila Ci_3;
A é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com um oumais CN, alquila Cu6, haloalquila Ci.6 halo, ORk5 C(O)NRbRc ou S(O)nRm, odito alquila Ci_6 ou haloalquila Ci.6 opcionalmente substituído por pelo menosum ORa ou NRbRc;
Ra é hidrogênio, alquila C1.3 ou haloalquila C1.3, o dito alquilaC1.3 ou haloalquila C1.3 opcionalmente substituídos com um ou mais alcóxiC1-3;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci_6 e haloalquila C\.e, em que o dito alquila C1.6 ou haloalquila Ci_6opcionalmente substituído com um ou mais ORa ou NRdRe ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C 1.3 ou haloalquilaC 1.3, o dito alquila C 1.3 ou haloalquila C 1.3 de modo opcional adicionalmentesubstituído com um ou mais alcóxi C1.3;
Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci_6 ou haloalquila C1.6, o dito alquila Q.6 ou haloalquila Ci_6opcionalmente substituído com um ou mais ORa; ou
Rd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1.3 ou haloalquilaCi_3, o dito alquila C1.3 ou haloalquila C1.3 de modo opcional adicionalmentesubstituído com um ou mais alcóxi C 1.3;
Rh é hidrogênio, alquila C1.3 ou haloalquila C1.3, o dito alquilaCi_3 ou haloalquila C1.3 opcionalmente substituídos com um ou mais alcóxiC1-3;Ri é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, o dito alquila C1-3 ouhaloalquila C1-3 opcionalmente substituídos com um ou mais ORa;
Rj é arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa, halo ou CN;
Rk é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, opcionalmente substituídocom pelo menos um CN, ORa5 NRbRc ou C(O)NRbRc;
Rm é alquila C1-3, opcionalmente substituído com pelo menosum halo, CN, ORa, NRbRc ou C(O)NRbRc;
η é de O a 2;
1como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção fornece umcomposto, em que R1 é hidrogênio, halogênio, CN, NO2, alquila C1-3,haloalquila Cn3, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri ou1C(O)Rj;
R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, alquila C1-3 haloalquila C1-3, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;
R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3 e haloalquila C1-3;
A é fenila ou piridila, opcionalmente substituídos com um oumais CN, alquila C1-6, haloalquila C1-6, halo, ORk, C(O)NRbRc ou S(O)nRm,em que o dito alquila C 1-6 ou haloalquila C1-6 são opcionalmente substituídospor pelo menos um ORa ou NRbRc;
Ra é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, o dito alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3 opcionalmente substituídos com um ou mais alcóxiC1-3;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6são opcionalmente substituídos com um ou mais OR ou NRaRe OU
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1.3 ou haloalquilaC 1.3, em que o dito alquila C 1.3 ou haloalquila C 1.3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1.3;
Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci_6 ou haloalquila C].6, em que o dito alquila Ci_6 ou haloalquila Ci_6são opcionalmente substituídos com um ou mais ORa; ou
Rd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1.3 ou haloalquilaC 1.3, em que o dito alquila C 1.3 ou haloalquila C 1.3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi Ci_3;
Rh é hidrogênio, alquila C1.3 ou haloalquila C1.3, o dito alquilaC1-3 ou haloalquila C1.3 opcionalmente substituídos com um ou mais alcóxiC1-3;
R1 é alquila C 1.3 ou haloalquila C 1.3, em que o dito alquila C 1.3ou haloalquila C 1.3 são opcionalmente substituídos com um ou mais ORa;
Rj é arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1.3, ORa, halo ou CN;
Rk é alquila Ci_6 ou haloalquila Ci.6, opcionalmente substituídocom pelo menos um CN, ORa, NRbRc ou C(O)NRbRc;
Rm é alquila C 1.3, opcionalmente substituído com pelo menosum halo, CN, ORa, NRbRc ou C(O)NRbRc;η é de O a 2;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Uma outra forma de realização da presente invenção forneceum composto da fórmula I, em que
R1 é hidrogênio, SO2NRbRc5 C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh
ou SO2Ri;
R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, alquila CN3, haloalquila Cu3, ORa, C(O)NRbRc, CH2NRbRc,CH2ORh e SO2Ri;
R3eR5 são hidrogênio;
A é fenila ou piridila, opcionalmente substituídos com um oumais CN, alquila CU6, halo, ORk ou C(O)NRbRc, o dito alquila Cu6opcionalmente substituído por pelo menos um ORa ou NRbRc:
Ra é alquila C1.3 ou haloalquila C1.3, o dito alquila C1.3 ouhaloalquila C1.3 opcionalmente substituídos com um ou mais alcóxi Ci_3;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci.6 ou haloalquila C 1.6, em que o dito alquila C 1.6 ou haloalquila C 1.6são opcionalmente substituídos com um ou mais ORa ou NRdRe ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila Ci_3 ou haloalquilaC1.3, em que o dito alquila C1.3 ou haloalquila Ci_3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C 1.3;
Rd e Re formam, juntos com o átomo a que estes estão ligados,um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1.3 ou haloalquilaCi_3, em que o dito alquila Ci_3 ou haloalquila Ci_3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C 1.3;Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3;
R1 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3;
Rk é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, opcionalmente substituídocom pelo menos um CN, ORa, NRbRc ou C(O)NRbRc;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito a um composto da fórmula I, em que
R1 é SO2NRbRc, C(O)NRbRc ou CH2NRbRc;
R2, R3, R4 e R5 são hidrogênio;
A é fenila ou piridila, opcionalmente substituídos com um oumais CN, alquila C1-6, halo, ORk ou C(O)NRbRc, em que o dito alquila C1-6 éopcionalmente substituído por pelo menos um NRbRc;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio oualquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 é opcionalmente substituído com umou mais NRdRe ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3;
Rd e Re formam, juntos com o átomo a que estes estão ligados,um anel heterocíclico de 6 membros que contém um ou mais heteroátomosselecionados de Ν, O ou S;
Rk é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Ainda uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito a um composto da fórmula I, em que
R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, CO2H, NO2,ORa5 SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;
R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri eC(O)Rj;
R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3 e haloalquila C1-3;
A é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com um oumais CN, CO2H, alquila Cu6, haloalquila C1-6, halo,C(O)Ra, ORk5 C(O)NRbRcou S(O)nRm, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6 são opcionalmente
b c
substituídos por pelo menos um CN, OR ou NR0Rc;
Y é selecionado de Z, alquila C1-6, CH2ORd, e CH2Z;
Z é heteroarila opcionalmente substituído com um ou maisCN, alquila Cw haloalquila C1-6, halo, C(O)NRbRc ou S(O)nRm, em que o ditoalquila C1-6 ou haloalquila C1-6 são opcionalmente substituídos por pelo menosum CN, ORa ou NRbRc;
Ra é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e haloalquila C1-3,em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 são opcionalmente substituídoscom um ou mais alcóxi C1-3;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,heteroarila, alquila C1-6 e haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 ouhaloalquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais CN, ORa ouNRdRe; ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de ?, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, ORa, NRdRe, alquila Cu3, emque o dito alquila C1-3 é de modo opcional adicionalmente substituído com umou mais alcóxi C1-3;
Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6são opcionalmente substituídos com um ou mais ORa; ou
Rd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;
Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, o dito alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3, opcionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3.
R1 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, o dito alquila C1-3 ouhaloalquila C1-3 opcionalmente substituídos com um ou mais ORa;
Rj é arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa, halo ou CN;
Rk é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6ou haloalquila C1-6 são opcionalmente substituídos com pelo menos um CN,ORaOuNRbC(O)Rc;
Rm é alquila C1-3, opcionalmente substituído com pelo menosum halo, CN, ORa, NRbRc ou C(O)NRbRc;
η é de O a 2;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Uma outra forma de realização da presente invenção forneceum composto da fórmula I, em que R1 é selecionado de hidrogênio,halogênio, CO2H, NO2, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, eSO2Ri;
R2eR4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, e SO2Ri;R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3 e haloalquila C1-3;
A é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com um oumais CN, CO2H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, halo,C(O)Ra, ORk ouC(O)NRbRc, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6 são opcionalmentesubstituídos por pelo menos um CN, ORa ou NRbRc;
Y é selecionado de Z, alquila Ci_6, CH2ORd, e CH2Z;
Z é heteroarila opcionalmente substituído com um ou maisCN, alquila C1-6, haloalquila C1-6, halo, C(O)NRbRc ou S(O)nRm, em que odito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6 são opcionalmente substituídos por pelomenos um CN, ORa ou NRbRc;
Ra é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e haloalquila C1-3,em que o dito alquila C 1-3 ou haloalquila C 1-3 são opcionalmente substituídoscom um ou mais alcóxi C 1-3;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,heteroarila, alquila C 1-6 e haloalquila C1-6, em que o dito alquila C 1-6 ouhaloalquila C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais CN, ORa ouNRdRe; ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, ORa, NRdRe, alquila Cm, emque o dito alquila C1-3 é de modo opcional adicionalmente substituído com umou mais alcóxi C1-3;
Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6opcionalmente substituído com um ou mais ORa; ou
Rd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C 1-3 ou haloalquilaC 1-3, em que o dito alquila C 1-3 ou haloalquila C 1-3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C 1-3;
Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, o dito alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3, opcionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3.
R1 é alquila C 1-3 ou haloalquila C 1-3, o dito alquila C 1-3 ouhaloalquila C1-3 opcionalmente substituídos com um ou mais ORa;
Rk é alquila C 1-6 ou haloalquila C 1-6, em que o dito alquila C 1-6ou haloalquila C1-6 são opcionalmente substituídos com pelo menos um CN,ORaOuNRbC(O)Rc;
Rm é alquila C1-3, opcionalmente substituído com pelo menosum halo, CN, ORa, NRbRc ou C(O)NRbRc;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Uma outra forma de realização da presente invenção forneceum composto da fórmula I, em que R1 é selecionado de hidrogênio, CO2H,SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, e SO2Ri;
R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,C(O)NRbRc, CH2NRbRc, e SO2Ri;
R3eR5 são hidrogênio;
A é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com um oumais CN, CO2H, alquila Ci.6, halo, C(O)Ra, ORk, C(O)NRbRc ou S(O)nRm, emque o dito alquila C 1.6 é opcionalmente substituído por pelo menos um CN,ORa ou NRbRc;
Y é selecionado de Z, alquila C 1-6,CH2ORd, e CH2Z;
Z é heteroarila opcionalmente substituído com um ou maisCN, alquila Ci.6 ou C(O)NRbRc;Ra é selecionado de hidrogênio e alquila C1-3, em que o ditoalquila C1-3 é opcionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,heteroarila e alquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 é opcionalmentesubstituído com um ou mais CN, ORa ou NRdRe; ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de ?, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, ORa, NRdRe, alquila CU3, emque o dito alquila C1-3 é de modo opcional adicionalmente substituído com umou mais alcóxi C1-3;
Rd e Re são, alquila C 1-6; ou
Rd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O;
R1 é alquila C1-3;
Rk é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, em que o dito alquila C 1-6ou haloalquila C1-6 são opcionalmente substituídos com pelo menos um CN,ORaOuNRbC(O)Rc;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Uma forma de realização da presente invenção fornece umcomposto da fórmula I, em que A é fenila ou piridila.
Ainda uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito a um composto da fórmula I, em que R e R é hidrogênio.
Uma outra forma de realização da presente invenção forneceum composto da fórmula I, em que A é heteroarila.
Uma outra forma de realização da presente invenção forneceum composto da fórmula I, em que A é piridila.De acordo com uma forma de realização, a presente invençãotambém diz respeito a um composto da fórmula I, em que A é arila,opcionalmente substituído com um ou mais CN, CO2H, alquila C1-6,haloalquila CW) halo,C(O)Ra, ORk, C(O)NRbRc ou S(O)nRm, em que o ditoalquila C1-6 ou haloalquila C1-6 são opcionalmente substituídos por pelo menosum CN, ORaouNRbRc;
Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito a composto da fórmula I, em que o dito arila é fenila.
Uma forma de realização adicional da presente invençãofornece um composto da fórmula I, em que A é substituído com um ou maisCN, CO2H, alquila C1-6, halo,C(O)Ra, ORk ou C(O)NRbRc, em que o ditoalquila C1-6 é opcionalmente substituído por pelo menos um CN, ORa ouNRbRc;
Uma forma de realização da presente invenção diz respeito aum composto da fórmula I, em que A é substituído com ORk, alquila C1-6,halo ou C(O)NRbRc.
Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito a um composto da fórmula I, em que A é substituído com ORk e Rk éalquila C1-6· De acordo com uma forma de realização da presente invenção Rké metila.
Ainda uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito a um composto da fórmula I, em que R1eR2 são hidrogênio; R4 éC(O)NRbRc;
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,heteroarila e alquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 é opcionalmentesubstituído com um ou mais CN, ORa ou NRdRe; ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, ORa5 NRaRe, alquila Cm, emque o dito alquila C1-3 é de modo opcional adicionalmente substituído com umou mais alcóxi C1-3;
Ra é alquila C1-3, em que o dito alquila Cm é opcionalmentesubstituído com um ou mais alcóxi Cm; e
Rd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 5 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de N.
Uma forma de realização da presente invenção fornece umcomposto da fórmula I, em que
R1 e R4 são hidrogênio; R2 é SO2R1; e R1 é alquila Cm ouhaloalquila C1-3.
Ainda uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito a um composto da fórmula I, em que R1 é metila.
Uma outra forma de realização da presente invenção forneceum composto da fórmula I, em que R2eR4 são hidrogênio; A é substituídocom um ou mais halo, ORk ou C(O)NRbRc e em que Rk é C1-6 alquila; e
Rb e Rc juntos com o átomo a que estes estão ligados, formamum anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila Cm ou haloalquilaC1-3, o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 de modo opcional adicionalmentesubstituído com um ou mais alcóxi C1-3.
De acordo com uma forma de realização da presente invençãoé fornecido um composto da fórmula I, em que A é substituído com ORk ouC(O)NRbRc
Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito a um composto da fórmula I, em que Rk é alquila C1-6· De acordocom uma forma de realização adicional da presente invenção, Rk é metila.Ainda uma outra forma de realização da presente invençãofornece um composto da fórmula I, em que
Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Cu6 e haloalquila Ci_6, em que o dito alquila Ci_6 ou haloalquila Ci.6são opcionalmente substituídos com um ou mais CN, OR ou NRaRe ; ou
Rb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, ORa, NR0Re, alquila Ci.3 ouhaloalquila C 1.3, em que o dito alquila C 1.3 ou haloalquila Ci_3 é de modoopcional adicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1.3.
Uma outra forma de realização da presente invenção forneceum composto da fórmula I, em que Rb e Rc juntos com o átomo a que estesestão ligados, formam um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros quecontém um ou mais heteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anelheterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais halo ou alquila Ci.3, em que o dito alquila Ci_3 é de modo opcional adicionalmente substituídocom um ou mais alcóxi C 1.3.
Uma forma de realização adicional da presente invenção dizrespeito a um composto da fórmula I, em que R1 é selecionado de halogênio,CO2H, C(O)NRbRc e CH2NRbRc.
Ainda uma forma de realização adicional da presente invençãofornece um composto da fórmula I, em que
R1 é C(O)NRbRc ou CH2NRbRc; e
Rb e R0 juntos com o átomo a que estes estão ligados, formamum anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo ou alquila C 1.3, em que o ditoalquila C1-3 é de modo opcional adicionalmente substituído com um ou maisalcóxi C 1.3.
A presente invenção também diz respeito a um compostoselecionado de:
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de 7-(3 -metoxifenil)-2- {4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de 7-(3-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil] fenil} -3H-imidazo [4,5 -bjpiridina;
Cloridreto de 7-(4-clorofenil)-2-{ 4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2- [4-(piperidin-1 -ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida;
Cloridreto de 2- {4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -7- [4-(trifluorometóxi)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -bjpiridina;
Cloridreto de 2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-7-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de 7-(2,4-dimetoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de 4-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzonitrila;
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de 2-{4-[4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-7-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -1 H-imidazo [4,5 -b]piridina;Cloridreto de N-(2-Cianoetil)-3-{2-[(4-metilpiperazin-lil)carbonil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il}benzamida;
Cloridreto de 7-{3-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]fenil}-2-{4-[(4metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de 3-[3-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil} -3H-imidazo [4,5 -b]piridin-7-il)propan-1 -ol;
Cloridreto de 7-[3-(3-metoxipropóxi)fenil]-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de N-{3-[3-(2-{4-[4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]propil}-acetamida;
4- [3 -(2- {4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]butanonitrila;
3 - [3 -(2- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]propan-1 -ol;
3 - [3 -(2- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]acetonitrila;
7-(4-metoxifenil)-2- { 5-[(4-metilpiperzin-1 -il)carbonil]-piridino-2-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2- { 4- [(3,3 -difluoropirrolidin-1 -il)carbonil] fenil} -7-(4-metoxifenil)3H-imidazo[4,5-b]piridina;
7-(4-metoxifenil)-2-(4- {[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-carbonil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2- { 4- [(4-Etilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -7-(4-metóxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-N-(2-piperidin-1 -iletil)benzamida;
7-(4-metoxifenil)-2- {4-[(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)-carbonil] fenil} -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;
l-{4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-benzoil} -N,N-dimetilpirrolidin-3-amina;
2-(4- {[4-(2-metoxietil)piperazin-1 -il]carbonil} fenil)-7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2- {4-[(4-isopropilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil} -7-(4- metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(4- {[(3 S)-3-fluoropirrolidin-1 -il]carbonil} fenil)-7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo [4,5 -b]piridina;
Cloridreto de l-{4-[7-(4-metoxifenil)-3 H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il] -benzoil} pirrolidin-3 -ol;
Cloridreto de 7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-{4-[(4-metil-piperazin-1 -il)carbonil]fenil} -3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de 7-(4-isopropoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de 7-(4-Etoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de 7-(4-metóxi-2-metilfenil)-2-{4-[(4-metil-piperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{2-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]piridin-4-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
7-(4-metoxifenil)-2- {5-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-piridin-3 -il} -3H-imidazo [4,5-b]piridina;
Cloridreto de 7-(2-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il-carbonil)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;
Cloridreto de N-(3-metoxipropil)-4-(7-piridin-4-il-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-il)benzamida cloridreto;
Cloridreto de 2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-7-piridin-4-il-3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;
Cloridreto de 2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-7-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 4-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzamida;
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de 7-(4-Etoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de (4-{2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}fenil)metanol;
Cloridreto de N-metil-4-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}benzamida;
Cloridreto de 2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-7-[4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de 4-{2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}benzamida;
Cloridreto de (4-{2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}fenil)acetonitrila;
Cloridreto do ácido 4-{2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}benzóico;
Ácido 4,4'-(3H-Imidazo[4,5-b]piridino-2,7-diil)dibenzóico;
Cloridreto de 7-[4-(Azetidin-l-ilcarbonil)fenil]-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
Cloridreto de l-(4-{2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}fenil)etanona;
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-[3-(morfolin-4-ilmetil)-fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2- { 3 - [(4-metilpiperazin-1 -il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
7-(4-metoxifenil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
7-(4-metoxifenil)-2-[3-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
7-(4-metoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
7-(4-metoxifenil)-2-( 1 H-pirrol-2-il)-3 H-imidazo [4,5 -b] -piridina;
7-(4-metoxifenil)-2-piridazin-4-il-3 H-imidazo [4,5 -b] -piridina;5-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]piridino-2-carbonitrila;
7-(4-metoxifenil)-2-(6-metilpiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina;
7-(4-metoxifenil)-2-(l-metilciclopropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(2-Furilmetil)-7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina;
2-(Butoximetil)-7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina;
2-(Metoximetil)-7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina;
Cloridreto de 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-N-(3-metoxipropil)benzamida;
Cloridreto de 3-{7-[4-(Aminocarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il} -N-(3 -metoxipropil)benzamida;
Cloridreto de 4-{2-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}benzamida;
Cloridreto de N-(2-metoxietil)-3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzamida;
Cloridreto de 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-N-(2-pirrolidin-l-iletil)benzamida;
Cloridreto de N-(2-Cianoetil)-3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzamida;
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-[3-(morfolin-4-il-carbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{3-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina; e
Cloridreto de 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il]-N-piridin-3-ilbenzamida;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
A presente invenção também diz respeito aos compostosselecionados de:
2-(Benzilóxi)-4-(4-metoxifenil)-3-nitropiridina;
4-(4-metoxifenil)-3-nitropiridin-2-amina;
4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina;
2-(Benzilóxi)-4-(3 -metoxifenil)-3 -nitropiridina;
4-(3 -metoxifenil)piridino-2,3 -diamina;
4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-benzoato
de metila
4-[7-(3-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-benzoato
de metila;
7-cloro-2- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 H-imidazo[4,5-b]piridina;
7-cloro-2-[4-(piperidin-1 -ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-
b]piridina;
7-(4-metoxifenil)-2-[4-(piperidin-1 -ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo [4,5 -b]piridina;
4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida;
4-[7-(4-cianofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoato demetila;
7-(4-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo [4,5 -b]piridina;4- [3 -(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil] -3 -nitropiridin-2-amina;
4-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridino-2,3-diamina;
4-[3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]piridino-2,3-diamina;
4-{7-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-lH-imidazo[4,5-b]piridino-2-il}benzoato de metila;
Ácido 4-{7-[3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-lH-imidazo[4,5b]piridino-2-il} benzóico;
4-(7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila;
4-(7-iodo-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metila;
4-(7-(3-{[(2-cianoetil)amino]carbonil}fenil)-3-{[2-(trimetil-silil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila;
Ácido 4-(7-(3-{ [(2-Cianoetil)amino]carbonil} fenil)-3- {[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico;
N-(2-Cianoetil)-3 -(2- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] -3 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzamina;
4-(7- [3 -(benzilóxi)fenil] -3H-imidazo [4,5 -b]piridino-2-il)benzoato de metila;
4-(7- [3 -(benzilóxi)fenil] -3 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} -3 H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metila;
Ácido 4-(7- [3 -(Benzilóxi)fenil] -3 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imdazo[4,5-b]piridino-2-il)benzóico;
7- [3 -(Benzilóxi)fenil] -2- {4- [(metilpiperazin-1 -il)carbonil] -fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3 -(2- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil} -3- {[2-(tri-metilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenol;
7- { 3 - [2-(2-metoxietóxi)etóxi] fenil} -2- { 4- [(4-metil-piperazin-l-il)carbonil]fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;4-(7-[3-(3-hidroxipropil)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]-metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metila;
Ácido 4-(7- [3 -(3 -Hidroxipropil)fenil] -3 - {[2-(trimetilsilil)-etóxi]-metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzóico;
3 - [3 -(2- {4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 - {[2-(tri-metilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]propan-l-ol;
N- { 3 - [3 -(2- {4- [4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]propil}acetamida;
4- [3 -(2- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 - {[2-(tri-metilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]-butanonitrila;
3-[3-(2- {4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3- {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]propan-l-ol;
3 - [3 -(2- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3- {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]-acetonita
6-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il]nicotinatode metila;
Ácido 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico;
4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]piridino-2-carboxilato de metila;
ácido 5 - [7-(4-metoxifenil)-3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-iljnicotínico;
Acido 4-(7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico;
7-Iodo-2-[4-(3-metóxipropil-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina;
7-cloro-2- {4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil] fenil} -3H-imidazo[4,5-b]piridina;
7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;4-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}benzoato de metila;
3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-benzoatode metila;
Acido 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico;
3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila;
[4-[2-[3-(3-metoxipropóxi)fenil]-7-(2-trimetilsililetóxi-metil)-5,7,9-triazabiciclo[43,0]nona-13,5,8-tetraen-8-il]fenil]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona;
N- [3 - [3 - [8- [4-(4-metilpiperazin-1 -il)carbonilfenil]-7-(2-tri-metilsililetoximetil)-5,7,9-triazabiciclo[4,3,0]nona-1,3,5,8-tetraen-2-il] fenóxi]propil] acetamida;
7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila; e
Acido 3 - { 7- [4-( Aminocarbonil)fenil] -3 H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il} benzóico.
Estes compostos são úteis como intermediários no processo depreparar um composto de acordo com a fórmula I:
Estão listadas abaixo as definições de vários termos usados norelatório descritivo e reivindicações para descrever a presente invenção.
Neste relatório descritivo o termo "alquila" inclui as cadeiastanto retas quanto ramificadas bem como os grupos alquila cíclicos. O termoalquila C1-3 tendo de 1 a 3 átomos de carbono pode ser, mas não é limitado a,metila, etila, n-propila, i-propila ou ciclopropila. O termo alquila C 1-6 tendo de1 a 6 átomos de carbono pode ser, mas não é limitado a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, t-pentila, neo-pentila, n-hexila, i-hexila ou cicloexila.O termo "alcóxi C1-3" inclui as cadeias tanto retas quantoramificadas. O termo "alcóxi C1-3" tendo de 1 a 3 átomos de carbono pode ser,mas não é limitado a, metóxi, etóxi, n-propóxi ou i-propóxi.
Os termo "halo" ou "halogênio" se referem a flúor, cloro,bromo e iodo.
O termo "haloalquila" se refere a um grupo alquila, comodefinido acima, em que um ou vários dos substituintes de hidrogênio foramsubstituídos por substituintes halogênios, em que o termo halogênio é comodefinido acima.
O termo "arila" se refere a um sistema de anel dehidrocarbonetos monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído quecontém pelo menos um anel aromático insaturado. O "arila" pode ser fundidocom um anel cicloalquila C5-7 para formar um anel de hidrocarbonetobicíclico. Os exemplos e valores adequados do termo "arila", mas nãolimitantes são, fenila, naftila, indanila ou tetralinila.
Como aqui usado, "heteroarila" se refere a um heterocicloaromático tendo pelo menos um membro de heteroátomo no anel tal comoenxofre, oxigênio ou nitrogênio. Os grupos heteroarila incluem os sistemasmonocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Osexemplos de grupos heteroarila incluem sem limitação, piridila (isto é,piridinila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila (isto é,furanila), quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila,oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila,triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotienila,purinila, carbazolila, fluorenonila, benzimidazolila, indolinila, e outros. Emalgumas formas de realização, o grupo heteroarila tem de 1 a cerca de 20átomos de carbono, e em outras formas de realização de cerca de 3 a cerca deátomos de carbono. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarilacontêm de 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7 ou de 5 a 6 átomosque formam o anel. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila ouheteroaromático tem de 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3 ou de 1 a 2heteroátomos. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila ouheteroaromático tem 1 heteroátomo.
O termo "anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros quecontém um ou mais heteroátomos independentemente selecionado de Ν, O ouS" se refere a um anel heterocíclico mono ou bicíclico que pode ser saturadoou parcialmente saturado e que pode opcionalmente conter uma funçãocarbonila e que pode ser, mas não é limitado a, azetidinila, imidazolidinila,imidazolinila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila,pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, pirrolinila, l-metil-l,4-diazepano,tetraidropiranila ou tiomorfolinila. No caso onde o anel heterocíclico contêmum heteroátomo selecionado de S ou N, estes átomos podem opcionalmenteestar em uma forma oxidada.
O termo "cloridreto" inclui os sais de monocloridreto,dicloridreto, tricloridreto e tetracloridreto.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado do composto dainvenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido, por exemplo um ácidoinorgânico ou orgânico. Além de um sal farmaceuticamente aceitáveladequado do compostos da invenção é um sal de metal alcalino, um sal demetal alcalino terroso ou um sal com uma base orgânica que produz umcátion fisiologicamente aceitável.
Alguns compostos da fórmula I podem ter centrosesterogênicos e/ou centros geométricos isoméricos (isômeros E- e Z-), e deveser entendido que a invenção abrange todos tais isômeros óticos,diastereoisômeros e geométricos.
A presente invenção diz respeito ao uso dos compostos dafórmula I como mais acima definido bem como aos sais destes. Os sais para ouso nas composições farmacêuticas serão os sais farmaceuticamenteaceitáveis, porém outros sais podem ser úteis na produção do compostos dafórmula I.
Deve ser entendido que a presente invenção diz respeito aqualquer e todas as formas tatutoméricas dos compostos da fórmula I.
Um objetivo da invenção é fornecer compostos da fórmula Ipara o uso terapêutico, especialmente os compostos que são úteis para aprevenção e/ou tratamento de condições associadas com glicogênio sintasecinase-3 (GSK3) em mamíferos incluindo o ser humano. Particularmente, oscompostos da fórmula I apresentam uma afinidade seletiva para GSK-3.
Métodos de Preparação
Um outro aspecto da presente invenção fornece um processopara preparar um composto da fórmula I como uma base livre ou um salfarmaceuticamente aceitável desta. Através das seguintes descrições de taisprocessos é entendido que, onde apropriado, os grupos de proteção adequadosserão adicionados a, e subseqüentemente removidos de, vários reagentes eintermediários se uma maneira que será prontamente entendida por aquelehabilitado na técnica da síntese orgânica. Os procedimentos convencionaispara usar tais grupos de proteção bem como os exemplos de grupos deproteção adequados são descritos, por exemplo, em "Protective Groups inOrganic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, NovaIorque, 1999.
Será apreciado que alguns dos vários anéis substituintes noscompostos da presente invenção podem ser introduzidos através de reações desubstituição aromática padrão ou gerados pelas modificações do grupofuncional convencional antes ou imediatamente seguindo os processos acimamencionados, e como tais são incluídos no aspecto do processo da invenção.Tais reações e modificações incluem, por exemplo, a introdução de umsubstituínte por intermédio de uma reação de substituição aromática, reduçãode substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Osreagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidosna técnica química. Os exemplos particulares de reações de substituiçãoaromática incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítricoconcentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haletode acila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições deFriedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquilae ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de FriedelCrafts; e a introdução de um grupo halogênio. Os exemplos particulares demodificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino porexemplo, através da hidrogenção catalítica com um catalisador de níquel outratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; aoxidação de alquiltio a alquilsulfinila ou alquilsulfonila.
Métodos de Preparação de Intermediários
Os processos para a preparação do intermediários, em que R1,R2, R3, R4, R5 e A são, a menos que de outro modo especificado, comodefinidos na fórmula I, compreendem dos seguintes:
<formula>formula see original document page 34</formula>
(i) A ligação cruzada de um composto da fórmula II, em que Qé halogênio e Bn é benzila, com espécies de arila adequadas III para fornecerum composto da fórmula IV pode ser realizada através da reação com umapropriado ácido aril borônico ou um éster aril borônico. A reação pode serrealizada usando um catalisador de paládio adequado tal como Pd(PPh3)4,Pd(dppf)Cl2 ou Pd(OAc)2 ou Pd2(dba)3 juntos com um ligando adequado talcomo P(terc-butil)3, 2-(dicicloexilfosfino)-bifenila ou 2-(2',6'-dimetoxibifenil)-dicicloexilfosfino ou um catalisador de níquel tal comoníquel em carvão vegetal ou Ni(dppe)Cl2 juntos comtrifenilfosfinotrimetassulfonato de zinco e sódio. Uma base adequada talcomo um alquilamina, por exemplo, trietilamina, ou carbonato de potássio,carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de sódio ou fluoreto decésio pode ser usada na reação, que pode ser realizada na faixa de temperaturade +20° C a +160° C, usando um banho de óleo ou um forno de microondas,em um solvente adequado ou mistura de solventes tais como tolueno,tetraidrofurano, dimetoxietano/água, Ν,Ν-dimetilformamida ou dioxano. Oácido borônico ou éster borônico podem ser formados in situ, através dareação do haleto de arila correspondente (por exemplo, o brometo de arila)com um reagente de alquilitio tal como butilítio para formar um intermediáriode espécies aril lítio, que depois é reagido com um composto de boroadequado, por exemplo, trimetil borato, tributil borato ou triisopropil borato.
<formula>formula see original document page 35</formula>
(ii) Transformação de um éter benzílico do tipo IV a umaamina do tipo V pode ser efetuada por (a) primeiro, a reação de IV com umácido orgânico forte, por exemplo, em ácido trifluoroacético puro, a umatemperatura na faixa de 0°C a +50° C; (b) segundo, a reação do intermediárioformado com um agente de clorinação adequado tal como oxicloreto defósforo puro a uma temperatura na faixa de +80° C a +125° C; (c) finalmente,aquecer o intermediário resultante com hidróxido de amônio, usando umforno de microondas, a uma temperatura na faixa de +100° C a +150°C.
<formula>formula see original document page 35</formula>
(iii) Ligação cruzada de um composto da fórmula VI, em queQ é halogênio, com espécies de arila adequadas III para fornecer umcomposto da fórmula V pode ser realizada como descrito acima para a ligaçãocruzada de II e III para fornecer IV.
<formula>formula see original document page 36</formula>
(iv) Redução de um composto nitro da fórmula V a umadiamina do tipo VII pode ser efetuada através da reação com um redutoradequado, por exemplo, formato de amônio, na presença de um catalisador talcomo paládio em carvão vegetal, em um solvente adequado, por exemplo,etanol ou metanol, a uma temperatura na faixa de +20° C até o refluxo.
<formula>formula see original document page 36</formula>
(v) Condensação da diamina VIII com um ácido carboxílico dotipo IX para fornecer um intermediário X pode ser realizada por
(a) Primeiro, reagir VIII e IX na presença de um catalisadoradequado, por exemplo, o-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio, em um solvente tal como acetonitrila, dimetilformamida, ou uma mistura destes. Uma base adequada tal como N5N-diisopropiletilamina pode ser usada na reação, que pode ser realizada a umatemperatura na faixa de O0 C a +20° C.
(b) Segundo, aquecimento do intermediário resultante em umácido orgânico adequado, por exemplo, ácido acético, a uma temperatura nafaixa de +150° C a +200° C usando um banho de óleo ou um forno demicroondas.(vi) Conversão de um composto do tipo X em um cloreto dotipo XI pode ser obtida por (a) primeiro, reagir o composto do tipo X com umoxidante apropriado, por exemplo, ácido m-cloroperbenzóico, em um solventeadequado, por exemplo, ácido acético, a uma temperatura na faixa de +20° Ca +30° C; (b) segundo, a reação do intermediário formado com oxiloreto defósforo puro a uma temperatura na faixa de +100° C a +150° C usando umbanho de óleo ou um forno de microondas.
<formula>formula see original document page 37</formula>
(vii) Hidrólise de um éster do tipo XIa (XI, R1 é CO2R, em queR é alquila, por exemplo, etila ou metila) ao ácido XII correspondente podeser efetuada através da reação com uma base adequada, tal como hidróxido delítio, sódio ou potássio, ou carbonato de potássio, em misturas de água e umco-solvente adequado, por exemplo, tetraidrofurano ou metanol, a umatemperatura na faixa de +20° C a +120° C usando um banho de óleo ou umforno de microondas.
<formula>formula see original document page 37</formula>
(viii) Formação de uma amida do tipo XIV a partir do ácidoXII correspondente e uma amina XIII (em que Rb e Rc são como definidos nafórmula I) pode ser realizada reagindo-se XII e XIII na presença de umcatalisador adequado, por exemplo, hexafluorofosfato de o-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio em um solvente tal como acetonitrila, dimetilformamida, ou uma mistura destes. Uma base adequada tal como N,N-diisopropiletilamina pode ser usada na reação, que pode ser realizada a umatemperatura na faixa de O0 C a +20° C. Alternativamente, uma solução de XIIem um solvente tal como dimetil acetamida pode ser primeiro reagido comum agente de ativação tal como l,r-carbonilbis(lH-imidazol) a umatemperatura na faixa de +80° C a +120° C, e depois reagido com a amina XIIIa uma temperatura na faixa de +100° C a +150° C, usando um banho de óleoou um forno de microondas.
<formula>formula see original document page 38</formula>
(ix) Um composto do tipo XIV (em que Rb e Rc são comodefinidos na fórmula I) pode ser transformado em um composto do tipo XV(em que Rb e Rc são como definidos na fórmula I) através da reação com umagente de redução adequado, por exemplo, borano, em um solvente adequadotal como tetraidrofurano, a uma temperatura na faixa de O0 C a +60° C.
<formula>formula see original document page 38</formula>
(x) Um composto do tipo XI pode ser transformado no iodetoXVI correspondente através de (a) primeiro, tratamento com HCl em umsolvente adequado tal como éter dietílico para fornecer o sal de cloridreto, e(b) segundo, reação do sal com NaI em um solvente adequado, por exemplo,acetonitrila, a uma temperatura na faixa de +150° C a +175° C usando umbanho de óleo ou um forno de microondas.
<formula>formula see original document page 39</formula>
(xi) Ligação cruzada de um composto da fórmula XIa ou XVIa(XVI, em que A é como definido acima e R1 é CO2R em que R é alquila, porexemplo metila ou etila) com espécies de arila adequadas III para fornecer umcomposto da fórmula XVII pode ser realizada como descrito acima para aligação cruzada de II e III para fornecer IV.
<formula>formula see original document page 39</formula>
(xii) Hidrólise de um éster do tipo XVII (em que A é comodefinido acima e R1 é CO2R em que R é alquila, por exemplo metila ou etila)ao ácido XVIII correspondente pode ser efetuada através da reação com umabase adequada, tal como hidróxido de lítio, sódio ou potássio, ou carbonato depotássio, em misturas de água e um co-solvente adequado, por exemplo,tetraidrofurano ou metanol, a uma temperatura na faixa de +20° C a +120° Cusando um banho de óleo ou um forno de microondas.
Métodos de Preparação de Produtos Finais
Um outro objetivo da invenção são os processos para apreparação de um composto da fórmula geral I, em que R1, R2, R3, R45 R5 e Asão, a menos que de outro modo especificado, definidos como na fórmula I,compreendidos de:<formula>formula see original document page 40</formula>
(i) Condensação de uma diamina VII e um ácido carboxílicodo tipo IX para fornecer um produto do tipo I pode ser realizada comodescrito acima para a preparação de X a partir de VIII e IX.
<formula>formula see original document page 40</formula>
(ii) Ligação cruzada de um composto da fórmula XI (Q =Cl)ou XVI (Q=I) com espécies de arila adequadas III para fornecer um compostoda fórmula I pode ser realizada como descrito acima para a ligação cruzada deII e III para fornecer IV.
<formula>formula see original document page 40</formula>
(iii) Um éster do tipo XVII pode ser transformado em umcomposto do tipo Ia (I, em que A é como definido acima e em que Rb e Rc sãocomo definidos como na fórmula I e em que R1 são CO2R e em que R éalquila, por exemplo metila ou etila) através de (a) primeiro, aquecimentopuro com uma amina XIII a uma temperatura na faixa de +180° C a +220° Cusando um banho de óleo ou um forno de microondas, e (b) segundo, apósresfriar, adicionar um catalisador adequado tal como hexafluorofosfato de o-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio e continuar a reação a umatemperatura na faixa de 0° C a +20° C.
<formula>formula see original document page 41</formula>
(iv) Formação de uma amida do tipo Ia também pode serrealizada reagindo-se um ácido carboxílico do tipo XVIII (em que R1 éCO2H) com um amina do tipo XIII (Rb e Rc são como definidos como nafórmula I), como descrito para a preparação de XIV de XII e XIII.
<formula>formula see original document page 41</formula>
(v) Um composto do tipo Ia pode ser transformado em umcomposto do tipo Ib (I, em que A é como descrito acima e R1 é CH2NRbRc emque Rb e Rc são como definidos como na fórmula I) através da redução, comodescrito para a transformação de XIV a XV.
Conseqüentemente, em um aspecto da presente invenção, éfornecido um processo para preparar um composto da fórmula I, em que R1,R2, R3, R4, R5 e A são, a menos que de outro modo especificado, definidoscomo na fórmula I, compreendido de:
(i) Condensação de uma diamina VII e um ácido carboxílico
do tipo IX primeiro reagindo-se os componentes na presença de umcatalisador adequado, opcionalmente com uma base adicionada, e depoisaquecendo o intermediário resultante em um ácido orgânico adequado.
(ii) Ligação cruzada de um composto da fórmula XI (Q=Cl) ouXVI (Q=I) com espécies de arila adequadas III pela reação na presença de umcatalisador de metal adequado, opcionalmente com uma base orgânica ouinorgânica adicionada.
(iii) Um éster do tipo XVII pode ser ligado com uma aminaXIII para fornecer um composto do tipo Ia (I, R1=C(O)NRbRc, em que Rb e R0são como definidos como na fórmula I) aquecendo-se primeiro XVII com aamina XIII pura, e depois adicionando um catalisador adequado econtinuando a reação.
(iv) Formação de uma amida do tipo Ia também pode serrealizada reagindo-se um ácido carboxílico do tipo XVIII com uma amina dotipo XIII, na presença de um catalisador adequado, opcionalmente com umabase de amina adicionada. Alternativamente, o ácido XVIII pode ser primeiroreagido com um agente de ativação, e depois reagido com a amina.
(v) Um composto do tipo Ia pode ser transformado em umcomposto do tipo Ib (I, A é como definido acima e R1 é C-CH2NRbRc, em queRb e Rc são como definidos como na fórmula I) através do tratamento com umagente de redução adequado.
O sal clorídrico de um composto da fórmula I pode ser obtidode um composto da fórmula I através do tratamento com ácido clorídrico auma temperatura na faixa de 0°C a +25° C, em um solvente adequado talcomo diclorometano, tetraidrofurano ou uma mistura dediclorometano/metanol.
Métodos Gerais
Todos os solventes usados foram de grau analítico e ossolventes anidros comercialmente disponíveis foram rotineiramente usadospara as reações. As reações foram tipicamente desempenhadas sob umaatmosfera inerte de nitrogênio ou argônio.
Os espectros de 1H e 13C RMN foram registrados a 400 MHzpara próton, 376 MHz para flúor-19 e 100 MHz para carbono-13, cada um emum Espectrômetro de RMN Varian Unity+ 400 equipado com uma cabeça desondagem BBO de 5 mm com os gradientes Z, ou um espectrômetro de RMNBruker Avance 400 equipado com uma cabeça de sondagem de fluxo inversoduplo de 60 μΐ com gradientes Z, ou um espectrômetro de RMN de BrukerDPX400 equipado com uma cabeça de sondagem de 4 núcleos equipado comgradientes Z, ou um espectrômetro de RMN Bruker Avance 600 equipadocom uma cabeça de sondagem de BBI de 5 mm com gradientes Ζ. A menosindicado de modo específico nos exemplos, os espectros foram registrados a400 MHz para próton e 100 MHz para carbono-13. Os seguintes sinais dereferência foram usados: a linha média de DMSO-Cl6 δ 2,50 (1H), δ 39,51(13C); a linha média de CD3OD δ 3,31 (1H) ou δ 49,15 (13C), CDCl3 δ 7,26( Η) e a linha média de CDCl3 δ 77,16 ( C) (a menos que de outro modoindicado).
Os espectros de massa foram registrados em um LCMS deWaters que consiste de um Alliance 2795 (LC), Waters PDA 2996 e umespectrometro de massa único quadripolar ZQ. O espectrometro de massa foiequipado com uma fonte de eletropulverização iônica (ESI) operada em ummodo iônico positivo ou negativo. A voltagem capilar foi de 3 kV e voltagemdo cone foi de 30 V. O espectrometro de massa foi escaneado entre m/z 100 -700 com um tempo de escaneamento de 0,3 segundos. As separações foramrealizadas em um Waters X-Terra MS C8 (3,5 μιτι, 50 ou 100 mm χ 2,1 mmi.d.) ou um ACE 3 AQ (100 mm χ 2,1 mm i.d.) obtido da ScantecLab. AsTaxas de fluxo foram reguladas a 1,0 ou 0,3 ml/min, respectivamente. Atemperatura da coluna foi ajustada a 40° C. Um gradiente linear foi aplicadousando um sistema de fase neutra ou ácida móvel, começando a 100 % A(A:95:5 0,1M NH4OAciMeCN ou 95:5 8 mM HCOOH:MeCN) terminando a100 % B (MeCN).
Alternativamente, os espectros de massa foram registrados emum sistema LC-MS de Waters (Sample Manager 2777C, 1525μ bombabinária, 1500 Coluna Oven, ZQ, PDA2996 e ELS detector, Sedex 85). Aseparação foi realizada usando uma coluna Zorbax (C8, 3,0 χ 50 mm, 3 μm).Um gradiente linear de 4 minutos foi usado iniciando a 100 % A (A: 95:5 10mM NH4OAciMeOH ) e terminando a 100 % B (MeOH). A ZQ foi equipadacom uma fonte de íon APPI/APCI combinada e escaneada no modo positivoentre m/z 120 - 800 com um tempo de escaneamento de 0,3 segundos. ORepelente APPI e o corona APCI foram ajustado a 0,86 kV e 0,80 μUM,respectivamente. Além disso, a temperatura de dessolvatação (300° C), gás dedessolvatação (400 L/Hr) e gás do cone (5 L/Hr) foram constante tanto nomodo APCI quanto no modo APPI.
O aquecimento por microondas foi realizado em umaCavidade de microondas de modo único Creator ou Smith Synthesizerproduzindo uma irradiação contínua a 2450 MHz.
As análises de HPLC foram realizadas em um sistema AgilentHP1000 que consiste de G1379A Micro Vacuum Degasser, Bomba BináriaG1312A, i, Compartimento de Coluna controlada por termostato G1316A eDetetor de Série de Diodo G1315B. Coluna: X-Terra MS, Waters, 3,0 χ 100mm, 3,5 μm. A temperatura da coluna foi ajustada a 40° Cea taxa de fluxo a1,0 ml/min. O Detetor de Série de Diodo foi escaneado a 210 - 300 nm, opasso e a largura de pico foram ajustados a 2 nm e 0,05 minutos,respectivamente. Um gradiente linear foi aplicado, começando a 100 % A(95:5 10 mM NH4OAc:MeCN) e terminando a 100 % B (B: acetonitrila), em4 minutos.
Um procedimento de trabalho típico após uma reação queconsiste da extração do produto com um solvente tal como acetato de etila,lavagem com água seguido pela secagem da fase orgânica em MgSO4 ouNa2SO4, filtração e concentração da solução no vácuo.
A cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placasde TLC da Merck (Gel de sílica 60 F2S4) e UV visualizou as marcas. Acromatografia cintilante foi realizada em colunas cintilantes de fase normalCombi Flash® Companion® usando RediSep®. Os solventes típicos usadospara a cromatografia cintilante foi as misturas de heptano/acetato de etila. Ascolunas de troca de íons SCX foram realizadas em colunas Isolute®. Acromatografia através das colunas de troca de íons foi tipicamente realizadaem solventes ou misturas de solvente tal como um metanol e amônia a 10 %em metanol.
A cromatografia preparativa foi desempenhada em um HPLCde autopurificação de Waters com um detetor de Série de Diodo. Coluna:XTerra MS C8, 19 χ 300 mm, 10 μπι. Gradientes estreitos com MeCN/(95:50,1 M NH4OAciMeCN) foram usados a uma taxa de fluxo de 20 ml/min.Alternativamente, a purificação foi obtida em um HPLC semi preparativoShimadzu LC-8A com um detetor UY-vis Shimadzu SPD-IOA equipado comuma coluna Waters Symmetry® (Cl8, 5 μπι, 100 mm χ 19 mm). Gradientesestreitos com MeCN/ácido trifluoroacético a 0,1 %em Água MilliQ foramusados a uma taxa de fluxo de 10 ml/minutos.
Alternativamente a cromatografia preparativa foidesempenhada em um sistema de Waters FracçãoLynx com umAutoamostrador combinado com Coletor de Fração Automatizado (Waters2767), Bomba Escalonada (Waters 2525), Bomba de Regeneração (Waters600), Bomba de Composição (Waters 515), Divisor Ativo Waters, Comutadorde Coluna (Waters CFO), PDA (Waters 2996) e espectrometro de massaWaters ZQ. Coluna; Xbridge® Prep C8 5 μπι OBD™ 19 χ IOOmm, comcoluna guard; Cartucho XTerra® Prep MS C8 ΙΟμπι 19 χ lOmm. Umgradiente de 100 % A (95 % 0,1 M NH4OAc em água MilliQ e MeCN5 %) a100 % B (100 % MeCN) foi aplicado por separação LC a taxa de fluxo 25ml/minuto. OPDA foi escaneado de 210-350 nm. O espectrometro de massaZQ foi desempenhado com ESI no modo positivo. A voltagem capilar foi de3kV e a Voltagem do cone foi de 30V. Deflagrador misto, os sinais UV e MS,determinaram a coleta da fração.A formação dos sais de cloridreto dos produtos finais foramtipicamente realizados pela dissolução em solventes ou misturas de solventetais como éter dietílico, tetraidrofurano, diclorometano/metanol, seguido pelaadição de HCl IM em éter dietílico.
As seguintes abreviações foram usadas:
<table>table see original document page 46</column></row><table>cloreto de (1,1' -bis(difenilfosfino)ferroceno)-paládio(II);
tris(tri-fenilfosfino)paládio;cloreto de (l,2-bis(difenilfosflno)etano)níquel(ii);
óxido triclorofosforoso;cloreto de 2-trimetilsililetoximetila;tempo de retenção (em HPLC ou LCMS);temperatura ambiente;tetraidrofurano;
tetrafluoroborato de o-(N-succinimidil)-N,N,N' ,N'-tetrametilurônio.
Os materiais de partida usados foram ou disponíveis de fontescomerciais ou preparados de acordo com os procedimentos da literatura e têmdados experimentais de acordo com aqueles relatados. O seguinte é umexemplo de um material de partida que foi preparado:
2-(Benzilóxi)-4-cloro-3-nitropiridina: Arvanitis, A.G., et al,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 125 - 128.
Os compostos foram nomeados usando ACD/Name, versão8,08, software da Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs),Toronto ON, Canadá, www.acdlabs.com, 2004 ou usando Openeye lexichemversão 1,4 (Copiright © 1997 - 2006 OpenEye Scientific Software, Santa Fé,Novo México) para gerar o nome IUPAC.
Nos seguintes Métodos Gerais de A to E, os grupos R5ReRsão usados independentemente para indicar a diversidade da substituiçãodentro de cada estrutura. A identidade de R , R e R será clara a uma pessoahabilitada na técnica com base nos materiais de partida e intermediários paracada exemplo específico. Por exemplo no Exemplo 73, que se refere aoMétodo geral E, El é o ácido 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico tal que R1 é 7-(4-metoxifenil) e E2 é 3-aminopropionitrila talque R2 é hidrogênio e R3 é -CH2CH2CN.
Método Geral A
<formula>formula see original document page 48</formula>
DIPEA ou trietilamina (3,0 equiv.) foi adicionado a uma asuspensão de diamina Al (1,0 equiv.), o ácido benzóico A2 (1,1 equiv.) eHBTU (1,1 equiv.) em DMF, e a mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por 30 minutos. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foimisturado com HOAc e aquecido em um reator de microondas a +180° C porminutos. O produto, cujo precipitado na temperatura ambiente, foicoletado por filtração, lavado com água, secado, e usado na etapa seguintesem outra purificação.
Método geral B
<formula>formula see original document page 48</formula>
DIPEA (3,0 equiv.) foi adicionado a um suspensão de ácidobenzóico Bl (1,0 equiv.), a amina B2 (1,2 equiv.) e HBTU ou TSTU (1,2equiv.) em MeCN ou DMF (5ml) e a mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 30 minutos. NaHCOs saturado (aq.) foi adicionadoe o precipitado produto foi coletado por filtração, lavado com água e secado.
O produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma mistura de imidazopiridina Cl (1,0 equiv.), o ácidoborônico C2 (2,0 equiv.), PdCl2(dppf)*DCM (0,05 equiv.) e carbonato desódio (4,0 equiv.) em THF/água (9:1) foi aquecida em um reator demicroondas a +140° C por 10 minutos. Após resinar até a temperaturaambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A faseorgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada no vácuo. O resíduo foipurificado por HPLC preparativo, que produziu o produto como uma base. Abase foi dissolvida em CH2Cl2/MeOH (9:1) e ácido clorídrico (HCl IM eméter dietílico) foi adicionado até precipitação formar. O sal de cloridretosólido foi coletado por filtração e secado.
Método geral D
<formula>formula see original document page 49</formula>
POCI3 2 ml (solvente) foi adicionado a uma mistura dediamina Dl (1,0 equiv.), o ácido carboxílico D2 (1,1 equiv.) e a mistura dereação foi aquecida em um reator de microondas a +160° C por 20 minutos. Amistura de produto foi misturada com mistura de gelo/água. Os produtosforam coletados por filtração, ou por extração com CH2Cl2. A purificação porHPLC preparativo, produziu cada produto como uma base. A base foidissolvida em CH2Cl2/MeOH (9:1) e ácido clorídrico (HCl IM em éterdietílico) foi adicionado até a precipitação formar. O sal de cloridreto sólidofoi coletado através de filtração e secado.
Método geral E
<formula>formula see original document page 50</formula>
Et3N (3,0 equiv.) foi adicionado a um suspensão de ácidobenzóico El (1,0 equiv.), e TSTU (1,2 equiv.) em DMF (5ml) e a mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A amina E2 (1,2equiv.) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. O resíduofoi purificado por HPLC preparativo, que produziu o produto como uma base.
A base foi dissolvida em CH2Cl2MeOH (9:1) e ácido clorídrico (1M HCl eméter dietílico) foi adicionado até a precipitação formar. O sólido sal decloridreto sólido foi coletado por filtração e secada.
Abaixo seguem vários exemplos não limitantes dos compostosda presente invenção.
Exemplo 1
Uma suspensão de 2-(benzilóxi)-4-cloro-3-nitropiridina(Arvanitis, A.G., et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13,125 - 128) (0,5 g, 1,89 mmol), ácido (4-metoxifenil)borônico (0,345 g, 227
EXEMPLOS
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Exemplo l(a) 2-(Benzilóxi)-4-(4-metoxifenil)-3-nitro-piridina
<formula>formula see original document page 50</formula>mmol), PdCl2(dppf)*DCM (0,093 g, 0,114 mmol) e carbonato de sódio (0,723g, 6,82 mmol) em THF/água 9:1 (10 ml) foi aquecida sob refluxo por 1 hora.A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, e foi diluída comEtOAc (100 ml) e lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A faseorgânica foi secada (Na2SO^ e evaporada. A purificação através decromatografia cintilante (heptano/EtOAc-gradiente; EtOAc de 0 a 30 %)produziu 0,553 g (55 %) do composto do título como um sólido.
1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,24 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,47 - 7,43(m, 2 H), 7,42 - 7,30 (m, 5 H), 7,02 - 6,91 (m, 3 H), 5,55 (s, 2 H), 3,85 (s, 3H).
Exemplo l(b) 4-(4-metoxifenil)-3-nitropiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 51</formula>
2-(Benzilóxi)-4-(4-metoxifenil)-3-nitropiridina obtido a partirdo Exemplo l(a) (0,5 g, 1,49 mmol) foi agitado em ácido trifluoroacético (5ml), na temperatura ambiente por 5 horas. O solvente foi evaporado e oresíduo foi lavado com uma mistura de EtOAc a 20 % /hexano e secada. Osólido foi aquecido até +100° C por 8 horas em POCl3 (5 ml). A mistura foiresfriada e depois vertida em gelo/água e extraída com EtOAc (2x100 ml). Afase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (aq.), salmoura, secada(Na2SO^ e evaporada no vácuo para produzir 0,326 g (83 %) bruto doproduto intermediário; 2-cloro-4-(4-metoxifenil)-3-nitropiridina. O produtointermediário, 2-cloro-4-(4-metoxifenil)-3-nitropiridina (0,3 g, 1,14 mmol),foi aquecido com hidróxido de amônio (4 ml) em um reator de microondas a+130° C por 2000 segundos. A mistura foi diluída com água (50 ml) e oprecipitado foi filtrado, lavado com água e secado, produzindo o composto dotítulo em 0,233 g (84 %) de rendimento. O produto bruto foi usado na etapaseguinte sem outra purificação.1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,12 (d, J = 5,1 Hz, 1 Η), 7,18 (d, J =9,1 Hz, 2 Η), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 Η), 6,59 (d, J = 5,1 Hz, 1 Η), 5,79 (s, 2 Η),3,77 (s, 3 Η).
Exemplo l(c) 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina
<formula>formula see original document page 52</formula>
Paládio em carvão vegetal (0,015 g, 0,14 mmol) foi adicionadoa uma mistura de 4-(4-metoxifenil)-3-nitropiridin-2-amina (0,230 g, 0,939mmol), que foi obtida a partir do Exemplo l(b), e formato de amônio (0,237g, 3,76 mmol) em EtOH (50 ml). A mistura foi aquecida até o refluxo por 1hora. A mistura foi resfriada e filtrada através de terra diatomácea e o solventefoi evaporado no vácuo. Purificação em um coluna de troca de íons SCX(NH3 a 10 % /MeOH) produziu 0,179 g (89 %) do composto do título.
MS (ESI) m/z 216 (M+l).
Exemplo l(d) Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 52</formula>
DIPEA ( 0,284 ml, 1,63 mmol) foi adicionado a umasuspensão de 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (0,117 g, 0,543 mmol),que foi obtida a partir do Exemplo l(c), e ácido 4-[(4-metilpiperazina-l-il)sulfonil]benzóico (0,154 g, 0,543 mmol) e HBTU (0,247 g, 0,651 mmol)em DMF, e agitada na temperatura ambiente por 1 hora. NaHCO3 saturado(aq.) foi adicionado à mistura de reação e um precipitado foi formado. Oprecipitado foi filtrado, lavado com água e secado. O sólido foi misturadocom HOAc (4 ml) e aquecido em um reator de microondas a +120° C por 600segundos. O solvente foi removido no vácuo, e o resíduo foi purificado porHPLC preparativo para produzir 0,025 g do produto como uma base. O sal decloridreto foi preparado pela dissolvência da base em C^C^/MeOH (2 ml,9:1), HCl IM em éter (2 ml) foi adicionado e o precipitado foi coletadoatravés de filtração e secado, produzindo 0,028 g (9 %) do composto do título.
1H RMN (CD3OD) δ ppm 8,59 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,55 (d, J= 6,1 Hz, 1 H), 8 - 13 - 8,04 (m, 4 H), 7,74 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,23 (d, J =9,1 Hz, 2 H), 4,10 - 3,96 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,68 - 3,53 (m, 2 H), 2,92 (s,3 H), 2,87 - 2,77 (m, 2 H);
MS (ESI) m/z 464 (M+l).
Exemplo 2
Cloridreto de 7-(3-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Exemplo 2(a) 2-(Benzilóxi)-4-(3-metoxifenil)-3-nitro-piridina
<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral do Exemplo 1 (a) usando 2-(benzilóxi)-4-cloro-3-nitropiridina (0,5 g,1,89 mmol) e ácido (3-metoxifenil)borônico (0,345 g, 227 mmol), produzindoo composto do título em 0,512 g (80 %) de rendimento.
1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,48 - 7,42(m, 2 H), 7,41 - 7,31 (m, 4 H), 7,03 - 6,95 (m, 3 H), 6,95 - 6,90 (m, 1 H), 5,56(s, 2 H), 3,81 (d, 3 H).
Exemplo 2(b) 4-(3-metoxifenil)piridino-2,3-diamina<formula>formula see original document page 54</formula>
2-(benzilóxi)-4-(3-metoxifenil)-3-nitropiridina (0,512 g, 1,52mmol) obtido a partir do Exemplo 2(a) foi agitado em ácido trifluoroacético(5 ml), na temperatura ambiente por 5 horas. O solvente foi evaporado e oresíduo foi lavado com uma mistura de EtOAc/hexano a 20 % e secada. Osólido foi aquecido até +100° C por 8 horas em POCl3 (5 ml). Após resfriar amistura foi vertida em gelo/água e extraída com EtOAc (2 χ 100 ml). A faseorgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (aq.), salmoura, secada (Na2SO4) eevaporada no vácuo para produzir 0,326 g (83 %) bruto do produtointermediário; 2-cloro-4-(3-metoxifenil)-3-nitropiridina. O produtointermediário, 2-cloro-4-(3-metoxifenil)-3-nitropiridina (0,3 g, 1,14 mmol),foi aquecido com hidróxido de amônio (4 ml) em um reator de microondas a+130° C por 2000 segundos. A mistura foi diluída com água (50 ml) e oprecipitado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir 0,233 g (84%) do segundo produto intermediário; 4-(3-metoxifenil)-3-nitropiridino-2-amina. Paládio em carvão vegetal (0,015 g, 0,14 mmol) foi adicionado a umamistura de 4-(3-metoxifenil)-3-nitropiridino-2-amina (0,150 g, 0,612 mmol) eformato de amônio (0,237 g, 3,76 mmol) em EtOH (50 ml). A mistura foiaquecida até o refluxo por 1 hora. A mistura foi resfriada e filtrada através deterra diatomácea e o solvente foi evaporado no vácuo. Purificação em umcoluna de troca de íons SCX (NH3ZMeOH a 10 %) produziu 0,121 g (92 %)do composto do título.
MS (ESI) m/z 216 (M+l).
Exemplo 2(c) Cloridreto de 7-(3-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina<formula>formula see original document page 55</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral do Exemplo l(d) usando 4-(3-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (0,055g, 0,256 mmol) obtido a partir do Exemplo 2b e ácido 4-[(4-metilpiperazina-1 -il)sulfonil]benzóico (0,080 g, 0,281 mmol), produzindo 0,028 g (67 %) docomposto do título.
1H RMN (CD3OD) δ ppm 8,67 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,60 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 8,08 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,86 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,66-7,59(m, 1 H), 7,54 - 7,47 (m, 2 H), 7,33 - 7,23 (m, J = 8,1, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 -3,99 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,64 - 3,55 (m, 2 H), 3,28 - 3,20 (m, 2 H), 2,91(s, 3 H), 2,89 - 2,83 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 464 (M+l).
Exemplo 3
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil] fenil} -3H-imidazo [4,5 -b]piridina
Exemplo 3(a) 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il]benzoato de metila
<formula>formula see original document page 55</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral A usando 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir doExemplo l(c)) (55 mg, 0,256 mmol) e éster monometílico do ácido terefltálico(51 mg, 0,281 mmol), produzindo um rendimento bruto de 33 mg (36 %), efoi usado sem purificação na etapa seguinte.
MS (ESI) m/z 360 (M+l).
Exemplo 3(b) Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 56</formula>
4- [7-(4-metoxifenil)-3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il] -benzoatode metila (0,025 g, 0,0698 mmol) obtido a partir do Exemplo 3(a) e N-metilpiperazina (2 ml) foi aquecido em um reator de microondas a +200° Cpor 12 minutos. Após resfriar até a temperatura ambiente, HBTU (0,032 g,0,0835 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificadopor HPLC preparativo. O sal de cloridreto foi preparado pela dissolução dabase em CH2Cl2/MeOH (2 ml, 9:1), HCl IM em éter (2 ml) foi adicionado àmistura e o precipitado foi coletado por filtração e secado, produzindo 0,019 g(55 %) do composto do título.
1H RMN (CD3OD) δ ppm 8,58 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,48 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 8,04 - 7,93 (m, 2 H), 7,80 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,3Hz, 2 H), 7,30 - 7,23 (m, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,74 - 3,40 (m, 4 H), 3,30 - 3,11(m, 2 H), 2,97 (s, 3 H); MS (APPI) m/z 428 (M+l).
Exemplo 4
Cloridreto de 7-(3-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil] fenil} -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina
Exemplo 4(a) 4-[7-(3-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il] benzoato de metila
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral A usando 4-(3-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir doExemplo 2 (b)) (51 mg, 0,281 mmol) e éster monometílico do ácidotereftálico (51 mg, 0,281 mmol), produzindo um rendimento bruto de 37 mg(40 %), e foi usado sem purificação na etapa seguinte.
MS (ESI) m/z 360 (M+l).
Exemplo 4(b) Cloridreto de 7-(3-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 H-imidazo [4,5 -bjpiridina
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral do Exemplo 3(b) usando 4-[7-(3-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoato de metila (25 mg, 0,07 mmol) obtido a partir do Exemplo 4(a),produzindo 21 mg (60 %) do composto do título.
1H RMN (CD3OD) δ ppm 8,64 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,46 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,68 - 7,58(m, 1 H), 7,54 - 7,45 (m, 2 H), 7,32 - 7,20 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,74 - 3,4415 (m, 4 H), 3,28 - 3,15 (m, 4 H), 2,97 (s, 3 H); MS (APPI) m/z 428 (M+l).
Exemplo 5Cloridreto de 7-(4-clorofenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)-carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Exemplo 5(a) 4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato demetila
<formula>formula see original document page 57</formula>
DIPEA (24 ml, 138 mmol) foi adicionado a uma suspensão depiridino-2,3-diamina (5,0 g, 45,9 mmol), éster monometílico do ácidotereftálico (8,26 g, 45,9 mmol) e HBTU (20,9 g, 55,0 mmol) em MeCN (200ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Umprecipitado que se formou foi coletado e lavado com MeCN. O sólido foidistribuído no frasco de microondas com HOAc (4 ml) e aquecido até +200°C por 5 minutos. O produto precipitou na temperatura ambiente e foi filtrado,lavado com HOAc e MeCN e secado para produzir 9,6 g (83 % derendimento) do composto do título.
MS (ESI) m/z 254 (M+l).
Exemplo 5(b) 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-benzoato de metila
<formula>formula see original document page 58</formula>
4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila (8,3 g,32,8 mmol), que foi obtido a partir do Exemplo 5(a) e m-CPBA (70 %, 22 g,98,4 mmol) em HOAc foi agitado na temperatura ambiente por 18 horas. Osolvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi cristalizado a partir de EtOH.
O sólido foi misturado com POCI3 e aquecido em um reator de microondas a+120° C por 5 minutos. Após resfriar até a temperatura ambiente, a misturafoi vertida em uma mistura de gelo/água e o precipitado que se formou foicoletado, lavado com água e secado, produzindo o composto do título em 8,0g (85 %) de rendimento.
1H RMN (DMSO-Ci6) δ ppm 8,46-8,39 (m, 2 H), 8,34 (d, J =5,3 Hz, 1 H), 8,17-8,10 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,90 (d, 3 H); MS(ESI) m/z 288 (M+l).
Exemplo 5(c) Ácido 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma mistura de 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila (7,7 g, 26,8 mmol), que foi obtido a partir do Exemplo(b), e hidróxido de lítio (6,0 g, 250 mmol) em THF/água (9:1) foi aquecidoem um reator de microondas a +120° C por 10 minutos. Após resfriar até atemperatura ambiente, a mistura foi tornada neutra usando-se HCl 2M (aq.). Oprecipitado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir o compostodo título em 7,0 g (96 %) de rendimento.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,23 (d,J = 5,3 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 5,3 Hz, 1 H); MS(APPI) m/z 274 (M+l).
Exemplo 5(d) 7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)-carbonil] fenil} -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina
<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral B usando o ácido 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico(1,0 g, 3,66 mmol), obtido a partir do Exemplo 5(c) e N-metilpiperazina (0,44g, 4,40 mmol), produzindo um rendimento bruto de 1,1 g (91 %).
MS (APPI) m/z 356 (M+l).
Exemplo 5(e) Cloridreto de 7-(4-clorofenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)-carbonil] fenil} -3 H-imidazo [4,5 -bjpiridina
<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,200 g, 0,563 mmol), obtido a partir do Exemplo5(d) e ácido (4-clorofenil)borônico (0,176 g, 1,13 mmol), produzindo 0,065 g(23 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,48 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,41 (d,J = 8,3 Hz, 2 H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,72 - 7,66 (m, 4 H), 7,64 (d, J =5,3 Hz, 1 H), 4,57 (s, 3 H), 3,22 - 3,00 (m, 4 H), 2,79 (s, 3 H); MS (APPI) m/z432 (M+l).
Exemplo 6
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-[4-(piperidin-l-ilmetil)-fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina
Exemplo 6(a) 7-cloro-2-[4-(piperidin-l-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo [4,5 -b] piridina
<formula>formula see original document page 60</formula>
Ό composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral B usando o ácido 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico(obtido a partir do Exemplo 5(c)) (0,876 g, 3,21 mmol) e piperidina (0,327 g,3,85 mmol), produzindo um rendimento bruto de 0,829 g (76 %).
MS (APPI) m/z 341 (M+l).
Exemplo 6(b) 7-(4-metoxifenil)-2- [4-(piperidin-1 -il-carbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C, com a exceção de que a base foi obtida. Usando 7-cloro-2-[4-(piperidin-l-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (62 mg, 0,182mmol), que foi obtido a partir do Exemplo 6(a), ácido (4-metoxifenil)borônico (69 mg, 0,454 mmol), PdCl2(dppf)*DCM (9,3 mg, 0,011 mmol) ecarbonato de sódio (72 mg, 0,68 mmol), o composto do título foi obtido em35 mg (39 %) de rendimento.
MS (APPI) m/z 413 (M+l).
Exemplo 6(c) Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-[4-(piperidin-1 -ilmetil)-fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]pirídina
<formula>formula see original document page 61</formula>
Complexo de Borano-THF (1M, 1 ml) foi adicionado a 7-(4-metoxifenil)-2- [4-(piperidin-1 -ilcarbonil)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b] -piridina(0,030 g, 0,073 mmol), obtido a partir do Exemplo 6(b) na temperaturaambiente. Após agitar na temperatura ambiente por 45 minutos, MeOH (1 ml)foi adicionado às gotas à mistura de reação e a mistura foi agitada por 2 horasna temperatura ambiente. O solvente foi evaporado no vácuo, e o produtobruto foi purificado por HPLC preparativo. O sal de cloridreto foi preparadospela dissolução da base em CH2Cl2/MeOH (2 ml, 9:1), HCl IM em éter (2 ml)foi adicionado e o precipitado foi coletado através de filtração e secado,produzindo 19 mg (56 %) do composto do título.
1H RMN (CD3OD) δ ppm 8,57 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,47 (d, J= 7,3 Hz5 2 H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,86-7,72 (m, 3 H), 7,25 (d, J = 8,1Hz, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,56 - 3,43 (m, 3 H), 3,13 - 2,97 (m, 2H), 2,01 - 1,92 (m, 2 H), 1,91 - 1,74 (m, 3 H); MS (APPI) m/z 399 (M+l).
Exemplo 7
Cloridreto de 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida
Exemplo 7(a) 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida<formula>formula see original document page 62</formula>
l,1'-Carbonilbis(lH-imidazole) (65 mg, 0,403 mmol) foiadicionado ao ácido 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) benzóico(Exemplo 5 (c)) (100 mg, 0,366 mmol) em dimetil acetamida (2 ml) e amistura foi aquecida em um reator de microondas a +100° C por 5 minutos. 2-Morfolin-4-iletanamina (52 mg, 0,403 mmol) foi adicionado à mistura e amistura resultante foi aquecida em reator de microondas a +120° C por 5minutos. A mistura do produto foi usada diretamente na etapa seguinte.
MS (APPI) m/z 386 (M+l).
Exemplo 7(b) Cloridreto de 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C, misturando a mistura de 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida (0,366 mmol) obtida a partir do Exemplo 7(a)com ácido (4-metoxifenil)borônico (0,111 g, 0,733 mmol),
PdCl2(dppf)*DCM (0,015 g, 0,018 mmol) e carbonato de sódio (0,116 g, 1,1mmol), produzindo 0,011 g (5 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 11,29 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,49(d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 8,19(d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,01 -3,84 (m, 7 H), 3,80 - 3,70 (m, 2 H), 3,56 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,34 (m, 2 H),3,22 - 3,03 (m, 2 H); MS (APPI) m/z 458 (M+l).Exemplo 8
Cloridreto de 2- {4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -7- [4-(trifluorometóxi)fenil]-3 H-imidazo [4,5 -b]piridina
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-{ 4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil] fenil}-3 H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido a partir do Exemplo 5 (d)) (0,200 g, 0,563mmol) e ácido [4-(trifluorometóxi)fenil]borônico (0,232 g, 1,13 mmol),produzindo 0,046 g (15 %) do composto do título.
H RMN (DMSO-d6) δ ppm 8,53 - 8,44 (m, 3 H), 8,40 (d, J =8,6 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,64 - 7,55 (m, 3 H), 3,63 - 3,29 (m, 5H), 3,19 - 3,02 (m, 3 H), 2,86 - 2,71 (m, 3 H);
MS (APPI) m/z 482 (M+l).
Exemplo 9
Cloridreto de 2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-7-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-{ 4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil] fenil }-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido a partir do Exemplo 5 (d)) (0,200 g, 0,563mmol) e ácido piridin-3-ilborônico (0,139 g, 1,13 mmol), produzindo 0,069 g(26 %) do composto do título.1H RMN (DMSOd6) δ ppm 9,91 (d, J = 1,5 Hz, 1 Η), 9,43 (d,J = 8,1 Hz, 1 Η), 9,00 (dd, J = 5,6, 1,3 Hz, 1 Η), 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1 Η),8,45 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η), 8,21 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 1 Η), 7,88 (d, J = 5,1 Hz, 1Η), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η), 3,53 - 3,26 (m, 5 Η), 3,15 (s, 3 Η), 2,79 - 2,72(m, 3 H); MS (APPI) m/z 399 (M+l).
Exemplo 10
Cloridreto de 7-(2,4-dimetoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il-carbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Exemplo 10(a) 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 64</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral B usando o ácido 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) benzóico(obtido a partir do Exemplo 5(c)) (1,0 g, 3,66 mmol) e morfolina (0,38 g, 4,39mmol), produzindo um rendimento bruto de 1,67 g. O produto foi usado semoutra purificação na etapa seguinte.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 8,30 (d,J = 5,1 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,80 -3,20 (m, 9 H); MS (APPI) m/z 343 (M+l).
Exemplo 10(b) Cloridreto de 7-(2,4-dimetoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina
<formula>formula see original document page 64</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina (0,182 g, 0,532 mmol), que foi obtido a partir do Exemplo 10(a),(2,4-dimetoxifenil)ácido borônico (0,194 g, 1,06 mmol), PdCl2(dppf)*DCM(0,022 g, 0,027 mmol) e carbonato de sódio (0,169 g, 1,6 mmol), produzindo0,023 g (9 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,57 (m, 1 H), 8,41 - 8,33 (m, 2H), 7,81 - 7,71 (dd, J = 33,7, 8,5 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,63 -7,53 (m 1 H), 6,82 - 6,70 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,87 - 3,86 (m, 2 H), 3,84 (s,3 H), 3,77 - 3,24 (m, 8 H); MS (APPI) m/z 445 (M+l).
Exemplo 11
Cloridreto de 4-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzonitrila
Exemplo 11 (a) 4-[7-(4-cianofenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il]benzoato de metila
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C com a exceção de que a base foi obtida. Usando 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila (obtido a partir do Exemplo 5(b)) (0,330 g, 1,15 mmol) e ácido (4-cianofenil)borônico (0,338 g, 2,30mmol), o composto do título foi produzido em 0,395 g (97 %) de rendimento.O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,66 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,44 (d,J = 8,6 Hz, 2 H), 8,33 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,02 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,00 - 3,78 (s, 3 H); MS (APPI) m/z355 (M+l).
Exemplo ll(b) Cloridreto de 4-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzonitrila<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral do Exemplo 3(b) usando 4-[7-(4-cianofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoato de metila (0,100 g, 0,282 mmol), que foi obtido a partir doExemplo 11 (a), N-metilpiperazina (2 ml) e HBTU (0,872 g, 2,3 mmol),produzindo o composto do título em 0,072 g (51 %) de rendimento.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,57 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,48 (d,J = 5,3 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,12 - 8,04 (m, 2 H), 7,75 - 7,65(m, 3 H), 3,70 - 3,22 (m, 5 H), 3,21 - 2,98 (m, 3 H), 2,78 (d, J = 4,3 Hz, 3 H);MS (APPI) m/z 355 (M+l).
Exemplo 12
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)-fenil] -3 H-imidazo [4,5 -bjpiridina
Exemplo 12(a) 7-(4-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C com a exceção de que a base foi obtida. Usando 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido a partir doExemplo 10(a)) (62 mg, 0,181 mmol), o ácido (4-metoxifenil)borônico (69mg, 0,454 mmol), PdCl2(dppf)*DCM (9,3 mg, 0,011 mmol) e carbonato desódio (72 mg, 0,68 mmol). O produto foi produzido em 33 mg (44 %) derendimento.
MS (APPI) m/z 415 (M+l).
Exemplo 12(b) Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina
<formula>formula see original document page 67</formula>
Complexo de Borano-THF (1M, 1 ml) foi adicionado a 7-(4-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (3Omg, 0,072 mmol) obtido a partir do Exemplo 12(a) na temperatura ambiente.
Após agitar na temperatura ambiente por 45 minutos, MeOH (1 ml) foiadicionado às gotas à mistura de reação e a mistura foi agitada por 2 horas natemperatura ambiente. O solvente foi evaporado no vácuo, e a base docomposto do título foi purificada por HPLC preparativo. O sal de cloridretofoi preparado pela dissolução da base em CH2Cl2ZMeOH (2 ml, 9:1), HCl IMem éter (2 ml) foi adicionado e o precipitado foi coletado por filtração esecado, produzindo 17 mg (50 %) do composto do título.
1H RMN (D2O) δ ppm 8,29 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,02 (d, J =7,6 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,45 (d, J =6,1 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz5 2 H), 4,42 (s, 2 H), 4,21 - 3,96 (m, 2 H),3,82 (s, 3 H), 3,89 - 3,68 (m, 2 H), 3,52-3,21 (m, 4 H);MS (APPI) m/z 401(M+l).
Exemplo 13
2- { 4- [4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -7- [3 -(morfolin-4-ilmetil)fenil] -1 H-imidazo [4,5 -b]piridina<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com métodogeral B usando o ácido 4-{7-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-lH-imidazo-[4,5-b]piridino-2-il}benzóico (bruto, obtido a partir do Exemplo 13(f)), N-metilpiperazina (53 mg, 0,525 mmol), HBTU (239 mg, 0,63 mmol), DIPEA (202 mg, 1,57 mmol). O produto foi purificado por cromatografia semi-preparativae secado por congelamento para fornecer o composto do título como umsólido branco (10 mg, 4 % em 4 etapas).
1H RMN (DMSO d-6) δ ppm 8,38 (d, 1 H), 8,35 (d, 2 H), 8,26(s, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 7,57 - 7,55 (m, 2 H), 7,54 - 7,50 (m, 2 H), 7,44 (d, 1 H), 5,75 (s, 2 H), 3,70 - 3,55 (m, 7 H), 2,45 - 2,40 (m, 4 H), 2,38 - 2,25 (m, 8H); MS (ESI) m/z 495 (M-l); RT (HPLC, 254nm) 3,33 min.
Exemplo 13 (a) 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (Aust. J. Chem.1982, 35, 2025.)
<formula>formula see original document page 68</formula>
4-cloro-2-aminopiridina (10 g, 77,5 mmol) foi dissolvido emácido sulfurico concentrado (100 ml) e usando um banho de sal-gelo, foiresfriado até -8o C. Acido nítrico fumegante foi lentamente adicionadodurante agitamento e a uma tal taxa que uma temperatura < 0o C foi mantida.A mistura de reação foi depois agitada por 20 minutos na temperaturaambiente e cuidadosamente vertida em gelo. Hidróxido de amônio (32 %) foicuidadosamente adicionado. Gelo foi usado para manter a temperatura <25°C até a solução alcançar o pH 3. O produto sólido foi filtrado, lavado comágua e re-cristalizado a partir de 1:1 de água:EtOH. O sólido foi adicionadoem pequenas porções a ácido sulfurico concentrado gelado (200 ml) a umataxa permitindo uma temperatura de <4° C a ser mantida. Uma vez q a adiçãoestava completa, a mistura de reação foi deixada alcançar a temperaturaambiente. Após 2,5 horas na temperatura ambiente, 2 regisômeros (1:1), oscompostos 3 e 5-nitro foram observados (LCMS). A mistura de reação foivertida em gelo e basificada com hidróxido de amônio (32 %). Filtração elavagem subseqüente com água forneceram a mistura de 2 regisômeros. Osprodutos foram dissolvidos em acetato de etila ao qual foi adicionado heptanopara efetuar a trituração do regioisômero indesejado. A filtração desteisômero e evaporação do acetato de etila forneceu o produto desejado juntocom de 15 a 20 % de isômero indesejado. Estes isômeros também podem serseparados usando cromatografia cintilante em sílica (sistema Combiflash®)com um gradiente de EtOAC/heptano adequado. (5 g, 37 %).
MS (ESI) m/z 172 (M-l), 174. RT (LCMS, 254nm) 2,2minutos
Exemplo 13(b) 4-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-nitro-piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto do título foi preparado usando o método geral Cexceto que a purificação do composto do título foi obtido usandocromatografia cintilante em sílica (40 a 80 % EtOAc:heptano) a partir de 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (200 mg, 1,17 mmol), PdCl2(dppf)*DCM (40mg) carbonato de potássio (800 mg, 5,75 mmol) e ácido 3-(morfolin-4-ilcarbonil)borônico (540 mg, 2,3 mmol) dissolvido em THF:água (9:1) (6 ml).(140 mg, 37 %); MS (ESI) m/z 329 (M+l) 327 (M-l), RT (LCMS, 254nm)2,25 min.
Exemplo 13(c) 4-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridino-2,3-diamina
<formula>formula see original document page 70</formula>
4-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil] -3 -nitropiridin-2-amina (140mg, 0,42 mmol) obtido a partir do Exemplo 13(b) foi dissolvido emEtOAc:EtOH (8:2) (20 ml) e tratado com Pd/C a 10 % (ca. 50 mg) sob umaatmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente. Uma vez que a reaçãoestiver completa (4 a 12 horas) a mistura de reação é filtrada através deCelite® e evaporada para fornecer o composto do títulos como um sólido (100mg, 78 %).
1H RMN (DMSO d-6) δ ppm 7,55 (d, 1 H), 7,43 - 7,27 (m, 3H), 6,81 (s, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 4,6 (br s, 2 H), 3,81 - 3,25 (m, 10 H); MS(ESI) m/z 299 (M+l), RT (LCMS, 254nm) 2,10 min.
Exemplo 13(d) 4-[3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]piridino-2,3-diamina
<formula>formula see original document page 70</formula>
A uma solução de 4-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridino-2,3-diamina (100 mg, 0,33 mmol, que foi obtido a partir do Exemplo 13(c))em THF anidro (10 ml) sob N2 foi adicionado LiAlH4 (1M em THF, 1,32 ml,1,2 mmol). A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 3 horas edepois resfriada até 0°C. EtOAc úmido (2 ml) foi cuidadosamente adicionadopara extinguir a reação. A mistura de reação foi filtrada e depois evaporada. Oresíduo resultante foi agitado em HCl diluído (10 ml) e novamente filtrado.Esta solução foi basificada (solução IM de K2CO3 aq.) e o produto foiextraído em EtOAc (4 a 5 χ 20 ml). A camada orgânica foi secada e<formula>formula see original document page 71</formula>
evaporada para fornecer o composto do título (92 mg, 98 %). Este foiconsiderado puro o suficiente para ser levado diretamente para a etapaseguinte.
MS (ESI) m/z 285 (M+l), RT (LCMS, 254nm) 2,00 min.
Exemplo 13(e) 4-{7-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-lH-imidazo[4,5-b]piridino-2-il}benzoato de metila
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral A de 4-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]piridino-2,3-diamina, que foi obtidoa partir do Exemplo 13(d) (149 mg, 0,53 mmol) tereftalato de monometila(104 mg, 0,53 mmol), HBTU (219 mg, 0,57 mmol), DIPEA (75 mg, 0,74mmol), acetonitrila (20 ml) e HOAc (5 ml). O composto do título foi levadodiretamente a etapa seguinte.
MS (ESI) m/z 445 (M+l) (intermediário hidroxiimina), 428(M+l), RT (LCMS, 254nm) 2,75 min.
Exemplo 13(f) ácido 4-{7-[3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-lH-imidazo[4,5-b]piridino-2-il}benzóico
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com Exemplo5(c) a partir de 4-{7-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-lH-imidazo[4,5-b]piridino-2-il}benzoato de metila bruto a partir da etapa anterior (Exemplo 13(e))tratado com monoidrato de LiOH (218 mg, 5,25 mmol) em dioxano/água (5ml). O produto foi isolado como uma mistura bruta e levado diretamente àetapa final.MS (ESI) m/z 413 (M-l), 415 (M+l), RT (LCMS, 254 nm)2,02 min.
Exemplo 14
N-(2-cianoetil)-3-{2-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il}benzamida
<formula>formula see original document page 72</formula>
N-(2-Cianoetil)-3-(2-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-3- {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzamina (obtido apartir do Exemplo 14(e)) foi dissolvido em EtOH (5 ml) e tratada com HCl5M (aq) (1 ml). A mistura de reação foi aquecida até o refluxo. Após 45 a 60minutos no refluxo a mistura de reação foi deixada resfriar e foi neutralizadapor intermédio da adição de uma solução de carbonato de potássio saturadoaquoso. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2x10 ml) evaporada epurificada por cromatografia semi-preparativa. A secagem por congelamentoforneceu o composto do título (2 mg, 6 % em 4 etapas).
1H RMN (DMSO d-6) δ ppm 8,67 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,22(s, 1 H), 8,12 - 8,08 (m, 2 H), 7,89 - 7,85 (m, 1 H), 7,54 (t, 1 H), 7,51 - 7,45(m, 3 H), 3,75 (s, 2 H), 3,73 (dd, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 2,71 (t, 2 H), 2,50 (s, 2H), 2,28 (s, 2 H), 2,08 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 494 (M+l), 492 (M-l); RT(HPLC, 254nm) 2,68 min.
Exemplo 14(a) 4-(7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 72</formula>
4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila(6,0 g, 21 mmol) foi colocado em suspensão em MeOH anidro (25 ml) etratada com HCl (1,0 M em éter dietílico) até todo o material de partida terdissolvido. Éter dietílico foi depois adicionado até um precipitado serformado o qual foi filtrado e secada no vácuo (5,5 g). NaI (11,5 g, 76,4 mmol)foi adicionado e a mistura seca foi retirada em MeCN (40 ml) e colocada emum frasco de microondas adequado. A irradiação MW (+160° C, 10 minutos)forneceu o composto do título (4 g, 51 %) o qual foi filtrado.
MS (ESI) m/z 380 (M+l); RT (HPLC) 4,02 min.
Exemplo 14(b) 4-(7-iodo-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma suspensão de NaH (37 mg, 0,91 mmol) em DMF anidro(10 ml) foi adicionado uma solução de 4-(7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila (312 mg, 0,83 mmol, que foi obtido a partir do Exemplo14(a)) em DMF (2 ml). A mistura de reação foi deixada agitar por 90 minutosao ponto que SEM-Cl (138 mg, 0,83 mmol) foi adicionado. Após 1,5 hora areação foi completa. Agua foi adicionada (5 ml) e o produto foi extraído emEtOAc (20 ml). A fase orgânica foi lavada com água (4x50 ml) para removera DMF, secada e evaporada. Cromatografia cintilante em sílica (sistemaCombiflash®) (gradiente de EtOAc/heptano 20 % a 80 %) forneceu ocomposto do título (30 mg, 7 %).
MS (ESI) m/z 510 (M+l); RT (HPLC) 5,35 min.
Exemplo 14(c) 4-(7-(3-{[(2-cianoetil)amino]carbonil}fenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato demetila<formula>formula see original document page 74</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C a partir de 4-(7-iodo-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metila obtido a partir do Exemplo 14(b) (30 mg,0,06 mmol), PdCl2(dppf)*DCM (5 mg) carbonato de potássio (33 mg, 0,24mmol) e ácido 3-{[(2-cianoetil)-amino]carbonil}fenil borônico (26 mg, 0,12mmol) dissolvido em THF:água (9:1) (4 ml). A mistura de reação foi lavadacom água e extraída com EtOAc (2x10 ml) secada e evaporada. O produtobruto foi levado diretamente à etapa seguinte.
MS (ESI) m/z 554 (M-l), 556 (M+l); RT (HPLC) 5,06 min.
Exemplo 14(d) Acido 4-(7-(3-{[(2-cianoetil)amino]-carbonil} fenil)-3 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} -3 H-imidazo [4,5 -b] -piridin-2-il)benzóico
<formula>formula see original document page 74</formula>
4-(7-iodo-3 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} -3 H-imidazo [4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metila obtido a partir do Exemplo 14(c) foidissolvido em THF:água (9:1) (4 ml), tratado com monoidrato de LiOH (0,6mmol) e submetido à irradiação de microondas (+120° C, 10 minutos). Amistura de reação foi neutralizada com HCl 2 M e extraída com EtOAc (2 χml). A fase orgânica foi separada, secada e evaporada e o produto levadodiretamente à etapa seguinte.MS (ESI) m/z 542 (M+l); RT (LCMS) 2,75 min.Exemplo 14(e) N-(2-Cianoetil)-3-(2-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7^il)benzamina
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com métodogeral B a partir de ácido 4-(7-(3-{[(2-cianoetil)amino]carbonil}fenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico (bruto daetapa anterior (Exemplo 14(d)), N-metil piperazina (6 mg, 0,06 mmol),HBTU (23 mg, 0,06 mmol), DIPEA (8 mg, 0,06 mmol) em MeCN (5 ml). Osolvente foi evaporado e o resíduo retirado em EtOAc (20 ml), lavado comágua (10 ml) secado e evaporada. O produto bruto foi levado diretamente àetapa final.
MS (ESI) m/z 622 (M-l).
Exemplo 15
7- {3 - [2-(2-metoxietóxi)etóxi] fenil} -2- { 4- [(4-metil-piperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3H-imidazo [4,5 -b]piridina
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do título foi fornecido de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 14 porém usando 7-{3-[2-(2-metóxi-etóxi)etóxi]fenil}-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido a partir do
Exemplo 15(f)) por intermédio do tratamento com HCl 5M (aq) e purificaçãopor cromatografia semi-preparativa (4 mg, 8 % em duas etapas).
1H RMN (DMSO d-6) δ ppm 8,41 (d, 1 H), 8,28 (d, 2 H), 7,91(s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 7,50 - 7,37 (m, 2 H), 7,00 (m, 1 H), 4,22(m, 2 H), 3,87 (m, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 3,49 (s, 2H), 3,34 (s, 3 H), 2,50 (s, 2 H), 2,32 (s, 2 H), 2,28 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 516(M+l), 514 (M-l); RT (HPLC, 254nm) 3,29 min.
Exemplo 15(a) 4-(7-[3-(benzilóxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridino-2-il)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com métodogeral C a partir de 4-(7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila(435 mg, 1,15 mmol, obtido a partir do Exemplo 14(a)), PdCl2(dppf)*DCM(47 mg, 0,057 mmol), carbonato de potássio (635 mg, 4,60 mmol) e ácido 3-(benzilóxi)fenilborônico (525 mg, 2,30 mmol) dissolvido em THF:água (9:1)(15 ml). A mistura de reação foi lavada com água e extraída com EtOAc (2 χ25 ml) secada e evaporada. O produto bruto foi isolado por intermédio decromatografia cintilante em sílica (sistema Combiflash®, gradiente deEtOAc:heptano de 20 a 60 %), (100 mg, 20 %).
1H RMN (DMSO d-6) δ ppm 8,52 - 8,48 (m, 3 H), 8,28 (d, 2H), 8,21-8,19 (m, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,64 (m, 3 H), 7,52 (m,2 H), 7,48 (m, 1 H), 7,27 (d, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 4,00 (s, 3 H); MS (ESI) m/z434 (M-l); RT (LCMS) 3,52 min.
Exemplo 15(b) 4-(7-[3-(benzilóxi)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)-etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metila<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 14(b) a partir de 4-(7-[3-(benzilóxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metila (100 mg, 0,23 mmol,obtido a partir do Exemplo 15(a)), NaH (9,1 mg, 0,23 mmol) e SEM-Cl (40mg, 0,24 mmol), (50 mg, 39 %).
1H RMN (DMSO d-6) δ ppm 8,76 (d, 2 H), 8,21 (d, 2 H), 7,98(m, 2 H), 7,51 (m, 3 H), 7,42 (m, 3 H), 7,31 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,18 (d, 1H), 6,20 (s, 2H), 5,24 (s, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 3,78 (m, 2 H), 1,15 (m, 2 H),0,20 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 566 (M+l).
Exemplo 15(c) Ácido 4-(7-[3-(Benzilóxi)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imdazo[4,5-b]piridino-2-il)benzóico
<formula>formula see original document page 77</formula>
4-(7-[3-(benzilóxi)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metila (50 mg, 0,09 mmol, obtido apartir do Exemplo 15(b)) e monoidrato de LiOH (36 mg, 0,86 mmol) foramcolocados em suspensão em THF:água (9:1), (5 ml) e submetidos aoaquecimento por irradiação MW (+120° C, 10 minutos). A mistura de reaçãofoi ajustada até o pH 7 por intermédio da adição de HCl 2M (aq) e extraídacom EtOAc (2x10 ml). A fase orgânica foi secada e evaporada para fornecero composto do título (19 mg, 40 %).MS (ESI) m/z 550 (M-l); RT (HPLC, 254nm) 4,53 minutos.
Exemplo 15(d) 7-[3-(Benzilóxi)fenil]-2-{4-[(metil-piperazin-1 -il)carbonil]fenil} -3- {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} 3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com métodogeral B a partir de ácido 4-(7-[3-(benzilóxi)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)-etóxi]metil}-3H-imdazo[4,5-b]piridino-2-il)benzóico (19 mg, 0,036 mmol,obtido a partir do Exemplo 15(c)), N-metil piperazina (4,2 mg, 0,043 mmol),HBTU (13 mg, 0,035 mmol), DIPEA (5,4 mg, 0,043 mmol) em MeCN (5ml). O solvente foi evaporado e o resíduo retirado em EtOAc (20 ml), lavadocom água (10 ml) secado e evaporado. O produto foi isolado por intermédiode cromatografia cintilante em sílica (sistema Combiflash®, gradiente deEtOAc:heptano 0 a 50 %), (20 mg, 91 %).
MS (ESI) m/z 634 (M+l); RT (HPLC, 254nm) 5,65 min.
Exemplo 15(e) 3-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-fenil}-3-{ [2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-fenol
<formula>formula see original document page 78</formula>
7- [3 -(Benzilóxi)fenil] -2- { 4- [(metilpiperazin-1 -il)carbonil] -fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido apartir do Exemplo 15(d) foi dissolvido em EtOAcrEtOH (8:2, 10 ml), tratadocom Pd/C (10 %, 5 mg) e agitado em RT sob uma atmosfera de hidrogênio.Após 4 a 6 horas a reação mostrou-se completa. A mistura de reação foifiltrada através de Celite® e evaporada para fornecer o composto do título (10mg, 59 %).
MS (ESI) m/z 544 (M+l), 542 (M-l); RT (HPLC, 254nm)4,26 min.
Exemplo 15(f) 7-{3-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]fenil}-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo [4,5 -b]piridina
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma suspensão de NaH (5 mg, 0,12 mmol) em DMF anidro(5 ml) sob nitrogênio na temperatura ambiente foi adicionado 3-(2-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 - {[2-(trimetilsilil)etóxi] -metil} -3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenol (45 mg, 0,10 mmol, obtido a partir doExemplo 15(e)). A mistura de reação foi agitada por 15 minutos e depoistratada com (36 mg, 0,19 mmol). Após 1 hora a mistura de reação foi tratadacom água (1 ml) e extraída em EtOAc (2x10 ml). A fase orgânica foi lavadacom água (4 χ 20 ml) secada e evaporada. O composto do título foi levadobruto à etapa final.
MS (ESI) m/z 646 (M+l); RT (HPLC, 254nm) 4,90 min.
Exemplo 16
3-[3-(2-{4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)propan-1 -ol<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto do título foi fornecido de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 14 porém usando 3-[3-(2-{4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3- {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} -3 H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]propan-l-ol (obtido a partir do Exemplo16(c)) por intermédio do tratamento com HCl 5M (aq) e purificação porcromatografia semi-preparativa (4 mg, 5 % em duas etapas).
1H RMN (DMSO d-6) δ ppm 8,55 (d, 1 H), 8,46 (d, 2 H), 8,36- 8,21 (m, 3 H), 7,72 - 7,61 (m, 3 H), 7,60 - 7,50 (m, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 4,70(t, 1 H), 3,79 (s, 2 H), 3,64 - 3,55 (m, 2 H), 3,55 (s, 2 H, ocultado), 2,92 - 2,81(m, 2 H), 2,51 - 2,36 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 1,97 - 1,86 (m, 2 H); MS (ESI)m/z 454 (M-l); RT (HPLC, 254 nm) 3,06 min.
Exemplo 16(a) 4-(7-[3-(3-hidroxipropil)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto do título foi fornecido de acordo com de acordocom o método geral C a partir de 4-(7-iodo-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metila (100 mg, 0,26 mmol,obtido a partir do Exemplo 14(a)), PdCl2(dppf)*DCM (10 mg, 0,013 mmol)carbonato de potássio 146 mg, 1,05 mmol) e ácido 3-(3-hidroxipropil)fenilborônico (95 mg, 0,53 mmol) dissolvido em THF:água(9:1) (10 ml). A mistura de reação foi lavada com água e extraída com EtOAc(2x20 ml) secada e evaporada. O produto bruto foi levado diretamente à etapaseguinte.
MS (ESI) m/z 518 (M+l); RT (HPLC5 254nm) 5,34 min.
Exemplo 16(b) Ácido 4-(7-[3-(3-Hidroxipropil)fenil]-3-{[2-(trimetil-silil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzóico
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto do título foi fornecido como descrito no Exemplo15(c) a partir do 4-(7-[3-(3-hidroxipropil)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metilabruto (obtido a partir do Exemplo 16(b)) e monoidrato de LiOH (108 mg,2,64 mmol), (80 mg, 60 %).
MS (ESI) m/z 502 (M-l); RT (LCMS, 254nm) 2,80 min.
Exemplo 16(c) 3-[3-(2-{4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-fenil]propan-l-ol
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto do título foi fornecido de acordo com o métodogeral B a partir do ácido 4-(7-[3-(3-hidroxipropil)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzóico (80 mg,0,16 mmol, obtido a partir do Exemplo 16(b)), N-metilpiperazina (16 mg,0,16 mmol), DIPEA (25 mg, 0,19 mmol) e HBTU (60 mg, 0,16 mmol). Oproduto bruto foi levado diretamente até a etapa final.MS (ESI) m/z 586 (M+l); RT (HPLC, 254 nm) 4,38 min.
Exemplo 17
7- [3 -(3 -metoxipropóxi)fenil] -2- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título foi fornecido como descrito no Exemplo14 a partir de [4-[2-[3-(3-metoxipropóxi)fenil]-7-(2-trimetil-sililetoximetil)-5,7,9-triazabiciclo[4,3,0]nona-1,3,5,8-tetraen-8-il]fenil]-(4-metilpiperazin-1 -il)-metanona (obtido a partir do Exemplo 17(a)) por intermédio do tratamentocom HCl 5M (aq) e purificação por cromatografia semi-preparativa (4 mg, 3 % em duas etapas).
1H RMN (DMSO d-6) δ ppm 8,40 - 8,34 (m, 1 H), 8,31 (d, 2H), 7,92 (s, 1 H), 7,84 - 7,76 (m, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 7,48 - 7,37 (m, 2 H),6,96 (d, 1 H), 4,16 (t, 2 H), 3,73 - 3,85 (m, 2 H), 3,55 (t, 2 H), 3,50 - 3,40 (m,2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,53 - 2,42 (m, 2 H), 2,42 - 2,30 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H),15 2,11 - 2,04 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 486 (M+l), 484 (M-l); RT (HPLC,254nm) 2,15 min.
Exemplo 17(a) [4-[2-[3-(3-metoxipropóxi)fenil]-7-(2-tri-metilsililetoximetil)-5,7,9-triazabiciclo[4,3,0]nona-l,3,5,8-tetraen-8-il]fenil]-(4-metilpiperazin-1 -il)-metanona
<formula>formula see original document page 82</formula>O composto do título foi fornecido como descrito no Exemplo15(f) a partir de 3-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenol (150 mg, 0,27mmol, obtido a partir do Exemplo 15(e)), l-bromo-3-metoxipropano (61 mg,0,41 mmol), NaH (60 % in mineral óleo, 17 mg, 0,41 mmol) e DMF (5 ml). Oproduto bruto foi levado diretamente à etapa final.
MS (ESI) m/z 616 (M+l); RT (HPLC, 254nm) 5,02 min.
Exemplo 18
N-{3-[3-(2-{4-[4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]propil}acetamida
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto do título foi fornecido como previamente descritono Exemplo 14 a partir de N-[3-[3-[8-[4-(4-metilpiperazin-l-il)carbonilfenil]-7-(2-trimetilsililetoximetil)-5,7,9-triazabiciclo-[4,3,0]-nona-l,3,5,8-tetraen-2-il]fenóxi]propil]acetamida (obtido a partir do Exemplo 18(b)) por intermédiodo tratamento com HCl 5M (aq) e purificação por cromatografia semi-preparativa (11 mg, 3 % em duas etapas).
1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,31 (s, 1 H), 8,19 (d, 2 H), 7,86 (brs, 1 H), 7,72 (br s, 1 H), 7,52 (d, 2 H), 7,39 - 7,35 (m, 2 H), 5,90 (s, 1 H), 4,13(t, 2 H), 3,90 - 3,68 (m, 2 H), 3,55 - 3,30 (m, 4 H), 2,51 - 2,30 (m, 4 H), 2,29(s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,52 - 1,48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 511 (M-l); RT(HPLC, 254nm) 1,82 min.
Exemplo 18(a) N-(3-bromopropil)acetamida(J. Het. Chem 1999, 36, 105)<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução de cloridreto 3-bromopropilamina (1,0 g, 4,58mmol) em tolueno (25 ml) a 0o C foi adicionado, sucessivamente, trietilamina(0,46 g, 4,58 mmol) e anidrido acético (0,46 g, 4,58 mmol). A mistura dereação foi depois deixada agitar durante a noite na temperatura ambiente. Osolvente foi removido e o resíduo dissolvido em EtOAc (35 ml). A soluçãoorgânica foi lavada sucessivamente com água (3 χ 20 ml), salmoura (3 χ 20ml) depois secada e evaporada fornecer o composto do título exclusivamente(0,8 g, 97 %).
1H RMN (DMSO d-6) δ ppm 6,50 - 6,29 (m, 1 H), 3,38 (t, 2H), 3,28 (dd, 2 H), 2,07 - 1,98 (m, 2 H), 1,94 (s, 3 H)
Exemplo 18(b) N-[3-[3-[8-[4-(4-metilpiperazin-l-il)-carbonilfenil]-7-(2-trimetilsililetoximetil)-5,7,9-triazabiciclo[4,3,0]nona-l,3,5,8-tetraen-2-il]fenóxi]propil]acetamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título foi fornecido como previamente descritono Exemplo 15(f) a partir de 3-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-7-il)fenol (410 mg,0,75 mmol, obtido a partir do Exemplo 15(e)), N-(3-bromopropil)acetamida(135 mg, 0,75 mmol, obtido a partir do Exemplo 18(a)), NaH (60 % em óleomineral, 30 mg, 0,75 mmol) e DMF (15 ml). O produto bruto foi levadodiretamente à etapa seguinte.
MS (ESI) m/z 643 (M+l); RT (HPLC, 254nm) 4,29 min.
Exemplo 194-[3-(2-{ 4- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil] fenil}-3 H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]butanonitrila
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto do título foi fornecido como previamente descritono Exemplo 14 a partir de 4-[3-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil] fenil }-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]-piridino-7-il)fenóxi]butanonitrila ((obtido a partir do Exemplo 19(a)) por intermédio dotratamento com HCl 5M (aq) e purificação por cromatografia semi-preparativa (5 mg, 6 % em duas etapas).
1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,41 (d, 1 H), 8,35 (d, 2 H), 8,01 -7,94 (m, 1 H), 7,87 - 7,77 (m, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 7,53 - 7,42 (m, 2 H), 6,99(d, 1 H), 4,23 (t, 2 H), 3,92 - 3,75 (m, 2 H), 3,59-3,41 (m, 2 H), 2,65 (t, 2 H),2,58 - 2,26 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 2,29 - 2,14 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 481(M+l), 479 (M-l); RT (HPLC, 254nm) 2,00 min.
Exemplo 19(a) 4-[3-(2-{ 4-[(4-metilpiperazin-1-il)-carbonil]fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]-piridino-7-il)fenóxi]butanonitrila
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto do título foi fornecido como previamente descritono Exemplo 15(f) a partir de 3-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil] fenil }-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenol (100 mg,0,184 mmol, obtido a partir do Exemplo 15(e)), 4-bromobutanonitrila (41 mg,0,28 mmol), NaH (60 % em óleo mineral, 11 mg, 0,28 mmol) e DMF (5 ml).O produto bruto foi levado diretamente à etapa final.
MS (ESI) m/z 611 (M+l); RT (HPLC, 254nm) 1,82 min.
Exemplo 20
3 - [3 -(2- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]propan-l-ol
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto do título foi fornecido como previamente descritono Exemplo 14 a partir de 3-[3-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]-piridino-7-il)fenóxi]propan-l-ol (obtido a partir do Exemplo 20(a)) por intermédio dotratamento com HCl 5M (aq) e purificação por cromatografia semi-preparativa (2 mg, 3 % em duas etapas).
1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,35 - 8,28 (m, 1 H), 8,24 (d, 2 H),7,93 - 7,83 (m, 1 H), 7,1 - 7,69 (m, 1 H), 7,54 (d, 2 H), 7,46-7,33 (m, 2 H),7,00 (d, 1 H), 4,22 (t, 2 H), 3,85 (t, 2 H), 3,82 - 3,72 (m, 2 H), 3,51 - 3,32 (m,2 H), 2,53 - 2,31 (m, 4 H), 2,25 (s, 3 H), 2,11 - 2,01 (m, 2 H); MS (ESI) m/z472 (M+l), 470 (M-l), RT (LCMS, 254 nm) 1,84 min.
Exemplo 20(a) 3-[3-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]propan-l-olO composto do título foi fornecido como previamente descritono Exemplo 15(f) a partir 3-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-7-il)fenol (100 mg,0,184 mmol, obtido a partir do Exemplo 15(e)), 3-bromopropanol (39 mg,0,28 mmol), NaH (60 % em óleo mineral, 11 mg, 0,28 mmol) e DMF (5 ml).
O produto bruto foi levado diretamente à etapa final.MS (ESI) m/z 602 (M+l)
Exemplo 21
3 - [3-(2-{ 4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil] fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]acetonitrila
<formula>formula see original document page 87</formula>
O composto do título foi fornecido como previamente descritono Exemplo 14 a partir de 3-[3-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]-piridino-7-il)fenóxi]acetonitrila (obtido a partir do Exemplo 21 (a)) por intermédio dotratamento com HCl 5M (aq) e purificação por cromatografia semi-preparativa (4 mg, 3 % em duas etapas).
1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,39 - 8,29 (m, 1 H), 8,25 (d, 2 H),8,15 - 8,01 (m, 1 H), 7,91 - 7,80 (m, 1 H), 7,55 (d, 2 H), 7,51 - 7,39 (m, 2 H),7,05 (d, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 3,90 - 3,69 (m, 2 H), 3,58 - 3,35 (m, 2 H), 2,54 -2,33 (m, 4 H), 2,28 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 451 (M-l); RT (LCMS, 254 nm)3,21 min.
Exemplo 21 (a) 3-[3-(2-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]-piridino-7-il)fenóxi]acetonitrila<formula>formula see original document page 88</formula>
O composto do título foi fornecido como previamente descritono Exemplo 15(f) a partir de 3-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-7-il)fenol (200 mg,0,37 mmol, obtido a partir do Exemplo 15(e)), 1-bromoacetonitrila (67 mg,0,55 mmol), NaH (60 % em óleo mineral , 22 mg, 0,55 mmol) e DMF (10ml). O produto bruto foi levado diretamente à etapa final.
MS (ESI) m/z 583 (M+l)
Exemplo 22 .
7-(4-metoxifenil)-2-{5-[(4-metilpiperzin-l-il)carbonil]-piridino-2-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 88</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 3(b) a partir de 6-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il]nicotinato de metila (obtido a partir do Exemplo22(a)) (100 mg, 0,27 mmol), N-metil piperazina (27 mg, 0,27 mmol) e HBTU(102 mg, 0,27 mmol). Purificação por HPLC semi-preparativo forneceu 7-(4-metoxifenil)-2- {5- [(4-metilpiperzin-1 -il)-carbonil]piridino-2-il} -3H-imidazo[4,5-b]piridina como um sólido branco (40 mg, 31 %).
1H RMN (DMSO d-6) δ ppm 8,91 - 8,75 (m, 1 H), 8,54 (d, 1H), 8,44 (d, 2 H), 8,32 (d, 1 H), 8,25 - 8,10 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,62 (d, 120 H), 7,21 (d, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,65 - 2,54 (m, 4 H), 3,11 - 3,04 (m, 4 H),2,11 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 429 (M+l); RT (LCMS) 3,49 min.
Exemplo 22(a) 6-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridino-2-il]nicotinato de metila
<formula>formula see original document page 89</formula>
6-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]pirídino-2-il]-nicotinato de metila foi preparado de acordo com o método geral A a partir de4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (lOOmg, 0,46 mmol), ácido 5-(metoxicarbonil)piridino-2-carboxílico (84 mg, 0,46 mmol), HBTU (174 mg,0,46 mmol), DIPEA (60 mg, 0,46 mmol). O produto bruto foi levadodiretamente à etapa seguinte (110 mg, 67 %, 70 % de pureza).
MS (ESI) m/z 360 (M+l).
Exemplo 23
2- { 4- [(3,3 -difluoropirrolidin-1 -il)carbonil] fenil} -7-(4-metoxifenil)3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 89</formula>
Trietilamina (0,075 g, 0,74 mmol), TSTU (0,093 g, 0,31mmol) e ácido 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il] benzóico(obtido a partir do Exemplo 23(a)) (0,085 g, 0,25 mmol) foram dissolvidosem DMF (1 ml) e agitados na temperatura ambiente por 90 minutos.Cloridreto de 3,3-difluoropirrolidina foi adicionado (0,053 g, 0,37 mmol) e amistura foi agitada por 2,5 horas. A mistura foi filtrada e purificada por HPLCpreparativo (MUX), produzindo 0,029 g (26 %) do composto do título.
H RMN (DMSO-d6) δ ppm 13,75 (s, 1 H,), 8,48 - 8,40 (m, 2Η), 8,40 - 8,32 (m, 3 Η), 7,81 - 7,72 (m, 2 Η), 7,57 - 7,52 (m, 1 Η), 7,20 - 7,12(m, 2 Η), 4,01 - 3,89 (m, 2 Η), 3,86 (s, 3 Η), 3,80 - 3,71 (m, 2 Η), 2,48 - 2,40(m, 2 H);
MS (ESI) m/z 435 (Μ+1).
Exemplo 23(a) ácido 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma mistura de 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoato de metila (1,75 g, 4,87 mmol, obtido a partir doExemplo 3(a)) e hidróxido de lítio (1,23 g, 29,0 mmol) em THF/água (9:1) foiaquecida em um reator de microondas a +120° C por 10 minutos. Apósresfriar até a temperatura ambiente a mistura foi neutralizada usando HCl 2M(aq.). O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir orendimento de 1,6 g (95 %).
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,51 - 8,39 (m, 3 H), 8,38 - 8,24(m, 2 H), 8,20 - 8,09 (m, 2 H), 7,61 (d, 1 H), 7,18 (d, 2 H), 3,91 (s, 3 H) MS(ESI) m/z 346 (M+l).
Exemplo 24
7-(4-metoxifenil)-2-(4- {[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-carbonil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 90</formula>
Trietilamina (0,075 g, 0,74 mmol), TSTU (0,093 g, 0,31mmol) e ácido 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico(0,085 g, 0,25 mmol, obtido a partir do Exemplo 23(a)) foram dissolvido emDMF (1 ml) e agitada na temperatura ambiente por 90 minutos. (3S)-3-metilmorfolina (0,037 g, 0,37 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitadapor 2,5 hora. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparativo(MUX), produzindo 0,009 g (8,4 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,72 (br s, 1 H), 8,48 - 8,40 (m,2 H), 8,39 - 8,30 (m, 3 H), 7,62 - 7,57 (m, 2 H), 7,56 - 7,51 (m, 1 H), 7,15 (d,2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,86 - 3,79 (m, 2 H), 3,66 - 3,53 (m, 2 H), 3,49 - 3,36 (m,2 H), 3,01 - 2,97 (m, 1 H), 1,30 - 1,25 (m, 3 H);
MS (ESI) m/z 429 (M+l).
Exemplo 25
2- {4- [(4-Etilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -7-(4-metóxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 91</formula>
Trietilamina (0,075 g, 0,74 mmol), TSTU (0,093 g, 0,31mmol) e ácido 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico(0,085 g, 0,25 mmol, obtido a partir do Exemplo 23(a)) foram dissolvidos emDMF (1 ml) e agitados na temperatura ambiente por 90 minutos. 1-Etilpiperazina (0,042 g, 0,37 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por2,5 horas. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparativo (MUX),produzindo 0,024 g (21 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,72 (br s, 1 H), 8,49 - 8,40 (m,2 H), 8,38 - 8,30 (m, 3 H), 7,63 - 7,56 (m, 2 H), 7,56 - 7,51 (m, 1 H), 7,15 (d,2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,74 - 3,53 (m, 2 H), 3,46 - 3,34 (m, 2 H), 2,46 - 2,29 (m,6 Η), 1,01 (t, 3 H); MS (ESI) m/z 442 (M+l).
Exemplo 260
4- [7-(4-metoxifenil)-3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il] -N-(2-piperidin-1 -iletil)benzamida
<formula>formula see original document page 92</formula>
Trietilamina (0,075 g, 0,74 mmol), TSTU (0,093 g, 0,31mmol) e ácido 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-benzóico(0,085 g, 0,25 mmol, obtido a partir do Exemplo 23(a)) foram dissolvido emDMF (1 ml) e agitada na temperatura ambiente por 90 minutos. 2-Piperidino-1-iletanamina (0,047 g, 0,37 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por2,5 horas. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparativo (MUX),produzindo 0,013 g (11 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,72 (br s, 1 H), 8,47 - 8,40 (m,2 H), 8,39 - 8,32 (m, 3 H), 8,05 - 7,98 (m, 2 H), 7,57 - 7,50 (m, 1 H), 7,16 (d,2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,46 - 3,37 (m, 2 H), 2,49 - 2,44 (m, 2 H), 2,45 - 2,38 (m,4 H), 1,56 - 1,45 (m, 4 H), 1,44 - 1,33 (m, 2 H);
MS (ESI) m/z 456 (M+l).
Exemplo 27
7-(4-metoxifenil)-2- {4-[(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)-carbonil] fenil} -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina
<formula>formula see original document page 92</formula>Trietilamina (0,075 g, 0,74 mmol), TSTU (0,093 g, 0,31mmol) e ácido 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-benzóico(0,085 g, 0,25 mmol, obtido a partir do Exemplo 23(a)) foram dissolvidos emDMF (1 ml) e agitados na temperatura ambiente por 90 minutos, metil-1,4-diazepano (0,042 g, 0,37 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2,5horas. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparativo (MUX),produzindo 0,025 g (22 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,67 (br s, 1 H), 8,49 - 8,40 (m,2 H), 8,39 - 8,29 (m, 3 H), 7,62 - 7,56 (m, 2 H), 7,55 - 7,51 (m, 1 H), 7,19 -7,11 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,71 - 3,60 (m, 2 H), 3,48 - 3,36 (m, 2 H), 2,70 -2,63 (m, 1 H), 2,61 - 2,55 (m, 1 H), 2,32 - 2,28 (m, 1 H), 2,28 - 2,22 (m, 1 H),1,92 - 1,83 (m, 1 H), 1,82 - 1,71 (m, 1 H);
MS (ESI) m/z 442 (M+l).
Exemplo 28
l-{4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-benzoil} -N,N-dimetilpirrolidin-3 -amina
<formula>formula see original document page 93</formula>
Trietilamina (0,075 g, 0,74 mmol), TSTU (0,093 g, 0,31mmol) e ácido 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-benzóico(0,085 g, 0,25 mmol, obtido a partir do Exemplo 23(a)) foram dissolvidos emDMF (1 ml) e agitados na temperatura ambiente por 90 minutos. N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,042 g, 0,37 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitado por 2,5 horas. A mistura foi depois filtrada e purificada por HPLCpreparativo (MUX), produzindo 0,024 g (21 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,72 (br s, 1 H), 8,51 - 8,39 (m,2 Η), 8,39 - 8,25 (m, 3 Η), 7,78 - 7,66 (m, 2 Η), 7,59 - 7,49 (m 1 Η), 7,21 -7,09 (m, 2 Η), 3,86 (s, 3 Η), 3,81 - 3,71 (m, 1 Η), 3,70 - 3,60 (m, 1 Η), 3,59 -3,45 (m, 2 Η), 2,80 - 2,63 (m, 1 Η), 2,20 (s, 3 Η), 2,11 (s, 3 Η), 2,07 -1,98 (m,1 Η), 1,82 - 1,65 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 442 (Μ+1).
Exemplo 29
2-(4-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1 -il]carbonil} fenil)-7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 94</formula>
Trietilamina (0,075 g, 0,74 mmol), TSTU (0,093 g, 0,31mmol) e ácido 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il] benzóico(0,085 g, 0,25 mmol, obtido a partir do Exemplo 23(a)) foram dissolvidos emDMF (1 ml) e agitados na temperatura ambiente por 90 minutos. l-(2-metoxietilpiperazina (0,053 g, 0,37 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitada por 2,5 horas. A mistura foi filtrada e purificada por HPLCpreparativo (MUX), produzindo 0,020 g (17 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,72 (br s, 1 H), 8,48 - 8,39 (m,2 H), 8,39 - 8,29 (m, 3 H), 7,62 - 7,55 (m, 2 H), 7,55 - 7,51 (m, 1 H), 7,19 -7,11 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,71 - 3,56 (m, 2 H), 3,48 - 3,42 (m, 2 H), 3,41 -3,33 (m, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,53 - 2,38 (m, 6 H);
MS (ESI) m/z 472 (M+l).
Exemplo 30
2- {4-[(4-isopropilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil} -7-(4-metóxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina<formula>formula see original document page 95</formula>
Trietilamina (0,075 g, 0,74 mmol), TSTU (0,093 g, 0,31mmol) e ácido 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]pirídin-2-il]benzóico(0,085 g, 0,25 mmol, obtido a partir do Exemplo 23(a)) foram dissolvidos emDMF (1 ml) e agitados na temperatura ambiente por 90 minutos. 1-isopropilpiperazina (0,047 g, 0,37 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitada por 2,5 horas. A mistura foi filtrada e purificada por HPLCpreparativo (MUX), produzindo 0,019 g (17 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,72 (br s, 1 H), 8,48 - 8,40 (m,2 H), 8,40 - 8,29 (m, 3 H), 7,62 - 7,56 (m, 2 H), 7,56 - 7,52 (m, 1 H), 7,18 -7,12 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,71 - 3,55 (m, 2 H), 3,41 - 3,33 (m, 2 H), 2,74 -2,65 (m, 1 H), 2,48 - 2,36 (m, 4 H), 1,02 - 0,93 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 456(M+l).
Exemplo 31
2-(4- {[(3 S)-3 -fluoropirrolidin-1 -il] carbonil} fenil)-7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 95</formula>
Trietilamina (0,075 g, 0,74 mmol), TSTU (0,093 g, 0,31mmol) e ácido 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il] benzóico(0,085 g, 0,25 mmol, obtido a partir do Exemplo 23(a)) foram dissolvidos emDMF (1 ml) e agitados na temperatura ambiente por 90 minutos. Cloridretode (3S)-3-fluoropirrolidina (0,046 g, 0,37 mmol) foi adicionado e a misturafoi agitada por 2,5 horas. A mistura foi filtrada e purificada por HPLCpreparativo (MUX), produzindo 0,016 g (16 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,74 (br s, 1 H), 8,47 - 8,41 (m,2 H), 8,38 - 8,31 (m, 3 H), 7,80 - 7,70 (m, 2 H), 7,56 - 7,52 (m, 1 H), 7,20 -7,11 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 - 3,51 (m, 4 H), 2,36 - 2,00 (m, 3 H); MS(ESI) m/z 417 (M+l).
Exemplo 32
Cloridreto de l-{4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il] -benzoil} pirrolidin-3 -ol
<formula>formula see original document page 96</formula>
Trietilamina (0,18 g, 1,74 mmol), TSTU (0,22 g, 0,74 mmol) eácido 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il] benzóico (0,20 g,0,58 mmol, obtido a partir do Exemplo 23(a)) foram dissolvido em DMF (2ml) e agitados na temperatura ambiente por 10 minutos. Pirrolidin-3-ol (0,08g, 0,87 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 minutos seguidopor purificação por HPLC preparativo. A base foi dissolvida em THF e ácidoclorídrico (HCl IM em éter dietílico) foi adicionado até precipitação seformar. O solvente foi evaporado no vácuo produzindo 0,042 g (16 %) docomposto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,77 (br s, 1 H), 8,53 - 8,27 (m,5 H), 7,78 - 7,66 (m, 2 H), 7,60 - 7,48 (m, 1 H), 7,23 - 7,09 (m, 2 H), 5,13 -4,90 (m, 1 H), 4,42 - 4,21 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,69 - 3,51 (m, 2 H), 3,50 -3,37 (m, 1 H), 3,29 - 3,19 (m, 1 H), 2,05 - 1,73 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 415(M+l).
Exemplo 33
Cloridreto de 7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-{4-[(4-metil-piperazin-l-il)-carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]pirídina
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma mistura de 7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,12 g, 0,34 mmol, obtida apartir do Exemplo 5(d)), ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borônico (0,11 g, 0,67mmol), PdCl2(dppf)*DCM (0,014 g, 0,017 mmol) e carbonato de sódio (0,20g, 1,85 mmol) em 2 ml de THF/água (9:1) foi aquecida em um reator demicroondas a +160° C por 10 minutos. Após resfriar até a temperaturaambiente a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A faseorgânica foi secada (MgSC^)5 filtrada e evaporada no vácuo. O resíduo foipurificado por HPLC preparativo, que produziu o produto como uma base. Abase foi dissolvida em THF e ácido clorídrico (HCl IM em éter dietílico) foiadicionado até a precipitação se formar. O solvente foi evaporado no vácuoproduzindo o composto do título 0,023 g (12 %).
1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 11,53 (br s, 1 H), 8,59 - 8,20 (m,5 H), 7,75 - 7,50 (m, 3 H), 7,49 - 7,28 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,80 - 3,38 (m,4 H), 2,43 - 2,26 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H);
MS (ESI) m/z 446 (M+l).
Exemplo 34
Cloridreto de 7-(4-isopropoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma mistura de 7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,20 g, 0,56 mmol, obtido apartir do Exemplo 5(d)), ácido (4-isopropoxifenil)borônico (0,20 g, 1,12mmol), PdCl2(dppf)*DCM (0,023 g, 0,028 mmol) e carbonato de sódio (0,33g, 3,09 mmol) em 2 ml de THF/água (9:1) foi aquecida em um reator demicroondas a +160° C por 10 minutos. Após resinar até a temperaturaambiente a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A faseorgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada no vácuo. O resíduo foipurificado por HPLC preparativo, que produziu o produto como uma base. Abase foi dissolvida em THF e ácido clorídrico (HCl IM em éter dietílico) foiadicionado até a precipitação se formar. O solvente foi evaporado no vácuoproduzindo o composto do título 0,041 g (15 %).
1H RMN (DMSO-dé) δ ppm 13,71 (br s, 1 H), 8,50 - 8,26 (m,5 H), 7,64 - 7,55 (m, 2 H), 7,55 - 7,48 (m, 1 H), 7,17 - 7,06 (m, 2 H), 4,80 -4,69 (m, 1 H), 3,75 - 3,56 (m, 2 H), 3,46 - 3,34 (m, 2 H), 2,45 - 2,24 (m, 4 H),2,21 (s, 3 H), 1,33 (d, 6 H); MS (ESI) m/z 456 (M+l).
Exemplo 35
Cloridreto de 7-(4-etoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura de 7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)-carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,20 g, 0,56 mmol, obtido a partirdo Exemplo 5(d)), ácido (4-etoxifenil)borônico (0,19 g, 1,12 mmol),PdCl2(dppf)*DCM (0,023 g, 0,028 mmol) e carbonato de sódio (0,33 g, 3,09mmol) em 2 ml de THF/água (9:1) foi aquecida em um reator de microondasa +160° C por 10 minutos. Após resfriar até a temperatura ambiente a misturafoi diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica foi secada(MgSO4), filtrada e evaporada no vácuo. O resíduo foi purificado por HPLCpreparativo, que produziu o produto como uma base. A base foi dissolvida emTHF e ácido clorídrico (HCl IM em éter dietílico) foi adicionado até aprecipitação se formar. O solvente foi evaporado no vácuo produzindo ocomposto do título 0,078 g (29 %).
1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 13,73 (br s, 1 H), 8,53 - 8,23 (m,5H), 7,66 - 7,45 (m, 3 H), 7,24 - 7,03 (m, 2 H), 4,14 (q, 2 H), 3,75 - 3,55 (m,2H), 3,48 - 3,33 (m, 2 H), 2,45 - 2,24 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H), 1,38 (t, 3 H);
MS (ESI) m/z 441 (M+l).
Exemplo 36
Cloridreto de 7-(4-metóxi-2-metilfenil)-2-{4-[(4-metil-piperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridinaUma mistura de 7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)-carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,20 g, 0,56 mmol, obtido a partirdo Exemplo 5(d)), ácido (4-metóxi-2-metilifenil)borônico (0,19 g, 1,12mmol), PdCl2(dppf)*DCM (0,023 g, 0,028 mmol) e carbonato de sódio (0,33g, 3,09 mmol) em 2 ml de THF/água (9:1) foi aquecida em um reator demicroondas a +160° C por 10 minutos. Após resfriar até a temperaturaambiente a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A faseorgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada no vácuo. O resíduo foipurificado por HPLC preparativo, que produziu o produto como uma base. Abase foi dissolvida em THF e ácido clorídrico (HCl IM em éter dietílico) foiadicionado até a precipitação se formar. O solvente foi evaporado no vácuoproduzindo o composto do título 0,090 g (34 %).
1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 13,69 (br s, 1 H), 8,46 - 8,17 (m,3 H), 7,58 - 7,48 (m, 2 H), 7,42 - 7,29 (m, 1 H), 7,18 - 7,07 (m, 1 H), 7,02 -6,87 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,71 - 3,53 (m, 2 H), 3,43 - 3,34 (m, 2 H), 2,43 -2,22 (m, 7 H), 2,20 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 441 (M+l).
Exemplo 37
7-(4-metoxifenil)-2- {2- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] -piridin-4-il} -3H-imidazo [4,5 -b]piridina
<formula>formula see original document page 100</formula>
4- [7-(4-metoxifenil)-3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il]piridino-2-carboxilato de metila (obtido a partir do Exemplo 37(a)) (0,25 g, 1,16 mmol)foi misturado com 1-metilpiperazina (2 ml) e aquecido em um reator demicroondas a +200° C por 15 minutos. Agua (10 ml) foi adicionada, oproduto foi precipitado e filtrado. O produto bruto foi purificado por HPLCpreparativo, produzindo 30 mg do composto do título (6 %).1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,87 (br s, 1 Η), 8,89 - 8,80 (m,1 Η), 8,47 - 8,29 (m, 4 Η), 7,58 - 7,51 (m, 2 Η), 7,20 - 7,11 (m, 2 Η), 3,86 (s,3 Η), 3,74 - 3,64 (m, 2 Η), 3,40 - 3,33 (m, 2 Η), 2,46 - 2,38 (m, 2 Η), 2,36 -2,26 (m, 2 Η), 2,22 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 429 (M+l).
Exemplo 37(a) 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]piridino-2-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 101</formula>
(I-Pr)2EtN (0,38 g, 2,90 mmol) foi adicionado a umasuspensão de 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir doExemplo l(c)) (0,25 g, 1,16 mmol), 4-acetilpiridino-2-carboxilato de metila(Wang et ai. J. Am. Chem. Soe. 2003, 125, 296 - 304) (0,27 g, 1,39 mmol) eHBTU (0,53 g, 1,39 mmol) em acetonitrila (5 ml), e agitada durante a noite.A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica foisecada (MgSO4)5 filtrada e evaporada no vácuo. O sólido foi misturado comHOAc (3 ml) e aquecido em um reator de microondas a +120° C por 15minutos. O solvente foi removido no vácuo, foi adicionado água (30 ml) e osólido marrom filtrado produzindo um rendimento bruto de 0,25 g (21 %). Oproduto bruto foi usado sem purificação na etapa seguinte.
MS (ESI) m/z 361 (M+l).
Exemplo 38
7-(4-metoxifenil)-2- {5-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-piridin-3 -il} -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina(i-Pr)2EtN (0,11 g, 0,87 mmol) foi adicionado a umasuspensão do ácido 5-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]nicotínico (obtido a partir do Exemplo 38(a)) (0,15 g, 0,43 mmol), 1-metilpiperazina (0,052 g, 0,52 mmol) e HBTU (0,16 g, 0,43 mmol) emacetonitrila (5 ml), e agitada durante a noite. O solvente foi removido novácuo, e o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com água. A fase orgânicafoi secada (MgSO^, filtrada e evaporada no vácuo. O produto bruto foipurificado por HPLC preparativo, produzindo 13 mg do composto do título (7%).
1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,90 (br s, 1 H), 9,52 - 9,46 (m,1 H), 8,76 - 8,72 (m, 1 H), 8,62 - 8,57 (m, 1 H), 8,49 - 8,41 (m, 2 H), 8,41 -8,35 (m, 1 H), 7,62 - 7,54 (m, 1 H), 7,20 - 7,11 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,75 -3,65 (m, 2 H), 3,48 - 3,37 (m, 2 H), 2,46 - 2,26 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 429 (M+l).
Exemplo 38(a) Ácido 5-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]nicotínico
<formula>formula see original document page 102</formula>
(I-Pr)2EtN (0,45 g, 3,48 mmol) foi adicionado a umasuspensão de 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir doExemplo l(c)) (0,30 g, 1,39 mmol), ácido piridino-3,5-dicarboxílico (0,23 g,1,39 mmol) e HBTU (0,53 g, 1,39 mmol) em acetonitrila (5 ml), e submetidoao refluxo durante a noite. O solvente foi removido no vácuo, e o resíduo foidiluído com EtOAc e lavado com água. A fase orgânica foi secada (MgSO^,filtrada e evaporada no vácuo. O sólido foi misturado com HOAc (3 ml) eaquecido em um reator de microondas a +120° C por 15 minutos. O solventefoi removido no vácuo, água foi adicionada (30 ml) e o sólido marrom filtradoproduzindo um rendimento bruto de 0,25 g (21 %). O produto bruto foi usadosem purificação na etapa seguinte.
MS (ESI) m/z 361 (M+l).
Exemplo 39
Cloridreto de 7-(2-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il-carbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina (obtido a partir do Exemplo 10(a)) (0,182 g, 0,531 mmol), ácido(2,4-dimetoxifenil)borônico (0,162 g, 1,06 mmol), PdCl2(dppf)*DCM (0,022g, 0,027 mmol) e carbonato de sódio (0,169 g, 1,6 mmol), produzindo 0,021 g(9 %) do composto do título.
MS (ESI) m/z 415 (M+l); RT (HPLC) 7,94 min.
Exemplo 40
Cloridreto de N-(3-metoxipropil)-4-(7-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzamida
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-iodo-2-[4-(3-metóxipropil-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido a partir do Exemplo 40(b)) (0,040 g, 0,092mmol), ácido 4-piridilborônico (0,038 g, 0,183 mmol), PdCl2(dppf)*DCM(0,008 g, 0,0092 mmol) e carbonato de sódio (0,049 g, 0,46 mmol),produzindo 0,013 g (31 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 9,02 (d, 2 H), 8,90 (s, 2 H), 8,64(t, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,41 (d, 2 H), 8,06 (d, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 3,26 (s, 3 H),vários picos ocultos; MS (APPI) m/z 388 (M+l).
Exemplo 40(a) Ácido 4-(7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma mistura de 4-(7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila (obtido a partir do Exemplo 14 (a)) (0,20 g, 0,527mmol) e hidróxido de lítio (0,076 g, 3,17 mmol) em THF/água (9:1) foiaquecida em reator de microondas a +120° C por 10 minutos. Após resfriaraté a temperatura ambiente a mistura foi neutralizada usando HCl 2M (aq.). Oprecipitado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir o rendimentode 0,158 g (82%).
MS (APPI) m/z 366 (M+l); RT (HPLC) 2,23 min
Exemplo 40(b) 7-Iodo-2-[4-(3-metóxipropil-4-ilcarbonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral B usando o ácido 4-(7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) benzóico(obtido a partir do Exemplo 40(a)) (0,060 g, 0,164 mmol), TSTU (0,059 g,0,197 mmol), trietilamina (0,050 g, 0,493 mmol) e 3-metoxipropilamina(0,022 g, 0,247 mmol), produzindo 0,045 g (63 %) do composto do título.
MS (APPI) m/z 437 (M+l); RT (HPLC) 2,97 minExemplo 41Cloridreto de 2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-7-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 105</formula>
0 composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido a partir do Exemplo 5(d)) (0,100 g, 0,282mmol), ácido 4-piridilborônico (0,069 g, 0,563 mmol), PdCl2(dppf)*DCM(0,01 lg, 0,014 mmol) e carbonato de sódio (0,149 g, 1,41 mmol), produzindo0,016 g (12 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 9,01 (d, 2 H), 8,84 - 8,92 (m, 2H), 8,56 (d, 1 H), 8,43 (d, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 7,70 (d, 2 H), 2,79 (s, 3 H); MS(APPI) m/z 399 (M+l).
Exemplo 42
Cloridreto de 2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-7-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 105</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido a partir do Exemplo 42(a)) (0,050 g, 0,146mmol), ácido 4-piridilborônico (0,036 g, 0,292 mmol), PdCl2(dppf)*DCM(0,006g, 0,007 mmol) e carbonato de sódio (0,078 g, 0,73 mmol), produzindo0,026 g (36 %) do composto do título.
1H RMN (D2O) δ ppm; 8,92 (d, 2 H), 8,65 (d, 2 H), 8,45 (d, 1H), 8,11 (d, 2 H), 7,60 - 7,75 (m, 3 H), 4,55 (s, 2 H), 3,38 - 4,05 (m, 8 H),2,85 - 3,13 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 385 (M+l).
Exemplo 42(a) 7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 106</formula>
Complexo de borano-THF (1M, 3 ml) foi adicionado aointermediário 7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina bruto (obtido a partir do Exemplo 5(d)) na temperaturaambiente. Após agitar na temperatura ambiente por 45 minutos, MeOH (1 ml)foi adicionado às gotas à mistura de reação e a mistura foi agitada por 2 horasna temperatura ambiente. O solvente foi evaporado no vácuo, e co-evaporadocom MeOH, produzindo o composto do título em 0,79 g (63 %). O compostodo título foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
MS (APPI) m/z 342/344 Cl isótopo (M+l).
Exemplo 43
Cloridreto de 4-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-7-il)benzamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,050 g, 0,146 mmol, obtido a partir do Exemplo42(a)), ácido (4-carbamoilfenil)borônico (0,048 g, 0,292 mmol),PdCl2(dppf)*DCM (0,006g, 0,007 mmol) e carbonato de sódio (0,078 g, 0,73mmol), produzindo 0,043 g (55 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 8,45 (d, 1 H), 8,41 (d, 2 H), 8,35(d, 2 Η), 8,08 (d, 2 Η), 7,79 (d, 2 Η), 7,64 (d, 1 Η), 2,82 (br s, 3 H); MS(APPI) m/z 427 (M+l).
Exemplo 44
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 107</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,050 g, 0,146 mmol, obtido a partir do Exemplo42(a)), ácido 4-metoxifenilborônico (0,044 g, 0,292 mmol),PdCl2(dppf)*DCM (0,006g, 0,007 mmol) e carbonato de sódio (0,078 g, 0,73mmol), produzindo 0,021 g (27 %) do composto do título.
MS (APPI) m/z 414 (M+l).
Exemplo 45
Cloridreto de 7-(4-Etoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)-metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 107</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,050 g, 0,146 mmol, obtido a partir do Exemplo42(a)), ácido 4-etoxifenilborônico (0,049 g, 0,292 mmol), PdCl2(dppf)*DCM(0,006g, 0,007 mmol) e carbonato de sódio (0,078 g, 0,73 mmol), produzindo0,011 g (15 %) do composto do título.
1H RMN (D2O) δ ppm; 8,46 (d, 1 H), 8,18 (d, 2 H), 7,85 (d, 2H), 7,62 - 7,74 (m, 3 H), 7,15 (d, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 4,19 (q, 2 H), 3,29 - 3,75(m, 8 H), 2,98 (s, 3 H), 1,42 (t, J = 7,07 Hz, 3 H,); MS (API) m/z 428 (M+l).
Exemplo 46
Cloridreto de (4-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}fenil)metanol
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,100 g, 0,305 mmol, obtido a partir do Exemplo 46(a)), ácido 4-(hidroximetil)fenilborônico (0,093 g, 0,610 mmol), PdCl2(dppf)*DCM(0,025g, 0,030 mmol) e carbonato de sódio (0,194 g, 1,83 mmol), produzindo0,039 g (27 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 10,89 (s, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,37(d, 2 H), 8,29 (d, 2 H), 7,79 (d, 2 H), 7,57 (d, 1 H), 7,53 (d, 2 H), 4,61 (s, 2H), 4,43 (s, 2 H), 3,88 - 4,02 (m, 2 H), 3,70 - 3,82 (m, 3 H), 3,24 - 3,31 (m, 2H), 3,08-3,21 (m, 2 H); MS (APPI) m/z 401 (M+l).
Exemplo 46(a) 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 108</formula>
Complexo de borano-THF (1M, 20 ml) foi adicionado a 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1,7 g, 4,9mmol, obtido a partir do Exemplo 10(a)) na temperatura ambiente. Apósagitar na temperatura ambiente por 45 minutos, MeOH (200 ml) foiadicionado às gotas à mistura de reação e a mistura foi agitada por 2 horas natemperatura ambiente. O solvente foi evaporado no vácuo, produzindo umbruto do composto do título em 1,0 g (67 %) de rendimento. O produto brutofoi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
MS (APPI) m/z 329 (M+l).
Exemplo 47
Cloridreto de N-metil-4-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}benzamida
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-bjpiridina (0,100 g, 0,305 mmol, obtido a partir do Exemplo 46(a)), ácido 4-(N-metilaminocarbonil)fenilborônico (0,109 g, 0,610 mmol),PdCl2(dppf)*DCM (0,025g, 0,030 mmol) e carbonato de sódio (0,194 g, 1,83mmol), produzindo 0,005 g (3 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 10,84 (s, 1 H), 8,53 - 8,61 (m, 1H), 8,41 - 8,48 (m, 3 H), 8,37 (d, 2 H), 8,03 (d, 2 H), 7,79 (d, 2 H), 7,63 (d, 1H), 4,40 - 4,46 (m, 2 H), 3,96 (d, 2 H), 3,76 (t, 2 H), 3,29 (d, 2 H), 3,09 - 3,22(m, 2 H), 2,84 (d, 3 H); MS (ESI) m/z 426 (M-l).
Exemplo 48
Cloridreto de 2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-7-[4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina<formula>formula see original document page 110</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,100 g, 0,305 mmol, obtido a partir do Exemplo 46(a)), ácido 4-(pirrolidina-l-carbonil)fenilborônico (0,133 g, 0,610 mmol),PdCl2(dppf)*DCM (0,025g, 0,030 mmol) e carbonato de sódio (0,194 g, 1,83mmol), produzindo 0,042 g (25 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 11,09 - 11,37 (m, 1 H), 8,45 (d, 1H), 8,38 (t, 4 H), 7,82 (d, 2 H), 7,72 (d, 2 H), 7,62 (d, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 3,91- 4,01 (m, 2 H), 3,72 - 3,87 (m, 2 H), 3,22 - 3,32 (m, 2 H), 3,02 - 3,19 (m, 2Η), 1,76 - 2,01 (m 4 H); MS (ESI) m/z 466 (Μ-1).
Exemplo 49
Cloridreto de 4-{2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo [4,5-b] -piridin-7-il} benzamida
<formula>formula see original document page 110</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,100 g, 0,305 mmol, obtido a partir do Exemplo 46(a)), ácido (4-aminocarbonilfenil)borônico (0,101 g, 0,610 mmol), PdCl2(dppf)*DCM(0,025g, 0,030 mmol) e carbonato de sódio (0,194 g, 1,83 mmol), produzindo0,031 g (21 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 10,68 (s, 1 H), 8,40 - 8,47 (m, 3H), 8,37 (d, 2 H), 8,07 (d, 3 H), 7,78 (d, 2 H), 7,63 (d, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 4,37- 4,50 (m, 2 Η), 3,90 - 4,02 (m, 2 Η), 3,71 - 3,78 (m, 2 Η), 3,25 - 3,34 (m, 2Η), 3,07 - 3,21 (m, 2 H); MS (APPI) m/z 414 (Μ+1).
Exemplo 50
Cloridreto de (4-{2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo [4,5 -b] -piridin-7-il} fenil)acetonitrila
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,100 g, 0,152 mmol, obtido a partir do Exemplo 46(a)), ácido (4-cianometilfenil)borônico (0,049 g, 0,305 mmol), PdCl2(dppf)*DCM (0,012g,0,015 mmol) e carbonato de sódio (0,194 g, 1,83 mmol), produzindo 0,006 g(8 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 8,43 (d, 1 H), 8,37 (d, 4 H), 7,78(d, 2 H), 7,54 - 7,59 (m, 3 H), 4,43 (s, 2 H), 4,16 (s, 2 H), 3,96 (d, 2 H), 3,75(t, 2 H), 3,29 (d, 2 H), 3,08 - 3,20 (m, 2 H); MS (AP) m/z 410 (M+l).
Exemplo 51
Cloridreto de 4-{2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}benzóico
<formula>formula see original document page 111</formula>
O intermediário de 4-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}benzoato de metila bruto (obtido a partir doExemplo 51 (a)) (0,050g, 0,117 mmol) foi misturado com LiOH (0,025 gr,0,595 mmol) em THF/ H2O 9:1 ( 4 ml) e a mistura foi aquecida em um reatorde microondas a +110° C por 10 minutos. O resíduo foi purificado por HPLCpreparativo, que produziu a base livre do composto do título (0,037 g, 79 %).A base (0,010g, 0,024 mmol) foi dissolvida em CH2Cl2/MeOH (9:1) e ácidoclorídrico (1M HCl em éter dietílico) foi adicionado até a precipitação seformar. O sal de cloridreto sólido foi coletado através de filtração e secado,produzindo 0,010g, (85 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 8,47 (d, 2 H), 8,40 (d, 1 H), 8,25(d, 2 H), 8,11 (d, 2 H), 7,60 (d, 1 H), 7,52 (d, 2 H), 3,58 - 3,62 (m, 4 H), 3,56(s, 3 H), 2,36 - 2,43 (m, 4 H); MS (APPI) m/z 426 (M+l).
Exemplo 51 (a) 4-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}benzoato de metila
<formula>formula see original document page 112</formula>
4- { 2- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-7-il}benzoato de metila foi preparado de acordo com o método geral C usando7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina (0,100 g,0,305 mmol, obtido a partir do Exemplo 46(a)), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (0,110 g, 0,610 mmol), PdCl2(dppf)*-DCM(0,025g, 0,030 mmol) e carbonato de sódio (0,194 g, 1,83 mmol), produzindo0,052 g (27 %) após precipitação da água.
Exemplo 52
Ácido 4,4'-(3H-Imidazo[4,5-b]piridino-2,7-diil)dibenzóico<formula>formula see original document page 113</formula>
Acido 4,4'-(3H-Imidazo[4,5-b]piridino-2,7-diil)dibenzóico foipreparado de acordo com o procedimento descrito para ácido 4-{2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}benzóico (Exemplo51) usando 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido a partir do Exemplo 10(a)) (0,050 g, 0,146 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (0,0,053 g, 0,292 mmol), PdCl2(dppf)*DCM(0,012g, 0,015 mmol) e carbonato de sódio (0,077 g, 0,731 mmol).
O intermediário foi depois hidrolizado sem outra purificação,usando LiOH (0,025 g, 0,595 mmol) em THF/ H2O 9:1 ( 4 ml), para fornecero composto do título (0,002 g).
1H RMN (DMSO-dé) δ ppm; 8,38 - 8,51 (m, 5 H), 8,10 - 8,19(m, 4 H), 7,64 (d, 1 H) ); RT (HPLC) 2,437 min,
Exemplo 53
Cloridreto de 7-[4-(azetidin-1 -ilcarbonil)fenil]-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimentodescrito no Exemplo 23 usando o ácido 4-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}benzóico (0,025 g, 0,060 mmol, obtido a partir doExemplo 51), TSTU (0,020 g, 0,066 mmol), azetidina (0,004g, 0,072 mmol) etrietilamina (0,018 g, 0,18 mmol) para produzir 0,020 g (62 %) da base livredo composto do título. O cloridreto foi preparado de acordo com o métododescrito dentro do método geral E.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 11,05 (s, 1 H), 8,41 - 8,47 (m, 3H), 8,37 (d, 1 H), 7,78 - 7,86 (m, 4 H), 7,62 (d, 1 H), 4,34 - 4,50 (m, 3 H),4,09 (s, 2 H), 3,89 - 3,99 (m, 2 H), 3,68 - 3,85 (m, 2 H), 2,97 - 3,34 (m, 4 H),2,23 - 2,36 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 452 (M-l).
Exemplo 54
Cloridreto de l-(4-{2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}fenil)etanona
<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,100 g, 0,305 mmol, obtido a partir do Exemplo 46(a)), ácido 4-(hidroximetil)fenilborônico (0,093 g, 0,610 mmol), PdCl2(dppf)*DCM(0,025g, 0,030 mmol) e carbonato de sódio (0,194 g, 1,83 mmol), produzindo0,039 g (27 %) do composto do título.
H RMN (DMSO-(I6) δ ppm; 11,10 (s, 1 H), 8,48 - 8,56 (m, 2H), 8,46 (d, 1 H), 8,37 (d, 2 H), 8,16 (d, 2 H), 7,81 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H),4,32 - 4,52 (m, 2 H), 3,89 - 4,02 (m, 2 H), 3,79 (t, 2 H), 3,23 - 3,44 (m, 2 H),3,07 - 3,18 (m, 2 H), 2,67 (s, 3 H); MS (APPI) m/z 413 (M+l).
Exemplo 55Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-[3-(morfolin-4-ilmetil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina<formula>formula see original document page 115</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D usando 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir doExemplo l(c)) (50 mg, 0,232 mmol) e ácido 3-morfolin-4-ilmetil-benzóico(56 mg, 0,255 mmol), produzindo 0,041 g (45 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 11,21 (s, 1 H), 8,49 - 8,53 (m, 1H), 8,44 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,29 (d, 2 H), 7,86 (d, 1 H), 7,70 (t, 1 H), 7,59(d, 1 H), 7,17 (d, 3 H), 4,47 (s, 2 H), 3,92 - 4,01 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,79(d, 2 H), 3,26 - 3,34 (m, 2 H), 3,09 - 3,21 (m, 2 H); MS (AP) m/z 401 (M+l).
Exemplo 56
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{3-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 115</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D usando 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir doExemplo l(c)) (50 mg, 0,232 mmol) e ácido 3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (60 mg, 0,255 mmol), produzindo 0,053 g (43 %) do composto dotítulo.
1H RMN (DMSO-(I6) δ ppm; 11,58 (s, 1 H), 8,39 - 8,51 (m, 2H), 8,26 - 8,37 (m, 3 H), 7,75 - 7,89 (m, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,17(d, 2 H), 4,20 - 4,62 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,21 - 3,74 (m, 56 H), 2,81 (s, 3H); MS (AP) m/z 414 (M+l).
Exemplo 577-(4-metoxifenil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, exceto que o sal não foi preparado, usando 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir do Exemplo l(c)) (50 mg, 0,232 mmol) e ácido5 benzóico (31 mg, 0,255 mmol), produzindo 0,021 g (9 %) do composto dotítulo.
1HRMN (DMSOd6) δ ppm; 13,59 (s, 1 H), 8,44 (d, 2 H), 8,23- 8,35 (m, 3 H), 7,47 - 7,65 (m, 4 H), 7,15 (d, 2 H), 3,86 (s, 3 H); MS (ESI)m/z 300 (M-l).
Exemplo 58
7-(4-metoxifenil)-2- [3 -(metilsulfonil)fenil] -3H-imidazo [4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, exceto que o sal não foi preparado, usando 4-(4-metóxi-fenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir do Exemplo l(c)) (50 mg, 0,232mmol) e ácido 3-metilsulfonilbenzóico (51 mg, 0,255 mmol), produzindo0,015 g (17 %) do composto do título.
1HRMN (DMSOd6) δ ppm; 13,87 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,56- 8,65 (m, 1 H), 8,32 - 8,47 (m, 3 H), 8,03 - 8,13 (m, 1 H), 7,88 (t, 1 H), 7,52 -7,59 (m, 1 H), 7,16 (d, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 378(M-l).
Exemplo 597-(4-metoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, exceto que o sal não foi preparado, usando 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir do Exemplo l(c)) (50 mg, 0,232 mmol) e ácido 4-metilsulfonilbenzóico (51 mg, 0,255 mmol), produzindo 0,010 g (11 %) docomposto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm;), 8,51 (d, 2 H), 8,32 - 8,47 (m, 2H), 8,13 (d, 2 H) 7,55 (s, 1 H), 7,16 (d, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H); MS10 (ESI) m/z 378 (M-l).
Exemplo 60
7-(4-metoxifenil)-2-(lH-pirrol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, exceto que o sal não foi preparado, usando 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir do Exemplo l(c)) (50 mg, 0,232 mmol) e ácido 2-pirrolcarboxílico (26 mg, 0,255 mmol), produzindo 0,003 g (4,5 %) docomposto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 13,12 (s, 1 H), 11,67 (s, 1 H),8,32 - 8,48 (m, 2 H), 8,20 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,07 - 7,12 (m, 2 H), 6,96 -7,03 (m, 2 H), 6,12 - 6,30 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 289 (M-l).
Exemplo 617-(4-metoxifenil)-2-piridazin-4-il-3H-imidazo [4,5 -b] -piridina
<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, exceto que o sal não foi preparado, usando 4-(4-metoxifenil)-piridino-2,3-diamina (obtido a partir do Exemplo l(c)) (50 mg, 0,232 mmol) eácido 4-piridazinocarboxílico (29 mg, 0,255 mmol), produzindo 0,002 g (3 %)do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 10,00 (d, 1 H), 9,47 (dd, 1 H),8,27 - 8,55 (m, 4 H), 7,53 - 7,67 (m, 1 H), 7,06 - 7,23 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H);MS (ESI) m/z 302 (M-l).
Exemplo 62
5-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]piridino-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, exceto que o sal não foi preparado, usando 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir do Exemplo l(c)) (50 mg, 0,232 mmol) e 2-ciano-5-carboxipiridina (34 mg, 0,255 mmol), produzindo 0,007 g (9 %) docomposto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 9,57 (d, 1 H), 8,80 (dd, 1 H),8,42 (d, 3 H), 8,26 (d, 1 H), 7,51 - 7,61 (m, 1 H), 7,01 - 7,23 (m, 2 H), 3,86 (s,3 H); MS (ESI) m/z 326 (M-l).
Exemplo 637-(4-metoxifenil)-2-(6-metilpiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, exceto que o sal não foi preparado, usando 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir do Exemplo l(c)) (50 mg, 0,232 mmol) e ácido 6-metilpiridino-3-carboxílico (32 mg, 0,255 mmol), produzindo 0,007 g (9 %)do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 9,24 - 9,37 (m, 1 H), 8,45 - 8,51(m, 1 H), 8,37 - 8,45 (m, 2 H), 8,31 - 8,35 (m, 1 H), 7,43 - 7,54 (m, 2 H), 7,12- 7,18 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 315 (M-l).
Exemplo 64
7-(4-metoxifenil)-2-(l-metilciclopropil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, exceto que o sal não foi preparado, usando 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir do Exemplo l(c)) (50 mg, 0,232 mmol) e ácido 1-metilciclopropano-l-carboxílico (23 mg, 0,255 mmol), produzindo 0,007 g(11 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 8,28 - 8,36 (m, 2 H), 8,19 (d, 1H), 7,40 (d, 1 H), 7,06 - 7,11 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,23 - 1,35(m, 2 H), 0,87 - 0,98 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 278 (M-l).Exemplo 65
2-(2-furilmetil)-7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
<formula>formula see original document page 120</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, exceto que o sal não foi preparado, usando 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir do Exemplo l(c)) (50 mg, 0,232 mmol) e ácido 2-furilacético (29 mg, 0,255 mmol), produzindo 0,006 g (8,5 %) do compostodo título.
1H RMN (DMSO-d6) δ ppm; 8,28 - 8,32 (m, 2 H), 8,26 (d, 1H), 7,55 - 7,58 (m, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,07 - 7,12 (m, 2 H), 6,41 (dd, 1 H),6,29 (d, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 304 (M-l).
Exemplo 66
2-(Butoximetil)-7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
<formula>formula see original document page 120</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, exceto que o sal não foi preparado, usando 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir do Exemplo l(c)) (50 mg, 0,232 mmol) e ácidobutoxiacético (31 mg, 0,255 mmol), produzindo 0,012 g (17 %) do compostodo título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 8,22 - 8,36 (m, 3 H), 7,47 (d, 1H), 7,02 - 7,13 (m, 3 H), 3,52 (t, 2 H), 1,47 - 1,61 (m, 2 H), 1,27 - 1,40 (m, 2H), 0,87 (t, 3 H); MS (ESI) m/z 310 (M-l).
Exemplo 672-(Metoximetil)-7-(4-metoxifenil)-3 H-imidazo [4,5 -b] -piridina
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D, exceto que o sal não foi preparado, usando 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partir do Exemplo l(c)) (50 mg, 0,232 mmol) e ácido 1-metoxiacético (23 mg, 0,255 mmol), produzindo 0,012 g (19 %) do compostodo título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 8,10 - 8,52 (m, 3 H), 7,47 (s, 1H), 7,11 (d, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 3,38 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 268 (M-l).
Exemplo 68
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando o ácido 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico (obtido a partir do Exemplo 68(b)) (0,100 g, 0,289 mmol), TSTU(0,105 g, 0,348 mmol), trietilamina (0,088 g, 0,87 mmol) e 2-metoxietilamina(0,031 g, 0,413 mmol), produzindo 0,008 g (6 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 8,77 (s, 1 H), 8,65 (t, 1 H), 8,39 -8,50 (m, 2 H), 8,23 - 8,34 (m, 2 H), 7,99 (d, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,59 (d, 1 H),7,18 (d, 2 H), 3,83 - 3,91 (m, 3 H), 3,22 - 3,28 (m, 3 H), 1,64 - 1,89 (m, 2 H),1,07 (s, 1 H); MS (APPI) m/z 417 (M+l)
Exemplo 68(a) 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-
<formula>formula see original document page 121</formula>
Cloridreto de 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-N-(3-metoxipropil)benzamidapiridin-2-il]benzoato de metila
<formula>formula see original document page 122</formula>
Uma suspensão de éster monometílico do ácido isoftálico(0,460 g, 2,56 mmol) e CDI (0,414 g, 2,56 mmol) em DMF (3 ml) foi agitadaa 0°C por 30 minutos. 4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina (obtido a partirdo Exemplo l(c)) (0,500 g, 2,32 mmol) foi adicionado e a mistura de reaçãofoi aquecida até +200°C por 10 minutos. Agua foi adicionada e o produto foiprecipitado na temperatura ambiente e foi filtrado, lavado com água e secadopara produzir 0,59 g (71 % de rendimento) do composto do título.
MS (APPI) m/z 3 60 (Μ+1)
Exemplo 68(b) Ácido 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico
<formula>formula see original document page 122</formula>
Uma mistura de 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoato de metila (obtido a partir do Exemplo 68(a)) (1,0 g,2,786 mmol) e hidróxido de lítio (0,500 g, 20,8 mmol) em THF/água (9:1) foiaquecida em um reator de microondas a +60° C por 2 horas. Após resfriar atéa temperatura ambiente a mistura foi tornada neutra usando HCl 2M (aq.). Oprecipitado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir o compostodo título em 0,84 g (87 %) de rendimento.
MS (APPI) m/z 346 (M+l)
Exemplo 69
Cloridreto de 3-{7-[4-(Aminocarbonil)fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-il}-N-(3-metoxipropil)benzamida
<formula>formula see original document page 123</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando o ácido 3-{7-[4-(aminocarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzóico (obtido a partir do Exemplo 69(c)) (0,080 g, 0,220mmol), TSTU (0,105 g, 0,267 mmol), trietilamina (0,097 g, 0,963 mmol) e 3-metoxipropilamina (0,024 g, 0,267 mmol), produzindo 0,013 g (12,6 %) docomposto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 8,45 (d, 1 H), 8,37 - 8,43 (m, 3H), 8,04 (d, 2 H), 7,98 (d, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 3,22 - 3,28 (m, 3H), 1,75 - 1,84 (m, 4 H); RT (HPLC) 6,337 min.
Exemplo 69(a) 3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato demetila
<formula>formula see original document page 123</formula>
Uma suspensão de éster monometílico do ácido isoftálico (5,0g, 28 mmol) e CDI (4,5 g, 28 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 0o C por30 minutos. Piridino-2,3-diamina (2,52 g, 23 mmol) foi adicionado e amistura de reação foi aquecida até +200° C por 10 minutos. Agua foiadicionada e o produto foi precipitado na temperatura ambiente, foi filtrada,lavada com água e secada para produzir 4,1 g (76 % de rendimento) docomposto do título.
MS (APPI) m/z 254 (M+l).
Exemplo 69(b) 3-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila<formula>formula see original document page 124</formula>
3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila (3,0 g,11,9 mmol, obtido a partir do Exemplo 69(a)) e m-CPBA (70 %, 7,9 g, 35,6mmol) em HOAc foi agitado na temperatura ambiente por 18 horas. Osolvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi cristalizado a partir de EtOH.
O sólido foi misturado com POCI3 e aquecido em um reator de microondas a+100° C por 10 minutos. Após resfriar até a temperatura ambiente, a misturafoi vertida em uma mistura de gelo/água e o precipitado que se formou foicoletado, lavado com água e secado, produzindo o composto do título em 3,1g (91 %) de rendimento.
Exemplo 69(c) Ácido 3-{7-[4-(aminocarbonil)fenil]-3H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il} benzóico
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma mistura de 3-{7-[4-(aminocarbonil)fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-il}benzoato de metila (0,300 g, 0,806 mmol, obtido a partirdo Exemplo 69(b)) e hidróxido de lítio (0,150 g, 6,25 mmol) em THF/água(9:1) foi aquecida em um reator de microondas a +60° C por 2 horas. Apósresfriar até a temperatura ambiente a mistura foi tornada neutra usando HCl2M (aq.). O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir ocomposto do título em 0,164 g (57 %) de rendimento.
MS (APPI) m/z 288 (M+l).
MS (APPI) m/z 359 - 360 (M+l).
Exemplo 70
Cloridreto de 4-{2-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo [4,5 -b]piridin-7-il} benzamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando ácido 3-{7-[4-(aminocarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzóico (obtido a partir do Exemplo 69(c)) (0,080 g, 0,220 mmol),TSTU (0,105 g, 0,276 mmol), trietilamina (0,097 g, 0,963 mmol) e morfolina(0,024 g, 0,267 mmol), produzindo 0,009 g (9 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 8,45 (d, 1 H), 8,35 - 8,42 (m, 3H), 8,30 - 8,33 (m, 1 H), 7,54 - 7,74 (m, 5 H), 3,55 - 3,76 (m, 6 H); RT(HPLC) 7,162 min.
Exemplo 71Cloridreto de N-(2-metoxietil)-3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando o ácido 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico (obtido a partir do Exemplo 68(b)) (0,100 g, 0,289 mmol), TSTU(0,105 g, 0,348 mmol), trietilamina (0,088 g, 0,87 mmol) e 2-metoxipropilamina (0,031 g, 0,348 mmol), produzindo 0,015 g (12 %) docomposto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 8,78 (s, 1 H), 8,66 - 8,73 (m, 1H), 8,39 - 8,49 (m, 2 H), 8,28 (d, 2 H), 8,01 (d, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,59 (d, 1H), 7,18 (d, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,33 - 3,62 (m, 67 H), 3,30 (s, 3 H); MS(APPI) m/z 403 (M+l).
Exemplo 72
Cloridreto de 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)benzamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando o ácido 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico (0,100 g, 0,289 mmol, obtido a partir do Exemplo 68(b)), TSTU(0,105 g, 0,348 mmol), trietilamina (0,088 g, 0,87 mmol) e N-(2-aminoetil)pirrolidina (0,040 g, 0,348 mmol), produzindo 0,016 g (11 %) docomposto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 10,40 (s, 1 H), 8,96 - 9,06 (m, 1H), 8,83 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,26 - 8,33 (m, 3 H), 8,04 (d, 1 H), 7,64 (t, 1H), 7,48 (d, 1 H), 7,10 (d, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,53 - 3,69 (m, 2 H), 2,92 - 3,07(m, 2 H), 1,90 - 1,99 (m, 2 H), 1,76 - 1,89 (m, 2 H).
MS (APPI) m/z 442 (M+l)
Exemplo 73
Cloridreto de N-(2-Cianoetil)-3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il]benzamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando ácido 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico (0,100 g, 0,289 mmol, obtido a partir do Exemplo 68(b)), TSTU(0,105 g, 0,348 mmol), trietilamina (0,088 g, 0,87 mmol) e 3-aminopropionitrila (0,024 g, 0,348 mmol), produzindo 0,049 g (39 %) docomposto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 9,05 (t, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,39 -8,53 (m, 2 H), 8,25 - 8,35 (m, 2 H), 8,02 (d, 1 H), 7,72 (t, 1 H), 7,58 (d, 1 H),7,18 (d, 2 H), 3,84 - 3,91 (m, 3 H), 3,50 - 3,62 (m, 2 H), 2,83 (t, 2 H); MS(APPI) m/z 398 (M+l).
Exemplo 74
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-[3-(morfolin-4-il-carbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 127</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando o ácido 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico (0,100 g, 0,289 mmol, obtido a partir do Exemplo 68(b)), TSTU(0,105 g, 0,348 mmol), trietilamina (0,088 g, 0,87 mmol) e morfolina(0,030 g,0,348 mmol), produzindo 0,014 g (11 %) do composto do título.
MS (APPI) m/z 415 (M+l)); RT (HPLC) 8,348 min.
Exemplo 75
Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{3-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
<formula>formula see original document page 127</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando o ácido 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico (0,100 g, 0,289 mmol, obtido a partir do Exemplo 68(b)), TSTU(0,105 g, 0,348 mmol), trietilamina (0,088 g, 0,87 mmol) e 1-metilpiperazina(0,035 g, 0,348 mmol), produzindo 0,012 g (8 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 11,23 (s, 1 H), 8,40 - 8,49 (m, 3H), 8,27 (d, J = 7,78 Hz, 2 H), 7,69 - 7,75 (m, 1 H), 7,65 - 7,68 (m, 1 H), 7,61(d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,00 - 3,66 (m,58H), 2,79 (d, J = 2,26 Hz, 3 H),
MS (APPI) m/z 428 (M+l).
Exemplo 76
Cloridreto de 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il] -N-piridin-3 -ilbenzamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando o ácido 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico (0,100 g, 0,289 mmol, obtido a partir do Exemplo 68(b)), TSTU(0,105 g, 0,348 mmol), trietilamina (0,088 g, 0,87 mmol) e 3-aminopiridina(0,033 g, 0,348 mmol), produzindo 0,019 g (13 %) do composto do título.
1H RMN (DMSOd6) δ ppm; 11,50 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 9,05(s, 1 H), 8,82 (d, 2 H), 8,66 (d, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,27 (t, 3 H),8,02 (dd, 1 H), 7,83 (t, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,19 (d, 2 H), 3,80 - 3,98 (m, 3 H);MS (APPI) m/z 422 (M+l).
Composições farmacêuticas
De acordo com o aspecto da presente invenção aqui éfornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula I, como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato ou solvato do sal deste, para usar na prevenção e/ou tratamento decondições associadas com glicogênio sintase cinase-3.A composição pode ser em uma forma aceitável paraadministração oral, por exemplo como um tablete, para injeção parenteralcomo uma solução ou suspensão estéreis. Em geral as composições acimapodem ser preparadas em uma maneira convencional usando-se carreadoresou diluentes farmacêuticos. As doses diárias adequadas dos compostos dafórmula I no tratamento de um mamífero, incluindo o homem, sãoaproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal em administraçãoperoral e cerca de 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal em administraçãoparenteral. A dose diária típica dos ingredientes ativos varia dentro de umaampla faixa e dependerá de vários fatores tais como a indicação relevante, avia de administração, a idade, peso e sexo do paciente e podem serdeterminados por um médico.
Um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato ou solvato do sal deste, podem ser usados por si própriosmas usualmente será administrado na forma de uma composição farmacêuticaem que a formula I composto/sal/solvato (ingrediente ativo) está emassociação com um excipiente, diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêuticapode compreender a partir de 0,05 a 99 %p (por cento em peso), por exemploa partir de 0,10 a 50 %p, de ingrediente ativo, todas as porcentagens em pesosendo fundamentado na composição total.
Um excipiente, diluente ou carreador incluem água, polietilenoglicol aquoso, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, umaçúcar (tal como lactose), pectina, dextrina, amido, tragacanto, celulosemicrocristalina, metil celulose, carboximetil celulose sódica ou manteiga decacau.
Uma composição da invenção pode estar na forma de tableteou injetável. O tablete pode adicionalmente compreender um desintegrantee/ou poder ser revestido (por exemplo com um revestimento entérico ourevestido com um agente de revestimento tal como hidroxipropilmetilcelulose).
A invenção ainda fornece um processo para a preparação deuma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar umcomposto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ousolvato do sal deste, como definido anteriormente, com um excipiente,diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
Um exemplo de uma composição farmacêutica da invenção éuma solução injetável contendo um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato do sal deste, como definidoanteriormente, e água estéril, e, se necessário, hidróxido de sódio ou ácidoclorídrico para levar o pH da composição final a cerca de pH 5, eopcionalmente um tensoativo para auxiliar a dissolução.
Uso médico
Surpreendentemente, tem sido constatado que os compostosdefinidos na presente invenção, como uma base livre ou um salfarmaceuticamente aceitável destes, são bem apropriados para inibição deglicogênio sintase cinase-3 (GSK3). De acordo, os compostos da presenteinvenção são esperados serem úteis na prevenção e/ou tratamento decondições associados com atividade de glicogênio sintase cinase-3, isto é oscompostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor de GSK3 emmamíferos, incluindo o homem, em necessidade de tal prevenção e/outratamento.
GSK3 é altamente expressado no sistema nervoso central eperiférico e em outros tecidos. Deste modo, é esperado que os compostos dainvenção são bem apropriados para a prevenção e/ou tratamento de condiçõesassociados com glicogênio sintase cinase-3 no sistema nervoso central eperiférico. Em particular, os compostos da invenção são esperados seremadequados para prevenção e/ou tratamento de condições associados comespecialmente, demência, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, Demênciafrontotemporal tipo Parkinson, Complexo de demência de Parkinson deGuam, Demência de HIV, doenças associadas com patologias deemaranhamento neurofibrilar e demência pugilística.
Outras condições são selecionados a partir do grupo queconsiste de esclerose lateral amiotrófica, degeneração corticobasal, síndromede Down, Doença de Huntington, parquinsonismo pós-encefálico, paralisiasupranuclear progressiva, doença de Pick, doença de Niemann-Pick, acidentevascular cerebral, trauma da cabeça e outras doenças neurodegenerativascrônicas, doença bipolar, distúrbios afetivos, depressão, esquizofrenia,distúrbios cognitivos, perda de cabelos medicação contraceptiva.
Ainda as condições são selecionadas a partir do grupo queconsiste de estados pré-demenência, Deterioração cognitiva branda,Deterioração da memória associada com a idade, Declínio cognitivorelacionado com a idade, demência de deterioração cognitiva, declíniocognitivo brando, declínio cognitivo brando, Esquecimento da vida tardio,Deterioração da memória e deterioração cognitiva, demência vascular,demência com corpos de Lewy, Demência frontotemporal e alopeciaandrogenética e diabete do Tipo I e do Tipo II, neuropatia diabética edistúrbios relacionados com o diabete.
Uma forma de realização da invenção relata a prevenção e/outratamento de demência e mal de Alzheimer.
Outra forma de realização da invenção relata a prevenção e/outratamento de distúrbios relacionados ósseos.
A dose requerida para o tratamento terapêutico ou preventivode uma doença particular será necessariamente variado dependendo dohospedeiro tratado, uma via de administração e a gravidade da doença sendotratadas.
A presente invenção relata também o uso de um composto dafórmula I como definido anteriormente, na fabricação de um medicamentopara uma prevenção e/ou tratamento de condições associados com glicogêniosintase cinase-3.
No contexto da especificação presente, o termo "terapia"também inclui "prevenção" a não ser que existam indicações específicas aocontrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem serconstruídos de acordo.
A invenção também fornecida para um método de tratamentoe/ou prevenção de condições associados com glicogênio sintase cinase-3 quecompreende administrar a um mamífero, incluindo o homem em necessidadede tal tratamento e/ou prevenção de uma quantidade efetiva terapeuticamentede um composto da fórmula I, como definido anteriormente.
Uso não médico
Além disso o seu uso na medicina terapêutica, os compostosda formula I como uma base livre ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes, são também úteis como ferramentas farmacológicasno desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivopara a avaliação dos efeitos de inibidores de atividade relacionada comGSK3 animais de laboratórios tais como gatos, cachorros, coelhos,macacos, e camundongos, como parte da busca de novos agentesterapêuticos.
Farmacologia
Determinação de competição de ATP em ensaio de GSK3p deproximidade da cintilação.
Ensaio de GSK3P de proximidade da cintilação.
Os experimentos de competição foram realizados emduplicata com 10 concentrações diferentes de inibidores em placasmicrotituladoras de fundo claro (Wallac, Finland). Um substrato depeptídeo biotinilado, Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), foi adicionado em umaconcentração final de 1 μΜ em um tampão de ensaio contendo 1 mU deGSK3p recombinante humano (Dundee University, UK), 12 mM de ácidomorfolinapropanossulfônico (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM EDTA, 0,01 % β-mercaptoretanol, 0,004 % Brij 35 (um detergente natural), 0,5 % de glicerol e0,5 μg BSA/25 μΐ. A reação foi iniciada pela adição de 0,04 μΟΐ [γ-33Ρ]ΑΤΡ(Amersham, UK) e ATP não rotulado em uma concentração final de 1 μΜ evolume de ensaio de 25 μΐ. Após incubação por 20 minutos em temperaturaambiente, cada reação foi terminada pela adição de 25 μΐ de solução deinterrupção contendo 5 mM EDTA, 50 μΜ ATP, 0,1 % Triton X-100 e 0,25mg de gotas de Ensaio de proximidade de cintilação (SPA) revestidaspor estreptavidina (Amersham, UK). Após 6 horas a radioatividadefoi determinada em um contador de cintilação líquida (1450 MicroBetaTrilux, Wallac). As curvas inibidoras foram analisadas pela regressão nãolinear usando-se GraphPad Prism, EUA. O valor Km de ATP para GSK3P,usado para calcular os constantes inibidores (Ki) de vários compostos, foi 20 μΜ.
As seguintes abreviações foram usadas:
MOPS ácido morfolinopropanossulfônico EDTA ácido etilenodiaminatetraacético BSA Albumina de soro bovino ATP Trifosfato de adenosina SPA Ensaio de proximidade Cintilação GSK3 Glicogênio sintase cinase 3
Resultados Os valores Ki para os compostos da presente invenção são nafaixa de cerca de 0,001 a cerca de 10,000 nM. Outros valores para Ki são nafaixa de cerca de 0,001 a cerca de 1000 nM. Outros valores para Ki são nafaixa de cerca de 0,001 nM a cerca de 300 nM.Tabela 1. Os resultados dos espécimens do ensaio.
<table>table see original document page 134</column></row><table>

Claims (45)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I<formula>formula see original document page 135</formula>em queX é<formula>formula see original document page 135</formula>ou Y;R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, CO2H, NO2,alquila C1-3, haloalquila C1.,, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc,CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, alquila C1-3, haloalquila C1-3, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3 e haloalquila C1-3;A é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com um oumais CN, CO2H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, halo,C(O)Ra, ORk, C(O)NRbRcou S(O)nRm, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6 são opcionalmentesubstituídos por pelo menos um CN, OR ou NRdRc;Y é selecionado de Z, alquila C 1.6, CH2ORa, e CH2Z;Z é heteroarila opcionalmente substituído com um ou maisCN, alquila C1-6, haloalquila C1-6, halo, C(O)Ra, ORk, C(O)NRbRc ouS(O)nRm, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6 são opcionalmentesubstituídos por pelo menos um CN, ORa ou NRbRc;Ra é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e haloalquila C1-,em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C 1.3 são opcionalmente substituídoscom um ou mais alcóxi C1-3;Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,heteroarila, alquila C1-6 e haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 ouhaloalquila C1-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais CN, ORa ouNRdRe; ouRb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, ORa, NRdRe, alquila C1-3 ouhaloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modoopcional adicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6são opcionalmente substituídos com um ou mais ORa; ouRd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, o dito alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3, opcionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-Ri é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, o dito alquila C1-3 ouhaloalquila C1-3 opcionalmente substituídos com um ou mais ORa;Rj é arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila Cn3, ORa5 halo ou CN;Rk é alquila Ci_6 ou haloalquila Cw, em que o dito alquila Ci.6ou haloalquila Cw são opcionalmente substituídos com pelo menos um CN,ORa, NRbRc, C(O)NRbRc ou NRbC(O)Rc;Rm é alquila C^3, opcionalmente substituído com pelo menosum halo, CN, ORa, NRbRc ou C(O)NRbRc;η é de O a 2;como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I:<formula>formula see original document page 137</formula>em queR1 é hidrogênio, halogênio, CN, NO2, alquila C1-3, haloalquilaC1-3, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri ou C(O)Rj;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, alquila C1-3 haloalquila C1-3 ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3 e haloalquila C1-3A é fenila ou piridila, opcionalmente substituído com um oumais CN, alquila Cw, haloalquila Cw halo, ORk, C(O)NRbRc ou S(O)nRm, odito alquila Cw ou haloalquila Cw6 opcionalmente substituído por pelo menosum ORa ou NRbRc;Ra é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, o dito alquilaC1-3 ou haloalquila Cu3 opcionalmente substituídos com um ou mais alcóxiC1-3;Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6opcionalmente substituído com um ou mais ORa ou NRdRe ouRb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 de modo opcional adicionalmentesubstituído com um ou mais alcóxi C1-3;Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6opcionalmente substituído com um ou mais ORa; ouRd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 de modo opcional adicionalmentesubstituído com um ou mais alcóxi C1-3;Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, o dito alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3 opcionalmente substituídos com um ou mais alcóxiC1-3;R1 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, o dito alquila C1-3 ouhaloalquila C1-3 opcionalmente substituídos com um ou mais ORa;Rj é arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa, halo ou CN;Rk é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, opcionalmente substituídocom pelo menos um CN, ORa, NRbRc, ou C(O)NRbRc;Rm é alquila C1-3, opcionalmente substituído com pelo menosum halo, CN, ORa, NRbRc ou C(O)NRbRc;η é de O a 2;como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, halogênio, CN, NO2, alquilaCj.3, haloalquila Cu3, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh,SO2Ri ou C(O)Rj;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, alquila Ci.3, haloalquila Cm, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C 1.3 e haloalquila C 1.3;A é fenila ou piridila, opcionalmente substituídos com um oumais CN, alquila C^6, haloalquila Ci_6, halo, ORk, C(O)NRbRc ou S(O)nRm,em que o dito alquila C 1.6 ou haloalquila C 1.6 são opcionalmente substituídospor pelo menos um ORa ou NRbRc;Ra é hidrogênio, alquila C 1.3 ou haloalquila C 1.3, o dito alquilaC1-3 ou haloalquila C1.3 opcionalmente substituídos com um ou mais alcóxiC1-3;Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci_6 e haloalquila Cu6, em que o dito alquila Ci.6 ou haloalquila Ci_6são opcionalmente substituídos com um ou mais ORa ou NRdRe ouRb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1.3 ou haloalquilaC1.3, em que o dito alquila C1.3 ou haloalquila C1.3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi Ci_3;Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 ou haloalquila CN6, em que o dito alquila CN6 ou haloalquila CN6são opcionalmente substituídos com um ou mais ORa; ouRd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, o dito alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3 opcionalmente substituídos com um ou mais alcóxiC1-3;R1 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-3ou haloalquila C1-3 são opcionalmente substituídos com um ou mais ORa;Ri é arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa, halo ou CN;Rk é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, opcionalmente substituídocom pelo menos um CN, ORa, NRbRc ou C(O)NRbRc;Rm é alquila C1-3, opcionalmente substituído com pelo menosum halo, CN, ORa, NRbRc ou C(O)NRbRc;η é de 0 a 2;como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, SO2NRbRc, C(O)NRbRc5CH2NRbRc, CH2ORh5 ou SO2Ri;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, alquila Cn3, haloalquila CN3, ORa5 C(O)NRbRc, CH2NRbRc,CH2ORh e SO2Ri;R3 e R5 são hidrogênio;A é fenila ou piridila, opcionalmente substituídos com um oumais CN, alquila Cj.6, halo, ORk ou C(O)NRbRc, o dito alquila Ci.6opcionalmente substituído por pelo menos um ORa ou NRbRc;Ra é alquila C1.3 ou haloalquila C1.3, o dito alquila C1.3 ouhaloalquila C1.3 opcionalmente substituídos com um ou mais alcóxi C1.3;Rb e R0 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci_6 ou haloalquila C].6, em que o dito alquila Ci_6 ou haloalquila C1.6são opcionalmente substituídos com um ou mais ORa ou NRaRe ouRb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1.3 ou haloalquilaC1.3, em que o dito alquila C1.3 ou haloalquila C1.3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C 1.3;Rd e Re formam, junto com o átomo a que estes estão ligados,um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1.3 ou haloalquilaCi_3, em que o dito alquila Ci_3 ou haloalquila Ci_3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1.3;R é hidrogênio, alquila C 1.3 ou haloalquila C 1.3;R1 é alquila C 1.3 ou haloalquila C 1.3;Rk é alquila C ou haloalquila Ci_6, opcionalmente substituídocom pelo menos um CN, ORa, NRbRc, ou C(O)NRbRc;como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que R1 é SO2NRbRc, C(O)NRbRc ou CH2NRbRc;R2, R3, R4 e R5 são hidrogênio;A é fenila ou piridila, opcionalmente substituídos com um oumais CN, alquila C1-6, halo, ORk ou C(O)NRbRc, em que o dito alquila C1-6 éopcionalmente substituído por pelo menos um NRdRc;Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio oualquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 é opcionalmente substituído com umou mais NRdRe ouRb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3;Rd e Re formam, junto com o átomo a que estes estão ligados,um anel heterocíclico de 6 membros que contém um ou mais heteroátomosselecionados de ?, O ou S;Rk é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6;como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de queR1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CN, CO2H, NO2,ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;R2eR4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri eC(O)Rj;R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquilaC1-3 e haloalquila C1-3;A é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com um oumais CN, CO2H, alquila CU6, haloalquila CU6, halo,C(O)Ra, ORk, C(O)NRbRcou S(O)nRm, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6são opcionalmentesubstituídos por pelo menos um CN, ORa ou NRbRc;Y é selecionado de Z, alquila C1-6, CH2ORd, e CH2Z;Z é heteroarila opcionalmente substituído com um ou maisCN, alquila C1-6 haloalquila C1-6, halo, C(O)NRbRc ou S(O)nRm5 em que o ditoalquila C1-6 ou haloalquila C1-6 são opcionalmente substituídos por pelo menosum CN5 ORa ou NRbRc;Ra é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e haloalquila C1-3,em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 são opcionalmente substituídoscom um ou mais alcóxi C1-3;Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,heteroarila, alquila C1-6 e haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 ouhaloalquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais CN, ORa ouNRdRe; ouRb e R0 podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, ORa, NRdRe, alquila C1-3, emque o dito alquila C1-3 é de modo opcional adicionalmente substituído com umou mais alcóxi C1-3;Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6são opcionalmente substituídos com um ou mais ORa; ouRd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, o dito alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3, opcionalmente substituído com um ou mais alcóxiCi.3;R1 é alquila C 1.3 ou haloalquila C 1.3, o dito alquila C 1.3 ouhaloalquila C 1.3 opcionalmente substituídos com um ou mais ORa;Rj é arila ou heteroarila, em que o dito arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1.3, ORa5 halo ou CN;Rk é alquila C1.6 ou haloalquila Ci_6, em que o dito alquila Ci_6ou haloalquila C\.e são opcionalmente substituídos com pelo menos um CN,ORaOuNRbC(O)Rc;Rm é alquila C 1.3, opcionalmente substituído com pelo menosum halo, CN, ORa, NRbRc ou C(O)NRbRc;η é de 0 a 2;como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de queR1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, CO2H, NO2, ORa,SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, e SO2Ri;R2eR4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, e SO2Ri;R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C 1.3 e haloalquila C 1.3;A é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com um oumais CN, CO2H, alquila Ci_6, haloalquila Ci.6, halo,C(O)Ra, ORk, ouC(O)NRbRc, em que o dito alquila Ci_6 ou haloalquila Ci_6 são opcionalmentesubstituídos por pelo menos um CN, ORa ou NRbRc;Y é selecionado de Z, alquila Ci.6, CH2ORd, e CH2Z;Z é heteroarila opcionalmente substituído com um ou maisCN, alquila C1^ haloalquila Cu6, halo, C(O)NRbRc ou S(O)nRm, em que o ditoalquila C1.6 ou haloalquila Ci_6 são opcionalmente substituídos por pelo menosum CN, ORa ou NRbRc;Ra é selecionado de hidrogênio, alquila C 1.3 e haloalquila C 1.3,em que o dito alquila C 1.3 ou haloalquila C 1.3 são opcionalmente substituídoscom um ou mais alcóxi C1.3;Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,heteroarila, alquila Ci_6 e haloalquila Ci.6, em que o dito alquila Ci.6 ouhaloalquila Ci_6 são opcionalmente substituídos com um ou mais CN5 ORa ouNRdRe; ouRd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, ORa, NRdRe, alquila Cu3 emque o dito alquila C1.3 é de modo opcional adicionalmente substituído com umou mais alcóxi C1.3;Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 ou haloalquila C 1.6, o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6opcionalmente substituído com um ou mais ORa; ouRd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, em que o dito alquila C1.3 ou haloalquila C1-3 é de modo opcionaladicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;R é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C 1.3, o dito alquilaC1-3 ou haloalquila C1.3, opcionalmente substituído com um ou mais alcóxiC1-3;R1 é alquila C1.3 ou haloalquila C1-3, o dito alquila C1.3 ouhaloalquila C1.3 opcionalmente substituídos com um ou mais ORa;Rk é alquila C 1.6 ou haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1.6ou haloalquila Ci_6 são opcionalmente substituídos com pelo menos um CN5ORaOuNRbC(O)Rc;Rm é alquila C 1.3, opcionalmente substituído com pelo menosum halo, CN5 ORa5 NRbRc ou C(O)NRbRctcomo uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de queR1 é selecionado de hidrogênio, CO2H, SO2NRbRc,C(O)NRbRc, CH2NRbRc, e SO2Ri;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,C(O)NRbRc, CH2NRbRc, e SO2Ri;R e R são hidrogênio;A é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com um oumais CN, CO2H, alquila Ci_6, halo, C(O)Ra, ORk, C(O)NRbRc ou S(O)nRm, emque o dito alquila C 1.6 é opcionalmente substituído por pelo menos um CN,ORaouNRbRc;Y é selecionado de Z, alquila C 1.6, CH2ORd, e CH2Z;Z é heteroarila opcionalmente substituído com um ou maisCN, alquila Ci.6 ou C(O)NRbRc;Ra é selecionado de hidrogênio e alquila C 1.3, em que o ditoalquila C1.3 é opcionalmente substituído com um ou mais alcóxi Ci.3;Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,heteroarila e alquila Ci.6, em que o dito alquila Ci.6 é opcionalmentesubstituído com um ou mais CN, ORa ou NRdRe; ouRb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, ORa, NRdRe, alquila C1^, emque o dito alquila C1-3 é de modo opcional adicionalmente substituído com umou mais alcóxi C1-3;Rd e Re são, alquila C1-6; ouRd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O;R1 é alquila C1-3;Rk é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, em que o dito alquila C1-6ou haloalquila C1-6 são opcionalmente substituídos com pelo menos um CN,ORaOuNRbC(O)Rc;como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 6 a 8, caracterizado pelo fato de que A é fenila ou piridila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que R e R é hidrogênio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que A é heteroarila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que A é piridila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que A é arila, opcionalmente substituído com um ou mais CN,CO2H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, halo,C(O)Ra, ORk, C(O)NRbRc ouS(O)nRm, em que o dito alquila C1-6 ou haloalquila C1-6 são opcionalmentesubstituídos por pelo menos um CN, ORa ouNRdRc:
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o dito arila é fenila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13 oureivindicação 14, caracterizado pelo fato de que A é substituído com um oumais CN, CO2H3 alquila C1^, halo,C(O)Ra5 ORk ou C(O)NRbRc, em que o ditoalquila Ci.6 é opcionalmente substituído por pelo menos um CN, ORa ouNRbRc;
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que A é substituído com ORk, alquila Ci_6, halo ou C(O)NRbRc.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que A é substituído com ORk e Rk é alquila C1^.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que Rk é metila.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 15 a 18, caracterizado pelo fato de queR e R são hidrogênio;R4 é C(O)NRbRc;Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,heteroarila e alquila Cj.6, em que o dito alquila Ci.6 é opcionalmentesubstituído com um ou mais CN5 ORa ou NRdRe; ouRb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, ORa, NRdRe, alquila CU3, emque o dito alquila C 1.3 é de modo opcional adicionalmente substituído com umou mais alcóxi C 1.3;Ra é alquila C1.3, em que o dito alquila C1.3 é opcionalmentesubstituído com um ou mais alcóxi C 1.3; eRd e Re podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 5 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de N.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 15 a 18 caracterizado pelo fato de que,R1 e R4 são hidrogênio;R2 é SO2Ri; eR1 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que R1 é metila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de queR2 e R4 são hidrogênio;A é substituído com um ou mais halo, ORk OU C(O)NRbRc eem que Rk é C1-6 alquila; eRb e Rc juntos com o átomo a que estes estão ligados, formamum anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1.3 ou haloalquilaC1.3, o dito alquila C1.3 ou haloalquila C 1.3 de modo opcional adicionalmentesubstituído com um ou mais alcóxi C1.3.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que A é substituído com ORk ou C(O)NRbRc.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que Rk é alquila Ci.6.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que Rk é metila.
26. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de queRb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e haloalquila C1-6, em que o dito alquila s ou haloalquila C1-6são opcionalmente substituídos com um ou mais CN, ORa ou NRdRe; ouRb e Rc podem, juntos com o átomo a que estes estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, ORa, NRdRe, alquila C1-3 ouhaloalquila C1-3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquila C1-3 é de modoopcional adicionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que Rb e Rc juntos com o átomo a que estes estão ligados, formarum anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo ou alquila C1-3, em que o ditoalquila C1-3 é de modo opcional adicionalmente substituído com um oü maisalcóxi C1-3.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-22 a 27, caracterizado pelo fato de que, R1 é selecionado de halogênio, CO2H,C(O)NRbRc e CH2NRbRc.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de queR1 é C(O)NRbRc ou CH2NRbRc; eRb e Rc juntos com o átomo a que estes estão ligados, formamum anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros que contém um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo ou alquila C1-3, em que o ditoalquila C1-3 é de modo opcional adicionalmente substituído com um ou maisalcóxi C1-3.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado de:Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 7-(3-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil] fenil} -3H-imidazo [4,5-b]piridina;Cloridreto de 7-(3-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 7-(4-clorofenil)-2-{ 4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;Cloridreto de 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida;Cloridreto de 2- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -7- [4-(trifluorometóxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-7-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 7-(2,4-dimetoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 4-(2-{ 4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzonitrila;Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)-fenil] -3H-imidazo [4,5 -b]piridina;Cloridreto de 2-{4-[4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-7-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-lH-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de N-(2-Cianoetil)-3-{2-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridino-7-il} benzamida;Cloridreto de 7-{3-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]fenil}-2-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;Cloridreto de 3-[3-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)propan-l-ol;Cloridreto de 7-[3-(3-metoxipropóxi)fenil]-2-{4-[(4-metil-piperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de N-{3-[3-(2-{ 4-[4-metilpiperazin-1-il)-carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]propil}-acetamida;-4-[3-(2- {4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]butanenitrila;-3 - [3 -(2- {4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]propan-1 -ol;-3 - [3 -(2- {4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]acetonitrila;-7-(4-metoxifenil)-2-{ 5-[(4-metilpiperzin-1-il)carbonil]-piridino-2-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;-2- { 4- [(3,3 -difluoropirrolidin-1 -il)carbonil] fenil} -7-(4-metoxifenil)3H-imidazo[4,5-b]piridina;-7-(4-metoxifenil)-2-(4- {[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-carbonil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;-2-{4-[(4-Etilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-7-(4-metóxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;-4- [7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il] -N-(2-piperidin-1 -iletil)benzamida;-7-(4-metoxifenil)-2- {4- [(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)-carbonil] fenil} -3H-imidazo[4,5 -b]piridina;-1 - { 4- [7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il] -benzoil} -N,N-dimetilpirrolidin-3 -amina;-2-(4- {[4-(2-metoxietil)piperazin-1 -il]carbonil} fenil)-7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;-2- (4-[(4-isopropilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;-2-(4- {[(3 S)-3-fluoropirrolidin-1 -il]carbonil} fenil)-7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de l-{4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il] -benzoil} pirrolidin-3 -ol;Cloridreto de 7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-{4-[(4-metil-piperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 7-(4-isopropoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 7-(4-Etoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 7-(4-metóxi-2-metilfenil)-2-{4-[(4-metil-piperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{2-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]piridin-4-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;7-(4-metoxifenil)-2- { 5-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-piridin-3 -il} -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;Cloridreto de 7-(2-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il-carbonil)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;Cloridreto de N-(3-metoxipropil)-4-(7-piridin-4-il-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-il)benzamida cloridreto;Cloridreto de 2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-7-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-7-piridin-4-il-3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;Cloridreto de 4-(2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzamida;Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 7-(4-Etoxifenil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil] fenil} -3H-imidazo [4,5-b]piridina;Cloridreto de (4-{2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo [4,5 -b]piridin-7-il} fenil)metanol;Cloridreto de N-metil-4-{2-[4-(morfoHn-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo [4,5-b]piridin-7-il} benzamida;Cloridreto de 2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-7-[4-(pirrolidin--l-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 4-{2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}benzamida;Cloridreto de (4-{2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}fenil)acetonitrila;Cloridreto do ácido 4-{2-[4-(MorfoHn-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo [4,5 -b]piridin-7-il} benzóico;Ácido 4,4'-(3H-Imidazo[4,5-b]piridino-2,7-diil)dibenzóico;Cloridreto de 7-[4-(Azetidin-l-ilcarbonil)fenil]-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de l-(4-{2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo [4,5 -b]piridin-7-il} fenil)etanona;Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-[3-(morfolin-4-ilmetil)-fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-{3-[(4-metilpiperazin-l-il)metil] fenil} -3H-imidazo[4,5 -b]piridina;-7-(4-metoxifenil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;-7-(4-metoxifenil)-2- [3 -(metilsulfonil)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;-7-(4-metoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;-7-(4-metoxifenil)-2-(lH-pirrol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina;-7-(4-metoxifenil)-2-piridazin-4-il-3H-imidazo [4,5 -b] -piridina;- [7-(4-metoxifenil)-3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il]piridino-2-carbonitrila;- 7-(4-metoxifenil)-2-(6-metilpiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina;- 7-(4-metoxifenil)-2-(l-metilciclopropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;- 2-(2-Furilmetil)-7-(4-metoxifenil)-3 H-imidazo [4,5 -b] -piridina;- 2-(Butoximetil)-7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina;- 2-(Metoximetil)-7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina;Cloridreto de 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-- 2-il] -N-(3 -metoxipropil)benzamida;Cloridreto de 3-{7-[4-(Aminocarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il} -N-(3 -metoxipropil)benzamida;Cloridreto de 4-{2-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo [4,5 -b]piridin-7-il} benzamida;Cloridreto de N-(2-metoxietil)-3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzamida;Cloridreto de 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-- 2-il]-N-(2-pirrolidin-l-iletil)benzamida;Cloridreto de N-(2-Cianoetil)-3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzamida;Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2-[3-(morfolin-4-il-carbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;Cloridreto de 7-(4-metoxifenil)-2- { 3 - [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina; eCloridreto de 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-- 2-il] -N-piridin-3 -ilbenzamida;como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
31. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 30em associação com excipientes, carreadores ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 30, caracterizado pelo fato de que é para o uso na terapia.
33. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 30, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para a prevenção e/ou tratamento de demência, Mal deAlzheimer, Mal de Parkinson, Demência frontotemporal do tipo Parkinson,Complexo de demência de Parkinson de Guam, Demência por HIV, doençascom patologias de emaranhamento neurofibrilar associadas e demênciapugilística.
34. Uso de um composto como definido na reivindicação 33,caracterizado pelo fato de que a doença é Mal de Alzheimer.
35. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 30, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para a prevenção e/ou tratamento de esclerose lateralamiotrófica, degeneração corticobasal, síndrome de Down, Doença deHuntington, parquinsonismo pós-encefálico, paralisia supranuclearprogressiva, Doença de Pick, Doença de Niemann-Pick, acidente vascularcerebral, trauma na cabeça e outras doenças neurodegenerativas crônicas,Doença Bipolar, distúrbios emocionais, depressão, esquizofrenia, distúrbioscognitivos, perda de cabelo e medicação contraceptiva.
36. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para a prevenção e/ou tratamento de estados pré-dementes,deterioração cognitiva branda, perda de memória associada à idade, Declíniocognitivo relacionado a idade, Deterioração cognitiva sem nenhumademência, declínio cognitivo brando, declínio neurocognitivo brando,esquecimento na idade avançada, perda de memória e deterioração cognitiva,demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência Frontotemporale alopecia androgenética e diabete Tipo I e Tipo II, neuropatia diabética edistúrbios relacionados com a diabete.
37. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 30, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios relacionadoscom os ossos.
38. Método para prevenir e/ou tratar uma doença sendodemência, Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, Demência frontotemporal dotipo Parkinson, Complexo de demência de Parkinson de Guam, Demência porHIV5 doenças com patologias de emaranhamento neurofibrilar associadas edemência pugilística, caracterizado pelo fato de que compreende administrar aum mamífero, incluindo um ser humano em necessidade de tal prevenção e/outratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 30.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizadopelo fato de que a doença é Mal de Alzheimer.
40. Método para prevenir e/ou tratar uma doença sendoesclerose lateral amiotrófica, degeneração corticobasal, síndrome de Down,Doença de Huntington, parquinsonismo pós-encefálico, paralisia supranuclearprogressiva, Doença de Pick, Doença de Niemann-Pick, acidente vascularcerebral, trauma na cabeça e outras doenças neurodegenerativas crônicas,Doença Bipolar, distúrbios emocionais, depressão, esquizofrenia, distúrbioscognitivos, perda de cabelo e medicação contraceptiva, caracterizado pelofato de que compreende administrar a um mamífero, incluindo um serhumano em necessidade de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 30.
41. Método para prevenir e/ou tratar uma doença sendoestados pré-dementes, Deterioração cognitiva branda, perda de memóriaassociada com a idade, Declínio cognitivo relacionado com a idade,deterioração cognitiva sem nenhuma demência, declínio cognitivo brando,declínio neurocognitivo brando, esquecimento na idade avançada, perda dememória e deterioração cognitiva, demência vascular, demência com corposde Lewy, demência frontotemporal e alopecia androgenética e diabete Tipo Ie Tipo II, neuropatia diabética e distúrbios relacionados com a diabete,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero,incluindo um ser humano em necessidade de tal prevenção e/ou tratamento,uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 30.
42. Método para prevenir e/ou tratar uma doença sendodistúrbios relacionados com os ossos, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar a um mamífero, incluindo um ser humano emnecessidade de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 30.
43. Processo para preparar um composto da fórmula I,caracterizado pelo fato de que R15 R2, R3, R4, R5, Rb, Rc e A são, a menos quede outro modo especificado, como definidos na reivindicação 1, quecompreende:(i) Condensação de uma diamina VII e um ácido carboxílicodo tipo IX para fornecer um produto do tipo I;<formula>formula see original document page 158</formula>(ii) Ligação cruzada de um composto da fórmula XI (Q=Cl) ouXVI (Q=I) com espécies de arila adequadas III para fornecer um composto dafórmula I;<formula>formula see original document page 159</formula>(iii) Transformação de um éster XVII em um composto do tipoIa (I, em que A é C(O)NRbRc e R é alquila) através de (a) primeiro,aquecimento puro com uma amina XIII a uma temperatura na faixa de +180°C a +220° C, e (b) segundo, após resfriar, adicionar um catalisador adequadoe continuar a reação a uma temperatura na faixa de O0 C a +20° C;<formula>formula see original document page 159</formula>(iv) Formação de um amida do tipo Ia realizado reagindo-seum ácido carboxílico do tipo XVIII com um amina do tipo XIII;<formula>formula see original document page 159</formula>(v) Transformação de um composto do tipo Ia em umcomposto do tipo Ib (I, em que A é C(O)NRbRc) através da redução.<formula>formula see original document page 160</formula>(Ia) (Ib)
44. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:2-(Benzilóxi)-4-(4-metoxifenil)-3-nitropiridina;4-(4-metoxifenil)-3-nitropiridin-2-amina;4-(4-metoxifenil)piridino-2,3-diamina;2-(Benzilóxi)-4-(3-metoxifenil)-3-nitropiridina;4-(3 -metoxifenil)piridino-2,3 -diamina;4- [7-(4-metoxifenil)-3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il] -benzoatode metila;4- [7-(3 -metoxifenil)-3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il] -benzoatode metila;7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;7-cloro-2-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;7-(4-metoxifenil)-2-[4-(piperidin-1 -ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida;4-[7-(4-cianofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzoato demetila;7-(4-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;4-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-nitropiridin-2-amina;4-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridino-2,3-diamina;4-[3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]piridino-2,3-diamina;-4-{7-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-lH-imidazo[4,5-b]piridino--2-il}benzoato de metila;Ácido {7- [3 -(Morfolin-4-ilmetil)fenil] -1 H-imidazo [4,5-b]piridino-2-il} benzóico;-4-(7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila;-4-(7-iodo-3 - {[2-(trimetilsilil)etóxi] metil} -3 H-imidazo [4,5 -b]piridino-2-il)benzoato de metila;-4-(7-(3 - {[(2-cianoetil)amino] carbonil} fenil)-3 - {[2-(trimetil-silil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila;Ácido 4-(7-(3 - {[(2-Cianoetil)amino] carbonil} fenil)-3 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico;N-(2-Cianoetil)-3-(2-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-3- {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)benzamina;-4-(7-[3-(benzilóxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metila;-4-(7-[3-(benzilóxi)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metila;Ácido 4-(7- [3 -(Benzilóxi)fenil] -3 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]-metil}-3H-imdazo[4,5-b]piridino-2-il)benzóico;-7-[3-(Benzilóxi)fenil]-2-{4-[(metilpiperazin-l-il)carbonil]-fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}3H-imidazo[4,5-b]piridina;-3-(2- {4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3- {[2-(tri-metilsilil)etóxi] metil} -3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-7-il)fenol;7- { 3 - [2-(2-metoxietóxi)etóxi] fenil} -2- { 4- [(4-metil-piperazin-l-il)carbonil]fenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;-4-(7-[3 -(3 -hidroxipropil)fenil] -3 - {[2-(trimetilsilil)etóxi] -metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzoato de metila;Ácido 4-(7-[3-(3-Hidroxipropil)fenil]-3- {[2-(trimetilsilil)-etóxi]-metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il)benzóico;- 3 - [3 -(2- { 4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 - {[2-(tri-metilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]propan^N-{3-[3-(2-{ 4-[4-metilpiperazin-l-il)carbonil] fenil}-3 H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]propil}acetamida;- 4- [3 -(2- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 - {[2-(tri-metilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]-butanonitrila;- 3 - [3 -(2- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil} -3 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]propan-l-ol;- 3 - [3 -(2- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] fenil}-3- {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-il)fenóxi]-acetonitri- 6-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il]nicotinatode metila;Ácido 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico;- 4-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]piridino-2-carboxilato de metila;ácido 5-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]nicotínico;Ácido 4-(7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico;- 7-Iodo-2-[4-(3-metóxipropil-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina;- 7-cloro-2- {4- [(4-metilpiperazin-1 -il)metil] fenil} -3 H-imidazo[4,5-b]piridina;- 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;- 4- { 2- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 H-imidazo [4,5-b]piridin-7-il}benzoato de metila;- 3 - [7-(4-metoxifenil)-3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il] -benzoatode metila;Acido 3-[7-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]benzóico;-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila;[4- [2- [3 -(3 -metoxipropóxi)fenil] -7-(2-trimetilsililetóxi-metil)--5,7,9-triazabiciclo[4,3,0]nona-l,3,5,8-tetraen-8-il]fenil]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona;N-[3-[3-[8-[4-(4-metilpiperazin-l-il)carbonilfenil]-7-(2-tri-metilsililetoximetil)-5,7,9-triazabiciclo[4,3,0]nona-l,3,5,8-tetraen-2--il]fenóxi]propil]acetamida;-7-cloro-2- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 H-imidazo [4,5--b]piridina;-3-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila; eAcido 3 - {7- [4-(Aminocarbonil)fenil] -3H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il} benzóico.
45. Uso de um composto como definido na reivindicação 44,caracterizado pelo fato de ser como um intermediário no processo de prepararum composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30.
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