JP5822844B2 - 1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンおよびその治療的使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年12月21日提出の米国特許仮出願第61/288,544号の恩典を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は治療的腫瘍学の分野に関する。特に、本発明は、癌、特に結腸癌、卵巣癌、膵癌、乳癌、肝癌、前立腺癌および血液癌の治療における、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン化合物またはその塩もしくは類縁体の使用に関する。
パターン形成は、それにより胚細胞が分化した組織の規則正しい空間配列を形成する活動である。これらのパターン形成効果の基礎をなすメカニズムに対する推測は、通常はパターン形成される組織からの適当な応答を誘発するシグナル伝達分子の分泌に集中している。そのようなシグナル伝達分子の同定を目的としたより最近の研究から、少数の遺伝子ファミリーの個々のメンバーによってコードされる分泌タンパク質が関係するとされている。
R1、R3、R5、R6、R7およびR8は独立にH、C1-9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR12、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR12、-(C1-9アルキル)nアリールR12、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR12、-(C1-9アルキル)nOR9、-(C1-9アルキル)nSR9、-(C1-9アルキル)nS(=O)R10、-(C1-9アルキル)nSO2R9、-(C1-9アルキル)nN(R9)SO2R9、-(C1-9アルキル)nSO2N(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nC(=A)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)R9、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)CH(R9)2、-NO2、-CN、-(C1-9アルキル)nCO2R9および-(C1-9アルキル)nC(=A)R9からなる群より選択され;
R1およびR3がHである場合、R2は独立に-C(=O)NH(C1-9アルキルR9)、-C(=S)NH(C1-9アルキルR9)、-C(=O)N(R10)2、-C(=S)N(R10)2、-C(=NR11)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR13、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR13、-(C1-9アルキル)nアリールR13および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR13からなる群より選択され;
R1およびR3が両方ともHでない場合、R2は独立にH、C1-9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR12、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR12、-(C1-9アルキル)nアリールR12、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR12、-(C1-9アルキル)nOR9、-(C1-9アルキル)nSR9、-(C1-9アルキル)nS(=O)R10、-(C1-9アルキル)nSO2R9、-(C1-9アルキル)nN(R9)SO2R9、-(C1-9アルキル)nSO2N(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nC(=A)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)R9、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)CH(R9)2、-NO2、-CN、-(C1-9アルキル)nCO2R9および-(C1-9アルキル)nC(=A)R9からなる群より選択され;
または、各R1およびR2、R2およびR3、R5およびR6もしくはR6およびR7もしくはR7およびR8の1つは一緒になって、アリール、ヘテロアリール、
からなる群より選択される環を形成し;
ここで破線および実線で表される各結合は一重結合および二重結合からなる群より選択される結合を表し;
各R9は独立にH、-C1-9アルキル、-CF3、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より選択され;
または、2つの隣接するR9はそれらが連結している原子と一緒になってカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成してもよく;
各R10は独立に-C1-9アルキル、-CF3、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より選択され;
各R11は独立に-OR9およびR9からなる群より選択され;
R12はそれぞれH、C1-9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、カルボシクリルR12、ヘテロシクリルR12、アリールR12、ヘテロアリールR12、-(C1-9アルキル)nOR9、-(C1-9アルキル)nSR9、-(C1-9アルキル)nS(=O)R10、-(C1-9アルキル)nSO2R9、-(C1-9アルキル)nN(R9)SO2R9、-(C1-9アルキル)nSO2N(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nC(=A)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)R9、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)CH(R9)2、-NO2、-CN、-(C1-9アルキル)nCO2R9および-(C1-9アルキル)nC(=A)R9からなる群より選択される1〜5つの置換基であり;
R13はそれぞれ-N(R9)C(=A)N(R9)2、-C(=A)N(R9)2、-N(R9)C(=A)R9、-N(R9)C(=A)CH(R9)2、-N(R9)SO2R9および-SO2(C1-9アルキル)からなる群より選択される1〜5つの置換基であり;
R14およびR15は独立にH、C1-9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR12、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR12、-(C1-9アルキル)nアリールR12、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR12、-(C1-9アルキル)nOR9、-(C1-9アルキル)nSR9、-(C1-9アルキル)nS(=O)R10、-(C1-9アルキル)nSO2R9、-(C1-9アルキル)nN(R9)SO2R9、-(C1-9アルキル)nSO2N(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nC(=A)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)R9、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)CH(R9)2、-NO2、-CN、-(C1-9アルキル)nCO2R9および-(C1-9アルキル)nC(=A)R9からなる群より選択され;
または、R14およびR15は一緒になってベンゼンおよびピリジンからなる群より選択される環を形成し;
各Aは独立にO、SおよびNR11から選択され;
Xは窒素であり、かつR4は存在せず;
Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ炭素であり;かつ
各nは0もしくは1であり、またはその薬学的に許容される塩。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は独立にH、C1-9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR12、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR12、-(C1-9アルキル)nアリールR12、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR12、-(C1-9アルキル)nOR9、-(C1-9アルキル)nSR9、-(C1-9アルキル)nS(=O)R10、-(C1-9アルキル)nSO2R9、-(C1-9アルキル)nN(R9)SO2R9、-(C1-9アルキル)nSO2N(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nC(=A)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)R9、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)CH(R9)2、-NO2、-CN、-(C1-9アルキル)nCO2R9および-(C1-9アルキル)nC(=A)R9からなる群より選択され;
または、各R1およびR2、R2およびR3、R5およびR6、R6およびR7もしくはR7およびR8の1つは一緒になって、アリール、ヘテロアリール、
からなる群より選択される環を形成し;
ここで破線および実線で表される各結合は一重結合および二重結合からなる群より選択される結合を表し;
各R9は独立にH、-C1-9アルキル、-CF3、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より選択され;
または、2つの隣接するR9はそれらが連結している原子と一緒になってカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成してもよく;
各R10は独立に-C1-9アルキル、-CF3、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より選択され;
各R11は独立に-OR9およびR9からなる群より選択され;
R12はそれぞれH、C1-9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、カルボシクリルR12、ヘテロシクリルR12、アリールR12、ヘテロアリールR12、-(C1-9アルキル)nOR9、-(C1-9アルキル)nSR9、-(C1-9アルキル)nS(=O)R10、-(C1-9アルキル)nSO2R9、-(C1-9アルキル)nN(R9)SO2R9、-(C1-9アルキル)nSO2N(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nC(=A)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)R9、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)CH(R9)2、-NO2、-CN、-(C1-9アルキル)nCO2R9および-(C1-9アルキル)nC(=A)R9からなる群より選択される1〜5つの置換基であり;
R14およびR15は独立にH、C1-9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR12、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR12、-(C1-9アルキル)nアリールR12、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR12、-(C1-9アルキル)nOR9、-(C1-9アルキル)nSR9、-(C1-9アルキル)nS(=O)R10、-(C1-9アルキル)nSO2R9、-(C1-9アルキル)nN(R9)SO2R9、-(C1-9アルキル)nSO2N(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nC(=A)N(R9)2、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)R9、-(C1-9アルキル)nN(R9)C(=A)CH(R9)2、-NO2、-CN、-(C1-9アルキル)nCO2R9および-(C1-9アルキル)nC(=A)R9からなる群より選択され;
または、R14およびR15は一緒になってベンゼンおよびピリジンからなる群より選択される環を形成し;
各Aは独立にO、SおよびNR11から選択され;
Xは炭素または窒素であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は独立に炭素および窒素からなる群より選択され;
ただしXが窒素である場合、Y1、Y2、Y3およびY4の少なくとも1つは窒素であり;
Xが窒素である場合、R4は存在せず;
Y1が窒素である場合、R5は存在せず;
Y2が窒素である場合、R6は存在せず;
Y3が窒素である場合、R7は存在せず;
Y4が窒素である場合、R8は存在せず;かつ
各nは0もしくは1であり、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1001]
式Iaの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ:
式中:
R 1 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は独立に、H、C 1-9 アルキル、ハロゲン化物、-CF 3 、-(C 1-9 アルキル) n カルボシクリルR 12 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロシクリルR 12 、-(C 1-9 アルキル) n アリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロアリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n OR 9 、-(C 1-9 アルキル) n SR 9 、-(C 1-9 アルキル) n S(=O)R 10 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)CH(R 9 ) 2 、-NO 2 、-CN、-(C 1-9 アルキル) n CO 2 R 9 および-(C 1-9 アルキル) n C(=A)R 9 からなる群より選択され;
R 1 およびR 3 がHである場合、R 2 は独立に、-C(=O)NH(C 1-9 アルキルR 9 )、-C(=S)NH(C 1-9 アルキルR 9 )、-C(=O)N(R 10 ) 2 、-C(=S)N(R 10 ) 2 、-C(=NR 11 )N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n カルボシクリルR 13 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロシクリルR 13 、-(C 1-9 アルキル) n アリールR 13 および-(C 1-9 アルキル) n ヘテロアリールR 13 からなる群より選択され;
R 1 およびR 3 が両方ともHでない場合、R 2 は独立に、H、C 1-9 アルキル、ハロゲン化物、-CF 3 、-(C 1-9 アルキル) n カルボシクリルR 12 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロシクリルR 12 、-(C 1-9 アルキル) n アリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロアリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n OR 9 、-(C 1-9 アルキル) n SR 9 、-(C 1-9 アルキル) n S(=O)R 10 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)CH(R 9 ) 2 、-NO 2 、-CN、-(C 1-9 アルキル) n CO 2 R 9 および-(C 1-9 アルキル) n C(=A)R 9 からなる群より選択され;
または、各R 1 およびR 2 、R 2 およびR 3 、R 5 およびR 6 もしくはR 6 およびR 7 もしくはR 7 およびR 8 の1つは一緒になって、アリール、ヘテロアリール、
からなる群より選択される環を形成し;
ここで破線および実線で表される各結合は一重結合および二重結合からなる群より選択される結合を表し;
各R 9 は独立に、H、-C 1-9 アルキル、-CF 3 、-(C 1-9 アルキル) n カルボシクリル、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロシクリル、-(C 1-9 アルキル) n アリールおよび-(C 1-9 アルキル) n ヘテロアリールからなる群より選択され;
または、2つの隣接するR 9 はそれらが連結している原子と一緒になってカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成してもよく;
各R 10 は独立に、-C 1-9 アルキル、-CF 3 、-(C 1-9 アルキル) n カルボシクリル、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロシクリル、-(C 1-9 アルキル) n アリールおよび-(C 1-9 アルキル) n ヘテロアリールからなる群より選択され;
各R 11 は独立に-OR 9 およびR 9 からなる群より選択され;
各R 12 は、それぞれH、C 1-9 アルキル、ハロゲン化物、-CF 3 、カルボシクリルR 12 、ヘテロシクリルR 12 、アリールR 12 、ヘテロアリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n OR 9 、-(C 1-9 アルキル) n SR 9 、-(C 1-9 アルキル) n S(=O)R 10 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=O)CH(R 9 ) 2 、-NO 2 、-CN、-(C 1-9 アルキル) n CO 2 R 9 および-(C 1-9 アルキル) n C(=A)R 9 からなる群より選択される1〜5つの置換基であり;
R 13 は、それぞれ-N(R 9 )C(=A)N(R 9 ) 2 、-C(=A)N(R 9 ) 2 、-N(R 9 )C(=A)R 9 、-N(R 9 )C(=A)CH(R 9 ) 2 、-N(R 9 )SO 2 R 9 および-SO 2 (C 1-9 アルキル)からなる群より選択される1〜5つの置換基であり;
R 14 およびR 15 は独立に、H、C 1-9 アルキル、ハロゲン化物、-CF 3 、-(C 1-9 アルキル) n カルボシクリルR 12 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロシクリルR 12 、-(C 1-9 アルキル) n アリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロアリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n OR 9 、-(C 1-9 アルキル) n SR 9 、-(C 1-9 アルキル) n S(=O)R 10 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)CH(R 9 ) 2 、-NO 2 、-CN、-(C 1-9 アルキル) n CO 2 R 9 および-(C 1-9 アルキル) n C(=A)R 9 からなる群より選択され;
または、R 14 およびR 15 は一緒になってベンゼンおよびピリジンからなる群より選択される環を形成し;
各Aは独立に、O、SおよびNR 11 から選択され;かつ
各nは0または1である。
[本発明1002]
nが0である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
nが1である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
AがOである、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
R 1 およびR 3 がHであり、かつR 2 が-カルボシクリルR 13 、-ヘテロシクリルR 13 、-アリールR 13 および-ヘテロアリールR 13 からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
R 2 が-ヘテロアリールR 13 である、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
ヘテロアリールがピリジンである、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
R 13 が-NHC(=O)N(R 9 ) 2 、-C(=O)N(R 9 ) 2 、-NHC(=O)R 9 、-NHC(=O)CH(R 9 ) 2 および-NHSO 2 R 9 からなる群より選択される、本発明1006の化合物。
[本発明1009]
R 9 がH、-C 1-4 アルキル、カルボシクリルおよび-ヘテロシクリルからなる群より選択される、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
R 6 、R 7 およびR 8 がHであり、かつR 5 がH、-ヘテロシクリルR 12 、-アリールR 12 、-ヘテロアリールR 12 、-N(R 9 )C(=O)N(R 9 ) 2 、-C(=O)N(R 9 ) 2 、-N(R 9 )C(=O)R 9 、-N(R 9 )C(=O)CH(R 9 ) 2 、-CN、-CO 2 R 9 および-C(=O)R 9 からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
R 5 が-ヘテロシクリルR 12 、-アリールR 12 および-ヘテロアリールR 12 からなる群より選択される、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
R 12 がHおよびハロゲン化物からなる群より選択される、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
ヘテロアリールがピリジンである、本発明1011の化合物。
[本発明1014]
R 5 がH、-C(=O)N(R 9 ) 2 および-CNからなる群より選択される、本発明1010の化合物。
[本発明1015]
R 9 がHおよび-C 1-4 アルキルからなる群より選択されるか、または、R 9 が窒素と一緒になって縮合環を形成する、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
下記からなる群より選択される構造を有する、本発明1001の化合物:
[本発明1017]
式Ibの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ:
式中:
R 1 、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は独立に、H、C 1-9 アルキル、ハロゲン化物、-CF 3 、-(C 1-9 アルキル) n カルボシクリルR 12 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロシクリルR 12 、-(C 1-9 アルキル) n アリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロアリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n OR 9 、-(C 1-9 アルキル) n SR 9 、-(C 1-9 アルキル) n S(=O)R 10 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)CH(R 9 ) 2 、-NO 2 、-CN、-(C 1-9 アルキル) n CO 2 R 9 および-(C 1-9 アルキル) n C(=A)R 9 からなる群より選択され;
各R 1 およびR 2 、R 2 およびR 3 、R 5 およびR 6 、R 6 およびR 7 またはR 7 およびR 8 の1つは一緒になって、アリール、ヘテロアリール、
からなる群より選択される環を形成し;
ここで破線および実線で表される各結合は一重結合および二重結合からなる群より選択される結合を表し;
各R 9 は独立に、H、-C 1-9 アルキル、-CF 3 、-(C 1-9 アルキル) n カルボシクリル、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロシクリル、-(C 1-9 アルキル) n アリールおよび-(C 1-9 アルキル) n ヘテロアリールからなる群より選択され;
または、2つの隣接するR 9 はそれらが連結している原子と一緒になってカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成してもよく;
各R 10 は独立に、C 1-9 アルキル、-CF 3 、-(C 1-9 アルキル) n カルボシクリル、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロシクリル、-(C 1-9 アルキル) n アリールおよび-(C 1-9 アルキル) n ヘテロアリールからなる群より選択され;
各R 11 は独立に-OR 9 およびR 9 からなる群より選択され;
各R 12 は、それぞれH、C 1-9 アルキル、ハロゲン化物、-CF 3 、カルボシクリルR 12 、ヘテロシクリルR 12 、アリールR 12 、ヘテロアリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n OR 9 、-(C 1-9 アルキル) n SR 9 、-(C 1-9 アルキル) n S(=O)R 10 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)CH(R 9 ) 2 、-NO 2 、-CN、-(C 1-9 アルキル) n CO 2 R 9 および-(C 1-9 アルキル) n C(=A)R 9 からなる群より選択される1〜5つの置換基であり;
R 14 およびR 15 は独立に、H、C 1-9 アルキル、ハロゲン化物、-CF 3 、-(C 1-9 アルキル) n カルボシクリルR 12 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロシクリルR 12 、-(C 1-9 アルキル) n アリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロアリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n OR 9 、-(C 1-9 アルキル) n SR 9 、-(C 1-9 アルキル) n S(=O)R 10 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)CH(R 9 ) 2 、-NO 2 、-CN、-(C 1-9 アルキル) n CO 2 R 9 および-(C 1-9 アルキル) n C(=A)R 9 からなる群より選択され;
または、R 14 およびR 15 は一緒になってベンゼンおよびピリジンからなる群より選択される環を形成し;
各Aは独立に、O、SおよびNR 11 から選択され;
Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 の少なくとも1つが窒素であるとの条件で、Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 は独立に炭素および窒素からなる群より選択され;
Y 1 は窒素であり、その場合R 5 は存在せず;
Y 2 は窒素であり、その場合R 6 は存在せず;
Y 3 は窒素であり、その場合R 7 は存在せず;
Y 4 は窒素であり、その場合R 8 は存在せず;かつ
各nは0または1である。
[本発明1018]
nが0である、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
nが1である、本発明1017の化合物。
[本発明1020]
AがOである、本発明1017の化合物。
[本発明1021]
R 1 およびR 3 がHであり、かつR 2 が-カルボシクリルR 12 、-ヘテロシクリルR 12 、-アリールR 12 および-ヘテロアリールR 12 からなる群より選択される、本発明1017の化合物。
[本発明1022]
R 2 が-ヘテロアリールR 12 である、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
ヘテロアリールがピリジンである、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
R 12 が-NHC(=O)N(R 9 ) 2 、-C(=O)N(R 9 ) 2 、-NHC(=O)R 9 、-NHC(=O)CH(R 9 ) 2 および-NHSO 2 R 9 からなる群より選択される、本発明1022の化合物。
[本発明1025]
R 9 がH、-C 1-4 アルキル、カルボシクリルおよび-ヘテロシクリルからなる群より選択される、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
Y 1 、Y 2 およびY 4 が炭素であり、かつY 3 が窒素であり、かつR 7 が存在しない、本発明1017の化合物。
[本発明1027]
R 6 およびR 8 がHであり、かつR 5 がH、-ヘテロシクリルR 12 、-アリールR 12 、-ヘテロアリールR 12 、-N(R 9 )C(=O)N(R 9 ) 2 、-C(=O)N(R 9 ) 2 、-N(R 9 )C(=O)R 9 、-N(R 9 )C(=O)CH(R 9 ) 2 、-CN、-CO 2 R 9 および-C(=O)R 9 からなる群より選択される、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
R 5 が-ヘテロシクリルR 12 、-アリールR 12 および-ヘテロアリールR 12 からなる群より選択される、本発明1027の化合物。
[本発明1029]
R 12 がHおよびハロゲン化物からなる群より選択される、本発明1028の化合物。
[本発明1030]
ヘテロアリールがピリジンである、本発明1028の化合物。
[本発明1031]
R 5 がH、-C(=O)N(R 9 ) 2 および-CNからなる群より選択される、本発明1027の化合物。
[本発明1032]
R 9 がHおよび-C 1-4 アルキルからなる群より選択されるか、または、R 9 が窒素と一緒になって縮合環を形成する、本発明1031の化合物。
[本発明1033]
Y 1 、Y 2 およびY 3 が炭素であり、かつY 4 が窒素であり、かつR 8 が存在しない、本発明1017の化合物。
[本発明1034]
R 6 およびR 7 がHであり、かつR 5 がH、-ヘテロシクリルR 12 、-アリールR 12 、-ヘテロアリールR 12 、-N(R 9 )C(=O)N(R 9 ) 2 、-C(=O)N(R 9 ) 2 、-N(R 9 )C(=O)R 9 、-N(R 9 )C(=O)CH(R 9 ) 2 、-CN、-CO 2 R 9 および-C(=O)R 9 からなる群より選択される、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
R 5 が-ヘテロシクリルR 12 、-アリールR 12 および-ヘテロアリールR 12 からなる群より選択される、本発明1034の化合物。
[本発明1036]
R 12 がHおよびハロゲン化物からなる群より選択される、本発明1035の化合物。
[本発明1037]
ヘテロアリールがピリジンである、本発明1035の化合物。
[本発明1038]
R 5 がH、-C(=O)N(R 9 ) 2 および-CNからなる群より選択される、本発明1034の化合物。
[本発明1039]
R 9 がHおよび-C 1-4 アルキルからなる群より選択されるか、または、R 9 が窒素と一緒になって縮合環を形成する、本発明1038の化合物。
[本発明1040]
下記からなる群より選択される構造を有する、本発明1017の化合物:
[本発明1041]
下記からなる群より選択される構造を有する、本発明1017の化合物:
[本発明1042]
式Icの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ:
式中:
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は独立に、H、C 1-9 アルキル、ハロゲン化物、-CF 3 、-(C 1-9 アルキル) n カルボシクリルR 12 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロシクリルR 12 、-(C 1-9 アルキル) n アリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロアリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n OR 9 、-(C 1-9 アルキル) n SR 9 、-(C 1-9 アルキル) n S(=O)R 10 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)CH(R 9 ) 2 、-NO 2 、-CN、-(C 1-9 アルキル) n CO 2 R 9 および-(C 1-9 アルキル) n C(=A)R 9 からなる群より選択され;
各R 1 およびR 2 、R 2 およびR 3 、R 5 およびR 6 、R 6 およびR 7 またはR 7 およびR 8 の1つは一緒になって、アリール、ヘテロアリール、
からなる群より選択される環を形成し;
ここで破線および実線で表される各結合は一重結合および二重結合からなる群より選択される結合を表し;
各R 9 は独立に、H、-C 1-9 アルキル、-CF 3 、-(C 1-9 アルキル) n カルボシクリル、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロシクリル、-(C 1-9 アルキル) n アリールおよび-(C 1-9 アルキル) n ヘテロアリールからなる群より選択され;
または、2つの隣接するR 9 はそれらが連結している原子と一緒になってカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成してもよく;
各R 10 は独立に、C 1-9 アルキル、-CF 3 、-(C 1-9 アルキル) n カルボシクリル、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロシクリル、-(C 1-9 アルキル) n アリールおよび-(C 1-9 アルキル) n ヘテロアリールからなる群より選択され;
各R 11 は独立に-OR 9 およびR 9 からなる群より選択され;
各R 12 は、それぞれH、C 1-9 アルキル、ハロゲン化物、-CF 3 、カルボシクリルR 12 、ヘテロシクリルR 12 、アリールR 12 、ヘテロアリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n OR 9 、-(C 1-9 アルキル) n SR 9 、-(C 1-9 アルキル) n S(=O)R 10 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)CH(R 9 ) 2 、-NO 2 、-CN、-(C 1-9 アルキル) n CO 2 R 9 および-(C 1-9 アルキル) n C(=A)R 9 からなる群より選択される1〜5つの置換基であり;
R 14 およびR 15 は独立に、H、C 1-9 アルキル、ハロゲン化物、-CF 3 、-(C 1-9 アルキル) n カルボシクリルR 12 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロシクリルR 12 、-(C 1-9 アルキル) n アリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n ヘテロアリールR 12 、-(C 1-9 アルキル) n OR 9 、-(C 1-9 アルキル) n SR 9 、-(C 1-9 アルキル) n S(=O)R 10 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )SO 2 R 9 、-(C 1-9 アルキル) n SO 2 N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n C(=A)N(R 9 ) 2 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)R 9 、-(C 1-9 アルキル) n N(R 9 )C(=A)CH(R 9 ) 2 、-NO 2 、-CN、-(C 1-9 アルキル) n CO 2 R 9 および-(C 1-9 アルキル) n C(=A)R 9 からなる群より選択され;
または、R 14 およびR 15 は一緒になってベンゼンおよびピリジンからなる群より選択される環を形成し;
各Aは独立に、O、SおよびNR 11 から選択され;
Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 は独立に炭素および窒素からなる群より選択され;
Y 1 は窒素であり、かつR 5 は存在せず;
Y 2 は窒素であり、かつR 6 は存在せず;
Y 3 は窒素であり、かつR 7 は存在せず;
Y 4 は窒素であり、かつR 8 は存在せず;かつ
各nは0または1である。
[本発明1043]
nが0である、本発明1042の化合物。
[本発明1044]
nが1である、本発明1042の化合物。
[本発明1045]
AがOである、本発明1042の化合物。
[本発明1046]
R 1 およびR 3 がHであり、かつR 2 が-カルボシクリルR 12 、-ヘテロシクリルR 12 、-アリールR 12 および-ヘテロアリールR 12 からなる群より選択される、本発明1042の化合物。
[本発明1047]
R 2 が-ヘテロアリールR 12 である、本発明1046の化合物。
[本発明1048]
ヘテロアリールがピリジンである、本発明1047の化合物。
[本発明1049]
R 12 が-NHC(=O)N(R 9 ) 2 、-C(=O)N(R 9 ) 2 、-NHC(=O)R 9 、-NHC(=O)CH(R 9 ) 2 および-NHSO 2 R 9 からなる群より選択される、本発明1047の化合物。
[本発明1050]
R 9 がH、-C 1-4 アルキル、カルボシクリルおよび-ヘテロシクリルからなる群より選択される、本発明1049の化合物。
[本発明1051]
Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 が炭素である、本発明1042の化合物。
[本発明1052]
R 4 、R 6 、R 7 およびR 8 がHであり、かつR 5 がH、-ヘテロシクリルR 12 、-アリールR 12 、-ヘテロアリールR 12 、-N(R 9 )C(=O)N(R 9 ) 2 、-C(=O)N(R 9 ) 2 、-N(R 9 )C(=O)R 9 、-N(R 9 )C(=O)CH(R 9 ) 2 、-CN、-CO 2 R 9 および-C(=O)R 9 からなる群より選択される、本発明1051の化合物。
[本発明1053]
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 がHであり、かつR 8 がH、-ヘテロシクリルR 12 、-アリールR 12 、-ヘテロアリールR 12 、-N(R 9 )C(=O)N(R 9 ) 2 、-C(=O)N(R 9 ) 2 、-N(R 9 )C(=O)R 9 、-N(R 9 )C(=O)CH(R 9 ) 2 、-CN、-CO 2 R 9 および-C(=O)R 9 からなる群より選択される、本発明1051の化合物。
[本発明1054]
Y 2 、Y 3 およびY 4 が炭素であり、Y 1 が窒素であり、R 5 が存在せず、R 4 、R 6 およびR 7 がHであり、かつR 8 がH、-ヘテロシクリルR 12 、-アリールR 12 、-ヘテロアリールR 12 、-N(R 9 )C(=O)N(R 9 ) 2 、-C(=O)N(R 9 ) 2 、-N(R 9 )C(=O)R 9 、-CN、-CO 2 R 9 および-C(=O)R 9 からなる群より選択される、本発明1042の化合物。
[本発明1055]
Y 1 、Y 3 およびY 4 が炭素であり、Y 2 が窒素であり、R 6 が存在せず、R 4 、R 5 およびR 7 がHであり、かつR 8 がH、-ヘテロシクリルR 12 、-アリールR 12 、-ヘテロアリールR 12 、-N(R 9 )C(=O)N(R 9 ) 2 、-C(=O)N(R 9 ) 2 、-N(R 9 )C(=O)R 9 、-N(R 9 )C(=O)CH(R 9 ) 2 、-CN、-CO 2 R 9 および-C(=O)R 9 からなる群より選択される、本発明1042の化合物。
[本発明1056]
Y 1 、Y 2 およびY 4 が炭素であり、Y 3 が窒素であり、R 7 が存在せず、R 4 、R 6 およびR 8 がHであり、かつR 5 がH、-ヘテロシクリルR 12 、-アリールR 12 、-ヘテロアリールR 12 、-N(R 9 )C(=O)N(R 9 ) 2 、-C(=O)N(R 9 ) 2 、-N(R 9 )C(=O)R 9 、-N(R 9 )C(=O)CH(R 9 ) 2 、-CN、-CO 2 R 9 および-C(=O)R 9 からなる群より選択される、本発明1042の化合物。
[本発明1057]
Y 1 、Y 2 およびY 3 が炭素であり、Y 4 が窒素であり、R 8 が存在せず、R 4 、R 6 およびR 7 がHであり、かつR 5 がH、-ヘテロシクリルR 12 、-アリールR 12 、-ヘテロアリールR 12 、-N(R 9 )C(=O)N(R 9 ) 2 、-C(=O)N(R 9 ) 2 、-N(R 9 )C(=O)R 9 、-N(R 9 )C(=O)CH(R 9 ) 2 、-CN、-CO 2 R 9 および-C(=O)R 9 からなる群より選択される、本発明1042の化合物。
[本発明1058]
ヘテロアリールがピリジンである、本発明1052〜1057のいずれかの化合物。
[本発明1059]
R 12 がHおよびハロゲン化物からなる群より選択される、本発明1052〜1057のいずれかの化合物。
[本発明1060]
R 9 がHおよび-C 1-4 アルキルからなる群より選択されるか、または、R 9 が窒素と一緒になって縮合環を形成する、本発明1052〜1057のいずれかの化合物。
[本発明1061]
下記からなる群より選択される構造を有する、本発明1042の化合物:
[本発明1062]
本発明1001、1017もしくは1042のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
[本発明1063]
患者の異常なWntシグナル伝達が関係するとされている障害または疾患を治療する方法であって、患者に本発明1001、1017もしくは1042のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1064]
障害または疾患が癌である、本発明1063の方法。
[本発明1065]
障害または疾患が糖尿病性網膜症である、本発明1063の方法。
[本発明1066]
障害または疾患が新生血管緑内障である、本発明1063の方法。
[本発明1067]
障害または疾患が関節リウマチである、本発明1063の方法。
[本発明1068]
障害または疾患が乾癬である、本発明1063の方法。
[本発明1069]
障害または疾患が真菌またはウイルス感染症である、本発明1063の方法。
[本発明1070]
障害または疾患が骨または軟骨疾患である、本発明1063の方法。
[本発明1071]
障害または疾患がアルツハイマー病である、本発明1063の方法。
[本発明1072]
障害または疾患が骨関節症である、本発明1063の方法。
[本発明1073]
障害または疾患がWntシグナル伝達成分の突然変異によって引き起こされる遺伝疾患であり、ここで遺伝疾患は大腸ポリポーシス、骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア(ATRX)症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群およびRett症候群から選択される、本発明1063の方法。
[本発明1074]
患者がヒトである、本発明1063の方法。
[本発明1075]
癌が肝細胞癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、肉腫および卵巣癌から選択される、本発明1064の方法。
[本発明1076]
化合物がWnt経路における1つまたは複数のタンパク質を阻害する、本発明1063の方法。
[本発明1077]
化合物が、1つまたは複数のWntタンパク質によって誘導されるシグナル伝達を阻害する、本発明1076の方法。
[本発明1078]
Wntタンパク質がWNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4. WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、およびWNT16から選択される、本発明1077の方法。
[本発明1079]
化合物がキナーゼ活性を阻害する、本発明1063の方法。
[本発明1080]
患者においてWnt経路によって仲介される疾患または障害を治療する方法であって、患者に本発明1001、1017もしくは1042のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1081]
化合物が1つまたは複数のWntタンパク質を阻害する、本発明1080の方法。
[本発明1082]
患者においてキナーゼ活性によって仲介される疾患または障害を治療する方法であって、患者に本発明1001、1017もしくは1042のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1083]
疾患または障害が、腫瘍成長、細胞増殖、または血管形成を含む、本発明1082の方法。
[本発明1084]
タンパク質キナーゼ受容体の活性を阻害する方法であって、受容体を本発明1001、1017もしくは1042のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効な量と接触させる段階を含む、方法。
[本発明1085]
タンパク質キナーゼが、キナーゼのCDK、VEGF、CLK、HIPK、Abl、JAKまたはCHKファミリーからである、本発明1082の方法。
[本発明1086]
患者において異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法であって、患者に本発明1001、1017もしくは1042のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1087]
患者における血管形成を防止または低減する方法であって、患者に本発明1001、1017もしくは1042のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1088]
患者における異常な細胞増殖を防止または低減する方法であって、患者に本発明1001、1017もしくは1042のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む、方法。
1つまたは複数のWntタンパク質を含むWnt経路の1つまたは複数のメンバーを阻害するための組成物および方法は大きな利益があるであろう。特定の態様はそのような組成物および方法を提供する。
特に定義しないかぎり、本明細書において用いるすべての技術および科学用語は、本開示が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、特許出願、公開出願、および他の出版物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書の用語について複数の定義がある場合、特に記載がないかぎり、本項の定義が優先される。
本明細書に記載の化合物および組成物を、抗増殖剤、例えば、抗癌および抗血管形成剤として、ならびに、例えば、異常なWntシグナル伝達に関連する疾患または障害を治療するための、Wntシグナル伝達経路の阻害剤として用いることができる。加えて、化合物を1つまたは複数のキナーゼ、キナーゼ受容体、またはキナーゼ複合体(例えば、VEGF、CHK-1、CLK、HIPK、Abl、JAKおよび/またはCDK複合体)の阻害剤として用いることもできる。そのような化合物および組成物は、細胞の増殖、分化、および/またはアポトーシスを制御するためにも有用である。
からなる群より選択される環を形成し;
ここで破線および実線で表される各結合は一重結合および二重結合からなる群より選択される結合を表す。
からなる群より選択される環を形成し;
ここで破線および実線で表される各結合は一重結合および二重結合からなる群より選択される結合を表す。
からなる群より選択される環を形成し;
ここで破線および実線で表される各結合は一重結合および二重結合からなる群より選択される結合を表す。
本発明の化合物を調製する際に用いる出発原料は、公知であるか、公知の方法により作成されるか、または市販されている。当業者には、本明細書において特許請求する化合物に関係する前駆体および官能基を調製するための方法は、全般的に文献に記載されていることが明らかであろう。文献および本開示を与えられた当業者は、任意の化合物を調製するための十分な技術が備わっている。
食塩水=飽和塩化ナトリウム水溶液
CDCl3=重水素化クロロホルム
CDI=1,1'-カルボニルジイミダゾール
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DMSO-d6=重水素化ジメチルスルホキシド
ESIMS=エレクトロンスプレー質量分析
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
HCl=塩酸
HOAc=酢酸
H2SO4=硫酸
KMnO4=過マンガン酸カリウム
KOAc=酢酸カリウム
K3PO4=リン酸カリウム
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeOH=メタノール
MgSO4=硫酸マグネシウム
Na2CO3=炭酸ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaHSO4=硫酸水素ナトリウム
NaOAc=酢酸ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
NH4OH=水酸化アンモニウム
NMR=核磁気共鳴
Pd/C=炭素担持パラジウム(0)
Pd(dppf)2Cl2=1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド
Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(PPh3)2Cl2=ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
PPTS=p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
p-TsOH=p-トルエンスルホン酸
r.t.=室温
S(0)=元素硫黄
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィ
中間体5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルバルデヒドXIの合成を上のスキーム1に示している。
無水THF(50mL)中の2-クロロピリジン(I)(9.39mL、0.1mol)の溶液を、窒素雰囲気下、-78℃で撹拌中のTHF(200mL)中のLDA(THF/ヘキサン/エチルベンゼン中2.0M溶液、50mL、0.1mol)の溶液にゆっくり加えた。撹拌を-78℃でさらに3時間続けた後、アセトアルデヒド(6.17mL、0.110mol)を加えた。溶液を-78℃でさらに2時間撹拌した後、温度を-40℃まで上昇させた。この溶液にTHF(40mL)中の水(4mL)の溶液をゆっくり加えた。温度が-10℃に達したら、さらに水(200mL)を溶液に加えた。溶液をエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、褐色粘稠残渣を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム(DCM:ヘキサン=1:1→100%DCM)で精製して、1-(2-クロロピリジン-3-イル)エタノール(II)を褐色粘稠油状物で得た(6g、38.1mmol、収率38%)。
無水アセトン中の1-(2-クロロピリジン-3-イル)エタノール(II)の溶液に、窒素雰囲気下、-30℃で、酸化クロム(VI)(1.80g、18mmol)を分割して加えた。溶液を-30℃で15分間さらに撹拌し、室温まで昇温させた。溶液を室温で3時間撹拌した後、イソプロパノール(10mL)を加えた。飽和NaHCO3溶液をゆっくり加えて溶液をアルカリ性にした。溶液をセライト床を通してろ過した。固体をDCMで洗浄した。ろ液の有機相を分離し、水相をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、1-(2-クロロピリジン-3-イル)エタノン(III)を褐色液体で得た(0.72g、4.63mmol、収率77%)。
n-ブタノール(10mL)中の1-(2-クロロピリジン-3-イル)エタノン(III)(0.311g、2mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(1.45mL、30mmol)を加えた。反応混合物を終夜還流した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、水および食塩水で逐次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(IV)を白色固体で得た(192mg、1.44mmol、収率72%)。
水(20mL)中のNaOH(0.88g、22mmol)の溶液に、3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(IV)(0.4g、3mmol)を加えた。懸濁液を80℃で澄明な溶液が得られるまで加熱した。溶液を80℃で加熱しながら、水(180mL)中のKMnO4(1.73g、11mmol)の溶液を2時間かけてゆっくり加えた。溶液を90℃でさらに2時間、TLCにより出発原料の完全な消失が観察されるまで加熱した。溶液を70℃まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過した。固体を沸騰したお湯で洗浄した。合わせたろ液を0℃まで冷却し、濃H2SO4でpH=2まで酸性化し、n-ブタノール(2×10mL)で抽出した。n-ブタノール層を減圧下で濃縮して白色残渣を得、これをDCM中に最少量のMeOHを加えて溶解し、次いでろ過した。ろ液を濃縮して、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸(V)を白色固体で得た(390mg、2.39mmol、収率81%)。
無水MeOH(10mL)中の1H-ピラゾール[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸(V)(0.39g、2.4mmol)の溶液に、濃H2SO4(4滴)を加え、窒素雰囲気下で6時間還流した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をDCMと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム(100%DCM→DCM:MeOH=100:3)で精製して、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(VI)を白色固体で得た(382mg、2.16mmol、収率90%)。
氷酢酸(5mL)中の1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(VI)(0.177g、1mmol)、酢酸ナトリウム(0.492g、6mmol)および臭素(0.308mL、6mmol)の混合物を密封チューブ内、120℃で、終夜加熱した。溶液を冷却し、水中に加えた。生成した固体をろ過し、水で洗浄し、室温、減圧下で乾燥した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム(100%DCM→DCM:MeOH=100:2)で生成して、5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(VII)を白色固体で得た(78mg、0.31mmol、収率30%)。
1N NaOH水溶液(20mL)中の5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(VII)(70mg、0.27mmol)の懸濁液を90℃で3時間、溶液が澄明になるまで加熱した。次いで、溶液を0℃に冷却し、10%HCl溶液で酸性化した。生成した固体をろ過し、冷水で洗浄し、室温、減圧下で乾燥して、5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸(VIII)を白色固体で得た(60mg、0.25mmol、収率92%)。
無水DMF(5mL)中の5-ブロモ-1H-ピラゾール[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸(VIII)(0.242g、1mmol)の溶液に、CDI(0.178g、1.1mmol)を加え、窒素雰囲気下、65℃で3時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.107g、1.1mmol)を溶液に加えた。溶液を再度、窒素雰囲気下、65℃で3時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、10%HCl溶液、飽和NaHCO3溶液および食塩水で逐次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド(IX)を白色固体で得た(260mg、0.91mmol、収率92%)。
無水DCM(10mL)中の5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド(IX)(0.250g、0.88mmol)の溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.179mL、1.98mmol)およびPPTS(22mg、0.08mmol)を加え、窒素雰囲気下で5時間還流した。さらに同量の3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.179mL、1.98mmol)およびPPTS(22mg、0.08mmol)を加え、溶液を窒素雰囲気下で終夜さらに加熱還流した。溶液を冷却し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液および食塩水で続いて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド(X)を粘稠液体で得た(302mg、0.82mmol、収率93%)。
無水THF(5mL)中の5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド(X)(0.290g、0.78)の溶液を窒素雰囲気下、0℃で撹拌し、これに水素化アルミニウムリチウム(36mg、0.94mmol)を加えた。溶液を0℃で30分間さらに撹拌した。0.4N NaHSO4溶液(10mL)で反応停止した。溶液をDCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で続いて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルバルデヒド(XI)を粘稠液体で得た(218mg、0.70mmol、収率91%)。
無水DCM(10mL)中の5-ブロモニコチン酸(XXVIII)(1.01g、5mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル(0.654mL、7.5mmol)と、続いて無水DMF(0.1mL)を加えた。溶液を室温で30分間さらに撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、無水ピリジン(10mL)と、続いてシクロプロピルメタンアミン(0.39mL、4.5mmol)を加えた。溶液を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。溶液を氷水に加え、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥して、5-ブロモ-N-(シクロプロピルメチル)ニコチンアミド(XXIX)をオフホワイト固体で得た(0.82g、3.2mmol、収率71%)。
3-アミノ-5-ブロモピリジン(XXX)(1当量)をDCMに溶解し、0℃に冷却した後、ピリジン(2.2当量)および塩化イソブチリル(XXXI)(1.1当量)を加えた。反応混合物を室温で15時間、TLCが反応完了を示すまで撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、シリカゲル(100〜200メッシュ)を用いてのカラムクロマトグラフィで精製して、N-(5-ブロモピリジン-3-イル)イソブチルアミド(XXXII)をオフホワイト固体で得た(収率71%)。
3-アミノ-5-ブロモピリジン(XL)(1.05g、6.0mmol)をTHF(12.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。ピリジン(0.61mL、7.6mmol)と、続いてクロロギ酸フェニル(0.78mL、6.2mmol)を加えた。氷浴を取り除き、懸濁液を周囲温度まで加温して、終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機相を分離し、水および食塩水で逐次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。次いで、粗生成物をDCM/ヘキサンから沈澱させ、得られた固体をヘキサンで粉砕していくらかの着色不純物を除去し、1.62gの中間体5-ブロモピリジン-3-イルカルバミン酸フェニル(XLI)を得、これをそれ以上精製せずに用いた。次いで、中間体XLIをDMSO(10.5mL)に溶解した。次いで、N-メチルピペラジン(0.60mL、5.4mmol)をシリンジから滴加し、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を水に加え、生成物を20%イソプロパノール/クロロホルムで抽出した。有機相を分離し、水および食塩水で逐次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、25gのThomson順相シリカゲルカートリッジを用い、0〜10%MeOH/クロロホルムの勾配で溶出しての、クロマトグラフィにより精製して、N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(XLII)(1.15g、64%)を白色結晶性固体で得た。
塩化オキサリル(8.67mmol)と、続いてDMF(2滴)を、DCM中の1-メチルピペリジン-4-カルボン酸(XLIII)(5.78mmol)の溶液に加え、アルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。揮発性物質を、空気との接触を避けることにより、減圧下で蒸発させた。残渣にピリジンと、続いて3-アミノ-5-ブロモピリジン(XL)(5.20mmol)を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下、室温で3時間さらに撹拌した。ピリジンを減圧下で蒸発させた。残渣を水で処理し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、DCMで洗浄した。水層をn-ブタノールで抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をDCM中、MeOHを数滴加えて溶解した。不溶性の無機固体をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮して、N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド(XLIV)を褐色粘稠液体で得た(0.74g、収率43%)。
3-ニトロピリジン-4-アミン(XLV)(10g、71.94mmol)および酢酸(120ml)の混合物を密封チューブに加え、続いて撹拌しながらNaOAc(29.50g、93.52mmol)を加え、臭素(4.7ml 359.7mmol)を滴加した。密封チューブを100℃で28時間、TLCが出発原料の消費を示すまで加熱した。反応混合物を濃縮して固体を得、これを水に溶解し、NaHCO3で塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮して、3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-アミン(XLVI)を黄色固体で得た(12g、55mmol、収率77%)。
3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-アミン(XLVI)(6g、26mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(3.54g、29mmol)、1N Na2CO3溶液(78ml)および1,4-ジオキサン(150mL)の溶液をアルゴンで3回脱気した。Pd(PPh3)2Cl2(927mg、5mmol%)を反応混合物に加え、溶液を15時間、TLCが反応完了を示すまで還流した。反応混合物をセライトのパッドを通過させ、次いで減圧下で濃縮した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(100%EtOAc→MeOH:DCM=2:98)で精製して、5-ニトロ-3,3'-ビピリジン-4-アミン(XLVII)を黄色固体で得た(5g、23.1mmol、収率87%)。
MeOH(20mL)中の5-ニトロ-3,3'-ビピリジン-4-アミン(XLVII)(5g、23mmol)の溶液に10%Pd/Cを加えた。溶液を水素でパージし、水素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して、3,3'-ビピリジン-4,5-ジアミン(XLVIII)をオフホワイト固体で得た(3.3g、17.7mmol、収率76%)。
密封チューブ内のニートモルホリン中の3-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-アミン(XLVI)(1当量)の溶液を120〜140℃で終夜加熱した。溶液をEtOAcおよび水の混合物中に加えた。有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、残渣を得た。粗生成物をシリカゲルカラムで、クロロホルム:MeOH勾配で溶出して精製した。生成物を含む分画を混合し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕して、3-モルホリノ-5-ニトロピリジン-4-アミン(LIII)を得た。
MeOH中の3-モルホリノ-5-ニトロピリジン-4-アミン(LIII)(1当量)の溶液に10%Pd/Cを加えた。溶液を水素でパージし、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して、5-モルホリノピリジン-3,4-ジアミン(LIV)を紫色固体で得た(収率37%)。
DMF(5mL)および水(0.5mL)中の5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルバルデヒド(XI)(0.21g、0.67mmol)およびK3PO4(0.212g、1mmol)の不均質溶液に、4-メチル-ピリジン-3-ボロン酸(LVI)(0.101g、0.74mmol)を加えた。溶液を、窒素/減圧サイクル(3×)を用いて窒素でパージした。Pd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)を溶液に加え、再度窒素でパージした。溶液を窒素雰囲気下、90℃で4時間加熱した。溶液をセライトのパッドを通して熱時ろ過した。セライトをDCM(3×)で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO3溶液および食塩水で続いて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-(4-メチルピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルバルデヒド(LVII)を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに段階2で直接用いた。C18H18N4O2についてのESIMS実測値m/z 323.4(M+H).
無水DMF(5mL)中の5-(4-メチルピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルバルデヒド(LVII)(0.120g、0.37mmol)、3,4-ジアミノピリジン(LVIII)(42mg、0.39mmol)および硫黄(13mg、0.39mmol)の溶液を窒素雰囲気下、140℃で12時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、水(1×20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、3-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(4-メチルピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ [3,4-b]ピリジン(LIX)を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに段階3で直接用いた。C23H21N7OについてのESIMS実測値m/z 412.7(M+H).
無水DCM(5mL)中の3-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(4-メチルピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(LIX)(0.110g、0.26mmol)の溶液に、トリエチルシラン(0.104mL、0.65mmol)と、続いてTFA(2.5mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水(10mL)に溶解し、濃NH4OHで塩基性化した。沈澱をろ過し、冷水で洗浄し、減圧下、室温で乾燥した。粗生成物をDCM(10mL)に懸濁し、短時間超音波処理し、次いで沸騰するまで5分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、固体をろ過し、DCMで洗浄し、減圧下、室温で乾燥して、3-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-(4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(29)を白色固体で得た(37mg、0.11mmol、収率43%)。
N-(5-(3-(7-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)プロピオンアミド(47)の調製を以下のスキーム11に示す。
DMF(10ml)中の5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-カルバルデヒド(XI)(0.218g、0.70mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.213g、0.84mmol)、およびKOAc(0.206g、2.1mmol)の溶液をアルゴンでパージした。PdCl2(dppf)2.DCMを溶液に加え、アルゴンで再度パージした。溶液をアルゴン雰囲気下、90℃で2時間加熱し、室温まで冷却した。N-(5-ブロモピリジン-3-イル)プロピオンアミド(XXXIII)(0.70mmol)、リン酸カリウム(0.223g、1.05mmol)および水(1mL)を溶液に加え、アルゴンでパージした。Pd(PPh3)4を溶液に加え、再度アルゴンでパージした。溶液をアルゴン雰囲気下、90℃で4時間加熱した。溶液をセライト床を通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸溜した。残渣を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(100%DCM→MeOH:DCM=5:95)で精製して、N-(5-(3-ホルミル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)プロピオンアミド(LX)をオフホワイト固体で得た(収率45%)。
DMF中のN-(5-(3-ホルミル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)プロピオンアミド(LX)(1当量)、硫黄(1当量)および3,3'-ビピリジン-4,5-ジアミン(XLVIII)(1当量)の溶液をアルゴン雰囲気下、140℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、DMFを減圧下で蒸留した。残渣をDCMに溶解した。トリエチルシラン(2.5当量)と、続いてTFA(30体積%)を溶液に加え、室温で2時間、TLCが出発原料の消失を示すまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣に水を加え、短時間超音波処理し、5N NH4OH溶液で塩基性化した。生成した固体をろ過し、冷水で洗浄し、室温で乾燥した。固体をDCMと、続いてMeOHで粉砕し、N-(5-(3-(7-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-3-イル)プロピオンアミド(47)を褐色固体で得た(収率49%)。
いくつかの態様は、(a)安全かつ治療上有効な量の本明細書記載の化合物、またはその対応する鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは互変異性体、あるいは薬学的に許容される塩;および(b)薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含む。
本明細書において提供する化合物および組成物は、1つまたは複数のWntタンパク質を含む、Wnt経路の1つまたは複数のメンバーの阻害剤として用いることができ、したがって、癌ならびに異常な血管形成、細胞増殖、および細胞周期に関連する疾患などの、異常なWntシグナル伝達が関係するとされている様々な障害および疾患を治療するために用いることができる。したがって、本明細書において提供する化合物および組成物を用いて、癌を治療する、血管形成を低減もしくは阻害する、細胞増殖を低減もしくは阻害する、およびWntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝障害を訂正することができる。本明細書において提供する化合物および組成物で治療しうる疾患の非限定例には、様々な癌、糖尿病性網膜症、新生血管緑内障、関節リウマチ、乾癬、真菌およびウイルス感染、骨および軟骨疾患、アルツハイマー病、骨関節症、大腸ポリポーシス、骨密度および眼内血管欠損(骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG)、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア(ATRX)症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群およびRett症候群が含まれる。
・癌腫、リンパ系統の造血腫瘍、骨髄系統の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍ならびに黒色腫、精上皮腫およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含むが、それらに限定されるわけではない、様々な癌。
・異常な細胞増殖を特徴とする疾患プロセス、例えば、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染。
・癌(本明細書において前述した型を含むが、それらに限定されるわけではない)、ウイルス感染(ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、それらに限定されるわけではない)、HIV感染した個人におけるAIDS発症の防止、自己免疫疾患(全身性紅斑性狼蒼、関節リウマチ、乾癬、自己免疫仲介性糸球体腎炎、炎症性腸疾患および自己免疫糖尿病を含むが、それらに限定されるわけではない)、神経変性障害(アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、パーキンソン病、AIDS関連痴呆、脊髄性筋萎縮症および小脳変性を含むが、それらに限定されるわけではない)、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性傷害、卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患(慢性貧血および再生不良性貧血を含むが、それらに限定されるわけではない)、筋骨格系の変性疾患(骨粗鬆症および関節炎を含むが、それらに限定されるわけではない)、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患ならびに癌性疼痛などの、不完全なアポトーシス関連の状態。
・大腸ポリポーシス、骨密度および眼内血管欠損(骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG)、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア(ATRX)症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群およびRett症候群などの、Wntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝疾患。
本明細書に記載の化合物の生物活性を、当業者には公知の任意の適切な検定、例えば、国際公開公報第2001/053268号または国際公開公報第2005/009997号を用いて試験することができる。例えば、化合物の活性を、以下に概略を示す試験法の1つまたは複数を用いて試験してもよい。
Wnt活性についてのもう一つのスクリーニング検定を以下に記載する。レポーター細胞株は、癌細胞株(例えば、結腸癌)の細胞にホタルルシフェラーゼ遺伝子の発現を駆動するwnt応答性プロモーターを含むレンチウイルス作成物を安定に導入することにより生成することができる。
Claims (15)
- 式Ibの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中:
R1、R3、R6、およびR8は、Hであり;
R2は、−3−ピリジニルR12であり;
R5は、H、−フェニルR12、ヘテロシクリルR12、およびピリジニルR12からなる群より選択され;
各R9は独立に、H、−C1−9アルキル、−C3−6カルボシクリル、および−(C1−9アルキル)nヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで該ヘテロシクリルは5〜7員ヘテロシクリルであり;
または、2つの隣接するR9はそれらが連結している原子と一緒になってC3−6カルボシクリルもしくは5〜7員ヘテロシクリルを形成してもよく;
各R12は、それぞれH、C1−9アルキル、ハロゲン化物、NHSO2R9、−NHC(=O)N(R9)2、および−NHC(=O)R9からなる群より選択される1〜5つの置換基であり;
Y1、Y2、およびY4はCであり;
Y3は窒素であり、R7は存在せず;かつ
各nは0または1である。 - R2が−3−ピリジニルR12であり、かつR12が−NHC(=O)N(R9)2、−NHC(=O)R9、および−NHSO2R9からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R9がH、−C1−4アルキル、C3−6カルボシクリルおよび−ヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項2記載の化合物。
- R5が−フェニルR12、および−ピリジニルR12からなる群より選択される、請求項2または3記載の化合物。
- R5が−フェニルR12である、請求項4記載の化合物。
- R12がHおよびハロゲン化物からなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 患者の異常なWntシグナル伝達が関係するとされている障害または疾患を治療するための薬学的組成物の調製における、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 障害または疾患が、糖尿病性網膜症、新生血管緑内障、関節リウマチ、乾癬、真菌またはウイルス感染症、骨または軟骨疾患、アルツハイマー病、骨関節症、および癌からなる群より選択される、請求項9記載の使用。
- 障害または疾患がWntシグナル伝達成分の突然変異によって引き起こされる遺伝疾患であり、ここで遺伝疾患は大腸ポリポーシス、骨粗鬆症−偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯−爪−皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ−サラセミア(ATRX)症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー−ウィリ症候群、ベックウィズ−ヴィーデマン症候群、癌およびRett症候群から選択される、請求項9記載の使用。
- 化合物がキナーゼ活性を阻害する、請求項9記載の使用。
- 患者においてWnt経路によって仲介される疾患または障害を治療するための薬学的組成物の調製における、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 患者においてキナーゼ活性によって仲介される疾患または障害を治療するための薬学的組成物の調製における、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 患者において異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療するための薬学的組成物の調製における、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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