KR20230104781A - Bcr-abl 티로신 키나아제의 억제를 위한 5- 및 6-아자인돌 화합물 - Google Patents

Bcr-abl 티로신 키나아제의 억제를 위한 5- 및 6-아자인돌 화합물 Download PDF

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KR20230104781A
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조셉 피. 리시카토스
사무엘 킨츠
리 렌
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인라이븐 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 Bcr-Abl 티로신 키나아제의 억제를 위한 화합물 및 조성물, 상기 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 및 만성 골수성 백혈병(CML)과 같은, 다양한 암의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

BCR-ABL 티로신 키나아제의 억제를 위한 5- 및 6-아자인돌 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 5일자로 출원된 미국 가출원 번호 제63/087,763호 및 2021년 7월 21일자로 출원된 미국 가출원 번호 제63/224,236호에 대한 우선권 및 이들의 이익을 주장하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
Bcr-Abl 티로신 키나아제의 억제를 위한 화합물 및 조성물, 상기 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 및 만성 골수성 백혈병(CML)과 같은, 다양한 암의 치료에서의 이의 용도가 본원에서 제공된다.
필라델피아 염색체로 공지된 세포유전학적 이상은 대부분의 만성 골수성 백혈병(CML) 및 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL)의 하위집합을 포함하는, 다수의 혈액학적 악성 종양의 발생과 밀접하게 연관되어 있다. 필라델피아 염색체는 22번 염색체의 절단점 클러스터 영역(BCR; breakpoint cluster region) 유전자 및 9번 염색체의 아벨손(ABL; Abelson) 티로신 키나아제 유전자 사이의 전좌의 산물이며, 발암성 융합 유전자 산물 Bcr-Abl을 생성한다. 생성된 융합 단백질은 과발현되고 구성적 키나아제 활성을 보유하며, 이는 발암성 형질전환과 연관된 제어되지 않는 세포 성장, 분열 및 생존을 유도하기 위해 다수의 세포내 신호전달 캐스케이드의 활성화를 야기한다. 따라서, Bcr-Abl 티로신 키나아제의 억제제를 이용하는 치료학적 개입은 필라델피아-양성 신생물성 장애를 가진 환자를 위한 현재 치료 패러다임의 초석을 나타낸다.
소분자 Bcr-Abl 티로신 키나아제 억제제(Bcr-Abl TKI)인 이마티닙(Imatinib)(STI-571)은 1990년대 초에 매우 효과적인 CML 치료제로 개발되었으며, 오늘날에도 여전히 CML의 제1선 치료제로 이용되고 있다. 그러나, 보다 공격적인 CML의 경우, 저항성의 출현으로 인해 환자가 재발하는 경우가 종종 있다. 이러한 저항성의 주요 메커니즘은 Bcr-Abl 융합의 비정상적 과발현을 야기하거나, 보다 통상적으로, Abl 키나아제 도메인 내에서 활성 부위에 대한 이마티닙의 결합 친화력을 감소시키는 아미노산 돌연변이를 도입하여 그 억제 활성을 현저하게 감소시키는 다양한 표적내(on-target) 유전자 변형에서 유래한다. 이러한 변화는 확률적으로 나타나 초기 종양 세포 집단 내의 하위-집단을 나타내거나 억제제 치료의 선택적 압력 하에서 발생할 수 있다. 우세한 표적내 Bcr-Abl 저항성 돌연변이 중 하나는 '게이트키퍼' 위치로도 공지된 Abl 키나아제 도메인(T315I) 내의 위치 315에서 트레오닌에 대한 이소류신 잔기를 도입하는 점 돌연변이에서 유래한다. 이마티닙 외에도, 이 돌연변이 형태의 BCR-Abl은 모든 2세대 Bcr-Abl TKI(닐로티닙(Nilotinib), 다사티닙(Dasatinib), 보수티닙(Bosutinib), 라도티닙(Radotinib))에 대한 저항성이 강하다. 현재, T315I 돌연변이를 보유하는 환자를 위한 치료학적 옵션은 제3선 Bcr-Abl TKI인 포나티닙(Ponatinib)뿐이다. 포나티닙은 T315I CML을 가진 환자를 치료하는 데 효과적이지만, Bcr-Abl에 대한 선택성이 다른 여러 단백질 키나아제에 비해 좋지 않다. 따라서, 포나티닙은 상당한 용량-제한 독성을 유발하는 것으로 보고되었으며, 이는 임상 효능을 달성하기 위해 표적에 효과적으로 관여하는 능력을 제한한다.
표적내 또는 비-표적(off-target) 저항성 외에도, Bcr-Abl TKI에 대한 불내성은 또한 주요 임상적 문제를 나타낸다. Ph+ 백혈병 환자의 50% 초과는 이상 반응으로 인해 용량 조절이 필요하다. 실제로, 대략 30%의 환자는 치료 첫 6개월 이내에 용량을 감소시켜야 한다. 이러한 약물-관련 부작용은 치료 과정 초기에 나타나며, 대부분의 경우 관리가 가능하지만, 독성이 지속되어 환자의 삶의 질에 상당한 영향을 미쳐 순응도가 감소한다. 따라서, 약 40%의 환자는 치료 첫 5년 이내에 1세대 및 2세대 Bcr-Abl TKI를 중단한다. 현재 승인된 모든 Bcr-Abl 표적 치료는 다른 티로신 키나아제를 억제하며, 이는 잠재적으로 심신을 약화시키는 부작용으로 이어질 수 있다. 구체적으로, VEGFR, PDGFR, c-Kit 및/또는 c-Src 계열의 강력한 억제는 환자에서 용량-제한 부작용으로 이어질 수 있다. 이러한 이상 효과를 해결하기 위해, 종종 치료 과정 중에 용량 감소, 용량 일시 중지(dose interruption), 및 심지어 용량 중단(dose discontinuation)이 필요하지만, 이러한 치료 레지멘(regimen)은 궁극적으로 최선이 아닌 치료학적 이점을 초래한다.
따라서, 필라델피아-양성 장애의 광범위한 저항성 메커니즘에 대한 내약성을 개선하고 향상된 효능을 위한 개선된 선택성을 갖는 Bcr-Abl TKI에 대한 상당한 미충족 의학적 필요성이 남아 있다.
Bcr-Abl 티로신 키나아제를 선택적으로 억제하고 Bcr-Abl 티로신 키나아제에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 유용한 화합물 및 조성물이 본원에 제공된다.
일 양태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00001
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물이 본원에 제공되며, 여기서:
X는 NR3' 또는 CR3이고,
Y는 NR2 또는 CR4이며,
여기서 X가 NR3'인 경우, Y는 CR4이고, Y는 CR5에 대해 이중 결합을 가지고, X는 CR5에 대해 단일 결합을 갖거나; 또는 X가 CR3인 경우, Y는 NR2이고, Y는 CR5에 대해 단일 결합을 가지고, X는 CR5에 대해 이중 결합을 갖고;
R0은 기
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
각각의 R1은 독립적으로 -D, -F, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R1의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
R2는 -H, C1-C3 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고;
R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이고;
R3'는 -H, C1-C3 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이고;
R4는 -H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고;
R5는 C6-C14 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬렌-NR7R8, C1-C6 알킬렌-NR7'R8', C1-C6 알킬렌-OH, C1-C6 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬렌-CN, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬렌-CN, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OR10, -NR7R8, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, S(O)nC1-C3 알킬, 또는 S(O)nC3-C6 사이클로알킬이며,
여기서 n은 0 내지 2의 정수이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하이드록실, C1-C3 알콕시, 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00004
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물이 본원에 제공되며, 여기서:
X는 NR3' 또는 CR3이고,
Y는 NR2 또는 CR4이고,
여기서 X가 NR3'인 경우, Y는 CR4이고, Y는 CR5에 대해 이중 결합을 가지고, X는 CR5에 대해 단일 결합을 갖거나; 또는 X가 CR3인 경우, Y는 NR2이고, Y는 CR5에 대해 단일 결합을 가지고, X는 CR5에 대해 이중 결합을 갖고;
R0은 기
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
각각의 R1은 독립적으로 -D, -F, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R1의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
R2는 -H, C1-C3 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고;
R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이고;
R3'는 -H, C1-C3 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이고;
R4는 -H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고;
R5는 C6-C14 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬렌-NR7R8, C1-C6 알킬렌-NR7'R8', C1-C6 알킬렌-OH, C1-C6 알킬렌 -CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬렌-CN, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬렌-CN, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OR10, -NR7R8, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, S(O)nC1-C3 알킬, 또는 S(O)nC3-C6 사이클로알킬이며,
여기서 n은 0 내지 2의 정수이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하이드록실, C1-C3 알콕시, 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A)의 화합물:
Figure pct00007
(I-A)이다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A-i) 또는 화학식 (I-A-ii)의 화합물:
Figure pct00008
(I-A-i), 또는
Figure pct00009
(I-A-ii)이며,
여기서
m은 정수 0 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 -F, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R1의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
R2는 -H, -CH3, CD3, -CHF2, 또는 -CH2CH3이고;
R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이고;
R3'는 -H, C1-C3 알킬, C3-사이클로알킬, 또는 -CN이고;
R4는 -H, -CH3, -CD3, -CHF2, -CH2CH3, 또는 할로겐이고;
R5는 C6-C14 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
, 및
Figure pct00048
,
여기서
Figure pct00049
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 및 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬이고;
R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OR10, C1-C3 알킬, -CF2H, -CF3, C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이고,
각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, -CD3, -CF2H, -CF3, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하이드록실 및/또는 C1-C3 알콕시 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다.
이전 구현예 중 임의의 것과 조합될 수 있는, 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 -F, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', 또는 C1-C3 알킬렌-OH이고; 여기서 R1의 R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클릭 고리는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 헤테로사이클릭 고리에 존재하는 임의의 1차 또는 2차 아민의 질소 원자는 H, 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된다. 이전 구현예 중 임의의 것과 조합될 수 있는, 다른 구현예에 있어서, R5는 페닐 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
, 및
Figure pct00061
,
여기서
Figure pct00062
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환된다. 이전 구현예 중 임의의 것과 조합될 수 있는, 또 다른 구현예에 있어서, R2는 -CH3, CD3, 또는 -CH2CH3이고; R3은 -H, -F, -CH3, 또는 -CN이며; R3'는 -H 또는 -CH3이고; R4는 -H, -F 또는 -CH3이다. 이전 구현예 중 임의의 것과 조합될 수 있는, 또 다른 구현예에 있어서, 각각의 R9는 독립적으로 -F, -Cl, -OR10, -CH3, 또는 -CN이고, 각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이며, 여기서 상기 -CH3 또는 상기 -CH2CH3는 하이드록실 및/또는 -OCH3로 임의로 치환된다.
이전 구현예 중 임의의 것과 조합될 수 있는, 또 다른 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A-i) 또는 화학식 (I-A-ii)의 화합물:
Figure pct00063
(I-A-i), 또는
Figure pct00064
(I-A-ii)이며,
여기서
m은 정수 0 또는 1이고;
R1은 -F, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', 또는 C1-C3 알킬렌-OH이고;
R2는 -CH3, CD3, 또는 -CH2CH3이고;
R3은 -H, -F, -CH3, 또는 -CN이고;
R3'는 -H 또는 -CH3이고;
R4는 -H, -F 또는 -CH3이고;
R5는 페닐 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
, 및
Figure pct00076
,
여기서
Figure pct00077
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환되고;
R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 헤테로사이클릭 고리에 존재하는 임의의 1차 또는 2차 아민의 질소 원자는 H, 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 -F, -Cl, -OR10, -CH3, 또는 -CN이고,
각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이며, 여기서 상기 -CH3 또는 상기 -CH2CH3는 하이드록실 및/또는 -OCH3로 임의로 치환된다. 이전 구현예 중 임의의 것과 조합될 수 있는, 또 다른 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A-i) 또는 화학식 (I-A-ii)의 화합물:
Figure pct00078
(I-A-i), 또는
Figure pct00079
(I-A-ii)이며,
여기서
m은 정수 0 또는 1이고;
R1은 -F이고;
R2는 -CH3이고;
R3은 -H 또는 -CH3이고;
R3'는 -H 또는 -CH3이고;
R4는 -CH3이고;
R5는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00080
및
Figure pct00081
,
여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 -F 또는 -OR10이고,
각각의 R10은 독립적으로 -H 또는 -CH3이다.
본 양태의 다른 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B)의 화합물:
Figure pct00082
(I-B)이다.
전술한 것들 중 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B-i) 또는 화학식 (I-B-ii)의 화합물:
Figure pct00083
(I-B-i), 또는
Figure pct00084
(I-B-ii)이며,
여기서
R2는 -H, -CH3, CD3, -CHF2, 또는 -CH2CH3이고;
R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이고;
R3'는 -H, C1-C3 알킬, C3-사이클로알킬, 또는 -CN이고;
R4는 -H, -CH3, -CD3, -CHF2, -CH2CH3, 또는 할로겐이고;
R5는 C6-C14 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
, 및
Figure pct00119
,
여기서
Figure pct00120
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환되고;
R6은 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬이고;
R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OR10, C1-C3 알킬, -CF2H, -CF3, C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이고,
각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, -CD3, -CF2H, -CF3, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하이드록실 및/또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환된다.
이전 구현예 중 임의의 것과 조합될 수 있는, 일부 구현예에 있어서, R6은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬렌-NR7'R8'이고; 여기서 R6의 R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환된다. 이전 구현예 중 임의의 것과 조합될 수 있는, 다른 구현예에 있어서, R5는 페닐 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00121
, 여기서 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환된다. 이전 구현예 중 임의의 것과 조합될 수 있는, 또 다른 구현예에 있어서, 각각의 R9는 독립적으로 -F, -OR10, -CH3이고, 각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, -CF2H, 또는 -CF3이다. 이전 구현예 중 임의의 것과 조합될 수 있는, 또 다른 구현예에 있어서, R2는 -H 또는 -CH3이고; R3은 -H이며; R3'는 -H이고; R4는 -H 또는 -CH3이다.
이전 구현예 중 임의의 것과 조합될 수 있는, 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B-i) 또는 화학식 (I-B-ii)의 화합물:
Figure pct00122
(I-B-i), 또는
Figure pct00123
(I-B-ii)이며,
여기서
R2는 -H 또는 -CH3이고;
R3은 -H이고;
R3'는 -H이고;
R4는 -H 또는 -CH3이고;
R5는 페닐 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00124
,
여기서 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환되고;
R6은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬렌-NR7'R8'이고;
R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 -F, -OR10, -CH3이고,
각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, -CF2H, 또는 -CF3이다.
또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제가 본원에 제공된다.
또 다른 양태에 있어서, 본 개시내용은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물에 세포를 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 Bcr-Abl 효소 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 인간에서 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본 양태의 일부 구현예에 있어서, 백혈병은 불응성 백혈병이다. 전술한 것들 중 특정한 구현예에 있어서, 불응성 백혈병은 M244V, L248V, G250E, G250A, Q252H, Q252R, Y253F, Y253H, E255K, E255V, D276G, F311L, T315N, T315A, F317V, F317L, M343T, M351T, E355G, F359A, F359V, V379I, F382L, L387M, H396P, H396R, S417Y, E459K, F486S, 및 T315I로 이루어진 군으로부터 선택되는 특정 아미노산 치환을 초래하는 Bcr-Abl 티로신 키나아제 유전자의 돌연변이와 연관된다. 전술한 것들 중 또 다른 구현예에 있어서, 불응성 백혈병은 특정 아미노산 치환 T315I를 초래하는 Bcr-Abl 티로신 키나아제 유전자의 돌연변이와 연관된다. 본 양태의 이전 구현예 중 임의의 것과 조합될 수 있는, 또 다른 구현예에 있어서, 방법은 항-미세소관 요법(anti-microtubular therapy), 토포이소머라제 억제제, 알킬화제, 뉴클레오티드 합성 억제제, DNA 합성 억제제, 단백질 합성 억제제, 발달 신호전달 경로 억제제, 아폽토시스 촉진제(pro-apoptotic agent), Abl 미리스토일-포켓 결합 억제제, MEK1/2 억제제, AKT 억제제, PI3K 억제제 및/또는 방사선을 포함하는 포함하는 하나 이상의 약제학적 제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
하기 설명은 예시적인 방법, 매개변수 등을 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범위에 대한 제한으로서 의도된 것이 아니라 대신에 예시적인 구현예의 설명으로서 제공된 것임을 인식해야 한다.
I. 정의
달리 나타내지 않는 한 본원에서 사용된 바와 같은, 하기 정의가 적용될 것이다. 또한, 본원에서 사용된 임의의 용어 또는 기호가 하기에서 제시된 바와 같이 정의되지 않는 경우, 기술분야의 통상적인 의미를 가질 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "부형제"는 본 개시내용의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 정제와 같은, 약물 또는 약제의 생산에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질을 의미한다. 결합제, 붕해제, 코팅제, 압축/캡슐화 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여용 용액, 추어블정(chewable tablet)용 물질, 감미료 또는 향료, 현탁/겔화제, 또는 습식 과립화제로 사용되는 임의의 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 다양한 물질이 용어 부형제에 포괄될 수 있다. 결합제는, 예를 들어, 카르보머, 포비돈, 크산탄 검 등을 포함하고; 코팅제는, 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 젤란 검, 말토덱스트린, 장용 코팅제 등을 포함하며; 압축/캡슐화 보조제는, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 덱스트로스, 프럭토스 dc(dc = "직접 압축성; directly compressible"), 허니 dc(honey dc), 락토스(무수물 또는 일수화물; 임의로 아스파탐, 셀룰로스, 또는 미정질 셀룰로스와 조합됨), 전분 dc, 수크로스 등을 포함하고; 붕해제는, 예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐, 젤란 검, 소듐 전분 글리콜레이트 등을 포함하며; 크림 또는 로션은, 예를 들어, 말토덱스트린, 카라기난 등을 포함하고; 윤활제는, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등을 포함하며; 추어블정용 물질은, 예를 들어, 덱스트로스, 프럭토스 dc, 락토스(일수화물, 임의로 아스파탐 또는 셀룰로스와 조합됨) 등을 포함하고; 현탁/겔화제는, 예를 들어, 카라기난, 소듐 전분 글리콜레이트, 크산탄 검 등을 포함하며; 감미료는, 예를 들어, 아스파탐, 덱스트로스, 프럭토스 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함하고; 및 습식 과립화제는, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로스 등을 포함한다.
용어 "개체", "대상체" 및 "환자"는 포유동물을 지칭하고 인간 및 비-인간 포유동물을 포함한다. 환자의 예는 마우스, 래트, 햄스터, 기니피그, 돼지, 토끼, 고양이, 개, 염소, 양, 소, 및 인간을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 환자는 인간을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "포유동물"은 인간, 마우스, 래트, 기니피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 및 양을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"약제학적으로 허용가능한"은 안전하고 무독성이며, 생체내 또는 인간 투여에 적합함을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(예를 들어, C1-C6은 1개 내지 6개의 탄소를 의미함). 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 용어 "알킬"은 C1-C6 알킬, C2-C6 알킬, C3-C6 알킬, C4-C6 알킬, C5-C6 알킬, C1-C5 알킬, C2-C5 알킬, C3-C5 알킬, C4-C5 알킬, C1-C4 알킬, C2-C4 알킬, C3-C4 알킬, C1-C3 알킬, C2-C3 알킬, 또는 C1-C2 알킬을 포괄할 수 있다.
용어 "사이클로알킬", "카르보사이클릭", 또는 "카르보사이클"은 표시된 수의 고리 원자(예를 들어, C3-C6 사이클로알킬은 3-6개의 탄소를 의미함)를 갖고 완전히 포화되거나 고리 꼭지점 사이에 1개 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은, "사이클로알킬", "카르보사이클릭", 또는 "카르보사이클"은 또한 바이사이클릭, 폴리사이클릭 및 스피로사이클릭 탄화수소 고리, 예컨대, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄, 노르보렌, 스피로사이클릭 C5-12 알칸 등을 지칭하는 것을 의미한다. 일부 구현예에 있어서, "사이클로알킬"은 C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬, C5-C7 사이클로알킬, C5-C7 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C4-C6 사이클로알킬, C5-C6 사이클로알킬, C3-C5 사이클로알킬, C4-C5 사이클로알킬, 또는 C3-C4 사이클로알킬을 포괄한다. 또한, 폴리사이클릭 사이클로알킬기의 하나의 고리는 방향족일 수 있으며, 단, 폴리사이클릭 사이클로알킬기는 비-방향족 탄소를 통해 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일기(여기서 모이어티는 비-방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 사이클로알킬기인 반면, 1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌-5-일(여기서 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)은 사이클로알킬기로 간주되지 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합되어, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 수의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진, 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 및 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 포함하여, 헤테로알킬기의 임의의 위치에 배치될 수 있다. "헤테로알킬"은 최대 3개의 불포화 단위를 함유할 수 있으며, 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체, 또는 이들의 조합을 또한 포함한다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH〓CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH〓N-OCH3, 및 -CH〓CH〓N(CH3)-CH3를 포함한다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이, 최대 2개의 헤테로원자는 연속적일 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭", 또는 "헤테로사이클"은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 표시된 수의 고리 원자를 갖는 사이클로알킬 라디칼 기(예를 들어, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 고리 원자로서, 임의로 4차화된다. 달리 언급되지 않는 한, "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭", 또는 "헤테로사이클" 고리는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 가교 또는 융합된 고리 시스템, 스피로사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭", 또는 "헤테로사이클" 고리의 비-제한적 예는 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-5-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판 등을 포함한다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭", 또는 "헤테로사이클" 기는 하나 이상의 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 7원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 9원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 9원 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 9원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 9원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 9원 헤테로사이클로알킬, 7원 내지 9원 헤테로사이클로알킬, 8원 내지 9원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 7원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, 또는 3원 내지 4원 헤테로사이클로알킬을 포괄한다. 다른 구현예에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 고리가 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 경우, 고리 내의 탄소 원자의 수를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 C3-C9 헤테로사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, C3-C5 헤테로사이클로알킬, C3-C4 헤테로사이클로알킬, C4-C9 헤테로사이클로알킬, C4-C8 헤테로사이클로알킬, C4-C7 헤테로사이클로알킬, C4-C6 헤테로사이클로알킬, C4-C5 헤테로사이클로알킬, C5-C9 헤테로사이클로알킬, C5-C8 헤테로사이클로알킬, C5-C7 헤테로사이클로알킬, C5-C6 헤테로사이클로알킬, C6-C9 헤테로사이클로알킬, C6-C8 헤테로사이클로알킬, C6-C7 헤테로사이클로알킬, C7-C9 헤테로사이클로알킬, C7-C8 헤테로사이클로알킬, 또는 C8-C9 헤테로사이클로알킬을 포괄한다. 고리 원자의 수로 기재된 "헤테로사이클로알킬"은 또한 고리의 탄소 원자의 수로 기재될 수 있음을 인식해야 한다. 예를 들어, 피페라지닐 고리는 C4 헤테로사이클로알킬 고리 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리로 기재될 수 있고; 아제티디닐 또는 옥세타닐 고리는 각각 C3 헤테로사이클로알킬 고리 또는 4원 헤테로사이클로알킬 고리로 기재될 수 있다.
용어 “알킬렌”은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 바와 같이, 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1개 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이다. 일부 구현예에 있어서, 알킬(또는 알킬렌) 기는 10개 이하의 탄소 원자를 가질 것이다.
용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 -CH2-CH2-S-CH2CH2-, -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH〓CH-, -CH2-CH〓C(H)CH2-O-CH2- 및 -S-CH2-C≡C-로 예시되는 바와 같이, 헤테로알킬로부터 유도된, 포화 또는 불포화 또는 다중불포화된, 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등) 중 하나 또는 둘 모두를 점유할 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 헤테로사이클로알킬로부터 유도된, 포화 또는 불포화 또는 다중불포화된, 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단 중 하나 또는 둘 모두를 점유할 수 있다.
용어 "알콕시" 및 "알킬아미노"는 통상적인 의미로 사용되며, 각각, 산소 원자 또는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클로알콕시"는 헤테로사이클로알킬기가 본원에서 전술한 바와 같은 헤테로사이클로알킬-O- 기를 지칭한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-C4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 디플루오로메틸 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "할로알킬-OH"는 하나 이상의 하이드록실기에 의해 또한 치환되는 전술한 바와 같은 할로알킬기를 지칭한다. 용어 "할로알킬-OH"는 하나의 하이드록실기에 의해 치환된 할로알킬뿐만 아니라 다수의 하이드록실기에 의해 치환된 할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "할로알킬-OH"는 -CH(F)OH, -CH2CFHCH2OH, -CH(OH)CF3 등을 포함한다.
용어 "알킬-OH"는 하나 이상의 하이드록실기에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. 용어 "알킬-OH"는 하나의 하이드록실기에 의해 치환된 알킬뿐만 아니라 다수의 하이드록실기에 의해 치환된 알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "알킬-OH"는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH 등을 포함한다.
용어 "알킬-CN"은 하나 이상의 시아노기로 치환된 알킬을 지칭한다. 용어 "알킬-CN"은 하나의 시아노기로 치환된 알킬뿐만 아니라 다수의 시아노기로 치환된 알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "알킬-CN"은 -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH(CN)CH3 등을 포함한다.
용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 함께 융합되는 단일 고리 또는 다중 고리(최대 3개의 고리)일 수 있는, 다중불포화된, 전형적으로 방향족 탄화수소기를 의미한다. 일부 구현예에 있어서, "아릴"은 C6-C14 아릴, C8-C14 아릴, C10-C14 아릴, C12-C14 아릴, C6-C12 아릴, C8-C12 아릴, C10-C12 아릴, C6-C10 아릴, C8-C10 아릴, 또는 C6-C8 아릴을 포괄한다. 일부 구현예에 있어서, 폴리사이클릭 아릴기의 고리 둘 모두 방향족(예를 들어, 나프틸)이다. 다른 구현예에 있어서, 폴리사이클릭 아릴기는 방향족 고리에 융합된 비-방향족 고리를 포함할 수 있으며, 단, 폴리사이클릭 아릴기는 방향족 고리의 원자를 통해 모 구조에 결합된다. 따라서, 일부 구현예에 있어서, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일기(여기서 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 아릴기로 간주되는 반면, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일(여기서 모이어티는 비-방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)은 아릴기로 간주되지 않는다. 유사하게, 일부 구현예에 있어서, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일기(여기서 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 아릴기로 간주되는 반면, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일기(여기서 모이어티는 비-방향족 질소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 아릴기로 간주되지 않는다. 그러나, 용어 "아릴"은 부착 지점에 관계없이, 본원에 정의된 바와 같은, "헤테로아릴"을 포괄하거나 이와 중첩되지 않는다(예를 들어, 퀴놀린-5-일 및 퀴놀린-2-일 모두 헤테로아릴기임). 일부 구현예에 있어서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다. 특정한 구현예에 있어서, 아릴은 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴기는 원자가가 허용하는 한 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 폴리사이클릭 헤테로아릴기의 두 고리는 모두 방향족이다. 다른 구현예에 있어서, 폴리사이클릭 헤테로아릴기는 헤테로아릴 고리에 융합된 비-방향족 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐)를 포함할 수 있으며, 단, 폴리사이클릭 헤테로아릴기는 방향족 고리에서 원자를 통해 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-일기(여기서 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 헤테로아릴기로 간주되는 반면, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-5-일(여기서 모이어티는 비-방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)은 헤테로아릴기로 간주되지 않는다.
아릴기의 비-제한적 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하는 반면, 헤테로아릴기의 비-제한적 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴(benzothiaxolyl), 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 용어 "헤테로아릴"은 5원 내지 10원 헤테로아릴, 6원 내지 10원 헤테로아릴, 7원 내지 10원 헤테로아릴, 8원 내지 10원 헤테로아릴, 9원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 6원 내지 9원 헤테로아릴, 7원 내지 9원 헤테로아릴, 8원 내지 9원 헤테로아릴, 5원 내지 8원 헤테로아릴, 6원 내지 8원 헤테로아릴, 7원 내지 8원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 6원 내지 7원 헤테로아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴을 포괄한다.
상기 용어(예를 들어, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는, 일부 구현예에 있어서, 표시된 라디칼의 치환 및 비치환 형태를 모두 포함할 것이다. 용어 "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 알콕시, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 카르보닐알콕시, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로, 하이드록실, 니트로, 카르복실, 티올, 티오알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아르알킬, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 설포닐, 옥소 등과 같은 치환기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 치환기를 보유하는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 명시된 기가 치환기를 보유하지 않음을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조적 시스템을 기재하기 위해 사용되는 경우, 치환은 시스템 상의 임의의 원자가-허용 위치에서 발생하는 것을 의미한다. 기 또는 모이어티가 하나 초과의 치환기를 보유하는 경우, 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해된다. 일부 구현예에 있어서, 치환된 기 또는 모이어티는 1세 내지 5개의 치환기를 보유한다. 일부 구현예에 있어서, 치환된 기 또는 모이어티는 1개의 치환기를 보유한다. 일부 구현예에 있어서, 치환된 기 또는 모이어티는 2개의 치환기를 보유한다. 일부 구현예에 있어서, 치환된 기 또는 모이어티는 3개의 치환기를 보유한다. 일부 구현예에 있어서, 치환된 기 또는 모이어티는 4개의 치환기를 보유한다. 일부 구현예에 있어서, 치환된 기 또는 모이어티는 5개의 치환기를 보유한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬"을 모두 포괄한다. 통상의 기술자는 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기가 입체적으로 비실용적이고, 합성적으로 실현 불가능하고/하거나, 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 기 또는 모이어티가 임의로 치환되는 경우, 본 개시내용은 기 또는 모이어티가 치환된 구현예 및 기 또는 모이어티가 비치환된 구현예 모두를 포함한다는 것이 또한 이해될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "카이랄"은 거울상 파트너의 중첩되지 않는 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비카이랄"은 그 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간에서 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 화학 구조에서 결합을 교차하는 물결선 "
Figure pct00138
"은 물결 모양 결합이 화학 구조에서 분자의 나머지 부분, 또는 분자의 단편의 나머지 부분에 연결된 원자의 부착 지점을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같은, 아래 첨자 정수 범위(예를 들어, (Xa)0-1)가 뒤따르는 괄호 안의 기(예를 들어, Xa)의 표현은 기가 정수 범위에 의해 지정된 바와 같은 발생 횟수를 가질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, (Xa)0-1은 기 Xa가 부재하거나 1회 발생할 수 있음을 의미한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 카이랄성 중심을 가지며 그 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어, 녹는점, 끓는점, 분광 특성, 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분해능 분석 절차 하에서 분리할 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 본 개시내용의 화합물은 비대칭 또는 카이랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대, 라세미 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본 개시내용의 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 개시내용의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적 활성 화합물을 기재할 때, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 그 카이랄 중심(들)에 대한 분자의 절대적 구성을 나타내는 데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 부호를 지정하는 데 이용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성(levorotatory)임을 의미한다. (+) 또는 d 접두어가 붙은 화합물은 우선성(dextrorotatory)이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이러한 입체이성질체는 서로 거울상이라는 점을 제외하면 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체라고도 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라고 한다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2개의 거울상이성질체 종의 등몰(equimolar) 혼합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체(prototropic　tautomer)라고도 공지됨)는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화와 같은, 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "용매화물"은 본 개시내용의 하나 이상의 용매 분자 및 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 본 개시내용의 특정한 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하며 본 개시내용의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "공결정"은 용매화물도 아니고 단순 염도 아닌 일반적으로 화학량론적 비율로 2개 이상의 상이한 분자 또는 이온성 화합물로 구성된 결정질 단일상 물질인 고체를 지칭한다. 공결정은 고유한 특성을 갖는 고유한 결정 구조를 형성하는 2개 이상의 성분으로 이루어진다. 공결정은 일반적으로 자유롭게 가역적이고, 비-공유적인 상호작용에 의해 함께 유지되는 결정 구조를 전형적으로 특징으로 한다. 본원에서 사용된 바와 같은, 공결정은 결정 구조를 형성하는 정의된 화학양론적 비율의 본 개시내용의 화합물 및 적어도 하나의 다른 성분을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "보호기"는 화합물 상의 특정 작용기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 이용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물의 아미노 작용성을 차단하거나 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용성을 차단하거나 보호하는 하이드록시기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카르복시-보호기"는 카르복시 작용성을 차단하거나 보호하는 카르복시기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카르복시-보호기는 페닐설포닐에틸, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 그 용도에 대한 일반적인 설명은 P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006을 참조한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기재된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 상대적으로 무독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 산성 작용성을 함유하는 경우, 염기 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유도된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철(ferric), 제1철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 제2망간(manganic), 제1망간(manganous), 포타슘, 소듐, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유도된 염은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 천연-발생 아민 등, 예컨대, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함한다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 염기성 작용성을 함유하는 경우, 산 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것들뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, Berge, S. M., 등, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 개시내용의 특정한 특정 화합물은 화합물은 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용성을 모두 함유한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리함으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은, 특정한 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 상이하지만, 다르게는 염은 본 개시내용의 목적상 화합물의 모 형태와 동등하다.
본 개시내용의 특정한 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 보유하며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체 및 개별 이성질체(예를 들어, 별개의 거울상이성질체)는 모두 본 개시내용의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
본 개시내용의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용은 또한 본원에 인용된 것들과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 원자에 대해 자연에서 일반적으로 발견되는 우세한 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실에 대해 본 개시내용의 동위원소-표지된 변이체를 포괄한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 개시내용의 화합물의 범위 내에서 고려되며, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 2H("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예를 들어, 3H 또는 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 제조 및 검출용이성(detectability) 때문에 유용하다. 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소를 이용한 추가 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소)으로부터 발생하는 특정한 치료학적 이점을 제공할 수 있으므로 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C, 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET; positron emission tomography) 연구에 유용하다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 본원의 하기 스킴 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
환자의 질환을 "치료하는 것" 또는 이의 "치료"는 질환을 억제하거나 이의 발달을 저지하는 것; 또는 질환의 개선 또는 이의 퇴행을 유발하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은, "치료" 또는 "치료하는 것"은 임상 결과를 포함하는 유익하거나 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익하거나 목적하는 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 질환 또는 장애로 인한 하나 이상의 증상 감소, 질환 또는 장애의 정도 감소, 질환 또는 장애 안정화(예를 들어, 질환 또는 장애의 악화를 예방 또는 지연), 질환 또는 장애의 발생 또는 재발 지연, 질환 또는 장애의 진행 지연 또는 둔화, 질환 또는 장애 상태 개선, 질환 또는 장애의 차도(부분적이든 또는 전체적이든) 제공, 질환 또는 장애를 치료하는 데 필요한 하나 이상의 다른 약의 용량 감소, 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용되는 또 다른 약의 효과 향상, 질환 또는 장애의 진행 지연, 삶의 질 증가, 및/또는 환자의 생존 기간 연장. 또한 "치료"는 질환 또는 장애의 병리학적 결과의 감소를 포괄한다. 본 개시내용의 방법은 이러한 치료 양태 중 임의의 하나 이상을 고려한다.
환자의 질환을 "예방하는 것", 이의 "예방(prevention)" 또는 "예방(prophylaxis)"은 질환의 소인이 있거나 질환의 증상을 아직 나타내지 않는 환자에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것을 지칭한다.
어구 "치료학적 유효량"은 (i) 특정 질환, 병태, 또는 장애를 치료 또는 예방, (ii) 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선, 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 개시내용의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 병태를 지칭하거나 기재한다.
명료함을 위해, 별도의 구현예의 맥락에서 기재되는, 본 개시내용의 특정한 특징은 또한 단일 구현예로 조합되어 제공될 수 있음이 이해된다. 역으로, 간결함을 위해, 단일 구현예의 맥락에서 기재되는, 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 변수로 표시되는 화학적 기에 관한 구현예의 모든 조합은 본 발명에 구체적으로 포괄되고 이러한 조합이 안정한 화합물인 화합물(즉, 생물학적 활성에 대해 분리, 특성화, 및 테스트할 수 있는 화합물)을 포괄하는 한, 각각 및 모든 조합이 개별적이고 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시된다. 또한, 이러한 변수를 기재하는 구현예에 열거된 화학적 기의 모든 하위조합 또한 본 발명에 구체적으로 포괄되고 화학적 기의 각각 및 모든 이러한 하위-조합이 개별적으로 및 명시적으로 본원에 개시된 것처럼 본원에 개시된다.
II. 화합물
일 양태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00139
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물이 본원에 제공되며, 여기서:
X는 NR3' 또는 CR3이고,
Y는 NR2 또는 CR4이며,
여기서 X가 NR3'인 경우, Y는 CR4이고, Y는 CR5에 대해 이중 결합을 가지고, X는 CR5에 대해 단일 결합을 갖거나; 또는 X가 CR3인 경우, Y는 NR2이고, Y는 CR5에 대해 단일 결합을 가지고, X는 CR5에 대해 이중 결합을 갖고;
R0은 기
Figure pct00140
또는
Figure pct00141
이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
각각의 R1은 독립적으로 -D, -F, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R1의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
R2는 -H, C1-C3 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고;
R3은 -H, C1-C3 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이고;
R3'는 -H, C1-C3 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이고;
R4는 -H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고;
R5는 C6-C14 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬렌-NR7R8, C1-C6 알킬렌-NR7'R8', C1-C6 알킬렌-OH, C1-C6 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬렌-CN, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬렌-CN, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OR10, -NR7R8, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, S(O)nC1-C3 알킬, 또는 S(O)nC3-C6 사이클로알킬이며,
여기서 n은 0 내지 2의 정수이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하이드록실, C1-C3 알콕시, 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다.
일 양태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물.
Figure pct00142
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물이 본원에 제공되며, 여기서:
X는 NR3' 또는 CR3이고,
Y는 NR2 또는 CR4이며,
여기서 X가 NR3'인 경우, Y는 CR4이고, Y는 CR5에 대해 이중 결합을 가지고, X는 CR5에 대해 단일 결합을 갖거나; 또는 X가 CR3인 경우, Y는 NR2이고, Y는 CR5에 대해 단일 결합을 가지고, X는 CR5에 대해 이중 결합을 갖고;
R0은 기
Figure pct00143
또는
Figure pct00144
이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
각각의 R1은 독립적으로 -D, -F, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R1의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
R2는 -H, C1-C3 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고;
R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이고;
R3'는 -H, C1-C3 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이고;
R4는 -H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고;
R5는 C6-C14 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환되고;
R6은 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬렌-NR7R8, C1-C6 알킬렌-NR7'R8', C1-C6 알킬렌-OH, C1-C6 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬렌-CN, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬렌-CN, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OR10, -NR7R8, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, S(O)nC1-C3 알킬, 또는 S(O)nC3-C6 사이클로알킬이며,
여기서 n은 0 내지 2의 정수이고;
각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하이드록실, C1-C3 알콕시, 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다.
본 양태의 일부 구현예에 있어서, R0은
Figure pct00145
이다. R0이
Figure pct00146
인 일부 구현예에 있어서, m은 정수 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에 있어서, m은 0이다. 다른 구현예에 있어서, m은 1이다. 또 다른 구현예에 있어서, m은 2이다. 또 다른 구현예에 있어서, m은 3이다. 본 양태의 다른 구현예에 있어서, R0은
Figure pct00147
이다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A) 또는 화학식 (I-B)의 화합물:
Figure pct00148
(I-A), 또는
Figure pct00149
(I-B)이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 -D, -F, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R1의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 -D, -F, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R1의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 -F, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R1의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 -D, -F, C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, 또는 C1-C3 알킬렌-CN이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, 또는 C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 -F, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', 또는 C1-C3 알킬렌-OH이며, 여기서 R1의 R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 -F, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', 또는 C1-C3 알킬렌-OH이며, 여기서 R1의 R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클릭 고리는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 헤테로사이클 고리에 존재하는 임의의 1차 또는 2차 아민의 질소 원자는 H 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 -F, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', 또는 C1-C3 알킬렌-OH이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R1은 -F이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬렌-NR7'R8'이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 임의로 치환된 -C1-C2 알킬렌-N-모르폴리닐 또는 임의로 치환된 -C1-C2 알킬렌-N-피페라지닐이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 임의로 치환된
Figure pct00150
, 임의로 치환된
Figure pct00151
, 임의로 치환된
Figure pct00152
, 임의로 치환된
Figure pct00153
, 임의로 치환된
Figure pct00154
, 또는 임의로 치환된
Figure pct00155
이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 임의로 치환된
Figure pct00156
, 임의로 치환된
Figure pct00157
, 임의로 치환된
Figure pct00158
, 또는 임의로 치환된
Figure pct00159
이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
, 또는
Figure pct00171
이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
, 또는
Figure pct00177
이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
, 또는
Figure pct00183
이다. 또 다른 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로
Figure pct00184
또는
Figure pct00185
이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬렌-OH이다. 특정한 다른 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 -C1-C2 알킬렌-OH이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, 또는 -CH(CN)CH2CH3이다. 특정한 다른 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이다.
본 양태의 일부 구현예에 있어서, X는 CR3이고 Y는 NR2이다. X가 CR3이고 Y가 NR2인 일부 구현예에 있어서, R2는 -H, C1-C3 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 -H, C1-C3 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -H 또는 C1-C3 알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -H 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -H이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 C1-C3 알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이며, 여기서 상기 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R2는 C3-C6 사이클로알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 -H, -CH3, -CD3, -CHF2, 또는 -CH2CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3, -CD3, -CHF2, 또는 -CH2CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -H, -CD3, -CHF2, 또는 -CH2CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -H, -CH3, -CHF2, 또는 -CH2CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -H, -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -H, -CH3, -CD3, 또는 -CHF2이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3, -CD3, 또는 -CHF2이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3 또는 -CH2CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -H 또는 -CH3이다.
일부 구현예에 있어서, R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -H, C1-C3 알킬, 할로겐, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -H, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -H, -F, -CH3, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -H, -F, 또는 -CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -H, -F, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -H, -CH3, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -F, -CH3, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -H 또는 -F이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -H 또는 -CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -H 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -F 또는 -CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -F 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -CH3 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -H이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -F이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -CN이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이고, R3은 -H, -F, -CH3, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3, C이고 및 R3은 -H, -F, -CH3, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CD3이고, R3은 -H, -F, -CH3, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CH2CH3이고, R3은 -H, -F, -CH3, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이고, R3은 -H이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이고, R3은 -F이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이고, R3은 -CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이고, R3은 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이고, R3은 -H, -F, -CH3, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3이고, R3은 -H 또는 -CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3이고, R3은 -H이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3이고, R3은 -CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -H 또는 -CH3이고, R3은 -H이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -H이고, R3은 -H이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3이고, R3은 -H이다.
본 양태의 다른 구현예에 있어서, X는 NR3'이고 및 Y는 CR4이다. X가 NR3'이고 Y가 CR4인 일부 구현예에 있어서, R3'는 -H, C1-C3 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이고, R4는 -H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, R3'는 -H, C1-C3 알킬, 또는 C3-사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 -H, C1-C3 알킬, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 -H, C3-사이클로알킬, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 C1-C3 알킬, C3-사이클로알킬, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 -H 또는 C1-C3 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R3'는 -H 또는 -CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 -H 또는 C3-사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 -H 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 C1-C3 알킬 또는 C3-사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 C1-C3 알킬 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 C3-사이클로알킬, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 -H이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 C1-C3 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R3'는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 특정한 구현예에 있어서, R3'는 -CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 C3-사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 -CN이다.
일부 구현예에 있어서, R4는 -H 또는 C1-C3 알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -H, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 C1-C3 알킬 또는 할로겐이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -H이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 C1-C3 알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이며, 여기서 상기 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 할로겐이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 -F, -Cl, 또는 -Br이다. 특정한 다른 구현예에 있어서, R4는 -F이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -H, -F 또는 -CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -H, -CH3, -CD3, -CHF2, -CH2CH3, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -H, -CH3, -CD3, -CHF2, 또는 -CH2CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -H, -CH3, -CD3, -CHF2, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -H, -CH3, -CHF2, -CH2CH3, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -H, -CD3, -CHF2, -CH2CH3, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -CH3, -CD3, -CHF2, -CH2CH3, 또는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -H 또는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -CH3 또는 -CH2CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R4는 -CH3, -CD3, 또는 -CHF2이다.
일부 구현예에 있어서, R3'는 -H 또는 -CH3이고, R4는 -H, -F 또는 -CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 -H이고, R4는 -H, -F 또는 -CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 -CH3이고, R4는 -H, -F 또는 -CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 -H 또는 -CH3이고, R4는 -H이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 -H 또는 -CH3이고, R4는 -F이다. 일부 구현예에 있어서, R3'는 -H 또는 -CH3이고, R4는 -CH3이다. 특정한 구현예에 있어서, R3'는 -H이고, R4는 -H이다. 특정한 구현예에 있어서, R3'는 -H이고, R4는 -F이다. 특정한 구현예에 있어서, R3'는 -H이고, R4는 -CH3이다. 특정한 구현예에 있어서, R3'는 -CH3이고, R4는 -H이다. 특정한 구현예에 있어서, R3'는 -CH3이고, R4는 -F이다. 특정한 다른 구현예에 있어서, R3'는 -CH3이고, R4는 -CH3이다.
일부 구현예에 있어서, R5는 C6-C14 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R5는 C6-C14 아릴이며, 여기서 상기 C6-C14 아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R5는 페닐이며, 여기서 상기 페닐은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R5는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며:
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
, 및
Figure pct00224
, 여기서
Figure pct00225
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 및 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며:
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
, 및
Figure pct00238
, 여기서
Figure pct00239
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 및 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며:
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
, 및
Figure pct00251
, 여기서
Figure pct00252
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 및 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며:
Figure pct00253
및
Figure pct00254
, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며:
Figure pct00255
, 여기서 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며:
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
, 및
Figure pct00290
, 여기서
Figure pct00291
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 및 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R5는 페닐 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
, 및
Figure pct00303
, 여기서
Figure pct00304
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R5는 페닐 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00305
, 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, R6은 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬렌-NR7R8, C1-C6 알킬렌-NR7'R8', C1-C6 알킬렌-OH, C1-C6 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, R6은 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬렌-NR7R8, C1-C6 알킬렌-NR7'R8', C1-C6 알킬렌-OH, C1-C6 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, R6은 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R6은 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬렌-NR7R8, C1-C6 알킬렌-NR7'R8', C1-C6 알킬렌-OH, 또는 C1-C6 알킬렌-CN. 일부 구현예에 있어서, R6은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 C1-C6 알킬렌-NR7R8, C1-C6 알킬렌-NR7'R8', C1-C6 알킬렌-OH, 또는 C1-C6 알킬렌-CN이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 C1-C6 알킬렌-NR7R8, C1-C6 알킬렌-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 C1-C6 알킬렌-NR7R8, C1-C6 알킬렌-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이다. 다른 구현예에 있어서, R6은 C1-C6 알킬렌-OH 또는 C1-C6 알킬렌-CN이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬렌-NR7'R8'이다. 특정한 구현예에 있어서, R6은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬렌-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들은 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환된다. 특정한 다른 구현예에 있어서, R6은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬렌-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R6은 C1-C3 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 특정한 다른 구현예에 있어서, R6은 -CH2CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 C1-C3 알킬렌-NR7'R8'이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 임의로 치환된 -C1-C2 알킬렌-N-모르폴리닐 또는 임의로 치환된 -C1-C2 알킬렌-N-피페라지닐이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 임의로 치환된
Figure pct00306
, 임의로 치환된
Figure pct00307
, 임의로 치환된
Figure pct00308
, 임의로 치환된
Figure pct00309
, 임의로 치환된
Figure pct00310
, 또는 임의로 치환된
Figure pct00311
이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 임의로 치환된
Figure pct00312
, 임의로 치환된
Figure pct00313
, 임의로 치환된
Figure pct00314
, 또는 임의로 치환된
Figure pct00315
이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
, 또는
Figure pct00327
이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
, 또는
Figure pct00333
이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
, 또는
Figure pct00339
이다. 또 다른 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로
Figure pct00340
또는
Figure pct00341
이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬렌-CN, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 -H이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R7은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C2-C3 할로알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C2-C3 할로알킬이며, 여기서 각각의 C2-C3 할로알킬의 각각의 할로겐 원자는 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C2-C3 알킬렌-CN이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 -CH2CH2CN, -CH(CN)CH3, -CH2CH2CH2CN, -CH2CH(CN)CH3, -CH(CN)CH2CH3, 또는 -CH(CH2CN)CH3이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R7은 C2-C3 헤테로알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, 또는 -CH(OH)CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH(OCH3)CH3, -CH(CH2OH)CH3, -CH2CH2 NH2, -CH(NH2)CH3, -CH2CH2CH2 NH2, -CH2CH(NH2)CH3, 또는 -CH(NH2)CH2CH3, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH(NHCH3)CH3, -CH(CH2NH2CH3, -CH2CH2SH, -CH(SH)CH3, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH(SH)CH3, 또는 -CH(SH)CH2CH3, -CH2SCH3, -CH2SCH2CH3, -CH2CH2SCH3, -CH(SCH3)CH3, 또는 -CH(CH2SH)CH3이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬렌-CN, 또는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 -H이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R8은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 C2-C3 할로알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 C2-C3 할로알킬이며, 여기서 각각의 C2-C3 할로알킬의 각각의 할로겐 원자는 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 C2-C3 알킬렌-CN이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 -CH2CH2CN, -CH(CN)CH3, -CH2CH2CH2CN, -CH2CH(CN)CH3, -CH(CN)CH2CH3, 또는 -CH(CH2CN)CH3이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 C2-C3 헤테로알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, 또는 -CH(OH)CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH(OCH3)CH3, -CH(CH2OH)CH3, -CH2CH2 NH2, -CH(NH2)CH3, -CH2CH2CH2 NH2, -CH2CH(NH2)CH3, 또는 -CH(NH2)CH2CH3, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH(NHCH3)CH3, -CH(CH2NH2CH3, -CH2CH2SH, -CH(SH)CH3, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH(SH)CH3, 또는 -CH(SH)CH2CH3, -CH2SCH3, -CH2SCH2CH3, -CH2CH2SCH3, -CH(SCH3)CH3, 또는 -CH(CH2SH)CH3이다.
일부 구현예에 있어서, R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R1의 R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자 임의로 함유하고, 헤테로사이클릭 고리에 존재하는 임의의 1차 또는 2차 아민의 질소 원자는 -H 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, R1의 R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 헤테로사이클릭 고리에 존재하는 임의의 1차 또는 2차 아민의 질소 원자는 -H 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OR10, -NR7R8, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, S(O)nC1-C3 알킬, 또는 S(O)nC3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OR10, C1-C3 알킬, -CF2H, -CF3, C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R9는 독립적으로 -F, -Cl, -OR10, -CH3, 또는 -CN이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R9는 독립적으로 -F, -OR10, 또는 -CH3이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R9는 독립적으로 -F 또는 -OR10이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R9는 독립적으로 -F, -OH, -OCH3, 또는 -OCD3이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하이드록실, C1-C3 알콕시, 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, -CD3, -CF2H, -CF3, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하이드록실 및/또는 C1-C3 알콕시 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, -CH2CH3, 또는 사이클로프로필이며, 여기서 상기 -CH3 또는 상기 -CH2CH3는 하이드록실 및/또는 -OCH3로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이며, 여기서 상기 -CH3 또는 상기 -CH2CH3는 하이드록실 및/또는 -OCH3로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, -CF2H, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R10은 독립적으로 -H 또는 -CH3이다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물:
Figure pct00342
(I-A)이다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (I-A)의 화합물은 화학식 (I-A-i) 또는 (I-A-ii)의 화합물:
Figure pct00343
(I-A-i), 또는
Figure pct00344
(I-A-ii)이며,
여기서
m은 정수 0 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 -F, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R1의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
R2는 -H, -CH3, CD3, -CHF2, 또는 -CH2CH3이고;
R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이고;
R3'는 -H, C1-C3 알킬, C3-사이클로알킬, 또는 -CN이고;
R4는 -H, -CH3, -CD3, -CHF2, -CH2CH3, 또는 할로겐이고;
R5는 C6-C14 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
, 및
Figure pct00381
,
여기서
Figure pct00382
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬이고;
R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OR10, C1-C3 알킬, -CF2H, -CF3, C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이고,
각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, -CD3, -CF2H, -CF3, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하이드록실 및/또는 C1-C3 알콕시 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 -F, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', 또는 C1-C3 알킬렌-OH이고; 여기서 R1의 R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클릭 고리는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 헤테로사이클릭 고리에 존재하는 임의의 1차 또는 2차 아민의 질소 원자는 H 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, R5는 페닐 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
, 및
Figure pct00394
, 여기서
Figure pct00395
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, R2는 -CH3, CD3, 또는 -CH2CH3이고; R3은 -H, -F, -CH3, 또는 -CN이며; R3'는 -H 또는 -CH3이고; R4는 -H, -F 또는 -CH3이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R9는 독립적으로 -F, -Cl, -OR10, -CH3, 또는 -CN이고, 각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이며, 여기서 상기 -CH3 또는 상기 -CH2CH3는 하이드록실 및/또는 -OCH3로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A-i) 또는 화학식 (I-A-ii)의 화합물이며, 여기서 m은 정수 0 또는 1이고; R1은 -F, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', 또는 C1-C3 알킬렌-OH이며; R2는 -CH3, CD3, 또는 -CH2CH3이고; R3은 -H, -F, -CH3, 또는 -CN이며; R3'는 -H 또는 -CH3이고; R4는 -H, -F 또는 -CH3이고; R5는 페닐 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
, 및
Figure pct00407
, 여기서
Figure pct00408
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환되며; R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클릭 고리는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 헤테로사이클릭 고리에 존재하는 임의의 1차 또는 2차 아민의 질소 원자는 H, 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환되고; 각각의 R9는 독립적으로 -F, -Cl, -OR10, -CH3, 또는 -CN이며, 및 각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이고, 상기 -CH3 또는 상기 -CH2CH3는 하이드록실 및/또는 -OCH3로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A-i) 또는 화학식 (I-A-ii)의 화합물이며, 여기서 m은 정수 0 또는 1이고; R1은 -F이며; R2는 -CH3 이고; R3은 -H 또는 -CH3이며; R3'는 -H 또는 -CH3이고; R4는 -CH3이며; R5는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00409
및
Figure pct00410
, 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환되고; 각각의 R9는 독립적으로 -F 또는 -OR10이며, 및 각각의 R10은 독립적으로 -H 또는 -CH3이다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물:
Figure pct00411
(I-B)이다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (I-B)의 화합물은 화학식 (I-B-i) 또는 (I-B-ii)의 화합물:
Figure pct00412
(I-B-i), 또는
Figure pct00413
(I-B-ii)이며,
여기서
R2는 -H, -CH3, CD3, -CHF2, 또는 -CH2CH3이고;
R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이고;
R3'는 -H, C1-C3 알킬, C3-사이클로알킬, 또는 -CN이고;
R4는 -H, -CH3, -CD3, -CHF2, -CH2CH3, 또는 할로겐이고;
R5는 C6-C14 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
, 및
Figure pct00448
,
여기서
Figure pct00449
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환되고;
R6은 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬이고;
R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OR10, C1-C3 알킬, -CF2H, -CF3, C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이고,
각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, -CD3, -CF2H, -CF3, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하이드록실 및/또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, R6은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬렌-NR7'R8'이고; 여기서 R6의 R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, R5는 페닐 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00450
, 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R9는 독립적으로 -F, -OR10, -CH3이고, 각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, -CF2H, 또는 -CF3이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 -H 또는 -CH3이고; R3은 -H이며; R3'는 -H이고; R4는 -H 또는 -CH3이다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B-i) 또는 화학식 (I-B-ii)의 화합물이며, 여기서 R2는 -H 또는 -CH3이고; R3은 -H이며; R3'는 -H이고; R4는 -H 또는 -CH3이며; R5는 페닐 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00451
, 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환되고; R6은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬렌-NR7'R8'이며; R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되고; 각각의 R9는 독립적으로 -F, -OR10, -CH3이며, 및 각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, -CF2H, 또는 -CF3이다.
일부 구현예에 있어서, 표 1의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물이 제공된다.
표 1
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
표 1에 기재된 특정한 화합물이 특정 입체이성질체 및/또는 비-입체화학적 형태로 제시되지만, 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 및 임의의 호변이성질체 또는 표 1의 임의의 화합물의 다른 형태를 포함하는, 임의의 또는 모든 비-입체화학적 형태 및 임의의 또는 모든 입체화학적 형태가 본원에 기재되는 것으로 이해된다. 일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 화합물 번호 1-147로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 본원에 지칭된 화합물의 모든 염, 예컨대, 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 개시내용은 또한 기재된 화합물의 N-옥사이드, 용매화물, 수화물, 또는 동위원소이성질체와 같은, 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 및 임의의 호변이성질체 또는 다른 형태를 포함하는, 임의의 또는 모든 입체화학적 형태를 포함한다. 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 화합물의 공결정을 포함한다. 화학 구조 또는 명칭에 입체화학이 명시적으로 표시되지 않는 한, 구조 또는 명칭은 도시된 화합물의 가능한 모든 입체이성질체를 포함하도록 의도된다. 또한, 특정 입체화학적 형태가 도시된 경우, 다른 입체화학적 형태 또한 본 발명에 포괄되는 것으로 이해된다. 화합물의 결정형 또는 비-결정형과 같은, 화합물의 모든 형태 또한 본 발명에 포괄된다. 특정 입체화학적 형태를 포함하는, 실질적으로 순수한 화합물의 조성물과 같은, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 또한 의도된다. 임의의 비율로 본 발명의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물은 또한 임의의 비율로 본 발명의 화합물의 2개 이상의 입체화학적 형태의 혼합물을 포함하여, 본 발명에 포괄되어, 화합물의 라세미, 비-라세미, 거울상이성질체 풍부(enantioenriched) 및 스칼레믹(scalemic) 혼합물이 포괄되도록 한다.
본원의 설명에서, 모이어티의 모든 설명, 변형, 구현예, 또는 양태는 설명의 각각 및 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것처럼 다른 모이어티의 모든 설명, 변형, 구현예, 또는 양태와 조합될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 R0에 대해 본원에 제공된 모든 설명, 변형, 구현예, 또는 양태는 각각 및 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것처럼 X, Y, m, R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R7', R8, R8', R9, 및/또는 R10의 모든 설명, 변형, 구현예, 또는 양태와 조합될 수 있다. 화학식 (I)의 모든 설명, 변형, 구현예 또는 양태는, 적용가능한 경우, 본원에 상술된 다른 화학식에 동일하게 적용되며, 각각 및 모든 설명, 변형, 구현예 또는 양태가 모든 화학식에 대해 별개로 및 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 기재되는 것으로 또한 이해된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 모든 설명, 변형, 구현예, 또는 양태는, 적용가능한 경우, 본원에 기재된 임의의 화학식 (I-A), (I-A-i), (I-B), (I-B-i) 및 (I-B-ii)에 동일하게 적용되며, 각각 및 모든 설명, 변형, 구현예 또는 양태가 모든 화학식에 대해 별개로 및 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 기재된다.
III. 일반적인 합성 방법
본 개시내용의 화합물은 일반적으로 하기 및 보다 구체적으로 이하 실시예(예컨대, 하기 실시예에 제공된 스킴)에 기재된 바와 같은 다수의 과정에 의해 제조할 수 있다. 하기 과정 설명에서, 도시된 화학식에 사용될 때 기호는 본원의 화학식과 관련하여 전술한 군을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
하기 조제물에 기재된 중간체는 다수의 질소, 하이드록시, 및 에스테르와 같은 산 보호기를 함유할 수 있다. 가변적인 보호기는 특정 반응 조건 및 수행되는 특정 변환에 따라 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 통상의 기술자에게 공지되어 있고 및 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (T. Greene 및 P. Wuts, eds., 2d ed. 1991) 참조.
특정한 입체화학적 중심은 명시되지 않은 채로 남아 있고 특정한 치환기는 명료성을 위해 하기 스킴에서 제거되었으며 어떠한 식으로든 스킴의 교시를 제한하려는 의도가 아니다. 또한, 개별 이성질체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체는 선택적 결정화 기술 또는 카이랄 크로마토그래피와 같은 방법에 의해, 본 발명의 화합물의 합성의 임의의 편리한 시점에서 통상의 기술자에 의해 분리되거나 분해될 수 있다(예를 들어, J. Jacques 등, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 및 Sons, Inc., 1981, 및 E.L. Eliel 및 S.H. Wilen,” Stereochemistry of Organic Compounds”, Wiley-Interscience, 1994 참조).
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물은 기술분야에 공지된 다양한 절차에 의해 제조할 수 있으며, 그 중 일부는 하기 실시예에서 예시된다. 기재된 각각의 경로에 대한 특정 합성 단계는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 염을 제조하기 위해 상이한 방식으로 조합될 수 있다. 각각의 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 분쇄, 및 결정화를 포함하는, 기술분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 회수될 수 있다. 시약 및 출발 물질은 통상의 기술자가 용이하게 입수할 수 있다. 다른 것들은 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성 및 임의의 신규한 절차를 포함하여 하기 실시예에 기재되는 절차와 유사한 유기 및 헤테로사이클릭 화학의 표준 기술에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 스킴 A, 스킴 B, 스킴 C, 스킴 D, 스킴 E, 반응식 F, 스킴 G, 스킴 H, 스킴 I, 및 스킴 J에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, R3' R4, R5, R6, 및 m은 화학식 (I) 또는 본원에 상술된 바와 같은 이의 임의의 적용가능한 변형에 대해 정의된 바와 같다. 보다 구체적으로, 화학식 (I-A), (I-A-i) 및 (I-A-ii)의 화합물은 스킴 A, 스킴 B, 스킴 E, 스킴 F, 스킴 I, 및 스킴 J에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며; 화학식 (I-B), (I-B-i) 및 (I-B-ii)의 화합물은 스킴 A, 스킴 B, 스킴 C, 스킴 D, 스킴 E, 스킴 F, 스킴 G, 스킴 H, 스킴 I, 및 스킴 J에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
화학식 (I-A-i)의 화합물은 스킴 A, 파트 I-III에서 나타낸 일반적인 합성 스킴에 따라 제조할 수 있다. 스킴 A, 파트 I에서, LG1이 이탈기(예컨대, 클로로 또는 브로모)인, 일반식 A-i-a의 6-아자인돌 화합물은 이미다졸릴 질소에서 보호기 P1(예를 들어, Boc- 또는 SEM-기)로 보호되어 일반식 A-i-b의 화합물을 제공한다. 적합한 이탈기 LG2(예컨대, 요오도)는 일반식 A-i-b의 보호된 화합물에 첨가되어 R5 모이어티의 장착(installation)을 준비한다. 생성되는 일반식 A-i-c의 화합물은 추가로 반응에 적용되어 일반식 A-i-h의 중간체 화합물을 생성하는 데 필요한 치환기 R2' 및 R3을 6-아자인돌 코어 상으로 도입한다. 스킴 A에 나타낸 바와 같이, R2'는 R2가 수소가 아닌 한, 본원에 기재된 R2와 동일한 정의를 가지며, 이 경우, R2'는 보호기 P1이다. 유사하게, 치환기 R3"는 R3"가 수소를 포함하지 않는 것을 제외하고는, R3과 동일한 정의를 갖는다. LG3 및 LG4는 클로로, 브로모, 또는 요오도와 같은 이탈기이다.
스킴 A의 파트 II에서, R5 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 LG2에 의해 점유되는 위치에서, 일반식 A-i-h의 화합물에 첨가되어 일반식 A-i-l의 추가 중간체 화합물을 산출한다. R5 모이어티의 장착은, 예를 들어, 상기에 나타낸 바와 같은 2개의 경로에 의해 달성될 수 있다. 제1 경로에서, 일반식 A-i-h의 화합물은 목적하는 R5 기 A-i-k를 포함하는 적합한 보론산 유도체와 반응하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 할로겐, OH, 및 O-(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 RA 및 RB는 이들이 부착된 붕소 원자와 함께 5원 내지 10원 헤테로사이클을 형성하여 화학식 A-i-l의 중간체 화합물을 제공한다. 제2 경로에서, 화학식 A-i-h의 화합물은 보론산 또는 이의 유도체와 직접 반응하며, 여기서 Rc는 적합한 이탈기(예컨대, O-C1-C3 알킬, 또는 또 다른 보론산 또는 이의 유도체, 즉, 디보론 화합물)로 화학식 A-i-i의 6-아자인돌릴-보로네이트 화합물을 제공한다. 생성되는 보로네이트 화합물은 R5-함유 기질(A-i-j)과 추가로 반응하여 화학식 A-i-l의 화합물을 제공한다.
스킴 A의 파트 III에서, A-i-l의 화합물은 화학식 A-i-m의 적합한 사이클로프로판카르복스아미드와 반응하여 화학식 I-A-i의 화합물을 제공한다.
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
스킴 A와 유사하게, 스킴 B는 5-아자인돌릴 코어를 갖는 화학식 (I-A-ii)의 화합물의 제조를 기재한다. 화학식 (I-A-ii)의 화합물은 스킴 B, 파트 I-III에 나타낸 일반적인 합성 스킴에 따라 제조할 수 있다. 스킴 B, 파트 I에서, LG1이 이탈기(예컨대, 클로로 또는 브로모)인, 일반식 A-ii-a의 5-아자인돌 화합물은 이미다졸릴 질소에서 보호기 P1(예를 들어, Boc- 또는 SEM-기)로 보호되어 일반식 A-ii-b의 화합물을 제공한다. 적합한 이탈기 LG2(예컨대, 요오도)는 일반식 A-ii-b의 보호된 화합물에 첨가되어 R5 모이어티의 장착을 준비한다. 생성되는 일반식 A-ii-c의 화합물은 추가로 반응에 적용되어 일반식 A-ii-h의 중간체 화합물을 생성하는데 필요한 치환기 R4' 및 R3'"를 5-아자인돌 코어 상으로 도입한다. 스킴 B에 나타낸 바와 같이, R3'"가 수소가 아닌 한, 치환기 R3'"는 R3'와 동일한 정의를 가지며, 이 경우, R3'"는 보호기 P1이다. 유사하게, R4'는 R4'가 수소를 포함하지 않는 것을 제외하고는, 본원에 기재된 R4와 동일한 정의를 갖는다. LG3 및 LG4는 클로로, 브로모, 또는 요오도와 같은 이탈기이다.
스킴 B의 파트 II에서, R5 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 LG2에 의해 점유되는 위치에서 일반식 A-ii-h의 화합물에 첨가되어 일반식 A-ii-l의 추가 중간체 화합물을 산출한다. R5 모이어티의 장착은, 예를 들어, 상기에 나타낸 바와 같은 2개의 경로에 의해 달성될 수 있다. 제1 경로에서, 일반식 A-ii-h의 화합물은 목적하는 R5 기 A-ii-k를 포함하는 적합한 보론산 유도체와 반응하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 할로겐, OH, 및 O-(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 RA 및 RB는 이들이 부착된 붕소 원자와 함께 5원 내지 10원 헤테로사이클을 형성하여 화학식 A-ii-l의 중간체 화합물을 제공한다. 제2 경로에서, 화학식 A-ii-h의 화합물은 보론산 또는 이의 유도체와 직접 반응하며, 여기서 Rc는 적합한 이탈기(예컨대, O-C1-C3 알킬, 또는 또 다른 보론산 또는 이의 유도체, 즉, 디보론 화합물)로 화학식 A-ii-i의 5-아자인돌릴-보로네이트 화합물을 제공한다. 생성되는 보로네이트 화합물은 R5-함유 기질(A-ii-j)과 추가로 반응하여 화학식 A-ii-l의 화합물을 제공한다.
스킴 B의 파트 III에서, A-ii-l의 화합물은 화학식 A-ii-m의 적합한 사이클로프로판카르복스아미드와 반응하여 화학식 I-A-ii의 화합물을 제공한다.
화학식 (I-B)의 화합물은 또한 스킴 C 및 스킴 D에 나타낸 일반적인 합성 스킴에 따라 제조할 수 있다. 스킴 C에서, 스킴 A(파트 I 및 II)로부터 수득한 화학식 A-i-l의 6-아자인돌릴 화합물은 화학식 B-i-m의 적합한 우레아 화합물과 반응하여 화학식 I-B-i의 화합물을 제공한다. 스킴 D에서, 스킴 B로부터 수득한 화학식 A-ii-l의 5-아자인돌릴 화합물(파트 I 및 II)은 화학식 B-ii-m의 적합한 우레아 화합물과 반응하여 화학식 I-B-ii의 화합물을 제공한다.
스킴 C.
Figure pct00475
스킴 D.
Figure pct00476
대안적으로, 스킴 A(파트 III), 스킴 B(파트 III), 스킴 C 및 스킴 D에 기재된 바와 같은 사이클로프로필카르복스아미딜 또는 우레아 모이어티의 첨가는 각각, 스킴 E, 스킴 F, 스킴 G 및 스킴 H에 기재된 바와 같은 방법으로 대체될 수 있다.
스킴 E.
Figure pct00477
스킴 E에서, 일반식 A-i-l의 중간체 화합물은 (예컨대, 디페닐메타탄이민으로) 아미노화되어 일반식 A-i-n의 화합물을 제공한다. 생성되는 일반식 A-i-n의 화합물은 후속적으로 사이클로프로판카르복실산 또는 이의 유도체 A-i-o(여기서 LG5는 -OH, Cl-, -O-C1-C6 알킬 등일 수 있음)와 반응하여 목적하는 화학식 (I-A-i)의 화합물을 제공한다. 유사하게, 스킴 F에서, 일반식 A-ii-l의 중간체 화합물은 (예컨대, 디페닐메탄이민으로) 아미노화되어 일반식 A-ii-n의 화합물을 제공한다. 생성되는 일반식 A-ii-n의 화합물은 후속적으로 사이클로프로판카르복실산 또는 이의 유도체 A-ii-o(여기서 LG5는 -OH, Cl-, -O-C1-C6 알킬 등일 수 있음)와 반응하여 화학식 (I-A-ii)의 목적하는 화합물을 제공한다.
스킴 F.
Figure pct00478
일반식 (I-B)의 화합물은 또한 스킴 G 및 H에 기재된 일반식 A-i-n 및 A-ii-n의 화합물로부터 제조할 수 있다. 스킴 G에서, 일반식 A-i-n의 화합물은 연속적인 단계에서 카르복실산 유도체(예를 들어, 페닐 카르보닐클로리데이트 및 R6-함유 유리 아민 B-i-o와 반응하여 일반식 I-B-i의 목적하는 우레아 화합물을 제공한다. 유사하게, 스킴 H에서, 일반식 A-ii-n의 화합물은 연속적인 단계에서 카르복실산 유도체 및 R6-함유 유리 아민 B-ii-o와 반응하여 일반식 I-B-ii의 목적하는 우레아 화합물을 제공한다.
스킴 G.
Figure pct00479
스킴 H.
Figure pct00480
하기 스킴 I 및 스킴 J는 일반식 (I)의 화합물의 합성에서 5- 및 6- 아자인돌 중간체 화합물의 제조를 위한 추가 대안을 기재한다. 스킴 I에서, 화학식 A-i-p의 3-아미노피리딘 화합물, 여기서 LG6은 이탈기(예를 들어, 요오도)임,은 화학식 A-i-q의 R3- 및 R5-함유 에틴 화합물과 반응하여 화학식 A-i-r의 중간체 화합물을 제공한다. 스킴 J에서, 화학식 A-ii-p의 4-아미노피리딘 화합물은 화학식 A-ii-q의 R4- 및 R5-함유 에틴 화합물과 반응하여 화학식 A-ii-r의 중간체 화합물을 제공한다.
스킴 I.
Figure pct00481
스킴 J.
Figure pct00482
화학식 A-i-r 및 A-ii-r의 중간체 화합물은 커플링 전에, 예를 들어, 임의의 보호기를 부가 또는 제거하기 위해 또는 치환기 R2 또는 R3을 도입하기 위해 추가로 반응하여 스킴 A 내지 H에 나타낸 바와 같이 화학식 (I-A-i) 및 (I-A-ii)의 최종 사이클로프로필카르복스아미도 화합물 또는 화학식 (I-B-i) 및 (I-B-ii)의 우레이도 화합물을 제공할 수 있다.
IV. 약제학적 조성물 및 제형
본원에 기재된 임의의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 조성물로 제형화될 수 있다.
본원에 상술한 임의의 화합물의 약제학적 조성물은 본 개시내용에 포괄된다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 상술한 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 양태에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 유기산으로 형성된 염과 같은, 산 부가염이다. 약제학적 조성물은 경구, 협측, 비경구, 비강, 국소 또는 직장 투여에 적합한 형태 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다.
본원에 상술한 바와 같은 화합물은 일 양태서 정제된 형태일 수 있으며 정제된 형태의 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 상술되어 있다. 실질적으로 순수한 화합물의 조성물과 같이, 본원에 상술한 바와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 본원에 상술한 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물을 함유하는 조성물은 실질적으로 순수한 형태이다. 일 변형에 있어서, "실질적으로 순수한"은 35% 이하의 불순물을 함유하는 조성물을 의도하며, 여기서 불순물은 조성물의 대부분을 포함하는 화합물 또는 이의 염 이외의 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 표 1의 화합물로부터 선택되는 실질적으로 순수한 화합물의 조성물은 35% 이하의 불순물을 함유하는 조성물을 의도하며, 여기서 불순물은 표 1의 화합물 이외의 화합물을 나타낸다. 일 변형에 있어서, 실질적으로 순수한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 25% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형에 있어서, 실질적으로 순수한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 20% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형에 있어서, 실질적으로 순수한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 10% 이하의 불순물을 함유한다. 추가 변형에 있어서, 실질적으로 순수한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 5% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형에 있어서, 실질적으로 순수한 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 3% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형에 있어서, 실질적으로 순수한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 1% 이하의 불순물을 함유한다. 추가 변형에 있어서, 실질적으로 순수한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 0.5% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형에 있어서, 실질적으로 순수한 화합물의 조성물은 조성물이 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 3% 이하, 또는 1% 이하의 불순물을 함유함을 의미하며, 여기서 불순물은 상이한 입체화학적 형태의 화합물일 수 있다. 예를 들어, 및 제한 없이, 실질적으로 순수한 (S) 화합물의 조성물은 조성물이 15% 이하 또는 10% 이하 또는 5% 이하 또는 3% 이하 또는 1% 이하의 (R) 형태의 화합물을 함유함을 의미한다.
일 변형에 있어서, 본원의 화합물은 개체에게 투여하기 위해 제조된 합성 화합물이다. 또 다른 변형에 있어서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 또 다른 변형에 있어서, 본 개시내용은 본원에 상술한 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포괄한다. 또 다른 변형에 있어서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 정제된 형태, 약제학적 조성물 및 화합물을 투여하는 방법은 본원에 상술한 임의의 화합물 또는 이의 형태에 적합하다. 일부 구현예에 있어서, 본원에 제공된 바와 같은 화합물 및 조성물은 멸균된다. 기술분야에 공지된 멸균 방법은 본원에 상술한 임의의 화합물 또는 이의 형태 및 이의 조성물에 적합할 수 있다.
본원에 상술한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물은 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구(예를 들어, 근육내, 피하 또는 정맥내), 국소 또는 경피 전달 형태를 포함하는, 임의의 이용가능한 전달 경로를 위해 제형화될 수 있다. 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물은 정제, 당의정, 캡슐(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐), 카세(cachet), 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 검, 분산액, 좌약, 연고, 습포제(cataplasm 또는 poultice), 페이스트, 산제, 드레싱, 크림, 용액, 패치, 에어로졸(예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기), 겔, 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭서를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 전달 형태를 제공하기 위해 적합한 담체와 함께 제형화될 수 있다.
본원에 상술한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물은 화합물 또는 화합물들, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합함으로써, 약제학적 제형과 같은, 제형의 제조에 사용될 수 있다. 시스템의 치료학적 형태(예를 들어, 경피 패치 대 경구 정제)에 따라, 담체는 다양한 형태일 수 있다. 또한, 약제학적 제형은 보존제, 가용화제, 안정제, 재습윤제, 유화제(emulgator), 감미제, 염료, 조절제, 및 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 화합물을 포함하는 제형은 또한 가치 있는 치료학적 특성을 갖는 다른 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 제형은 공지된 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 제형은, 예를 들어, Remington의 Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)에서 찾을 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본원에 상술한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물은 정제, 코팅된 정제, 및 경질 또는 연질 쉘의 겔 캡슐, 에멀젼 또는 현탁액과 같은, 일반적으로 허용되는 경구 조성물의 형태로 개체에게 투여될 수 있다. 이러한 조성물의 제조에 사용될 수 있는 담체의 예는 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아레이트 또는 이의 염 등이다. 연질 쉘이 포함된 겔 캡슐에 대해 허용가능한 담체는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 약제학적 제형은 보존제, 가용화제, 안정제, 재습윤제, 유화제, 감미제, 염료, 조절제, 및 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
임의의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 혼합물은, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물과 같은, 기재된 임의의 투여 형태의 정제로 제형화될 수 있고, 10 mg 정제로 제형화될 수 있다.
본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물을 포함하는 조성물이 또한 기재되어 있다. 일 변형에 있어서, 조성물은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 또 다른 변형에 있어서, 실질적으로 순수한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물의 조성물이 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 조성물은 인간 또는 수의학적 약제로 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에 있어서, 조성물은 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에 있어서, 조성물은 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본원에 제공된 화합물 및 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제의 공동-투여를 위해 제형화된 조성물이 또한 기재되어 있다. 공동-투여는 동시적 또는 임의의 순서로 순차적일 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물은 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제와 공동-투여하기 위해 동일한 투여 형태(예를 들어, 단일 정제 또는 단일 정맥 주사(i.v.)) 또는 별도의 투여 형태(예를 들어, 2개의 별도의 정제, 2개의 별도의 정맥 주사, 또는 1개의 정제 및 1개의 정맥 주사)로 제형화될 수 있다. 또한, 공동-투여는, 예를 들어, 1) 동일한 전달 경로(예를 들어, 정제 또는 정맥 주사)를 통한 동시 전달, 2) 동일한 전달 경로 또는 상이한 전달 경로를 통한 동일한 날의 순차적 전달, 또는 3) 동일한 전달 경로 또는 상이한 전달 경로를 통한 상이한 날의 전달일 수 있다.
V. 사용 방법
본원에 제공된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물과 같은, 본원에 상술한 화합물 및 조성물은 본원에 제공된 바와 같은 투여 및 치료 방법에 사용될 수 있다. 화합물 및 조성물은 또한 스크리닝 목적 및/또는 품질 제어 검정을 수행하기 위해 화합물 또는 조성물을 세포에 투여하는 시험관내 방법과 같은, 시험관내 방법에 사용될 수 있다.
일 양태에 있어서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 조성물을 Bcr-Abl 티로신 키나아제에 접촉시키는 것을 포함하는, Bcr-Abl 티로신 키나아제 효소 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 세포에 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 Bcr-Abl 티로신 키나아제를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 개체에서 Bcr-Abl 티로신 키나아제를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 변형에 있어서, 본원에 제공된 화합물은 Bcr-Abl 티로신 키나아제를 억제하는 데 선택적이다. 이와 같이, 일부 구현예에 있어서, c-KIT, FGFR, PDGFR, SRC, CSFR1, 또는 VEGFR을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 다른 티로신 키나아제와 비교하여, Bcr-Abl 티로신 키나아제를 선택적으로 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 Bcr-Abl 티로신 키나아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 화합물 또는 조성물은 본원에 기재된 투여량에 따라 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 Bcr-Abl 티로신 키나아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 질환 또는 장애는 Bcr-Abl 티로신 키나아제 활성에 의해 매개되는 암이다. 일부 구현예에 있어서, 질환 또는 장애는 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 급성 림프구성 백혈병(ALL)이다. 일부 구현예에 있어서, 질환 또는 장애는 백혈병과 같은, 암이다. 일부 변형에 있어서, 암은 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병이다.
특정한 구현예에 있어서, 백혈병은 만성 골수성 백혈병이다. 만성 골수성 백혈병은 모세포에 의해 결정되는, 질환 진행 상태를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 구현예에 있어서, 만성 골수성 백혈병은 만성기(chronic phase) CML, 가속기(accelerated phase) CML, 또는 모세포기(blastic phase) CML이다. 일부 구현예에 있어서, 만성 골수성 백혈병은 불응성 만성 골수성 백혈병이다.
일부 구현예에 있어서, Bcr-Abl 티로신 키나아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 제1선 치료, 제2선 치료, 및/또는 제3선 치료에 불응성이거나 저항성이다. 특정한 구현예에 있어서, Bcr-Abl 티로신 키나아제 활성에 의해 매개되는 병태는 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 바페티닙, 보수티닙, 라도티닙, 아시미닙(asciminib), 및 포나티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 Bcr-Abl 티로신 키나아제 억제제를 이용한 치료에 불응성이거나 저항성이다. 본원에 기재된 바와 같은 제1선 치료는 이마티닙의 사용을 포함하고; 본원에 기재된 바와 같은 제2선 및 제3선 치료는 닐로티닙, 다사티닙, 바페티닙, 보수티닙, 라도티닙, 아시미닙, 및/또는 포나티닙의 사용을 포함한다. 전술한 것들 중 일부 변형에 있어서, 만성 골수성 백혈병은 불응성 만성 골수성 백혈병이다.
Bcr-Abl 티로신 키나아제-매개 질환 또는 장애의 저항성 아형은 다수의 Bcr-Abl 의존성 또는 Bcr-Abl 독립성 저항성 메커니즘과 연관될 수 있다. Bcr-Abl 티로신 키나아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애가 치료에 불응성인 일부 구현예에 있어서, 질환 또는 장애는 하나 이상의 Bcr-Abl 의존성 저항성 메커니즘과 연관된 것으로 특징지어진다. Bcr-Abl 의존성 저항성 메커니즘은 Bcr-Abl 내의 하기 위치: Bcr-Abl 티로신 키나아제의 M244, L248, G250, G250, Q252, Q252, Y253, Y253, E255, E255, D276, F311, T315, F317, F317, M343, M351, E355, F359, F359, V379, F382, L387, H396, H396, S417, E459, 또는 F486에서 아미노산 치환을 초래하는 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정한 변형에 있어서, Bcr-Abl 티로신 키나아제에 의해 매개되는 불응성 질환 또는 장애는 하기로 이루어진 군: M244V, L248V, G250E, G250A, Q252H, Q252R, Y253F, Y253H, E255K, E255V, D276G, F311L, T315N, T315A, F317V, F317L, M343T, M351T, E355G, F359A, F359V, V379I, F382L, L387M, H396P, H396R, S417Y, E459K, F486S, 및 T315I로부터 선택되는 특정 아미노산 치환을 초래하는 Bcr-Abl 티로신 키나아제 유전자의 하나 이상의 특정 점 돌연변이와 연관된다. 특정한 구현예에 있어서, Bcr-Abl 티로신 키나아제에 의해 매개되는 불응성 질환 또는 장애는 T315I 치환을 초래하는 돌연변이와 연관된다. 또 다른 구현예에 있어서, Bcr-Abl 티로신 키나아제에 의해 매개되는 불응성 질환 또는 장애는 치료 시작 시 T315I 돌연변이 및 포나티닙 이후 I315M 돌연변이와 연관된다. 다른 구현예에 있어서, Bcr-Abl 티로신 키나아제에 의해 매개되는 불응성 질환 또는 장애는 P-루프(M244V, G250E, Q252H, Y253H/F, E255K/V) 내에서 아미노산 치환으로 이어지는 하나 이상의 돌연변이와 연관된다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변이체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 암은 백혈병이다. 일부 구현예에 있어서, 암은 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병이다. 일부 구현예에 있어서, 암은 만성 골수성 백혈병(CML)이다. 일부 구현예에 있어서, 백혈병은 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병이다. 일부 구현예에 있어서, 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병은 불응성이다. 특정한 구현예에 있어서, 백혈병은 만성 골수성 백혈병이다. 또 다른 구현예에 있어서, 만성 골수성 백혈병은 불응성 만성 골수성 백혈병이다. 다른 구현예에 있어서, 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병은 연관된 T315I 돌연변이로 인해 불응성이다. 전술한 것들 중 특정한 구현예에 있어서, 만성 골수성 백혈병은 T315I 돌연변이와 연관된 불응성 만성 골수성 백혈병이다.
일 양태에 있어서, 본원에 제공된 치료학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 Bcr-Abl 티로신 키나아제 활성의 조절이 암의 병리 및/또는 증후(symptomology)를 억제하거나 개선한다. 일 구현예에 있어서, 본원에 제공된 치료학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 Bcr-Abl 티로신 키나아제 활성의 조절은 개체에서 암의 병리 및/또는 증후를 억제한다. 일 구현예에 있어서, 본원에 제공된 치료학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 Bcr-Abl 티로신 키나아제 활성의 조절은 개체에서 암의 병리 및/또는 증후를 개선한다.
또 다른 양태에 있어서, 본원에 제공된 치료학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 Bcr-Abl 티로신 키나아제 활성의 조절은 개체에서 암의 병리 및/또는 증후를 예방한다. 또 다른 양태에 있어서, 암이 발생할 위험이 있는 개체(예컨대, 인간)에서 Bcr-Abl 티로신 키나아제 활성에 의해 매개되는 암의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 지연된 발생은 개체에서 암이 발생하지 않는 경우 예방을 포괄할 수 있음이 이해된다.
일 양태에 있어서, 본원에 제공된 치료학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 개체에서 암의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 암은 백혈병이다. 특정한 구현예에 있어서, 암은 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병이다. 일부 구현예에 있어서, 암은 만성 골수성 백혈병이다. 일부 구현예에 있어서, 백혈병은 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병이다. 일부 구현예에 있어서, 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병은 불응성이다. 특정한 구현예에 있어서, 백혈병은 만성 골수성 백혈병이다. 또 다른 구현예에 있어서, 만성 골수성 백혈병은 불응성 만성 골수성 백혈병이다. 다른 구현예에 있어서, 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병은 연관된 T315I 돌연변이로 인해 불응성이다. 또 다른 구현예에 있어서, 만성 골수성 백혈병은 T315I 돌연변이와 연관된 불응성 만성 골수성 백혈병이다. 일 양태에 있어서, 본원에 제공된 치료학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 개체에서 만성 골수성 백혈병의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 일 변형에 있어서, 본원에 제공된 치료학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 개체에서 불응성 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 일 변형에 있어서, 본원에 제공된 치료학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 개체에서 T315I 돌연변이와 연관된 불응성 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병의 발병 및/또는 발생을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다.
일 양태에 있어서, 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물이 본원에 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 난치성 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에 있어서, T315I 돌연변이와 연관된 불응성 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구현예에 있어서, 암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물이 본원에 제공된다. 또 다른 구현예에 있어서, 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병의 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물이 본원에 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 약제는 만성 골수성 백혈병의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에 있어서, 약제는 불응성 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병의 치료를 위한 것이다. 특정한 구현예에 있어서, 약제는 불응성 만성 골수성 백혈병의 치료를 위한 것이다. 다른 구현예에 있어서, 약제는 T315I 돌연변이와 연관된 불응성 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에 있어서, 약제는 T315I 돌연변이와 연관된 불응성 만성 골수성 백혈병의 치료를 위한 것이다.
일부 구현예에 있어서, 개체는 포유동물이다. 일부 구현예에 있어서, 개체는 영장류, 개, 고양이, 토끼, 또는 설치류이다. 일부 구현예에 있어서, 개체는 영장류이다. 일부 구현예에 있어서, 개체는 인간이다. 일부 구현예에 있어서, 인간은 적어도 약 18세, 21세, 30세, 50세, 60세, 65세, 70세, 75세, 80세, 또는 85세이거나 이 중 어느 하나이다. 일부 구현예에 있어서, 인간은 아동이다. 일부 구현예에 있어서, 인간은 약 21세, 18세, 15세, 10세, 5세, 4세, 3세, 2세, 또는 1세 미만이거나 이 중 어느 하나이다.
일부 구현예에 있어서, 방법은 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 방법은 방사선을 조사하는 것(administering)을 추가로 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 방법은 항-미세소관 요법(예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel), 빈크리스틴(vincristine)), 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 아드리아마이신(adriamycin)), 알킬화제(예를 들어, 부설판, 사이클로포스파미드), 뉴클레오티드 합성 억제제(하이드록시우레아), DNA 합성 억제제(예를 들어, 시타라빈(cytarabine)), 단백질 합성 억제제(예를 들어, 오마세탁신(omacetaxine)), 발달 신호전달 경로 억제제(예를 들어, 소니데깁(sonidegib), 헤지호그(Hedgehog) 경로), 아폽토시스 촉진제(예를 들어, 베네토클락스(venetoclax)), Abl 미리스토일-포켓 결합 억제제(예를 들어, 아시미닙), MEK1/2 억제제(예를 들어, 트라메티닙(trametinib), 비니메티닙(binimetinib)), AKT 억제제(예를 들어, 이파타서팁(ipatasertib)), PI3K 억제제(예를 들어, 아펠리십(apelisib)) 및 방사선을 포함하는, 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
VI. 투약 및 투여 방법
개체(예컨대, 인간)에게 투여되는, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물의 용량은 특정 화합물 또는 이의 염, 투여 방법, 및 치료되는 암의 유형 및 병기와 같은, 특정 암에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물의 양은 치료학적 유효량이다.
본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물은, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 경구, 및 경피를 포함하는, 다양한 경로를 통해 개체에게 투여될 수 있다.
화합물의 유효량은 일 양태에서 약 0.01 내지 약 100 mg/kg의 용량일 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 유효량 또는 용량은 일상적인 요인, 예를 들어, 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 제제의 약동학, 치료되는 질환의 중증도 및 과정, 대상체의 건강 상태, 병태, 및 체중을 고려하여, 모델링, 용량 증량, 또는 임상 시험과 같은, 일상적인 방법에 의해 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 1일 약 0.7 mg 내지 7 g, 또는 1일 약 7 mg 내지 350 mg, 또는 1일 약 350 mg 내지 1.75 g, 또는 1일 약 1.75 내지 7 g의 범위이다.
본원에 제공된 임의의 방법은 일 양태에서 본원에 제공된 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 일부 변형에서 개체의 수명 동안일 수 있는, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 그 이상의 목적하는 기간 또는 지속 기간 동안 효과적인 투약 레지멘에 따라 개체에게 투여될 수 있다, 일 변형에 있어서, 화합물은 매일 또는 간헐적인 일정으로 투여된다. 화합물은 일정 기간에 걸쳐 개체에게 연속적으로(예를 들어, 적어도 1일 1회) 투여될 수 있다. 투약 빈도는 또한 1일 1회 미만, 예를 들어, 약 1주에 1회 투약일 수 있다. 투약 빈도는 1일 1회 이상, 예를 들어, 1일 2회 또는 3회일 수 있다. 투약 빈도는 또한 ‘약물 휴지기(drug holiday)'(예를 들어, 7일 동안 1일 1회 투약한 후 7일 동안 투약하지 않고, 약 2개월, 약 4개월, 6개월 또는 그 이상과 같은, 임의의 14일의 기간 동안 반복함)를 포함하여, 간헐적일 수 있다. 임의의 투약 빈도는 본원에 기재된 임의의 투여량과 함께 본원에 기재된 임의의 화합물을 이용할 수 있다.
VII. 제조 물품 및 키트
본 개시내용은 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 본원에 기재된 조성물, 또는 본원에 기재된 하나 이상의 단위 투여량을 적합한 패키징에 포함하는 제조 물품을 추가로 제공한다. 특정한 구현예에 있어서, 제조 물품은 본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 것이다. 적합한 패키징은 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 바이알, 용기, 앰플, 병, 단지, 가요성 패키징 등을 포함한다. 제조 물품은 추가로 멸균 및/또는 밀봉될 수 있다.
본 개시내용은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는, 본 개시내용의 방법을 수행하기 위한 키트를 추가로 제공한다. 키트는 본원에 개시된 임의의 화합물을 이용할 수 있다. 일 변형에 있어서, 키트는 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물을 이용한다. 키트는 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 용도에 사용될 수 있으며, 따라서, 예를 들어, 만성 골수성 백혈병(CML), 필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병을 포함하는, 암의 치료를 위한, 본원에 기재된 임의의 질환의 치료를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 암은 만성 골수성 백혈병이다. 일부 구현예에 있어서, 암은 불응성 만성 골수성 백혈병이다. 전술한 것들 중 특정한 구현예에 있어서, 암은 T315I 돌연변이와 연관된 불응성 만성 골수성 백혈병이다.
키트는 임의로 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 용기를 추가로 포함하며 여기서 키트는 유효량의 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제로 대상체를 치료하기 위한 패키지 삽입물 상에 또는 패키지 삽입물 내에 설명서를 추가로 포함한다.
키트는 일반적으로 적합한 패키징을 포함한다. 키트는 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 각각의 성분(1개 초과의 성분이 존재하는 경우)은 별도의 용기에 패키징되거나 일부 성분은 교차-반응성 및 저장 기간이 허용가능한 경우 하나의 용기에 조합될 수 있다.
키트는 단위 투여량 형태, 벌크 패키지(예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 예를 들어, 연장된 기간, 예컨대, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월, 또는 그 이상 중 어느 하나 동안, 개체의 효과적인 치료를 제공하기 위해 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및/또는 본원에 상술한 질환에 유용한 추가적인 약제학적 활성 화합물의 충분한 투여량을 포함하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 또한 화합물의 다중 단위 용량 및 사용 설명서를 포함할 수 있고 약국(예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국(compounding pharmacy))에서 보관 및 사용하기에 충분한 양으로 패키징될 수 있다.
키트는 임의로 설명서 세트, 일반적으로 서면 설명서를 포함할 수 있지만, 설명서를 포함하는 전자 저장 매체(예를 들어, 자기 디스켓 또는 광학 디스크) 또한 허용가능하며, 이는 본 개시내용의 방법의 성분(들)의 사용에 관련된다. 키트에 포함된 설명서는 일반적으로 성분 및 개체에 대한 이의 투여에 관한 정보를 포함한다.
실시예
본 개시내용은 단지 예로서 이루어졌으며, 본 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 부분의 조합 및 배열에 대한 많은 변화가 통상의 기술자에 의해 이용될 수 있음이 이해된다.
합성예
기재된 실시예의 화학 반응은 본원에 개시된 다수의 다른 화합물을 제조하기 위해 용이하게 적용될 수 있으며, 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은, 예를 들어, 간섭 기를 적절하게 보호함으로써, 기재된 것들 이외의 기술분야에 공지된 다른 적합한 시약을 활용함으로써, 또는 반응 조건, 시약, 및 출발 물질을 일상적으로 변형시킴으로써 통상의 기술자에게 자명한 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 기술분야에 공지된 다른 반응은 본 개시내용의 다른 화합물을 제조하기 위한 적용성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
실시예에 사용된 약어는 하기를 포함한다: ACN: 아세토니트릴; Brettphos: 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐; dppf: 1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스핀); DCM: 디클로로메탄; DIAD: 디이소프로필아조디카르복실레이트; DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DMF: 디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸 설폭사이드; EDA; 에틸렌디아민; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올 또는 에틸 알코올; F-TEDA-BF4: 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트); 1H NMR: 양성자 핵 자기 공명; HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄; LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분석법; LDA: 리튬 디이소프로필아미드; LiHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드; MeOH: 메탄올 또는 메틸 알코올; NBS: N-브로모숙신이미드; NIS: N-요오도숙신이미드; NNMP: N-메틸-2-피롤리돈; OAc: 아세테이트; Py: 피리딘; TBAB: 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드; TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; TEA: 트리에틸아민; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; 및 TLC: 박층 크로마토그래피.
실시예 S1: N-(2-(2-하이드록시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 1)의 합성
Figure pct00483
단계 1: tert-부틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(화합물 1b)의 합성
Figure pct00484
DCM(100.0 mL) 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(6.0 g, 39.34 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(화합물 1a)(38.4 g, 117.99 mmol) 및 Boc2O(12.8 g, 58.98 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3/1 v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 5-클로로피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(화합물 1b)(8.0 g, 80%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+= 253.1.
단계 2: tert-부틸 5-클로로-2-요오도피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(화합물 1c)의 합성
Figure pct00485
THF(10.0 mL) 중 tert-부틸 5-클로로피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(화합물 1b)(2.0 g, 7.95 mmol)의 용액에 LDA(8.0 mL, 16.0 mmol)를 N2 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(10.0 mL) 중 요오드(3.0 g, 11.82 mmol)의 용액을 혼합물에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 N2 하의 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 NH4Cl.용액으로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1 v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 5-클로로-2-요오도피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 13%)(화합물 1c)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+= 379.0.
단계 3: 5-클로로-2-요오도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 1d)의 합성
Figure pct00486
CH2Cl2(5.0 mL) 중 tert-부틸 5-클로로-2-요오도피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(화합물 1c)(1.0 g, 2.61 mmol)의 교반된 용액에 TFA(3.0 mL)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-요오도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 1d)(700.0 mg, 95%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+= 278.9.
단계 4: 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 1e)의 합성
Figure pct00487
THF(5.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 1d)(970.0 mg, 3.48 mmol)의 용액에 NaH(167.8 mg, 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(5.0 mL) 중 CH3I(70.8 mg, 0.44 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 N2 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 1e)(800.0 mg, 79%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+= 292.9.
단계 5: 2-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]페놀(화합물 1g)의 합성
Figure pct00488
디옥산(화합물 1e)(10.0 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(200.0 mg, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 2-하이드록시페닐보론산(화합물 1f)(113.7 mg, 0.82 mmol), Pd(dppf)Cl2(100.6 mg, 0.13 mmol) 및 K2CO3(283.5 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]페놀(화합물 1g)(130.0 mg, 73%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=259.1.
단계 6: N-[2-(2-하이드록시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 1)의 합성
Figure pct00489
디옥산(5.0 mL) 중 2-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]페놀(화합물 1g)(120.0 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 1h)(118.4 mg, 1.39 mmol), BrettPhos Pd G3(42.5 mg, 0.05 mmol), BrettPhos(49.9 mg, 0.09 mmol) 및 Cs2CO3(453.8 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 7분 내에 43% B에서 64% B. 검출기, UV 254 nm로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[2-(2-하이드록시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 1)(26.8 mg, 19%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=308.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.47 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.81 - 0.75 (m, 4H).
실시예 S2: N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 2)의 합성
Figure pct00490
단계 1: 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 2b)의 합성
Figure pct00491
디옥산(10.0 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 2a)(200.0 mg, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 2-메톡시페닐보론산(124.9 mg, 0.82 mol) 및 K2CO3(283.5 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2 v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 2b)(170.0 mg, 91%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+= 273.1.
단계 2: N-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 2)의 합성
Figure pct00492
디옥산(5.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 2b)(170.0 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 2c)(159.5 mg, 1.87 mmol), BrettPhos Pd G3(56.5 mg, 0.06 mmol), BrettPhos(66.9 mg, 0.15 mmol) 및 Cs2CO3(609.8 mg, 1.87 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.05% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 17% B에서 40% B. 검출기, UV 254/220 nm로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 2)(63.2 mg, 32%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+= 322.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.52 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 0.81- 0.76 (m, 4H).
실시예 S3: N-[2-(2-에톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 3)의 합성
Figure pct00493
단계 1: 5-클로로-2-(2-에톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 3c)의 합성
Figure pct00494
1,4-디옥산/H2O(5.0/0.5 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 3a)(200.0 mg, 0.68 mmol) 및 2-에톡시페닐보론산(화합물 3b)(226.9 mg, 1.36 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(55.8 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3(283.5 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-에톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 3c)(170.0 mg, 87%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =287.1.
단계 2: N-[2-(2-에톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 3)의 합성
Figure pct00495
디옥산(3.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-에톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 3c)(150.0 mg, 0.52 mmol) 및 사이클로프로판카르복스아미드(222.5 mg, 2.61 mmol)의 교반된 혼합물에 BrettPhos Pd G3(47.4 mg, 0.05 mmol), Cs2CO3(511.2 mg, 1.56 mmol) 및 BrettPhos(56.1 mg, 0.10 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 62% B; 254 nm; RT1: 7.47분)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[2-(2-에톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 3)(59.9 mg, 34%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =336.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.47 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.41 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 3H), 0.84 - 0.82 (m, 4H).
실시예 S4: N-[2-[2-(2-하이드록시에톡시) 페닐]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 4)의 합성
Figure pct00496
단계 1: [2-(2-브로모페녹시)에톡시](tert-부틸)디메틸실란(화합물 4c)의 합성
Figure pct00497
THF(100.0 mL) 중 2-브로모페놀(화합물 4a)(5.0 g, 28.90 mmol) 및 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에탄올(화합물 4b)(7.6 g, 43.32 mmol)의 혼합물에 PPh3(11.3 g, 43.35 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 이어서 DIAD(8.7 g, 43.37 mmol)를 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [2-(2-브로모페녹시)에톡시](tert-부틸)디메틸실란(화합물 4c)(8.0 g, 83%)을 황색 고체로 제공하였다.
단계 2: tert-부틸디메틸[2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에톡시]실란(화합물 4e)의 합성
Figure pct00498
디옥산(10.0 mL) 중 [2-(2-브로모페녹시)에톡시](tert-부틸)디메틸실란(화합물 4c)(1.0 g, 3.01 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(화합물 4d)(2.3 g, 9.05 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(0.2 g, 0.30 mmol) 및 KOAc(0.9 g, 9.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸디메틸[2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에톡시]실란(화합물 4e)(700.0 mg, 61%)을 백색 고체로 제공하였다.
단계 3: 2-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시]페닐)-5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 4g)의 합성
Figure pct00499
디옥산/H2O(10.0/1.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 4f)(300.0 mg, 1.02 mmol) 및 tert-부틸디메틸[2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에톡시]실란(화합물 4e)(1.1 g, 3.07 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(75.0 mg, 0.10 mmol) 및 K2CO3(425.2 mg, 3.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시]페닐)-5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 4g)(100.0 mg, 23%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =417.2.
단계 4: N-[2-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시]페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 4i)의 합성
Figure pct00500
디옥산(2.0 mL) 중 2-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시]페닐)-5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 4g)(80.0 mg, 0.19 mmol) 및 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 4h)(65.3 mg, 0.76 mmol)의 혼합물에 Brettphos(20.5 mg, 0.03 mmol), BrettPhos Pd G3(17.3 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3(187.5 mg, 0.57 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[2-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시]페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 4i)(68.0 mg, 76%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =466.2.
단계 5: N-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 4)의 합성
Figure pct00501
HCl/1,4-디옥산(2.0 mL, 4 mol/L) 중 N-[2-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시]페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 4i)(68.0 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 22% B에서 48% B; 220 nm; RT1:8.03)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[2-[2-(2-하이드록시에톡시) 페닐]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 4)(15.1 mg, 29%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =352.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.47 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.43 (d, J = 0.6 Hz,1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.09 - 4.06 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 5H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 0.84 - 0.73 (m, 4H).
실시예 S5: N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 5)의 합성
Figure pct00502
단계 1: 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)벤젠(화합물 5c)의 합성
Figure pct00503
THF 중 2-브로모페놀(화합물 5a)(2.0 g, 11.56 mmol) 및 PPh3(4.5 g, 17.34 mmol), 2-메톡시에탄올(화합물 5b)(1.3 g, 17.34 mmol)의 혼합물에 DIAD(3.5 g, 17.35 mmol)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(4/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)벤젠(화합물 5c)(2.3 g, 86%)을 황색 오일로 제공하였다.
단계 2: 2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(화합물 5e)의 합성
Figure pct00504
디옥산(20.0 mL) 중 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)벤젠(화합물 5c)(1.1 g, 4.76 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(화합물 5d)(3.6 g, 14.29 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(348.2 mg, 0.47 mmol) 및 KOAc(1.4 g, 14.26 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(화합물 5e)(700.0 mg, 52%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =279.2.
단계 3: 5-클로로-2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 5g)의 합성
Figure pct00505
디옥산/H2O(4/0.4 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 5f)(200.0 mg, 0.68 mmol) 및 2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(화합물 5e)(380.3 mg, 1.36 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(55.8 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3(283.5 mg, 2.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 5g)(150.0 mg, 69%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =317.2.
단계 4: N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 5)의 합성
Figure pct00506
디옥산(4.0 mL) 중 5-클로로-2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 5g)(150.0 mg, 0.52 mmol) 및 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 5h)(222.5 mg, 2.61 mmol)의 혼합물에 BrettPhos Pd G3(47.4 mg, 0.05 mmol), Cs2CO3(511.2 mg, 1.56 mmol) 및 BrettPhos(56.1 mg, 0.10 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 35% B에서 57% B; 254 nm; RT1: 7.3분)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 5)(59.9 mg, 34%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =366.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.47 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.43 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.60 - 3.58 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 0.87 - 0.84 (m, 4H).
실시예 S6: N-[2-(2-시아노페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 6)의 합성
Figure pct00507
단계 1: 2-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]벤조니트릴(화합물 6b)의 합성
Figure pct00508
디옥산/H2O(10.0/1.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 6a)(200.0 mg, 0.68 mmol)의 용액에 2-시아노페닐보론산(120.7 mg, 0.82 mmol), Pd(dppf)Cl2(100.6 mg, 0.17 mmol) 및 K2CO3(283.5 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2 v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]벤조니트릴(화합물 6b)(130.0 mg, 71%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=268.1.
단계 2: N-[2-(2-시아노페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 6)의 합성
Figure pct00509
디옥산(5.0 mL) 중 2-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]벤조니트릴(화합물 6b)(110.0 mg, 0.41 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 6c)(105.0 mg, 1.24 mmol), BrettPhos Pd G3(37.0 mg, 0.04 mmol), BrettPhos(44.0 mg, 0.08 mmol) 및 Cs2CO3(401.6 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 35% B에서 48% B. 검출기, UV 254/220 nm로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[2-(2-시아노페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 6)(28.6 mg, 22%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=317.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 0.82 - 0.76 (m, 4H).
실시예 S7: N-[2-(3-하이드록시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 7)의 합성
Figure pct00510
단계 1: 5-클로로-2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 7c)의 합성
Figure pct00511
디옥산(10.0 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 7a)(200.0 mg, 0.68 mmol)의 용액에 3-메톡시-2-메틸페닐보론산(화합물 7b)(136.2 mg, 0.82 mmol), Pd(dppf)Cl2(100.0 mg, 0.13 mmol) 및 K2CO3(283.5 mg, 2.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(97/3, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 7c)(150.0 mg, 76%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =287.1.
단계 2: 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메틸페놀(화합물 7d)의 합성
Figure pct00512
DCM(2.0 mL) 중 5-클로로-2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 7c)(140.0 mg, 0.49 mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드(1.5 mL, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메틸페놀(화합물 7d)(120.0 mg, 미정제)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =273.1.
단계 3: N-[2-(3-하이드록시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 7)의 합성
Figure pct00513
디옥산(2.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메틸페놀(화합물 7d)(130.0 mg, 0.47 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 7e)(60.8 mg, 0.71 mmol), Brettphos Pd G3(86.4 mg, 0.09 mmol), BrettPhos(102.3 mg, 0.19 mmol) 및 Cs2CO3(465.9 mg, 1.43 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상엥서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30 x 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 30% B; 220 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[2-(3-하이드록시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 7)(10.4 mg, 6%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =322.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.48 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 1H), 6.38 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 0.84 - 0.78 (m, 4H).
실시예 S8: N-[2-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일] 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 8)의 합성
Figure pct00514
단계 1: 4-[5-클로로-1-메틸피롤로 [2,3-c]피리딘-2-일]-3-메틸페놀(화합물 8c)의 합성
Figure pct00515
디옥산/H2O(2.0/0.2 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 8a)(200.0 mg, 0.68 mmol) 및 4-하이드록시-2-메틸페닐보론산(화합물 8b)(124.6 mg, 0.82 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(100.0 mg, 0.13 mmol) 및 K2CO3(283.5 mg, 2.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[5-클로로-1-메틸피롤로 [2,3-c]피리딘-2-일]-3-메틸페놀(화합물 8c)(85.0 mg, 45%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =273.2.
단계 2: N-[2-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c] 피리딘-5-일] 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 8)의 합성
Figure pct00516
디옥산(2.0 mL) 중 4-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-3-메틸페놀(화합물 8c)(85.0 mg, 0.31 mmol) 및 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 8d)(79.5 mg, 0.93 mmol)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(304.6 mg, 0.93 mmol), Brettphos(33.4 mg, 0.06 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(28.2 mg, 0.03 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 20x250 mm, 5 um, 12 nm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 28% B에서 48% B;으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[2-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c] 피리딘-5-일] 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 8)(38.0mg, 37%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =322.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.47 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 0.80 - 0.72 (m, 4H).
실시예 S9: N-[2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 9)의 합성
Figure pct00517
단계 1: 5-클로로-2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 9b)의 합성
Figure pct00518
디옥산/H2O(10.0/1.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 9a)(200.0 mg, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 3-메톡시-2-메틸페닐보론산(136.9 mg, 0.82 mmol), Pd(dppf)Cl2(50.3 mg, 0.68 mmol) 및 K2CO3(283.5 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2 v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 9b)(150.0 mg, 77%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=287.1.
단계 2: N-[2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 9)의 합성
Figure pct00519
디옥산(5.0 mL) 중 5-클로로-2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 9b)(150.0 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(133.5 mg, 1.59 mmol), BrettPhos Pd G3(47.2 mg, 0.02 mmol), BrettPhos(56.1 mg, 0.15 mmol) 및 Cs2CO3(511.9 mg, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 16% B에서 25% B. 검출기, UV 254/220nm로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 9)(74.2 mg, 42%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=336.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.51 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.03 - 1.98 (m, 4H), 0.84 - 0.79 (m, 4H).
실시예 S10: N-[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 10)의 합성
Figure pct00520
단계 1: 5-클로로-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 10b)의 합성
Figure pct00521
디옥산(10.0 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 10a)(200.0 mg, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 4-메톡시-2-메틸페닐보론산(136.9 mg, 0.81 mmol) 및 K2CO3(283.5 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 10b)(190.0 mg, 97%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=287.1.
단계 2: N-[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 10)의 합성
Figure pct00522
디옥산(10.0 mL) 중 5-클로로-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 10b)(190.0 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 10c)(169.7 mg, 1.98 mmol), BrettPhos Pd G3(60.6 mg, 0.06 mmol), BrettPhos(71.3 mg, 0.13 mmol) 및 Cs2CO3(647.6 mg, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 29% B에서 55% B. 검출기, UV 254 nm로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 10)(115.9mg, 52%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+= 336.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.49 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.81 - 0.75 (m, 4H).
실시예 S11: N-[2-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 11)의 합성
Figure pct00523
단계 1: 5-클로로-2-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 11c)의 합성
Figure pct00524
디옥산/H2O(2.0/0.2 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 11a)(200.0 mg, 0.68 mmol) 및 2-메톡시-6-메틸페닐보론산(화합물 11b)(136.0 mg, 0.82 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(100.0 mg, 0.13 mmol) 및 K2CO3(283.0 mg, 2.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 11c)(60.0 mg, 30%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =287.1.
단계 2: N-[2-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 11)의 합성
Figure pct00525
디옥산(2.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 11c)(50.0 mg, 0.17 mmol) 및 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 11d)(44.5 mg, 0.52 mmol)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(170.4 mg, 0.52 mmol), Brettphos(18.7 mg, 0.03 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(15.8 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 46% B에서 60% B; 254nm;으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[2-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 11)(14.5 mg, 25%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =336.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.47 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 4H), 0.81 - 0.75 (m, 4H).
실시예 S12: N-[2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 12)의 합성
Figure pct00526
단계 1: 5-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 12c)의 합성
Figure pct00527
디옥산/H2O(10.0/1.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 12a)(300.0 mg, 1.06 mmol)의 용액에 5-플루오로-2-메틸페닐보론산(화합물 12b)(189.8 mg, 1.23 mmol), Pd(dppf)Cl2(75.5 mg, 0.13 mmol) 및 K2CO3(425.5 mg, 3.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 12c)(200.0 mg, 71%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =275.1.
단계 2: N-[2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 12)의 합성
Figure pct00528
디옥산(10.0 mL) 중 5-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 12c)(180.0 mg, 0.65 mmol)의 용액에 사이클로프로판카복스아미드(화합물 12d)(167.3 mg, 1.96 mmol), BrettPhos(35.7 mg, 0.06 mmol), BrettPhos Pd G3(118.9 mg, 0.13 mmol) 및 Cs2CO3(640.4 mg, 1.96 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 49% B에서 79%B; 254 nm)으로 분취용-HPLC로 정제하여 N-[2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 12)(42.1 mg, 20%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =324.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.50 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 4H).
실시예 S13: N-[1-메틸-2-(4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 13)의 합성
Figure pct00529
단계 1: 5-브로모-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌(화합물 13b)의 합성
Figure pct00530
HOAc(15.0 mL) 중 5-브로모-4-메틸-1H-인돌(화합물 13a)(880.0 mg, 4.18 mmol)의 용액에 NaBH3CN(1.0 g, 16.72 mmol)을 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물의 pH 값을 NaOH(수성)로 9로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1, v/v)를 사용하는 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌(화합물 13b)(800.0 mg, 90%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 212.0.
단계 2: tert-부틸 5-브로모-4-메틸-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 13c)의 합성
Figure pct00531
DCM(20.0 mL) 중 5-브로모-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌(800.0 mg, 3.77 mmol) 및 Boc2O(2.5 g, 11.32 mmol)의 혼합물에 DMAP(460.8 mg, 3.72 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(8/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 5-브로모-4-메틸-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(780.0 mg, 66%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =312.1.
단계 3: tert-부틸 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 13e)의 합성)
Figure pct00532
디옥산(20.0 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-4-메틸-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 13c)(740.0 mg, 2.3 mmol) 및 비스(피나콜라토) 디보론(화합물 13d)(1.8 g, 7.12 mmol)의 혼합물에 KOAc(697.8 mg, 7.12 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(173.4 mg, 0.23 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 13e)(750.0 mg, 88%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =360.2.
단계 4: tert-부틸 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 13g)의 합성
Figure pct00533
디옥산/H2O(5.0/0.5 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(300.0 mg, 1.02 mmol) 및 tert-부틸 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(442.1 mg, 1.21 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(118.5 mg, 0.10 mmol) 및 K2CO3(425.2 mg, 3.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(170.0 mg, 41%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =398.2.
단계 5: tert-부틸 5-[5-사이클로프로판아미도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 13i)의 합성
Figure pct00534
디옥산(3.0 mL) 중 tert-부틸 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 13g)(150.0 mg, 0.37 mmol) 및 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 13h)(128.3 mg, 1.50 mmol)의 혼합물에 Brettphos Pd G3(34.1 mg, 0.03 mmol), BrettPhos(40.0 mg, 0.07 mmol) 및 Cs2CO3(368.4 mg, 1.13 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3/7, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 5-[5-사이클로프로판아미도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 13i)(150.0 mg, 89%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =447.2.
단계 6: N-[1-메틸-2-(4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 13)의 합성
Figure pct00535
DCM(2.0 mL) 중 tert-부틸 5-[5-사이클로프로판아미도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 13i)(160.0 mg, 0.35 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 32% B에서 62% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[1-메틸-2-(4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 13)(29.2 mg, 23%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =347.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 5H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.01 - 1.99 (m, 4H), 0.82 - 0.75 (m, 4H).
실시예 S14: N-(1-메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 14)의 합성
Figure pct00536
단계 1: 5-브로모-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌(화합물 14b)의 합성
Figure pct00537
THF(20.0 mL) 중 5-브로모-6-메틸-1H-인돌(화합물 14a)(1.0 g, 4.76 mmol)의 용액에 NaH(342.7 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 SEM-Cl(1.2 g, 7.14 mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(12/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌(화합물 14b)(1.2 g, 74%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =340.1.
단계 2: 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌(화합물 14d)의 합성
Figure pct00538
디옥산(20.0 mL) 중 5-브로모-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌(화합물 14b)(500.0 mg, 1.47 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(화합물 14c)(1.1 g, 4.41 mmol), KOAc(432.6 mg, 4.41 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(107.5 mg, 0.15 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(12/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌(화합물 14d)(260.0 mg, 45%)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =388.2.
단계 3: 5-클로로-1-메틸-2-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 14f)의 합성
Figure pct00539
디옥산/H2O(8.0/2.0 mL) 중 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌(화합물 14d)(260.0 mg, 0.67 mmol)의 용액에 5-클로로-2-요오도-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 14e)(196.3 mg, 0.67 mmol), K2CO3(463.8 mg, 3.36 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(49.1 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-1-메틸-2-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 14f)(150.0 mg, 52%)을 무색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =426.2.
단계 4: N-(1-메틸-2-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 14h)의 합성
Figure pct00540
디옥산(10.0 mL) 중 5-클로로-1-메틸-2-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 14f)(150.0 mg, 0.35 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 14g)(179.8 mg, 2.11 mmol), Cs2CO3(344.2 mg, 1.06 mmol), Brettphos(37.8 mg, 0.07 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(31.9 mg, 0.04 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(1-메틸-2-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 14h)(110.0 mg, 65%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =475.2.
단계 5: N-(1-메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 14)의 합성
Figure pct00541
DMF(5.0 mL) 중 N-(1-메틸-2-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 14h)(150.0 mg, 0.32 mmol)의 용액에 TBAF(1.0 mL, 0.95 mmol) 및 EDA(94.8 mg, 1.58 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중 5-100% CH3CN을 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 10% B에서 35% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-(1-메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 14)(5.6 mg, 5%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =345.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.16 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 0.83 - 0.76 (m, 4H).
실시예 S15: N-[1-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 15)의 합성
Figure pct00542
단계 1: 5-브로모-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인돌(화합물 15b)의 합성
Figure pct00543
THF(10.0 mL) 중 5-브로모-4-메틸-1H-인돌(800.0 mg, 3.81 mmol)의 용액에 NaH(182.8 mg, 60%)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란(695.1 mg, 4.17 mmol)을 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(80/20, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인돌(1.2 g, 92%)을 무색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =340.1.
단계 2: 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인돌(화합물 15d)의 합성
Figure pct00544
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 5-브로모-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인돌(600.0 mg, 1.76 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(447.7 mg, 1.76 mmol), Pd(dppf)Cl2(258.0 mg, 0.35 mmol) 및 KOAc(519.1 mg, 5.29 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인돌(500.0 mg, 미정제)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =388.2.
단계 3: 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인돌(화합물 15f)의 합성
Figure pct00545
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인돌(화합물 15d)(500.0 mg, 1.29 mmol)의 용액에 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 15e)(377.5 mg, 1.29 mmol), Pd(dppf)Cl2(188.9 mg, 0.26 mmol), Na2CO3(410.4 mg, 3.88 mmol) 및 H2O(0.5 mL)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인돌(150.0 mg, 23%)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =426.2.
단계 4: N-[1-메틸-2-(4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인돌-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 15h)의 합성
Figure pct00546
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인돌(화합물 15f)(120.0 mg, 0.28 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 15g)(119.8 mg, 1.41 mmol), Brettphos Pd G3(51.1 mg, 0.06 mmol), BrettPhos(60.5 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3(275.3 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃ 에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(94/6, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[1-메틸-2-(4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인돌-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 15h)(130.0 mg, 97%)를 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =475.2.
단계 5: N-[1-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 15)의 합성
Figure pct00547
DMF(5.0 mL) 중 N-[1-메틸-2-(4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인돌-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 15h)(100.0 mg, 0.21 mmol)의 용액에 에틸렌디아민(63.3 mg, 1.05 mmol) 및 TBAF(330.5 mg, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18 컬럼, 30×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 20% B에서 60% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[1-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 15)(7.1 mg, 9%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =345.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.27 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.27 - 8.15 (m, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 4H).
실시예 S16: N-(1-메틸-2-(6-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 16)의 합성
Figure pct00548
단계 1: 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메틸-1H-인다졸(화합물 16c)의 합성
Figure pct00549
디옥산/H2O(8.0/2.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 16a)(500.0 mg, 1.71 mmol)의 용액에 (6-메틸-1H-인다졸-5-일)보론산(화합물 16b)(300.8 mg, 1.71 mmol), K2CO3(708.8 mg, 5.13 mmol) 및 Pd(PPh3)4(197.5 mg, 0.17 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메틸-1H-인다졸(화합물 16c)(260.0 mg, 51%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =297.1.
단계 2: 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(화합물 16d)의 합성
Figure pct00550
THF(5.0 mL) 중 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메틸-1H-인다졸(화합물 16c)(260.0 mg, 0.88 mmol)의 용액에 NaH(68.1 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 SEM-Cl(219.1 mg, 1.31 mmol)을 혼합물에 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(화합물 16d)(210.0 mg, 56%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =427.2.
단계 3: N-(1-메틸-2-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 16f)의 합성
Figure pct00551
디옥산(10.0 mL) 중 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(화합물 16d)(210.0 mg, 0.49 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 16e)(251.1 mg, 2.95 mmol), Cs2CO3(480.7 mg, 1.48 mmol), Brettphos(52.8 mg, 0.10 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(44.6 mg, 0.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(1-메틸-2-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 16f)(200.0 mg, 85%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =476.2.
단계 4: N-(1-메틸-2-(6-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 16)의 합성
Figure pct00552
DMF(5.0 mL) 중 N-(1-메틸-2-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 16f)(250.0 mg, 0.53 mmol)의 용액에 TBAF(412.3 mg, 1.58 mmol) 및 EDA(157.7 mg, 2.63 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중 5-100% CH3CN을 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 24% B에서 54% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-(1-메틸-2-(6-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 16)(40.4 mg, 22%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =346.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.13 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 0.84 - 0.76 (m, 4H).
실시예 S17: N-[1-메틸-2-(6-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 17)의 합성
Figure pct00553
단계 1: 5-브로모-6-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 17b)의 합성
Figure pct00554
THF(10.0 mL) 중 5-브로모-6-메틸-1H-1,3-벤조디아졸(화합물 17a)(800.0 mg, 3.79 mmol)의 용액에 NaH(181.9 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 [2-(클로로메톡시) 에틸]트리메틸실란(695.1 mg, 4.17 mmol)을 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(80/20, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-6-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 17b)(900.0 mg, 69%)을 무색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =341.1.
단계 2: 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 17d)의 합성
Figure pct00555
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 5-브로모-6-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 17b)(600.0 mg, 1.76 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(257.2 mg, 0.35 mmol), KOAc(517.6 mg, 5.27 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(화합물 17c)(446.4 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 17d)(800.0 mg, 미정제)을 흑색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =389.2.
단계 3: 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 17f)의 합성
Figure pct00556
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 17d)(800.0 mg, 2.06 mmol)의 용액에 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 17e)(602.5 mg, 2.06 mmol), Pd(dppf)Cl2(301.4 mg, 0.41 mmol), K2CO3(854.0 mg, 6.18 mmol) 및 H2O(0.5 mL)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(65/35, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 17f)(140.0 mg, 15%)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =427.2.
단계 4: N-[1-메틸-2-(6-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 17h)의 합성
Figure pct00557
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 17f)(110.0 mg, 0.26 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 17g)(109.6 mg, 1.29 mmol), Brettphos Pd G3(46.7 mg, 0.05 mmol), BrettPhos(55.3 mg, 0.10 mmol) 및 Cs2CO3(251.8 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(94/6, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[1-메틸-2-(6-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 17h)(130.0 mg, 95%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =476.2.
단계 5: N-(1-메틸-2-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-피롤로 [2,3-c]피리딘-5-일) 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 17)의 합성
Figure pct00558
DMF(5.0 mL) 중 N-[1-메틸-2-(6-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 17h)(100.0 mg, 0.21 mmol)의 용액에 에틸렌디아민(63.2 mg, 1.05 mmol) 및 TBAF(329.8 mg, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18 컬럼, 30×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 20% B에서 60% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[1-메틸-2-(6-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 17)(7.9 mg, 10%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 346.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.46 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 0.89 - 0.72 (m, 4H).
실시예 S18: N-[1-메틸-2-(4-메틸-1H-인다졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 18)의 합성
Figure pct00559
단계 1: 5-브로모-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 18b)의 합성
Figure pct00560
THF(10.0 mL) 중 5-브로모-4-메틸-1H-인다졸(화합물 18a)(500.0 mg, 2.39 mmol)의 용액에 NaH(170.5 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(10.0 mL) 중 SEM-Cl(592.4 mg, 3.53 mmol)의 용액을 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 물로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1 v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 18b)(800.0 mg, 90%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=341.1.
단계 2: 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 18d)의 합성
Figure pct00561
디옥산(10.0 mL) 중 5-브로모-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 18b)(760.0 mg, 2.27 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(화합물 18c)(1.7 g, 6.80 mmol), Pd(dppf)Cl2(162.9 mg, 0.23 mmol) 및 KOAc(655.8 mg, 6.80 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 18d)(700.0 mg, 81%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=389.2.
단계 3: 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 18f)의 합성
Figure pct00562
디옥산/H2O(20.0/2.0 mL) 중 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 18d)(400.0 mg, 1.03 mmol)의 용액에 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 18e)(301.4 mg, 1.03 mmol), Pd(PPh3)4(119.1 mg, 0.13 mmol), 및 K3PO4(655.3 mg, 3.09 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 18f)(300.0 mg, 68%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=427.2.
단계 4: N-[1-메틸-2-(4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 18h)의 합성
Figure pct00563
디옥산(10.0 mL) 중 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 18f)(300.0 mg, 0.73 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 18g)(179.7 mg, 2.18 mmol), BrettPhos(75.4 mg, 0.14 mmol), BrettPhos Pd G3(63.6 mg, 0.07 mmol) 및 Cs2CO3(686.7 mg, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[1-메틸-2-(4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 18h)(140.0 mg, 42%)를 적색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=476.2.
단계 5: N-[1-메틸-2-(4-메틸-1H-인다졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 18)의 합성
Figure pct00564
DMF(7.0 mL) 중 N-[1-메틸-2-(4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 18h)(140.0 mg, 0.29 mmol)의 용액에 에틸렌디아민(88.4 mg, 1.47 mmol) 및 TBAF(230.8 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 23% B에서 53% B. 검출기, UV 254nm로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[1-메틸-2-(4-메틸-1H-인다졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 18)(16.5 mg, 16%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=346.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.22 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 0.82 - 0.76 (m, 4H).
실시예 S19: N-[1-메틸-2-(4-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 19)의 합성
Figure pct00565
단계 1: 5-브로모-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 19b)의 합성
Figure pct00566
THF(10.0 mL) 중 5-브로모-4-메틸-1H-1,3-벤조디아졸(화합물 19a)(1.00 g, 4.73 mmol)의 용액에 NaH(0.3 g, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 SEM-Cl(1.2 g, 7.07 mmol)을 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 19b)(1.0 g, 61%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 341.1.
단계 2: 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 19d)의 합성
Figure pct00567
디옥산(10.0 mL) 중 5-브로모-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 19b)(950.0 mg, 2.78 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(화합물 19c)(2.1 g, 8.34 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(227.2 mg, 0.27 mmol) 및 KOAc(819.4 mg, 8.35 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 19d)(2.0 g, 미정제)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =389.2.
단계 3: 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 19f)의 합성
Figure pct00568
디옥산/H2O(10.0/1.0 mL) 중 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 19d)(1.0 g, 2.51 mmol) 및 5-클로로-2-요오도-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 19e)(250.0 mg, 0.86 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(70.0 mg, 0.08 mmol) 및 K2CO3(354.0 mg, 2.51 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 19f)(350.0 mg, 31%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =427.2.
단계 4: N-[1-메틸-2-(4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 19h)의 합성
Figure pct00569
디옥산(5.0 mL) 중 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 19f)(300.0 mg, 0.70 mmol) 및 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 19g)(239.1 mg, 2.81 mmol)의 혼합물에 BrettPhos Pd G3(63.6 mg, 0.07 mmol), Cs2CO3(686.7 mg, 2.10 mmol) 및 BrettPhos(75.4 mg, 0.14 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메틸 알코올(10/1, v/v)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[1-메틸-2-(4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 19h)(220.0 mg, 65%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =476.2.
단계 5: N-[1-메틸-2-(4-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 19)의 합성
Figure pct00570
DMF(2.0 mL) 중 N-[1-메틸-2-(4-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 19h)(170.0 mg, 0.36 mmol) 및 EDA(107.2 mg, 1.79 mmol)의 혼합물에 TBAF(280.3 mg, 1.07 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 19% B에서 41% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[1-메틸-2-(4-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 19)(31.4 mg, 25%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =346.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.74 - 12.60 (m, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (br, s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 0.83 - 0.75 (m, 4H).
실시예 S20: N-[1-메틸-2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 20)의 합성
Figure pct00571
단계 1: 3-메틸-2-(트리부틸스타닐)피리딘(화합물 20b)의 합성
Figure pct00572
THF(125.0 mL) 중 2-브로모-3-메틸피리딘(화합물 20a)(5.0 g, 29.06 mmol)의 용액에 n-BuLi(4.1 mL, 64.15 mmol)을 N2 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 트리부틸클로로스탄난(11.3 g, 34.8 mmol)을 혼합물에 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(80/20, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메틸-2-(트리부틸스타닐) 피리딘(화합물 20b)(300.0 mg, 3%)을 무색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+= 384.2.
단계 2: 2-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-3-메틸피리딘(화합물 20d)의 합성
Figure pct00573
DMF(2.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 20c)(200.0 mg, 0.68 mmol)의 용액에 3-메틸-2-(트리부틸스타닐) 피리딘(화합물 20b)(522.6 mg, 1.36 mmol), CuI(13.0 mg, 0.07 mmol), LiCl(86.9 mg, 2.05 mmol) 및 Pd(PPh3)4(79.0 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물에 마이크로파(MW; microwave)를 N2 하의 160℃에서 15분 동안 조사하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(90/10, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-3-메틸피리딘(화합물 20d)(170.0 mg, 96%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+= 258.1.
단계 3: N-[1-메틸-2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 20)의 합성
Figure pct00574
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 2-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-3-메틸피리딘(화합물 20d)(210.0 mg, 0.81 mmol)의 용액에 Brettphos Pd G3(147.7 mg, 0.16 mmol), BrettPhos(174.9 mg, 0.32 mmol), Cs2CO3(796.4 mg, 2.44 mmol) 및 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 20e)(104.0 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(94/6, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18 컬럼, 30×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 18% B에서 42% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[1-메틸-2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 20)(11.7 mg, 4%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H] + =307.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.52 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 - 8.58 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 6.67 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 0.85 - 0.78 (m, 4H).
실시예 S21: N-[1-메틸-2-(2-메틸피리딘-3-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 21)의 합성
Figure pct00575
단계 1: 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메틸피리딘(화합물 21b)의 합성
Figure pct00576
디옥산/H2O(10.0/1.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 21a)(200.0 mg, 0.68 mmol)의 용액에 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(179.8 mg, 0.08 mmol), Pd(dppf)Cl2(10.0 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3(283.5 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2 v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메틸피리딘(화합물 21b)(150.0 mg, 85%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=258.1.
단계 2: N-[1-메틸-2-(2-메틸피리딘-3-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 21)의 합성
Figure pct00577
디옥산(5.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메틸피리딘(화합물 21b)(150.0 mg, 0.77 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(188.3 mg, 2.22 mmol), BrettPhos Pd G3(66.8 mg, 0.07 mmol), BrettPhos(79.4 mg, 0.17 mmol) 및 Cs2CO3(720.6 mg, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 27% B에서 38% B. 검출기, UV 254/220nm로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[1-메틸-2-(2-메틸피리딘-3-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 21)(81.7 mg, 46%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=307.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.52 (s, 1H), 8.64 - 8.59 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 0.82 - 0.76 (m, 4H).
실시예 S22: N-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 22)의 합성
Figure pct00578
단계 1: 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 22c)의 합성
Figure pct00579
디옥산/H2O(4.0/0.4 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 22a)(300.0 mg, 1.02 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-일보론산(화합물 22b)(313.7 mg, 2.05 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(83.7 mg, 0.10 mmol) 및 K2CO3(425.2 mg, 3.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 22c)(230.0 mg, 82%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =274.1.
단계 2: N-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 22)의 합성
Figure pct00580
디옥산(3.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 22c)(100.0 mg, 0.37 mmol) 및 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 22d)(155.4 mg, 1.82 mmol)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(357.1 mg, 1.10 mmol), BrettPhos(39.2 mg, 0.07 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(33.1 mg, 0.03 mmol)을 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 37% B에서 67% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 22)(79.5 mg, 67%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =323.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.49 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 0.84 - 0.78 (m, 4H).
실시예 S23: 시스-2-(하이드록시메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 23)의 합성
Figure pct00581
단계 1: 6-클로로-4-요오도피리딘-3-아민 하이드로클로라이드(화합물 23b)의 합성
Figure pct00582
HCl/1,4-디옥산(50.0 mL, 4 mol/L) 중 tert-부틸 (6-클로로-4-요오도피리딘-3-일) 카르바메이트(화합물 23a)(5.0 g, 14.10 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 6-클로로-4-요오도피리딘-3-아민 하이드로클로라이드(화합물 23b)(5.0 g, 미정제)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =254.9.
단계 2: 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 23d)의 합성
Figure pct00583
DMF(20.0 mL) 중 6-클로로-4-요오도피리딘-3-아민 하이드로클로라이드(화합물 23b)(2.0 g, 미정제)의 용액에 1-에티닐-2-메톡시벤젠(화합물 23c)(1.3 g, 9.43 mmol), Na2CO3(4.2 g, 39.3 mmol), LiCl(333.2 mg, 7.86 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(575.1 mg, 0.79 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 23d)(770.0 mg, 37%)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =259.1.
단계 3: 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 23e)의 합성
Figure pct00584
THF(10.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 23d)(770 mg, 2.98 mmol)의 용액에 NaH(371.1 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I(2.2 g, 15.5 mmol)를 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 23e)(800.0 mg, 미정제)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =273.2.
단계 4: 2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 23g)의 합성
Figure pct00585
톨루엔(10.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 23e)(800.0 mg, 미정제)의 용액에 디페닐메탄이민(화합물 23f)(1.6 g, 8.80 mmol), t-BuOK(987.5 mg, 8.80 mmol), XantPhos(339.5 mg, 0.59 mmol) 및 Pd2(dba)3(268.6 mg, 0.29 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(87/13, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 23g)(240.0 mg, 15%)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =254.1.
단계 5: 메틸 (시스)-2-((2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(화합물 23i)의 합성
Figure pct00586
DMF(5.0 mL) 중 2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 23g)(240.0 mg, 0.95 mmol)의 용액에 시스-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실산(화합물 23h)(136.6 mg, 0.95 mmol), DIEA(612.3 mg, 4.74 mmol) 및 HATU(432.3 mg, 1.14 mmol)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/99, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (시스)-2-((2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(화합물 23i)(190.0 mg, 53%)를 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =380.2.
단계 6: 시스-2-(하이드록시메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 23)의 합성
Figure pct00587
THF/CH3OH(5.0/1.0 mL) 중 메틸 (시스)-2-((2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)카르바모일)사이클로프로0판-1-카르복실레이트(화합물 23i)(170.0 mg, 0.45 mmol)의 용액에 NaBH4(169.5 mg, 4.48 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH-----분취용; 유속: 25 mL/분; 구배: 7분 내에 54% B에서 70% B; 254 nm)으로 정제하여 시스-2-(하이드록시메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 23)(5.3 mg, 3%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =352.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.40 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.42 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.45 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 - 3.55 (m, 5H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.50 - 1.34 (m, 1H), 0.98 - 0.90 (m, 2H).
실시예 S24: 5-클로로-2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 24)의 합성
Figure pct00588
단계 1: 5-클로로-2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 24c)의 합성
Figure pct00589
1,4-디옥산/H2O(36.0/3.6 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 24a)(500.0 mg, 1.70 mmol)의 용액에 K2CO3(708.7 mg, 5.12 mmol), 3-메톡시-2-메틸페닐보론산(화합물 24b)(425.5 mg, 2.56 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(250.1　mg,　0.34　mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르/에틸 아세테이트(87/13, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 24c)(380.0 mg, 77%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =287.1.
단계 2: 3-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-2-메틸페놀(화합물 24d)의 합성
Figure pct00590
CH2Cl2(5.0 mL) 중 5-클로로-2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 24c)(380.0 mg, 1.32 mmol)의 용액에 BBr3(1616.2 mg, 6.45 mmol)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르/에틸 아세테이트(85/15, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-2-메틸페놀(화합물 24d)(380.0 mg, 99%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =273.1.
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(3-하이드록시-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 24)의 합성
Figure pct00591
디옥산(10.0 mL) 중 3-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-2-메틸페놀(화합물 24d)(200.0 mg, 0.73 mmol)의 용액에 Cs2CO3(716.8 mg, 2.20 mmol), (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 24e)(378.0 mg, 3.66 mmol), BrettPhos(157.4 mg, 0.29 mmol) 및 Brettphos Pd G3(132.9 mg, 0.14 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(80/20, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 20% B에서 38% B; 220 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(3-하이드록시-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 24)(10.7 mg, 4%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 340.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.46 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.95 - 4.71 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.61 - 1.54 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 1H).
실시예 S25: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 25)의 합성
Figure pct00592
단계 1: 5-클로로-2-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 25c)의 합성
Figure pct00593
1,4-디옥산/H2O(8.0 mL/2.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 25a)(300.0 mg, 1.03 mmol)의 용액에 2-메톡시-6-메틸페닐보론산(화합물 25b)(204.3 mg, 1.23 mmol), K2CO3(425.3 mg, 3.08 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(75.1 mg, 0.10 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 25c)(90.0 mg, 30%)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =287.1.
단계 2: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 25)의 합성
Figure pct00594
1,4-디옥산(6.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 25c)(60.0 mg, 0.21 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 25d)(107.9 mg, 1.05 mmol), BrettPhos(22.5 mg, 0.04 mmol), Cs2CO3(204.5 mg, 0.63 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(19.0 mg, 0.02 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 N2 하의 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 40% B에서 70% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 25)(10.3 mg, 13%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =354.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.50 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.99 - 4.81 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.15 - 1.10 (m, 1H).
실시예 S26: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 26)의 합성
Figure pct00595
단계 1: 5-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 26c)의 합성
Figure pct00596
디옥산(10.0 mL) 및 H2O(2.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 26a)(500.0 mg, 1.71 mmol), 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산(화합물 26b)(348.6 mg, 2.05 mmol), K2CO3(708.8 mg, 5.13 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(125.1 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(94/6, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 26c)(483.5 mg, 97%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 291.1.
단계 2: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 26)의 합성
Figure pct00597
디옥산(5.0 mL) 중 5-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 26c)(150.0 mg, 0.52 mmol), (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 26d)(63.8 mg, 0.62 mmol), Cs2CO3(213.9 mg, 1.55 mmol), BrettPhos(55.4 mg, 0.10 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(46.8 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 마이크로파 방사선을 100℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(94/6, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 25% B에서 55% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 26)(10.4 mg, 5%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 358.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.52 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.04 - 4.76 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 1H).
실시예 S27: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 27)의 합성
Figure pct00598
단계 1: 5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 27c)의 합성
Figure pct00599
1,4-디옥산/H2O(5.0/1.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 27a)(300.0 mg, 1.03 mmol)의 용액에 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산(화합물 27b)(209.2 mg, 1.23 mmol), K2CO3(425.3 mg, 3.08 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(75.05 mg, 0.10 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(52/48, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 27c)(100.0 mg, 33%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =291.0.
단계 2: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 27)의 합성
Figure pct00600
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 27c)(150.0 mg, 0.52 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 27d)(265.9 mg, 2.58 mmol), Cs2CO3(504.3 mg, 1.55 mmol), BrettPhos(55.4 mg, 0.10 mmol) 및 Brettphos Pd G3(46.77 mg, 0.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(34/66, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 45% B에서 63% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 27)(22.5 mg, 12%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =358.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.54 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.32 - 7.00 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.01 - 4.81 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.11 - 1.05 (m, 1H).
실시예 S28: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드 포르메이트(화합물 28)의 합성
Figure pct00601
단계 1: 5-브로모-6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 28b)의 합성
Figure pct00602
THF(30.0 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(750 mg, 3.30 mmol)의 용액에 NaH(396.3 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 SEM-Cl(826.0 mg, 4.96 mmol)을 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 0℃에서 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(12/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(1.0 g, 84%)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =357.1.
단계 2: 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 28d)의 합성
Figure pct00603
디옥산(10.0 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 28b)(300.0 mg, 0.84 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(화합물 28c)(639.6 mg, 2.52 mmol), KOAc(247.2 mg, 2.52 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(61.4 mg, 0.80 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 28d)(320.0 mg, 94%)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =405.2.
단계 3: 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 28f)의 합성
Figure pct00604
디옥산/H2O(16.0/4.0 mL) 중 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 28d)(260.0 mg, 0.64 mmol)의 용액에 5-클로로-2-요오도-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 28e)(188.1 mg, 0.64 mmol), K2CO3(266.6 mg, 1.93 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(47.0 mg, 0.06 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 28f)(250.0 mg, 87%)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =443.2.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 28h)의 합성
Figure pct00605
디옥산(20.0 mL) 중 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 28f)(400.0 mg, 0.90 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 28g)(465.4 mg, 4.51 mmol), Cs2CO3(882.5 mg, 2.71 mmol), Brettphos(96.9 mg, 0.18 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(81.8 mg, 0.09 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 최종 반응 혼합물에 마이크로파 방사선을 120℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 28h)(60.0 mg, 13%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =510.2.
단계 5: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드 포르메이트(화합물 28)의 합성
Figure pct00606
DCM(3.0 mL) 중 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 28h)(60.0 mg, 0.12 mmol)의 용액에 TFA(3.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN(3.0 mL) 및 NH3·H2O(3.0 mL)에 재용해시켰다. 생성되는 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 3%에서 14%; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드 포르메이트(화합물 28)(2.9 mg, 5%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =380.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.46 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H). 1.18 - 1.09 (m, 1H).
실시예 S29: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 29)의 합성
Figure pct00607
단계 1: 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메톡시-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 29c)의 합성
Figure pct00608
1,4-디옥산/H2O(10.0 mL/2.0 mL) 중 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 29a)(300.3 mg, 0.74 mmol)의 용액에 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 29b)(181.0 mg, 0.62 mmol), K2CO3(256.6 mg, 1.86 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(45.3 mg, 0.06 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메톡시-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 29c)(170.0 mg, 62%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =443.2.
단계 2: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-메톡시-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 29e)의 합성
Figure pct00609
1,4-디옥산(15.0 mL) 중 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메톡시-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 29c)(180.0 mg, 0.41 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 29d)(209.4 mg, 1.34 mmol), BrettPhos(43.6 mg, 0.08 mmol), Cs2CO3(397.1 mg, 1.22 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(36.8 mg, 0.04 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(5/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-메톡시-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 29e)(60.0 mg, 16%)를 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =510.2.
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 29)의 합성
Figure pct00610
CH2Cl2(8.0 mL) 중 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-메톡시-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 29e)(181.0 mg, 0.36 mmol)의 용액에 TFA(8.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN(8.0 mL) 및 NH3.H2O(8.0 mL)에 실온에서 용해시켰다. 생성되는 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 26% B에서 35% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 29)(14.0 mg, 10%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =380.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.69 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.98 - 4.82 (m, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.16 - 1.10 (m, 1H).
실시예 S30: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(7-메톡시-1H-인다졸-6-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 30)의 합성
Figure pct00611
단계 1: 6-브로모-3-메틸-2-니트로페놀(화합물 30b)의 합성
Figure pct00612
CH2Cl2(80.0 mL) 중 2-브로모-5-메틸페놀(화합물 30a)(20.0 g, 106.9 mmol)의 용액에 H2SO4(7.4 mL, 75.55 mmol)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 이어서 HNO3(8.0 mL, 126.85 mmol)를 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-3-메틸-2-니트로페놀(화합물 30b)(6.5 g, 26%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =232.0.
단계 2: 1-브로모-2-메톡시-4-메틸-3-니트로벤젠(화합물 30c)의 합성
Figure pct00613
DMF(20.0 mL) 중 6-브로모-3-메틸-2-니트로페놀(화합물 30b)(6.5 g, 28.01 mmol)의 용액에 K2CO3(11.6 g, 84.04 mmol) 및 CH3I(6.0 g, 42.02 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-2-메톡시-4-메틸-3-니트로벤젠(화합물 30c)(6.1 g, 88%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =246.0.
단계 3: 3-브로모-2-메톡시-6-메틸아닐린(화합물 30d)의 합성
Figure pct00614
MeOH/H2O(16.0/4.0 mL) 중 1-브로모-2-메톡시-4-메틸-3-니트로벤젠(화합물 30c)(1.5 g, 0.84 mmol)의 용액에 NH4Cl(1.6 g, 30.48 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 철(1.7 g, 30.48 mmol)을 혼합물에 80℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-2-메톡시-6-메틸아닐린(화합물 30d)(1.0 g, 75%)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =216.0.
단계 4: 6-브로모-7-메톡시-1H-인다졸(화합물 30e)의 합성
Figure pct00615
AcOH(30.0 mL) 중 3-브로모-2-메톡시-6-메틸아닐린(화합물 30d)(1.4 g, 6.48 mmol)의 용액에 tert-부틸 니트레이트(t-BuONO, 0.73 g, 7.09 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-7-메톡시-1H-인다졸(화합물 30e)(1.0 g, 67%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =227.0.
단계 5: 6-브로모-7-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(화합물 30f)의 합성
Figure pct00616
THF(30.0 mL) 중 6-브로모-7-메톡시-1H-인다졸(화합물 30e)(1.0 g, 4.40 mmol)의 용액에 NaH(528.4 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 SEM-Cl(1.1 g, 6.61 mmol)을 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-7-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(화합물 30f)(1.4 g, 88%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =357.1.
단계 6: 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(화합물 30h)의 합성
Figure pct00617
디옥산(20.0 mL) 중 6-브로모-7-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(화합물 30f)(1.4 g, 3.92 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(화합물 30g)(3.0 g, 11.75 mmol), KOAc(1.2 g, 11.75 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.3 g, 0.39 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3OH/H2O(85/15, v/v)를 사용하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(화합물 30h)(350.0 mg, 22%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =405.2.
단계 7: 6-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(화합물 30j)의 합성
Figure pct00618
디옥산/H2O(10.0/2.0 mL) 중 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(화합물 30h)(300.0 mg, 0.74 mmol)의 용액에 5-클로로-2-요오도-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 30i)(217.0 mg, 0.74 mmol), K2CO3(307.6 mg, 2.23 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(54.3 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(화합물 30j)(200.0 mg, 60%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =443.2.
단계 8: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(7-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 30l)의 합성
Figure pct00619
디옥산(10.0 mL) 중 6-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-7-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(화합물 30j)(130.0 mg, 0.29 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 30k)(151.3 mg, 1.47 mmol), Cs2CO3(286.8 mg, 0.88 mmol), Brettphos(31.5 mg, 0.06 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(26.6 mg, 0.03 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(7-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 30 l )(110.0 mg, 73%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =510.2.
단계 9: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(7-메톡시-1H-인다졸-6-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 30)의 합성
Figure pct00620
DCM(3.0 mL) 중 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(7-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 30 1 )(200.0 mg, 0.39 mmol)의 용액에 TFA(3.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. ACN(3.0 mL) 중 잔류물에 NH3·H2O(3.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 10%에서 18%; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(7-메톡시-1H-인다졸-6-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 30)(12.6 mg, 8%)를 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =380.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.53 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.24 - 8.22 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.05 - 4.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 1H).
실시예 S31: (1S,2S)-N-[2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 31)의 합성
Figure pct00621
단계 1: tert-부틸 4-브로모-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 31b)의 합성
Figure pct00622
CH2Cl2(30.0 mL) 중 4-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌(화합물 31a)(2.0 g, 10.10 mmol)의 용액에 TEA(3.1 g, 30.29 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.3 g, 15.15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(30/70, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-브로모-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 31b)(2.7 g, 90%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =298.0.
단계 2: tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 31c)의 합성
Figure pct00623
1,4-디옥산(30.0 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 31b)(2.7 g, 9.06 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(6.9 g, 27.17 mmol), KOAc(2.7 g, 27.17 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.7 g, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/95, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 31c)(2.0 g, 63%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =346.2.
단계 3: tert-부틸 4-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 31e)의 합성
Figure pct00624
1,4-디옥산/H2O(15.0 mL/2.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 31c)(400.0 mg, 1.16 mmol)의 용액에 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 31d)(338.9 mg, 1.16 mmol), K2CO3(480.4 mg, 3.48 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(84.8 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(70/30, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 31e)(360.0 mg, 81%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =384.1.
단계 4: tert-부틸 4-[5-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판아미도]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 31g)의 합성
Figure pct00625
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 tert-부틸 4-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 31e)(330.0 mg, 0.86 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 31f)(265.9 mg, 2.58 mmol), Cs2CO3(840.3 mg, 2.58 mmol), BrettPhos(92.3 mg, 0.17 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(77.9 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(20/80, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[5-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판아미도]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 31g)(250.0 mg, 64%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =451.2.
단계 5: (1S,2S)-N-[2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 31)의 합성
Figure pct00626
DCM(5.0 mL) 중 tert-부틸 4-[5-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판아미도]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카르복실레이트(화합물 31g)(200.0 mg, 0.44 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 혼합물의 pH 값을 수성 NaHCO3로 7로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18 컬럼, 30×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 27% B에서 57% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 31)(14.0 mg, 9%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 351.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.53 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.03 - 4.78 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.17 - 1.10 (m, 1H).
실시예 S32: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 32)의 합성
Figure pct00627
단계 1: 2-(메톡시-d 3 )-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 32c)의 합성
Figure pct00628
1,4-디옥산(20.0 mL) 중 3-브로모-2-(메톡시-d 3 )피리딘(화합물 32a)(1.0 g, 5.23 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(화합물 32b)(2.7 g, 10.5 mmol), KOAc(1.5 g, 15.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(383.0 mg, 0.52 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(80/20, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(메톡시-d 3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 32c)(1.2 g, 96%)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =239.2.
단계 2: 5-클로로-2-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 32e)의 합성
Figure pct00629
1,4-디옥산/H2O(10.0/2.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 32d)(600.0 mg, 2.05 mmol)의 용액에 2-(메톡시-d 3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 32c)(488.4 mg, 3.17 mmol), K2CO3(850.5 mg, 6.15 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(150.1 mg, 0.21 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(74/26, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-(메톡시-d 3)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 32e)(490.0 mg, 86%)을 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =277.1.
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-(메톡시-d 3 )피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 32)의 합성
Figure pct00630
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-(메톡시-d 3)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 32e)(190.0 mg, 0.69 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 32f)(353.9 mg, 3.43 mmol), Cs2CO3(671.1 mg, 2.06 mmol), BrettPhos(73.1 mg, 0.14 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(62.2 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/99, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 35% B에서 65% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-(메톡시-d 3)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 32)(17.9 mg, 7%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =344.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.54 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.53 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.22 - 2.19 (m, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.20 - 1.05 (m, 1H).
실시예 S33: (1R,2R)-2-플루오로-N-(2-(2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 33)의 합성
Figure pct00631
1,4-디옥산(6.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 33a)(190.0 mg, 0.69 mmol)의 용액에 (1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 33b)(353.9 mg, 3.43 mmol), Cs2CO3(671.1 mg, 2.06 mmol), BrettPhos(73.7 mg, 0.14 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(62.2 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 34% B에서 64% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1R,2R)-2-플루오로-N-(2-(2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 33)(5.6 mg, 2%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =344.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.97 - 4.79 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H).
실시예 S34: (1R,2R)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 34)의 합성
Figure pct00632
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 34a)(160.0 mg, 0.59 mmol)의 용액에 (1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 34b)(72.3 mg, 0.70 mmol), Cs2CO3(571.4 mg, 1.75 mmol), BrettPhos(62.8 mg, 0.12 mmol) 및 Brettphos Pd G3(53.0 mg, 0.06 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(44/56, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 30% B에서 60% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1R,2R)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 34)(36.0 mg, 18%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =341.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.54 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.72 - 1.68 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 1H).
실시예 S35: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 35)의 합성
Figure pct00633
단계 1: 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 35c)의 합성
디옥산(10.0 mL) 및 H2O(2.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 35a)(0.6 g, 2.05 mmol)의 용액에 2-메톡시피리딘-3-일보론산(화합물 35b)(0.4 g, 2.46 mmol), K2CO3(0.9 g, 6.15 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.2 g, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(60/40, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 35c)(400.0 mg, 71%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 274.1.
단계 2: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 35)의 합성
Figure pct00634
디옥산(5.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 35c)(200.0 mg, 0.73 mmol), (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 35d)(90.4 mg, 0.88 mmol), Cs2CO3(714.2 mg, 2.19 mmol), BrettPhos(78.4 mg, 0.15 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(66.2 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 N2 하의 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(0/100, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 20% B에서 50% B; 254 nm; RT1:9.5분)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 35)(23.3 mg, 9%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 341.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.52 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.04 - 4.77 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 1H).
실시예 S36: (1S,2S)-N-[2-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 36)의 합성
Figure pct00635
단계 1: 5-클로로-2-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 36c)의 합성
Figure pct00636
1,4-디옥산/H2O(20.0/4.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 36a)(600.0 mg, 2.05 mmol)의 용액에 (2-에톡시피리딘-3-일)보론산(화합물 36b)(342.5 mg, 2.05 mmol), K2CO3(850.5 mg, 6.15 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(150.1 mg, 0.21 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(69/31, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 36c)(410.0 mg, 69%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =288.1.
단계 2: (1S,2S)-N-[2-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 36)의 합성
Figure pct00637
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-에톡시피리딘(화합물 36c)(150.0 mg, 0.52 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 36d)(268.7 mg, 2.61 mmol), Cs2CO3(509.54 mg, 1.56 mmol), BrettPhos(56.0 mg, 0.10 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(47.3 mg, 0.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 12% B에서 34% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 36)(12.3 mg, 7%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =355.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.54 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.05 - 4.78 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H), 1.18 - 1.11 (m, 1H).
실시예 S37: (1R,2R)-N-[2-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 37)의 합성
Figure pct00638
1,4-디옥산(12.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-에톡시피리딘(화합물 37a)(150.0 mg, 0.52 mmol)의 용액에 (1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 37b)(268.7 mg, 2.61 mmol), Cs2CO3(509.54 mg, 1.56 mmol), BrettPhos(56.0 mg, 0.10 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(47.3 mg, 0.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 12% B에서 34% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1R,2R)-N-[2-(2-에톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 37)(12.9 mg, 6%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =355.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.62 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.05 - 4.78 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 3H), 1.18 - 1.11 (m, 1H).
실시예 S38: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 38)의 합성
Figure pct00639
단계 1: 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(화합물 38b)의 합성
Figure pct00640
THF(60.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 38a)(3.0 g, 10.26 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트(2.5 g, 13.33 mmol)의 혼합물에 n-BuLi(4.9 mL, 2.5 mol/L)을 N2 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 포화 NH4Cl(수성)로 -78℃에서 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(화합물 38b)(1.5 g, 미정제)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =211.0.
단계 2: 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘(화합물 38d)의 합성
Figure pct00641
디옥산/H2O(15.0 mL/3.0 mL) 중 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(화합물 38b)(500.0 mg, 미정제)의 용액에 3-브로모-5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘(화합물 38c)(560.9 mg, 2.37 mmol), K2CO3(985.2 mg, 7.13 mmol) 및 Pd(PPh3)4(274.6 mg, 0.24 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘(화합물 38d)(380.0 mg, 50%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =322.1.
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 38)의 합성
Figure pct00642
1,4-디옥산(15.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘(화합물 38d)(350.0 mg, 1.09 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 38e)(506.7 mg, 5.44 mmol), BrettPhos(116.8 mg, 0.22 mmol), Cs2CO3(1063.3 mg, 3.26 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(98.6 mg, 0.11 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 마이크로파 방사선으로 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 25% B에서 55% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 38)(13.0 mg, 3%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =389.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.55 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.17 - 1.10 (m, 1H).
실시예 S39: (1S,2S)-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 39)의 합성
Figure pct00643
단계 1: 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4,6-디메톡시피리미딘(화합물 39c)의 합성
Figure pct00644
디옥산/H2O(5.0/0.8 mL) 중 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(화합물 39a)(200.0 mg, 0.95 mmol)의 용액에 5-브로모-4,6-디메톡시피리미딘(화합물 39b)(249.8 mg, 1.14mmol), K3PO4(403.5 mg, 1.90 mmol), XPhos(90.6 mg, 0.19 mmol) 및 XPhos Pd G3(109.8 mg, 0.01 mmol)을 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(65/35, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4,6-디메톡시피리미딘(화합물 39c)(180.0 mg, 62%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =305.1.
단계 2: (1S,2S)-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 39)의 합성
Figure pct00645
1,4-디옥산(4.0 mL) 중 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4,6-디메톡시피리미딘(화합물 39c)(60.0 mg, 0.19 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 39d)(101.5 mg, 0.98 mmol), Cs2CO3(192.4 mg, 0.59 mmol), BrettPhos(21.1 mg, 0.04 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(17.8 mg, 0.02 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 33% B에서 43% B; 254 nm;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(7.1 mg, 9%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =372.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.54 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.16 - 1.12 (m, 1H).
실시예 S40: 시스-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 40)의 합성
Figure pct00646
단계 1: 시스-2-포르밀-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 40a)의 합성
Figure pct00647
CH2Cl2(10.0 mL) 중 시스-2-(하이드록시메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 23)(200.0 mg, 0.57 mmol)의 용액에 데스-마틴(362.1 mg, 0.85 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 시스-2-포르밀-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 40a)(340.0 mg, 미정제)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =350.1.
단계 2: 시스-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 40)의 합성
Figure pct00648
CH2Cl2(10.0 mL) 중 시스-2-포르밀-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 40a)(200.0 mg, 0.57 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진(화합물 40b)(114.7 mg, 1.15 mmol) 및 NaBH3CN(71.9 mg, 1.15 mmol)을 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 CH3OH로 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(85/15, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 28% B에서 58% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 시스-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 40)(6.6 mg, 3%)를 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =434.4. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.42 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.19 (m, 8H), 2.12 - 2.05 (m, 4H), 1.32 - 1.27 (m, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 1H), 0.89 - 0.83 (m, 1H).
실시예 S41: 시스-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-(모르폴리노메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 41)의 합성
Figure pct00649
CH2Cl2(10.0 mL) 중 시스-2-포르밀-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 40a)(340.0 mg, 0.97 mmol)의 용액에 모르폴린(화합물 41b)(169.6 mg, 1.95 mmol) 및 NaBH3CN(122.3 mg, 1.95 mmol)을 N2 하의 실온에서 소량씩(in portions) 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 CH3OH로 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(85/15, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 32% B에서 43% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 시스-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-(모르폴리노메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 41)(14.3 mg, 3%)를 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =421.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.42 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.43 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.53 - 3.50 (m, 4H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.39 - 2.37 (m, 4H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.02 - 0.96 (m, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 1H).
실시예 S42: N-(2-(2-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 42)의 합성
Figure pct00650
단계 1: 1-플루오로-2-(프로프-1-인-1-일)벤젠(화합물 42b)의 합성
Figure pct00651
THF(100.0 mL) 중 1-에티닐-2-플루오로벤젠(화합물 42a)(5.0 g, 41.62 mmol)의 용액에 n-BuLi(34.0 mL, 2.5 mol/L)을 N2 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I(29.5 g, 208.12 mmol)를 혼합물에 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 NH4Cl 용액으로 0℃에서 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(99/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-플루오로-2-(프로프-1-인-1-일)벤젠(화합물 42b)(4.6 g, 80%)을 무색 오일로 제공하였다.
단계 2: 5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 42d)의 합성
Figure pct00652
DMF(10.0 mL) 중 1-플루오로-2-(프로프-1-인-1-일)벤젠(화합물 42b)(276.8 mg, 2.06 mmol)의 용액에 6-클로로-4-요오도피리딘-3-아민(화합물 42c)(350.0 mg, 1.37 mmol), Na2CO3(728.9 mg, 6.87 mmol), LiCl(58.3 mg, 1.37 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(100.6 mg, 0.14 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(36/64, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 42d)(160.0 mg, 44%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =261.1.
단계 3: 5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 42e)의 합성
Figure pct00653
THF(5.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 42d)(160.0 mg, 0.61 mmol)의 용액에 NaH(73.64 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I(435.5 mg, 3.07 mmol)를 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(73/27, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 42e)(130.0 mg, 77%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =275.1.
단계 4: N-(2-(2-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 42)의 합성
Figure pct00654
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 42e)(100.0 mg, 0.36 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 42f)(154.9 mg, 1.82 mmol), Cs2CO3(154.9 mg, 1.82 mmol), BrettPhos(39.1 mg, 0.07 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(33.0 mg, 0.04 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(26/74, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 48% B에서 78% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-(2-(2-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 42)(43.9 mg, 37%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =324.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.53 (s, 1H), 8.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 - 7.40 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 4H), 0.86 - 0.78 (m, 4H).
실시예 S43: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 43)의 합성
Figure pct00655
단계 1: 1-메톡시-2-(프로프-1-인-1-일)벤젠(화합물 43b)의 합성
Figure pct00656
THF(30.0 mL) 중 1-에티닐-2-메톡시벤젠(화합물 43a)(2.0 g, 15.13 mmol)의 용액에 n-BuLi(9.0 mL, 2.5 mol/L)을 N2 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, CH3I(10.7 g, 75.67 mmol)를 혼합물에 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(93/7, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-메톡시-2-(프로프-1-인-1-일)벤젠(화합물 43b)(2.1 g, 94%)을 무색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =147.1.
단계 2: 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 43d)의 합성
Figure pct00657
DMF(15.0 mL) 중 6-클로로-4-요오도피리딘-3-아민)(화합물 43c)(1.0g, 3.93 mmol)의 용액에 1-메톡시-2-(프로프-1-인-1-일)벤젠(화합물 43b)(689.4 mg, 4.72 mmol), Na2CO3(2.1 g, 19.65 mmol), LiCl(166.6 mg, 3.93 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(287.6 mg, 0.39 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(58/42, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 43d)(350.0 mg, 34%)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =273.1.
단계 3: 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 43e)의 합성
Figure pct00658
THF(10.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 43d)(350.0 mg, 1.28 mmol)의 용액에 NaH(154.0 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I(910.8 mg, 6.42 mmol)를 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(70/30, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 43e)(190.0 mg, 51%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =287.1.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 43)의 합성
Figure pct00659
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 43e)(190.0 mg, 0.66 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 43f)(341.5 mg, 3.31 mmol), Cs2CO3(647.6 mg, 1.99 mmol), BrettPhos(71.1 mg, 0.13 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(60.1 mg, 0.06 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물에 마이크로파를 120℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(16/84, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 45% B에서 75% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 43)(34.1 mg, 14%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =354.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.55 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 5.04 - 4.79 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 1H).
실시예 S44: (1R,2R)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 44)의 합성
Figure pct00660
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 44a)(190.0 mg, 0.66 mmol)의 용액에 (1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 44b)(341.5 mg, 3.31 mmol), Cs2CO3(647.6 mg, 1.99 mmol), BrettPhos(71.1 mg, 0.13 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(60.1 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물에 마이크로파 방사선을 120℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 35% B에서 65% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1R,2R)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 44)(17.0 mg, 7%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =354.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.53 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 5.02 - 4.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 1H).
실시예 S45: (1R,2R)-2-플루오로-N-[2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 45)의 합성
Figure pct00661
1,4-디옥산(6.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 45a)(150.0 mg, 0.49 mmol)의 용액에 (1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 45b)(253.7 mg, 2.46 mmol), Cs2CO3(481.1 mg, 1.48 mmol), BrettPhos(52.8 mg, 0.10 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(44.6 mg, 0.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물에 마이크로파 방사선을 120℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 34% B에서 64% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1R,2R)-2-플루오로-N-[2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 45)(2.2 mg, 1%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =372.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.49 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 4.96 - 4.72 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.17 - 1.02 (m, 1H).
실시예 S46: N-(3-플루오로-1-메틸-2-o-톨릴-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 46)의 합성
Figure pct00662
DMF(10.0 mL) 중 N-[1-메틸-2-(2-메틸페닐)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(230.0 mg, 0.73 mmol)의 용액에 F-TEDA-BF4(213.5 mg, 0.63 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 41% B에서 71% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-(3-플루오로-1-메틸-2-o-톨릴-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 46)(15.2 mg, 6%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =324.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.65 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 0.83 - 0.78 (m, 4H).
실시예 S47: N-[3-시아노-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 47)의 합성
Figure pct00663
단계 1: 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 47c)의 합성
Figure pct00664
1,4-디옥산/H2O(10.0/2.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 47a)(500.0 mg, 1.80 mmol)의 용액에 2-메톡시페닐보론산(화합물 47b)(545.7 mg, 3.59 mmol), K2CO3(744.4 mg, 5.39 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(131.4 mg, 0.18 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 47c)(350.0 mg, 75%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =259.1.
단계 2: 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르보니트릴(화합물 47e)의 합성
Figure pct00665
DMF(4.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 47c)(350.0 mg, 1.35 mmol)의 용액에 페닐아세토니트릴(화합물 47d)(792.5 mg, 6.76 mmol) 및 CuI(309.2 mg, 1.62 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르보니트릴(화합물 47e)(200.0 mg, 52%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =284.1.
단계 3: 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르보니트릴(화합물 47f)의 합성
Figure pct00666
THF(5.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르보니트릴(화합물 47e)(150.0 mg, 0.53 mmol)의 용액에 NaH(84.6 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I(225.1 mg, 1.59 mmol)를 혼합물에 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르보니트릴(화합물 47f)(100.0 mg, 63%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =298.1.
단계 4: N-[3-시아노-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 47)의 합성
Figure pct00667
1,4-디옥산(6.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르보니트릴(화합물 47f)(100.0 mg, 0.35 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 47g)(150.0 mg, 1.76 mmol), BrettPhos(37.8 mg, 0.07 mmol), Cs2CO3(344.5 mg, 1.06 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(32.0 mg, 0.04 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물은 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 20x250 mm, 5 um, 12 nm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 52% B에서 82% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[3-시아노-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 47)(18.1 mg, 14%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =347.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.84 (s, 1H), 8.83 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 0.85 - 0.81 (m, 4H).
실시예 S48: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 48)의 합성
Figure pct00668
단계 1: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 48c)의 합성
Figure pct00669
디옥산(10.0 mL) 중 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 48a)(260.0 mg, 0.64 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 48b)(199.5 mg, 1.93 mmol), Brettphos Pd G3(58.4 mg, 0.06 mmol), BrettPhos(69.2 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3(630.6 mg, 1.96 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 48c)(120.0 mg, 40%)를 무색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI): [M+H]+=470.2.
단계 2: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 48)의 합성
Figure pct00670
CH2Cl2(2.0 mL) 중 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 48c)(80.0 mg, 0.17 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN(2.0 mL) 및 NH3.H2O(2.0 mL)에 용해시켰다. 생성되는 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 19% B에서 23% B; 220 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 48)(12.4 mg, 22%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =340.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.40 및 11.18 (s, 총 1H), 10.58 및 10.56 (s, 총 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 4H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.17 - 1.10 (m, 1H).
실시예 S49: N-[2-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 49)의 합성
Figure pct00671
단계 1: 6-클로로-2-요오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 49b)의 합성
Figure pct00672
CH2Cl2(10.0 mL) 중 6-클로로-2-요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 49a)(5.0 g, 12.23 mmol)의 용액에 TFA(10.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(20.0/4.0 mL)에 재용해시켰다. 이어서 K2CO3(16.9 g, 122.33 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-요오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 49b)(2.5 g, 71%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =278.9.
단계 2: 6-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 49c)의 합성
Figure pct00673
THF(20.0 mL) 중 6-클로로-2-요오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 49b)(630.0 mg, 2.26 mmol)의 용액에 NaH(271.5 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I(481.7 mg, 3.40 mmol)를 혼합물에 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 NH4Cl로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 49c)(530.0 mg, 80%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =292.9.
단계 3: 4-[6-클로로-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-3-메틸페놀(화합물 49e)의 합성
Figure pct00674
1,4-디옥산/H2O(10.0/2.0 mL) 중 6-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 49c)(480.0 mg, 1.64 mmol)의 용액에 4-하이드록시-2-메틸페닐보론산(화합물 49d)(299.2 mg, 1.97 mmol), K2CO3(680.4 mg, 4.92 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(134.0 mg, 0.16 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(4/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[6-클로로-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-3-메틸페놀(화합물 49e)(125.0 mg, 27%)을 분홍색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =273.1.
단계 4: N-[2-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 49)의 합성
Figure pct00675
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 4-[6-클로로-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-3-메틸페놀(화합물 49e)(95.0 mg, 0.35 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 49f)(592.9 mg, 6.97 mmol), Cs2CO3(340.5 mg, 1.05 mmol), BrettPhos(37.4 mg, 0.07 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(31.6 mg, 0.04 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 31% B에서 61% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[2-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 49)(27.9 mg, 24%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =322.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.61 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 4H), 0.86 - 0.78 (m, 4H).
실시예 S50: N-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 50)의 합성
Figure pct00676
단계 1: 3-(6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-2-메톡시피리딘(화합물 50c)의 합성
Figure pct00677
디옥산/H2O(10.0/1.0 mL) 중 6-클로로-2-요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 50a)(500.0 mg, 1.23 mmol)의 용액에 2-메톡시피리딘-3-일보론산(화합물 50b)(224.5 mg, 1.48 mmol), K2CO3(507.9 mg, 3.70 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(179.1 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-2-메톡시피리딘(화합물 50c)(430.0 mg, 90%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =390.1.
단계 2: 3-[6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 50d)의 합성
Figure pct00678
DCM(5.0 mL) 중 3-(6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-2-메톡시피리딘(화합물 50c)(430.0 mg, 1.13 mmol)의 용액에 TFA(5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(5.0/1.0 mL)에 재용해시켰다. 이어서 K2CO3(914.4 mg, 6.62 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 50d)(170.0 mg, 59%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =260.1.
단계 3: 3-[6-클로로-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 50e)의 합성
Figure pct00679
THF(5.0 mL) 중 3-[6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 50d)(170.0 mg, 0.65 mmol)의 용액에 NaH(47.1 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(5.0 mL) 중 CH3I(139.6 mg, 0.94 mmol)의 용액을 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[6-클로로-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 50e)(140.0 mg, 78%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =274.1.
단계 4: N-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 50)의 합성
Figure pct00680
디옥산(10.0 mL) 중 3-[6-클로로-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 50e)(120.0 mg, 0.38 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 50f)(111.9 mg, 1.35 mmol), Brettphos Pd G3(39.7 mg, 0.04 mmol), BrettPhos(47.6 mg, 0.08 mmol) 및 Cs2CO3(428.5 mg, 1.35 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 33% B에서 63% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 50)(32.4 mg, 23%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =323.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 - 8.30 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 0.83 - 0.78 (m, 4H).
실시예 S51: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 51)의 합성
Figure pct00681
단계 1: 2-클로로-5-((2-메톡시페닐)에티닐)피리딘-4-아민(화합물 51c)의 합성
Figure pct00682
DMF(10.0 mL) 중 1-에티닐-2-메톡시벤젠(화합물 51a)(1.0 g, 7.56 mmol)의 용액에 2-클로로-5-요오도피리딘-4-아민(화합물 51b)(2.3 g, 9.08 mmol), Na2CO3(4.0 g, 37.83 mmol), LiCl(320.7 mg, 7.56 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(553.6 mg, 0.75 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(94/6, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-5-((2-메톡시페닐)에티닐)피리딘-4-아민(화합물 51c)(600.0 mg, 30%)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =259.1.
단계 2: 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 51d)의 합성
Figure pct00683
NMP(7.0 mL) 중 2-클로로-5-[2-(2-메톡시페닐)에티닐]피리딘-4-아민(화합물 51c)(400.0 mg, 1.54 mmol)의 용액에 t-BuOK(867.5 mg, 7.73 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 51d)(240.0 mg, 미정제)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =259.1.
단계 3: 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 51e)의 합성
Figure pct00684
THF(5.0 mL) 중 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 51d)(240.0 mg, 0.93 mmol)의 용액에 NaH(26.7 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I(158.1 mg, 1.11 mmol)를 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(4/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 51e)(230.0 mg, 91%)을 흑색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =273.1.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 51)의 합성
Figure pct00685
디옥산(3.0 mL) 중 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 51e)(200.0 mg, 0.73 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 51f)(226.8 mg, 2.20 mmol), BrettPhos(39.4 mg, 0.07 mmol), Cs2CO3(716.8 mg, 2.20 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(132.9 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 5% B에서 35% B; 254 nm;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 51)(42.3 mg, 17%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =340.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.64 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.17 - 1.11 (m, 1H).
실시예 S52: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 52)의 합성
Figure pct00686
단계 1: 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 52c)의 합성
Figure pct00687
DMF(40.0 mL) 중 2-클로로-5-요오도피리딘-4-아민(화합물 52b)(2.5 g, 9.63 mmol)의 용액에 1-메톡시-2-(프로프-1-인-1-일)벤젠(화합물 52a)(1.7 g, 11.55 mmol), Na2CO3(5.1 g, 48.1 mmol), LiCl(408.2 mg, 9.63 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(704.5 mg, 0.96 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(74/26, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 52c)(1.5 g, 57%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =273.1.
단계 2: 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 52d)의 합성
Figure pct00688
THF(30.0 mL) 중 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 52c)(1.5 g, 5.86 mmol)의 용액에 NaH(703.9 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I(4.2 g, 29.31 mmol)를 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(79/21, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 52d)(960.0 mg, 57%)을 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =287.1.
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 52)의 합성
Figure pct00689
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 52d)(200.0 mg, 0.70 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 52e)(359.5 mg, 3.49 mmol), Cs2CO3(681.7 mg, 2.09 mmol), BrettPhos(74.9 mg, 0.14 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(63.2 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물에 마이크로파 방사선을 N2 하의 120℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(30/70, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 47% B에서 77% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 52)(46.4 mg, 18%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =354.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.65 (s, 1H), 8.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 5.05 - 4.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 1H).
실시예 S53: (1R,2R)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 53)의 합성
Figure pct00690
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 6-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 53a)(200.0 mg, 0.69 mmol)의 용액에 (1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 53b)(359.5 mg, 3.49 mmol), Cs2CO3(681.7 mg, 2.09 mmol), BrettPhos(74.9 mg, 0.14 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(63.2 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 37% B에서 67% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1R,2R)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 53)(11.2 mg, 4%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =354.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 5.02 - 4.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H).
실시예 S54: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 54)의 합성
Figure pct00691
1,4-디옥산(2.0 mL) 중 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 54a)(80.0 mg, 0.26 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 54b)(135.3 mg, 1.31 mmol), Cs2CO3(256.6 mg, 0.79 mmol), BrettPhos(28.2 mg, 0.05 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(23.8 mg, 0.03 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(17/83, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 36% B에서 66% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 54)(12.2 mg, 12%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =372.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.70 (s, 1H), 8.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 5.05 - 4.79 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 1H).
실시예 S55: (1R,2R)-2-플루오로-N-[2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 55)의 합성
Figure pct00692
단계 1: 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55c)의 합성
Figure pct00693
1,4-디옥산/H2O(25.0/5.0 mL) 중 6-클로로-2-요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55a)(3.0 g, 7.34 mmol)의 용액에 3-플루오로-2-메톡시페닐보론산(화합물 55b)(1.5 g, 8.81 mmol), K2CO3(2.0 g, 14.68 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.6 g, 0.73 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(4/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55c)(1.0 g, 48%)을 황록색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =407.1.
단계 2: 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55d)의 합성
Figure pct00694
DMF(5.0 mL) 중 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55c)(950.0 mg, 2.33 mmol)의 용액에 1-요오도피롤리딘-2,5-디온(NIS, 895.0 mg, 3.50 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55d)(870.0 mg, 69%)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =533.0.
단계 3: 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55f)의 합성
Figure pct00695
DMF/H2O(16.0/4.0 mL) 중 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55d)(820.0 mg, 1.54 mmol)의 용액에 메틸보론산(화합물 55e)(460.6 mg, 7.69 mmol), Na2CO3(489.3 mg, 4.62 mmol), TBAB(99.2 mg, 0.31 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(125.7 mg, 0.15 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55f)(435.0 mg, 67%)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =421.1.
단계 4: 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55g)의 합성
Figure pct00696
DMF(5.0 mL) 중 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55f)(385.0 mg, 0.92 mmol)의 용액에 에탄-1,2-디아민(274.8 mg, 4.57 mmol) 및 TBAF(717.4 mg, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/ACN(1/3, v/v)을 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55g)(200.0 mg, 75%)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =291.1.
단계 5: 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55h)의 합성
Figure pct00697
THF(15.0 mL) 중 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55g)(150.0 mg, 0.52 mmol)의 용액에 NaH(61.9 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I(219.7 mg, 1.55 mmol)를 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[3,2 -c]피리딘(화합물 55h)(150.0 mg, 95%)을 무색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =305.1.
단계 6: (1R,2R)-2-플루오로-N-[2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 55)의 합성
Figure pct00698
1,4-디옥산(6.0 mL) 중 6-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 55h)(150.0 mg, 0.49 mmol)의 용액에 (1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 55i)(253.7 mg, 2.46 mmol), Cs2CO3(481.1 mg, 1.48 mmol), BrettPhos(52.8 mg, 0.10 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(44.6 mg, 0.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물에 마이크로파 방사선을 120℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 36% B에서 66% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1R,2R)-2-플루오로-N-[2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 55)(13.5 mg, 7%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =372.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 5.04 - 4.79 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.73 - 2.21 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 1H).
실시예 S56: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 56)의 합성
Figure pct00699
단계 1: 2-메톡시-3-(프로프-1-인-1-일)피리딘(화합물 56c)의 합성
Figure pct00700
디옥산(25.0 mL) 중 3-브로모-2-메톡시피리딘(화합물 56a)(2.0 g, 10.64 mmol)의 용액에 트리부틸(프로프-1-인-1-일)스탄난(화합물 56b)(3.9 g, 11.70 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.8 g, 1.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메톡시-3-(프로프-1-인-1-일)피리딘(화합물 56c)(569.0 mg, 36%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =148.2.
단계 2: 3-[6-클로로-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 56e)의 합성
Figure pct00701
DMF(20.0 mL) 중 2-메톡시-3-(프로프-1-인-1-일)피리딘(화합물 56c)(439.0 mg, 2.98 mmol)의 용액에 2-클로로-5-요오도피리딘-4-아민(화합물 56d)(632.5 mg, 2.49 mmol), Na2CO3(1.3 g, 12.43 mol), LiCl(105.4 mg, 2.49 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(201.0 mg, 0.25 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[6-클로로-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 56e)(100.0 mg, 15%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =274.1.
단계 3: 3-[6-클로로-1,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 56f)의 합성
Figure pct00702
THF(20.0 mL) 중 3-[6-클로로-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 56e)(100.0 mg, 0.37 mmol)의 용액에 NaH(43.8 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 메틸 요오다이드(259.3 mg, 1.83 mmol)를 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[6-클로로-1,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 56f)(90.0 mg, 85%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =288.1.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 56)의 합성
Figure pct00703
1,4-디옥산(4.0 mL) 중 3-[6-클로로-1,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 56f)(80.0 mg, 0.28 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 56g)(143.3 mg, 1.39 mmol), BrettPhos(29.9 mg, 0.06 mmol), Cs2CO3(271.8 mg, 0.83 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(25.2 mg, 0.03 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 마이크로파로 N2 하의 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 25% B에서 55% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 56)(5.1 mg, 5%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =355.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.05 - 4.78 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 1H).
실시예 S57: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 57)의 합성
Figure pct00704
단계 1: 5-플루오로-2-메톡시-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘(화합물 57c)의 합성
Figure pct00705
1,4-디옥산(50.0 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 57a)(5.0 g, 24.27 mmol)의 용액에 에티닐트리메틸실란(화합물 57b)(2.6 g, 26.68 mmol), DIEA(12.6 g, 97.08 mmol), CuI(460.0 mg, 2.42 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(1.7 g, 2.43 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(94/6, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-플루오로-2-메톡시-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘(화합물 57c)(3.8 g, 62%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =224.1.
단계 2: 3-에티닐-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 57d)의 합성
Figure pct00706
CH3OH(30.0 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘(화합물 57c)(3.3 g, 15.09 mmol)의 용액에 K2CO3(6.3 g, 45.27 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(97/3, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-에티닐-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 57d)(1.8 g, 78%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =152.0.
단계 3: 5-플루오로-2-메톡시-3-(프로프-1-인-1-일)피리딘(화합물 57e)의 합성
Figure pct00707
THF(10.0 mL) 중 3-에티닐-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 57d)(1.0 g, 6.62 mmol)의 용액에 n-BuLi(2.9 mL, 7.28 mmol)을 N2 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I(1.1 g, 7.94 mmol)를 혼합물에 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(96/4, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-플루오로-2-메톡시-3-(프로프-1-인-1-일)피리딘(화합물 57e)(622.0 mg, 57%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =166.1.
단계 4: 6-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 57g)의 합성
Figure pct00708
DMF(10.0 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시-3-(프로프-1-인-1-일)피리딘(스킴화합물 57e)(1.3 g, 8.11 mmol)의 용액에 2-클로로-5-요오도피리딘-4-아민(화합물 57f)(2.1 g, 8.11 mmol), Na2CO3(4.3 g, 40.56 mmol), LiCl(336.8 mg, 8.02 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(593.0 mg, 0.81 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 석유 에테르/에틸 아세테이트(80/20, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 57g)(460.0 mg, 13%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =292.1.
단계 5: 6-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 57h)의 합성
Figure pct00709
THF(5.0 mL) 중 6-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 57g)(200.0 mg, 0.69 mmol)의 용액에 NaH(49.4 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I(486.6 mg, 3.43 mmol)를 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 6-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 57h)(220.0 mg, 미정제)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =306.1.
단계 6: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 57)의 합성
Figure pct00710
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 6-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 57h)(220.0 mg, 0.72 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 57i)(370.9 mg, 3.59 mmol), Cs2CO3(703.3 mg, 2.15 mmol), BrettPhos(77.2 mg, 0.14 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(65.2 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(64/36, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 40% B에서 50% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 57)(10.5 mg, 3%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =373.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 - 4.79 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 1H).
실시예 S58: N-[3-플루오로-1-메틸-2-(2-메틸페닐)피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 58)의 합성
Figure pct00711
단계 1: 6-클로로-2-(2-메틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 58c)의 합성
Figure pct00712
DMF(30.0 mL) 및 H2O(5.0 ml) 중 6-클로로-2-요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 58a)(1.5 g, 3.67 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸페닐)-1,3,2-디옥사보롤란(화합물 58b)(1.2 g, 5.51 mmol), Na2CO3(1.2 g, 11.01 mmol), TBAB(0.3 g, 0.73 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.3 mg, 0.37 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(80/20, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2-메틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 58c)(1.0 g, 73%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =373.1.
단계 2: 6-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 58d)의 합성
Figure pct00713
DMF(10.0 mL) 중 6-클로로-2-(2-메틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 58c)(600.0 mg, 1.61 mmol)의 용액에 F-TEDA-BF4(455.9 mg, 1.29 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(95/5, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 58d)(400.0 mg, 54%)을 백색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =391.1.
단계 3: 6-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 58e)의 합성
Figure pct00714
DCM(4.0 mL) 중 6-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 58d)(400.0 mg, 1.02 mmol)의 교반된 혼합물에 TFA(4.0 mL)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN(5.0 mL) 및 H2O(1.0 mL)에 재용해시켰다. 이어서 K2CO3(1.4 g, 10.23 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(94/6, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 58e)(159.0 mg, 60%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+=261.1.
단계 4: 6-클로로-3-플루오로-1-메틸-2-(2-메틸페닐)피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 58f)의 합성
Figure pct00715
THF(5.0 mL) 중 6-클로로-3-플루오로-2-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 58e)(159.0 mg, 0.61 mmol)의 용액에 NaH(14.6 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, CH3I(173.1 mg, 1.22 mmol)를 혼합물에 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(90/10, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-3-플루오로-1-메틸-2-(2-메틸페닐)피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 58f)(135.0 mg, 80%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+=275.1.
단계 5: N-[3-플루오로-1-메틸-2-(2-메틸페닐)피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 58)의 합성
Figure pct00716
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 6-클로로-3-플루오로-1-메틸-2-(2-메틸페닐)피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 58f)(100.0 mg, 0.36 mmol)의 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 58g)(92.9 mg, 1.09 mmol), BrettPhos Pd G3(66.0 mg, 0.07 mmol), Cs2CO3(355.8 mg, 1.09 mmol) 및 BrettPhos(78.1 mg, 0.15 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(80/20, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 53% B에서 83% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[3-플루오로-1-메틸-2-(2-메틸페닐)피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 58)(46.7 mg, 39%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =324.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 0.84 - 0.80 (m, 4H).
실시예 S59: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 59)의 합성
Figure pct00717
단계 1: 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시-4-메틸피리딘(화합물 59c)의 합성
1,4-디옥산/H2O(8.0 mL/2.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 59a)(300.0 mg, 1.03 mmol)의 혼합물에 2-메톡시-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 59b)(306.6 mg, 1.23 mmol), K2CO3(425.3 mg, 3.08 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(75.1 mg, 0.10 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시-4-메틸피리딘(화합물 59c)(160.0 mg, 54%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =288.1.
단계 2: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 59)의 합성
Figure pct00718
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시-4-메틸피리딘(화합물 59c)(160.0 mg, 0.56 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 59d)(286.6 mg, 2.78 mmol), BrettPhos(59.7 mg, 0.11 mmol), Cs2CO3(543.5 mg, 1.67 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(50.4 mg, 0.06 mmol mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 마이크로파로 N2 하의 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 36% B에서 45% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 59)(5.1 mg, 2%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =355.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 2H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 1H).
실시예 S60: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 60)의 합성
Figure pct00719
단계 1: 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 60a)의 합성
Figure pct00720
H2O(1.0 mL) 및 디옥산(10.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 60a)(500.0 mg, 1.79 mmol)의 용액에 5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일보론산(화합물 60b)(292.9 mg, 1.79 mmol), Pd(dppf)Cl2(250.5 mg, 0.34 mmol) 및 K2CO3(708.7 mg, 5.28 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 60c)(380.0 mg, 76%)을 미색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =292.1.
단계 2: 3-[5-클로로-3-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 60d)의 합성
Figure pct00721
DMF(5.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 60c)(360.0 mg, 1.23 mmol)의 용액에 NIS(515.3 mg, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-3-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 60d)(250.0 mg, 49%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 418.0.
단계 3: 3-[5-클로로-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 60f)의 합성
Figure pct00722
디옥산(10.0 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중 3-[5-클로로-3-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 60d)(480.0 mg, 1.19 mmol)의 용액에 메틸보론산(화합물 60e)(344.1 mg, 5.77 mmol), Pd(dppf)Cl2(84.1 mg, 0.15 mmol) 및 K2CO3(476.6 mg, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 60f)(200.0 mg, 57%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =306.1.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 60)의 합성
Figure pct00723
디옥산(5.0 mL) 중 3-[5-클로로-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 60f)(160.0 mg, 0.53 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 60g)(64.4 mg, 0.68 mmol), BrettPhos(56.8 mg, 0.15 mmol), BrettPhos Pd G3(47.4 mg, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3(511.5 mg, 1.57 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/CH3OH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 41% B에서 50% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 60)(9.5 mg, 5%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =373.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.56 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 5.04 - 4.77 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.17 - 1.12 (m, 1H).
실시예 S61: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 61)의 합성
Figure pct00724
단계 1: 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 61b)의 합성
Figure pct00725
H2O/디옥산(1.0/10.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 61a)(1.0 g, 3.42 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-일보론산(575.2 mg, 3.76 mmol)의 혼합물에 Na2CO3(1.4 g, 10.26 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(250.2 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 61b)(530.0 mg, 56%)을 담갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =274.1.
단계 2: 3-[5-클로로-3-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 61c)의 합성
Figure pct00726
DMF(10.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 61b)(500.0 mg, 1.83 mmol) 및 NIS(986.3 mg, 4.39 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 NaHSO3 용액으로 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-3-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 61c)(580.0 mg, 79%)을 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =400.0.
단계 3: 3-[5-클로로-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 61d)의 합성
Figure pct00727
H2O/DMF(1.0/5.0 mL) 중 3-[5-클로로-3-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 61c)(540.0 mg, 1.35 mmol) 및 메틸보론산(808.9 mg, 13.51 mmol)의 혼합물에 Na2CO3(429.7 mg, 4.05 mmol), 테트라부틸아자늄 브로마이드(348.5 mg, 1.08 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(197.8 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(9/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 61d)(260.0 mg, 66%)을 암황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =288.1.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 61)의 합성
Figure pct00728
디옥산(5.0 mL) 중 3-[5-클로로-1,3-디메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 61d)(220.0 mg, 0.77 mmol) 및 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(394.1 mg, 3.83 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(747.3 mg, 2.30 mmol), BrettPhos(164.2 mg, 0.31 mmol) 및 Pd2(dba)3(138.6 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 34% B에서 44% B; 254/220 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 61)(11.3 mg, 4%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =355.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.55 (s, 1H), 8.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.03 - 4.79 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 1H).
실시예 S62: (1S,2S)-N-(1-에틸-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 62)의 합성
Figure pct00729
단계 1: 5-클로로-1-에틸-2-요오도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 62b)의 합성
Figure pct00730
DMF(10.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 62a)(1.0 g, 3.59 mmol)의 용액에 NaH(430.9 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 요오도에탄(2.8 g, 17.96 mmol)을 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 여과시켰다. 고체를 수집하고 및 건조시켜 5-클로로-1-에틸-2-요오도피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 62b)(830.0 mg, 미정제)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =306.9.
단계 2: 5-클로로-1-에틸-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 62d)의 합성
Figure pct00731
1,4-디옥산/H2O(10.0/2.0 mL) 중 5-클로로-1-에틸-2-요오도피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 62b)(300.0 mg, 0.98 mmol)의 용액에 5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일보론산(화합물 62c)(167.3 mg, 0.98 mmol), K2CO3(405.8 mg, 2.94 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(71.6 mg, 0.10 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(60/40, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-1-에틸-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 62d)(210.0 mg, 70%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =306.1.
단계 3: (1S,2S)-N-(1-에틸-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 62)의 합성
Figure pct00732
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-에틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 62d)(170.0 mg, 0.56 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 62e)(286.6 mg, 2.78 mmol), K2CO3(230.5 mg, 1.67 mmol), BrettPhos(59.7 mg, 0.11 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(50.4 mg, 0.06 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 23% B에서 33% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(1-에틸-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 62)(3.1 mg, 1%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 373.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.05 - 4.73 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 4H).
실시예 S63: (1S,2S)-N-(1-에틸-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 63)의 합성
Figure pct00733
단계 1: 5-클로로-1-에틸-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 63c)의 합성
Figure pct00734
1,4-디옥산/H2O(10.0/2.0 mL) 중 5-클로로-1-에틸-2-요오도피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 63a)(380.0 mg, 1.24 mmol)의 용액에 2-메톡시피리딘-3-일보론산(화합물 63b)(189.6 mg, 1.24 mmol), K2CO3(514.0 mg, 3.72 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(90.7 mg, 0.12 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-1-에틸-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 63c)(350.0 mg, 98%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =288.1.
단계 2: (1S,2S)-N-(1-에틸-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 63)의 합성
Figure pct00735
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-에틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 63c)(190.0 mg, 0.66 mmol) 및 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 63d)(340.4 mg, 3.30 mmol)의 혼합물에 K2CO3(273.8 mg, 1.98 mmol), BrettPhos(70.9 mg, 0.13 mmol) 및 Pd2(dba)3(60.5 mg, 0.07 mmol)을 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 N2 하의 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 38% B에서 48% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[1-에틸-2-(2-메톡시피리딘-3-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 63)(15.5 mg, 6%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =355.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.56 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.03 - 4.79 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 4H).
실시예 S64: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 64)의 합성
Figure pct00736
단계 1: 5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 64c)의 합성
Figure pct00737
디옥산/H2O(5.0/1.0 mL) 중 (2-메톡시피리딘-3-일)보론산(화합물 64a)(200.0 mg, 1.31 mmol)의 용액에 5-클로로-2-요오도-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 64b)(386.5 mg, 1.31 mmol), K2CO3(542.2 mg, 3.92 mmol) 및 Pd(PPh3)4(151.1 mg, 0.13 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 64c)(130.0 mg, 35%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =277.1.
단계 2: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 64)의 합성
Figure pct00738
디옥산(5.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 64c)(110.0 mg, 0.40 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 64d)(204.9 mg, 1.99 mmol), Cs2CO3(338.5 mg, 1.19 mmol), Brettphos(42.7 mg, 0.08 mmol) 및 Brettphos Pd G3(36.0 mg, 0.04 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 21%에서 51%; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 64)(6.5 mg, 4%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =344.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.55 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.09 - 4.72 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 1.79 - 1.53 (m, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 1H).
실시예 S65: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 65)의 합성
Figure pct00739
단계 1: 5-클로로-2-요오도-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 65b)의 합성
Figure pct00740
DMF(10.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 65a)(700.0 mg, 2.51 mmol)의 용액에 NaH(301.6 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 요오도메탄-d3(1.8 g, 12.56 mmol)를 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 0℃에서 켄칭한 후 여과시켰다. 고체를 수집하고 및 건조시켜 5-클로로-2-요오도-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 65b)(740.0 mg, 미정제)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =295.9.
단계 2: 5-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 65d)의 합성
Figure pct00741
1,4-디옥산/H2O(5.0/1.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 65b)(200.0 mg, 0.67 mmol)의 용액에 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)보론산(화합물 65c)(115.7 mg, 0.67 mmol), K2CO3(280.6 mg, 2.03 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(49.5 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(63/37, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 65d)(160.0 mg, 80%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =295.1.
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 65)의 합성
Figure pct00742
1,4-디옥산(6.0 mL) 중 5-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 65d)(120.0 mg, 0.41 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 65e)(209.9 mg, 2.04 mmol), Cs2CO3(397.9 mg, 1.22 mmol), BrettPhos(43.7 mg, 0.08 mmol) 및 Pd2(dba)3(37.3 mg, 0.04 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(20/80, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 8 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 50% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 65)(5.4 mg, 3%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =362.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 6.61 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.77 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.18 - 1.14 (m, 1H).
실시예 S66: (1S,2S)-N-[2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 66)의 합성
Figure pct00743
단계 1: tert-부틸 N-(5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(화합물 66b)의 합성
DCM(50.0 mL) 중 5-브로모-6-메톡시피리딘-3-아민(화합물 66a)(4.0 g, 19.70 mmol)의 용액에 TEA(4.0 g, 39.60 mmol), DMAP(0.5 g, 3.94 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(5.2 g, 23.64 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(화합물 66b)(4.5 g, 52%)를 무색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =303.0.
단계 2: tert-부틸 N-[6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]카르바메이트(화합물 66d)의 합성
Figure pct00744
디옥산(64.0 mL) 중 tert-부틸 N-(5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(화합물 66b)(3.2 g, 5.28 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(화합물 66c)(2.0 g, 7.92 mmol), KOAc(1.6 g, 15.83 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.4 g, 0.53 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/ACN(1/1, v/v)을 사용하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]카르바메이트(화합물 66d)(780.0 mg, 42%)를 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =351.2.
단계 3: tert-부틸 N-(5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(화합물 66f)의 합성
Figure pct00745
디옥산/H2O(50.0 mL/10.0 mL) 중 tert-부틸 N-[6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]카르바메이트(화합물 66d)(1.3 g, 3.71 mmol)의 용액에 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 66e)(1.1 g, 3.71 mmol), K2CO3(1.5 g, 11.14 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.3 g, 0.37 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(화합물 66f)(1.2 g, 83%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =389.1.
단계 4: N-(5-[5-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판아미도]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(화합물 66h)의 합성
Figure pct00746
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 tert-부틸 N-(5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(화합물 66f)(600.0 mg, 1.54 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 66g)(795.4 mg, 7.72 mmol), BrettPhos(165.7 mg, 0.31 mmol), Cs2CO3(1508.2 mg, 4.63 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(139.9 mg, 0.15 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/10, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(5-[5-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판아미도]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(화합물 66h)(370.0 mg, 53%)를 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =456.2.
단계 5: (1S,2S)-N-[2-(5-아미노-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 66i)의 합성
Figure pct00747
DCM(10.0 mL) 중 tert-부틸 N-(5-[5-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판아미도]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메톡시피리딘-3-일)카르바메이트(화합물 66h)(100.0 mg, 0.22 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하였다. 혼합물의 pH 값을 수성 NaHCO3로 7로 조절한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 (1S,2S)-N-[2-(5-아미노-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 66i)(80.0 mg, 32%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =356.1.
단계 6: (1S,2S)-N-[2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 66)의 합성
Figure pct00748
ACN(4.0 mL) 중 (1S,2S)-N-[2-(5-아미노-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 66i)(70.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 2-메틸-2-프로필니트라이트(30.5 mg, 0.30 mmol) 및 CuCl2(13.2 mg, 0.10 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(1/1, v/v)를 사용하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 46% B에서 55% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 66)(2.3 mg, 3%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =375.1. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.02 - 4.77 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 1H).
실시예 S67: (1S,2S)-N-[2-(5-시아노-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 67)의 합성
Figure pct00749
단계 1: 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메톡시니코티노니트릴(화합물 67c)의 합성
Figure pct00750
단계 1: H2O/디옥산(1.0/10.0 mL) 중 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(화합물 67a)(300.0 mg, 1.43 mmol) 및 5-브로모-6-메톡시피리딘-3-카르보니트릴(화합물 67b)(364.5 mg, 1.71 mmol)의 혼합물에 K3PO4(591.1 mg, 4.28 mmol), XPhos Pd G3(120.7 mg, 0.14 mmol) 및 XPhos(135.9 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메톡시니코티노니트릴(화합물 67c)(94.0 mg, 21%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =299.1.
단계 2: (1S,2S)-N-[2-(5-시아노-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 67)의 합성
Figure pct00751
디옥산(5.0 mL) 중 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메톡시피리딘-3-카르보니트릴(화합물 67c)(76.0 mg, 0.25 mmol) 및 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(131.1 mg, 1.27 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(248.7 mg, 0.76 mmol), BrettPhos(54.6 mg, 0.10 mmol) 및 Pd2(dba)3(46.6 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 12% B에서 22% B; 254/220 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(5-시아노-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 67)(20.8 mg, 22%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =366.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.58 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.04 - 4.79 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.19 - 1.15 (m, 1H).
실시예 S68: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(4-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 68)의 합성
Figure pct00752
단계 1: 5-클로로-2-(4-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 68c)의 합성
Figure pct00753
디옥산/H2O(5.0/1.0 mL) 중 (5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)보론산(화합물 68a)(222.7 mg, 1.06 mmol)의 용액에 5-브로모-4-메톡시피리미딘(화합물 68b)(200.0 mg, 1.06 mmol), K2CO3(438.7 mg, 3.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4(122.3 mg, 0.11 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(4-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 68c)(80.0 mg, 27%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =275.1.
단계 2: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(4-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 68)의 합성
Figure pct00754
디옥산(2.0 mL) 중 5-클로로-2-(4-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 68c)(70.0 mg, 0.26 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 68d)(131.4 mg, 1.27 mmol), Cs2CO3(249.1 mg, 0.76 mmol), Brettphos(27.4 mg, 0.05 mmol) 및 Pd2(dba)3(23.1 mg, 0.03 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O(40/60, v/v)를 사용하는 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 14%에서 44%; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(4-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 68)(2.0 mg, 2%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =342.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.58 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.03 - 4.79 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 1H).
실시예 S69: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 69)의 합성
Figure pct00755
단계 1: 1-벤조일-3-(4-브로모-3-메톡시페닐)티오우레아(화합물 69c)의 합성
Figure pct00756
프로판-2-온(100.0 mL) 중 4-브로모-3-메톡시아닐린(화합물 69a)(10.0g, 49.49 mmol)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(화합물 69b)(8.8 g, 49.53 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 고체를 CH3OH로 세척하고 및 건조시켜 1-벤조일-3-(4-브로모-3-메톡시페닐)티오우레아(화합물 69c)(13.0 g, 72%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =365.0.
단계 2: 4-브로모-3-메톡시페닐티오우레아(화합물 69d)의 합성
Figure pct00757
H2O(35.0 mL) 및 MeOH(70.0 mL) 중 1-벤조일-3-(4-브로모-3-메톡시페닐)티오우레아(화합물 69c)(7.0 g, 19.15 mmol)의 용액에 NaOH(0.8 g, 21.01 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 4-브로모-3-메톡시페닐티오우레아(화합물 69d)(4.5 g, 미정제)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =261.0.
단계 3: 6-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민(화합물 69e)의 합성
Figure pct00758
CHCl3(70.0 mL) 중 4-브로모-3-메톡시페닐티오우레아(화합물 69d)(4.5 g, 17.22 mmol)의 용액에 Br2(3.3 g, 20.65 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 고체를 수집하고 및 건조시켜 6-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민(화합물 69e)(3.0 g, 67%)을 미색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =258.9.
단계 4: 6-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸(화합물 69f)의 합성
Figure pct00759
THF(30.0 mL) 중 6-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민(화합물 69e)(3.0 g, 11.58 mmol)의 용액에 t-BuONO(1.8 g, 17.36 mmol) 및 DMSO(0.07 g, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸(화합물 69f)(680.0 mg, 24%)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =243.9.
단계 5: 6-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-메톡시-1,3-벤조티아졸(화합물 69g)의 합성
Figure pct00760
디옥산/H2O(5.0 mL/0.5 mL) 중 6-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸(화합물 69f)(300.0 mg, 1.29 mmol)의 용액에 K2CO3 (509.4 mg, 3.67 mmol), 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(258.6 mg, 1.29 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(89.9 mg, 0.13 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-메톡시-1,3-벤조티아졸(화합물 69g)(160.0 mg, 59%)을 미색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =330.0.
단계 6: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 69)의 합성
Figure pct00761
디옥산(5.0 mL) 중 6-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-메톡시-1,3-벤조티아졸(화합물 69g)(160.0 mg, 0.48 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(250.0 mg, 2.46 mmol), Brettphos(52.8 mg, 0.09 mmol), BrettPhos Pd G3(43.9 mg, 0.09 mmol) 및 Cs2CO3(474.2 mg, 1.45 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(35/66, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 12% B에서 22% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 69)(1.1 mg, 1%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =397.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.05 - 4.77 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 1H).
실시예 S70: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 70)의 합성
Figure pct00762
단계 1: 5-브로모-6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민(화합물 70b)의 합성
Figure pct00763
HOAc(10.0 mL) 중 3-브로모-4-메톡시아닐린(화합물 70a)(2.0 g, 9.90 mmol)의 용액에 암모늄 티오시아네이트(3.8 g, 49.88 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 Br2(0.6 mL)를 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 0℃에서 켄칭한 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물의 pH를 NH3·H2O로 12로 조절하였다. 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(20/80, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민(화합물 70b)(3.0 g, 93%)을 미색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =258.9.
단계 2: 5-브로모-6-메톡시-1,3-벤조티아졸(화합물 70c)의 합성
Figure pct00764
THF(10.0 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민(화합물 70b)(2.7 g, 10.42 mmol)의 용액에 DMSO(90.0 mg, 1.15 mmol) 및 t-BuONO(1.8 g, 17.45 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(88/12, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-6-메톡시-1,3-벤조티아졸(화합물 70c)(1.4 g, 44%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =243.9.
단계 3: 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메톡시-1,3-벤조티아졸(화합물 70e)의 합성
Figure pct00765
1,4-디옥산/H2O(5.0/1.0 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-1,3-벤조티아졸(화합물 70c)(200.0 mg, 0.82 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(화합물 70d)(170.6 mg, 0.81 mmol), K3PO4(521.7 mg, 2.46 mmol), Xphos(78.1 mg, 0.16 mmol) 및 Xphos Pd G3(69.3 mg, 0.08 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(56/44, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메톡시-1,3-벤조티아졸(화합물 70e)(140.0 mg, 52%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =330.0.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 70)의 합성
Figure pct00766
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메톡시-1,3-벤조티아졸(화합물 70e)(120.0 mg, 0.36 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 70f)(187.5 mg, 1.82 mmol), Cs2CO3(355.6 mg, 1.09 mmol), BrettPhos(39.0 mg, 0.07 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(33.0 mg, 0.04 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(0/100, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 36% B에서 46% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 70)(9.4 mg, 7%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =397.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.55 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.99 - 4.81 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H).
실시예 S71: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 71)의 합성
Figure pct00767
단계 1: 6-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 71c)의 합성
Figure pct00768
CH2Cl2(10.0 mL) 및 포화 NaHCO3 용액(10.0 mL) 중 5-브로모-4-메톡시피리딘-2-아민(화합물 71a)(500.0 mg, 2.46 mmol)의 용액에 2-클로로아세트알데히드(화합물 71b)(1063.0 mg, 5.42 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 71c)(230.0 mg, 66%)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =227.0.
단계 2: 6-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 71e)의 합성
Figure pct00769
1,4-디옥산/H2O(10.0 mL/2.0 mL) 중 6-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 71c)(320.0 mg, 1.41 mmol)의 용액에 (5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)보론산(화합물 71d)(444.8 mg, 2.11 mmol), K3PO4(598.3 mg, 2.82 mmol), X-phos(134.4 mg, 0.28 mmol) 및 X-phos Pd G3(119.3 mg, 0.14 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(91/9, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 71e)(270.0 mg, 61%)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =313.1.
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 71)의 합성
Figure pct00770
DMF(10.0 mL) 중 6-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 71e)(250.0 mg, 0.80 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 71f)(412.0 mg, 3.99 mmol), K2CO3(331.4 mg, 2.40 mmol), BrettPhos(85.8 mg, 0.16 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(72.5 mg, 0.08 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(91/9, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 24% B에서 34% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 71)(10.0 mg, 3%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =380.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.55 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.04 - 4.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.25 - 1.05 (m, 1H).
실시예 S72: (1S,2S)-N-[2-(4,6-디메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 72)의 합성
Figure pct00771
단계 1: 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4,6-디메톡시-2-메틸피리미딘(화합물 72c)의 합성
Figure pct00772
1,4-디옥산/H2O(5.0/1.0 mL) 중 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(화합물 72a)(200.0 mg, 0.95 mmol)의 용액에 5-브로모-4,6-디메톡시-2-메틸피리미딘(화합물 72b)(265.8 mg, 1.14 mmol), K3PO4(403.5 mg, 1.90 mmol), XPhos(90.6 mg, 0.19 mmol) 및 XPhos Pd G3(109.8 mg, 0.10 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(65/35, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4,6-디메톡시-2-메틸피리미딘(화합물 72c)(130.0 mg, 43%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =319.1.
단계 2: (1S,2S)-N-[2-(4,6-디메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 72)의 합성
Figure pct00773
1,4-디옥산(4.0 mL) 중 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4,6-디메톡시-2-메틸피리미딘(화합물 72c)(110.0 mg, 0.34 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 72d)(103.5 mg, 1.72 mmol), Cs2CO3(337.3 mg, 1.05 mmol), BrettPhos(37.1 mg, 0.07 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(31.8 mg, 0.04 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 17% B에서 27% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(4,6-디메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 72)(8.1 mg, 6%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =386.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.51 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.99 - 4.81 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 1H).
실시예 S73: (1S,2S)-N-[2-(1H-1,3-벤조디아졸-4-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 73)의 합성
Figure pct00774
단계 1: 4-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 73b)의 합성
Figure pct00775
THF(10.0 mL) 중 4-브로모-1H-1,3-벤조디아졸(화합물 73a)(1.0 g, 5.07 mmol)의 용액에 NaH(182.6 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 SEM-Cl(1.2 g, 7.61 mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭한 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 73b)(1.5 g, 90%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =327.0.
단계 2: 1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-4-일보론산(화합물 73d)의 합성
Figure pct00776
디옥산(20.0 mL) 중 4-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 73b)(1.7 g, 5.19 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(화합물 73c)(3.9 g, 15.5 mmol)의 혼합물에 KOAc(1.5 g, 15.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.3 g, 0.51 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피 ACN/H2O(2/1, v/v)에 의해 정제하여 1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-4-일보론산(화합물 73d)(1.1 g, 79%)을 암황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =293.1.
단계 3: 4-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 73f)의 합성
Figure pct00777
디옥산/H2O(15.0/1.5 mL) 중 1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-4-일보론산(화합물 73d)(1.1 g, 3.76 mmol) 및 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 73e)(880.8 mg, 3.01 mmol)의 혼합물에 K2CO3(1.5 g, 11.29 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(275.4 mg, 0.37 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/7, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 73f)(900.0 mg, 57%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =413.1.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-[1-메틸-2-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-4-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 73h)의 합성
Figure pct00778
디옥산(5.0 mL) 중 4-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 73f)(300.0 mg, 0.72 mmol) 및 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 73g)(299.5 mg, 2.90 mmol)의 혼합물에 Brettphos Pd G3(65.8 mg, 0.07 mmol), Cs2CO3(710.0 mg, 2.17 mmol) 및 BrettPhos(13.0 mg, 0.02 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[1-메틸-2-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-4-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 73h)(110.0 mg, 31%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =480.2.
단계 5: (1S,2S)-N-[2-(1H-1,3-벤조디아졸-4-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 73)의 합성
Figure pct00779
DCM(1.0 mL) 중 (1S,2S)-2-플루오로-N-[1-메틸-2-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸-4-일)피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 73h)(100.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물에 ACN(1.0 mL) 및 NH3.H2O(2.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 13% B에서 43% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(1H-1,3-벤조디아졸-4-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 73)(5.1 mg, 7.0%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =350.2. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.00 - 4.77 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.15 - 2.08 ( m, 1H), 1.88 - 1.75 ( m, 1H), 1.25 - 1.18 ( m, 1H).
실시예 S74: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 74)의 합성
Figure pct00780
단계 1: 4-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 74b)의 합성
Figure pct00781
THF(10.0 mL) 중 4-브로모-1H-1,3-벤조디아졸(화합물 74a)(1.0 g, 5.07 mmol)의 용액에 NaH(182.6 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 SEM-Cl(1.2 g, 7.61 mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭한 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,3-벤조디아졸(화합물 74b)(1.5 g, 90%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =327.0.
단계 2: 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 74d)의 합성
Figure pct00782
디옥산(20.0 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 74b)(1.40 g, 3.91 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(286.6 mg, 0.39 mmol), KOAc(1.1 g, 11.75 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(화합물 74c)(2.9 g, 11.75 mmol)을 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 74d)(1.4 g, 88%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =405.2.
단계 3: 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메톡시-1-[[2(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 74f)의 합성
Figure pct00783
디옥산/H2O(5.0/0.5 mL) 중 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 74d)(400.0 mg, 0.98 mmol) 및 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 74e)(231.4 mg, 0.79 mmol)의 혼합물에 K2CO3(410.1 mg, 2.96 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(72.3 mg, 0.09 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/6, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메톡시-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 74f)(150.0 mg, 34%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+=443.2.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(6-메톡시-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 74h)의 합성
Figure pct00784
t-BuOH(4.0 mL) 중 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-6-메톡시-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸(화합물 74f)(130.0 mg, 0.29 mmol) 및 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 74g)(181.5 mg, 1.76 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(6.5 mg, 0.02 mmol), K2CO3(121.6 mg, 0.88 mmol) 및 X-Phos(32.1 mg, 0.06 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/8, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(6-메톡시-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 74h)(130.0 mg, 86%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =510.2.
단계 5: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 74)의 합성
Figure pct00785
DCM(2.0 mL) 중 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(6-메톡시-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]인다졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 74h)(150.0 mg, 0.29 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물에 NH3.H2O(3.0 mL) 및 ACN(1.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH-분취용; 유속: 25 mL/분; 구배: 7분 내에 41% B에서 59% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일] 사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 74)(5.6 mg, 5%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =380.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.04 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.04 - 4.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.37 - 2.16 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 1H).
실시예 S75: (1S,2S)-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 75)의 합성
Figure pct00786
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2,4-디메톡시피리딘(화합물 75a)(180.0 mg, 0.59 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 75b)(610.9 mg, 5.93 mmol), Cs2CO3(579.2 mg, 1.78 mmol), BrettPhos(63.6 mg, 0.12 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(53.7 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(60/40, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 29% B에서 39% B; 254 nm)으로 (1S,2S)-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 75)(44.0 mg, 20%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 371.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.51 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.03 - 4.78 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.54 (s, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 1H).
실시예 S76: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 76)의 합성
Figure pct00787
단계 1: 5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 76b)의 합성
Figure pct00788
디옥산(10.0 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 76a)(1.0 g, 4.85 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1.4 g, 5.82 mmol), KOAc(1.4 g, 14.56 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(710.3 mg, 0.97 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(90/10, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 76b)(450.0 mg, 36%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =254.1.
단계 2: 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 76d)의 합성
Figure pct00789
디옥산/H2O(5.0/0.5 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(화합물 76b)(400.0 mg, 1.58 mmol)의 용액에 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 76c)(554.7 mg, 1.89 mmol), Pd(dppf)Cl2(231.2 mg, 0.31 mmol) 및 K2CO3(655.3 mg, 4.74 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 76d)(400.0 mg, 86%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =292.1.
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 76)의 합성
Figure pct00790
디옥산(5.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시피리딘(화합물 76d)(320.0 mg, 1.09 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판카르복스아미드(화합물 76e)(565.4 mg, 5.48 mmol), BrettPhos(235.5 mg, 0.43 mmol), BrettPhos Pd G3(198.8 mg, 0.21 mmol) 및 Cs2CO3(1.0 g, 3.29 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(60/40, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30×250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 45% B에서 75% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 76)(31.3 mg, 7%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =359.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.59 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 6.60 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.77 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 1.72- 1.62 (m, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 1H).
실시예 S77: 3-에틸-1-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]우레아(화합물 77)의 합성
Figure pct00791
단계 1: 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 76c)의 합성
Figure pct00792
디옥산/H2O(5.0/1.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 77a)(200.0 mg, 0.68 mmol)의 용액에 2-메톡시페닐보론산(화합물 77b)(124.7 mg, 0.82 mmol), K2CO3(283.5 mg, 2.05 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(50.0 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(70/30, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 77c)(140.0 mg, 75%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =273.1.
단계 2: 3-에틸-1-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]우레아(화합물 77)의 합성
Figure pct00793
1,4-디옥산(4.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 77c)(120.0 mg, 0.44 mmol)의 용액에 에틸우레아(화합물 77d)(116.3 mg, 1.32 mmol), Cs2CO3(430.1 mg, 1.32 mmol), BrettPhos(47.2 mg, 0.08 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(39.9 mg, 0.04 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(80/20, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 44% B에서 53% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-에틸-1-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]우레아(화합물 77)(34.7 mg, 24%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =325.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.23 - 3.16. (m, 2H), 1.12 - 1.08 (m, 3H).
실시예 S78: 3-에틸-1-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]우레아(화합물 78)의 합성
Figure pct00794
단계 1: 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 78c)의 합성
Figure pct00795
디옥산/H2O(5.0/1.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 78a)(220.0 mg, 0.75 mmol)의 용액에 2-메톡시피리딘-3-일보론산(화합물 78b)(138.0 mg, 0.90 mmol), K2CO3(311.8 mg, 2.25 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(50.0 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(64/36, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 78c)(160.0 mg, 78%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =274.1.
단계 2: 3-에틸-1-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]우레아(화합물 78)의 제조
Figure pct00796
1,4-디옥산(4.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-메톡시피리딘(화합물 78c)(140.0 mg, 0.51 mmol)의 용액에 에틸우레아(화합물 78d)(125.3 mg, 2.55 mmol), Cs2CO3(499.9 mg, 1.53 mmol), BrettPhos(54.9 mg, 0.10 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(46.3 mg, 0.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(84/16, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 37% B에서 46% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-에틸-1-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]우레아(화합물 78)(36.2 mg, 24%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =326.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.75 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 1.12 - 1.08 (m, 3H).
실시예 S79: 3-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아(화합물 79)의 합성
Figure pct00797
단계 1: 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 79c)의 합성
Figure pct00798
디옥산/H2O(10.0 mL/1.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 79a)(1.0 g, 3.49 mmol)의 용액에 2-메톡시페닐보론산(화합물 79b)(618.3 mg, 4.08 mmol), Pd(dppf)Cl2(500.1 mg, 0.68 mmol) 및 K2CO3(1417.9 mg, 10.26 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 79c)(800.0 mg, 86%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =273.1.
단계 2: N-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1,1-디페닐메탄이민(화합물 79e)의 합성
Figure pct00799
톨루엔(10.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 79c)(750.0 mg, 2.75 mmol)의 용액에 디페닐메탄이민(화합물 79d)(1495.2 mg, 8.25 mmol), Xantphos(318.2 mg, 0.55 mmol), t-BuOK(925.7 mg, 8.25 mmol) 및 Pd2(dba)3(503.6 mg, 0.55 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1,1-디페닐메탄이민(화합물 79e)(220.0 mg, 31%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =418.2.
단계 3: 2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 79f)의 합성
Figure pct00800
HCl/1,4-디옥산(10.0 mL, 4 mol/L) 중 N-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1,1-디페닐메탄이민(화합물 79e)(200.0 mg, 0.47 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하였다. 혼합물의 pH 값을 수성 NaHCO3로 7로 조절한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(85/15, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 79f)(100.0 mg, 82%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =254.1.
단계 4: 3-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아(화합물 79)의 합성
Figure pct00801
피리딘/DCM(1.0 mL/8.0 mL) 중 2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 79f)(120.0 mg, 0.47 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(화합물 79g)(74.2 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 피리딘(10.0 mL) 중 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민(화합물 79h)(203.7 mg, 1.42 mmol)의 용액을 잔류물에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 60℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O(9/1, v/v)를 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 37% B에서 67% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아(화합물 79)(14.1 mg, 7%)를 적색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =423.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 10 H), 2.17 (s, 3H).
실시예 S80: 1-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-3-(2-모르폴리노에틸)우레아(화합물 80)의 합성
Figure pct00802
피리딘/DCM(5.0 mL/40.0 mL) 중 2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 80a)(170.0 mg, 0.67 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(화합물 80b)(105.8 mg, 0.67 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 피리딘(10.0 mL) 중 N-아미노에틸모르폴린(화합물 80c)(262.2 mg, 2.03 mmol)의 용액을 잔류물에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O(9/1, v/v)를 사용하는 역 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 29% B에서 59% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-3-(2-모르폴리노에틸)우레아(화합물 80)(6.0 mg, 2%)를 적색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =410.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.87 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 - 3.61 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 6H).
실시예 S81: 3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1-[2-(피페라진-1-일)에틸]우레아(화합물 81)의 합성
Figure pct00803
단계 1: 5-클로로-2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 81c)의 합성
Figure pct00804
디옥산/H2O(20.0 mL/4.0 mL) 중 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(화합물 81a)(500.0 mg, 2.38 mmol)의 용액에 2-요오도-1,3-디메톡시벤젠(화합물 81b)(627.5 mg, 2.38 mmol), XPhos(226.6 mg, 0.48 mmol), K3PO4(827.8 mg, 4.75 mmol) 및 XPhos Pd G3(201.1 mg, 0.24 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 81c)(230.0 mg, 34%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =303.1.
단계 2: 2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 81d)의 합성
Figure pct00805
THF(10.0 mL) 중 5-클로로-2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(화합물 81c)(190.0 mg, 0.63 mmol)의 용액에 LiHMDS(0.3 mL, 1.3 mol/L), XPhos(59.8 mg, 0.13 mmol) 및 Pd2(dba)3(57.5 mg, 0.06 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(1/1, v/v)를 사용하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 81d)(110.0 mg, 62%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =284.2.
단계 3: tert-부틸 4-[2-([[2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]카르바모일]아미노)에틸]피페라진-1-카르복실레이트(화합물 81g)의 합성
Figure pct00806
DCM(9.0 mL) 중 2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 81d)(90.0 mg, 0.32 mmol)의 용액에 피리딘(101.8 mg, 1.27 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(화합물 81e)(59.7 mg, 0.38 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 피리딘(9.0 mL) 중 잔류물에 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 81f)(364.2 mg, 1.59 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[2-([[2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]카르바모일]아미노)에틸]피페라진-1-카르복실레이트(화합물 81g)(110.0 mg, 64%)를 담갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =539.3.
단계 4: 3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1-[2-(피페라진-1-일)에틸]우레아(화합물 81)의 합성
Figure pct00807
CH2Cl2(8.0 mL) 중 tert-부틸 4-[2-([[2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]카르바모일]아미노)에틸]피페라진-1-카르복실레이트(화합물 81g)(110.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 TFA(8.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하였다. 혼합물의 pH 값을 NaHCO3 용액으로 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH-----분취용; 유속: 25 mL/분; 구배: 10분 내에 45% B에서 55% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1-[2-(피페라진-1-일)에틸]우레아(화합물 81)(19.3 mg, 22%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =439.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.82 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.45 (s, 3H), 3.28 - 3.25 (m, 3H), 2.73 - 2.71 (m, 4H), 2.40 - 2.34 (m, 6H).
실시예 S82: 3-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1-[2-(피페라진-1-일)에틸]우레아 포름산(화합물 82)의 합성
Figure pct00808
단계 1: 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘(화합물 82c)의 합성
Figure pct00809
1,4-디옥산/H2O(20.0 mL/4.0 mL) 중 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(화합물 82a)(500.0 mg, 2.38 mmol)의 용액에 5-플루오로-3-요오도-2,4-디메톡시피리딘(화합물 82b)(672.6 mg, 2.38 mmol), XPhos(226.6 mg, 0.48 mmol), K3PO4(1.0 g, 4.76 mmol) 및 XPhos Pd G3(201.1 mg, 0.24 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘(화합물 82c)(358.0 mg, 46%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =322.1.
단계 2: 2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 82d)의 합성
Figure pct00810
THF(30.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘(화합물 82c)(338.0 mg, 1.05 mmol)의 용액에 XPhos(100.2 mg, 0.21 mmol), Pd2(dba)3(96.2 mg, 0.11 mmol) 및 LiHMDS(1.57 mL, 1 mol/L)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 65℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/메탄올(9/1, v/v)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 82d)(279.0 mg, 87%)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =303.1.
단계 3: tert-부틸 4-[2-([[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]카르바모일]아미노)에틸]피페라진-1-카르복실레이트(화합물 82f)의 합성
Figure pct00811
DCM(10.0 mL) 중 2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 82d)(160.0 mg, 0.53 mmol)의 용액에 피리딘(167.5 mg, 2.12 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(화합물 82e)(149.2 mg, 0.95 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물에 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 82f)(364.1 mg, 1.59 mmol) 및 피리딘(10.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(4/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[2-([[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]카르바모일]아미노)에틸]피페라진-1-카르복실레이트(화합물 82g)(190.0 mg, 64%)를 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =558.3.
단계 4: 3-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1-[2-(피페라진-1-일)에틸]우레아 포름산(화합물 82)의 합성
Figure pct00812
CH2Cl2(6.0 mL) 중 tert-부틸 4-[2-([[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]카르바모일]아미노)에틸]피페라진-1-카르복실레이트(화합물 82g)(190 mg, 0.34 mmol)의 용액에 TFA(6.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 희석하였다. 혼합물의 pH 값을 NaHCO3 용액으로 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 4% B에서 16% B; 254/220 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1-[2-(피페라진-1-일)에틸]우레아(화합물 82); 포름산(21.6 mg, 12%)을 미색 반-고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =458.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 4H), 2.67 - 2.49 (m, 4H).
실시예 S83: 3-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]우레아 포름산(화합물 83)의 합성
Figure pct00813
단계 1: 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2,4-디메톡시피리딘(화합물 83c)의 합성
1,4-디옥산/H2O(20.0 mL/4.0 mL) 중 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(화합물 83a)(500.0 mg, 2.38 mmol)의 용액에 3-브로모-2,4-디메톡시피리딘(화합물 83b)(518.1 mg, 2.38 mmol), XPhos(226.6 mg, 0.48 mmol), K3PO4(1.0 g, 4.75 mmol) 및 XPhos Pd G3(201.1 mg, 0.24 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2,4-디메톡시피리딘(화합물 83c)(325.0 mg, 45%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =304.1.
단계 2: 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2,4-디메톡시피리딘(화합물 83d)의 합성
Figure pct00814
THF(20.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2,4-디메톡시피리딘(화합물 83c)(300.0 mg, 0.99 mmol)의 용액에 XPhos(94.2 mg, 0.20 mmol), Pd2(dba)3(90.4 mg, 0.10 mmol) 및 LiHMDS(1.5 mL, 1.0 mol/L)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(13/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 83d)(226.0 mg, 80%)을 담갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =285.1.
단계 3: 3-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]우레아 포름산(화합물 83)의 합성
Figure pct00815
DCM(6.0 mL) 중 2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 83d)(100.0 mg, 0.35 mmol)의 용액에 피리딘(111.3 mg, 1.41 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(화합물 83e)(110.1 mg, 0.70 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물에 2-(4-에틸피페라진-1-일)에탄아민(화합물 83f)(276.6 mg, 1.76 mmol) 및 피리딘(6.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(4/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B에서 20% B; 254/220 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 3-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-1-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]우레아(화합물 83); 포름산(10.0 mg, 5%)을 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =468.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.85 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.97 - 6.96 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (s, 4H), 3.29 - 3.25 (m, 4H), 2.50 - 2.31 (m, 9H), 1.01 - 0.98 (m, 3H).
실시예 S84: 1-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]-3-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]우레아(화합물 84)의 합성
Figure pct00816
DCM(6.0 mL) 중 2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(화합물 84a)(72.0 mg, 0.24 mmol)의 용액에 피리딘(75.4 mg, 0.95 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(화합물 84b)(89.5 mg, 0.57 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물에 2-(4-에틸피페라진-1-일)에탄아민(화합물 84c)(187.3 mg, 1.19 mmol) 및 피리딘(6.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(4/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B에서 18% B; 254/220 nm;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]-3-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]우레아(화합물 84)(10.0 mg, 8%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =486.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.88 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 4H), 3.28 - 3.18 (m, 4H), 2.50 - 2.32 (m, 9H), 1.02 - 0.99 (m, 3H).
실시예 S85: (1S,2S)-N-[2-(4-사이클로프로폭시-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 85)의 합성
Figure pct00817
단계 1: 5-브로모-4-클로로-6-메톡시피리미딘(화합물 85b)의 합성
Figure pct00818
MeOH/H2O(100.0 mL/100.0 mL) 중 5-브로모-4,6-디클로로피리미딘(화합물 85a)(10.0 g, 43.89 mmol)의 용액에 NaOMe(2.1 g, 39.50 mmol)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공에서 증발시켜 5-브로모-4-클로로-6-메톡시피리미딘(화합물 85b)(9.0 g, 미정제)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =222.9.
단계 2: 5-브로모-4-사이클로프로폭시-6-메톡시피리미딘( 화합물 85d )의 합성
Figure pct00819
DMF(120.0 mL) 중 5-브로모-4-클로로-6-메톡시피리미딘(화합물 85b)(9.4 g, 미정제)의 용액에 사이클로프로판올(화합물 85c)(3.2 g, 54.69 mmol) 및 Cs2CO3(20.6 g, 63.10 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-4-사이클로프로폭시-6-메톡시피리미딘(화합물 85d)(4.0 g, 39%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =245.0.
단계 3: 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-사이클로프로폭시-6-메톡시피리미딘( 화합물 85f )의 합성
Figure pct00820
디옥산/H2O(20.0 mL/4.0 mL) 중 5-브로모-4-사이클로프로폭시-6-메톡시피리미딘(화합물 85d)(500.0 mg, 2.04 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(화합물 85e)(429.3 mg, 2.04 mmol), X-Phos(194.5 mg, 0.41 mmol), K3PO4(1299.2 mg, 6.12 mmol) XPhos Pd G3(172.7 mg, 0.20 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-사이클로프로폭시-6-메톡시피리미딘(화합물 85f)(300.0 mg, 44%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =331.1.
단계 4: (1S,2S)-N-[2-(4-사이클로프로폭시-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드( 화합물 85 )의 합성
Figure pct00821
1,4-디옥산(15.0 mL) 중 5-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-사이클로프로폭시-6-메톡시피리미딘(화합물 85f)(260.0 mg, 0.79 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 85g)(405.19 mg, 3.93 mmol), BrettPhos(84.4 mg, 0.16 mmol), Cs2CO3(768.3 mg, 2.36 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(71.3 mg, 0.08 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: CSH OBD 컬럼 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 34% B에서 44% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(4-사이클로프로폭시-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 85)(14.9 mg, 5%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =398.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.54 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.19 - 1.03 (m, 1H), 0.85 - 0.72 (m, 2H), 0.61 - 0.52 (m, 2H).
실시예 S86: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(4-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 86)의 합성
단계 1: 4-메톡시-2-메틸-3-니트로피리딘의 합성
Figure pct00822
MeOH(10.0 mL) 중 4-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘(500.0 mg, 2.89mmol)의 용액에 NaOMe(469.6 mg, 8.69 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 4-메톡시-2-메틸-3-니트로피리딘(450.0 mg, 미정제)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =169.1.
단계 2: 4-메톡시-2-메틸피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00823
CH3OH(20.0 mL) 중 4-메톡시-2-메틸-3-니트로피리딘(400.0 mg, 미정제)의 용액에 Pd/C(101.3 mg, 건조)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 H2 하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 4-메톡시-2-메틸피리딘-3-아민(300.0 mg, 미정제)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =139.1
단계 3: 3-요오도-4-메톡시-2-메틸피리딘의 합성
Figure pct00824
ACN(10.0 mL) 중 4-메톡시-2-메틸피리딘-3-아민(300.0 mg, 미정제)의 용액에 KI(1081.3 mg, 6.51 mmol), NaNO2(449.4 mg, 6.51 mmol) 및 PTSA(1495.6 mg, 8.69 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(97/3, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-요오도-4-메톡시-2-메틸피리딘(270.0 mg, 49%)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =250.0.
단계 4: 5-클로로-2-(4-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00825
1,4-디옥산/H2O(10.0 mL/2.0 mL) 중 3-요오도-4-메톡시-2-메틸피리딘(230.0 mg, 0.92 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(233.2 mg, 1.11 mmol), K3PO4(392.1 mg, 1.85 mmol) 및 [AMPhosPdCl2]2(65.4 mg, 0.09 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(92/8, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(4-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(130.0 mg, 49%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =288.1.
단계 5: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(4-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 (화합물 86) 의 합성
Figure pct00826
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 5-클로로-2-(4-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(130.0 mg, 0.45 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(232.9 mg, 2.26 mmol), K2CO3(187.3 mg, 1.36 mmol), BrettPhos(48.5 mg, 0.09 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(40.9 mg, 0.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(91/9, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 11% B에서 41% B, 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(4-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 86)(3.2 mg, 2%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =355.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.56 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.03 - 4.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 4H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 1H).
실시예 S87: 1-(2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)우레아(화합물 87)의 합성
단계 1: 5-클로로-2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00827
1,4-디옥산/H2O(10.0 mL/2.0 mL) 중 (5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)보론산(239.1 mg, 1.14 mmol)의 용액에 2-요오도-1,3-디메톡시벤젠(250.0 mg, 0.95 mmol), K3PO4(261.7 mg, 0.78 mmol), XPhos(90.3 mg, 0.19 mmol) 및 XPhos Pd G3(80.1 mg, 0.10 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르/에틸 아세테이트(92/8, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(180.0 mg, 62%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 303.1.
단계 2: 2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민의 합성
Figure pct00828
THF(5.0 mL) 중 5-클로로-2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(160.0 mg, 0.53 mmol)의 용액에 XPhos(50.4 mg, 0.11 mmol), Pd2(dba)3(48.4 mg, 0.05 mmol) 및 LiHMDS(1.1 mL, 1.0 mol/L)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 CH2Cl2/MeOH(92/8, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(120.0 mg, 80%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 284.1.
단계 3: 1-(2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)우레아의 합성
Figure pct00829
CH2Cl2(4.0 mL) 중 2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(80.0 mg, 0.28 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(53.1 mg, 0.34 mmol) 및 피리딘(90.5 mg, 1.13 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 피리딘(4.0 mL) 및 2-(4-에틸피페라진-1-일)에탄아민(133.2 mg, 0.85 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(79/21, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 34% B에서 44% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 1-(2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)우레아(8.2 mg, 6%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 467.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.82 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.45 (s, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.51 - 2.49 (m, 8H), 2.42 - 2.31 (m, 4H), 1.01 - 0.99 (m, 3H).
실시예 S88: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(5-플루오로-2-(메톡시-d 3 )피리딘-3-일)-1-(메틸-d 3 )-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 88)의 합성
단계 1: 3-브로모-5-플루오로-2-(메톡시-d 3 )피리딘의 합성
Figure pct00830
CHCl3(40.0 mL) 중 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-올(4.0 g, 20.84 mmol)의 용액에 Ag2CO3(23.0 g, 82.67 mmol) 및 CD3I(24.2 g, 126.44 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(99/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-5-플루오로-2-(메톡시-d3)피리딘(700.0 mg, 16%)을 무색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 209.0.
단계 2: 5-플루오로-2-(메톡시-d 3 )-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 합성
Figure pct00831
1,4-디옥산(20.0 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-2-(메톡시-d3)피리딘(500.0 mg, 0.59 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1.8 g, 7.18 mmol), KOAc(704.3 mg, 7.18 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(350.0 mg, 0.48 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(800.0 mg, 미정제)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 257.1.
단계 3: 5-클로로-2-(5-플루오로-2-(메톡시-d 3 )피리딘-3-일)-1-(메틸-d 3 )-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00832
1,4-디옥산/H2O(20.0/4.0 mL) 중 5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(800.0 mg, 미정제)의 용액에 5-클로로-2-요오도-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(679.6 mg, 2.30 mmol), K2CO3(953.2 mg, 6.90 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(374.6 mg, 0.46 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(5-플루오로-2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(400.0 mg, 58%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 298.1.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(5-플루오로-2-(메톡시-d 3 )피리딘-3-일)-1-(메틸-d 3 )-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 88)의 합성
Figure pct00833
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 5-클로로-2-(5-플루오로-2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(200.0 mg, 0.67 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(346.3 mg, 3.36 mmol), K2CO3(278.5 mg, 2.02 mmol), BrettPhos(72.1 mg, 0.13 mmol) 및 Pd2(dba)3(61.5 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(98/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 26% B에서 56% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(5-플루오로-2-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 88)(2.3 mg, 1%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 365.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.59 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 6.61 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.81 (m, 1H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 1H).
실시예 S89: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 89)의 합성
단계 1: 3-브로모-4-플루오로-2-메톡시피리딘의 합성
Figure pct00834
HF-피리딘(3.6 mL) 중 3-브로모-2-메톡시피리딘-4-아민(500.0 mg, 2.46 mmol)의 용액에 NaNO2(254.9 mg, 3.70 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물의 pH 값을 수성 NaHCO3로 7로 조절하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(80/20, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-4-플루오로-2-메톡시피리딘(340.0 mg, 67%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 206.0.
단계 2: 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-플루오로-2-메톡시피리딘의 합성
Figure pct00835
1,4-디옥산/H2O(10.0 mL/2.0 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-2-메톡시피리딘(300.0 mg, 1.46 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(306.4 mg, 1.46 mmol), K3PO4(927.3 mg, 4.37 mmol), X-Phos(138.8 mg, 0.29 mmol) 및 XPhos Pd G3(123.3 mg, 0.15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(45/55, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-플루오로-2-메톡시피리딘(160.0 mg, 37%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =292.1.
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 89)의 합성
Figure pct00836
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 3-[5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-플루오로-2-메톡시피리딘(130.0 mg, 0.45 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(275.7 mg, 2.68 mmol), K2CO3(184.77 mg, 1.338 mmol), BrettPhos(47.8 mg, 0.09 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(40.4 mg, 0.05 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물에 마이크로파 방사선을 120℃에서 3시간 동안 조사하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/95, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 30% B에서 40% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 89)(9.0 mg, 5%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 359.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.56 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.01 - 4.77 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 1H).
실시예 S90: (1S,2S)-N-[2-(4-사이클로프로폭시-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 90)의 합성
단계 1: 4-사이클로프로폭시-2-메톡시-3-니트로피리딘의 합성
Figure pct00837
DMF(125.0 mL) 중 4-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘(3.0 g, 15.91 mmol)의 용액에 Cs2CO3(7.8 g, 23.86 mmol) 및 사이클로프로판올(0.9 g, 15.91 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-사이클로프로폭시-2-메톡시-3-니트로피리딘(1.7g, 51%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =211.1.
단계 2: 4-사이클로프로폭시-2-메톡시피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00838
CH3OH(60.0 mL)/H2O(12.0 mL) 중 4-사이클로프로폭시-2-메톡시-3-니트로피리딘(1.7 g, 8.09 mmol)의 용액에 NH4Cl(1.7 g, 32.35 mmol) 및 Fe(1.4 g, 24.26 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-사이클로프로폭시-2-메톡시피리딘-3-아민(1.3 g, 89%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =181.1.
단계 3: 4-사이클로프로폭시-3-요오도-2-메톡시피리딘의 합성
Figure pct00839
ACN(40.0 mL) 중 4-사이클로프로폭시-2-메톡시피리딘-3-아민(1.3 g, 7.21 mmol)의 용액에 CH2I2(1.9 g, 7.21 mmol) 및 t-BuNO2(3.4 g, 32.46 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-사이클로프로폭시-3-요오도-2-메톡시피리딘(1.2 g, 57%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =292.0.
단계 4: 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-사이클로프로폭시-2-메톡시피리딘의 합성
Figure pct00840
디옥산/H2O(30.0 mL/6.0 mL) 중 4-사이클로프로폭시-3-요오도-2-메톡시피리딘(600.0 mg, 2.06 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(433.7 mg, 2.06 mmol), K3PO4(1312.6 mg, 6.18 mmol), XPhos Pd G3(174.5 mg, 0.21 mmol) 및 X-Phos(196.5 mg, 0.41 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-사이클로프로폭시-2-메톡시피리딘(300.0 mg, 44%)을 무색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =330.1.
단계 5: (1S,2S)-N-[2-(4-사이클로프로폭시-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 90)의 합성
Figure pct00841
1,4-디옥산(15.0 mL) 중 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-사이클로프로폭시-2-메톡시피리딘(240.0 mg, 0.73 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(375.1 mg, 3.64 mmol), BrettPhos(78.1 mg, 0.15 mmol), Cs2CO3(711.4 mg, 2.18 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(66.0 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 27% B에서 57% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(4-사이클로프로폭시-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 90)(6.1 mg, 2%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =397.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.07 - 4.86 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 0.80 - 0.76 (m, 2H), 0.65 - 0.63 (m, 2H).
실시예 S91: (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 91)의 합성
단계 1: 4,6-디메톡시-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘의 합성
Figure pct00842
DMF(60.0 mL) 중 5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘(3.0 g, 11.28 mmol)의 용액에 에티닐트리메틸실란(3.3 g, 33.84 mmol), TEA(3.3 g, 33.84 mmol), CuI(214.8 mg, 1.13 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(825.3 mg, 1.17 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(89/11, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,6-디메톡시-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘(2.6 g, 97%)을 담황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =237.1.
단계 2: 5-에티닐-4,6-디메톡시피리미딘의 합성
Figure pct00843
CH3OH(50.0 mL) 중 4,6-디메톡시-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘(2.6 g, 11.00 mmol)의 용액에 K2CO3(4.6 g, 33.00 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(98/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-에티닐-4,6-디메톡시피리미딘(1.6 g, 89%)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =165.1.
단계 3: 4,6-디메톡시-5-(프로프-1-인-1-일)피리미딘의 합성
Figure pct00844
THF(40.0 mL) 중 5-에티닐-4,6-디메톡시피리미딘(800.0 mg, 4.87 mmol)의 용액에 n-BuLi(0.6 mL, 2.5 mol/L)을 N2 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I(3.5 g, 34.37 mmol)를 혼합물에 N2 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 수성 NH4Cl로 추출하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(94/6, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,6-디메톡시-5-(프로프-1-인-1-일)피리미딘(400 mg, 46%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =179.1.
단계 4: 6-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘의 합성
Figure pct00845
DMF(6.0 mL) 중 4,6-디메톡시-5-(프로프-1-인-1-일)피리미딘(400.0 mg, 2.25 mmol)의 용액에 2-클로로-5-요오도피리딘-4-아민(571.2 mg, 2.24 mmol), LiCl(95.2 mg, 2.24), Na2CO3(1.2 g, 11.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(164.3 mg, 0.23 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(80.0 mg, 9%)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =305.1.
단계 5: 6-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘의 합성
Figure pct00846
THF(5.0 mL) 중 6-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(80.0 mg, 0.26 mmol)의 용액에 NaH(31.5 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 SEM-Cl(65.6 mg, 0.39 mmol)을 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(98/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(80.0 mg, 70%)을 담황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =435.2.
단계 6: (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00847
1,4-디옥산(2.0 mL) 중 6-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(80.0 mg, 0.18 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(189.6 mg, 1.84 mmol), K2CO3(76.5 mg, 0.55 mmol), BrettPhos(19.7 mg, 0.04 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(16.7 mg, 0.02 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(58/42, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(12.0 mg, 13%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =502.2.
단계 7: (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 91)의 합성
Figure pct00848
CH2Cl2(1.0 mL) 중 (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(10.0 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. ACN(1.0 mL) 중 잔류물에 NH3.H2O(1.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O(66/34, v/v)를 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 91)(1.2 mg, 16%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =372.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.17 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 1H).
실시예 S92: (1S,2S)-N-[2-(4-에틸-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 92)의 합성
단계 1: 4-에테닐-6-메톡시피리미딘의 합성
Figure pct00849
1,4-디옥산/H2O(120.0 mL/24.0 mL) 중 4-클로로-6-메톡시피리미딘(5.0 g, 34.59 mmol)의 용액에 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(5.3 g, 34.59 mmol), K2CO3(14.3 g, 103.76 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(2.5 g, 3.46 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-에테닐-6-메톡시피리미딘(2.7 g, 57%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =137.1.
단계 2: 4-에틸-6-메톡시피리미딘의 합성
Figure pct00850
EtOH(90.0 mL) 중 4-에테닐-6-메톡시피리미딘(2.8 g, 20.35 mmol)의 용액에 Pd/C(649.5 mg, 건조)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 H2 하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 4-에틸-6-메톡시피리미딘(2.5 g, 미정제)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =139.1.
단계 3: 4-에틸-5-요오도-6-메톡시피리미딘의 합성
Figure pct00851
AcOH(80.0 mL) 중 4-에틸-6-메톡시피리미딘(2.5 g, 17.73 mmol)의 용액에 NIS(4.0 g, 17.73 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/ACN(2/1, v/v)을 사용하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-에틸-5-요오도-6-메톡시피리미딘(101.2 mg, 2%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =265.0.
단계 4: 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-에틸-6-메톡시피리미딘의 합성
Figure pct00852
1,4-디옥산/H2O(3.0 mL/0.6 mL) 중 4-에틸-5-요오도-6-메톡시피리미딘(112.0 mg, 0.45 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(94.3 mg, 0.45 mmol), XPhos(42.7 mg, 0.09 mmol), K3PO4(190.2 mg, 0.90 mmol) 및 XPhos Pd G3(37.9 mg, 0.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-에틸-6-메톡시피리미딘(76.0 mg, 56%)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =303.1.
단계 5: (1S,2S)-N-[2-(4-에틸-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 92)의 합성
Figure pct00853
1,4-디옥산(4.0 mL) 중 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-에틸-6-메톡시피리미딘(105.0 mg, 0.35 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(178.8 mg, 1.74 mmol), Brettphos(37.2 mg, 0.07 mmol), Cs2CO3(339.0 mg, 1.04 mmol) 및 Brettphos Pd G3(31.4 mg, 0.04 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(4/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30 mm x 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 25% B에서 48% B, 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(4-에틸-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 92)(2.7 mg, 2%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =370.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.56 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.01 - 4.81 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.68 - 2.51 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 4H).
실시예 S93: (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 93)의 합성
단계 1: 4,6-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘의 합성
Figure pct00854
1,4-디옥산(20.0 mL) 중 5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘(500.0 mg, 1.88 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1.4 g, 5.64 mmol), KOAc(553.4 mg, 5.64 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(275.0 mg, 0.38 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(70/30, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,6-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(450.0 mg, 89%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =267.1.
단계 2: 5-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-(메틸-d 3 )-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00855
1,4-디옥산/H2O(20.0/4.0 mL) 중 4,6-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(400.0 mg, 1.50 mmol)의 용액에 5-클로로-2-요오도-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(533.1 mg, 1.80 mmol), K3PO4(957.3 mg, 4.51 mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2(374.6 mg, 0.46 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(80.0 mg, 17%)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 308.1.
단계 3: (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-(메틸-d 3 )-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 93)의 합성
Figure pct00856
1,4-디옥산(4.0 mL) 중 5-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(60.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(100.5 mg, 0.98 mmol), K2CO3(80.8 mg, 0.59 mmol), BrettPhos(20.9 mg, 0.04 mmol) 및 Brettphos Pd G3(17.7 mg, 0.02 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(20/80, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 CH3CN/H2O(41/59, v/v)를 사용하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 93)(1.1 mg, 2%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 375.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.53 (s, 1H), 8.66 - 8.62 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 6.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.78 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 1H).
실시예 S94: (1R,2R)-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 94)의 합성
단계 1: 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4,6-디메톡시피리미딘의 합성
Figure pct00857
1,4-디옥산/H2O(20.0 mL/5.0 mL) 중 5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘(300.0 mg, 1.13 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(237.3 mg, 1.13 mmol), XPhos(107.5 mg, 0.23 mmol), K3PO4(718.1 mg, 3.38 mmol) 및 XPhos Pd G3(95.5 mg, 0.11 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4,6-디메톡시피리미딘(250.0 mg, 72%)을 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =305.1.
단계 2: (1R,2R)-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 94)의 합성
Figure pct00858
1,4-디옥산(8.0 mL) 중 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4,6-디메톡시피리미딘(220.0 mg, 0.72 mmol)의 용액에 (1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(372.2 mg, 3.61 mmol), BrettPhos(77.5 mg, 0.14 mmol), Cs2CO3(705.7 mg, 2.17 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(65.4 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/9, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30x150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 50% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1R,2R)-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 94)(36.6 mg, 13%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =372.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.53 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H).
실시예 S95: (1S,2S)-N-(2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 95)의 합성
단계 1: 5-브로모-4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘의 합성
Figure pct00859
CD3OD(6.0 mL) 중 Na(252.2 mg, 10.97 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 5-브로모-4,6-디클로로피리미딘(500.0 mg, 2.19 mmol)을 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 5-브로모-4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘(400.0 mg, 미정제)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =225.0.
단계 2: 2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00860
1,4-디옥산/H2O(10.0/2.0 mL) 중 5-브로모-4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘(400.0 mg, 1.78 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(187.0 mg, 0.89 mmol), K3PO4(566.3 mg, 2.67 mmol), XPhos(169.4 mg, 0.36 mmol) 및 XPhos Pd G3(150.4 mg, 0.18 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(190.0 mg, 34%)을 적색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =311.1.
단계 3: (1S,2S)-N-(2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 95)의 합성
Figure pct00861
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(100.0 mg, 0.32 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(165.9 mg, 1.61 mmol), Cs2CO3(314.5 mg, 0.97 mmol), BrettPhos(34.5 mg, 0.06 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(29.2 mg, 0.03 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(40/60, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 ml/분; 구배: 8분 내에 26% B에서 35% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 95)(10.2 mg, 8%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 378.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.52 (s, 1H), 8.66 - 8.63 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.24 - 1.01 (m, 1H).
실시예 S96: (1S,2S)-N-(2-(2-(디플루오로메틸)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 96)의 합성
단계 1: 2-(디플루오로메틸)피리미딘-4,6-디올의 합성
Figure pct00862
EtOH(100.0 mL) 중 말론아미드(5.0 g, 48.98 mmol)의 용액에 EtOH 중 NaOEt(39.0 mL, 21%)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 에틸 2,2-디플루오로아세테이트(7.2 g, 58.28 mmol)를 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 수성 HCl로 pH=3으로 조절한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 세척한 후 여과시켰다. 고체를 수집하고 및 건조시켜 2-(디플루오로메틸)피리미딘-4,6-디올(2.0 g, 미정제)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =163.0.
단계 2: 5-브로모-2-(디플루오로메틸)피리미딘-4,6-디올의 합성
Figure pct00863
CH2Cl2(20.0 mL) 중 2-(디플루오로메틸)피리미딘-4,6-디올(1.0 g, 6.17 mmol)의 용액에 Br2(2.0 g, 12.33 mmol)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 5-브로모-2-(디플루오로메틸)피리미딘-4,6-디올(1.1 g, 미정제)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =240.9.
단계 3: 5-브로모-2-(디플루오로메틸)-4,6-디메톡시피리미딘의 합성
Figure pct00864
CHCl3(25.0 mL) 중 5-브로모-2-(디플루오로메틸)피리미딘-4,6-디올(1.1 g, 미정제)의 용액에 Ag2CO3(7.3 g, 26.41 mmol) 및 CH3I(3.3 g, 22.91 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(87/13, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-2-(디플루오로메틸)-4,6-디메톡시피리미딘(350.0 mg, 21%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =269.0.
단계 4: 5-클로로-2-(2-(디플루오로메틸)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00865
1,4-디옥산/H2O(5.0/1.0 mL) 중 5-브로모-2-(디플루오로메틸)-4,6-디메톡시피리미딘(320.0 mg, 1.19 mmol)의 용액에 (5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)보론산(375.4 mg, 1.78 mmol), K3PO4(504.9 mg, 2.38 mmol), XPhos(113.4 mg, 0.24 mmol) 및 XPhos Pd G3(101.0 mg, 0.12 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(60/40, v/v)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-(디플루오로메틸)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(350.0 mg, 83%)을 담갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =355.1.
단계 5: (1S,2S)-N-(2-(2-(디플루오로메틸)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 96)의 합성
Figure pct00866
1,4-디옥산(4.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-(디플루오로메틸)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(100.0 mg, 0.28 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(145.3 mg, 1.41 mmol), K2CO3(116.9 mg, 0.85 mmol), BrettPhos(30.3 mg, 0.06 mmol) 및 Pd2(dba)3(25.8 mg, 0.03 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(92/8, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 55% B, 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(2-(디플루오로메틸)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 96)(15.5 mg, 13%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =422.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.53 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.08 - 6.72 (m, 1H), 6.54 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (s, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 1H).
실시예 S97: (1R,2R)-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 97)의 합성
단계 1: 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2,4-디메톡시피리딘의 합성
Figure pct00867
1,4-디옥산(75.0 mL)/H2O(4.0 mL) 중 3-브로모-2,4-디메톡시피리딘(300.0 mg, 1.38 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(289.5 mg, 1.38 mmol), XPhos(131.2 mg, 0.28 mmol), XPhos Pd G3(116.5 mg, 0.14 mmol) 및 K3PO4(876.1 mg, 4.13 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2,4-디메톡시피리딘(230.0 mg, 55%)을 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =304.1.
단계 2: (1R,2R)-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 97)의 합성
Figure pct00868
디옥산(10.0 mL) 중 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2,4-디메톡시피리딘(200.0 mg, 0.66 mmol)의 용액에 BrettPhos Pd G3(119.4 mg, 0.13 mmol), (1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(339.4 mg, 3.29 mmol), BrettPhos(35.3 mg, 0.07 mmol) 및 Cs2CO3(643.6 mg, 1.98 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후. 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/6, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30x150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 20% B에서 45% B, 45% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1R,2R)-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 97)(11.0 mg, 5%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =371.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.53 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.01 - 4.81 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.54 (s, 3H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 1.71 - 1.16 ( m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H).
실시예 S98: (1S,2S)-N-(2-(2,4-디메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 98)의 합성
단계 1: 3-브로모-6-메틸피리딘-2,4-디올의 합성
Figure pct00869
CH2Cl2(20.0 mL) 중 6-메틸피리딘-2,4-디올(1.0 g, 7.99 mmol)의 용액에 Br2(1.3 g, 7.99 mmol)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 수성 NaHSO3로 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(94/6, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-6-메틸피리딘-2,4-디올(1.4 g, 85%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =204.0.
단계 2: 3-브로모-2,4-디메톡시-6-메틸피리딘의 합성
Figure pct00870
CHCl3(20.0 mL) 중 3-브로모-6-메틸피리딘-2,4-디올(1.4 g, 6.86 mmol)의 용액에 Ag2CO3(9.5 g, 34.31 mmol) 및 CH3I(4.9 g, 34.31 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-2,4-디메톡시-6-메틸피리딘(700.0 mg, 43%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 232.0.
단계 3: 5-클로로-2-(2,4-디메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00871
1,4-디옥산/H2O(16.0/4.0 mL) 중 3-브로모-2,4-디메톡시-6-메틸피리딘(400.0 mg, 1.72 mmol)의 용액에 (5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)보론산(362.7 mg, 1.72 mmol), K3PO4(1.1 g, 5.17 mmol), XPhos(164.3 mg, 0.35 mmol) 및 XPhos Pd G3(145.9 mg, 0.17 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2,4-디메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(270.0 mg, 49%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 318.1.
단계 4: (1S,2S)-N-(2-(2,4-디메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 98)의 합성
Figure pct00872
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 5-클로로-2-(2,4-디메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(270.0 mg, 0.85 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(438.0 mg, 4.25 mmol), Cs2CO3(830.5 mg, 2.55 mmol), Brettphos(91.2 mg, 0.17 mmol) 및 Brettphos Pd G3(77.0 mg, 0.09 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH-----분취용; 유속: 25 mL/분; 구배: 10분 내에 45%에서 65%; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(2,4-디메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 98)(18.4 mg, 5%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =385.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.51 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.37 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.52 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 1H).
실시예 S99: (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 99)의 합성
단계 1: Tert-부틸 (6-클로로-4-((4,6-디메톡시피리미딘-5-일)에티닐)피리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00873
DMF(10.0 mL) 중 5-에티닐-4,6-디메톡시피리미딘(300.0 mg, 1.83 mmol)의 용액에 tert-부틸 (6-클로로-4-요오도피리딘-3-일)카르바메이트(647.9 mg, 1.83 mg), CuI(69.6 mg, 0.37 mmol), TEA(739.7 mg, 7.31 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(256.5 mg, 0.37 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (6-클로로-4-((4,6-디메톡시피리미딘-5-일)에티닐)피리딘-3-일)카르바메이트(400.0 mg, 56%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =391.1.
단계 2: Tert-부틸 5-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00874
DMF(10.0 mL) 중 tert-부틸 (6-클로로-4-((4,6-디메톡시피리미딘-5-일)에티닐)피리딘-3-일)카르바메이트(200.0 mg, 0.51 mmol)의 용액에 Na2CO3(271.2 mg, 2.56 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/3, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 5-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(180.0 mg, 88%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =391.1.
단계 3: Tert-부틸 2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00875
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 tert-부틸 5-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(180.0 mg, 0.46 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(237.4 mg, 2.31 mmol), K2CO3(450.2 mg, 1.38 mmol), BrettPhos(49.4 mg, 0.09 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(41.8 mg, 0.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(70/30, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(150.0 mg, 71%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =458.2.
단계 4: (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 99)의 합성
Figure pct00876
DCM(2.0 mL) 중 tert-부틸 2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-5-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(130.0 mg, 0.29 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하였다. 생성되는 혼합물의 pH 값을 수성 NaHCO3로 7로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 29% B에서 39% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 99)(22.0 mg, 10%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =358.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.39 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 4.08 (s, 6H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 1.78 - 1.54 (m, 1H), 1.24 - 1.02 (m, 1H).
실시예 S100: (1S,2S)-N-(2-(2-사이클로프로필-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 100)의 합성
단계 1: 2-사이클로프로필-4,6-디메톡시피리미딘의 합성
Figure pct00877
CH3OH(10.0 mL) 중 4,6-디클로로-2-사이클로프로필피리미딘(1.0 g, 5.29 mmol)의 용액에 NaOCH3(1.4 g, 26.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 2-사이클로프로필-4,6-디메톡시피리미딘(900.0 mg, 미정제)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =181.1.
단계 2: 2-사이클로프로필-5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘의 합성
Figure pct00878
DMF(10.0 mL) 중 2-사이클로프로필-4,6-디메톡시피리미딘(900.0 mg, 5.00 mmol)의 용액에 NIS(3.4 g, 15.00 mmol)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 수성 NaS2O3로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(95/5, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-사이클로프로필-5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘(840.0 mg, 55%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =307.0.
단계 3: 5-클로로-2-(2-사이클로프로필-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00879
1,4-디옥산/H2O(20.0/4.0 mL) 중 2-사이클로프로필-5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘(400.0 mg, 1.31 mmol)의 용액에 (5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)보론산(247.9 mg, 1.31 mmol), K3PO4(832.1 mg, 3.92 mmol) 및 [AMPhosPdCl2]2(92.5 mg, 0.13 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(71/29, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-사이클로프로필-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(130.0 mg, 29%)을 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =345.1.
단계 4: (1S,2S)-N-(2-(2-사이클로프로필-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 100)의 합성
Figure pct00880
1,4-디옥산(8.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-사이클로프로필-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(110.0 mg, 0.32 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(164.5 mg, 1.59 mmol), K2CO3(132.3 mg, 0.96 mmol), BrettPhos(34.3 mg, 0.06 mmol) 및 Pd2(dba)3(29.2 mg, 0.03 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(9/91, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30 mm×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 52% B에서 62% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(2-사이클로프로필-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 100)(7.7 mg, 6%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =412.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.52 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.55 (s, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.20 - 1.02 (m, 5H).
실시예 S101: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 101)의 합성
단계 1: 3-플루오로-5-요오도-4,6-디메톡시-2-메틸피리딘의 합성
Figure pct00881
THF(40.0 mL) 중 5-플루오로-3-요오도-2,4-디메톡시피리딘(500.0 mg, 1.77 mmol)의 용액에 LDA(283.8 mg, 2.65 mmol)를 N2 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I(275.8 mg, 1.94 mmol)를 혼합물에 N2 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-플루오로-5-요오도-4,6-디메톡시-2-메틸피리딘(600.0 mg, 85%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =298.0.
단계 2: 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-5-플루오로-2,4-디메톡시-6-메틸피리딘의 합성
Figure pct00882
디옥산/H2O(20.0 mL/4.0 mL) 중 3-플루오로-5-요오도-4,6-디메톡시-2-메틸피리딘(520.0 mg, 1.75 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(368.3 mg, 1.75 mmol), K3PO4(1114.7 mg, 5.25 mmol), XPhos Pd G3(148.2 mg, 0.18 mmol) 및 X-Phos(166.9 mg, 0.35 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-5-플루오로-2,4-디메톡시-6-메틸피리딘(200.0 mg, 34%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =336.1.
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 101)의 합성
Figure pct00883
1,4-디옥산(15.0 mL) 중 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-5-플루오로-2,4-디메톡시-6-메틸피리딘(160.0 mg, 0.48 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(245.6 mg, 2.39 mmol), BrettPhos(51.2 mg, 0.10 mmol), Cs2CO3(465.8 mg, 1.43 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(43.2 mg, 0.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 45% B에서 65% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 101)(8.6 mg, 4%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =403.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.61 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.83 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.12 - 2.13 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.17 - 1.11 (m, 1H).
실시예 S102: (1S,2S)-2-플루오로-N-(1-메틸-2-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 102)의 합성
단계 1: 2,4,6-트리메톡시피리미딘의 합성
Figure pct00884
CH3OH(100.0 mL) 중 2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘(5.0 g, 28.64 mmol)의 용액에 NaOCH3(3.1 g, 57.28 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 2,4,6-트리메톡시피리미딘(4.6 g, 미정제)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =171.1.
단계 2: 5-요오도-2,4,6-트리메톡시피리미딘의 합성
Figure pct00885
DMF(40.0 mL) 중 2,4,6-트리메톡시피리미딘(2.0 g, 11.75 mmol)의 용액에 NIS(5.3 g, 23.51 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 수성 NaHSO3로 켄칭하고, H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(80/20, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-요오도-2,4,6-트리메톡시피리미딘(2.4 g, 68%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =297.0.
단계 3: 5-클로로-1-메틸-2-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00886
1,4-디옥산/H2O(20.0/5.0 mL) 중 5-요오도-2,4,6-트리메톡시피리미딘(600.0 mg, 1.01 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(426.4 mg, 1.01 mmol), K3PO4(1.3 g, 0.20 mmol) 및 [AMPhosPdCl2]2(143.6 mg, 0.10 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-1-메틸-2-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(380.0 mg, 56%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =335.1.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-(1-메틸-2-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 102)의 합성
Figure pct00887
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 5-클로로-1-메틸-2-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(300.0 mg, 0.90 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(462.0 mg, 4.48 mmol), Cs2CO3(876.0 mg, 2.69 mmol), BrettPhos(96.2 mg, 0.18 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(81.2 mg, 0.09 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(83/17, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼 19×250 mm, 10 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH; 유속: 25 mL/분; 구배: 10분 내에 55% B에서 60% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(1-메틸-2-(2,4,6-트리메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 102)(13.3 mg, 3%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 402.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.50 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.00 - 4.79 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.20 - 1.04 (m, 1H).
실시예 S103: (1S,2S)-N-(2-(2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 103)의 합성
단계 1: Tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00888
CH2Cl2(20.0 mL) 중 4,6-디메톡시피리미딘-2-아민(1.0 g, 6.45 mmol)의 용액에 Boc2O(1.7 g, 7.73 mmol) 및 DMAP(0.8 g, 6.45 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(90/10, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트(1.1 g, 48%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =356.2.
단계 2: Tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00889
DMF(20.0 mL) 중 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트(1.0 g, 2.81 mmol)의 용액에 NIS(1.3 g, 5.63 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(90/10, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트(880.0 mg, 65%)를 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =482.1.
단계 3: Tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00890
1,4-디옥산/H2O(10.0/5.0 mL) 중 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트(410.0 mg, 0.85 mmol)의 용액에 (5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)보론산(215.1 mg, 1.02 mmol), K3PO4(361.7 mg, 1.70 mmol), XPhos(81.2 mg, 0.17 mmol) 및 XPhos Pd G3(72.1 mg, 0.09 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(60/40, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트(320.0 mg, 72%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =520.2.
단계 4: Tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-{5-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판아미도]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00891
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트(480.0 mg, 0.92 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(175.9 mg, 4.62 mmol), K2CO3(382.7 mg, 2.78 mmol), BrettPhos(99.1 mg, 0.19 mmol) 및 Pd2(dba)3(84.5 mg, 0.09 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-{5-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판아미도]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트(190.0 mg, 35%)를 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =587.3.
단계 5: (1S,2S)-N-(2-(2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 103)의 합성
Figure pct00892
CH2Cl2(2.0 mL) 중 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(5-{5-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판아미도]-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트(170.0 mg, 0.29 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 수성 NaHCO3로 pH 7로 조절한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30×150 mm, 5 μm, 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 39% B에서 54% B, 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 103)(23.7 mg, 21%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =387.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.46 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.21 - 4.78 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.53 (s, 3H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 1H).
실시예 S104: (1S,2S)-N-(2-(2-(디메틸아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 104)의 합성
단계 1: 5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘-2-아민의 합성
Figure pct00893
DMF(40.0 mL) 중 4,6-디메톡시피리미딘-2-아민(2.0 g, 12.89 mmol)의 용액에 NIS(5.8 g, 25.78 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘-2-아민(1.4 g, 38%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 282.0.
단계 2: 5-요오도-4,6-디메톡시-N,N-디메틸피리미딘-2-아민의 합성
Figure pct00894
THF(20.0 mL) 중 5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘-2-아민(1.3 g, 4.63 mmol)의 용액에 NaH(666.7 mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I(1.9 g, 13.88 mmol)를 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-요오도-4,6-디메톡시-N,N-디메틸피리미딘-2-아민(1.3 g, 90%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =310.0.
단계 3: 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4,6-디메톡시-N,N-디메틸피리미딘-2-아민의 합성
Figure pct00895
1,4-디옥산/H2O(16.0/4.0 mL) 중 5-요오도-4,6-디메톡시-N,N-디메틸피리미딘-2-아민(300.0 mg, 0.97 mmol)의 용액에 (5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)보론산(204.2 mg, 0.97 mmol), K3PO4(618.0 mg, 2.91 mmol), XPhos(92.5 mg, 0.19 mmol) 및 XPhos Pd G3(82.2 mg, 0.10 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(4/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4,6-디메톡시-N,N-디메틸피리미딘-2-아민(320.0 mg, 94%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 348.1.
단계 4: (1S,2S)-N-(2-(2-(디메틸아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 104)의 합성
Figure pct00896
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4,6-디메톡시-N,N-디메틸피리미딘-2-아민(200.0 mg, 0.57 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(296.4 mg, 2.88 mmol), Cs2CO3(562.1 mg, 1.73 mmol), Brettphos(61.7 mg, 0.12 mmol) 및 Brettphos Pd G3(52.1 mg, 0.06 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30 mm × 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 52%에서 64%; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(2-(디메틸아미노)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 104)(10.4 mg, 4%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =415.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.47 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.99 - 4.80 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.54 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 1H).
실시예 S105: (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시-2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 105)의 합성
단계 1: Tert-부틸 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00897
CH2Cl2(100 mL) 중 4,6-디메톡시피리미딘-2-아민(5.0 g, 32.23 mmol)의 용액에 Boc2O(14.1 g, 64.45 mmol) 및 TEA(19.6 g, 193.35 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(91/9, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트(1.3 g, 22%)를 무색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =256.1.
단계 2: Tert-부틸 (5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00898
DMF(10.0 mL) 중 tert-부틸 (4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트(830.0 mg, 3.25 mmol)의 용액에 NIS(1.5 g, 6.54 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(90/10, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트(1.2 g, 99%)를 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =382.0.
단계 3: Tert-부틸 (5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00899
DMF(10.0 mL) 중 tert-부틸 (5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)카르바메이트(1.0 g, 2.62 mmol)의 용액에 K2CO3(1.1 g, 7.87 mmol) 및 CH3I(0.5 g, 3.93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(90/10, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(메틸)카르바메이트(920.0 mg, 89%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =396.0.
단계 4: Tert-부틸 (5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00900
1,4-디옥산/H2O(5.0/1.0 mL) 중 tert-부틸 (5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(메틸)카르바메이트(460.0 mg, 1.16 mmol)의 용액에 (5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)보론산(293.9 mg, 1.40 mmol), K3PO4(494.2 mg, 2.33 mmol), XPhos(111.0 mg, 0.23 mmol) 및 XPhos Pd G3(82.4 mg, 0.12 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(86/14, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(메틸)카르바메이트(420.0 mg, 83%)를 갈색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =434.2.
단계 5: Tert-부틸 (5-(5-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미도)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00901
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 tert-부틸 (5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(메틸)카르바메이트(340.0 mg, 0.78 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(403.9 mg, 3.92 mmol), K2CO3(324.9 mg, 2.35 mmol), BrettPhos(84.1 mg, 0.16 mmol) 및 Pd2(dba)3(71.8 mg, 0.08 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-(5-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미도)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(메틸)카르바메이트(140.0 mg, 76%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =501.2.
단계 6: (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시-2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 105)의 합성
Figure pct00902
CH2Cl2(2.0 mL) 중 tert-부틸 (5-(5-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미도)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)(메틸)카르바메이트(120.0 mg, 0.24 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 수성 NaHCO3로 pH 7로 조절한 후 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 21% B에서 31% B, 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시-2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 105)(17.6 mg, 18%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =401.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.68 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.04 - 4.83 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 6H), 3.57 (s, 3H), 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.31 - 1.11 (m, 1H).
실시예 S106: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-하이드록시-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 106)의 합성
단계 1: 4-메톡시-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘의 합성
Figure pct00903
THF(15.0 mL) 중 PMBOH(955.7 mg, 6.92 mmol)의 용액에 NaH(830.0mg, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(5.0 mL) 중 4-클로로-6-메톡시피리미딘(1.0 g, 6.92 mmol)의 용액을 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(86/14, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메톡시-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘(1.0 g, 59%)을 담황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =247.1.
단계 2: 5-요오도-4-메톡시-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘의 합성
Figure pct00904
THF(20.0 mL) 중 4-메톡시-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘(910.0 mg, 3.70 mmol)의 용액에 TMPMgCl-LiCl(7.4 mL, 1 mol/L)을 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(10.0 mL) 중 I2(1.9 g, 7.40 mmol)의 용액을 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(80/20, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-요오도-4-메톡시-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘(880.0 mg, 63%)을 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =373.0.
단계 3: 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-메톡시-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘의 합성
Figure pct00905
1,4-디옥산/H2O(24.0/6.0 mL) 중 5-요오도-4-메톡시-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘(770.0 mg, 2.07 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(435.2 mg, 2.07 mmol), K3PO4(1.3 g, 6.21 mmol) 및 (AMPhosPdCl)2(146.4 mg, 0.21 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(60/40, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-메톡시-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘(470.0 mg, 55%)을 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =411.1.
단계 4: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-{4-메톡시-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘-5-일}-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00906
1,4-디옥산(20.0 mL) 중 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-메톡시-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘(390.0 mg, 0.95 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(489.3 mg, 4.75 mmol), K2CO3(393.6 mg, 2.85 mmol), BrettPhos(101.9 mg, 0.19 mmol) 및 Pd2(dba)3(86.92 mg, 0.10 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(97/3, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-{4-메톡시-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘-5-일}-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(290.0 mg, 64%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =478.2.
단계 5: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-하이드록시-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 106)의 합성
Figure pct00907
CH2Cl2(8.0 mL) 중 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-{4-메톡시-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘-5-일}-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(270.0 mg, 0.57 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 수성 NaHCO3로 pH 7.0으로 조절하였다. 생성되는 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(93/7, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 10% B에서 20% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-하이드록시-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 106)(7.6 mg, 3%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 358.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.47 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.00 - 4.79 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.17 - 1.08 (m, 1H).
실시예 S107: (1S,2S)-N-[2-(3,5-디메톡시피리다진-4-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 107)의 합성
단계 1: 4,5-디브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]피리다진-3-온의 합성
Figure pct00908
ACN(250.0 mL) 중 4,5-디브로모-2H-피리다진-3-온(10.0 g, 39.39 mmol)의 용액에 PMBCl(7.4 g, 47.27 mmol), TBAB(1.3 g, 3.94 mmol) 및 K2CO3(16.3 g, 118.17 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,5-디브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]피리다진-3-온(8.0 g, 54%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =372.9.
단계 2: 4-브로모-5-메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]피리다진-3-온의 합성
Figure pct00909
CH3OH(80.0 mL) 중 4,5-디브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]피리다진-3-온(2.0 g, 5.35 mmol)의 용액에 NaOMe(866.6 mg, 16.04 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-5-메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]피리다진-3-온(750.0 mg, 43%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =325.0.
단계 3: 4-브로모-5-메톡시-2H-피리다진-3-온의 합성
Figure pct00910
TFA(10.0 mL) 중 4-브로모-5-메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]피리다진-3-온(730.0 mg, 2.24 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 4-브로모-5-메톡시-2H-피리다진-3-온(300.0 mg, 미정제)을 녹색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =205.0.
단계 4: 4-브로모-3,5-디메톡시피리다진의 합성
Figure pct00911
CHCl3(30.0 mL) 중 4-브로모-5-메톡시-2H-피리다진-3-온(2.0 g, 9.76 mmol)의 용액에 Ag2CO3(10.8 g, 39.02 mmol) 및 CH3I(11.1 g, 78.04 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(1/2, v/v)를 사용하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-3,5-디메톡시피리다진(100.0 mg, 4%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =219.0.
단계 5: 4-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-3,5-디메톡시피리다진의 합성
Figure pct00912
디옥산/H2O(10.0 mL/2.0 mL) 중 4-브로모-3,5-디메톡시피리다진(220.0 mg, 1.00 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(211.3 mg, 1.00 mmol), XPhos(95.8 mg, 0.20 mmol), K3PO4(639.6 mg, 3.01 mmol) 및 XPhos Pd G3(85.0 mg, 0.10 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-3,5-디메톡시피리다진(230.0 mg, 75%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =305.1.
단계 6: (1S,2S)-N-[2-(3,5-디메톡시피리다진-4-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 107)의 합성
Figure pct00913
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 4-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-3,5-디메톡시피리다진(200.0 mg, 0.66 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(338.3 mg, 3.28 mmol), BrettPhos(84.4 mg, 0.16 mmol), Cs2CO3(641.5 mg, 1.97 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(59.5 mg, 0.07 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼 (XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30x150 mm, 5 μm A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 16% B에서 36% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(3,5-디메톡시피리다진-4-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 107)(15.5 mg, 6%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =372.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.56 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.00 - 4.81 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.21 - 1.11 (m, 1H).
실시예 S108: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-하이드록시-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 108)의 합성
단계 1: 4,6-디메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘의 합성
Figure pct00914
THF(30.0 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄올(0.8 g, 5.73 mmol)의 용액에 NaH(0.4 g, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘(1.0 g, 5.73 mmol)을 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,6-디메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘(1.1 g, 72%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =277.1.
단계 2: 5-요오도-4,6-디메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘의 합성
Figure pct00915
DMF(30.0 mL) 중 4,6-디메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘(1.1 g, 3.98 mmol)의 용액에 NIS(1.8 g, 7.96 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10/1, v/v)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-요오도-4,6-디메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘(1.3 g, 81%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =403.0.
단계 3: 5-클로로-2-(4,6-디메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00916
1,4-디옥산(20.0 mL)/H2O(5.0 mL) 중 5-요오도-4,6-디메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘(1.4 g, 3.36 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(706.3 mg, 3.36 mmol), K3PO4(2.1 g, 10.07 mmol) 및 PdAMPhos(237.7 mg, 0.34 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(4,6-디메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(1.3 g, 79%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =441.1.
단계 4: (1S,2S)-N-(2-{4,6-디메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘-5-일}-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00917
1,4-디옥산(28.0 mL) 중 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4,6-디메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘(900.0 mg, 2.04 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(1.1 g, 10.20 mmol), BrettPhos(219.2 mg, 0.41 mmol), Cs2CO3(2.0 g, 6.12 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(185.0 mg, 0.20 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 마이크로파로 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-{4,6-디메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘-5-일}-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(450.0 mg, 43%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =508.2.
단계 5: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-하이드록시-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 108)의 합성
Figure pct00918
DCM(8.0 mL) 중 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-{4-하이드록시-6-메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리미딘-5-일}-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(350.0 mg, 0.71 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30x150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 10% B에서 20% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(2-하이드록시-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 108)(18.3 mg, 6%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =388.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.52 (s, 3H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 1H).
실시예 S109: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(4-메톡시-6-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 109)의 합성
단계 1: 6-메톡시-N-메틸피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00919
EtOH(60.0 mL) 중 4-클로로-6-메톡시피리미딘(3.0 g, 20.75 mmol)의 용액에 CH3NH2/EtOH(30.0 mL, 30%)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-메톡시-N-메틸피리미딘-4-아민(1.2 g, 41%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =140.1.
단계 2: 5-요오도-6-메톡시-N-메틸피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00920
AcOH(20.0 mL) 중 6-메톡시-N-메틸피리미딘-4-아민(1.2 g, 8.62 mmol)의 용액에 NIS(3.8 g, 17.24 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-요오도-6-메톡시-N-메틸피리미딘-4-아민(1.1 g, 48%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 266.0.
단계 3: Tert-부틸 (5-요오도-6-메톡시피리미딘-4-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00921
THF(20.0 mL) 중 5-요오도-6-메톡시-N-메틸피리미딘-4-아민(1.0 g, 3.77 mmol)의 용액에 (Boc)2O(1.0 g, 4.53 mmol) 및 DMAP(0.5 g, 3.77 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/CH3CN(2/3, v/v)을 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-요오도-6-메톡시피리미딘-4-일)(메틸)카르바메이트(600.0 mg, 43%)를 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 366.0.
단계 4: Tert-부틸(5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메톡시피리미딘-4-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00922
1,4-디옥산/H2O(16.0/4.0 mL) 중 tert-부틸 (5-요오도-6-메톡시피리미딘-4-일)(메틸)카르바메이트(1.8 g, 4.92 mmol)의 용액에 (5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)보론산(1.0 g, 4.92 mmol), PdAMPhos(0.4 g, 0.49 mmol) 및 K3PO4(3.1 g, 14.78 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/CH3CN(1/1, v/v)을 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메톡시피리미딘-4-일)(메틸)카르바메이트(600.0 mg, 30%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =404.1.
단계 5: Tert-부틸 5-(5-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판카르복스아미도)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메톡시피리미딘-4-일(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00923
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 tert-부틸 (5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메톡시피리미딘-4-일)(메틸)카르바메이트(700.0 mg, 1.73 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(893.4 mg, 8.66 mmol), Pd2(dba)3(158.7 mg, 0.17 mmol), Brettphos(186.0 mg, 0.34 mmol) 및 K2CO3(718.6 mg, 5.19 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-(5-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미도)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메톡시피리미딘-4-일)(메틸)카르바메이트(100.0 mg, 12%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =471.2.
단계 6: (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(4-메톡시-6-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 109)의 합성
Figure pct00924
CH2Cl2(2.0 mL) 중 tert-부틸 (5-(5-((1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미도)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메톡시피리미딘-4-일)(메틸)카르바메이트(100.0 mg, 0.21 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 24%에서 24%; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-(2-(4-메톡시-6-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 109)(11.5 mg, 11%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =371.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 4.99 - 4.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.78 - 2.73 (m, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.15 - 1.06 (m, 1H).
실시예 S110: (1S,2S)-N-(2-(4-(사이클로프로필아미노)-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 110)의 합성
단계 1: 4-클로로-6-메톡시피리미딘의 합성
Figure pct00925
CH3OH(50.0 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘(5.0 g, 33.56 mmol)의 용액에 NaOCH3(1.8 g, 33.56 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 4-클로로-6-메톡시피리미딘(4.0 g, 미정제)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 145.0.
단계 2: N-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00926
EtOH(20.0 mL) 중 4-클로로-6-메톡시피리미딘(2.0 g, 13.84 mmol)의 용액에 사이클로프로판아민(2.37 g, 41.51 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-4-아민(1.3 g, 56%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =166.1.
단계 3: N-사이클로프로필-5-요오도-6-메톡시피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00927
HOAc(20.0 mL) 중 N-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-4-아민(500.0mg, 3.02 mmol)의 용액에 NIS(1.4 g, 6.05 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-사이클로프로필-5-요오도-6-메톡시피리미딘-4-아민(300.0 mg, 34%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 292.0.
단계 4: 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-N-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00928
1,4-디옥산/H2O(16.0/4.0 mL) 중 N-사이클로프로필-5-요오도-6-메톡시피리미딘-4-아민(220.0 mg, 0.76 mmol)의 용액에 (5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)보론산(159.0 mg, 0.76 mmol), K3PO4(481.3 mg, 2.27 mmol), XPhos(72.1 mg, 0.15 mmol) 및 XPhos Pd G3(64.0 mg, 0.08 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-N-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-4-아민(240.0 mg, 96%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 330.1.
단계 5: (1S,2S)-N-(2-(4-(사이클로프로필아미노)-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 110)의 합성
Figure pct00929
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 5-(5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-N-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-4-아민(160.0 mg, 0.49 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(250.1 mg, 0.49 mmol), Cs2CO3(474.2 mg, 1.46 mmol), Brettphos(52.1 mg, 0.10 mmol) 및 Brettphos Pd G3(44.0 mg, 0.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 42%에서 48%; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(4-(사이클로프로필아미노)-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 110)(3.4 mg, 1%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =397.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.49 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.19 - 1.03 (m, 1H), 0.67 - 0.58 (m, 2H), 0.53 - 0.41 (m, 2H).
실시예 S111: (1S,2S)-N-(2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 111)의 합성
단계 1: 5-브로모-4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘의 합성
Figure pct00930
CD3OD(11.0 mL) 중 Na(500.0 mg, 21.94 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 5-브로모-4,6-디클로로피리미딘(1.0 g, 4.39 mmol)을 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 5-브로모-4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘(980.0 mg, 미정제)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =225.0.
단계 2: 2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-5-클로로-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00931
1,4-디옥산/H2O(10.0/2.0 mL) 중 5-브로모-4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘(980.0 mg, 4.38 mmol)의 용액에 5-클로로-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(933.3 mg, 4.38 mmol), K3PO4(2785.7 mg, 13.14 mmol), XPhos(834.0 mg, 1.75 mmol) 및 XPhos Pd G3(741.0 mg, 0.88 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(47/53, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-5-클로로-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(310.0 mg, 22%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =314.1.
단계 3: (1S,2S)-N-(2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 111)의 합성
Figure pct00932
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-5-클로로-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(120.0 mg, 0.38 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(39.4 mg, 0.382 mmol), Cs2CO3(373.8 mg, 1.15 mmol), BrettPhos(82.1 mg, 0.15 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(69.3 mg, 0.08 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/90, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 25% B에서 35% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 111)(3.1 mg, 2%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 381.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.52 (s, 1H), 8.66 - 8.63 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 1H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.15 - 1.09 (m, 1H).
실시예 S112: (1S,2S)-N-[2-(2-에틸피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 112)의 합성
단계 1: 5-클로로-2-(2-에틸피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00933
1,4-디옥산/H2O(20.0/5.0 mL) 중 3-브로모-2-에틸피리딘(300.0 mg, 1.61 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(407.2 mg, 1.93 mmol), XPhos(153.7 mg, 0.32 mmol), K3PO4(1.0 g, 4.84 mmol) 및 XPhos Pd G3(136.5 mg, 0.16 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-에틸피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(400.0 mg, 91%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =272.1.
단계 2: (1S,2S)-N-[2-(2-에틸피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 112)의 합성
Figure pct00934
1,4-디옥산(20.0 mL) 중 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2-에틸피리딘(380.0 mg, 1.41 mmol)의 교반된 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(726.5 mg, 7.05 mmol), Brettphos(151.3 mg, 0.28 mmol), Cs2CO3(1.4 g, 4.23 mmol) 및 Brettphos Pd G3(127.8 mg, 0.14 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(99/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 24% B에서 34% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(2-에틸피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 112)(22.7 mg, 4%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 339.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.58 (s, 1H), 8.80 - 8.66 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.13 - 4.83 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.24 - 1.05 (m, 4H).
실시예 S113: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 113)의 합성
단계 1: 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-메톡시-6-메틸피리미딘의 합성
Figure pct00935
디옥산/H2O(10.0 mL/2.0 mL) 중 5-브로모-4-메톡시-6-메틸피리미딘(100.0 mg,0.49 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(103.6 mg, 0.49 mmol), XPhos(47.0 mg, 0.10 mmol), K3PO4(313.6 mg, 0.05 mmol) 및 XPhos Pd G3(41.7 mg, 0.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-메톡시-6-메틸피리미딘(120.0 mg, 84%)을 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =289.1.
단계 2: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 113)의 합성
Figure pct00936
디옥산(15.0 mL) 중 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-메톡시-6-메틸피리미딘(120.0 mg, 0.42 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(214.2 mg, 2.08 mmol), BrettPhos(44.6 mg, 0.08 mmol), Cs2CO3(406.2 mg, 1.25 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(37.7 mg, 0.04 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물(3/2, v/v)을 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30x150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 20% B에서 30% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 113)(6.2 mg, 4%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =356.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.54 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.00 - 4.81 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.18 - 1.15 (m, 1H).
실시예 S114: (1S,2S)-N-[2-(2-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 114)의 합성
단계 1: 3-브로모-2-에톡시-4-메틸피리딘의 합성
Figure pct00937
CHCl3(60.0 mL) 중 3-브로모-4-메틸피리딘-2-올(2.0 g, 15.96 mmol)의 용액에 요오도에탄(5.0 g, 31.91 mmol) 및 Ag2CO3(6.6 g, 23.93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(75/25, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-2-에톡시-4-메틸피리딘(485.2 mg, 14%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =216.0.
단계 2: 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2-에톡시-4-메틸피리딘의 합성
Figure pct00938
1,4-디옥산/H2O(10.0/2.0 mL) 중 3-브로모-2-에톡시-4-메틸피리딘(385.0 mg, 1.78 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(374.9 mg, 1.78 mmol) K3PO4(738.8 mg, 5.35 mmol), XPhos(169.9 mg, 0.36 mmol) 및 XPhos Pd G3(150.8 mg, 0.18 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(25/75, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2-에톡시-4-메틸피리딘(274.0 mg, 51%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =302.1.
단계 3: (1S,2S)-N-[2-(2-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 114)의 합성
Figure pct00939
1,4-디옥산(4.0 mL) 중 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2-에톡시-4-메틸피리딘(190.0 mg, 0.63 mmol)의 용액에 Cs2CO3(615.4 mg, 1.89 mmol), BrettPhos(67.6 mg, 0.13 mmol), (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(324.6 mg, 3.15 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(57.1 mg, 0.06 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 마이크로파로 N2 하의 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep Phenyl OBD 컬럼, 19x250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH; 유속: 25 mL/분; 구배: 10분 내에 58% B에서 60% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(2-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 114)(4.0 mg, 2%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =369.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 2H) 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.00 - 4.82 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 4H).
실시예 S115: (1S,2S)-N-[2-(2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 115)의 합성
단계 1: 3-브로모-2-사이클로프로폭시피리딘의 합성
Figure pct00940
DMF(30.0 mL) 중 3-브로모-2-플루오로피리딘(2.5 g, 14.20 mmol)의 용액에 Cs2CO3(6.9 g, 21.31 mmol) 및 사이클로프로판올(2.5 g, 42.62 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-2-사이클로프로폭시피리딘(2.2 g, 72%)을 무색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =214.0.
단계 2: 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2-사이클로프로폭시피리딘의 합성
Figure pct00941
1,4-디옥산(30.0 mL)/H2O(6.0 mL) 중 3-브로모-2-사이클로프로폭시피리딘(1.2 g, 5.60 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(1.2 g, 5.61 mmol), XPhos(0.5 g, 1.12 mmol), K3PO4(3.6 g, 16.82 mmol) 및 XPhos Pd G3(0.5 g, 0.56 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2-사이클로프로폭시피리딘(660.0 mg, 39%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =300.1.
단계 3: (1S,2S)-N-[2-(2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 115)의 합성
Figure pct00942
1,4-디옥산(20.0 mL) 중 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2-사이클로프로폭시피리딘(500.0 mg, 1.67 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(859.8 mg, 8.34 mmol), Brettphos(89.5 mg, 0.17 mmol), Cs2CO3(1.6 g, 5.00 mmol) 및 Brettphos Pd G3(302.4 mg, 0.33 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/99, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30×150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 32% B에서 45% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(2-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 115)(19.3 mg, 3%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 367.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.55 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 - 8.37 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.16 - 1.11 (m, 1H), 0.79 - 0.74 (m, 2H), 0.70 - 0.66 (m, 2H).
실시예 S116: (1S,2S)-N-[2-(4-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 116)의 합성
단계 1: 2-(4-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민의 합성
Figure pct00943
THF(15.0 mL) 중 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-사이클로프로폭시피리딘(500.0 mg, 1.67 mmol)의 용액에 XPhos(159.0 mg, 0.10 mmol), Pd2(dba)3(152.7 mg, 0.17 mmol) 및 LiHMDS(3.3 mL, 1 mol/L)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 아세토니트릴/물(1/1, v/v)을 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(60.0 mg, 12%)을 담갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =281.1.
단계 2: (1S,2S)-N-[2-(4-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 116)의 합성
Figure pct00944
DMF(10.0 mL) 중 2-(4-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(50.0 mg, 0.18 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산(22.3 mg, 0.21 mmol), DIEA(92.2 mg, 0.71 mmol) 및 HATU(101.7 mg, 0.27 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30x150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 24% B에서 34% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(4-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 116)(15.3mg, 23%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =367.1. H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (s, 1H), 8.65 - 8.63 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.01 - 4.81 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 2H), 0.78 - 0.65 (m, 2H).
실시예 S117: (1S,2S)-N-[2-(3-사이클로프로폭시피리딘-4-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 117)의 합성
단계 1: 4-브로모-3-사이클로프로폭시피리딘의 합성
Figure pct00945
DMAC(20.0 mL) 중 4-브로모피리딘-3-올(1.0 g, 5.75 mmol)의 용액에 브로모사이클로프로판(2.1 g, 17.24 mmol) 및 K2CO3(2.4 g, 17.24 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(98/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-3-사이클로프로폭시피리딘(500.0 mg, 40%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =214.0.
단계 2: 4-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-3-사이클로프로폭시피리딘의 합성
Figure pct00946
1,4-디옥산/H2O(20.0/4.0 mL) 중 4-브로모-3-사이클로프로폭시피리딘(280.0 mg, 1.31 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(330.2 mg, 1.57 mmol), XPhos(124.7 mg, 0.26 mmol), K3PO4(832.9 mg, 3.92 mmol) 및 XPhos Pd G3(110.7 mg, 0.13 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-3-사이클로프로폭시피리딘(260.0 mg, 66%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =300.1.
단계 3: (1S,2S)-N-[2-(3-사이클로프로폭시피리딘-4-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 117)의 합성
Figure pct00947
1,4-디옥산(20.0 mL) 중 4-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-3-사이클로프로폭시피리딘(230.0 mg, 0.77 mmol)의 교반된 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(395.5 mg, 3.84 mmol), Brettphos(82.4 mg, 0.15 mmol), K2CO3(318.1 mg, 2.30 mmol) 및 Brettphos Pd G3(69.6 mg, 0.08 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/99, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 25% B에서 35% B; 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(3-사이클로프로폭시피리딘-4-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 117)(7.9 mg, 2%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 367.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 1H), 4.09 - 4.07 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 1H), 0.90 - 0.85 (m, 2H), 0.79 - 0.72 (m, 2H).
실시예 S118: N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 118)의 합성
단계 1: 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4,6-디메톡시피리미딘의 합성
Figure pct00948
디옥산/H2O(32.0 mL/6.0 mL) 중 5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(500.0 mg, 1.64 mmol)의 교반된 용액에 K3PO4(1044.8 mg, 4.92 mmol), 5-브로모-4,6-디메톡시피리미딘(359.4 mg, 1.64 mmol), XPhos(156.4 mg, 0.32 mmol) 및 XPhos Pd G3(138.8 mg, 0.16 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4,6-디메톡시피리미딘(300.0 mg, 25%)을 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =305.1.
단계 2: N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 118)의 합성
Figure pct00949
디옥산(10.0 mL) 중 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4,6-디메톡시피리미딘(300 mg, 0.98 mmol)의 교반된 용액에 사이클로프로판카르복스아미드(418.9 mg, 4.92 mmol), K2CO3(408.2 mg, 2.95 mmol), BrettPhos(105.7 mg, 0.20 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(89.2 mg, 0.10 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/99, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30x150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 30% B에서 44% B; 파장: 220/254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판카르복스아미드(화합물 118)(89.1 mg, 25%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =354.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.48 (s, 1H), 8.66 - 8.61 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.57 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 0.84 - 0.72 (m, 4H).
실시예 S119: (1S,2S)-N-[2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 119)의 합성
Figure pct00950
DMF(9.0 mL) 중 2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(200.0 mg, 0.71 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산(88.2 mg, 0.85 mmol), DIEA(364.9 mg, 2.82 mmol) 및 HATU(375.8 mg, 0.99 mmol)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30x150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 12분 내에 30% B에서 80% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 119)(12.6 mg, 4%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =370.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.48 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.54 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H).
실시예 S120: (1S,2S)-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1R,2R)-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 120 및 화합물 121)의 합성
단계 1: 5-클로로-2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00951
디옥산/H2O(10.0/1.0 mL) 중 (5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)보론산(1.0 g, 6.75 mmol)의 용액에 3-브로모-2,4-디메톡시피리딘(1.3 g, 6.75 mmol), XPhos Pd G3(0.6 g, 0.67 mmol) 및 XPhos(0.6 g, 1.34 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(750.0 mg, 40%)을 적색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =304.1.
단계 2: 2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민의 합성
Figure pct00952
THF(10.0 mL) 중 5-클로로-2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(1.0 g, 3.29 mmol)의 용액에 LiHMDS(5.0 mL, 1 mol/L), Pd2(dba)3(0.3 g, 0.33 mmol) 및 XPhos(0.3 g, 0.66 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(700.0 mg, 75%)을 적색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =285.1.
단계 3: 트랜스-메틸-2-((2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00953
DMF(5.0 mL) 중 트랜스-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실산(344.7 mg, 2.39 mmol)의 용액에 DIEA(463.6 mg, 3.58 mmol), HATU(1.4 g, 3.58 mmol) 및 2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(680.0 mg, 2.39 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-메틸-2-((2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(820.0 mg, 84%)를 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =411.2.
단계 4: 트랜스-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00954
THF/MeOH(4.0/1.0 mL) 중 트랜스-메틸-2-((2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(820.0 mg, 2.00 mmol)의 용액에 NaBH4(720.2 mg, 20.00 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 물로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(130.0 mg, 28%)를 적색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =383.2.
단계 5: 트랜스-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00955
CH2Cl2(5.0 mL) 중 트랜스-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(200.0 mg, 0.52 mmol)의 용액에 데스-마틴(221.8 mg, 0.52 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 NaHCO3(수성)로 실온에서 켄칭하고 및 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 트랜스-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드(160.0 mg, 미정제)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =381.1.
단계 6: 트랜스-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00956
CH2Cl2(5.0 mL) 중 트랜스-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드(130.0 mg, 미정제)의 용액에 1-메틸피페라진(102.7 mg, 1.03 mmol) 및 NaBH3CN(77.4 mg, 1.23 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 트랜스-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(100.0 mg, 미정제)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =465.3.
단계 7: (1S,2S)-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1R,2R)-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 120 및 화합물 121)의 합성
Figure pct00957
화합물 트랜스-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(100.0 mg, 0.22 mmol)를 하기 조건(컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA, 2×25 cm, 5 um; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH) -- HPLC, 이동상 B: MeOH: EtOH=1: 1--HPLC; 유속: 14 mL/분; 구배: 31분 내에 80% B에서 80% B; 254 nm)으로 분취용-카이랄-HPLC에 의해 분리하여 N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1(12.8 mg, 25%, 체류 시간 1: 22.47분)을 백색 고체 및 N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2(8.9 mg, 19%, 체류 시간 2: 26.92분)를 백색 고체로 제공하였다. 거울상이성질체 1 및 2의 절대 입체화학은 지정되지 않았다. 전술한 바와 같이 거울상이성질체 혼합물의 카이랄 분리로부터 수득될 수 있는 2개의 거울상이성질체 구조는 표 1에서 화합물 120 및 121로 나타냈다.
N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1: 체류 시간 1: 22.47분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =465.3. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.51 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.94 - 2.71 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.65 - 2.49 (m, 4H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 0.99 - 0.84 (m, 1H).
N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2: 체류 시간 2: 26.92분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =465.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.43 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.57 (s, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.79 - 0.64 (m, 1H).
실시예 S121: (1R,2R)-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1S,2S)-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 122 및 화합물 123)의 합성
단계 1: 트랜스-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00958
CH2Cl2(5.0 mL) 중 트랜스-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(290.0 mg, 0.76 mmol)의 용액에 데스-마틴(321.6 mg, 0.76 mmol)을 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 트랜스-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드(370.0 mg, 미정제)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =381.1.
단계 2: 트랜스-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00959
CH2Cl2(5.0 mL) 중 트랜스-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드(360.0 mg, 미정제)의 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드(231.5 mg, 2.84 mmol) 및 NaBH3CN(178.4 mg, 2.84 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(46/54, v/v)를 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드(136.8 mg, 38%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =410.2.
단계 3: (1R,2R)-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1S,2S)-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 122 및 화합물 123)의 합성
Figure pct00960
생성물 트랜스-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드(136.8 mg, 0.33 mmol)를 하기 조건(컬럼: CHIRALPAK IE, 2×25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: MeOH: EtOH=1:1--HPLC; 유속: 15 mL/분; 구배: 25분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 254/220 nm)으로 분취용-카이랄-HPLC에 의해 분리하여 N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1(10.9 mg, 16%)을 백색 고체 및 N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상 이성질체 2(12.8 mg, 18%)를 백색 고체로 제공하였다. 거울상이성질체 1 및 2의 절대 입체화학은 지정되지 않았다. 전술한 바와 같이 거울상이성질체 혼합물의 카이랄 분리로부터 수득될 수 있는 2개의 거울상이성질체 구조는 표 1에서 화합물 122 및 123으로 나타냈다.
N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1: 체류 시간 1=18.05분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =410.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.45 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.53 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.35 - 1.31 (m, 1H), 1.07 - 1.04 (m, 1H), 0.83 - 0.67 (m, 1H).
N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상 이성질체 2: 체류 시간 2=21.18분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =410.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.53 (s, 3H), 2.33 - 2.18 (m, 8H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.35 - 1.31 (m, 1H), 1.07 - 1.04 (m, 1H), 0.73 - 0.62 (m, 1H).
실시예 S122: (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1R,2R)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 124 및 화합물 125)의 합성
단계 1: 5-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00961
1,4-디옥산/H2O(48.0 mL/12.0 mL) 중 5-요오도-4,6-디메톡시피리미딘(2.4 g, 9.02 mmol)의 용액에 (5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)보론산(1.9 g, 9.02 mmol), K3PO4(5.7 g, 27.06 mmol), XPhos(860.1 mg, 1.80 mmol) 및 XPhos Pd G3(763.6 mg, 0.90 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(2.0 g, 72%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 305.1.
단계 2: 2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민의 합성
Figure pct00962
THF(30.0 mL) 중 5-클로로-2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(2.0 g, 6.56 mmol)의 용액에 LiHMDS(13.1 mL, 2 mol/L), XPhos(625.8 mg, 1.31 mmol) 및 Pd2(dba)3(601.0 mg, 0.66 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(1.8 g, 96%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 286.1.
단계 3: 트랜스-메틸 2-((2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00963
DMF(20.0 mL) 중 2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(1.8 g, 6.31 mmol)의 용액에 트랜스-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실산(1.0 g, 6.94 mmol), DIEA(4.1 g, 31.55 mmol) 및 HATU(3.6 g, 9.46 mmol)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-메틸 2-((2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-5-일)카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(1.1 g, 42%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 412.2.
단계 4: 트랜스-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00964
THF/CH3OH(90.0/10.0 mL) 중 트랜스-메틸 2-((2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-5-일)카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(1.1 g, 2.67 mmol)의 용액에 NaBH4(2.0 g, 53.48 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(410.0 mg, 40%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =384.2.
단계 5: 트랜스-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00965
CH2Cl2(30.0 mL) 중 트랜스-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(300.0 mg, 0.60 mmol)의 용액에 데스-마틴(614.0 mg, 1.45 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 트랜스-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드(500.0 mg, 미정제)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =382.1.
단계 6: 트랜스-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00966
CH2Cl2(20.0 mL) 중 트랜스-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드(500.0 mg, 미정제)의 용액에 1-메틸피페라진(394.0 mg, 3.93 mmol) 및 NaBH3CN(247.2 mg, 3.93 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 CH3OH로 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(4/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(90.0 mg, 14%)를 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =466.3.
단계 7: (1S,2S)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1R,2R)-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 124 및 화합물 125)의 합성
Figure pct00967
생성물 트랜스-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(90.0 mg, 0.19 mmol)를 하기 조건(컬럼: CHIRALPAK IG, 2×25 cm, 5 um; 이동상 A: Hex:DCM= 3:1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 18.5분 내에 30%에서 30%; 220/254 nm)으로 분취용-카이랄-HPLC에 의해 분리하여 N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1(24.4 mg, 27%)을 백색 고체 및 N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2(26.0 mg, 28%)를 백색 고체로 제공하였다. 거울상이성질체 1 및 2의 절대 입체화학은 지정되지 않았다. 전술한 바와 같이 거울상이성질체 혼합물의 카이랄 분리로부터 수득될 수 있는 2개의 거울상이성질체 구조는 표 1에서 화합물 124 및 125로 나타냈다.
N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1: 체류 시간 1= 9.11분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =466.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.56 - 8.52 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 2.78 - 2.48 (m, 8H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.81 - 1.77 (m, 1H), 1.60 - 1.57 (m, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 1H).
N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2: 체류 시간 2=14.50분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =466.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.56 - 8.52 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 2.75 - 2.48 (m, 8H), 2.43 - 2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.81 - 1.77 (m, 1H), 1.60 - 1.56 (m, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 1H).
실시예 S123: (1R,2R)-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1S,2S)-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 126 및 화합물 127)의 합성
단계 1: 트랜스-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00968
CH2Cl2(10.0 mL) 중 트랜스-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(580.0 mg, 1.51 mmol)의 용액에 데스-마틴(962.4 mg, 2.27 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 트랜스-N-(2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드(700.0 mg, 미정제)를 담황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =382.1.
단계 2: 트랜스-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00969
CH2Cl2(15.0 mL) 중 트랜스-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드(700.0 mg, 미정제)의 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드(449.0 mg, 5.51 mmol) 및 NaBH3CN(346.0 mg, 5.51 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물(63/37, v/v)을 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드(150.0 mg, 20%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =411.3.
단계 3: (1R,2R)-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1S,2S)-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 126 및 화합물 127)의 합성
Figure pct00970
트랜스-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드(150.0 mg, 0.37 mmol)의 생성물을 하기 조건(컬럼: CHIRALPAK IG, 2×25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3:1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm)으로 분취용--카이랄-HPLC에 의해 분리하여 N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1(12.1 mg, 16%)을 백색 고체 및 N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2(5.7 mg, 8%)를 백색 고체로 제공하였다. 거울상이성질체 1 및 2의 절대 입체화학은 지정되지 않았다. 전술한 바와 같이 거울상이성질체 혼합물의 카이랄 분리로부터 수득될 수 있는 2개의 거울상이성질체 구조는 표 1에서 화합물 126 및 127로 나타냈다.
N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1: 체류 시간 1=9.07분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =411.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.46 (s, 1H), 8.66 - 8.61 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.57 (s, 3H), 2.39 - 2.22 (m, 8H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.06 - 1.01 (m, 1H), 0.75 - 0.63 (m, 1H).
N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2: 체류 시간 2=11.60분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =411.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.46 (s, 1H), 8.66 - 8.61 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.57 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 8H), 1.89 - 1.87 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.06 - 1.01 (m, 1H), 0.75 - 0.63 (m, 1H).
실시예 S124: (1S,2S)-N-(2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1R,2R)-N-(2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 128 및 화합물 129)의 합성
단계 1: 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘의 합성
Figure pct00971
디옥산(30.0 mL)/H2O(6.0 mL) 중 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(1.5 g, 7.13 mmol)의 용액에 3-브로모-5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘(1.7 g, 7.13 mmol), XPhos(0.7 g, 1.43 mmol), K3PO4(4.5 g, 21.39 mmol) 및 XPhosPdG3(0.6 g, 0.71 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘(250.0 mg, 32%)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =322.1.
단계 2: 2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민의 합성
Figure pct00972
THF(20.0 mL) 중 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘(950.0 mg, 2.95 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(270.4 mg, 0.30 mmol), XPhos(422.3 mg, 0.89 mmol) 및 LiHMDS(5.1 mL, 2 mol/L)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(20/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(430.0 mg, 98%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =303.1.
단계 3: 메틸 트랜스-2-{[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]카르바모일}사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00973
DMF(30.0 mL) 중 2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(730.0 mg, 2.42 mmol)의 용액에 DIEA(1560.5 mg, 12.08 mmol), 트랜스-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실산(348.0 mg, 2.40 mmol) 및 HATU(1101.8 mg, 2.90 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 트랜스-2-{[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]카르바모일}사이클로프로판-1-카르복실레이트(630.0 mg, 60%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =429.1.
단계 4: 트랜스-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00974
THF(20.0 mL) 중 메틸 트랜스-2-((2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(580.0 mg, 1.30 mmol)의 용액에 메탄올(20.0 mL) 및 NaBH4(3931.0 mg, 103.92 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(20/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(320.0 mg, 61%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =401.2.
단계 5: 트랜스-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00975
CH2Cl2(10.0 mL) 중 트랜스-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(200.0 mg, 0.50 mmol)의 용액에 데스-마틴(317.8 mg, 0.75 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 트랜스-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드(190.0 mg, 미정제)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =399.1.
단계 6: 트랜스-N-(2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00976
DCM(10.0 mL) 중 트랜스-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드(180.0 mg, 미정제)의 용액에 1-메틸피페라진(135.8 mg, 1.36 mmol) 및 NaBH3CN(85.2 mg, 1.36 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-(2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(90.0 mg, 60%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =483.2.
단계 7: (1S,2S)-N-(2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1R,2R)-N-(2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 128 및 화합물 129)의 합성
Figure pct00977
생성물 트랜스-N-(2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(90.0 mg)를 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30x150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10.00 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 20% B에서 60% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-카이랄-HPLC에 의해 분리하여 N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1(10.0 mg, 4%)을 백색 고체 및 N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2(21.0 mg, 8%)를 백색 고체로 제공하였다. 거울상이성질체 1 및 2의 절대 입체화학은 지정되지 않았다. 전술한 바와 같이 거울상이성질체 혼합물의 카이랄 분리로부터 수득될 수 있는 2개의 거울상이성질체 구조는 표 1에서 화합물 128 및 129로 나타냈다.
N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1: 체류 시간 1=7.10분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =483.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.48 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 3H), 2.39 - 2.22 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 1H).
N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2: 체류 시간 2=10.60분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 483.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.48 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.07 - 1.03 (m, 1H), 0.72 - 0.68 (m, 1H).
실시예 S125: (1R,2R)-2-[(디메틸아미노)메틸]-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1S,2S)-2-[(디메틸아미노)메틸]-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 130 및 화합물 131)의 합성
단계 1: 트랜스-2-[(디메틸아미노)메틸]-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00978
DCM(10.0 mL) 중 트랜스-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드(360.0 mg, 0.90 mmol)의 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드(221.1 mg, 2.71 mmol) 및 NaBH3CN(170.4 mg, 2.71 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3OH/H2O(2/1, v/v)를 사용하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-2-[(디메틸아미노)메틸]-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(79.0 mg, 20%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =428.2.
단계 2: (1R,2R)-2-[(디메틸아미노)메틸]-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1S,2S)-2-[(디메틸아미노)메틸]-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 130 및 화합물 131)의 합성
Figure pct00979
생성물 트랜스-2-[(디메틸아미노)메틸]-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(79.0 mg, 0.19 mmol)를 하기 조건(컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SC, 2x25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: MeOH: EtOH=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm)으로 분취용-카이랄-HPLC에 의해 정제하여 2-[(디메틸아미노)메틸]-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1(16.9 mg, 20%)을 백색 고체 및 2-[(디메틸아미노)메틸]-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2(17.8 mg, 21%)를 백색 고체로 제공하였다. 거울상이성질체 1 및 2의 절대 입체화학은 지정되지 않았다. 전술한 바와 같이 거울상이성질체 혼합물의 카이랄 분리로부터 수득될 수 있는 2개의 거울상이성질체 구조는 표 1에서 화합물 130 및 131로 나타냈다.
2-[(디메틸아미노)메틸]-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1: 체류 시간 1=14.52분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =428.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.48 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 6H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 1H).
2-[(디메틸아미노)메틸]-N-[2-(5-플루오로-2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2: 체류 시간 2=16.65분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 428.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.48 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 1H).
실시예 S126: (1R,2R)-2-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1S,2S)-2-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 132 및 화합물 133)의 합성
단계 1: 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00980
디옥산/H2O(40.0 mL/8.0 mL) 중 5-클로로-2-요오도-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(1.0 g, 3.42 mmol)의 용액에 2-메톡시페닐보론산(0.6 g, 4.10 mmol), K2CO3(1.4 g, 10.26 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.3 g, 0.34 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(855.0 mg, 91%)을 담황색 오일로 제공하였다: [M+H]+ =273.1.
단계 2: 2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민의 합성
Figure pct00981
THF(15.0 mL) 중 5-클로로-2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘(805.0 mg, 2.95 mmol)의 용액에 XPhos(281.4 mg, 0.59 mmol), Pd2(dba)3(270.3 mg, 0.30 mmol) 및 LiHMDS(11.8 mL, 1.0 mol/L)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 포화 NH4Cl(수성)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(700.0 mg, 93%)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =254.1.
단계 3: 메틸 트랜스-2-{[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]카르바모일}사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00982
DMF(10.0 mL) 중 2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(2.6 g, 10.42 mmol)의 용액에 DIEA(6.7 g, 52.11 mmol), 트랜스-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실산(1.5 g, 10.42 mmol) 및 HATU(4.8 g, 12.51 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물(50/50, v/v)을 사용하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 트랜스-2-{[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]카르바모일}사이클로프로판-1-카복실레이트(1.0 g, 26%)를 담갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =380.2.
단계 4: 트랜스-2-(하이드록시메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00983
THF/MeOH(12.0 mL/8.0 mL) 중 메틸 트랜스-2-{[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]카르바모일}사이클로프로판-1-카르복실레이트(630.0 mg, 1.66 mmol)의 용액에 NaBH4(1.6 g, 41.50 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물(50/50, v/v)을 사용하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-2-(하이드록시메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(420.0 mg, 71%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =352.2.
단계 5: 트랜스-2-포르밀-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00984
CH2Cl2(10.0 mL) 중 트랜스-2-(하이드록시메틸)-N-[2-(2-메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(200.0 mg, 0.57 mmol)의 용액에 데스-마틴(362.1 mg, 0.85 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 물로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 트랜스-2-포르밀-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(300.0 mg, 미정제)를 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =350.1.
단계 6: 트랜스-2-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00985
THF(10.0 mL) 중 트랜스-2-포르밀-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(300.0 mg, 미정제)의 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드(310.8 mg, 2.65 mmol) 및 NaBH3CN(166.6 mg, 2.65 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물(50/50, v/v)을 사용하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-2-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(300.0 mg, 89%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =379.2.
단계 7: (1R,2R)-2-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1S,2S)-2-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 132 및 화합물 133)의 합성
Figure pct00986
트랜스-2-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(90.0 mg, 0.23 mmol)를 하기 조건(컬럼: CHIRALPAK IE, 2x25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3:1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 18 mL/분; 구배: 26분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm)으로 분취용-카이랄-HPLC에 의해 분리하여 2-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1(8.8 mg, 9%)을 백색 고체 및 2-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2(15.1 mg, 16%)를 백색 고체로 제공하였다. 거울상이성질체 1 및 2의 절대 입체화학은 지정되지 않았다. 전술한 바와 같이 거울상이성질체 혼합물의 카이랄 분리로부터 수득될 수 있는 2개의 거울상이성질체 구조는 표 1에서 화합물 132 및 133으로 나타냈다.
2-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1: 체류 시간 1: 16.18분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =379.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.46 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55 - 7.08 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 8H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 1H).
2-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2: 체류 시간 2: 21.69분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 379.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.47 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.17 (m, 7H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 1H), 1.06 - 1.04 (m, 1H), 0.72 - 0.67 (m, 1H).
실시예 S127: (1R,2R)-N-(2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1S,2S)-N-(2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 134 및 화합물 135)의 합성
단계 1: 메틸 트랜스-2-(클로로카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00987
DCM(4.0 mL) 중 트랜스-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실산(2.0 g, 13.00 mmol)의 용액에 (COCl)2(5.2 g, 41.0 mmol) 및 DMF(0.1 mL)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 메틸 트랜스-2-(클로로카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(2.1 g, 미정제)를 황색 오일로 제공하였다.
단계 2: 메틸 트랜스-2-(디메틸카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00988
DCM(20.0 mL) 중 메틸 트랜스-2-(클로로카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트(2.0 g, 12.00 mmol)의 용액에 DIEA(2.3 g, 18.00 mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(1.4 g, 18.00 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 트랜스-2-(디메틸카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(1.7 g, 73%)를 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =172.1.
단계 3: 메틸 트랜스-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00989
THF(20.0 mL) 중 메틸 트랜스-2-(디메틸카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(1.7 g, 12.00 mmol)의 용액에 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(60.1 mL, 0.5M)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 트랜스-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(400.0 mg, 25%)를 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =158.1.
단계 4: 트랜스-N-(2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00990
THF(4.0 mL) 중 2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(150.0 mg, 0.52 mmol)의 용액에 메틸 트랜스-2-[(디메틸아미노)메틸]사이클로프로판-1-카르복실레이트(33.2 mg, 0.21 mmol) 및 AlMe3(1.0 mL, 2.5 mol/L)를 -20℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(1/1, v/v)를 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-(2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(95.0 mg, 44%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =409.2.
단계 5: (1R,2R)-N-(2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1S,2S)-N-(2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 134 및 화합물 135)의 합성
Figure pct00991
생성물 트랜스-N-(2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(95.0 mg)를 하기 조건(컬럼: CHIRALPAK IE, 2×25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex:DCM=3:1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 18 mL/분; 구배: 20분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm)으로 분취용-카이랄 HPLC에 의해 분리하여 N-(2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1(17.1 mg, 36 %) 및 N-(2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2(18.4 mg, 38%)를 백색 고체로 제공하였다. 거울상이성질체 1 및 2의 절대 입체화학은 지정되지 않았다. 전술한 바와 같이 거울상이성질체 혼합물의 카이랄 분리로부터 수득될 수 있는 2개의 거울상이성질체 구조는 표 1에서 화합물 134 및 135로 나타냈다.
N-(2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1: 체류 시간 1=12.79분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =409.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.50 (s, 3H), 2.37 - 2.21 (m, 8H), 1.88 - 1.86 (m, 1H), 1.35 - 1.31 (m, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 1H), 0.71 - 0.66 (m, 1H).
N-(2-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-((디메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2: 체류 시간 2= 16.18분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =409.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.53 (s, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 8H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.36 - 1.32 (m, 1H), 1.06 - 1.02 (m, 1H), 0.71 - 0.66 (m, 1H).
실시예 S128: (1S)-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1R)-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 136 및 화합물 137)의 합성
단계 1: N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00992
DMF(6.0 mL) 중 2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(120.0 mg, 0.42 mmol)의 용액에 2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복실산(77.0 mg, 0.63 mmol), DIEA(271.8 mg, 2.11 mmol) 및 HATU(191.9 mg, 0.51 mmol)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물(1/2, v/v)을 사용하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(100.0 mg, 61%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =390.1.
단계 2: (1S)-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1R)-N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 136 및 화합물 137)의 합성
Figure pct00993
생성물 N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(100.0 mg, 0.26 mmol)를 하기 조건(컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 3x25 cm, 5 um; 이동상 A:Hex:DCM=3:1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B:EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 7분 내에 50% B에서 50% B; 220/254 nm)으로 분취용-카이랄-HPLC에 의해 분리하여 N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1(28.6 mg, 57%)을 백색 고체 및 N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2(14.5 mg, 29%)를 백색 고체로 제공하였다. 거울상이성질체 1 및 2의 절대 입체화학은 지정되지 않았다. 전술한 바와 같이 거울상이성질체 혼합물의 카이랄 분리로부터 수득될 수 있는 2개의 거울상이성질체 구조는 표 1에서 화합물 136 및 137로 나타냈다.
N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1: 체류 시간 1=4.69분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =390.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.72 (s, 1H), 8.67 - 8.65 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 2H).
N-[2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2: 체류 시간 2=5.92분; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =390.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.72 (s, 1H), 8.67 - 8.65 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 2H).
실시예 S129: (1S,2S)-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(피페라진-1-일메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1R,2R)-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(피페라진-1-일메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 138 및 화합물 139)의 합성
단계 1: 트랜스-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-(피페라진-1-일메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct00994
CH2Cl2(20.0 mL) 중 트랜스-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-포르밀사이클로프로판-1-카르복스아미드(1.6 g, 4.20 mmol)의 용액에 피페라진(720.0 mg, 8.41 mmol) 및 NaBH3CN(400.0 mg, 6.31 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(46/54, v/v)를 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-(피페라진-1-일메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(100.0 mg, 5%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =451.2.
단계 2: (1S,2S)-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(피페라진-1-일메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1R,2R)-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(피페라진-1-일메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 138 및 화합물 139)의 합성
Figure pct00995
생성물 트랜스-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-(피페라진-1-일메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드(100.0 mg, 0.22 mmol)를 하기 조건(컬럼: CHIRALPAK IG, 2x25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: MeOH:EtOH=1:1--HPLC; 유속: 15 mL/분; 구배: 33분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm)으로 분취용-카이랄-HPLC에 의해 분리하여 N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(피페라진-1-일메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1(31.2 mg, 62%)을 백색 고체 및 N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(피페라진-1-일메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2(26.2 mg, 52%)를 백색 고체로 제공하였다. 거울상이성질체 1 및 2의 절대 입체화학은 지정되지 않았다. 전술한 바와 같이 거울상이성질체 혼합물의 카이랄 분리로부터 수득될 수 있는 2개의 거울상이성질체 구조는 표 1에서 화합물 138 및 139로 나타냈다.
N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(피페라진-1-일메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1: 체류 시간 1(분): 21.52; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =451.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.42 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.53 (s, 3H), 2.85 - 2.61 (m, 4H), 2.36 - 2.31 (m, 4H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 1.88 - 1.83 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 1H), 0.82 - 0.72 (m, 1H).
N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-(피페라진-1-일메틸)사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2: 체류 시간 2(분): LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =451.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ 10.42 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.53 (s, 3H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.31 - 2.28 (m, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 1H), 0.75 - 0.66 (m, 1H).
실시예 S130: (1S,2S)-N-[2-(2-사이클로프로폭시-5-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 140)의 합성
단계 1: 3-브로모-2-사이클로프로폭시-5-플루오로피리딘의 합성
Figure pct00996
THF(20.0 mL) 중 사이클로프로판올(389.2 mg, 6.70 mmol)의 용액에 NaH(1.2 g, 60%)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 3-브로모-2,5-디플루오로피리딘(1.0 g, 5.15 mmol)을 혼합물에 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 3-브로모-2-사이클로프로폭시-5-플루오로피리딘(500.0 mg, 미정제)을 황색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =232.0.
단계 2: 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2-사이클로프로폭시-5-플루오로피리딘의 합성
Figure pct00997
1,4-디옥산(10.0 mL)/H2O(2.0 mL) 중 3-브로모-2-사이클로프로폭시-5-플루오로피리딘(500.0 mg, 미정제)의 용액에 (5-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)보론산(453.4 mg, 2.15 mmol), XPhos(205.4 mg, 0.43 mmol), K3PO4(1.4 g, 6.46 mmol) 및 XPhos Pd G3(182.4 mg, 0.21 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(7/3, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2-사이클로프로폭시-5-플루오로피리딘(300.0 mg, 43%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =318.1.
단계 3: (1S,2S)-N-[2-(2-사이클로프로폭시-5-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 140)의 합성
Figure pct00998
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2-사이클로프로폭시-5-플루오로피리딘(300.0 mg, 0.94 mmol)의 교반된 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(292.0 mg, 2.83 mmol), BrettPhos(101.7 mg, 0.19 mmol), K2CO3(391.5 mg, 2.83 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(85.6 mg, 0.09 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30×150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 31% B에서 51% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(2-사이클로프로폭시-5-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 140)(11.6 mg, 3%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 385.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.00 - 4.81 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H).
실시예 S131: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 141)의 합성
단계 1: 5-브로모-4-메톡시-2-메틸피리미딘의 합성
Figure pct00999
메탄올(20.0 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-메틸피리미딘(950.0 mg, 4.58 mmol)의 용액에 NaOCH3(741.8 mg, 13.74 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 5-브로모-4-메톡시-2-메틸피리미딘(890.0 mg, 미정제)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =203.1.
단계 2: 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-메톡시-2-메틸피리미딘의 합성
Figure pct01000
디옥산/H2O(10.0 mL/2.0 mL) 중 5-브로모-4-메톡시-2-메틸피리미딘(300.0 mg, 미정제)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(310.9 mg, 1.48 mmol), XPhos(140.9 mg, 0.30 mmol), K3PO4(940.9 mg, 4.43 mmol) 및 XPhos Pd G3(125.1 mg, 0.15 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-메톡시-2-메틸피리미딘(190.0 mg, 44%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =289.1.
단계 3: (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 141)의 합성
Figure pct01001
디옥산(15.0 mL) 중 5-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-메톡시-2-메틸피리미딘(150.0 mg, 0.52 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(267.8 mg, 2.60mmol), BrettPhos(55.7 mg, 0.10 mmol), Cs2CO3(507.8 mg, 1.56 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(47.1 mg, 0.05 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물(1/2, v/v)을 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30x150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 20% B에서 45% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-2-플루오로-N-[2-(4-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 141)(6.7 mg, 3%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =356.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.66 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H).
실시예 S132: (1S,2S)-N-[2-(4-에틸-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 142)의 합성
단계 1: 4-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘의 합성
Figure pct01002
톨루엔(200.0 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘-2-올(10.0 g, 57.30 mmol)의 용액에 Ag2CO3(23.7 g, 85.94 mmol) 및 CH3I(16.3 g, 114.58 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 4-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘(7.4 g, 미정제)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =189.0.
단계 2: 4-에테닐-2-메톡시-3-니트로피리딘의 합성
Figure pct01003
디옥산/H2O(50.0 mL/10.0 mL) 중 4-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘(4.4 g, 23.12 mmol)의 용액에 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(10.7 g, 69.36 mmol), K2CO3(9.6 g, 69.36 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.7 g, 2.31 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(85/15, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-에테닐-2-메톡시-3-니트로피리딘(1.1 g, 27%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =181.1.
단계 3: 4-에틸-2-메톡시피리딘-3-아민의 합성
Figure pct01004
EtOH(30.0 mL) 중 4-에테닐-2-메톡시-3-니트로피리딘(1.0 g, 5.55 mmol)의 용액에 Pd/C(300.0 mg, 건조)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 H2 하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 4-에틸-2-메톡시피리딘-3-아민(800.0 mg, 미정제)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =153.1.
단계 4: 3-브로모-4-에틸-2-메톡시피리딘의 합성
Figure pct01005
ACN(30.0 mL) 중 4-에틸-2-메톡시피리딘-3-아민(800.0 mg, 5.26 mmol)의 용액에 CuBr(904.8 mg, 6.31 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 t-BuONO(813.1 mg, 7.88 mmol)를 혼합물에 N2 하의 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 3-브로모-4-에틸-2-메톡시피리딘(1.0 g, 미정제)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =216.1.
단계 5: 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-에틸-2-메톡시피리딘의 합성
Figure pct01006
디옥산/H2O(10.0 mL/2.0 mL) 중 3-브로모-4-에틸-2-메톡시피리딘(500.0 mg, 2.31 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(486.9 mg, 2.31 mmol), XPhos(220.6 mg, 0.46 mmol), K3PO4(1.5 g, 6.94 mmol) 및 XPhos Pd G3(195.9 mg, 0.23 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(76/24, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-에틸-2-메톡시피리딘(197.0 mg, 28%)을 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =302.1.
단계 6: (1S,2S)-N-[2-(4-에틸-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 142)의 합성
Figure pct01007
디옥산(15.0 mL) 중 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-4-에틸-2-메톡시피리딘(177.0 mg, 0.62 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(302.4 mg, 2.94 mmol), BrettPhos(63.0 mg, 0.12 mmol), Cs2CO3(573.3 mg, 1.76 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(53.2 mg, 0.06 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19×250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 55% B에서 65% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(4-에틸-2-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 142)(5.2 mg, 2%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =369.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.51 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 3H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 1.07 - 0.98 (m, 3H).
실시예 S133: (1S,2S)-N-[2-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 143)의 합성
단계 1: 3-브로모-2-에톡시-5-플루오로피리딘의 합성
Figure pct01008
톨루엔(30.0 mL) 중 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-올(1.0 g, 5.21 mmol)의 용액에 에틸 요오다이드(1.6 g, 10.42 mmol) 및 Ag2CO3(2.2 g, 7.81 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(89/11, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-2-에톡시-5-플루오로피리딘(875.0 mg, 76%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =220.0.
단계 2: 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2-에톡시-5-플루오로피리딘의 합성
Figure pct01009
디옥산/H2O(10.0 mL/2.0 mL) 중 3-브로모-2-에톡시-5-플루오로피리딘(700.0 mg, 3.18 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일보론산(669.4 mg, 0.64 mmol), XPhos(303.3 mg, 0.64 mmol), K3PO4(2.03 g, 9.54 mmol) 및 XPhos Pd G3(269.3 mg, 0.32 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(72/28, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2-에톡시-5-플루오로피리딘(309.0 mg, 31%)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =306.1.
단계 3: (1S,2S)-N-[2-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 143)의 합성
Figure pct01010
디옥산(15.0 mL) 중 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2-에톡시-5-플루오로피리딘(280.0 mg, 0.92 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(472.1 mg, 4.58 mmol), BrettPhos(98.3 mg, 0.18 mmol), Cs2CO3(859.2 mg, 2.75 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(83.0 mg, 0.09 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(15/85, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 38% B에서 48% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-[2-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 143)(14.4 mg, 4%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =373.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.66 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.01 - 4.81 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H), 1.18 - 1.10 (m, 1H).
실시예 S134: (1S,2S)-N-(2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 144)의 합성
단계 1: 5-브로모-4,6-비스(메톡시-d 3 )피리미딘의 합성
Figure pct01011
CD3OD(11.0 mL) 중 Na(500.0 mg, 21.75 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 5-브로모-4,6-디클로로피리미딘(1.0 g, 4.39 mmol)을 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물을 첨가하여 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 5-브로모-4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘(830.0 mg, 미정제)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =225.0.
단계 2: 4,6-비스(메톡시-d3)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘의 합성
Figure pct01012
디옥산(25.0 mL) 중 5-브로모-4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘(770.0 mg, 3.42 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(2.6 g, 10.26 mmol), KOAc(1.0 g, 10.26 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(250.0 mg, 0.34 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,6-비스(메톡시-d3)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(570.0 mg, 61%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =273.2.
단계 3: tert-부틸 5-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01013
디옥산/H2O(20.0 mL/2.0 mL) 중 4,6-비스(메톡시-d3)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(560.0 mg, 2.06 mmol)의 용액에 tert-부틸 5-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-2-요오도피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(1.2 g, 2.06 mmol), K3PO4(1.3 g, 6.17 mmol), XPhos(196.2 mg, 0.41 mmol) 및 XPhos Pd G3(174.2 mg, 0.21 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(410.0 mg, 32%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =618.3.
단계 4: 2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민의 합성
Figure pct01014
DCM(10.0 mL) 중 tert-부틸 5-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(390.0 mg, 0.63 mmol)의 용액에 TFA(10.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물의 pH 값을 수성 NaHCO3로 8로 조절하였다. 생성되는 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(310.0 mg, 88%)을 회백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =278.1.
단계 5: (1S,2S)-N-(2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 144)의 합성
Figure pct01015
DMF(10.0 mL) 중 2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(300.0 mg, 1.08 mmol)의 용액에 (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복실산(135.1 mg, 1.30 mmol), DIEA(559.3 mg, 4.33 mmol) 및 HATU(575.9 mg, 1.52 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/99, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30x150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 26% B에서 36% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S)-N-(2-(4,6-비스(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-2-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 144)(16.6mg, 4%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =364.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.37 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 1H).
실시예 S135: (1S,2S)-2-{3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸}-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1R,2R)-2-{3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸}-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 145 및 화합물 146)의 합성
단계 1: Tert-부틸 3-[트랜스-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판카르보닐]-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트의 합성
Figure pct01016
DMF(10.0 mL) 중 트랜스-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실산(1.0 g, 6.94 mmol)의 용액에 DIEA(4.5 g, 34.69 mmol), tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(1.7 g, 8.33 mmol) 및 HATU(4.0 g, 10.41 mmol)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/CH3CN(50/50, v/v)을 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[트랜스-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판카르보닐]-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(2.0 g, 88%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =325.2.
단계 2: tert-부틸 3-{[트랜스-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로필]메틸}-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트의 합성
Figure pct01017
THF(8.0 mL) 중 tert-부틸 3-[트랜스-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판카르보닐]-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(750.0 mg, 2.31 mmol)의 용액에 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(18.5 ml, 0.5mol/L)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/CH3CN(50/50, v/v)을 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-{[트랜스-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로필]메틸}-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(450.0 mg, 62%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =311.2.
단계 3: 2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민의 합성
Figure pct01018
THF(20.0 mL) 중 3-{5-클로로-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-2,4-디메톡시피리딘(1.9 g, 6.26 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(572.8 mg, 0.63 mmol), XPhos(596.4 mg, 1.25 mmol) 및 LiHMDS(12.5 mL, 1 mol/L)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 H2O로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(90/10, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(1.9 g, 96%)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =285.1.
단계 4: tert-부틸 3-{[트랜스-2-{[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]카르바모일}사이클로프로필]메틸}-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트의 합성
Figure pct01019
THF(3.0 mL) 중 2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(122.0 mg, 0.43 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-{[트랜스-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로필]메틸}-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(199.8 mg, 0.64 mmol) 및 AlMe3(1.1 mL, 2 mol/L)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 CH3OH로 0℃에서 켄칭한 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/CH3CN(20/80, v/v)을 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-{[트랜스-2-{[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]카르바모일}사이클로프로필]메틸}-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(160.0 mg, 66%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =563.3.
단계 5: 트랜스-2-(3,6-디아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸)-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드의 합성
Figure pct01020
DCM(2.0 mL) 중 tert-부틸 3-{[트랜스-2-{[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]카르바모일}사이클로프로필]메틸}-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(150.0 mg, 0.27 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 수성 NaHCO3로 pH 7.0으로 조절하였다. 생성되는 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O/CH3CN(50/50, v/v)을 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-2-(3,6-디아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸)-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판카르복스아미드(60.0 mg, 48%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =463.2.
단계 6: (1S,2S)-2-{3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸}-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1R,2R)-2-{3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸}-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 145 및 화합물 146)의 합성
Figure pct01021
트랜스-2-{3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸}-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드(60.0 mg, 0.12 mmol)의 라세미 혼합물을 하기 조건(컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SC, 2x25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.3% i-PrNH2)--HPLC, 이동상 B: MeOH:EtOH=1:1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 12분 내에 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.17; RT2(분): 10.88)으로 분취용-카이랄-HPLC에 의해 분리하여 (1S,2S)-2-{3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸}-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 1(RT1: 9.17분, 12.1 mg, 40%)을 백색 고체 및 (1R,2R)-2-{3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸}-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2(RT2: 10.88분, 12.2 mg, 40%)를 백색 고체로 제공하였다. 거울상이성질체 1 및 2의 절대 입체화학은 지정되지 않았다. 전술한 바와 같이 거울상이성질체 혼합물의 카이랄 분리로부터 수득될 수 있는 2개의 거울상이성질체 구조는 표 1에서 화합물 145 및 146으로 나타냈다.
2-{3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸}-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2: RT1(분): 9.17; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =463.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.45 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.64 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.53 (s, 4H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.15 - 3.12 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 1H), 1.09 - 1.04 (m, 1H), 0.74 - 0.70 (m, 1H).
2-{3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸}-N-[2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]사이클로프로판-1-카르복스아미드 거울상이성질체 2: RT2(분): 10.88; LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =463.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.43 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.60 - 3.53 (m, 7H), 3.13 - 3.10 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.08 - 1.04 (m, 1H), 0.74 - 0.69 (m, 1H).
실시예 S136: 트랜스-2-((3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 147)의 합성
단계 1: tert-부틸 8-((트랜스)-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르보닐)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct01022
DMF(5.0 mL) 중 트랜스-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실산(500.0 mg, 3.47 mmol)의 용액에 DIEA(2241.8 mg, 17.35 mmol), tert-부틸 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(883.9 mg, 4.16 mmol) 및 HATU(1978.6 mg, 5.20 mmol)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 CH3CN/H2O(40/60, v/v)를 사용하는 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 8-((트랜스)-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르보닐)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(1.1 g, 93%)를 갈색 오일로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 339.2.
단계 2: tert-부틸 8-(((트랜스)-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct01023
THF(5.0 mL) 중 tert-부틸 8-((트랜스)-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르보닐)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(500.0 mg, 1.48 mmol)의 용액에 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(11.8 mL, 0.5 mol/L)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성되는 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50, v/v)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 8-(((트랜스)-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(327.0 mg, 68%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 325.2.
단계 3: tert-부틸 8-(((트랜스)-2-((2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)카르바모일)사이클로프로필)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct01024
THF(5.0 mL) 중 tert-부틸 8-(((트랜스)-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(240.0 mg, 0.74 mmol)의 용액에 2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민(69.9 mg, 0.25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 AlMe3(1.2 mL, 2 mol/L)를 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 MeOH에 의해 실온에서 켄칭하였다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O(56/44, v/v)를 사용하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 8-(((트랜스)-2-((2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)카르바모일)사이클로프로필)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(77.0 mg, 54%)를 갈색 오일로 제공하였다. LCMS(ESI, m/z): [M+H]+ = 577.3.
단계 4: 트랜스-2-((3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01025
DCM(2.0 mL) 중 tert-부틸 8-(((트랜스)-2-((2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)카르바모일)사이클로프로필)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(77.0 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물의 pH 값을 수성 NaHCO3로 7로 조절하였다. 생성되는 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O(99/1, v/v)를 사용하는 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후 하기 조건: (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30x150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 19% B에서 29% B; 파장: 254 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 트랜스-2-((3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-N-(2-(2,4-디메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 147)(5.2 mg, 8%)를 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 477.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.53 (s, 3H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 1H), 1.01 - 0.97 (m, 1H), 0.71 - 0.67 (m, 1H).
생물학적 실시예
K562 및 HL60 세포 증식 검정
10% FBS가 보충된 이스코브 변형된 둘베코 배지(IMDM; Iscove's Modified Dulbecco's Media)에서 배양된 K562 및 HL60 세포를 50-80% 컨플루언시(confluency)에서 회수하고 384-웰 조직 배양 플레이트에 웰당 2,000개 세포(K562) 또는 웰당 1,500개 세포(HL60)로 플레이팅하였다. 웰의 서브세트는 배지만(저 대조군(low control), LC)을 함유하였다. 화합물을 DMSO에서 연속 희석하였다. Echo 550 액체 분주기(liquid handler)(Labcyte)를 사용하여 40 nL의 화합물 또는 DMSO만(고 대조군(high control), HC)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 5% CO2가 포함된 37℃ 인큐베이터에 72시간 동안 두었다. CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 검정(Promega)을 사용하여 세포 생존력을 측정하였으며, 이는 세포내 ATP 농도의 발광-기반 측정에 의해 대사 활성 세포의 상대적 정량화를 가능하게 한다. 간략하게, 40 μL의 CellTiter-Glo 시약을 첨가하기 전에 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하여 실온에서 15분 동안 평형을 이루도록 하였다. 이어서 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. EnSpire 플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 발광을 측정하였다. 상기에서 언급한 바와 같이, DMSO만이 포함된 웰 또는 세포가 포함되지 않는 배지의 발광 값을 각각, 고 및 저 대조군(HC 및 LC)으로 사용하였다. 정규화된 생존력 백분율은 하기와 같이 계산하였다: 생존력 백분율 = 100 x (Lum샘플 - LumLC) / (LumHC - LumLC). IC50 값은 XLFit 소프트웨어를 사용하여 계산하였으며 표 2에 나타냈다.
Figure pct01026
Figure pct01027
발광-기반 ABL 키나아제 검정(300 μM ATP)
ABL1의 키나아제 활성은 ADP-Glo 시스템(Promega)을 사용하여 측정하였으며, 이는 발광-기반 방법을 사용하여 ADP의 형성을 측정한다. 화합물을 DMSO에서 연속 희석하였다. Echo550 액체 분주기(Labcyte)를 사용하여 20 nL의 화합물 또는 DMSO만(고 대조군, HC)을 384-웰 플레이트(OptiPlate-384, PerkinElmer)에 첨가하였다. 15 μL의 키나아제 용액(10 mM MgCl2, 0.01% Brij-35, 2 mM DTT, 0.05% BSA, 1 mM EGTA, 50 mM HEPES pH 7.5, 및 3.325 nM ABL1[Carna Biosciences])을 화합물을 함유하는 384-웰의 각각의 웰에 첨가하였다. 효소 대조군 웰은 포함되지 않았다(저 대조군, LC). 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 10 mM MgCl2, 0.01% Brij-35, 2 mM DTT, 0.05% BSA, 1 mM EGTA, 50 mM HEPES pH 7.5, 6 μM 펩티드 2(Perkin Elmer, 카탈로그 번호 760346), 및 1.2 mM ATP를 함유하는 5 μL의 제2 용액을 각각의 웰에 첨가하여 키나아제 반응을 시작하였다. 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 20 μL의 ADP-Glo 시약(Promega)을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 40 μL의 키나아제 검출 시약(Promega)을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 추가적인 45분 동안 인큐베이션하였다. 이 단계 동안, ADP는 루시페라아제의 기질인 ATP로 전환되어 발광 신호를 생성한다. 발광은 Envision 플레이트 판독기(Perkin Elmer) 상에서 측정하였다. 발광 신호는 키나아제 활성과 양의 상관관계가 있다. 키나아제 활성 백분율은 하기와 같이 계산하였다: 키나아제 활성 백분율 = 100 x (Lum샘플 - LumLC)/(LumHC - LumLC). 상기에서 언급한 바와 같이, DMSO만을 포함하고 효소를 포함하지 않는 웰을 각각, 고 및 저 대조군으로 사용하였다. IC50 값은 XLFit 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
본원에 개시된 특정한 화합물에 대해 전술한 스크리닝 절차를 사용하여 수득한 IC50 데이터가 표 3에 열거되어 있다.
Figure pct01028
Figure pct01029
pCRKL ELISA 검정:
K562 또는 Ba/F3 ABL T315I 세포(2.0*105개 세포/100μl/웰)를 96 웰(Corning, 카탈로그 번호 3799)에 시딩하였다. 화합물을 DMSO에 용해시키고, DMSO에 연속 희석한 후, 첨가하고, 혼합하고, 37℃, 5% CO2에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 90분 인큐베이션 후, 플레이트를 3000 RPM에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 각각의 웰으로부터 제거하였다. 1x 완전 ULTRA 칵테일 억제제(Roche, 05892791001) 및 1x PhosSTOP 포스파타제 억제제 칵테일 정제(Roche,04906837001)가 공급된 100μl 세포 RIPA 용해 완충제(Boston BioProducts, 카탈로그 번호 BP-115D)를 첨가하기 전에 세포를 150μl PBS로 3회 세척하였다. 세포를 -80C에서 보관하기 전에 4℃에서 1시간 동안 용해 완충제와 함께 인큐베이션하였다.
인산화 및 비-인산화 CRKL(R&D Systems, 카탈로그 번호 AF5127)을 검출할 수 있는 포획 항체를 Meso Scale Discovery(MSD) 표준 결합 플레이트(MSD, 카탈로그번호 L15XA-3)에 5ug/mL로 첨가하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 플레이트를 PBS+ 0.05% Tween20(PBST)로 세척하고 150μl의 5% BSA 차단 용액을 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 첨가하였다. 플레이트를 PBST로 세척하였다. 용해물을 해동시키고 30μl의 용해물을 MSD 플레이트에 첨가하고 및 실온에서 2시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. MSD 플레이트를 PBST로 세척하고 인산화된 pCRKL(R&D Systems, 카탈로그 번호 MAB6910)에 결합하는 30μl의 검출 항체를 각각의 웰에 1ug/mL로 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 30μl의 설포 태그된(sulfo tagged) 염소 항 마우스 검출 항체(MSD 카탈로그번호 R32AC-1)를 첨가하기 전에 플레이트를 PBST로 세척하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 150ul의 1x MSD 판독 완충제 T(MSD, 카탈로그 번호R92TC-2)를 첨가하기 전에 플레이트를 PBST로 세척하였다. 전기화학발광(ECLU; electrochemiluminescence)은 MSD 플레이트 판독기(Meso Scale Discovery) 상에서 판독하였다. 잔존 활성은 하기와 같이 계산하였다: % 상대 활성 = 100 x (ELCU샘플 - ECLULC) / (ECLUHC -ECLULC). 저 대조군 및 고 대조군(LC/HC)은 각각, 세포가 포함되지 않거나 0.1% DMSO로 처리된 세포가 포함된 웰의 용해물로부터 생성된다. IC50 값은 S자형 용량 반응이 포함된 비선형 회귀 모델을 사용하는 XLFit 소프트웨어를 사용하여 계산하였으며 하기 표 4 및 표 5에 나타냈다.
Figure pct01030
Figure pct01031
전술한 발명이 이해의 명료함을 목적으로 예시 및 실시예를 통해 어느 정도 상세하게 기재되었지만, 특정 사소한 변경 및 변형이 상기 교시에 비추어 실시될 것이라는 것은 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (28)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct01032

    (I)
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물로서, 여기서:
    X는 NR3'또는 CR3이고,
    Y는 NR2 또는 CR4이며,
    여기서 X가 NR3'인 경우, Y는 CR4이고, Y는 CR5에 대해 이중 결합을 가지고, X는 CR5에 대해 단일 결합을 갖거나; X가 CR3인 경우, Y는 NR2이고, Y는 CR5에 대해 단일 결합을 가지고, X는 CR5에 대해 이중 결합을 갖고;
    R0은 기
    Figure pct01033
    또는
    Figure pct01034
    이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    각각의 R1은 독립적으로 -D, -F, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R1의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
    R2는 -H, C1-C3 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고;
    R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이고;
    R3'는 -H, C1-C3 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이고;
    R4는 -H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고;
    R5는 C6-C14 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환되고;
    R6은 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬렌-NR7R8, C1-C6 알킬렌-NR7'R8', C1-C6 알킬렌-OH, C1-C6 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C3-C7 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
    각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬렌-CN, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
    각각의 R8은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬렌-CN, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
    R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OR10, -NR7R8, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, S(O)nC1-C3 알킬, 또는 S(O)nC3-C6 사이클로알킬이며,
    여기서 n은 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하이드록실, C1-C3 알콕시, 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  2. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct01035

    (I)
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물로서, 여기서:
    X는 NR3' 또는 CR3이고,
    Y는 NR2 또는 CR4이며,
    여기서 X가 NR3'인 경우, Y는 CR4이고, Y는 CR5에 대해 이중 결합을 가지고, X는 CR5에 대해 단일 결합을 갖거나; 또는 X가 CR3인 경우, Y는 NR2이고, Y는 CR5에 대해 단일 결합을 가지고, X는 CR5에 대해 이중 결합을 갖고;
    R0은 기
    Figure pct01036
    또는
    Figure pct01037
    이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    각각의 R1은 독립적으로 -D, -F, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R1의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
    R2는 -H, C1-C3 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고;
    R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이고;
    R3'는 -H, C1-C3 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이고;
    R4는 -H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고;
    R5는 C6-C14 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환되고;
    R6은 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬렌-NR7R8, C1-C6 알킬렌-NR7'R8', C1-C6 알킬렌-OH, C1-C6 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
    각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬렌-CN, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
    각각의 R8은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬렌-CN, 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
    R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OR10, -NR7R8, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, S(O)nC1-C3 알킬, 또는 S(O)nC3-C6 사이클로알킬이며,
    여기서 n은 0 내지 2의 정수이고;
    각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하이드록실, C1-C3 알콕시, 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A)의 화합물:
    Figure pct01038
    (I-A)
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A-i) 또는 화학식 (I-A-ii)의 화합물:
    Figure pct01039
    (I-A-i), 또는
    Figure pct01040
    (I-A-ii)이며,
    여기서
    m은 정수 0 또는 2이고;
    각각의 R1은 독립적으로 -F, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R1의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌은 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
    R2는 -H, -CH3, CD3, -CHF2, 또는 -CH2CH3이고;
    R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이고;
    R3'는 -H, C1-C3 알킬, C3-사이클로알킬, 또는 -CN이고;
    R4는 -H, -CH3, -CD3, -CHF2, -CH2CH3, 또는 할로겐이고;
    R5는 C6-C14 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct01041
    ,
    Figure pct01042
    ,
    Figure pct01043
    ,
    Figure pct01044
    ,
    Figure pct01045
    ,
    Figure pct01046
    ,
    Figure pct01047
    ,
    Figure pct01048
    ,
    Figure pct01049
    ,
    Figure pct01050
    ,
    Figure pct01051
    ,
    Figure pct01052
    ,
    Figure pct01053
    ,
    Figure pct01054
    ,
    Figure pct01055
    ,
    Figure pct01056
    ,
    Figure pct01057
    ,
    Figure pct01058
    ,
    Figure pct01059
    ,
    Figure pct01060
    ,
    Figure pct01061
    ,
    Figure pct01062
    ,
    Figure pct01063
    ,
    Figure pct01064
    ,
    Figure pct01065
    ,
    Figure pct01066
    ,
    Figure pct01067
    ,
    Figure pct01068
    ,
    Figure pct01069
    ,
    Figure pct01070
    ,
    Figure pct01071
    ,
    Figure pct01072
    ,
    Figure pct01073
    ,
    Figure pct01074
    ,
    Figure pct01075
    ,
    Figure pct01076
    ,
    Figure pct01077
    ,
    Figure pct01078
    , 및
    Figure pct01079
    ,
    여기서
    Figure pct01080
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬이고;
    각각의 R8은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬이고;
    R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OR10, C1-C3 알킬, -CF2H, -CF3, C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이고,
    각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, -CD3, -CF2H, -CF3, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하이드록실 및/또는 C1-C3 알콕시 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R1은 독립적으로 -F, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', 또는 C1-C3 알킬렌-OH이고;
    여기서 R1의 R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로사이클릭 고리는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 상기 헤테로사이클릭 고리에 존재하는 임의의 1차 또는 2차 아민의 질소 원자는 -H 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 페닐 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct01081
    ,
    Figure pct01082
    ,
    Figure pct01083
    ,
    Figure pct01084
    ,
    Figure pct01085
    ,
    Figure pct01086
    ,
    Figure pct01087
    ,
    Figure pct01088
    ,
    Figure pct01089
    ,
    Figure pct01090
    ,
    Figure pct01091
    , 및
    Figure pct01092
    ,
    여기서
    Figure pct01093
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이고;
    R3은 -H, -F, -CH3, 또는 -CN이고;
    R3'는 -H 또는 -CH3이고;
    R4는 -H, -F 또는 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R9는 독립적으로 -F, -Cl, -OR10, -CH3, 또는 -CN이고,
    각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이며, 여기서 상기 -CH3 또는 상기 -CH2CH3는 하이드록실 및/또는 -OCH3로 임의로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A-i) 또는 화학식 (I-A-ii)의 화합물:
    Figure pct01094
    (I-A-i), 또는
    Figure pct01095
    (I-A-ii)이며,
    여기서
    m은 정수 0 또는 1이고;
    R1은 -F, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', 또는 C1-C3 알킬렌-OH이고;
    R2는 -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이고;
    R3은 -H, -F, -CH3, 또는 -CN이고;
    R3'는 -H 또는 -CH3이고;
    R4는 -H, -F 또는 -CH3이고;
    R5는 페닐 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct01096
    ,
    Figure pct01097
    ,
    Figure pct01098
    ,
    Figure pct01099
    ,
    Figure pct01100
    ,
    Figure pct01101
    ,
    Figure pct01102
    ,
    Figure pct01103
    ,
    Figure pct01104
    ,
    Figure pct01105
    ,
    Figure pct01106
    , 및
    Figure pct01107
    ,
    여기서
    Figure pct01108
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환되고;
    R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 상기 헤테로사이클릭 고리에 존재하는 임의의 1차 또는 2차 아민의 질소 원자는 -H 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 -F, -Cl, -OR10, -CH3, 또는 -CN이고,
    각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, 또는 -CH2CH3이며, 여기서 상기 -CH3 또는 상기 -CH2CH3는 하이드록실 및/또는 -OCH3로 임의로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A-i) 또는 화학식 (I-A-ii)의 화합물:
    Figure pct01109
    (I-A-i), 또는
    Figure pct01110
    (I-A-ii)이며,
    여기서
    m은 정수 0 또는 1이고;
    R1은 -F이고;
    R2는 -CH3이고;
    R3은 -H 또는 -CH3이고;
    R3'는 -H 또는 -CH3이고;
    R4는 -CH3이고;
    R5는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct01111
    및
    Figure pct01112
    ,
    상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 -F 또는 -OR10이고,
    각각의 R10은 독립적으로 -H 또는 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B)의 화합물:
    Figure pct01113
    (I-B)
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  12. 제1항, 제2항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B-i) 또는 화학식 (I-B-ii)의 화합물:
    Figure pct01114
    (I-B-i), 또는
    Figure pct01115
    (I-B-ii)이며,
    여기서
    R2는 -H, -CH3, CD3, -CHF2, 또는 -CH2CH3이고;
    R3은 -H, C1-C3 알킬, C3-사이클로알킬, 할로겐, 또는 -CN이고;
    R3'는 -H, C1-C3 알킬, C3-사이클로알킬, 또는 -CN이고;
    R4는 -H, -CH3, -CD3, -CHF2, -CH2CH3, 또는 할로겐이고;
    R5는 C6-C14 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct01116
    ,
    Figure pct01117
    ,
    Figure pct01118
    ,
    Figure pct01119
    ,
    Figure pct01120
    ,
    Figure pct01121
    ,
    Figure pct01122
    ,
    Figure pct01123
    ,
    Figure pct01124
    ,
    Figure pct01125
    ,
    Figure pct01126
    ,
    Figure pct01127
    ,
    Figure pct01128
    ,
    Figure pct01129
    ,
    Figure pct01130
    ,
    Figure pct01131
    ,
    Figure pct01132
    ,
    Figure pct01133
    ,
    Figure pct01134
    ,
    Figure pct01135
    ,
    Figure pct01136
    ,
    Figure pct01137
    ,
    Figure pct01138
    ,
    Figure pct01139
    ,
    Figure pct01140
    ,
    Figure pct01141
    ,
    Figure pct01142
    ,
    Figure pct01143
    ,
    Figure pct01144
    ,
    Figure pct01145
    ,
    Figure pct01146
    ,
    Figure pct01147
    ,
    Figure pct01148
    ,
    Figure pct01149
    , 및
    Figure pct01150
    ,
    여기서
    Figure pct01151
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 상기 C6-C14 아릴 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-5개의 R9 기로 임의로 치환되고;
    R6은 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-NR7R8, C1-C3 알킬렌-NR7'R8', C1-C3 알킬렌-OH, C1-C3 알킬렌-CN, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8', C1-C2 알킬렌-(C3-C6 사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-OH, C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7R8, 또는 C1-C2 알킬렌-(C4-C6 헤테로사이클로알킬렌)-(C0-C2 알킬렌)-NR7'R8'이며, 여기서 R6의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클로알킬렌 모이어티는 1-3개의 불소 원자 및/또는 1-6개의 중수소 원자로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
    각각의 R7은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬이고;
    각각의 R8은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬이고;
    R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OR10, C1-C3 알킬, -CF2H, -CF3, C3-C6 사이클로알킬, 또는 -CN이고,
    각각의 R10은 독립적으로 -H, C1-C3 알킬, -CD3, -CF2H, -CF3, 또는 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하이드록실 및/또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  13. 제1항 내지 제2항 및 제11항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬렌-NR7'R8'이고;
    여기서 R6의 R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  14. 제1항 내지 제2항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 페닐 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct01152
    ,
    상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  15. 제1항 내지 제2항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R9는 독립적으로 -F, -OR10, 또는 -CH3이고,
    각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, -CF2H, 또는 -CF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  16. 제1항 내지 제2항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 -H 또는 -CH3이고;
    R3은 -H이고;
    R3'는 -H이고;
    R4는 -H 또는 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  17. 제1항 내지 제2항 및 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B-i) 또는 화학식 (I-B-ii)의 화합물:
    Figure pct01153
    (I-B-i), 또는
    Figure pct01154
    (I-B-ii)이며,
    여기서
    R2는 -H 또는 -CH3이고;
    R3은 -H이고;
    R3'는 -H이고;
    R4는 -H 또는 -CH3이고;
    R5는 페닐 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct01155
    , 상기 페닐 또는 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1-3개의 R9 기로 임의로 치환되며;
    R6은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬렌-NR7'R8'이고;
    R7' 및 R8'의 각각의 쌍은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1-2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 각각의 헤테로사이클릭 질소 원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C3 할로알킬, C2-C3 알킬렌-CN, 또는 C2-C3 헤테로알킬로 임의로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 -F, -OR10, 또는 -CH3이고,
    각각의 R10은 독립적으로 -H, -CH3, -CD3, -CF2H, 또는 -CF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  18. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct01156

    Figure pct01157

    Figure pct01158

    Figure pct01159

    Figure pct01160

    Figure pct01161

    Figure pct01162

    Figure pct01163

    Figure pct01164

    Figure pct01165

    Figure pct01166

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  19. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct01167

    Figure pct01168

    Figure pct01169

    Figure pct01170

    Figure pct01171

    Figure pct01172

    Figure pct01173

    Figure pct01174

    Figure pct01175

    Figure pct01176

    Figure pct01177

    Figure pct01178

    Figure pct01179

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 또는 제20항의 약제학적 조성물에 세포를 노출시키는 단계를 포함하는, 세포에서 Bcr-Abl 효소 활성을 억제하는 방법.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 공결정, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물, 또는 제20항의 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 인간에서 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 또는 혼합 표현형 급성 백혈병을 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 백혈병은 불응성 백혈병인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 불응성 백혈병은 M244V, L248V, G250E, G250A, Q252H, Q252R, Y253F, Y253H, E255K, E255V, D276G, F311L, T315N, T315A, F317V, F317L, M343T, M351T, E355G, F359A, F359V, V379I, F382L, L387M, H396P, H396R, S417Y, E459K, F486S, 및 T315I로 이루어진 군으로부터 선택되는 특정 아미노산 치환을 초래하는 Bcr-Abl 티로신 키나아제 유전자의 돌연변이와 연관된 것인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 불응성 백혈병은 특정 아미노산 치환 T315I를 초래하는 Bcr-Abl 티로신 키나아제 유전자의 돌연변이와 연관된 것인, 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 불응성 백혈병을 갖는 인간은 M244V, L248V, G250E, G250A, Q252H, Q252R, Y253F, Y253H, E255K, E255V, D276G, F311L, T315N, T315A, F317V, F317L, M343T, M351T, E355G, F359A, F359V, V379I, F382L, L387M, H396P, H396R, S417Y, E459K, F486S, 및 T315I로 이루어진 군으로부터 선택되는 특정 아미노산 치환을 초래하는 Bcr-Abl 티로신 키나아제 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 것인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 불응성 백혈병을 갖는 인간은 특정 아미노산 치환 T315I를 초래하는 Bcr-Abl 티로신 키나아제 유전자에 돌연변이를 갖는 것인, 방법.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항-미세소관 요법, 토포이소머라제 억제제, 알킬화제, 뉴클레오티드 합성 억제제, DNA 합성 억제제, 단백질 합성 억제제, 발달 신호전달 경로 억제제, 아폽토시스 촉진제, Abl 미리스토일-포켓 결합 억제제, MEK1/2 억제제, AKT 억제제, PI3K 억제제 및/또는 방사선을 포함하는 하나 이상의 약제학적 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인, 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6253076B1 (en) 1999-02-25 2001-06-26 Ericsson Inc. Manufacturing method for wireless communications devices employing potentially different versions of integrated circuits
WO2000053602A1 (en) 1999-03-10 2000-09-14 Merck & Co., Inc. 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002538206A (ja) 1999-03-10 2002-11-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬としての６−アザインドール化合物
WO2001032658A1 (fr) 1999-11-02 2001-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Compose de polyazanaphtalene et utilisation medicinale dudit compose
AU3540101A (en) 2000-01-07 2001-07-16 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
EP1272483A2 (en) 2000-03-24 2003-01-08 Millenium Pharmaceuticals, Inc. OXINDOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6469026B2 (en) 2000-03-24 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolone inhibitors of factor Xa
US20030186972A1 (en) 2001-03-26 2003-10-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolone inhibitors of factor Xa
US20050130977A1 (en) 2002-04-08 2005-06-16 Lindsley Craig W. Inhibitors of akt activity
CA2485641C (en) 2002-06-06 2010-12-14 Eisai Co., Ltd. Novel condensed imidazole derivatives
WO2004011478A2 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza d-nucleosides and uses thereof
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
RU2328280C2 (ru) 2002-09-26 2008-07-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Комбинационное лекарство
CA2533990A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Avanir Pharmaceuticals Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases
CN1839133A (zh) 2003-08-22 2006-09-27 阿文尼尔药品公司 作为巨噬细胞移动抑制因子的抑制剂的取代的二氮杂萘衍生物及其在治疗人类疾病中的应用
JPWO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2007-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多発性硬化症予防剤または治療剤
EP1709045A1 (en) 2003-12-09 2006-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Naphthyridine derivatives and their use as modulators of muscarinic receptors
GB0330043D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
EP2010530A2 (en) 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
CA2651072A1 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
US20090312321A1 (en) 2006-05-15 2009-12-17 Irm Llc Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors
CA2658764A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
SI2094702T1 (sl) 2006-12-14 2016-03-31 Gilead Sciences, Inc. Virusni inhibitorji
MX2010001650A (es) 2007-08-10 2010-08-02 Glaxosmithkline Llc Entidades quimicas biciclicas que contienen nitrogeno para el tratamiento de infecciones virales.
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
EP2244709A4 (en) 2008-02-07 2012-02-29 Synta Pharmaceuticals Corp TOPICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS
WO2009146034A2 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
FR2941948B1 (fr) 2009-02-12 2013-04-05 Nova Decision Derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteur des proteines kinases abl et src
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
BRPI1009034A2 (pt) 2009-06-30 2019-09-24 Siga Tech Inc composição farmacêutica e método para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral ou doença associada a mesma
DE102009033208A1 (de) 2009-07-15 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Aminopyridinderivate
ES2749504T3 (es) 2009-10-13 2020-03-20 Ligand Pharm Inc Compuestos de moléculas pequeñas miméticos del factor de crecimiento hematopoyético y sus usos
EP3305073B1 (en) 2009-12-21 2019-05-15 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
JP6261340B2 (ja) 2010-11-18 2018-01-17 リガンド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 造血成長因子模倣体の使用
EA026115B1 (ru) 2010-12-17 2017-03-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные 6,6-конденсированные азотсодержащие гетероциклические соединения и их применение
DK2669270T3 (en) 2011-01-28 2018-02-26 Sato Pharma Indole-related compounds such as URAT1 inhibitors
US20130072473A1 (en) 2011-05-09 2013-03-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds for treating protein folding disorders
WO2012160464A1 (en) 2011-05-26 2012-11-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
EP2570125A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Almirall, S.A. Ep1 receptor ligands
WO2013078254A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives as kinase inhibitors
DE102011121022A1 (de) 2011-12-13 2013-06-13 Merck Patent Gmbh Organische Sensibilisatoren für Up- Conversion
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
FR3000492B1 (fr) 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
EP2818472A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Imidazo[4,5-c]pyridine and pyrrolo[3,2-c]pyridine compounds as G-protein-coupled receptor kinase 5 (GRK5) modulators
US10471139B2 (en) 2013-08-15 2019-11-12 The University Of Kansas Toll-like receptor agonists
TWI652014B (zh) 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
HRP20220759T1 (hr) 2014-02-11 2022-09-02 Mitokinin, Inc. Pripravci i postupci koji ih koriste za liječenje neurodegenerativne i mitohondrijske bolesti
CA2946609A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Naphthaquinone methyltransferase inhibitors and uses thereof
GB201410815D0 (en) 2014-06-17 2014-07-30 Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven Therapeutic agents
US20150376219A1 (en) 2014-06-30 2015-12-31 Minghong Zhong Selective Preparations of Purine Nucleosides and Nucleotides: Reagents and Methods
JP2017522324A (ja) 2014-07-17 2017-08-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 新規ナフチリジン及びイソキノリンならびにｃｄｋ８／１９阻害剤としてのその使用
WO2016014674A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 University Of Maryland, College Park Linked diaryl compounds with anticancer properties and methods of using the same
WO2016144706A2 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Autotaxin inhibitor compounds and uses thereof
CN107635984B (zh) 2015-03-11 2021-04-13 Fmc公司 杂环取代的二环唑杀有害生物剂
CN108024971A (zh) 2015-07-15 2018-05-11 奥列基因发现技术有限公司 作为irak-4抑制剂的取代的氮杂化合物
WO2017031427A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 3-V Biosciences, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING mTOR
EP3350198A4 (en) 2015-09-18 2019-04-03 The Scripps Research Institute RNA-FOCUSED SMALL MOLECULES TO INHIBIT RNA TOXICITY IN MYOTONIC DYSTROPHY
PT3377488T (pt) 2015-11-19 2022-11-21 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como imunomoduladores
GB201521059D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Isis Innovation Inhibitors of metallo-beta-lactamases
EP3385261A4 (en) 2015-12-01 2019-04-24 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 3H-PYRROLOPYRIDINE COMPOUND OR ITS N-OXIDE, OR SALTS THEREOF, AGRICULTURAL INSECTICIDE AND HORTICULTURAL CONTAINING THE SAME, AND USE THEREOF
RS63609B1 (sr) 2016-04-15 2022-10-31 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
JP6943876B2 (ja) 2016-04-15 2021-10-06 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての複素環化合物
KR102585860B1 (ko) 2017-06-30 2023-10-06 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 제조 방법 및 용도
EP3421465B1 (en) 2017-06-30 2022-10-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
US10323023B2 (en) 2017-06-30 2019-06-18 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
CN109721620B (zh) 2017-10-27 2022-05-13 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Hpk1抑制剂及其用途
WO2019113523A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Ashok Bajji Compounds and therapeutic uses thereof
SG11202005704RA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co 6-azaindole compounds
KR20200131845A (ko) 2018-03-13 2020-11-24 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 상호작용/활성화 억제제로서의 비사이클릭 화합물
US20210015764A1 (en) 2018-03-28 2021-01-21 Peloton Therapeutics Inc. Methods of reducing inflammation of the digestive system with inhibitors of hif-2- alpha
WO2020021024A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Phenex Pharmaceuticals Ag Substituted bicyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr)
CN112654622B (zh) 2018-11-07 2023-10-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 并环化合物、其制备方法及用途
WO2020103896A1 (en) 2018-11-22 2020-05-28 Beigene, Ltd. Pyrrolo[2,3-b]pyridines as hpk1 inhibitor and uses thereof
WO2020181050A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Sperovie Biosciences, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
WO2020249957A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Enterprise Therapeutics Limited Compounds for treating respiratory disease
US20220274967A1 (en) 2019-07-09 2022-09-01 Icagen, Llc Bcat modulation
US20220267354A1 (en) 2019-07-17 2022-08-25 Beigene, Ltd. Tricyclic compounds as hpk1 inhibitor and the use thereof
CN112341477B (zh) 2019-08-09 2023-07-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含有并环基团的咪唑并嘧啶类化合物、其制备方法及用途
BR112022007627A2 (pt) 2019-10-25 2022-07-12 Gilead Sciences Inc Compostos moduladores do glp-1r
EP4225742A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Enliven Therapeutics, Inc. 5- and 6-azaindole compounds for inhibition of bcr-abl tyrosine kinases

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