KR20080059285A - 치매 및 신경변성 장애의 치료에 사용하기 위한 글리코겐신타제 키나제 3 억제제로서의 신규이미다조[4,5-ｂ]피리딘 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 신규 화학식 I의 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이에 사용되는 신규 중간체, 상기 치료 활성 화합물을 함유하는 제약 제제, 및 요법에 있어서 상기 활성 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 I>

상기 식에서,

X는

또는 Y이다.

유리 염기, 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물

Description

치매 및 신경변성 장애의 치료에 사용하기 위한 글리코겐 신타제 키나제 3 억제제로서의 신규 이미다조[4,5-Ｂ]피리딘 유도체 {NOVEL IMIDAZO[4,5-B]PYRIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3 FOR USE IN THE TREATMENT OF DEMENTIA AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS}

본 발명은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 신규 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 제제, 및 요법에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.

글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)는 2가지 이소형 (α 및 β)으로 구성된 세린/트레오닌 단백질 키나제로서, 이들 이소형은 별개의 유전자에 의해 코딩되지만 촉매 도메인 내에서는 고도의 상동성이 있다. GSK3은 중추 및 말초 신경계에서 고도로 발현된다. GSK3은 타우, β-카테닌, 글리코겐 신타제, 피루베이트 데히드로게나제 및 신장 개시 인자 2b (eIF2b)를 비롯한 여러 기질을 인산화시킨다. 인슐린 및 성장 인자는 단백질 키나제 B를 활성화시키고, 이것은 GSK3을 세린 9 잔기에서 인산화하여 실활시킨다.

알쯔하이머병 ( AD ) 치매 및 타우병증( taupathy )

AD는 인지 감퇴, 콜린성 기능부전 및 뉴런 사멸, 신경원섬유 농축체(neurofibrillary tangle) 및 아밀로이드-β 침착물로 이루어진 노년반(senile plaque)을 특징으로 한다. AD에서 이러한 사건들의 순서는 명확하지 않지만, 이것들이 서로 관련이 있다고 여겨진다. 글리코겐 신타제 키나제 3β (GSK3β) 또는 타우 (τ) 인산화 키나제는 AD 뇌에서 과다인산화된 부위의 뉴런의 미세소관-결합 단백질 τ를 선택적으로 인산화시킨다. 과다인산화된 단백질 τ는 미세소관에 대한 친화도가 더 낮아서 짝을 이룬 나선형 필라멘트로서 축적되는데, 이것이 AD 뇌에서 신경원섬유 농축체 및 신경모(neuropil thread)를 구성하는 주성분이다. 이로 인해 미세소관이 탈중합되며, 이는 축삭이 원위부부터 죽어가게 하고(dying back) 신경염 위축을 야기한다. 신경원섬유 농축체는 AD, 근위축성 측삭 경화증, 괌(Guam)의 파킨슨증-치매, 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration), 권투선수 치매 및 두부 외상, 다운 증후군, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 니만-피크병 및 피크병과 같은 질환에서 일관되게 발견된다. 해마의 초대 배양물에 아밀로이드-β를 첨가하면, GSK3β 활성의 유도를 통해 τ가 과다인산화되고 짝을 이룬 나선형 필라멘트-유사 상태가 나타나며, 이후에는 축삭 이동의 중단 및 뉴런 사멸이 야기된다 [Imahori and Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997]. GSK3β는 우선적으로 신경원섬유 농축체를 표지하며, AD 뇌의 예비-농축체(pre-tangle) 뉴런에서 활성인 것으로 밝혀졌다. GSK3 단백질 수준은 또한 AD 환자의 뇌 조직에서 50％ 증가한다. 추가로, GSK3β는 해당(glycolytic) 경로에서의 핵심적인 효소인 피루베이트 데히드로게나제를 인산화시켜 피루베이트가 아세틸-Co-A로 전환되는 것을 저해한다 [Hoshi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996]. 아세틸-Co-A는 인지 기능을 갖는 신경전달물질인 아세틸콜린의 합성에 중요하다. 따라서, GSK3β 억제는 알쯔하이머병 및 상기 언급된 다른 질환의 진행 뿐만이 아니라 그와 관련이 있는 인지 결핍의 진행에도 유익한 효과를 나타낼 수 있다.

만성 및 급성 신경변성 질환

PI3K/Akt 경로의 성장 인자-매개 활성화는 뉴런 생존에서 핵심적인 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다. 상기 경로를 활성화시키면 GSK3β가 억제된다. 최근의 연구 [Bhat et. al., PNAS 97:11074-11079 (2000)]는, 대뇌 허혈과 같은 신경변성 또는 성장 인자 고갈후의 세포 및 동물 모델에서 GSK3β 활성이 증가함을 보여준다. 예를 들어, 만성 및 급성 퇴행성 질환, 예컨대 알쯔하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 HIV 치매, 허혈성 졸중 및 두부 외상에서 발생한다고 일반적으로 여겨지는 유형의 세포 사멸인 세포자멸(apoptosis)이 일어나기 쉬운 뉴런에서는 활성 부위 인산화가 증가하였다. 리튬은 GSK3β를 억제하는 투여량에서 세포 및 뇌의 세포자멸을 억제하는데 있어서 신경보호성이다. 따라서, GSK3β 억제제는 신경변성 질환의 진행을 지연시키는데 유용할 수 있다.

양극성 장애 ( BD )

양극성 장애는 조증 에피소드 및 우울증 에피소드를 특징으로 한다. 리튬은 이것의 기분 안정화 효과를 기초로 하여 BD를 치료하는데 사용된다. 리튬의 단점은 치료 범위가 좁고 리튬 중독을 초래할 수 있는 과잉투여의 위험이 있다는 점이다. 리튬이 치료 농도에서 GSK3을 억제한다는 최근의 발견으로부터, 상기 효소가 뇌에서의 리튬 작용의 핵심적인 표적을 대표한다는 가능성이 제기되었다 ([Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996], [Klein and Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996]). 따라서, GSK3β의 억제는 BD 치료 뿐만이 아니라 정동 장애를 갖고 있는 AD 환자의 치료에도 적절한 치료법일 수 있다.

정신분열증

GSK3은 다양한 세포내 과정, 특히 신경 발생 동안의 신호 도입 캐스케이드에 관여한다. 코즐로브스키(Kozlovsky) 등은 정신분열증 환자에서의 GSK3β 수준이 비교 대상체에서보다 41％ 더 낮다는 것을 발견하였다 [Am J Psychiatry 2000 May;157(5):831-3]. 이러한 연구는 정신분열증이 신경발생학적 병리와 관련이 있으며, 비정상적인 GSK3 조절이 정신분열증에서 소정의 역할을 할 수 있음을 보여준다. 또한, 정신분열증을 나타내는 환자에서는 β-카테닌 수준의 감소 역시 보고된 바 있다 [Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998)].

당뇨병

인슐린은 탈인산화를 통해 글리코겐 신타제를 활성화시켜 골격근에서의 글리코겐 합성을 자극한다. 휴면 조건하에서, GSK3은 글리코겐 신타제를 인산화시키고, 탈인산화를 통해 글리코겐 신타제를 실활시킨다. GSK3은 또한 제II형 당뇨병 환자의 근육에서도 과다발현된다 [Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb;49(2):263-71]. GSK3의 억제는 글리코겐 신타제의 활성을 증가시켜서 글루코스를 글리코겐으로 전환시킴으로써 글루코스 수준을 감소시킨다. 따라서, GSK3 억제는 제I형 및 제II형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증의 치료에 적절한 치료법일 수 있다.

모발 손실

GSK3은 β-카테닌을 인산화시키고 분해한다. β-카테닌은 케라토닌 합성 경로의 효과기(effector)이다. β-카테닌 안정화는 발모를 증가시킬 수 있다. GSK3에 의해 인산화되는 부위의 돌연변이로 인해 안정화된 β-카테닌을 발현하는 마우스에서는 드 노보(de novo) 모발 형태발생과 유사한 과정이 일어난다 [Gat et al., Cell 1998 Nov 25;95(5):605-14]. 새로운 모낭에서는, 정상적으로는 배형성(胚形成)시에서만 만들어지는 피지선 및 진피유두가 형성된다. 따라서, GSK3 억제는 대머리 치료법을 제공할 수 있다.

경구 피임제

문헌 [Vijajaraghavan et al., Biol Reprod 2000 Jun; 62(6):1647-54]에는 GSK3이 비-운동성 정자에 비해 운동성 정자에서 높은 것으로 보고되어 있다. 면역세포화학은 GSK3이 편모 및 정자 머리의 앞부분에 존재한다는 것을 밝혀내었다. 이러한 데이타는 GSK3이 부고환에서의 운동 개시 및 성숙한 정자의 기능 조절에 있어서 기초가 되는 핵심 요소일 수 있음을 시사한다. GSK3 억제제는 남성용 피임제로서 유용할 수 있다.

뼈-관련 장애

GSK3 억제제가 뼈-관련 장애의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 예를 들어 문헌 [Tobias et al., Expert Opinion on Therapetic Targets, Feb 2002, pp 41-56]에 논의되어 있다.

본 발명의 목적은 GSK3에 대하여 선택적인 억제 효과가 있을 뿐만이 아니라 생체이용률도 양호한 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명은 하기하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

X는

또는 Y이고,

R¹은 수소, 할로겐, CN, CO₂H, NO₂, C_{1 - 3}알킬, C_{1 - 3}할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 선택되고,

R² 및 R⁴는 수소, 할로, CN, NO₂, C_{1 - 3}알킬, C_{1 - 3}할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵는 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

A는 1개 이상의 CN, CO₂H, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, C(O)R^a, OR^k, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

Y는 Z, C_{1 - 6}알킬, CH₂OR^d 및 CH₂Z로부터 선택되고,

Z는 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, C(O)R^a, OR^k, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

R^a는 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 선택되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

R^b 및 R^c는 수소, 헤테로아릴, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선 택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, OR^a, NR^dR^e, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_1-3알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^d 및 R^e는 수소, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

R^d 및 R^e는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^h는 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

Rⁱ는 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

R^j는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C_{1 - 3}알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되고,

R^k는 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a, NR^bR^c, C(O)NR^bR^c 또는 NR^bC(O)R^c로 임의로 치환되고,

R^m은 1개 이상의 할로, CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬이며,

n은 0 내지 2이다.

본 발명은 또한 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 I'의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 I'>

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로겐, CN, NO₂, C_{1 - 3}알킬, C_{1 - 3}할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 또는 C(O)R^j이고,

R² 및 R⁴는 수소, 할로, CN, NO₂, C_{1 - 3}알킬, C_{1 - 3}할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵는 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

A는 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, OR^k, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

R^a는 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

R^b 및 R^c는 수소, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^d 및 R^e는 수소, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

R^d 및 R^e는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^h는 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

Rⁱ는 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

R^j는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C_{1 - 3}알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되고,

R^k는 1개 이상의 CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬이고,

R^m은 1개 이상의 할로, CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬이며,

n은 0 내지 2이다.

본 발명의 한 실시양태는

R¹이 수소, 할로겐, CN, NO₂, C_{1 - 3}알킬, C_{1 - 3}할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 또는 C(O)R^j이고,

R² 및 R⁴가 수소, 할로, CN, NO₂, C_{1 - 3}알킬, C_{1 - 3}할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵가 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

A가 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, OR^k, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된, 페닐 또는 피리딜이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

R^a가 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

R^b 및 R^c가 수소, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^d 및 R^e가 수소, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^h가 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

Rⁱ가 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

R^j가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C_{1 - 3}알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되고,

R^k가 1개 이상의 CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬이고,

R^m이 1개 이상의 할로, CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된 C_{1 - 3}알 킬이며,

n이 0 내지 2인

유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또다른 실시양태는

R¹이 수소, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 또는 SO₂Rⁱ이고,

R² 및 R⁴가 수소, 할로, CN, NO₂, C_{1 - 3}알킬, C_{1 - 3}할로알킬, OR^a, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 및 SO₂Rⁱ로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵가 수소이고,

A가 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬, 할로, OR^k 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된, 페닐 또는 피리딜이고, 상기 C_{1 - 6}알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

R^a가 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

R^b 및 R^c가 수소, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상 기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^h가 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고,

Rⁱ가 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이며,

R^k가 1개 이상의 CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된, C_{1 - 6}알킬 또 는 C_{1 - 6}할로알킬인

유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 추가의 실시양태는

R¹이 SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c 또는 CH₂NR^bR^c이고,

R², R³, R⁴ 및 R⁵가 수소이고,

A가 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬, 할로, OR^k 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된, 페닐 또는 피리딜이고, 상기 C_{1 - 6}알킬은 1개 이상의 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

R^b 및 R^c가 수소 또는 C_{1 - 6}알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬은 1개 이상의 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 C_{1 - 3}알킬로 임의로 치환되고,

R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며,

R^k가 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬인

유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 실시양태는

R¹이 수소, 할로겐, CN, CO₂H, NO₂, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 선택되고,

R² 및 R⁴가 수소, 할로, CN, NO₂, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵가 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

A가 1개 이상의 CN, CO₂H, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, C(O)R^a, OR^k, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

Y가 Z, C_{1 - 6}알킬, CH₂OR^d 및 CH₂Z로부터 선택되고,

Z가 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

R^a가 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 선택되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

R^b 및 R^c가 수소, 헤테로아릴, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, OR^a, NR^dR^e, C_{1 - 3}알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^d 및 R^e가 수소, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^h가 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

Rⁱ가 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

R^j가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C_{1 - 3}알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되고,

R^k가 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bC(O)R^c로 임의로 치환되고,

R^m이 1개 이상의 할로, CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된 C_{1 - 3}알 킬이며,

n이 0 내지 2인

유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 실시양태는

R¹이 수소, 할로겐, CO₂H, NO₂, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 및 SO₂Rⁱ로부터 선택되고,

R² 및 R⁴가 수소, 할로, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 및 SO2Rⁱ로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵가 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

A가 1개 이상의 CN, CO₂H, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, C(O)R^a, OR^k 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

Y가 Z, C_{1 - 6}알킬, CH₂OR^d 및 CH₂Z로부터 선택되고,

Z가 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

R^a가 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 선택되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

R^b 및 R^c가 수소, 헤테로아릴, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, OR^a, NR^dR^e, C_{1 - 3}알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^d 및 R^e가 수소, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^h가 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

Rⁱ가 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

R^k가 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bC(O)R^c로 임의로 치환되며,

R^m이 1개 이상의 할로, CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬인

유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또다른 실시양태는

R¹이 수소, CO₂H, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c 및 SO₂Rⁱ로부터 선택되고,

R² 및 R⁴가 수소, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c 및 SO₂Rⁱ로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵가 수소이고,

A가 1개 이상의 CN, CO₂H, C_{1 - 6}알킬, 할로, C(O)R^a, OR^k, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬은 1 개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

Y가 Z, C_{1 - 6}알킬, CH₂OR^d 및 CH₂Z로부터 선택되고,

Z가 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된 헤테로아릴이고,

R^a가 수소 및 C_{1 - 3}알킬로부터 선택되고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

R^b 및 R^c가 수소, 헤테로아릴 및 C_{1 - 6}알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, OR^a, NR^dR^e, C_{1 - 3}알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^d 및 R^e가 C_{1 - 6}알킬이거나, 또는

R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,

Rⁱ가 C_{1 - 3}알킬이며,

R^k가 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bC(O)R^c로 임의로 치환된 것인

유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 한 실시양태는 A가 페닐 또는 피리딜인 화학식 I의 화합물을 제공 한다.

본 발명의 또다른 실시양태는 R³ 및 R⁵가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 추가의 실시양태는 A가 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또다른 실시양태는 A가 피리딜인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

한 실시양태에 따라, 본 발명은 또한 A가 1개 이상의 CN, CO₂H, C_{1 - 6}알킬, C_{1 -6}할로알킬, 할로, C(O)R^a, OR^k, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된 아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 실시양태는 상기 아릴이 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 한 추가의 실시양태는 A가 1개 이상의 CN, CO₂H, C_{1 - 6}알킬, 할로, C(O)R^a, OR^k 또는 C(O)NR^bR^c로 치환되고, 상기 C_{1 - 6}알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 한 실시양태는 A가 OR^k, C_{1 - 6}알킬, 할로 또는 C(O)NR^bR^c로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 실시양태는 A가 OR^k로 치환되고, R^k가 C_{1 - 6}알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 한 실시양태에 따라서, R^k는 메틸이다.

본 발명의 추가의 실시양태는

R¹ 및 R²가 수소이고,

R⁴가 C(O)NR^bR^c이며,

R^b 및 R^c가 수소, 헤테로아릴 및 C_{1 - 6}알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, OR^a, NR^dR^e, C_{1 - 3}알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^a가 C_{1 - 3}알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되며,

R^d 및 R^e는 이들이 부착된 원자와 함께 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태는 R¹ 및 R⁴가 수소이고, R²가 SO₂Rⁱ이고, Rⁱ가 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또다른 실시양태는 Rⁱ가 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 실시양태는

R² 및 R⁴가 수소이고,

A가 1개 이상의 할로, OR^k 또는 C(O)NR^bR^c로 치환되고, 여기서의 R^k는 C_{1 -6} 알킬이며,

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환된 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 한 실시양태에 따라서, A가 OR^k 또는 C(O)NR^bR^c로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또다른 실시양태는 R^k가 C_{1 - 6}알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 한 추가 실시양태에 따라서, R^k는 메틸이다.

본 발명의 추가의 실시양태는

R^b 및 R^c가 수소, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서의 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, ORa 또는 NRdRe로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, OR^a, NR^dR^e, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_1-3알콕시로 임의로 추가로 치환된 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또다른 실시양태는 R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클 릭 고리를 형성하고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로 또는 C_{1 -3}알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환된 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 한 추가의 실시양태는 R¹이 할로겐, CO₂H, C(O)NR^bR^c 및 CH₂NR^bR^c로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 실시양태는

R¹이 C(O)NR^bR^c 또는 CH₂NR^bR^c이며,

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로 또는 C_{1 - 3}알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환된 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서 하기로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:

7-(4-메톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

7-(3-메톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘 히드로클로라이드,

7-(4-메톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

7-(3-메톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

7-(4-클로로페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

7-(4-메톡시페닐)-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-7-피리딘-3-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

7-(2,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

4-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴 히드로클로라이드,

7-(4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

2-{4-[4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-7-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘,

N-(2-시아노에틸)-3-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤즈아미드,

7-{3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

3-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-1-올,

7-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

N-{3-[3-(2-{4-[4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]프로필}아세트아미드,

4-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]부탄니트릴,

3-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]프로판-1-올,

3-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]아세토니트릴,

7-(4-메톡시페닐)-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3H-이 미다조[4,5-b]피리딘,

2-{4-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]페닐}-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-(4-메톡시페닐)-2-(4-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]카르보닐}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

2-{4-[(4-에틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아미드,

7-(4-메톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

1-{4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조일}-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민,

2-(4-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}페닐)-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

2-{4-[(4-이소프로필피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

2-(4-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

1-{4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조일}피롤리딘-3- 올 히드로클로라이드,

7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

7-(4-이소프로폭시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

7-(4-에톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

7-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

7-(4-메톡시페닐)-2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-(4-메톡시페닐)-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피리딘-3-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-(2-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-4-(7-피리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-7-피리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-7-피리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘 히드로클로라이드,

4-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤즈아미드 히드로클로라이드,

7-(4-메톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

7-(4-에톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

(4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}페닐)메탄올 히드로클로라이드,

N-메틸-4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤즈아미드 히드로클로라이드,

2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-7-[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤즈아미드 히드로클로라이드,

(4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}페닐)아세토니트릴 히드로클로라이드,

4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤조산 히드로클로라이드,

4,4'-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디일)디벤조산,

7-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

1-(4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}페닐)에타논 히드로클로라이드,

7-(4-메톡시페닐)-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

7-(4-메톡시페닐)-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

7-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-(4-메톡시페닐)-2-[3-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-(4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-(4-메톡시페닐)-2-(1H-피롤-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-(4-메톡시페닐)-2-피리다진-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

5-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]피리딘-2-카르보니트릴,

7-(4-메톡시페닐)-2-(6-메틸피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

2-(2-푸릴메틸)-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

2-(부톡시메틸)-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

2-(메톡시메틸)-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드 히드로클로라이드,

3-{7-[4-(아미노카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드 히드로클로라이드,

4-{2-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤즈아미드 히드로클로라이드,

N-(2-메톡시에틸)-3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤즈아미드 히드로클로라이드,

3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,

N-(2-시아노에틸)-3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤즈아미드 히드로클로라이드,

7-(4-메톡시페닐)-2-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

7-(4-메톡시페닐)-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드, 및

3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-N-피리딘-3-일벤즈아미드 히드로클로라이드.

또한, 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:

2-(벤질옥시)-4-(4-메톡시페닐)-3-니트로피리딘,

4-(4-메톡시페닐)-3-니트로피리딘-2-아민,

4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민,

2-(벤질옥시)-4-(3-메톡시페닐)-3-니트로피리딘,

4-(3-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민,

메틸 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조에이트,

메틸 4-[7-(3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조에이트,

7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-(4-메톡시페닐)-2-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드,

메틸 4-[7-(4-시아노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조에이트,

7-(4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

4-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3-니트로피리딘-2-아민,

4-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]피리딘-2,3-디아민,

4-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리딘-2,3-디아민,

메틸 4-{7-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}벤 조에이트,

4-{7-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}벤조산,

메틸 4-(7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

메틸 4-(7-요오도-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

메틸 4-(7-(3-{[(2-시아노에틸)아미노]카르보닐}페닐)-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

4-(7-(3-{[(2-시아노에틸)아미노]카르보닐}페닐)-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산,

N-(2-시아노에틸)-3-(2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤즈아민,

메틸 4-(7-[3-(벤질옥시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

메틸 4-(7-[3-(벤질옥시)페닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

4-(7-[3-(벤질옥시)페닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산,

7-[3-(벤질옥시)페닐]-2-{4-[(메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페놀,

7-{3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

메틸 4-(7-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

4-(7-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산,

3-[3-(2-{4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]프로판-1-올,

N-{3-[3-(2-{4-[4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]프로필}아세트아미드,

4-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]부탄니트릴,

3-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]프로판-1-올,

3-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]아세토니트릴,

메틸 6-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]니코티네이트,

4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산,

메틸 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]피리딘-2-카르복실레이트,

5-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]니코틴산,

4-(7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산,

7-요오도-2-[4-(3-메톡시프로필-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

메틸 4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤조에이트,

메틸 3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조에이트,

3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산,

메틸 3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

[4-[2-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,7,9-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-8-일]페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)-메타논,

N-[3-[3-[8-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐페닐]-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,7,9-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-2-일]페녹시]프로필]아세트아미드,

7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

메틸 3-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트, 및

3-{7-[4-(아미노카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}벤조산.

이들 화합물은 화학식 I에 따른 화합물의 제조 방법에서 중간체로서 유용하다.

본 명세서 및 청구의 범위에서 본 발명을 기재하는데 사용된 각종 용어의 정의를 하기한다.

본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 알킬기와 분지쇄 알킬기 둘다 뿐만이 아니라 시클릭 알킬기 또한 포함한다. 용어 C_{1 - 3}알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 시클로프로필 등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 용어 C_{1 - 6}알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, i-헥실 또는 시클로헥실 등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

용어 "C_{1 - 3}알콕시"는 직쇄 및 분지쇄 둘다를 포함한다. 용어 "C_{1 - 3}알콕시"는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 i-프로폭시등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.

용어 "할로알킬"은 수소 치환체 중 1개 또는 여러개가 할로겐 치환체 (이때의 용어 할로겐은 상기 정의한 바와 같음)로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다.

용어 "아릴"은 1개 이상의 불포화 방향족 고리를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. "아릴"은 C_{5 - 7}시클로알킬 고리와 융합되어 바이시클릭 탄화수소 고리 시스템을 형성할 수 있다. 용어 "아릴"의 예 및 적합한 값으로는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 테트랄리닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리 구성원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 갖는 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로아릴기는 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜 (즉, 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (즉, 푸라닐), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 플루오레노닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자를 가지며, 추가의 실시양태에서는 약 3개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 3개 내지 약 14개, 4개 내지 약 14개, 3개 내지 약 7개, 또는 5개 또는 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기 또는 헤테로방향족기는 1개 내지 약 4개, 1개 내지 약 3개, 또는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기 또는 헤테로방향족기는 1개의 헤테로원자를 갖는다.

용어 "N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리"는 포화되거나 부분적으로 포화된 것일 수 있으며 카르보닐 관능기를 임의로 함유할 수 있는 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 고리를 지칭하며, 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 1-메틸-1,4-디아제판, 테트라히드로피라닐 또는 티오모르폴리닐 등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클릭 고리가 S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 경우, 이들 원자는 임의로 산화된 형태일 수 있다.

용어 "히드로클로라이드"는 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 트리히드로클로라이드 및 테트라히드로클로라이드 염을 포함한다.

본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 무기산 또는 유기산 등의 산-부가 염이다. 또한, 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 또는 생리적으로 허용가능한 양이온을 생성하는 유기 염기와의 염이다.

화학식 I의 일부 화합물은 입체 중심 및/또는 기하 이성질체 중심 (E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있으며, 본 발명이 이러한 모든 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다는 것을 이해해야 한다.

본 발명은 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 뿐만이 아니라 그의 염 의 용도에 관한 것이기도 하다. 제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용가능한 염이겠지만, 화학식 I의 화합물의 생성에는 다른 염이 유용할 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 및 모든 호변이성질체 형태에 관한 것임을 이해해야 한다.

본 발명의 목적은 치료용 화학식 I의 화합물, 특히 인간을 비롯한 포유동물에서 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)과 관련이 있는 상태의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물, 특히 GSK-3에 선택적인 친화도를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.

제조 방법

본 발명의 또다른 측면은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로서의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에 관하여 하기하는 기재를 통해, 적절하다면 유기 합성 분야의 당업자에게 쉽게 이해되는 방식으로 각종 반응물질 및 중간체에 적합한 보호기가 부가되었다가 제거된다는 것을 이해할 것이다. 이러한 보호기를 사용하는 통상적인 절차 뿐만이 아니라 적합한 보호기의 예는 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999]에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물의 각종 고리 치환체 중 특정 것이 표준 방향족 치환 반응으로 도입될 수도 있고, 또는 상기 언급한 과정 이전 또는 상기 과정 직후에 통상적인 관능기 변환으로 생성될 수도 있음을 이해할 것이며, 이러한 내용은 본 발명의 방법 측면에 포함된다. 이러한 반응 및 변환은 예를 들어 방향족 치환 반응, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화에 의한 치환체 도입을 포함한다. 이러한 절차에서의 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특별한 예로는 진한 질산을 사용한 니트로기의 도입, 예를 들어 프리델 크라프츠(Friedel Crafts) 조건하에 아실 할라이드 및 루이스 산 (예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 아실기의 도입, 프리델 크라프츠 조건하에 알킬 할라이드 및 루이스 산 (예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬기의 도입, 및 할로게노기의 도입 등이 있다. 변환의 특별한 예로는 예를 들어 니켈 촉매를 사용한 촉매적 수소화 또는 가열하면서 염산 존재하에서의 철 처리를 통한 니트로기의 아미노기로의 환원, 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화 등이 있다.

중간체 제조 방법

달리 명시하지 않는다면 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 A가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 중간체의 제조 방법은 다음과 같다:

(i) 화학식 II의 화합물 (여기서, Q는 할로겐이고, Bn은 벤질임)과 적합한 아릴 종 III과의 교차-커플링으로 화학식 IV의 화합물을 수득하는 것은 적절한 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르와의 반응에 의해 수행될 수 있다. 이러한 반응은 Pd(PPh₃)₄, Pd(dppf)Cl₂, Pd(OAc)₂ 또는 Pd₂(dba)₃와 같은 적합한 팔라듐 촉매 와 함께 P(tert-부틸)₃, 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐 또는 2-(2',6'-디메톡시바이페닐)-디시클로헥실포스핀과 같은 적합한 리간드를 사용하여, 또는 차콜상 니켈 또는 Ni(dppe)Cl₂와 같은 니켈 촉매와 함께 아연 및 나트륨 트리페닐포스핀트리메타술포네이트를 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 알킬 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 또는 플루오르화세슘을 반응에 사용할 수 있고, 이러한 반응은 +20℃ 내지 +160℃ 범위의 온도에서 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하여 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄/물, N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산 중에서 수행될 수 있다. 보론산 또는 보론산 에스테르는, 상응하는 아릴 할라이드 (예를 들어, 아릴 브로마이드)를 부틸리튬과 같은 알킬리튬 시약과 반응시켜 중간체 아릴 리튬 종을 형성하고, 이어서 이를 적합한 붕소 화합물, 예를 들어 트리메틸 보레이트, 트리부틸 보레이트 또는 트리이소프로필 보레이트와 반응시킴으로써 동일계내에서 형성될 수 있다.

(ii)(a) 먼저, 화학식 IV의 화합물을 강한 유기 산과, 예를 들어 순수(neat) 트리플루오로아세트산 중 0℃ 내지 +50℃ 범위의 온도에서 반응시키고, (b) 둘째, 형성된 중간체를 순수 옥시염화인과 같은 적합한 염소화제와 함께 +80℃ 내지 +125℃ 범위의 온도에서 반응시키고; (c) 마지막으로, 생성된 중간체를 수산화암모늄과 함께 +100℃ 내지 +150℃ 범위의 온도에서 극초단파 오븐을 사용하여 가열함으로써, 벤질 에테르 IV를 아민 V으로 변환시킬 수 있다.

(iii) 화학식 VI의 화합물 (여기서, Q는 할로겐임)과 적합한 아릴 종 III과의 교차-커플링으로 화학식 V의 화합물을 수득하는 것은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 교차 커플링으로 화학식 IV의 화합물을 수득하는 것에 대해 상기 기재한 바와 같이 수행될 수 있다.

(iv) 화학식 V의 니트로 화합물의 화학식 VII의 디아민으로의 환원은 차콜상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 에탄올 또는 메탄올 중 +20℃ 내지 환류 범위의 온도에서 적합한 환원제, 예를 들어 포름산암모늄과의 반응에 의해 달성될 수 있다.

(v) (a) 먼저, 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물을 적합한 촉매, 예를 들어 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중에서 반응시키고 (N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기가 반응에 사용될 수 있고, 이러한 반응은 0℃ 내지 +20℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있음),

(b) 둘째, 생성된 중간체를 적합한 유기 산, 예를 들어 아세트산 중에 +150℃ 내지 +200℃ 범위의 온도에서 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하여 가열함으로써,

디아민 VIII와 카르복실산 IX와의 축합으로 중간체 X를 수득할 수 있다,

(vi)(a) 먼저, 화합물 X의 화합물을 적절한 산화제, 예를 들어 m-클로로퍼벤조산와 함께 적합한 용매, 예를 들어 아세트산 중 +20℃ 내지 +30℃ 범위의 온도에서 반응시키고; (b) 둘째, 형성된 중간체와 순수 염화옥시인을 +100℃ 내지 +150℃ 범위의 온도에서 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하여 반응시킴으로써, 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 클로라이드로 전환시킬 수 있다.

(vii) 화학식 XIa의 에스테르 (XI, R¹은 CO₂R이고, 여기서의 R은 알킬, 예를 들어 에틸 또는 메틸임)를 상응하는 산 XII으로 가수분해하는 것은 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기와의 반응에 의해 물 및 적합한 공용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 메탄올의 혼합물 중 +20℃ 내지 +120℃ 범위의 온도에서 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하여 달성될 수 있다.

(viii) 상응하는 산 XII 및 아민 XIII으로부터 화학식 XIV의 아미드를 형성하는 것 (여기서, R^b 및 R^c는 화학식 I에 정의된 바와 같음)은 적합한 촉매, 예를 들어 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중에서 XII와 XIII을 반응시킴으로써 수행될 수 있다. N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기를 반응에 사용할 수 있고, 이러한 반응은 0℃ 내지 +20℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 다르게는, 디메틸 아세트아미드와 같은 용매 중 화학식 XII의 용액은 +80℃ 내지 +120℃ 범위의 온도에서 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸)과 같은 활성화제와 반응한 다음, 및 +100℃ 내지 +150℃ 범위의 온도에서 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하여 아민 XIII와 반응할 수 있다.

(ix) 화학식 XIV의 화합물 (여기서, R^b 및 R^c는 화학식 I에 정의된 바와 같음)은 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중 0℃ 내지 +60℃ 범위의 온도에서 적합한 환원제, 예를 들어 보란과의 반응에 의해 화학식 XV의 화합물 (여기서, R^b 및 R^c는 화학식 I에 정의된 바와 같음)로 변환될 수 있다.

(x) (a) 먼저, 화학식 XI의 화합물을 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 HCl로 처리하여 히드로클로라이드 염을 수득하고, (b) 두번째로 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하는 +150℃ 내지 +175℃ 범위의 온도에서 상기 염을 NaI와 반응시켜, 화학식 XI의 화합물을 상응하는 요오디드 XVI로 변환시킬 수 있다.

(xi) 화학식 XIa 또는 XVIa (XVI, 여기서 A는 상기 정의된 바와 같고, R¹은 CO₂R이고, 여기서의 R은 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸임)과 적합한 아릴 종 III의 교차-커플링으로 화학식 XVII의 화합물을 수득하는 것은 II와 III의 교차-커플링으로 IV를 수득하는 것에 대해 상기 정의된 바와 같이 수행될 수 있다.

(xii) 화학식 XVII의 에스테르 (여기서, A는 상기 정의된 바와 같고, R¹은 CO₂R이고, 여기서의 R은 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸임)를 상응하는 산 XVIII로 가수분해하는 것은 물 및 적합한 공용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 메탄올의 혼합물 중에서 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하는 +20℃ 내지 +120℃ 범위의 온도에서 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기와의 반응에 의해 달성될 수 있다.

최종 생성물의 제조 방법

본 발명의 또다른 목적은 달리 명시하지 않는다면 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^b, R^c 및 A가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며, 다음과 같다:

(i) 디아민 VII과 화학식 IX의 카르복실산과의 축합으로 화학식 I의 생성물을 수득하는 것은 화학식 VIII과 화학식 IX로부터 화학식 X을 제조하는 것에 대해 상기 정의된 바와 같이 수행될 수 있다.

(ii) 화학식 XI의 화합물 (Q=Cl) 또는 화학식 XVI의 화합물 (Q=I)과 적합한 아릴 종 III과의 교차-커플링으로 화학식 I의 화합물을 수득하는 것은 화학식 II와 화학식 III의 교차-커플링으로 화학식 IV를 수득하는 것에 대해 상기 정의된 바와 같이 수행될 수 있다.

(iii) (a) 먼저, 순수 화학식 XVII의 에스테르를 아민 XIII과 함께 +180℃ 내지 +220℃ 범위의 온도에서 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하여 가열하고, (b) 둘째, 냉각시킨 후에 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 적합한 촉매를 첨가하고 0℃ 내지 +20℃ 범위의 온도에서 계속 반응시켜서, 화학식 XVII의 에스테르를 화학식 Ia의 화합물 (A가 상기 정의된 바와 같고, 여기서의 R^b 및 R^c는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R¹이 CO₂R이고, 여기서의 R은 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물)로 변환시킬 수 있다.

(iv) 화학식 XII와 화학식 XIII로부터 화학식 XIV을 제조하는 것에 대해 기재된 바와 같이, 화학식 XVIII의 카르복실산 (여기서, R¹은 CO₂H임)을 화학식 XIII의 아민 (R^b 및 R^c는 화학식 I에 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 화학식 Ia의 아미드를 형성할 수 있다.

(v) 화학식 XIV에서 화학식 XV로의 변환에 대해 기재된 바와 같이, 환원에 의해 화학식 Ia의 화합물을 화학식 Ib의 화합물로 변환시킬 수 있다 (A가 상기 기재한 바와 같고, R¹이 CH₂NR^bR^c이고, 여기서의 R^b 및 R^c는 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물).

결론적으로, 본 발명의 한 측면에서, 달리 명시하지 않는다면 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^b, R^c 및 A가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며, 하기로 이루어진다:

(i) 적합한 촉매의 존재하에, 임의로는 첨가된 염기와 함께 성분들을 가열한 다음, 생성된 중간체를 적합한 유기 산 중에서 가열하는 것에 의한 디아민 VII과 카르복실산 IX의 축합.

(ii) 적합한 금속 촉매의 존재하에, 임의로는 첨가된 유기 또는 무기 염기와의 반응에 의한 화학식 XI의 화합물 (Q=Cl) 또는 화학식 XVI의 화합물 (Q=I)과 적합한 아릴 종 III의 교차-커플링.

(iii) 먼저, 순수 화학식 XVII의 화합물을 아민 XIII과 함께 가열한 다음, 적합한 촉매를 첨가하고 계속 반응시켜서, 화학식 XVII의 에스테르와 아민 XIII과 의 커플링으로 화학식 Ia의 화합물 (R¹=C(O)NR^bR^c, 여기서의 R^b 및 R^c는 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물)을 수득할 수 있다.

(iv) 또한 적합한 촉매의 존재하에 임의로는 첨가된 아민 염기와 함께 화학식 XVIII의 카르복실산을 화학식 XIII의 아민과 반응시킴으로써 아미드 Ia를 형성할 수 있다. 다르게는, 산 XVIII을 먼저 활성화제와 반응시킨 다음, 아민과 반응시킬 수 있다.

(v) 화학식 Ia의 화합물을 적합한 환원제로 처리하여 화학식 Ib의 화합물 (A가 상기 정의된 바와 같고, R¹이 CH₂NR^bR^c이고, 여기서의 R^b 및 R^c는 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물)로 변환시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물의 염산염은, 0℃ 및 +25℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물 중에서 화학식 I의 화합물을 염산으로 처리하여 화학식 I의 화합물로부터 수득될 수 있다.

일반적인 방법

사용된 모든 용매는 분석 등급이었고, 반응에는 일반적으로 시판 무수 용매를 사용하였다. 반응은 전형적으로 질소 또는 아르곤의 불활성 대기하에 수행되었다.

¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 Z-경사(gradient)를 갖는 5 mm BBO 프로브헤 드(probehead)가 장착된 배리언 유니티(Varian Unity)+ 400 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 60 ㎕ 이중 역류 프로브헤드가 장착된 브루커 아밴스(Bruker Avance) 400 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 4-핵 프로브헤드가 장착된 브루커(Bruker) DPX400 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 5 mm BBI 프로브헤드가 장착된 브루커 아밴스 600 NMR 분광계를 사용하여 양성자에 대해서는 400 MHz에서, 불소-19에 대해서는 376 MHz에서, 탄소-13에 대해서는 100 MHz에서 기록하였다. 실시예에서 구체적으로 기재하지 않는다면, 스펙트럼은 양성자에 대해서는 400 MHz에서, 탄소-13에 대해서는 100 MHz에서 기록하였다. 하기하는 참조 신호가 사용되었다: DMSO-d₆ δ2.50 (¹H), δ39.51 (¹³C)의 중앙선, CD₃OD δ3.31 (¹H) 또는 δ49.15 (¹³C), CDCl₃ δ7.26 (¹H)의 중앙선, 및 CDCl₃ δ77.16 (¹³C)의 중앙선 (달리 나타내지 않는다면).

질량 스펙트럼은 알리안스(Alliance) 2795 (LC), 워터스(Waters) PDA 2996 및 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계로 이루어진 워터스 LCMS에서 기록하였다. 상기 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 방식으로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (Electrospray Ion Source, ESI)이 장착되어 있었다. 모세관 전압(capillary voltage)은 3 kV였고, 콘 전압(cone voltage)은 30 V였다. 질량 분광계를 m/z 100 내지 700 사이에서 0.3s의 스캔 시간으로 스캐닝하였다. 스캔테크랩(ScantecLab)에서 구한 워터스 X-테라(X-Terra) MS C8 (3.5 ㎛, 50 또는 100 mm×2.1 mm i.d.) 또는 ACE 3 AQ (100 mm×2.1 mm i.d.)에서 분리를 수행하였다. 유속은 각각 1.0 mL/분 또는 0.3 mL/분으로 조절하였다. 컬럼 온도는 40℃로 설정하였다. 100％ A (A: 95:5의 0.1 M NH₄OAc:MeCN 또는 95:5의 8 mM HCOOH:MeCN)로 출발하여 100％ B (MeOH)로 종결하는 중성 또는 산성 이동상 시스템을 사용한 선형 구배를 적용하였다.

별법으로, 질량 스펙트럼을 워터스 LC-MS 시스템 (샘플 매니저(Sample Manager) 2777C, 1525 μ 2원 펌프, 1500 컬럼 오븐, ZQ, PDA2996 및 ELS 검출기, 세덱스(Sedex) 85)에서 기록하였다. 조르박스(Zorbax) 컬럼 (C8, 3.0×50 mm, 3 ㎛)을 사용하여 분리를 수행하였다. 100％ A (A: 95:5의 10 mM NH₄OAc:MeOH)로 출발하여 100％ B (MeOH)로 종결하는 4분간의 선형 구배를 사용하였다. ZQ를 복합 APPI/APCI 이온 공급원과 함께 장착하였고, m/z 120 내지 800 사이에서 0.3s의 스캔 시간으로 양성 방식으로 스캐닝하였다. APPI 반사전극 및 APCI 코로나를 각각 0.86 kV 및 0.80 μA로 설정하였다. 또한, 탈용매화 온도 (300℃), 탈용매화 기체 (400 L/Hr) 및 콘 가스(cone gas)(5 L/Hr)는 APCI 및 APPI 방식 둘다에서 일정하였다.

극초단파 가열은 2450 MHz에서의 연속 조사(irradiation)를 생성하는 크리에이터(Creator) 또는 스미쓰 신테사이저(Smith Synthesizer) 단일-방식 극초단파 기기에서 수행하였다.

HPLC 분석을 G1379A 마이크로 진공 탈기기, G1312A 2원 펌프, G1367A 웰 플레이트 자동-샘플러, G1316A 온도조절(thermostatted) 컬럼 구획 및 G1315B 다이오 드 어레이 검출기로 이루어진 아질런트(Agilent) HP1000 시스템에서 수행하였다. 컬럼: X-테라 MS, 워터스, 3.0×100 mm, 3.5 ㎛. 컬럼 온도는 40℃로 설정하고, 유속은 1.0 mL/분으로 설정하였다. 다이오드 어레이 검출기는 210 nm 내지 300 nm에서 스캐닝하였고, 단계 및 피크 폭은 각각 2 nm 및 0.05분으로 설정하였다. 100％ A (95:5의 10 mM NH₄OAc:MeCN)로 출발하여 100％ B (B: 아세토니트릴)로 종결하는 4분 동안의 선형 구배를 적용하였다.

반응 후의 전형적인 후처리 절차는 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트를 사용한 생성물의 추출, 물을 사용한 세척 및 이후 MgSO₄ 또는 Na₂SO₄상에서 유기 상의 건조, 진공하에서 용액의 여과 및 농축으로 이루어졌다.

박층 크로마토그래피 (TLC)는 머크 TLC-플레이트 (실리카겔 60 F₂₅₄)에서 수행하였고, UV는 스팟을 가시화하였다. 속성 크로마토그래피는 RediSep™ 정상(normal-phase) 속성 컬럼을 사용한 콤비(Combi) 플래시(Flash)^® 컴패니언(Companion)™에서 수행하였다. 속성 크로마토그래피에 사용된 전형적인 용매는 헵탄/에틸 아세테이트의 혼합물이었다. SCX 이온 교환 컬럼은 이솔루트(Isolute)^® 컬럼에서 수행하였다. 이온 교환 컬럼을 통한 크로마토그래피는 전형적으로 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 메탄올 또는 메탄올 중 10％ 암모니아에서 수행하였다.

정제용 크로마토그래피는 다이오드 어레이 검출기가 장착된 워터스 자동정제 HPLC에서 수행하였다. 컬럼: X-테라 MS C8, 19×300 mm, 10 ㎛. MeCN/(95:5의 0.1 M NH₄OAc:MeCN)의 좁은 구배를 20 mL/분의 유속으로 사용하였다. 별법으로, 정제는 워터스 심메트리(Waters Symmetry)^® 컬럼 (C18, 5 ㎛, 100 mm×19 mm)이 장착된 쉬마주(Shimadzu) SPD-10A UV-vis.-검출기를 갖는 반-정제용 쉬마주 LC-8A HPLC에서 수행하였다. 밀리큐 워터(MilliQ Water) 중 MeCN/0.1％ 트리플루오로아세트산의 좁은 구배를 10 mL/분의 유속으로 사용하였다.

별법으로, 정제용 크로마토그래피는 자동샘플러 복합 자동화 분획 수집기(Autosampler combined Automated Fraction collector)(워터스 2767), 구배 펌프 (워터스 2525), 재생 펌프 (워터스 600), 보충 펌프(Make Up Pump)(워터스 515), 워터스 액티브 스플리터(Waters Active Splitter), 컬럼 스위치 (워터스 CFO), PDA (워터스 2996) 및 워터스 ZQ 질량 분광계가 장착된 워터스 프랙션라이넥스(FractionLynx) 시스템에서 수행하였다. 컬럼; 가드(guard) 컬럼이 장착된 XBridge™ Prep C8 5 ㎛ OBD™ 19×100 mm; X-테라 ® Prep MS C8 10 ㎛ 19×10 mm 카트리지. 100％ A (밀리큐 워터 중 95％ 0.1 M NH₄OAc, 및 5％ MeCN) 내지 100％ B (100％ MeCN)의 구배를 유속 25 ml/분으로 LC-분리에 적용하였다. PDA를 210 내지 350 nm에서 스캐닝하였다. ZQ 질량 분광계를 양성 방식의 ESI로 진행하였다. 모세관 전압은 3 kV였고, 콘 전압은 30 V였다. 혼합된 UV 및 MS 신호 촉발은 분획 수집을 결정하였다.

최종 생성물의 히드로클로라이드 염의 형성은 전형적으로 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄/메탄올 중에 용해시 킨 후에 디에틸 에테르 중 1 M HCl을 첨가하여 수행하였다.

하기하는 약어를 사용하였다:

aq. 수성,

CDI 카르보닐 디이미다졸,

CH₂Cl₂ 디클로로메탄,

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민,

DMF N,N-디메틸포름아미드,

에테르 디에틸 에테르,

EtOAc 에틸 아세테이트,

EtOH 에탄올,

HBTU o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄

헥사플루오로포스페이트,

HCl 히드로클로라이드,

HOAc 아세트산,

(i-Pr)₂EtN N,N-디이소프로필에틸아민,

m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산,

MeCN 아세토니트릴,

MeOH 메탄올,

NaHCO₃ 중탄산나트륨,

Na₂SO₄ 황산나트륨,

NH₃ 암모니아,

NH₄OAc 아세트산암모늄,

Pd(OAc)₂ 팔라듐 디아세테이트,

PdCl₂(dppf)*DCM (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II)

클로라이드 디클로로메탄 부가물,

Pd₂(dba)₃ 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐,

Pd(dppf)Cl₂ (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II)

클로라이드,

Pd(PPh₃)₄ 트리스(트리페닐포스핀)팔라듐,

Ni(dppe)Cl₂ (1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)니켈(II) 클로라이드,

POCl₃ 옥시염화인,

SEM-Cl 2-트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드,

RT 체류 시간 (HPLC 또는 LCMS에서),

r.t. 실온,

THF 테트라히드로푸란,

TSTU o-(N-숙신이미딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄

테트라플루오로보레이트.

사용된 출발 물질은 시판처로부터 구입한 것이거나 문헌의 절차에 따라 제조한 것이었고, 보고한 바와 같은 실험 데이타를 산출하였다. 제조한 출발 물질의 예는 2-(벤질옥시)-4-클로로-3-니트로피리딘이다 [Arvanitis, A.G., et al, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 125-128].

화합물은, 캐나다 온타리오주 토론토 소재의 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.)(ACD/랩스(ACD/Labs), www.acdlabs.com, 2004로부터의 ACD/Name, 버전 8.08의 소프트웨어를 사용하거나 오픈아이(Openeye) 렉시켐(lexichem) 버전 1.4 (저작권

1997-2006 오픈아이 사이언티픽 소프트웨어(OpenEye Scientific Software), 미국 뉴멕시코주 산타페 소재)를 사용하여 IUPAC 명칭을 생성하여 명명하였다.

하기하는 일반적인 방법 A 내지 E에서, R¹기, R²기 및 R³기는 각각의 구조 내에서 치환체의 다양성을 나타내기 위해 독립적으로 사용된다. 당업자에게는, 각 구체예에서의 출발 물질 및 중간체를 기초로 할 때 R¹, R² 및 R³이 무엇인지가 명확할 것이다. 예를 들어, 일반적인 방법 E를 언급하는 실시예 73에서, E1은 3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산이어서 R¹이 7-(4-메톡시페닐)-이고, E2는 3-아미노프로피오니트릴이어서 R²가 수소이고 R³이 -CH₂CH₂CN이다.

일반적인 방법 A

DIPEA 또는 트리에틸아민 (3.0 당량)을 DMF 중 디아민 A1 (1.0 당량), 벤조산 A2 (1.1 당량) 및 HBTU (1.1 당량)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 HOAc와 혼합하고 극초단파 반응기 내 +180℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온에서 침전된 생성물을 여과로 수집하여 물로 세척하고 건조시켜 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

일반적인 방법 B

DIPEA (3.0 당량)를 MeCN 또는 DMF (5 mL) 중 벤조산 B1 (1.0 당량), 아민 B2 (1.2 당량) 및 HBTU 또는 TSTU (1.2 당량)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃ (수성)을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과로 수집하여 물로 세척하고 건조시켰다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

일반적인 방법 C

THF/물 (9:1) 중 이미다조피리딘 C1 (1.0 당량), 보론산 C2 (2.0 당량), PdCl₂(dppf)*DCM (0.05 당량) 및 탄산나트륨 (4.0 당량)의 혼합물을 극초단파 반응기 내 +140℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄)시켜 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하고, 이로써 생성물을 염기로서 수득하였다. 염기를 CH₂Cl₂/MeOH (9:1) 중에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 염산 (디에틸 에테르 중 1 M HCl)을 첨가하였다. 고체 히드로클로라이드 염을 여과로 수집하여 건조시켰다.

일반적인 방법 D

POCl₃ 2 mL (용매)를 디아민 D1 (1.0 당량)과 카르복실산 D2 (1.1 당량)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 극초단파 반응기 내 +160℃에서 20분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 얼음/물 혼합물과 혼합하였다. 생성물을 여과에 의해 또는 CH₂Cl₂로의 추출에 의해 수집하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 각각의 생성물을 염기로서 수득하였다. 염기를 CH₂Cl₂/MeOH (9:1) 중에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 염산 (디에틸 에테르 중 1 M HCl)을 첨가하였다. 고체 히드로클로라이드 염을 여과로 수집하여 건조시켰다.

일반적인 방법 E

Et₃N (3.0 당량)을 DMF (5 mL) 중 벤조산 E1 (1.0 당량)과 TSTU (1.2 당량)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아민 E2 (1.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하고, 이로써 생성물을 염기로서 수득하였다. 염기를 CH₂Cl₂/MeOH (9:1) 중에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 염산 (디에틸 에테르 중 1 M HCl)을 첨가하였다. 고체 히드로클로라이드 염을 여과로 수집하여 건조시켰다.

하기에는, 본 발명의 화합물의 수많은 비-제한적인 예를 기재한다.

실시예 1

7-(4- 메톡시페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 술포닐 ] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피 리딘 히드로클로라이드

실시예 1(a) 2-( 벤질옥시 )-4-(4- 메톡시페닐 )-3- 니트로피리딘

THF/물 9:1 (10 mL) 중 2-(벤질옥시)-4-클로로-3-니트로피리딘 (문헌 [Arvanitis, A.G., et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 125-128])(0.5 g, 1.89 mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (0.345 g, 227 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.093 g, 0.114 mmol) 및 탄산나트륨 (0.723 g, 6.82 mmol)의 현탁액을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (100 mL)로 희석하고 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄) 증발시켰다. 속성 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc-구배; 0 내지 30％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 0.553 g (55％)을 고체로서 수득하였다.

실시예 1(b) 4-(4- 메톡시페닐 )-3- 니트로피리딘 -2-아민

2-(벤질옥시)-4-(4-메톡시페닐)-3-니트로피리딘 (실시예 1(a)에서 수득함)(0.5 g, 1.49 mmol)을 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 실온에서 5시간 동안 교반 하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 20％ EtOAc/헥산 혼합물로 세척하여 건조시켰다. 고체를 +100℃에서 8시간 동안 POCl₃ (5 mL) 중에 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 얼음/물에 붓고, EtOAc (2×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO₃ (수성), 염수로 세척하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에 증발시켜 조 중간체 생성물인 2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-3-니트로피리딘 0.326 g (83％)을 수득하였다. 중간체 생성물인 2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-3-니트로피리딘 (0.3 g, 1.14 mmol)을 수산화암모늄 (4 mL)과 함께 극초단파 반응기 내 +130℃에서 2000 초 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 침전물을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 0.233 g (84％)의 생산량으로 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 1(c) 4-(4- 메톡시페닐 )피리딘-2,3- 디아민

차콜(charcoal)상 팔라듐 (0.015 g, 0.14 mmol)을 EtOH (50 mL) 중 4-(4-메톡시페닐)-3-니트로피리딘-2-아민 (실시예 1(b)에서 수득함)(0.230 g, 0.939 mmol)과 포름산암모늄 (0.237 g, 3.76 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 규조토를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. SCX 이온 교환 컬럼 (10％ NH₃/MeOH)상에서 정제하여 표제 화합물 0.179 g (89％)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 216 (M+1).

실시예 1(d) 7-(4- 메톡시페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 술포닐 ] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

DIPEA (0.284 mL, 1.63 mmol)를 DMF 중 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(0.117 g, 0.543 mmol), 4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]벤조산 (0.154 g, 0.543 mmol) 및 HBTU (0.247 g, 0.651 mmol)의 현탁액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃ (수성)을 반응 혼합물에 첨가하면, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 건조시켰다. 고체를 HOAc (4 mL)와 혼합하고 극초단파 반응기 내 +120℃에서 600 초 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 0.025 g을 염기로서 수득하였다. 상기 염기를 CH₂Cl₂/MeOH (2 mL, 9:1) 중에 용해시킴으로써 히드로클로라이드 염을 제조하고 에테르 중 1 M HCl (2 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물 0.028 g (9％)을 수득하였다.

실시예 2

7-(3- 메톡시페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 술포닐 ] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피 리딘 히드로클로라이드

실시예 2(a) 2-( 벤질옥시 )-4-(3- 메톡시페닐 )-3- 니트로피리딘

실시예 1(a)의 일반적인 방법에 따라, 2-(벤질옥시)-4-클로로-3-니트로피리딘 (0.5 g, 1.89 mmol) 및 (3-메톡시페닐)보론산 (0.345 g, 227 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 0.512 g (80％)의 생산량으로 수득하였다.

실시예 2(b) 4-(3- 메톡시페닐 )피리딘-2,3- 디아민

2-(벤질옥시)-4-(3-메톡시페닐)-3-니트로피리딘 (실시예 2(a)에서 수득함)(0.512 g, 1.52 mmol)을 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 20％ EtOAc/헥산 혼합물로 세척하고 건조시 켰다. 고체를 +100℃에서 8시간 동안 POCl₃ (5 mL) 중에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 얼음/물에 붓고 EtOAc (2×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO₃ (수성), 염수로 세척하여 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에 증발시켜 조 중간체 생성물인 2-클로로-4-(3-메톡시페닐)-3-니트로피리딘 0.326 g (83％)을 수득하였다. 중간체 생성물인 2-클로로-4-(3-메톡시페닐)-3-니트로피리딘 (0.3 g, 1.14 mmol)을 수산화암모늄 (4 mL)과 함께 극초단파 반응기 내 +130℃에서 2000 초 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 침전물을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 제2 중간체 생성물인 4-(3-메톡시페닐)-3-니트로피리딘-2-아민 0.233 g (84％)을 수득하였다. 차콜상 팔라듐 (0,015 g, 0.14 mmol)을 EtOH (50 mL) 중 4-(3-메톡시페닐)-3-니트로피리딘-2-아민 (0.150 g, 0.612 mmol)과 포름산암모늄 (0.237 g, 3.76 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 규조토를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. SCX 이온 교환 컬럼상에서 정제하여 (10％ NH₃/MeOH) 표제 화합물 0.121 g (92％)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 216 (M+1).

실시예 2(c) 7-(3- 메톡시페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 술포닐 ] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

실시예 1(d)의 일반적인 방법에 따라, 4-(3-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (0.055 g, 0.256 mmol, 실시예 2(b)에서 수득함) 및 4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]벤조산 (0.080 g, 0.281 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.028 g (67％)을 수득하였다.

실시예 3

7-(4- 메톡시페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b] 피리딘 히드로클로라이드

실시예 3(a) 메틸 4-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일] 벤조에이트

일반적인 방법 A에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(55 mg, 0.256 mmol) 및 테레프탈산 모노메틸 에스테르 (51 mg, 0.281 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 33 mg (36％)의 조 생산량을 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

MS (ESI) m/z 360 (M+1).

실시예 3(b) 7-(4- 메톡시페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐]페닐}-3H-이 미다조[4,5-b]피리 딘 히드로클로라이드

메틸 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조에이트 (0.025 g, 0.0698 mmol)(실시예 3(a)에서 수득함) 및 N-메틸피페라진 (2 mL)을 극초단파 반응기 내 +200℃에서 12분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, HBTU (0.032 g, 0.0835 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 정제용 HPLC로 정제하였다. 염기를 CH₂Cl₂/MeOH (2 mL, 9:1) 중에 용해시킴으로써 히드로클로라이드 염을 제조하고, 에테르 중 1 M HCl (2 mL)을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물 0.019 g (55％)을 수득하였다.

실시예 4

7-(3- 메톡시페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b] 피리딘 히드로클로라이드

실시예 4(a) 메틸 4-[7-(3- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일] 벤조 에이트

일반적인 방법 A에 따라, 4-(3-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 2(b)에서 수득함)(51 mg, 0.281 mmol) 및 테레프탈산 모노메틸 에스테르 (51 mg, 0.281 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 37 mg (40％)의 조 생산량을 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

MS (ESI) m/z 360 (M+1).

실시예 4(b) 7-(3- 메톡시페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐]페닐}-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

실시예 3(b)의 일반적인 방법에 따라, 메틸 4-[7-(3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조에이트 (25 mg, 0.07 mmol)(실시예 4(a)에서 수득함)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 21 mg (60％)을 수득하였다.

실시예 5

7-(4- 클로로페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

실시예 5(a) 메틸 4-(3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일) 벤조에이트

DIPEA (24 mL, 138 mmol)를 MeCN (200 mL) 중 피리딘-2,3-디아민 (5.0 g, 45.9 mmol), 테레프탈산 모노메틸 에스테르 (8.26 g, 45.9 mmol) 및 HBTU (20.9 g, 55.0 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 수집하고 MeCN으로 세척하였다. 고체를 HOAc (4 mL)를 함유한 극초단파 바이알에 분배하고 +200℃로 5분 동안 가열하였다. 생성물을 실온에서 침전시키고 여과하여 HOAc 및 MeCN로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 9.6 g (수율 83％)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 254 (M+1).

실시예 5(b) 메틸 4-(7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일) 벤조에이트

HOAc 중 메틸 4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (8.3 g, 32.8 mmol)(실시예 5(a)에서 수득함) 및 m-CPBA (70％, 22 g, 98.4 mmol)를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOH로부터 결정화시켰다. 고체를 POCl₃와 혼합하고 극초단파 반응기 내 +120℃에서 5분 동안 가열하였 다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 얼음/물 혼합물에 붓고, 형성된 침전물을 수집하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 8.0 g (85％)의 생산량으로 수득하였다.

실시예 5(c): 4-(7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)벤조산

THF/물 (9:1) 중 메틸 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (7.7 g, 26.8 mmol)(실시예 5(b)에서 수득함)와 수산화리튬 (6.0 g, 250 mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기 내 +120℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 2 M HCl (수성)을 사용하여 중성으로 만들었다. 침전물을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 7.0 g (96％)의 생산량으로 수득하였다.

실시예 5(d) 7- 클로로 -2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 B에 따라, 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산 (1.0 g, 3.66 mmol)(실시예 5(c)에서 수득함) 및 N-메틸피페라진 (0.44 g, 4.40 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 1.1 g (91％)의 조 생산량을 수득하였다.

MS (APPI) m/z 356 (M+1).

실시예 5(e) 7-(4- 클로로페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.200 g, 0.563 mmol)(실시예 5(d)에서 수득함) 및 (4-클로로페닐)보론산 (0.176 g, 1.13 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.065 g (23％)을 수득하였다.

실시예 6

7-(4- 메톡시페닐 )-2-[4-(피페리딘-1- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

실시예 6(a) 7- 클로로 -2-[4-(피페리딘-1- 일카르보닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피 리딘

일반적인 방법 B에 따라, 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산 (실시예 5(c)에서 수득함)(0.876 g, 3.21 mmol) 및 피페리딘 (0.327 g, 3.85 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 0.829 g (76％)의 조 생산량을 수득하였다.

MS (APPI) m/z 341 (M+1).

실시예 6(b) 7-(4- 메톡시페닐 )-2-[4-(피페리딘-1- 일카르보닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하되, 단 염기를 수득하였다. 7-클로로-2-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (62 mg, 0.182 mmol)(실시예 6(a)에서 수득함), (4-메톡시페닐)보론산 (69 mg, 0.454 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (9.3 mg, 0.011 mmol) 및 탄산나트륨 (72 mg, 0.68 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 35 mg (39％)의 생산량으로 수득하였다.

MS (APPI) m/z 413 (M+1).

실시예 6(c) 7-(4- 메톡시페닐 )-2-[4-(피페리딘-1- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5- b]피리딘 히드로클로라이드

보란-THF 복합체 (1 M, 1 mL)를 7-(4-메톡시페닐)-2-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.030 g, 0.073 mmol)(실시예 6(b)에서 수득함)에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후에, MeOH (1 mL)를 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 상기 염기를 CH₂Cl₂/MeOH (2 mL, 9:1) 중에 용해시킴으로써 히드로클로라이드 염을을 제조하고, 에테르 중 1 M HCl (2 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물 19 mg (56％)을 수득하였다.

실시예 7

4-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]-N-(2-모르폴린-4- 일에틸 ) 벤즈아미드 히드로클로라이드

실시예 7(a) 4-(7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)-N-(2-모르폴린-4- 일에틸 ) 벤즈아미드

1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸)(65 mg, 0.403 mmol)을 디메틸 아세트아미드 (2 mL) 중 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산 (실시예 5 (c))(100 mg, 0.366 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 극초단파 반응기 내 +100℃에서 5분 동안 가열하였다. 2-모르폴린-4-일에탄아민 (52 mg, 0.403 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 극초단파 반응기 내 +120℃에서 5분 동안 가열하였다. 생성물 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.

MS (APPI) m/z 386 (M+1).

실시예 7(b) 4-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]-N-(2-모르폴린-4- 일에틸 ) 벤즈아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드 (0.366 mmol)(실시예 7(a)에서 수득함)를 (4-메톡시페닐)보론산 (0.111 g, 0.733 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.015 g, 0.018 mmol) 및 탄산나트륨 (0.116 g, 1.1 mmol)과 혼합하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.011 g (5％)을 수득하였다.

실시예 8

2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-7-[4-(트리플루오로 메톡시 ) 페닐 ]-3H-이미다조[ 4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 5 (d)에서 수득함)(0.200 g, 0.563 mmol) 및 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산 (0.232 g, 1.13 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.046 g (15％)을 수득하였다.

실시예 9

2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-7-피리딘-3-일-3H- 이미다조[4,5-b]피 리딘 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 5 (d)에서 수득함)(0.200 g, 0.563 mmol) 및 피리딘-3-일보론산 (0.139 g, 1.13 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.069 g (26％)을 수득하였다.

실시예 10

7-(2,4- 디메톡시페닐 )-2-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리 딘 히드로클로라이드

실시예 10(a) 7- 클로로 -2-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 B에 따라, 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산 (실시예 5(c)에서 수득함)(1.0 g, 3.66 mmol) 및 모르폴린 (0.38 g, 4.39 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 1.67 g의 조 생산량을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 10(b) 7-(2,4- 디메톡시페닐 )-2-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-3H-이미다조[ 4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.182 g, 0.532 mmol)(실시예 10(a)에서 수득함), (2,4-디메톡시페닐)보론산 (0.194 g, 1.06 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.022 g, 0.027 mmol) 및 탄산나트륨 (0.169 g, 1.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.023 g (9％)을 수득하였다.

실시예 11

4-(2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 벤조니트릴 히드로클로라이드

실시예 11(a) 메틸 4-[7-(4- 시아노페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일] 벤조에이트

일반적인 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하되, 단 염기를 수득하였다. 메틸 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (실시예 5 (b)에서 수득함)(0.330 g, 1.15 mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산 (0.338 g, 2.30 mmol)을 사용하여, 표제 화합물을 0.395 g (97％)의 생산량으로 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 11(b) 4-(2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 벤조니트릴 히드로클로라이드

실시예 3(b)의 일반적인 방법에 따라, 메틸 4-[7-(4-시아노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조에이트 (0.100 g, 0.282 mmol)(실시예 11(a)에서 수득함), N-메틸피페라진 (2 mL) 및 HBTU (0.872 g, 2.3 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 0.072 g (51％)의 생산량으로 수득하였다.

실시예 12

7-(4- 메톡시페닐 )-2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

실시예 12(a) 7-(4- 메톡시페닐 )-2-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-3H-이 미다조[4,5-b]피리 딘

일반적인 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하되, 단 염기를 수득하였다. 7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 10(a)에서 수득함)(62 mg, 0.181 mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (69 mg, 0.454 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (9.3 mg, 0.011 mmol) 및 탄산나트륨 (72 mg, 0.68 mmol)을 사용하였다. 생성물을 33 mg (44％)의 생산량으로 수득하였다

MS (APPI) m/z 415 (M+1).

실시예 12(b) 7-(4- 메톡시페닐 )-2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다 조[ 4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

보란-THF 복합체 (1 M, 1 mL)를 7-(4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (30 mg, 0.072 mmol)(실시예 12(a)에서 수득함)에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후에, MeOH (1 mL)를 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 표제 화합물의 염기를 정제용 HPLC로 정제하였다. 상기 염기를 CH₂Cl₂/MeOH (2 mL, 9:1)중에 용해시킴으로써 히드로클로라이드 염을 제조하고, 에테르 중 1 M HCl (2 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물 17 mg (50％)을 수득하였다.

실시예 13

2-{4-[4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-7-[3-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 B에 따라, 4-{7-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}벤조산 (조질, 실시예 13(f)에서 수득함), N-메틸 피페라진 (53 mg, 0.525 mmol), HBTU (239 mg, 0.63 mmol), DIPEA (202 mg, 1.57 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 반-정제용 크로마토그래피로 정제하고 동결-건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 4 단계에 걸쳐 4％).

실시예 13(a) 4- 클로로 -3- 니트로피리딘 -2-아민

(Aust. J. Chem. 1982, 35, 2025.)

4-클로로-2-아미노피리딘 (10 g, 77.5 mmol)을 진한 황산 (100 mL) 중에 용해시키고, 염-얼음 조를 이용하여 약 -8℃로 냉각시켰다. 발연 질산을 서서히 첨가하면서 온도가 ≤ 0℃로 유지되는 속도로 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20분 동안 상온에서 교반하고 얼음에 조심스럽게 부었다. 수산화암모늄 (32％)을 조심스럽게 첨가하였다. 용액이 pH 3에 도달할 때까지 얼음을 사용하여 온도 < 25℃를 유지하였다. 고체 생성물을 여과하고 물로 세척하고 1:1 물:EtOH로부터 재결정화하였다. 상기 고체를 온도 < 4℃가 유지되도록 하는 속도로 빙냉의 진한 황산 (200 mL)에 작은 부분씩 첨가하였다. 첨가를 완료하면, 반응 혼합물이 상온에 도달하도록 하였다. 실온에서 2.5시간 후에, 2종의 위치이성질체 (1:1), 즉 3- 및 5-니트로 화합물이 관찰되었다 (LCMS). 반응 혼합물을 얼음에 붓고 수산화암모늄 (32％)으로 염기성화시켰다. 여과하고 그후 물로 세척하여 2종의 위치이성질체 혼합물을 생성하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 여기에 헵탄을 첨가하여 목적하지 않은 위치이성질체를 연화처리하였다. 이 이성질체를 여과하고, 에틸 아세테이트를 증발시켜 목적하지 않은 이성질체 15 내지 20％를 함유한 목적 생성물을 수득하였다. 또한, 이들 이성질체를 적합한 EtOAC/헵탄 구배를 사용하는 실리카 속성 크로마토그래피 (콤비속성(Combiflash)^® 시스템)를 이용하여 분리할 수 있다 (5 g, 37％).

MS (ESI) m/z 172 (M-1), 174. RT (LCMS, 254 nm) 2.2 분.

실시예 13(b) 4-[3-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-3- 니트로피리딘 -2-아민

일반적인 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하되 (140 mg, 37％), 단 속성 크로마토그래피 (40 내지 80％ EtOAc:헵탄)를 이용하여 THF:물 (9:1)(6 mL) 중에 용해된 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (200 mg, 1.17 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (40 mg), 탄산칼륨 (800 mg, 5.75 mmol) 및 3-(모르폴린-4-일카르보닐)보론산 (540 mg, 2.3 mmol)으로부터 실리카 표제 화합물을 정제하였다.

MS (ESI) m/z 329 (M+1) 327 (M-1), RT (LCMS, 254 nm) 2.25 분.

실시예 13(c) 4-[3-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]피리딘-2,3- 디아민

4-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3-니트로피리딘-2-아민 (140 mg, 0.42 mmol)(실시예 13(b)에서 수득함)을 EtOAc:EtOH (8:2)(20 mL) 중에 용해시키고, 수소 분위기 하에 상온에서 10％ Pd/C (약 50 mg)로 처리하였다. 반응이 완결되면 (4 내지 12시간), 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)^®를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (100 mg, 78％).

실시예 13(d) 4-[3-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]피리딘-2,3- 디아민

무수 THF (10 mL) 중 4-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]피리딘-2,3-디아민 (100 mg, 0.33 mmol, 실시예 13(c)에서 수득함)의 용액에 N₂ 하에 LiAlH₄ (THF 중 1 M, 1.32 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 습윤 EtOAc (2 mL)를 조심스럽게 첨가하여 반응물질을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음 증발시켰다. 생성된 잔사를 희석된 HCl (10 mL) 중에 교반하고 다시 여과하였다. 이 용액을 염기성화시키고 (1 M 수성 K₂CO₃ 용액), 생성물을 EtOAc (4 내지 5×20 mL) 내로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 (92 mg, 98％)을 수득하였다. 이는 다음 단계에 직접 사용하기에 충분히 순수한 것으로 생각되었다.

MS (ESI) m/z 285 (M+1), RT (LCMS, 254 nm) 2.00 분.

실시예 13(e) 메틸 4-{7-[3-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일} 벤조에이트

일반적인 방법 A에 따라, 4-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리딘-2,3-디아민 (실시예 13(d)에서 수득함)(149 mg, 0.53 mmol), 모노메틸 테레프탈레이트 (104 mg, 0.53 mmol), HBTU (219 mg, 0.57 mmol), DIPEA (75 mg, 0.74 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 HOAc (5 mL)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.

MS (ESI) m/z 445 (M+1)(중간체 히드록시이민), 428 (M+1), RT (LCMS, 254 nm) 2.75 분.

실시예 13(f) 4-{7-[3-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 - 2-일}벤조산

실시예 5(c)에 따라 디옥산/물 (5 mL) 중 LiOH 일수화물 (218 mg, 5.25 mmol)로 처리된 조질의 메틸 4-{7-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}벤조에이트 (이전 단계 (실시예 13(e))로부터 수득함)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 조 혼합물로서 단리하고, 이를 최종 단계에 직접 사용하였다.

MS (ESI) m/z 413 (M-1), 415 (M+1), RT (LCMS, 254 nm) 2.02 분.

실시예 14

N-(2- 시아노에틸 )-3-{2-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일} 벤즈아미드

N-(2-시아노에틸)-3-(2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤즈아민 (실시예 14(e)에서 수득함)을 EtOH (5 mL) 중에 용해시키고, 5 M HCl (수성)(1 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류에서 가열하였다. 환류에서 45 내지 60분 후에, 반응 혼합물을 냉각 시키고, 포화 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 중성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (2×10 mL)로 추출하고 증발시켜 반-정제용 크로마토그래피로 정제하였다. 동결 건조시켜 표제 화합물 (2 mg, 4 단계에 걸쳐 6％)을 수득하였다.

실시예 14(a) 메틸 4-(7- 요오도 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일) 벤조에이트

메틸 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (6.0 g, 21 mmol)를 무수 MeOH (25 mL) 중에 현탁시키고, 모든 출발 물질이 용해될 때까지 HCl (디에틸 에테르 중 1.0 M)로 처리하였다. 이어서, 침전물이 형성될 때까지 디에틸 에테르를 첨가하고, 이를 여과하고 진공 건조시켰다 (5.5 g). NaI (11.5 g, 76.4 mmol)를 첨가하고, 건조 혼합물을 MeCN (40 mL) 중에 용해시키고, 적합한 극초단파 바이알에 넣었다. MW를 조사하여 (+160℃, 10분) 표제 화합물 (4 g, 51％)을 수득하고, 이를 여과하였다.

MS (ESI) m/z 380 (M+1); RT (HPLC) 4.02 분.

실시예 14(b) 메틸 4-(7- 요오도 -3-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일) 벤조에이트

무수 DMF (10 mL) 중 NaH (37 mg, 0.91 mmol)의 현탁액에 DMF (2 mL) 중 메틸 4-(7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (312 mg, 0.83 mmol, 실시예 14(a)에서 수득함)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반하였고, 이 시점에 SEM-Cl (138 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응이 완결되었다. 물을 첨가하고 (5 mL), 생성물을 EtOAc (20 mL) 내로 추출하였다. 유기상을 물 (4×50 mL)로 세척하여 DMF를 제거하고 건조시키고 증발시켰다. 실리카 속성 크로마토그래피 (콤비속성^® 시스템)(20％ 내지 80％ EtOAc/헵탄 구배)로 표제 화합물 (30 mg, 7％)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 510 (M+1); RT (HPLC) 5.35 분.

실시예 14(c) 메틸 4-(7-(3-{[(2- 시아노에틸 )아미노]카르보닐} 페닐 )-3-{[2-(트 리메틸 실릴) 에톡시 ] 메틸 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일) 벤조에이트

일반적인 방법 C에 따라, THF:물 (9:1)(4 mL) 중 용해된 메틸 4-(7-요오도-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (실 시예 14(b)에서 수득함)(30 mg, 0.06 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (5 mg), 탄산칼륨 (33 mg, 0.24 mmol) 및 3-{[(2-시아노에틸)아미노]카르보닐}페닐 보론산 (26 mg, 0.12 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 EtOAc (2×10 mL)로 추출하여 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.

MS (ESI) m/z 554 (M-1), 556 (M+1); RT (HPLC) 5.06 분.

실시예 14(d) 4-(7-(3-{[(2- 시아노에틸 )아미노]카르보닐} 페닐 )-3-{[2-(트 리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)벤조산

메틸 4-(7-요오도-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (실시예 14(c)에서 수득함)를 THF:물 (9:1)(4 mL) 중에 용해시키고, LiOH 일수화물 (0.6 mmol)로 처리하고 극초단파 조사 (+120℃, 10분)에 적용하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl로 중화시키고, EtOAc (2×20 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고 건조시키고 증발시키고, 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.

MS (ESI) m/z 542 (M+1); RT (LCMS) 2.75 분.

실시예 14(e) N-(2- 시아노에틸 )-3-(2-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보 닐]-3-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 벤즈아민

일반적인 방법 B에 따라, MeCN (5 mL) 중 4-(7-(3-{[(2-시아노에틸)아미노]카르보닐}페닐)-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산 (이전 단계 (실시예 14(d)로부터의 조물질)), N-메틸 피페라진 (6 mg, 0.06 mmol), HBTU (23 mg, 0.06 mmol), DIPEA (8 mg, 0.06 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc (20 mL) 중에 용해시켜 물 (10 mL)로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 최종 단계에 직접 사용하였다.

MS (ESI) m/z 622 (M-1).

실시예 15

7-{3-[2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ] 페닐 }-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

표제 화합물을 실시예 14에 기재된 절차에 따라 제조하되 (4 mg, 2 단계에 걸쳐 8％), 단 5 M HCl (수성)로의 처리 및 반-정제용 크로마토그래피로의 정제를 통해 7-{3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 15(f)에서 수득함)을 사용하였다.

실시예 15(a) 메틸 4-(7-[3-( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일) 벤조에이트

일반적인 방법 C에 따라, THF:물 (9:1)(15 mL) 중 용해된 메틸 4-(7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (435 mg, 1.15 mmol, 실시예 14(a)에서 수득함), PdCl₂(dppf)*DCM (47 mg, 0.057 mmol), 탄산칼륨 (635 mg, 4.60 mmol) 및 3-(벤질옥시)페닐 보론산 (525 mg, 2.30 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 EtOAc (2×25 mL)로 추출하여 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 속성 크로마토그래피 (콤비속성^® 시스템, 20 내지 60％ EtOAc:헵탄 구배)를 통해 단리하였다 (100 mg, 20％).

실시예 15(b) 메틸 4-(7-[3-( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일) 벤조에이트

실시예 14(b)에 기재된 절차에 따라, 메틸 4-(7-[3-(벤질옥시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (100 mg, 0.23 mmol, 실시예 15(a)에서 수득함), NaH (9.1 mg, 0.23 mmol) 및 SEM-Cl (40 mg, 0.24 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다 (50 mg, 39％).

실시예 15(c) 4-(7-[3-( 벤질옥시 ) 페닐 ]-3-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-3H-이 미다조[4,5-b]피리 딘-2-일)벤조산

메틸 4-(7-[3-(벤질옥시)페닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다 조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (50 mg, 0.09 mmol, 실시예 15(b)에서 수득함) 및 LiOH 일수화물 (36 mg, 0.86 mmol)을 THF:물 (9:1)(5 mL) 중에 현탁시키고, MW 조사 (+120℃, 10분)에 의해 가열하였다. 2 M HCl (수성)을 첨가하여 반응 혼합물을 pH 7로 조정하고, EtOAc (2×10 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 (19 mg, 40％)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 550 (M-1); RT (HPLC, 254 nm) 4.53 분.

실시예 15(d) 7-[3-( 벤질옥시 ) 페닐 ]-2-{4-[( 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸}-3H - 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 B에 따라, MeCN (5 mL) 중 4-(7-[3-(벤질옥시)페닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산 (19 mg, 0.036 mmol, 실시예 15(c)에서 수득함), N-메틸 피페라진 (4.2 mg, 0.043 mmol), HBTU (13 mg, 0.035 mmol), DIPEA (5.4 mg, 0.043 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc (20 mL) 중에 용해시켜 물 (10 mL)로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 실리카 속성 크로마토그래피 (콤비속성^® 시스템, 0 내지 50％ EtOAc:헵탄 구배)를 통해 단리하였다 (20 mg, 91％).

MS (ESI) m/z 634 (M+1); RT (HPLC, 254 nm) 5.65 분.

실시예 15(e) 3-(2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3-{[2-(트 리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)페놀

7-[3-(벤질옥시)페닐]-2-{4-[(메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 15(d)에서 수득함)을 EtOAc:EtOH (8:2, 10 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (10％, 5 mg)로 처리하고, 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 4 내지 6시간 후에, 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트^®를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (10 mg, 59％).

MS (ESI) m/z 544 (M+1), 542 (M-1); RT (HPLC, 254 nm) 4.26 분.

실시예 15(f) 7-{3-[2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ] 페닐 }-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-3H- 이미다조 [4,5- b]피리딘

무수 DMF (5 mL) 중 NaH (5 mg, 0.12 mmol)의 현탁액에 질소하에 상온에서 3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페놀 (45 mg, 0.10 mmol, 실시예 15(e)에서 수득함)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, (36 mg, 0.19 mmol)로 처리하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 처리하고, EtOAc (2×10 mL) 내로 추출하였다. 유기상을 물 (4×20 mL)로 세척하여 건조시키고 증발시켰다. 표제 화합물을 최종 단계에 조질로 사용하였다.

MS (ESI) m/z 646 (M+1); RT (HPLC, 254 nm) 4.90 분.

실시예 16

3-[3-(2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)프로판-1-올

표제 화합물을 실시예 14에 기재된 절차에 따라 수득하되 (4 mg, 2 단계에 걸쳐 5％), 단 5 M HCl (수성)로의 처리 및 반-정제용 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 3-[3-(2-{4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]프로판-1-올 (실시예 16(c)에서 수득함)을 사용하였다.

실시예 16(a) 메틸 4-(7-[3-(3-히드록시프로필) 페닐 ]-3-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일) 벤조에이트

일반적인 방법 C에 따라, THF:물 (9:1)(10 mL) 중에 용해시킨 메틸 4-(7-요오도-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (100 mg, 0.26 mmol, 실시예 14(a)에서 수득함), PdCl₂(dppf)*DCM (10 mg, 0.013 mmol), 탄산칼륨 (146 mg, 1.05 mmol) 및 3-(3-히드록시프로필)페닐 보론산 (95 mg, 0.53 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 EtOAc (2×20 mL)로 추출하여 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.

MS (ESI) m/z 518 (M+1); RT (HPLC, 254 nm) 5.34 분.

실시예 16(b) 4-(7-[3-(3-히드록시프로필) 페닐 ]-3-{[2-( 트리메틸실릴 )에톡시] 메틸 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)벤조산

실시예 15(c)에 기재된 바와 같이, 조질의 메틸 4-(7-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (실시예 16(b)에서 수득함) 및 LiOH 일수화물 (108 mg, 2.64 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다 (80 mg, 60％).

MS (ESI) m/z 502 (M-1); RT (LCMS, 254 nm) 2.80 분.

실시예 16(c) 3-[3-(2-{4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3-{[2-(트 리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 페닐 ]프로판-1-올

일반적인 방법 B에 따라, 4-(7-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산 (80 mg, 0.16 mmol, 실시예 16(b)에서 수득함), N-메틸피페라진 (16 mg, 0.16 mmol), DIPEA (25 mg, 0.19 mmol) 및 HBTU (60 mg, 0.16 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 최종 단계에 직접 사용하였다.

MS (ESI) m/z 586 (M+1); RT (HPLC, 254 nm) 4.38 분.

실시예 17

7-[3-(3- 메톡시프로폭시 ) 페닐 ]-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

실시예 14에 기재된 바와 같이, 5 M HCl (수성)로의 처리 및 반-정제용 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 [4-[2-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,7,9-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-8-일]페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)-메타논 (실시예 17(a)에서 수득함)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (4 mg, 2 단계에 걸쳐 3％).

실시예 17(a) [4-[2-[3-(3- 메톡시프로폭시 ) 페닐 ]-7-(2- 트리메틸실릴에톡시메 틸)-5,7,9- 트리아자바이시클로[4.3.0]노나 -1,3,5,8- 테트라엔 -8-일] 페닐 ]-(4- 메틸피페라진 -1-일)- 메타논

실시예 15(f)에 기재된 바와 같이, 3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페놀 (150 mg, 0.27 mmol, 실시예 15(e)에서 수득함), 1-브로모-3-메톡시프로판 (61 mg, 0.41 mmol), NaH (광유 중 60％, 17 mg, 0.41 mmol) 및 DMF (5 mL)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 최종 단계에 직접 사용하였다.

MS (ESI) m/z 616 (M+1); RT (HPLC, 254 nm) 5.02 분.

실시예 18

N-{3-[3-(2-{4-[4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 페녹시 ]프로필} 아세트아미드

상기 실시예 14에 기재한 바와 같이, 5 M HCl (수성)로의 처리 및 반-정제용 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 N-[3-[3-[8-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐페닐]-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,7,9-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-2-일]페녹시]프로필]아세트아미드 (실시예 18(b)에서 수득함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (11 mg, 2 단계에 걸쳐 3％).

실시예 18(a) N-(3- 브로모프로필 ) 아세트아미드

[J. Het. Chem 1999, 36, 105]

톨루엔 (25 mL) 중 3-브로모프로필아민 히드로클로라이드 (1.0 g, 4.58 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.46 g, 4.58 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.46 g, 4.58 mmol)을 차례로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc (35 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 물 (3×20 mL), 염수 (3×20 mL)로 차례로 세척한 다음 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 독점적으로 수득하였다 (0.8 g, 97％).

실시예 18(b) N-[3-[3-[8-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 카르보닐페닐 ]-7-(2-트 리 메틸실릴에톡시메틸)-5,7,9- 트리아자바이시클로[4.3.0]노나 -1,3,5,8- 테트라엔 -2-일] 페녹시 ]프로필] 아세트아미드

상기 실시예 15(f)에 기재한 바와 같이, 3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페놀 (410 mg, 0.75 mmol, 실시예 15(e)에서 수득함), N-(3-브로모프로필)아세트아미드 (135 mg, 0.75 mmol, 실시예 18(a)에서 수득함), NaH (광유 중 60％, 30 mg, 0.75 mmol) 및 DMF (15 mL)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.

MS (ESI) m/z 643 (M+1); RT (HPLC, 254 nm) 4.29 분.

실시예 19

4-[3-(2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 페녹시 ] 부탄니트릴

상기 실시예 14에 기재한 바와 같이, 5 M HCl (수성)로의 처리 및 반-정제용 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 4-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시] 부탄니트릴 (실시예 19(a)에서 수득함)로부터 표제 화합물을 제조하였다 (5 mg, 2 단계에 걸쳐 6％).

실시예 19(a) 4-[3-(2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 페녹시 ] 부탄니트릴

상기 실시예 15(f)에 기재한 바와 같이, 3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페놀 (100 mg, 0.184 mmol, 실시예 15(e)에서 수득함), 4-브로모부탄니트릴 (41 mg, 0.28 mmol), NaH (광유 중 60％, 11 mg, 0.28 mmol) 및 DMF (5 mL)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 최종 단계에 직접 사용하였다.

MS (ESI) m/z 611 (M+1); RT (HPLC, 254 nm) 1.82 분.

실시예 20

3-[3-(2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 페녹시 ]프로판-1-올

상기 실시예 14에 기재한 바와 같이, 5 M HCl (수성)로의 처리 및 반-정제용 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 3-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]프로판-1-올 (실시예 20(a)에서 수득함)로부터 표제 화합물을 제조하였다 (2 mg, 2 단계에 걸쳐 3％).

실시예 20(a) 3-[3-(2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 페녹시 ]프로판-1-올

상기 실시예 15(f)에 기재한 바와 같이, 3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페놀 (100 mg, 0.184 mmol, 실시예 15(e)에서 수득함), 3-브로모프로판올 (39 mg, 0.28 mmol), NaH (광유 중 60％, 11 mg, 0.28 mmol) 및 DMF (5 mL)로부터 표제 화 합물을 제조하였다. 조 생성물을 최종 단계에 직접 사용하였다.

MS (ESI) m/z 602 (M+1)

실시예 21

3-[3-(2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 페녹시 ] 아세토니트릴

상기 실시예 14에 기재한 바와 같이, 5 M HCl (수성)로의 처리 및 반-정제용 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 3-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]아세토니트릴 (실시예 21(a)에서 수득함)로부터 표제 화합물을 제조하였다 (4 mg, 2 단계에 걸쳐 3％).

실시예 21(a) 3-[3-(2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 페녹시 ] 아세토니트릴

상기 실시예 15(f)에 기재한 바와 같이, 3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페놀 (200 mg, 0.37 mmol, 실시예 15(e)에서 수득함), 1-브로모아세토니트릴 (67 mg, 0.55 mmol), NaH (광유 중 60％, 22 mg, 0.55 mmol) 및 DMF (10 mL)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 최종 단계에 직접 사용하였다.

MS (ESI) m/z 583 (M+1)

실시예 22

7-(4- 메톡시페닐 )-2-{5-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

실시예 3(b)에 기재된 절차에 따라, 메틸 6-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]니코티네이트 (실시예 22(a)에서 수득함)(100 mg, 0.27 mmol), N-메틸 피페라진 (27 mg, 0.27 mmol) 및 HBTU (102 mg, 0.27 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반-정제용 HPLC로 정제하여 7-(4-메톡시페닐)-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 31％).

실시예 22(a) 메틸 6-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일] 니코티네이트

일반적인 방법 A에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (100 mg, 0.46 mmol), 5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 (84 mg, 0.46 mmol), HBTU (174 mg, 0.46 mmol), DIPEA (60 mg, 0.46 mmol)로부터 메틸 6-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]니코티네이트를 제조하였다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다 (110 mg, 67％, 70％ 순도).

MS (ESI) m/z 360 (M+1).

실시예 23

2-{4-[(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)카르보닐] 페닐 }-7-(4- 메톡시페닐)-3H - 이미다조[4,5-b]피리딘

트리에틸아민 (0.075 g, 0.74 mmol), TSTU (0.093 g, 0.31 mmol) 및 4-[7- (4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (실시예 23(a)에서 수득함)(0.085 g, 0.25 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (0.053 g, 0.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 정제용 HPLC (MUX)로 정제하여 표제 화합물 0.029 g (26％)을 수득하였다.

실시예 23(a) 4-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]벤조산

THF/물 (9:1) 중 메틸 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조에이트 (1.75 g, 4.87 mmol, 실시예 3(a)에서 수득함)와 수산화리튬 (1.23 g, 29.0 mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기 내 +120℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 2 M HCl (수성)을 사용하여 중성화시켰다. 침전물을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 1.6 g (95％)의 조 생산량을 수득하였다.

실시예 24

7-(4- 메톡시페닐 )-2-(4-{[(3R)-3- 메틸모르폴린 -4-일]카르보닐} 페닐 )-3H- 이미다조[ 4,5-b]피리딘

트리에틸아민 (0.075 g, 0.74 mmol), TSTU (0.093 g, 0.31 mmol) 및 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (0.085 g, 0.25 mmol, 실시예 23(a)에서 수득함)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. (3S)-3-메틸모르폴린 (0.037 g, 0.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 정제용 HPLC (MUX)로 정제하여 표제 화합물 0.009 g (8.4％)을 수득하였다.

실시예 25

2-{4-[(4- 에틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

트리에틸아민 (0.075 g, 0.74 mmol), TSTU (0.093 g, 0.31 mmol) 및 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (0.085 g, 0.25 mmol, 실시예 23(a)에서 수득함)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 1-에틸피페라진 (0.042 g, 0.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 정제용 HPLC (MUX)로 정제하여 표제 화합물 0.024 g (21％)을 수득하였다.

실시예 26

4-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]-N-(2-피페리딘-1- 일에틸 ) 벤즈아미드

트리에틸아민 (0.075 g, 0.74 mmol), TSTU (0.093 g, 0.31 mmol) 및 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (0.085 g, 0.25 mmol, 실시예 23(a)에서 수득함)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고 실온에서 90분 동안 교반하였다. 2-피페리딘-1-일에탄아민 (0.047 g, 0.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 정제용 HPLC (MUX)로 정제하여 표제 화합물 0.013 g (11％)을 수득하였다.

실시예 27

7-(4- 메톡시페닐 )-2-{4-[(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

트리에틸아민 (0.075 g, 0.74 mmol), TSTU (0.093 g, 0.31 mmol) 및 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (0.085 g, 0.25 mmol, 실시예 23(a)에서 수득함)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 메틸-1,4-디아제판 (0.042 g, 0.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 정제용 HPLC (MUX)로 정제하여 표제 화합물 0.025 g (22％)을 수득하였다.

실시예 28

1-{4-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일] 벤조일 }-N,N- 디메틸피롤리 딘 -3-아민

트리에틸아민 (0.075 g, 0.74 mmol), TSTU (0.093 g, 0.31 mmol) 및 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (0.085 g, 0.25 mmol, 실시예 23(a)에서 수득함)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (0.042 g, 0.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 정제용 HPLC (MUX)로 정제하여 표제 화합물 0.024 g (21％)을 수득하였다.

실시예 29

2-(4-{[4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-1-일]카르보닐} 페닐 )-7-(4- 메톡시페닐 )-3H-이 미다조[4,5-b]피리 딘

트리에틸아민 (0.075 g, 0.74 mmol), TSTU (0.093 g, 0.31 mmol) 및 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (0.085 g, 0.25 mmol, 실시예 23(a)에서 수득함)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 1-(2-메톡시에틸피페라진 (0.053 g, 0.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 정제용 HPLC (MUX)로 정제하여 표제 화합물 0.020 g (17％)을 수득하였다.

실시예 30

2-{4-[(4- 이소프로필피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

트리에틸아민 (0.075 g, 0.74 mmol), TSTU (0.093 g, 0.31 mmol) 및 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (0.085 g, 0.25 mmol, 실시예 23(a)에서 수득함)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 1-이소프로필피페라진 (0.047 g, 0.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 정제용 HPLC (MUX)로 정제하여 표제 화합물 0.019 g (17％)을 수득하였다.

실시예 31

2-(4-{[(3S)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일]카르보닐} 페닐 )-7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

트리에틸아민 (0.075 g, 0.74 mmol), TSTU (0.093 g, 0.31 mmol) 및 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (0.085 g, 0.25 mmol, 실시예 23(a)에서 수득함)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (0.046 g, 0.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 정제용 HPLC (MUX)로 정제하여 표제 화합물 0.016 g (16％)을 수득하였다.

실시예 32

1-{4-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일] 벤조일 } 피롤리딘 -3-올 히 드로클로라이드

트리에틸아민 (0.18 g, 1.74 mmol), TSTU (0.22 g, 0.74 mmol) 및 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (0.20 g, 0.58 mmol, 실시예 23(a)에서 수득함)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 피롤리딘-3-올 (0.08 g, 0.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC로 정제하였다. 염기를 THF 중에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 염산 (디에틸 에테르 중 1 M HCl)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물 0.042 g (16％)을 수득하였다.

실시예 33

7-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

THF/물 (9:1) 2 mL 중 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.12 g, 0.34 mmol, 실시예 5(d)에서 수득함), (3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (0.11 g, 0.67 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.014 g, 0.017 mmol) 및 탄산나트륨 (0.20 g, 1.85 mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기 내 +160℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO₄) 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하고, 이로써 생성물을 염기로서 수득하였다. 염기를 THF 중에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 염산 (디에틸 에테르 중 1 M HCl)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물 0.023 g (12％)을 수득하였다.

실시예 34

7-(4- 이소프로폭시페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[ 4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

THF/물 (9:1) 2 mL 중 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페 닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.20 g, 0.56 mmol, 실시예 5(d)에서 수득함), (4-이소프로폭시페닐)보론산 (0.20 g, 1.12 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.023 g, 0.028 mmol) 및 탄산나트륨 (0.33 g, 3.09 mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기 내 +160℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO₄) 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하고, 이로써 생성물을 염기로서 수득하였다. 염기를 THF 중에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 염산 (디에틸 에테르 중 1 M HCl)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물 0.041 g (15％)을 수득하였다.

실시예 35

7-(4- 에톡시페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

THF/물 (9:1) 2 mL 중 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.20 g, 0.56 mmol, 실시예 5(d)에서 수득함), (4- 에톡시페닐)보론산 (0.19 g, 1.12 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.023 g, 0.028 mmol) 및 탄산나트륨 (0.33 g, 3.09 mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기 내 +160℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO₄) 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하고, 이로써 생성물을 염기로서 수득하였다. 염기를 THF 중에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 염산 (디에틸 에테르 중 1 M HCl)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물 0.078 g (29％)을 수득하였다.

실시예 36

7-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다 조[ 4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

THF/물 (9:1) 2 mL 중 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.20 g, 0.56 mmol, 실시예 5(d)에서 수득함), (4-메톡시-2-메틸페닐)보론산 (0.19 g, 1.12 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.023 g, 0.028 mmol) 및 탄산나트륨 (0.33 g, 3.09 mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기 내 +160℃ 에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO₄) 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하고, 이로써 생성물을 염기로서 수득하였다. 염기를 THF 중에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 염산 (디에틸 에테르 중 1 M HCl)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물 0.090 g (34％)을 수득하였다.

실시예 37

7-(4- 메톡시페닐 )-2-{2-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐]피리딘-4-일}-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

메틸 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 37(a)에서 수득함)(0.25 g, 1.16 mmol)를 1-메틸피페라진 (2 mL)과 혼합하고 극초단파 반응기 내 +200℃에서 15분 동안 가열하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 생성물을 침전시키고 여과하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 30 mg (6％)을 수득하였다.

실시예 37(a) 메틸 4-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]피리딘-2- 카르복실레이트

(i-Pr)₂EtN (0.38 g, 2.90 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(0.25 g, 1.16 mmol), 메틸 4-아세틸피리딘-2-카르복실레이트 (문헌 [Wang et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 296-304])(0.27 g, 1.39 mmol) 및 HBTU (0.53 g, 1.39 mmol)의 현탁액에 첨가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO₄) 여과하고 진공하에 증발시켰다. 고체를 HOAc (3 mL)와 혼합하고 극초단파 반응기 내 +120℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물 (30 mL)을 첨가하고, 갈색 고체를 여과하여 0.25 g (21％)의 조 생산량을 수득하였다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

MS (ESI) m/z 361 (M+1).

실시예 38

7-(4- 메톡시페닐 )-2-{5-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐]피리딘-3-일}-3H- 이미다 조[4,5-b]피리딘

(i-Pr)₂EtN (0.11 g, 0.87 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중 5-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]니코틴산 (실시예 38(a)에서 수득함)(0.15 g, 0.43 mmol), 1-메틸피페라진 (0.052 g, 0.52 mmol) 및 HBTU (0.16 g, 0.43 mmol)의 현탁액에 첨가하고 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO₄) 여과하고 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 13 mg (7％)을 수득하였다.

실시예 38(a) 5-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]니코틴산

(i-Pr)₂EtN (0.45 g, 3.48 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중 4-(4-메톡시페 닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(0.30 g, 1.39 mmol), 피리딘-3,5-디카르복실산 (0.23 g, 1.39 mmol) 및 HBTU (0.53 g, 1.39 mmol)의 현탁액에 첨가하고 밤새 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO₄) 여과하고 진공하에 증발시켰다. 고체를 HOAc (3 mL)와 혼합하고 극초단파 반응기 내 +120℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물 (30 mL)을 첨가하고, 갈색 고체를 여과하여, 조 생성물 0.25 g (21％)을 수득하였다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

MS (ESI) m/z 361 (M+1).

실시예 39

7-(2- 메톡시페닐 )-2-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 10(a)에서 수득함)(0.182 g, 0.531 mmol), (2,4-디메톡시페닐)보론산 (0.162 g, 1.06 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.022 g, 0.027 mmol) 및 탄산나트륨 (0.169 g, 1.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합 물 0.021 g (9％)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 415 (M+1); RT (HPLC) 7.94 분.

실시예 40

N-(3- 메톡시프로필 )-4-(7-피리딘-4-일-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일) 벤즈아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-요오도-2-[4-(3-메톡시프로필-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 40(b)에서 수득함)(0.040 g, 0.092 mmol), 4-피리딜보론산 (0.038 g, 0.183 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.008 g, 0.0092 mmol) 및 탄산나트륨 (0.049 g, 0,46 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.013 g (31％)을 수득하였다.

실시예 40(a) 4-(7- 요오도 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)벤조산

THF/물 (9:1) 중 메틸 4-(7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (실시예 14(a)에서 수득함)(0.20 g, 0.527 mmol)와 수산화리튬 (0.076 g, 3.17 mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기 내 +120℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 2 M HCl (수성)을 사용하여 중성화시켰다. 침전물을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 조 생성물 0.158 g (82％)을 수득하였다.

MS (APPI) m/z 366 (M+1); RT (HPLC) 2.23 분.

실시예 40(b) 7- 요오도 -2-[4-(3-메톡시프로필-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 B에 따라, 4-(7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산 (실시예 40(a)에서 수득함)(0.060 g, 0.164 mmol), TSTU (0.059 g, 0.197 mmol), 트리에틸아민 (0.050 g, 0.493 mmol) 및 3-메톡시프로필아민 (0.022 g, 0.247 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.045 g (63％)을 수득하였다.

MS (APPI) m/z 437 (M+1); RT (HPLC) 2.97 분.

실시예 41

2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-7-피리딘-4-일-3H- 이미다조[4,5-b]피 리딘 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 5(d)에서 수득함)(0.100 g, 0.282 mmol), 4-피리딜보론산 (0.069 g, 0.563 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.011 g, 0.014 mmol) 및 탄산나트륨 (0.149 g, 1.41 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.016 g (12％)을 수득하였다.

실시예 42

2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 }-7-피리딘-4-일-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 42(a)에서 수득함)(0.050 g, 0.146 mmol), 4-피리딜보론산 (0.036 g, 0.292 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.006 g, 0.007 mmol) 및 탄산나트륨 (0.078 g, 0.73 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.026 g (36％)을 수득하였다.

실시예 42(a) 7- 클로로 -2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

보란-THF 복합체 (1 M, 3 mL)를 조 중간체 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 5(d)에서 수득함)에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후에, MeOH (1 mL)를 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 MeOH와 공동-증발시켜 표제 화합물 0.79 g (63％)을 수득하였다. 표제 화합물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

MS (APPI) m/z 342/344 Cl 동위원소 (M+1).

실시예 43

4-(2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)벤즈아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.050 g, 0.146 mmol, 실시예 42(a)에서 수득함), (4- 카르바모일페닐)보론산 (0.048 g, 0.292 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.006 g, 0.007 mmol) 및 탄산나트륨 (0.078 g, 0.73 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.043 g (55％)을 수득하였다.

실시예 44

7-(4- 메톡시페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리 딘 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.050 g, 0.146 mmol, 실시예 42(a)에서 수득함), 4-메톡시페닐보론산 (0.044 g, 0.292 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.006 g, 0.007 mmol) 및 탄산나트륨 (0.078 g, 0.73 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.021 g (27％)을 수득하였다.

MS (APPI) m/z 414 (M+1).

실시예 45

7-(4- 에톡시페닐 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.050 g, 0.146 mmol, 실시예 42(a)에서 수득함), 4-에톡시페닐보론산 (0.049 g, 0.292 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.006 g, 0.007 mmol) 및 탄산나트륨 (0.078 g, 0.73 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.011 g (15％)을 수득하였다.

실시예 46

(4-{2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일} 페닐 )메탄올 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.100 g, 0.305 mmol, 실시예 46(a)에서 수득함), 4-(히드록시메틸)페닐보론산 (0.093 g, 0.610 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.025 g, 0.030 mmol) 및 탄산나트륨 (0.194 g, 1.83 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화 합물 0.039 g (27％)을 수득하였다.

실시예 46(a) 7- 클로로 -2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

보란-THF 복합체 (1 M, 20 mL)를 7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.7 g, 4.9 mmol, 실시예 10(a)에서 수득함)에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후에, MeOH (200 mL)를 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물의 조 물질을 1.0 g (67％)의 생산량으로 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

MS (APPI) m/z 329 (M+1).

실시예 47

N- 메틸 -4-{2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일}벤즈아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.100 g, 0.305 mmol, 실시예 46(a)에서 수득함), 4-(N-메틸아미노카르보닐)페닐 보론산 (0.109 g, 0.610 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.025 g, 0.030 mmol) 및 탄산나트륨 (0.194 g, 1.83 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.005 g (3％)을 수득하였다.

실시예 48

2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-7-[4-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[ 4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.100 g, 0.305 mmol, 실시예 46(a)에서 수득함), 4-(피롤리딘 -1-카르보닐)페닐보론산 (0.133 g, 0.610 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.025 g, 0.030 mmol) 및 탄산나트륨 (0.194 g, 1.83 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.042 g (25％)을 수득하였다.

실시예 49

4-{2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일} 벤즈아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.100 g, 0.305 mmol, 실시예 46(a)에서 수득함), (4-아미노카르보닐페닐)보론산 (0.101 g, 0.610 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.025 g, 0.030 mmol) 및 탄산나트륨 (0.194 g, 1.83 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.031 g (21％)을 수득하였다.

실시예 50

(4-{2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일} 페닐 ) 아세토니트릴 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.100 g, 0.152 mmol, 실시예 46(a)에서 수득함), (4-시아노메틸페닐)보론산 (0.049 g, 0.305 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.012 g, 0.015 mmol) 및 탄산나트륨 (0.194 g, 1.83 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.006 g (8％)을 수득하였다.

실시예 51

4-{2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일}벤조산 히드로클로라이드

조 중간체 메틸 4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리 딘-7-일}벤조에이트 (실시예 51(a)에서 수득함)(0.050 g, 0.117 mmol)를 THF/H₂O 9:1 (4 mL) 중 LiOH (0.025 g, 0.595 mmol)와 혼합하고, 혼합물을 극초단파 반응기 내 +110℃에서 10분 동안 가열하였다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하고, 이로써 표제 화합물 (0.037 g, 79％)을 유리 염기로서 수득하였다. 염기 (0.010 g, 0.024 mmol)를 CH₂Cl₂/MeOH (9:1) 중에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 염산 (디에틸 에테르 중 1 M HCl)을 첨가하였다. 고체 히드로클로라이드 염을 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물 0.010 g (85％)을 수득하였다.

실시예 51(a) 메틸 4-{2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일} 벤조에이트

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.100 g, 0.305 mmol, 실시예 46(a)에서 수득함), 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (0.110 g, 0.610 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.025 g, 0.030 mmol) 및 탄산나트륨 (0.194 g, 1.83 mmol)을 사용하여 메틸 4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤조에이트를 제조하여 물로부터 침전시 킨 후 0.052 g (27％)을 수득하였다.

실시예 52

4,4'-(3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2,7- 디일 ) 디벤조산

4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤조산 (실시예 51)에 대해 기재된 절차에 따라, 7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 10(a)에서 수득함)(0.050 g, 0.146 mmol), 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (0.053 g, 0.292 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.012 g, 0.015 mmol) 및 탄산나트륨 (0.077 g, 0.731 mmol)을 사용하여 4,4'-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디일)디벤조산을 제조하였다. 이어서, 중간체를 THF/H₂O 9:1 (4 mL) 중 LiOH (0.025 g, 0.595 mmol)를 사용하여 추가 정제 없이 가수분해하여 표제 화합물 (0.002 g)을 수득하였다.

실시예 53

7-[4-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 ) 페닐 ]-2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

실시예 23에 기재된 절차에 따라, 4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤조산 (0.025 g, 0.060 mmol, 실시예 51에서 수득함), TSTU (0.020 g, 0.066 mmol), 아제티딘 (0.004 g, 0.072 mmol) 및 트리에틸아민 (0.018 g, 0.18 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.020 g (62％)을 유리 염기로서 수득하였다. 히드로클로라이드를 일반적인 방법 E에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 54

1-(4-{2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일} 페닐 )에타논 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.100 g, 0.305 mmol, 실시예 46(a)에서 수득함), 4-(히드록시 메틸)페닐보론산 (0.093 g, 0.610 mmol), PdCl₂(dppf)*DCM (0.025 g, 0.030 mmol) 및 탄산나트륨 (0.194 g, 1.83 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.039 g (27％)을 수득하였다.

실시예 55

7-(4- 메톡시페닐 )-2-[3-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

일반적인 방법 D에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(50 mg, 0.232 mmol) 및 3-모르폴린-4-일메틸-벤조산 (56 mg, 0.255 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.041 g (45％)을 수득하였다.

실시예 56

7-(4- 메톡시페닐 )-2-{3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리 딘 히드로클로라이드

일반적인 방법 D에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(50 mg, 0.232 mmol) 및 3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조산 (60 mg, 0.255 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.053 g (43％)을 수득하였다.

실시예 57

7-(4- 메톡시페닐 )-2- 페닐 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 D에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(50 mg, 0.232 mmol) 및 벤조산 (31 mg, 0.255 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.021 g (9％)을 수득하되, 단 염을 제조하지 않았다.

실시예 58

7-(4- 메톡시페닐 )-2-[3-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 D에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(50 mg, 0.232 mmol) 및 3-메틸술포닐 벤조산 (51 mg, 0.255 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.015 g (17％)을 수득하되, 단 염을 제조하지 않았다.

실시예 59

7-(4- 메톡시페닐 )-2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 D에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(50 mg, 0.232 mmol) 및 4-메틸술포닐 벤조산 (51 mg, 0.255 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.010 g (11％)을 수득하되, 단 염을 제조하지 않았다.

실시예 60

7-(4- 메톡시페닐 )-2-(1H-피롤-2-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 D에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(50 mg, 0.232 mmol) 및 2-피롤카르복실산 (26 mg, 0.255 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.003 g (4.5％)을 수득하되, 단 염을 제조하지 않았다.

실시예 61

7-(4- 메톡시페닐 )-2- 피리다진 -4-일-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 D에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(50 mg, 0.232 mmol) 및 4-피리다진카르복실산 (29 mg, 0.255 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.002 g (3％)을 수득하되, 단 염을 제조하지 않았다.

실시예 62

5-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]피리딘-2- 카르보니트릴

일반적인 방법 D에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(50 mg, 0.232 mmol) 및 2-시아노-5-카르복시피리딘 (34 mg, 0.255 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.007 g (9％)을 수득하되, 단 염을 제조하지 않았다.

실시예 63

7-(4- 메톡시페닐 )-2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 D에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(50 mg, 0.232 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-카르복실산 (32 mg, 0.255 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.007 g (9％)을 수득하되, 단 염을 제조하지 않았다.

실시예 64

7-(4- 메톡시페닐 )-2-(1- 메틸시클로프로필 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 D에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(50 mg, 0.232 mmol) 및 1-메틸시클로프로판-1-카르복실산 (23 mg, 0.255 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.007 g (11％)을 수득하되, 단 염을 제조하지 않았다.

실시예 65

2-(2- 푸릴메틸 )-7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 D에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(50 mg, 0.232 mmol) 및 2-푸릴 아세트산 (29 mg, 0.255 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.006 g (8.5％)을 수득하되, 단 염을 제조하지 않았다.

실시예 66

2-( 부톡시메틸 )-7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 D에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(50 mg, 0.232 mmol) 및 부톡시아세트산 (31 mg, 0.255 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.012 g (17％)을 수득하되, 단 염을 제조하지 않았다.

실시예 67

2-( 메톡시메틸 )-7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 D에 따라, 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(50 mg, 0.232 mmol) 및 1-메톡시아세트산 (23 mg, 0.255 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.012 g (19％)을 수득하되, 단 염을 제조하지 않았다.

실시예 68

3-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]-N-(3- 메톡시프로필 ) 벤즈아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (실시예 68(b)에서 수득함)(0.100 g, 0.289 mmol), TSTU (0.105 g, 0.348 mmol), 트리에틸아민 (0.088 g, 0.87 mmol) 및 2-메톡시에틸아민 (0.031 g, 0.413 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.008 g (6％)을 수득하였다.

실시예 68(a) 메틸 3-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일] 벤조에이트

DMF (3 mL) 중 이소프탈산 모노메틸 에스테르 (0.460 g, 2.56 mmol)와 CDI (0.414 g, 2.56 mmol)의 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (실시예 1(c)에서 수득함)(0.500 g, 2.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 +200℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 실온에서 침전시키고 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 0.59 g (수율 71％)을 수득하였다.

MS (APPI) m/z 360 (M+1)

실시예 68(b) 3-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]벤조산

THF/물 (9:1) 중 메틸 3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조에이트 (실시예 68(a)에서 수득함)(1.0 g, 2.786 mmol)와 수산화리튬 (0.500 g, 20.8 mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기 내 +60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 2 M HCl (수성)을 사용하여 중성으로 만들었다. 침전물을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 0.84 g (87％)의 생산량으로 수득하였다.

MS (APPI) m/z 346 (M+1)

실시예 69

3-{7-[4-( 아미노카르보닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일}-N-(3- 메톡시프로필 ) 벤즈아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 3-{7-[4-(아미노카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}벤조산 (실시예 69(c)에서 수득함)(0.080 g, 0.220 mmol), TSTU (0.105 g, 0.267 mmol), 트리에틸아민 (0.097 g, 0.963 mmol) 및 3-메톡시프로필아민 (0.024 g, 0.267 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.013 g (12.6％)을 수득하였다.

실시예 69(a) 메틸 3-(3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일) 벤조에이트

DMF (10 mL) 중 이소프탈산 모노메틸 에스테르 (5.0 g, 28 mmol)와 CDI (4.5 g, 28 mmol)의 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘-2,3-디아민 (2,52 g, 23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 +200℃로 10분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 실온에서 침전시키고 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 4.1 g (수율 76％)을 수득하였다.

MS (APPI) m/z 254 (M+1).

실시예 69(b) 메틸 3-(7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일) 벤조에이트

HOAc 중 메틸 3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (3.0 g, 11.9 mmol, 실시예 69(a)에서 수득함)와 m-CPBA (70％, 7.9 g, 35.6 mmol)를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOH로부터 결정화하였다. 고체를 POCl₃과 혼합하고 극초단파 반응기 내 +100℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 얼음/물 혼합물에 붓고, 형성된 침전물을 수집하고 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 3.1 g (91％)의 생산량으로 수득하였다.

MS (APPI) m/z 288 (M+1).

실시예 69(c) 3-{7-[4-( 아미노카르보닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일}벤조산

THF/물 (9:1) 중 메틸 3-{7-[4-(아미노카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}벤조에이트 (0.300 g, 0.806 mmol, 실시예 69(b)에서 수득함)와 수산화리튬 (0.150 g, 6.25 mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기 내 +60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 2 M HCl (수성)을 사용하여 중성으로 만들었다. 침전물을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 0.164 g (57％)의 생산량으로 수득하였다.

MS (APPI) m/z 359-360 (M+1).

실시예 70

4-{2-[3-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일} 벤즈아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 3-{7-[4-(아미노카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5- b]피리딘-2-일}벤조산 (실시예 69(c)에서 수득함)(0.080 g, 0.220 mmol), TSTU (0.105 g, 0.276 mmol), 트리에틸아민 (0.097 g, 0.963 mmol) 및 모르폴린 (0.024 g, 0.267 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.009 g (9％)을 수득하였다.

실시예 71

N-(2- 메톡시에틸 )-3-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일] 벤즈아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (실시예 68(b)에서 수득함)(0.100 g, 0.289 mmol), TSTU (0.105 g, 0.348 mmol), 트리에틸아민 (0.088 g, 0.87 mmol) 및 2-메톡시프로필아민 (0.031 g, 0.348 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.015 g (12％)을 수득하였다.

실시예 72

3-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]-N-(2- 피롤리딘 -1- 일에틸 ) 벤즈아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (0.100 g, 0.289 mmol, 실시예 68(b)에서 수득함), TSTU (0.105 g, 0.348 mmol), 트리에틸아민 (0.088 g, 0.87 mmol) 및 N-(2-아미노에틸)피롤리딘 (0.040 g, 0.348 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.016 g (11％)을 수득하였다.

실시예 73

N-(2- 시아노에틸 )-3-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일] 벤즈아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (0.100 g, 0.289 mmol, 실시예 68(b)에서 수득함), TSTU (0.105 g, 0.348 mmol), 트리에틸아민 (0.088 g, 0.87 mmol) 및 3-아미노프로피오니트릴 (0.024 g, 0.348 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.049 g (39％)을 수득하였다.

실시예 74

7-(4- 메톡시페닐 )-2-[3-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (0.100 g, 0.289 mmol, 실시예 68(b)에서 수득함), TSTU (0.105 g, 0.348 mmol), 트리에틸아민 (0.088 g, 0.87 mmol) 및 모르폴린(0.030 g, 0.348 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.014 g (11％)을 수득하였다.

MS (APPI) m/z 415 (M+1)); RT (HPLC) 8.348 분.

실시예 75

7-(4- 메톡시페닐 )-2-{3-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (0.100 g, 0.289 mmol, 실시예 68(b)에서 수득함), TSTU (0.105 g, 0.348 mmol), 트리에틸아민 (0.088 g, 0.87 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.035 g, 0.348 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.012 g (8％)을 수득하였다.

실시예 76

3-[7-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]-N-피리딘-3- 일벤즈아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산 (0.100 g, 0.289 mmol, 실시예 68(b)에서 수득함), TSTU (0.105 g, 0.348 mmol), 트리에틸아민 (0.088 g, 0.87 mmol) 및 3-아미노피리딘 (0.033 g, 0.348 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 0.019 g (13％)을 수 득하였다.

제약 조성물

본 발명의 한 측면에 따라, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.

상기 조성물은 예를 들어 정제와 같이 경구 투여에 적합한 형태일 수도 있고, 또는 멸균 용액제 또는 현탁액제와 같이 비경구 주사에 적합한 형태일 수도 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 제약상 담체 또는 희석제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 인간을 비롯한 포유동물의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 적합한 1일 투여량은 경구 투여시에는 체중 1 kg 당 대략 0.01 내지 250 mg이고, 비경구 투여시에는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 250 mg이다. 활성 성분의 전형적인 1일 투여량은 광범위한 범위 내에서 달라지는데, 이는 관련 징후, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 것이며, 의사가 결정할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 그 자체로 사용될 수도 있지만, 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)을 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 0.05 내지 99％w (중량％), 예를 들어 0.10 내지 50％w의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 여기서의 모든 중량 백분율(％)은 전체 조성물을 기준으로 한다.

부형제, 희석제 또는 담체로는 물, 수성 폴리에틸렌 글리콜, 탄산마그네슘, 스테아레르산마그네슘, 활석, 당 (예컨대 락토스), 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 미세결정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 또는 코코아 버터 등이 있다.

본 발명의 조성물은 정제 또는 주사가능한 형태일 수 있다. 정제는 붕해제를 추가로 포함할 수도 있고/있거나 코팅 (예를 들어 장용성 코팅 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 코팅제로의 코팅)될 수도 있다.

본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.

본 발명의 제약 조성물의 예는 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물 및 멸균수, 및 필요에 따라서는 최종 조성물의 pH를 약 pH 5로 만들기 위한 수산화나트륨 또는 염산, 및 임의로는 용해를 돕는 계면활성제를 함유하는 주사용 용액제이다.

의학적 용도

놀랍게도, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로서의 본 발명에 정 의된 화합물이 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)을 억제하는데 매우 적합한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제-3 활성과 관련된 상태의 예방 및/또는 치료에 유용할 것으로 기대되며, 즉 상기 화합물을 사용하여 위와 같은 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에서 GSK3의 억제 효과를 생성시킬 수 있다.

GSK3은 중추 및 말초 신경계 및 다른 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 중추 및 말초 신경계에서의 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 상태의 예방 및/또는 치료에 매우 적합할 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 화합물은 구체적으로는 치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌의 파킨슨 치매 합병증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료에 적합할 것으로 기대된다.

다른 상태는 근위축성 측삭 경화증, 피질기저핵 변성, 다운 증후군, 헌팅톤병, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 니만-피크병, 졸중, 두부 외상 및 다른 만성 신경변성 질환, 양극성 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 모발 손실 및 피임제 투약(contraceptive medication)으로 구성된 군에서 선택된다.

다른 상태는 치매전 상태(predemented state), 경증 인지 장애, 노화-관련 기억 장애, 노화-관련 인지 감퇴, 치매를 수반하지 않는 인지 장애(Cognitive Impairement No Dementia), 경증 인지 감퇴, 경증 신경인지 감퇴, 노년형 건망증(Late-Life Forgetfulness), 기억 장애 및 인지 장애, 혈관성 치매, 루이소체 치 매(dementia with Lewy bodies), 전측두엽 치매 및 안드로겐성 탈모 및 제I형 및 제II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병-관련 장애로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 한 실시양태는 치매 및 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 실시양태는 뼈-관련 장애의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.

특정 질환의 치료적 또는 예방적 처치에 필요한 투여량이 치료될 숙주, 투여 경로 및 치료될 질병의 중증도에 따라 달라질 것은 명백하다.

본 발명은 또한 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 상태의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 명세서의 내용에서, 용어 "요법"은 또한 달리 특정하여 언급하지 않는 한은 "예방"까지도 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료상"도 이와 같이 해석되어야 한다.

본 발명은 또한 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 상태의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 상태의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

비-의학적 용도

치료용 의약으로서의 용도 이외에도, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서의 화학식 I의 화합물은 또한 신규 치료제에 대한 조사의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물에서 GSK3 관련 활성의 억제제 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어서의 약리적 수단으로 유용하다.

약리

섬광 근접( Scintillation Proximity ) GSK3 β 검정에서의 ATP 경쟁 측정

GSK3 β 섬광 근접 검정

경쟁 실험은 투명한 바닥의 미량역가 플레이트 (왈락(Wallac), 핀란드)에서 10가지 상이한 농도의 억제제를 사용하여 2벌로 수행하였다. 1 mU 재조합 인간 GSK3β (영국 소재의 던디 유니버시티(Dundee University)), 12 mM 모르폴린프로판술폰산 (MOPS)(pH 7.0), 0.3 mM EDTA, 0.01％ β-머캅토에탄올, 0.004％ Brij 35 (천연 세정제), 0.5％ 글리세롤 및 0.5 ㎍ BSA/25 ㎕를 함유하는 검정 완충제에 바이오티닐화된 펩티드 기질인 바이오틴-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO₃H₂)-Pro-Gln-Leu (룬트 소재의 아스트라제네카(AstraZeneca))를 1 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 0.04 μCi [γ-³³P]ATP (영국 소재의 아머샴(Amersham)) 및 최종 농도 1 μM의 비-표지 ATP를 25 ㎕의 검정 부피로 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후에, 5 mM EDTA, 50 μM ATP, 0.1％ 트리톤(Triton) X-100 및 스트렙타비딘 코팅된 섬광 근접 검정 (SPA) 비드 (영국 소재 의 아머샴) 0.25 mg을 함유하는 정지 용액 25 ㎕를 첨가하여 각각의 반응을 종결시켰다. 6시간 후에, 액체 섬광 계수기 (1450 마이크로베타 트릴룩스(1450 MicroBeta Trilux), 왈락)에서 방사능을 측정하였다. 미국 소재의 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용한 비-선형 회귀법으로 억제 곡선을 분석하였다. GSK3β에 대한 ATP의 K_m 값은 다양한 화합물의 억제 상수 (K_i)를 계산하는데 사용되며, 그 값은 20 μM이었다.

하기하는 약어를 사용하였다:

MOPS 모르폴린프로판술폰산

EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산

BSA 소 혈청 알부민

ATP 아데노신 트리포스페이트

SPA 섬광 근접 검정

GSK3 글리코겐 신타제 키나제 3

결과

본 발명의 화합물에 대한 전형적인 K_i 값은 약 0.001 내지 약 10,000 nM의 범위였다. K_i에 대한 다른 값은 약 0.001 내지 약 1000 nM의 범위였다. K_i에 대한 또다른 값은 약 0.001 nM 내지 약 300 nM의 범위였다.

Claims (45)

1. 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 I의 화합물.

   <화학식 I>

   

   상기 식에서,

   X는

   

   또는 Y이고,

   R¹은 수소, 할로겐, CN, CO₂H, NO₂, C_{1 - 3}알킬, C_{1 - 3}할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 선택되고,

   R² 및 R⁴는 수소, 할로, CN, NO₂, C_{1 - 3}알킬, C_{1 - 3}할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 독립적으로 선택되고,

   R³ 및 R⁵는 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

   A는 1개 이상의 CN, CO₂H, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, C(O)R^a, OR^k, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

   Y는 Z, C_{1 - 6}알킬, CH₂OR^d 및 CH₂Z로부터 선택되고,

   Z는 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, C(O)R^a, OR^k, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

   R^a는 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 선택되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

   R^b 및 R^c는 수소, 헤테로아릴, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

   R^b 및 R^c는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상 의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, OR^a, NR^dR^e, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_1-3알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

   R^d 및 R^e는 수소, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

   R^d 및 R^e는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

   R^h는 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

   Rⁱ는 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

   R^j는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C_{1 - 3}알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되고,

   R^k는 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a, NR^bR^c, C(O)NR^bR^c 또는 NR^bC(O)R^c로 임의로 치환되고,

   R^m은 1개 이상의 할로, CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬이며,

   n은 0 내지 2이다.
2. 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 I'의 화합물.

   <화학식 I'>

   

   상기 식에서,

   R¹은 수소, 할로겐, CN, NO₂, C_{1 - 3}알킬, C_{1 - 3}할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 또는 C(O)R^j이고,

   R² 및 R⁴는 수소, 할로, CN, NO₂, C_{1 - 3}알킬, C_{1 - 3}할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 독립적으로 선택되고,

   R³ 및 R⁵는 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

   A는 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, OR^k, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 -6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

   R^a는 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

   R^b 및 R^c는 수소, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

   R^b 및 R^c는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있 고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

   R^d 및 R^e는 수소, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

   R^d 및 R^e는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

   R^h는 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

   Rⁱ는 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

   R^j는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C_{1 - 3}알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되고,

   R^k는 1개 이상의 CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬이고,

   R^m은 1개 이상의 할로, CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬이며,

   n은 0 내지 2이다.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   R¹이 수소, 할로겐, CN, NO₂, C_{1 - 3}알킬, C_{1 - 3}할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 또는 C(O)R^j이고,

   R² 및 R⁴가 수소, 할로, CN, NO₂, C_{1 - 3}알킬, C_{1 - 3}할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 독립적으로 선택되고,

   R³ 및 R⁵가 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

   A가 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, OR^k, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된, 페닐 또는 피리딜이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

   R^a가 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

   R^b 및 R^c가 수소, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

   R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

   R^d 및 R^e가 수소, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

   R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상 의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

   R^h가 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

   Rⁱ가 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

   R^j가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C_{1 - 3}알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되고,

   R^k가 1개 이상의 CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬이고,

   R^m이 1개 이상의 할로, CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬이며,

   n이 0 내지 2인

   유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화합물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   R¹이 수소, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 또는 SO₂Rⁱ이고,

   R² 및 R⁴가 수소, 할로, CN, NO₂, C_{1 - 3}알킬, C_{1 - 3}할로알킬, OR^a, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 및 SO₂Rⁱ로부터 독립적으로 선택되고,

   R³ 및 R⁵가 수소이고,

   A가 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬, 할로, OR^k 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된, 페닐 또는 피리딜이고, 상기 C_{1 - 6}알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

   R^a가 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

   R^b 및 R^c가 수소, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또 는

   R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

   R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

   R^h가 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고,

   Rⁱ가 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이며,

   R^k가 1개 이상의 CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬인

   유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로 서의 화합물.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   R¹이 SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c 또는 CH₂NR^bR^c이고,

   R², R³, R⁴ 및 R⁵가 수소이고,

   A가 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬, 할로, OR^k 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된, 페닐 또는 피리딜이고, 상기 C_{1 - 6}알킬은 1개 이상의 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

   R^b 및 R^c가 수소 또는 C_{1 - 6}알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬은 1개 이상의 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

   R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 C_{1 - 3}알킬로 임의로 치환되고,

   R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며,

   R^k가 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬인

   유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화합물.
6. 제1항에 있어서,

   R¹이 수소, 할로겐, CN, CO₂H, NO₂, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 선택되고,

   R² 및 R⁴가 수소, 할로, CN, NO₂, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 독립적으로 선택되고,

   R³ 및 R⁵가 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

   A가 1개 이상의 CN, CO₂H, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, C(O)R^a, OR^k, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

   Y가 Z, C_{1 - 6}알킬, CH₂OR^d 및 CH₂Z로부터 선택되고,

   Z가 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

   R^a가 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 선택되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

   R^b 및 R^c가 수소, 헤테로아릴, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

   R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, OR^a, NR^dR^e, C_{1 - 3}알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

   R^d 및 R^e가 수소, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

   R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

   R^h가 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

   Rⁱ가 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

   R^j가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C_{1 - 3}알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되고,

   R^k가 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bC(O)R^c로 임의로 치환되고,

   R^m이 1개 이상의 할로, CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된 C_{1 - 3}알 킬이며,

   n이 0 내지 2인

   유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화합물.
7. 제1항에 있어서,

   R¹이 수소, 할로겐, CO₂H, NO₂, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 및 SO₂Rⁱ로부터 선택되고,

   R² 및 R⁴가 수소, 할로, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 및 SO2Rⁱ로부터 독립적으로 선택되고,

   R³ 및 R⁵가 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

   A가 1개 이상의 CN, CO₂H, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, C(O)R^a, OR^k 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

   Y가 Z, C_{1 - 6}알킬, CH₂OR^d 및 CH₂Z로부터 선택되고,

   Z가 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

   R^a가 수소, C_{1 - 3}알킬 및 C_{1 - 3}할로알킬로부터 선택되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

   R^b 및 R^c가 수소, 헤테로아릴, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

   R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, OR^a, NR^dR^e, C_{1 - 3}알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

   R^d 및 R^e가 수소, C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

   R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

   R^h가 수소, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

   Rⁱ가 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

   R^k가 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bC(O)R^c로 임의로 치환되며,

   R^m이 1개 이상의 할로, CN, OR^a, NR^bR^c 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬인

   유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화합물.
8. 제1항에 있어서,

   R¹이 수소, CO₂H, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c 및 SO₂Rⁱ로부터 선택되고,

   R² 및 R⁴가 수소, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c 및 SO₂Rⁱ로부터 독립적으로 선택되고,

   R³ 및 R⁵가 수소이고,

   A가 1개 이상의 CN, CO₂H, C_{1 - 6}알킬, 할로, C(O)R^a, OR^k, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬은 1 개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환되고,

   Y가 Z, C_{1 - 6}알킬, CH₂OR^d 및 CH₂Z로부터 선택되고,

   Z가 1개 이상의 CN, C_{1 - 6}알킬 또는 C(O)NR^bR^c로 임의로 치환된 헤테로아릴이고,

   R^a가 수소 및 C_{1 - 3}알킬로부터 선택되고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되고,

   R^b 및 R^c가 수소, 헤테로아릴 및 C_{1 - 6}알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

   R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, OR^a, NR^dR^e, C_{1 - 3}알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

   R^d 및 R^e가 C_{1 - 6}알킬이거나, 또는

   R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,

   Rⁱ가 C_{1 - 3}알킬이며,

   R^k가 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bC(O)R^c로 임의로 치환된 것인

   유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화합물.
9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐 또는 피리딜인 화합물.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R³ 및 R⁵가 수소인 화합물.
11. 제10항에 있어서, A가 헤테로아릴인 화합물.
12. 제11항에 있어서, A가 피리딜인 화합물.
13. 제10항에 있어서, A가 1개 이상의 CN, CO₂H, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}할로알킬, 할로, C(O)R^a, OR^k, C(O)NR^bR^c 또는 S(O)_nR^m으로 임의로 치환된 아릴이고, 상기 C_{1 - 6}알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환된 것인 화합물.
14. 제13항에 있어서, 상기 아릴이 페닐인 화합물.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서, A가 1개 이상의 CN, CO₂H, C_{1 - 6}알킬, 할로, C(O)R^a, OR^k 또는 C(O)NR^bR^c로 치환되고, 상기 C_{1 - 6}알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^bR^c로 임의로 치환된 것인 화합물.
16. 제15항에 있어서, A가 OR^k, C_{1 - 6}알킬, 할로 또는 C(O)NR^bR^c로 치환된 것인 화합물.
17. 제16항에 있어서, A가 OR^k로 치환되고, R^k가 C_{1 - 6}알킬인 화합물.
18. 제17항에 있어서, R^k가 메틸인 화합물.
19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,

    R¹ 및 R²가 수소이고,

    R⁴가 C(O)NR^bR^c이고,

    R^b 및 R^c가 수소, 헤테로아릴 및 C_{1 - 6}알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

    R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있 고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, OR^a, NR^dR^e, C_{1 - 3}알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

    R^a가 C_{1 - 3}알킬이고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 치환되며,

    R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물.
20. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,

    R¹ 및 R⁴가 수소이고,

    R²가 SO₂Rⁱ이며,

    Rⁱ는 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬인 화합물.
21. 제20항에 있어서, Rⁱ가 메틸인 화합물.
22. 제15항에 있어서,

    R² 및 R⁴가 수소이고,

    A가 1개 이상의 할로, OR^k 또는 C(O)NR^bR^c로 치환되고, 여기서의 R^k는 C_{1 -6} 알킬이며,

    R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환된 것인 화합물.
23. 제22항에 있어서, A가 OR^k 또는 C(O)NR^bR^c로 치환된 것인 화합물.
24. 제23항에 있어서, R^k가 C_{1 - 6}알킬인 화합물.
25. 제24항에 있어서, R^k가 메틸인 화합물.
26. 제23항에 있어서,

    R^b 및 R^c가 수소, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C_{1 - 6}할로알킬은 1개 이상의 CN, OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

    R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, OR^a, NR^dR^e, C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬 또는 C_{1 - 3}할로알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환된 것인 화합물.
27. 제26항에 있어서, R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로 또는 C_{1 - 3}알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환된 것인 화합물.
28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 할로겐, CO₂H, C(O)NR^bR^c 및 CH₂NR^bR^c로부터 선택된 것인 화합물.
29. 제28항에 있어서,

    R¹이 C(O)NR^bR^c 또는 CH₂NR^bR^c이며,

    R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로 또는 C_{1 - 3}알킬로 임의로 치환되고, 상기 C_{1 - 3}알킬은 1개 이상의 C_{1 - 3}알콕시로 임의로 추가로 치환된 것인 화합물.
30. 제1항에 있어서,

    7-(4-메톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    7-(3-메톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    7-(4-메톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    7-(3-메톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    7-(4-클로로페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    7-(4-메톡시페닐)-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,

    2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-7-피리딘-3-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    7-(2,4-디메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    4-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴 히드로클로라이드,

    7-(4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    2-{4-[4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-7-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    N-(2-시아노에틸)-3-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤즈아미드,

    7-{3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    3-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)프로판-1-올,

    7-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    N-{3-[3-(2-{4-[4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]프로필}아세트아미드,

    4-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]부탄니트릴,

    3-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]프로판-1-올,

    3-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]아세토니트릴,

    7-(4-메톡시페닐)-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피리딘-2-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    2-{4-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]페닐}-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    7-(4-메톡시페닐)-2-(4-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]카르보닐}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    2-{4-[(4-에틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아미드,

    7-(4-메톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    1-{4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조일}-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민,

    2-(4-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}페닐)-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    2-{4-[(4-이소프로필피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    2-(4-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    1-{4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조일}피롤리딘-3-올 히드로클로라이드,

    7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    7-(4-이소프로폭시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    7-(4-에톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    7-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    7-(4-메톡시페닐)-2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    7-(4-메톡시페닐)-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피리딘-3-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    7-(2-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    N-(3-메톡시프로필)-4-(7-피리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤즈아미드 히드로클로라이드,

    2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-7-피리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-7-피리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    4-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤즈아미드 히드로클로라이드,

    7-(4-메톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    7-(4-에톡시페닐)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    (4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}페닐)메탄올 히드로클로라이드,

    N-메틸-4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤즈아미드 히드로클로라이드,

    2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-7-[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤즈아미드 히드로클로라이드,

    (4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}페닐)아세토니트릴 히드로클로라이드,

    4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤조산 히드로클로라이드,

    4,4'-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2,7-디일)디벤조산,

    7-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    1-(4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}페닐) 에타논 히드로클로라이드,

    7-(4-메톡시페닐)-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    7-(4-메톡시페닐)-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    7-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    7-(4-메톡시페닐)-2-[3-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    7-(4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    7-(4-메톡시페닐)-2-(1H-피롤-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    7-(4-메톡시페닐)-2-피리다진-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    5-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]피리딘-2-카르보니트릴,

    7-(4-메톡시페닐)-2-(6-메틸피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    7-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    2-(2-푸릴메틸)-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    2-(부톡시메틸)-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    2-(메톡시메틸)-7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드 히드로클로라이드,

    3-{7-[4-(아미노카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}-N-(3-메톡 시프로필)벤즈아미드 히드로클로라이드,

    4-{2-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤즈아미드 히드로클로라이드,

    N-(2-메톡시에틸)-3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤즈아미드 히드로클로라이드,

    3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,

    N-(2-시아노에틸)-3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤즈아미드 히드로클로라이드,

    7-(4-메톡시페닐)-2-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드,

    7-(4-메톡시페닐)-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 히드로클로라이드, 및

    3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-N-피리딘-3-일벤즈아미드 히드로클로라이드

    로부터 선택된, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화합물.
31. 활성 성분으로서의 치료 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 제 제.
32. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
33. 치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌(Guam)의 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체(neurofibrillar tangle) 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
34. 제33항에 있어서, 상기 질환이 알쯔하이머병인 용도.
35. 근위축성 측삭 경화증, 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration), 다운 증후군, 헌팅톤병, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 니만-피크병, 졸중, 두부 외상 및 다른 만성 신경변성 질환, 양극성 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 모발 손실 및 피임제 투약(contraceptive medication)의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
36. 치매전 상태(predemented state), 경증 인지 장애, 노화-관련 기억 장애, 노 화-관련 인지 감퇴, 치매를 수반하지 않는 인지 장애(Cognitive Impairement No Dementia), 경증 인지 감퇴, 경증 신경인지 감퇴, 노년형 건망증(Late-Life Forgetfulness), 기억 장애 및 인지 장애, 혈관성 치매, 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 전측두엽 치매 및 안드로겐성 탈모 및 제I형 및 제II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병-관련 장애의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
37. 뼈-관련 장애의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
38. 치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌의 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
39. 제38항에 있어서, 상기 질환이 알쯔하이머병인 방법.
40. 근위축성 측삭 경화증, 피질기저핵 변성, 다운 증후군, 헌팅톤병, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 니만-피크병, 졸중, 두부 외상 및 다른 만성 신경변성 질환, 양극성 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 모발 손실 및 피임제 투약의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
41. 치매전 상태, 경증 인지 장애, 노화-관련 기억 장애, 노화-관련 인지 감퇴, 치매를 수반하지 않는 인지 장애, 경증 인지 감퇴, 경증 신경인지 감퇴, 노년형 건망증, 기억 장애 및 인지 장애, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 전측두엽 치매 및 안드로겐성 탈모 및 제I형 및 제II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병-관련 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
42. 뼈-관련 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 뼈-관련 장애의 예방 및/또는 치료 방법.
43. (i) 디아민 VII과 제IX형 카르복실산과의 축합으로 제I형 생성물을 수득하는 것,

    

    (ii) 화학식 XI (Q=Cl)의 화합물 또는 화학식 XVI의 화합물 (Q=I)과 적합한 아릴 종 III과의 교차-커플링으로 화학식 I의 화합물을 수득하는 것,

    

    (iii) (a) 먼저, 순수(neat) 에스테르 XVII을 아민 XIII과 함께 +180℃ 내지 +220℃ 범위의 온도에서 가열하고, (b) 둘째, 냉각시킨 후에 적합한 촉매를 첨가하고 0℃ 내지 +20℃ 범위의 온도에서 계속 반응시켜서, 에스테르 XVII을 제Ia형 화합물 (A가 C(O)NR^bR^c이고, R이 알킬인 제I형)로 변환시키는 것,

    

    (iv) 제XVIII형 카르복실산을 제XIII형 아민과 반응시킴으로써 제Ia형 아미드 형성을 수행하는 것,

    

    또는

    (v) 환원에 의해 제Ia형 화합물을 제Ib형 화합물 (A가 C(O)NR^bR^c인 제I형)로 변환시키는 것

    

    으로 이루어진, 달리 명시하지 않는다면 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^b, R^c 및 A가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
44. 2-(벤질옥시)-4-(4-메톡시페닐)-3-니트로피리딘,

    4-(4-메톡시페닐)-3-니트로피리딘-2-아민,

    4-(4-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민,

    2-(벤질옥시)-4-(3-메톡시페닐)-3-니트로피리딘,

    4-(3-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민,

    메틸 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조에이트,

    메틸 4-[7-(3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조에이트,

    7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    7-클로로-2-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    7-(4-메톡시페닐)-2-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드,

    메틸 4-[7-(4-시아노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조에이트,

    7-(4-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    4-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3-니트로피리딘-2-아민,

    4-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]피리딘-2,3-디아민,

    4-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리딘-2,3-디아민,

    메틸 4-{7-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}벤조에이트,

    4-{7-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}벤조산,

    메틸 4-(7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

    메틸 4-(7-요오도-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

    메틸 4-(7-(3-{[(2-시아노에틸)아미노]카르보닐}페닐)-3-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

    4-(7-(3-{[(2-시아노에틸)아미노]카르보닐}페닐)-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산,

    N-(2-시아노에틸)-3-(2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤즈아민,

    메틸 4-(7-[3-(벤질옥시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

    메틸 4-(7-[3-(벤질옥시)페닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

    4-(7-[3-(벤질옥시)페닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산,

    7-[3-(벤질옥시)페닐]-2-{4-[(메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페놀,

    메틸 4-(7-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

    4-(7-[3-(3-히드록시프로필)페닐]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산,

    3-[3-(2-{4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]프로판-1-올,

    7-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    N-{3-[3-(2-{4-[4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]프로필}아세트아미드,

    4-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]부탄니트릴,

    3-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]프로판-1-올,

    3-[3-(2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시]아세토니트릴,

    메틸 6-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]니코티네이트,

    4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산,

    메틸 4-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]피리딘-2-카르복실레이트,

    5-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]니코틴산,

    4-(7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산,

    7-요오도-2-[4-(3-메톡시프로필-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    메틸 4-{2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}벤조에이트,

    메틸 3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조에이트,

    3-[7-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]벤조산,

    7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    메틸 3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

    [4-[2-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,7,9-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-8-일]페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)-메타논,

    N-[3-[3-[8-[4-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐페닐]-7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5,7,9-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5,8-테트라엔-2-일]페녹시]프로필]아세트아미드,

    7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

    메틸 3-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트, 및

    3-{7-[4-(아미노카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}벤조산

    으로부터 선택된 화합물.
45. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법에 있어서 중간체로서의 제44항에 따른 화합물의 용도.