KR20090122979A - 신규 이미다조[４,５-ｂ]피리딘-７-카르복스아미드 ７０４ - Google Patents

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페터 쇠데르만
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 유리 염기로서의 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물, 그의 제조 방법 및 제조에 사용된 신규 중간체, 치료적으로 활성인 상기 화합물을 포함하는 제약 제제 및 요법에서 상기 활성 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009059784275-PCT00053
글리코겐 신타제 키나제 3β (GSK3β), 세린/트레오닌 단백질 키나제

Description

신규 이미다조[４,５-ｂ]피리딘-７-카르복스아미드 ７０４ {NEW IMIDAZO[4,5-b]PYRIDINE-7-CARBOXAMIDES 704}
본 발명은 염기로서의 신규 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물, 상기 화합물을 함유하는 제약 제제 및 요법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 여기에 사용된 신규 중간체에 관한 것이다.
글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)는 2가지 이소형 (α 및 β)으로 구성된 세린/트레오닌 단백질 키나제로서, 이들 이소형은 별개의 유전자에 의해 코딩되나 촉매 도메인 내에서는 고도의 상동성이 있다. GSK3은 중추 및 말초 신경계에서 고도로 발현된다. GSK3은 타우, β-카테닌, 글리코겐 신타제, 피루베이트 데히드로게나제 및 신장 개시 인자 2b (eIF2b)를 포함하는 여러 기질을 인산화시킨다. 인슐린 및 성장 인자는 단백질 키나제 B를 활성화시키고, 이것은 세린 9 잔기 상의 GSK3을 인산화하여 비활성화시킨다.
알츠하이머병 ( AD ) 치매 및 타우병증
AD는 인지 감퇴, 콜린성 기능부전 및 뉴런 사멸, 신경원섬유 농축체 (neurofibrillary tangle), 및 아밀로이드-β 침착물로 이루어진 노년반 (senile plaque)으로 특징화된다. AD에서 이러한 사건들의 순서가 명확하지는 않지만, 서로 관련이 있다고 여겨진다. 글리코겐 신타제 키나제 3β (GSK3β) 또는 타우 인산화 키나제는 AD 뇌에서 과인산화된 부위의 뉴런에서의 미세소관-결합 단백질 타우를 선택적으로 인산화시킨다. 과인산화된 타우는 미세소관에 대한 친화도가 더 낮아서 짝을 이룬 나선형 필라멘트로서 축적되는데, 이것이 AD 뇌에서 신경원섬유 농축체 및 신경모 (neuropil thread)를 구성하는 주성분이다. 이로 인해 미세소관이 탈중합되며, 이는 축삭이 원위부부터 죽게 하고 신경염 위축을 야기한다. 신경원섬유 농축체는 AD, 근위축성 측삭 경화증, 괌 (Guam)의 파킨슨증-치매, 피질기저핵 변성, 권투선수 치매 및 두부 외상, 다운 증후군, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 니만-피크병 및 피크병과 같은 질환에서 일관되게 발견된다. 해마의 일차 배양물에 아밀로이드-β를 첨가하면, GSK3β 활성의 유도를 통해 타우가 과인산화되고, 짝을 이룬 나선형 필라멘트-유사 상태가 나타나며, 이후에는 축삭 이동이 중단되고 뉴런이 사멸된다 (문헌 [Imahori and Uchida, J. Biochem. 1997, 121:179-188]). GSK3β는 우선적으로 신경원섬유 농축체를 표지하며, AD 뇌의 예비-농축체 (pre-tangle) 뉴런에서 활성인 것으로 밝혀졌다. GSK3 단백질 수준은 또한 AD 환자로부터의 뇌 조직에서 50％까지 증가한다. 또한, GSK3β는 해당 (glycolytic) 경로에서의 핵심 효소인 피루베이트 데히드로게나제를 인산화시켜 피루베이트가 아세틸-Co-A로 전환되는 것을 저해한다 (문헌 [Hoshi et al., PNAS 1996, 93: 2719-2723]). 아세틸-Co-A는 인지 기능을 갖는 신경전달물질인 아세틸콜린의 합성에 중요하다. 아밀로이드-β의 축적은 AD의 초기 사건이다. GSK Tg 마우스는 뇌에서 증가된 수준의 아밀로이드-β를 나타낸다. 또한, 리튬을 섭취한 PDAPP 마우스는 해마에서 감소된 수준의 아밀로이드-β 및 감소된 아밀로이드 플라크 영역을 나타냈다 (문헌 [Su et al., Biochemistry 2004. 43:6899-6908]). 따라서, GSK3β 억제는 알츠하이머병 및 상기 언급된 기타 질환의 진행뿐만 아니라 그와 관련이 있는 인지 결핍에도 유익한 효과를 나타낼 수 있다.
만성 및 급성 신경변성 질환
PI3K/Akt 경로의 성장 인자-매개 활성화는 뉴런 생존에서 핵심적인 역할을 담당하는 것으로 밝혀졌다. 상기 경로를 활성화시키면 GSK3β가 억제된다. 최근의 연구 (문헌 [Bhat et. al., PNAS 2000, 97: 11074-11079])는, 대뇌 허혈과 같은 신경변성의 세포 및 동물 모델에서, 또는 성장 인자 고갈 후 GSK3β 활성이 증가함을 보여준다. 예를 들어, 만성 및 급성 퇴행성 질환, 예컨대 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 HIV 치매 및 외상성 두부 손상; 및 허혈성 졸중에서 발생한다고 일반적으로 여겨지는 유형의 세포 사멸인 아폽토시스가 일어나기 쉬운 뉴런에서는 활성 부위 인산화가 증가하였다. 리튬은 GSK3β를 억제하는 투여량으로 세포 및 뇌의 아폽토시스를 억제한다는 점에서 신경보호성이다. 따라서, GSK3β 억제제는 신경변성 질환의 진행을 약화시키는데 유용할 수 있다.
양극성 장애 ( BD )
양극성 장애는 조증 에피소드 및 우울증 에피소드로 특징화된다. 리튬은 그의 기분 안정화 효과를 기반으로 하여 BD를 치료하는데 사용되어 왔다. 리튬의 단 점은 치료 범위가 좁고 리튬 중독을 초래할 수 있는 과잉 투여의 위험이 있다는 것이다. 리튬이 치료학적 농도로 GSK3을 억제한다는 발견으로부터, 상기 효소가 뇌에서 리튬 작용의 핵심적인 표적을 대표한다는 가능성이 제기되어 왔다 (문헌 [Stambolic et al., Curr. Biol. 1996, 68(12):1664-1668, 1996]; [Klein and Melton; PNAS 1996, 93:8455-8459]; 및 [Gould et al., Neuropsychopharmacology, 2005, 30:1223-1237]). GSK3 억제제는 우울성 거동을 평가하기 위한 모델인 강제 수영 검사에서 부동화 시간을 감소시키는 것으로 나타났다 (문헌 [O'Brien et al., J Neurosci 2004, 24(30): 6791-6798]). GSK3은 양극성 II 장애에서 발견되는 다형체와 관련되어 있다 (문헌 [Szczepankiewicz et al., Neuropsychobiology. 2006, 53: 51-56]). 따라서, GSK3β의 억제는 BD의 치료뿐만 아니라 정동 장애가 있는 AD 환자의 치료에도 적절한 치료법일 수 있다.
정신분열증
기분 장애 및 정신분열증이 GSK3의 비정상적인 활성과 관련이 있다는 증거가 축적되고 있다. GSK3은 다중 세포내 과정, 특히 신경 발생 동안의 신호 변환 캐스케이드에 관여한다. 문헌 [Kozlovsky et al., Am J Psychiatry, 2000, 157, 5:831-833]에서 정신분열증 환자에서의 GSK3β 수준이 비교 대상체에서보다 41％ 더 낮다는 것이 밝혀졌다. 상기 연구는 정신분열증이 신경발생학적 병리와 관련이 있으며, 비정상적인 GSK3 조절이 정신분열증에서 소정의 역할을 담당할 수 있음을 나타낸다. 또한, 정신분열증을 나타내는 환자에서 β-카테닌 수준이 감소한다는 것도 역시 보고된 바 있다 (문헌 [Cotter et al., Neuroreport 1998, 9(7):1379- 1383]). 비전형적인 항정신병제, 예컨대 올란자핀, 클로자핀, 퀘티아핀 및 지프라시돈은 ser9 인산화를 증가시킴으로써 GSK3을 억제하고, 이것은 항정신병제가 GSK3 억제를 통해 유익한 효과를 발휘할 수 있음을 시사한다 (문헌 [Li X. et al., Int. J.of Neuropsychopharmacol, 2007, 10: 7-19, Epubl. 2006, May 4]).
당뇨병
인슐린은 탈인산화를 통해 골격근에서 글리코겐 합성을 자극하여 글리코겐 신타제를 활성화시킨다. 휴면 조건 하에서, GSK3은 글리코겐 신타제를 인산화시키고, 탈인산화를 통해 글리코겐 신타제를 비활성화시킨다. GSK3은 또한 II형 당뇨병 환자의 근육에서도 과발현된다 (문헌 [Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb;49(2):263-71]). GSK3의 억제는 글리코겐 신타제의 활성을 증가시켜 글루코스를 글리코겐으로 전환시킴으로써 글루코스 수준을 저하시킨다. 당뇨병의 동물 모델에서, GSK3 억제제는 혈장 글루고스 수준을 50％까지 감소시켰다 (문헌 [Cline et al., Diabetes, 2002, 51: 2903-2910]; 및 [Ring et al., Diabetes 2003, 52: 588-595]). 따라서, GSK3 억제는 I형 및 II형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증의 적절한 치료법일 수 있다.
탈모증
GSK3은 β-카테닌을 인산화시키고 분해한다. β-카테닌은 케라토닌 합성 경로의 효과기 (effector)이다. β-카테닌의 안정화는 발모를 증가시킬 수 있다. GSK3에 의해 인산화되는 부위의 돌연변이로 인해 안정화된 β-카테닌을 발현하는 마우스는 드 노보 (de novo) 모발 형태발생과 유사한 과정을 겪는다 (문헌 [Gat et al., Cell, 1998, 95(5): 605-14)]). 새로운 모낭에서는 정상적으로는 배형성 (embryogenesis) 시에만 만들어지는 피지선 및 진피 유두가 형성된다. 따라서, GSK3 억제는 대머리 치료법을 제공할 수 있다.
염증성 질환
GSK3 억제제가 항염증 효과를 제공한다는 발견은 염증성 질환에서 치료적 중재를 위한 GSK3 억제제의 사용 가능성을 증가시켰다 (문헌 [Martin et al., Nat. Immunol. 2005, 6(8): 777-784]; 및 [Jope et al., Neurochem. Res. 2006, DOI 10.1007/s11064-006-9128-5)]. 염증은 알츠하이머병 및 기분 장애를 포함하는 광범위한 상태의 공통적인 특징이다.
암
GSK3은 난소암, 유방암 및 전립선암 세포에서 과발현되고, 최근 데이타는 GSK3b가 고형 종양의 여러 유형에서 세포 증식 및 생존 경로에 기여하는 역할을 담당할 수 있음을 시사한다. GSK3은 세포 증식 및 생존에 영향을 미치는 여러 신호 변환 시스템, 예컨대 WNT, PI3 키나제 및 NFκB에서 중요한 역할을 담당한다. GSK3b 결핍 MEF는 NFκB 경로 매개의 세포 생존에서 결정적인 역할을 나타낸다 (문헌 [Ougolkov AV and Billadeau DD., Future Oncol. 2006 Feb; 2(1): 91-100]). 따라서, GSK3 억제제는 췌장암, 결장암 및 전립선암을 비롯한 고형 종양의 성장 및 생존을 억제할 수 있을 것이다.
골-관련 장애 및 상태
GSK3 억제제는 새로운 골 형성 및 증가된 골 형성이 필요한 골-관련 장애 또 는 기타 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다. 골격 리모델링은 연속적인 과정이고, 전신 호르몬, 예컨대 부갑상선 호르몬 (PTH), 국소 인자 (예를 들어, 프로스타글란딘 E2), 사이토킨 및 기타 생물학적으로 활성인 물질에 의해 제어된다. 중요한 2가지 세포 유형에는 골아세포 (골 형성을 담당함) 및 파골세포 (골 재흡수를 담당함)가 있다. RANK를 통해, RANK 리간드 및 오스테오프로테게린 (osteoprotegerin) 조절계 이들 2가지 세포 유형은 정상적인 뼈의 턴오버를 유지하기 위해서 상호작용한다 (문헌 [Bell NH, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders, 2001, 1:93-102]).
골다공증은 골질량이 낮아지고 골 미세구조가 악화되면 골 유약성 및 골절 위험을 증가시킨다는 점에서 골격 장애이다. 골다공증을 치료하기 위한 2가지의 주요 전략은 골 재흡수를 억제하거나 또는 골 형성을 자극하는 것이다. 골다공증 치료를 위해 최근 시판되고 있는 대부분의 약물은 파골세포의 골 재흡수를 억제함으로써 골질량을 증가시키는 작용을 한다. 골 형성을 증가시키는 역량을 갖는 약물이 골다공증 치료에 큰 가치가 있고 골절 환자의 치유를 향상시키는 잠재력을 갖는다는 것이 인지되었다.
최근 시험관내 연구는 골아세포 분화에서 GSK3β의 역할을 시사한다. 우선, 글루코코르티코이드는 배양액에서 골아세포 분화 중 세포 주기 진행을 억제하는 것으로 나타났다. 이후의 메카니즘에서는 골아세포에서 GSK3β가 활성화되며, 이것은 c-Myc을 하향-조절하고, G1/S 세포 주기 전이를 방해한다. 약화된 세포 주기 및 감소된 c-Myc 수준은 GSK3β가 염화리튬을 사용하여 억제되는 경우 정상으로 돌아온다 (문헌 [Smith et al., J. Biol. Chem, 2002, 277: 18191-18197]). 두번째로, 전능한 간엽 세포주 C3H10T1/2에서 GSK3β의 억제는 내인성 β-카테닌 신호 전달 활성을 유의하게 증가시킨다. 이것은, 다시 말하면, 알칼리성 포스파타제 mRNA 및 단백질, 초기 골아세포 분화의 마커의 발현을 유도한다 (문헌 [Bain et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 301: 84-91]).
본 발명의 목적은 GSK3에 선택적인 억제 효과를 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명은 염기로서의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 제공한다:
Figure 112009059784275-PCT00001
식 중,
Q는 할로겐이고;
R1은 CH2NRbRc이고;
R2, R3, R4 및 R5는 수소 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R7은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 A로 임의로 치환되고;
A는 할로, CN, ORa 또는 NRbRc이고;
Ra는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
Rb 및 Rc는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 임의의 황 원자는 -SO2-로 임의로 산화된다.
본 발명의 또다른 측면에서, Q가 할로겐이고, 상기 할로겐은 브로모 및 클로로로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R1이 CH2NRbRc이고, 상기 RbRc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상기 R2, R3, R4 및 R5가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, R6 및 R7은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1 - 6알킬은 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 상기 측면의 일 실시양태에서, 상기 C1 - 6알킬은 하나의 A (A는 ORa임)로 치환된다. 상기 측면의 또다른 실시양태에서, 상기 C1 - 6알킬은 하나의 A (A는 ORa임)로 치환되고, 상기 ORa 중 Ra는 C1 - 3알킬을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에서, Q는 할로겐이고; R1은 CH2NRbRc이고, RbRc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R2, R3, R4 및 R5는 수소이고; R6은 수소이고, R7은 C1 - 6알킬이고, 상기 C1 - 6알킬은 하나의 A (A는 ORa임)로 치환되고, 상기 ORa 중 Ra는 C1 - 3알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, Q는 할로겐이고; R1은 CH2NRbRc이고, RbRc는 이들 이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R2, R3, R4 및 R5는 수소이고; R6은 수소이고, R7은 C1 - 6알킬이고, 상기 C1 - 6알킬은 하나의 A (A는 ORa임)로 치환되고, 상기 Ra는 C1 - 3알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, Q는 할로겐이고; R1은 CH2NRbRc이고, RbRc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 모르폴린을 형성하고; R2, R3, R4 및 R5는 수소이고; R6은 수소이고, R7은 C1 - 6알킬이고, 상기 C1 - 6알킬은 하나의 A (A는 ORa임)로 치환되고, 상기 Ra는 C1 - 3알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
6-브로모-N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드;
6-클로로-N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드; 및
6-플루오로-N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드
로부터 선택되는 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서,
메틸 4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트;
메틸 4-(6-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트;
메틸 4-(6-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트;
메틸 4-(6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트;
메틸 4-(6-브로모-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트;
메틸 4-(6-클로로-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트;
4-(6-브로모-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산;
4-(6-클로로-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산;
6-브로모-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
6-클로로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
6-브로모-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
6-클로로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
6-브로모-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 및
6-클로로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
상기 측면의 일 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물의 제조 과정에서의 중간체(들)로서의 상기 화합물(들)의 용도가 제공된다.
본 발명을 기술하기 위한 명세서 및 청구범위에서 사용된 다양한 용어의 정의가 하기 열거되어 있다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 시클릭 알킬기 뿐만 아니라 직쇄 및 분지쇄를 모두 포함한다. 용어 C1 - 3알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 시클로프로필일 수 있다. 용어 C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, neo-펜틸, n-헥실, i-헥실, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다.
용어 "C1 - 3알콕시"는 직쇄 및 분지쇄를 모두 포함한다. 용어 "C1 - 3알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 이들로 한정되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 i-프로폭시일 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가리킨다.
용어 "할로알킬"은 상기와 같이 정의된, 하나 또는 수개의 수소 치환기가 할로겐 치환기로 대체되고, 여기서 용어 할로겐은 상기와 같이 정의된 바와 같은 알 킬기를 가리킨다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 불포화 방향족 고리를 포함하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리계를 가리킨다. "아릴"은 C5 - 7시클로알킬 고리와 융합하여 바이시클릭 탄화수소 고리계를 형성할 수 있다. 용어 "아릴"의 예 및 적합한 의미는, 이들로 한정되지는 않지만, 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 테트랄리닐이다. 용어 "C1 - 6알킬아릴"은 알킬 및/또는 아릴 상에서 치환될 수 있는 치환된 알킬아릴기 및 비치환된 알킬아릴기를 모두 포함하고, 이들로 한정되지는 않지만, 벤질, 메틸페닐 또는 에틸페닐일 수 있다.
본원에서 사용된 것과 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원, 예컨대 황, 산소, 또는 질소를 갖는 방향족 헤테로사이클을 가리킨다. 헤테로아릴기는 모노시클릭 및 폴리시클릭계 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리를 갖는)를 포함한다. 헤테로아릴기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 피리딜 (즉, 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (즉 푸라닐), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 플루오레노닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖고, 추가의 실시양태에서, 약 3개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아 릴기는 3 내지 약 14개, 4 내지 약 14개, 3 내지 약 7개, 또는 5 또는 6개의 고리-형성 원자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 또는 헤테로방향족 기는 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 또는 헤테로방향족 기는 1개의 헤테로원자를 갖는다.
용어 "N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리"는 포화되거나 또는 부분적으로 포화될 수 있고, 임의로 카르보닐 관능기를 포함할 수 있고, 이들로 한정되지는 않지만, 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 1-메틸-1,4-디아제판, 테트라히드로피라닐 또는 티오모르폴리닐일 수 있는 모노- 또는 바이시클릭-헤테로시클릭 고리를 가리킨다. 헤테로시클릭 고리가 S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 경우, 상기 원자는 임의로 산화된 형태, 예컨대 SO 또는 SO2일 수 있다.
용어 "히드로클로라이드"는 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 트리히드로클로라이드 및 테트라히드로클로라이드 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어, 산-부가염, 예컨대 무기 또는 유기산의 부가염이다. 또한, 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 또는 생리학상-허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염이다.
일부 화학식 I의 화합물은 입체생성 중심 및/또는 기하이성질체 중심 (E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있고, 본 발명은 모든 광학이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명은 그의 염 뿐만 아니라 상기 본원에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 제약 조성물에서의 용도를 위한 염은 제약상 허용가능한 염일 것이나, 기타 염이 화학식 I의 화합물의 생성에 유용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의, 및 모든 호변이성질체 형태에 관한 것이라는 사실을 이해하여야 한다.
본 발명의 한 목적은 치료용의 화학식 I의 화합물, 특히 인간을 포함하는 포유동물에서 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)과 관련된 상태의 예방 및/또는 치료를 위해서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 GSK-3에 대한 선택적인 친화성을 보여준다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제약 제제를 또다른 제약 활성 화합물 또는 하기로부터 선택되는 화합물과 함께 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 것이다:
(i) 항우울제, 예를 들어 아고멜라틴, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 제피론, 이미프라민, 입사피론, 마프로틸린, 노르 트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 라멜테온, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(ii) 비전형적 항정신병약, 예를 들어 퀘티아핀 및 그의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(iii) 항정신병약, 예를 들어 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤지속시딜, 비페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페르라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(iv) 항불안제, 예를 들어 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물 (들);
(v) 항경련제, 예를 들어 카르밤아제핀, 발프로에이트, 라모트로진, 가바펜틴 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(vi) 알츠하이머 요법제, 예를 들어 도네페질, 메만틴, 타크린 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(vii) 파킨슨 요법제, 예를 들어 데프레닐, L-도파, 리큅, 미라펙스, MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사질린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 뉴론 산화질소 신타제의 억제제 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(viii) 편두통 요법제, 예를 들어 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(ix) 뇌졸중 요법제, 예를 들어 압식시맙, 악티바제, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라제, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(x) 요실금 요법제, 예를 들어 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(xi) 신경병증성 동통 요법제, 예를 들어 가바펜틴, 리도덤, 프레가블린, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(xii) 침해수용성 동통 요법제, 예를 들어 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(xiii) 불면증 요법제, 예를 들어 아고멜라틴, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 라멜테온, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들); 및
(xiv) 기분안정제, 예를 들어 카르밤아제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 퀘티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들).
이러한 조합 생성물은 본원에 기술된 투여 범위 내의 본 발명의 화합물 및 참고 간행물에 기술된 승인된 투여량 범위 및/또는 투여량 내의 기타 제약 활성 화합물(들)을 사용한다.
제조 방법
본 발명의 또다른 측면은 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제 약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다. 이러한 방법에 대한 하기 기술 내용에 있어서, 적절한 경우, 다양한 반응물 및 중간체에 유기 합성 분야의 당업자에 의해 쉽게 이해될 수 있는 방법으로, 적합한 보호기가 첨가되고, 순차적으로 이로부터 제거될 것이라는 것이 이해된다. 이러한 보호기를 사용하기 위한 통상의 과정뿐만 아니라 적합한 보호기의 예는, 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물의 다양한 고리 치환기 중 일부는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나, 또는 상기 언급된 과정 전에 또는 직후에 통상의 관능기 변형에 의해 발생될 수 있고, 그 자체로 본 발명의 제조 과정 측면에 포함된다는 것이 인식될 것이다. 이러한 반응 및 변형은, 예를 들어, 방향족 치환 반응, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화에 의한 치환기의 도입을 포함한다. 이러한 과정을 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 프리델 크래프츠 (Friedel Crafts) 조건 하에서 아실 할라이드 및 루이스 산 (예컨대, 알루미늄 트리클로라이드)을 이용한 아실 기의 도입; 프리델 크래프츠 조건 하에서 알킬 할라이드 및 루이스 산 (예컨대, 알루미늄 트리클로라이드)을 이용한 알킬기의 도입; 및 할로게노 기의 도입이 있다. 변형의 특정 예는 니트로 기의 아미노 기로의 환원, 예를 들어, 니켈 촉매를 이용한 촉매 수소화 또는 가열하면서 염산의 존재 하에 철을 사용한 처리; 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화를 포함한다.
중간체의 제조 방법
다르게 명시하지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rb 및 Rc가 화학식 I에서와 같이 정의되고, Q가 할로인 중간체의 제조 방법은 하기를 포함한다:
Figure 112009059784275-PCT00002
(i) 디아민 II와 유형 III의 카르복실산을 축합하여 중간체 IV를 형성하는 것은 하기와 같이 실시할 수 있다.
(a) 첫번째로, 적합한 촉매, 예를 들어 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 또는 그의 혼합물에서 II 및 III을 반응시킨다. 0 내지 +20 ℃의 온도에서 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기를 사용하여 상기 반응을 실시할 수 있다.
(b) 두번째로, 생성된 중간체를 아세트산과 같은 적합한 유기산에서, +150 내지 +200 ℃의 온도에서 오일조 또는 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 가열한다.
Figure 112009059784275-PCT00003
(ii) 유형 IV의 화합물의 유형 V의 클로라이드로의 변환은 (a) 첫번째로, 아세트산과 같은 적합한 용매에서, +20 내지 +30 ℃의 온도에서 IV를 m-클로로퍼벤조 산과 같은 적절한 산화제와 반응시키고; (b) 두번째로, +100 내지 +150 ℃의 온도에서 오일조 또는 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 상기 생성된 중간체를 순수한 옥시클로라이드인과 반응시켜 실시할 수 있다.
Figure 112009059784275-PCT00004
(iii) 유형 Va의 에스테르 (R1은 CO2R이고, R은 메틸인 V)의 상응하는 산 VI으로의 가수분해는 +20 내지 +120 ℃의 온도에서 오일조 또는 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 물 및 적합한 공용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 메탄올의 혼합물에서, 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 탄산칼륨과의 반응에 의해 실시할 수 있다.
Figure 112009059784275-PCT00005
(iv) 상응하는 산 VI 및 아민 VII로부터 유형 VIII의 아미드의 형성은 적합한 촉매, 예를 들어 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 또는 그의 혼합물에서 VI 및 VII을 반응시켜 실시할 수 있다. N,N-디이소프로필에 틸아민과 같은 적합한 염기를 0 내지 +20 ℃의 온도에서 실시할 수 있는 상기 반응에서 사용할 수 있다. 별법으로, 디메틸 아세트아미드와 같은 용매 중 VI의 용액을 먼저 +80 내지 +120 ℃의 온도에서 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸)과 반응시킨 후, +100 내지 150 ℃의 온도에서, 오일조 또는 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 아민 VII과 반응시킨다.
Figure 112009059784275-PCT00006
(v) 유형 VIII의 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서, 0 내지 +60 ℃의 온도에서 보란과 같은 적합한 환원제와 반응시켜 유형 IX의 화합물로 변환할 수 있다.
Figure 112009059784275-PCT00007
(vi) 유형 V의 화합물은 (a) 첫번째로, 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매에서 HCl로 처리하여 히드로클로라이드 염을 수득하고, (b) 두번째로, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서, +150 내지 +175 ℃의 온도에서 오일조 또는 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 상기 염을 NaI와 반응시켜 상응하는 요오드화물 X로 변환시킬 수 있다.
Figure 112009059784275-PCT00008
(vii) 유형 V 또는 X의 화합물은 (a) PdCl2(dppf)와 같은 적합한 촉매, 적합한 알코올 (ROH), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 이미다졸과 같은 보조-시약 및 몰리브데늄 헥사카르보닐의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 알코올 (ROH)에서 마이크로웨이브 오븐에서 +125 내지 +175 ℃의 온도로 가열하고; (b) 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(OAc)2/1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 또는 PdCl2(BINAP)의 존재 하에, 반응물을 오토클레이브에서 일산화탄소 압력 (1 내지 5 바 (bar)) 하에 적합한 용매, 예컨대 디옥산 또는 알코올 (ROH)에서, +80 내지 +120 ℃의 온도에서 반응시켜 유형 XI의 화합물로 변환시킬 수 있다.
Figure 112009059784275-PCT00009
(viii) 유형 XI의 에스테르 (여기서, R은 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸임)의 상응하는 산 XII로의 가수분해는 물 및 적합한 공용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 메탄올의 혼합물에서, +20 내지 +120 ℃의 온도에서 오일조 또는 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또 는 수산화칼륨, 또는 탄산칼륨과 반응시켜 실시할 수 있다.
최종 생성물의 제조 방법
본 발명의 또다른 목적은, 다르게 명시하지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rb 및 Rc가 화학식 I에서와 같이 정의되고, Q가 할로인, 하기로 이루어지는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112009059784275-PCT00010
(i) 하기 기술된 것과 같이 유형 V 또는 X의 화합물을 아민 XV와 커플링하여 유형 I의 화합물을 수득할 수 있다: (a) PdCl2(dppf)와 같은 적합한 촉매, 적합한 아민 보조-시약, 예컨대 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 이미다졸, 및 몰리브데늄 헥사카르보닐의 존재 하에, 상기 반응은 THF와 같은 적합한 용매에서 마이크로웨이브 오븐에서 +125 내지 +175 ℃의 온도로 가열하여 실시할 수 있고; (b) 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(OAc)2/1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 또는 PdCl2(BINAP)의 존재 하에, 반응물을 오토클레이브에서 일산화탄소 압력 (1 내지 5 바) 하에, 디옥산과 같은 적합한 용매에서, +80 내지 +120 ℃의 온도에서 반응시킨다.
Figure 112009059784275-PCT00011
(ii) 유형 XIV의 에스테르 (여기서, R은 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸임)는 (a) 첫번째로, 순물질을 오일조 또는 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 180 내지 220 ℃의 온도에서 아민 VII과 가열시키고; (b) 두번째로, 냉각시킨 후, 적합한 촉매, 예컨대 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하고, 0 내지 +20 ℃의 온도에서 반응을 계속하여 유형 Ia의 화합물 (I, A=CONRbRc)로 변환시킬 수 있다.
Figure 112009059784275-PCT00012
(iii) 유형 XIII의 카르복실산을 유형 XIV의 아민과 커플링하여 Ia를 수득하는 것은 VI 및 VII로부터 VIII의 제조에 대해 상기 기술된 것과 같이 실시할 수 있다.
Figure 112009059784275-PCT00013
(iv) 유형 XI의 카르복실산과 유형 XV의 아민을 커플링하여 유형 I의 화합물을 수득하는 것은 VI 및 VII로부터 VIII의 제조에 대해 상기 기술된 것과 같이 실시할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 측면에서, 다르게 명시하지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rb 및 Rc가 화학식 I에서와 같이 정의되고, Q가 할로인, 하기로 이루어지는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
(i) 몰리브데늄 헥사카르보닐 또는 일산화탄소 가스를 이용하고, 임의로 아민 보조-시약을 첨가하여 유형 V 또는 X의 화합물과 아민 XV을 금속-촉매된 카르보닐화 커플링할 수 있다.
(ii) 우선 XIV를 순수한 아민 VII과 가열시킨 후, 적합한 촉매를 첨가하고, 반응을 계속함으로써 유형 XIV의 에스테르를 아민 VII과 커플링하여 유형 Ia의 화합물 (I, A=CONRbRc)을 수득할 수 있다.
(iii) 유형 Ia의 아미드의 형성은 또한 적합한 촉매의 존재 하에, 임의로 아민 염기를 첨가하여 유형 XIII의 카르복실산을 유형 VII의 아민과 반응시켜 실시할 수 있다. 별법으로, 산 XIII을 우선 활성화제와 반응시킨 후, 아민과 반응시킬 수 있다.
(iv) 유형 I의 아미드의 형성은 또한 적합한 촉매의 존재 하에, 임의로 아민 염기를 첨가하여 유형 XI의 카르복실산을 유형 XV의 아민과 반응시켜 실시할 수 있다. 별법으로, 산 XI을 활성화제와 반응시킨 후, 아민과 반응시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 히드로클로라이드염은 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물에서 0 내지 +25 ℃의 온도에서 염산으로 처리하여 수득할 수 있다.
일반적인 방법
사용되는 모든 용매는 분석 등급이고, 상업적으로 이용가능한 무수 용매가 일반적으로 반응에 사용된다. 반응은 전형적으로 질소 또는 아르곤의 비활성 분위기 하에 실시한다.
1H, 19F 및 13C NMR 스펙트럼은 Z-경사를 갖는 5 mm BBO 프로브헤드 (probehead)가 장착된 배리언 유니티 (Varian Unity) +400 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 60 μL의 이중 역유동 프로브헤드가 장착된 브루커 아밴스 (Bruker Avance) 400 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 4-핵 프로브헤드가 장착된 브루커 DPX400 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 5 mm BBI 프로브헤드가 장착된 브루커 아밴스 600 NMR 분광계 상에서, 양성자에 대해서는 400 MHz에서, 불소-19에 대해서는 376 MHz에서, 탄소-13에 대해서는 100 MHz에서 기록한다. 실시예에서 구체적으로 기재하지 않은 경우, 스펙트럼은 양성자에 대해서는 400 MHz에서, 불소-19에 대해 서는 376 MHz에서, 탄소-13에 대해서는 100 MHz에서 기록한다. 하기 기준 신호를 사용한다: (달리 언급하지 않는 한) DMSO-d6 δ2.50 (1H), δ39.51 (13C)의 중앙선; CD3OD δ3.31 (1H) 또는 δ49.15 (13C)의 중앙선; CDCl3 δ7.26 (1H), 및 CDCl3 δ77.16 (13C)의 중앙선.
질량 스펙트럼은 알리안스 (Alliance) 2795 (LC), 워터스 (Waters) PDA 2996 및 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계로 이루어진 워터스 LCMS에서 기록한다. 상기 질량 분광계에는 양이온 또는 음이온 방식으로 작동되는 전기분무 이온 공급원 (Electrospray Ion Source, ESI)이 장착되어 있다. 모세관 전압 (Capillary Voltage)은 3 kV이고, 콘 전압 (Cone Voltage)은 30 V이다. 질량 분광계를 m/z 100 내지 700에서 0.3 s의 스캔 시간으로 스캐닝한다. 스캔테크랩 (ScantecLab)에서 구입한 워터스 X-테라 (X-Terra) MS C8 (3.5 μm, 50 또는 100 mm×2.1 mm 내경 (i.d.)) 또는 ACE 3 AQ (100 mm×2.1 mm 내경)에서 분리를 수행한다. 유속은 각각 1.0 또는 0.3 mL/분으로 조절한다. 컬럼 온도는 40℃로 설정한다. 100％ A (A: 95:5의 0.1 M NH4OAc:MeCN 또는 95:5의 8 mM HCOOH:MeCN)에서 출발하여 100％ B (MeOH)로 종결되는 중성 또는 산성 이동상 시스템을 사용한 선형 구배를 적용한다.
별법으로, 질량 스펙트럼을 워터스 LC-MS 시스템 (샘플 매니저 (Sample Manager) 2777C, 1525μ 이중 펌프, 1500 컬럼 오븐, ZQ, PDA2996 및 ELS 검출기, Sedex 85) 상에서 기록한다. 조르박스 (Zorbax) 컬럼 (C8, 3.0×50 mm, 3 μm)을 사용하여 분리를 수행한다. 100% A (A: 95:5의 10 mM NH4OAc:MeOH)에서 출발하여 100% B (MeOH)로 종결되는 4분 선형 구배를 사용한다. 상기 ZQ는 합한 APPI/APCI 이온 공급원을 갖추고 있고, 양성 방식으로 0.3 s의 스캔 시간으로 m/z 120 내지 800에서 스캐닝된다. APPI 리펠러 (repeller) 및 APCI 코로나 (corona)는 0.86 kV 및 0.80 μA로 각각 설정한다. 또한, 탈용매화 온도 (300 ℃), 탈용매화 가스 (400 L/Hr) 및 콘 가스 (5 L/Hr)는 APCI 및 APPI 방식에 대해 모두 일정하다.
별법으로, 질량 스펙트럼을 알리안스 2690 분리 모듈, 워터스 2487 이중 1 흡수 검출기 (220 및 254 nm) 및 워터스 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계로 이루어진 워터스 LCMS 상에서 기록한다. 질량 분광계에는 양이온 또는 음이온 방식으로 작동되는 전자 분무 이온 공급원 (ESI)이 장착된다. 모세관 전압은 3 kV이고, 콘 전압은 30 V이다. 질량 분광계를 0.3 또는 0.8 s의 스캔 시간으로 m/z 97 내지 800에서 스캐닝한다. 다색석판 성능 (Chromolith Performance) RP-18e (100×4.6 mm) 상에서 분리를 수행한다. 95％ A (A: 0.1％ HCOOH (수성))에서 출발하여 5분 내에 100％ B (MeCN)로 종결되는 선형 구배를 적용한다. 유속: 2.0 mL/분.
마이크로웨이브 가열은 크리에이터 (Creator) 또는 스미스 신서사이저 (Smith Synthesizer)의 2450 MHz에서의 연속 조사 (irradiation)를 생성하는 단일-방식 마이크로웨이브 공동 (cavity)에서 수행한다.
HPLC 분석을 G1379A 마이크로 진공 탈기기, G1312A 이중 펌프, G1367A 웰 플레이트 자동-샘플러, G1316A 온도조절 (thermostatted) 컬럼 구획 및 G1315B 다이오드 어레이 검출기로 구성된 아질런트 (Agilent) HP1000 시스템에서 수행한다. 컬럼: X-테라 MS, 워터스, 3.0×100 mm, 3.5 μm. 컬럼 온도는 40 ℃로, 유속은 1.0 mL/분으로 설정한다. 다이오드 어레이 검출기는 210 nm 내지 300 nm에서 스캐닝하였고, 단계 및 피크 폭은 각각 2 nm 및 0.05분으로 설정하였다. 100％ A (95:5의 10 mM NH4OAc:MeCN)로 출발하여 4분 내에 100％ B (B: 아세토니트릴)로 종결되는 선형 구배를 적용한다.
반응 후의 전형적인 후처리 절차는 에틸 아세테이트와 같은 용매를 사용하여 생성물을 추출하고, 물로 세척한 후, MgSO4 또는 Na2SO4로 유기상을 건조시키고, 용액을 여과하고 진공에서 농축하는 것으로 구성된다.
박층 크로마토그래피 (TLC)는 머크 (Merck) TLC-플레이트 (실리카겔 60 F254)에서 수행하고, UV는 스팟을 가시화한다. 플래쉬 크로마토그래피는 RediSep™ 정상-상 (normal-phase) 플래쉬 컬럼을 사용하는 콤비 플래시 (Combi Flash)® 컴패니언 (Companion)™ 상에서 수행한다. 플래쉬 크로마토그래피에 사용되는 전형적인 용매는 클로로포름/메탄올, 디클로로메탄/메탄올, 헵탄/에틸 아세테이트, 클로로포름/메탄올/암모니아 (수성) 및 디클로로메탄/메탄올/암모니아 (수성)의 혼합물이다. SCX 이온 교환 컬럼은 이솔루트 (Isolute)® 컬럼에서 수행한다. 이온 교환 컬럼을 통한 크로마토그래피는 전형적으로 메탄올, 또는 메탄올 중 10%의 암모니아와 같은 용매에서 수행한다.
정제용 크로마토그래피는 다이오드 어레이 검출기가 장착된 워터스 자동정제 HPLC 상에서 수행한다. 컬럼: X-테라 MS C8, 19×300 mm, 10 μm. MeCN/(95:5의 0.1 M NH4OAc:MeCN)의 좁은 구배를 20 mL/분의 유속으로 사용한다. 별법으로, 정제는 워터스 시메트리 (Waters Symmetry)® 컬럼 (C18, 5 μm, 100 mm×19 mm)이 장착된 쉬마주 (Shimadzu) SPD-10A UV-vis.-검출기를 갖는 반-정제용 쉬마주 LC-8A HPLC 상에서 수행한다. 밀리큐 (MilliQ) 워터 중 MeCN/0.1％ 트리플루오로아세트산의 좁은 구배를 10 mL/분의 유속으로 사용한다.
최종 생성물의 히드로클로라이드 염의 형성은 전형적으로 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄/톨루엔, 디클로로메탄/메탄올 중에 용해시킨 후에 디에틸 에테르 중 1 M의 HCl을 첨가하여 수행한다.
하기 약어가 사용되었다:
AIBN: 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴);
aq.: 수성;
CH2Cl2: 디메틸 클로라이드;
BINAP : 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸;
DBU: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔;
DIPEA: 디이소프로필에틸아민;
DMF: N-N-디메틸포름아미드;
ether: 디에틸 에테르;
Et2O: 디에틸 에테르;
EtOAc : 에틸 아세테이트;
EtOH: 에탄올;
HBTU: o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트;
HCl: 히드로클로라이드;
HOAc: 아세트산;
(i-Pr)2NEt: N-N-디이소프로필에틸아민;
m-CPBA: 3-클로로페록시벤조산;
MeCN: 아세토니트릴;
MeOH: 메탄올;
MgSO4: 황산마그네슘;
Mo(CO)6: 몰리브데늄 헥사카르보닐;
NaHCO3: 중탄산나트륨;
NaI: 요오드화나트륨;
Na2SO4: 황산나트륨;
Na2S2O3: 나트륨 티오술페이트;
NH4OAc: 암모늄 아세테이트;
Pd(OAc)2: 팔라듐 디아세테이트;
PdCl2(dppf)*DCM: (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가물;
Pd(dppf)Cl2: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드;
PdCl2(BINAP): 2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-바이나프틸 팔라듐 (II) 디클로라이드
POCl3: 포스포록시드클로라이드
r.t.: 실온;
THF: 테트라히드로푸란.
화합물은, 캐나다 온타리오주 토론토 소재의 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크. (Advanced Chemistry Development, Inc.) (ACD/랩스 (ACD/Labs), www.acdlabs.com, 2004)로부터의 ACD/Name, 버전 8.08의 소프트웨어를 사용하거나, 또는 IUPAC 규정에 따라 명명하였다.
본 발명의 화합물의 다수의 비제한적인 실시예는 하기와 같다.
실시예 1
메틸 4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트
Figure 112009059784275-PCT00014
DIPEA (16.6 mL, 95.7 mmol)를 MeCN (100 mL) 중 5-브로모 피리딘-2,3-디아 민 (6.0 g, 31.9 mmol), 테레프탈산 모노메틸 에스테르 (6.89 g, 38.3 mmol) 및 HBTU (14.5 g, 38.3 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 수집하고, MeCN으로 세척하였다. 고체를 HOAc (4 mL)와 함께 마이크로웨이브 바이알에 넣고, 5분간 +200 ℃로 가열하였다. 생성물이 실온에서 침전하고, 이를 여과하고, HOAc 및 MeCN으로 세척하고 건조시켜 8.58 g (수율 81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009059784275-PCT00015
실시예 2
메틸 4-(6-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트
Figure 112009059784275-PCT00016
DIPEA (21.9 mL, 126 mmol)를 MeCN (100 mL) 중 5-클로로 피리딘-2,3-디아민 (6.0 g, 42.0 mmol), 테르프탈산 모노메틸 에스테르 (9.06 g, 50.3 mmol) 및 HBTU (19.1 g, 50.3mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 수집하고, MeCN으로 세척하였다. 고체를 HOAc (4 mL)와 함께 마이크로웨이브 바이알에 넣고, 10분간 +200 ℃로 가열하였다. 생성물이 실온에서 침전하고, 이를 여과하고, HOAc 및 MeCN으로 세척하고 건조시켜 10.3 g (수율 85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009059784275-PCT00017
실시예 3
메틸 4-(6-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트
Figure 112009059784275-PCT00018
HOAc 중 실시예 1로부터 수득한 메틸 4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (6.7 g, 20.2 mmol) 및 m-CPBA (70%, 17.75 g, 60.3 mmol)를 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가로 2 당량의 m-CPBA (70%, 9.06 g, 40.6 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 6 시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOH로부터 결정화하였다. 고체를 POCl3와 혼합하고, +120 ℃에서 5분간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음/물 혼합물에 붓고, 형성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 6.1 g (수율 83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009059784275-PCT00019
실시예 4
메틸 4-(6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트
Figure 112009059784275-PCT00020
HOAc 중 실시예 2로부터 수득한 메틸 4-(6-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (8.3 g, 28.8 mmol) 및 m-CPBA (70%, 19.4 g, 86.5 mmol)를 실온 에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가로 2 당량의 m-CPBA (70%, 9.06 g, 40.6 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 6 시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 EtOH로부터 결정화하였다. 고체를 POCl3와 혼합하고, +120 ℃에서 5분간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음/물 혼합물에 붓고, 형성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 9.3 g (수율 81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009059784275-PCT00021
실시예 5
메틸 4-(6-브로모-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트
Figure 112009059784275-PCT00022
실시예 3으로부터 수득한 메틸 4-(6-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (2.0 g, 5.46 mmol)를 CH2Cl2/MeOH (9:1, 20 mL)에 용해시키고, HCl (Et2O 중 1 M, 2 mL)을 첨가한 후, 침전물이 형성될 때까지 Et2O를 첨가하였다. 고체를 여과하여 수집하고 건조시켰다. 히드로클로라이드를 요오드화나트륨 (16.4 g, 109 mmol) 및 MeCN (10 mL)과 혼합하고, 160 ℃에서 20분간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 Na2S2O3 (10%, 수성)에 첨가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 1.95 g (수율 78%)의 표제 화합 물을 수득하였다. 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 상기 혼합물을 사용하였다.
Figure 112009059784275-PCT00023
실시예 6
메틸 4-(6-클로로-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트
Figure 112009059784275-PCT00024
실시예 4로부터 수득한 메틸 4-(6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (2.0 g, 6.2 mmol)를 CH2Cl2/MeOH (9:1, 20 mL)에 용해시키고, HCl (Et2O 중 1 M, 2 mL)을 첨가한 후, 침전물이 형성될 때까지 Et2O를 첨가하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켰다. 히드로클로라이드를 요오드화나트륨 (18.6 g, 124 mmol) 및 MeCN (10 mL)과 혼합하고, 160 ℃에서 20분간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 Na2S2O3 (10%, 수성)에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 1.9 g (수율 76%)의 표제 화합물을 수득하였다. 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 상기 혼합물을 사용하였다.
Figure 112009059784275-PCT00025
실시예 7
4-(6-브로모-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산
Figure 112009059784275-PCT00026
메틸 4-(6-브로모-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (실시예 5에 기술된 것과 같음) (4.5 g, 9.8 mmol) 및 수산화리튬 수화물 (4.2 g, 100 mmol)을 THF:물 (9:1, 45 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 3개의 바이알에 나누고, 100 ℃에서 10분간 마이크로웨이트 조사로 가열하였다. 염산 (2 M)을 첨가하여 반응 혼합물을 산성으로 만들었다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (3.6 g, 82%)을 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (ESI) m/z (M-1) 442; 444.
실시예 8
4-(6-클로로-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산
Figure 112009059784275-PCT00027
메틸 4-(6-클로로-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (실시예 6에 기술된 것과 같음) (1.13 g, 2.74 mmol) 및 수산화리튬 수화물 (0.23 g, 5.47 mmol)을 THF:물 (9:1, 45 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 100 ℃에서 10분간 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 염산 (2 M)을 첨가하여 반응 혼합물을 산성으로 만들었다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (0.95 g, 86%)을 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS (APPI) m/z (M+1) 400, 402
실시예 9
6-브로모-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112009059784275-PCT00028
4-(6-브로모-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산 (실시예 7에 기술된 것과 같음) (1.0 g, 2.25 mmol) 및 TSTU (0.85 g, 2.81 mmol)를 DMF (12 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.94 mL, 6.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 45분간 교반하였다. 모르폴린 (0.39 mL, 4.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (×3)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 조질의 물질을 디클로로메탄 및 디클로로메탄:메탄올:메탄올 중 7 N 암모니아 90:10:1의 구배 용리의 실리카상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.51 g, 44%)을 수득하였다. NMR-분석을 위한 샘플을 정제용 HPLC로 정제하였다.
Figure 112009059784275-PCT00029
실시예 10
6-클로로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112009059784275-PCT00030
4-(6-클로로-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산 (실시예 8에 기술된 것과 같음) (0.29 g, 0.73 mmol) 및 TSTU (0.27 g, 0.91 mmol)를 DMF (3 mL)에서 혼합하였다. 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 모르폴린 (0.13 mL, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (×2) 및 에틸 아세테이트 (×1)로 추출하였다. 합한 유기상을 증발시키고 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 모아 농축하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (×4)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 표제 화합물을 고체 (0.065g, 19%)로서 수득하였다.
Figure 112009059784275-PCT00031
실시예 11
6-브로모-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112009059784275-PCT00032
6-브로모-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 9에 기술된 것과 같음) (0.48 g, 0.94 mmol)을 THF (10 mL)에 용해시켰다. 보란 (THF 중 1 M, 5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 분위기 하에 1.5 시간 동안 상온에서 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 모으고, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄 (×3)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 표제 화합물을 고체 (45 mg, 10%)로서 수득하였다.
Figure 112009059784275-PCT00033
실시예 12
6-클로로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112009059784275-PCT00034
6-클로로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 10에 기술된 것과 같음) (65 mg, 0.14 mmol)을 THF (4 mL)에 용해 시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 보란 (THF 중 1 M) (1.4 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질의 물질 (61 mg)을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS (ESI) m/z (M+1) 455; 457.
실시예 13
6-브로모-S-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드
Figure 112009059784275-PCT00035
6-브로모-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 11에 기술된 것과 같음) (45 mg, 0.090 mmol)을 오토클레이브 반응기에서 디옥산 (5 mL)에 현탁시켰다. 3-메톡시프로판-1-아민 (0.15 mL), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (4 mg, 0.009 mmol) 및 Pd(OAc)2 (1 mg, 0.004 mmol)를 첨가하였다. 용기를 질소로 퍼징한 후, 일산화탄소 (가스)로 퍼징하였다. 용기를 일산화탄소 (가스)로 5 바까지 가압하고, 1 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 규조토 플러그로 여과하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 모아서, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄 (×3) 및 에틸 아세 테이트 (×1)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염산 (에테르 중 1 M, 0.1 mL)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 고체 (9 mg, 19%)로서 수득하였다.
Figure 112009059784275-PCT00036
실시예 14
6-클로로-N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드
Figure 112009059784275-PCT00037
6-클로로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 12에 기술된 것과 같음) (61 mg, 0.13 mmol)을 오토클레이브 반응기에서 디옥산 (3 mL)에 현탁시켰다. 3-메톡시프로판-1-아민 (0.25 mL), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (5 mg, 0.013 mmol) 및 Pd(OAc)2 (1.5 mg, 0.007 mmol)를 첨가하였다. 용기를 질소로 퍼징한 후, 일산화탄소 (가스)로 퍼징하였다. 용기를 일산화탄소 (가스)로 5 바까지 가압하고, 1 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 규조토 플러그로 여과하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획 을 모아서, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄 (×4)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염산 (에테르 중 1 M, 0.3 mL)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 고체 (10 mg, 19%)로서 수득하였다.
Figure 112009059784275-PCT00038
실시예 15
메틸 4-(6-플루오로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트
Figure 112009059784275-PCT00039
트리에틸아민 (2.412 mL, 17.31 mmol)을 아세토니트릴 (15 mL) 중 5-플루오로피리딘-2,3-디아민 (2.2 g, 17.31 mmol), 4-(메톡시카르보닐)벤조산 (3.12 g, 17.31 mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (6.56 g, 17.31 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 수집하고, MeCN으로 세척하였다. 고체를 HOAc (4 mL)와 함께 마이크로웨이브 바이알에 넣고, 5분간 +200 ℃로 가열하였다. 생성물이 실온에서 침전하고, 이를 여과하고, HOAc 및 MeCN으로 세척하고, 건조시켜 메틸 4-(6-플루오로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (3.70 g, 79%)를 수득하였다.
MS ESI m/z 272 M+
실시예 16
메틸 4-(7-클로로-6-플루오로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트
Figure 112009059784275-PCT00040
메틸 4-(6-플루오로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (2.7 g, 9.95 mmol) 및 3-클로로페록시벤조산 (7.36 g, 29.86 mmol)을 아세트산 (100 mL)과 혼합하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. EtOH를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에 밤새 두었다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 중간체 (1.34 g, 4.66 mmol)를 POCl3 (30 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 10분간 90 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 얼음 및 NaHCO3 (수성)에 부었다. 고체를 여과하여 단리하고, 물로 세척하였다. 고체를 50 ℃에서 진공에서 건조시켜 고체 (1.2 g, 84%)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. NMR 분석을 위해서 샘플을 정제용 HPLC로 정제하였다.
Figure 112009059784275-PCT00041
실시예 17
메틸 4-(6-플루오로-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트
Figure 112009059784275-PCT00042
메틸 4-(7-클로로-6-플루오로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (1.20 g, 3.93 mmol)를 THF에 현탁시켰다. 염산 (디에틸 에테르 중 1 M, 4 mL)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 요오드화나트륨 (8.83 g, 58.9 mmol) 및 아세토니트릴 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분간 160 ℃로 가열하였다. 혼합물을 Na2S2O3를 포함하는 NaHCO3 (수성)에 부었다. 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 고체 (0.96 g, 62%)로 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. NMR 분석을 위해서 샘플을 정제용 HPLC로 정제하였다.
Figure 112009059784275-PCT00043
실시예 18
4-(6-플루오로-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산
Figure 112009059784275-PCT00044
메틸 4-(6-플루오로-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (0.84 g, 2.12 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (0.89 g, 21 mmol)을 THF (18 mL) 및 물 (2 mL)에서 혼합하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 15분간 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하였다. pH가 산성이 될 때까지, 염산 (수성, 2 M)을 첨가하였다. 고체를 여과하여 단리하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 0.759 g (94%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS (ESI) m/z 384 (M+1), m/z 382 (M-1).
실시예 19
6-플루오로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112009059784275-PCT00045
4-(6-플루오로-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산 (0.730 g, 1.91 mmol)을 DMF (12 mL)에 용해시켰다. O-(N-숙신이미딜)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.688 g, 2.29 mmol) 및 트리에틸아민 (0.80 mL, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였다. 모르폴린 (0.25 mL, 2.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 및 NaHCO3 (수성)로 희석하고, 디클로로메탄 (×4)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 모았다. NaHCO3 (수성)를 첨 가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (×4)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 고체 (0.180 g, 21%)를 수득하였다.
Figure 112009059784275-PCT00046
실시예 20
6-플루오로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112009059784275-PCT00047
6-플루오로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (50 mg, 0.11 mmol)을 THF (2 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 보란 테트라히드로푸란 착체 (THF 중 1 M, 1.1 mL, 1.1 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 40분간 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (2 mL)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 증발시켰다. 잔류물 (드라이 필름)을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112009059784275-PCT00048
실시예 21
6-플루오로-N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112009059784275-PCT00049
6-플루오로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (48 mg, 0.11 mmol)을 DMA (0.5 mL) 및 디옥산 (4 mL)에 용해시켰다. 3-메톡시프로필아민 (0.1 mL), Pd(OAc)2 (8 mg, 0.04 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (27.1 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 용기를 비우고, 일산화탄소로 5 바까지 가압하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 모았다. 아세토니트릴을 증발시켜 제거하였다. 염산 (1 M, 수성)을 첨가하여 산성 pH로 만들었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 세척하였다. NaHCO3 (수성)을 첨가하여 중성 pH로 만들었다. 혼합물을 디클로로메탄 (3×10mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)에 재용해시켰다. 염산 (에테르 중 1 M, 0.05 mL)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 고체 (2.5 mg, 5%)로서 수득하였다.
Figure 112009059784275-PCT00050
제약 조성물
본 발명의 한 측면에 따라서, 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명에 따라 사용된 조성물은, 예를 들어 정제, 환제, 시럽제, 산제, 과립제 또는 캡슐제로서 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼으로서 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함하는) 비경구 투여에 적합한 형태, 연고제, 패치제 또는 크림제로서 국소 투여에 적합한 형태, 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태, 및 체강 또는 골강 내 국부 투여에 적합한 형태일 수 있다.
인간을 비롯한 포유동물의 치료에서 사용되는 화학식 I의 화합물의 적합한 1일 투여량은 경구 투여시에는 체중 1 kg 당 대략 0.01 내지 250 mg이고, 비경구 투여시에는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 250 mg이다. 활성 성분의 전형적인 1일 투여량은 광범위한 범위 내에서 달라지며, 이것은 관련 징후, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 것이고, 의사가 결정할 수 있다.
수의학적 용도의 경우, 상이한 성분의 양, 투여 형태 및 의약 투여량은 변화 할 수 있고, 치료대상 동물의 개별 요건과 같은 다양한 인자에 의해 좌우될 것이다.
본 발명에 따라 유용한 화학식 I의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어, 충분히 염기성인 산 부가염, 예컨대 무기산 또는 유기산이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 또는 유기 염기와의 염이다.
특정 질환, 장애 또는 특정 상태의 치료학적 또는 예방적 치료에 필요한 투여량은 치료대상 숙주, 투여 경로, 치료 대상 질병 또는 손상의 심각도에 따라 반드시 변화할 것이다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "요법"은 또한, 반대로 특정하지 않는 한, "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료적으로"도 마찬가지로 해석되어야 한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "장애"는 또한, 반대로 특정하지 않는 한, "상태"를 포함한다.
의학적 용도
놀랍게도, 본 발명에 정의된 화학식 I의 화합물이 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)을 억제하는데 매우 적합한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 본 발명의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제-3 활성과 연관된 상태의 예방 및/또는 치료에 유용할 것으로 기대되며, 즉 상기 화합물을 사용하여 상기와 같은 예방 및/또는 치료를 필 요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에서 GSK3의 억제 효과를 생성할 수 있다.
GSK3은 중추 및 말초 신경계 및 기타 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 중추 및 말초 신경계에서의 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 상태의 예방 및/또는 치료에 매우 적합할 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 화합물은 인지 장애 및 전-정신착란 상태 (predemented state)와 관련된 상태, 특히 치매, 알츠하이머병 (AD), 정신분열증에서의 인지 결핍 (CDS), 경증 인지 손상 (MCI), 연령-관련 기억 손상 (AAMI), 연령-관련 인지 감퇴 (ARCD) 및 비치매성 인지 손상 (CIND), 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환, 전두측두엽성 치매 (FTD), 파킨슨형 전두측두엽성 치매 (FTDP), 진행성 핵상 마비 (PSP), 피크병, 니만-피크병, 피질기저핵 변성 (CBD), 외상성 뇌 손상 (TBI) 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료에 적합한 것으로 기대된다.
본 발명의 한 실시양태는 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료, 특히 알츠하이머병의 질환 진행의 지연에서의 용도에 관한 것이다.
기타 상태는 다운 증후군, 혈관성 치매, 파킨슨병 (PD), 뇌염후 파킨슨증, 루이소체 치매, HIV 치매, 헌팅톤병, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 운동 뉴런 질환 (MND), 크로이츠펠트-야콥병 및 프리온 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
기타 상태는 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 정동 장애로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 정동 장애는 급성 조증, 양극성 우울증, 양극성 지속을 비롯한 양극성 장애; 우울증, 주요 우울증, 기분 안정화를 비롯한 주요 우울 장애 (MDD); 정신분열증을 비롯한 분열정동 장애; 및 기분부 전증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
기타 상태는 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 탈모증, 염증성 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 포유동물에서의 골-관련 장애 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 골다공증을 치료하기 위한, 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 포유동물에서의 골 형성을 증가시키고 촉진시키기 위한, 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 포유동물에서의 골 무기질 밀도를 증가시키기 위한, 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 포유동물에서의 골절율을 감소시키고/거나 골절 치유율을 증가시키기 위한, 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 포유동물에서의 해면골 형성 및/또는 새로운 골 형성을 증가시키기 위한, 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 골-관련 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 골-관련 장애의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 골다공증의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 골다공증의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 골 형성을 증가시키는 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 골 형성을 증가시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 골 무기질 밀도를 증가시키는 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 골 무기질 밀도를 증가시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 골절 발생을 감소시키는 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 골절 발생을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 치료 유효량을 골절 치유를 향상시키는 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 골절 치유를 향상시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 포유동물이 인간인 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 포유동물이 척추 동물이고, 이들로 한정되지는 않지만, 바람직하게는 더 큰 동물, 예컨대 말, 낙타, 단봉낙타인 상기 방법에 관한 것이다.
1차 및 2차 골다공증 (여기서, 1차 골다공증은 폐경후 골다공증 및 남, 녀 모두에서의 노인성 골다공증을 포함하고, 2차 골다공증은 코르티손 유발성 골다공증뿐만 아니라 기타 유형의 유발성 2차 골다공증을 포함함)에서의 GSK3 억제제인, 화학식 I의 화합물의 용도가 용어 '골다공증'에 포함된다. 여기에 추가하여, 상기 GSK3 억제제는 또한 골수종의 치료에 사용될 수 있다. 상기 GSK3 억제제는 상기 상태들을 치료하기 위해서 상이한 제제로 국부로 또는 전신으로 투여할 수 있다.
골 형성의 촉진 및 증가는 화학식 I의 화합물이 포유동물에서 골절 발생의 감소, 골절률의 감소 및/또는 골절 치유 속도의 증가, 해면골 형성 및/또는 새로운 골 형성의 증가에 적합하도록 만든다.
새로운 골 형성을 촉진하고 증가시키기 위한 용도는 수술과 관련이 있을 수 있다. 본 발명의 화합물은 수술 동안 사용될 수 있고, 이때 치료 외과의는 본 발명의 화합물을 적절한 제제로 결손 골 근처 및/또는 체강 내에 국부적으로 사용할 것이다. 예를 들어, 뼈가 부서질 수 있고, 이때 본원에 기술되고 청구된 것과 같은 본 발명의 화합물을 개방성 골절의 회복 동안 골절 내에서 또는 골절 근처에서 사용할 것이다. 일부 경우, 뼈 조각이 분실될 수 있고 (예를 들어, 종양 제거 또는 심각한 사상 사고 후), 이때 본원에 기술되고 청구된 것과 같은 본 발명의 화합물을 구조적 뼈 수술 부위 근처에서 사용할 것이다.
비-의학적 용도
치료 의학에서의 그의 용도에 추가하여, 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 또한 신규 치료제에 대한 연구의 일환으로서 실험 동물, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 GSK3 관련 활성의 억제제 효과의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 시험계의 개발 및 표준화에서의 약리학적 도구로서 유용하다.
약리학
섬광 근접 GSK3β 분석에서의 ATP 경쟁의 측정.
GSK3β 섬광 근접 분석.
상기 경쟁 실험은 투명-바닥 마이크로타이터 플레이트 (왈락 (Wallac), 핀란드 소재)에서 10개의 상이한 농도의 억제제를 사용하여 2벌로 실시하였다. 바이오티닐화 펩티드 기질, 바이오틴-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu (아스트라제네카 (AstraZeneca), 스웨덴 룬드 소재)을 1 mU 재조합 인간 GSK3β (던디 대학, 영국 소재), 12 mM 모르폴린프로판술폰산 (MOPS), pH 7.0, 0.3 mM의 EDTA, 0.01% β-머캅토에탄올, 0.004% Brij 35 (천연 세제), 0.5% 글리세롤 및 0.5 μg BSA/25 μL를 포함하는 분석 완충액 중 최종 농도 1 μM로 첨가하였다. 1 μM의 최종 농도 및 25 μL의 분석 부피에서 0.04 μCi [γ-33P]ATP (애머샴, 영국 소재) 및 비표지된 ATP를 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 20분간 인큐베이션한 후, 5 mM EDTA, 50 μM ATP, 0.1% 트리톤 X-100 및 0.25 mg 스트렙타비딘 코팅된 섬광 근접 분석 (SPA) 비드 (애머샴, 영국 소재)를 포함하는 25 μL의 정지액을 첨가하여 각 반응을 종결시켰다. 6 시간 후, 액체 섬광 계수기 (1450 마이크로베타 트리룩스 (Microbeta Trilux), 왈락)로 방사능을 측정하였다. 저해 곡선은 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) (미국)을 사용하여 비-선형 회귀로 분석하였다. 다양한 화합물의 저해 상수 (Ki)를 계산하기 위해 사용된, GSK3β에 대한 ATP의 Km 값은 20 μM이었다.
하기 약어가 사용되었다:
MOPS 모르폴린프로판술폰산
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
BSA 소 혈청 알부민
ATP 아데노신 트리포스페이트
SPA 섬광 근접 분석
GSK3 글리코겐 신타제 키나제 3
결과
본 발명의 화합물에 대한 전형적인 Ki 값은 약 0.01 내지 약 10,000 nM이다. Ki에 대한 다른 값은 약 0.01 내지 약 1000 nM이다. Ki에 대한 추가적인 값은 약 0.01 nM 내지 약 300 nM이다.
Figure 112009059784275-PCT00051

Claims (15)

  1. 염기로서의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물:
    <화학식 I>
    Figure 112009059784275-PCT00052
    식 중,
    Q는 할로겐이고;
    R1은 CH2NRbRc이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 수소 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R7은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 A로 임의로 치환되고;
    A는 할로, CN, ORa 또는 NRbRc이고;
    Ra는 수소, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬이고, 상기 C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬은 하나 이상의 C1 - 3알콕시로 임의로 치환되고;
    Rb 및 Rc는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 할로, C1 - 3알킬 또는 C1 - 3할로알킬로 임의로 치환되고, 임의의 황 원자는 -SO2-로 임의로 산화된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Q에서의 할로겐이 브로모, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 RbRc가, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2, R3, R4 및 R5가 수소인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소이고, R7이 C1-6알킬이고, 상기 C1-6알킬이 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, A가 ORa인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 ORa 중 Ra가 C1 - 3알킬인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Q가 할로겐이고; R1이 CH2NRbRc이고, RbRc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R2, R3, R4 및 R5가 수소이고; R6이 수소이고, R7이 C1 - 6알킬이고, 상기 C1 - 6알킬은 하나의 A로 치환되고, 상기 A는 ORa이고, 상기 ORa 중 Ra는 C1 - 3알킬인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Q가 할로겐이고; R1이 CH2NRbRc이고, RbRc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하 는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R2, R3, R4 및 R5가 수소이고; R6이 수소이고, R7이 C1-6알킬이고, 상기 C1-6알킬은 하나의 A로 치환되고, 상기 A는 ORa이고, 상기 Ra는 C1-3알킬인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Q가 할로겐이고; R1이 CH2NRbRc이고, RbRc는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 모르폴린을 형성하고; R2, R3, R4 및 R5가 수소이고; R6이 수소이고, R7이 C1-6알킬이고, 상기 C1-6알킬은 하나의 A로 치환되고, 상기 A는 ORa이고, 상기 Ra는 C1-3알킬인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 염기로서
    6-브로모-N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    6-클로로-N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드; 및
    6-플루오로-N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드
    로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  13. 인지 장애, 치매, 알츠하이머병 (AD), 정신분열증에서의 인지 결핍 (CDS), 경증 인지 손상 (MCI), 연령-관련 기억 손상 (AAMI), 연령-관련 인지 감퇴 (ARCD), 비치매성 인지 손상 (CIND), 전두측두엽성 치매 (FTD), 파킨슨형 전두측두엽성 치매 (FTDP), 진행성 핵상 마비 (PSP), 피크병, 니만-피크병, 피질기저핵 변성, 외상성 뇌 손상 (TBI), 권투선수 치매, 다운 증후군, 혈관성 치매, 파킨슨병 (PD), 뇌염후 파킨슨증, 루이소체 치매, HIV 치매, 헌팅톤병, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 운동 뉴런 질환 (MND), 크로이츠펠트-야콥병, 프리온 질환, 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 정동 장애, 급성 조증, 양극성 우울증, 양극성 지속을 비롯한 양극성 장애, 우울증, 주요 우울증, 기분 안정화를 비롯한 주요 우울 장애 (MDD), 정신분열증을 비롯한 분열정동 장애, 또는 기분부전증, 당뇨병, 탈모증, 또는 골다공증 및 증가된 골 형성을 비롯한 골-관련 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서, 제1항 내지 제11항 중 어느 항에 정의된 것과 같은 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머병인 용도.
  15. 메틸 4-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트;
    메틸 4-(6-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트;
    메틸 4-(6-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트;
    메틸 4-(6,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트;
    메틸 4-(7-클로로-6-플루오로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트;
    메틸 4-(6-브로모-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트;
    메틸 4-(6-클로로-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트;
    메틸 4-(6-플루오로-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트;
    4-(6-브로모-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산;
    4-(6-클로로-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산;
    4-(6-플루오로-7-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산;
    6-브로모-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-클로로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-플루오로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-브로모-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-클로로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 및
    6-플루오로-7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    으로부터 선택되는 화합물.
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