BRPI0809506A2 - Composto, e, uso de um composto - Google Patents

Description

I “COMPOSTO, E, USO DE UM COMPOSTO”

A presente invenção diz respeito a novos compostos da fórmula I, como uma base ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou sõlvato do sal do mesmos, às formulações farmacêuticas contendo os ditos 5 compostos e ao uso dos ditos compostos na terapia. A presente invenção ainda diz respeito a um processo para a preparação de compostos da fórmula I e a novos intermediários usados nestes.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Glicogênio sintase quinase 3 (GSK3) é uma serina/treonina IO proteína quinase composta de duas isoformas (a e β), que são codificadas por genes distintos mas são altamente homólogas dentro do domínio catalítico. GSK3 é altamente expressada no sistema nervoso central e periférico. GSK3 fosforila vários substratos incluindo tau, B-catenina, glicogênio sintase, piruvato desidrogenase e fator de início do prolongamento 2b (eIF2b). 15 Insulina e fatores de crescimento ativam proteína quinase B, que fosforila GSK3 no resíduo 9 de serina e inativa-o.

Demências do Mal de Alzheimer (AD), e taupatias.

AD é caracterizado por declínio cognitivo, disfunção colinérgica e morte neuronal, emaranhados neurofibrilares e placas senis que 20 consistem de depósitos amilóides-β. A seqüência destes eventos em AD é incerta, mas acredita-se que esteja relacionada. Glicogênio sintase quinase 3β (ΰ8Κ3β) ou quinase de fosforilação Tau seletivamente fosforila a proteína Tau associada a microtúbulo em neurônios em sítios que são hiperfosforilados em cérebros com AD. Tau hiperfosforilado tem afinidade mais baixa por 25 microtúbulos e acumula-se como filamentos helicoidais pareados, que são os principais componentes que constituem emaranhados neurofibrilares e filamentos do neurópilo em cérebros com AD. Isto resulta na despolimerização de microtúbulos, que leva à degeneração retrógrada de axônios e distrofia neurítica. Emaranhados neurofibrilares são regularmente encontrados em doenças tais como AD, esclerose lateral amiotrófica, parkinsonismo-demência de Gaum, degeneração corticobasal, demência pugilística e trauma de cabeça, síndrome de Down, parkinsonismo pósencefalítico, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Niemann-Pick e 5 Doença de Pick. A adição de amilóide-β a culturas hipocampais primárias resulta na hiperfosforilação de tau e um estado semelhante a de filamentos helicoidais pareados por intermédio da indução da atividade de GSK3p, seguido por interrupção do transporte axonial e morte neuronal (Imahori e Uchida, J. Biochem. 1997, 121:179-188). GSK3P preferencialmente rotula 10 emaranhados neurofibrilares e mostrou ser ativo em neurônios préemaranhados em cérebros com AD. Níveis de proteína GSK3 também são aumentados em 50 % em tecido cerebral de pacientes com AD. Além disso, GSK3p fosforila piruvato desidrogenase, uma enzima chave na via glicolítica e impede a conversão de piruvato a acetil-Co-A (Hoshi et ah, PNAS 1996, 93: 15 2719-2723). Acetil-Co-A é crítica para a síntese de acetilcolina, um neurotransmissor com funções cognitivas. O acúmulo de amilóide-β é um evento precoce em AD. Camundongos GSK Tg mostram níveis aumentados de amilóide-β no cérebro. Também, camundongos PDAPP alimentados com Lítio mostram níveis de amilóide-β diminuídos no hipocampo e área de placa 20 amilóide diminuída (Su et ah, Biochemistry 2004, 43: 6899-6908). Assim, a inibição de GSK^ pode ter efeitos benéficos sobre a progressão assim como os déficits cognitivos associados com mal de Alzheimer e outros acima referidos a doenças.

Doenças Neurodegenerativas Crônicas e Agudas A ativação mediada por fator de crescimento da via PI3K/Akt

mostrou desempenhar um papel chave na sobrevivência neuronal. A ativação desta via resulta na inibição de 08Κ3β. Estudos recentes (Bhat et al., PNAS 2000, 97: 11074-11079) indicam que a atividade de GSIC^ é aumentada em modelos celulares e animais de neurodegeneração tais como isquemia cerebral ou depois da privação do fator de crescimento. Por exemplo, a fosforilação do sítio ativo foi aumentada em neurônios vulneráveis à apoptose, um tipo de morte celular comumente considerada ocorrer em doenças degenerativas crônicas e agudas tais como distúrbios cognitivos, Mal 5 de Alzheimer, Mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, Doença de Huntington e demência por HIV e lesão cerebral traumática; e como em acidente vascular cerebral isquêmico. Lítio foi neuroprotetor em inibir a apoptose em células e no cérebro em doses que resultaram na inibição de GSK3p. Assim inibidores de GSK3P podem ser úteis em atenuar o curso de 10 doenças neurodegenerativas.

Distúrbios Bipolares (BD)

Distúrbios Bipolares são caracterizados por episódios maníacos e episódios depressivos. Lítio foi usado para tratar BD com base em seus efeitos de estabilização do humor. A desvantagem do lítio é a janela 15 terapêutica estreita e o perigo de overdose que pode levar à intoxicação com lítio. A descoberta de que o lítio inibe GSK3 em concentrações terapêuticas tem elevado a possibilidade de que esta enzima representa um alvo chave da ação do lítio no cérebro (Stambolic et al., Curr. Biol. 1996, 68(12): 1664- 1668, 1996; Klein e Melton; PNAS 1996, 93:8455-8459; Gould et al., 20 Neuropsychopharmacology, 2005, 30:1223-1237). O inibidor de GSK3 mostrou reduzir o tempo de imobilização em teste do nado forçado, um modelo para avaliar no comportamento depressivo (O5Brien et al., J Neurosci

2004, 24(30): 6791-6798). GSK3 foi associado com um polimorfismo encontrado no distúrbio bipolar II (Szczepankiewicz et al., Neuropsychobiology. 2006, 53: 51-56). A inibição de GSK3p portanto pode ser de relevância terapêutica no tratamento de BD assim como em pacientes com AD que têm distúrbios afetivos.

Esquizofrenia

O acúmulo de evidência implica em atividade anormal de GSK3 em distúrbios do humor e esquizofrenia. GSK3 está envolvido em cascatas de transdução de sinal de processos celulares múltiplos, particularmente durante o desenvolvimento neural. (Kozlovsky et al., Am. J. Psychiatry, 2000, 157, 5: 831-833) descobriram que níveis de GSK3p foram 5 41 % mais baixos nos pacientes esquizofrênicos do que em pacientes de comparação. Este estudo indica que a esquizofrenia envolve patologia de neurodesenvolvimento e que a regulação anormal de GSK3 pode desempenhar um papel na esquizofrenia. Além disso, níveis de β-catenina reduzidos foram relatados em pacientes que exibem esquizofrenia (Cotter et 10 al., Neuroreport 1998, 9(7): 1379-1383). Antipsicóticos atípicos tais como olanzapina, clozapina, quetiapina, e ziprasidona, inibe GSK3 aumentando-se a fosforilação de ser9 sugerindo que antipsicóticos podem exercer seus efeitos benéficos por intermédio da inibição de GSK3 (Li X. et al., Int. J. of Neuropsychopharmacol, 2007, 10: 7-19, Epubl. 4 de Maio de 2006).

Diabete

A insulina estimula a síntese do glicogênio em músculos esqueléticos por intermédio da desfosforilação e assim a ativação da glicogênio sintase. Sob condições latentes, GSK3 fosforila e inativa a glicogênio sintase por intermédio da desfosforilação. GSK3 também é super20 expressada em músculos de pacientes diabéticos Tipo II (Nikoulina et al., Diabetes Fev de 2000; 49(2): 26371). A inibição de GSK3 aumenta a atividade de glicogênio sintase diminuindo deste modo níveis de glicose por sua conversão ao glicogênio. Em modelos animais de diabete, inibidores de GSK3 diminuíram níveis de glicose no plasma em até 50 % (Cline et al., 25 Diabetes, 2002, 51: 2903-2910; Anel et al., Diabetes 2003, 52: 588-595). A inibição de GSK3 portanto pode ser de relevância terapêutica no tratamento de diabete Tipo I e Tipo II e neuropatia diabética.

Alopecia

GSK3 fosforila e degrada β-catenina. β-catenina é um efetor da via para a síntese de ceratonina. A estabilização de β-catenina pode ser levada a aumentar o desenvolvimento de pêlos. Camundongos que expressam uma β-catenina estabilizada por mutação de sítios fosforilados por GSK3 sofrem um processo que assemelha-se à morfogênese capilar de novo (Gat et al., Cell, 5 1998, 95(5): 605-14)). Os novos folículos formaram glândulas sebáceas e papilas dérmicas, normalmente estabelecidas apenas na embriogênese. Assim a inibição de GSK3 pode oferecer tratamento para calvície.

Doença inflamatória

A descoberta de que inibidores de GSK3 fornecem efeitos anti-inflamatórios elevou a possibilidade de usar inibidores de GSK3 para a intervenção terapêutica em doenças inflamatórias. (Martin et al., Nat. Immunol.

2005, 6(8): 777-784; Jope et al., Neurochem. Res. 2006, DOI 10.1007/sl 1064- 006-9128-5)). A inflamação é uma característica comum de uma ampla faixa de condições incluindo Mal de Alzheimer e distúrbios do humor.

Câncer

GSK3 é super-expressada em células do câncer ovariano, de mama e próstata e dados recentes sugerem que GSK3b pode ter um papel em contribuir para vias de proliferação e sobrevivência celulares em vários tipos de tumor sólido. GSK3 desempenha um papel importante em vários sistemas 20 de transdução de sinal que influenciam a proliferação e sobrevivência celulares tais como WNT, PI3 Quinase e NFkB. MEFs deficientes de GSK3b indicam um papel crucial na via de NFkB mediada por sobrevivência celular (Ougolkov AV e Billadeau DD. Future Oncol. Fev de 2006;2(1):91-100.). Assim, inibidores de GSK3 podem inibir o crescimento e sobrevivência de 25 tumores sólidos, incluindo câncer pancreático, do cólon e próstata.

Distúrbios e condições relacionados ao osso Inibidores de GSK3 podem ser usado para o tratamento de distúrbios relacionados aos ossos ou outras condições, que envolvem uma necessidade para formação óssea nova e aumentada. A remodelagem do esqueleto é um processo contínuo, controlado por hormônios sistêmicos tais como hormônio da paratireóide (PTH), fatores locais (por exemplo, prostaglandina E2), citocinas e outras substâncias biologicamente ativas. Dois tipos de células são de importância chave: osteoblastos (responsáveis pela 5 formação óssea) e osteoclastos (responsáveis pela reabsorção óssea). Por intermédio do RANK, ligando de RANK e sistema regulador de osteoprotegerina estes dois tipos de células interagem para manter a renovação óssea normal (Bell NH, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders, 2001, 1:93-102).

A osteoporose é um distúrbio esquelético em que a massa

óssea baixa e a deterioração da microarquitetura óssea levam à fragilidade óssea aumentada e risco de fratura. Para tratar a osteoporose, as duas estratégias principais são inibir a reabsorção óssea ou estimular a formação óssea. A maioria dos medicamentos correntemente no mercado para o 15 tratamento de osteoporose agem para aumentar a massa óssea inibindo-se a reabsorção óssea osteoclástica. É reconhecido que um medicamento com a capacidade para aumentar a formação óssea seria de grande valor no tratamento de osteoporose assim como tendo o potencial para realçar a cura de fratura em pacientes.

Estudos in vitro recentes sugerem um papel de GSK3p na

diferenciação de osteoblasto. Primeiro, foi mostrado que os glicocorticóides inibem a progressão do ciclo celular durante a diferenciação de osteoblasto em cultura. O mecanismo por trás disto é a ativação de GSK3P em osteoblastos, resultando na infra-regulação de c-Myc e impedimento da 25 transição do ciclo celular Gi/S. O ciclo celular atenuado e nível de c-Myc reduzido são retomados ao normal quando GSK3p é inibida usando cloreto de lítio (Smith et al., J. Biol. Chem., 2002, 277: 18191-18197). Em segundo lugar, a inibição de GSK3P na linhagem de célula mesenquimal pluripotente C3H10T1/2 leva a um aumento significante na atividade de sinalização de βcatenina endógena. Isto, por sua vez, induz a expressão de mRNA e proteína de fosfatase alcalina, um marcador da diferenciação de osteoblasto precoce (Bain et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 301: 8491).

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

O objetivo da presente invenção é fornecer compostos tendo um efeito de inibição seletivo no GSK3. Conseqüentemente, a presente invenção fornece um composto da fórmula I:

R7

R

em que;

Q é halogênio;

R1 é CH2NRbRc;

R2, R3, R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci.3;

R6 é hidrogênio ou alquila Ci_6;

rJ

R é selecionado de hidrogênio, alquila Ci_6, alquilarila Ci.6, arila e heteroarila, os ditos alquila Ci_6, alquilarila Ci.6, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais A;

A é halo, CN, ORa ou NRbRc;

Ra é hidrogênio, alquila Ci.3 ou haloalquila Ci.3, o dito alquila Cj_ 3 ou haloalquila C1.3 é opcionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1.3;

Rb e Rc podem, junto com o átomo ao qual eles estão ligados,

formar um anel heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila Ci_3 ou haloalquila C1.3, e em que qualquer átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a -SO2-; como uma base ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido compostos da fórmula I, em que Q é halogênio, o dito halogênio sendo selecionado de bromo e cloro.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido compostos da fórmula I, em que R1 é CH2NRbRc, o dito RbRc junto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico com 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N ou O.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido compostos da

fórmula I, em que os ditos R2, R3, R4 e R5 são hidrogênio.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido compostos da

/T >η

fórmula I, em que ReR são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci_6, o dito alquila C^6 sendo opcionalmente substituído com um ou 15 mais A. Em uma forma de realização deste aspecto, o dito alquila Ci-6 é substituído com um A, o dito A sendo ORa. Em uma outra forma de realização deste aspecto, o dito alquila Ci_6 é substituído com um A, o dito A sendo ORa, e dito Ra em ORa representa alquila C 1.3.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido compostos da fórmula I, em que Q é halogênio; R1 é CH2NRbRc, RbRc junto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros

2 3 4-

contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S; R , R , R e

r / <7

R são hidrogênio; R é hidrogênio e R é alquila Ci.6, o dito alquila Ci_6 é substituído com um A, o dito A sendo ORa, o dito Ra em ORa representando alquila C1^.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido compostos da fórmula I, em que Q é halogênio; R1 é CH2NRbRc, RbRc junto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico com 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S; R2, R3, R4 e R5 são hidrogênio; R6 é hidrogênio e R7 é alquila Ci.6, o dito alquila Ci.6 é substituído com um A, o dito A sendo GRa, em que o dito Ra é alquila Ci.3.

Em um outro aspecto, da invenção, é fornecido compostos da fórmula I, em que Q é halogênio; R1 é CH2NRbRc, RbRcJunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam uma morfolina; R2, R3, R4 e R5 são

6 7 *

hidrogênio; R é hidrogênio e R é alquila C1-6, o dito alquila C1.6 é substituído com um A, o dito A sendo ORa, em que o dito Ra é alquila C 1.3.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido compostos da fórmula I, os ditos compostos sendo selecionado de:

Cloridreto de 6-bromo-N-(3-metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4- ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida; e

Cloridreto de 6-cloro-N-(3-metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4- ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

6-Fluoro-N-(3 -metoxipropil)-2- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] 3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

como uma base ou sal farmaceuticamente aceitável alternativo, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto selecionado de:

4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila; 4-(6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila; 4-(6-bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de

metila;

4-(6,7-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de

metila;

4-(6-bromo-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de

metila;

4-(6-cloro-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de

metila; Ácido 4-(6-bromo-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico; Ácido 4-(6-cloro-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico; 6-Bromo-7-iodo-2- imidazo[4,5-b]piridina;

6-Cloro-7-iodo-2-

[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil] -3 H[4-(morfolin-4-ilcarbonil) fenil][4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]- 3 H[4-(morfolin-4-ilmetil) fenil] -3H[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] - 3 H[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] - 3 H

3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;

6-Bromo-7-iodo-2- imidazo [4,5 -b]piridina;

6-Cloro-7-iodo-2- imidazo[4,5-b]piridina;

6-Bromo-7-iodo-2- imidazo[4,5-b]piridina; e

6-Cloro-7-iodo-2- imidazo [4,5 -b]piridina.

Em uma forma de realização do dito aspecto, é fornecido uso do(s) dito(s) composto(s) como um intermediário no processo de preparar um composto de acordo com fórmula I.

Listados abaixo são definições de vários termos usados no relatório descritivo e reivindicações para descrever a presente invenção.

Neste relatório descritivo o termo “alquila” inclui tanto cadeia reta quanto ramificada assim como grupos alquila cíclicos. O termo alquila C 1.3 tendo 1 a 3 átomos de carbono e pode ser, mas não é limitado a, metila, etila, n-propila, i-propila, ou ciclopropila. O termo alquila Ci_6 tendo 1 a 6 átomos de carbono e pode ser, mas não é limitado a, metila, etila, n-propila, ipropila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, t-pentila, neopentila, n-hexila, i-hexila, ciclopentila ou cicloexila.

O termo “alcóxi Ci_3” inclui tanto cadeias reta quanto ramificadas. O termo “alcóxi C 1.3” tendo 1 a 3 átomos de carbono e pode ser, mas não é limitado a, metóxi, etóxi, n-propóxi, ou i-propóxi. O termo “halo” ou “halogênio” refere-se a flúor, cloro, bromo

e iodo.

O termo “haloalquila” refere-se a um grupo alquila, definido como acima, em que um ou vários dos substituintes de hidrogênio foram substituídos por substituintes de halogênio, em que o termo halogênio é definido como acima.

O termo “arila” refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo pelo menos um anel aromático insaturado. O “arila” pode ser fundido com um 10 anel de cicloalquila C5-7 para formar um sistema de anel de hidrocarboneto bicíclico. Exemplos e valores adequados do termo “arila”, mas não limitantes, são fenila, naftila, indanila ou tetralinila. O termo “alquilarila Ci-6”, inclui tanto grupos alquilarila substituídos quanto não substituídos, que podem ser substituídos no alquila e/ou o arila e pode ser, mas não limitado a benzila, 15 metilfenila ou etilfenila.

Como usado aqui, “heteroarila” refere-se a um heterociclo aromático tendo pelo menos um membro do anel do heteroátomo tal como enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). 20 Exemplos de grupos heteroarila incluem sem limitação, piridila (isto é, piridinila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila (isto é furanila), quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotienila, 25 purinila, carbazolila, fluorenonila, benzimidazolila, indolinila, e semelhantes. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e em formas de realização adicionais de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila contém 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomos que formam o anel. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila ou heteroaromático tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos. Em algumas formas dé realização, o grupo heteroarila ou heteroaromático tem 1 heteroátomõ.

O termo “anel hèterocíclico com 4, 5 ou 6 membros contendo

um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S” refere-se a um anel heterocíclico mono ou bicíclico que pode ser saturado ou parcialmente saturado e que pode opcionalmente conter uma função carbonila e que pode ser, mas não é limitada a, azetidinila, imidazolidinila, 10 imidazolinila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, pirrolinila, l-metil-l,4-diazepan, tetraidropiranila ou tiomorfolinila. Neste caso onde o anel heterocíclico contém um heteroátomo selecionado de S ou N, estes átomos podem opcionalmente estar em uma forma oxidada tal como SO ou SO2.

O termo “cloridreto” inclui sais de monocloridreto,

dicloridreto, tricloridreto e tetracloridreto.

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado do composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido, por exemplo um ácido inorgânico ou orgânico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável 20 adequado dos compostos da invenção é um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino terroso ou um sal com uma base orgânica que fornece um cátion fisiologicamente aceitável.

Alguns compostos da fórmula I podem ter centros estereogênicos e/ou centros geométricos isoméricos (isômeros E e Z), e deve ser entendido que a invenção abrange todos os tais isômeros ópticos, diastereoisômeros e geométricos.

A presente invenção diz respeito ao uso de compostos da fórmula I como mais acima definido assim como aos sais destes. Sais para o uso em composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos da fórmula I.

Deve ser entendido que a presente invenção diz respeito a quaisquer e todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I.

Um objetivo da invenção é fornecer compostos da fórmula I para o uso terapêutico, especialmente compostos que são úteis para a prevenção e/ou tratamento de condições associadas com glicogênio sintase quinase-3 (GSK3) em mamíferos incluindo o ser humano. Particularmente, os compostos da fórmula I exibem uma afinidade seletiva para GSK-3.

Um outro aspecto da invenção é em que um composto da 10 fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster hidrolisável in vivo deste, ou uma composição farmacêutica ou formulação compreendendo um composto da fórmula I é administrada concorrentemente, simultaneamente, seqüencialmente ou separadamente com um outro composto farmaceuticamente ativo ou compostos selecionados dos seguintes:

(i) antidepressivos tais como agomelatina, amitriptilina,

amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, duloxetina de doxepin, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, ramelteon, reboxetina, robalzotan, sertralina, 20 sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromaina, trazodona, trimipramina, venlafaxina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo(s) destes.

(ii) antipsicóticos atípicos incluindo por exemplo quetiapina e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo(s) destes.

(iii) antipsicóticos incluindo por exemplo amisulpride,

aripiprazol, asenapina, benzisoxidila, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valpróico, zopiclona, zotcpina, ziprasidona e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo(s) destes.

(iv) ansiolíticos incluindo por exemplo alnespirona,

azapironas, benzodiazepinas, barbituratos tais como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, 10 lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo(s) destes.

(v) anticonvulsivos incluindo por exemplo carbamazepina, valproato, lamotrogina, gabapentin e equivalentes e isômero(s) e

metabólito(s) farmaceuticamente ativo(s) destes.

(vi) terapias para Alzheimer incluindo por exemplo donepezila, memantina, tacrina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo(s) destas.

(vii) terapias para Parkinson incluindo por exemplo deprenila,

L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores de MAOB tais como selegina e rasagilina, MAOB inibidores de comP tais como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores de recaptação de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de Nicotina, agonistas de dopamina e inibidores de óxido nítrico sintase neuronal e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo(s) destas.

(viii) terapias para enxaqueca incluindo por exemplo almotriptan, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptan, frovatriptan, lisurida, naratriptan, pergolida, pramipexol, rizatriptan, ropinirol, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan, e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo(s) destas.

(ix) terapias para acidente vascular cerebral incluindo por exemplo abciximab, activase, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplase, repinotan, traxoprodil e equivalentes e isômero(s) e

metabólito(s) farmaceuticamente ativo(s) destas.

(x) terapias para incontinência urinária incluindo por exemplo darafenacin, falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotan, solifenacina, tolterodina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo(s) destas.

(xi) terapias para dor neuropática incluindo por exemplo

gabapentin, lidoderm, pregablin e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo(s) destas.

(xii) terapias para dor nociceptiva tais como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenaco, loxoprofeno,

naproxeno, paracetamol e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo(s) destas.

(xiii) terapias para insônia incluindo por exemplo agomelatina, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital, capuride, cloral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida,

halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonin, mefobarbital, metaqualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol, ramelteon, roletamida, triclofos, secobarbital, zaleplon, zolpidem e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo(s) destas.

(xiv) estabilizadores de humor incluindo por exemplo

carbamazepina, divalproex, gabapentin, lamotrigina, lítio, olanzapina,

quetiapina, valproato, ácido valpróico, verapamil, e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo(s) destes.

Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita aqui e o outro composto farmaceuticamente ativo ou compostos dentro de faixas de dosagem aprovadas e/ou a dosagem descrita na referência da publicação.

Métodos de Preparação

Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo 5 para preparar um composto da fórmula I como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Por toda a seguinte descrição de tais processos deve ser entendido que, onde apropriado, grupos de proteção adequados serão adicionados a, e subsequentemente removidos de, os vários reagentes e intermediários em uma maneira que será prontamente entendida 10 por uma pessoa habilitada na técnica de síntese orgânica. Procedimentos convencionais para usar tais grupos de proteção assim como exemplos de grupos de proteção adequados são descritos, por exemplo, em “Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, WileyInterscience, Nova York, 1999. Será avaliado que alguns dos vários 15 substituintes do anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reações de substituição de aromático padrão ou produzida por modificações do grupo funcional convencional antes de ou imediatamente seguindo os processos mencionados acima, e como tal são incluídos no aspecto do processo da invenção. Tais reações e modificações incluem, por 20 exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição de aromático, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. A introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto de acila e ácido Lewis (tal como 25 tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquila e ácido Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogênio. Exemplos particulares de modificações incluem redução de um grupo nitro a um grupo amino por exemplo, hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio para alquilsulfmila ou alquilsulfonila. Métodos de Preparação de Intermediários Os processos para a preparação dos intermediários, em que R1,

O ”2 Λ Ç /Γ "71^-···

R R jR R R R5R e Rc são, a menos que especificado de outro modo, definidos como na fórmula I e Q é halo, compreendem dos seguintes:

(i) Condensação de diamina II com um ácido carboxílico do tipo III para fornecer um intermediário IV pode ser realizado por (a) Primeiro, reagir II e III na presença de um catalisador

adequado, por exemplo o-benzotriazol-l-il-N,N,N’,N’

tetrametilurônioexafluorofosfato ou hexa-fluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-l-il)-N,N,N\N’-tetrametilurônio, em um solvente tal como acetonitrila, dimetilformamida, ou uma mistura destes. Uma base adequada tal como 7V,7V-diisopropiletilamina pode ser usada na reação, que pode ser realizada em uma temperatura na faixa de 0o C a +20° C.

(b) Segundo, aquecer o intermediário resultante em um ácido orgânico adequado tal como ácido acético, em uma temperatura na faixa de +150° C a +200° C usando um banho em óleo ou um forno de microondas.

W (V)

(ii) Conversão de um composto do tipo IV em um cloreto do tipo V pode ser obtida por (a) primeiro, reagindo IV com um oxidante apropriado, por exemplo ácido m-cloroperbenzóico, em um solvente adequado, por exemplo ácido acético, em uma temperatura na faixa de +20° C a +30° C; (b) segundo, reação do intermediário formado com oxicloreto de fósforo puro em uma temperatura na faixa de +100° C a +150° C usando um banho em óleo ou um forno de microondas.

(iii) Hidrólise de um éster do tipo Ya (V, em que R1 é CO2R e em que R é metila) ao ácido VI correspondente podendo ser realizada por reação com uma base adequada, tal como lítio, sódio ou hidróxido de potássio, ou carbonato de potássio, em misturas de água e um co-solvente 10 adequado, por exemplo tetraidrofurano ou metanol, em uma temperatura na faixa de +20° C a +120° C usando um banho em óleo ou um forno de microondas.

(iv) Formação de uma amida do tipo VIII a partir do ácido VI 15 correspondente e uma amina VII pode ser realizada reagindo-se VI e VII na presença de um catalisador adequado, por exemplo hexafluorofosfato de obenzotriazol-l-il-N,N,N’,N’-tetrametilurônio ou hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-l-il)-N,N5N55N^tetrametiluronio, em um solvente tal como acetonitrila, dimetil formamida, ou uma mistura destes. Uma base adequada 20 tal como Ν,Ν-diisopropiletilamina pode ser usada na reação, que pode ser realizada em uma temperatura na faixa de 0o C a +20° C. Alternativamente, uma solução de VI em um solvente tal como dimetil acetamida pode ser primeiro reagida com l,r-carbonilbis(lH-imidazol) em uma temperatura na faixa de +80° C a +120° C, e depois reagida com a amina VII em uma temperatura na faixa de +100° C a +150° C, usando um banho em óleo ou um forno de microondas.

(v) Um composto do tipo VIII pode ser transformado em um composto do tipo IX por reação com um agente de redução adequado, por exemplo borano, em um solvente adequado tal como tetraidrofurano, em uma temperatura na faixa de 0o C a +60° C.

(vi) Um composto do tipo V pode ser transformado no iodeto

X correspondente por (a) primeiro, tratamento com HCl em um solvente adequado tal como éter dietílico para fornecer o sal de cloridreto, e (b) segundo, reação do sal com NaI em um solvente adequado, por exemplo acetonitrila, em uma temperatura na faixa de+150° Ca+175° C usando um banho em óleo ou um forno de microondas.

<WOR

R-OH

(V): X = CI (X):X = I

(XI)

(vii) Um composto do tipo V ou X pode ser transformado em um composto do tipo XI como descrito abaixo: (a) na presença de um catalisador adequado, por exemplo PdCl2 (dppf), álcool adequado (ROH), coreagentes tais como l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e imidazol, e hexacarbonil molibdênio, a reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como THF ou álcool (ROH) aquecendo-se até uma temperatura na faixa de +125° C a +175° C em um fomo de microondas;

(b) na presença de um catalisador adequado, por exemplo Pd(OAc)2/l,3-bis(difenilfosfino)propano ou PdCl2(BINAP), a reação é conduzida em uma autoclave sob uma pressão de monóxido de carbono de 1 a bar, em um solvente adequado tal como dioxano ou álcool (ROH), e em uma temperatura na faixa de +80° C a +120° C.

(XI) (XII)

(viii) Hidrólise de um éster do tipo XI (em que R é alquila por exemplo metila ou etila) ao ácido XII correspondente pode ser realizada por reação com uma base adequada, tal como lítio, sódio ou hidróxido de potássio, 15 ou carbonato de potássio, em misturas de água e um co-solvente adequado, por exemplo tetraidrofurano ou metanol, em uma temperatura na faixa de +20° C a +120° C usando um banho em óleo ou um fomo de microondas.

Métodos de Preparação de Produtos Finais Um outro objetivo da invenção são processos para a preparação de um composto da fórmula geral I, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6,

7 b

R , R e Rc são, a menos que especificado de outro modo, definidos como na fórmula I e Q é halo, compreende de: (V): X = Cl OO

(Χ):Χ = Ι

(i) Um composto do tipo V ou X pode ser unido com uma amina XV para fornecer um composto do tipo I como descrito abaixo: (a) na presença de um catalisador adequado, por exemplo PdCl2Cdppf), co-reagentes 5 de amina adequados tais como l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e imidazol, e hexacarbonil molibdênio, a reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como THF aquecendo-se até uma temperatura na faixa de +125° C a +175° C em um fomo de microondas; (b) na presença de um catalisador adequado, por exemplo Pd(OAc)2/l,3-bis(difenilfosfmo)propano ou 10 PdCl2(BrNAP), a reação é conduzida em uma autoclave sob uma pressão de monóxido de carbono de 1 a 5 bar, em um solvente adequado tal como dioxano, e em uma temperatura na faixa de +80° C a +120° C.

(ii) Um éster do tipo XIV (em que R é alquila por exemplo 15 metila ou etila) pode ser transformado em um composto do tipo Ia (I, A=CONRbRc) por (a) primeiro, aquecendo puramente com uma amina VII em uma temperatura na faixa de +180° C a +220° C usando um banho em óleo ou um fomo de microondas, e (b) segundo, depois de esfriamento, adicionando um catalisador adequado tal como hexafluorofosfato de o-benzotriazol-l-il20 N,N,N5,N’-tetrametilurônio ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-lil)-N,N5N55N5-Ietrametil-Uronio, e continuando a reação em uma temperatura na faixa de 0o C a +20° C.

R

(iii) União de um ácido carboxílico do tipo XIII com uma amina do tipo XIV para fornecer Ia pode ser realizada como descrito acima para a preparação de VIII a partir de VI e VII.

R

R'

H-N (K .N

R

(I)

(iv) União de um ácido carboxílico do tipo XI com uma amina do tipo XV para fornecer um composto do tipo I pode ser realizada como descrito acima para a preparação de VIII a partir de VI e VII.

Consequentemente, em um aspecto da presente invenção, é

fornecido um processo para preparar um composto da fórmula I, em que -, R1, R2j R3, R4j R5t R6 R7j Rb e Rc são, a menos que especificado de outro modo, definidos como na fórmula I e Q é halo, compreendendo de:

(i) União carbonilativa catalisada por metal de um composto do tipo V ou X com uma amina XV, usando hexacarbonil molibdênio ou gás

monóxido de carbono, opcionalmente com a adição de co-reagentes de amina.

(ii) Um éster do tipo XIV pode ser unido com uma amina VII para fornecer um composto do tipo Ia (I, A=CONRbRc) por primeiro aquecendo XIV com a amina pura VII, e depois adicionando um catalisador adequado e continuando a reação.

(iii) Formação de uma amida do tipo Ia também pode ser realizada reagindo-se um ácido carboxílico do tipo XIII com uma amina do tipo VII, na presença de um catalisador adequado, opcionalmente com uma

adição de base de amina. Alternativamente, o ácido XIII pode ser primeiro reagido com um agente de ativação, e depois reagido com a amina.

(iv) Formação de uma amida do tipo I também pode ser realizada reagindo-se um ácido carboxílico do tipo XI com uma amina do tipo XV, na presença de um catalisador adequado, opcionalmente com uma adição

de base de amina. Alternativamente, o ácido XI pode ser primeiro reagido com um agente de ativação, e depois reagido com a amina.

O sal clorídrico de um composto da fórmula I pode ser obtido de um composto da fórmula I por tratamento com ácido clorídrico em uma faixa de temperatura entre O0 C e +25° C, em um solvente adequado tal como diclorometano, tetraidrofurano ou mistura de diclorometano/metanol.

Métodos Gerais

Todos os solventes usados foram de grau analítico e solventes anidros comercialmente disponíveis foram regularmente usados para as reações. As reações foram tipicamente conduzidas sob uma atmosfera inerte de nitrogênio ou argônio.

Espectros de RMN de 1H, 19F e 13C foram registrados em 400 MHz para próton, 376 MHz para flúor-19 e 100 MHz para carbono-13, em um Espectrômetro de RMN Varian Unity+ 400 equipado com uma ponta de sonda de BBO de 5 mm com gradientes Z, ou um espectrômetro de RMN 25 Bruker Avance 400 equipado com uma ponta de sonda de fluxo invertido duplo de 60 μΐ com gradientes Z, ou um espectrômetro de RMN Bruker DPX400 equipado com uma ponta de sonda 4 núcleos equipado com gradientes Z, ou um espectrômetro de RMN Bruker Avance 600 equipado com uma ponta de sonda de BBI de 5 mm com gradientes Z. A menos que especificamente observado nos exemplos, espectros foram registrados em 400 MHz para próton, 376 MHz para flúor-19 e 100 MHz para carbono-13. Os seguintes sinais de referência foram usados: a linha de centro de DMSO-d6 δ 2,50 (1H), δ 39,51 (13C); a linha de centro de CD3OD δ 3,31 (1H) ou δ 49,15 5 (13C), CDCl3 δ 7,26 (1H) e a linha de centro de CDCl3 δ 77,16 (13C) (a menos que de outro modo indicado).

Espectros de massa foram registrados em um Waters LCMS que consiste de um Alliance 2795 (LC), Waters PDA 2996 e um espectrômetro de massa de quadrupolo único ZQ. O espectrômetro de massa 10 foi equipado com uma fonte de íon de eletropulverização (ESI) operada em um modo de íon positivo ou negativo. A voltagem do capilar foi 3 kV e a voltagem do cone foi 30 V. O espectrômetro de massa foi varrido entre m/z 100 a 700 com um tempo de varredura de 0,3 s. Separações foram realizadas em Waters X-Terra MS C8 (3,5 μιη, 50 ou 100 mm x 2,1 mm i.d.) ou um 15 ACE 3 AQ (100 mm x 2,1 mm i.d.) obtido da ScantecLab. Taxas de fluxo foram reguladas a 1,0 ou 0,3 mL/min, respectivamente. A temperatura da coluna foi ajustada para 40° C. Um gradiente linear foi aplicado usando um sistema de fase móvel neutro ou ácido, partindo em 100 % de A (A:95:5 0,1 M de NH4OA^MeCN ou 95:5 8 mM de HCOOH:MeCN) terminando em 100 20 % de B (MeCN). Alternativamente, espectros de massa foram registrados em um sistema de LC-MS de Waters (Sample Manager 2777C, 1525μ binary pump, 1500 Column Oven, ZQ, PDA2996 e ELS detector, Sedex 85). A separação foi realizada usando uma coluna Zorbax (C8, 3,0 x 50 mm, 3 μιη). Um gradiente linear de quatro minutos foi usado partindo em 100 % de A (A: 25 95:5 10 mM de NH4OAc:MeOH) e terminando em 100 % de B (MeOH). O ZQ foi equipado com uma fonte de íon APPI/APCI combinada e varrido no modo positivo entre m/z 120 a 800 com um tempo de varredura de 0,3 s. O repulsor de APPI e a coroa de APCI foram ajustados para 0,86 kV e 0,80 μΑ, respectivamente. Além disso, a temperatura de dessolvatação (300° C), gás de dessolvatação (400 L/H) e gás de cone (5 L/H) foram constantes tanto para o modo de APCI quanto de APPI.

Alternativamente, espectros de massa foram registrados em um LCMS Waters que consiste de um Módulo de Separações Alliance 2690, 5 Detector de Absorbância Waters 2487 Dual 1 (220 e 254 nm) e um espectrômetro de massa de quadrupolo único Waters ZQ. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon de eletropulverização (ESI) operada em um modo de íon positivo ou negativo. A voltagem do capilar foi 3 kV e voltagem do cone foi 30 V. O espectrômetro de massa foi varrido entre m/z 10 97 a 800 com um tempo de varredura de 0,3 ou 0,8 s. Separações foram realizadas em um Chromolith Performance RP-18e (100 x 4,6 mm). Um gradiente linear foi aplicado partindo em 95 % de A (A: 0,1 % de HCOOH (aq.)) terminando em 100 % de B (MeCN) em 5 minutos. Taxa de fluxo: 2,0 mL/min.

Aquecimento em microondas foi realizado em uma cavidade

de microondas de modo único de sintetizador Creator ou Smith produzindo irradiação contínua a 2450 MHz.

Análises de HPLC foram realizadas em um sistema Agilent HPlOOO que consiste de Desgaseificador de Micro Vácuo G1379A, Bomba 20 Binária G1312A, auto-amostrador de placa G1367A Well, Compartimento de Coluna Termostatado G1316A e Detector de Arranjo de Diodo G1315B. Coluna: X-Terra MS, Waters, 3,0 x 100 mm, 3,5 μιη. A temperatura da coluna foi ajustada para 40° Cea taxa de fluxo para 1,0 ml/min. O Detector de Arranjo de Diodo foi varrido de 210 a 300 nm, passo e largura máxima 25 foram ajustados para 2 nm e 0,05 min, respectivamente. Um gradiente linear foi aplicado, partindo em 100 % de A (95:5 10 mM de NH4OAcMeCN) e terminando em 100 % de B (B: acetonitrila), em 4 min.

Um procedimento de processamento típico depois que uma reação consistiu da extração do produto com um solvente tal como acetato de etila, lavagem com água seguido por secagem da fase orgânica em MgSO4 ou Na2SO4, filtração e concentração da solução a vácuo.

A cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placas de TLC da Merck (Sílica gel 60 F254) e vizualizou-se com UV as manchas.

Cromatografia cintilante foi preformada em um Combi Flash® Companion® usando colunas cintilantes de fase normal RediSep®. Solventes típicos usados para cromatografia cintilante foram misturas de clorofórmio/metanol, diclorometano/metanol, heptano/acetato de etila, clorofórmio/metanol/amônia (aq.) e diclorormetano/metanol/amônia (aq.). Colunas de troca de íon SCX 10 foram realizadas em colunas Isolute®. Cromatografias através de colunas de troca de íon foram tipicamente realizadas em solventes tais como metanol ou 10 % de amônia em metanol.

A cromatografia preparativa foi conduzida em uma HPLC de autopurificação da Waters com um detector de arranjo de diodo. Coluna: 15 XTerra MS C8, 19 x 300 mm, 10 μιη. Gradientes estreitos com MeCN/(95:5 0,1 M de NH4OAcMeCN) foram usados em uma taxa de fluxo de 20 ml/min. Alternativamente, a purificação foi obtida em uma HPLC Shimadzu LC-8A semi preparativa com um UV-vis-detector Shimadzu SPD-IOA equipado com uma coluna Symmetry® da Waters (Cl 8, 5 μηι, 100 mm x 19 mm). 20 Gradientes estreitos com MeCN/0,1 % de ácido trifluoroacético em MilliQ Water foram usados em uma taxa de fluxo de 10 ml/min.

A formação de sais de cloridreto dos produtos finais foi tipicamente realizada por dissolução em solventes ou misturas de solventes tais como éter dietílico, tetraidrofurano, diclorometano/metanol, seguido por adição de HCl I M em éter dietílico.

As seguintes abreviações foram usadas:

AIBN 2,2’-azobis(2-metilpropionitrila);

aq. aquoso;

CH2Cl2 cloreto de dimetila; 10

15

20

25

BINAP

DBU

DIPEA

DMF

éter

Et2O

EtOAc

EtOH

HBTU

HCl

HOAc

(i-Pr)2NEt

m-CPBA

MeCN

MeOH

MgSO4

Mo(CO)6

NaHCO3

NaI

Na2SO4

Na2S2O3

NH4OAe

Pd(OAe)2

PdCl2(dppf)*DCM

Pd(dppf)Cl2

PdCl2(BINAP)

2,2’-bis(difenilfosfmo)-1,1 ’binaftila; l,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; diisopropiletilamina;

N-N-dimetilformamida; éter dietílico; éter dietílico; acetato de etila; etanol;

hexafluorofosfato de o-benzotriazol-l-il

N,N,N”,N”-tetrametilurônio;

cloridreto;

ácido acético;

N-N-diisopropiletilamina; ácido 3-cloroperoxibenzóico; acetonitrila; metanol;

sulfato de magnésio; molibdênio hexacarbonila bicarbonato de sódio; iodeto de sódio; sulfato de sódio; tiossulfato de sódio acetato de amônio; diacetato de paládio;

aduto de diclorometano de cloreto de (1,1’bis(difenilfosfino)ferrocen)paládio(II); cloreto de 1,1’ -bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II);

dicloreto de 2,2’-bis(difenilfosfino)-l,rbinaftil paládio (II)

POCl3 fosforoxidcloreto

r.t. temperatura ambiente;

THF tetraidrofurano.

Os compostos foram nomeados usando ACD/Name, versão

8.08, software da Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto IN, Canadá, www.acdlabs.com, 2004 ou nomeados de acordo com a convenção IUPAC.

EXEMPLOS DE TRABALHO Abaixo seguem vários exemplos não limitantes dos compostos

da presente invenção.

Exemplo 1

4-(6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila

o—

DIPEA (16,6 mL, 95,7 mmol) foi adicionado a uma suspensão 15 de 5-bromo piridino-2,3-diamina (6,0 g, 31,9 mmol), éster monometílico do ácido terefitálico (6,89 g, 38,3 mmol) e HBTU (14,5 g, 38,3 mmol) em MeCN (100 mL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. Um precipitado que se formou foi coletado e lavado com MeCN. O sólido foi distribuído em frascos de microondas com HOAc (4 mL) e aquecido até 20 +200° C durante 5 minutos. O produto precipitou-se na temperatura ambiente e foi filtrado, lavado com HOAc e MeCN e seco para produzir 8,58 g (81 % de rendimento) do composto do título.

1H RMN (CDCl3) δ ppm); 8,15 (d, J = 1,52 Hz5 1 H), 8,07 8,09 (m, 2 H), 7,97 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H); MS (APPI) m/z (M+l) 332, 334.

Exemplo 2

4-(6-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila DIPEA (21,9 mL, 126 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-cloro piridino-2,3-diamina (6,0 g, 42,0 mmol), éster monometílico do ácido terefitálico (9,06 g 50,3 mmol) e HBTU (19,1 g 50,3 mmol) em MeCN (100 mL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. Um precipitado que se formou foi coletado e lavado com MeCN. O sólido foi distribuído em frascos de microondas com HOAc (4 mL) e aquecido até +200° C durante 10 minutos. O produto precipitou-se na temperatura ambiente e foi filtrado, lavado com HOAc e MeCN e seco para produzir 10,3 g (85 % de rendimento) do composto do título.

1H RMN (CDCl3) δ ppm); 7,92 - 7,98 (m, 3 H), 7,84 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 3,59 - 3,63 (m, 3 H); MS (APPI) m/z (M+l) 288, 290.

Exemplo 3

4-(6-Bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de

metila

Cl

4-(6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila (6,7 g, 20,2 mmol), que foi obtido do Exemplo 1 e m-CPBA (70 %, 17,75 g, 60,3 mmol) em HOAc foi agitado na temperatura ambiente durante 18 h. 2 equivalentes adicionais de m-CPBA (70 %, 9,06 g, 40,6 mmol) foram adicionados à mistura de reação, e a agitação continuou durante 6 h. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi cristalizado a partir de EtOH. O sólido foi misturado com POCl3 e aquecido em um reator de microondas a +120° C durante 5 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida na mistura de gelo/água e o precipitado que se formou foi coletado, lavado com água e seco, produzindo o composto do título em 6,1 g (83 %) de rendimento.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm; 8,59 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 8,15 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H); MS (APPI) m/z (M+l) 368.

Exemplo 4

4-(6,7-Dicloro-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)benzoato de

metila

Cl

4-(6-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila

(8,3 g, 28,8 mmol), que foi obtido do Exemplo 2 e m-CPBA (70 %, 19,4 g,

86,5 mmol) em HOAc foi agitado na temperatura ambiente durante 18 h. 2 equivalentes adicionais de m-CPBA (70 %, 9,06 g, 40,6 mmol) foram adicionados à mistura de reação, e a agitação continuou durante 6 h. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi cristalizado a partir de EtOH.

O sólido foi misturado com POCI3 e aquecido em um reator de microondas a +120° C durante 5 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em mistura de gelo/água e o precipitado que se formou foi coletado, lavado com água e seco, produzindo o composto do título em 9,3 g (81 %) de rendimento.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 8,53 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 8,15 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H); MS (APPI) m/z (M+l) 322, 324.

Exemplo 5

4-(6-Bromo-7-iodo-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)benzoato

de metila 4-(6-Bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila (2,0 g, 5,46 mmol), obtido do Exemplo 3 foi dissolvido em CH2Cl2ZMeOH (9:1, 20 mL), e HCl (I M em Et2O, 2 mL) foi adicionado 5 seguido pela adição de Et2O em um precipitado formado. O sólido foi coletado por filtração e seco. 0 cloridreto foi misturado com iodeto de sódio (16,4 g, 109 mmol) e MeCN 10 (mL) e aquecido em um reator de microondas a +160° C durante 20 minutos. A mistura foi adicionada a Na2S2Os (10 %, aq.). O precipitado foi filtrado e lavado com água e seco a vácuo para 10 produzir 1,95 g (78 %) de rendimento do composto do título. A mistura foi usada na próxima etapa sem purificação adicional.

1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ ppm 8,36 - 8,45 (m, 3 H) 8,13 (d, 2 H) 3,91 (s, 3 H); MS (ESI) m/z (M+l) 458, 460.

Exemplo 6

4-(6-Cloro-7-iodo-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)benzoato de

metila

4-(6,7-Dicloro-3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il)benzoato de metila (2,0 g, 6,2 mmol), obtido do Exemplo 4 foi dissolvido em 20 CH2Cl2/MeOH (9:1, 20 mL), e HCl (I M em Et2O, 2 mL) foi adicionado seguido pela adição de Et2O em um precipitado formado. O sólido foi coletado por filtração e seco. O cloridreto foi misturado com iodeto de sódio (18,6 g, 124 mmol) e MeCN 10 (mL) e aquecido em um reator de microondas a +160° C durante 20 minutos. A mistura foi adicionada a Na2S2Os (10 %, 25 aq.). O precipitado foi filtrado e lavado com água e seco a vácuo para produzir 1,9 g (76 %) de rendimento do composto do título. A mistura foi usada na próxima etapa sem purificação adicional.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm; 8,40 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,28 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H); MS (APPI) m/z (M+l) 414, 416

Exemplo 7

r

Acido 4-(6-bromo-7-iodo-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-

iI)benzóico

I

4-(6-Bromo-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de

metila (como descrito no Exemplo 5) (4,5 g, 9,8 mmol) e hidróxido de lítio hidratado (4,2 g, 100 mmol) foram dissolvidos em THFiágua 9:1 (45 ml). A mistura foi dividida em três frascos e foi aquecida a 100° C por irradiação de microondas durante 10 minutos. A mistura de reação foi feita ácida pela 15 adição de ácido clorídrico (2 M). O sólido formado foi coletado por filtração e lavado com água e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (3,6 g, 82 %) que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z (M-I) 442; 444.

Exemplo 8

r

Acido 4-(6-cloro-7-iodo-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-

il)benzóico

4-(6-Cloro-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila (como descrito no Exemplo 6) (1,13 g, 2,74 mmol) e hidróxido de lítio hidratado (0,23 g, 5,47 mmol) foi dissolvido em THF:água 9:1 (45 ml). A mistura foi aquecida a 100° C por irradiação de microondas durante 10 minutos. A mistura de reação foi feita ácida pela adição de ácido clorídrico (2 M). O sólido formado foi coletado por filtração e lavado com água e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (0,95 g, 86 %) que foi usado sem purificação adicional.

MS (APPI) m/z (M+l) 400, 402

Exemplo 9

6-Bromo-7-iodo-2-[4-(morfolin-4-ilearbonil)fenil]-3Himidazo [4,5-b] piridina

Ácido 4-(6-bromo-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-

il)benzóico (como descrito no Exemplo 7) (1,0 g, 2,25 mmol) e TSTU (0,85 g, 2,81 mmol) foram dissolvidos em DMF (12 ml). Trietilamina (0,94 ml, 6,8 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 45 minutos. Morfolina (0,39 ml, 4,5 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano (x 3). A fase orgânica foi seca (Na2SCU) e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica eluindo com gradientes de diclorometano e diclorometano:metanol; amônia 7 N em metanol 90:10:1 para fornecer o composto do título (0,51 g, 44 %). Uma amostra para a análise de RMN foi purificada por HPLC preparativa.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,43 (s, 1 H) 8,09 (d, 2 H) 7,46 (d, 2 H) 3,92 (br. s., 2 H) 3,47 (br. s., 2 H) 2,57 (br. s., 2 H) 2,33 - 2,46 (m, 5 H); MS (ESI) m/z (M+l) 524, 526.

Exemplo 10

6-Cloro-7-iodo-2- [4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil] -3Himidazo [4,5-b] piridina Ácido 4-(6-cloro-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)benzóico (como descrito no Exemplo 8) (0,29 g, 0,73 mmol) e TSTU (0,27 g, 0,91 mmol) foram misturados em DMF (3 ml). Trietilamina (0,31 ml, 2,19 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante

I h. Morfolina (0,13 ml, 1,5 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano (x 2) e acetato de etila (x I). As fases orgânicas combinadas foram evaporadas e o resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa. As frações contendo produto foram misturadas e concentradas. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano (x 4). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas para fornecer o composto do título como um sólido (0,065 g, 19 %).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 8,15 (d, 2 H) 7,53 (d, 2 H) 3,40 - 3,96 (m, 8 H); MS (ESI) m/z (M+l) 469; 471.

Exemplo 11

6-Bromo-7-iodo-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3Himidazo [4,5-b] piridina

6-Bromo-7-iodo-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3Himidazo[4,5-b]piridina (como descrito no Exemplo 9) (0,48 g, 0,94 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml). Borano (I M em THF, 5 ml) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de argônio durante

1,5 h. Metanol (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o produto foram misturadas, bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado e a solução foi extraída com diclorometano (x 3). A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e o solvente foi evaporado para fornecer o composto do título como um sólido (45 mg, 10 %).

1H RMN IH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,00 (s, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,20 (d, 2 H) 7,52 (d, 2 H) 3,57 - 3,62 (m, 4 H) 3,55 (s, 2 H) 2,39 (br. s., 4 H);

MS (ESI) m/z (M+l) 499; 501.

Exemplo 12

6-Cloro-7-iodo-2-[4-(morfolin-4-iImetiI)fenil]-3Himidazo [4,5-b] piridina

6-Cloro-7-iodo-2- [4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil] -3 Himidazo[4,5-b]piridina (como descrito no Exemplo 10) (65 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml). A mistura foi resfriada até O0 C. Borano I M em THF (1,4 ml, 1,4 mmol) foi adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. Metanol (5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 16 h. Os solventes foram evaporados e o bruto (61 mg) foi usado sem purificação adicional.

MS (ESI) m/z (M+l) 455; 457.

Exemplo 13

6-Bromo-S-(3-metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]3H-imidazo- [4,5-b] piridino-7-carboxamida 6-Bromo-7-iodo-2- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 Himidazo[4,5b]-piridina (como descrito no Exemplo 11) (45 mg, 0,090 mmol) foi colocado em suspensão em dioxano (5 ml) em um reator de autoclave. 3- 5 Metoxipropano- 1-amina (0,15 ml), 1,3bis(difenilfosfino)-propano (4 mg, 0,009 mmol) e Pd(OAc)2 (1 mg, 0,004 mmol) foram adicionados. O vaso foi purgado com nitrogênio seguido por monóxido de carbono (g). O vaso foi pressurizado até 5 bar com monóxido de carbono (g) e aquecido até 100° C durante I h. A mistura foi diluída com diclorometano e filtrada através de um 10 tampão de terra diatomácea. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o produto foram misturadas, bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado e a solução foi extraída com diclorometano (x 3) e acetato de etila (x I). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi 15 evaporado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e ácido clorídrico (I M em éter, 0,1 ml) foi adicionado. O solvente foi evaporado e o sal de cloridreto do composto do título foi obtido como um sólido (9 mg, 19 %).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,78 (s, 1 H) 8,74 (d,

1 H) 8,51 (s, 1 H) 8,33 (d, 2 H) 7,79 (d, 2 H) 4,43 (d, 2 H) 4,18 - 4,29 (m, 1 H) 3,96 (d, 2 H) 3,74 (t, 2 H) 3,24 - 3,36 (m, 6 H) 3,08 - 3,21 (m, 2 H) 1,21 (d, 2 H); MS (ESI) m/z (M+l) 488; 490.

Exemplo 14

6-Cloro-N-(3-metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]3H-imidazo- [4,5-b] piridino-7-carboxamida 6-Cloro-7-iodo-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (como descrito no Exemplo 12) (61 mg, 0,13 mmol) foi colocado em suspensão em dioxano (3 ml) em um reator de autoclave. 3- Metoxipropano-1-amina (0,25 ml), l,3-bis(difenilfosfino)propano (5 mg, 0,013 mmol) e Pd(OAc)2 (1,5 mg, 0,007 mmol) foram adicionados. O vaso foi purgado com nitrogênio seguido por monóxido de carbono (g). O vaso foi pressurizado até 5 bar com monóxido de carbono (g) e aquecido até 100° C durante I h. A mistura foi diluída com diclorometano e filtrado através de um tampão de terra diatomácea. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o produto foram misturadas, bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado e a solução foi extraída com diclorometano (x 4). A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e ácido clorídrico (I M em éter, 0,3 ml) foi adicionado. O solvente foi evaporado e o sal de cloridreto do composto do título foi obtido como um sólido (10 mg, 19 %).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,70 (s, 1 H) 8,78 (t, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 8,34 (d, 2 H) 7,78 (d, 2 H) 4,44 (d, 2 H) 3,96 (d, 2 H) 3,73 (t, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,08 - 3,20 (m, 2 H) 1,76 - 1,85 (m, 2 H) (Picos obscurecidos por pico de água)

MS (APPI) m/z (M+l) 444; 446.

Exemplo 15

4-(6-Fluoro-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)benzoato de metila

/=x O Trietilamina (2,412 mL, 17,31 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-fluoropiridino-2,3-diamina (2,2 g, 17,31 mmol), ácido 4- (metoxicarbonil)benzóico (3,12 g, 17,31 mmol) e hexafluorofosfato de Obenzotriazol-l-il-tetrametilurônio (6,56 g, 17,31 mmol) em acetonitrila (15 5 mL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante I h. O precipitado que se formou foi coletado e lavado com MeCN. O sólido foi distribuído em frascos de microondas com HOAc (4 mL) e aquecido até 200° C durante 5 minutos. O produto precipitou-se na temperatura ambiente e foi filtrado, lavado com HOAc e MeCN e seco para produzir 4-(6-fluoro3H10 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila (3,70 g, 79 %).

MS ESI m/z 272 M+

Exemplo 16

4-(7-Cloro-6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il)benzoato de

metila

Cl

4-(6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila (2,7 g, 9,95 mmol) e ácido 3-cloroperoxibenzóico (7,36 g, 29,86 mmol) foram misturados com ácido acético (100 mL) e agitados na temperatura ambiente durante 18 h. O solvente foi evaporado. EtOH foi adicionado e a mistura do 20 produto foi deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi filtrado e seco. O intermediário (1,34 g, 4,66 mmol) foi colocado em suspensão em POCl3 (30 ml). A mistura foi aquecida a 90° durante 10 min em um reator de microondas. A mistura foi vertida no gelo e NaHCO3 (aq). O sólido foi isolado por filtração e lavado com água. O sólido 25 foi seco sob vácuo a 50° para fornecer um sólido (1,2 g, 84 %) que foi usado sem purificação adicional. Uma amostra foi purificada por HPLC preparativa para a análise de RMN.

IH RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,52 (d, 1 H) 8,39 (d, 2 H) 8,33 (d, 1 H) 8,14 (d, 2 H) 3,90 (s, 3 H)

MS (ESI) m/z 306; 308 (M+l).

Exemplo 17

4-(6-fluoro-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI)benzoato

de metila

I

4-(7-Cloro-6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de 10 metila (1,20 g, 3,93 mmol) foi colocado em suspensão em THF. Ácido clorídrico (I M em éter dietílico, 4 ml) foi adicionado e os solventes foram evaporados. Iodeto de sódio (8,83 g, 58,9 mmol) e acetonitrila (40 ml) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 160° durante 30 min em um reator de microondas. A mistura foi vertida em NaHCO3 (aq) contendo Na2S2O3. O 15 sólido foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido foi seco sob vácuo para fornecer um sólido (0,96 g, 62 %) que foi usado sem purificação adicional. Uma amostra foi purificada por HPLC preparativa para análise de RMN.

IH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,38 (d, 2 H) 8,28 (s, 1 H) 8,14 (d, 2 H) 3,90 (s, 3 H)

MS (ESI) m/z 398 (M+l)

Exemplo 18

Ácido 4-(6-fluoro-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-

il)benzóico

I 4-(6-Fluoro-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila (0,84 g, 2,12 mmol) e hidróxido de lítio monoidratado (0,89 g, 21 mmol) foram misturados em THF (18 mL) e água (2 mL). A mistura foi aquecida até 100° C durante 15 min em um reator de microondas. A mistura 5 foi concentrada. Ácido clorídrico (aq, 2 M) foi adicionado no pH ácido. O sólido foi isolado por filtração e foi lavado com água e seco sob vácuo para fornecer 0,759 g (94 %) que foi usado sem purificação adicional.

MS (ESI) m/z 384 (M+l), m/z 382 (M-l).

Exemplo 19

6-FIuoro-7-iodo-2-[4-(morfoIin-4-ilcarbonil)fenil]-3H

imidazo[4,5-b] piridina

I

—O

Ácido 4-(6-fluoro-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico (0,730 g, 1,91 mmol) foi dissolvido em DMF (12 mL). 15 Tetrafluoroborato de 0-(N-succinimidil)-N,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-urônio (0,688 g, 2,29 mmol) e trietilamina (0,80 mL, 5,7 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. Morfolina (0,25 mL, 2,86 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi diluída com salmoura e NaHCO3 (aq) e 20 foi extraída com diclorometano (x 4).

As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em Na2SO4. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo produto foram misturadas. NaHCO3 (aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano (x 4). 25 A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada para fornecer um sólido (0,180 g, 21 %).

MS (ESI) m/z 453 (M+l). IH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,08 (s, I Η) 8,32 (d, 2 Η) 8,24 - 8,28 (m, I Η) 7,62 (d, 2 Η) 3,52 - 3,73 (m, 8 Η)

Exemplo 20

6-Fluoro-7-iodo-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)feniI]-3Himidazo [4,5-b] piridina

I

—O

6-Fluoro-7-iodo-2- [4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil] -3Himidazo[4,5-b]piridina (50 mg, 0,11 mmol) foi colocada em suspensão em THF (2 mL). A mistura foi resfriada até 0o C e complexo de borano tetraidrofurano (I M em THF, 1,1 mL, 1,1 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada a 0o C durante 40 min. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante I h. A mistura foi resfriada até 0o C e metanol (2 ml) foi adicionado. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados. Metanol (10 ml) foi adicionado e evaporado. O resíduo (película seca) foi usado sem purificação adicional.

IH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,08 (s, 1 H) 8,32 (d,

2 H) 8,24 - 8,28 (m, 1 H) 7,62 (d, 2 H) 3,52 - 3,73 (m, 8 H)

MS (ESI) m/z 439 (M+l).

Exemplo 21

Cloridreto de 6-fluoro-N-(3-metoxipropil)-2-[4-(morfolin4-ilmetil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida 6-Fluoro-7-iodo-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3Himidazo[4,5-b]piridina (48 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em DMA (0,5 mL) e dioxano (4 mL). 3-Metoxipropilamina (0,1 mL), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,04 mmol) e l,3-bis(difenilfosfmo)propano (27,1 mg, 0,07 mmol) foram 5 adicionados. O vaso foi evacuado e pressurizado até 5 bar com monóxido de carbono. A mistura foi aquecida até 100° C durante 1,5 h. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o produto foram misturadas. A acetonitrila foi removida por evaporação. Acido clorídrico (1 10 M, aq) foi adicionado ao pH ácido. A mistura foi lavada com diclorometano. NaHCO3 (aq) foi adicionado ao pH neutro. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (2 ml). Ácido clorídrico (I M em éter, 0,05 ml) foi adicionado. O solvente foi 15 evaporado e o sal de cloridreto do composto do título foi obtido como um sólido (2,5 mg, 5 %).

IH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,31 - 8,41 (m, 1 H) 7,76 - 7,84 (m, 1 H) 7,65 - 7,77 (m, 3 H) 7,43 - 7,56 (m, 2 H) 4,13 (dd, 2 H)

1,21 - 1,39 (m, 8 H) 0,83 - 0,90 (m, 6 H) MS (ESI) m/z 428 (M+l).

Composições farmacêuticas

De acordo com um aspecto da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I, como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato do sal do mesmos, para o uso na prevenção e/ou tratamento das condições associadas com glicogênio sintase quinase-3.

A composição usada de acordo com a presente invenção pode estar em uma forma adequada para a administração oral, por exemplo como um tablete, pílula, xarope, pó, grânulo ou cápsula, para injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéreis, para a administração tópica como um unguento, emplastro ou creme, para a administração retal como um supositório e para a administração local em uma cavidade do corpo ou em uma cavidade óssea.

Doses diárias adequadas dos compostos da fórmula (I) usados

no tratamento de um mamífero, incluindo ser humano, são aproximadamente de 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal na administração pela boca e de cerca de

0,001 a 250 mg/kg de peso corporal na administração parenteral. Dose diária típica de ingredientes ativos de variam dentro de uma ampla faixa e dependerá de vários fatores tais como a indicação relevante, o caminho da administração, a idade, peso e sexo do paciente e pode ser determinada por um médico.

Para o uso veterinário as quantidades de componentes diferentes, a forma de dosagem e a dose do medicamento podem variar e dependerão de vários fatores tais como, por exemplo a necessidade individual do animal tratado.

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado do composto da fórmula (I) útil de acordo com a invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido, que é suficientemente básico, por exemplo um ácido inorgânico ou orgânico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável adequado dos 20 compostos da invenção, que é suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino terroso ou um sal com uma base orgânica, que fornece um cátion fisiologicamente aceitável.

A dose necessária para o tratamento terapêutico ou preventivo de uma doença particular, distúrbio ou uma condição particular será necessariamente variada dependendo do hospedeiro tratado, a via de administração e a severidade da doença ou lesão sendo tratada.

No contexto do presente relatório descritivo, o termo “terapia” também inclui “prevenção” a menos que existam indicações específicas para o contrário. Os termos “terapêutico” e “terapeuticamente” devem ser interpretados conseqüentemente.

No contexto do presente relatório descritivo, o termo “distúrbio” também inclui “condição” a menos existam indicações específicas para o contrário.

Uso médico

Surpreendentemente, foi descoberto que os compostos da fórmula (I) definidos na presente invenção, são bem apropriados para a inibição de glicogênio sintase quinase-3 (GSK3). Conseqüentemente, o dito composto da presente invenção é esperado ser útil na prevenção e/ou 10 tratamento de condições associadas com atividade de glicogênio sintase quinase-3, isto é os compostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor de GSK3 em mamíferos, incluindo ser humano, em necessidade de tal prevenção e/ou tratamento.

GSK3 é altamente expressada no sistema nervoso central e periférico e em outros tecidos. Assim, espera-se que o composto da invenção seja bem adequado para a prevenção e/ou tratamento de condições associadas com glicogênio sintase quinase-3 no sistema nervoso central e periférico. Em particular, espera-se que o composto da invenção seja adequado para a prevenção e/ou tratamento de condições associadas com distúrbios cognitivos e estados pré-dementados, especialmente demência, Mal de Alzheimer (AD), Déficit Cognitivo em Esquizofrenia (CDS), Deterioração Cognitiva Leve (MCI), Dano de Memória Associado com a Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado com a Idade (ARCD) e Demência que não Deterioração Cognitiva (CIND), doenças associadas com patologias de emaranhado neurofibrilar, Demência frontotemporal (FTD), Demência frontotemporal Tipo de Parkinson (FTDP), paralisia supranuclear progressiva (PSP), Doença de Pick, Doença de Niemann-Pick, degeneração corticobasal (CBD), lesão cerebral traumática (TBI) e demência pugilística.

Uma forma de realização da invenção diz respeito à prevenção e/ou tratamento da Mal de Alzheimer, especialmente o uso no retardo da progressão da doença de Mal de Alzheimer.

Outras condições são selecionadas do grupo que consiste de síndrome de Down, demência vascular, Mal de Parkinson (PD), parkinsonismo pós-encefalítico, demência com corpos de Lewy, demência por HIV, Doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doenças de neurônio motor (MND, doença de Creurtfeld-Jacob e doenças causadas por príons.

Outras condições são selecionadas do grupo que consiste de distúrbio do déficit de atenção (ADD), distúrbio de hiperatividade com déficit 10 de atenção (ADHD) e distúrbios afetivos, em que os distúrbios afetivos são Distúrbio Bipolar incluindo mania aguda, depressão bipolar, manutenção bipolar, distúrbios depressivos maiores (MDD) incluindo depressão, depressão maior, estabilização do humor, distúrbios esquizoafetivos incluindo esquizofrenia, e distimia.

Outras condições são selecionadas do grupo que consiste de

diabete Tipo I, diabete Tipo II, neuropatia diabética, alopecia, doenças inflamatórias e câncer.

Uma forma de realização da invenção diz respeito ao uso de um composto da fórmula (I), como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na prevenção e/ou tratamento de distúrbios ou condições relacionadas aos ossos em mamíferos.

Um aspecto da invenção é dirigido ao uso de um composto da fórmula (I), como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para tratar osteoporose.

Um aspecto da invenção é dirigido ao uso de um composto da

fórmula (I), como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para aumentar e promover a formação óssea em mamíferos.

Um aspecto da invenção é dirigido ao uso de um composto da fórmula (I), como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para aumentar a densidade mineral óssea em mamíferos.

Um outro aspecto da invenção é dirigido ao uso de um composto da fórmula (I), como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para reduzir a taxa de fratura e/ou aumentar a taxa de cura de fratura em mamíferos.

Um outro aspecto da invenção é dirigido ao uso de um composto da fórmula (I), como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para aumentar a formação óssea esponjosa e/ou nova formação óssea em mamíferos.

Um outro aspecto da invenção é dirigido a um método de

prevenção e/ou tratamento de distúrbios relacionados aos ossos compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Um outro aspecto da invenção é dirigido a um método de

prevenção e/ou tratamento de osteoporose compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Um outro aspecto da invenção é dirigido a um método de

aumentar a formação óssea compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Um outro aspecto da invenção é dirigido a um método de

aumentar a densidade mineral óssea compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Um outro aspecto da invenção é dirigido a um método de reduzir a incidência de fratura compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Um outro aspecto da invenção é dirigido a um método de realçar a cura de fratura compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Um outro aspecto da invenção é dirigido aos ditos métodos e em que o dito mamífero é um ser humano.

Um outro aspecto da invenção é dirigido aos ditos métodos e em que o dito mamífero é um animal vertebrado, preferivelmente mas não limitado a animais maiores tais como cavalos, camelos, dromedários mas não limitados a estes.

O uso dos inibidores de GSK3, os compostos da fórmula (I), em osteoporose primária e secundária, onde osteoporose primária inclui osteoporose pós-menopausa e osteoporose senil tanto em homens quanto em 20 mulheres, e osteoporose secundária inclui osteoporose induzida por cortisona, assim como qualquer outro tipo de osteoporose secundária induzida, são incluídos no termo osteoporose. Além disto, estes inibidores de GSK3 também podem ser usados em tratamentos de mieloma. Estes inibidores de GSK3 podem ser administrados local ou sistemicamente, em diferentes 25 regimes de formulação, para tratar estas condições.

A promoção e aumento da formação óssea toma os compostos da fórmula (I) adequados para a redução da incidência de fratura, para reduzir a taxa de fratura e/ou aumentar a taxa de cura de fratura, para aumentar a formação óssea esponjosa e/ou nova formação óssea em mamíferos. O uso para promover e aumentar a nova formação óssea pode ser em combinação com a cirurgia. Esta invenção pode ser usada durante a cirurgia, onde o cirurgião colocará a invenção localmente em uma formulação apropriada, próximo ao osso deficiente e/ou na cavidade corporal. O osso por 5 exemplo pode ter sido quebrado, e utilizando a invenção como descrito e reivindicado aqui depois será colocada em ou próximo à fratura durante o reparo de fratura aberta. Em alguns exemplos pedaços de osso podem ser perdidos (por exemplo depois da remoção do tumor ou acidentes severos), e utilizando a invenção como descrito e reivindicado aqui depois será colocada IO próximo ao sítio da cirurgia óssea construtiva.

Uso não médico

Além de seu uso na medicina terapêutica, os compostos da fórmula I como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e 15 padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores da atividade relacionada a GSK3 em animais de laboratório tais como gatos, cachorros, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa por novos agentes terapêuticos.

Farmacologia

Determinação da competição de ATP em Fnsaio de GSK3P

de Proximidade de Cintilação.

Ensaio de proximidade de cintilação de GSKSβ.

Os experimentos de competição foram realizados em duplicata com 10 concentrações diferentes dos inibidores em placas microtituladoras de 25 fundo claro (Wallac, Finland). Um substrato de peptídeo biotinilado, BiotinaAla-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), foi adicionado em uma concentração final de 1 μΜ em um tampão de ensaio contendo 1 mU de GSK3p humana recombinante (Dundee University, UK), 12 mM de ácido morfolinopropanossulfônico (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM de EDTA, 0,01 % de β-mercaptoretanol, 0,004 % de Brij 35 (um detergente natural), 0,5 % de glicerol e 0,5 μg de BSA/25 μΐ. A reação foi iniciada pela adição de 0,04 μϋϊ de [γ-33Ρ]ATP (Amersham, UK) e ATP não rotulado em uma concentração final de 1 μΜ e volume de ensaio 5 de 25 μΐ. Depois da incubação durante 20 minutos na temperatura ambiente, cada reação foi terminada pela adição de 25 μΐ de solução de parada contendo 5 mM de EDTA, 50 μΜ de ATP, 0,1 % de Triton X-100 e 0,25 mg de pérolas de Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA) revestidas com estreptavidina (Amersham, UK). Depois de 6 horas a radioatividade foi determinada em um 10 contador de cintilação em meio líquido (1450 MicroBeta Trilux, Wallac). As curvas de inibição foram analisadas por regressão não linear usando GraphPad Prism, USA. O valor de Km de ATP para GSK3P, usado para calcular as constantes de inibição (Ki) dos vários compostos, foi 20 μΜ.

As seguintes abreviações foram usadas:

r

MOPS Acido morfolinopropanossulfônico

r

EDTA Acido etilenodiaminotetraacético BSA Albumina Sérica Bovina

ATP Trifosfato de Adenosina

SPA Ensaio de Proximidade de Cintilação

GSK3 Glicogênio sintase quinase 3

Resultados

Valores de Ki típicos para os compostos da presente invenção estão na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 10.000 nM. Outros valores para Kj estão na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 1000 nM. Valores adicionais para Ki estão na faixa de cerca de 0,01 nM a cerca de 300 nM.

Tabela 1. Resultado de espécime do ensaio.

Exemplo N2 Ki (nM) 13 390 14 1400 21 779

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I: <formula>formula see original document page 51</formula> Q é halogênio; R1 é CH2NRbRc; R2, R3, R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci_3; R6 é hidrogênio ou alquila Ci.6; R é selecionado de hidrogênio, alquila C]_6, alquilarila Ci_6, arila e heteroarila, os ditos alquila Ci_6, alquilarila Ci_6, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais A; A é halo, CN, ORa ou NRbRc; Ra é hidrogênio, alquila Ci.3 ou haloalquila Ci_3, o dito alquila Ci_3 ou haloalquila Ci_3 é opcionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3» Rb e Rc podem, junto com o átomo ao qual eles estão ligados, formar um anel heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila Ci_3 ou haloalquila Ci_3, e em que qualquer átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a -SO2-; como uma base ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito halogênio em Q é selecionado de bromo, cloro e flúor.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito RbRc junto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico com 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N ou O.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os ditos R2, R3, R4 e R5 são hidrogênio.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio e R é alquila Ci_6, o dito alquila Ci_6 sendo opcionalmente substituído com um ou mais A.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A é ORa.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o dito Ra em ORa representa alquila C1-3.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é halogênio; R1 é CH2NRbRc, RbRc junto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S; R , R , R e R são hidrogênio; R é hidrogênio e R é alquila Ci.6, o dito alquila C 1.6 é substituído com um A, o dito A sendo ORa, o dito Ra em ORa representando alquila C 1.3.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é halogênio; R1 é CH2NRbRc, RbRc junto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico com 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S; R2, R3, R4 e R são hidrogênio; R é hidrogênio e R é alquila Ci_6, o dito alquila Ci_6 é substituído com um A, o dito A sendo ORa, em que o dito Ra é alquila C 1.3.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é halogênio; R1 é CH2NRbRc, RbRc junto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam uma morfolina; R2, R3, R4 e R5 são hidrogênio; R6 é hidrogênio e R7 é alquila Ci_6, o dito alquila Ci.6 é substituído com um A, o dito A sendo ORa, em que o dito Ra é alquila C 1.3.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: Cloridreto de 6-bromo-N-(3-metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4- ilmetil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida; Cloridreto de 6-cloro-N-(3-metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4- ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida; 6-Fluoro-N-(3-metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida; como uma base ou um sal farmaceuticamente aceitável alternativo, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de I a 11, caracterizado pelo fato de que é para o uso na terapia.

13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na prevenção e/ou tratamento de distúrbios cognitivos, demência, Mal de Alzheimer (AD), Déficit Cognitivo em Esquizofrenia (CDS), Deterioração Cognitiva Leve (MCI), Dano de Memória Associado com a Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado com a Idade (ARCD), Demência que não Deterioração Cognitiva (CIND), Demência frontotemporal (FTD), Demência frontotemporal Tipo de Parkinson (FTDP), paralisia supranuclear progressiva (PSP), Doença de Pick, Doença de Niemann-Pick, degeneração corticobasal, lesão cerebral traumática (TBI), demência pugilística, síndrome de Down, demência vascular, Mal de Parkinson (PD), parkinsonismo pós-encefalítico, demência com corpos de Lewy, demência por HIV, Doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doenças de neurônio motor (MND, doença de Creurtfeld-Jacob, doenças causadas por príons, distúrbio do déficit de atenção (ADD), distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD), distúrbios afetivos, Distúrbio Bipolar incluindo mania aguda, depressão bipolar, manutenção bipolar, distúrbios depressivos maiores (MDD) incluindo depressão, depressão maior, estabilização do humor, distúrbios esquizoafetivos incluindo esquizofrenia, ou distimia, diabete, alopecia, ou distúrbios relacionados aos ossos incluindo osteoporose e formação óssea aumentada.

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença é Mal de Alzheimer.

15. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: 4-(6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila; 4-(6-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila; 4-(6-Bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila; metila; metila; metila; metila; metila; il)benzóico; il)benzóico; 4-(6,7-Dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de 4-(7-Cloro-6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de 4-(6-Bromo-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de 4-(6-Cloro-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de 4-(6-Fluoro-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de Ácido 4-(6-bromo-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- r Acido 4-(6-cloro-7-iodo-3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2- Ácido 4-(6-fluoro-7-iodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)benzóico; 6-Bromo-7-iodo-2-[4-(morfòlin-4-ilcarbonil)fenil]-3Himidazo[4,5-b]piridina; 6-Cloro-7-iodo-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3Himidazo[4,5-b]piridina; 6-Fluoro-7-iodo-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3Himidazo [4,5 -b]piridina; 6-Bromo-7-iodo-2- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 Himidazo [4,5-b] piridina; 6-Cloro-7-iodo-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3Himidazo[4,5-b]piridina e 6-Fluoro-7-iodo-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3Himidazo[4,5-b]piridina.