BRPI1015367B1 - Derivados imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol - Google Patents

Derivados imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol Download PDF

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BRPI1015367B1
BRPI1015367B1 BRPI1015367-5A BRPI1015367A BRPI1015367B1 BR PI1015367 B1 BRPI1015367 B1 BR PI1015367B1 BR PI1015367 A BRPI1015367 A BR PI1015367A BR PI1015367 B1 BRPI1015367 B1 BR PI1015367B1
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thiadiazol
mmol
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BRPI1015367-5A
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Joaquín Pastor Fernández
Guido Kurz
Sonia Martínez Gonzales
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Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii
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Abstract

imidazotiodiazóis para uso como inibidores de cinase. são fornecidos compostos de fórmula i, em que r1, r2 e r3 têm significados dados na descrição e ésteres, amidas, solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou sais dos mesmos, cujos compostos são úteis no tratamento de doenças nas quais inibição de uma proteína ou lipídeo cinase (por exemplo, pi3-k, particularmente pi3-k classe i) é desejada e/ou necessária, e particularmente no tratamento de câncer.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a novos compostos farmaceuticamente úteis como inibidores de proteína e lipídeo cinases (tais como inibidores da família de fosfoinositídeo 3’OH cinase (PI3 cinase), particularmente o subtipo de classe I). Os compostos são de utilidade potencial no tratamento de doenças como câncer. A invenção também se refere ao uso de tais compostos como medicamentos, às composições farmacêuticas contendo os mesmos, e às rotas sintéticas para sua produção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] O mau funcionamento de proteínas cinases (PKs) é a indicação de inúmeras doenças. Uma grande parte dos oncogenes e proto-oncogenes envolvidos em cânceres em seres humanos codificam PKs. As atividades aumentadas de PKs também estão envolvidas com muitas doenças não malignas, como hiperplasia prostática benigna, adenomatose familiar, polipose, neuro-fibromatose, psoríase, proliferação de célula lisa vascular associada à aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite e estenose e restenose pós-cirúrgicas. PKs também estão envolvidas em condições inflamatórias e na multiplicação de vírus e parasitas. PKs também podem desempenhar um papel importante na patogênese e desenvolvimento de distúrbios neurodegenerativos.
[0003] Para uma referência geral ao mau funcionamento ou desregulação de PKs ver, por exemplo, Current Opinion in Chemical Biology1999, 3, 459-465.
[0004] Fosfatidilinositol 3-cinases (PI3Ks) são uma família de lipídeo e serina/treonina cinases que catalisam a fosforilação do lipídeo de membrana fosfatidilinositol (PI) na 3’-OH do anel inositol para produzir fosfoinositol- 3-fosfato (PIP), fosfoinositol-3,4-difosfato (PIP2) e fosfoinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), que atuam como sítios de recrutamento para várias proteínas de sinalização intracelular, que por sua vez formam complexos de sinalização para retransmitir sinais extracelulares para a face citoplásmica da membrana plasmática. Esses subtipos de 3’- fosfoinositídeo funcionam como segundos mensageiros nas vias de transdução de sinal intracelular (ver, por exemplo, Trends Biochem. Sci 22 87,267-72 (1997) de Vanhaesebroeck e col.; Chem. Rev. 101 (8), 2365-80 (2001) de Leslie e col. (2001); Annu. Rev. Cell. Dev. Boil. 17, 615-75 (2001) de Katso e col.; e Cell. Mol. Life Sci. 59 (5), 761-79 (2002) de Toker e col.).
[0005] Múltiplas isoformas de PI3K categorizadas por suas subunidades catalíticas, sua regulação por subunidades reguladoras correspondentes, padrões de expressão e funções específicas de sinalização (p110α, β, δ, y) executam essa reação enzimática (Exp. Cell. Res. 25 (1),. 239-54 (1999) de Vanhaesebroeck e Katso e col., 2001, acima).
[0006] As isoformas estreitamente relacionadas p110α e β são expressas de forma ubíqua, enquanto δ e y são mais especificamente expressas no sistema de células hematopoiéticas, células musculares lisas, miócitos e células endoteliais (ver, por exemplo, Trends Biochem. Sci. 22 (7),. 267-72 (1997) de Vanhaesebroeck e col). Sua expressão também pode ser regulada em um modo induzível dependendo do tipo de tecido celular e estímulos, bem como o contexto da doença. A capacidade de indução de expressão de proteína inclui síntese de proteína bem como estabilização de proteína que é, em parte, regulada por associação com subunidades reguladoras.
[0007] Oito PI3Ks de mamíferos foram identificadas até o presente, incluindo quatro PI3Ks de classe I. A classe Ia inclui PI3Kα, PI3Kβ e PI3Kδ. Todas as enzimas da classe Ia são complexos heterodiméricos compreendendo uma subunidade catalítica (p110α, p110β ou p110δ) associada a um domínio SH2 contendo a subunidade adaptadora p85. PI3Ks de classe Ia são ativadas através de sinalização de tirosina cinase e estão envolvidas na proliferação celular e sobrevivência. PI3Kα e PIK3β também foram envolvidas com tumorigênese em uma variedade de cânceres humanos. Desse modo, inibidores farmacológicos de PI3Kα e PI3Kβ são úteis para tratar vários tipos de câncer.
[0008] PI3Ky, o único membro das PI3Ks de classe Ib, consiste em uma subunidade catalítica p110y, que está associada a uma subunidade reguladora p110. PI3Ky é regulada por receptores acoplados à proteína G (GPCRs) através da associação com subunidades βy de proteínas G heterotriméricas. PI3Ky é expressa principalmente em células hematopoiéticas e cardiomiócitos e está envolvida em inflamação e função de mastócito. Desse modo, inibidores farmacológicos de PI3Ky são úteis para tratar uma variedade de doenças inflamatórias, alergias e doenças cardiovasculares.
[0009] Essas observações mostram que a desregulação de fosfoinositol-3-cinase e dos componentes à montante e à jusante dessa via de sinalização é uma das desregulações mais comuns associadas a cânceres humanos e doenças proliferativas (ver, por exemplo, Parsons e col., Nature, 436:792 (2005); Hennessey e col., Nature Rev. Drug Discovery 4:988-1004 (2005)).
[0010] A listagem ou discussão de um documento aparentemente publicado anteriormente nesse relatório descritivo não devem ser necessariamente tomadas como confirmação de que o documento é parte do estado da técnica ou é conhecimento geral comum.
[0011] O pedido de patente internacional WO 2007/064797 revela vários compostos que podem ser úteis no tratamento de câncer. Entretanto, não há menção naquele documento de imidazotiadiazóis.
[0012] Os pedidos de patente US 2007/0049591 e US 2007/0093490 e o pedido de patente internacional WO 2004/058769 revelam todos vários compostos que podem ser úteis como inibidores de cinase. Além disso, o pedido de patente internacional WO 2007/0136736 revela vários compostos que podem ser úteis como inibidores Lck. Entretanto, todos esses documentos somente mencionam compostos nos quais a estrutura central do anel é um sistema de anel 6,5.
[0013] O pedido de patente internacional WO 2004/111060 revela vários imidazotiadiazóis que podem ser úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas e câncer. Entretanto, esse documento se refere principalmente a imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazois 6-aril substituídos, substituídos na posição 2 com um grupo ligante enxofre (ou derivado oxidado do mesmo. Além disso, o pedido de patente internacional WO 03/051890 também revela vários imidazotiadiazóis, que podem ser úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas e câncer. Entretanto, esse documento se refere principalmente a imidazo[2,1-b]-1,3,4- tiadiazois 6-aril substituídos, substituídos na posição 2 com um grupo sulfonamida.
[0014] O artigo do periódico European Journal of Medicinal Chemistry(2003), 38(7-8), 781-786 de Terzioglu e col. revela vários compostos que podem ser úteis no tratamento de câncer. Entretanto, esse documento somente revela compostos que contêm uma porção carboidrazida.
[0015] O artigo do periódico italiano Arzneimittel- Forschung (2000), 50(6), 550-553 de Andreani e col. revela vários compostos incluindo imidiazotiadiazóis específicos. Entretanto, não há menção nesse artigo de periódico de que os compostos revelados no mesmo possam ser úteis como inibidores de proteína cinase.
[0016] O pedido de patente internacional WO 97/11075 revela vários compostos imidazotiadiazóis como herbicidas. Entretanto, não há revelação de que tais compostos podem ser úteis como produtos farmacêuticos, por exemplo, no tratamento de câncer.
[0017] O pedido de patente europeu EP 662 477 e o artigo de periódico Journal of the Indian Chemical Society (1979), 56(7), 716-17 de Joshi e col. revelam ambos vários compostos heterobicíclicos, incluindo compostos imidazolotiadiazol específicos, que podem ser ativos como fungicidas. Entretanto, não há revelação em qualquer desses documentos de que os compostos revelados nos mesmos possam ser úteis como inibidores de proteína cinase.
[0018] O artigo do periódico italiano Farmaco, Edizione Scientifica (1985), 40(3), 190-9 de Abignente e col., e pedido de patente Europeu EP 41215 revelam ambos vários imidazolotiadiazóis, que podem ter sido testados para propriedades medicinais para fins de pesquisa.
[0019] Vários imidazolotiadiazois também foram revelados no Journal of the Indian Chemical Society(1982), 59(10), 1170-3 como fungicidas e/ou bactericidas em potencial.
[0020] O pedido de patente internacional WO 2009/040552 revela vários compostos imidazolotiadiazol para uso como inibidores de cinase. Entretanto, esse documento não se refere predominantemente a imidazolotiadiazóis diretamente substituídos na posição 2- e 5- com um grupo aromático.
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
[0021] De acordo com a invenção, é fornecido um composto de fórmula I
Figure img0001
em que R1representa: arila substituída com um ou mais substituintes selecionados de A1; heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados de A2; R2 representa hidrogênio ou alquila C1-3opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor; R3representa arila ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A3e A4, respectivamente; cada A1, A2, A3e A4representa independentemente, em cada ocasião quando utilizado aqui: Q1; Alquila C1-12ou heterocicloalquila, os quais são ambos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =O, =S, =N(R10a) e Q2; Arila ou heteroarila, os quais são ambos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de Q3; cada Q1, Q2e Q3representa independentemente, em cada ocasião quando utilizado aqui: halo, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)- OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR10a, - OC(=Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, -OP(=Y)(OR10a)(OR11a), - OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, - N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, - S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -SC(=Y)OR10a, -SC(=Y)N(R10a)R11a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2OR10a, alquila C1-12, heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =O, =S, =N(R20) e E1), arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E2); cada R10a, R11ae R12arepresenta independentemente, em cada ocasião quando utilizado aqui, hidrogênio, alquila C112, heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =O, =S, =N(R20) e E3), arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E4); ou qualquer par relevante de R10a, R11ae R12apode (por exemplo, quando ligado ao mesmo átomo, átomo adjacente (isto é, relação 1,2) ou a átomos que são separados por dois átomos, isto é, em uma relação 1,3) ser ligado junto para formar (por exemplo, juntamente com o átomo de nitrogênio requerido ao qual podem ser ligados) um anel com 4 a 20 membros (por exemplo, 4 a 12), opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, além daqueles que já podem estar presentes, por exemplo, (um) heteroátomo(s) selecionado(s) de oxigênio, nitrogênio e enxofre), opcionalmente contendo uma ou mais insaturações (por exemplo, ligações triplas ou preferivelmente duplas), e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =O, =S, =N(R20) e E5; cada E1, E2, E3, E4e E5 representa independentemente, em cada ocasião quando utilizado aqui: Q4; Alquila C1-12ou heterocicloalquila, as quais são ambas opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de =O e Q5; Arila ou heteroarila, as quais são ambas opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Q6; cada Q4, Q5 e Q6 representa independentemente, em cada ocasião quando utilizado aqui: halo, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)- OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -OC(=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, - OC(=Y)N(R20)R21,-OS(O)2OR20, -OP(=Y)(OR20)(OR21), - OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, - N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(0)2N(R20)R21, - S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y)R20, -SC(=Y)OR20, -SC(=Y)N(R20)R21, - S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2OR20, alquila C1-12, heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =O e J1), arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J2); cada Y independentemente representa em cada ocasião quando utilizado aqui, =O, =S ou =NR23; cada R20, R21, R22e R23independentemente representa, em cada ocasião quando utilizado aqui, hidrogênio, alquila C1-6, heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J3e =O), arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J4); ou qualquer par relevante de R20, R21e R22pode (por exemplo, quando ligado ao mesmo átomo, átomo adjacente (isto é, relação 1,2) ou a átomos que são separados por dois átomos, isto é, em uma relação 1,3) ser ligado junto para formar (por exemplo, juntamente com o átomo de nitrogênio necessário ao qual eles podem ser ligados) um anel com 4 a 20 membros (por exemplo, 4 a 12) contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos (por exemplo, além daqueles que já podem estar presentes (por exemplo, (um) heteroátomo(s) selecionados de oxigênio, nitrogênio, e enxofre), contendo opcionalmente uma ou mais insaturações (por exemplo, ligações triplas ou preferivelmente duplas), e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de J5 e =O; cada J1, J2, J3, J4e J5 representa independentemente, em cada ocasião quando utilizado aqui: Q7; Alquila C1-6ou heterocicloalquila, ambas as quais são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de =O e Q8; Arila ou heteroarila, ambas as quais são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Q9; cada Q7, Q8 e Q9 representa independentemente, em cada ocasião quando utilizado aqui: -CN, ou mais preferivelmente, halo, -N(R50)R51, -OR50, - C(=Ya)-R50,-C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, - NR52S(O)2R50, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R50ou alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor; cada Yarepresenta independentemente, em cada ocasião quando utilizado aqui, =O, =S ou =NR53; cada R50, R51, R52e R53representa independentemente, em cada ocasião quando utilizado aqui, hidrogênio ou alquila C1-6opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor, -OR60e -N(R61)R62; ou qualquer par relevante de R50, R51e R52pode (por exemplo, quando ligado ao mesmo átomo ou átomos adjacentes) ser ligado junto para formar um anel com 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, além daqueles que já podem estar presentes, heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre), opcionalmente contendo uma ou mais insaturações (por exemplo, ligações triplas ou preferivelmente duplas) e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =O e alquila C1-3; R60, R61e R62representam independentemente hidrogênio ou alquila C1-6opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor; ou um éster, amida, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com a condição de que quando R2representa H, então: Quando R1 representa 4-clorofenila, então R3 não representa fenila não substituída ou 4-clorofenila; Quando R1 representa 4-metoxifenila, então R3 não representa 4-clorofenila ou fenila não substituída, cujos compostos, ésteres, amidas, solvatos e sais são mencionados de agora em diante como “os compostos da invenção”.
[0022] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base. Tais sais podem ser formados por meio convencional, por exemplo, por reação de uma forma de ácido livre ou uma base livre de um composto de fórmula I com um ou mais equivalentes de um ácido ou base apropriados, opcionalmente em um solvente, ou em um meio no qual o sal é insolúvel, seguido por remoção do dito solvente, ou dito meio, utilizando técnicas padrão (por exemplo, a vácuo, por liofilização ou por filtração). Os sais também podem ser preparados por troca de um contra-íon de um composto da invenção na forma de um sal com outro contra-íon, por exemplo, utilizando uma resina de troca iônica apropriada.
[0023] Por “éster, amida, solvato farmaceuticamente aceitável ou sal do mesmo”, nós incluimos sais de tal éster ou amida, e solvatos de tal éster, amida ou sal. Por exemplo, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis como aqueles definidos aqui podem ser mencionados, bem como solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0024] Ést eres e amidas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são também incluídos no escopo da invenção. Ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I podem ter um grupo apropriado, por exemplo, um grupo ácido, convertido no éster ou amida apropriado. Por exemplo, ésteres farmaceuticamente aceitáveis (de ácidos carboxílicos) que podem ser mencionados incluem ésteres de alquila C1-6, arila C5-10e/ou de arila C5-10-alquila C1-6opcionalmente substituídos. Amidas farmaceuticamente aceitáveis (de ácidos carboxílicos) que podem ser mencionadas incluem aquelas da fórmula - C(O)N(Rz1)Rz2, nas quais Rz1e Rz2 representam independentemente alquila C1-6, arila C5-10ou arila C5-10- alquileno C1-6opcionalmente substituídos. Preferivelmente, grupos alquila C1-6que podem ser mencionados no contexto de tais ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis não são cíclicos, por exemplo, lineares e/ou ramificados.
[0025] Preferivelmente, ésteres e amidas específicos dos compostos da invenção que podem ser mencionados incluem ésteres e amidas dos compostos da invenção.
[0026] Compostos adicionais da invenção que podem ser mencionados incluem derivados de carbamato, carboxamido ou ureido, por exemplo, tais derivados de grupos funcionais amino existentes.
[0027] Para os propósitos da presente invenção, portanto, pró-fármacos de compostos da invenção também estão incluídos no escopo da invenção.
[0028] O termo “pró-fármaco” de um composto relevante da invenção inclui qualquer composto que, após administração oral ou parenteral, é metabolizado in vivo para formar o composto em uma quantidade experimentalmente detectável, e dentro de um tempo predeterminado (por exemplo, em um intervalo de dosagem entre 6 e 24 horas (isto é, uma vez a quatro vezes por dia)) . Para evitar dúvida, o termo administração “parental” inclui todas as formas de administração diferentes de administração oral.
[0029] Pró-fármacos de compostos da invenção podem ser preparados por modificação dos grupos funcionais presentes no composto de tal modo que as modificações sejam clivadas, in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um sujeito mamífero. As modificações são tipicamente obtidas por síntese do composto de origem com um substituinte do pró-fármaco. Os pró-fármacoss incluem compostos da invenção em que um grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carbóxi ou carbonila em um composto da invenção é ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carbóxi ou carbonila livre, respectivamente.
[0030] Exemplos de pró-fármacos incluem, porém não são limitados, a ésteres e carbamatos de grupos funcionais hidroxi, grupos éster de grupos funcionais carboxila, derivados de N-acila e bases de N-Mannich. Informações gerais sobre pró-fármacos podem ser encontradas, por exemplo, em Bundegaard, H. “Design of prodrugs”, pág. I-92, Elsevier, Nova York-Oxford (1985).
[0031] Os compostos da invenção podem conter ligações duplas e podem, assim, existir como isômeros geométricos E (entgegen) e Z (zusammen) em relação a cada ligação dupla individual. Isômeros posicionais também podem ser englobados pelos compostos da invenção. Todos esses isômeros (por exemplo, se um composto da invenção incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis e trans, são englobadas) e misturas dos mesmos são incluídas no escopo da invenção (por exemplo, isômeros posicionais únicos e misturas de isômeros posicionais podem ser incluídos no escopo da invenção).
[0032] Os compostos da invenção também podem apresentar tautomerismo. Todas as formas tautoméricas (ou tautômeros) e misturas dos mesmos são incluídas no escopo da invenção. O termo “tautômero” ou “forma tautomérica” se refere a isômeros estruturais de energias diferentes que são inter-conversíveis através de uma barreira de energia baixa. Por exemplo, tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões através de migração de um próton, tais como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
[0033] Os compostos da invenção também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétrico e podem exibir, portanto, isomeria ótica e/ou diastereoisomerismo. Diastereoisômeros podem ser separados utilizando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracionada. Os vários estereoisômeros podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica ou outra mistura dos compostos utilizando técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fracionada ou HPLC. Alternativamente, os isômeros óticos desejados podem ser feitos por reação dos materiais de partida oticamente ativos apropriados sob condições que não causarão racemização ou epimerização (isto é, um método ‘pool quiral ’), por reação do material de partida apropriado com um auxiliar quiral que pode ser subsequentemente removido em um estágio apropriado, por derivatização (isto é, uma resolução, incluindo uma resolução dinâmica), por exemplo, com um ácido homoquiral seguido por separação dos derivados diastereoméricos por meios convencionais, como cromatografia, ou por reação com um reagente quiral ou catalisador quiral apropriado sob as condições conhecidas pela pessoa versada na técnica.
[0034] Todos os estereoisômeros (incluindo, porém não limitado, a diastereoisômeros, enantiômeros e atropisômeros) e misturas dos mesmos (por exemplo, misturas racêmicas) são incluídos no escopo da invenção.
[0035] Nas estruturas mostradas aqui, onde a estereoquímica de qualquer átomo quiral específico não é especificada, então todos os estereoisômeros são contemplados e incluídos como os compostos da invenção. Onde a estereoquímica é especificada por uma cunha sólida ou linha tracejada representando uma configuração específica, então aquele estereoisômero é assim especificado e definido.
[0036] Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatada bem como solvatada, com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol e similares, e se pretende que a invenção englobe ambas as formas solvatadas e não solvatadas.
[0037] A presente invenção também abrange compostos marcados isotopicamente da presente invenção que são idênticos àqueles aqui mencionados, porém pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrados na natureza (ou aquele mais abundante encontrado na natureza). Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular como especificado aqui são considerados dentro do escopo dos compostos da invenção. Isótopos exemplares que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C , 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, e 125I. Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis no composto e para ensaios de distribuição de tecido de substrato. Isótopos tritiados (3H) e de carbono 14 (14C) são úteis por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas) e consequentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias. Isótopos de emissão de pósitron, como 15O, 13N, 11C e 18F são úteis para estudos de tomografia de emissão de pósitron (PET) para examinar ocupação de receptor por substrato. Compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem ser geralmente preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles revelados no Esquema 1 e/ou nos Exemplos abaixo, por substituir um reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamente marcado.
[0038] A menos que mencionado de outro modo, os termos grupos alquila C1-qe alquileno C1-q(onde q é o limite superior da faixa) definidos aqui podem ser de cadeia linear ou, quando há um número suficiente de átomos de carbono, ser de cadeia ramificada, saturados ou insaturados (assim formando, por exemplo, um grupo alquenila ou alquinila).
[0039] Grupos cicloalquila C3-q(onde q é o limite superior da faixa) que podem ser mencionados podem ser grupos alquila monocíclicos ou bicíclicos, cujos grupos cicloalquila podem ser adicionalmente ligados (assim formando, por exemplo, sistemas de anel fundido, tais como três grupos cicloalquila fundida). Tais grupos cicloalquila podem ser saturados ou insaturados contendo uma ou mais ligações duplas ou triplas (formando, por exemplo, um grupo cicloalquenila ou cicloalquinila). Substituintes podem ser ligados em qualquer ponto no grupo cicloalquila. Além disso, onde há um número suficiente (isto é, um mínimo de quatro), tais grupos cicloalquila também podem ser cíclicos pela metade. Para evitar dúvida, substituintes opcionais também podem ser outros grupos cíclicos, que podem ser ligados através de um único átomo de carbono a ambos os anéis, assim formando um ciclo-spiro.
[0040] O termo “halo”, quando aqui utilizado, inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[0041] Grupos heterocicloalquila que podem ser mencionados incluem grupos heterocicloalquila monocíclicos e bicíclicos não aromáticos, nos quais pelo menos um (por exemplo, um a quatro) dos átomos no sistema de anel é diferente de carbono (isto é, um heteroátomo), e nos quais o número total de átomos no sistema de anel está entre cinco e dez. Tais grupos heterocicloalquila também podem ser ligados em ponte. Além disso, tais grupos heterocicloalquila podem ser saturados ou insaturados contendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, formando, por exemplo, uma heterocicloalquenila C2-q(onde q é o limite superior da faixa) ou um grupo heterocicloalquinila C7-q. Grupos heterocicloalquila C2-qque podem ser mencionados incluem 7- azabiciclo[2.2.1]heptanil, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanil, 6- azabiciclo[3.2.1]-octanil, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanil, aziridinil, azetidinil, diidropiranil, diidropiridil, diidropirrolil (incluindo 2,5-diidropirrolil), dioxolanil (incluindo 1,3-dioxolanil), dioxanil (incluindo 1,3-dioxanil e 1,4-dioxanil), ditianil (incluindo 1,4-ditianil), ditiolanil (incluindo 1,3-ditiolanil), imidazolidinil, imidazolinil, morfolinil, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanil, 6- oxabiciclo-[3.2.1]octanil, oxetanil, oxiranil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolidinil, pirrolidinonil, pirrolidinil, pirrolinil, quinuclidinil, sulfolanil, 3- sulfolenil, tetrahidropiranil, tetraidrofuranil, tetraidropiridil (como 1,2,3,4-tetraidropiridil e 1,2,3,6- tetraidropiridil), tietanil, tiiranil, tiolanil, tiomorfolinil, tritianil (incluindo 1,3,5-tritianil), tropanil e similares. Os substituintes nos grupos heterocicloalquila podem, onde apropriado, estar localizados em qualquer átomo no sistema de anel, incluindo um heteroátomo. O ponto de fixação dos grupos heterocicloalquila pode ser através de qualquer átomo no sistema de anel, incluindo (onde apropriado) um heteroátomo (como um átomo de nitrogênio) ou um átomo em qualquer anel carbocíclico fundido que pode estar presente como parte do sistema de anel. Grupos heterocicloalquila também podem estar na forma N- ou S-oxidada (isto é, aqueles heteroátomos podem ser substituídos com um ou dois substituintes =O, como apropriado). Como mencionado aqui, outros átomos de carbono dos grupos heterocicloalquila mencionados aqui também podem ser substituídos por um ou mais substituintes =O. Para evitar dúvida, substituintes opcionais também podem ser outros grupos cíclicos, que podem ser ligados através de um único átomo de carbono comum a ambos os anéis (assim formando um ciclo-spiro).
[0042] Para evitar dúvida, o termo “bicíclico” (por exemplo, quando empregado no contexto de grupos heterocicloalquila) se refere a grupos nos quais o segundo anel de um sistema de dois anéis é formado entre dois átomos adjacentes do primeiro anel. O termo “ligado em ponte” (por exemplo, quando empregado no contexto de grupos cicloalquila ou heterocicloalquila) se refere a grupos monocíclicos ou bicíclicos nos quais dois átomos não adjacentes são ligados por uma cadeia de alquileno ou heteroalquileno (como apropriado).
[0043] Grupos arila que podem ser mencionados incluem grupos arila C6-10. Tais grupos podem ser monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos e ter entre 6 e 10 átomos de carbono de anel, nos quais pelo menos um anel é aromático. Grupos arila C6-10incluem fenila, naftila e similares, tal como 1,2,3,4-tetraidronaftila. O ponto de ligação de grupos de arila pode ser através de qualquer átomo do sistema de anel. Entretanto, quando os grupos arila são bicíclicos ou tricíclicos, eles são ligados ao resto da molécula através de um anel aromático. Para evitar dúvida, substituintes opcionais incluem aqueles definidos aqui e também incluem substituintes =O que podem ser ligados a quaisquer anéis não aromáticos de um grupo arila policíclico (por exemplo, bicíclico) (entretanto, em uma concretização, substituintes =O não são incluídos). Para evitar dúvida, substituintes opcionais também podem ser outros grupos cíclicos, que podem ser, quando ligados a um anel não aromático de um grupo arila, ligados através de um único átomo de carbono comum a ambos os anéis (formando assim um ciclo-spiro).
[0044] A menos que de outro modo especificado, o termo “heteroarila” quando aqui utilizado se refere a um grupo aromático contendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, um a quatro heteroátomos) selecionados preferivelmente de N, O e S. Grupos heteroarila incluem aqueles que têm entre 5 e 10 membros e podem ser monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, com a condição de que pelo menos um dos anéis seja aromático (formando assim, por exemplo, um grupo heteroaromático mono, bi ou tricíclico). Entretanto, quando os grupos heteroarila são bicíclicos ou tricíclicos, eles são ligados ao resto da molécula através de um anel aromático. Grupos heteroarila que podem ser mencionados incluem acridinil, benzimidazolil, benzodioxanil, benzodioxepinil, benzodioxolil (incluindo 1,3-benzodioxolil), benzofuranil, benzofurazanil, benzotiadiazolil (incluindo 2,1,3-benzotiadiazolil), benzotiazolil, benzoxadiazolil (incluindo 2,1,3- benzoxadiazolil), benzoxazinil (incluindo 3,4-diidro- 2 H-1,4-benzoxazinil), benzoxazolil, benzomorfolinil, benzoselenadiazolil (incluindo 2,1,3-benzoselenadiazolil), benzotienil, carbazolil, cromanil, cinolinil, furanil, imidazolil, imidazo[1,2-a]piridil, indazolil, indolinil, indolil, isobenzofuranil, isocromanil, isoindolinil, isoindolil, isoquinolinil, isotiaziolil, isotiocromanil, isoxazolil, naftiridinil (incluindo 1,6-naftiridinil ou, preferivelmente, 1,5-naftiridinil e 1,8-naftiridinil), oxadiazolil (incluindo 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil e 1,3,4-oxadiazolil), oxazolil, fenazinil, fenotiazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirrolil, quinazolinil, quinolinil, quinolizinil, quinoxalinil, tetraidroisoquinolinil (incluindo 1,2,3,4- tetraidroisoquinolinil e 5,6,7,8-tetraidro isoquinolinil), tetraidroquinolinil (incluindo 1,2,3,4-tetraidroquinolinil e 5,6,7,8-tetraidroquinolinil), tetrazolil, tiadiazolil (incluindo 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil e 1,3,4-tiadiazolil), tiazolil, tiocromanil, tiofenetil, tienil, triazolil (incluindo 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil e 1,3,4-triazolil) e similares. Substituintes nos grupos heteroarila podem, onde apropriado, ser localizados em qualquer átomo no sistema de anel, incluindo um heteroátomo. Para evitar dúvida, substituintes opcionais incluem aqueles definidos aqui e também incluem substituintes =O que podem ser ligados a quaisquer anéis não aromáticos de um grupo heteroarila policíclico (por exemplo, bicíclico) (porém, em uma concretização, substituintes =O não são incluídos). Para evitar dúvida, substituintes opcionais também podem ser outros grupos cíclicos, que podem ser, quando ligados a um anel não aromático de um grupo heteroarila, ligados através de um único átomo de carbono comum a ambos os anéis (formando assim um ciclo-spiro). O ponto de ligação dos grupos heteroarila pode ser através de qualquer átomo no sistema de anel, incluindo (onde apropriado) um heteroátomo (como um átomo de nitrogênio), ou um átomo em qualquer anel carbocíclico fundido que pode estar presente como parte do sistema de anel. Grupos heteroarila também podem estar na forma N- ou S-oxidada.
[0045] Pode ser especificamente mencionado que o grupo heteroarila é monocíclico ou bicíclico. No caso onde é especificado que a heteroarila é bicíclica, então pode consistir em um anel monocíclico com cinco, seis ou sete membros (por exemplo, anel heteroarila monocíclico) fundido com outro anel de cinco, seis ou sete membros (por exemplo, um anel arila ou heteroarila monocíclico).
[0046] Os heteroátomos que podem ser mencionados incluem fósforo, silício, boro e, preferivelmente, oxigênio, nitrogênio e enxofre.
[0047] Para evitar dúvida, nos casos em que a identidade de dois ou mais substituintes em um composto da invenção pode ser a mesma, as identidades efetivas dos respectivos substituintes não são de modo algum interdependentes. Por exemplo, na situação em que há mais de que um substituinte A1presente, então aqueles substituintes A1podem ser iguais ou diferentes. Além disso, no caso onde há dois substituintes A1presentes, em que um representa - OR10ae o outro representa -C(O)-R10a, então aqueles grupos R10anão devem ser considerados como sendo interdependentes.
[0048] Para evitar dúvida, no caso onde substituintes cíclicos (por exemplo, grupos cicloalquila ou heterocicloalquila) estão presentes nos grupos (como grupos alquila), então aqueles substituintes cíclicos podem ser ligados ao mesmo átomo de carbono, formando assim, por exemplo, um grupo spiro-cíclico.
[0049] Todas as características individuais (por exemplo, características preferidas) mencionadas aqui podem ser tomadas isoladas ou em combinação com qualquer outra característica (incluindo característica preferida) mencionada aqui (conseqüentemente, características preferidas podem ser tomadas em combinação com outras características preferidas, ou independentemente das mesmas).
[0050] A pessoa versada na técnica reconhecerá que os compostos da invenção que são o tema da presente invenção incluem aqueles que são estáveis. Isto é, os compostos da invenção incluem aqueles que são suficientemente robustos para sobreviver isolamento, por exemplo, de uma mistura de reação a um grau de pureza útil.
[0051] Para evitar dúvida, quando um termo como “R10a a R12a” é empregado aqui, isso será entendido pela pessoa versada na técnica como significando R10a, R11ae R12a, de modo inclusivo. De modo semelhante, um termo como “A1a A4” quando empregado aqui, será entendido pela pessoa versada na técnica como significando A1, A2, A3 e A4, de modo inclusivo.
[0052] Em uma concretização da invenção, são fornecidos compostos da invenção como anteriormente definidos, porém em que R2representa hidrogênio. Em outra concretização da invenção, são fornecidos compostos da invenção como anteriormente definidos, porém em que R2 representa alquila C1-3(por exemplo, metila) opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor (por exemplo, especialmente aqueles em que R2 representa metila não substituída).
[0053] Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, por exemplo, particularmente para a concretização em que R2 representa hidrogênio: quando R1 representa arila substituída, então é preferivelmente fenila substituída com um ou mais substituintes selecionados de A1; e/ou R1representa heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados de A2; R3representa arila não substituída (por exemplo, fenila); e/ou quando R3representa um grupo heteroarila, então preferivelmente representa: um grupo heteroarila monocíclico de 5 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de A4; um grupo heteroarila monocíclico de 6 membros em que o heteroátomo é selecionado de oxigênio e enxofre, e cujo grupo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de A4; um grupo heteroarila monocíclico de 6 membros em que há dois ou mais átomos de nitrogênio presentes, cujo grupo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de A4; um grupo heteroarila bicíclico (por exemplo, um anel de 8, 9 ou 10 membros), no qual o ponto de ligação ao biciclo necessário de fórmula I é através de um anel contendo um heteroátomo, e cujo anel bicíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de A4; um grupo heteroarila bicíclico substituído com um ou mais substituintes selecionados de A4.
[0054] Compostos adicionais da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles nos quais cada um dos grupos aromáticos representados por R1 e R3 é substituído por um substituinte aqui definido.
[0055] Compostos preferidos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles nos quais: o ponto de fixação de grupos heteroarila que R1 e R3 podem representar é através de um anel heterocíclico (por exemplo, anel heteroaromático) daquele grupo heteroarila (por exemplo, quando o anel heteroarila é bicíclico em que há anel de benzeno fundido com um anel heterocíclico, então o ponto de fixação é através do anel heterocíclico, em vez do anel de benzeno, por exemplo, um grupo indolila, é preferivelmente ligado através da posição -2 ou -3); quando qualquer par relevante de R10a, R11ae R12ae/ou R20, R21e R22são ligados juntos, então eles podem ser ligados quando aqueles substituintes são ligados ao mesmo átomo (isto é, o mesmo átomo de nitrogênio ao qual são necessariamente ligados); quando qualquer um de R1e R3representam um grupo heteroarila, então pode ser um: anel monocíclico de 5 ou 6 membros, contendo entre um e quatro heteroátomos (por exemplo, entre um e três, preferivelmente um ou dois), em que os heteroátomos são preferivelmente selecionados de oxigênio, enxofre e, especialmente, nitrogênio, e cujo anel é opcionalmente substituído como aqui definido; grupo heteroarila bicíclico com 8, 9 ou 10 membros, contendo entre um e quatro heteroátomos (por exemplo, entre um e três, preferivelmente um ou dois), e em que o biciclo consiste em um anel de 5 ou 6 membros fundido com outro anel de 5 ou 6 membros. Preferivelmente, consiste em um anel de benzeno fundido a um grupo heteroarila monocíclico como aqui definido (por exemplo, um anel de 5 ou 6 membros como definido acima).
[0056] Compostos preferidos da invenção incluem aqueles em que os grupos aromáticos definidos por R1e/ou R3 são substituídos (ou pelo menos um daqueles grupos é substituído). Preferivelmente, quando tais grupos são substituídos, são substituídos com um ou dois substituintes como aqui definido. Prefere-se que tais substituintes estejam localizados na posição para e/ou meta em relação ao ponto de fixação ao biciclo necessário (imidazolotiadiazol) do composto da fórmula I (por exemplo, quando R1e/ou R3 representa fenila, então preferivelmente aqueles substituintes estão localizados na posição 3 e/ou 4; quando R1e/ou R3representa 3-piridila substituída, então prefere- se que aqueles substituintes sejam substituídos na posição 5 e/ou 6; quando R1e/ou R3representa 5-pirimidinila substituída, então o substituinte está preferivelmente localizado na posição 2). Preferivelmente, há pelo menos um substituinte presente no grupo R1e/ou R3(mais particularmente, há pelo menos um substituinte presente em ambos os grupos), que está localizado na posição meta, ou preferivelmente para.
[0057] Compostos mais preferidos da invenção aqueles nos quais: A1, A2, A3e A4representam independente, em cada ocasião quando aqui utilizados, Q1ou alquila C1-6(por exemplo, C13) substituída por um ou mais substituintes selecionados de Q2; cada Q1, Q2e Q3representam independentemente, em cada ocasião quando aqui utilizados, halo, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, - N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -NR12aS(O)2R10a, -S(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10aou alquila C1-12 (por exemplo, C1-6) (opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =O e, preferivelmente, E1); cada R10a, R11ae R12arepresentam independentemente, em cada ocasião quando aqui utilizados, hidrogênio ou alquila C1-12opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =O e, preferivelmente, E3); ou qualquer par relevante de R10a, R11ae R12a(por exemplo, R10ae R11a) pode ser ligado em conjunto para formar (por exemplo, quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente com o átomo de nitrogênio necessário ao qual são ligados) um anel de 4 a 8 membros, opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas (por exemplo, uma ou duas), e cujo anel pode conter dois ou preferivelmente um heteroátomo (preferivelmente selecionado de nitrogênio e, especialmente, oxigênio), e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E5e =O; E1, E2, E3, E4e E5(por exemplo, E1, E2e E3) independentemente representam, em cada ocasião quando aqui utilizados, Q4ou alquila C1-6 (por exemplo, C1-3) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =O e, preferivelmente, Q5(mais preferivelmente, tais grupos E1a R5representam Q4); cada Q4, Q5e Q6(por exemplo, Q4) representa independentemente, em cada ocasião quando aqui utilizados halo, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, - NR22S(O)2R20, -S(O)2N(R20)R21, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, ou alquila C1-6 opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de flúor; cada Y representa independentemente em cada ocasião quando aqui utilizado, =O; cada R20, R21, R22e R23representam independentemente, em cada ocasião quando aqui utilizados, hidrogênio ou alquila C1-3 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de J3e =O; ou qualquer par de R20, R21e R22(por exemplo, R20e R21) pode ser ligado junto para formar (por exemplo, quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio, juntamente com o átomo de nitrogênio necessário ao qual são ligados) um anel de 4 a 8 membros, opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas (por exemplo, uma ou duas), e cujo anel pode conter dois ou preferivelmente um heteroátomo (preferivelmente selecionado de nitrogênio e, especialmente, oxigênio) e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de J5e =0; cada J1, J2, J3, J4e J5representam independentemente, em cada ocasião quando aqui utilizados: (i) Q7; ou (ii) alquila C1-6(por exemplo, C1-3) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =O e Q8(mais preferivelmente, cada J1, J2, J3, J4e J5(por exemplo, cada J1e J2) representa independentemente Q7); cada Q7, Q8e Q9(por exemplo, Q7) representa independentemente -N(R50)R51, -OR50ou, preferivelmente, halo (por exemplo, flúor) ou alquila C1-3(por exemplo, metila), opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; cada Yarepresenta independentemente =O; cada substituinte R50, R51, R52e R53representa, independentemente, em cada ocasião quando aqui utilizado, hidrogênio ou alquila C1-6(por exemplo, C1-3) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor; R60, R61e R62representam independentemente metila ou hidrogênio.
[0058] Grupos arila e heteroarila preferidos que R1 e R3podem representar independentemente incluem fenil, naftil, pirrolil, furanil, tienil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, pirazolil, piridil, indazolil, indolil, indolinil, isoindolinil, quinolinil, isoquinolinil, quinolizinil, benzoxazolil, benzofuranil, isobenzofuranil, cromanil, benzotienil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indazolil, benzimidazolil, quinazolinil, quinoxalinil, 1,3- benzodioxolil, tetrazolil, benzotiazolil, e/ou benzodioxanil opcionalmente substituídos. Grupos particularmente preferidos que R1e R3podem representar independentemente incluem fenil, piridil (por exemplo, 3-piridil) e pirimidinil (por exemplo, 5-pirimidinil) opcionalmente substituídos.
[0059] Substituintes preferidos nos grupos arila ou heteroarila que R1e R3podem representar incluem (como apropriado): =O (por exemplo, no caso de grupos cicloalquila ou preferivelmente heterocicloalquila); -CN; halo (por exemplo, flúor, cloro ou bromo); alquila C1-4, cujo grupo alquila pode ser cíclico, cíclico parcial, insaturado ou, preferivelmente, linear ou ramificado (por exemplo, alquila C1-4(como etila, n-propila, isopropila, t-butila ou, preferivelmente, n-butila ou metila), todos os quais são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de -ORz1, -N(Rz4)Rz5 (formando assim, por exemplo, um grupo -CH2-CH2-OH ou -CH2-CH2-N(CH3)2) e, preferivelmente, halo (por exemplo, flúor; formando assim, por exemplo, fluorometil, difluorometil ou, preferivelmente, trifluorometil); arila (por exemplo, fenila), se apropriado (por exemplo, quando um substituinte em um grupo alquila, formando assim, por exemplo, um grupo benzila); - ORz1; - C(O)Rz2; - C(O)ORz3; - N(Rz4)Rz5; - S(O)2Rz6; - S(O)2N(Rz7)Rz8; -N(Rz9)Rz10; em que Rz1a Rz10representam independentemente, em cada ocasião, quando aqui utilizados, H ou alquila C1-4(por exemplo, etila, n-propila, t-butila ou preferivelmente, n- butila, metila ou isopropila) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo (por exemplo, flúor), -N(Rz11)C(O)ORz12e -C(O)N(Rz13)Rz14, em que Rz11a Rz14 representam independentemente H ou alquila C1-4(por exemplo, metila ou t-butila) ou Rz13e Rz14são ligados juntos para formar um anel de 5 ou 6 membros (contendo opcionalmente um heteroátomo adicional, formando assim, por exemplo, um grupo morfolinila).
[0060] Compostos preferidos da invenção incluem aqueles nos quais: R1representa arila (por exemplo, fenila) substituída por um ou mais substituintes selecionados de A1, ou heteroarila (por exemplo, piridila, como 3-piridila) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de A2; quando R1representa heteroarila opcionalmente substituída, então representa preferivelmente um grupo heteroarila monocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heteroarila monocíclico de 5 ou preferivelmente 6 membros), contendo preferivelmente dois, ou preferivelmente um, heteroátomo(s) (preferivelmente selecionado(s) de oxigênio, enxofre ou, especialmente, nitrogênio); R2representa hidrogênio ou metila; R3representa arila (por exemplo, fenila) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de A3, ou heteroarila (por exemplo, piridila, como 3-piridila, e pirimidinila, como 5-pirimidinila) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de A4; quando R3representa heteroarila opcionalmente substituída, então representa preferivelmente um grupo heteroarila monocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heteroarila monocíclico de 5 ou preferivelmente 6 membros), contendo preferivelmente um ou dois heteroátomos (preferivelmente selecionados de oxigênio, enxofre ou, especialmente, nitrogênio); ambos R1e R3representam preferivelmente grupos aromáticos (arila ou heteroarila) substituídos, como definido aqui; quando R2representa hidrogênio, então é preferido que R1represente heteroarila opcionalmente substituída, como definido aqui; A1, A2, A3e A4representam independentemente Q1; cada Q1, Q2e Q3(por exemplo, Q1) representa independentemente halo (por exemplo, flúor), -CN, -OR10a, -N(R10a)R11a, -C(=Y)OR10aou -S(O)2R10a; cada R10a, R11ae R12a(por exemplo, R10a) representa independentemente hidrogênio, alquila C1-3(por exemplo, metila ou etila), opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de E3; cada E1, E2, E3, E4e E5(por exemplo, E3) representa independentemente Q4; cada Q4, Q5e Q6(por exemplo, Q4) representa independentemente -N(R20)R21, -C(=Y)N(R20)R21ou - N(R22)C(=Y)OR21; cada Y representa independentemente =S ou, preferivelmente, =O; R20, R21e R22(por exemplo, R20e R21) representam independentemente hidrogênio ou, preferivelmente, alquila C1-4 (por exemplo, metila ou t-butila); ou R20e R21, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, são ligados juntos para formar um anel de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional (por exemplo, nitrogênio, ou preferivelmente oxigênio), formando assim, por exemplo, um grupo morfolinila; R22representa hidrogênio.
[0061] Compostos preferidos da invenção incluem aqueles nos quais: R1representa arila (por exemplo, fenila) substituída por um ou mais substituintes selecionados de A1, ou heteroarila (por exemplo, um grupo heteroarila de 5 membros, tal como pirazolila (por exemplo, 4-pirazolila), um anel bicíclico fundido de 9 ou 10 membros, tal como indolila (por exemplo, 5-indolila ou 2-oxo-1,2-diidroindolila) ou preferivelmente um grupo heteroarila de 6 membros, por exemplo, piridila, tal como 3-piridila) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de A2; quando R1representa heteroarila bicíclica, então é ligado ao imidazotiadiazol necessário dos compostos da invenção (ver a fórmula I acima) através de um anel aromático (por exemplo, um anel de benzeno); R2representa hidrogênio ou metila (preferivelmente hidrogênio); R3representa arila (por exemplo, fenila) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de A3, ou heteroarila (por exemplo, piridazinila ou, preferivelmente, piridila, tal como 3-piridila e pirimidinila, tal como 5-pirimidinila), opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de A4; quando R3representa heteroarila opcionalmente substituída, então representa preferivelmente um grupo heteroarila monocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heteroarila monocíclico de 5, ou preferivelmente, 6 membros), preferivelmente contendo um ou dois heteroátomos (preferivelmente selecionados de oxigênio, enxofre ou especialmente nitrogênio); ambos R1e R3representam, preferivelmente, grupos aromáticos (arila ou heteroarila) substituídos, como definido aqui; quando R2representa hidrogênio, então é preferido que R1represente heteroarila opcionalmente substituída, como definido aqui; A1, A2, A3e A4representam independentemente Q1ou (por exemplo, A1, A2ou A4) podem representar alternativamente alquila C1-6 (por exemplo, C1-3) (por exemplo, metila ou etila) ou heterocicloalquila (por exemplo, um grupo heterocicloalquila de 6 membros; que pode ser ligado através de um único átomo de carbono comum ao grupo heterocicloalquila e ao anel cíclico não aromático de um grupo arila ou heteroarila ao qual aquele grupo heterocicloalquila está ligado), ambos os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes Q2; cada Q1, Q2e Q3(por exemplo, Q1) representa independentemente alquila C1-6(por exemplo, C1-3) (opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros (opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E1; que contém preferivelmente um ou dois heteroátomos), -SR10a, -S(O)R10a, -NR12aS(O)2R10a, -C(=Y)-N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11aou, mais preferivelmente, halo (por exemplo, cloro ou, preferivelmente, flúor), -CN, -OR10a, -N(R10a)R11a, -C(=Y)OR10aou -S(O)2R10a; Q2representa halo (por exemplo, flúor) ou -NR12aS(O)2R10a (por exemplo, quando em um grupo alquila) ou alquila C1-6 (por exemplo, C1-3) (por exemplo, metila; cujo grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor); ou -C(=Y)OR10a(por exemplo, quando em um heteroátomo, por exemplo, de um grupo heterocicloalquila); cada R10a, R11ae R12a(por exemplo, R10a) representa independentemente hidrogênio, alquila C1-3(por exemplo, metila ou etila) ou heterocicloalquila (por exemplo, piperidinila, como 4-piperidinila), cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E3(preferivelmente cada R10a, R11ae R12arepresenta independentemente hidrogênio ou alquilar C1-3 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de E3; em que E3pode ser flúor ou outro substituinte como definido aqui, tal como -N(R20)R21); ou R10a(por exemplo, como uma parte do grupo -NR12aS(O)2R10a acima mencionado) pode representar arila ou heteroarila (preferivelmente arila, tal como fenila) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de E4; ou R10ae R11a(por exemplo, no caso de -S(O)2N(R10a)R11a) podem estar ligados em conjunto para formar um anel com 5 ou preferivelmente 6 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional (por exemplo, nitrogênio ou preferivelmente, oxigênio) formando assim, por exemplo, um grupo morfolinila (cujo anel pode ser substituído por um ou mais substituintes E5(porém, por exemplo, no caso de um anel formado pela ligação de um grupo -S(O)2N(R10a)R11a, é preferivelmente não substituído); R12arepresenta alquila C1-3ou, preferivelmente, hidrogênio; cada E1, E2, E3, E4e E5(por exemplo, E3) representa independentemente alquila C1-6(por exemplo, C1-3), heterocicloalquila (cujos dois últimos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =O e, preferivelmente, Q5) ou E1a E5(por exemplo, E3) independentemente (e mais preferivelmente) representam Q4 (em que E4é preferivelmente halo (por exemplo, flúor)); cada Q4, Q5e Q6(por exemplo, Q4) representa independentemente halo (por exemplo, flúor), -C(=Y)-OR20ou, more preferivelmente, -N(R20)R21, - C(=Y)N(R20)R21ou -N(R22)C(=Y)OR21; cada Y representa independentemente =S ou, preferivelmente, =O; R20, R21e R22(por exemplo, R20e R21) representam independentemente hidrogênio ou, preferivelmente, alquila C1-4 (por exemplo, metila ou t-butila); ou R20e R21, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, são ligados em conjunto para formar um anel de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional (por exemplo, nitrogênio, ou preferivelmente, oxigênio) formando assim, por exemplo, um grupo morfolinila; R22representa hidrogênio.
[0062] Compostos preferidos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles nos quais: R1representa arila ou, preferivelmente, heteroarila (por exemplo, 3-piridila) substituída (por exemplo, na posição meta ao ponto de fixação ao imidazotiadiazol, isto é no caso de 3-piridila, na posição-5) com -NR12aS(O)2R10a, e opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um a três, quando R1representa piridila) substituintes adicionais selecionados de A1ou A2(conforme apropriado); R12arepresenta alquila C1-3 ou, preferivelmente, hidrogênio; R10a (por exemplo, como parte do grupo -NR12aS(O)2R10a acima mencionado) representa arila ou heteroarila (preferivelmente arila, tal como fenila) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de E4 (preferivelmente quando representa fenila, então aquele grupo é preferivelmente substituído, por exemplo, com dois substituintes E4localizados na posição orto e para; em que cada E4representa preferivelmente flúor); quando R1representa piridila (por exemplo, 3-piridila) substituída na posição 5 com -NR12aS(O)2R10a, então as posições 2 e 4 são preferivelmente não substituídas e a posição 6 é opcionalmente (porém preferivelmente) substituída por A2; quando R1representa fenila substituída na posição 3 com -NR12aS(O)2R10a, então as posições 2, 5 e 6 são preferivelmente não substituídas e a posição 4 é opcionalmente (porém preferivelmente) substituída por A1; A1e A2representam independentemente Q1; Q1 representa -OR10a(em que R10aé preferivelmente alquila C1-3 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor; preferivelmente R10anesse caso representa metila não substituída); E4representa Q4; Q4representa halo (especialmente flúor); R2representa hidrogênio ou alquila C1-3 (por exemplo, metila) (preferivelmente hidrogênio); R3representa um grupo heteroarila monocíclico de 6 membros (no qual há um ou dois heteroátomos selecionados preferivelmente de nitrogênio; formando assim, por exemplo, um grupo piridazinila (por exemplo, 4-piridazinila); preferivelmente não substituída), que pode ser substituída com um ou mais substituintes A4, porém que é preferivelmente não substituída.
[0063] Compostos particularmente preferidos da invenção incluem aqueles dos exemplos descritos a seguir.
[0064] Os compostos da invenção podem ser feitos de acordo com técnicas que são bem conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, como descrito a seguir.
[0065] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula I cujo processo compreende: (i) Reação de um composto correspondente de fórmula II,
Figure img0002
em que L1representa um grupo de saída apropriado, tal como iodo, bromo, cloro ou um grupo sulfonato (por exemplo, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3ou -OS(O)2PhMe) (mais preferivelmente L1representa iodo), e R1e R2são como definidos anteriormente, com um composto de fórmula III,
Figure img0003
em que L2representa um grupo apropriado, tal como - B(OH)2, -B(ORwx)2ou -Sn(Rwx)3, em que cada Rwxrepresenta independentemente um grupo alquila C1-6, ou no caso de - B(ORwx)2, os respectivos grupos Rwxpodem ser ligados em conjunto para formar um grupo cíclico de 4 a 6 membros (tal como um grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) e R3é como anteriormente definido (mais preferivelmente, L2 representa -B(ORwx)2). Essa reação pode ser executada, por exemplo, na presença de um sistema catalisador apropriado, por exemplo, um metal (ou um sal ou complexo do mesmo), tal como CuI, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4 (isto é, tetraquistrifenilfosfino paládio), Pd2(dba)3ou NiCl2e um ligante, como t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1,2- bis(difenilfosfino)etano, 2,2'-bis(di-terc-butilfosfino)- 1,1'-bifenil, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bi-naftil, 1,1’-bis(difenil-fosfino-ferroceno), 1,3- bis(difenilfosfino) propano, xantfos, ou uma mistura dos mesmos, juntamente com uma base apropriada, tal como Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa ou t-BuOK (ou misturas dos mesmos) em um solvente apropriado, tal como dioxano, tolueno, etanol, dimetilformamida, etileno glicol dimetil éter, água, dimetilsulfóxido, acetonitrila, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, tetraidrofurano, dimetoxietano (DME) ou misturas dos mesmos (preferivelmente um solvente polar aprótico é empregado, por exemplo, dioxano ou DME). A reação também pode ser realizada, por exemplo, em temperatura ambiente ou acima (por exemplo, em uma temperatura elevada tal como a temperatura de refluxo do sistema solvente). A reação também pode ser realizada sob condições de reação de irradiação de microondas, por exemplo, em temperatura elevada (por exemplo, acima de 100°C, tal como em aproximadamente 135 a 140°C). Grupos L2 alternativos que podem ser mencionados incluem grupos de metal alcalino (por exemplo, lítio) e grupos halo, que podem ser convertidos em um haleto de magnésio (isto é, um reagente de Grignard), no qual o magnésio pode ser submetido a uma reação de “trans- metalação”, sendo assim trocado com, por exemplo, zinco; (ii) reação de um composto de formula IV,
Figure img0004
em que L3representa um grupo de saída apropriado, tal como um definido anteriormente em relação a L1(por exemplo, iodo) e R2e R3são como anteriormente definidos, com um composto de fórmula V,
Figure img0005
em que L4representa um grupo de saída apropriado, tal como um anteriormente definido em relação a L2(por exemplo, um ácido borônico), e R1é como anteriormente definido, por exemplo, sob condições de reação tais como aquelas anteriormente descritas em relação à etapa de processo (i) acima. Alternativamente, as etapas (i) e (ii) podem ser realizadas no mesmo recipiente, isto é, as frações L1e L3 podem ser substituídas com R3e R1no mesmo recipiente; (iii) para compostos de fórmula I nos quais haja um substituinte Q1a Q6presente (isto é, substituinte Q1, Q2, Q3, Q4, Q5e/ou Q6presente), em que tais grupos representam -OR10aou -OR20, conforme apropriado, em que R10ae R20não representam hidrogênio (e mais preferivelmente representam alquila opcionalmente substituída como aqui definido, por exemplo, alquila C1-12 ou C1-6 opcionalmente substituída como aqui definido), a reação de um composto correspondente de fórmula I no qual haja um Q1a Q6presente, que representa -OR10ae -OR20(conforme apropriado), no qual R10ae R20 representam hidrogênio, com um composto de fórmula VI,
Figure img0006
em que L5representa um grupo de saída apropriado, tal como um definido anteriormente em relação à definição de L1 (por exemplo, cloro ou, preferivelmente, bromo), e Rx representa R10aou R20(como apropriado), com a condição de que eles não representam hidrogênio (e preferivelmente representam alquila C1-12 ou C1-6 opcionalmente substituída como aqui definido), sob condições de reação conhecidas por aqueles versados na técnica, a reação pode ser executada em torno da temperatura ambiente ou acima (por exemplo, até 40180°C), opcionalmente na presença de uma base apropriada (por exemplo, hidreto de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, pirrolidinopiridina, piridina, trietilamina, tributilamina, trimetilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, hidróxido de sódio, N-etildiisopropil amina, N- (metilpoliestireno)-4-(metilamino)piridina, bis(trimetil silil)-amida de potássio, bis(trimetil silil) amida) de sódio, terc-butóxido de potássio, diisopropil amida de lítio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de lítio ou misturas dos mesmos) e um solvente apropriado (por exemplo, tetraidofurano, piridina, tolueno, diclorometano, clorofórmio, acetonitrila, dimetilformamida, trifluorometil benzeno, dioxano, trietilamina, água ou misturas dos mesmos).
[0066] Os compostos de fórmula II em que L1 representa halo podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula VII,
Figure img0007
em que R1e R2são como definidos anteriormente, com uma fonte de íons haleto, por exemplo um eletrófilo que fornece uma fonte de íons iodeto inclui iodo, diiodoetano, diiodotetracloroetano ou preferivelmente, N- iodosuccinimida, uma fonte de íons brometo inclui N- bromosuccinimida e bromo, e uma fonte de íons cloreto inclui N-clorosuccinimida, cloro e monocloreto de iodo.
[0067] Outros compostos de fórmula II também podem ser preparados sob condições padrão, por exemplo, como aqueles descritos aqui. Por exemplo, para síntese de compostos de formula II em que L1representa um grupo sulfonato, a reação de um composto correspondendo a um composto de fórmula II, porém em que L1representa -OH com um haleto de sulfonila apropriado, sob condições de reação padrão, tal como na presença de uma base (por exemplo, como anteriormente descrita em relação à preparação dos compostos de fórmula I (etapa do processo (iii)).
[0068] Os compostos de fórmula VII (por exemplo, aqueles nos quais R2representa hidrogênio ou metila) podem ser preparados por reação de um composto de fórmula VIII,
Figure img0008
em que R1é como anteriormente definido, com um composto de fórmula IX,
Figure img0009
em que R2arepresenta hidrogênio ou alquila C1-3 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo (por exemplo, flúor) (mais preferivelmente, R2arepresenta hidrogênio ou metila), sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica. Por exemplo, o composto de formula IX já pode estar presente em água e, consequentemente, a reação pode ser realizada na presença de água como solvente, opcionalmente na presença de um solvente adicional, tal como um álcool (por exemplo, n-butanol), por exemplo, em temperatura ambiente ou preferivelmente temperatura elevada, tal como em refluxo.
[0069] Os compostos de fórmula VIII podem ser preparados por reação de um composto correspondente de fórmula X,
Figure img0010
em que L1é como anteriormente definido, com um composto de fórmula V como anteriormente definido, por exemplo, sob condições de reação tais como aquelas anteriormente descritas em relação à preparação dos compostos de fórmula I (etapa de processo (ii)).
[0070] Os compostos de fórmula X em que L1representa halo, podem ser preparados por reação de um composto correspondente de fórmula XI,
Figure img0011
na presença de uma fonte de íons haleto (por exemplo, no caso de íons brometo, bromo), tais como aquelas descritas anteriormente em relação à preparação de compostos de fórmula II, por exemplo, na presença de um solvente apropriado, tal como um álcool (por exemplo, metanol) opcionalmente na presença de uma base apropriada, tal como uma base inorgânica fraca, por exemplo, bicarbonato de sódio.
[0071] Os compostos das fórmulas III, V, VI, IX e XI (bem como certos outros compostos intermediários) são comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura, ou podem ser obtidos por analogia com os processos descritos aqui, ou por procedimentos sintéticos convencionais, de acordo com técnicas padrão, a partir de materiais de partida disponíveis utilizando reagentes e condições de reação apropriados. Além disso, a pessoa versada na técnica reconhecerá que onde reações para introdução da fração “-R1” dos compostos de fórmula I são descritas, reações similares podem ser realizadas para introduzir a fração “-R3” (ou “- R2”) em compostos de fórmula I e vice versa. Além disso, processos para preparar compostos de fórmula I podem ser descritos na literatura, por exemplo em: Werber, G. e col., J. Heterocycl. Chem.; EN; 14; 1977; 823-827; Andanappa K. Gadad e col., Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5651-5659; Paul Heinz e col., Monatshefte für Chemie, 1977, 108, 665-680; M.A. El-Sherbeny e col., Boll. Chim. Farm. 1997, 136, 253-256; Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49; Bretonnet e col., J. Med. Chem. 2007, 50, 1872 ; Asunción Marín e col., Farmaco 1992, 47 (1), 63-75; Severinsen, R. e col., Tetrahedron 2005, 61, 5565-5575; Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49; M. Kuwahara e col.,, Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122; Wipf, P.; Jung, J.K. J. Org. Chem. 2000, 65(20), 63196337; Shintani, R.; Okamoto, K. Org. Lett. 2005, 7 (21), 47574759; Nicolaou, K.C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49; J. Kobe e col., Tetrahedron, 1968, 24, 239; P.F. Fabio, A.F. Lanzilotti e S.A. Lang, Journal of Labelled Compounds and Pharmaceuticals, 1978, 15, 407; F.D. Bellamy e K. Ou, Tetrahedron Lett., 1985, 25, 839; M. Kuwahara e col., Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122; A.F. Abdel-Magid e C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537; M. Schlosser e col., Organometallics in Synthesis. A Manual, (M. Schlosser, Ed.), Wiley & Sons Ltd: Chichester, UK, 2002, e referências citadas no mesmo; L. Wengwei e col., Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1941; M. Plotkin e col., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2269; Seyden-Penne, J. Reductions by the Alumino and Borohydrides, VCH, NY, 1991; O. C. Dermer, Chem. Rev., 1934, 14, 385; N. Defacqz, e col., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 9111; S.J. Gregson e col., J. Med. Chem., 2004, 47, 1161; A. M. Abdel Magib, e col., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849; A.F. Abdel-Magid e C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537; T. Ikemoto e M. Wakimasu, Heterocycles, 2001, 55, 99; E. Abignente e col., Il Farmaco, 1990, 45, 1075; T. Ikemoto e col., Tetrahedron, 2000, 56, 7915; T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1999; S. Y. Han e Y.A. Kim. Tetrahedron, 2004, 60, 2447; J. A. H. Lainton e col., J. Comb. Chem., 2003, 5, 400; ou Wiggins, J. M. Synth. Commun., 1988, 18, 741.
[0072] Outras etapas de transformação específicas (incluindo aquelas que podem ser empregadas para formar compostos de fórmula I) que podem ser mencionadas incluem: reduções, por exemplo, de um ácido carboxílico (ou éster) para tanto um aldeído ou um álcool, utilizando condições de redução apropriadas (por exemplo, -C(O)OH (ou um éster do mesmo), podem ser convertidos em um grupo -C(O)H ou -CH2 — OH, utilizando DIBAL e LiAIH4, respectivamente (ou agentes de redução quimiosseletivos similares)); reduções de um grupo aldeído (-C(O)H) em um grupo álcool (-CH2OH), utilizando condições de redução apropriadas, tais como aquelas mencionadas no ponto (i) acima; oxidações, por exemplo, de uma fração contendo um grupo álcool (por exemplo, -CH2OH) em um aldeído (por exemplo, - C(O)H) ou de uma fração -S- em uma fração -S(O)- ou -S(O)2 (ou a reação de redução inversa), por exemplo, na presença de um agente de oxidação apropriado, por exemplo, MnO2 ou mcpba ou similar; aminação redutiva de um aldeído e uma amina, sob condições de reação apropriadas, por exemplo, em procedimento realizado em uma única etapa de síntese (“one- pot”) na presença de um agente de redução apropriado, tal como um agente de redução quimiosseletiva, como cianoboroidreto de sódio ou, preferivelmente, triacetoxiboroidreto de sódio, ou similares. Alternativamente, tais reações podem ser realizadas em duas etapas, por exemplo, uma etapa de condensação (na presença de, por exemplo, um agente de desidratação, tal como trimetil ortoformato ou MgSO4ou peneiras moleculares, etc.) seguido por uma etapa de redução (por exemplo, por reação na presença de um agente de redução, tal como um agente quimiosseletivo mencionado acima ou NaBH4, AlH4ou similares), por exemplo, a conversão de -NH2 em -N(H)-isopropila por condensação na presença de acetona (H3C-C(O)-CH3) seguida por redução na presença de um agente de redução, tal como cianaoboroidreto de sódio (isto é, uma aminação redutiva geral); formação de uma amida ou sulfonamida, por exemplo, por reação de um cloreto de sulfonila com uma amina ou por uma reação de acoplamento de amida, isto é, a formação de uma amida a partir de um ácido carboxílico (ou éster do mesmo), por exemplo, -C(O)OH (ou um éster do mesmo), pode ser convertido em um grupo -C(O)N(R10a)R11a(em que R10ae R11asão como anteriormente definidos, e podem ser ligados em conjunto, por exemplo, como definido acima), e cuja reação pode (por exemplo, para -COOH) ser realizada na presença de um reagente de acoplamento apropriado (por exemplo, 1,1’- carbonildiimidazol, N,N’-dicicloexil carbodiimida, ou similar) ou, no caso de um éster (por exemplo, -C(O)OCH3ou -C(O)OCH2CH3), ser realizado na presença de, por exemplo, trimetil alumínio ou, alternativamente, o grupo -C(O)OH pode ser primeiramente ativado ao haleto de acila correspondente (por exemplo, C(O)Cl, por tratamento com cloreto de oxalila, cloreto de tionila, pentacloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, ou similar) e, em todos os casos, o composto relevante reage com um composto de fórmula HN(R10a)R11a(em que R10ae R11asão como anteriormente definidos), sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica (por exemplo, opcionalmente na presença de um solvente apropriado, base apropriada e/ou em uma atmosfera inerte); conversão de uma amida primária em um grupo funcional nitrila, por exemplo, sob condições de reação de desidratação, por exemplo, na presença de POCl3 ou similar; reações de substituição nucleofílica (por exemplo, substituição nuclofílica aromática), onde qualquer nucleófilo substitui um grupo de saída, por exemplo, uma amina pode substituir um grupo de saída -S(O)CH3; transformação de um grupo metóxi em um grupo hidróxi, por reação na presença de um reagente apropriado, tal como complexo de dimetilsulfeto-fluoreto de boro ou BBR3(por exemplo, na presença de um solvente apropriado, como diclorometano); reações de alquilação, acilação ou sulfonilação, que podem ser realizadas na presença de base e solvente (como aqueles descritos anteriormente); etapas específicas de desproteção, tais como desproteção de um grupo de proteção N-Boc por reação na presença de um ácido, ou, um grupo hidróxi protegido como um éter de silila (por exemplo, um grupo de proteção terc-butil- dimetil silila) pode ser desprotegido por reação com uma fonte de íons fluoreto, por exemplo, por emprego do reagente fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF).
[0073] Os substituintes R1, R2e R3(ou substituintes nos mesmos, por exemplo, definidos por A1, A2, A3, A4, ou, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, Q8e/ou Q9) nos compostos finais da invenção ou intermediários relevantes podem ser modificados uma ou mais vezes, após ou durante os processos descritos acima por meio de métodos que são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos de tais métodos incluem substituições, reduções, oxidações, alquilações, acilações, hidrólises, esterificações, eterificações, halogenações ou nitrações. Tais reações podem resultar na formação de um composto final da invenção ou intermediário simétrico ou assimétrico. Os grupos precursores podem ser alterados para tal grupo diferente, ou para os grupos definidos na fórmula I, em qualquer momento durante a sequência de reação. Por exemplo, nos casos em que existe um -CO2H presente, a pessoa versada na técnica reconhecerá que em qualquer estágio durante a síntese (por exemplo, a etapa final), o grupo éster relevante pode ser hidrolisado para formar um grupo funcional de ácido carboxílico.
[0074] Os compostos da invenção que contêm um grupo funcional carboxiéster podem ser convertidos em uma variedade de derivados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica para converter grupos carbóxiester em carboxamidas, carboxamidas N-substituídas, carboxamidas N,N- dissubstituídas, ácidos carboxílicos e similares. As condições operativas são aquelas amplamente conhecidas na técnica e podem compreender, por exemplo, na conversão de um grupo carbóxiester em um grupo carboxamida, a reação com amônia ou hidróxido de amônio na presença de um solvente apropriado, tal como um álcool inferior, dimetilformamida ou uma mistura dos mesmos; preferivelmente, a reação é realizada com hidróxido de amônio em uma mistura de metanol/dimetil formamida em uma temperatura que varia de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C. Condições operativas análogas aplicam-se na preparação de carboxamidas N-substituídas ou N,N-dissubstituídas, em que uma amina primária ou secundária apropriada é utilizada no lugar de amônia ou hidróxido de amônio. De modo semelhante, grupos carbóxiester podem ser convertidos em derivados de ácido carboxílico através de condições de hidrólise ácida ou básica amplamente conhecidas na técnica. Além disso, derivados amino de compostos da invenção podem ser facilmente convertidos nos derivados carbamato, carboxamido ou ureido correspondentes.
[0075] Os compostos da invenção podem ser isolados de suas misturas de reação utilizando técnicas convencionais (por exemplo, recristalizações).
[0076] Será reconhecido por aqueles versados na técnica que nos processos descritos acima e a seguir, os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos de proteção.
[0077] A proteção e desproteção de grupos funcionais podem ocorrer antes ou após uma reação nos esquemas acima mencionados.
[0078] Grupos de proteção podem ser removidos de acordo com técnicas que são bem conhecidas por aqueles versados na técnica, e conforme descrito a seguir. Por exemplo, intermediários/compostos protegidos descritos aqui podem ser convertidos quimicamente em compostos não protegidos utilizando técnicas de desproteção padrão.
[0079] O tipo de química envolvida determinará a necessidade e tipo de grupos de proteção, bem como a sequência para realização da síntese.
[0080] O uso de grupos de proteção é totalmente descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis”,3a edição, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
USOS MÉDICOS E FARMACÊUTICOS
[0081] Os compostos da invenção são indicados como produtos farmacêuticos. De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto da invenção para uso como um produto farmacêutico.
[0082] Para evitar dúvida, embora os compostos da invenção possam possuir atividade farmacológica como tal, certos derivados farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, “protegidos”) dos compostos da invenção podem existir ou ser preparados podendo não possuir tal atividade, mas podem ser administrados por via parenteral ou por via oral e posteriormente ser metabolizados no corpo para formar os compostos da invenção. Tais compostos (que podem possuir alguma atividade farmacológica, com a condição de que tal atividade seja apreciavelmente mais baixa do que aquela dos compostos “ativos” aos quais são metabolizados) podem ser, portanto, descritos como “pró-fármacos” dos compostos da invenção.
[0083] Um “pró-fármaco de um composto da invenção” é como anteriormente definido, incluindo os compostos que formam um composto da invenção, em uma quantidade experimentalmente detectável, dentro de um tempo predeterminado (por exemplo, aproximadamente 1 hora), após administração oral ou parenteral. Todos os pró-fármacos dos compostos da invenção são incluídos no escopo da invenção.
[0084] Além disso, certos compostos da invenção podem não possuir ou possuir atividade farmacológica mínima como tal, mas podem ser administrados por via parenteral ou oral, e posteriormente ser metabolizados no corpo para formar os compostos da invenção, que possuem atividade farmacológica como tal. Tais compostos (que também inclui compostos que podem possuir alguma atividade farmacológica, mas que a atividade é apreciavelmente mais baixa do que aquela dos compostos “ativos” da invenção aos quais são metabolizados) também podem ser descritos como “pró- fármacos”.
[0085] Desse modo, os compostos da invenção são úteis porque possuem atividade farmacológica e/ou são metabolizados no corpo após administração oral ou parenteral para formar compostos que possuem atividade farmacológica.
[0086] Os compostos da invenção podem inibir proteína ou lipídeo cinases, tal como uma PI3 cinase (especialmente uma PI3K de classe I), por exemplo, como pode ser mostrado nos testes descritos abaixo (por exemplo, o teste para inibição da PI3Kα descrito abaixo) e/ou nos testes conhecidos pela pessoa versada na técnica. Desse modo, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento daqueles distúrbios em um indivíduo nos quais a inibição de tais proteínas ou lipídeos cinases (por exemplo, PI3K, particularmente PI3K de classe I) é desejada e/ou necessária.
[0087] O termo “inibir” pode se referir a qualquer redução e/ou prevenção mensurável de atividade catalítica da cinase (por exemplo, PI3K, particularmente PI3K de classe I). A redução e/ou prevenção da atividade cinase pode ser medida por comparação da atividade cinase em uma amostra contendo um composto da invenção e uma amostra equivalente da cinase (por exemplo, PI3K, particularmente PI3K de classe I) na ausência de um composto da invenção, como seria evidente pra aqueles versados na técnica. A alteração mensurável pode ser objetiva (por exemplo, mensurável por algum teste ou marcador, por exemplo, em um ensaio ou teste in vitro ou in vivo, tal como um descrito a seguir, ou, de outro modo, outro ensaio ou teste apropriado conhecido por aqueles versados na técnica) ou subjetiva (por exemplo, o indivíduo dá uma indicação de ou sente um efeito).
[0088] Pode-se verificar que os compostos da invenção exibem 50% de inibição de uma proteína ou lipídeo cinase (por exemplo, PI3K, tal como PI3K de classe I) em uma concentração de 100 μM ou abaixo (por exemplo, em uma concentração abaixo de 50 μM, ou mesmo abaixo de 10 μM, tal como abaixo de 1 μM), quando testado em um ensaio (ou outro teste), por exemplo, como descrito a seguir ou, de outro modo, outro ensaio ou teste apropriado conhecido pela pessoa versada na técnica.
[0089] Espera-se desse modo que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de um distúrbio no qual uma proteína ou lipídeo cinase (por exemplo, PI3K, tal como PI3K de classe I) seja conhecida em desempenhar um papel e que são caracterizados por ou associados com uma atividade geral elevada daquela cinase (devido, por exemplo, à quantidade aumentada da cinase ou atividade catalítica aumentada da cinase). Consequentemente, espera-se que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de uma doença/distúrbio que se origina de crescimento celular, função ou comportamento anormais associados à proteína ou lipídeo cinase (por exemplo, PI3K, tal como PI3K de classe I). Tais condições/distúrbios incluem câncer, distúrbios imunes, doenças cardiovasculares, infecções virais (ou doença viral), inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo e distúrbios neurológicos.
[0090] As condições/distúrbios que os compostos da invenção podem ser úteis em tratar incluem, consequentemente, câncer (como linfomas, tumores sólidos ou um câncer como descrito a seguir), doenças obstrutivas de vias aéreas, doenças alérgicas, doenças inflamatórias (como asma, alergia e doença de Crohn), imunossupressão (como doenças autoimunes e rejeição de transplante), distúrbios comumente relacionados a transplante de órgão, doenças relacionadas à AIDS e outras doenças associadas. Outras doenças associadas que podem ser mencionadas (particularmente devido ao papel chave das cinases na regulação de proliferação celular) incluem outros distúrbios e/ou doenças não malignas de proliferaão celular, como hiperplasia prostática benigna, adenomatose familiar, polipose, neuro-fibromatose, psoríase, distúrbios ósseos, aterosclerose, proliferação de célula lisa vascular associada à aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite e estenose e restenose pós-cirúrgica. Outros estados de doença que podem ser mencionados incluem doença cardiovascular, derrame, diabetes, hepatomegalia, doença de Alzheimer, fibrose cística, doenças relacionadas a hormônio, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios ósseos destrutivos, doenças infecciosas, condições associadas à morte celular, agregação plaquetária induzida por trombina, leucemia mielogênica crônica, doença hepática, condições imune patológicas envolvendo ativação de célula T e distúrbios do SNC.
[0091] Como mencionado acima, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de câncer. Mais especificamente, os compostos da invenção podem ser, portanto, úteis no tratamento de uma variedade de cânceres incluindo, porém não limitados a: carcinoma, tal como câncer da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão (incluindo câncer de célula não pequena e câncer de pulmão de células pequenas), esôfago, vesícula, ovário, pâncreas, estômago, cervix, tireóide, próstata, pele, carcinoma de célula escamosa, testículos, trato genitourinário, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de pulmão de célula não pequena, carcinoma de pulmão de célula pequena, adenocarcinoma de pulmão, osso, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de fígado e passagens biliares, carcinoma de rim, distúrbios mielóides, distúrbios linfóides, células pilosas, cavidade bucal e faringe (oral), lábios, língua, boca, faringe, intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, Hodgkins e leucemia; tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de células pilosas e linfoma de Burkett; tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, incluindo leucemias mielogênicas agudas e crônicas, síndrome mielodisplástica e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrosarcoma e rabdomiosarcoma; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; e outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, ceratoxantoma, câncer folicular de tireóide e sarcoma de Kaposi.
[0092] Além disso, as proteínas ou lipídeos cinases (por exemplo, PI3K, tal como PI3K de classe I) também podem estar envolvidas na multiplicação de vírus e parasitas. Também podem desempenhar um papel principal na patogênese e desenvolvimento de distúrbios neurodegenerativos. Consequentemente, os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de condições virais, condições parasitárias, bem como distúrbios neurodegenerativos.
[0093] Os compostos da invenção são indicados tanto no tratamento terapêutico e/ou profilático das condições acima mencionadas.
[0094] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de uma doença (por exemplo, câncer ou outra doença como mencionado aqui) que está associada à inibição de proteína ou lipídeo cinase (por exemplo, PI3K, tal como PI3K de classe I) que seja desejado e/ou necessário (por exemplo, um método de tratamento de uma doença/distúrbio que se origina de crescimento celular, função ou comportamento anormal associados às proteínas ou lipídeos cinases, por exemplo, PI3K, tal como PI3K de classe I), cujo método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como anteriormente definido, porém sem as condições, a um paciente que sofre de, ou é suscetível a tal condição.
[0095] “Pacientes” incluem pacientes mamíferos (incluindo ser humano). Consequentemente, o método de tratamento discutido acima pode incluir o tratamento de um corpo animal ou humano.
[0096] O termo “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade de um composto que confere um efeito terapêutico no paciente tratado. O efeito pode ser objetivo (por exemplo, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (por exemplo, o indivíduo fornece uma indicação de ou sente um efeito).
[0097] Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral, intravenosa, subcutânea, bucal, retal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, sublingual, por qualquer outra via parenteral ou por inalação, em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável.
[0098] Os compostos da invenção podem ser administrados individualmente, porém são preferivelmente administrados por meio de formulações farmacêuticas conhecidas, incluindo comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, supositórios para administração retal, soluções ou suspensões estéreis para administração parenteral ou intramuscular, e similares. O tipo de formulação farmacêutica pode ser selecionado em relação à via de administração pretendida e prática farmacêutica padrão. Tais veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser quimicamente inertes aos compostos ativos e podem não ter efeitos colaterais prejudiciais ou toxicidade sob as condições de uso.
[0099] Tais formulações podem ser preparadas de acordo com a prática farmacêutica padrão e/ou aceita. De outro modo, a preparação de formulações apropriadas pode ser alcançada de forma não inventiva pela pessoa versada na técnica utilizando técnicas de rotina e/ou de acordo com a prática farmacêutica padrão e/ou aceita.
[0100] De acordo com um aspecto adicional da invenção é, desse modo, fornecida uma formulação farmacêutica incluindo um composto da invenção, como anteriormente definido, em mistura com um adjuvante, diluente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0101] Dependendo, por exemplo, da potência e características físicas do composto da invenção (isto é, ingrediente ativo), formulações farmacêuticas que podem ser mencionadas incluem aquelas nas quais o ingrediente ativo está presente pelo menos em 1% (ou pelo menos 10%, pelo menos 30% ou pelo menos 50%) por peso. Isto é, a razão de ingrediente ativo para os outros componentes (isto é, a adição de adjuvante, diluente e veículo) da composição farmacêutica é pelo menos 1:99 (ou pelo menos 10:90, pelo menos 30:70 ou pelo menos 50:50) por peso.
[0102] A quantidade de composto da invenção na formulação dependerá da gravidade da condição e do paciente a ser tratado, bem como do(s) composto(s) que é/são empregados, porém pode ser determinada de forma não inventiva pela pessoa versada na técnica.
[0103] A invenção fornece ainda um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica, como anteriormente definida, cujo processo compreende colocar em associação um composto da invenção, como anteriormente definido, ou um éster, amida, solvato farmaceuticamente aceitável ou sal do mesmo com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0104] Os compostos da invenção também podem ser combinados com outros agentes terapêuticos que são inibidores de proteínas cinases (por exemplo PI3K, tal como PI3K de classe I) e/ou úteis no tratamento de um câncer e/ou uma doença proliferativa. Os compostos da invenção também podem ser combinados com outras terapias.
[0105] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um produto de combinação compreendendo: um composto da invenção, como anteriormente definido porém sem as condições; e outro agente terapêutico que é útil no tratamento de câncer e/ou uma doença proliferativa, em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0106] Tais produtos de combinação fornecem a administração de um composto da invenção em combinação com o outro agente terapêutico e podem, assim, ser apresentados tanto como formulações separadas, em que pelo menos uma daquelas formulações compreende um composto da invenção, e pelo menos uma compreende o outro agente terapêutico, ou podem ser apresentados (isto é, formulados) como uma preparação combinada (isto é, apresentados como uma formulação única incluindo um composto da invenção e o outro agente terapêutico).
[0107] Desse modo, é ainda fornecido: uma formulação farmacêutica incluindo um composto da invenção, como anteriormente definido, porém sem as condições, outro agente terapêutico que é útil no tratamento de câncer e/ou uma doença proliferativa, e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; e um kit de partes compreendendo os componentes: uma formulação farmacêutica incluindo um composto da invenção, como anteriormente definido, porém sem as condições, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; e uma formulação farmacêutica incluindo outro agente terapêutico que é útil no tratamento de câncer e/ou uma doença proliferativa em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, cujos componentes (a) e (b) são individualmente fornecidos em uma forma que é apropriada para administração em combinação com o outro.
[0108] A invenção fornece ainda um processo para a preparação de um produto de combinação como anteriormente definido, cujo processo compreende colocar em associação um composto da invenção como anteriormente definido, porém sem as condições, ou um éster, amida, solvato farmaceuticamente aceitável ou sal do mesmo com o outro agente terapêutico que é útil no tratamento de câncer e/ou uma doença proliferativa e pelo menos um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0109] Por “colocar em associação”, nós queremos dizer que os dois componentes tornam-se apropriados para administração em conjunto um com o outro.
[0110] Desse modo, em relação ao processo para a preparação de um kit de partes como anteriormente definido, através da colocação dos dois componentes “em associação” um com o outro, nós incluimos que os dois componentes do kit de partes podem ser: fornecidos como formulações separadas (isto é, independentemente um do outro), que são subsequentemente unidas para uso em conjunto entre si em terapia de combinação; ou embalados e apresentados juntos como componentes separados de uma “embalagem de combinação” para uso em conjunto entre si em terapia de combinação.
[0111] Dependendo do distúrbio e do paciente a ser tratado, bem como da via de administração, os compostos da invenção podem ser administrados em doses terapeuticamente eficazes variáveis a um paciente necessitando dos mesmos. Entretanto, a dose administrada a um mamífero, particularmente um ser humano, no contexto da presente invenção deve ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica no mamífero durante uma janela de tempo razoável. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que a seleção da dose e composição exata e o regime de distribuição mais apropriado também serão influenciados, entre outras coisas, pelas propriedades farmacológicas da formulação, natureza e gravidade da condição a ser tratada, e condição física e acuidade mental do beneficiário, bem como pela potência do composto específico, idade, condição, peso corporal, sexo e resposta do paciente a ser tratado e estágio/gravidade da doença.
[0112] A administração pode ser contínua ou intermitente (por exemplo, por injeção em bolo). A dosagem também pode ser determinada pelo tempo e freqüência de administração. No caso de administração oral ou parenteral, a dosagem pode variar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg por dia de um composto da invenção.
[0113] Em qualquer evento, o médico ou outra pessoa versada, será capaz de determinar rotineiramente a dosagem efetiva, que será mais apropriada para um paciente individual. As dosagens acima mencionadas são exemplares do caso médio; pode haver, evidentemente, casos individuais onde faixas de dosagem maiores ou menores sejam necessárias, e tais estão compreendidas no escopo da presente invenção.
[0114] Os compostos da invenção podem ter a vantagem de que são inibidores eficazes de proteínas cinases (por exemplo, PI3K, tal como PI3K de classe I).
[0115] Os compostos da invenção também podem ter a vantagem de que podem ser mais eficazes, menos tóxicos, de atuação mais prolongada, mais potentes, produzirem menos efeitos colaterais, ser mais facilmente absorvidos, e/ou ter um perfil farmacocinético melhor (por exemplo, biodisponibilidade oral mais elevada e/ou depuração mais baixa) do que, e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas ou químicas úteis em relação aos compostos conhecidos no estado da técnica, quer para uso nas indicações acima mencionadas ou de outro modo.
EXEMPLOS/TESTES BIOLÓGICOS Ensaio de atividade de PI3K
[0116] A atividade cinase foi medida utilizando o ensaio comercial ADP Hunter™ Plus, disponível da DiscoverRx (#33-016), que é um ensaio homogêneo para medir o acúmulo de ADP, um produto universal da atividade cinase. A enzima, PI3K (p110α/p85α) foi adquirida da Carna Biosciences (#07CBS-0402A). o ensaio foi feito seguindo as recomendações do fabricante com ligeiras modificações: principalmente o tampão de cinase foi substituído por 50 mM de HEPES, pH 7,5, 3 mM de MgCl2, 100 mM de NaCl, 1 mM de EGTA, 0,04% de CHAPS, 2 mM de TCEP e 0,01 mg/ml de BGG. A PI3K foi ensaiada em um experimento de titulação para determinar a concentração ótima de proteína para o ensaio de inibição. Para calcular a IC50dos compostos ETP, diluições seriais 1:5 dos compostos foram adicionadas à enzima em uma concentração fixa (2,5 μg/ml). A enzima foi pré-incubada com o inibidor e 30 μM de substrato PIP2(P9763, Sigma) por 5 min e, então, ATP foi adicionado a uma concentração final de 50 μM. A reação foi realizada por 1 hora a 25°C. Os reagentes A e B foram sequencialmente adicionados aos poços e as placas foram incubadas por 30 min. a 37°C. As contagens de fluorescência foram lidas em um instrumento Victor (Perkin Elmer) com os ajustes recomendados (544 e 580 nm como comprimentos de onda de excitação e emissão, respectivamente). Os valores foram normalizados contra a atividade de controle incluída para cada enzima (isto é, 100% de atividade cinase PI3, sem composto). Esses valores foram plotados contra a concentração de inibidor e foram encaixados em uma curva de dose-resposta sigmóide utilizando o software Graphad.
Exemplos
[0117] Os nomes dos compostos dados acima foram gerados com MDL ISIS/DRAW 2.5 SP 2, Autonom 2000.
[0118] Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Condições experimentais gerais
[0119] 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina foi sintetizada seguindo o procedimento descrito em WO2008/138834.
[0120] Análises de HPLC-MS foram realizadas em um Agilent 1100 Series utilizando ESI+ (ou API 2000) para ionização e marcas diferentes de colunas RP-C18para separação. A análise dos compostos finais foi realizada utilizando uma coluna Gemini NX C18 (100 x 2,0 mm, 5um) em uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. e um gradiente de 5% - 100% de B em 8 min. (B= ACN + 0,1% ácido fórmico; A= H2O + 0,1% ácido fórmico) ou como reportado. O peso molecular calculado é a média isotópica, e a “massa encontrada” se refere ao isótopo mais abundante detectado por LC-MS.
[0121] Os espectros de 1H RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker Avance II 300 (300 MHz) e são internamente referenciados aos picos de solvente residual. Os dados espectrais para 1H RMN são relatados na forma convencional: deslocamento químico (δ ppm), multiplicidade (s=singleto, d=dupleto, t=tripleto, q=quarteto, hp=heptapleto, m=multipleto, br=amplo), constante de acoplamento (Hz), integração.
[0122] Abreviaturas: a seguir, o termo “DCM” significa diclorometano, “CHCl3” significa clorofórmio, “MeOH” significa metanol, “EtOH” significa etanol, “EtOAc” significa acetato de etila, “THF” significa tetraidrofurano, “ACN” significa acetonitrila, “DMF” significa dimetilformamida, “DME” significa dimetoxietano, “DMSO” significa dimetilsulfóxido, “Et2O” significa éter dietílico, “Hex” significa hexano, “EtOAc” significa acetato de etila, “BA/BE” significa éster/ácido borônico, “Pd(Ph3P)2Cl2” significa diclorobis(trifenilfosfino) paládio(II), “Pd(dppf)Cl2.DCM” significa dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II), complexo de diclorometano, “NIS” significa N-iodosuccinimida, “Na2SO4” significa sulfato dissódico, “MgSO4” significa sulfato de magnésio, “K2CO3” significa carbonato dipotássico, “Na2CO3” significa carbonato dissódico, “NaHCO3” significa bicarbonato de sódio, “sat.” significa saturado, “aq.” significa aquoso, “HPLC” significa cromatografia líquida de alta eficiência, “tR” significa tempo de retenção, “MS” significa espectrometria de massa, “TLC” significa cromatografia de camada fina, “Rf” significa fator de retenção, “g” significa grama(s), “mmol” significa milimol(s), “eq” significa equivalente(s), “ml” significa mililitro(s), “min.” significa minuto(s), “h” significa hora(s), “RT” significa temperatura ambiente.
Intermediário A 2-Bromo-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0123] 5-Bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (1 g, 5,55 mmol, 1 eq) e cloroacetona (1,327 ml, 16.665 mmol, 3 eq) em água (24 ml) foi agitada em temperatura de refluxo de um dia para outro. Mais cloroacetona (1,106 ml, 13,887 mmol, 2.5 eq) foi adicionada, e o aquecimento continuou durante o final de semana. A mistura de reação foi resfriada à RT, vertida em NaHCO3 (sol. sat., 43 ml) e extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados para fornecer um resíduo marrom escuro, que foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM) fornecendo o produto desejado (sólido branco, 0,613 g, 50%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,7 ml/min.): tR= 4,81 min., [M+H]+m/z 217,9; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).
Intermediário B 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol
[0124] A uma mistura de 2-bromo-6-metil-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol (0,550 g, 2,522 mmol, 1 eq), ácido 3,4- dimetoxifenilborônico (0,551 g, 3,026 mmol, 1,2 eq) e Pd(dppf)Cl2.DCM (0,209 g, 0,252 mmol, 0,1 eq) em DME (3 ml) foi adicionado K2CO3 (1 ml, sat.aq). A mistura foi aquecida no forno de microondas (130°C, 1h), resfriada à RT, diluída com DCM, lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo (sólido amarelo, 0,720 g) foi purificado por cromatografia flash automatizada (SiO2, DCM / 0-40% MeOH) para fornecer o produto desejado (sólido amarelo, 0,347 g, 50%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0.8 ml/min., 50°C): tR= 3,77 min., [M+H]+m/z 276,1.
Intermediário C 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-iodo-6-metil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol
[0125] 2-(3,4-Dimetoxifenil)-6-metilimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (0,346 g, 1,257 mmol) foi dissolvido em DCM (4,2 ml), e NIS (0,283 mg, 1,257 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em RT de um dia para outro, resfriada bruscamente com tiossulfato sat. aq. e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NH4Cl sat. aq., secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi suspenso em Et2O e o sólido foi removido por filtração, lavado com Et2O e seco a vácuo, fornecendo o produto desejado (sólido marrom 0,295 g, 58%). TLC (ciclohexano/EtOAc 1:1) Rf 0,46; HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): tR= 4,53 min., [M+H]+ m/z 402,0; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 7,37 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8,3, 1H), 6,86 (d, J = 8,3, 1H), 3,91 (d, J = 14,3, 6H), 2,31 (s, 3H).
Exemplo 1 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(3-fluor-4-metanosulfonil- fenil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0126] A uma suspensão de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5- iodo-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,035 g, 0,087 mmol, 1 eq) em dioxano (1,8 ml), ácido 3-flúor-4- (metilsulfonil) fenilborônico (0,047 g, 0,217 mmol, 2,5 eq), Pd(Ph3P)2Cl2 (0,006 g, 0,0087 mmol, 0,1 eq), carbonato de potássio (0,06 g, 0,435 mmol, 5 eq) e água (0,8 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi submetida à irradiação de microondas (120°C, 35 min., 200 W), resfriada à RT e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-0,5% MeOH em DCM). As frações do produto forneceram um resíduo oleoso que foi adicionalmente purificado por trituração com Et2O, fornecendo um sólido amarelo pálido (0,02 g) e por HPLC preparativa para fornecer o produto puro (0,010 g, 25%). HPLC-MS: (50-100% B em 8 min., 0.6 ml/min.): tR= 2,41 min., [M+H]+ m/z 448,1. H RMN (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 8,03 (dd, J = 8,3, 7,7, 1H), 7,81 — 7,70 (m, 2H), 7,39 (dt, J = 3,4, 2,0, 2H), 6,94 (d, J = 8,2, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
Exemplo 2 5-[2-(3,4-Dimetoxi-feni1)-6-meti1-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-piridina-2-carbonitrila
[0127] Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-iodo- 6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,125 g, 0,312 mmol, 1 eq), éster pinacol de ácido 2-cianopiridino-5-borônico (0,095 g, 0,414 mmol, 1,33 eq), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,008 g, 0,009 mmol, 0,03 eq) e carbonato de césio (0,305 g, 0,935 mmol, 3 eq) em DME (4 ml) e água (0,1 ml) foi aquecida no forno de microondas (45 min., 130ºC), resfriada à RT, diluída com água, extraída com EtOAc e lavada com salina. As camadas orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (0- 100% DCM em hexano, a seguir 0-3% de MeOH em DCM). As frações do produto foram concentradas para fornecer um sólido que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa, fornecendo o produto puro (0,002 g, 2% de rendimento). HPLCMS: (5-100% B em 8 min., 0.8 ml/min.): tR= 5,52 min., [M+H]+ m/z 378,1. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) /ppm 9,16 (d, J = 1,5, 1H), 8,18 (dd, J = 8,4, 2,2, 1H), 7,82 – 7,67 (m, 1H), 7,41 – 7,28 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,4, 0H), 3,91 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 2,54 (s, 1H).
Exemplo 3 5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2- ilamina
[0128] Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-iodo- 6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,125 g, 0,312 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluoro metil-piridin-2-ilamina (0,119 g, 0,414 mmol, 1,33 eq), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,008 g, 0,009 mmol, 0,03 eq) e carbonato de césio (0,305 g, 0,935 mmol, 3 eq) em DME (4 ml) e água (0,1 ml) foi aquecida no forno de microondas (45 min., 130ºC), resfriada à RT, diluída com água, extraída com EtOAc e lavada com salina. As camadas orgânicas foram secas (0,095 g, 0,414 mmol, 1,33 eq), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,008 g, 0,009 mmol, 0,03 eq) e carbonato de césio (0,305 g, 0,935 mmol, 3 eq) em DME (4 ml) e água (0,1 ml) foi aquecida no forno de microondas (45 min., 130°C), resfriada à RT, diluída com água, extraída com EtOAc e lavada com salina. As camadas orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (0100% DCM em hexano, a seguir 0-3% de MeOH em DCM). As frações do produto foram concentradas para fornecer um sólido que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa, fornecendo o produto puro (0,002 g, 2% de rendimento). HPLC- MS: (5-100% B em 8 min., 0.8 ml/min.): tR= 5,52 min., [M+H]+ m/z 378,1. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 9,16 (d, J = 1,5, 1H), 8,18 (dd, J = 8,4, 2,2, 1H), 7,82 — 7,67 (m, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,4, 0H), 3,91 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 2,54 (s, 1H). (MgSO4), filtradas e concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-100% EtOAc em hexano). As frações do produto foram concentradas e trituradas com Et2O, o sólido foi removido por filtração e seco para fornecer o produto desejado (sólido, 0,070 g, 52%). HPLC-MS: (50-100% B em 8 min., 0,8 ml/min.): tR= 1,11 min., [M+H]+ m/z 436,0. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 8,62 (d, J = 1,6, 1H), 8,22 (d, J = 1,6, 0H), 7,44 (d, J = 2,2, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 2,2, 1H), 6,96 (d, J = 8,5, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,53 (s, 1H).
Exemplo 4 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-:metil-5-piridin-3-il-imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0129] Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-iodo- 6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,070 g, 0,174 mmol), ácido piridino-3-borônico (0,026 g, 0,209 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,014 g, 0,017 mmol) e carbonato de potássio (0,5 ml, sat.aq) em DME (1,7 ml) foi aquecida no forno de microondas a 150ºC por 2 h. Uma vez que a conversão foi incompleta, outros 1,2 eq. de ácido piridino-3-borônico e 0,1 eq. de Pd(dppf)Cl2.DCM foram adicionados, e a mistura foi submetida a outro período de 7 horas de irradiação de microondas a 150ºC. A mistura de reação foi resfriada, diluída com DCM, lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada. Um sólido amarelo (0,055 g) foi obtido e foi purificado por cromatografia de sílica gel (ciclohexano/0- 60% EtOAc) para fornecer o produto desejado (sólido branco, 0,042 g, 39%). HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0,8 ml/min., 50ºC): tR= 4,09 min., [M+H]+ m/z 353,1. 1H RMN (300 MHz,CDCla) δ/ppm 9,00 (d, J = 2,2, 1H), 8,53 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,8, 1H), 7,48 — 7,29 (m, 3H), 6,88 (d, J = 9,0, 1H), 3,90 (d, J = 5,0, 7H), 2,50 (s, 3H).
Exemplo 5 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(6-metoxi-piridin-3-il)-6- metil -imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0130] Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-iodo- 6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,10 g, 0,249 mmol), ácido 2-metoxi-5-piridinoborônico (0,046 g, 0,299mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,021 g, 0,025 mmol) e carbonato de potássio (0,7 ml, sat. aq) em DME (2,5 ml) foi aquecida em um tubo vedado a 130°C por 5 h. A mistura de reação foi resfriada, diluída com DCM, lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada. Um sólido amarelo (0,120 g) foi obtido que foi purificado por cromatografia de sílica gel (DCM/0-40% MeOH) para fornecer um sólido marrom (0,080 g). Uma segunda cromatografia (SiO2, ciclohexano/0-60% EtOAc) forneceu o produto puro (sólido branco, 0,056 g, 59%). TLC (SiO2, ciclohexano/EtOAc 1:2) Rf= 0,19; HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0,8 ml/min., 50°C): tR= 5,58 min., [M+H]+ m/z 383,1. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 8,48 (d, J = 2,1, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H), 7,39 - 7,23 (m, 2H), 6,88 (dt, J = 17,3, 8,7, 2H), 4,01 - 3,80 (m, 9H), 2,52 - 2,31 (m, 3H).
Exemplo 6 2,5-Bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol
[0131] Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-iodo- 6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,070 g, 0,174 mmol), ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (0,038 g, 0,209mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,014 g, 0,017 mmol) e carbonato de potássio (0,5 ml, sat.aq) em DME (1.7 ml) foi aquecida no forno de microondas a 150°C por 2h. A mistura de reação foi resfriada, diluída com DCM, lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada. Um sólido amarelo (0,054 g) foi obtido e foi purificado por cromatografia de sílica gel (ciclohexano/0- 60% EtOAc) para fornecer o produto desejado (sólido branco, 0,030 g, 42%). TLC (SiO2, ciclohexano/EtOAc 1:2) Rf= 0.20; HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0,8 ml/min., 50°C): t R = 5,47 min., [M+H]+ m/z 412,1; H RMN (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 7,32 (dd, J = 7,9, 5,6, 3H), 6,91 (dd, J = 23,2, 8,3, 2H), 3,94 - 3,81 (m, 13H), 2,47 (s, 3H).
Exemplo 7 5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-pirimidin-2-ilamina
[0132] Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-iodo- 6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,041 g, 0,102 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirimidin-2-amina (0,056 g, 0,255 mmol, 2,5 eq), Pd(Ph3P)2Cl2 (0,007 g, 0,0102 mmol, 0,1 eq) e carbonato de potássio (0,07 g, 0,51 mmol, 5 eq) em água (0,3 ml) e dioxano (2,2 ml) foi submetida à irradiação de microondas (120ºC, 35 min., 200W). os solventes foram evaporados e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (0-3% MeOH em DCM) e HPLC preparativa (RP-C18, ACN/água) para fornecer o produto desejado (0,012 g). HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50ºC): tR= 4,08 min., [M+H]+ m/z 369,1.
Exemplo 8 5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazo[2,1-b] [1,3,4] tiadiazol-5-il]-piridin-2-ol
[0133] Uma solução de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(6- metoxi-piridin-3-il)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,028 g, 0,073 mmol, 1 eq) em HCl 25% (0,75 ml) foi submetida à irradiação de microondas (95°C, 2 h, 200 W). A mistura de reação foi resfriada à RT, neutralizada com NaHCO3(sol sat.) e extraída com EtOAc e subsequentemente com CH2Cl2/MeOH (9:1). A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto bruto (0,007 g) foi purificado por HPLC preparativa (RP-C18, ACN/água) fornecendo o produto desejado (sólido amarelado, 0,005 g, 19%). HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0,8 ml/min., 50°C): tR= 3,94 min., [M+H]+ m/z 369,1; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 12,94 (s, 2H), 7,82 (dd, J = 9,5, 2,5, 1H), 7,72 (d, J = 2,2, 1H), 7,34 (dd, J = 8,3, 2,0, 1H), 7,30 (d, J = 2,0, 1H), 6,88 (d, J = 8,4, 1H), 6,69 (d, J = 9,5, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Intermediário D 2-Metoxi-4-(6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- il)fenol
[0134] A uma solução de 2-bromo-6-metil-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol (1,53 g, 7,02 mmol, 1 eq) em dioxano (30 ml), 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (1,76 g, 7,02 mmol, 1 eq) foi adicionado, seguido por Na2CO3 aq. 2M (15 ml, 30 mmol, 4,3 eq). A suspensão foi desgaseificada (N2, 15 min.) e equipada com um balão de argônio. Pd(Ph3P)2Cl2 (1,23 g, 1,75 mmol, 0,25 eq) foi rapidamente adicionado e o frasco de reação foi colocado emum banho pré-aquecido (115°C). Após agitação em temperatura de refluxo por 2 h, a mistura de reação foi resfriada à RT e concentrada. O resíduo foi recolhido em água e extraído com DCM; a fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada para fornecer 2-metoxi-4-(6-metilimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol-2-il)fenol como um produto bruto (sólido marrom, 3 g) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. HPLC-MS (10-95% B em 4 min. + 2 min. 100% B, fluxo 0,5 ml/min., 50°C): tR= 3,27 min., [M+H]+ m/z 262,0.
Intermediário E 4-(5-iodo-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)- 2-metoxifenol
[0135] O material bruto da etapa anterior foi dissolvido em DMF seco (25 ml), e NIS (1,7 g, 7,7 mmol, 1,1 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em RT por 15 h e então concentrada. O resíduo foi dividido entre DCM e água contendo um pouco de tiossulfato de sódio aq. A fase orgânica foi separada, seca (MgSO4) e concentrada, fornecendo um óleo preto que foi triturado com Et2O. O sólido foi removido por filtração e seco a vácuo, fornecendo o produto desejado como um sólido marrom claro (0,73 g). HPLC- MS (10-95% B em 4 min. + 2 min. 100% B, fluxo 0,5 ml/min., 50°C): tR= 3,99 min. (50 % pureza), [M+H]+ m/z 387,9.
Intermediário F 4-(5-(6-amino-5^metil imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol
[0136] Uma mistura de 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-iodo- 2-metil-imidazo[1,2-b]piridazina (material bruto da etapaanterior, 0,72 g, 1,8 mmol, 1,0 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2- ilamina (0,70g, 2,42 mmol, 1,3 eq), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,31 g, 0,37 mmol, 0,20 eq) e Cs2CO3(1,80 g, 5,59 mmol, 3,0 eq) em DME (20 ml) e água (4 ml) foi desgaseificada (Ar), mantida sob Ar e aquecida em um frasco de fundo redondo de dois gargalos adaptado com um condensador de refluxo (3 h, 115°C). Após término da conversão, a mistura de reação foi resfriada à RT, e o pH foi ajustado para 7 pela adição de uma solução saturada aquosa de NH4Cl. Os solventes foram evaporados, e o resíduo foi retomado em água e extraído com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto (0,9 g) foi adsorvido sobre sílica e purificado por cromatografia em coluna (SiO2, DCM/MeOH) fornecendo o produto desejado (sólido marrom, 0,143 g, 0,34 mmol, 5 % de rendimento, 3 etapas). Uma pequena quantidade foi adicionalmente purificada por HPLC preparativa (RP-C18, ACN/água) e trituração com Et2O. HPLC- MS: (10-95% B em 4 min., 0.5 ml/min. + 2min 100% B, 0.8 ml/min.): tR= 3,99 min., [M+H]+ m/z 422,1; 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ/ppm δ 8,42 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,73 — 7, 65 (m, 1H), 7,51 — 7,39 (m, 2H), 4, 07 — 3, 93 (m, 4H), 2,40 — 2,25 (m, 3H).
Exemplo 9 Etilcarbamatode2-(4-(5-(6-amino-5-(trifluorometil) piridin-3-il)-6-metilimidazo-[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)- 2-metoxifenoxi) terc-butila
[0137] A uma solução de 4-(5-(6-amino-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol (0,030 g, 0,07 mmol, 1 eq) em DMF seco (0,8 ml), 2-bromoetilcarbamato de terc-butila (0,020 g, 0,09 mmol, 1,25 eq) e K2CO3 (0,01 g, 0,09 mmol, 1,25 eq) foram adicionados. A mistura foi agitada a 105°C por 2 h e resfriada à RT. O solvente foi evaporado e o resíduo seco foi retomado em DCM, lavado com água (2x 1 ml), seco (MgSO4), filtrado e concentrado até secura. A purificação por HPLC preparativa (RP-C18, ACN/água) forneceu o produto desejado (0,006 g, 15 %). HPLC-MS: (50-100% B em 8 min., 0,8 ml/min.): tR= 1,75 min., [M+H]+ m/z 565; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ/ppm 8,42 (d, J = 1,7, 1H), 7,95 (d, J = 1,8, 1H), 7,49 (s, 1H), 7.41 (t, J = 2,5, 1H), 7,32 (t, J = 4,5, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,48 — 3,43 (m, 2H), 2,40 - 2,32 (m, 3H), 2,19 - 2,07 (m, 8H), 1,98 (s, 3H).
Exemplo 10 2-(4-(5-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-6- metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenoxi)- N,N-dimetilacetamida
[0138] A uma solução de 4-(5-(6-amino-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol (0,042 g, 0,1 mmol, 1 eq) em DMF seco (1 ml), 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0,016 g, 0,13 mmol, 1,25 eq) e K2CO3 (0,018g, 0,13 mmol, 1,25 eq) foram adicionados. A mistura foi agitada a 105ºC por 1 h e resfriada à RT. O solvente foi evaporado e o resíduo seco foi retomado em DCM, lavado com água (2x 1ml), seco (MgSO4), filtrado e concentrado até secura. A purificação por HPLC preparativa (RP-C18, ACN/água) e trituração com Et2O forneceuo produto desejado. HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0.8 ml/min.): tR= 4,68 min., [M+H]+ m/z 507,1; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 1,7, 1H), 7,95 (d, J = 1,8, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,1, 1H), 7,29 (d, J = 2,1, 1H), 5,12 - 5,01 (m, 2H), 4,57 (d, J = 9,2, 2H), 4,03 - 3, 90 (m, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,37 (d, J = 0,6, 3H).
Exemplo 11 5-(2-(4-(2-morfolinoetoxi)-3-metoxifenil)-6- metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)-3- (trifluorometil)piridin-2-amina
[0139] A uma solução de 4-(5-(6-amino-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol (0,042 g, 0,1 mmol, 1 eq) em DMF seco (1 ml), cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (0,024 g, 0,13 mmol, 1,25 eq), iPr2EtN (0,021 ml, 0,13 mmol, 1,3 eq) e K2CO3 (0,018g, 0,13 mmol, 1,25 eq) foram adicionados. A mistura foi agitada a 105ºC por 1 h e resfriada à RT. O solvente foi evaporado e o resíduo seco foi retomado em DCM, lavado com água (2x 1 ml), seco (MgSO4), filtrado e concentrado até secura. A purificação por cromatografia de fase reversa (RP-C18, ACN/água) utilizando um cartucho pré-acondicionado e subseqeentemente, HPLC preparativa forneceram o produto desejado. HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0.6 ml/min.): tR= 3,3 min., [M+H]+ m/z 534,1; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) /ppm 844 (d, J = 1,7, 1H), 7,98 (d, J = 1,8, 1H), 7,49 (d, J = 0,8, 1H), 7,41 (d, J = 2,0, 1H), 7,31 (d, J = 2,1, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,01 – 3,89 (m, 6H),3, 69 - 3,59 (m, 4H), 3,47 (s, 3H), 2,62 - 2,51 (m, 3H), 2,38 (dd, J = 9,0, 2,7, 7H).
Intermediário G 2-Bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0140] A uma suspensão de 5-bromo-1,3,4-tiadiazol- 2-amina (60 g, 0,33 mol) em H2O (1,5 l), uma solução de cloroacetaldeído (50% em peso em água, 64,5 ml, 0,50 mol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura de refluxo por 5 h. Uma segunda porção de cloroacetaldeído (20,6 ml, 0,5 eq.) foi adicionada e a agitação continuou de um dia para outro. O material de partida foi consumido totalmente e a mistura de reação foi resfriada à RT. O sólido foi removido por filtração e lavado com água. O licor mãe foi neutralizado com uma solução aq. sat. de NaHCO3e extraído com DCM (2x 1 l). As camadas orgânicas foram lavadas com salina (2x 600 ml), secas e evaporadas a vácuo. O resíduo marrom obtido foi triturado com uma mistura de MeOH e MTBE (1:1, 70 ml) para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo pálido. Os licores mãe foram purificados por cromatografia (SiO2, DCM) para fornecer um pouco mais de produto. Rendimento combinado: 9,4 g (14 %). MS (ESI+): m/z=204 [M+H]+; 1H RMN(CDCl3): 7,36 (d, 1H); 7,56 (d, 1H).
Intermediário H 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0141] NIS (3,83 g, 16,2 mmol, 1,1 eq) foi adicionado a uma solução de 2-bromo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (3,0 g, 14,7 mmol, 1 eq) em DMF seco (50 mL). A mistura foi agitada à RT por 4h e então vertida em Na2S2O3 aq. (10%) e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada para fornecer o produto desejado (sólido marrom pálido; 4,34 g, rendimento 89%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): /ppm 7,29 (1H, s).
Intermediário I Éster terc-butílico do ácido 4-[2-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]- piperidina-1- carboxílico
[0142] A uma solução de 2-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (0,8 g, 3,2 mmol, 1 eq), 1-boc-4-hidroxipiperidina (0,97 g, 4,8 mmol, 1,5 eq) e trifenilfosfina (1,26 g, 4,8 mmol, 1,5 eq) em THF anidro (8 ml) foi adicionado DIAD (0,94 ml, 4,8 mmol, 1,5 eq) gota a gota a 0ºC. A solução foi agitada em RT por 45 h. O solvente foi removido e o resíduo oleoso laranja claro resultante foi tratado com 20% AcOEt/c-hexano para fornecer cristais brancos (PPh3O) que foram removidos por filtração e lavados com a mesma mistura. O filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo oleoso que foi tratado com c-hexano e algumas gotas de AcOEt para fornecer um precipitado branco que foi removido por filtração e um resíduo oleoso que solidificou mediante repouso. O produto bruto (1,93 g contendo um pouco de c-hexano) foi utilizado como estava na etapa subsequente. O remanescente foi purificado por cromatografia em coluna (coluna Isolute Flash Si II, 25 g sílica gel, 0-8% AcOEt em c-hexano) para fornecer o produto desejado puro (0,991 g). HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50ºC): tR= 5,10 min., [M+H]+ m/z 334,3.
Intermediário J Ésterterc-butílicodoácido4-[4-(5-iodo-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxi-fenoxi]-piperidino-1- carboxílico
[0143] A uma suspensão de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol (0,262 g, 0,794 mmol, 1 eq) em 1,4-dioxano (13 ml), éster terc-butílico do ácido 4-[2-metoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]- piperidino-1- carboxílico (0,413 g, 0,953 mmol, 1,2 eq), Cs2CO3 (0,517 g, 1,588 mmol, 2 eq), diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) (0,056 g, 0,079 mmol, 0,1 eq) e água (6 ml) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 115°C de um dia para outro. Os solventes foram removidos e o produto bruto foi purificado em uma coluna Isolute Flash Si II (25 g sílica gel, 10%-21% EtOAc em c- hexano) para fornecer o produto desejado (0,21 g). HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0.5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): tR= 4,98 min., [M+H]+ m/z 557,1.
Intermediário K Ésterterc-butílicodoácido4-{4-[5-(6-Amino-5-tri fluorometil-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- il]-2-metoxi-fenoxi}-piperidina-1-carboxílico
[0144] Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 4-[4-(5-iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenoxi]-piperidino-1-carboxílico (94 mg, 0,169 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluoro metil-piridin-2-ilamina (73 mg, 0,253 mmol, 1,5 eq), 1,4- dioxano (5 ml), K2CO3 (70 mg, 0,507 mmol, 3 eq), H2O (2 ml) e Pd(PPh3)2Cl2 (12 mg, 0,0169 mmol, 0,1 eq) foi aquecida sobirradiação de microondas (120°C, 30 min.). Os solventes foram removidos e o resíduo foi dividido entre H2O e EtOAc. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado em uma coluna Isolute Flash Si II (10-25% EtOAc em c-hexano e 20% MeOH em DCM) e por HPLC-prep para fornecer o produto desejado (7 mg) como um sólido amarelo. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com MeOH/DCM 1:9, as camadas orgânicas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi triturado com MeOH/DMSO, filtrado e lavado com CH3CN para fornecer o produto desejado (18 mg, rendimento geral: 25%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0.8 ml): tR= 2,95 min., [M+H]+ m/z 591,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8.86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Exemplo 12 5-{2-[3-Metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}-3-trifluorometil-piridin-2- ilamina
[0145] Éster terc-butílico do ácido 4-{4-[5-(6- amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-2-il]-2-metoxi-fenoxi}-piperidino-1-carboxílico (23 mg; 0,039 mmol; 1 eq) foi suspenso em DCM anidro (3 ml) e HCl 4M em 1,4-dioxano (0,097 ml, 0,39 mmol, 10 eq) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em RT de um dia para outro. Os solventes foram removidos e o resíduo foi coevaporado com DCM (x3). O resíduo foi triturado em CH3CN e filtrado para fornecer o produto desejado como sal de HCl (19 mg, 92%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 3,25 min., [M+H]+ m/z 491,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 9,10 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
Intermediário L Ésterterc-butílicodoácido4-{2-metoxi-4-[5-(6- metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]- fenoxi}-piperidino-1-carboxílico
[0146] Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 4-[4-(5-iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenoxi]-piperidino-1-carboxílico (94 mg, 0,169 mmol, 1 eq), ácido 2-metoxi-5-piridinoborônico (39 mg, 0,253 mmol, 1,5 eq), EtOH (5 ml), Et3N (0.070 ml, 0,507 mmol, 3 eq) e Pd(PPh3)2Cl2 (12 mg, 0,0169 mmol, 0,1 eq) foi aquecida sob irradiação de microondas (120ºC, 30 min.). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com Et2O. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado (12 mg; 13%) como um óleo incolor. HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0.8 ml): tR= 3,30 min., [M+H]+ m/z 538,3; 1H RMN (300 MHz, CD3COCD3) δ 8,87 (m, 1H), 8,28 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Exemplo 13 2-[3-Metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-(6-metoxi- piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0147] Éster terc-butílico do ácido 4-{2-Metoxi-4- [5-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol- 2-il]-fenoxi}-piperidino-1-carboxílico (11 mg; 0,0204 mmol; 1 eq) foi dissolvido em DCM anidro (1 ml) e HCl 4M (0,051 ml, 0,204 mmol, 10 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à RT por 2 h. o excesso de ácido foi co-evaporado com DCM (x3) para fornecer o produto desejado (9 mg, 100%) como um sólido branco. HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 3,24 min., [M+H]+ m/z 438,2; 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,98 (s, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,17 (m, 4H).
Exemplo 14 Ésterterc-butílicodoácido4-{4-[5-(2-amino- pirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-2- metoxi-fenoxi}-piperidino-1-carboxílico
[0148] Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 4-[4-(5-iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenoxi]-piperidine-1-carboxílico (82 mg, 0,147 mmol, 1 eq), éster pinacol do ácido 2-aminopirimidino-5-borônico (48 mg, 0,22 mmol, 1,5 eq), 1,4-dioxano (4 ml), K2CO3 (61 mg, 0,441 mmol, 3 eq), H2O (1,6 ml) e Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 0,0147 mmol, 0,1 eq) foi aquecida sob irradiação de microondas (120ºC, 30 min). Os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado em uma coluna Isolute Flash Si II (0-3% MeOH em DCM). O produto obtido foi triturado com EtOAc e filtrado. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi triturado com acetona. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc) para fornecer o produto desejado (11 mg, 14%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0.8 ml): tR= 5,90 min., [M+H]+ m/z 524,2; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,86 (s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Exemplo 15 5-{2-[3-Metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamina
[0149] Éster terc-butílico do ácido 4-{4-[5-(2- amino-pirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]- 2-metoxi-fenoxi}-piperidino-1-carboxílico (9 mg; 0,017 mmol; 1 eq) foi dissolvido em DCM anidro (1 ml) e HCl 4M em 1,4- dioxano (0,042 ml, 0,17 mmol, 10 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em RT de um dia para outro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi co-evaporado com DCM (x3). O resíduo foi triturado em CH3CN e filtrado. O sólido oleoso obtido foi dissolvido em MeOH e evaporado para fornecer o produto desejado como Sal de HCl (6 mg, 77%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 3,29 min., [M+H]+ m/z 424,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,93 (s, 3H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
Intermediário M 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0150] Uma solução de 2-bromo-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol (0,5 g, 2,5 mmol, 1 eq), ácido 3,4- dimetoxifenilborônico (0,683 g, 3,7 mmol, 1,5 eq), dioxano (12,5 ml) e Na2CO3(solução aq. 2M, 3,8 ml) foi desgaseificada por 20 minutos em temperatura ambiente. Pd(Ph3P)2Cl2 foi adicionado e a reação foi aquecida a 110°C por 2 h em uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2 cicloexano / 20-100% de acetato de etila). O produto foi adicionalmente purificado por trituração com Et2O, removido por filtração e seco, fornecendo o produto desejado (0,080 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ/ppm 8,18 (d, J = 1,4, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J = 1,4, 1H), 7,15 (d, J = 8,3, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). O filtrado foi concentrado, redissolvido em DCM e purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM / 1% MeOH) para fornecer o produto desejado (0,65 g, contendo um pouco de Ph3PO) que foi utilizado como tal na etapa seguinte.
Intermediário N 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol
[0151] 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol (da etapa anterior, 0,65 g, 2,50 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DMF (9 ml) e NIS (0,41 g, 1,75 mmol, 0,7 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada em RT em uma atmosfera de argônio. Após 2 horas, a análise HPLC-MS indicou conversão incompleta; 0,1 g de NIS foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em RT de um dia para outro. Outros 0,08 g de NIS foram adicionados, e após outro período de 2 h em RT, a mistura de reação foi vertida em 20 ml de tiossulfato de sódio aq. (10%) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (Na2SO4) e concentradas, e o resíduo (0,888 g) foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, ciclohexano / 20-100% EtOAc) para fornecer o produto desejado (sólido branco, 0,336 g, 36% de rendimento, 2 etapas). HPLC-MS: (10-95% B em 4 min., 0.5 ml/min. + 2min 100% B, 0.7ml/min.): tR= 4,42 min., [M+H]+ m/z 387,9; 1H RMN (300 MHz, DMSO) /ppm 7,50 (dd, J = 2,2, 8,4, 1H), 7,42 (d, J = 2,1, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,5, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Exemplo 16 2,5-Bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol
[0152] Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-iodoimidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,10 g, 0,3 mmol, 1 eq), dioxano (5 ml), ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (0,12 g, 0,6 mmol, 2,5 eq), Pd(Ph3P)2Cl2 (0,018 g, 0,1 eq), K2CO3 (0,178 g, 1,3 mmol, 5 eq) e água (2 ml) foi aquecida no forno de microondas (120ºC, 30 min). Ta mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, ciclohexano / 5-100% EtOAc). O produto obtido foi triturado com MeOH / Et2O para fornecer o produto desejado (sólido amarelo, 0,026 g, 26%). HPLC-MS: (5-100% B em 10 min., 0.6 ml/min., 50ºC): tR= 7,24 min., [M+H]+ m/z 398,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO) /ppm 7,74 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,0, 1H), 7,61 (dd, J = 2,0, 8,4, 1H), 7,57 – 7,50 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,2, 1H), 7,09 (d, J = 8,5, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Exemplo 17 5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-piridino-2-carbonitrila
[0153] Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-iodo- imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,10 g, 0,3 mmol, 1 eq), dioxano (5 ml),éster pinacol do ácido 2-cianopiridino-5- borônico (0,155g, 0,64 mmol, 2,5 eq), Pd(Ph3P)2Cl2(0,018 g, 0,1 eq), carbonato de potássio (0,178 g, 1,3 mmol, 5 eq) e água (2 ml) foi aquecida no forno de microondas (120°C, 30 min.) e foi deixada resfriar até RT. Um precipitado se formou e foi retirado por filtração (0,048 g) e lavado com uma mistura de Et2O e um pouco de MeOH para fornecer o produto desejado (sólido branco, 0,029 g, 31%). HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50°C): tR= 5,37 min., [M+H]+ m/z 364,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9, 47 - 9, 39 (m, 1H), 8,68 (dd, J = 8,3, 2,3, 1H), 8,23 - 8,10 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 8,3, 2,3, 1H), 7,51 (d, J = 2,1, 1H), 7,17 (d, J = 8,5, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H);
Exemplo 18 2-Amino-5-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-nicotinonitrila
[0154] Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-iodoimidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,1 g, 0,258 mmol, 1 eq), 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- nicotinonitrila (0,11 g, 0,449 mmol, 1,74 eq), PdCl2(Ph3P)2 (36 mg, 0,052 mmol, 0,2 eq) e Na2CO3 (solução aquosa 2 M, 0,5 ml) em dioxano foi aquecida a 110ºC por 2,5 h. A reação foi resfriada à RT e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com água, sonicado e então filtrado. O sólido foi lavado com água, Et2O, Et2O/MeOH (9:1), e seco. O resíduo foi purificado em sílica gel (isolute flash Si II, DCM/MeOH 5 a 10% MeOH e biotage, MeOH/DCM, 0% a 10%) para fornecer o produto desejado (21 mg, 22%). HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50ºC): tR= 4,68 min., [M+H]+ m/z 379,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,17 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Exemplo 19 Ésterterc-butílicodoácido4-{5-[2-(3,4-Dimetoxi- fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-pirimidin-2- il}-piperazino-1-carboxílico
[0155] Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-iodoimidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,3 g, 0,775 mmol, 1 eq), PdCl2(Ph3P)2 (0,11 g, 0,155 mmol, 0,2 eq), éster pinacol do ácido 2-(4-boc-piperazin-1-il)pirimidino-5-borônico (0,454 g, 1,16 mmol, 1,5 eq) e Na2CO3 (solução aquosa 2M, 1,5 ml) em dioxano (4,5 ml) foi aquecida a 110ºC por 2,5 h. A reação foi resfriada à RT e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com água, sonicado e filtrado. O sólido foi lavado com água, Et2O e seco para fornecer o produto desejado (416 mg, 100%). HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50ºC): tR= 6,48 min., [M+H]+ m/z 524,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,99 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
Exemplo 20 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(2-piperazin-1-il-pirimidin- 5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0156] A uma suspensão de éster terc-butílico do ácido 4-{5-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-piperazino-1-carboxílico (0,105 g, 0,201 mmol, 1 eq) em dioxano (1,5 ml) foi adicionado HCl 4M em dioxano (0,5 ml, 0,2 mmol, 10 eq) a 0°C. A reação foi deixada aquecer até RT e foi agitada de um dia para outro. Após 18 h, HCl adicional (0,5 ml) foi adicionado e a reação foi agitada por 7 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com CH3CN. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com CH3CN para fornecer o produto desejado como sal de HCl (72 mg, 77%). HPLC-MS: (5-40% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50°C): t R = 4,68 min., [M+H]+ m/z 424,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,97 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 2,79 (m, 4H).
Exemplo 21 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)- pirimidin-5-il]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0157] A uma mistura de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(2- piperazin-1-il-pirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol (52 mg, 0,113 mmol, 1 eq), Et3N (0,032 ml, 0,226 mmol, 2 eq), formaldeído (0,102 ml, 1,36 mmol, 12 eq) e ácido acético (0,02 ml, 0,136 mmol, 1,2 eq) em MeOH (2 ml) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (0,1 g, 1,58 mmol, 14 eq). A mistura de reação foi agitada em RT por 2 h. Os solventes foram evaporados até secura e o resíduo foi dissolvido em NaHCO3/EtOAc sat. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado (6 mg, 12%). HPLC-MS: (5-40% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50ºC): tR= 4,64 min., [M+H]+ m/z 438,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,98 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).
Intermediário O Ésterterc-butílicodoácido4-{5-[2-(3,4-dimetoxi- fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3- trifluorometil-piridin-2-il}-piperazino-1-carboxílico
[0158] Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-iodoimidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,2 g, 0,517 mmol, 1 eq), PdCl2(Ph3P)2 (73 mg, 0,103 mmol, 0,2 eq), éster terc-butílico do ácido 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-3-trifluorometil-piridin-2-il]-piperazino-1-carboxílico (0,354 g, 0,775 mmol, 1,5 eq) e Na2CO3 (solução aquosa 2M, 1 ml) em dioxano (4 ml) foi aquecida a 110ºC por 2,5 h. A reação foi resfriada à RT e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com água, sonicado e filtrado. O sólido foi lavado com água e purificado por cromatografia em coluna (Biotage, cHex/EtOac 10 a 100%) para fornecer o produto desejado (170 mg, 56%). HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50°C): t R = 7,36 min., [M+H]+ m/z 591,2; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 3,31 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
Exemplo 22 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(6-piperazin-1-il-5-trifluoro metil-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0159] A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-{5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol -5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-il}-piperazino-1- carboxílico (0,15 g, 0,254 mmol, 1 eq) em dioxano (4 ml) foi adicionado um excesso de HCl 4M em dioxano (20 eq) a 0°C. A reação foi deixada aquecer até RT e foi agitada por 6,5 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como sal de HCl (146 mg, 100%). HPLC-MS: (5-40% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50°C): t R = 5,65 min. e 5,96 min., [M+H]+ m/z 491,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 9,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,24 (m, 4H).
Exemplo 23 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-[6-(4-metil-piperazin-1-il)- 5-trifluorometil-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol
[0160] A uma mistura de 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(6- piperazin-1-il-5-trifluorometil-piridin-3-il)-imidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (105 mg, 0,199 mmol, 1 eq), Et3N (0,056 ml, 0,399 mmol, 2 eq), formaldeído (0,180 ml, 2,39 mmol, 12 eq) e ácido acético (0,02 ml, 0,239 mmol, 1,2 eq) em MeOH (4 ml) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (0,175 g, 2,79 mmol, 14 eq). A mistura de reação foi agitada em RT por 2 h. Os solventes foram evaporados até secura e o resíduo foi dissolvido em NaHCO3/EtOAc sat. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado em sílica gel (isolute flash Si II, 10g, 96:4 DCM/NH3 7N em MeOH) para fornecer o produto desejado (50 mg, 50%). HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50°C): tR= 3,47 min., [M+H]+ m/z 505,3; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).
Exemplo 24 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(2-:metilsulfanil-pirimidin-5- il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0161] Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-iodoimidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,25 g, 0,646 mmol, 1 eq), éster pinacol do ácido 2-(metiltio)pirimidino-5-borônico (0,244 g, 0,968 mmol, 1,5 eq) e K2CO3 (0,357 g, 2,584 mmol, 4 eq) em 1,2-DME/H2O (9/1,5 ml) foi agitada em RT por 10 min. A seguir, PdCl2(dppf) (0,053 g, 0,0646 mmol, 0,1 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 85ºC por 4 h. Os solventes foram evaporados e água foi adicionada ao resíduo. A suspensão foi extraída com EtOAc (3x) e os orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado em um cartucho Isolute Si II utilizando MeOH em DCM (0% a 1%) para fornecer o produto desejado (47 mg). A fase aquosa foi evaporada até secura e o resíduo foi redissolvido em DCM e filtrado. O filtrado foi evaporado e purificado como descrito anteriormente para fornecer produto desejado adicional (136 mg). Quantidade total obtida: 183 mg. Rendimento geral: 73%. HPLC-MS: (5100% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50°C): t R = 5,46 min., [M+H] + m/z 386,2; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
Exemplo 25 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(2-:metanosulfinil-pirimidin- 5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
[0162] MCPBA (0,043 g, 0,249 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a uma solução de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(2- metilsulfanil-pirimidin-5-il)-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol (0,08 g, 0,207 mmol, 1 eq) em DCM anidro (min. volume) a 0ºC sob Ar. A mistura de reação foi deixada atingir RT e foi agitada por 2 h. Mais DCM foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com Na2CO3 aq. 2N (2x), seca (MgSO4), filtrada, concentrada e seca, fornecendo o produto desejado como um sólido amarelo pálido (72 mg, 87%). HPLCMS: (5-100% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50ºC): tR= 3,98 min., [M+H]+ m/z 402,1; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,48 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,46 – 7,39 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 9,9 Hz, 7H), 2,99 (s, 3H) ppm.
Exemplo 26 N'-{5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N,N-dimetil-etano-1,2- diamina
[0163] 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(2-metanosulfinil- pirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (66 mg, 0,164 mmol, 1 eq) foi dissolvido em 1,4-dioxano (min. volume) a 75°C. N,N-dimetiletilenodiamina (0,053 ml, 0,493 mmol, 3 eq) foi adicionado e a solução foi aquecida a 85°C por 4 h. O solvente foi removido e o resíduo foi triturado em Et2O, filtrado e lavado com mais solvente para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo pálido (46 mg, 66 %). HPLC- MS: (5-100% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50°C): tR= 2,87 min., [M+H]+ m/z 426,3; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,84 (s, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 3H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,95 (d, J = 9,0 Hz, 7H), 3,52 (dd, J = 11,4, 5,7 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 7H) ppm.
Exemplo 27 -(3,4-Dimetoxifenil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol
[0164] 2-Bromo-5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,20 g, 0,606 mmol, 1 eq) foi dissolvido em dioxano (4 ml) e ácido 3,4-dimetoxifenilborônico foi adicionado (0,121 g, 0,667 mmol, 1,1 eq), seguido por uma solução saturada de K2CO3 (1 ml). A suspensão foi desgaseificada (N2, 10 min.) e Pd(dppf)Cl2.DCM (0,085 g, 0,121 mmol, 0,2 eq) foi adicionado. A mistura foi aquecida em uma atmosfera de nitrogênio a 110ºC por 2h, quando a conversão completa foi observada por LC-MS. Éster pinacol do ácido 3-metoxipiridino-5-borônico foi adicionado (0,284 g, 1,21 mmol, 2 eq), seguido por Pd(dppf)Cl2.DCM (0,085 g, 0,121 mmol, 0,2 eq) e uma solução saturada de K2CO3 (1 ml). A mistura foi agitada em um forno de microondas (120°C, 30 min.), resfriada à RT e concentrada. O resíduo foi retomado em AcOEt e n-BuOH e lavado com água. A fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM/EtOAc) e, subsequentemente, por HPLC preparativa (RP-C18, ACN / água) para fornecer o produto desejado. HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): tR= 4,09 min., [M+H]+ m/z 369, 1; 1H-RMN (DMSO-d6): δ = 8,82 (1H, d, J= 1,5 Hz), 8,21 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,99 (1H, dd, J= 2,7, 1,5 Hz), 7,94 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J= 8,4, 2,1 Hz), 7,46 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,12 (1H, d, J= 8,4 Hz), 3,88 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s) ppm.
Exemplo 28 5-[2-(3-Metoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol- 5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0165] A uma mistura de reação de 2-bromo-5- iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,150 g, 0,455 mmol), ácido 3-metoxifenilborônico (0,477mmol) e PdCl2(Ph3P)2 (0,064 g) em dioxano (3 ml), uma solução aq. sat. de K2CO3 (1 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 110ºC por 24 h em um tubo vedado. O solvente foi evaporado, o resíduo precipitado com água, e após secagem, a goma resultante foi lavada com Et2O. O resíduo foi suspenso em dioxano (3 ml) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluorometil-piridin -2-ilamina (1,2 eq), PdCl2(Ph3P)2 (0,2 eq) e uma solução sat. de K2CO3 (1 ml) foram adicionados e aquecidos a 100°C por 16 h. O solvente foi evaporado até secura e o resíduo foi purificado por cromatografia automatizada em DCM/MeOH, 100:0 a 95:5 e, em seguida, por HPLC preparativa, fornecendo 5 mg de um sólido amarelo claro, que foi lavado com MeOH e Et2O para obter 2 mg do produto desejado. HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50°C): tR= 5,63 min., [M+H]+ m/z 392,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,53 (t, J = 11,5 Hz, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 1H).
Exemplo 29 3-[5-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)-imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitrila
[0166] A uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (0,150 g, 0,455 mmol), ácido 3- cianofenilborônico (0,477 mmol) e PdCl2(Ph3P)2 (0,064 g) em dioxano (3 ml), uma solução aq. de Na2CO3 (2 M, 0.9 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 110ºC por 24 h em um tubo vedado. O solvente foi evaporado, o resíduo precipitado com água e, após secagem, a goma resultante foi lavada com Et2O. O resíduo foi suspenso em dioxano (3 ml) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluorometil-piridin -2-ilamina (1,05 eq), PdCl2(Ph3P)2 (0,2 eq) e uma solução aq. sat. de K2CO3 (0.9 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 100ºC por 16 h e, então, concentrada até secura. O resíduo foi lavado com água, seguido por éter etílico. O sólido resultante foi lavado com DCM, seguido por MeOH. O filtrado de DCM foi evaporado e purificado por HPLC para fornecer o produto desejado (0,10 g). HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50°C): tR= 5,15 min., [M+H]+ m/z 387, 1; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 — 8,25 (m, 2H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 — 7,74 (m, 2H), 6,75 (s, 2H) ppm.
Exemplo 30 5-[2-(4-Metoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol- 5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0167] A uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (0,150 g, 0,455 mmol), ácido 3- cianofenilborônico (0,477 mmol) e PdCl2(Ph3P)2 (0,064 g) em dioxano (3 ml), uma solução aq. de Na2CO3 (2 M, 0.9 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 110ºC por 24 h em um tubo vedado. O solvente foi evaporado, o resíduo precipitado com água e, após secagem, a goma resultante foi lavada com Et2O. O resíduo foi suspenso em dioxano (3 ml) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluorometil-piridin -2-ilamina (1,05 eq), PdCl2(Ph3P)2 (0,2 eq) e uma solução sat. de K2CO3 (0,9 ml) foram adicionados e aquecidos a 100ºC por 16 h. O solvente foi evaporado até secura. O resíduo foi lavado com água, seguido por éter etílico. O precipitado resultante foi lavado com DCM seguido por MeOH e purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto desejado (0,010 g). HPLC-MS: (5-100% B em 8 min., 0.8 ml/min., 50ºC): tR= 5,57 min., [M+H]+ m/z 392,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ= 8,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,72 (s, 2H), 3,86 (s, 3H) ppm.
Exemplo 31 N-{3-[5-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)- imidaz[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}- metanosulfonamida
[0168] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (150 mg, 0,455 mmol, 1 eq), ácido 3- (metilsulfonil amino)fenilborônico (127 mg, 0,591 mmol, 1,3 eq), PdCl2(PPh3)2(64 mg, 0,091 mmol, 0,2 eq) e Na2CO3aq 2M (1 ml) em dioxano (3 ml) foi submetida a refluxo por 2 h. Dioxano foi evaporado, água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo (130 mg) foi utilizado como tal para o segundo acoplamento que foi feito sob as mesmas condições (utilizando 170 mg de 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina e 70 mg de PdCl2(PPh3)2). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, água foi adicionada e o sólido foi filtrado e lavado com água. Após repouso, um sólido apareceu no filtrado aquoso. Foi filtrado e lavado com éter para fornecer o produto desejado (43 mg, 21%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0.8 ml): tR= 5,57 min., [M+H]+ m/z 458,1; 1H RMN (700 MHz, CDCl3) δ 7,24 (s, 3H), 7,11 (s, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,93 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
Exemplo 32 5-(2-Piridin-3-il-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5- il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0169] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (150 mg, 0,455 mmol, 1 eq), ácido piridino-3-borônico (67 mg, 0,546 mmol, 1,1 eq), PdCl2(PPh3)2 (80 mg, 0,114 mmol, 0,25 eq) e Na2CO3aq 2M (1 ml) em dioxano (3 ml) foi submetida a refluxo por 2 h. O solvente foi evaporado, água foi adicionada e a mistura foi extraída com Et2O. A camada orgânica foi descartada e a fase aquosa foi re-extraída com CHCl3/iPrOH 1:1. Os orgânicos foram secos, filtrados e evaporados. O resíduo foi precipitado em éter com algum DCM e MeOH e filtrado para fornecer o intermediário desejado (77 mg, 50%). Esse intermediário foi utilizado para o segundo acoplamento, que foi feito sob as mesmas condições (utilizando 110 mg de 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa borolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina e 70 mg de PdCl2(PPh3)2). O solvente foi removido sob vácuo, água foi adicionada e a mistura foi extraída com CHCl3/iPrOH 1:1. Os orgânicos foram secos, filtrados e evaporados. O resíduo foi precipitado em éter com algum DCM e MeOH e filtrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH, 10:0 a 9:1 a 95:5 com 1% de TEA) e por HPLC para fornecer o produto desejado (2 mg, 1%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 4,28 min., [M+H]+ m/z 363,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 9,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H).
Exemplo 33 4-[5-(6-.Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)-imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitrila
[0170] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (150 mg, 0,455 mmol), ácido 4- cianofenilborônico (70 mg, 0,477 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (64 mg, 0,091 mmol) em dioxano (3 ml) e K2CO3 sat (1 ml) foi aquecida a 110°C por 24 h. O solvente foi evaporado até secura, água foi adicionada e o precipitado em suspensão foi removido por filtração e lavado com Et2O e MeOH para fornecer o intermediário desejado (50 mg). Esse produto foi suspenso em dioxano, em seguida 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2- ilamina (1,2 eq), PdCl2(Ph3P)2 e K2CO3 sat. (1 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 16 h. O solvente foi evaporado até secura e o resíduo foi purificado por cromatografia automatizada (DCM/MeOH-NH3, 100 a 95:5) para obter um sólido marrom, que foi repurificado por HPLC para fornecer o produto desejado (5 mg, 3%) como um sólido amarelo claro. HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0.8 ml): tR= 5,24 min., [M+H]+ m/z 387,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,87 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,4, 2H), 8,09 (d, J = 8,4, 2H), 7,83 (s, 1H), 6,75 (s, 2H).
Intermediário P N-[3-(5-Iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)- benzil]-:metanosulfonamida
[0171] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (0,25 g, 0,757 mmol, 1 eq), ácido (3- metano sulfonilaminometilfenil)borônico (0,208 g, 0,908 mmol, 1,2 eq), carbonato de césio (0,493 g, 1,514 mmol, 2 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (0,053 g, 0,075 mmol, 0,1 eq), 1,4-dioxano (6 ml) e água (6 ml) foi aquecida em um tubo de pressão a 115ºC por 4h. Os solventes foram removidos e a suspensão obtida foi particionada entre água e MeOH 10% em DCM. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado em uma coluna Isolute Flash Si II (EtOAc) para fornecer o produto desejado (77 mg, 23%). HPLC-MS (1095% B em 4 min. a 0.5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): tR = 4,04 min., [M+H]+ m/z 435, 0.
Exemplo 34 N-{3-[5-(6-,Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)- imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzil}- metanosulfonamida
[0172] N-[3-(5-Iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol- 2-il)-benzil]-metanosulfonamida (77 mg, 0,177 mmol, 1 eq) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 ml) e 5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina (76 mg, 0,265 mmol, 1,5 eq), K2CO3 (73 mg, 0,531 mmol, 3 eq), H2O (2 ml) e diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II) (12 mg, 0,0177 mmol, 0,1 eq) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em um tubo de pressão a 105ºC de um dia para outro. Os solventes foram removidos e o resíduo obtido foi suspenso em água e extraído duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi triturado com CH3CN e filtrado. O sólido foi purificado em um cartucho Isolute Si II (DCM/MeOH, 0%-5%). O produto obtido foi precipitado em CH3CN e filtrado para fornecer o produto desejado (5 mg, 6%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 4,70 min., [M+H]+ m/z 469,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,88 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 6,74 (s, 2H), 4,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H).
Intermediário Q 3-(5-Iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)- benzamida
[0173] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (150 mg, 0,45 mmol), ácido 3- aminocarbonil fenilborônico (85 mg, 0,50 mmol), PdCl2(PPh3)2 (32 mg, 0,045 mmol) e Na2CO3(145 mg, 1,4 mmol) em dioxano (1,5 ml) e água (0,3 ml) foi aquecida a 90°C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada e diluída com DCM (35 ml) e NaHCO3sat (20 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat (3 x 20 ml) e salina (30 ml), seca sob Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico e filtrado para fornecer o produto desejado (73 mg, 42%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0.5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): tR = 3,59 min., [M+H]+ m/z 371,1.
Exemplo 35 3-[5-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)-imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamida
[0174] Uma mistura de 3-(5-iodo-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamida (70 mg, 0,18 mmol), 5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluorometil-piridin-2-ilamina (75 mg, 0,24 mmol), PdCl2(PPh3)2 (20 mg) e Na2CO3 (60 mg, 0,567 mmol) em dioxano (2 ml) e água (0,5 ml) foi aquecida a 100ºC em um tubo vedado por 2 h. A mistura foi diluída com DCM (20 ml), lavada com NaHCO3 aq sat (2 x 20 ml) e salina (30 ml), seca sob Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e por HPLC para fornecer o produto desejado (2 mg, 3%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 4,26 min., [M+H]+ m/z 405,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,84 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,67 (s, 2H).
[0175] Intermediário R
[0176] 2-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-5-iodo- imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol
[0177] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (0,18 g, 0,546 mmol, 1 eq), éster pinacólico do ácido 1-etil-1H-pirazol-4-borônico (0,145 g, 0,655 mmol, 1,2 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (0,077 g, 0,109 mmol, 0,2 eq) e Na2CO3aq 2M (1 ml) em dioxano (3 ml) foi submetida a refluxo por 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com água. A suspensão foi removida por filtração (evitando tirar o sólido vermelho mais pesado) e lavada com água. O sólido (110 mg) foi utilizado na etapa seguinte da síntese sem tratamento adicional. HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): tR= 3,98 min., [M+H]+ m/z 345,9.
Exemplo 36 5-[2-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0178] Uma mistura de 2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5- iodo-imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol (110 mg, 0,319 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluoro metil-piridin-2-ilamina (119 mg, 0,414 mmol, 1,3 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (45 mg, 0,064 mmol, 0,2 eq) e Na2CO3 aq 2M (1 ml) em dioxano (3 ml) foi submetida a refluxo por 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com água. A suspensão foi retirada por filtração e lavada com Et2O. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH 9:1) para fornecer o produto desejado (16 mg, 13%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 4,62 min., [M+H]+ m/z 380,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,84 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Intermediário S 5-Iodo-2-(4-metil-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol
[0179] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (50 mg, 0,152 mmol), ácido 4- metilpiridino-3- borônico (23 mg, 0,167 mmol), PdCl2(dppf) (25 mg, 0,03 mmol) e K2CO3 sat. aq. (0,25 ml) em dioxano (0,5 ml) foi aquecida a 110°C de um dia para outro. A mistura de reação foi resfriada, diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH/DCM, 0% a 40%) para fornecer o produto desejado (50 mg, 96%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): tR= 3,75 min., [M+H]+ m/z 343,1.
Exemplo 37 5-[2-(4-Metil-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0180] Uma mistura de 5-iodo-2-(4-metil-piridin-3- il)-imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol (18 mg, 0,053 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluoro metil-piridin-2-ilamina (20 mg, 0,068 mmol, 1,3 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (9 mg, 0,011 mmol, 0,2 eq) e K2CO3 sat aq (0,22 ml) em DME (0,5 ml) foi aquecida sob irradiação de microondas a 120°C por 30 min. Sob resfriamento, DCM foi adicionado e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH 95:5) para fornecer o produto desejado (8 mg, 40%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 4,32 min., [M+H]+ m/z 377,1; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).
Intermediário T 5-Iodo-2-(1'-(terc-butoxicarbonil)-2-oxo-1,2- diidrospiro[indol-3,4'-piperidino]-5-il)-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol
[0181] Uma mistura de 2-bromo-5-iodo-imidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (100 mg, 0,303 mmol), ácido 1'-(tercbutoxi carbonil)-2-oxo-1,2-diidrospiro[indol-3,4'- piperidino]-5-bórico (115 mg, 0,333 mmol), PdCl2(dppf) (50 mg, 0,061 mmol) e uma solução saturada de K2CO3 (0,37 ml) em DME (1 ml) foi aquecida a 90ºC por 20 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com H2O. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0% a 10% MeOH em DCM) para fornecer o produto desejado (46 mg, 28%) como um sólido amarelo. HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50ºC): tR= 4,72 min., [M+H]+ m/z 552,2. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,90 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 1,53 (s, 9H).
Exemplo 38 5-[2-(1'-(terc-butoxicarbonil)-2-oxo-1,2-diidrospiro [indol-3,4'-piperidino]-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0182] Uma mistura de 5-iodo-2-(1'-(terc- butoxicarbonil)-2-oxo-1,2-diidrospiro[indol-3,4'- piperidino]-5-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol (46 mg, 0,082 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (31 mg, 0,106 mmol), PdCl2(dppf) (13 mg, 0,016 mmol) e Na2CO3sat (0,41 ml) em DME (0,82 ml) foi aquecida sob irradiação de microondas a 120°C por 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com H2O. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Isolute/Flash, SiII, 0% a 5% MeOH em DCM) para fornecer o produto desejado (19,5 mg, 41%) como um sólido amarelo. HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 5,77 min., [M+H]+ m/z 586,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 10,90 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 3,71 (s, 4H), 1,77 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Exemplo 39 5-[2-(2-oxo-1,2-diidrospiro[indol-3,4'-piperidino]-5- il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil- piridin-2-ilamina
[0183] Uma mistura de 5-[2-(1'-(tercbutoxicarbonil)-2-oxo-1,2-diidrospiro[indol-3,4'- piperidino]-5-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-3- trifluorometil-piridin-2-ilamina (6,4 mg, 0,011 mmol) e HCl (4N em dioxano, 0,03 ml, 0,11 mmol) em MeOH (0,2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi triturado a partir de Et2O para fornecer o produto desejado como sal de HCl (5 mg, 86%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 3,01 min., [M+H]+ m/z 486,1; 1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,19 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 6,56 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
Intermediário U 5-(5-Iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-1H- indol
[0184] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (0,150 g, 0,455 mmol, 1 eq) e ácido 5- indolil borônico (0,088g, 0,546 mmol, 1,2 eq), Na2CO3aq 2M (1 ml) e PdCl2(PPh3)2 (0,064 g, 0,091 mmol, 0,2 eq) em dioxano (5 ml) foi aquecida a 110°C por 2 h. O solvente foi removido a vácuo, redissolvido em DCM/água (150 ml) e extraído com DCM (2 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (20-70% EtOAc em cicloexano) para fornecer o produto desejado (91 mg, 54%) como um sólido amarelo. HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): tR= 4,53 min., [M+H]+ m/z 367,0.
Exemplo 40 5-[2-(1H-Indol-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5- il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0185] Uma mistura de 5-(5-iodo-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-1H-indol (0,091 g, 0,247 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluorometil-piridin -2-ilamina (0,107 g, 0,371 mmol, 1,5 eq), Na2CO3 aq 2M (1 ml) e PdCl2(PPh3)2 (0,035 g, 0,049 mmol, 0,2 eq) em dioxano (5 ml) foi aquecida a 110°C por 24 h. O solvente foi removido a vácuo, redissolvido em DCM/água (150 ml) e extraído com DCM (2 x 80 ml). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0-10% MeOH em DCM e uma segunda coluna 0-5% MeOH em DCM) para fornecer o produto desejado (12 mg, 12%) como um sólido amarelo. HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 5,08 min., [M+H]+ m/z 401,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 11,57 (s, 1H), 8,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,64 (s, 1H).
Intermediário V 5-Iodo-2-(3-:metanosulfonil-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol
[0186] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (0,20 g, 0,606 mmol, 1 eq), ácido 3- (metilsulfonil) fenil borônico (0,182g, 0,909 mmol, 1,5 eq), PdCl2(PPh3)2 (0,085 g, 0,121 mmol, 0,2 eq) e Na2CO3 2M (1,0 ml) em dioxano (5 ml) foi aquecida a 110ºC por 24 h. Mais PdCl2(PPh3)2 (0,1 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 110ºC por 4 h. O solvente foi removido, água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado a partir de MeOH e filtrado para fornecer o produto desejado (91 mg, 37%) como um sólido laranja, que foi utilizado na etapa seguinte da síntese sem tratamento adicional. HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): t R = 3,98 min., [M+H]+ m/z 405,9.
Exemplo 41 5-[2-(3-Metanosulfonil-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0187] Uma mistura de 5-iodo-2-(3-metanosulfonil- fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,091 g, 0,225 mmol, 1 eq), e 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluoro metil-piridin-2-ilamina (0,097 g, 0,337 mmol, 1,5 eq), PdCl2(PPh3)2(32 mg, 0,045 mmol, 0,2 eq) e Na2CO32M (1 ml) e dioxano (5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 110°C por 24 h. O solvente foi evaporado, o resíduo foi redissolvido em DCM/água (150 ml) e extraído com DCM (2 x 80 ml). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado a partir de MeOH e removido por filtração. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna (0-5% MeOH em DCM) para fornecer o produto desejado (20 mg, 20%) como um sólido amarelo. HPLC- MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 5,25 min., [M+H]+ m/z 440,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 3,32 (s, 3H).
Intermediário W [3-(5-Iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)- fenil]-dimetil-amina
[0188] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (0,150 g, 0,455 mmol, 1 eq), ácido 3- (N,N-dimetilamino)fenilborônico (0,113g, 0,682 mmol, 1,5 eq), Cs2CO3 (0,296 g, 0,909 mmol, 2 eq) e Pd(PPh3)4 (0,032 g, 0,027 mmol, 0,06 eq) foi dissolvida em dioxano (8 ml) e água (2 ml). A mistura de reação foi aquecida a 95°C por 24 h. Quantidades adicionais de ácido 3-(N,N-dimetilamino)fenil borônico (1,5 eq) e Pd(PPh3)4(0,06 eq) foram adicionadas e a mistura de reação foi aquecida a 95°C por 3 dias. O solvente foi removido a vácuo, redissolvido em DCM/água (150 ml) e extraído com DCM (2 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (20-70% EtOAc em ciclohexano) para fornecer o produto desejado (36 mg, 21%) como um sólido amarelo. HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): tR= 4,73 min., [M+H]+ m/z 371,1.
Exemplo 42 5-[2-(3-Dimetilamino-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0189] Uma mistura de [3-(5-iodo-imidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol-2-il)-fenil]-dimetil-amina (0,084 g, 0,226 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-tri fluorometil-piridin-2- ilamina (0,098 g, 0,339 mmol, 1,5 eq), Na2CO3 aq 2M (1 ml) e PdCl2(PPh3)2 (0,032 g, 0,045 mmol, 0,2 eq) foi aquecida a 110ºC por 24 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi redissolvido em DCM/água (150 ml) e extraído com DCM (2 x 80 ml). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado a partir de MeOH e removido por filtração. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna (0-5% MeOH em DCM) para fornecer o produto desejado (15 mg, 16%) como um sólido amarelo. HPLC- MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 5,97 min., [M+H]+ m/z 405,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 3,00 (s, 6H).
Intermediário X 5-Iodo-2-(6-metil-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol
[0190] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (169 mg, 0,512 mmol, 1 eq), éster pinacol de ácido 2-picolino-5-borônico (137 mg, 0,614 mmol, 1,2 eq), PdCl2(PPh3)2(73 mg, 0,102 mmol, 0,2 eq) e Na2CO3aq 2M (1,5 mL) em dioxano (7 ml) foi aquecida a 110°C por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, redissolvido em diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca sob Na2SO4 e concentrada. O resíduo (226 mg) foi utilizado na etapa seguinte da síntese sem purificação adicional. HPLC- MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): tR= 3,79 min., [M+H]+ m/z 342,9.
Exemplo 43 5-[2-(6-Metil-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0191] Uma mistura de 5-iodo-2-(6-metil-piridin-3- il)-imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol (226 mg, 0,661 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluoro metil-piridin-2-ilamina (228 mg, 0,793 mmol, 1,2 eq), PdCl2(PPh3)2 (95 mg, 0,132 mmol, 0,2 eq) e Na2CO3 aq 2M (1,6 ml) em dioxano (7 ml) foi aquecida a 110°C por 90 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em água e filtrado. O sólido foi lavado com éter dietílico, metanol e acetona. O resíduo foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado (4,7 mg, 2%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 5,23 min., [M+H]+ m/z 377,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 9,02 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 2,59 (s, 3H).
Intermediário Y 5-Iodo-2-[4-(morfolino-4-sulfonil)-fenil]-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol
[0192] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (200 mg, 0,44 mmol), ácido 4-(4- morfolinil sulfonil)fenil borônico (144 mg, 0,52 mmol), PdCl2(PPh3)2(60 mg, 0,088 mmol) e Na2CO3aq 2M (1,2 ml) em dioxano (8 ml) foi aquecida a 90°C por 18 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi triturado a partir de EtOAc e filtrado. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi recristalizado a partir de MeOH para fornecer o produto desejado (89 mg, 31%) como um sólido marrom.
Exemplo 44 5-{2-[4-(Morfolino-4-sulfonil)-phenil]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0193] Uma mistura de 5-iodo-2-[4-(morfolino-4- sulfonil)-fenil]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (85 mg, 0,18 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-3-trifluoro metil-piridin-2-ilamina (60 mg, 0,27 mmol), PdCl2(PPh3)2 (26 mg, 0,037 mmol) e Na2CO3 aq 2M (0,5 ml) em dioxano (4 ml) foi aquecida a 90°C por 18 h. Sob resfriamento, os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi triturado a partir de EtOAc e removido por filtração. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi recristalizado a partir de MeOH, filtrado e lavado com água. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH) para fornecer o produto desejado (31 mg, 34%) como um sólido amarelo. HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 5,12 min., [M+H]+ m/z 511,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,89 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 3,65 (s, 4H), 2,95 (s, 4H).
Intermediário Z 5-Iodo-2-[3-(morfolino-4-sulfonil)-fenil]-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol
[0194] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (0,05 g, 0,152 mmol), ácido 4- metilpiridino-3- borônico (0,023 g, 0,167 mmol), PdCl2(dppf) (0,025 g, 0,03 mmol) e K2CO3 sat (0,25 ml) em dioxano (1,5 ml) foi adicionada aquecida a 110ºC de um dia para outro. A mistura de reação foi resfriada, diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH, 0 a 40%) para fornecer o produto desejado (31 mg, 22%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50ºC): tR= 4,36 min., [M+H]+ m/z 477,1.
Exemplo 45 5-{2-[3-(Morfolino-4-sulfonil)-fenil]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0195] Uma mistura de 5-iodo-2-[3-(morfolino-4- sulfonil)-fenil]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (18 mg, 0,053 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-3-trifluoro metil-piridin-2-ilamina (20 mg, 0,068 mmol), PdCl2(dppf) (9 mg, 0,011 mmol) e K2CO3 sat (0,22 ml) em DME (0,5 ml) foi aquecida sob irradiação de microondas a 120°C por 30 min. A mistura de reação foi resfriada, diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (5% MeOH em DCM) para fornecer o produto desejado (6,2 mg, 19%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 5,13 min., [M+H]+ m/z 511,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,75 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 2,84 (m, 4H).
Intermediário AA N-[3-(5-Iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)- fenil]-acetamida
[0196] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (0,127 g, 0,4 mmol, 1 eq), ácido 3- acetamidobenzeno borônico (0,091 g, 1,3 equiv, 1,3 eq), diclorobis (trifenilfosfino)paládio(II) (0,055 g, 02 eq) e Na2CO3 aq 2M (1,1 ml) em dioxano (5 ml) foi aquecida a 110ºC por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, redissolvido em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi seca sob Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo (0,167 g) foi utilizado na etapa seguinte da síntese sem purificação adicional. HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): tR= 4,03 min., [M+H]+ m/z 385,1.
Exemplo 46 N-{3-[5-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)- imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-acetamida
[0197] Uma mistura de N-[3-(5-iodo-imidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol-2-il)-fenil]-acetamida (0,16 g, 0,416 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-3-trifluoro metil-piridin-2-ilamina (0,12 g, 0,416 mmol, 1 eq), Na2CO3aq 2M (0,9 ml) e PdCl2(PPh3)2(60 mg, 0,083 mmol, 0,2 eq) em dioxano (5 ml) foi aquecida a 110°C por 90 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em DCM e lavado com água. A camada orgânica foi seca sob Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM: MeOH, 5 a 15%) e por HPLC para fornecer o produto desejado (7 mg, 4%). HPLC- MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 4,74 min., [M+H]+ m/z 419.1; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 10,30 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 2,09 (s, 3H).
Intermediário AB 5-Iodo-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol
[0198] Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol (100 mg, 0,303 mmol, 1 eq), éster pinacol de ácido 3-metoxipiridino-5-borônico (78 mg, 0,333 mmol, 1 eq), PdCl2(dppf) (25 mg, 0,030 mmol, 0,1) e K2CO3 sat (0,6 ml) em dioxano (4 ml) foi aquecida a 110ºC por 2 dias. Uma quantidade adicional de catalisador (0,05 eq) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por 2 h. O solvente foi removido, o resíduo foi diluído com EtOAc, sonicado e passado através de um plug de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH em DCM, 0 a 10%) para fornecer o produto desejado (26 mg, 24%). HPLC- MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): tR = 3,97 min., [M+H]+ m/z 359, 0.
Exemplo 47 5-[2-(5-Metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0199] Uma mistura de 5-iodo-2-(5-metoxi-piridin-3- il)-imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol (26 mg, 0,073 mmol, 1,0 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluoro metil-piridin-2-ilamina (27 mg, 0,096 mmol, 1,3 eq), PdCl2(dppf) (12 mg, 0,015 mmol, 0,2 eq), K2CO3 sat. (0,5 ml) em DME (4 ml) foi aquecida sob irradiação de microondas a 120ºC por 30 min. O solvente foi removido e o resíduo foi diluído com DCM e lavado com H2O e salina. A camada orgânica foi seca sob Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Isolute Si II; MeOH em DCM, 0 a 3%) para fornecer o produto desejado (12 mg, 42%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 4,76 min., [M+H]+ m/z 393,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 6,76 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
Intermediário AC 5-(5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxi piridin-3-amina
[0200] Dioxano (5 ml) e Na2CO3aq 2M (1,5 ml) foram adicionados a 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (200 mg) e éster pinacol de ácido (5-amino-6-metoxipiridin- 3-il) borônico (200 mg) e a suspensão foi desgaseificada sob vácuo e preenchida com argônio (3x). PdCl2(PPh3)2 (90 mg) foi rapidamente adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 h. Água foi adicionada e um precipitado se formou, sendo removido por filtração e lavado com água, seguido por éter e éter/MeOH 10:1 e seco para fornecer o produto desejado (150 mg), que foi utilizado sem purificação adicional na etapa subsequente. HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): tR= 4,12 min., [M+H]+ m/z 373,9.
Intermediário AD 2,4-Difluoro-N-[2-metoxi-5-(5-iodoimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-3-il]-benzenosulfonamida
[0201] Cloreto de sulfonila (0,06 ml) foi adicionado em RT a uma solução de 5-(5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxipiridin-3-amina em piridina (1 ml). A mistura foi agitada sob Ar de um dia para outro e um período adicional de 5 h após adição de uma quantidade adicional de 0,05 ml de cloreto de sulfonila. Água (10 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com CHCl3/iPrOH 1:1. A fase orgânica foi separada, seca (MgSO4) e concentrada, fornecendo um produto bruto que foi tratado com DCM, MeOH e éter. O precipitado que se formou foi separado por filtração e o filtrado foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o produto desejado (102 mg). HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 mL + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50°C): tR = 4,59 min., [M+H]+ m/z 550, 0.
Exemplo 48 2,4-Difluor-N-[2-:metoxi-5-(5-piridazin-4-il-imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-3-il]- benzenosulfonamida
[0202] Dioxano (2 ml) e Na2CO3 aq 2M (0,5 ml) foram adicionados a 2,4-difluor-N-[2-methoxi-5-(5- iodoimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-2-il)-piridin-3-il]- benzenosulfonamida (100 mg) e éster pinacol de ácido piridazin-4-borônico (80 mg), e a suspensão foi desgaseificada sob vácuo e preenchida com argônio (2x). O catalisador (30 mg) foi rapidamente adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 h. Boronato adicional (50 mg) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada novamente, em seguida mais catalisador foi adicionado (25 mg) e a agitação continuou sob refluxo por 4 h. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi agitado em água por 36 h. O precipitado que tinha se formado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado e retomado em NH4Cl aq. Um precipitado se formou de um dia para outro e foi reovido por filtração, lavado com água, seguido por éter, e seco. O sólido foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH 98:2 a 9:1, fornecendo 24 mg de produto bruto) e, subsequentemente, por HPLC preparativa para fornecer o produto desejado (5 mg). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 4,57 min., [M+H]+ m/z 502,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ= 10,56 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35 — 8,16 (m, 2H), 8,06 (s, 1H) , 7,79 (dd, J = 15,0, 8,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,20 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H) ppm.
Intermediário AE 3-(Trifluorometil)-5-(imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol- 2-il)piridin-2-amina
[0203] Uma solução de 2-bromo-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol (0,469 g, 2,3 mmol, 1 eq), 3- (trifluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-2-amina (1,7 g, 3,5 mmol, 1,5 eq), dioxano (8 ml) e uma solução aq. sat. de K2CO3(1 ml) foram desgaseificadas (N2, 5 min.) à RT. Pd(Ph3P)2Cl2(0,404 g, 0,250 mmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 110°C sob N2por 2h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi retomado em AcOEt e n-BuOH e lavado com água. A fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi tratado com MeOH, removido por filtração e seco para fornecer o produto desejado (0,244 g, 37%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0.8 ml/min., 50°C): tR= 3,61 min., [M+H]+ m/z 286,0.
Intermediário AF 3-(Trifluorometil)-5-(5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-2-il)piridin-2-amina
[0204] 3-(Trifluorometil)-5-(imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-2-il)piridin-2-amina (0,244 g, 0,855 mmol, 1 eq) foi dissolvida em DMF (5 ml) e NIS (0,212 g, 0,941 mmol, 1,1 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em RT sob N2 por 18h e, então, vertida em uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (10%) e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi separada, lavada com água gelada e cloreto de amônio, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada até secura. O resíduo foi tratado com Et2O, removido por filtração e seco, fornecendo o produto desejado (0,240 g, 68 %). HPLC-MS (10- 95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50ºC): tR= 4,27 min., [M+H]+ m/z 411,9.
Exemplo 49 5-[5-(4-Metanosulfonil-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-2-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0205] 3-(Trifluorometil)-5-(5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol-2-il)piridin-2-amina (0,100 g, 0,243 mmol, 1 eq) foi dissolvido em dioxano (1,5 ml), a seguir ácido 4-(metil sulfonil)fenil borônico (0,078 g, 0,389 mmol, 1,6 eq) foi adicionado, seguido por Na2CO3 aq 2M (0,5 ml, 4 eq). A suspensão foi desgaseificada (N2, 15 min.) e equipada com um balão de argônio. Pd(Ph3P)2Cl2 (0,043 g, 0,061 mmol, 0,25 eq) foi rapidamente adicionado e o frasco de reação foi colocado em um banho pré-aquecido (115ºC). Após agitação em temperatura de refluxo por 3 h, a mistura foi resfriada até RT e concentrada. O resíduo foi retomado em água e o sólido obtido foi removido por filtração, lavado com Et2O e seco. O produto bruto foi suspenso em CH3CN a 50ºC, removido por filtração e seco em vácuo para fornecer o produto desejado (0,061 g, 57 %). HPLC-MS (10-95% B em 4 min. a 0,5 ml + 2 min. 100% B, fluxo 0,8 ml/min., 50ºC): tR= 4,04 min., [M+H]+ m/z 440,0; 1H-RMN (DMSO-d6+TFA): = 8,88 (1H, s), 8,36 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,28 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,06 (2H, d, J= 8,4 Hz), 3,24 (3H, s) ppm.
Exemplo 50 5-[5-(6-Fluor-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-2-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
[0206] 3-(Trifluorometil)-5-(5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol-2-il)piridin-2-amina (0,100 g, 0,243 mmol, 1 eq) foi dissolvida em dioxano (1,5 ml), em seguida ácido 2-fluoropiridino-5-borônico (0,055 g, 0,389 mmol, 1,6 eq) foi adicionado, seguido por Na2CO3 aq. 2M (0,5 ml, 4 eq). A suspensão foi desgaseificada (N2, 15 min.) e equipada com um balão de argônio. Pd(Ph3P)2Cl2(0,043 g, 0,061 mmol, 0,25 eq) foi rapidamente adicionado e o frasco de reação foi colocado em um banho pré-aquecido (115°C). Após agitação em temperatura de refluxo por 3 h, a mistura foi resfriada à RT e concentrada. O resíduo foi suspenso em EtOAc e água, e a fase aquosa límpida foi removida. O restante foi concentrado até secura e triturado com Et2O, removido por filtração, lavado com Et2O e seco a vácuo para fornecer o produto desejado (0,049 g, 53%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR = 5,14 min., [M+H]+ m/z 381,0; 1H-RMN (DMSO-d6): δ = 8,93 (1H ,bs), 8,84 (1H, bs), 8,67-8,58 (1H, m), 8,24 (1H, bs), 7,92 (1H, s), 7,42-7,34 (3H, m) ppm.
Exemplo 51 Éstermetílicodoácido4-[2-(6-amino-5-trifluorometil- piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-2- metóxi-benzóico
[0207] A uma suspensão de 3-(trifluorometil)-5-(5- iodo imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)piridin-2-amina (0,500 g, 1,216 mmol, 1 eq), ácido 3-metoxi-4- metoxicarbonilfenil borônico (0,306 g, 1,459 mmol, 1,2 eq), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,105 g, 0,126 mmol, 0,1 eq) em DME foi adicionada uma solução aq. sat. de Na2CO3(2 ml). A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado a 90°C durante o final de semana. O sólido foi removido por filtração, lavado com MeOH e tratado com uma mistura de DCM e MeOH. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado até secura para fornecer o produto desejado (0,005 g). HPLC-MS (5-100% B em 8 min. a 0,8 ml): tR= 5.50 min., [M+H]+ m/z 450,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ= 8,82 (d, J = 1,8, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1, 1H), 7,71 (d, J = 8,2, 1H), 7,42 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) ppm.
Exemplo 52
[0208] Os compostos dos exemplos foram ensaiados em relação a sua atividade de ligação de PI3K. Os compostos dos exemplos exibiram uma faixa de atividades de ligação de PI3K de menos que 10 nM a aproximadamente 10 μM (por exemplo, como demonstrado pelos exemplos representativos na Tabela 1 abaixo). Por exemplo, os compostos dos exemplos/invenção tiveram atividade de ligação de PI3K com valores IC50 menores do que 50 nM. Tabela 1: Inibição (%) de atividade de PI3Ka dos exemplos representativos em 10 μM de concentração de composto.
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[0209] Por exemplo, certos compostos exemplares da invenção tiveram atividade de ligação de PI3K com valores IC50 menores do que 50 nM. A seguinte tabela mostra os valores IC50para os exemplos representativos. Tabela 2: Inibição de atividade de PI3Ka expressa como valores de IC50 [μM] para os exemplos representativos.
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[0210] A atividade biológica em PI3Ka para certos exemplos é representada na seguinte tabela por resultados semi-quantitativos: < 0.1 μM (***), 0.1-1 μM (**) e 1-50 μM (*).
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Claims (13)

1. Composto de fórmula I,
Figure img0026
caracterizado pelo fato de que R1representa: (i) arila substituída com um ou mais substituintes selecionados de A1; ou (ii) heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados de A2; R2 representa hidrogênio ou alquila C1-3opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; R3representa arila ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A3e A4, respectivamente; cada A1, A2, A3e A4representa independentemente, em cada ocasião, quando utilizado aqui: (i) Q1; ou (ii) Alquila C1-6ou heterocicloalquila, os quais são ambos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes Q2; cada Q1e Q2representa independentemente, em cada ocasião, quando utilizado aqui: halogênio, -CN, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11a, - NR12aS(O)2R10a, -S(O)2N(R10a)R11a, —S(O)2R10a, —SR10a, —S(O)R10a, alquila C1-6, ou uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros (opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E1; cada R10a, R11ae R12arepresenta independentemente, em cada ocasião quando utilizado aqui, hidrogênio, alquila C13, heterocicloalquila cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E3; ou R10arepresenta arila ou heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de E4; ou R10ae R11apodem ser ligados juntos para formar um anel com 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E5; cada E1, E3, E4 e E5representa independentemente, em cada ocasião quando utilizado aqui: (i) Q4; ou (ii) alquila C1-6ou heterocicloalquila, as quais são ambas opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de =O e Q5; cada Q4 e Q5 representa independentemente, em cada ocasião, quando utilizado aqui: halogênio, -N(R20)R21, - C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -N(R22)C(=Y)OR21,; cada Y independentemente representa, em cada ocasião, quando utilizado aqui, =O ou =S; cada R20, R21e R22independentemente representa, em cada ocasião quando utilizado aqui, hidrogênio ou alquila C1-4; ou qualquer par relevante de R20e R21, quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio, pode ser ligado junto para formar um anel com 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional; ou um éster, amida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um grupo arila, independentemente de cada ocorrência, é um grupo arila C6-10; em que um grupo heteroarila, independentemente de cada ocorrência, é um grupo heteroarila monocíclico, bicíclico ou tricíclico que tem entre 5 e 10 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que, pelo menos, um dos anéis é aromático; em que um grupo heterocicloalquila, independentemente de cada ocorrência, é um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico não-aromático que tem entre 5 e 10 membros, em que pelo menos um dos átomos no sistema de anel é selecionado entre N, O e S; em que um éster farmaceuticamente aceitável é um composto de fórmula I contendo um ácido carboxílico em que um ou mais dos referidos grupos ácidos carboxílicos foram derivatizados para formar alquila C1-6, arila C5-10e/ou éster de arila C5-10-alquila C1-6; e uma amida farmaceuticamente aceitável é um composto de fórmula I contendo ácido carboxílico, em que um ou mais dos referidos grupos ácidos carboxílicos foram derivatizados para formar uma amida de fórmula -C(O)N(Rz1)Rz2, nas quais Rz1e Rz2 representam independentemente alquila C1-6, arila C5-10ou arila C5-10-alquila C1-6; com a ressalva de que quando R2 represente H, então: (i) quando R1representa 4-clorofenila, então R3 não representa fenila não substituída ou 4-clorofenila; (ii) quando R1representa 4-metoxifenila, então R3 não representa 4-clorofenila ou fenila não substituída.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1representa fenila substituída com um ou mais substituintes selecionados de A1; e/ou R1representa heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados de A2.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que os grupos aromáticos definidos por R1e/ou R3 são substituídos.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e/ou R3são substituídos com um ou dois substituintes localizados na posição para e/ou meta.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que A1, A2, A3e A4representam independentemente Q1ou podem representar alternativamente alquila C1-6ou heterocicloalquila os quais são ambos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes Q2; cada Q1e Q2 representa independentemente alquila C1-6(opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros (opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E1); -SR10a, -S(O)R10a, -NR12aS(O)2R10a, -C(=Y)-N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11a, halogênio, -CN, -OR10a,- N(R10a)R11a, -C(=Y)OR10aou -S(O)2R10a; cada R10a, R11ae R12a representa independentemente hidrogênio, alquila C1-3ou heterocicloalquila, cujos dois grupos mencionados por último são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E3; ou R10apode representar arila ou heteroarila; ou R10ae R11apode ser ligado junto para formar um anel com 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional (cujo anel pode ser substituído por um ou mais substituintes E5); R12a representa alquila C1-3 ou hidrogênio; cada E1, E3, E4e E5 representa independentemente alquila C1-6, heterocicloalquila (cujos dois grupos mencionados por último são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =O e Q5) ou Q4; cada Q4, Q5e Q1representa independentemente halogênio, -C(=Y)-OR20, - N(R20)R21, -C(=Y)N(R20)R21ou -N(R22)C(=Y)OR21; cada Y representa independentemente =O; R20e R21representam independentemente hidrogênio ou alquila C1-4; ou R20e R21, quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são ligados juntos para formar um anel com 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional; e/ou R22 representa hidrogênio.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é selecionado do grupo que consiste em: 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(3-fluor-4-metanosulfonil- fenil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-piridina-2-carbonitrila; 5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2- ilamina; 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-metil-5-piridin-3-il-imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(6-metoxi-piridin-3-il)-6- metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2,5-Bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol; 5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-pirimidin-2-ilamina; 5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-6-metil-imidazo[2,1- b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-piridin-2-ol; Etilcarbamato de 2-(4-(5-(6-amino-5-(trifluorometil) piridin-3-il)-6-metilimidazo-[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)- 2-metoxifenoxi)terc-butila; 2-(4-(5-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-6- metil imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenoxi)- N,N-dimetilacetamida; 5-(2-(4-(2-morfolinoetoxi)-3-metoxifenil)-6- metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)-3- (trifluorometil)piridin-2-amina; 5-{2-[3-Metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]- imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}-3-trifluorometil- piridin-2-ilamina; 2-[3-Metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-(6-metoxi- piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; Éster terc-butílico do ácido 4-{4-[5-(2-amino- pirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-2- metoxi-fenoxi}-piperidino-1-carboxílico; 5-{2-[3-Metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]- imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamina; 2,5-Bis-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol; 5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-piridino-2-carbonitrila; Éster terc-butílico do ácido 4-{5-[2-(3,4-Dimetoxi- fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-pirimidin-2- il}-piperazino-1-carboxílico; 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(2-piperazin-1-il-pirimidin- 5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)- pirimidin-5-il]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(6-piperazin-1-il-5-trifluoro metil-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-[6-(4-metil-piperazin-1-il)- 5-trifluorometil-piridin-3-il]-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol; 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(2-metilsulfanil-pirimidin-5- il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(2-metanosulfinil-pirimidin- 5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2-(3,4-Dimetoxifenil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol; N-{3-[5-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)- imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}- metanosulfonamida; N-{3-[5-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)- imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzil}- metanosulfonamida; 5-[2-(1'-(terc-butoxicarbonil)-2-oxo-1,2-diidrospiro [indol-3,4'-piperidino]-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; 5-[2-(2-oxo-1,2-diidrospiro[indol-3,4'-piperidino]-5- il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil- piridin-2-ilamina; 5-{2-[4-(Morfolino-4-sulfonil)-phenil]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; 5-{2-[3-(Morfolino-4-sulfonil)-fenil]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; 2,4-Difluor-N-[2-metoxi-5-(5-piridazin-4-il- imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-3-il]- benzenosulfonamida; 5-[5-(4-Metanosulfonil-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-2-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; 5-[5-(6-Fluor-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-2-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; e Éster metílico do ácido 4-[2-(6-amino-5- trifluorometil-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]-2-metóxi-benzóico.
7. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um éster, amidaou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser para uso como um produto farmacêutico.
8. Formulação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um éster, amida, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizada pelo fato de ser em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Uso de um composto de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, porém sem as ressalvas, ou um éster, amida, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, em que a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer, distúrbio imune, uma doença cardiovascular, uma infecção viral, inflamação, um distúrbio de função endócrina/metabolismo, um distúrbio neurológico, uma doença das vias aéreas obstrutivas, uma doença alérgica, uma doença inflamatória, imunossupressão, um distúrbio comumente ligado a transplante de órgão, uma doença relacionada à AIDS, hiperplasia benigna da próstata, adenomatose familiar, polipose, neuro-fibromatose, psoríase, um distúrbio de osso, aterosclerose, proliferação de célula lisa vascular associada à aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefrite e estenose pós- cirúrgica, restenose, derrame, diabetes, hepatomegalia, doença de Alzheimer, fibrose cística, uma doença relacionada a hormônio, um distúrbio de imunodeficiência, um distúrbio de osso destrutivo, uma doença infecciosa, uma condição associada à morte das células, agregação de plaqueta induzida por trombina, leucemia mielogênica crônica, doença do fígado, uma condição imune patológica envolvendo ativação de célula T, distúrbios de CNS, e outras doenças associadas.
10. Produto de combinação caracterizado pelo fato de que compreende: (A) Um composto de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, porém sem as ressalvas, ou um éster, amida, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (B) Outro agente terapêutico útil no tratamento de câncer e/ou uma doença proliferativa, em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, cujo processo é caracterizado pelo fato de que compreende (i) reação de um composto correspondente de fórmula II,
Figure img0027
em que L1representa um grupo de saída apropriado, e R1e R2são conforme definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula III,
Figure img0028
em que L2 representa um grupo apropriado e R3 é conforme definido na reivindicação 1; (ii) reação de um composto da formula IV,
Figure img0029
em que L3representa um grupo de saída apropriado, e R2e R3são conforme definido na reivindicação 1, como um composto da fórmula V,
Figure img0030
em que L4representa um grupo de saída apropriado, (iii) para compostos de fórmula I nos quais haja um substituinte Q1a Q6presente, no qual tais compostos representam -OR10aou -OR20, como apropriado, no qual R10ae R20não representam hidrogênio, a reação de um composto correspondente de fórmula I no qual haja um Q1a Q6 presente, que representa -OR10ae -OR20(como apropriado), no qual R10ae R20representam hidrogênio, com um composto da fórmula VI,
Figure img0031
em que L5 representa um grupo de saída apropriado, e Rx representa R10aou R20(como apropriado), com a condição de que não representa hidrogênio.
12. Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica conforme definida na reivindicação 8 caracterizado pelo fato de que compreende colocar em associação um composto de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um éster, amida, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Processo para a preparação de um produto de combinação conforme definido na reivindicação 10 caracterizado pelo fato de que compreende colocar em associação um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 porém sem as ressalvas, ou um éster, amida, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o outro agente terapêutico que é útil no tratamento de câncer e/ou uma doença proliferativa, e pelo menos um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
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