KR20080057334A

KR20080057334A - 치매 및 신경변성 장애의 치료용 글리코겐 신타제 키나제억제제로서의 신규 ２-페닐-이미다조[４,５-ｂ]피리딘유도체

Info

Publication number: KR20080057334A
Application number: KR1020087010754A
Authority: KR
Inventors: 페르 1세 아르비드손; 에르완 아르젤; 제레미 버로우스; 헬레나 지배크; 토비아스 라인; 디디에르 로티씨; 페터 쇠데르만
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2005-10-03
Filing date: 2006-10-02
Publication date: 2008-06-24
Also published as: JP2009510162A; ZA200802637B; NO20082054L; AU2006297889A1; CA2624869A1; WO2007040439A1; IL189945A0; EP1934217A1; CN101321754A; SA06270365B1; UY29823A1; EP1934217A4; TW200800984A; AR057525A1; US20080255106A1; BRPI0616663A2

Abstract

본 발명은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 신규 화학식 I의 화합물, 이들의 제조 방법, 및 그에 사용되는 신규 중간체, 상기 치료 활성 화합물을 함유하는 제약 제제, 및 요법에 있어서 상기 활성 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 I>

.

유리 염기, 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물

Description

치매 및 신경변성 장애의 치료용 글리코겐 신타제 키나제 억제제로서의 신규 ２-페닐-이미다조[４,５-ｂ]피리딘 유도체 {NOVEL 2-PHENYL-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF GLYCOGEN SYNTHASE KINASE FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS}

본 발명은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 신규 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 제제, 및 요법에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.

글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)는 2가지 이소형 (α 및 β)으로 구성된 세린/트레오닌 단백질 키나제로서, 이들 이소형은 별개의 유전자에 의해 코딩되지만 촉매 도메인 내에서는 고도의 상동성이 있다. GSK3은 중추 및 말초 신경계에서 고도로 발현된다. GSK3은 타우, ß-카테닌, 글리코겐 신타제, 피루베이트 데히드로게나제 및 신장 개시 인자 2b (eIF2b)를 비롯한 여러 기질을 인산화시킨다. 인슐린 및 성장 인자는 단백질 키나제 B를 활성화시키고, 이것은 GSK3을 세린 9 잔기에서 인산화하여 실활시킨다.

알쯔하이머병 ( AD ) 치매 및 타우병증( taupathy )

AD는 인지 감퇴, 콜린성 기능부전 및 뉴런 사멸, 신경원섬유 농축체(neurofibrillary tangle) 및 아밀로이드-β 침착물로 이루어진 노년반(senile plaque)을 특징으로 한다. AD에서 이러한 사건들의 순서는 명확하지 않지만, 이것들이 서로 관련이 있다고 여겨진다. 글리코겐 신타제 키나제 3β (GSK3β) 또는 타우 (τ) 인산화 키나제는 AD 뇌에서 과다인산화된 부위의 뉴런의 미세소관-결합 단백질 τ를 선택적으로 인산화시킨다. 과다인산화된 단백질 τ는 미세소관에 대한 친화도가 더 낮아서 짝을 이룬 나선형 필라멘트로서 축적되는데, 이것이 AD 뇌에서 신경원섬유 농축체 및 신경모(neuropil thread)를 구성하는 주성분이다. 이로 인해 미세소관이 탈중합되며, 이는 축삭이 원위부부터 죽어가게 하고(dying back) 신경염 위축을 야기한다. 신경원섬유 농축체는 AD, 근위축성 측삭 경화증, 괌(Guam)의 파킨슨증-치매, 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration), 권투선수 치매 및 두부 외상, 다운 증후군, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 니만-피크병 및 피크병과 같은 질환에서 일관되게 발견된다. 해마의 초대 배양물에 아밀로이드-β를 첨가하면, GSK3β 활성의 유도를 통해 τ가 과다인산화되고 짝을 이룬 나선형 필라멘트-유사 상태가 나타나며, 이후에는 축삭 이동의 중단 및 뉴런 사멸이 야기된다 [Imahori and Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997]. GSK3β는 우선적으로 신경원섬유 농축체를 표지하며, AD 뇌의 예비-농축체(pre-tangle) 뉴런에서 활성인 것으로 밝혀졌다. GSK3 단백질 수준은 또한 AD 환자의 뇌 조직에서 50％ 증가한다. 추가로, GSK3β는 해당(glycolytic) 경로에서의 핵심적인 효소인 피 루베이트 데히드로게나제를 인산화시켜 피루베이트가 아세틸-Co-A로 전환되는 것을 저해한다 [Hoshi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996]. 아세틸-Co-A는 인지 기능을 갖는 신경전달물질인 아세틸콜린의 합성에 중요하다. 따라서, GSK3β 억제는 알쯔하이머병 및 상기 언급된 다른 질환의 진행 뿐만이 아니라 그와 관련이 있는 인지 결핍의 진행에도 유익한 효과를 나타낼 수 있다.

만성 및 급성 신경변성 질환

PI3K/Akt 경로의 성장 인자-매개 활성화는 뉴런 생존에서 핵심적인 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다. 상기 경로를 활성화시키면 GSK3β가 억제된다. 최근의 연구 [Bhat et. al., PNAS 97:11074-11079 (2000)]는, 대뇌 허혈과 같은 신경변성 또는 성장 인자 고갈후의 세포 및 동물 모델에서 GSK3β 활성이 증가함을 보여준다. 예를 들어, 만성 및 급성 퇴행성 질환, 예컨대 알쯔하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 HIV 치매, 허혈성 졸중 및 두부 외상에서 발생한다고 일반적으로 여겨지는 유형의 세포 사멸인 세포자멸(apoptosis)이 일어나기 쉬운 뉴런에서는 활성 부위 인산화가 증가하였다. 리튬은 GSK3β를 억제하는 투여량에서 세포 및 뇌의 세포자멸을 억제하는데 있어서 신경보호성이다. 따라서, GSK3β 억제제는 신경변성 질환의 진행을 지연시키는데 유용할 수 있다.

양극성 장애 ( BD )

양극성 장애는 조증 에피소드 및 우울증 에피소드를 특징으로 한다. 리튬은 이것의 기분 안정화 효과를 기초로 하여 BD를 치료하는데 사용된다. 리튬의 단점은 치료 범위가 좁고 리튬 중독을 초래할 수 있는 과잉투여의 위험이 있다는 점이 다. 리튬이 치료 농도에서 GSK3을 억제한다는 최근의 발견으로부터, 상기 효소가 뇌에서의 리튬 작용의 핵심적인 표적을 대표한다는 가능성이 제기되었다 ([Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996], [Klein and Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996]). 따라서, GSK3β의 억제는 BD 치료 뿐만이 아니라 정동 장애를 갖고 있는 AD 환자의 치료에도 적절한 치료법일 수 있다.

정신분열증

GSK3은 다양한 세포내 과정, 특히 신경 발생 동안의 신호 도입 캐스케이드에 관여한다. 코즐로브스키(Kozlovsky) 등은 정신분열증 환자에서의 GSK3β 수준이 비교 대상체에서보다 41％ 더 낮다는 것을 발견하였다 [Am J Psychiatry 2000 May;157(5):831-3]. 이러한 연구는 정신분열증이 신경발생학적 병리와 관련이 있으며, 비정상적인 GSK3 조절이 정신분열증에서 소정의 역할을 할 수 있음을 보여준다. 또한, 정신분열증을 나타내는 환자에서는 β-카테닌 수준의 감소 역시 보고된 바 있다 [Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998)].

당뇨병

인슐린은 탈인산화를 통해 글리코겐 신타제를 활성화시켜 골격근에서의 글리코겐 합성을 자극한다. 휴면 조건하에서, GSK3은 글리코겐 신타제를 인산화시키고, 탈인산화를 통해 글리코겐 신타제를 실활시킨다. GSK3은 또한 제II형 당뇨병 환자의 근육에서도 과다발현된다 [Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb;49(2):263-71]. GSK3의 억제는 글리코겐 신타제의 활성을 증가시켜서 글루코스를 글리코겐으로 전환시킴으로써 글루코스 수준을 감소시킨다. 따라서, GSK3 억 제는 제I형 및 제II형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증의 치료에 적절한 치료법일 수 있다.

모발 손실

GSK3은 β-카테닌을 인산화시키고 분해한다. β-카테닌은 케라토닌 합성 경로의 효과기(effector)이다. β-카테닌 안정화는 발모를 증가시킬 수 있다. GSK3에 의해 인산화되는 부위의 돌연변이로 인해 안정화된 β-카테닌을 발현하는 마우스에서는 드 노보(de novo) 모발 형태발생과 유사한 과정이 일어난다 [Gat et al., Cell 1998 Nov 25;95(5):605-14]. 새로운 모낭에서는, 정상적으로는 배형성(胚形成)시에서만 만들어지는 피지선 및 진피유두가 형성된다. 따라서, GSK3 억제는 대머리 치료법을 제공할 수 있다.

경구 피임제

문헌 [Vijajaraghavan et al., Biol Reprod 2000 Jun; 62(6):1647-54]에는 GSK3이 비-운동성 정자에 비해 운동성 정자에서 높은 것으로 보고되어 있다. 면역세포화학은 GSK3이 편모 및 정자 머리의 앞부분에 존재한다는 것을 밝혀내었다. 이러한 데이타는 GSK3이 부고환에서의 운동 개시 및 성숙한 정자의 기능 조절에 있어서 기초가 되는 핵심 요소일 수 있음을 시사한다. GSK3 억제제는 남성용 피임제로서 유용할 수 있다.

뼈-관련 장애

GSK3 억제제가 뼈-관련 장애의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 예를 들어 문헌 [Tobias et al., Expert Opinion on Therapetic Targets, Feb 2002, pp 41-56]에 논의되어 있다.

본 발명의 목적은 GSK3에 대하여 선택적인 억제 효과가 있을 뿐만이 아니라 생체이용률도 양호한 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명은 하기하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로, CN, NO₂, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 선택되고,

R² 및 R⁴는 수소, 할로, CN, NO₂, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵는 수소, C₁ _- ₃알킬 및 C₁ _- ₃할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

R⁶ 및 R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 A로 임의로 치환되거나, 또는

R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 R^j 또는 A로 임의로 추가로 치환되고,

R^a는 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 치환되고,

R^b 및 R^c는 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C₁ _- ₆할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상 의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되며, 여기서의 임의의 황 원자는 -SO₂-로 임의로 산화되고,

R^d 및 R^e는 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C₁ _- ₆할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

R^d 및 R^e는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^h는 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 치환되고,

Rⁱ는 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

R^j는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C₁ _- ₃알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되며,

A는 할로, CN, OR^a 또는 NR^bR^c이다.

본 발명은 또한 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로, CN, NO₂, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 또는 C(O)R^j이고,

R⁶ 및 R⁷은 수소, C_1-6알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 및 헤테로아릴은 1개 이상의 A로 임의로 치환되고,

R^b 및 R^c는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^d 및 R^e는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상 의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C_1-3할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

A는 할로, CN, OR^a 또는 NR^bR^c이다.

본 발명의 한 실시양태는

R¹이 수소, C₁ _- ₃할로알킬, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 또는 SO₂Rⁱ이고,

R² 및 R⁴가 수소, 할로, CN, NO₂, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 및 SO₂Rⁱ로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵가 수소 및 C₁ _- ₃할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

R⁶ 및 R⁷이 수소, C₁ _- ₆알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 및 헤테로아릴은 1개 이상의 A로 임의로 치환되고,

R^a가 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고,

R^b 및 R^c가 C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C_1-3할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C_1-3할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^h가 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고,

Rⁱ가 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이며,

A가 할로, CN, OR^a 또는 NR^bR^c인

유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또다른 실시양태는

R¹이 수소, C₁ _- ₃할로알킬, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c 또는 SO₂Rⁱ이고,

R² 및 R⁴가 수소, C₁ _- ₃할로알킬, CH₂OR^h 및 SO₂Rⁱ로부터 독립적으로 선택되고,

R⁶ 및 R⁷이 수소 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬은 1개 이상의 A로 임의로 치환되고,

R^a가 C₁ _- ₃알킬이고,

R^b 및 R^c가 독립적으로 C₁ _- ₆알킬이거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개의 C₁ _- ₃알킬로 임의로 치환되고,

R^h가 C_1-3할로알킬이고,

Rⁱ가 C_1-3알킬이며,

A가 OR^a인

본 발명의 또다른 실시양태는

R¹이 수소, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 선택되고,

R² 및 R⁴가 수소, 할로, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵가 수소, C₁ _- ₃알킬 및 C₁ _- ₃할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

R⁶ 및 R⁷이 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 A로 임의로 치환되거나, 또는

R⁶ 및 R⁷이 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상 의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 R^j 또는 A로 임의로 추가로 치환되고,

R^a가 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 치환되고,

R^b 및 R^c가 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C₁ _- ₆할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C_1-3할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되며, 여기서의 임의의 황 원자는 -SO₂-로 임의로 산화되고,

R^d 및 R^e가 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C₁ _- ₆할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C_1-3할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^h가 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 치환되고,

Rⁱ가 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

R^j가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C₁ _- ₃알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되며,

A가 할로, CN, OR^a 또는 NR^bR^c인

본 발명의 또다른 실시양태는

R¹이 수소, C₁ _- ₃할로알킬, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, SO₂Rⁱ 및 SO₂R^bR^c로부터 선택되고,

R² 및 R⁴가 수소, 할로, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 및 SO₂Rⁱ로부터 독립적으로 선택되고,

R⁶ 및 R⁷이 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 R^j 또는 A로 임의로 추가로 치환되고,

R^a가 C₁ _- ₃알킬이고,

R^b 및 R^c가 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R^h가 C₁ _- ₃할로알킬이고,

Rⁱ가 C₁ _- ₃알킬이고,

A가 할로, CN 또는 OR^a인

본 발명의 한 실시양태에 따라, R² 및 R³은 수소이다.

본 발명의 추가의 실시양태는

R^a가 C₁ _- ₃알킬이고,

R^b 및 R^c가 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또 는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되며, 여기서의 임의의 황 원자는 -SO₂-로 임의로 산화되고,

R^h가 C₁ _- ₃할로알킬이고,

Rⁱ가 C₁ _- ₃알킬이고,

A가 할로, CN 또는 OR^a인

본 발명의 또다른 실시양태는 R⁶ 및 R⁷이 수소 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬은 1개의 OR^a로 치환되며, 여기서의 R^a는 C₁ _- ₃알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 실시양태에 따라, 상기 C₁ _- ₆알킬은 프로필이고 R^a는 메틸이다.

본 발명의 추가의 실시양태에 따라, R⁶ 또는 R⁷에서의 상기 C₁ _- ₆알킬아릴은 C_1-3알킬아릴이다. 또다른 실시양태에 따라, 상기 C₁ _- ₃알킬아릴은 메틸페닐이다.

또한, 본 발명은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서 하기로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:

N-(3-메톡시프로필)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-{3-[(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

2-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-N-(3-메톡시프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

2-[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-N-(3-메톡시프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

2-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-N-(3-메톡시프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

2-{4-[(디프로필아미노)술포닐]페닐}-N-(3-메톡시프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[3-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-N-피리딘-3-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드,

N-시클로펜틸-8-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-2,7,9-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5,7-테트라엔-5-카르복스아미드,

N-(3-메톡시벤질)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드, 및

3-[4-({2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}카르보닐)피페라진-1-일]프로판니트릴.

또한, 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:

7-클로로-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-{3-[(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

메틸 4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

메틸 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산,

7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리 딘,

4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N,N-디프로필벤젠술폰아미드,

7-클로로-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[3-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 및

메틸 8-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-2,7,9-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5,7-테트라엔-5-카르복실레이트.

이들 화합물은 화학식 I에 따른 화합물 제조시의 중간체로서 유용하다.

본 명세서 및 청구의 범위에서 본 발명을 기재하는데 사용된 각종 용어의 정의를 하기한다.

본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 알킬기와 분지쇄 알킬기 둘다 뿐만이 아니라 시클릭 알킬기 또한 포함한다. 용어 C₁ _- ₃알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 시클로프로필 등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 용어 C₁ _- ₆알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, i-헥실, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

용어 "C₁ _- ₃알콕시"는 직쇄 및 분지쇄 둘다를 포함한다. 용어 "C₁ _- ₃알콕시"는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 i-프로폭시등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.

용어 "할로알킬"은 수소 치환체 중 1개 또는 여러개가 할로겐 치환체 (이때의 용어 할로겐은 상기 정의한 바와 같음)로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다.

용어 "아릴"은 1개 이상의 불포화 방향족 고리를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. "아릴"은 C₅ _- ₇시클로알킬 고리와 융합되어 바이시클릭 탄화수소 고리 시스템을 형성할 수 있다. 용어 "아릴"의 예 및 적합한 값으로는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 테트랄리닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

용어 "C₁ _- ₆알킬아릴"은 치환된 알킬아릴기와 비치환된 알킬아릴기를 둘다 포함하며, 알킬 및/또는 아릴에서 치환될 수 있고, 벤질, 메틸페닐 또는 에틸페닐 등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리 구성원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 갖는 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로아릴기는 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜 (즉, 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (즉 푸라닐), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4- 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 플루오레노닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자를 가지며, 추가의 실시양태에서는 약 3개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 3개 내지 약 14개, 4개 내지 약 14개, 3개 내지 약 7개, 또는 5개 또는 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기 또는 헤테로방향족기는 1개 내지 약 4개, 1개 내지 약 3개, 또는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기 또는 헤테로방향족기는 1개의 헤테로원자를 갖는다.

용어 "N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리"는 포화되거나 부분적으로 포화된 것일 수 있으며 카르보닐 관능기를 임의로 함유할 수 있는 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 고리를 지칭하며, 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 1-메틸-1,4-디아제판, 테트라히드로피라닐 또는 티오모르폴리닐 등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클릭 고리가 S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 경우, 이들 원자는 임의로 SO 또는 SO₂와 같은 산화된 형태일 수 있다.

용어 "히드로클로라이드"는 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 트 리히드로클로라이드 및 테트라히드로클로라이드 염을 포함한다.

본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 무기산 또는 유기산 등의 산-부가 염이다. 또한, 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 또는 생리적으로 허용가능한 양이온을 생성하는 유기 염기와의 염이다.

화학식 I의 일부 화합물은 입체 중심 및/또는 기하 이성질체 중심 (E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있으며, 본 발명이 이러한 모든 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다는 것을 이해해야 한다.

본 발명은 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 뿐만이 아니라 그의 염의 용도에 관한 것이기도 하다. 제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용가능한 염이겠지만, 화학식 I의 화합물의 생성에는 다른 염이 유용할 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 및 모든 호변이성질체 형태에 관한 것임을 이해해야 한다.

본 발명의 목적은 치료용 화학식 I의 화합물, 특히 인간을 비롯한 포유동물에서 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)과 관련이 있는 상태의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물, 특히 GSK-3에 선택적인 친화도를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.

제조 방법

본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물을 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에 관하여 하기하는 기 재를 통해, 적절하다면 유기 합성 분야의 당업자에게 쉽게 이해되는 방식으로 각종 반응물질 및 중간체에 적합한 보호기가 부가되었다가 제거된다는 것을 이해할 것이다. 이러한 보호기를 사용하는 통상적인 절차 뿐만이 아니라 적합한 보호기의 예는 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999]에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물의 각종 고리 치환체 중 특정 것이 표준 방향족 치환 반응으로 도입될 수도 있고, 또는 상기 언급한 과정 이전 또는 상기 과정 직후에 통상적인 관능기 변형으로 생성될 수도 있음을 이해할 것이며, 이러한 내용은 본 발명의 방법 측면에 포함된다. 이러한 반응 및 변형은 예를 들어 방향족 치환 반응, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화에 의한 치환체 도입을 포함한다. 이러한 절차에서의 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특별한 예로는 진한 질산을 사용한 니트로기의 도입, 예를 들어 프리델 크라프츠(Friedel Crafts) 조건하에 아실 할라이드 및 루이스 산 (예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 아실기의 도입, 프리델 크라프츠 조건하에 알킬 할라이드 및 루이스 산 (예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬기의 도입, 및 할로게노기의 도입 등이 있다. 변형의 특별한 예로는 예를 들어 니켈 촉매를 사용한 촉매적 수소화 또는 가열하면서 염산 존재하에서의 철 처리를 통한 니트로기의 아미노기로의 환원, 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화 등이 있다.

중간체 제조 방법

달리 명시하지 않는다면 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^b 및 R^c가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 중간체의 제조 방법은 다음과 같다:

(i) 중간체 IV를 생성하기 위한 디아민 II와 카르복실산 III의 축합은 다음과 같이 수행될 수 있다:

(a) 먼저, 적합한 촉매, 예를 들어 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄헥사플루오로포스페이트 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드 또는 이들의 혼합물 중에서 II 및 III을 반응시킨다. 적합한 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민을 상기 반응에 사용할 수 있으며, 이 반응은 0℃ 내지 +20℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다..

(b) 둘째, 생성된 중간체를 적합한 유기 산, 예컨대 아세트산 중에서 +150℃ 내지 +200℃ 범위의 온도에서 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하여 가열한다.

(ii) 화합물 IV의 클로라이드 V로의 전환은 다음과 같이 수행될 수 있다:

(a) 먼저, 적합한 용매, 예를 들어 아세트산 중에서 +20℃ 내지 +30℃ 범위 의 온도에서 IV를 적절한 산화제, 예를 들어 m-클로로퍼벤조산과 반응시킨다.

(b) 둘째, 형성된 중간체를 +100℃ 내지 +150℃ 범위의 온도에서 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하여 순수(neat) 옥시염화인과 반응시킨다.

(iii) 에스테르 Va (R¹이 CO₂R이고 R이 메틸인 경우에는 V)의 상응하는 산 VI으로의 가수분해는 물 및 적합한 보조용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 메탄올의 혼합물 중에서 +20℃ 내지 +120℃ 범위의 온도에서 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하여 적합한 염기, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 탄산칼륨과의 반응으로 수행될 수 있다.

(iv) 아미드 VIII의 상응하는 산 VI 및 아민 VII로부터의 형성은 적합한 촉매, 예를 들어 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄헥사플루오로포스페이트 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드 또는 이들의 혼합물 중에서 VI 및 VII를 반응시켜 수행될 수 있다. 적합한 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민을 상기 반응에 사용할 수 있으며, 이 반응은 0℃ 내지 +20℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 별법으로, 용매, 예를 들어 디메틸 아세트아미드 중 VI의 용액을 먼저 +80℃ 내지 +120℃ 범위의 온도에서 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸)과 반응시킨 후에 +100℃ 내지 +150℃ 범위의 온도에서 아민 VII와 반응시킬 수 있고, 이때 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용한다.

(v) 화합물 VIII를 0℃ 내지 +60℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 적합한 환원제, 예를 들어 보란과 반응시켜 화합물 IX로 변환시킬 수 있다.

(vi) (a) 먼저, 적합한 용매, 예를 들어 디에틸 에테르 중 HCl로 처리하여 히드로클로라이드 염을 수득하고, (b) 둘째, 상기 염을 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 +150℃ 내지 +175℃ 범위의 온도에서 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하여 NaI과 반응시켜서, 화합물 V를 상응하는 요오다이드 X로 변환시킬 수 있다.

(vii) 화합물 Va 또는 Xa를 하기하는 바 (여기서, R은 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸임)에 따라 아민 XI과 반응시켜서 카르복스아미드 XII로 전환시킬 수 있다:

(a) 적합한 촉매, 예를 들어 PdCl₂(dppf), 적합한 아민 보조시약, 예컨대 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 이미다졸, 및 몰리브덴 헥사카르보닐의 존재하에서 극초단파 오븐 중에서 +125℃ 내지 +175℃ 범위의 온도로 가열하여 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에서 반응을 수행할 수 있다.

(b) 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(OAc)₂/1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 또는 PdCl₂(BINAP)의 존재하에 1 내지 5 bar의 일산화탄소 압력하의 오토클레이브에서 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 중에서 +80℃ 내지 +120℃ 범위의 온도에서 반응을 수행한다.

(viii) 에스테르 XII의 상응하는 산 XIII으로의 가수분해는 Va의 VI으로의 전환에 관하여 상기한 바와 같이 수행할 수 있다.

최종 생성물의 제조 방법

본 발명의 또다른 목적은 달리 명시하지 않는다면 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^b 및 R^c가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며, 다음과 같다:

(i) XII를 생성하기 위한 Va 또는 Xa와 XI와의 반응에 대하여 상기한 바와 같이, 화합물 V 또는 X를 아민 XI와 커플링시켜서 화합물 I을 생성할 수 있다.

(ii) (a) 먼저, 순수 에스테르 XII를 아민 VII와 함께 +180℃ 내지 +220℃ 범위의 온도에서 오일조 또는 극초단파 오븐을 사용하여 가열하고, (b) 둘째, 냉각시킨 후에 적합한 촉매, 예컨대 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄헥사플루오로포스페이트 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하고 0℃ 내지 +20℃ 범위의 온도에서 계속 반응시켜서, 에스테르 XII를 화합물 Ia (I, A = CONR^bR^c)로 변환시킬 수 있다.

(iii) VI 및 VII로부터의 VIII 제조에 관하여 상기한 바와 같이, 카르복실산 XIII과 아민 VII와의 커플링을 수행하여 Ia를 생성할 수 있다.

따라서, 본 발명의 한 측면에서는 달리 명시하지 않는다면 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^b 및 R^c가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 다음과 같다:

(i) 몰리브덴 헥사카르보닐 또는 일산화탄소 기체를 사용하고, 임의로는 아민 보조시약을 첨가하는, 화합물 V 또는 X와 아민 XI과의 금속-촉매된 카르보닐화 커플링을 수행한다.

(ii) 먼저, XII를 순수 아민 VII와 함께 가열한 후에 적합한 촉매를 첨가하고 계속 반응시켜서, 에스테르 XII를 아민 VII와 커플링시켜 화합물 Ia (I, A = CONR^bR^c)를 생성할 수 있다.

(iii) 아미드 Ia의 형성은 적합한 촉매의 존재하에 임의로는 아민 염기를 첨가하여 카르복실산 XIII을 아민 VII와 반응시켜서 수행될 수도 있다. 별법으로, 산 XIII을 먼저 활성화제와 반응시킨 후에 아민과 반응시킬 수도 있다.

화학식 I의 화합물의 염산염은, 0℃ 및 +25℃의 온도 범위에서 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물 중에서 화학식 I의 화합물을 염산으로 처리하여 화학식 I의 화합물로부터 수득될 수 있다.

일반적인 방법

사용된 모든 용매는 분석 등급이었고, 반응에는 일반적으로 시판 무수 용매를 사용하였다. 반응은 전형적으로 질소 또는 아르곤의 불활성 대기하에 수행되었다.

¹H, ¹⁹F 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 Z-경사(gradient)를 갖는 5 mm BBO 프로브헤드(probehead)가 장착된 배리언 유니티(Varian Unity)+ 400 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 60 ㎕ 이중 역류 프로브헤드가 장착된 브루커 아밴스(Bruker Avance) 400 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 4-핵 프로브헤드가 장착된 브루커(Bruker) DPX400 NMR 분광계, 또는 Z-경사를 갖는 5 mm BBI 프로브헤드가 장착된 브루커 아밴스 600 NMR 분광계를 사용하여 양성자에 대해서는 400 MHz에서, 불소-19에 대해서는 376 MHz에서, 탄소-13에 대해서는 100 MHz에서 기록하였다. 실시예에서 구체적으로 기재하지 않는다면, 스펙트럼은 양성자에 대해서는 400 MHz에서, 불소-19에 대해서는 376 MHz에서, 탄소-13에 대해서는 100 MHz에서 기록하였다. 하기하는 참조 신호가 사용되었다: DMSO-d₆ δ2.50 (¹H), δ39.51 (¹³C)의 중앙선, CD₃OD δ3.31 (¹H) 또는 δ49.15 (¹³C), CDCl₃ δ7.26 (¹H)의 중앙선, 및 CDCl₃ δ77.16 (¹³C)의 중앙선 (달리 나타내지 않는다면).

질량 스펙트럼은 알리안스(Alliance) 2795 (LC), 워터스(Waters) PDA 2996 및 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계로 이루어진 워터스 LCMS에서 기록하였다. 상기 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 방식으로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (Electrospray Ion Source, ESI)이 장착되어 있었다. 모세관 전압(capillary voltage)은 3 kV였고, 콘 전압(cone voltage)은 30 V였다. 질량 분광계를 m/z 100 내지 700 사이에서 0.3s의 스캔 시간으로 스캐닝하였다. 스캔테크랩(ScantecLab)에서 구한 워터스 X-테라(X-Terra) MS C8 (3.5 ㎛, 50 또는 100 mm×2.1 mm i.d.) 또는 ACE 3 AQ (100 mm×2.1 mm i.d.)에서 분리를 수행하였다. 유속은 각각 1.0 mL/분 또는 0.3 mL/분으로 조절하였다. 컬럼 온도는 40℃로 설정하였다. 100％ A (A: 95:5의 0.1 M NH₄OAc:MeCN 또는 95:5의 8 mM HCOOH:MeCN)로 출발하여 100％ B (MeOH)로 종결하는 중성 또는 산성 이동상 시스템을 사용한 선형 구배를 적용하였다.

별법으로, 질량 스펙트럼을 워터스 LC-MS 시스템 (샘플 매니저(Sample Manager) 2777C, 1525 μ 2원 펌프, 1500 컬럼 오븐, ZQ, PDA2996 및 ELS 검출기, 세덱스(Sedex) 85)에서 기록하였다. 조르박스(Zorbax) 컬럼 (C8, 3.0×50 mm, 3 ㎛)을 사용하여 분리를 수행하였다. 100％ A (A: 95:5의 10 mM NH₄OAc:MeOH)로 출발하여 100％ B (MeOH)로 종결하는 4분간의 선형 구배를 사용하였다. ZQ를 복합 APPI/APCI 이온 공급원과 함께 장착하였고, m/z 120 내지 800 사이에서 0.3s의 스캔 시간으로 양성 방식으로 스캐닝하였다. APPI 반사전극 및 APCI 코로나를 각각 0.86 kV 및 0.80 μA로 설정하였다. 또한, 탈용매화 온도 (300℃), 탈용매화 기체 (400 L/Hr) 및 콘 가스(cone gas) (5 L/Hr)는 APCI 및 APPI 방식 둘다에서 일정하였다.

별법으로, 질량 스펙트럼을 알리안스 2690 분리 모듈, 워터스 2487 이중 1 흡광도 검출기 (220 nm 및 254 nm) 및 워터스 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계로 이루어진 워터스 LCMS에서 기록하였다. 상기 질량 분광계에는 양성 또는 음성 이온 방식으로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (ESI)이 장착되어 있었다. 모세관 전압은 3 kV였고, 콘 전압은 30 V였다. 질량 분광계를 m/z 97 내지 800 사이에서 0.3s 또는 0.8s의 스캔 시간으로 스캐닝하였다. 크로모리쓰 퍼포먼스(Chromolith Performance) RP-18e (100×4.6 mm)에서 분리를 수행하였다. 95％ A (A: 0.1％ HCOOH (수성))로 출발하여 100％ B (MeOH)로 종결하는 5분 동안의 선형 구배를 적용하였다. 유속: 2.0 mL/분.

극초단파 가열은 2450 MHz에서의 연속 조사(irradiation)를 생성하는 크리에이터(Creator) 또는 스미쓰 신테사이저(Smith Synthesizer) 단일-방식 극초단파 기기에서 수행하였다.

HPLC 분석을 G1379A 마이크로 진공 탈기기, G1312A 2원 펌프, G1367A 웰 플레이트 자동-샘플러, G1316A 온도조절(thermostatted) 컬럼 구획 및 G1315B 다이오드 어레이 검출기로 이루어진 아질런트(Agilent) HP1000 시스템에서 수행하였다. 컬럼: X-테라 MS, 워터스, 3.0×100 mm, 3.5 ㎛. 컬럼 온도는 40℃로 설정하고, 유속은 1.0 mL/분으로 설정하였다. 다이오드 어레이 검출기는 210 nm 내지 300 nm에서 스캐닝하였고, 단계 및 피크 폭은 각각 2 nm 및 0.05분으로 설정하였다. 100％ A (95:5의 10 mM NH₄OAc:MeCN)로 출발하여 100％ B (B: 아세토니트릴)로 종결하는 4분 동안의 선형 구배를 적용하였다.

반응 후의 전형적인 후처리 절차는 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트를 사용한 생성물의 추출, 물을 사용한 세척 및 이후 MgSO₄ 또는 Na₂SO₄상에서 유기 상의 건조, 진공하에서 용액의 여과 및 농축으로 이루어졌다.

박층 크로마토그래피 (TLC)는 머크 TLC-플레이트 (실리카겔 60 F₂₅₄)에서 수행하였고, UV는 스팟을 가시화하였다. 속성 크로마토그래피는 RediSep™ 정상(normal-phase) 속성 컬럼을 사용한 콤비(Combi) 플래시(Flash)^® 컴패니언(Companion)™에서 수행하였다. 속성 크로마토그래피에 사용된 전형적인 용매는 클로로포름/메탄올, 디클로로메탄/메탄올, 헵탄/에틸 아세테이트, 클로로포름/메탄올/암모니아 (수성) 및 디클로로메탄/메탄올/암모니아 (수성)의 혼합물이었다. SCX 이온 교환 컬럼은 이솔루트(Isolute)^® 컬럼에서 수행하였다. 이온 교환 컬럼을 통한 크로마토그래피는 전형적으로 메탄올과 같은 용매 또는 메탄올 중 10％ 암모니아에서 수행하였다. 정제용 크로마토그래피는 다이오드 어레이 검출기가 장착된 워터스 자동정제 HPLC에서 수행하였다. 컬럼: X-테라 MS C8, 19×300 mm, 10 ㎛. MeCN/(95:5의 0.1 M NH₄OAc:MeCN)의 좁은 구배를 20 mL/분의 유속으로 사용하였다. 별법으로, 정제는 워터스 심메트리(Waters Symmetry)^® 컬럼 (C18, 5 ㎛, 100 mm×19 mm)이 장착된 쉬마주(Shimadzu) SPD-10A UV-vis.-검출기를 갖는 반-정제용 쉬마주 LC-8A HPLC에서 수행하였다. 밀리큐 워터(MilliQ Water) 중 MeCN/0.1％ 트리플루오로아세트산의 좁은 구배를 10 mL/분의 유속으로 사용하였다.

최종 생성물의 히드로클로라이드 염의 형성은 전형적으로 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄/메탄올 중에 용해시킨 후에 디에틸 에테르 중 1 M HCl을 첨가하여 수행하였다.

하기하는 약어를 사용하였다:

AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)

aq. 수성

CH₂Cl₂ 디메틸 클로라이드

BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸

DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔

DMF N-N-디메틸포름아미드

에테르 디에틸 에테르

Et₂O 디에틸 에테르

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

HBTU o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-

테트라메틸루로늄헥사플루오로포스페이트

HCl 히드로클로라이드

HOAc 아세트산

(i-Pr)₂NEt N-N-디이소프로필에틸아민

m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MgSO₄ 황산마그네슘

Mo(CO)₆ 몰리브덴 헥사카르보닐

NaHCO₃ 중탄산나트륨

NaI 요오드화나트륨

Na₂SO₄ 황산나트륨

Na₂S₂O₃ 티오황산나트륨

NH₄OAc 아세트산암모늄

Pd(OAc)₂ 아세트산팔라듐

PdCl₂(dppf)^*DCM (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II)

클로라이드 디클로로메탄 부가물

Pd(dppf)Cl₂ 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)

클로라이드

PdCl₂(BINAP) 2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-비나프틸 팔라듐(II)

디클로라이드

POCl₃ 옥시염화인

r.t.실온

THF테트라히드로푸란.

사용된 출발 물질은 시판처로부터 구입한 것이거나 문헌의 절차에 따라 제조한 것이었고, 보고한 바와 같은 실험 데이타를 산출하였다. 제조한 출발 물질의 예는 2-(벤질옥시)-4-클로로-3-니트로피리딘이다 [Arvanitis, A.G., et al, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 125-128].

화합물은, 캐나다 온타리오주 토론토 소재의 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.) (ACD/랩스(ACD/Labs), www.acdlabs.com, 2004로부터의 ACD/Name, 버전 8.08의 소프트웨어를 사용하거나 오픈아이(Openeye) 렉시켐(lexichem) 버전 1.4 (저작권

1997-2006 오픈아이 사이언티픽 소프트웨어(OpenEye Scientific Software), 미국 뉴멕시코주 산타페 소재)를 사용하여 IUPAC 명칭을 생성하여 명명하였다.

하기하는 일반적인 방법 A 내지 F에서, R¹기, R²기 및 R³기는 각각의 구조 내에서 치환체의 다양성을 나타내기 위해 독립적으로 사용된다. 당업자에게는, 각 구체예에서의 출발 물질 및 중간체를 기초로 할 때 R¹, R² 및 R³이 무엇인지가 명확할 것이다. 예를 들어, 일반적인 방법 B를 언급하는 실시예 1에서, B1는 7-클로로-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘이어서 R¹이 2-트리플루오로메틸-이고, B2는 7-요오도-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘이고 B3은 3-메톡시프로필아민이어서 R²가 수소이고 R³이 3-메톡시프로필-이다.

일반적인 방법 A

산 A2 (1.0 당량) 및 HBTU (1.0 당량)를 MeCN/DMF (8:2)의 혼합물 중에 아르곤 대기하에 용해하였다. (i-Pr)₂NEt (3.0 당량)를 적가한 후에 2,3-디아미노피리딘 A1 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 NaHCO₃ 포화 용액에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO₃ (수성), 물 및 포화 염화암모늄 (수성)으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시켜 여과하고 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 HOAc 중에 희석하였다. 상기 용액을 +180℃에서 10분 동안 극초단파 반응기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 다음 단계에 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. m-CPBA (4.0 당량)를 이미다조피리딘 A3의 아세트산 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 진공하에 증발시키고, Et₂O를 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 침전된 N-옥시드를 Et₂O로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공하에 밤새 +40℃에서 건조시켰다. POCl₃ 중 상기 고체의 현탁액을 극초단파 반응기에서 10분 동안 +120℃에서 가열하였다. 상기 용액을 진공하에 농축시키고 포화 NaHCO₃ (수성)으로 염기성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시켜 여과하고 진공하에 증발시켜 조 고체를 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.

일반적인 방법 B

이미다조피리딘 B1 (1.0 당량)을 THF 중에 현탁시키고, 에테르 중 1 M HCl을 서서히 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 염을 +60℃에서 진공하에 건조시켰다. 상기 염을 요오드화나트륨 (10 당량)과 혼합하고, 아세토니트릴을 첨가하였다. 반응 혼합물을 +160℃에서 10분 동안 극초단파 반응기에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 Na₂S₂O₃ (10％) 및 포화 NaHCO₃ (수성)의 용액에 부었다. 상기 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시켜 여과하고 진공하에 농축시켜 요오도이미다조피리딘 B2를 조 생성물로서 수득하였다.

요오도이미다조피리딘 B2 (1.0 당량)를 THF 중에서 아민 B3 (4.0 당량), DBU (3.0 당량), 이미다졸 (0.5 당량), Mo(CO)₆ (1.0 당량) 및 PdCl₂(dppf)^*DCM (0.1 당량)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 +150℃에서 15분 동안 극초단파 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에는 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 MeOH 중에 희석하고, SCX 컬럼 (이온 교환 수지)으로 예비-정제한 후에 정제용 HPLC로 정제하였다. EtOAc로 추출한 후에는 건조 (Na₂SO₄)시켜 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 상기 고체를 THF 중에 용해하고, 에테르 중 1 M HCl을 첨가하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 후에 생성물인 히드로클로라이드 염을 수득하였다.

일반적인 방법 C

MeCN (5 mL) 중 벤조산 C1 (1.0 당량), 아민 C2 (1.2 당량) 및 HBTU (1.2 당량)의 현탁액에 (i-Pr)₂NEt (3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃ (수성)을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과로 수집하여 물로 세척하고 건조시켰다. 생성물을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였 다.

일반적인 방법 D

CCl₄ (30 mL) 중 산 D1 (1 당량)의 용액을 +80℃에서 교반하였다. AIBN (50 mg)을 첨가하였다. 브롬 (1 당량)을 5시간 동안 적가하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 용매를 진공하에 제거하여 조 브로모 물질 D2를 수득하였다. THF (100 mL) 중 조 물질 D2의 현탁액에 모르폴린 (2.0 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 생성된 고체를 1 N NaOH 수용액 (50 mL) 중에 용해하고, 상기 용액을 CHCl₃으로 3회 추출하였다. 수성 층을 진한 수성 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 상기 용액을 진공하에 15 mL로 농축시킨 후에 여과하였다. 수득된 염 D3을 진공하에 15시간 동안 건조시켰다.

일반적인 방법 E

2,3-디아미노-4-클로로피리딘 E1 (EP 0420237에 따라 제조함) (143 mg, 1.0 mmol) 및 아미노 산 E2 a-i (1.0 내지 1.1 mmol)를 20 mL 극초단파 바이알에서 POCl₃ (15 mL) 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 +150℃에서 30분 동안 극초단파 반응기에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하였다. NaHCO₃ 포화 용액을 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄상에서 건조시켜 여과하고, 진공하에 증발시켜 E3 a-i을 조 생성물로서 수득하였다.

일반적인 아미드화 절차:

이미다조피리딘 E3 a-i (1.0 당량)를 THF 중에 현탁시키고, 에테르 중 1 N HCl을 서서히 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 염을 +60℃에서 진공하에 건조시켰다. 상기 염을 NaI (10 당량)와 혼합하고, MeCN을 첨가하였다. 반응 혼합물을 +160℃에서 10분 동안 극초단파 반응기에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 Na₂S₂O₃ (10％) 및 포화 NaHCO₃ (수성)의 용액에 부었 다. 상기 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시켜 여과하고 진공하에 농축시켜 요오도이미다조피리딘 E4 a-i를 조 생성물로서 수득하였다.

상기 요오도이미다조피리딘 E4 a-i (1.0 당량)를 THF 중에서 3-메톡시프로필아민 (4.0 당량), DBU (3.0 당량), 이미다졸 (0.5 당량), Mo(CO)₆ (1.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl₂ (0.1 당량)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 +150℃에서 15분 동안 극초단파 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에는 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 MeOH 중에 희석하고, SCX 컬럼 (이온 교환 수지)으로 예비-정제한 후에 정제용 HPLC로 정제하였다. EtOAc로 추출한 후에는 건조 (Na₂SO₄)시켜 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 상기 고체를 THF 중에 용해하고, 에테르 중 1 N HCl을 첨가하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 후에 표제 화합물 E5 a-i를 수득하였다.

일반적인 방법 F

이미다조피리딘 F1 (1.0 당량)을 THF 중에 현탁시키고, 에테르 중 1 N HCl을 서서히 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 염을 +60℃에서 진공하에 건조시켰다. 상기 염을 NaI (10 당량)와 혼합하고 CH₃CN을 첨가하였다. 반응 혼합 물을 +160℃에서 10분 동안 극초단파 반응기에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 Na₂S₂O₃ (10％) 및 포화 NaHCO₃ (수성)의 용액에 부었다.

상기 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시켜 여과하고 진공하에 농축시켜 요오도이미다조피리딘 F2를 조 생성물로서 수득하였다. 요오도이미다조피리딘 F2 (1.0 당량)를 THF 중에서 3-메톡시프로필아민 (4.0 당량), DBU (3.0 당량), 이미다졸 (0.5 당량), Mo(CO)₆ (1.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl₂ (0.1 당량)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 +150℃에서 15분 동안 극초단파 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에는 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 MeOH 중에 희석하고, SCX 컬럼 (이온 교환 수지)으로 예비-정제한 후에 정제용 HPLC로 정제하였다. EtOAc로 추출한 후에는 건조 (Na₂SO₄)시켜 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 상기 고체를 THF 중에 용해하고, 에테르 중 1 M HCl을 첨가하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 후에 표제 화합물을 수득하였다.

이하, 본 발명의 화합물의 수많은 비-제한적인 예를 기재한다.

실시예 1

N-(3- 메톡시프로필 )-2-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 B에 따라, 7-클로로-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (45 mg, 0.15 mmol, 실시예 1(a)에서 수득함) 및 3-메톡시프로필아민 (55 mg, 0.62 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 19 mg (30％)을 수득하였다.

실시예 1(a): 7- 클로로 -2-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 A에 따라, 2,3-디아미노피리딘 (0.272 g, 2.5 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.475 g, 2.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 정제용 HPLC로 정제한 후에는 표제 화합물을 0.545 g (73％)의 생산량으로 수득하였다.

MS (ESI) m/z 298 (M+1).

실시예 2

N-(3- 메톡시프로필 )-2-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 B에 따라, 7-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (80 mg, 0.27 mmol, 실시예 2(a)에서 수득함) 및 3-메톡시프로필아민 (65 mg, 0.73 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 8 mg (7％)을 수득하였다.

실시예 2(a): 7- 클로로 -2-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 A에 따라, 2,3-디아미노피리딘 (0.272 g, 2.5 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.475 g, 2.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 0.545 g (73％)의 조 생산량을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 298 (M+1).

실시예 3

N-(3- 메톡시프로필 )-2-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 B에 따라, 7-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (80 mg, 0.27 mmol, 실시예 3(a)에서 수득함) 및 3-메톡시프로필아민 (61 mg, 0.68 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 14 mg (20％)을 수득하였다.

실시예 3(a): 7- 클로로 -2-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 A에 따라, 2,3-디아미노피리딘 (0.272 g, 2.5 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.475 g, 2.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 0.514 g (69％)의 조 생산량을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 298 (M+1).

실시예 4

N-(3- 메톡시프로필 )-2-{3-[(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 메틸 ] 페닐 }-3H-이미다조[ 4,5-b]피리딘 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 B에 따라, 7-클로로-2-{3-[(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.103 g, 0.27 mmol, 실시예 4(a)에서 수득함) 및 3-메톡시프로필아민 (82 mg, 0.912 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 30 mg (20％)을 수득하였다.

실시예 4(a): 7-클로로-2-{3-[(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)메틸]페닐}-3H-이 미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 A에 따라, 2,3-디아미노피리딘 (0.272 g, 2.5 mmol) 및 3-[2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)메틸]벤조산 (0.665 g, 2.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 정제용 HPLC로 정제한 후에는 표제 화합물을 0.217 g (23％)의 생산량으로 수득하였다.

MS (ESI) m/z 374 (M+1).

실시예 5

N-(3- 메톡시프로필 )-2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-카르복스아미드 히드로클로라이드

7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.366 mmol, 실시예 5(f)에서 수득함) 제조시의 생성 혼합물을 1,4-디옥산 중 3-메톡시프로판-1-아민 (5 mL), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (9 mg, 0.022 mmol), Pd(OAc)₂ (4 mg, 0.018 mmol)과 오토클레이브에서 혼합하고, 질소로 퍼징(purging)한 후에 일산화탄소 (g)로 퍼징하였다. 일산화탄소 (g)를 사용하여 상기 용기를 5 bar로 가압하고 +100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하여 규조토를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였고, 이것으로 상기 생성물을 염기로서 수득하였다. 히드로클로라이드 염은 상기 염기를 CH₂Cl₂/MeOH (9:1) 중에 용해시키고 침전물이 형성될 때까지 Et₂O 중 1 M HCl을 첨가하여 제조하였다. 히드로클로라이드 염을 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물 69 mg (37％)을 수득하였다.

실시예 5(a): 메틸 4-(3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일) 벤조에이트

MeCN (200 mL) 중 피리딘-2,3-디아민 (5.0 g, 45.9 mmol), 테레프탈산 모노메틸 에스테르 (8.26 g, 45.9 mmol) 및 HBTU (20.9 g, 55.0 mmol)의 현탁액에 (i-Pr)₂NEt (24 mL, 138 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 수집하여 MeCN으로 세척하였다. 상기 고체를 극초단파 바이알에 HOAc (4 mL)와 함께 분배하고, +200℃로 5분 동안 가열하였다. 실온에서 침전된 생성물을 여과하여 HOAc 및 MeCN으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 9.6 g (83％ 수율)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 254 (M+1).

실시예 5(b): 메틸 4-(7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일) 벤조에이트

HOAc 중 메틸 4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (8.3 g, 32.8 mmol, 실시예 5(a)에서 수득함) 및 m-CPBA (70％, 22 g, 98.4 mmol)를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 EtOH로부터 결정화하였다. 상기 고체를 POCl₃과 혼합하고 +120℃의 극초단파 반응기에서 5분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에는 상기 혼합물을 빙/수 혼합물에 붓고, 형성된 침전물을 수집하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 8.0 g (85％)의 생산량 으로 수득하였다.

실시예 5(c): 4-(7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)벤조산

THF/물 (9:1) 중 메틸 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (7.7 g, 26.8 mmol, 실시예 5(b)에서 수득함) 및 수산화리튬 (6.0 g, 250 mmol)의 혼합물을 +120℃의 극초단파 반응기에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에는 2 M HCl (수성)을 사용하여 상기 혼합물을 중성으로 만들었다. 침전물을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 7.0 g (96％)의 생산량으로 수득하였다.

실시예 5(d): 7- 클로로 -2-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 C에 따라, 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산 (1.0 g, 3.66 mmol, 실시예 5(c)에서 수득함) 및 모르폴린 (0.38 g, 4.39 mmol) 을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 1.67 g의 조 생산량을 수득하였다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 5(e): 7- 클로로 -2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

보란-THF 복합체 (1 M, 20 mL)를 7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.7 g, 4.9 mmol, 실시예 5(d)에서 수득함)에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후에는 반응 혼합물에 MeOH (200 mL)를 적가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물의 조 물질을 1.0 g (67％)의 생산량으로 수득하였다. 상기 조 생성물을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.

MS (APPI) m/z 329 (M+1).

실시예 5(f): 7- 요오도 -2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.120 g, 0.366 mmol, 실시예 5(e)에서 수득함)을 CH₂Cl₂/MeOH (9:1, 5 mL) 중에 용해하여 HCl (Et₂O 중 1 M, 2 mL)을 첨가하고, 이후에는 침전물이 형성될 때까지 Et₂O를 첨가하였다. 고체를 여과로 수집하여 건조시켰다. 히드로클로라이드를 요오드화나트륨 (0.549 g, 3.66 mmol) 및 MeCN (10 mL)과 혼합하고, +160℃의 극초단파 반응기에서 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂ (100 mL)로 희석하고 Na₂S₂O₃ (10％, 수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조 (Na₂SO₄)시켜 여과하고 진공하에 증발시켰다. 남아있는 잔류물은 표제 화합물 및 출발 물질의 혼합물이었다. 상기 혼합물을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.

MS (APPI) m/z 421 (M+1).

실시예 6

N-(3- 메톡시프로필 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5- b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드

반응 혼합물을 추출 전에 CH₂Cl₂ (50 mL)로 희석하였다는 점만 제외하고는 표제 화합물의 염기를 일반적인 방법 C에 따라 제조하였다. 4-(7-{[(3-메톡시프로필)아미노]카르보닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산 (50 mg, 0.141 mmol, 실시예 6(a)에서 수득함) 및 N-메틸피페라진 (17 mg, 0.169 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 염기를 수득하였고, 이후에는 이것을 정제용 HPLC로 정제하였다. 히드로 클로라이드 염은 상기 염기를 CH₂Cl₂/MeOH (9:1) 중에 용해시키고 침전물이 형성될 때까지 Et₂O 중 1 M HCl을 첨가하여 제조하였다. 히드로클로라이드 염을 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물 18 mg (25％)을 수득하였다.

실시예 6(a): 4-(7-{[(3- 메톡시프로필 )아미노]카르보닐}-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)벤조산

메틸 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (실시예 5(b)에서 수득함) (0.200 g, 0.697 mmol), R,S-(BINAP)PdCl₂ (0.084 g, 0.105 mmol), 3-메톡시프로판-1-아민 (10 mL) 및 1,4-디옥산 (50 mL)을 오토클레이브에서 혼합하고, 질소로 퍼징한 후에 일산화탄소 (g)로 퍼징하였다. 일산화탄소 (g)를 사용하여 상기 용기를 5 bar로 가압하고 +100℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하여 규조토를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물 및 수산화리튬 (0.200 g, 8.3 mmol)을 THF/물 (9:1, 4 mL) 중에서 혼합하여 +120℃의 극초단파 반응기에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에는 2 M HCl (수성)을 사용하여 반응 혼합물을 중성 pH로 조정하였다. 침전 된 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 0.157 g (63％)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 355 (M+1).

실시예 7

N-(3- 메톡시프로필 )-2-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 C에 따라, 4-(7-{[(3-메톡시프로필)아미노]카르보닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산 (실시예 6(a)에서 수득함) (50 mg, 0.141 mmol) 및 모르폴린 (15 mg, 0.169 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 염기를 제조하였다. 염기 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였고, 히드로클로라이드 염은 상기 염기를 CH₂Cl₂/MeOH (9:1) 중에 용해시키고 침전물이 형성될 때까지 Et₂O 중 1 M HCl을 첨가하여 제조하였다. 히드로클로라이드 염을 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물 17 mg (24％)을 수득하였다.

실시예 8

2-[3- 플루오로 -4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-N-(3- 메톡시프로필 )-3H- 이미다조[4,5- b]피리딘-7- 카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 7-클로로-2-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 8(b)에서 수득함) (262 mg, 0.60 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 27 mg (9％ 수율)을 수득하였다.

실시예 8(a): 3- 플루오로 -4-(모르폴린-4- 일메틸 )벤조산 히드로클로라이드

일반적인 방법 D에 따라, 3-플루오로-4-메틸벤조산 (2.31 g, 15.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 2.5 g (60％ 수율)을 수득하였다.

MS (APPI) m/z 240 (M+1).

실시예 8(b): 7- 클로로 -2-[3- 플루오로 -4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조 [4,5-b]피리딘

일반적인 방법 E에 따라, 3-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 8(a)에서 수득함) (302 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 220 mg (63％ 수율)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 347 (M+1).

실시예 9

2-[3- 메톡시 -4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-N-(3- 메톡시프로필 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 7-클로로-2-[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 9(b)에서 수득함) (150 mg, 0.33 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 20 mg (12％ 수율)을 수득하였다.

실시예 9(a): 3- 메톡시 -4-(모르폴린-4- 일메틸 )벤조산 히드로클로라이드

WO 9725033 A1에 개시된 절차에 따라, 3-메톡시-4-브로모메틸벤조 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 9(b): 7- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 E에 따라, 3-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 9(a)에서 수득함) (288 mg, 1.0 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 256 mg (71％ 수율)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 359 (M+1).

실시예 10

N-(3- 메톡시프로필 )-2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 10(b)에서 수득함) (195 mg, 0.40 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 22 mg (10％ 수율)을 수득하였다.

실시예 10(a): 4-(모르폴린-4- 일메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 )벤조산 히드로클 로라이드

일반적인 방법 D에 따라, 4-메틸-3-트리플루오로메틸벤조산 (3.49 g, 14.54 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 2.5 g (54％ 수율)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 290 (M+1).

실시예 10(b): 7- 클로로 -2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3H-이미다조[ 4,5-b]피리딘

일반적인 방법 E에 따라, 3-트리플루오로메틸-4-(모르폴린-4-일메틸)벤조산 히드로클로라이드 (실시예 10(a)에서 수득함) (358 mg, 1.1 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 301 mg (76％ 수율)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 397 (M+1).

실시예 11

N-(3- 메톡시프로필 )-2-[4-( 피롤리딘 -1- 일술포닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 7-클로로-2-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 11(a)에서 수득함) (66 mg, 0.145 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 6 mg (9％ 수율)을 수득하였다.

실시예 11(a): 7- 클로로 -2-[4-(피롤리딘-1- 일술포닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 E에 따라, 4-(피롤리딘-1-일술포닐)벤조산 (255 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 65 mg (18％ 수율)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 363 (M+1).

실시예 12

N-(3- 메톡시프로필 )-2-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 술포닐 ] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 12(a)에서 수득함) (110 mg, 0.23 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 13 mg (10％ 수율)을 수득하였다.

실시예 12(a): 7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘

일반적인 방법 E에 따라, 4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]벤조산 (284 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 195 mg (50％ 수율)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 392 (M+1).

실시예 13

2-{4-[(1,1- 디옥시도티오모르폴린 -4-일) 메틸 ] 페닐 }-N-(3- 메톡시프로필 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 7-클로로-2-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 13(a)에서 수득함) (120 mg, 0.25 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 3 mg (2％ 수율)을 수득하였다.

실시예 13(a): 7- 클로로 -2-{4-[(1,1-디옥시도 티오모르폴린 -4-일) 메틸 ] 페닐 }-3H-이 미다조[4,5-b]피리 딘

일반적인 방법 E에 따라, 4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]벤조산 (269 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 235 mg (62％ 수율)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 377 (M+1).

실시예 14

N-(3- 메톡시프로필 )-2-[4-(피페리딘-1- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 7-클로로-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 14(a)에서 수득함) (120 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 14 mg (10％ 수율)을 수득하였다.

실시예 14(a): 7- 클로로 -2-[4-(피페리딘-1- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 E에 따라, 4-(피페리딘-1-일메틸)벤조산 (220 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 239 mg (73％ 수율)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 327 (M+1).

실시예 15

N-(3- 메톡시프로필 )-2-[3-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 7-클로로-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 15a에서 수득함) (120 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 19 mg (14％ 수율)을 수득하였다.

실시예 15(a): 7- 클로로 -2-[3-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 E에 따라, 3-(모르폴린-4-일메틸)벤조산 (232 mg, 1.05 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 180 mg (55％ 수율)을 수득하였다.

MS (APPI) m/z 329 (M+1).

실시예 16

N-(3- 메톡시프로필 )-2-{3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 E에 따라, 7-클로로-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 16(a)에서 수득함) (100 mg, 0.23 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 10 mg (8％ 수율)을 수득하였다.

실시예 16(a): 7- 클로로 -2-{3-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 }-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 E에 따라, 3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤조산 (234 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 215 mg (63％ 수율)을 수득하였다.

MS (ESI) m/z 342 (M+1).

실시예 17

2-{4-[( 디프로필아미노 ) 술포닐 ] 페닐 }-N-(3- 메톡시프로필 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 F에 따라, 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N,N-디프로필벤젠술폰아미드 (실시예 17(a)에서 수득함) (220 mg, 0.56 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 34 mg (12％ 수율)을 수득하였다.

실시예 17(a): 4-(7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)-N,N- 디프로필벤젠술폰아미드

일반적인 방법 A에 따라, 2,3-디아미노피리딘 (272 mg, 10.0 mmol) 및 4-[(디프로필아미노)술포닐]벤조산 (2.85 g, 10.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 1.83 g (46％)을 수득하였다. MS (APPI) m/z 393 (M+1).

실시예 18

N-(3- 메톡시프로필 )-2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7- 카르복스 아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 F에 따라, 7-클로로-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 18(a)에서 수득함) (220 mg, 0.56 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 16 mg (4％ 수율)을 수득하였다.

실시예 18(a): 7- 클로로 -2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 A에 따라, 2,3-디아미노피리딘 (1.09 g, 10.0 mmol) 및 4-(메 틸술폰)벤조산 (2.0 g, 10.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 568 mg (18％)을 수득하였다.

MS (APPI) m/z 308 (M+1).

실시예 19

N-(3- 메톡시프로필 )-2-[3-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드

일반적인 방법 F에 따라, 7-클로로-2-[3-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 19(a)에서 수득함) (180 mg, 0.58 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 25 mg (8.5％ 수율)을 수득하였다 (트리플레이트 염).

실시예 19(a): 7- 클로로 -2-[3-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

일반적인 방법 A에 따라, 2,3-디아미노피리딘 (1.09 g, 10.0 mmol) 및 3-(메 틸술폰)벤조산 (2.0 g, 10.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 921 mg (30％)을 수득하였다.

MS (APPI) m/z 308 (M+1).

실시예 20

2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-N-피리딘-3-일-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7- 카르복스아미드

메틸 8-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-2,7,9-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5,7-테트라엔-5-카르복실레이트 (실시예 20(a)에서 수득함) (0.12 mmol) 및 수산화리튬 (0.62 mmol)을 THF:물 (9:1) 3 mL 중에서 함께 혼합하고, +120℃에서 10분 동안 극초단파 반응기에서 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 톨루엔과 함께 동시 증발시키고, 진공에서 4시간 동안 건조시켰다. 조 혼합물을 둘로 나누고, 상기 물질 중 한쪽 절반은 O-벤조트리아졸-1-일-N-N-N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.15 mmol) 및 (i-Pr)₂NEt (0.26 mmol)와 무수 DMF 2 mL 중에서 혼합하였다. 30분 동안 교반한 후에는 3-아미노피리딘 (0.14 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응물을 여과하고 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모아서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조 시켜 여과하고 증발시켜 표제 생성물 4 mg (16％)을 수득하였다.

실시예 20(a): 메틸 8-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-2,7,9- 트리아자바이시클로[4.3.0]노나 -1,3,5,7- 테트라엔 -5- 카르복실레이트

7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (2.3 mmol, 실시예 5(f)에서 수득함)을 메탄올 중 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (95 mg, 0.23 mmol), Pd(OAc)₂ (26 mg, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (5.75 mmol)과 오토클레이브에서 혼합하고, 질소로 퍼징한 후에 일산화탄소 (g)로 퍼징하였다. 일산화탄소 (g)를 사용하여 상기 용기를 5 bar로 가압하고 +100℃로 밤새 가열하였다. 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판을 0.12 mmol 더 첨가하고, 상기와 같이 다시 밤새 계속 반응시켰다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하여 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였고, 이것으로 상기 생성물을 염기로서 표제 화합물 45 mg (6％)을 수득하였다.

실시예 21

N- 시클로펜틸 -8-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-2,7,9- 트리아자바이시클로[4.3.0]노나 -1,3,5,7- 테트라엔- 5- 카르복스아미드

실시예 20에서 제조한 8-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-2,7,9-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5,7-테트라엔-5-카르복실산 중 절반을 사용하고 실시예 20에서의 3-아미노피리딘 대신에 클로펜틸아민 (0.13 mmol)을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 20과 유사하게 합성하였다. 상기 반응으로 생성물 4 mg (16％)을 수득하였다.

실시예 22

N-(3-메톡시벤질)-2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7- 카르복스아미드

트리에틸아민 (45 mg, 0.44 mmol), TSTU (56 mg, 0.18 mmol) 및 8-[4-(모르 폴린-4-일메틸)페닐]-2,7,9-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5,7-테트라엔-5-카르복실산 (50 mg, 0.15 mmol, 실시예 20에서 수득함)을 DMF (2 mL) 중에 용해하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 1-(3-메톡시페닐)메탄아민 (26 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 35 mg (51％)을 수득하였다.

실시예 23

3-[4-({2-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일}카르보닐)피페라진-1-일]프로판니트릴

트리에틸아민 (36 mg, 0.35 mmol), TSTU (44 mg, 0.15 mmol) 및 8-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-2,7,9-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5,7-테트라엔-5-카르복실산 (40 mg, 0.12 mmol, 실시예 20에서 수득함)을 DMF (2 mL) 중에 용해하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 3-피페라진-1-일프로판니트릴 (21 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 28 mg (51％)을 수득하였다.

제약 조성물

본 발명의 한 측면에 따라, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.

상기 조성물은 예를 들어 정제와 같이 경구 투여에 적합한 형태일 수도 있고, 또는 멸균 용액제 또는 현탁액제와 같이 비경구 주사에 적합한 형태일 수도 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 제약상 담체 또는 희석제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 인간을 비롯한 포유동물의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 적합한 1일 투여량은 경구 투여시에는 체중 1 kg 당 대략 0.01 내지 250 mg이고, 비경구 투여시에는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 250 mg이다. 활성 성분의 전형적인 1일 투여량은 광범위한 범위 내에서 달라지는데, 이는 관련 징후, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 것이며, 의사가 결정할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물이 그 자체로 사용될 수도 있지만, 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)을 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 0.05 내 지 99％w (중량％), 예를 들어 0.10 내지 50％w의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 여기서의 모든 중량 백분율(％)은 전체 조성물을 기준으로 한다.

부형제, 희석제 또는 담체로는 물, 수성 폴리에틸렌 글리콜, 탄산마그네슘, 스테아레르산마그네슘, 활석, 당 (예컨대 락토스), 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 미세결정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 또는 코코아 버터 등이 있다.

본 발명의 조성물은 정제 또는 주사가능한 형태일 수 있다. 정제는 붕해제를 추가로 포함할 수도 있고/있거나 코팅 (예를 들어 장용성 코팅 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 코팅제로의 코팅)될 수도 있다.

본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물을 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.

본 발명의 제약 조성물의 예는 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물 및 멸균수, 및 필요에 따라서는 최종 조성물의 pH를 약 pH 5로 만들기 위한 수산화나트륨 또는 염산, 및 임의로는 용해를 돕는 계면활성제를 함유하는 주사용 용액제이다.

의학적 용도

놀랍게도, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로서의 본 발명에 정의된 화합물이 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)을 억제하는데 매우 적합한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제-3 활성과 관련된 상태의 예방 및/또는 치료에 유용할 것으로 기대되며, 즉 상기 화합물을 사용하여 위와 같은 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에서 GSK3의 억제 효과를 생성시킬 수 있다.

GSK3은 중추 및 말초 신경계 및 다른 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 중추 및 말초 신경계에서의 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 상태의 예방 및/또는 치료에 매우 적합할 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 화합물은 구체적으로는 치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌의 파킨슨 치매 합병증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료에 적합할 것으로 기대된다.

다른 상태는 근위축성 측삭 경화증, 피질기저핵 변성, 다운 증후군, 헌팅톤병, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 니만-피크병, 졸중, 두부 외상 및 다른 만성 신경변성 질환, 양극성 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 모발 손실 및 피임제 투약(contraceptive medication)으로 구성된 군에서 선택된다.

다른 상태는 치매전 상태(predemented state), 경증 인지 장애, 노화-관련 기억 장애, 노화-관련 인지 감퇴, 치매를 수반하지 않는 인지 장애(Cognitive Impairement No Dementia), 경증 인지 감퇴, 경증 신경인지 감퇴, 노년형 건망증(Late-Life Forgetfulness), 기억 장애 및 인지 장애, 혈관성 치매, 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 전측두엽 치매 및 안드로겐성 탈모 및 제I형 및 제 II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병-관련 장애로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 한 실시양태는 치매 및 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 실시양태는 뼈-관련 장애의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.

특정 질환의 치료적 또는 예방적 처치에 필요한 투여량이 치료될 숙주, 투여 경로 및 치료될 질병의 중증도에 따라 달라질 것은 명백하다.

본 발명은 또한 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 상태의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 명세서의 내용에서, 용어 "요법"은 또한 달리 특정하여 언급하지 않는 한은 "예방"까지도 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료상"도 이와 같이 해석되어야 한다.

본 발명은 또한 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 상태의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 상태의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

비-의학적 용도

치료용 의약으로서의 용도 이외에도, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서의 화학식 I의 화합물은 또한 신규 치료제에 대한 조사의 일부로서 고양 이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물에서 GSK3 관련 활성의 억제제 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어서의 약리적 수단으로 유용하다.

약리

섬광 근접( Scintillation Proximity ) GSK3 β 검정에서의 ATP 경쟁 측정

GSK3 β 섬광 근접 검정

경쟁 실험은 투명한 바닥의 미량역가 플레이트 (왈락(Wallac), 핀란드)에서 10가지 상이한 농도의 억제제를 사용하여 2벌로 수행하였다. 1 mU 재조합 인간 GSK3β (영국 소재의 던디 유니버시티(Dundee University)), 12 mM 모르폴린프로판술폰산 (MOPS) (pH 7.0), 0.3 mM EDTA, 0.01％ β-머캅토에탄올, 0.004％ Brij 35 (천연 세정제), 0.5％ 글리세롤 및 0.5 ㎍ BSA/25 ㎕를 함유하는 검정 완충제에 바이오티닐화된 펩티드 기질인 바이오틴-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO₃H₂)-Pro-Gln-Leu (룬트 소재의 아스트라제네카(AstraZeneca))를 1 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 0.04 μCi [γ-³³P]ATP (영국 소재의 아머샴(Amersham)) 및 최종 농도 1 μM의 비-표지 ATP를 25 ㎕의 검정 부피로 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후에, 5 mM EDTA, 50 μM ATP, 0.1％ 트리톤(Triton) X-100 및 스트렙타비딘 코팅된 섬광 근접 검정 (SPA) 비드 (영국 소재의 아머샴) 0.25 mg을 함유하는 정지 용액 25 ㎕를 첨가하여 각각의 반응을 종결시켰다. 6시간 후에, 액체 섬광 계수기 (1450 마이크로베타 트릴룩스(1450 MicroBeta Trilux), 왈락)에서 방사능을 측정하였다. 미국 소재의 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용한 비-선형 회귀법으로 억제 곡선을 분석하였다. GSK3β에 대한 ATP의 K_m 값은 다양한 화합물의 억제 상수 (K_i)를 계산하는데 사용되며, 그 값은 20 μM이었다.

하기하는 약어를 사용하였다:

MOPS 모르폴린프로판술폰산

EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산

BSA 소 혈청 알부민

ATP 아데노신 트리포스페이트

SPA 섬광 근접 검정

GSK3 글리코겐 신타제 키나제 3

결과

본 발명의 화합물에 대한 전형적인 K_i 값은 약 0.001 내지 약 10,000 nM의 범위였다. K_i에 대한 다른 값은 약 0.001 내지 약 1000 nM의 범위였다. K_i에 대한 또다른 값은 약 0.001 nM 내지 약 300 nM의 범위였다.

표본 검정 결과
실시예 번호	K _i ( nM )	n
3	17	4
4	8	2
6	51	3
7	36	3

Claims

유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 I의 화합물:

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로, CN, NO₂, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 선택되고,

R² 및 R⁴는 수소, 할로, CN, NO₂, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵는 수소, C₁ _- ₃알킬 및 C₁ _- ₃할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

R⁶ 및 R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으 로 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 A로 임의로 치환되거나, 또는

R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 R^j 또는 A로 임의로 추가로 치환되고,

R^a는 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 치환되고,

R^b 및 R^c는 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C₁ _- ₆할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되며, 여기서의 임의의 황 원자는 -SO₂-로 임의로 산화되고,

R^d 및 R^e는 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C₁ _- ₆할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

R^d 및 R^e는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^h는 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 치환되고,

Rⁱ는 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

R^j는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C₁ _- ₃알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되며,

A는 할로, CN, OR^a 또는 NR^bR^c이다.
유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화학식 I의 화합물:

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로, CN, NO₂, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 또는 C(O)R^j이고,

R² 및 R⁴는 수소, 할로, CN, NO₂, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵는 수소, C₁ _- ₃알킬 및 C₁ _- ₃할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

R⁶ 및 R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 및 헤테로아릴은 1개 이상의 A로 임의로 치환되고,

R^a는 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 치환되고,

R^b 및 R^c는 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C₁ _- ₆할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^d 및 R^e는 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C₁ _- ₆할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

R^d 및 R^e는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있 고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^h는 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 치환되고,

Rⁱ는 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

R^j는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C₁ _- ₃알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되며,

A는 할로, CN, OR^a 또는 NR^bR^c이다.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R¹이 수소, C₁ _- ₃할로알킬, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 또는 SO₂Rⁱ이고,

R² 및 R⁴가 수소, 할로, CN, NO₂, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 및 SO₂Rⁱ로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵가 수소 및 C₁ _- ₃할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

R⁶ 및 R⁷이 수소, C₁ _- ₆알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 및 헤테로아릴은 1개 이상의 A로 임의로 치환되고,

R^a가 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고,

R^b 및 R^c가 C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^h가 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고,

Rⁱ가 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이며,

A가 할로, CN, OR^a 또는 NR^bR^c인

유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 수소, C₁ _- ₃할로알킬, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c 또는 SO₂Rⁱ이고,

R² 및 R⁴가 수소, C₁ _- ₃할로알킬, CH₂OR^h 및 SO₂Rⁱ로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵가 수소 및 C₁ _- ₃할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

R⁶ 및 R⁷이 수소 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬은 1개 이상의 A로 임의로 치환되고,

R^a가 C₁ _- ₃알킬이고,

R^b 및 R^c가 독립적으로 C₁ _- ₆알킬이거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개의 C₁ _- ₃알킬로 임의로 치환되고,

R^h가 C₁ _- ₃할로알킬이고,

Rⁱ가 C₁ _- ₃알킬이며,

A가 OR^a인

유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화합물.
제1항에 있어서,

R¹이 수소, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 선택되고,

R² 및 R⁴가 수소, 할로, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, SO₂NR^bR^c, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h, SO₂Rⁱ 및 C(O)R^j로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵가 수소, C₁ _- ₃알킬 및 C₁ _- ₃할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

R⁶ 및 R⁷이 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 A로 임의로 치환되거나, 또는

R⁶ 및 R⁷이 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 R^j 또는 A로 임의로 추가로 치환되고,

R^a가 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 치환되고,

R^b 및 R^c가 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C₁ _- ₆할로알킬은 1개 이상의 OR^a 또는 NR^dR^e로 임의로 치환되거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되며, 여기서의 임의의 황 원자는 -SO₂-로 임의로 산화되고,

R^d 및 R^e가 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 또는 C₁ _- ₆할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되거나, 또는

R^d 및 R^e가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되고,

R^h가 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 치환되고,

Rⁱ가 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬이고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 OR^a로 임의로 치환되고,

R^j가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C₁ _- ₃알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되며,

A가 할로, CN, OR^a 또는 NR^bR^c인

유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 화합물.
제1항 또는 제5항에 있어서,

R¹이 수소, C₁ _- ₃할로알킬, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, SO₂Rⁱ 및 SO₂R^bR^c로부터 선택되고,

R² 및 R⁴가 수소, 할로, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 및 SO₂Rⁱ로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁵가 수소 및 C₁ _- ₃할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

R⁶ 및 R⁷이 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 A로 임의로 치환되거나, 또는

R⁶ 및 R⁷이 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 R^j 또는 A로 임의로 추가로 치환되고,

R^a가 C₁ _- ₃알킬이고,

R^b 및 R^c가 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되며, 여기서의 임의의 황 원자는 -SO₂-로 임의로 산화되고,

R^h가 C₁ _- ₃할로알킬이고,

Rⁱ가 C₁ _- ₃알킬이고,

R^j가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C₁ _- ₃알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되며,

A가 할로, CN 또는 OR^a인

유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로 서의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R² 및 R³이 수소인 화합물.
제5항에 있어서,

R¹이 수소, C₁ _- ₃할로알킬, C(O)NR^bR^c, CH₂NR^bR^c, SO₂Rⁱ 및 SO₂R^bR^c로부터 선택되고,

R² 및 R⁴가 수소, 할로, C₁ _- ₃할로알킬, OR^a, CH₂NR^bR^c, CH₂OR^h 및 SO₂Rⁱ로부터 독립적으로 선택되고,

R⁶ 및 R⁷이 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 A로 임의로 치환되거나, 또는

R⁶ 및 R⁷이 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 R^j 또는 A로 임의로 추가로 치환되고,

R^a가 C₁ _- ₃알킬이고,

R^b 및 R^c가 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

R^b 및 R^c가 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서의 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 할로, C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₃알킬 또는 C₁ _- ₃할로알킬은 1개 이상의 C₁ _- ₃알콕시로 임의로 추가로 치환되며, 여기서의 임의의 황 원자는 -SO₂-로 임의로 산화되고,

R^h가 C₁ _- ₃할로알킬이고,

Rⁱ가 C₁ _- ₃알킬이고,

R^j가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 C₁ _- ₃알킬, OR^a, 할로 또는 CN으로 임의로 치환되며,

A가 할로, CN 또는 OR^a인

유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로 서의 화합물.
제8항에 있어서, R⁶ 및 R⁷이 수소 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬은 1개의 OR^a로 치환되며, 여기서의 R^a는 C₁ _- ₃알킬인 화합물.
제9항에 있어서, 상기 C₁ _- ₆알킬이 프로필이고 R^a가 메틸인 화합물.
제8항에 있어서, R⁶ 또는 R⁷에서의 상기 C₁ _- ₆알킬아릴이 C₁ _- ₃알킬아릴인 화합물.
제1항에 있어서, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물로서의 하기 화합물로부터 선택된 화합물:

N-(3-메톡시프로필)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리 딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-{3-[(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

2-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-N-(3-메톡시프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

2-[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-N-(3-메톡시프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

2-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-N-(3-메톡시프로필)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

2-{4-[(디프로필아미노)술포닐]페닐}-N-(3-메톡시프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

N-(3-메톡시프로필)-2-[3-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,

2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-N-피리딘-3-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드,

N-시클로펜틸-8-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-2,7,9-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5,7-테트라엔-5-카르복스아미드,

N-(3-메톡시벤질)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드, 및

3-[4-({2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}카르 보닐)피페라진-1-일]프로판니트릴.
활성 성분으로서의 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 제제.
요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌(Guam)의 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체(neurofibrillar tangle) 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제15항에 있어서, 상기 질환이 알쯔하이머병인 용도.
근위축성 측삭 경화증, 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration), 다운 증후군, 헌팅톤병, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 니만-피크병, 졸중, 두부 외상 및 다른 만성 신경변성 질환, 양극성 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 모발 손실 및 피임제 투약(contraceptive medication)의 예 방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
치매전 상태(predemented state), 경증 인지 장애, 노화-관련 기억 장애, 노화-관련 인지 감퇴, 치매를 수반하지 않는 인지 장애(Cognitive Impairement No Dementia), 경증 인지 감퇴, 경증 신경인지 감퇴, 노년형 건망증(Late-Life Forgetfulness), 기억 장애 및 인지 장애, 혈관성 치매, 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 전측두엽 치매 및 안드로겐성 탈모 및 제I형 및 제II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병-관련 장애의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
뼈-관련 장애의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
치매, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전측두엽 치매, 괌의 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매, 신경원섬유 농축체 병리와 관련된 질환 및 권투선수 치매의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
제20항에 있어서, 상기 질환이 알쯔하이머병인 방법.
근위축성 측삭 경화증, 피질기저핵 변성, 다운 증후군, 헌팅톤병, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 피크병, 니만-피크병, 졸중, 두부 외상 및 다른 만성 신경변성 질환, 양극성 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 모발 손실 및 피임제 투약의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
치매전 상태, 경증 인지 장애, 노화-관련 기억 장애, 노화-관련 인지 감퇴, 치매를 수반하지 않는 인지 장애, 경증 인지 감퇴, 경증 신경인지 감퇴, 노년형 건망증, 기억 장애 및 인지 장애, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 전측두엽 치매 및 안드로겐성 탈모 및 제I형 및 제II형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병-관련 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
뼈-관련 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 뼈-관련 장애의 예방 및/또는 치료 방법.
(i) 제V형 또는 제X형 화합물과 아민 XI과의 금속-촉매된 커플링을 수행하여 제I형 화합물을 수득하는 것,

(ii) (a) 먼저, 순수(neat) 제XII형 에스테르를 아민 VII와 함께 +180℃ 내지 +220℃ 범위의 온도에서 가열하고, (b) 둘째, 냉각시킨 후에 적합한 촉매를 첨가하고 0℃ 내지 +20℃ 범위의 온도에서 계속 반응시켜서, 제XII형 에스테르를 제Ia형 (제I형, A = CONR^bR^c) 화합물로 변환시키는 것,

(iii) 제XIII형 카르복실산과 제VII형 아민과의 커플링으로 제Ia형 생성물을 수득하는 것

으로 이루어진, 달리 명시하지 않는다면 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^b 및 R^c가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
7-클로로-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-{3-[(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

메틸 4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

7-요오도-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

메틸 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트,

4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조산,

7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N,N-디프로필벤젠술폰아미드,

7-클로로-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,

7-클로로-2-[3-(메틸술포닐)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 및

메틸 8-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-2,7,9-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5,7-테트라엔-5-카르복실레이트

로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법에 있어서 중간체로서의 제26항에 따른 화합물의 용도.