SA06270365B1 - مشتقات جديدة من 3H – اميدازو [4 ، 5 – b ] بيريدين - Google Patents

مشتقات جديدة من 3H – اميدازو [4 ، 5 – b ] بيريدين Download PDF

Info

Publication number
SA06270365B1
SA06270365B1 SA06270365A SA06270365A SA06270365B1 SA 06270365 B1 SA06270365 B1 SA 06270365B1 SA 06270365 A SA06270365 A SA 06270365A SA 06270365 A SA06270365 A SA 06270365A SA 06270365 B1 SA06270365 B1 SA 06270365B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
haloalkyl
imidazo
phenyl
pyridine
Prior art date
Application number
SA06270365A
Other languages
English (en)
Inventor
بير آي ارفيدسون
جيريمي بوروز
بيتر سوديرمان
ديدير روتيسي
اروان ارزيل
توبياس رين
هيلينا جايباك
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA06270365B1 publication Critical patent/SA06270365B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

مشتقات جديدة من 3H اميدازو [4 ، 5 b ] بيريدين New 3H-Imidazo[4,5-b]pyridine Derivatives الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة لها الصيغة I I على هيئة قاعدة حرة أو ملح مقبول صيدلانياً، أو ذوابة أو ذوابة من ملح منها، وبعملية لتحضيرها وبالمركبات الوسيطة الجديدة المستخدمة فيها، وبصيغ صيدلانية تشتمل على مركبات نشطة علاجياً وباستخدام المركبات النشطة المذكورة في العلاج.

Description

Y
‏بيريدين‎ ] ١ - 5 ¢ 4] ‏اميدازو‎ - 3H ‏مشتقات جديدة من‎
New 3H-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة‎ (I) ‏يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة لها الصيغة‎ ‏لملح منها مقبول صيدلانياً وبصيغ صيدلانية تحتوي على المركبات المذكورة وباستخدام‎ ‏للمركبات المذكورة في العلاج. ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بعملية لتحضير مركبات لها‎ ‏الصيغة 1 وبمركبات وسيطة جديدة مستخدمة فيها.‎ ° serine / " ‏للبروثين‎ kinase ‏عبارة عن إنزيم‎ Glycogen synthase kinase 3 (GSK3) ‏إنزيم‎ ‏يتم ترميزهما بواسطة جينات متميزة ولكنهما‎ (B cot) ‏يتكون من مكونين متشاكلين‎ " threonine ‏عن إنزيم‎ Alle ‏يكونان متشابهين بدرجة عالية في إطار المجال الحفزئ. ويتم التعبير بدرجة‎ ‏والمحيطئ. ويقوم (65163) بفسفرة العديد من الطبقات‎ (538 all ‏في الجهاز العصبي‎ (GSK3) pyruvate ‏؛ وإتزيم‎ glycogen synthases « catenin - By ‏التحتية التي تشمل با‎ ٠ ‏وعوامل‎ " Insulin ‏وعامل إثارة إستهلال الإطالة (25)6172. ويقوم كل من‎ dehydrogenase ‏الموجود على الوحدة‎ (GSK3) ‏الذي يقوم بفسفرة إنزيم‎ (B ‏بروتين‎ kinase ‏بتنشيط إنزيم‎ gail ‏مفعوله.‎ JUay 5 serine 9 ‏البنائية لل‎ v
Alzheimer’s Disease (AD) dementias, ‏أمراض العته والضمور العصبي لمرض الزهايمر‎ :and taupathies يتميز مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s Disease (AD)‏ بانخفاض الإدراك؛ والاختلال الوظيفي الكوليني ‎cholinergic dysfunction‏ والموت العصبي ‎neuronal death‏ ؛ واعتلال تشابك الألياف © العصبية والبقع الشيخوخية ‎neurofibrillary tangles and senile plaques‏ المكونة من رواسب ‎—B‏ النشوانية ‎.amyloid-B deposits‏ وتكون المتوالية لتلك الأحداث في مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s Disease(AD)‏ غير واضحة؛ ولكن يُعتقد أنها ذات علاقة بهذا الموضوع. إنزيم: ‎Glycogen synthase kinase 3p (GSK3B)‏ أو ‎Tau (1) phosphorylating kinase‏ يقوم بصورة إنتقائية بفسفرة الأنابيب الدقيقة للغاية ‎phosphorylates the microtubule‏ المرتبطة بالبروتين ‎٠‏ )1( الموجود في وحدات الأعصاب في المواقع التي يتم فسفرتها بصورة مفرطة في أدمغة المصابين ب (8). للبروتين )1( المفسفر بصورة مفرطة ألفة منخفضاً تجاه الأنابيب الدقيقة للغاية؛ لذلك فإنه يتراكم في صورة خيوط ملولبة مزدوجة؛ والتي تكون عبارة عن المكونات الرئيسية التي تكوّن تشابك الألياف العصبية وخيوط الشبكة العصبية اللبادية في أدمغة ‎(AD)‏ ‏وهذا يؤدي إلى حدوث إزالة بلمرة الأنابيب الدقيقة للغاية؛ والذي يؤدي إلى إحداث وفاة إسترجاعية للألياف العصبية والنمو الشاذ الناجم عن سوء التغذية. ويوجد اعتلال تشابك الألياف العصبية بصورة متماسكة وثابتة في الأمراض ‎Jie‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s Disease‏ ء وفي التصلب الجانبي ‎amyotrophic lateral sclerosis small‏ ؛ ومرض العته الباركنسوني ‎parkinsonism-dementia‏ ل ‎((Gaum)‏ والضمور اللحائي القاعدي ‎corticobasal degeneration‏ واختلال العقل أو العته المرتبط بالملاكمة ‎dementia pugilistica‏ « والإصابات والرضوض التي ‎١7 8 :
¢ تصيب الرأس ‎head trauma‏ ¢ ومتلازمة ‎(Down)‏ والمرض الباركنسوني المرتبط بالتهاب الدماغ ‎postencephalatic parkinsonism‏ أو نوبات الصرع؛ والشلل ‎[aa EY‏ فوة النواة ‎progressive supranuclear palsy‏ + ومرض ‎(Niemann-Pick)‏ ومرض ‎(Pick)‏ . وتؤدي إضافة رواسب 8- النشوائية ‎amyloid‏ إلى أوساط استنبات قرن آمون إلى حدوث فسفرة مفرطة ‎e‏ للبروتين )7( وإلى ‎Alla‏ شبيهة بالخيوط الملولبة المزدوجة وذلك عن طريق حث وإستثارة نشاط وفعالية (051638)؛ حيث يُستتبع ذلك حدوث الانتقال الليفي العصبي والموت العصبيً ‎(Imahori‏ ‎wand Uchida, J.
Biochem 121:179-188, 1997)‏ وبصورة مفضلة؛ ‎May‏ إنزيم ‎(GSK3B)‏ على اعتلال تشابك الألياف العصبية؛ وقد تم توضيح أنها تكون نشطة في الخلايا العصبية ذات الاعتلال الشبكي المسبق في أدمغة المصابين ب ‎(AD)‏ كما أن مستويات بروتين ‎(GSK3)‏ ‎٠‏ تزداد أيضاً بنسبة ‎(Fo)‏ في ‎dad‏ المخ لدى المرضى بمرض الزهايمر ‎Alzheimer’s Disease‏ . علاوة على ذلك يقوم ال (651638) بفسفرة ‎phosphorylates‏ إنزيم ‎dehydrogenase‏ ‏لمركبات ‎pyruvate‏ ؛ وهو الإنزيم الرئيسي في مسار الطريق الحال للسكر ويقوم بمنع تحول مركبات ‎pyruvate‏ إلى ‎Co - acetyl‏ حم (1996 ,93:2719-2723 ‎(Hoshi et al., PNAS‏ إن ‎A— Co - acetyl‏ يكون حاسماً في تخليق ‎acetylcholine‏ ¢ وهو الناقل ‎(sal‏ بالوظائف ‎ve‏ الإدراكية ‎«lA neurotransmitter with cognitive functions‏ فقد يكون لتتبيط ‎(GSK3PB)‏ ‏تأثيرات مفيدة في تقدم واستفحال الحالة وكذلك أيضاً في تحسين أوجه القصور الإدراكية المرتبطة بمرض الزهايمر ‎Alzheimer’s Disease‏ والحالات الأخرى من الأمراض السابق الإشارة إليها. أمر اض الضمور العصبي المزمنة والحادة ‎Chronic and Acute Neurodegenerative Diseases‏
لقد تم توضيح التنشيط الذي يتم بواسطة عامل ‎lad all‏ ال ‎(PIIK/AK)‏ لكى يلعب دوراً رئيسياً في بقاء الخلايا العصبية. ‎{go‏ التنشيط لهذا المسار إلى تثبيط (09138). توضح الدراسات الحديثة ((2000) 97:11074-11079 ‎(Bhat et. al., PNAS‏ أن نشاط ‎(GSK3p)‏ ‏يزداد في النماذج الخلوية ونماذج الحيوانات الخاصة ‎Clay‏ الضمور العصبيّ مثل ‎AB‏ الدموية
‎٠‏ الموضعية المخية (الدماغية) أو بعد فساد عامل النمو. على سبيل المثال؛ فقد زادت فسفرة الموقع النشط في وحدات الأعصاب الحساسة لزوال الخلية؛ وهو النوع الشائع لموت الخلية والذي يُعتقد
‏أنه يحدث في الحالات المرضية لأمراض الضمور العصبي المزمنة والحادة ‎Jie‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s Disease‏ ¢ ومرض باركنسون ‎Parkinson's Disease‏ + والتصلب الجانبي الضموري ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ «¢ ومرض ‎Huntington’s'‏ " وأمراض العته
‎٠‏ الناجمة عن الإصابة بفيروس نقص المناعة البشري ‎(HIV)‏ وصدمة قلة الدموية الموضعية الدماغية؛ والرضوض التي تصيب الرأس ‎.ischemic stroke and head trauma‏ لقد كان لل ‎Lithium‏ تأثير واقي ‎Laas‏ في تثبيط تلاشي الخلايا وبالجرعات التي ‎Gon‏ إلى تثبيط ‎(GSK3B)‏ لذلك» فإن مثبطات ‎(GSK3B)‏ يمكن أن تكون مفيدة في إضعاف تقدم سير أمراض
‏الضمور العصبي ‎neurodegenerative diseases‏ . ‎Vo‏ الاضطرابات ثنائية القطبية ‎Bipolar Disorders (BD)‏ تتميز الاضطرابات ثنائية القطبية ‎Bipolar Disorders‏ بالنوبات الجنونية ‎manic episodes‏ والنوبات الاكتثابية ‎depressive episodes‏ لقد تم استخدام الل ‎Lithium‏ لعلاج الاضطرابات الثنائية القطبية ‎(BD)‏ على أساس تأثيرات تثبيت حالتها ونوباتها. ويتمثل عيب العلاج بالل ‎A Lithium‏ أنه يكون عبارة عن نافذة علاجية ضيقة وأيضاً في الجرعة الزائدة التي يمكن أن
+ 5053( إلى حدوث التسمم بالل ‎Lithium‏ . لقد أدى الاكتشاف الحالي المتمثل في أن الل ‎psy Lithium‏ بتثبيط ‎(GSK3)‏ بتركيزات علاجية مقبولة إلى إمكانية أن يمثل هذا الإنزيم الهدف الأساسي لتأثير ‎Jab‏ الل ‎Lithium‏ في المخ : ‎(Stambolic et al., Curr.
Biol. 6:1664-1668, 1996; Klein and Melton; PNAS 93:8455-‏ ° .)1996 ,8459 ومن ثم فقد يكون تثبيط ‎(GSK3P)‏ ذا علاقة علاجية في معالجة أو علاج الاضطرابات الثنائية القطبية ‎(BD)‏ وكذلك في حالة المرضى المصابين بمرض الزهايمر ‎Alzheimer’s Disease‏ ‎(AD)‏ الذين يُعانون من اضطرابات عاطفية مثيرة. القصام ‎Schizophrenia‏ : ‎٠‏ يتم تضمين (65123) في الإشارة الخاصة بالتدفقات المتتالية للانتقال العارض للعمليات الخلوية المتعددة؛ وبصفة خاصة أثناء النمو العصبيً. لقد وجد ‎[Kozlovsky et al (Am J Psychiatry 2000; May;157(5):831-3)]‏ أن مستويات ‎(GSK3B)‏ ‏كانت أكثر انخفاضاً بنسبة )£1( لدى المرضى المصابون بالفصام ‎lull Schizophrenia‏ 7 عنه مقارنة بأشخاص آخرين. توضح هذه الدراسة أن الفقصام ‎Schizophrenia‏ العقليٌ يتضمن ‎Vo‏ خواص مرضية عصبية متقدمة وأن تنظيم ‎(GSK3)‏ الشاذ يمكن أن يلعب دوراً هاماً في الفصام ‎ial) Schizophrenia‏ علاوة على ذلك ؛ فقد تم بيان مستويات 8 - ‎catenin‏ المخفضة في المرضى الذين يُظهرون أعراض الفصام 8ل«©:1م500120_العقلي : ‎(Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998))‏ ف
داء البول السكري ‎Diabetes‏ : يُحاكي ‎Insulin‏ تخليق ‎glycogen‏ في عضلات الهيكل العظميٌ عن طريق إزالة الفسفرة ‎dephosphorylation‏ وبالتالي تنشيط إنزيم ‎glycogen synthase‏ . وفي حالات الراحة؛ يقوم ‎(GSK3)‏ بفسفرة ‎sled) 5 phosphorylates‏ نشاط إنزيم ‎Gash ce glycogen synthase‏ إزالة © الفسفرة ‎dephosphorylation‏ . لقد تم أيضاً التعبير الزائد عن ‎(GSK3)‏ في عضلات من مرضى مصابون بداء البول السكري 010665 _من النوع : ‎(Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb;d9(2):263-71) 1‏ إن تثبيط ‎(GSK3)‏ يزيد من نشاط إنزيم ‎glycogen synthase‏ وبالتالي يخفض من مستويات الجلوكوز بواسطة تحويله إلى ‎glycogen‏ + ومن ثم فقد يكون تثبيط ‎(GSK3)‏ ذو علاقة علاجية وثيقة في علاج داء البول ‎٠‏ السكري ‎Diabetes‏ من ‎gsi)‏ (1) والنوع (11)؛ وفي علاج الأمراض العصبية المرتبطة بداء البول السكري ‎Diabetes‏ . سقوط الشعر ‎Hair Loss‏ : يقوم ‎(GSK3)‏ بفسفرة ‎phosphorylates‏ وتحلل 8 — ‎catenin - Bs . catenin‏ عبارة عن مرسل حفزي لمسار تخليق ‎keratonin‏ . قد $35 تثبيت 8 - ‎catenin‏ إلى زيادة نمو الشعر. لقد عبرت ‎vo‏ فتران التجارب عن 8 - ‎cull catenin‏ بواسطة حدوث ‎a0‏ مفاجئ في الوراثة في المواقع المفسفرة بواسطة خضوع ‎(GSK3)‏ لعملية تشبه ‎Adee‏ تكن شعر جديد :
A
‏إن الحويصلات الجديدة المكونة للغدد الدهنية‎ (Gat etal, Cell 1998 Nov 25:95 (5):605-14)) ‏وللحليمات الجلدية؛ تتكون بصورة عادية فقط في مرحلة تكوين الجنين. لذلك؛ فإن تثبيط‎ ‏قد يقدم علاجاً للصلع.‎ (GSK3) : Oral contraceptives ‏موائع الحمل التي تؤخذ عن طريق الفم‎ (GSK3) ‏أن‎ [Biol Reprod 2000 Jun; 62 (6):1647-54] ‏في‎ Vijajaraghavan et al. ‏ه لقدذكر‎ ‏في حيوانات منوية متحركة مقابل حيوانات منوية غير متحركة. لقد كشفت كيمياء‎ Le ‏يكون‎ ‏يكون موجوداً في الأهداب والجزء الأمامي لرأس الحيوان المنوئ.‎ (GSK3) ‏المناعية أن‎ LDA ‏عبارة عن العنصر الأساسيّ الذي له‎ (GSKB) ‏لقد اقترحت البيانات أنه من الممكن أن يكون‎ ‏الأولوية في حث وإثارة استهلال قابلية الحركة في البربخ وفي تنظيم وظيفة نضج المنى. يمكن‎ ‏مُفيداً في صورة موانع للحمل بالنسبة للذكور.‎ (GSKB) ‏أن يكون تثبيط‎ ٠ : Bone-related disorders ‏الاضطرابات المرتبطة بالعظم‎ ‏لعلاج الاضطرابات ذات العلاقة‎ (GSK3) ‏لقد تم توضيح أنه يمكن أن يتم استخدام مثبطات‎ : ‏لقد ثم توضيح ذلك على سبيل المثال في‎ ٠ ‏بالعظام‎ ‎[Expert Opinion on Therapeutic Targets, Feb 2002, pp 41 -56] (Tobias et al.) ‏الوصف العام للاختر اع‎ ٠ ‏وتكون‎ (GSK3) ‏يتمثل هدف الاختراع الحالي في توفير مركبات ذات تأثير تثبيطي انتقائي عند‎ :)1( ‏أيضاً ذات إتاحة حيوية جيدة. ووفقاً لذلك؛ يقدم الاختراع الحالي مركباً له الصيغة العامة‎
يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة ]: ‎R’‏ ‏ ‎No 6‏ 0 ‎R Rr: R*‏ لا ‎R’‏ > ‎NT N‏ ‎Rr’ R>‏ ‎I‏ ‏حيث؛ ‏بج يتم اختيارها من ‎hydrogen‏ وملقط بل 5 ‎Ci-salkyls <NOy‏ و صن ‎haloalkyl‏ ؛ و ‎CH,0R" 5 « CH;NR"R® 5 « C(O)NRR® 5 ٠ SO,NRR® 5 «<OR* ©‏ « و تطروق وتعرون ؛ ‎R* sR?‏ يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎NO, » CN 3 « halos « hydrogen‏ ¢ روود ‎alkyl‏ ‏؛ وجر0 ‎«CH0R" 5 « CHNRPR® 5 « C(O)NRR® 5 « SONR’R® 5 « OR 5 ¢ haloalkyl‏ و ‎«SOR‏ وترم ؛ ‎R’ sR?‏ يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ « وج ‎alkyl‏ « و ‎C,-shaloalkyl‏ ¢ ‎٠‏ ويثم بصورة مستقلة اختيار ‎RS‏ و17 من ‎aryl 5 « Cpealkylaryl y ¢ Cjealkyls « hydrogen‏ ؛ ‎aryl‏ غير متجانس»؛ ويكون في م0 ‎alkyl‏ ¢ روم ‎aryls » alkylaryl‏ ¢ وارنة غير متجانس المذكورين استبدال اختياري ب« واحد أو أكثر؛ أو تشكل ‎RT RE‏ معاً بالإضافة إلى الذرة التي يرتبطا بها حلقة غير متجانسة بها عدد ذرات 4؛ أو © أو 7 وبها ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎FN‏ 0؛ أو 8؛ حيث يكون
أ في الحلقة غير المتجانسة استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر من ‎of « halo‏ مير ‎alkyl‏ ؛ أو ‎haloalkyl Cis‏ « ويكون في ‎alkyl Cis‏ أو ‎haloalkyl Crs‏ المذكورين استبدال اختياري واحد أو أكثر ب ل8. أو ‎A‏ ‏تكون عبارة عن ‎hydrogen‏ « و ير ‎alkyl‏ ¢ و ‎haloalkyl Crs‏ ¢ حيث يوجد استدال © اختياري في :© ‎alkyl‏ « أو ير ‎haloalkyl‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ير ‎alkoxy‏ ؛ مج و85 يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ « و ‎٠ alkyl Ci‏ وم ‎Cua « haloalkyl‏ يوجد استبدال اختياري في ‎alkyl Cig‏ ؛ أو ‎haloalkyl Cig‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من 0 أو 11808 ؛ أو ‎SRC‏ “18 يمكن أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛- أو - أو ‎٠‏ +- أو 7- ذرات؛ وتشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎JN‏ 0؛ أو حيث يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من ‎halo‏ ‎alkyl Cia‏ أو © ‎haloalkyl‏ ؛ حيث يوجد استبدال اختياري أيضاً في :© ‎alkyl‏ » أوير ‎haloalkyl‏ المذكورين وذلك بواحدة أو أكثر من :© ‎leds alkoxy‏ يمكن أن تتم اختياريا أكسدتها إلى ‎¢S0,.‏ ‎١٠‏ 89 و “8 يتم اختيارهما بصورة ‎Al wwe‏ من ‎hydrogen‏ ¢ أر من ‎haloalkyl Ci 5 « alkyl‏ « حيث يوجد استبدال اختياري في ‎haloalkyl Cres « alkyl Cig‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎OR?‏ ؛ أو مول
ا ‎RE SR‏ يمكن أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛- أو ‎Joo‏ ‏= أو ‎-١‏ ذرات؛ يتم اختيارها من 1 أو 0 أو 5؛ حيث يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو ‎SST‏ من ‎halo‏ » أو ‎alkyl Crs‏ ¢ أو ‎Cus haloalkyl Crs‏ يوجد استبدال اختياري أيضاً في :© ‎alkyl‏ أو © ‎haloalkyl‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎Cis‏ ‎alkoxy ©‏ ؛ ‎R"‏ تكون ‎alkyl C13 § hydrogen‏ أو ‎haloalkyl Cis‏ « ويوجد استبدال اختياري في ‎Cis‏ ‎alkyl‏ أو د© ‎haloalkyl‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من در ‎alkoxy‏ ¢ نج تكون عبارة عن ‎alkyl C13‏ أو ‎haloalkyl Cy;‏ ¢ ويوجد استبدال اختياري في بر ‎alkyl‏ ‏أو ,© ‎haloalkyl‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎¢OR?‏ ‎٠‏ الي تكون عبارة عن ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس؛ حيث يوجد استبدال اختياري في ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ ‏غير المتجانس المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎alkyl Crs‏ » أو ‎OR®‏ أو ‎halo‏ أو ‎(CN‏ ‏ه تكون عبارة عن ‎halo‏ أر ‎«CN‏ أر كعم أرى لوعي كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً. يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة 1: 8 بل[ نع © لا( ‎R'‏ > ‎NX‏ ‎R R \o‏ ‎I‏
١
حيث؛
اج تكون عبارة عن ‎hydrogen‏ وملقطء 5 ‎«CN‏ ووملل ‎Ci-salkyls‏ و جر ‎haloalkyl‏ « ‎OR" 5‏ وللالعتد؟ ‏ وللالعلارم « ولالاتعلايتك « 5 ‎CH,OR"‏ « و ‎SO;R'‏ « وترون ؛
alkyl Ci-35¢NOzs «CN > halos « hydrogen ‏يتم اختيارهما بصورة مستقلة من‎ R* ‏و‎ R®
م > ودر ‎«CH,0R" 5 «CH,NRR® 5 « C(O)NRR®5 « SONR’R®5¢« OR" « haloalkyl‏ و
{C(O)R} ‏و‎ «SOR
¢ Cj-shaloalkyl s « alkyl ‏وحن‎ « hydrogen ‏يتم اختيارهما بصورة مستقلة من‎ R® RR’ ‏غير متجانس؛‎ aryly« Crgalkyls » hydrogen ‏من‎ R75 R® ‏ويتم بصورة مستقلة اختيار‎ ‏غير متجانس المذكورين استبدال اختياري بم واحد أو أكثر؛‎ aryl ‏؛‎ alkyl Cig ‏ويكون في‎
.أ أو ع تكون عبارة عن ‎hydrogen‏ « و ‎alkyl Ci3‏ » و بر ‎haloalkyl‏ » حيث يوجد ‎Jan)‏ ‏اختياري في :© ‎alkyl‏ « أو © ‎haloalkyl‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎alkoxy Cis‏ ؛ مز روك يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ « ر م ‎alkyl‏ « روم ‎haloalkyl‏ « حيث يوجد استبدال اختياري في ‎alkyl Cg‏ + أو ‎haloalkyl Ci‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من مد قعم و1108 ؛ أو ‎(SR SR‏ أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛- أو ه- أو >- أو ‎-١7‏ ذرات؛ وتشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎JN‏ 0؛ أو حيث يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من ‎halo‏ ؛ ف
ا
Cis » alkyl Ci ‏؛ حيث يوجد استبدال اختياري أيضاً في‎ haloalkyl Cis alkyl Cis ¢ alkoxy ‏المذكورين وذلك بواحدة أو أكثر من بر‎ haloalkyl فج و ‎SLR‏ اختيارهما ‎Al sed) um‏ من ‎hydrogen‏ « أر من ‎alkyl‏ ¢ أروم ‎haloalkyl‏ ‏حيث يوجد استبدال اختياري في ‎haloalkyl Cres ١ Cigalkyl‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎«OR? °‏ أو ع و “8 يمكن أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛- أو 5- أو - أو = ذرات؛ يتم اختيارها من ‎JN‏ 0 أو ‎lS‏ حيث يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من ‎alkyl Cis of » halo‏ » أو ‎Cus haloalkyl Crs‏ يوجد استبدال اختياري أيضاً في ‎alkyl Cis‏ « أو ‎haloalkyl Cis‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ين ‎alkoxy ٠‏ ¢ ‏"8 تكون عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎alkyl Cis‏ » أو ‎haloalkyl Cis‏ ¢ ويوجد استبدال اختياري في در ‎alkyl‏ أو ‎haloalkyl C14‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎alkoxy Cis‏ ؛ ‏ع1 تكون عبارة عن بر ‎alkyl‏ أو ‎haloalkyl Cis‏ ؛ ويوجد استبدال اختياري في ‎alkyl Cis‏ أو :© ‎haloalkyl‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎(©OR®‏ ‎aryl ‏أو‎ aryl ‏غير متجانسء حيث يوجد استبدال اختياري في‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏عبارة عن‎ SSR ١ ‏غير المتجانس المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎alkyl C13‏ » أو ‎OR®‏ أو ‎(CN 5 halo‏ ‎(NR’R® J «OR? ‏أر‎ «CN ‏أر‎ « halo ‏تكون عبارة عن‎ A ‏كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً.‎ ‏ل
VE
:] ‏يقدم أحد نماذج الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ ‏حيث؛‎ ‎« C(O)NRR®s « SO,NRR® ¢ haloalkyl ‏يدر‎ « hydrogen ‏تكون عبارة عن‎ Rr! ¢ SOR! ‏و‎ « CH,OR" 5 «CH,NRR® alkyl ‏رورملل روطن‎ ¢« CN « halos « hydrogen ‏يتم اختيارهما بصورة مستقلة من‎ R* RZ © ¢ SOR! ‏و‎ «CH,0R" 5 «CH,NRPR® 5 « C(O)NRR® 5 « OR? 5 ¢ haloalkyl ‏ودر‎ « ¢ C;-;haloalkyl § « hydrogen ‏يتم اختيارهما بصورة مستفلة من‎ R’ 4 R’ ‏غير متجانسء‎ arylse Crealkyls « hydrogen ‏من‎ R75 R® ‏ويتم بصورة مستقلة اختيار‎ ‏واحد أو أكثر؛‎ A ‏غير متجانس المذكورين استبدال اختياري ب‎ aryl sc alkyl Cr ‏ويكون في‎ ‏أو‎ ١ ¢ haloalkyl ‏أر من‎ « alkyl ‏تكون عبارة عن مف‎ ‏؛ أو‎ haloalkyl ‏وير‎ ¢ alkyl Cr ‏و85 يتم اختيارهما بصورة مستقلة‎ 1 ‏أو‎ mo ‏يمكن أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛- أو‎ © SR” ‏©0؛ أو‎ JN ‏ذرات؛ وتشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من‎ -١ ‏أو‎ = halo ‏حيث يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من‎ Sve
Cid » alkyl Crs ‏في‎ Lind ‏يوجد استبدال اختياري‎ Cua ¢ haloalkyl Cisd alkyl Cys ¢ alkoxy ‏المذكورين وذلك بواحدة أو أكثر من در‎ haloalkyl ‏ف‎
١ ‏؛‎ haloalkyl ‏أ ب‎ « alkyl ‏"ع تكون عبارة عن م‎ ‏؛‎ haloalkyl ‏ب‎ § alkyl ‏لعز تكون عبارة عن ب‎ ‏أر كوطعي‎ «OR? ‏أر‎ «CN ‏ه تكون عبارة عن ملقط أر‎ ‏كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً.‎ :] ‏للاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ Gay ‏يقدم نموذج آخر‎ ١ ‏حيث؛‎ ‏أر‎ «C(O)NRPR® ‏أر‎ <SO,NR’R® i ¢ haloalkyl ‏وحن‎ « hydrogen ‏تكون عبارة عن‎ R! ¢SO,R’ ‏أر‎ «CH,NR'R® «CH,OR" 4 « haloalkyl ‏وحن‎ « hydrogen ‏يتم اختيارهما بصورة مستقلة من‎ R* ‏ارو‎ ‎¢SO,R' 5 ٠ ¢ C,-shaloalkyl 5 « hydrogen ‏يتم اختيارهما بصورة مستقلة من‎ RR’ alkyl Ci ‏؛ ويكون في‎ Crealkyls « hydrogen ‏و17 من‎ RO ‏ويتم بصورة مستقلة اختيار‎ ‏واحد أو أكثر؛ أو‎ A ‏المذكور استبدال اختياري‎ ‏؛‎ alkyl C13 ‏عبارة عن‎ (SSR? ‏؛ أو‎ alkyl Cig ‏و18 تكون بصورة مستقلة عبارة عن‎ R® oe
A
‏يمكن أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها 1 ذراتء‎ RS ‏و‎ 8" ‏يوجد استبدال‎ Cun 0 JN ‏وتشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من‎ ‏؛‎ alkyl ‏اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من ير‎ ¢ haloalkyl ‏تكون عبارة عن ير‎ RP ‏؛‎ alkyl ‏لي تكون عبارة عن ير‎ © ه تكون عبارة عن *016؛ كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً. يقدم نموذج آخر ‎lig‏ للاختراع الحالي مركباً له الصيغة 1: حيث؛ «SO,NRPR® ‏و‎ « OR? ¢ haloalkyl ‏ومن‎ « alkyl ‏وح‎ « hydrogen ‏من‎ Lajas) ‏الت يتم‎ ٠ ¢C(O)R’ ‏و تيوق‎ » CHOR" 5 «CH,NR'R® 5 «C(O)NR'R® ‏وحن‎ alkyl ‏وحن‎ < halos ¢ hydrogen ‏يتم اختيارهما بصورة مستقلة من‎ RY ‏و‎ 82 «SO,R' ‏و‎ «CH,OR" 5 » CH,NR°R® 5 ١ C(O)NRPR®5« SONR°R® 5 ¢ OR" ¢ haloalkyl ¢C(O)R’ ¢ Cj-shaloalkyls + alkyl Ci-35 « hydrogen ‏و 27 يتم اختيارهما بصورة مستقلة من‎ 83 ١ ف
‎VY '‏ ويتم بصورة مستقلة اختيار ‎R®‏ و17 من ‎alkyl Cis ¢ hydrogen‏ ع ‎aryl 5 « alkylaryl Cy.‏ غير متجانس » ويكون في ‎alkyl Cr‏ » وير ‎aryl 5 ٠ alkylaryl‏ المذكورين استبدال اختياري ‎A —‏ واحد أو أكثر؛ أو تشكل ‎lea R75 RE‏ بالإضافة إلى الذرة التي يرثبطا بها حلقة غير متجانسة بها عدد ذرات ‎Jet‏ ‎J doe‏ لا وبها ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎FN‏ 0 أو 8 حيث يكون في الحلقة غير المتجانسة استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر من ‎halo‏ « أو ‎Crs‏ ‎alkyl‏ « أو ‎haloalkyl Cis‏ « ويكون في ‎alkyl Cis‏ أو ير ‎haloalkyl‏ المذكورين ‎Jai‏ ‏اختياري واحد أو أكثر ب نين أو ‎A‏ ‎R?‏ تكون عبارة عن ‎hydrogen‏ « وبر ‎alkyl‏ « ومجر ‎٠ haloalkyl‏ حيث يوجد استبدال اختياري ‎٠‏ في ‎alkyl Cis‏ ¢ أو ‎haloalkyl Cis‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎alkoxy Cis‏ ¢ مج ‎Rg‏ يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ » وم ‎alkyl‏ « وم ‎haloalkyl‏ ¢ حيث يوجد استبدال اختياري في ‎alkyl Cr‏ ¢ أو ,© ‎haloalkyl‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎«OR?‏ و1105 ؛ أو ‎SR‏ © يمكن أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛- أو ه- أو ‎٠‏ 4-1 ذرات؛ وتشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من 7 أو ©0؛ أو 8؛ ‎Cua‏ يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من ‎halo‏ أو م ‎haloalkyl Cis alkyl‏ ¢ حيث يوجد استبدال اختياري أيضاً في ‎Cis » alkyl Cia‏ ‎haloalkyl‏ المذكورين وذلك بواحدة أو أكثر من :© ‎alkoxy‏ وفيها يمكن أن تتم اختيارياً أكسدتها إلى -:50؛
ا ‎RY‏ و “8 يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ « أو ‎haloalkyl Cie.9 « alkyl Ci‏ ¢ حيث يوجد استبدال اختياري في ‎alkyl Cri‏ ء ‎haloalkyl Cre‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎OR?‏ ؛ أو و ‎SRE‏ أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛- أو ‎Joe‏ ‏+- ذرات؛ يتم اختيارها من ‎IN‏ 0 أو 5؛ ‎Cun‏ يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من ‎halo‏ » أو ب ‎alkyl‏ » أو ير ‎Cus haloalkyl‏ يوجد استبدال اختياري ‎Lind‏ في ‎haloalkyl Crs alkyl Crs‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎Crs‏ ‎alkoxy‏ ¢ لع تكون عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cis‏ أو ‎haloalkyl Crs‏ ¢ ويوجد استبدال اختياري ‎٠‏ في ‎alkyl Cig‏ أو در ‎haloalkyl‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ير ‎alkoxy‏ ¢ ‎R‏ تكون عبارة عن ‎alkyl Cis‏ أو ‎haloalkyl Crs‏ ؛ ويوجد استبدال اختياري في ‎alkyl C15‏ أو ‎haloalkyl C13‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من *01؛ لع[ تكون عبارة عن ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس؛ ‎Cus‏ يوجد استبدال اختياري في ‎aryl aryl‏ غير المتجانس المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎alkyl Cis‏ ¢ أو ‎OR?‏ أو ‎halo‏ أو ‎¢CN‏ ‎٠١‏ لم تكون عبارة عن ‎halo‏ « أر ‎«CN‏ أر ‎«OR?‏ § لطعي كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً. يقدم نموذج آخر وفقاً للاختراع ‎Jal‏ مركباً له الصيغة ]:
٠١
حيث؛
اج يتم اختيارها من ‎hydrogen‏ « وبر ‎haloalkyl‏ « و85 0(118) 5 ‎(SORT 5 «CH,NRPR®‏ 0؟؛
«OR? 5 « haloalkyl ‏وحن‎ « halos « hydrogen ‏يتم اختيارهما بصورة مستقلة من‎ R* JR:
¢SO,R' ‏و‎ «CH,OR 5 «CH,NR’R®s ©
تبروئع يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ « و ‎C;-;haloalkyl‏ ¢
ويتم بصورة مستقلة اختيار ‎R75 R®‏ من ‎hydrogen‏ « روم ‎alkyl‏ ¢ ري ‎aryl 5 « alkylaryl‏ ‎aryl‏ غير متجانس»ء ويكون في ‎aryl aryl » alkylaryl Cre + alkyl Cr‏ غير المتجانس المذكورين استبدال اختياري ب ‎A‏ واحد أو أكثر؛ أو
‎٠‏ يمكن أن تشكل 8 ‎RTS‏ معاً بالإضافة إلى الذرة التي يرتبطا بها حلقة غير متجانسة بها عدد ذرات ‎ef‏ 0 ©« أو ‎١‏ وبها ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎NN‏ أو ‎«O‏ أو ‎«S‏ ‏حيث يكون في الحلقة غير المتجانسة استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر من ‎halo‏ أو ‎alkyl Cis‏ ¢ أو ‎haloalkyl Cia‏ ¢ ويكون في ‎alkyl Cis‏ أو ‎haloalkyl Cis‏ المذكورين استبدال اختياري واحد أو أكثر ب ل8؛ أو ‎A‏ ‎vo‏ 1682 تكون عبارة عن ‎alkyl C13‏ ؛ بز ‎Ry‏ يتم اختيارهما بصورة ‎se‏ 318 من ‎hydrogen‏ « رم ‎alkyl‏ ¢ رم ‎haloalkyl‏ « أو يمكن ”18 و ‎RE‏ أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛- أو = أو 1 أو ذرات؛ وتشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ل أو 0؛ أو ‎S‏
حيث يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من ‎halo‏ أو ‎alkyl Cis‏ أومر© ‎haloalkyl‏ ؛ ‎Cua‏ يوجد استبدال اختياري أيضاً في ‎Cras « alkyl Cry‏ ‎haloalkyl‏ )055834 وذلك بواحدة أو أكثر من ‎alkoxy Crs‏ وفيها يمكن أن تتم اختيارياً أكسدتها إلى ‎(SO.‏ ‎RP °‏ تكون عبارة عن بر ‎haloalkyl‏ ؛ ‎R‏ تكون عبارة عن ير ‎alkyl‏ ¢ ‎GSR‏ عبارة عن ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس؛ حيث يوجد استبدال اختياري في ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ ‏غير المتجانس المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎alkyl Cis‏ » أو 01 أو ‎halo‏ أو ‎(CN‏ ‎HSA‏ عبارة عن ‎halo‏ ¢ أو ‎«CN‏ أو ‎¢OR?‏ ‎٠‏ كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً. وفقاً لأحد نماذج الاختراع الحالي تكون 82 و83 عبارة عن ‎hydrogen‏ . يقدم نموذج آخر وفقاً للاختراع الحالي مركباً له الصيغة 1]: حيث؛ لعز يتم اختيارها من ‎hydrogen‏ » ومن ‎haloalkyl‏ « وكلالعتارم. 5 ‎«CH,NRR®‏ ىر ‎(SOR‏ ‏م ثلاطبيرو؟؛ لج و ‎RY‏ يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎(OR? 5 « haloalkyl Cy-3.5 « halo s « hydrogen‏ ‎«CH,OR" 5 «CH,NR"R"‏ و ‎¢SO,R!‏ ‏م مل
A aryl 5 « alkylaryl ‏وم‎ « alkyl ‏رمن‎ « hydrogen ‏من‎ R75 R® ‏ويتم بصورة مستقلة اختيار‎ ‏غير المتجانس‎ aryl g aryl 5 » alkylaryl Cie + alkyl Cig ‏غير متجانسء ويكون في‎ aryl ‏المذكورين استبدال اختياري ب« واحد أو أكثر؛ أو‎ ‏بالإضافة إلى الذرة التي يرتبطا بها حلقة غير متجانسة بها عدد‎ Lee R75 RE ‏يمكن أن تشكل‎ 0 «N ‏وبها ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من‎ -V ‏ذرات 3 $ أو ©« أو الا أو‎ [=] ‏0؛ أو 58؛ حيث يكون في الحلقة غير المتجانسة استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر من‎ haloalkyl ‏من‎ alkyl ‏ويكون في بن‎ « haloalkyl C15 ‏أ‎ « alkyl ‏م‎ sl ‏ملقط‎ ‎A ‏المذكورين استبدال اختياري واحد أو أكثر ب لع أو‎ ‏؛‎ alkyl C13 ‏تكون عبارة عن‎ 1“ ‏أو‎ « haloalkyl Cj ١ alkyl C1 ‏ع‎ hydrogen ‏#"ابروكع يتم اختيارهما بصورة مسثقلة من‎ ٠ ‏أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛- أو 0 أو‎ 18“ HR ‏يمكن‎ ‏أو ذرات؛ وتشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من 87 أو ©0؛ أو 8؛‎ -7 ‏يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من م181 ؛ أو‎ Cus ‏أوي‎ ¢« alkyl ‏في من‎ Lad ‏حيث يوجد استبدال اختياري‎ ٠» C;shaloalkyl ‏أو‎ alkyl ‏من‎ ‏يمكن أن تتم اختيارياً‎ leds alkoxy 01-3 ‏المذكورين وذلك بواحدة أو أكثر من‎ haloalkyl ٠٠ ‏أكسدتها إلى -502؛‎ ‏؛‎ haloalkyl C13 ‏تكون عبارة عن‎ Rh ‏؛‎ alkyl C13 ‏لعز تكون عبارة عن‎ ‏ف‎
YY aryl ‏أو‎ aryl ‏غير متجانس؛ حيث يوجد استبدال اختياري في‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏:ع1 تكون عبارة عن‎ ‏أو 07؛‎ halo ‏أو‎ OR? ‏أو‎ » alkyl ‏غير المتجانس المذكورين بواحدة أو أكثر من ير©‎ ¢OR® ‏أو‎ «CN ‏أو‎ » halo ‏ه تكون عبارة عن‎ ‏كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً.‎
RE ‏يتعلق نموذج آخر وفقاً للاختراع الحالي بمركباً له الصيغة ]: حيث يتم بصورة مستقلة اختيار‎ ٠ ‏المذكور‎ + alkylaryl Cres ¢ alkyl ‏ويكون في من‎ « alkyl ‏وير‎ « hydrogen ‏ولع من‎ ‏للاختراع‎ Al ‏وفقاً لنموذج‎ . alkyl ‏وتكون 18 عبارة عن بر‎ ٠ ‏استبدال اختياري بتع‎ . methyl ‏عبارة عن بروبيل وتكون 18 عبارة عن‎ alkyl Crp ‏الحالي؛ تكون‎ +7 ‏المذكور عبارة عن 8 وتكون‎ alkylalkyl Cig ‏للاختراع الحالي تكون‎ JA ‏وفقاً لنموذج‎ .methylphenyl ‏عبارة عن‎ alkylaryl 0 ‏وفقاً لنموذج آخر يكون‎ . alkylaryl ‏عبارة عن من‎ ٠ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بمركبات يتم اختيارها من: ‎N-(3-Methoxypropyl)-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-7-‏ ‎carboxamide hydrochloride;‏ ‎N-(3-Methoxypropyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-7-‏ ‎carboxamide hydrochloride; Vo‏ ‎N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo([4,5-b]pyridine-7-‏ ‎carboxamide hydrochloride;‏
YY
N-(3-Methoxypropyl)-2-{3-[(2,2,3,3 -tetrafluoropropoxy)methyl]phenyl}-3H- imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride;
N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3 H-imidazo[4,5- b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride;
N-(3-Methoxypropyl)-2-{4-[(4-methylpiperazin-1 -yl)carbonyl]phenyl}-3H- ° imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride;
N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-3 H-imidazo[4,5- b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; 2-[3-Fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-N-(3-methoxypropyl)-3 H-imidazo[4,5- b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; ٠١ 2-[3-Methoxy-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-N-(3-methoxypropyl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride;
N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H- imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride;
N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5- Vo b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride;
Y¢
N-(3-Methoxypropyl)-2-{4-[(4-methylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]phenyl}-3H- imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; 2-{4-[(1,1-Dioxidothiomorpholin-4-yl)methyl] phenyl}-N-(3-methoxypropyl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride;
N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(piperidin-1 -ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5- ° b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride;
N-(3-Methoxypropyl)-2-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H- imidazo[4,5- b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride;
N-(3-Methoxypropyl)-2-{3-[(4-methylpiperazin-1 -yl)methyl]phenyl}-3H- imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; ١ 2-{4-[(Dipropylamino)sulfonyl]phenyl}-N-(3-methoxypropyl)-3 H-imidazo[4,5- b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride;
N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3 H-imidazo[4,5-b]pyridine-7- carboxamide hydrochloride;
N-(3-Methoxypropyl)-2-[3-(methylsulfonyl)phenyl}-3H-imidazo[4,5 -b]pyridine-7- Vo carboxamide hydrochloride;
Yo 2-[4-(Morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-N-pyridin-3-yl-3H-imidazo[4,5 -b]pyridine-7- carboxamide;
N-Cyclopentyl-8-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2,7 ,9-triazabicyclo[4.3.0]nona- 1,3,5,7-tetraene-5-carboxamide;
N-(3-Methoxybenzyl)-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3 H-imidazo[4,5- ° b]pyridine-7-carboxamide; and 3-[4-({2-[4-(Morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7- yl} carbonyl)piperazin-1-yl]propanenitrile; كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً. ‎٠‏ يتعلق الاختراع ‎Lind Jal‏ بمركب يتم اختياره من: ‎7-Chloro-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine;‏ ‎7-Chloro-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridine;‏ ‎7-Chloro-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine;‏ ‎7-Chloro-2-{3-[(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)methyl]phenyl } -3H-imidazo[4,5-‏ ‎b]pyridine; \o‏ ‎Methyl 4-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoate;‏
ص ‎7-Todo-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine;‏ ‎Methyl 4-(7-chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoate;‏ ‎4-(7-Chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoic acid;‏ ‎7-Chloro-2-[4-(morpho lin-4-ylcarbonyl )phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine;‏ ‎7-Chloro-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; °‏ ‎7-Chloro-2-[3-fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridine;‏ ‎7-Chloro-2-[3-methoxy-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-‏ ‏ض ‎b]pyridine;‏ ‎7-Chloro-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3H-imidazo[4,5-‏ ‎b]pyridine; \‏ ‎7-Chloro-2-[4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine;‏ ‎7-Chloro-2-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5-‏ ‎b]pyridine;‏ ‎7-Chloro-2-{4-[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)methyl]phenyl} -3H-imidazo[4,5-‏ ‎b]pyridine; Vo‏ ‎7-Chloro-2-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b] pyridine;‏
ل ‎7-Chloro-2-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine;‏ ‎7-Chloro-2-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl} -3H-imidazo[4,5-b] pyridine;‏ ‎4-(7-Chloro-3H-imidazo(4,5 -b]pyridin-2-y1)-N,N-dipropylbenzenesulfonamide;‏ ‎7-Chloro-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine;‏ ‎7-Chloro-2-[3-(methylsulfonyl)phenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; and °‏ ‎Methyl 8-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2,7,9-triazabicyclo[4.3.0]nona-1,3,5,7-‏ ‎tetraene-5-carboxylate.‏
وتكون هذه المركبات مفيدة كمركبات وسيطة في عملية تحضير المركبات وفقاً للصيغة ]: وفيما يلي تعريفات للتعبيرات المختلفة المستخدمة في المواصفات وعناصر الحماية لوصف ‎٠‏ > الاختراع الحالي. وفي هذه المواصفات؛ يشتمل التعبير ‎"alkyl‏ على كل من السلستين المستقيمة ‎Ac inal‏ بالإضافة إلى مجموعات الكيل الحلقية ‎cyclic alkyl‏ . ويحتوي تعبير ‎Ci‏ انوالة ‏ على ‎١‏ إلى ؟ ذرات كربون؛ ويمكن على سبيل المثال لا الحصر أن تكون ‎methyl‏ أو ‎n-propyl o ¢ ethyl‏ « أو ‎i-propyl‏ ¢ أو ‎٠ cyclopropyl‏ ويحتوي تعبير ‎alkyl Cig‏ على ‎١‏ إلى ‎١‏ ذرات كربون ويمكن ‎ve‏ على سبيل المثال لا الحصر أن يكون : ‎methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl,‏ ‎t-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, i-hexyl, cyclopentyl or cyclohexyl.‏
YA
ويشتمل تعبير ‎alkoxy Cry‏ على كل من السلستين المستقيمة والمتفرعة. ويمكن لتعبير ‎Crs‏ ‎alkoxy‏ الذي يحتوي على ‎١‏ إلى ‎om SY‏ أن يكون على سبيل المثال لا الحصر عبارة عن ‎methoxy‏ « أو ‎ethoxy‏ «¢ أو ‎N-propoxy‏ ¢ أو ‎.1-propoxy‏ ‏ويشير تعبير ‎"halo"‏ أو ‎halogen’‏ " إلى ‎iodine s « bromine s « chlorine s » fluorine‏ ‎٠‏ ويشير تعبير ‎haloalkyl’‏ " إلى مجموعة ‎alkyl‏ كما سبق تحديدها والتي يمكن فيها أن تحل مجموعة استبدال واحدة أو أكثر من ‎halogen‏ محل مجموعات استبدال ‎hydrogen‏ ؛ ويتم في هذا التعبير تعريف ‎halogen‏ مثلما سبق. ويشير تعبير "اه " إلى نظام حلقة هيدروكربونية أحادية أو ثنائية به استبدال اختياري ويحتوي على حلقة عطرية غير مشبعة واحدة على الأقل. ويمكن دمج ‎aryl’‏ " مع حلقة بين ‎alkyl $s‏ ‎pS ٠‏ نظام حلقة هيدروكربونية ثنائية. وتكون الأمثلة والقيم المناسبة لتعبير ‎aryl’‏ على غير سبيل الحصر عبارة عن ‎phenyl‏ أو ‎indanyl naphthyl‏ أو ‎tetralinyl‏ . ويشتمل تعبير ‎alkylaryl Cr’‏ " على كل من مجموعات ‎alkylaryl‏ بها استبدال وليس بها استبدال التي يمكن أن يكون فيها الاستبدال على ‎alkyl‏ و/ أو ‎aryl‏ على سبيل ‎Jal‏ وليس الحصر ب ‎benzyl‏ ؛ أو ‎methylphenyl‏ « أو ‎ethylphenyl‏ . ‎٠‏ ويشير تعبير "به غير متجانس" كما هو مستخدم في الطلب الحالي إلى حلقة عطرية غير متجانسة تحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل في الحلقة مثل كبريت ‎sulfur‏ أو ‎oxygen‏ أو 100 ‎٠‏ وتشتمل مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة على نظم حلقية أحادية أو ‏رق
Ya ‏حلقية متعددة (تحتوي على سبيل المثال على 7 أو * أو ؛ حلقات مندمجة). وتشتمل أمثلة‎ : ‏غير المتجانسة على سبيل المثال لا الحصر على‎ aryl ‏مجموعات‎ ‎pyridyl (i.e., pyridinyl), pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl (i.e. furanyl), quinolyl, isoquinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrryl, oxazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, ° indazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, isothiazolyl, benzothienyl, purinyl, carbazolyl, fluorenonyl, benzimidazolyl, indolinyl
Y. ‏إلى حوالي‎ ١ ‏غير المتجانسة من‎ aryl ‏النماذج؛ يكون لمجموعة‎ any ‏وما شابه ذلك. وفي‎ ‏ذرة كربون. وفي بعض النماذج؛‎ 7١ ‏ذرة كربون؛ وفي نماذج أخرى؛ من حوالي © إلى حوالي‎ ‏إلى حوالي لا‎ V¢.7 ‏إلى حو الي 4<" إلى حوالي‎ Y ‏غير المتجانسة على‎ aryl ic sana ‏تحتوي‎ Vo ‏غير المتجانس أو‎ aryl ‏أو © إلى > ذرات تشكيل بالحلقة. وفي بعض النماذج؛ يكون لل‎ ‏إلى "ذرة غير‎ ١ ‏إلى حوالي “ أو‎ ١ ‏إلى حوالي ؛ أو‎ ١ ‏المجموعة العطرية غير المتجانسة‎ ‏غير المتجانسة أو العطرية غير المتجانسة‎ aryl ‏متجانسة. وفي بعض النماذج؛ يكون لمجموعة‎ ‏ذرة غير متجانسة واحدة.‎ ‏ذرات تضم ذرة غير متجانسة‎ -١7 ‏ويشير تعبير "حلقة غير متجانسة بها ؛- أو ©- أو = أو‎ Ve ‏أو 8" إلى حلقة غير متجانسة أحادية أو ثنائية‎ 0 JN ‏واحدة أو أكثر مختارة على حدة من‎ ‏ويمكن أن تحتوي بشكل اختياري على وظيفة‎ Lim ‏الحلقة يمكن أن تكون مشبعة أو مشبعة‎ : ‏الكربونيل والتي يمكن على سبيل المثال لا الحصر أن تكون‎
بط ‎azetidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl,‏ ‎piperidonyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 1 -methyl-1,4-diazepane,‏ ‎tetrahydropyranyl or thiomorpholinyl.‏ وفي الحالة التي تحتوي فيها الحلقة غير المتجاتسة على ذرة غير متجانسة مختارة من 8 أو ‎N‏ ‎٠‏ فإنه يمكن لتلك الذرات بشكل اختياري أن تكون في صورة مؤكسدة ‎SO Jia‏ أو ‎SO;‏ ‏ويشتمل تعبير ‎hydrochloride"‏ " على أملاح ‎dihydrochloride s » monohydrochloride‏ « ‎tetrahydrochloride s trihydrochloride s‏ . ويكون الملح المناسب المقبول صيدلانياً لمركب الاختراع على سبيل المثال عبارة عن ملح إضافة حمضي مثل حمض غير عضوي أو عضوي. وبالإضافة إلى ذلك.؛ يكون الملح المناسب ‎٠‏ المقبول صيدلانيا لمركب الاختراع هو ملح معدني قلوي أو ملح معدني قلوي أرضي أو ملح مع قاعدة عضوية تعطى ‎cation‏ مقبول فسيولوجيا . ويمكن أن يكون لبعض مركبات الصيغة 1 مراكز تجاسمية و/أو مراكز أيزومرية هندسية ‎geometric isomeric centres‏ (أيزومرات 8-و ‎(-Z‏ ؛» وينبغي إدراك أن الاختراع يضم كل تلك الأيزومرات الهندسية ‎geometric isomers‏ ومزدوجات التجاسم ‎diastereoisomers‏ والضوئية ‎.optical ٠٠‏ ويتعلق الاختراع الحالي باستخدام للمركبات التي لها الصيغة 1 كما تم تحديدها من قبل بالإضافة إلى أملاحها. وتكون الأملاح المستخدمة في التركيبات الصيدلانية عبارة عن أملاح مقبولة ‎AAR‏
A
‏ولكن يمكن للأملاح الأخرى أن تكون مفيدة في إنتاج مركبات لها‎ Ly dua
J ‏الصيغة‎ ‏وينبغي إدراك أن الاختراع الحالي يتعلق بأي وكل الصور الصنوية للمركبات التي لها‎
J ‏الصيغة‎ ‏يتم توفير مركب له الصيغة 1 للاستخدام العلاجيّ‎ Oe Jal ‏ومن الأهداف الأخرى للاختراع‎ ٠ ‏وبصفة خاصة المركبات المفيدة في توفير الوقاية من و/أو العلاج من الحالات المرتبطة ب‎ ‏وبصفة خاصة؛ يقوم‎ ٠ ‏في الثدييات التي تشمل الإنسان‎ glycogen synthase kinase-3 (GSK3) (GSK3) ‏المركب الذي له الصيغة 1 بعرض وإظهار ألفة انتقائية بالنسبة ل‎ ‏طرق التحضير:‎ ٠ ‏هناك سمة أخرى للاختراع الحالي تقوم بتوفير عملية لتحضير مركب له الصيغة 1 في صورة‎ ‏قاعدة حرة أو ملح مقبول صيدلانياً . وعبر تناول الوصف التالي لمثل هذه العمليات؛ فإنه يُفهم أنه‎ ‏من المناسب؛ أنه تتم إضافة مجموعات حماية مناسبة إلى مواد التفاعل والمركبات الوسيطة؛ ثم‎ ‏وذلك بالأسلوب الذي سوف يفهمه صاحب المهارة في المجال الخاص بعمليات‎ dels ‏تتم إزالتها‎ ‏هذه المجموعات من‎ Jia ‏التخليق العضوي. لقد تم وصف الإجراءات التقليدية الخاصة باستخدام‎ ١ : ‏مجموعات الحماية وكذلك أيضاً وصف مجموعات الحماية المناسبة وذلك على سبيل المثال في‎ [“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene, P.G.M. Wutz, Wiley-
Interscience, New York, 1999]. ‏رف‎
YY
‏وسيتم إدراك أنه يمكن إدخال بعض مجموعات الاستبدال المختلفة بالحلقة في مركبات الاختراع‎ ‏الحالي بواسطة تفاعلات الاستبدال العطرية القياسية أو المتوالدة بواسطة تعديلات تقليدية‎ ‏للمجموعة الوظيفية إما قبل العمليات المذكورة سابقاً أو بعدها مباشرة؛ وبالتالي يتم تضمينها في‎ ‏مظهر عملية الاختراع. وتشتمل تلك التفاعلات والتعديلات على سبيل المثال على إدخال‎ ‏استبدال بواسطة تفاعل استبدال عطري واختزال مجموعات الاستبدال وألكلة مجموعات‎ Ac gama © ‏الاستبدال وأكسدة مجموعات الاستبدال. وتعتبر تلك المواد المتفاعلة وظروف التفاعل لهذه‎ ‏الإجراءات معروفة جيداً في مجال الكيمياء. وتشتمل أمثلة معينة لتفاعلات الاستبدال العطرية‎ ‏على سبيل‎ acyl ‏وإدخال مجموعة‎ 3S 3 nitric acid ‏باستخدام‎ nitro ‏على إدخال مجموعة‎ ‏تحت ظروف‎ ) aluminium trichloride ‏(مثل‎ Lewis acids acyl halide ‏المثال باستخدام‎ ‏(مثل‎ Lewis acids alkyl halide ‏باستخدام‎ alkyl ic gana ‏وإدخال‎ Friedel Crafts ٠ ‏و. وتشتمل‎ halogen 4c sane ‏وإدخال‎ Friedel Crafts ‏في ظروف‎ ( aluminium trichloride ‏على سبيل المثقال‎ amino ‏إلى مجموعة‎ nitro ‏أمثلة معينة للتعديلات على اختزال مجموعة‎ hydrochloric ‏بواسطة هدرجة حفزية باستخدام محفز نيكل أو المعالجة باستخدام حديد في وجود‎ . alkylsulphonyl § alkylsulphinyl ‏إلى‎ alkylthio ‏مع التسخين؛ وأكسدة‎ acid ‏طرق تحضير المركبات الوسيطة:‎ ١ ‏روت‎ RSs ‏راث‎ R 5 ‏روث رثع‎ R' Cus ‏تشتمل عمليات تحضير المركبات الوسيطة؛‎ ‏وتشتمل على ما‎ es yal ‏تكون كما تم تحديد في الصيغة 1 ؛ ما لم يتم تحديدها بطريقة‎ Rs ‏و8‎ ‎YY.
YY
RS R R3 rR x NH xr N ‏بنج — عيب .معن‎
Z NH N° TN
N 2 H 3 2
Rr’ Rr? R R 0 (111) (IV) ‏النوع ]1 للحصول على المركب‎ so carboxylic acid ‏ب‎ II diamine ‏يمكن إجراء تكثف‎ )١( ‏بواسطة‎ IV ‏الوسيط‎ ‏(أ) أولاً تفاعل؛ ]1 و111 في وجود محفز مناسب مثلاً:‎ o-benzotriazol-1-yl-N,N,N",N ’_tetramethyluroniumhexafluorophosphate or O-(7- ° azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate ‏أو خليط منها. ويمكن استخدام قاعدة‎ ¢ dimethyl formamide ‏أو‎ « acetonitrile ‏وفي مذيب مثل‎ ‏في التفاعل؛ ويمكن إجراؤه عند درجة حرارة تتراوح‎ N,N-diisopropylethylamine ‏مناسبة مثل‎ ‏م.‎ ٠١ + ‏من صفر .م إلى‎ ‎0٠‏ (ب) ثانياًء تسخين المركب الوسيط الناتج في حمض عضوي مناسب ‎acetic acid Jie‏ عند درجة حرارة الغرفة تتراوح من + ٠5١٠م‏ إلى +700 م باستخدام زيت أو حمام أو فرن ذي موجات دقيقة. ‎Rr R* a Rr Rr?
N N
\ RR ‏ما‎ \ R'
N N
H R 7 H R R av) Vv)
Ye
IV ‏ويمكن تحقيقه بواسطة 0 تفاعل‎ V ‏النوع‎ Ge chloride ‏تحول مركب من النوع 17 إلى‎ )7( day ‏عند‎ acetic acid Mie ‏وفي مذيب مناسب‎ m-chloroperbenzoic acid ‏مع مؤكسد مثلاً:‎ ‏حرارة تتراوح من + ١٠م إلى + 70 م؛ و(ب) ثانياً؛ تفاعل المركب الوسيط المتشكل مع‎ ‏باستخدام حمام‎ Yoo + ‏إلى‎ ٠٠١ + ‏عند درجة حرارة تتراوح من‎ phosphorus oxychloride ‏زيت أو فرن موجات دقيقة‎ ٠١ 0 ‏حم‎ K a RK
N N
\ -— \ CoH
R
RF KF RF ‏ا‎ ‎(Va) VD ‏عبارة عن‎ R ‏حيث تكون‎ COR ‏عبارة عن‎ RY ‏حيث تكون‎ «V) Va ester ‏التحلل المائي ل‎ (Y) ‏بواسطة التفاعل مع قاعدة مناسبة؛ مثل الل‎ VI halal ‏يمكن تفعيل الحمض‎ ( methyl ‏في خلائط من‎ potassium carbonate ‏أو‎ ¢ potassium hydroxide ‏أو‎ ¢« sodium ‏أو‎ ¢ Lithium ‏وعند درجة حرارة تتراوح‎ « methanol ‏أو‎ tetrahydrofuran Mie ‏الماء ومذيب مشترك مناسب‎ ٠ ‏باستخدام حمام زيت أو فرن موجات دقيقة.‎ م٠١7١‎ + DY + ‏من‎ ‏ناج‎ ‎0 ‏ع‎ r* HN ‏مم‎ 0 rR R* \ rN ‏لاس ع‎ 0 ‏يبنج —— ببح‎
N° N N N ‏يز‎ ‎H ‏نج‎ 7 rR Rr R° (VI) (VIII) ‏من خلال‎ VII amines VI ‏من النتوع 1 من الحمض المناظر‎ amide ‏يمكن تكوين‎ (¢) : Yi ‏في وجود محفز مناسب»ء‎ VII VI ‏تفاعل‎ vo ‏أو‎ o-benzotriazol-1-yl-N,N,N’,N-tetramethyluroniumhexafluorophosphate
O-(7-azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N’,N’ -tetramethyluronium hexafluorophosphate ‏أو خليط منها. ويمكن استخدام قاعدة‎ « dimethyl formamide ‏أو‎ + acetonitrile ‏في مذيب مثل‎ ‏في التفاعل؛ حيث يمكن أن يُجرى عند درجة حرارة‎ NN-diisopropylethylamine ‏مناسبة مثل‎ ‏في مذيب مثل‎ VI ‏م. بديلاً لذلك. يمكن أولاً تفاعل محلول‎ 7١ + ‏تتراوح من صفر م إلى‎ ٠ + ‏عند درجة حرارة تتراوح من‎ 1,1°-carbonylbis(1H-imidazole) ‏مع‎ dimethyl acetamide ‏عند درجة حرارة تتراوح من‎ VII amine ‏م إلى + اللا م» وبعد ذلك يتم التفاعل مع‎ “A ‏م باستخدام حمام زيت أو فرن موجات دقيقة.‎ ١5١ Jp Veet
Cl RS rR’ 0 8 R*
N 0 N rl, — ‏ب‎ ‎N° TN N—R" N° ON N—R"
H R’ R? ¢ H 3 2
R R ‏ع‎ R (VIII) (1X) ‏بواسطة تفاعل عامل اختزال‎ IX ‏يمكن تحويل مركب من النوع 1 في مركب من النوع‎ )*( ٠ ‏وعند درجة حرارة تتراوح من‎ ¢ tetrahydrofuran ‏بوران في مذيب مناسب مثل‎ Mie ‏مناسب‎ ‏صفر إلى + « 3 م‎ 0 rR R* I RS R’
N N
Cre — CO
NN NN
R’ R’ R’ R’
V) X)
)7( يمكن تحويل مركب له الصيغة ‎V‏ إلى ‎iodide‏ مناظر ‎X‏ بواسطة (أ) أولاً المعالجة ب ‎HCI‏ ‏في مذيب مناسب ‎diethyl ether Jie‏ للحصول على ملح ‎hydrochloride‏ « و(ب) ‎ls‏ تفاعل مركب من الملح مع ‎Nal‏ في مذيب مناسب؛ ‎acetonitrile Ole‏ « وعند درجة حرارة تتراوح من ‎Ja Vou +‏ 75١٠م‏ باستخدام حمام زيت أو فرن موجات دقيقة. ‎R’‏ 4 / 6 ل 0 ‎H=N‏ ‎RX R* R® RT R3 Rr!‏ ‎(XI) x —N‏ لا ‎Nr 3 COR — | > COR‏ ~ = ‎NTN NTN‏ ‎R’ R’ R’ R’‏ ‎(Va): Q=Cl (XII)‏ ‎o‏ حو ‎(Xa):‏ ‏)7 يمكن أن يتم تحويل مركب من النوع 8 أو ‎Xa‏ إلى ‎carboxamide‏ من النوع 1011 من خلال التفاعل مع ‎XI amine‏ وفقاً لما يلي (حيث تكون ‎R‏ عبارة عن ‎alkyl‏ ؛ على سبيل المثال ‎methyl‏ ‏أو ‎ethyl‏ ). (أ) في وجود محفز مناسب ‎PACh(dppf) Sie‏ مواد ‎amine‏ متفاعلة مشتركة مناسبة مثل : ‎,8-diazabicyclo[5.4.0lundec-7-ene and imidazole ٠‏ 1 + و ‎molybdenum hexacarbonyl‏ ء ويمكن إجراء التفاعل في مذيب مناسب ‎THF Jie‏ من خلال التسخين حتى درجة حر 5 شت اوح من + م7١‏ م إلى + ولا م في فرن موجات دقيقة؛ (ب) في وجود محفز ‎lie‏ مثل ‎1,3-bis(diphenylphosphino)propane [Pd(OAc);‏ أو (0001:01؛ ويمكن تشغيل التفاعل في أوتوكلاف في وجود ضغط من أول أكسيد الكربون ‎١" ٠‏ rv + ‏دايوكسان وعند درجة حرارة تتراوح من + 880 إلى‎ Jie ‏بار في مذيب مناسب‎ © -١ ‏من‎ ‏م‎ ١ Y ٠ 0 0-711 Os. No 4
ROR ‏تع ال ع‎ R*
XN nN > COR | > ‏11ر0‎ ‎2 ~
NN NN rR’ rR’ R’ R’ (XII) (XIII) ‏كما‎ XII ‏إلى الحمض المناظر‎ XII ‏الذي من النوع‎ ester ‏يمكن إجراء التحلل المائي لل‎ (A)
VI ‏إلى‎ Va ‏هو موصوف في التحول السابق‎ ° ‏طرق تحضير المنتجات النهائية:‎
RZ (RR! ‏يتمثل هدف آخر للاختر 2 في عمليات لتحضير مركب له الصيغة العامة 1 ؛ حيث‎ ‏تكون كما ثم تحديد في الصيغة ا لم يثم تحديدها‎ Rs ‏طب‎ (R74 (R®, (R’ 4 (R* 4 ‏وت‎ ‏بطريقة أخرى, التي تتضمن:‎ rR’ rR’ /
H-N 0s Nog
RS rR ‏مو‎ R RS Rr
N XI N
; - ‏ض م‎ — | ; Ses ١ ‏ض‎ ‎ِِ ِ
N N
N H rR? R2 N H Rr’ 7 (V):Q=Cl 0 0: 0-1 ٠١ ‏للحصول على مركب من النوع 1 كما تم‎ XI amine ‏مع‎ X ‏أو‎ Veal ‏إقران مركب من‎ )١(
XII ‏للحصول على‎ XT ‏أو‎ «Xa ‏أو‎ Va ‏سبق لتفاعل‎ Lad ‏وصفه‎ vA
R’ R’ 0 Ne 6 ‏مدا 0 و‎ 5 4
RW ‏بع‎ R H-N (VID R R
XN ‏ع‎ XN 0 con — | 5 4
N° TN ‏َم‎ N N—R’
Hop R’ R’ ‏يرع‎ ‎(XID) (1a) 0 ‏بواسطة‎ )4-001181 I) Ta ‏من النوع ]101 إلى مركب من النوع‎ ester ‏تحول‎ (Sa (7 ‏عند درجة حرارة‎ VII amine ‏أولاً تسخين المركب وهو في الحالة الصرفة بالإضافة إلى‎ ‏إلى 770" م باستخدام حمام زيت أو فرن موجات دقيقة؛ و(ب) ثانياً؛ بعد‎ a VA + ‏تتراوح من‎ : ‏التبريد تتم إضافة محفز مناسب مثل‎ oo
O-(7-azabenzotriazol-1 -yD)-N,N,N°, N° -tetramethyluronium hexafluorophosphate ‏م.‎ ٠١ + da ‏ويستمر التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من صفر‎
R’ R’
I
PN R® Ox No 6
R® RS rR He N v 1 1 R rR: rR ‏ال‎ R ‏لا‎ 0 3 con — | > {
NE NTN NR
H rR rR: rR’ R> R (X11) (1a) ‏للحصول‎ VII ‏_من النوع‎ amine ‏مع‎ XIII ‏النوع‎ (Oe carboxylic acid ‏يمكن إجراء إقران‎ (Y)
VII 9 VIII ‏أ على 12 كما هو موصوف فيما سبق بالنسبة لتحضير‎ 8! ‏حيث تكون‎ of ‏بالتالي؛ في أحد جوائب الاختراع؛ يتم توفير عملية لتحضير مركب له الصيغة‎ ‏و1 تكون كما تم تحديد في الصيغة 1 ؛ ما لم يتم‎ (R® ‏رت‎ R%s ‏وال وثال رثا وثال‎ « ‏تحديدها بطريقة أخرىء التي تتضمن:‎
A
‏لمركب من‎ Metal-catalyzed carbonylative ‏إقران مدخل عليه الكربونيل ومحفز بالمعدن‎ (/
Jd ‏أو غاز‎ molybdenum hexacarbonyl ‏باستخدام‎ XI ‏من النوع‎ amine ‏مع‎ X dV ‏النوع‎ ‎. amine ‏أكسيد الكربون؛ واختيارياً مع إضافة العوامل المتفاعلة المشتركة لل‎
Ta ‏للحصول على المركب الذي من النوع‎ VII amine ‏مع‎ XII ‏يمكن إقران إستر من النوع‎ (Y) ‏وبعد ذلك تتم إضافة‎ VIL ‏الصرف‎ amine ‏مع‎ XII ‏أولاً من خلال تسخين‎ (A=CONRPR® a) ٠ ‏محفز مناسب ويستمر التفاعل.‎ ‏من النوع‎ carboxylic acid ‏من النوع 18 من خلال تفاعل‎ amide ‏يمكن أيضاً إجراء تكون‎ (IIT) ‏في وجود محفز مناسب؛ اختيارياً مع قاعدة أمين تتم إضافتها.‎ VII ‏النوع‎ (a amine ‏مع‎ XIII . amine ‏مع عامل منشط؛ وبعد ذلك يتم التفاعل مع‎ XIII ‏الحمض‎ Joli VJ ‏بديلاً لذلك؛ يمكن‎ ‏لمركب له الصيغة 1 من مركب له الصيغة 1 من‎ carboxylic acid ‏يمكن الحصول على ملح‎ ٠ ‏م في مذيب‎ Yo + ‏عند درجة حرارة بين صفر م إلى‎ hydrochloric acid ‏خلال المعالجة ب‎ / dichloromethane ‏أو خليط من‎ « dichloromethane s ١ dichloromethane Jie ‏مناسب‎ ‎. methanol ‏الطرق العامة:‎ ١ ‏كانت كل المذيبات المستخدمة بدرجة تحليلية وتم روتينياً استخدام المذيبات اللامائية المتاحة‎ argon ‏أو‎ nitrogen ‏تجارياً في التفاعلات. وبصفة نمطية إجراء التفاعلات تحت جو خامل من‎
وتم تسجيل أطياف الرنين النووي المغناطيسي ‎PF TH‏ و ‎BC‏ عند 4060 ميجاهيرتز للبروتون ‎YVi‏ ميجاهيرتز لل ‎١5 - fluorine‏ و ‎٠٠١‏ ميجاهيرتز للكربون - ‎١١‏ إما على ‎Varian‏ ‎NMR Spectrometer Unity‏ 400 + مزود برأس مسبار © مم 3130 بتدرجات - 7 أو على ‎Bruker Avance 400 NMR spectrometer‏ مجهز برأس مسبار مزدوج لتدفق عكسي ‎١‏ ميكرو
م لتر بتدرجات -7 أو على ‎Bruker DPX400 NMR spectrometer‏ مجهز برأس مسبار بأربعة نويات مزود بتدريجات - 7 أو على ‎Bruker Avance 600 NMR spectrometer‏ مجهز برأس مسبار © مم 1131 بتدريجات - 7 . وما لم يلاحظ ذلك بالتحديد في الأمثلة؛ فقد تم تسجيل الأطياف عند 506 ميجا هيرتز للبروتون و ‎٠٠١‏ ميجا هيرتز للكربون - ‎VY‏ وتم استخدام الإشارات المرجعية التالية: الخط المتوسط — ‎DMSO-ds 58 2.50 ('H), 8 39.51 (°C)‏ والخط
‎٠‏ المتوسط ل ‎(*H) or 5 49.15 (°C), CDCl; 6 (H)‏ 83.31 0:00 والخط المتوسط ل
‎(PC)‏ 6 و00 (ما لم يتم بيان ذلك بطريقة أخرى).
‏وتم تسجيل أطياف الكتلة على ‎Waters LCMS‏ الذي يتكون من ‎Alliance 2795 (LC)‏ «
‏و 2996 ‎Waters PDA‏ ومقياس طيف كتلي رباعي الأقطاب 70 أحادي. وتم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيوني للرش الكهربائي ‎(BST)‏ يعمل في وضع الأيون الموجب أو السالب.
‎١‏ وكانت الفولتية الشعرية 3 كيلو فولت وكانت فولتية المخروط ‎Vo‏ فولط. وتم مسح مقياس الطيف الكتلي بين ‎Veo -٠٠١ m/z‏ باستخدام زمن مسح ‎LF‏ ثانية. وتم إجراء فصولات إما على
‎ACE3 ‏مم)أو‎ 7١١ ‏قطر داخلي‎ X ‏مم‎ ٠٠١ ‏ميكرومتر أو‎ ¥.0) Waters X-Terra MS C8
‎٠٠١( AQ‏ مم ” قطر داخلي ‎7.١‏ مم) تم الحصول عليه من معمل تقنية المسح. وتم تنظيم
‏معدلات التدفق حتى ‎١‏ أو ‎[de oY‏ دقيقة؛ على التوالي. وتم ضبط درجة حرارة العمود على
‎٠‏ 40عم. وتم استخدام تدريج خطي باستخدام نظام طور متحرك متعادل أو حمضي؛ يبدأ عند
١ ‏ملي‎ A HCOOH © :40 ‏مولار: 148027 أو‎ ١ ‏بتركيز‎ NHOAc © :0 : ‏لذ‎ ه٠‎ . (MeCN) B ZV ++ ‏وينتهي عند‎ ) MeCN ‏مولار:‎ ‎Sample Manager 277720, ( Waters LC-MS ‏وتم بشكل بديل تسجيل أطياف الكتلة على نظام‎ . ( ‏م1525‎ binary pump, 1500 Column Oven, ZQ, PDA2996 and ELS detector, Sedex 85 ‏مم ؟ ميكرومتر). وتم استخدام‎ 0 ٠ C8) Zorbax ‏وتم إجراء فصل باستخدام عمود‎ © (MeOH ‏ملي مولار:‎ ٠١ NH,OAc © :45 : A) م0٠٠0 ‏لأربعة دقائق يبدا عند‎ ad ‏تدرج‎ ‎APPUAPCI ‏مدمج لأيون‎ sian 70 ‏وتم تجهيز ال‎ (MeOH) B IVs ‏وينتهي عند‎ ‏ثانية. وتم ضبط ال‎ ١.7 ‏بزمن مسح مقداره‎ 8060 -١ Yo m/z ‏ومسحه في الوضع الموجب بين‎ ‏ميكرو أمبير ؛ على التوالي.‎ ١.80 ‏كيلو فولت و‎ ١.82 ‏على‎ APCI corona ‏وال‎ APPI repeller ‏وغاز عدم الإذابة )£00 لحر/‎ (Fe 0) ‏وبالإضافة إلى ذلكء كانت درجة حرارة عدم الإذابة‎ ٠
APPT ‏و‎ APCl ‏ساعة) وغاز المخروط (© لتر/ ساعة) ثابتة بالنسبة لكل من وضع‎
Alliance 2690 ‏الذي يتكون من وحدة‎ Waters 10345 ‏لذلك تم تسجيل أطياف الكتلة على‎ Sos ‏نانو متر) ومقياس طيف كتلي رباعي‎ YO£ 5 YY ) Waters 2487 ‏وكاشف امتصاص مزدوج‎ (ESI) ‏الأقطاب 20 أحادي. وتم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيوني للرش الكهربائي‎ ‏كيلو فولت وكانت فولتية‎ 3 Amal ‏يعمل في وضع الأيون الموجب أو السالب. وكانت الفولتية‎ ١ ‏باستخدام زمن مسح‎ Ave =A m/z ‏وتم مسح مقياس الطيف الكتلي بين‎ alg Ye ‏المخروط‎ ‎Chromolith Performance RP-18¢ ‏ثانية. وتم إجراء عمليات الفصل إما على‎ ١.8 ‏أو‎ 4b ١." ‏م8‎ HCOOH 7 +. : A) A 780 ‏مم). أو استخدام تدريج خطي؛ يبدأ عند‎ £7 X ٠٠١ ‏دقيقة.‎ [da ٠.0 : ‏معدل التدفق‎ . (MeCN) B 7٠٠٠0 ‏مكافئ) وينتهي عند‎
ل وتم إجراء تسخين الميكروويف في تجويف ميكروويف ‎Creator or Smith Synthesizer Single-‏ ‎mode‏ ينتج إشعاع مستمر عند ‎YEO.‏ ميجا هيرتز. وتم إجراء تحليل ‎HPLC‏ على نظام ‎Agilent HP1000‏ الذي يتكون من ‎G1379A Micro‏ ‎Vacuum Degasser, 013124 Binary Pump, 01367 Well plate auto-sampler, G1316A‏ ‎Thermostatted Column Compartment and G1315B Diode Array Detector.
Column: X- ©‏ ‎Terra MS, Waters, 3.0 x 100 mm, 3.5 um‏ . وتم ضبط درجة حرارة العمود على ‎wots‏ ‏ومعدل التدفق على ‎١‏ مل/ دقيقة. وتم مسح كاشف مجموعة الصمام ‎Sd‏ من ‎Yoo --”7٠١‏ نانومتر ‘ وثم ضبط عرض الخطوة والقمة على ‎Y‏ نانومتر و ‎v.00‏ دقيقة على التوالي . وتم استخدام تدريج خطيء يبدأ عند ١٠٠7م‏ ) 4¢: © ‎٠١ NH;0Ac‏ ملي مولار: ‎MeCN‏ (
‎٠‏ وينتهي عند ‎(acetonitrile : B) B /٠٠١‏ في ؛ دقائق. وتكون إجراء المزج النمطي بعد التفاعل من استخلاص الناتج باستخدام مذيب ‎ethyl acetate Jie‏ والغسيل بالماء؛ متبوع بالتجفيف للطبقة العضوية على 118507 ‎NapSO4sl‏ والترشيح والتركيز
‏للمحلول في الفراغ.
‏وتم إجراء كروماتوجراف طبقة رقيقة ‎(TLC)‏ على ‎Merck TLC-plates (Silica gel 60 Fass)‏ ‎No‏ وتصوير البقع بالأشعة فوق البنفسجية. وتم ‎ol ya)‏ كروماتوجراف وميض على ‎Combi Flash®‏
‎Companion™ using RediSep™ normal-phase flash columns‏ . وكانت المذيبات المستخدمة
‏في كروماتوجراف الوميض عبارة عن مخاليط من ‎ethyl acetate / heptane‏ . وتم إجراء أعمدة
‎Jalal‏ الأيوني ‎SCX‏ على أعمدة . ‎Jsolute®‏ وتم عادة إجراء كروماتوجراف من خلال أعمدة
‏تبادل أيوني في مذيبات أو مخاليط مذيبات مثل ‎methanol‏ و ‎7٠١‏ أمونيا في ‎methanol‏ .
‎MARX
وتم إجراء كروماتوجراف تحضيري على ‎HPLC‏ للتنقية الآلية ل 35 باستخدام كاف مجموعة الصمام الثنائي. وتم استخدام أعمدة: ‎X V4 « XTerra MS C8‏ © مي ‎٠١‏ ‏ميكرومتر؛ وتدريجات ضيقة بها ‎NHsOAc ©: 4 5( / MeCN‏ ).+ مولار: ‎MeCN‏ ( عند معدل تدفق مقداره ‎٠١‏ مل/ دقيقة. وبشكل بديل» تم ‎dail of ya)‏ على ‎Shimadzu LC-8A‏ ‎HPLC °‏ شبه تحضيري باستخدام ‎SPD-10A UV-vis.-detector‏ مزود بعمود ‎Waters‏ ‎٠ Symmetry” column (C18, 5 pm, 100 mm x 19 mm)‏ وتم استخدام تدريجات ضيقة مع
‎MeCN‏ | ال ‎trifluoroacetic‏ في ماء 0 عند معدل تدفق مقداره ‎٠١‏ مل / دقيقة. وتم بصفة نمطية تشكيل أملاح ‎hydrochloride‏ للمنتجات النهائية بالإذابة في مذيبات ومخاليط مذيبات مثل ‎methanol | dichloromethane 5 dichloromethane 5 diethyl ether‏ ؛ متبوع
‎. diethyl ether ‏مولار في‎ ١ HCI ‏بإضافة‎ ٠ ‏ولقد تم استخدام الاختصارات التالية:‎ em ele o-benzotriazol-1-yl-N,N,N’',N’ -tetramethyluroniumhexafluorophosphate HBTU ¢ hydrochloride ¢ N-N-diisopropylethylamine (i-PrREN ¢ 3-chloroperoxybenzoic acid m-CPBA
CT ‏سمي‎ ‎MgSO, ‎molybdenum hexacarbonyl | Mo(CO)e ¢ sodium sulphate sodium thiosulphate ¢ palladium diacetate Pd(OAc), ٠ ale PdCly(dppf)* : ‏كب الإضافة‎ 2000 ‏او‎ ee DCM (1,1°-bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium(II) chloride dichlorometane 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium (II) chloride Pd(dppHCl, 2.2’-bis(diphenylphospine)-1,1’-binaphtyl palladium (II) PdCl(BINA dichloride P) ¢ phosphoroxidchloride ‏و00‎ ‎¢ dichloromethane
$0 وكانت المواد البادئة المستخدمة إما متاحة من مصادر تجارية أو محضرة طبقاً للإجراءات المذكورة في المراجع ولها بيانات تجريبية طبقاً لتلك المبينة فيها. ويعتبر التالي مثالاً لمادة بادئة تم تحضيرها: ‎2-(Benzyloxy)-4-chloro-3-nitropyridine: Arvanitis, A.G., et al, Bioorganic &‏ ‎Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 125-128.‏ ولقد تمت تسمية المركبات إما باستخدام ‎ACD/Name, version 8.08, software from Advanced‏ ‎Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canada, www.acdlabs.com, ٠‏ 2004 أو باستخدام ‎Openeye lexichem version 1.4 (Copyright © 1997-2006 OpenEye‏ ‎Scientific Software, Santa Fe, New Mexico)‏ لتوليد أسم ال ‎JUPAC‏ ‏وفي الطرق العامة )1( إلى (ه) التالية؛ يتم على حدة استخدام المجموعات ‎R!‏ و 82 و 8 لبيان تنوع الاستبدال داخل كل صيغة بنائية. وتتضح هوية كل من ‎sR!‏ 182 و 13 للماهر في هذا ‎٠‏ المجال بالاعتماد على المواد البادئة والمركبات الوسيطة لكل مثال معين. فعلى سبيل المثال في المثال رقم ‎)١(‏ الذي يشير إلى الطريقة العامة (ب)؛ نجد أن (ب١)‏ تكون : ‎7-chloro-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine such that R!is2-‏ ‎trifluoromethyl-, B2 is 7-iodo-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine‏ ‎and B3 is 3-methoxypropylamine such that R? is hydrogen and R? is 3-methoxypropyl-‏ ‎١‏ الطريقة العامة أ:
1 a
NT NH, N NT TN
Al © A2 A3 4 :A) MeCN/DMF ‏مكافئ) في خليط من‎ V+) HBTU ‏مكافئ)‎ ٠٠١( A2 ‏تمت إذابة الحمض‎ ‏مكافئ) على هيئة قطرات؛ وبعد ذلك‎ Foo) (i-Pr)Net ‏وتمت إضافة‎ . nitrogen ‏في جو من‎ (Y ‏مكافي).‎ ٠٠١( 2,3-diaminopyridine Al ‏تمت إضافة‎ ٠ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم صب الخليط على محلول من
EtOAc ‏وتم استخلاص المنتج ب‎ (NaHCO; ‏المشبع‎ ammonium chloride ‏وبالماء؛ وب‎ ٠ ‏(مائي)‎ NaHCO; ‏وتم غسل الطبقة العضوية ب‎ ‏وتم ترشيحهاء وتبخيرها في جو مفرغ‎ ((N2;SOy) ‏(المائي). وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ ‏وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة‎ JHOAC ‏للحصول على المنتج الخام؛ و الذي تم تخفيفه في‎ ٠ ‏دقائق في مفاعل موجات دقيقة. وتم تبريد خليط التفاعل حتى وصل إلى‎ ٠١ ‏1860م لمدة‎ + ‏تنقية إضافية. وتمت إضافة‎ AJ ‏درجة حرارة الغرفة؛ وتم استخدامه في الخطوة التالية دون‎ ‏وتم تقليب‎ ١ imidazopyridine A3 ‏من‎ acetic acid ‏مكافئ) إلى محلول من‎ ٠ ) m-CPBA ‏الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تبخير المحلول في جو مفرغ وتمت‎
E20 ‏الذي تم ترسيبه تم غسله ب‎ N-oxide s ‏إضافة 0. وتم ترشيح الخليط‎ ١ ‏وتم تسخين‎ . 560 + bos ‏وتم تجفيف المادة الصلبة في جو مفرغ طوال الليل عند درجة‎ + ‏دقائق وعند درجة حرارة‎ ٠١ ‏معلق المادة الصلبة في و2001 في مفاعل موجات دقيقة لمدة‎
La ٠١
وتم تركيز المحلول في جو مفرغ وعمل قاعدة منه باستخدام 3 (مائي). وتم استخلاص
الطبقة المائية ب ‎(EtOAc‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية ب ‎((NazS04)‏ وترشيحها في جو مفرغ للحصول على مادة صلبة خام تم استخدامها في الخطوة التالية دون أية تنقية.
الطريقة العامة (ب)
‎H | H 23‏ 1 عبتت عصان جم —— مجن سل . 84 82 81
‏تم تعليق ‎V+) imidazopyridine Bl‏ مكافئ) في ‎THF‏ وتمت إضافة ‎١‏ مولار ‎HCl‏ في ‎ether‏ ‏ببطء. تمت إزالة المذيبات في جو مفرغ؛ وتم تجفيف الملح الناتج عند درجة حرارة + 60 في جو مفرغ. وتم خلط الملح ب ‎٠١( sodium iodide‏ مكافئ)؛ وتمت إضافة ‎acetonitrile‏ . وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة + 160" م في مفاعل موجات دقيقة. وبعد التبريد حتى
‎٠‏ درجة حرارة الغرفة تم صب الخليط على محلول من ‎(NaHCO; ٠+ 7 ٠١( Nap$hOs‏ (مائي). وتم استخلاص المنتج ب ‎EtOAc‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎(NaS)‏ وترشيحها وتركيزها في جو مفرغ للحصول على 2 ‎iodoimidazopyridine‏ على هيئة منتج خام. تم خلط ‎٠٠١( iodoimidazopyridine B2‏ مكافئ) مع ‎amine‏ 33 )+.€ مكافئ) و0851 ‎Y.+)‏ ‏مكافئ)؛ ‎٠ .0) imidazole s‏ مكافئ)ء ‎٠ ) Mo(CO)s‏ مكافئ)ء ‎..١( PdCly(dppf)*DCM‏ ‎ve‏ مكافئ) في ‎THF‏ وتم تسخين خلي التفاعل عند درجة حرارة. + ‎Vor‏ م لمدة 10 دقيقة في مفاعل موجات دقيقة. وبعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة تم تبخير المذيب في جو مفرغ. وتم تخفيف المنتج الخام في 146011 وتمت إعادة التنقية بعمود ‎SCX‏ (راتنج تبادل أيوني)؛ ويليه التنقية ب ‎HPLC‏ تحضيري. وبعد الاستخلاص ب ‎EtOAc‏ والتجفيف ‎«(N2pS04)‏ والترشيح؛
م ثم تبخير المذيب في جو مفرغ للحصول على مادة صلبة. وتمت إذابة المادة الصلبة في ‎«THF‏ ‏وتمت إضافة ‎١‏ مولار ‎HCL‏ في ‎ether‏ . وتم الحصول على منتج من ملح ‎hydrochloride‏ بعد تبخير المذيب في جو مفرغ. الطريقة جب 0 1 > 0 0 > 1 ‎HOH‏ اق مين ‎OH NN NR2R‏ ند يي ‎C1 C2 C3 .‏ ثمت إضافة ‎٠ ) (i-Pr);Net‏ مكافئ) إلى معلق من حمض البنزويك ‎Cl‏ ) .أ مكافئ)؛ ‎١ .Y) C2 amine‏ مكافئ) ‎٠١( HBTU‏ مكافئ) في ‎(Je ©) MeCN‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة. وتمتث إضافة ‎NaHCO;‏ مشبع وثم تجميع المنتج المترسب بواسطة الترشيح؛ وتم غسله ‎celal‏ وتجفيفه. وتم استخدام المنتج في الخطوة ‎٠‏ التالية دون ‎dd‏ تنقية إضافية. الطريقة العامة (د) ‎oo on on HO.__O‏ ‎Br,/AIBN CCl, 2 morpholine, THF‏ ‎reflux 2h‏ ‎R'‏ - ! — 1 ‎R‏ ‎Br N CIH‏ بن 0 03 02 101 ثم تقليب محلول من الحمض ‎١ ) D1‏ مكافئ) في ‎(Ja Ye ) CCly‏ وذلك عند درجة حرارة ‎Ae +‏ م. وتمت إضافة ‎(pe ©+) AIBN‏ . وتمت إضافة ‎bromine‏ على هيئة قطرات في خمس ‎ve‏ ساعات ‎٠‏ وبعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة تمت إزالة المذيب في جو مفرغ للحصول على
مادة خام من ‎bromine‏ 02. وتمت إضافة ‎Y.+) Morpholine‏ مليمول) عند درجة حرارة الإرجاع لمدة ساعتين ‎٠‏ وتم تبريد المحلول حتى درج حرارة الغرفة؛ وتم ى معلق من المادة الخام 2 في ‎(Je Yer) THF‏ وتم تقليب الخليط تبخير المذيب في جو مفرغ. وتمت إذابة المادة الصلبة في 71 ‎١‏ ع محلول مائي )00 ‎(Jo‏ وتم استخلاص هذا المحلول ب وا0110 لثلاث ‎٠‏ مرات ‎٠‏ وثم تحميض الطبقة المائية حتى رقم هيدروجيني ‎١‏ باستخدام ‎HCl‏ مائي . وتم تركيز هذا المحلول في جو مفرغ حتى ‎YO‏ مل وبعد ذلك تم الترشيح. وتم تجفيف الملح الذي تم الحصول عليه 13 في جو مفرغ لمدة ‎١١‏ ساعة. الطريقة (ه): ‎cl cl R'‏ ‎or POClL;, mw, 30 min, 150 © Cr 95 i.‏ ‎R' =‏ ‎N° TNH, HO 0 2 NN‏ ‎E3 a-i 1- HCI ether IN, THF‏ ٍ 0 ‎El E2 8-1‏ ‎J 2- Nal, MeCN, mw‏ ‎C, 10 min‏ 150 ً ا 1 ‎Mo(CO),/DBU/Imidazole‏ ‏, خخ ‎HN 20 R! mw/150 C/15 min‏ - +( ‎XN N° TN‏ ‎N Rr H‏ ‎N N Ed a-i‏ ‎ES a-i‏ ‎٠‏ تمت 443 ‎2,3-Diamino-4-chloropyridine El‏ (تم تحضيرها وفقاً ل ‎VEY) (EP0420237‏ مجم؛ ‎٠٠١‏ ملي مول)؛ وحمض ‎amine‏ و 5286-1 ‎٠١١ = Vo)‏ ملي مول) في ‎(Ja 10) POCl;‏ فى قارورة ‎١‏ مل ذات موجات دقيقة. ‎a‏ تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة + ‎da Yoo‏ ‎٠‏ دقيقة في مفاعل موجات دقيقة. وبعد التبريد؛ تمت إزالة المذيب في جو مفرغ. وتمت إضافة
On ‏وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ EtOAc ‏وتم استخلاص المحلول ب‎ NaHCO ‏محلول مشبع من‎ ‏على ,18250 وتم الترشيح والتبخير في جو مفرغ للحصول على المنتج الخام.‎ : amine ‏الإجراء العام لإدخال‎ © ‏في‎ HCl ‏ع‎ ١ ‏وتمت ببطء إضافة‎ THF ‏مكافئ) في‎ ٠٠١( imidazopyridine E3a-i ‏تم تعليق‎ ‏المذيبات في جو مفرغ؛ وتم تجفيف الملح الناتج عند درجة حرارة ١٠م في‎ A ‏إيثر. وتمت‎ ‏وتم تقليب خليط التفاعل‎ MeCN ‏مكافئ) وتمت إضافة‎ V+) Nal ‏جو مفرغ. وتم خلط الملح مع‎ ‏دقائق في مفاعل موجات دقيقة. وبعد التبريد حتى درجة‎ ٠ ‏لمدة‎ ٠١ + ‏عند درجة حرارة‎ . ‏وو11)0د11 مشبع (مائي)‎ (% ٠١ ) Na;$,05 ‏حرارة الغرفة ثم صب الخليط على محلول من‎ ٠ ‏وترشيحها في جو‎ ((Na;SOy) ‏وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ (EtOAc ‏وتم استخلاص المنتج ب‎ ‏على هيئة منتج خام.‎ jodoimidazopyridine Eda-i ‏مفرغ للحصول على‎ .0( 3-methoxypropylamine ‏مكافئ) مع‎ V.+) iodoimidazopyridine Eda-i ‏تم خلط‎ ‏مكافئ)‎ V.+) Mo(CO) ‏مكافئ)‎ +.c) imidazoles ‏مكافئ)؛‎ Y.+) DBUj ‏مكافئ)؛‎ ‏م‎ Yo. + ‏وثم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ THF ‏مكافئ) في‎ ٠.١ ) Pd(dppf)Cl, 5 \o ‏دقيقة في مفاعل موجات دقيقة. وبعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة تم تبخير‎ ١5 ‏لمدة‎ ‎SCX ‏التنقية بعمود‎ sale) ‏وتمت‎ MeOH ‏المذيبات في جو مفرخ. وتم تخفيف المنتج الخام في‎
BLOAC ‏تحضيري. وبعد الاستخلاص ب‎ HPLC ‏(راتنج تبادل أيوني)؛ ويليه التنقية ب‎
‏والترشيح تم تبخير المذيب في جو مفرغ للحصول على المادة الصلبة.‎ (NaySO,) ‏والتجفيف‎ ‎ES al ‏ع 1101 في إيثر. وتم الحصول على‎ ١ ‏وتمت إضافة‎ THF ‏وتمت إذابة المادة الصلبة في‎ ‏بعد تبخير المذيب في جو مفرغ.‎ ° ‏الطريقة (ه):‎ } a 1 J
Cr-CF oo Ls +HCI ‏ض‎
NTN NTN > J م 8 2 ‎Fi‏ ‏تم تعليق ‎٠٠١( imidazopyridine F1‏ مكافئ) في ‎THF‏ وتمت ببطء إضافة ‎١‏ ع .1101 في ‎ether‏ وتمت إزالة المذيبات في جو مفرغ؛ وتم تجفيف الملح الناتج عند + 0 م في جو مفرغ. ‎٠‏ وتم خلط الملح مع ‎٠١( Nal‏ مكافئ)؛ وتمت إضافة ‎(CH;ON‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة + ‎٠6٠١‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق في مفاعل موجات دقيقة. وبعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة تم صب الخليط على ‎NaHCOs5 ) 7 ٠١( Nap$:03‏ (مائي). تم استخلاص المنتج ب 210/6. وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎¢(NapSOy)‏ وترشيحها وتركيزها في جو مفرغ للحصول على 2 ‎Jo jodoimidazopyridine‏ هيئة منتج خام. وتم خلط ‎siodine‏ ‎٠٠١( iodoimidazopyridine F2 ٠‏ مكافئ) مع ‎DBU 3 «(8% £.+) 3-methoxypropylamine‏ ‎V+)‏ مكافئ)» ‎١<*( imidazoles‏ مكافئ) ‎٠.٠١( Mo(CO)s‏ مكافئ) ‎..١( Pd(dppfClrs‏ oY ‏دقيقة في‎ Yo ‏م لمدة‎ Yo. + ‏وتم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ .THF ‏مكافئ) في‎ ‏مفاعل موجات دقيقة. وبعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة تم تبخير المذيب في جو مفرغ. وتم‎ ‏(راتنج تبادل أيوني)؛ ويليه‎ SCX ‏إعادة التنقية بعمود‎ Cds MeOH ‏تخفيف المنتج الخام في‎ ‏والترشيح ثم‎ «(Na,S04) ‏والتجفيف‎ EtOAc ‏وبعد الاستخلاص ب‎ ٠ ‏تحضيري‎ HPLC ‏التتقية ب‎ ‏وثمت‎ THF ‏المادة الصلبة في‎ a) 3 ‏تبخير المذيب في جو مفر 2 للحصول على مادة صلبة. ثمت‎ ° ‏وتم الحصول على المركب المطلوب بعد تبخير المذيب في جو‎ . ether ‏في‎ HCl ‏ع من‎ ١ ‏إضافة‎ ‏الأمثلة التشغيلية‎ ‏فيما يلي عدد من الأمثلة غير المقيدة لمركبات الاختراع الحالي.‎ ٠ )١( ‏المثال رقم‎
N-(3-Methoxypropyl)-2- [2-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b] pyridine-7- carboxamide hydrochloride 0 [° 0s NH F ‏هم‎ ‎NTR ‎: ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة ب باستخدام‎ ١ ov ‏ملي‎ +10 cana 8 ) 7-chloro-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine +.1Y (aaa 00) 3-methoxypropylamine ‏و‎ 0 ١( ‏مول ؛ و تم الحصول عليه في المثال رقم‎ . ‏من المركب المطلوب‎ (# Ye ) ‏ملي مول) ‘ وذلك للحصول على 8 مجم‎ 'H NMR (CD;0D) 3 ppm 8.82 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.09-8.00 (m, 2 H), 7.98-7.87 (m, 3
H), 3.63-3.56 (m, 2 H), 3.53 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 1.98-1.92 (m, 2 H); 197 ‏ل‎ ‎NMR (376 MHz, CD;0D) & ppm -60.21 (s, 3 F); MS (ESI) m/z 379 (M+1). 7-Chloro-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine i (V) ‏رقم‎ Jad
F F
Cl
F
0 ١ A\ ~~
N
<١ 8 +.YVY) 2,3-diaminopyridine ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة أ باستخدام‎ ‏ملي مول).‎ Yoo ‏جرام؛‎ ٠١. ‏(ه‎ 2-(trifluoromethyl)benzoic acid ‏جرامء 7.89 ملي مول)ء؛ و‎ ٠ ‏تم الحصول على المركب المطلوب بناتج‎ (HPLC ‏وبعد التنقية بالكروماتوجراف التحضيري‎ .)797( ‏جرام‎ . . 58
MS (ESI) m/z 298 (M+1) (7) ‏المثال رقم‎
N-(3-Methoxypropyl)-2- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-7- \o carboxamide hydrochloride
. of 0
Sf
Os NH F
F
N F
Bh ‏ص2‎ ‎٠ ‎: ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة ب باستخدام‎
YY ‏مجم‎ ٠ ) ¢ 7-chloro-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine ‏مجم‎ 10) 3-methoxypropylamine ((") Y) ‏ملي مول؛ وتم الحصول عليه في المثال رقم‎ . ‏من المركب المطلوب‎ (% V) ‏مجم‎ A ‏ملي مول)؛ وذلك للحصول على‎ YY 5 'H NMR (CD;0D) 6 ppm 8.68 (s, 1 H), 8.66 (d, /=5.6 Hz, 1 H), 8.59 (d, /=7.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J/=7.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.87 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.65 (t, /=6.8
Hz, 2 H), 3.58 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.02-1.96 (mm, 2 H); "°F NMR (376 MHz,
CD; OD) § ppm -64.82 (s, 3 F); MS (ESI) m/z 379 (M+1). ¢ 7-chloro-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine 0" ‏المثال رقم‎ ٠
FF cl F ‏ب‎ ‎| 8 1 N +.YYY) 2,3-diaminopyridine ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة أ باستخدام‎ ‏ملي مول)؛‎ Y.0 ‏جرام»‎ +. £Y0) 3-(trifluoromethyl)benzoic acid ‏جرام» 7.5 ملي مول)ء و‎ (YF) voto ‏وتم الحصول على ناتج خام يصل إلى‎
ده ‎MS (ESI) m/z 298 (M+1).‏ المثال رقم (): ‎N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3 H-imidazo[4,5-b]pyridine-7-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ 0 ‎i‏ ‎ON‏ ‎H‏ ‏.5 8 ب > ‎z F‏ ‎N‏ ‎N 0 F .‏
تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة ب باستخدام : ‎Ae ) 7-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine‏ مجم؛ ‎١7١‏ ملي مول؛ وتم الحصول عليه من المثال رقم )¥ )(( ‎١١ ) 3-methoxypropylamine s‏ مجم ‎COA‏
ملي مول)؛ وذلك للحصول على ‎٠٠4‏ مجم ‎٠١(‏ ( من المركب المطلوب. ‎ppm 8.70 (d, J/=5.8 Hz, 1 H), 8.51 (d, /=8.3 Hz, 2 H), 7.97 (d, \‏ ة ‎'H NMR (CD30D)‏ ‎J=8.3 Hz, 2 1), 7.95 (d, /=8.3 Hz, 1 H), 3.64 (1, J=6.9 Hz, 2 H), 3.57 (t, J=6.1 Hz, 2 H),‏ ‎(s, 3 H), 2.12-1.82 (m, 2 H); Ff NMR (376 MHz, CD;0D) 6 ppm -65.09 (s, 3 F);‏ 3.37 ‎MS (ESI) m/z 379 (M+1).‏
: ‏المثال رقم ؟(أ)‎ 7-Chloro-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b] pyridine \o
0 0 ‎XN F‏ ‎SH)‏ ‎NT 3 F‏ تم تحضير المركب المطلوب وققاً للطريقة العامة | باستخدام ‎+.YYY) 2,3-diaminopyridine‏ ‎Y.0 al pa‏ ملي ‎(Ise‏ و ‎4-(trifluoromethyl)benzoic acid‏ (5 ف ‎Y.0 cpl ya‏ ملي مول)؛ وثم الحصول على ناتج خام يصل إلى 46 .م ) 14 %( . ‎MS (ESI) m/z 298 (M+1). °‏ المثال رقم )2( ‎N-(3-Methoxypropyl)-2-{3-[(2,2,3,3 -tetrafluoropropoxy)methyl]phenyl}-3H-‏ ‎imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride‏ 0 ‎F‏ \
و ‎Os N‏ ملي 0 ب لا ملا ‎ZN‏ ‎Non‏ ‎٠‏ تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة ب باستخدام : ‎7-chloro-2-{3-[(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)methyl]phenyl}-3 H-imidazo[4,5-b]pyridine‏ )0+ مجمء ‎١-7١‏ ملي مول؛ وتم الحصول عليه من المثال رقم )€ (أ)) و ‎AY ) 3-methoxypropylamine‏ مجم ‎AVY‏ ملي مول)؛ وذلك للحصول على ‎٠١‏ مجم ) ‎Ye‏ %( من المركب المطلوب.
ov 'H NMR (CD;OD) ppm 8.71 (d, /=5.8 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.26 (d, /=7.6 Hz, 1
H), 7.93 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.78-7.67 (m, 2 H), 6.45-5.98 (m, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 4.10-3.89 (m, 2 H), 3.68-3.59 (m, 2 H), 3.58-3.51 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.05-1.87 (m, 2 H);'°F NMR (376 MHz, CD;0D) 8 ppm -127.23 - -128.61 (m, 2 F), -142.10 (d, J=52.8 Hz, 2 F); MS (ESI) m/z 374 (M+1). ° : ‏المثال رقم £ (أ)‎ 7-Chloro-2-{3-[(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)methyl] phenyl} -3H-imidazo[4,5-b]pyridine
F
F
‏مخ‎ ‏لا‎ ‎| N
NTR
+.YVY) 2,3-diaminopyridine ‏للطريقة العامة أ باستخدام‎ Gay ‏تم تحضير المركب المطلوب‎ ٠ +10) 3-3 3-tetrafluoropropoxy)methyl]benzoic acid s « ‏ملي مول)‎ Y.o la ٠ ‏التحضيري 6 ثم الحصول على ناتج وخ‎ HPLC ar ‏جر 8 0 ¥ ملي مول ( . وبعد التنقية‎
RAMEE
MS (ESI) m/z 374 (M+1). :(°) ‏المثال رقم‎ Vo oA
N-(3-Methoxypropyl)-2- [4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl] -3H-imidazo[4,5-b]pyridine- 7-carboxamide hydrochloride 0 NOx
N7 N N
Co ‏تم خلط منتج الخليط من المستحضر:‎ eo + 1) 7-iodo-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine ° «(Je ©) 3-methoxypropan-1-amine ‏مول؛ وتم الحصول عليه من المثال © (و)) وذلك مع‎ ‏(؛ مجم؛‎ PdA(OAc) ‏ملي مول)؛‎ ١.077 ‏مجم؛‎ 4) 1,3-bis(diphenylphosphino)propane ‏و‎ ‏ثم بأول أكسيد‎ nitrogen ‏في أوتوكلاف؛ وتم تنظيفه بال‎ 14-dioxane ‏ملي مول) في‎ + oe IA ‏الكربون (غاز)؛ وتم ضبط ضغط الوعاء حتى © بار بأول أكسيد الكربون (غاز) وتم التسخين‎ ‏م لمدة ساعتين. وتم ترك خليط التفاعل حتى يبرد ووصل إلى درجة حرارة‎ Nee + ‏احتى‎ ٠ ‏وتمت تنقية‎ fie ‏الغرفة؛ وتم الترشيح من خلال تراب دياتومي؛ وتم تبخير المذيب في جو‎ ‏تحضيري؛ والذي أدى إلى الحصول على المنتج على هيئة قاعدة. وتم‎ HPLC ‏المادة المتبقية ب‎ ‏مولار في‎ ١و‎ )١ :9) CH,Cly/MeOH ‏من خلال إذابة القاعدة في‎ hydrochloride ‏تحضير ملح‎ ‏بواسطة الترشيح وتم‎ hydrochloride ‏وتم تجميع ملح‎ ٠ ‏في 21:0 إلى أن تشكل راسب‎ HCI ‏من المركب المطلوب.‎ (1 FY) ‏تجفيفه؛ وتم الحصول على 65 مجم‎ ١ 'H NMR (DMSO-ds) ‏ة‎ ppm 11.85 (m, 1 H), 8.51 ) J=5.1 Bz, 1 H), 8.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.75 (d,J=5.1 Hz, 1 H), 4.43 (d, J=4.5 Hz, 2 H), 4.01-3.75
‎(m, 4 H), 3.61-3.45 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H), 3.27-3.23 (m, 2 H), 3.16 (5, 1 110, 3-15-3.09‏ ‎(m, 2 H), 1-97-1.78 (m, 2 H); MS (APPI) m/z 410 (M+1).‏ المثال رقم © )1( : ‎Methyl 4-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoate‏ ‎١ 1‏ لاب ‎N 0‏ “ / 8 8< ‎٠‏ تمت إضافة 0-0 ‎١8 «Ja Y£)‏ ملي ‎(Use‏ إلى معلق من ‎o.+) pyridine-2,3-diamine‏ جرام؛ 20.9 ملي مول) ؛ ‎al a A Y1) terephtalic acid monomethyl ester s‏ 49.9 ملي ‎¢(Jse‏ و[11811 ( ‎٠٠١‏ جرام؛ 505.6 ملي مول) في ‎٠٠١( MeCN‏ مل)؛ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وثم تجميع المادة المترسبة؛ وغسلها ب ‎MeCN‏ وتم توزيع المادة الصلبة في قارورات ذات موجات دقيقة ب 110/6 (؛ مل)؛ وتم التسخين حتى ‎٠‏ 0 درجة حرارة + ‎You‏ لمدة © دقائق ‎٠‏ وتم ترسيب المنتج عند درجة حرارة الغرفة؛ وتم الترشيح ب ‎MeCN 5 HOAC‏ وتم التجفيف للحصول على 9.76 جرام (ناتج ‎(FAY‏ من المركب المطلوب. ‎MS (ESI) m/z 254 (M+1).‏ المثال رقم © (ب) ‎Methyl 4-(7-chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoate‏ 0 0 الى د بن مج 0 يحضي ‎H /‏ ‎٠‏ ثم تقليب ‎A Y) Methyl 4-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoate‏ جرام؛ ‎TYLA‏ ملي مولء تم الحصول عليه من المثال © ‎YY Ve) mCPBA of)‏ جرام» 98.4 ملي مول)في
‎HOAc‏ وذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. وتم تبخير المذيب في جو مفرغ؛ وتم تبلر المادة المتبقية من ‎(EtOH‏ وتم خلط المادة الصلبة ب .ا00؛ وتم التسخين في مفاعل موجات دقيقة عند + ‎٠١١‏ لمدة © دقائق ‎٠‏ وبعد التبريد ‎o>‏ درجة حرارة ‎(Ad yall‏ تم صب الخليط في خلبط من ‎[ot‏ الماء؛ وثم تجميع ناتج الترسيب المتشكل» وثم ‎ale‏ بالماء وتم هه تجفيفه؛ وثم الحصول على المركب المطلوب بناتج ‎Ale‏ جرام ) ‎Ao‏ 7( . ‎ppm 8.46-8.39 (m, 2 H), 8.34 (d, 0-53 Hz, 1 H), 8.17-8.10 (m, 2‏ ة ‎'H NMR (DMSO-ds)‏ ‎H), 7.46 (d,J=5.3 Hz, 1 H), 3.90 (d, 3 H); MS (ESI) m/z 288 (M+1).‏ ‎Jad‏ رقم © )=—( ‎methyl 4-(7-chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoate‏ ‎Cl‏ ‏8 ‎ZN OH‏ ‎N 1 1‏ ثم تسخين خليط من ‎methyl 4-(7-chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoate‏ (7 لا جرام؛ “حي ملي مول 3 ثم الحصول عليه من المثال رقم ‎e‏ (ب) و ‎lithium hydroxide‏ ) + جرام؛ ‎Yo.‏ ملي مول) في ‎[THF‏ ماء ) ‎١:8‏ ( وذلك في مفاعل موجات دقيقة عند + ‎١٠١١‏ م لمدة ‎٠‏ دقائق. وبعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تمت معادلة الخليط باستخدام ؟*"مولار ‎HCL ١٠‏ (مائي) ‎٠‏ وتم ترشيح ناتج الترسيب؛ وغسله بالماء وتم تجفيفه للحصول على المركب المطلوب بناتج ‎Veo‏ جرام )737(
+١ 'H NMR 0148 ‏و0-4‎ & ppm 8.28 (d, /=8.3 Hz, 2 H), 8.23 (d, /=5.3 Hz, 1 H), 8.07 (d,
J=8.1 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=5.3 Hz, 1 H); MS (APPI) m/z 274 (M+1). : ‏المثال رقم 5 د‎ 7-Chloro-2-[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5 -b]pyridine
Cl oN 0 ‏بم مح‎
N° N N ٠ 7 ‏ب‎ ٍِ : ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة (ج) باستخدام‎ ‏جرام؛ 7 ملي مول؛ تم‎ ٠ ) 4-(7-chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoic acid ‏جرام؛ 5.79 ملي مول)» وتم‎ vo YA) morpholine ‏الحصول عليه من المثال رقم © (ج)ى‎ ‏جرام. وتم استخدام المنتج دون أية تنقية إضافية في الخطوة‎ ٠.57 ‏الحصول على ناتج خام من‎ ‏التالية.‎ a. 'H NMR 001150-40 6 ppm 8.33 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.62 (d,
J=8.3 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.80-3.20 (m, 8 H);
MS (APPI) m/z 343 (M+1), : ‏المثال © (ه)‎ 7-Chloro-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b [pyridine Vo
TY
Cl ‏يخ‎ ‎| N
N° N N
IR
‏م‎ ‎: ‏إلى‎ (Je ١٠ ‏مولار‎ ١ ) THF — ‏تمت إضافة معقد بوران‎ ‏جرام؛‎ ٠ /( 7-chloro-2-[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine £0 ‏ملي مول ‘ ثم الحصول عليه من المثال رقم 2 6 عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ £.4 ‏على هيئة قطرات إلى خليط التفاعل» وتم تقليب الخليط‎ (Je Yoo) MeOH ‏ه دقيقة؛ وتمت إضافة‎ ‏لمدة ساعتين. وتم تبخير المذيب في جو مفرغ؛ وتم الحصول على خام من المركب المطلوب‎ ‏وتم استخدام المنتج الخام في الخطوة التالية دون تنقية إضافية.‎ ٠ (% WY ‏جرام‎ ٠٠١ ‏بناتج‎ ‎MS (APPI) m/z 329 (M+1). : ‏المثال رقم © (و)‎ ٠ 7-Iodo-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
I
0-0
N
N” TN N
H
‏م‎ ‎7-Chloro-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine ‏تمت إذابة‎
> ‎AY )‏ جرام؛ .. ملي مولء وثم الحصول عليه من المثال 2 (ه)) في ‎CH,Cl,/MeOH‏ ‏)2% )© مل ‎١( HCL‏ مولار في ‎ELO‏ 7 مل)؛ وتلاها إضافة ‎BLO‏ إلى أن تم تشكيل راسب ‎٠‏ وثم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ وثم تجفيفها ‎ay ٠‏ خلط ‎hydrochloride‏ مع ‎sodium iodide‏ )4 4 جرام؛ 7.175 ملي مول)؛ ‎٠١( MeCN‏ مل)؛ وتم التسخين في مفاعل © موجات دقيقة عند + يح لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتم تخفيف الخليط ب ‎(Ja ٠٠١( CHL‏ وتم غسله ب ‎٠١( Nay$05‏ 7 مائي) وبالأجاج. وتم تجفيف الطور العضوي (,1210:90)؛ وتم الترشيح والتبخير في جو مفرغ. وكانت المادة المتبقية عبارة عن خليط من المركب المطلوب؛ والمادة البادئة. وتم استخدام الخليط في الخطوة التالية دون تتقية إضافية. ‎m/z 421 (M+1).‏ (1ططم) ‎MS‏ ‎٠‏ - المثال رقم )1( ‎N-(3-Methoxypropyl)-2-{4-[(4-methylpiperazin-1 -yl)carbonyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5-‏ ‎b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride‏ ‎H ~‏ ‎Ox N_~_0‏ 0 ااا 4 يلا ‎N ١‏ + ‎H‏ ‎a‏ ‏\ ‏تم تحضير قاعدة المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة ج مع استثناء أن التفاعل يتم تخفيفه ب ‎(Je 00) CHCL ٠‏ قبل الاستخلاص. تم باستخدام :
م 4-(7-{[(3-methoxypropyl)amino]carbonyl} -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoic acid
N-methylpiperazine 5 ¢ ((") + ‏ملي مول؛ وتم الحصول عليه من المثال‎ ١14١ cana 04)
HPLC ‏مجم؛ 1174+ ملي مول) الحصول على قاعدة المركب المطلوب؛وتمت تنقيته ب‎ ١ Y) :4) CH ClyMeOH ‏من خلال إذابة القاعدة في‎ hydrochloride ‏تحضيري. وتم تحضير ملح‎ hydrochloride ‏إلى أن تشكلت مادة مرسبة. وتم تجميع ملح‎ EO ‏في‎ HCL رالوماو)١‎ بواسطة الترشيح؛ وثم تجفيفه والحصول على ‎YA‏ مجم (5 0 من المركب المطلوب. ‎'H NMR (CD;0D) 8 ppm 8.66 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d,‏ ‎J=5.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 3.64 (t, /=6.8 Hz, 2 H), 3.80-3.39 (m, 8 H),‏ ‎(s, 3 H), 3.20 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.10-1.88 (m, 2 H).‏ 3.37 ‎MS (ESI) m/z 437 (M+1). ١‏ المثال 6 (أ) : ‎4-(7-{[(3-Methoxypropyl)amino]carbonyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoic acid‏ ‎H‏ ‎Ox Neo 0‏ 0 ااا مر بلا إ ‎ZN OH‏ ‎N H‏ ثم خلط ‎Methyl 4-(7-chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoate‏ )2 الحصول عليه ‎١‏ من المثال © (ب)) ( ‎٠‏ جرام» 199 ملي مول)ء ‎v.+At) RS- (BINAP)PAClLys‏ ‎cal a‏ 0.015 ملي مول) و ‎«(Ja ٠١( 3-methoxypropan-1-amine‏ و ‎(Je ©+) 1,4-dioxane‏ وذلك في أوتوكلاف + وتم تنظيفه بال ‎nitrogen‏ وثلاه أول أكسيد الكربون (غاز). وتم ضبط
>“ ضغط الوعاء حتى وصل إلى © بار باستخدام أول أكسيد الكربون؛ وتم التسخين حتى درجة حرارة + ‎٠٠١‏ م. وترك خليط التفاعل حتى يبرد ووصل إلى درجة حرارة الغرفة. وتم الترشيح عبر تراب دياتومي» وثم تبخير المذيب في جو مفرخ. وثم خلط المنتج الخام و ‎lithium‏ ‎٠.٠ ) hydroxide‏ جرامء ‎AY‏ ملي مول) في ‎[THF‏ ماء ) 14 مل)؛ وتم التسخين في 0 مفاعل موجات دقيقة عند + ‎NY.‏ م لمدة ‎٠‏ دقائق. وبعد التبريد حتى تم الوصول إلى درجة حرارة ‎cad yall‏ وثم ضبط خليط التفاعل حتى وصل إلى رقم هيدرو جيني متعادل باستخدام ¥ مولار 1101. وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بواسطة الترشيح للحصول على ‎٠١.١5١‏ جرام )1 #( من المركب المطلوب. ‎MS (ESI) m/z 355 (M+1).‏ (V) ‏المثال رقم‎ ye
N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5- b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride
H
Oxy Nao Ox nN 0
Xr ‏)د‎ ‎N° N N
FN
م تم تحضير قاعدة المركب المطلوب ‎Gy‏ للطريقة العامة ج باستخدام : ‎4-(7-{[(3-methoxypropyl)amino]carbonyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoic acid Vo‏ ‎MEX‏
(تم الحصول عليه من المثال >“ )(( ) .0 ‎YEN (ana‏ ملي مول)؛ ‎Vo ) morpholine s‏ مجم؛ 4 ملي مول) ‎٠.‏ وتثمت تنقية قاعدة المنتج باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري؛ وثم تحضير ملح ‎hydrochloride‏ من خلال إذابة القاعدة في ‎HCl رالوم١و )١ :9( CHCly/MeOH‏ في ‎EO‏ ‏إلى أن تشكلت مادة مرسبة. وتم تجميع ملح ‎hydrochloride‏ بواسطة الترشيح» وتم تجفيفه . ‏والحصول على فا مجم ) 9 ّ( من المركب المطلوب‎ 0 ‏ترا‎ NMR (CD;0D) ‏ة‎ ppm 8.57 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.37 (d, /=8.3 Hz, 2 H), 7.91 (d,
J=5.6 Hz, 1 H), 7.65 (d, /=8.3 Hz, 2 H), 3.65 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.89-3.60 (m, 6 H), 3.57 (q, J=5.9 Hz, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.08-1.91 (m, 2 H);
MS (ESI) m/z 424 (M+1). (A) ‏المثال رقم‎ ٠ 2-[3-Fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-N-(3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5- b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride 0 ‎o ~~ 8‏ ‎NH‏ ‎F‏ ‏ل ‎Srv‏ ‎N N‏ 7“ 8 تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة (ه) باستخدام : ‎7-chloro-2-[3-fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine‏ (ت ‎p‏ يم الحصول عليه من المثال ‎A‏ )9( ) 7 مجمء ‎١6‏ ملي مول) ‎٠‏ وتم الحصول على ‎YV‏ مجم (ناتج 74) من المركب المطلوب.
Tv 'H NMR (400 MHz, 1150-4 6 ppm 11.44 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.30 (t,2 H), 8.13 -7.90 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.03-1.76 (m, 2 H). "°F NMR (376 MHz, DMSO-de) 8 ppm -113.48 (s, 1 F).
MS (ESI) m/z 428(M +1). 3-Fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid hydrochloride (1) / ‏المثال رقم‎ 0 0 OH ' © ' ‏ل‎ ‎3-fluoro-4-methylbenzoic acid ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة د باستخدام‎ ‏جرام (ناتج 20 7) من‎ Yeo ‏ملي مول)؛ وأدى ذلك إلى الحصول على‎ ٠5.٠ ‏جرام؛‎ 7.7( ‏المركب المطلوب.‎
MS (APPI) m/z 240 (M +1). Vs : ‏(ب)‎ A ‏المثال رقم‎ 7-Chloro-2-[3-fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
Cl F x —N ‏طبخ‎ ‎0
TA
: ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة ه باستخدام‎ ‏(تم الحصول عليه من‎ 3-fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid hydrochloride
TF ‏مجم (نائج‎ 77١ ‏ملي مول)؛ وأدى ذلك إلى الحصول على‎ ٠١٠ ‏مجم؛‎ YY) ‏(أ))‎ A ‏المثال‎ ‏من المركب المطلوب.‎ (%
MS (ESI) m/z 347 (M +1). ° :(4 ) ‏المثال رقم‎ 2-3 -Methoxy-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-N-(3 -methoxypropyl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride ~ 1
OQ NH
0 _
N
~~
N° ON N
H
Cd : ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة ه باستخدام‎ ٠ ‏(تم‎ 7-chloro-2-[3-methoxy-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine ‏الحصول عليه من المثال 4 (ب)) )100 مجمء 0077 ملي مول)؛ وأدى ذلك إلى الحصول على‎ ‏من المركب المطلوب.‎ (% VY ‏مجم (ناتج‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, MeOH) ‏ة‎ ppm 8.68 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.93 0.1
H), 7.79 (d, 1 H), 7.75 - 7.54 (m, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 4.06 (d, 2 H), 3.85 (t, \o
‎H), 3.64 (t, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.47 (d, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H). MS (ESI)‏ 2 ‎m/z 440 (M +1).‏ المثال رقم 4 0( ‎3-Methoxy-4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid hydrochloride‏ 0 ‎f‏ > ل م تم تحضير المركب المطلوب من ‎a 3-methoxy-4-bromomethylbenzoic methyl ester‏ للإجراء الموضح في 97755077 - ١أ‏ . المثال رقم ‎q‏ (ب) : ‎7-Chloro-2-[3-methoxy-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine‏ ‎ci 0—‏ ‎Cm‏ ‏~~ ‎NN N‏ 8 ‎٠‏ تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة ه باستخدام : ‎3-methoxy-4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid hydrochloride‏ (تم الحصول عليه من - المثال 9 ()) ‎TAA)‏ مجم؛ ‎١٠١‏ ملي مول)؛ وأدى ذلك إلى الحصول على ‎You‏ مجم (ناتج ‎Vy‏ 0 من المركب المطلوب. ‎١7 8‏
ولا ‎MS (ESI) m/z 359 (M +1).‏ (V+) ‏رقم‎ Jad
N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H- imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride ~ 9
ON NH RF
F
‏لا‎ ‎NN N
CJ
: ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقا للطريقة العامة ه باستخدام‎ 7-chloro-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5- b]pyridine ‏ملي مول)؛ وأدى ذلك إلى الحصول‎ ١40 cane 130) ‏(ب))‎ ٠١ ‏(تم الحصول عليه من المثال‎ ‏من المركب المطلوب.‎ (% ٠١ ‏مجم (ناتج‎ YY ‏على‎ ٠ '"H NMR (400 MHz, MeOH) ‏ة‎ ppm 8.84 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.17- 3.83 (m, 4 H), 3.65 (t, 2 H), 3.59 (t, 2 H), 3.51 (s, 4H), 3.37 (s,3 H), 2.10 -1.85 (m, 2 H).
MS (ESI) m/z 478 (M +1). : (0 ٠١ ‏المثال‎ \o 7:4 vA 4-(Morpholin-4-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)benzoic acid hydrochloride
Os OH
F
F
© oJ : ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة د باستخدام‎ ‏جرام؛ 184 ملي مول)ء؛ وأدى ذلك إلى‎ Yt 4) 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid ‏من المركب المطلوب.‎ (ّ ot ‏جرام (ناتج‎ Yoo ‏الحصول على‎ ©
MS (ESI) m/z 290 (M +1). : (<) ٠١ ‏المثال رقم‎ 7-Chloro-2-[4-(morpholin-4-ylmethy})-3~(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5- b]pyridine
FF cl F
N
‏بض‎ 5 ‏سِِِ‎ ‎N= TN N
H
: ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة ه باستخدام‎
Ye.
ل ‎3-trifluoromethyl-4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid hydrochloride‏ (تم الحصول عليه من المثال ‎TOA) (1) ٠١‏ مجم؛ ‎٠١٠١‏ ملي مول)؛ وأدى ذلك إلى الحصول على ‎Fol‏ مجم (ناتج 6) من المركب المطلوب. ‎MS (ESI) m/z 397 (M +1).‏ المثال رقم ‎(VY)‏ ‎N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-‏ ‎7-carboxamide hydrochloride‏ \ ‎i 0‏ ‎ON‏ ‎N 0‏ ‎pC‏ & ‎NTN 0‏ تم تحضير المركب المطلوب وفقا للطريقة العامة ه باستخدام : ‎7-chloro-2-[4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine ve‏ (تم الحصول عليه من المثال ‎NT) (1) ١١‏ مجمء ‎١0145‏ ملي مول)؛ وأدى ذلك إلى الحصول على ‎١‏ مجم (ناتج 79) من المركب المطلوب. ‎ppm 14.32 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.83- 8.30 (m, 3 H),‏ 8 و01150-4 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(d, 2 H), 7.85 - 7.68 (m, 1 H), 3.76 - 3.42 (m, 4 H), 3.22 (t, 2 H), 2.14-1.78 (m, 2‏ 8.03 ‎H), 1.74 - 1.57 (m, 4 H), 1.26 (d, 2 H). MS (ESI) m/z 444 (M +1). Vo‏ vy (1) ١١ ‏المثال رقم‎ 7-Chloro-2-[4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
Cl
XN 1 ‏صن جحي‎ ‏آَم‎ N 0 : ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقا للطريقة العامة ه باستخدام‎ ‏وأدى ذلك إلى‎ (Use oo Veo came YOO) d4-(pyrrolidin-1-ylsulfonylbenzoic ‏لماعم‎ ٠ . ‏من المركب المطلوب‎ (% YA ‏الحصول على > مجم (ناتج‎
MS (ESI) m/z 363 (M +1). ( VY ) ‏المثال رقم‎
N-(3-Methoxypropyl)-2-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5- b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride ٠١ \
H 0 0 N ‏ل‎ ‎0 ‏بلاس‎ ١ / ١“ ِِ ‏ير اله‎ ‏نما ل يحص‎ : ‏ثم تحضير المركب المطلوب باستخدام الطريقة العامة ه باستخدام‎
Ve ‏(تم‎ 7-chloro-2-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridine ‏ملي مول)؛ وأدى ذلك إلى الحصول على‎ ١77 cana 1) 2) (1) VY ‏الحصول عليه من المثال‎ ‏من المركب المطلوب.‎ (# ٠١ ‏مجم (ناتج‎ VY 'H NMR (400 MHz, 1150-4 ‏ة‎ ppm 10.83 (s, 1 H), 9.48 (t, 1 H), 8.64 (d, 2 H), 8.55 (d, 1 H), 8.02 (d, 2 H), 7.76 (d, 1 H), 3.85 (d, 2 H), 3.28 (s, 3H), 3.17 (d, 2 H), 2.87 - ° 2.68 (m, 6 H), 1.90 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 473 (M +1). : ‏(أ)‎ ١١ ‏المثال رقم‎ 7-Chloro-2-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl ‏(الإصعطم[‎ -3H-imidazo[4,5-b]pyridine
Cl 0 ‏لاح‎ ١ / “ 27 ‏نما ل‎ : ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام الطريقة العامة ه باستخدام‎ ٠ ‏وتم‎ (Jse da Vv aan YAS) 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]benzoic acid ‏مجم (ناتج 00 7( من المركب المطلوب.‎ ١95 ‏الحصول على‎
MS (ESI) m/z 392 (M +1). : ( \ ¥) ‏المثال رقم‎ 2-{4-[(1,1-Dioxidothiomorpholin-4-yl)methyl] phenyl} -N-(3-methoxypropyl)-3H- \o imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride
Yo \ 8 0
ON
Fry a =
NTN N
J
: ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة ه باستخدام‎ 7-chloro-2-{4-[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)methyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5- b]pyridine ٠ ‏ملي مول)؛ وتم الحصول على‎ ١75 ‏مجم؛‎ VY) (1) ١“ ‏(تم الحصول عليها من المثال رقم‎ 0 ‏من المركب المطلوب.‎ )7 ١ ‏مجم (ناتج‎ 'H NMR (400 MHz, ‏ة و01150-2‎ ppm 9.58 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.32 (d, 2 H), 7.76 - 7.64 (m, 2 H), 7.61 (d, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 3.62 - 3.44 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.20 (brs, 4H), 3.12-2.69 (brs, 4 H), 2.00-1.72 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 458 (M +1). : ‏أ‎ (YY) ‏المثال‎ ٠ 7-Chloro-2-{4-[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)methyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5- b]pyridine 0 ‏مج‎ ‎7 ‎NN N 0 v1 : ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقا للطريقة العامة 2 باستخدام‎ ‏ملي مول)؛‎ ٠٠١ ‏مجمء‎ 4 ) 4-[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)methyl]benzoic acid ‏مجم (ناتج 7+7 7( من المركب المطلوب.‎ YYO ‏وأدى ذلك إلى إعطاء‎
MS (ESI) m/z 377 (M +1). ( ١ ) ‏المثال رقم‎ oe
N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-7- carboxamide hydrochloride \ i 0
ON
N
& I bs : ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة ه باستخدام‎ ‏(تم. الحصول‎ 7-chloro-2-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine ٠ ‏مجم (ناتج‎ y¢ ‏وذلك للحصول على‎ (J se ‏مجم؛ 4 .. ملي‎ ١٠١ ) (1) Y¢ ‏عليه من المثال رقم‎ ‏من المركب المطلوب.‎ (% ٠١ ‏زا‎ NMR (400 MHz, DMSO-d) & ppm 10.51 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.41 (d,2 H),7.84 (d,2 H), 7.74 (d, 1 H), 4.36 (d, 2 H), 3.37 - 3.30 (m, 4 H), 3.29 (s, 3 H),
لال ‎(s,2 H), 1.97 - 1.83 (m, 2 H), 1.83 - 1.75 (m, 4 H), 1.74 - 1.61 (m, 2 H). MS (ESI)‏ 2.88 ‎m/z 408 (M +1).‏ المثال رقم ‎Ve‏ (أ) : ‎7-Chloro-2-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine °‏ ‎Ci‏ ‎N‏ ‏حب مح تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة ه باستخدام : ‎٠ ) 4-(piperidin-1-ylmethyl)benzoic acid‏ مجمء؛ ‎٠٠١‏ ملي مول)؛ وتم الحصول على 4؟؟ ‎MS (ESI) m/z 327 (M +1). ٠١‏ المثال رقم ‎(Yo)‏ ‎N-(3-Methoxypropyl)-2-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-‏ ‎b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride‏ \ 0 8 حر لاله ‎N 0‏ — لاب > = ‎NTR‏
YA
: ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة ه باستخدام‎ ‏(تم الحصول‎ 7-chloro-2-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b] pyridine ‏ملي مول) ‘ وثم الحصول على 83 مجم (ناتج‎ «YA ‏مجم؛‎ ١١ ) () Yo ‏عليه من المثال رقم‎ ‏من المركب المطلوب.‎ ) ٠4 '"H NMR (400 MHz, MeOH) ‏ة‎ ppm 8.61 (d, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.88 (t, 2 °
H), 7.78 (t, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.15- 3.94 (m, 2 H), 3.94-3.75 (m, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.48 (d, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.11-1.86 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 410 (M +1). : ‏(أ)‎ Yo ‏رقم‎ Jud 7-01010-2-]3-)000 ‏عست رم[ 4,5-6 11-1011020 3-[ الإمعطم( ا لبطاعسانوٍ-4-منا ما‎
N /
CT
NTN 0 : ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة ه باستخدام‎ ‏ملي مول)؛ وتم الحصول على‎ ٠.١5 came 7 ) 3-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid . ‏من المركب المطلوب‎ (ّ eo ‏مضا مجم (ناتج‎
MS (APPI) m/z 329 (M +1). ( 1 ) ‏المثال رقم‎ Vo
N-(3-Methoxypropyl)-2-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl}-3H- imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride va \ 11 0
Ox MN ‏حر‎ ‎N N— ‏لاب‎ ‎| > ~
NTR
: ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقا للطريقة العامة ه باستخدام‎ ‏(تم‎ 7-chloro-2-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl}-3 H-imidazo[4,5-b]pyridine ‏مجم‎ ٠١ ‏ملي مول)؛ وتم الحصول على‎ ١77 ‏مجمء؛‎ ٠٠١( (1) ١١ ‏الحصول عليه من المثال‎ ‏من المركب المطلوب.‎ 0 A ‏(ناتج‎ ° 'H NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 3 ppm 9.54 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.86 - 7.57 (m, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 2.82 (s, 4 H), 2.02-1 .76 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 421 M +1). : ‏(أ)‎ ١١6 ‏المثال رقم‎ 7-Chloro-2-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl|phenyl}-3 H-imidazo[4,5-b]pyridine ٠١ cl ‏سلا لح‎ nN 8 =
NTR
: ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقا للطريقة العامة هم باستخدام‎ ‏وتم‎ (Use lo VT ‏مجم؛‎ YYE ) 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoic acid . ‏مجم (ناتج > %( من المركب المطلوب‎ ١ ‏الحصول على‎
طم" ‎MS (ESI) m/z 342 (M +1).‏ . ( ١ Y) ‏المثال رقم‎ 2-{4-|(Dipropylamino)sulfonyl]phenyl} -N-(3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5- b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride \ 8 0
ON
XN 0 ‏ال ملا‎ ~ 1 0 ‏حأ‎ ‎: ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة و باستخدام‎ ‏(تم‎ 4-(7-chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-N,N-dipropylbenzenesulfonamide ‏مجم؛‎ YE ‏ملي مول) ؛ وتم الحصول على‎ ١.506 ‏مجم‎ YY (0 ١١ ‏الحصول عليه من المثال‎ ‏من المركب المطلوب.‎ )7 ١١ ‏(ناتج‎ ‎TH NMR (400 MHz, ‏و1150-4‎ & ppm 14.31 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.70 - 8.34 (m, 3H), ٠ 8.03 (d,2H), 7.76 (d, 1 H), 3.73 - 3.38 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H), 3.21- 2.94 (m, 4 H), 2.01- 1.71 (m,2 H), 1.61 - 1.29 (m, 4 H), 0.83 (t, 6 H). MS (ESI) m/z 474 (M +1). : ‏(أ)‎ ١7 ‏المثال رقم‎ 4-(7-Chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-N,N-dipropylbenzenesulfonamide
A
Cl
XN 1 ~/ 0 ‏)ل‎ 77
NTN 0 ‏بح‎ ‏مجم‎ YVY) 2,3-diaminopyridine ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة أ باستخدام‎ ‏ملي‎ ٠٠٠١ ‏جرام؛‎ ٠ Ae) 4-[(dipropylamino)sulfonyl]benzoic acid ‏ملي مول)ء؛ و‎ ٠ ‏جرام )£7 7)؛‎ VAY ‏مول) وأدى إلى إعطاء‎
MS (APPI) m/z 393 (M +1). o (YA) ‏المثال رقم‎
N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3 H-imidazo[4,5-b}pyridine-7- carboxamide hydrochloride \
H 0
Ox MN
XN 0 & ‏6ل‎ (7 + 0 : ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقآً للطريقة العامة و باستخدام‎ ٠ ‏(تم الحصول عليه من‎ 7-chloro-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine ‏ملي مول)؛ وذلك للحصول على المركب المطلوب.‎ ١.07 ‏مجمء‎ YY) (1) VA ‏المثال رقم‎
AY
'H NMR (400 MHz, DMSO-d¢) & ppm 9.49 (s, 1 H), 8.59 (d, 2 H), 8.55 (d, 1 H), 8.16 (d, 2 H), 7.76 (d, 1 H), 3.71 - 3.46 (m, 4 H), 3.34 - 3.30 (m, 3 H), 3.31 - 3.25 (m, 3 H), 1.99 - 1.74 (m, 2 H); MS (AP) m/z 389(M +1). : ‏(أ)‎ VA ‏المثال رقم‎ 7-Chloro-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b] pyridine °
Cl 0 ‏ال‎ 1
CX Tm <> ‏ا‎ 0
Y.+4) 2,3-diaminopyridine ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة أ باستخدام‎ ‏ملي مول)‎ ٠٠٠١ ‏جرام؛‎ ٠٠١( 4-(methylsulfone)benzoic acid ‏ملي مول)؛ و‎ ٠٠٠١ ‏جرام؛‎ ‏من المركب المطلوب.‎ )7 VA) ‏للحصول على 5768 مجم‎
MS (APPI) m/z 308 (M +1). ve : ( 1 ‏المثال رقم‎
N-(3-Methoxypropyl)-2-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-7- carboxamide hydrochloride \
H 0 ‏لاله‎ 8
S=0
N > & 0 2
NTH
17 8
ام ثم تحضير المركب المطلوب وفقا للطريقة العامة و باستخدام : ‎7-chloro-2-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine‏ (تم الحصول عليه من المثال رقم 5 0( ) ‎cane YA‏ م ملي ‎(Je‏ وتم الحصول على ‎Yo‏ مجم (ناتج ‎A.o‏ %( من المركب المطلوب (ملح ترايفلات) . ‎ppm 14.34 (s, 1 11), 9.52 (s, 1 H), 8.86 (5, 1 H), 8.67 °‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(d. 1H), 8.53 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.92 (t, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 3.82 - 3.43 (m, 4 H),‏ ‎(s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 2.13-1.51 (m, 2 H); F NMR (376 MHz, DMSO-ds) 8 ppm -‏ 3.34 ‎(s, 3 F); MS (AP) m/z 389 (M +1).‏ 74.03 المثال رقم ‎7-Chloro-2-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (0 V4‏ ‎cl SN‏ ‎N ~o‏ ]ا ِِ ‎NN 0‏ تم تحضير المركب المطلوب وفقاً للطريقة العامة أ باستخدام حمض ‎2.3-diaminopyridine‏ ‎٠ 1)‏ جرام؛ ‎٠٠٠١‏ ملي مول)ء و ‎٠ ala Yer) 3-(methylsulfone)benzoic acid‏ ملي مول) الحصول على ‎97١‏ مجم ‎Yo)‏ ( من المركب المطلوب. ‎MS (APPI) m/z 308 (M +1).‏ ‎\o‏ المثال رقم ) ‎(Y ٠‏
At 2- [4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl] -N-pyridin-3-yl-3H-imidazo[4.5 -b]pyridine-7- carboxamide
SN
2
Ox NH ‏بح‎ (+ ‏ا‎ 8 +7 N N ٠ 7 ‏رك‎ ‏مأ‎ ‎: ‏تم خلط‎
Methyl 8- [4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl] -2,7.9-triazabicyclo[4.3.0]nona-1,3,5,7- ° tetraene-5-carboxyla ..1Y) lithium hydroxide ‏ملي مول) مع‎ +7) (1) ٠0 ‏(تم الحصول عليها من المثال رقم‎ ٠١ ‏لمدة‎ ١70 + ‏ماء )4 ١)وتم التقليب عند درجة حرارة‎ (THF ‏ملي مول) في * مل من‎ «toluene ‏وثم تبخيره بشكل مشترك باستخدام‎ Jalal) ‏دقائق في مفاعل موجات دقيقة. وتم تبخير‎ ‏وتم تقسيم المنتج الخام على نصفين من المادة التي تم‎ ٠ ‏وثم التجفيف في جو مفرغ لمدة ء ساعات‎ ٠ ‏خلطها ب؛‎ ‏ملي‎ ٠.١ 5( O-benzotriazol-1-yl-N-N-N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate ‏جاف. وبعد التقليب لمدة 70 دقيقة‎ DMF ‏ملي مول) في 7 مل من‎ ١77( G-PraNets ‏مول)؛‎ ‏ملي مول) ؛» وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال‎ ٠4 ( 3-aminopyridine ‏تمت إضافة‎ ‏تحضيري. وتم تجميع الأجزاء‎ HPLC ‏_الليل. وتم ترشيح خليط التفاعل ؛ وتمت التتقية ب‎ ve
Ao ‏تجفيف الطبقة العضوية؛ وترشيحها‎ Sg .ethyl acetate ‏المشتملة على المنتج وتم استخلاصها‎ ‏وتبخيرها للحصول عل ناتج مجم )£17 من المنتج المطلوب).‎ 'H NMR (400 MHz, 0180-4 ‏ة‎ ppm 9.04 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=5.05 1
H) 8.31 - 8.45 (m, 4 H) 7.80 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 7.58 (d,/=8.34 Hz, 2 H) 7.50 (dd,
J=8.21, 4.67 Hz, 1 H) 3.60 (s, 6 H) 2.35 - 2.46 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 413 (M-1). o : (1) Ye ‏المثال رقم‎
Methyl 8-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl] -2.7.9-triazabicyclo[4.3.0]nona-1,3,5,7- tetraene-S5-carboxylate 00 ٍ ‏ل‎ ‎5 —~
N° N N
FN
Lo ‏ملي‎ YY) 7-Iodo-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine ‏تم خلط‎ ٠ ‏مجي ؟7..‎ 40) 1,3-bis(diphenylphosphino)propane ‏مول؛ تم عليه من المثال © (و) مع‎ ‏(ه 5 ملي مول) في‎ triethylamine 5 ‏ملي مول)ء؛‎ ١-٠ ‏مجمء‎ ¥ 1) Pd(OAc)s ‏ملي مول)ء‎ ‏وتلاه أول أكسيد الكربون (غاز). وتم‎ nitrogen ‏في أوتوكلاف؛ وتم التنظيف بال‎ methanol ‏ضبط ضغط الأوعية حتى وصلت إلى © بار باستخدام مونو الكربون (غاز) وتم التسخين حتى‎ ‏ملي مول أخرى من:‎ 0٠7 ‏م طوال الليل. وبعد إضافة‎ Vout ‏وصلت درجة الحرارة إلى‎ eo ‏واستمر التفاعل كما في السابق لليلة أخرى. وترك‎ «1,3-bis(diphenylphosphino)propane ‏خليط التفاعل حتى يبرد ويصل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تبخير المذيب في جو مفرغ.‎
A
‏تحضيري؛ الذي أدى إلى الحصول على منتج على هيئة‎ HPLC ‏وتمت تنقية المادة المتبقية ب‎ . ‏قاعدة» £0 مجم )1 %( من المركب المطلوب‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) ‏ة‎ ppm 8.49 (d, /=4.98 Hz, 1 H) 8.29 (d, /=8.20 Hz, 1
H) 7.63 (d, /=4.98 Hz, 1 H) 7.52 (d, /=8.20 Hz, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 3.60 (s, 4 H) 3.57 (s, 2 H) 2.37 - 2.44 (m, 4 H) MS (ESI) m/z 353 (M+1). ° (¥ ١ ) ‏المثال رقم‎
N-Cyclopentyl-8-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl}-2,7 ,9-triazabicyclo[4.3.0]nona- 1,3,5,7-tetraene-5-carboxamide
Os NH x-N
J)
N° N N
FN
Lo : ‏باستخدام‎ ٠١ ‏تم تخليق المركب المطلوب بطريقة مشابهة للمثال رقم‎ ٠ 8-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl] -2,7.9-triazabicyclo[4.3.0]nona-1,3,5,7-tetraene-5- carboxylic acid ‏ملي مول) بدلا من‎ ١٠( cyclopentylamine ‏باستخدام‎ « )٠١( ‏يتم تحضيره في المثال رقم‎ ‏وأدى التفاعل إلى ؛ مجم )711( للمنتج.‎ .3-aminopyridine
AY
'H NMR (400 MHz, Chloroform-d) & ppm 9.84 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.23 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 8.09 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 4.54 - 4.63 (m, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 4 H) 3.66 (s, 2 H) 2.48 - 2.58 (m, 4 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 1.73 - 1.83 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 404 (M-1). (Y Y ) ‏المثال رقم‎
N-(3-Methoxybenzyl)-2- [4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3 H-imidazo[4,5- b]pyridine-7-carboxamide
I
Os NH ‏لال‎ ‎or J
N° ON N
H
LJ
تمت إذابة ‎triethylamine‏ (ه ؛ مجم؛ ‎١44‏ ملي مول)ء و1811 ( ‎OFF‏ مجمء ‎١٠8‏ ملي مول)؛ 8- [4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2,7,9-triazabicyclo [4.3.0]nona-1,3,5,7-tetraene-5- ٠١ carboxylic acid. )0 مجم؛ ‎١0186‏ ملي مول؛ تم الحصول عليه من المثال رقم ‎))7١(‏ وتمت إذابته في ‎Y) DMF‏ ‎(Ja‏ وثم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. وتمت إضافة: ‎YT ) 1-(3-methoxyphenyl)methanamine‏ مجم؛ ‎١019‏ ملي مول) وتم تقليب الخليط لمدة ثلاث ‎eo‏ ساعات. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري الذي أدى إلى ‎Wo‏ مجم )01 7(
AA
'H NMR (DMSO-dg) § ppm 14.07 (brs, 1 H), 10.01 (br s, 1 H), 8.52 - 8.45 (m, 1 H), 8.31 - 8.21 (m,2H), 7.77 - 7.72 (m, 1 H), 7.57 - 7.48 (m, 2 H), 7.35 - 7.28 (m, 1 H), 7.10 - 7.00 (m, 2 H), 6.92 - 6.85 (m, 1 H), 4.75 - 4.66 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.65 - 3.51 (m, 6 H), 2.45 - 2.35 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 458 (M+1). (¥ 9 ‏المثال رقم‎ 3-[4-({2-[4-(Morpholin-4-ylmethy!)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7- yl} carbonyl) piperazin-1-yl]propanenitrile _N
Aw
ON
‏لاب‎ ‎& aa
NTN N
‏رب‎ ‏ملي مول)؛‎ Vo ‏مجم؛‎ 4 ) TSTU ‏ملي مول)؛‎ «Yo (ana 1 ) triethylamine ‏إذابة‎ Cah ‏و‎ ٠ 8-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2,7,9-triazabicyclo[4.3.0]nona-1,3,5,7-tetraene-5- carboxylic acid ‏وتم‎ (Se Y ) DMF ‏وذلك في‎ ((v ٠ ) ‏عليه من المثال رقم‎ J gan) ‏ملي مول ‘ ثم‎ YY ‏مجم؛‎ ) 3-Piperazin-1-ylpropanenitrile ‏دقيقة. وتمت إضافة‎ ١١ ‏التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ساعة ونصف. وتمت تنقية المنتج خام‎ bad ‏ملي مول) وتم تقليب الخليط‎ 015 aaa YY) No بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري وتم الحصول على ‎YA‏ مجم )70(
AQ
'H NMR (DMSO-ds) 8 ppm 13.76 (br ‏يق‎ 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.23 - 8.18 (m, 2 H), 7.53 - 7.48 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 3.81 - 3.70 (m, 2 H), 3.64 - 3.52 (m, 6 H), 3.30 - 3.18 (m, 2
H), 2.73 - 2.56 (m, 6 H), 2.47 - 2.31 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 460 (M+1 ). ‏التركيبات الصيدلانية:‎ ‎٠‏ وفقاً لإحدى سمات الاختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تكون مشتملة على مركب له الصيغة ‎J‏ في صورة قاعدة حرة؛ أو في صورة ملح مقبول صيد لانياء أو في صورة ذوابة للمركب أو ذوابة لملح هذا المركب؛ وذلك للاستخدام في الوقاية من و/أو العلاج من الحالات المرضية المرتبطة بإنزيم ‎glycogen synthase kinase-3‏ . قد تكون التركيبة في صورة مناسبة للإعطاء عن طريق الفم حيث تكون على سبيل المثال. في ‎٠‏ صورة أقراص»؛ أو أن تكون في صورة مناسبة للحقن بطريق غير معوي على هيئثة صورة محلول معقم أو في صورة معلق. وبصفة عامة؛ يمكن أن يتم تحضير التركيبات السابقة بأسلوب تقليدي باستخدام المواد الحاملة الصيدلانية أو المواد المخففة المقبولة صيدلانياً. وتكون الجرعات اليومية المناسبة التي يمكن تناولها من المركبات التي لها الصيغة 1 لعلاج الثدييات؛ شاملاً ذلك الإنسان ‘ وذلك في حدود مدى يتراوح من ‎eon)‏ إلى ‎Yo.‏ ملي جرام/ كجم من وزن الجسم ‎Ve‏ بالنسبة للإعطا عن طريق الفم 3 وفي حدود مدى ‎a‏ اوح من حوالي ‎von‏ إلى ‎Yo.‏ ملي ‏جرام/ كجم من وزن الجسم بالنسبة للإعطاء بطريق غير معوي. وتتفاوت الجرعة اليومية ‏النموذجية من المكونات النشطة الفعالة على مدى نطاق واسع وسيعتمد ذلك على عوامل عديدة ‏مختلفة مثل العلامات والدلالات أو الظواهر الوثيقة الصلة؛ ومسار طريق الإعطاء؛ وعمر ‏المريض ¢ ووزنه ونوع جنسة وقد يتم تحديد مقدار الجرعة بواسطة الطبيسب المعالج
للمريض.ويمكن أن يتم استخدام المركب الذي له الصيغة © أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أو ذوابة من المركب؛ أو ذوابة من ملح منه بذاته (أي بمفرده)؛ ولكن سوف يتم إعطاؤه عادة في صورة التركيبة الصيد ‎AY‏ التي فيها يكون المركب الذي له الصيغة 1 / أو ملح من أملاحه/ أو ذوابة من ذواباته (المكون الفعال) مصحوباً بسواغ أو بمادة مخففة أو بمادة حاملة مقبولة صيدلانياً. ووفقاً لطريقة الإعطاء؛ قد تشتمل التركيبة الصيدلانية على مقدار يتراوح من 700008 إلى 799 بالوزن (النسبة بالوزن)؛ على سبيل المثال؛ يتراوح من ‎700٠0‏ إلى ‎75٠‏ بالوزن من المكون الفعال؛ وجميع النسب المئوية بالوزن تقوم على أساس التركيبة الكلية. ويشتمل السواغ؛ أو المادة المخففة؛ أو المادة الحاملة على ماء؛ أو ‎polyethylene glycol‏ مائي؛ أو ‎١ talc § » magnesium stearate J « magnesium carbonate‏ أو سكر (مثل ‎lactose‏ (« أو ‎«pectin 0٠‏ أو ‎dextrin‏ « أو نشاء أو صمغ ‎cel isl‏ أو سليلوز متبلر تبلراً دقيقاً ‎microcrystalline‏ ‎cellulose‏ « أو ‎methyl cellulose‏ « أو ‎sodium carboxymethyl cellulose‏ » أو زبدة الكاكاو. ويمكن أن تكون تركيبة الاختراع في صورة قرص أو في صورة قابلة للحقن. وقد يحتوي القرص بصورة إضافية على مادة مفتتة و/أو قد يتم تغليفه (على سبيل المثال بغلاف يذوب في الأمعاء أو أن ‎Cala‏ بعامل مغلف ‎hydroxypropyl methylcellulose (Jie‏ ). ‎eo‏ يقوم الاختراع الحالي ‎Lad‏ بتوفير عملية لتحضير تركيبة صيدلانية للاختراع تشتمل على خلط المركب الذي له الصيغة 1 أو بخلط ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة من ذوابات ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً كلهاء والتي تم تعريفها في الطلب الحالي فيما سبق؛ وذلك مع مادة مسوغة أو مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. ومن أمثلة التركيبة الصيدلانية وفقاً للاختراع محلول قابل للحقن يحتوي على مركب الاختراع؛ ‎AAR‏
‏أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياًء أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة من ذوابات ملح من أملاحه‎ ‏والمقبولة كلها صيدلانياً؛ كما تم تعريفها جميعاً في الطلب الحالي فيما سبق؛ كما يحتوي على‎ ‏لكى يتم جعل الرقم‎ (HCI) ‏أو‎ (NaOH) ‏ماء؛ وإذا دعت الضرورة فإما أن يحتوي على‎ ‏الهيدروجيني للتركيبة النهائية ©؛ واختيارياً فقد يحتوي هذا المحلول القابل للحقن على مادة‎ ‏السطحي لكي تساعد على التفكك.‎ pall ‏مخفضة‎ ©
الاستخدام الطبي .
من المذهل؛ أنه تم اكتشاف أن المركبات التي تم تعريفها في الاختراع الحالي؛ في صورة قاعدة حرة؛ أو في صورة ملح من أملاحهاء أو ذوابة من ذواباتهاء أو ذوابة لملح من أملاحه والمقبولة جميعها صيدلانياً؛ تكون مناسبة ‎glycogen synthase kinase-3 Jail Lalas‏ . ووفقاً ‎cA‏ فمن
‎٠‏ المتوقع أن تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في الوقاية من و/أو في العلاج من الحالات المرضية المرتبطة بنشاط إنزيم ‎glycogen synthase kinase-3‏ « أي أنه قد يتم استخدام المركبات لإنتاج تأثير مثبط لإنزيم ‎(GSK3)‏ في الثدييات؛ ‎Lay‏ في ذلك الإنسان؛ الذي يكون في حاجة إلى مثل هذه الوقاية و/أو إلى مثل هذا العلاج. لقد تم التعبير بدرجة عالية عن إنزيم ‎(GSKB)‏ في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي. لذلك؛ ‎١‏ _فمن المتوقع أن تكون مركبات الاختراع الحالي مناسبة تماماً للوقاية من و/أو للعلاج من الحالات المرضية المرتبط بإنزيم ‎glycogen synthase kinase-3‏ في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي. وبصفة خاصةء فإنه من المتوقع أن تكون مركبات الاختراع مناسبة تماماً للوقاية من و/أو للعلاج من الحالات المرضية المرتبطة بصفة خاصة بأمراض العته (اختلال العقل)؛ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer’s Disease‏ ؛ ومرض باركنسون ‎Parkinson’s Disease‏ ؛ والعته ay ‏أو الاختلال العقلي الجبهى الصدغى (مقدمة الدماغ) من نوع باركنسون؛ ومرض العته‎ ‏الناجمة‎ dial ‏وأمراض‎ ٠ (Guam) ‏المعقد التركيب ل‎ parkinsonism-dementia ‏الباركنسوني‎ ‏عن الإصابة بفيروس نقص المناعة البشري (1117)؛ والأمراض المرتبطة باعتلال تشابك‎ ‏الألياف العصبية؛ واختلال العقل أو العته المرتبط بالملاكمة.‎ ‎oo‏ ويتم اختيار الحالات المرضية الأخرى من المجموعة المكونة من التصلب الجانبي الضموري ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ (الضمور العضلي) ‎٠‏ والتحلل اللحائي الأساسيء ومتلازمة ‎Huntington's a 5(Down)‏ « ومرض باركنسون ‎Parkinson's Disease‏ المرتبط بالتهاب الدماغ أو نوبات الصرع؛ والشلل التقدميّ فوق النواة» ومرض بيك ‎Pick’s Disease‏ « ومرض نيمان - بيك ‎Niemann-Pick’s Disease‏ ؛ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ ¢ والإصابات والرضوض ‎chronic ‏وأمراض التحلل أو الفساد العصبي المزمنة‎ head trauma ‏التي تصيب الرأس‎ ٠
Bipolar Disease ‏الأخرىء وأمراض الاضطرابات الثنائية القطبية‎ neurodegenerative diseases ‏واتقصام‎ ¢ depression ‏والاكتئاب‎ ¢ affective disorders ‏والاضطرابات العاطفية المثيرة‎ ‏؛ وسقوط وفقدان‎ cognitive disorders ‏؛ والاضطرابات الإدراكية‎ schizophrenia ‏الشخصية‎ ‎.hair loss and contraceptive medication ‏الشعر وفي علاج حالات موانع الحمل أو العقم‎ ‎١‏ وهناك حالات إضافية أخرى يتم اختيارها من المجموعة المكونة من حالات العته المسبقة ‎predemented states‏ ؛ والضعف الإدراكي المتوسط أو المعتدل ‎Mild Cognitive Impairment‏ « وضعف الذاكرة المرتبط بكبر ‎Age-Associated Memory Impairment (pall‏ ؛ والقصور في الفهم والإدراك المرتبط بكبر السن ‎Age-Related Cognitive Decline‏ ؛ والضعف الإدراكي بدون أن يصحب ذلك العته ‎Cognitive Impairement No Dementia‏ ؛ والقصور الإدراكي ‎٠‏ المتوسط أو المعتدل ‎mild cognitive decline‏ « والقصور أو الضعف الإدراكي العصبي المتوسط ay ‏والنسيان في مرحلة آخر العمر‎ « mild neurocognitive decline ‏أو المعحدل‎ ‏وضعف الإدراك والفهم‎ memory impairment ‏وضعف الذاكرة‎ ¢ Late-Life Forgetfulness ‏والعته المصحوب بأجسام‎ ¢ vascular dementia ‏والعته الوعائي‎ cognitive impairment ‏والعته أو الاختلال العقلي الجبهى الصدغى (مقدمة الدماغ)‎ dementia with Lewy bodies ‏والاعتلال‎ Il ‏وبالصلع الناجم عن منشطات الذكورة ومرض البول السكري من نوع 1 ومن نوع‎ 0 ‏العصبي الناتج عن مرض السكري والاضطرابات المتعلقة بمرض السكري.‎ ‏يتعلق أحد نماذج الاختراع الحالي بالوقاية من و/أو العلاج من العته ومرض الزهايمر‎ . Alzheimer’s Disease ‏كما يتعلق نموذج آخر من نماذج الاختراع الحالي بالوقاية من و/أو العلاج من الاضطرابات ذات‎ ‏العلاقة بالعظام.‎ ٠ ‏سيتغير بالضرورة مقدار الجرعة اللازمة لتحقيق العلاج الدوائي أو الوقائي من مرض ذي نوعية‎ ‏خاصة؛ وهذا يكون معتمداً على المريض الخاضع للعلاج؛ وعلى مسار طريق الإعطاء ومدى‎ ‏شدة الحالة المرضية الخاضعة للعلاج.‎ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باستخدام المركب الذي له الصيغة رقم (1) حسبما تم تعريف‎ ‏وذلك في تصنيع دواء للوقاية من و/أو للعلاج من الحالات‎ (Gan ‏فيما‎ lad ‏ذلك في الطلب‎ ١ . glycogen synthase kinase-3 ‏المرتبطة بإنزيم‎ ‏وفي نص المواصفات الحالية للاختراع؛ فإن مصطلح 'علاج" يتضمن أيضاً الوقاية ما لم تكن‎ ade’ ‏هناك أية دلالات ذات نوعية خاصة يتم ذكرها خلاف ذلك. وبالتالي؛ فإن مصطلحي‎
ا ‎q¢‏ ‏و'بصورة علاجية” سيتم تفسيرها وفقاً لذلك. يقوم الاختراع الحالي أيضاً بتوفير طريقة للعلاج و/أو للوقاية من الحالات المرتبطة بإنزيم ‎a5 glycogen synthase kinase-3‏ الطريقة المشتملة على إعطاء المريض من الثدييات شاملاً ذلك الإنسان والذي يكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج و/أو إلى توفير ‎Jie‏ هذه ‎Adil‏ كمية فعالة علاجياً من المركب الذي له الصيغة 1 حسبما تم تعريف ذلك فيما سبق. الاستخدام غير الطبي بالإضافة إلى استخدامها في دواء علاجيً؛ في المركبات التي لها الصيغة 1 في صورة قاعدة حرة أو في صورة ملح من أملاحها المقبولة صيدلانياً تكون مفيدة أيضاً كأدوات صيدلائية في تطوير وتحديد معايير أنظمة الاختبار في أنابيب الاختبار . ‎PRE‏ جسم الكائن الحيّ وذلك لتقييم تأثيرات مثبطات الأنشطة والفعاليات المرتبطة بال ‎(GSK3)‏ ‏في حيوانات التجارب المعملية مثل القطط؛ والكلاب؛ والأرانب؛ والقردة؛ والجرذان؛ والفكران؛ كجزء من الأبحاث الخاصة باكتشاف وتصنيع عوامل علاجية جديدة. الخصائص الدوائية تعيين تنافس ‎(ATP)‏ في تجارب تحديد قرب تألق وميض ‎(GSK3B)‏ ‎ve‏ تجارب تحديد قرب تألق وميض ‎(GSK3P)‏ ‏تم تتفيذ تجارب التنافس في نسخة مطابقة طبق الأصل مع عشرة تركيزات للمثبطات في أطباق بعيار دقيق (ميكرو) نظيفة القاع ‎(Wallac, Finland)‏ لقد تمت إضافة ركيزة ‎peptide‏ إدخال عليها + و ‎Biotin‏ — المتوالية - ‎Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-‏ ‏كول
‎Ser(POsH)-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund)‏ وذلك عند التركيز النهائي ل ‎١‏ ميكرو مولار في تجربة اختبار لمحلول منظم لناتج عودة الارتباط الجيني البضشري ‎mU)‏ 1 للإنزيم ‎(VY) «(Dundee University, UK) (GSK3B)‏ ملي مول من ‎morpholinepropanesulfonic acid‏ ‎(MOPS)‏ برقم هيدروجيني ‎Vor‏ (0.7) ملي مول ‎B-mercaptorethanol / +. +) (EDTA)‏ « ‎Brij 35 (£+.+ 0%)‏ (منظف طبيعي)» )0.+%( ‎«glycerol‏ )0.+( ميكرو جرام ‎Yo/ BSA‏ ميكرو لتر. تم بدء التفاعل بواسطة إضافة ) ‎[1-PIATP‏ تير 0.04( ‎(ATP) (Amersham, UK)‏ غير مميز عند التركيز النهائي ل ‎)١(‏ ميكرو مول وحجم التجارب (75) ميكرو لتر. وبعد أن ثم الاحتضان لمدة ) ‎(Y ٠‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ثم إنهاء كل تفاعل بواسطة إضافة ‎Yo‏ ‏ميكرو لتر من محلول إيقاف يحتوي على )0( ميكرو مول ‎(EDTA)‏ (50) ميكرو مول ‎١.75 (Triton X-100 (ZY) (ATP) ٠‏ ملليجرام إستر بتافيدين ‎Ca Yee‏ للكريات الصغيرة (للخرزات) الخاصة بتجربة تقاربية تألق الوميض (*111 ‎(Amersham,‏ وبعد مضى )1( ساعات؛ تم تعيين مقدار النشاط الإشعاعي في عداد تألق وميض سائل ‎MicroBeta Trilux,‏ 1450( ‎Wallac)‏ لقد تم تحليل المنحنيات الخاصة بالتثبيط بواسطة منحنيات ارتداد غير - خطية باستخدام ‎(GraphPad Prism, USA)‏ لقد كانت قيمة ال ‎(Km)‏ ل ‎(ATP)‏ الخاصسة ب ‎١‏ (6515230)؛ والمستخدمة لحساب وتقدير ثوابت التثبيط ‎(Ki)‏ للمركبات العديدة المختلفة مساوية ‎)٠١(‏ ميكرو مول. لقد تم استخدام الاختصارات التالية: ‎Morpholinepropanesulfonic acid :MOPS‏ ‎Ethylenediaminetetraacetic acid :EDTA‏ ‎YY¢.‏ a1 ‏زلال مصل عجول الأبقار‎ :BSA
Adenosine Triphosphate :ATP ‏تجارب تحديد قرب التألق الوميضي‎ (SPA
Glycogen synthase kinase 3 ‏إنزيم‎ : 3 ‏نانو‎ ٠٠١١١ ‏.و‎ ١ ‏النمطية لمركبات الاختراع الحالي بين حوالي‎ (Ki) ‏النتائج: تتراوح قيم‎ 5 ‏و00 نانو مول.‎ 000٠ ‏الأخرى بين حوالي‎ (Ki) ‏مول. وتتراوح قيم‎ ‏هديق | اومان‎

Claims (1)

  1. av ‏عناصر الحماية‎ :1 ‏مركب له الصيغة‎ = \ R’ ROR R* N , > pr = Y N N H 3 2 R R I ‏حيث؛‎ + ‏و ون‎ Ci-alkyl ‏رورملل و‎ «CN « halos hydrogen ‏لي يتم اختيارها من‎ ¢ ‏و‎ « CH;OR" 5 « CH,NRPR® 5 « C(O)NR’R® 5 « SO,NRR® 5 OR" ‏و‎ ¢ haloalkyl | ‏وه‎ ‏؛‎ C(O)R! 5 <SO,R! 0 ‏و01 + وو0لا؛ و‎ » halos « hydrogen ‏يتم اختيارهما بصورة مستقلة من‎ RY SR? 7 ‏و03 و 801183 و0715 ءو‎ ¢ haloalkyl ‏تللق ود‎ Ci-3 ‏م‎ ‏و تطروى وترم ؛‎ «CH,0R" 5 «CH,NRPR® 4 Ci- 5 ¢ alkyl Cj-35 ¢ hydrogen ‏من‎ Alf wed) gaan ‏يتم اختياررهما‎ R’ ‏و‎ rR? ٠ ¢ haloalkyl ١١ ‏و ابوصماطللمين ء‎ ¢ Cj.ealkyl ‏و‎ « hydrogen ‏ويتم بصورة مستقلة اختيار ك1 و17 من‎ ١ « aryl 5 « alkylaryl Cig ¢ alkyl ‏غير متجانس » ويكون في من‎ arylgcaryls yy ‏غير متجانس المذكورين استبدال اختياري ب« واحد أو أكثر؛ أو‎ aryly yg ‏تشكل 85 و87 معاً بالإضافة إلى الذرة التي يرتبطا بها حلقة غير متجانسة بها عدد‎ yo ‏أو ©« أو + وبها ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ا أو‎ of ‏ذرات‎ 1 ‏ف‎
    ‎NY‏ 0ءأو ‎lS‏ حيث يكون في الحلقة غير المتجانسة استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو ‎VA‏ أكثر من ملقفط ‏ أو ‎calkyl Cis‏ أو ‎haloalkyl Cia‏ ؛ ويكون في ب ‎alkyl‏ أو ‎Cis‏ ‏4 | اوللةهلهط_المذكورين استبدال اختياري واحد أو أكثر ب ل أو م.
    ‎٠‏ 0 8# تكون عبارة عن ‎hydrogen‏ « و بر ‎alkyl‏ « و ب 1وااةهلفط » حيث يوجد
    ‎YY‏ استبدال اختياري في ‎calkyl Cis‏ أو ‎haloalkyl Cis‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎YY‏ مد ‎alkoxy‏ ؛
    ‎Cres ¢ alkyl ‏ر من‎ « hydrogen ‏من‎ AE ue ‏يتم اختيارهما بصورة‎ Rs R® YY haloalkyl ‏من‎ of « alkyl ‏يوجد استدال اختياري في م‎ Cus ‏؛‎ haloalkyl | 4 ‏أو‎ ¢NRIR® ‏أو‎ OR® ‏المذكورين بواحدة أو أكثر من‎ ©
    ‎YT‏ 185و “1 يمكن أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛- ‎vv‏ أو ©- أو ‎-١ Jn‏ ذرات؛ وتشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم ‎YA‏ اختيارها من ‎JN‏ ©؛ أو 5 حيث يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة 4 المذكورة بواحدة أو أكثر من ‎Cus ¢ haloalkyl Ciss alkyl Cras » halo‏ يوجد ‎Yo‏ استبدال اختياري ‎Lad‏ في ‎haloalkyl Cif » alkyl Crs‏ المذكورين وذلك بواحدة أو )1 أكثر من ‎alkoxy Cis‏ وفيها يمكن أن تتم اختيارياً أكسدتها إلى .,60؛
    ‎Cros « alkyl ‏أر من‎ « hydrogen ‏يتم اختيارما بصورة مستقلة من‎ 8# sR? VY haloalkyl Cig ¢ alkyl ‏يوجد استدال اختياري في من‎ Cus ‏؛‎ haloalkyl | ‏"؟‎ ‏؛ أو‎ OR? ‏؛؟ المذكورين بواحدة أو أكثر من‎ ‏يمكن أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛4-‎ © SRY YO ‏أو 8؛ حيث يوجد استبدال‎ 0 JN ‏ذرات؛ يتم اختيارها من‎ -١7 ‏أو #- أو >- أو‎ alkyl ‏أن بر‎ « halo ‏اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من‎ VY ‏أو من‎ alkyl ‏يوجد استبدال اختياري أيضاً في مي‎ Cus haloalkyl ‏أو ير‎ + TA
    ‎haloalkyl | ¥4‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من بر ‎alkoxy‏ ؛ 6 0 8 تكون ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl C3‏ أو ‎haloalkyl Cis‏ « ويوجد استبدال اختياري في ‎alkyl Cy 1‏ أو ‎haloalkyl Ci.‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من جر ‎alkoxy‏ ؛ 7 ل تكون عبارة عن بر ‎alkyl‏ أو ‎haloalkyl Cig‏ ؛ ويوجد استبدال اختياري في ‎Crs‏ ‎alkyl — £Y‏ أو ‎haloalkyl C3‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎COR?‏ ‎EE‏ ل تكون عبارة عن ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس؛ حيث يوجد استبدال اختياري في £0 اناه أو ‎aryl‏ غير المتجانس المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎«alkyl Cry‏ أو ‎OR®‏ أو ‎halo £1‏ أر ‎¢CN‏ ‎A EV‏ تكون عبارة عن ‎«OR® § «CN 4 « halo‏ 4 لطعي ‎A‏ كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً. ‎١‏ 7- مركب له الصيغة 1: ‎R’‏ ‏ ‎of‏ 8 مما 0 ‎Y‏ ‎N N‏ ‎rR’ rR?‏ ‎I‏ ‏0 حيث؛ ‎R! ¢‏ تكون عبارة عن ‎hydrogen‏ وملقط ‎«CN‏ ريرمتل ‎Ci-salkyls‏ و و ‎CHOR" 5 ¢ CH,NRPR® 5 « C(O)NRR® 5 « SO,;NR’R® 5 OR" « haloalkyl ~~ ©‏ « 5 ‎C(O)R 5 «SOR! 1‏ ¢ ل 2 و ‎RY‏ يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎halos » hydrogen‏ « و01 35 ‎NO,‏ 5¢ yo « C(ONR'R°s¢ SO,NR°R°s« ‏وقعا0‎ » haloalkyl ‏وص‎ alkyl ‏حن‎ A ‏و تعرم؛‎ ¢« SOR! ‏و‎ «CH,OR" 5 «CH,NR’R®s 4 ‏وحن‎ ¢ alkyl ‏وو‎ « hydrogen ‏تبزروئعج يتم اختيارهما بصورة مسثقلة من‎
    ¢ shaloalkyl Ye
    ‎١١‏ ويتم بصورة مستقلة اختيار ‎R73 R®‏ من ‎aryls« Cjealkyl s ¢ hydrogen‏ غير ‎IY‏ متجانس؛ ويكون في ‎alkyl Cr‏ ؛ ‎aryls‏ غير متجانس المذكورين استبدال اختياري ب ‎٠‏ ل واحد أو أكثر؛ أو
    ‎V¢‏ 8 تكون عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ و بر ‎alkyl‏ « و ير ‎«haloalkyl‏ حيث يوجد ‎V0‏ استبدال اختياري في ‎alkyl Cis‏ ؛ أو ‎haloalkyl Crs‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎١‏ قن ‎alkoxy‏ ؛
    ‏و ‎R®‏ و18 يتم اختيارهما بصورة ‎Ali ie‏ من ‎Cig s ¢ hydrogen‏ لوال رمن ‎haloalkyl YA‏ » حيث يوجد استبدال اختياري في من ‎alkyl‏ ¢ أو من ‎haloalkyl‏ ‎٠4‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎NRIR® ff OR?‏ ¢ أو
    ‎- 4 ‏يمكن أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها‎ RE ‏185و‎ ٠ ‏ذرات؛ وتشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم‎ -١7 ‏أو *- أو >- أو‎ 7١ ‏يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة‎ Cun ‏اختيارها من 7< أو ©0؛ أو 5؛‎ YY ‏يوجد‎ Cus ¢ haloalkyl Cras alkyl ‏أوي‎ » halo ‏المذكورة بواحدة أو أكثر من‎ YY ‏المذكورين وذلك بواحدة أو‎ haloalkyl Crs « alkyl Crs ‏استبدال اختياري أيضاً في‎ YE ‏؛‎ alkoxy ‏أكثر من در‎ Yo Cres » alkyl ‏من‎ of ¢ hydrogen ‏و “8 يتم اختيارهما بصورة مستقلة من‎ RY ١ haloalkyl ‏أرمن‎ ¢ Cralkyl ‏؛ حيث يوجد استدال اختياري في‎ haloalkyl YY
    ‏فل
    دا ‎YA‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎COR?‏ أو ‎RE SRY YA‏ يمكن أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛-
    © . أو #- أو >- أو 7- ذرات؛ يتم اختيارها من ‎JN‏ 0 أو 8؛ حيث يوجد استبدال ‎١‏ اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من ‎of « halo‏ ب ‎alkyl‏ ‎Cua haloalkyl Cr of «YY‏ يوجد استبدال اختياري ‎Loaf‏ في من ‎«alkyl‏ أن ‎Cis‏ ‎haloalkyl | ©‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎alkoxy Ci3‏ ¢ ؛؟ ‏ 8 تكون عبارة عن ‎hydrogen‏ » أو ‎alkyl Cis‏ « أو ‎haloalkyl Cis‏ ¢ ويوجد استبدال ‎Yo‏ اختياري في ‎alkyl Cis‏ أو ير© ‎haloalkyl‏ المذكورين بواحدة أر أكفر من ‎Crs‏ ‎alkoxy | 1‏ ؛ ‎YY‏ لع تكون عبارة عن ‎alkyl Cig‏ أو ‎haloalkyl Cis‏ ؛ ويوجد استبدال اختياري في ‎Cus‏ ‎alkyl FA‏ أو يز ‎haloalkyl‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من 08؛ ‎TA‏ لىا تكون عبارة عن ‎aryl‏ أو به غير متجانس؛ حيث يوجد استبدال اختياري في 6 اله أو ‎aryl‏ غير المتجانس المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎«alkyl Cis‏ أو “08 أو ‎¢CN 4 halo 6١‏ م تكون عبارة عن ‎halo‏ ¢ أر ‎«CN‏ § كع أى ‎¢{NRPR®‏ ‎ £YF‏ كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً. 23 ‎SE‏ - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١(‏ أو ‎Cun oY‏ ¥ ل تكون عبارة عن ‎hydrogen‏ « وحن ‎C(O)NRPR®s ¢ SO,NRPR® « haloalkyl‏ « ‎CHOR™ y «CH,NR°R®5y V‏ « و ‎SO,R'‏ ¢ ؛ “82و ‎RY‏ يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎«NOs ¢« CN + halos » hydrogen‏ و
    ١
    ‎alkyl C;-3 |‏ ¢ ودر ‎haloalkyl‏ « و0163 5 ‎C(O)NRR®‏ « ولالاتعتارس. ولعميتن ‎¢SOR 5 1‏
    ‏ل تع و 185 يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ « و ‎C-shaloalkyl‏ ¢
    ‎A‏ ويتم بصورة مستقلة اختيار ‎R73 R®‏ من ‎aryls¢ Cjgalkyl g » hydrogen‏ غير 4 متجانس»؛ ويكون في ‎aryl «alkyl Cig‏ غير متجانس المذكورين استبدال اختياري ب ‎٠‏ الم واحد أو أكثر؛ أو
    ‎¢ haloalkyl ‏أى بن‎ alkyl ‏تكون عبارة عن م‎ 288 ١١
    ‎VY‏ 85 و25 يتم اختيارهما بصورة مستقلة ىر ‎alkyl‏ » وير ‎haloalkyl‏ ؛ أو
    ‎- ‏"18و 8 يمكن أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛‎ OY ‏أو #- أو >- أو 7- ذرات؛ وتشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم‎ 4 ‏أو ©0؛ أو 8؛ حيث يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة‎ ON ‏اختيارها من‎ ‏؛ حيث يوجد‎ haloalkyl ‏أوي‎ alkyl Cras » halo ‏المذكورة بواحدة أو أكثر من‎ 11 ‏المذكورين وذلك بواحدة أو‎ haloalkyl Crash + alkyl Cra ‏اسمتبدال اختياري أيضاً في‎ VV ‏؛‎ alkoxy ‏أكثر من بن‎ VA
    ‎¢ haloalkyl C13 4 « alkyl C13 ‏ل تكون عبارة عن‎ 4
    ‎¢ haloalkyl C13 J alkyl C3 ‏لي تكون عبارة عن‎ Yo
    ‎¢{NRR® 4 ‏أو عو‎ «CN 4 « halo ‏م تكون عبارة عن‎ 7١
    ‎YY‏ كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً.
    ‎١‏ + - مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى 7( حيث
    ‎R! Y‏ تكون عبارة عن ‎haloalkyl C;-3.5 « hydrogen‏ « أو 01 أو ‎«CH,NRPR® J (C(O)NR°R® ~~ ¥‏ أر ‎SOR!‏
    Vey
    ¢ ُو ‎R*‏ يتم اختيارهما بصورة ممسققلة من ‎hydrogen‏ « وحن ‎haloalkyl‏ « ‎«CH,OR"y ٠‏ و ‎«SOR!‏
    ‎R’ 1‏ رئع يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ + و ‎C,-shaloalkyl‏ ¢
    ‏لا ويتم بصورة مستقلة اختيار ك1 و17 من ‎ Cirealkyls » hydrogen‏ ¢ ويكون في ‎Crs‏ ‎Sad) alkyl A‏ استبدال اختياري ب م واحد أو أكثر؛ أو
    ‎q‏ “1 تكون عبارة عن ‎alkyl C13‏ ؛
    ‎٠‏ 18و85 تكون بصورة مستقلة عبارة عن مر ‎alkyl‏ ؛ أو
    ‎-+ ‏يمكن أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها‎ 8“ SRY) Cua 0 ‏ذرات؛ وتشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من 087 أو‎ ١ Crs ‏يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من‎ VY ‏؛‎ alkyl ٠4 ¢ haloalkyl ‏تكون عبارة عن بير‎ 8# Ve
    ‎¢ alkyl ‏لي تكون عبارة عن بر‎ V1 ¢OR? ‏.لم تكون عبارة عن‎ VY ‏كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً.‎ -
    ‎١‏ © - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث:
    ‎R! Y‏ يتم اختيارها من ‎hydrogen‏ « رود ‎alkyl‏ ¢ بم ‎OR%j » haloalkyl‏ ؛ و ‎CH,OR" 5 «CH,NRR® 5 «C(O)NR"R 5 <SO,NR’R® ~~ ¥‏ « و ‎¢«C(O)R’ SOR’‏
    ‏3 و ‎R*‏ يتم اختيارهما بصورة مسستقلة من ‎halos « hydrogen‏ ¢ وج ‎«alkyl‏ ‏© ودر ‎haloalkyl‏ وقعا0 ‎CH,NR’R®s¢ C(O)NRPR°s¢ SO,NRR°s5¢‏ « ‎«CH,0R"5 1‏ و تمي 5 ‎(C(O)R!‏
    AR
    ل ‎R’ 4R?‏ يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ « ودر ‎Ci-s « alkyl‏
    ‎haloalkyl A‏ ؛
    ‏9 ويتم بصورة مستقلة اختيار ‎R®‏ و17 من ‎hydrogen‏ ¢ ومن ‎alkylaryl Cj. « alkyl‏ « ‎aryly Ve‏ غير متجانس؛ ويكون في ‎alkylaryl Cis » alkyl Cig‏ » و ‎aryl‏ المذكورين ‎١١‏ استبدال اختياري ب« واحد أو أكثر؛ أو
    ‎١"‏ تشكل 85 وآ معاً بالإضافة إلى الذرة التي يرتبطا بها حلقة غير متجانسة بها عدد ‎cd ٠"‏ 4 أو ©؛ أو أو 7 وبها ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎VE‏ ل أو © أو 5 حيث يكون في الحلقة غير المتجانسة استبدال اختياري بمجموعة ‎٠‏ واحدة أو أكثر من ‎alkyl Cis sf «halo‏ « أو ‎haloalkyl Cis‏ « ويكون في © ‎alkyl‏ ‏7 § من ‎haloalkyl‏ المذكورين استبدال اختياري واحد أو أكثر ب لع ‎Af‏
    ‏لا “م تكون عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ وير ‎alkyl‏ « وير ‎haloalkyl‏ ؛ حيث يوجد استبدال ‎VA‏ اختياري في ‎alkyl Cra‏ » أو ‎haloalkyl Cis‏ المذكورين بواحدة أو أككر من ‎Cra‏ ‎alkoxy VA‏ ؛
    ‎haloalkyl ‏وي‎ « alkyl Cis « hydrogen ‏يتم اختيارهما بصورة مستقلة من‎ R® R® Y. ‏المذكورين بواحدة‎ haloalkyl Cis ‏أو‎ « alkyl Cig ‏ء حيث يوجد استبدال اختياري في‎ YY ‏؛ أو‎ 118088 J OR? ‏أو أكثر من‎ YY ‏185و *18 يمكن أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛-‎ YY ‏ذرات؛ وتشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارهما‎ 4-1 Jo ‏أو‎ YE ‏يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة‎ Cus ‏©؛ أو 8؛‎ JN ‏من‎ Yo ‏يوجد استبدال‎ Cus ¢ haloalkyl Cra alkyl Crag » halo ‏بواحدة أو أكثر من‎ Y7 ‏المذكورين وذلك بواحدة أو أكثر‎ haloalkyl Cis « alkyl ‏في من‎ La ‏اختياري‎ YY ‏يمكن أن تتم اختيارياً أكسدتها إلى -602؛‎ labs alkoxy Cis ‏.من‎ YA
    م
    Cis » alkyl Cr ‏أو‎ « hydrogen ‏و 17 يتم اختيارهما بصورة مسستقلة من‎ RY Yd haloalkyl Cis « alkyl ‏حيث يوجد استبدال اختياري في م‎ ¢ haloalkyl | ٠ ‏؛ أو‎ OR? ‏من‎ SSI ‏المذكورين بواحدة أو‎ YY
    ‎TY‏ 184و ‎RE‏ يمكن أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ؛؟- ‎YY‏ أو #- أو +>- ذرات؛ يتم اختيارها من ‎JN‏ 0 أو 5 حيث يوجد استبدال اختياري في ‎YE‏ الحلقة غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من ‎of « halo‏ مف ‎o » alkyl‏ من ‎Cus haloalkyl Yo‏ يوجد استبدال اختياري أيضاً في م ‎alkyl‏ أ بن ‎haloalkyl‏ ‎١‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎alkoxy C13‏ ؛
    ‏© "8 تكون عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cis‏ أو © ‎haloalkyl‏ ؛ ويوجد استبدال ‎YA‏ اختياري في من ‎alkyl‏ أو ‎haloalkyl Ci‏ المذكورين بواحدة أو ‎SI‏ من من ‎alkoxy 4‏ ؛
    ‏6 الع تكون عبارة عن :© ‎alkyl‏ أو ‎haloalkyl Cis‏ ؛ ويوجد استبدال اختياري في ‎Cis‏ ‏)£ الله أو ‎haloalkyl Cis‏ المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎(OR?‏
    ‎EY‏ ل تكون عبارة عن ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس؛ حيث يوجد استبدال اختياري في ‎aryl EY‏ أو ‎aryl‏ غير المتجانس المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎«alkyl Cry‏ أو ‎OR®‏ أو ‎¢CN 4 halo £¢‏ 6 حم تكون عبارة عن ‎(NR’R® 4 (OR® § «CN 4 ¢ halo‏ £1 كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً.
    ‎١‏ + - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١(‏ أو ©( حيث:
    ‎RY ¥‏ يتم اختيارها من ‎hydrogen‏ « ومن ‎haloalkyl‏ « وللالعتارم) 5 ‎(CH,NRPR®‏
    ‎YYE
    ٠١
    ¢<SO,R°R° ¢<SO,R' 5 V
    ‎R* sR” ¢‏ يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎halos « hydrogen‏ « ودر ‎haloalkyl‏ «
    ‎¢SO,R' ‏و‎ «CH,OR" 5 «CH,NR°R®5 ‏متعم‎ ©
    ‎R’ GR? 1‏ يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎C;-shaloalkyl 5 ¢ hydrogen‏ ¢
    ‎« alkylaryl Cis ‏عع‎ alkyl Cig « hydrogen ‏و7 من‎ R® ‏ويتم بصورة مستقلة اختيار‎ V aryl 5 aryl 5 « alkylaryl ‏ع رمن‎ alkyl Cis ‏غير متجانس ¢ ويكون في‎ aryl aryl A ‏غير المتجانس المذكورين استبدال اختياري ب« واحد أو أكثر؛ أو‎ 4
    ‎Vs‏ يمكن أن تشكل ‎RTS RO‏ معاً بالإضافة إلى الذرة التي يرتبطا بها حلقة غير متجانسة بها ‎١١‏ عدد ذرات 4؛ أو ©؛ أو + وبها ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎N‏ ‎١‏ أو ©؛ أو 5؛ حيث يكون في الحلقة غير المتجانسة استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو ‎AY‏ أكثر من ‎halo‏ أو ‎alkyl Cis‏ » أو ‎haloalkyl Cis‏ « ويكون في بن ‎alkyl‏ أو ‎Cis‏ ‎haloalkyl 4‏ المذكورين استبدال اختياري واحد أو أكثر ب لي أو ‎A‏ ‎(SRY Vo‏ عبارة عن بر ‎alkyl‏ ؛
    ‎REG 85 5‏ يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ ¢ رمن ‎alkyl‏ « رومن ‎haloalkyl‏ ‎VY‏ ء أو يمكن "8 و “8 أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ‎A‏ ؛-أو ‎fo‏ >- أو ذرات؛ وتشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم ‎V4‏ اختيارها من 8 أو ©0؛ أو 5؛ حيث يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة ‎٠‏ المذكورة بواحدة أو أكثر من ‎Cua ¢ haloalkyl Cis alkyl Crash » halo‏ يوجد ‎"١‏ استبدال اختياري أيضاً في ‎haloalkyl Cra + alkyl Cra‏ المذكورين وذلك بواحدة أو ‎YY‏ أكثر من ‎lets alkoxy Cis‏ يمكن أن تتم اختيارياً أكسدتها إلى ‎0p.‏ ‎YY‏ "يز تكون عبارة عن ‎haloalkyl C13‏ ¢ ‎YE‏ لج تكون عبارة عن مير ‎alkyl‏ ؛ ل
    VY
    ‎YO‏ ليا تكون عبارة عن ‎aryl‏ أو ابه غير متجانس؛ حيث يوجد استبدال اختياري في ‎aryl aryl YN‏ غير المتجانس المذكورين بواحدة أو أكثر من ‎«alkyl Cry‏ أو *08 أو ‎halo YV‏ أر ‎¢CN‏
    ‏74 لم تكون ‎ke‏ 3 عن ‎halo‏ « أو ‎«CN‏ أو ‎¢OR®‏
    ‏4 كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً.
    ‎١‏ #- مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١(‏ أو ‎oY‏ حيث تكون 82 ‎Roy‏ عبارة عن ‎hydrogen Y‏ .
    ‎١‏ +- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )0( حيث
    ‎R! Y‏ يتم اختيارها من ‎haloalkyl Ci3s ١ hydrogen‏ « ولعلعتررمن. ‎«CH,NR°R®s ~~ ¥‏ و ‎¢SO,R°R® (SO,R'‏
    ‎« haloalkyl Cy-3 5 « halos « hydrogen ‏يتم اختيارهما بصورة مستقلة من‎ RY ‏؛ 1282-0 و‎ ¢SO,R' ‏و‎ «CH,OR" § «CH,NR°R 5 <OR*5 ©
    ‏1 ويتم بصورة مستقلة اختيار ‎R®‏ ول من ‎alkyl Cis « hydrogen‏ « رم ‎ alkylaryl‏ ‎aryl aryly VY‏ غير متجانس؛ ويكون في بن ‎alkyl‏ ¢ يم ‎aryl s aryl s « alkylaryl‏ ‎A‏ غير المتجانس المذكورين استبدال اختياري ب« واحد أو أكثر؛ أو
    ‏4 يمكن أن تشكل ‎RE‏ و87 معاً بالإضافة إلى الذرة التي يرتبطا بها حلقة غير متجانسة بها ‎٠‏ عدد ذرات 4؛ أو 5؛ أو >-ه أو 7- وبها ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم ‎١‏ اختيارها من ‎JN‏ ©0؛ أو 5؛ حيث يكون في الحلقة غير المتجانسة استبدال اختياري ‎١"‏ بمجموعة واحدة أو أكثر من ‎halo‏ » أو مر ‎alkyl‏ ¢ أو ‎haloalkyl Ci‏ ؛ ويكون في ‎alkyl Cis VY‏ أو ‎083d haloalkyl Crs‏ استبدال اختياري واحد أو أكثر ب ل8, أو
    دا AVE 0 ث1 تكون عبارة عن برع ‎alkyl‏ ¢ ‎REG 18 5‏ يتم اختيارهما بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ ع رمن ‎alkyl‏ « زمر ‎haloalkyl‏ ‎١"‏ ء أو يمكن 8 و ‎RE‏ أن يشكلان مع الذرة التي يتم ارتباطهما بها حلقة غير متجانسة بها ‎VA‏ 4-أو ‎d= de‏ ذرات؛ وتشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر يتم 4 > اختيارها من ل أو ©0؛ أو ‎S‏ حيث يوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة ‎٠١‏ المذكورة بواحدة أو أكثر من ‎alkyl Cis ¢ halo‏ أو ‎A aga C,shaloalkyl‏ ‎"١‏ استبدال اختياري ‎Lad‏ في ‎haloalkyl Cif ¢ alkyl Cis‏ المذكورين وذلك بواحدة أو ‎YY‏ أكثر من ‎alkoxy Cis‏ وفيها يمكن أن تتم اختيارياً أكسدتها إلى .505( ‎¢ haloalkyl 0 ‏تكون عبارة عن‎ RM YY ‏4 ل تكون عبارة عن ‎alkyl Cp‏ ¢ ‎YO‏ 8 تكون عبارة عن ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس؛ حيث يوجد استبدال اختياري في ‎١‏ لله أو ‎aryl‏ غير المتجانس المذكورين بواحدة أو أكثر من دز ‎«alkyl‏ أو 082 أو ‎halo YV‏ أ ‎¢CN‏ ‏74 ل تكون عبارة عن ‎halo‏ « أر ‎¢OR® 4 «CN‏ 4 كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً. ‎١ ١‏ - مركب ‎lig‏ لعنصر الحماية رقم (1)؛ حيث: ‎Y‏ يتم بصورة مستقلة اختيار ك1 و17 من ‎hydrogen‏ ؛ ‎alkyl Cres‏ ؛ ويكون في ‏1 م ‎«alkyl‏ المذكور استبدال اختياري ‎OR'—‏ ؛ وتكون ‎R®‏ عبارة عن ‎Cis‏
    ‎. alkyl ¢ ‎YY
    ٠١ ‏عبارة عن بروبيل‎ alkyl Crs ‏لعنصر الحماية رقم (7)؛ حيث تكون‎ ly ‏مركب‎ - ٠١ ١ methyl ‏وتكون 18 عبارة عن‎ JRE ‏المذكور في‎ alkyl Cre ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (7)؛ حيث يكون‎ -١١ ١ . alkylaryl ‏عبارة عن بر‎ R’ Y ‏حيث يتم اختياره من:‎ )١( ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ VY) N-(3-Methoxypropyl)-2- [2-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5- Y b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; ¥ N-(3-Methoxypropyl)-2-[3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5- ¢ bpyridine-7-carboxamide hydrochloride; ° N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3 H-imidazo[4,5- 1 b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; v N-(3-Methoxypropyl)-2-{3-[(2,2,3.3 -tetrafluoropropoxy)methyl]phenyl} - A 3H-imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; 1 N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo{4,5- Ye b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; ١ N-(3-Methoxypropyl)-2-{4-[(4-methylpiperazin-1 -yl)carbonyl]phenyl}-3H- \Y imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; ‏ل‎ ‎N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-3H- VE imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; Ve ve.
    ١٠ 2-[3-Fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-N-(3-methoxypropyl)-3H- Vi imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; YY 2-[3-Methoxy-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-N-(3-methoxypropyl)-3H- YA imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; 4 N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)-3- ve (trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide 7 hydrochloride; vy N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-3H- vw imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; ve N-(3-Methoxypropyl)-2- {4-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-3H- vo imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; 97 2-{4-[(1,1-Dioxidothiomorpholin-4-yl)methyl]phenyl}-N-(3- vy methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; YA N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5- va b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; ¥. N-(3-Methoxypropyl)-2-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5- 79 b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; 79 N-(3-Methoxypropyl)-2-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl}-3H- 79" imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; ve 2-{4-[(Dipropylamino)sulfonyl]phenyl}-N-(3-methoxypropyl)-3H- vo imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; va N-(3-Methoxypropyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl}-3H-imidazo[4,5- vy
    VAN b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; FA N-(3-Methoxypropyl)-2-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5- v4 b]pyridine-7-carboxamide hydrochloride; 2 2-[4-(Morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-N-pyridin-3-yl-3H-imidazo{4,5- ١ b]pyridine-7-carboxamide; ‏ل‎ ‎N-Cyclopentyl-8-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2,7,9- al triazabicyclo[4.3.0]nona-1,3,5,7-tetraene-5 -carboxamide; £t N-(3-Methoxybenzyl)-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl}-3H-imidazo[4,5- io b]pyridine-7-carboxamide; and 3 3-[4-( {2-[4-(Morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7- iv yl} carbonyl)piperazin-1-yl]propanenitrile; eA ‏كقاعدة حرة أو ملح أو ذوابة أو ذوابة لملح منها مقبولين صيدلانياً.‎ 4 ‎DVT)‏ صيغة صيدلانية تشتمل كمكون نشط على مقدار فعال علاجياً من مركب وققاً ‎Y‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى ‎)٠١‏ بالاشتراك مع السواغات ‎excipients‏ ‏7 المقبولة صيدلانياًء والمواد الحاملة ‎carriers‏ والمخففات ‎.diluents‏ ‎-١40 ١‏ مركب كما هو محدد في أي من عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى ‎)٠١‏ لاستخدامه في ‎Y‏ العلاج .
    ‎ve.
    ١١١ ‎-١# ١‏ استخدام مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى ‎(Vo‏ لتصنيع دواء ‎Y‏ للوقاية و/ أو علاج ‎dementia «all‏ ¢ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer’s Disease‏ « ا ومرض باركنسون ‎Parkinson’s Disease‏ « والعثته ‎dementia‏ أو الاختلال العقلي ¢ الجبهى الصدغى من نوع باركنسون ‎Frontotemporal dementia Parkinson's Type‏ « © ومرض العته الباركنسوني ‎parkinsonism-dementia‏ المعقد التركيب ل ‎«((Guam)‏ ‏3 وأمراض العته الناجمة عن الإصابة بفيروس نقص المناعة البشري (1117)؛ والأمراض ‎Y‏ المرتبطة باعتلال تشابك الألياف العصبية؛ واختلال العقل أو العته المرتبط بالملاكمة
    ‎.dementia pugilistica A‏ ‎١١١‏ - استخدام مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎(VF)‏ حيث يكون المرض عبارة عن ‎Y‏ الزهايمر. ‎١7 ١‏ - استخدام مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى ‎)٠١‏ في تصنيع دواء ‎Y‏ للوقاية من / أو علاج التصلب الجانبي الضموري ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ ¥ (الضمور العضلي)؛والتحلل اللحائي الأساسي ‎corticobasal degeneration‏ ¢ ومتلازمة ‎«(Down) ¢‏ ومرض 11000080078 ومرض باركنسون المرتبط بالتهاب الدماغ أو © نوبات ‎postencephelatic parkinsonism § pall‏ ¢ _والشلل_ التقدمي فوق النواة ‎progressive supranuclear palsy 1‏ + ومرض بيك ‎Pick’s Disease‏ ¢ ومرض نيمان — ل بيك ‎Niemann-Pick’s Disease‏ ¢ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ ¢ والإصابات والرضوض + التي تصيب الرأس ‎chead trauma‏ وأمراض التحلل أو الفساد العصبي المزمنة ‎chronic neurodegenerative diseases 4‏ الأخرى» وأمراض الاضطرابات الثنائية القطبية ‎Bipolar Disease | ٠‏ ¢ والاضطرابات العاطفية المثيرة ‎affective disorders‏ ؛ والاكتئاب
    YAY cognitive ‏والاضطرابات الإدراكية‎ ¢ schizophrenia ‏وانفصام الشخصية‎ « depression | ١١ ‏وفي علاج حالات موائع الحمل‎ hair loss ‏وسقوط وفقدان الشعر‎ « disorders VY ‏أو العقم.‎ contraceptive medication ٠"
    ‎VA)‏ - استخدام مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى ‎(Ve‏ في تصنيع دواء ‎AEX‏ من / أو علاج حالات العته المسبقة؛ والضعف الإدراكي المتوسط أو ‎(Jind)‏ ‎YF‏ وضعف الذاكرة المرتبط بكبر السن؛ والقصور في الفهم والإدراك المرتبط بكبر السنء ؛ والضعف الإدراكي بدون أن يصحب ذلك ‎idl‏ والقصور الإدراكي المتوسط أو 0 المعتدل؛ والقصور أو الضعف الإدراكي العصبي المتوسط أو المعتدل؛ والنسيان في 1 مرحلة آخر العمر؛ وضعف الذاكرة؛ وضعف الإدراك والفهم؛ والعته الوعائي؛ والعته المصحوب بأجسام ‎(Lewy)‏ والعته أو الاختلال العقلي ‎end‏ الصدغى (مقدمة ‎A‏ الدماغ) وبالصلع الناجم عن منشطات الذكورة ومرض البول السكري من نوع 1 ومن ‎q‏ نوع ]]؛ والاعتلال العصبي الناتج عن مرض السكري والاضطرابات المتعلقة برض ‎٠‏ السكري.
    ‎١1١ ١‏ - استخدام مركب ‎ly‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى ‎(Vo‏ في تصنيع دواء " اللوقاية من / أو علاج الاضطرابات المرتبطة بالعظام.
    ‎-٠7١ ١‏ عملية لتحضير مركب له الصيغة ]© حيث تكون تن و قل و ‎RY 5R‏ و عل ‎Y‏ و85 و ‎RP RT‏ و85 تكون كما تم تحديد في الصيغة 1 ؛ ما لم يتم تحديدها بطريقة
    ‎YY
    ١6 ‏أخرى. وتشتمل على ما يلي:‎ YT ‏للحصول على مركب من‎ XI amine ‏مع‎ X ‏إقران مركب من النوع 7؛ أو‎ )١( - ‏؛‎ ‎1 ‏النوع‎ o ‏م‎ 0 11-1 0 ‏دا‎ 6 8 R* ‏كز‎ ROR R* “ N (XI) N CS ‏م‎ — ] 3 8 ‏صر تحص‎ H R} R? H R} #2 V):Q=0 0) (X):Q=1 (A=CONR’R° d) Ia ‏إلى مركب من النوع‎ XID ‏يمكن تحول إستر من النوع‎ () 7 VI amine ‏م -_بواسطة () أولاً تسخين المركب وهو في الحالة الصرفة بالإضافة إلى‎ ‏م و(ب) ثانياء بعد التبريد تتم‎ ,ًْ ١ ‏مم إلى‎ ٠86١ + ‏عند درجة حرارة تتراوح من‎ q + ‏إضافة محفز مناسب ويستمر التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من صفر م إلى‎ ‏م‎ Y ٠ \ \ rR’ rR’ ) ‏د‎ 0 Nes R 0 No 6 R RS rR? 11 ~ (VII) R 8 1 N ° N 0 ‏اتيج = ستيج‎ _ 2 7 b N N N N N—R Hop R’ Hope R® R° (XII) (Ia) ‏للحصول على‎ VII ‏النوع‎ 5a amine ‏من النوع 1 مع‎ carboxylic acid ‏إقران‎ (7) i” Jag dll ‏؛؛ - المنتج من‎ : ‏ف‎
    م ¥ ّ ‎i” ” oo oi NZ Ne 0‏ مارج ‎Rr Nh RR o‏ الج ‎NTR‏ ‎(XIII) (1a)‏ ‎YY)‏ - مركب يتم اختياره من:
    7-Chloro-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; Y 7-Chloro-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; ¥ 7-Chloro-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; : 7-Chloro-2-{3-[(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)methyl]phenyl } -3H- ° imidazo[4,5-b]pyridine; 1 Methyl 4-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoate; v 7-lodo-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; A Methyl 4-(7-chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoate; 1 4-(7-Chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzoic acid; ٠١ 7-Chloro-2-[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; ١ 7-Chloro-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; VY 7-Chloro-2-[3-fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4.5- ‏ب‎ ‎b]pyridine; V4 7-Chloro-2-[3-methoxy-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5- Ye bpyridine; ١
    7-Chloro-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H- VY imidazo[4,5-b]pyridine; TA
    ١1 7-Chloro-2-[4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b] pyridine; 1 7-Chloro-2-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5- Y b]pyridine; AA 7-Chloro-2-{4-[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)methyl]phenyl}-3H- vy imidazo[4,5-b]pyridine; vy 7-Chloro-2-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; vi 7-Chloro-2-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; ve 7-Chloro-2-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5- 1 b]pyridine; vv 4-(7-Chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-N,N- YA dipropylbenzenesulfonamide; va 7-Chloro-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; ¥. 7-Chloro-2-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; and A Methyl 8-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2,7,9-triazabicyclo[4.3.0]nona- YY 1,3,5,7-tetracne-5-carboxylate. vy
    ‎١‏ 77- استخدام مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )10( كمركب وسيط في عملية تحضير " - مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى ‎.)٠١‏
SA06270365A 2005-10-03 2006-10-03 مشتقات جديدة من 3H – اميدازو [4 ، 5 – b ] بيريدين SA06270365B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0502173 2005-10-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270365B1 true SA06270365B1 (ar) 2009-12-22

Family

ID=37906402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270365A SA06270365B1 (ar) 2005-10-03 2006-10-03 مشتقات جديدة من 3H – اميدازو [4 ، 5 – b ] بيريدين

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20080255106A1 (ar)
EP (1) EP1934217A4 (ar)
JP (1) JP2009510162A (ar)
KR (1) KR20080057334A (ar)
CN (1) CN101321754A (ar)
AR (1) AR057525A1 (ar)
AU (1) AU2006297889A1 (ar)
BR (1) BRPI0616663A2 (ar)
CA (1) CA2624869A1 (ar)
IL (1) IL189945A0 (ar)
NO (1) NO20082054L (ar)
SA (1) SA06270365B1 (ar)
TW (1) TW200800984A (ar)
UY (1) UY29823A1 (ar)
WO (1) WO2007040439A1 (ar)
ZA (1) ZA200802637B (ar)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY29825A1 (es) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de 3h-imidazol-(4,5 b (beta))piridina-2-il benzoatos y benzamidas, composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicaciones
CA2637392A1 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 Crystalgenomics, Inc. Imidazopyridine derivatives inhibiting protein kinase activity, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same
AU2008233319A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Astrazeneca Ab New imidazo[ 4,5-B]pyridine-7-carboxamides 704
CN102127070A (zh) * 2010-01-15 2011-07-20 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并环衍生物
US9133186B2 (en) * 2010-09-10 2015-09-15 Shionogi & Co., Ltd. Hetero ring-fused imidazole derivative having AMPK activating effect
WO2016008966A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for treating neuromuscular junction-related diseases
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
CN107151235B (zh) * 2016-03-04 2019-12-13 上海市计划生育科学研究所 噻二唑烷二酮基gsk3抑制剂在调节精子运动能力中的用途
US10774086B2 (en) * 2016-11-28 2020-09-15 Bristol-Myers Squibb Company GSK-3 inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3711238B2 (ja) * 1997-08-05 2005-11-02 ファイザー・プロダクツ・インク 神経ペプチドＹ受容体アンタゴニストとしての４−アミノピロ−ル（３，２−ｄ）ピリミジン
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
CA2475633C (en) * 2002-02-06 2013-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
ATE384722T1 (de) * 2002-03-27 2008-02-15 Nycomed Gmbh Alkoxypyridinderivate
SE0202462D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel use
KR100791252B1 (ko) * 2003-01-23 2008-01-03 크리스탈지노믹스(주) 글리코겐 합성효소 키나아제 3β 활성 억제제, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
EA200600607A1 (ru) * 2003-10-01 2006-10-27 Алтана Фарма Аг Производные имидазопиридина в качестве ингибиторов индуцируемой no-синтазы
ES2309567T3 (es) * 2003-10-01 2008-12-16 Nycomed Gmbh Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible.
UY29825A1 (es) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de 3h-imidazol-(4,5 b (beta))piridina-2-il benzoatos y benzamidas, composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicaciones
CA2637392A1 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 Crystalgenomics, Inc. Imidazopyridine derivatives inhibiting protein kinase activity, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009510162A (ja) 2009-03-12
ZA200802637B (en) 2008-12-31
NO20082054L (no) 2008-06-02
AU2006297889A1 (en) 2007-04-12
CA2624869A1 (en) 2007-04-12
WO2007040439A1 (en) 2007-04-12
IL189945A0 (en) 2008-08-07
EP1934217A1 (en) 2008-06-25
KR20080057334A (ko) 2008-06-24
CN101321754A (zh) 2008-12-10
UY29823A1 (es) 2007-05-31
EP1934217A4 (en) 2010-08-04
TW200800984A (en) 2008-01-01
AR057525A1 (es) 2007-12-05
US20080255106A1 (en) 2008-10-16
BRPI0616663A2 (pt) 2011-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270365B1 (ar) مشتقات جديدة من 3H – اميدازو [4 ، 5 – b ] بيريدين
JP6494624B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
JP6783663B2 (ja) 新規グルタミナーゼ阻害剤
DE60315674T2 (de) Neue imidazopyridine und ihre verwendung
CN102985417B (zh) 作为jak1抑制剂的哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物
JP2023501253A (ja) Ｐａｒｐ７阻害剤としてのピリダジノン
UA127968C2 (uk) Інгібітори g12c kras і способи їх застосування
EP3071566B1 (en) New 1-(4-pyrimidinyl)-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as nik inhibitors
EP2663553B1 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives for use as jak modulators
EP3209670B1 (en) New thienopyrimidine derivatives as nik inhibitors
BR112018004175B1 (pt) Composto pirazolo[3,4-d]pirimidina, composição farmacêutica, inibidor de her2 e agente antitumor contendo o dito composto e usos terapêuticos do dito composto
EP3694330B1 (en) Indazolyl-spiro[2.2]pentane-carbonitrile derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
TW200815417A (en) New compounds II
TW201206930A (en) Tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
AU2014327235A1 (en) New 3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as NIK inhibitors
KR20210019578A (ko) 신규 피라졸 유도체
JP2022529616A (ja) 癌を治療するための窒素含有芳香族ヘテロ環アミド誘導体
EP1787991B1 (en) PYRROLO[2,3-c]PYRIDINE COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND USE
WO2015004075A1 (de) Modifizierte bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone und dihydropyridopyrazinone
JP6268276B2 (ja) ＰＥＲＫ阻害剤としての新規なＮ（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体およびＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体
CN101743238A (zh) 3-(咪唑基)-吡唑并[3,4-b]吡啶
EP4074710A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine compound, preparation method therefor and use thereof
EP2611794A1 (en) 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
EP3833439B1 (en) Benzimidazole inhibitors of pad enzymes
JP7213193B2 (ja) Ｎｉｋ阻害剤としての新規の置換アザインドリン誘導体