JPH07509464A

JPH07509464A - 置換ビフェニルメチルイミダゾピリジン

Info

Publication number: JPH07509464A
Application number: JP6504501A
Authority: JP
Inventors: リベロ，ラルフ・エー; チヤクラバーテイ，プレソン・ケー; グリーンリー，ウイリアム・ジエイ; ケビン，ナンシー・ジエイ; マントロ，ネイザン・ビー
Original assignee: メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド
Priority date: 1992-07-17
Filing date: 1993-07-07
Publication date: 1995-10-19
Also published as: EP0668864A4; AU4770893A; CA2139779A1; WO1994002142A1; EP0668864A1; US5554625A; AU675660B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】置換ビフェニルメチルイミダゾピリジン発明の要旨本発明は一般式■：工（式中、Ｒ２は、アルキル、アルコキシ又はアリールのような非官能性置換基である）を有する、均衡のとれたＡＴ１／　Ａ　Ｔ　２活性を示し、従って高血圧及び関連心血管障害並びに高眼圧症の治療に有用なアンジオテンンンｎ（Ａｎ）拮抗薬である新規な化合物に関する。

さらに本発明は、有効成分として当該新規化合物の中の１種を含む新規な医薬製剤、並びに高血圧及び関連血管性障害又は高眼圧症を本発明の新規な化合物又はその医薬製剤を用いて治療する方法に関する。

本発明はさらに、該新規な化合物の新規な製造法にも関する。

発明の背景レニンアンジオテンシン基（ＲＡＳ）は、正常な血圧の調節に中心的な役割を果し、高血圧症の発症及び維持並びに欝血性心不全に重要な係わりを有しているようである。

アンジオテンシンｎ（Ａｎ）は、肺、腎臓及び多くの他の器官の血管のエンドチリウムに局在するアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）によるアンジオテンシンｌの開裂により、主として血液中に産生ずるオクタペプチドホルモンである。アンジオテンシン■は、レニンアンジオテンシン系（ＲＡＳ）の最終生成物であり、細胞膜上に存在する特異的レセプターとの相互作用によりその作用を及ぼす強力な動脈血管収縮剤である。ＲＡＳ抑制法の一つとして、アンノオテンシン■レセプター拮抗作用がある。Ａｎの数種のペプチド同族体は、競合的にレセプターをブロックすることによりこのホルモンの効果を抑制することが知られているが、その実験的、臨床的適用は拮抗薬作用が十分でないこと及び経口吸収されないことにより限定されていた［Ｍ。

ｋ　ｏｆ　１ｌｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ｄｒｕｇｓ、＾、Ｅ、Ｄｏｙｌｅ編、第５巻、２４６−２７１ページ、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、　Ａａ＋ｓｔｅｒｄａｍ、オランダ。

１９８４）。　最近になって、数種の非ペプチド化合物がＡ■拮抗薬として記載されている。そのような化合物の例としては、米国特許第４．２０７．３２４号、第４．３４０．５９８号、第４，５７６、９５８号、第４．５８２．８４７号及び第４．８８０．８０４号、並びに欧州特許出願第０２８．８３４号、第２４５．６３７号、第２５３．３１０号及び第２ａｒＩＩ１．　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、、　’１５７．１３−２１　（１９８８））及びＰ、　Ｃ，ｌｏｎｇらによる論文［Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、、　２４７．１−７　（１９８８）］に開示されている化合物がある。全ての米国特許、欧州特許出願第０２８．８３４号及び第２５３．３１０号、並びに上記二つの論文は、一般に低級アルキル架橋により置換フェニルに結合する置換イミダゾール化合物を開示している。欧州特許出願第３９９．７３１号及び第４００．９７４号は、本明細書に記載のものに近似したＡ−ｎ拮抗薬であるイミダゾピリジンを開示している。

発明の詳細な説明本発明の新規な化合物は、構造式にを有する化合物又は医薬上許容可能なその塩であり、上記式中、Ｒ＋は、（ａ）ＣＩ−ｓアルキル、（ｂ）ＣＩ−ａアルキルアミノ、（Ｃ）ＣＩ−ａアルコキン−（ＣＩ−１２）　、−（、ここで、ｎは１又は２である）、（ｄ）アリール−（ＣＨ２）Ｓ　（ここで、ｓ　Ｉｔ　Ｏ〜３の節回である）、（ｅ）ＣＩ−ｓアルキルチオ−（ＣＨ２）ｎ−１（［）置換されていないか、又は５）−Ｂｒ、又は６）ＣＩ−ｓアルキルアミノで置換されたアリール（ｂ）ＣＩ−ｇアルキル、（Ｃ）ＣＩ−ｓアルコキシ、（ｄ）ＣＩ−ｓアルコキシ−〇〇、−１（ｅ）ジ（ＣＩ−ｓアルキル）アミノ− ＣＨｚ−１（ｆ）ピロリジン−１−イル−ＣＨｚ−１（ｇ）モルホリン−１−イル−ＣＨ２−１（ｈ）ポリフルオロ−Ｃ７−５アルコキシ、（ｉ）アリール、（Ｊ）ＣＩ−５アルキル−３−（０）−一（ＣＨｚ）ｓ−１又は（ｋ）アリール−（ＣＨ２）− であり、Ｒ３１及びＲ３ｂは独立に、（ａ）Ｈｌ（ｂ）ＦＳＣＩＯ，Ｂｒ若しくは１１（ｃ）Ｃし４アルキル、（ｄ）　Ｃｌ−４アルコキシ、又は（ｅ）アリールであり、或いは隣接する炭素上のＲ３−及びＲ３ｂは共に結合されてベンゾ基を形成し、Ｒ４及びＲ４“は独立に、（ａ）　Ｃｌ−３アルキル、（ｂ）ポリフルオロ−ＣＩ−３−アルキル、（ｃ）　−ＣＯＮＨＲ’。

（ｄ）−Ｃｏ２Ｒ１、又は（ｅ）　Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）　。−アリールであり、Ｒ５は、水素又は０１−５アルキルである。

上記の定義において、アリールには、フェニル、ナフチル及び２−１３−若しくは４−ピリジルが含まれる。

「アルキル」及び「アルコキシ」という用語には、直鎖基及び分枝鎖基（指定された炭素の数により許される）が共に含まれる。

本発明の新規な化合物の一つの実施態様は、Ｒ４及びＲ４°が共にＣｌ−１アルキル、特にメチルであり、Ｒ５がＣｌ−５アルキル、特にエチルである化合物である。

この実施態様の範囲に含まれる化合物群は、Ｒ２がＣ１，□６アルキル、特にｎ −プロピルである化合物である。

本発明の新規な化合物を例示する特定の化合物を表Ｉに記載する。

目コ　Ｓ！０２ミ１Ｒ２０：Ｅ２部二重　已２エ　録２：コ１８２相コ　５２皿３１８２８１　５Ｏ２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２Ｐｈ　ＣＨ３８８５０２ＮＥＣＯ（ＣＨ２）２Ｐｈ　ｏＣＥ３９２　５Ｏ２ＮＥＣ○（ＣＨ２）２Ｐｈ　Ｐｈ９３　５Ｏ２ＮＥＣＯ（ＣＥＩ２）２Ｐｈ　Ｃ（ＣＥＩ３　）２ＣＥ！２ＣＨ３９４５Ｏ２ＮＥＣＯ（ＣＨ２）２Ｐｈ　Ｃ（ＣＥＩ３）３９８　５Ｏ２ＮＥＣＯ（ＣＨ２）２Ｐｈ　０ＣＨ２Ｃｒ３１０１５０２間Ｃｏ　（２−ＰｈＯ）Ｐｈ　ＣＨ３１０２Ｓ０２円Ｃｏ（２−Ｐｈｉ）Ｐｈ　ＣＥ２ＣＥＩ３１０３　（４）　５Ｏ２ＮＥＣＯ（２−ＰｈＯ）Ｐｈ　（ＣＨ２）２ＣＨ３起：　５２−コ１　ｎ２二　９２固コ１８２１３７　５０２ＮＥＣＯ（２−Ｅｔａ）Ｐｈ　ＣＩ！２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２０１３８　５０２ＮＩＩＣＯ（２−ＥｔＯ）Ｐｈ　０ＣＥ２ＣＦ３１３９　５Ｏ２Ｎ’ＨＣＯ（２−ＥｔＯ）Ｐｈ　０ＣＲ（ＣＨ３）２１４０　５０２ＮＨＣＯ（２−ＥｔＯ）Ｐｈ　５ＣＥ２ＣＨ３１４１５０２ＮＥＣＯＰｈ　ＣＨ３１４２ＳＯ２旧Ｃ０ＰｈＣｌ！２ＣＴｉ３１４３　（５）　５Ｏ２ＮＨＣＯＰｈ　（ＣＨ２）２ＣＥ３１４４　５Ｏ２ＮＥＣＯＰｈ　（ＣＨ２）２ＣＥ３１４５　５Ｏ２ＮＥＣＯＰｈ　ＣＥＩ（ＣＨ３）２１４６Ｓ○２ＮＥＣＯＰｈ　０（ＣＨ２）３ＣＥ３１４７　Ｓ０２耶Ｃ０Ｐｈ　ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２１４８　５０２ＮＨＣＯＰｈ　ＱＣ町１４９　５０２ＮＥＣＯＰｈ　ＣＨ２５ＣＨ３１５０５Ｏ２ＮＥＣＯＰｈ　ＣＨ２０ＣＨ３１５１５Ｏ２ＮＥＣＯＰｈ　０ＣＨ２ＣＥ３１５２　ｓｏ２門ｃｏｐｈ　ｐｈ１５３　Ｓ０２正Ｃ０Ｐｈ　Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＥ３１５４　５Ｏ２ＮＥＣＯＰｈ　Ｃ（ＣＨ３）３１５５　５Ｏ２ＮＨＣＯＰｈ　ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２１５６　５Ｏ２ＮＥＣＯＰｈ　ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ１２）２１５７　５Ｏ２ｒｉＨＣＯＰｈ　ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２０１５８　５０２ＮＥＣＯＰｈ　０ＣＨ２ＣＦ３１５９　Ｓ０２正Ｃ０Ｐｈ　０ＣＥＩ（ＣＨ３）２１６０　５Ｏ２ＮＨＣＯＰｈ　５ＣＨ２ＣＨ３１６１ｓｏ２正Ｃｏ（ＣＨ２）４ＣＥ３　ＣＨ３１６４５Ｏ２ＮＥＣＯ（Ｃ１１１２）４ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＥ３０コ　Ｓ！：１２部−１８２已Ｌ　９２田■１　− ２２２　５Ｏ２ＮＩＩＣＯＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３ＣＥ［２ＣＨ３２２８Ｓ０２耶Ｃ０ＮＦ！（ＣＨ２）３ＣＥ３　０ＣＨ３！！１ＸＬＸｉ　区２ニコ１８２２３２　５０２ＮＥＣＯＮＥ（ＣＨ２）３ＣＨ３Ｐｈ２３８　５Ｏ２ＮＨＣＯＮ（ＣＨｚ）３ＣＨ３０ＣＨ２ＣＦ３２４３　５０２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２Ｐｈ　（ＣＨ２）２ＣＥ３２４４５０２龍Ｃｏ（ＣＥ２）２Ｐｈ　（ＣＥ２）３ＣＨ３２４５５０２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２Ｐｈ　ＣＴ１（ＣＨ３）２２４６　５Ｏ２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２Ｐｈ　０（ＣＨ２）３Ｃ！１１３２４７　５Ｏ２ＮＨＣＯ（ＣＥ２）２Ｐｈ　ＣＨ２ＣＨ２２４８　５０２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２Ｐｈ　０ＣＨ３２４９５０２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２Ｐｈ　ＣＨ２５ＣＩＩ３２５０　５０２Ｎ１１１ＣＯ（ＣＨ２）２Ｐｈ　ＣＨ２０ＣＨ３２５１Ｓ０２邪Ｃｏ（ＣＥＩ２）２Ｐｈ　０ＣＨ２ＣＨ３２５２５Ｏ２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２Ｐｈ　Ｐｈ２５３　５Ｏ２ＮＨＣＯ（ＣＥ２）２Ｐｈ　Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３２５４Ｓ０２正Ｃｏ（ＣＥＩ２）２Ｐｈ　Ｃ（ＣＥＩ３）３２５５　５Ｏ２ＮＨＣＯ（ＣＥＩ２）２Ｐｈ　ＣＨ２Ｎ（ＣＥ３）２２５６　５Ｏ２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２Ｐｈ　ＣＨｚＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２２５７　５０２ＮＨＣＯ（Ｃ１１１２）２Ｐｈ　ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２０２５８　５０２ＮＥＣＯ（ＣＥ２）２Ｐｈ　０ＣＨ２ＣＦ３２５９　５０２ＮＨＣＯ（ＣＥＩ２　）２Ｐｈ　０ＣＨ（ＣＨ３）２２６０　５０２ＮＥＣＯ（ＣＥ２）２Ｐｈ　５ＣＨ２ＣＨ３！１ＬＡｉＳ！：１２：コ１８２２６１　５Ｏ２ＮＨＣＯ（２−Ｐｈｉ）Ｐｈ　ＣＨ３２６２５０２ＮＨＣＯ（２ −ＰｈＯ）Ｐｈ　ＣＨ２ＣＨ３２６３５０２ＮＩＩＣｏ（２−Ｐｈｉ）Ｐｈ　（ＣＥ２）２ＣＨ３２６４５Ｏ２ＮＨＣＯ（２−ＰｈＯ）Ｐｈ　（ＣＥ２）２ＣＨ３２６５５０２ＮＨＣＯ（２−Ｐｈｉ）Ｐｈ　ＣＥＩ（ＣＨ３）２２６６Ｓ○２ＮＨＣＯ（２−ＰｈＯ）Ｐｈ　Ｏ（ＣＴｉ２　）３Ｃ１１ｉ３２６７　Ｓ０２正Ｃｏ（２−Ｐｈｉ）Ｐｈ　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２２６８　５Ｏ２ＮＥＣＯ（２ −ＰｈＯ）Ｐｈ　０ＣＥ３２６９　５０２ＮＴＩＣＯ（２−ＰｈＯ）Ｐｈ　ＣＨ２５ＣＥＫ３２７０　５０２ＮＥＣＯ（２−ＰｈＯ）Ｐｈ　ＣＨ２０ＣＨ３２７１５０２ＮＨＣＯ（２−ＰｈＯ）Ｐｈ　０ＣＴｉ２ＣＥ３２７２　５０２Ｎ１１ＣＯ（２−ＰｈＯ）Ｐｈ　Ｐｈ２７３　５０２■Ｃｏ（２−Ｐｈｉ）Ｐｈ　Ｃ（ＣＥＩ３）２ＣＨ２ＣＴｉ３２７４　５Ｏ２ＮＨＣＯ（２−Ｐｈｉ）Ｐｈ　Ｃ（ＣＥＩ３　）３２７５　５Ｏ２ＮＨＣＯ（２−ＰｈＯ）Ｐｈ　ＣＨ２Ｎ（ＣＴ１３）２２７６　５Ｏ２ＮＥＩＣＯ（２−Ｐｈｉ）Ｐｈ　’　ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２２７７　５Ｏ２ＮＨＣＯ（２−ＰｈＯ）Ｐｈ　ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２０２７８　５０２ＮＥＣＯ（２−ＰｈＯ）Ｐｈ　０ＣＨ２Ｃｒ３２７９　５０２ＮＥＣＯ（２−ＰｈＯ）Ｐｈ　０ＣＲ（ＣＨ３）２２Ｂ０　５０２ＮＥＣＯ（２−ＰｈＯ）Ｐｈ　５ＣＩｌ１２ＣＨ３２８１５Ｏ２皿Ｃｏ（２−Ｅｔａ）Ｐｈ　ＣＨ３２８２５０２ＮＨＣＯ（２−ＥｔＯ）Ｐｈ　ＣＨ２ＣＨ３２８３５０２ＮＥＣＯ（２−Ｅｔａ）Ｐｈ　（Ｃ１ｌ！２）２ＣＨ３２８４５０２ＮＨＣＯ（２−ＥｔＯ）Ｐｈ　（ＣＨ２）２ＣＨ３２８５５０２匪Ｃｏ（２−ＥｔＯ）Ｐｈ　ＣＨ（ＣＥＩ３）２２８６　５Ｏ２ＮＥＩＣＯ（２−ＥｔＯ）Ｐｈ　０（ＣＨ２）３ＣＨ３２８７５Ｏ２ＮＥＣＯ（２−Ｅｔａ）Ｐｈ　ＣＥ２ＣＨ（ＣＥＩ３　）２２Ｂ８　５０２ＮＨＣＯ（２−ＥｔＯ）Ｐｈ　０ＣＨ３２Ｂ９　５０２ＮＥＣＯ（２−Ｅｔａ）Ｐｈ　ＣＨ２５ＣＥ３２９０　５Ｏ２ＮＥＣＯ（２−Ｅｔａ）Ｐｈ　ＣＨ２０ＣＩＩＩ３２９１　５Ｏ２ＮＥＣＯ（２−ＥｔＯ）Ｐｈ　０ＣＨ２ＣＨ３超Ｌ　釦２ニコ１８２図式の説明多くの５′−置換誘導体の製造に用いられる一般的な手順を図式Ｉに示す。市販の４−置換ベンゼンスルボニルクロリド（Ｒ２＝　ｉ−Ｐ　ｒＳｎ−ＢｕｄＳ　ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−アミル、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ）を、ＣＨ２Ｃ１２又はＣＨＣ１３中のｔ　ＢｕＮＨｚと反応させて、好収率で誘導体２を得る。２．５当量のｎ−ＢｕＬｉを用いて、ＴＨＦ中でジアニオンを生成させ、次いでホウ酸トリイソプロピルにより反応を停止させ、希酸により加水分解して、高収率でホウ酸誘導体３を得る。１．２５ＮのＮａＯＨ，ＥｔＯＨ及びトルエンの存在下に、パラジウム触媒を用いてホウ酸３と４−プロモベンンル誘導体４をカップリングして、高収率で所望のカンプリング化生成物を得る。ＴＦＡを用いて脱保護し、次いで方法Ａ又はＢを用いて適切な酸又は酸塩化物とカップリングして、アシルスルホンアミドを調製し、方法Ｃを用いて適切なイソシアナートとカップリングして、スルホニル尿素を調製する。

所望の４−置換ベンゼンスルボニルクロリドが市販されていない場合、種々の手順を用いて、必要な４−置換ベンセン−ｔ−ブチルスルホンアミド誘導体（２）を調製することが可能である。これらの手順は図式ｎ　（Ａ−Ｆ）にその概略が示されている。図式ＨＡにおいて、Ｐｄ　（ＰＰｈ３）４又はＰｄＣＡ’ｚ　（ＰＰｈ３）２の存在下に、種々のトリメチルスタニル誘導体を臭化アリール８とカップリングすることが可能である。この例では、この後で水素化して、イソブチル誘導体を得る。図式ｎＢに示されているパラジウム触媒を用いたホウ酸カップリング法を用いると、アリール環の導入が最も首尾よ（行われる。それぞれ図式■Ｃ及びＤに示されているように、チオメチル及びアミノメチル誘導体はどちらもブロモメチル誘導体１１から調製される。

アルコキシ置換基の導入に便利な方法を図式ｎＥに示す。

アルキルベンゼンを出発物質とする他のアルキル誘導体調製手順を図式ｎＦに示す。

５′−アルコキシメチル誘導体を含む拮抗薬は図式■に概略が示されている方法を用いると最も首尾よく調製される。パラジウム触媒を用いた５−メチル−２− ｔ−ブチルスルホンアミドフェニルホウ酸と４−ヨード安息香酸メチルのカップリングにより誘導体１２を得る。還流ＣＣｌ４中のＮＢＳを用い、触媒量のＡＩＢＮあるいは過酸化ペンシル誘導体を得、次いで該誘導体を適切なナトリウムアルコキシドと反応させて誘導体１４を得る。ＬＡＨを用いてエステルを第１級アルコールに還元し、次いでＰＢ　ｒｓを用いてブロモメチル誘導体（１６）に転換させる。ＤＭＦ中の誘導体１６を用いて複素環のナトリウム塩をアルキル化して誘導体６　（Ｒ２＝ＣＨ２０Ｒ）を得る。先に図式Ｉに示した手順により、拮抗薬が完成する。

図式■に示されている方法を用いると、ビフェニル部分の中間フェニルへの置換基の導入が最も首尾よく行われる。

パラジウム触媒を用いて５−置換−２−ｔ−ブチルスルホンアミドフェニルホウ酸と置換４−ヨード安息香酸メチル又はブロモ安息香酸メチルとをカップリングして、誘導体１７を得る。ＬＡＨを用いてエステルを第１級アルコールに還元し、次いでＰＢ　ｒ３を用いてブロモメチル誘導体（１９）に転換する。Ｄ　？ｖＩ　Ｆ中の誘導体１９のナトリウム塩をアルキル化して誘導体６を得る。先に図式■に示した手順により、拮抗薬が完成する。

図式■ 図式Ｉ　（続き）図式■ ８口ｒ図式■ ＣＨ２０Ｒ図式■ 本発明の化合物は種々の無機及び有機酸並びに塩基により塩を形成するが、それらも本発明の範囲に包含される。

そのような塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−回−グルカミン塩のような有機響基壇、アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸塩がある。さらに、有機及び無機酸塩、例えば、Ｉ−Ｉ　ＣＥ、ＨＢ　ｒ。

Ｈ２Ｓ　Ｏ４、Ｈ３ＰＯ４、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、カムホルスルホン酸の塩を凹型することも可能である。生理学的に許容可能な非毒性の塩が好ましいが、他の塩も、例えば、生成物の単離又は哨製に有用である。

これらの塩は、遊離酸又は遊離塩基形態の生成物を、塩が不溶な溶媒若しくは媒体、又は後に真空下又は凍結乾燥して除去される水のような溶媒中で１当量以上の適切な塩ｒ又は酸相当物と反応させるか、又は存在する塩のカチオンを適当なイオン交換樹脂上の他のカチオンと交換するとハうような慣用手段を用いて形成することができる。

アンジオテンシンＩＩ　（ＡＩ）は、強力な動脈血管収縮剤であり、細胞膜上に存在する特異的レセプターとの相互作用によりその作用を及ぼす。本発明に記載されている化合物は、レセプターにおいてＡｎの競合的拮抗薬としての働きをする。Ａｎ拮抗作用を有するものを特定し、且つ試験管内でその効力を測定するために、下記の３種のりガント−レセプター結合検定を行った。

ウサギの大動脈膜の組織標本を用いたレセプター結合検定３個の冷凍ウサギ大動脈（Ｐｅｔ−Ｆｒｅｅｚｅ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓがら得た）をｐＨ７，４（７）　５ｍＭ　ト’）　ス−０，２５Ｍ５Ｍスフロー、緩衝液（５０ｍＭ）に懸濁し、ホモジナイズし、次いで遠心した。混合物を外科用ガーゼを通して濾過し、上澄みを４℃で３０分間２０゜０００ｒｐｍで遠心した。このようにして得られたベレットを、０．２％のウシ血清アルブミン及び０．２ｍｇ／ｍ！パンドラシンを含む５０ｆｆｌｉＩトリス−５ＩＩＩＭＭ　ｇ　Ｃｌ　２緩衝液３０ｍｔ中に再懸濁し、セ濁液を１００個の検定管用に用いた。スクリーニング用の被試験試料は２本ずつ調製した。膜組織標本（０，２５ｏ＋／）に、試験試料を含むか又は含まない１２’Ｉ−３ａ　ｒ’ｌ　１　ｅ’　−アンジオテンシンＩｌ　［Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒがら得た〕を添加し、混合物を３７ ℃で９０分間インキュベートした。次いで混合物を水冷５０ｍＭ　トリス−０，９％ＮａＣ１（ｐＨ７，４）　（４ｍＭ）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ　ｆｈａｔｍａｎ直径２．４インチ）を通して濾過した。該フィルターをシンチレーションカクテル（１０ｍ１）に浸し、Ｐａｃｋａｒｄ　２６６０　Ｔｒｉｃａｒｂ液体シンチレーション計数機を用いて放射能を測定した。特異結合された総’　”　Ｉ　−３ａｒ’　Ｉｌｅ’−アンジオテンシンＨの５０％を置換させる潜在的なＡｎ拮抗薬の阻害濃度（Ｉ　Ｃ６゜）を、Δ■拮抗薬としての化合物の効力の尺度とした。

ウシの副腎皮質組織標本を用いたレセプター検定ＡＩＩレセプター源としてウシの副腎皮質を選択した。秤量した組織（１００個の検定管用に０．１ｇ必要である）をｐＨ７゜７のトリス・ＨＣｌ　（５０ｍＭ）緩衝液中に懸濁、ホモジナイズした。ホモジネートを２０．００Ｏｒｐｍで１５分間遠心した。上澄みを捨て、ベレットを緩衝液〔フッ化フェニルメタンスルホニル（ＰＭＳ　Ｆ）　（０，１ｍＭ）を含むＮ　ａ　２ＨＰ　０４　（１０１１Ｍ）　−Ｎ　ａ　ＣＩ！　（１２０ｍＭ）−二ナトリウムＥＤＴＡ　（５ｍＭ）　）中に再懸濁した（化合物のスクリーニングには、通常、２本ずつを用いる）。膜組織標本（０，５ｍ１）に、試験試料を含むか又は含まない３Ｈ−アンジオテンシンＩＩ　（５０ｍＭ）　（１０μｌ）を添加し、混合物を３７℃で１時間インキュベートする。次いで混合物をトリス緩衝液（４ｍりで希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ　Ｗｈａｔｍａｎ直径２．４インチ）を通して濾過した。フィルターをシンチレーションカクテル（１０ｍＭ）中に浸し、Ｐａｃｋａｒｄ　２６６０　Ｔｒｉｃａｒｂ液体シンチレーション計数機を用いて放射能を計測した。総特異結合３Ｈ−アンジオテンシンＨの５０％を置換させる潜在的Ａｎ拮抗薬の阻害濃度（ＩＣｓｏ）を、Ａｎ拮抗薬としての化合物の有効性の尺度とした。

ラットの脳膜組織標本を用いたレセプター検定ラットの脳（視床、海馬及び間脳）の膜を５０ｍＭのトリスＨＣｉ！　（ｐ　Ｈ７，４）中でホモジナイズして調製し、５０．　ＯＯＯＸｇで遠心した。得られたペレットを、１００ｍＭのＮａＣ１１５ｍＭのＮ　ａ　２Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　、　１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７，４）及び０、１ｍＭのＰ　Ｍ　Ｓ　Ｆ中で再懸濁及び遠心して２度洗浄した。

結合検定用に、ペレットを１６０倍量の結合検定緩衝液（１００ｍＭのＮ　ａ　Ｃｔ２、ｌ０ｍＭのＮ　ａ　ＨＰ　Ｏ４，５ｍＭのＮａ２・ＥＤＴＡ　（ｐ　Ｈ７，４）　、０．１ｍＭのＰ　Ｍ　Ｓ　Ｆ　、　０．２．ｍｇ／ｍ（の大豆トリブ／ン阻害剤、０．０１８ｍｇ／ｍｌの０−フェナントロリン、７７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール及び０．１４ｍｇ／ｍ（のバシトラシン）中に再懸濁した。Ｉ　’１５工、　Ｉｌｅ’−アンジオテンシン■結合検定用に、ｌｈ／の溶媒（全結合用に）　、Ｓａｒ’、Ｉｌｅ’−アンジオテンシンＩＩ（１μＭ）　（非特異結合用）又は試験化合物（置換用）及び１０ｕｌのＣＩ２’　Ｉ　］　Ｓａｒ’、　Ｉｌｅ”−アンジオテンシン■（２３〜４６ｐＭ）を添加して、２本ずつ試料を調製した。各検定管にレセプター膜組織標本（５００μｌ）を加えて結合反応を開始した。反応混合物を３７℃で９０分間インキュベートした。次いで減圧下にガラス繊維ＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過して反応を停止し、直ちに０．１５Ｍ（７）Ｎ　ａ　Ｃｌを含む５ｍＭの氷冷トリスＨＣＩ　（ｐＨ７，６）４ｍＭで４回洗浄した。ガンマ計数機を用いてフィルター上で捕えた放射能を測定した。

本発明に記載の化合物の潜在的な抗高血圧症効果は、下記の方法を用いて評価することが可能である。雄のＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット　（３００〜３７５ｇｍ）をメトヘキンタール（ＢｒｅｖｉｔａＬ、５０ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、ｐ、）を用いて麻酔し、ＰＥ２０５チユーブを用いて気管にカニユーレ挿入した。ステンレス鋼の脳を髄穿刺杵状体を右目の眼窩からを柱まで挿入した。直ちにラットをＨａｒｖａｒｄ　Ｒｏｄｅｎｔ　Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ（速度−毎分６０ストローク、容量一体重１００ｇｍ当たり１．１ｃｃ）上に載せた。右頚動脈を結紮し、左右両方の迷走神経を切断、薬剤投与用のＰＥ５０チユーブを用いて左頚動脈にカニユーレ挿入し、直腸温度プローブからの入力を受けるサーモスタット制御加熱パッドにより体温を３７℃に維持した。次いでアトロピン（１ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、ｖ、）　、次いで１５分後にプロプラノロール（１ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、　Ｖ、　）を投与した。３０分後に、アンジオテンシン■及び他の作動薬を静脈内に３０分間隔で投与、薬剤及びベヒクル投与前後の拡張期血圧の増加を記録した。

上記の方法を用い、本発明の代表的な化合物を評価したが、全ての化合物がＡＴ、及びＡＴ２サブタイプレセプターに対してＩＣ，。１０μＭ以上の活性を示すことが見いだされ、それによって「均衡のとれたＪ　ＡＴ、／ＡＴ２活性を有する有効なＡＩＩ拮抗薬としての本発明の化合物の有効性が示され且つ証明された。

従って、本発明の化合物は高血圧症の治療に有用である。

さらに本発明の化合物は、急性及び慢性の犠血性心不全及び狭心症の管理に効果を有するものである。これらの化合物はまた、−次及び二次アルドステロン過剰症、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓病、腎臓移植治療、腎血管性高血圧、強皮症、左心室機能不全、心収縮期及び拡張期機能不全、糖尿病性網膜症のような腎臓病、偏頭痛又はレイノー病のような血管障害の管理、アテローム性動脈硬化過程を抑制する予防法、血管形成又は血管損傷後の新脈管内膜過形成において、及び二次性糖尿病の発病を遅延させるのに有用であると期待されている。これら及びこれらと同様な障害に対する本発明の化合物の適用は当業者には明らかであろう。

本発明の化合物はさらに高眼圧症の治療及び血管の血流の強化にも有用であり、そのような治療を要する患者に、錠剤、カプセル剤、注射用製剤などのような医薬製剤、並びに溶剤、軟膏、挿入剤、ゲル剤などの形態の局所性眼用製剤として投与することが可能である。一般に高眼圧症の治療用に調製された医薬製剤は、約０．１〜１５重量％の範囲、好ましくは０．５〜２重量％の範囲の本発明の化合物を含んでいる。高眼圧症の治療に使用するために、本発明の化合物を、サリチル酸フィソスチグミン又は臭化デメカリウムのようなコリンエステラーゼ阻害剤、硝酸ピロカルピンのような副交感神経類似作用剤、マレイン酸チモロールのようなβ−アドレナリン作用性拮抗薬及びＴＲＵＳＯＦＴ　（商標）のようなカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤を含む緑内障の治療用の他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。

上記の高血圧及びその臨床症状の管理に、本発明の化合物を、錠剤、カプセル剤又は経口投与用のエリキシル、直腸投与用の座薬、非経口又は筋肉内投与用の滅菌溶剤又は懸濁剤などのような組成物中で用いてよい。本発明の化合物は、そのような治療を要する患者（動物及びヒト）に最適な医薬効能を与える用量で投与することが可能である。

用量は、病気の性質及び重篤度、患者の体重、患者に課される特定のダイエツト、同時に服用する薬剤、並びに当業者には自明な他の要素に応じて患者毎に異なるが、一般に用全範囲は、患者−人当たり１日に約１〜１０００ｍｇの範囲であり、１日に一回又は数回に分けて投与することが可能である。用量範囲は、好ましくは患者−人当たり１日に約５゜０〜５００ｍｇの範囲であり、より好ましくは患者−人当たり１巳に約５〜３００ｍｇの範囲である。

本発明の化合物を他の抗高血圧症剤及び／又は利尿剤と組み合わせて投与することも可能である。例えば、本発明の化合物を、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、クロロサリドン、メチルクロチアジド、フロセミド、エタクリン酸、トリアムテレン、アミロリド、アトリオペプチン及びスピロノラクトンのような利尿剤、ジルチアゼム、フエロジビン、ニフェジピン、アムロジピン、ニモジピン、イスラジピン、ニトレンジピン及びベラパミルのようなカリウムチャネルブロッカー、チモロール、アテノロール、メトプロロール、プロパノロール、ナドロール及びピンドロールのようなβ−アドレナリン作用性拮抗薬、エナラプリル、リシノブリル、カプトプリル、ラミプリル、キナプリル及びゾフェノプリルのようなアンジオテンシン転換酵素阻害剤、Ａ−６９７２９並びにＦＫ９０６及びＦＫ７４４のようなレニン阻害剤、プラゾシン、ドキサゾシン及びチラシシンのようなα−アドレナリン作用性拮抗薬、メチルドーパ、クロニジン及びグアナベンズのような交感神経遮断薬、ＵＫ−７９３００のようなアトリオペプチダーゼ阻害剤（単独若しくはＡＮＰと共に）、ケタンセリンのようなセロトニン拮抗薬、ＣＧ　Ｓ　２２４９２ＣのようなＡ２−アデノシンレセプター作動薬、ピナシジル及びクロマカリムのようなカリウムチャネルブロッカ−１及び、レセルピン、ミノキシジル、グアネチジン、ヒドララジンヒドロクロリド及びナトリウムニトロプルシドを含む種々の他の抗高血圧製剤、並びに上記に挙げた薬剤の組み合わせと組み合わせて投与してよい。

欝血性心不全の管理に有用な組み合わせには、ドブタミン及びキサモテロール（ｘａｍｏｔｅｒｏｌ）のような強心剤、並びにアムリノン及びミルリノンを含むホスホジェステラーゼ阻害剤と本発明の化合物との組み合わせがさらに含まれる。

典型的には、これらの組み合わせについての個々の１日当たりの用量は、各成分が単独で投与される場合の最低推奨臨床用量の約１１５から最高推奨レベルまでの範囲であってよい。

これらの組み合わせを示すために、単独では１日当たり５〜５００ｍｇの範囲の臨床的に有効とされる本発明のアンジオテンシンｎ拮抗薬の中の１種を、１日当たり１．０〜５００ａ＋ｇの範囲のレベルで、カッコ内に表示された１日当たり用量の下記の化合物と効果的に組み合わせることが可能である。

ヒドロクロロチアンド（６〜１００ｍｇ）　、クロロチアジド（１２５〜５００ｍｇ）、エタクリン酸（５〜２００ｆｆ１ｇ）、アミロリド（５〜２０ｍｇ）　、フロセミド（５〜８０ｍｇ）　、プロパノロール（１０〜４８０ｍｇ）　、マレイン酸チモロール（１〜２０ｍｇ）　、メチルドーパ（１２５〜２０００ｍｇ）　、フェロジピン（１〜２ｈｇ）　、ニフェジピン（５〜１２０ＩＩ１ｇ）、ニトレンジピン（５〜６ｏ１１ｇ）及ヒノルチアゼム（３０〜５４０ｏ＋ｇ）。

さらに、ヒドロクロロチアジド（５〜１００ｍｇ）とアミロリド（５〜２０ｍｇ）と本発明のアンジオテンシンｎ拮抗薬（１〜５００ｍｇ）　、又はヒドロクロロチアジド（５〜１００ｍｇ）とマレイン酸チモロール（５〜６０ｍｇ）と本発明のアンジオテンシンｎ拮抗薬（１〜５００＋ｗｇ）、又はヒドロクロロチアジド（５〜２００ｍｇ）とニフェジピン（５〜６０ｍｇ）と本発明のアンジオテンシンｎ拮抗薬（１〜５００ｍｇ）という３種の薬剤の組み合わせが高血圧症患者の血圧の抑制に有効な組み合わせである。これらの用量範囲が１日当たりの分割用量を可能にするのに必要な単位剤型を基準として調整し得るのは当然であり、用量は、上記のように病気の性質及び重篤度、患者の体重、特定のダイエツト及び他の要素に応じて異なる。

典型的には、これらの組み合わせは以下に記載するような医薬組成物中に調剤することができる。

式Ｉの化合物若しくは生理的に許容可能な塩の組成物又は混合物的１〜１００ｍｇを、生理的に許容可能なベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、一般に認められた医薬慣行によってめられるような単位剤型中に配合する。これらの組成物及び調剤中の活性物質の量は、指定範囲内の適当な用量が得られる量である。

錠剤、カプセル剤などに組み込み可能なアジュバントの例としては、ゴムトラガカント、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、微品質セルロースのような賦形剤、コーンスターチ、前ゼラチン化スターチ、アルギン酸などのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤、スクロース、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、ウィンターグリーン油又はサクランボのような着香剤が挙げられる。

投与単位剤型がカプセルの場合、カプセルは、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含んでいてよい。種々の他の材料がコーティングとして又は単位剤型の物理的形態を修正するために存在してよい。例えば錠剤は、七ランク、糖類又はその両方でコーティングされていてよい。ンロツプ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、並びにサクランボ又はオレンジ風味のような着香剤を含んでいてよい。

注射用の滅菌組成物は、医薬慣行に従い、活性成分を注射用の水、天然産生植物油、例えば、胡麻油、ヤシ油、落花生油、綿実油などのようなベヒクル、又はオレイン酸エチルなどのような合成油脂ベヒクルに溶解若しくは懸濁させて調剤することが可能である。緩衝液、保存剤、酸化防止剤なども必要に応じて組み込んでよい。

下記の実施例は、式（１）の化合物の調製及び医薬組成物中への該化合物の組み込みを示しているが、該実施例は、添付請求の範囲に記載されている本発明を限定するものではない。

アミド（図式■、化合物２、Ｒ２＝ｎ−ｐｒ）（７）調製Ｎ２下に０℃に冷却した無水ＣＨ２Ｃｆ２中の４−ｎ−プロピルフェニルスルホニルクロリド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）　溶ｎ　（０゜５Ｍ溶液）に、ｔ−ブチルアミン（２，２当量）を滴下漏斗を介してゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃ／２を減圧下に除去し、残渣をＥｔ２０中に抽出し、２ＮのＮａＯＨ，ＨｚＯ及び塩水で洗浄した。有機物を無水ＭｇＳＯ４上で脱水、真空下に濃縮して標記生成物を得た。Ｒｆ＝０．４６（３：　ＩＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｊ’　３）　６０．９３　（ｔ、　３１１）１．２２　（ｓ、　９Ｈ）、　１．６２　（ｍ、　２１１）、　２．６５　（ｔ、　２１１）、　４．６７　（ｂｓ。

ｉｌ＋）、　７．２７　（ｄ、　２＋１）、　７．７９　（ｄ、　２＋１）。

段階Ｂ：２−ｔ−ブチルスルホンアミド−５−ｎ−プロピルフェニルホウ酸（図式１１化合物３、Ｒ２＝ｎ−ｐｒ）の調製Ｎ２下に一４０°Ｃに冷却した無水Ｔ　ＨＦ　（２０ｍ／）中の４−ｎ−プロピルフェニル−ｔ−ブチルスルホンアミド（２，８５ｇ、　１１．２ｍｍｏｌ）溶液に、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液（１１，２ｍ／、　２゜５当量）を加えた。

混合物を室温に温め、２時間撹拌した。

明光色ジアニオンを含むこの混合物に、０℃でＢ（ＯｉＰｒ）　３（３，９ａ＋１．１．５当量）を加えた。翌日、２ＮのＨＣｆ（３ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を２ＮのＨＣ７！、Ｎ２０及び塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４上で有機物を脱水、真空下に濃縮して標記化合物を得た。Ｒｆ＝０．５（１：　ＩＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）　。組物質をさらに精製することなく次の段階に用いた。

」喧工：５．７−シメチルー２−エチル−３［［２’−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−５’　−ｎ−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジン（図式１１化合物５、Ｒ２＝ｎ−ｐｒ）の調製トルエン（２３０＋ｍｆ）中の５．７−シメチルー２−エチル−３−［［４−ブロモ］フェニル］メチルイミダゾ［４゜５−ｂ］コピリジン６．０ｇ、　１７．４ｍｍｏｌ）及び段階Ｂ１７）生成物（１１，２ｇ、　３７．３ｍｍｏｌ）に、１．２５ＮのＮ　ａ　ＯＨ（５８ｍｇ）　、Ｅｔ　ＯＨ（１６０ｍ／）及びＰ　ｄ　（Ｐ　Ｐ　ｈ　ｓ）　４（１，２５ｇ、　３ｍｏ１％）を加えた。反応混合物をＮ２下に１００℃で２時間撹拌した。

減圧下に溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機物をＩＮのＮａＯＨ，Ｎ２０及び塩水で洗浄、無水ＭｇＳＯ４上で脱水し、真空下に１縮した。標記生成物をＥｔＯＡ　ｃ　／　Ｈｅ　ｘから再結晶化した。Ｒｆ＝０．５（２：ＩＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）。

’ＨＮ〜ＩＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）６０．９３　（ｔ、　３１１）。

０．９５　（ｓ、　９１１）、　１．３２　（ｔ、　３１１）、　１．６７　（ｍ、　２１１）、　２．５８　（ｓ、　３ＩＩ）、　２．６１　（ｓ、　３８）、　２．６６　（ｔ、　２１１）、　２．９１　（ｑ、　２１１）、　５．６１（ｓ、　２１１）、　７．０３　（ｓ、　１ｌｌ）、　７．０９　（ｄ、　１．１１）、　７．１８　（ｄ、　２１１）、　７゜３２　（ｄｄ、　ｌ１１）、　７．４１　（ｄ、　２！１）、　７．９７　（ｄ、　ｌ１１）。

段階Ｄ　５，７−シメチルー２−エチル−３［［２’−（スルホンアミド）−５ ’−ｎ−プロピル［１゜１′　−ビフェニルコー４−イルコメチルイミダゾ［４，５−ｂコピリジン（図式■、化合物５、Ｒ２＝ｎ−ｐｒ）の調製段階Ｃの生成物（９４５ｍｇ、　１．８２ｍｍｏｌ）及びアニソール（０゜５ｍ１）の混合物に、ＴＦＡ（５ｍ／）を加えた。室温で２４時間放置１衿、混合物を真空下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ中に残渣を溶かし、２ＮのＮａ２ＣＯ３溶液、Ｎ２０及び塩水で洗浄した。有機層を無水Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で脱水、真空下に濃縮した。Ｉ（ｅｘ／Ｅｔ２０から結晶化して白色粉末として標記化合物を得た。Ｒｆ＝０．２９（２：　ＩＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）。

段階Ｅ：５．７−シメチルー２−エチル−３［［２’　−（Ｎ−ｎ−ペンチルカルボニルスルホンアミド）−５’　−ｎ−プロピル［１，１’　−ビフェニル］ −４−イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジンの調製Ｎ２下の乾燥Ｔ　ＨＦ　（０，５ｍ／）中のヘキサン酸（２３ｍｇ、　０．　’ １９５ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＤ　Ｉ　（３５ｍｇ、　０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。

混合物を４０℃で２．５時間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（０゜５ｍ１）中の段階りの生成物（３０ｍｇ、　０．０６５ｍｍｏｌ）及びＤＩ３Ｕ（０，０２９ｍ／、　０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で約４時間撹拌した。Ｍ　ｅ　ＯＨ（０，２５ｍＤを用いて反応を停止させ、さらに３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解、１０％クエン酸溶液、Ｉ］２０及び塩水で洗浄した。８０：　１０：　１　（ＣＨ，Ｃｌｚ／Ｍｅ　ＯＨ／ＮＨ４０Ｈ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけて標記化合物を精製した。Ｒｆ　＝０．３７　（２０：　Ｉ　ＣＨＣ（！　ｓ／　Ｍｅ　ＯＨ）。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）δ０．８０　（ｔ、　３Ｈ）。

０．９４　（ｔ、　３Ｈ）、　１．０３　（ｍ、　２Ｈ）、　１．１５　（ｍ、　２８）、　１．３１　（ｍ、　２Ｈ）、１．３５　（ｔ、３Ｈ）、１．６５　（＋＋＋、２Ｈ）、１．７１　（ｔ、２１１）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６１　（ｓ、３Ｈ）、２．９３　（ｍ、２１１）、５．６２　（ｓ、２Ｈ）、７゜０２　（ｓ、ＬＨ）、７．０８　（ｄ、ＩＩＩ）、７．１４　（ｄ、２ｔｌ）、７．２８　（ｄ、２Ｈ）。

７．３８　（ｄｄ、ＩＨ）、８．０５　（ｄ、ＩＩＩ）。

乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の実施例１の段階りの生成物（７５ｍｇ、　０．１６２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｄ　Ｂ　Ｕ　（０，０４８ｍ１　２当量）及びｎ−プチルイソンアナート（０，１８２ｍ１．１０当量）を加えた。

室温で２４時間撹拌後、減圧下に溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解、１０％クエン酸溶液、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄した。無水Ｍｇ５Ｏ，上で有機物を脱水、真空下に濃縮した。８０：　１０：　１　（ＣＨ２Ｃｌ　２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけて標記化合物を精製した。Ｒｆ＝０．６８（４０：１０：　１　（ＣＨＣｊ！３／Ｍｅ　ＯＨ／　Ｎ　Ｈ４０Ｈ）。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）　６　０．８０　（ｔ、３Ｈ）。

０．９４　（ｔ、３１１）、１．１３　（ｍ、２１１）、１．２３　（ｍ、２Ｈ）、１．３１　（ｔ、３ＩＩ）、１．６７　（ｍ、２１１）、２．５８　（ｓ、３１１）、２．６２　（ｓ、３１１）、２．６５（ｔ、２１１）、２．９１　（ｍ、４１１）、５．６１　（ｓ、２１１）、７．０２　（ｓ、ＩＩＩ）、７゜０８　（ｓ、ＬＨ）、７．１２　（ｄ、２１１）、７．２８　（ｄ、２ｔｌ）、７．３７　（ｄ、０１）。

８．０１　（ｄ、ＬＨ）。

実施例３５．７−ジメチル−２−エチル−３［［２’　−（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルボニルスルホンアミド）−５’−ｎ−プロピル［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジン（表■の化合物８３）乾燥ＴＨＦ（１Ｉｔ）中のヒドロシンナミン酸（５０Ｉｌ１ｇ、　０゜３釦ｍｏｌ）溶液にＣＤ　Ｉ　（５ｈｇ、　０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物に、乾燥ＴＨＦ（１Ｉｔ）中の実施例１の段階りの生成物（５０ｍｇ、　０．１０８ｍｍｏｌ）及びＤ　Ｂ　Ｕ　（０，０５０ｍ１．０．３３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌、次いでＭ　ｅ　ＯＨ（０，２５ｍ１）を用いて反応を停止させ、混合物を真空下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解、１０％クエン酸溶液、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄した。有機物を無水Ｍｇ５Ｏ，上で脱水、真空下に濃縮シタ。標記化合物を、１００：　１０：　１　（ＣＨｚＣｊ！ｚ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ）を用いて溶離するラジアルクロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ　＝０．５６　（８０：　１０：　Ｉ　ＣＨＣ１３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ）。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）δ０．９４　（ｔ、　３１１）。

１．２８　（ｔ、　３Ｂ）、　１．６２　（ｍ、　２１１）、　２．１３　（ｔ、　２Ｈ）、　２．５５　（ｓ、　３Ｉｆ）、　２．６２　（ｓ、　３Ｈ）、　２．８５　（ｑ、　２１１）、　５．５５　（ｓ、　２Ｈ）、　６．９５−７．０３（密集したｍ、６Ｈ）、７．０８　（ｍ、３Ｈ）、７．１３　（ｄ、２Ｈ）、７゜３１　（ｄｄ、　１１１）、　８．０２　（ｄ、　ｉｌ＋）。

ル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジン（表１の化合物１０３）乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−フェノキシ安息香酸（１３８１１１ｇ、　０．６４４ｍｍｏｌ）溶液にＣＤ　Ｉ　（１２５ｍｇ、　０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２．５時間撹拌した。この混合物に、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の実施例１の段階りの生成物（１００＋ｓｇ。

０、２１６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ　（０，１０ｍ１０．６６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。

反応混合物を４０℃で３．５時間撹拌、次いでＭ　ｅ　ＯＨ（０，２５０１りを用いて反応を停止させ、真空下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解、１０％クエン酸溶液、Ｈ，Ｏ及び塩水で洗浄した。有機物を無水Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＡ上で脱水、真空下に濃縮した。標記化合物を、１００ニア＋　１　（ＣＨｚＣＩ！ｉ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ）を用いて溶離するラジアルクロマトグラフィーにかけて精製した。Ｒｆ＝０．４２（２：　ＩＥｔＯＡｃ／　Ｈｃ　ｘ　）。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ　、ＣＤ３０　Ｄ）δ０．９１　（ｔ、　３１１）。

１．２６　（ｔ、　３Ｈ）、　１．６２　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５５　（ｓ、　３ｔｌ）、　２．６１　（ｓ、　３Ｉｔ）、　２．７１　（Ｑ、　２１＋）、　５．５０　（ｓ、　２１１）、　６．７２　（ｄ、　ＩＨ）、　６．９５−７．０３（密集したｍ、　６１１）、７．２１　（密集したｍ、　６Ｈ）、　７．４３　（ｄ。

ＩＨ）、　８．１２　（ｄ、　ＩＩＩ）。

実施例５５．７−シメチルー２−エチル−３［［２’　−（Ｎ−ベンゼンカルボニルスルホンアミド）−５’　−ｎ−プロピル［１，１’　−ビフェニル］−４−イルコメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（表１の化合物１４３）乾燥ピリジン（２ｍＯ中の実施例１の段階りの生成物（１００ｍｇ、　０．２１６ｍｍｏｌ）溶液にＤＭＡＰ　（２０ｍｇ）及び塩化ベンゾイル（３００ｍｇ、　１０当量）を加えた。反応混合物を６時間撹拌後、Ｍ　ｅ　ＯＨ（０，５ｍ／）を用いて反応を停止させ、真空下に溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％クエン酸溶液、Ｈｚ０及び塩水で洗浄した。標記化合物を、６０：　１０：　１　（ＣＨ２Ｃｐ　２／Ｍｅ　ＯＨ／ＮＨ４０Ｈ）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製した。Ｒｆ　＝０．５６　（８０：　１０：　Ｉ　ＣｌＩＣｊ’＋／ＭｅＯＨ／Ｎ　Ｈ４０Ｈ）。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３）　６０．８３　（ｔ、　３Ｈ）。

１．２９　（ｔ、　３ｔｌ）、　１．５８　（＋ｎ、　２＋１）、　２．５３　（ｓ、　３１１）、　、２．６１　（ｓ、　３ＩＩ）、　２．８４　（ｑ、　２１１）、　５．４８　（ｓ、　２１＋）、　６．８５−７．０１　（密集したｒｎ、　４Ｈ）、　７．０９−７．２９　（密集したｍ、　６Ｈ）、　７．３８　（ｄ、　２Ｈ）。

８．１７　（ｄ、　ＩＩＩ）。

表２に示されている実施例６から１３は、先の五つの実施例及び図式１〜図式■ に記載且つ示されている手順を用いて調製した。

６　（ＣＨ２）　４ＣＨ３ＣＨｚＮ　（ＣＨｓ）　２７　ＮＨｎ−Ｂｕ　０−ｎ −Ｂｕ８　（ＣＨ２）　４ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）　２９　ＣＨ２０Ｅ　ｔ　（ＣＨ２）　２ＣＨ３１０ＣＨｚＯｎ　Ｂ　ｕ　（ＣＨｚ）　２ＣＨ３１１（ＣＨ２）４ＣＨ３ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２）２１２　（ＣＨＩ）４ＣＨ３ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２０１３　（ＣＨ２）４ＣＨ３０ｎ　Ｂｕイミダゾ［４，５−ｂ］　ピリジン（表１の化合物１５）下記のように標記化合物を調製した。図式ＨＤに記載の方法を用いて図式Ｉの中間体２　（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ３）　りを調製した。図式Ｉに示されているようにして拮抗薬を完成させた。ヘキサン酸及びＣＤＩ（図式■の方法Ａ）を用いて、遊離スルホンアミドから図式Ｉの最終段階である化合物７　（Ｒ’＝　（ＣＨ２）４ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ３）２）の調製を行った。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）　６　０．８１　（ｔ、　３１１）、１゜０８　（ｍ、２１１）、１．１８　（ｍ、２１１）、１．３１　（ｍ、２！Ｉ）、１．３４　（ｔ、３１１）。

１．７８　（ｔ、　２Ｈ）、　２．４９　（ｓ、　６１１）、　２．５８　（ｓ、　３１１）、　２．６１　（ｓ。

３Ｈ）、　２．９１　（ｑ、　２Ｈ）、　３．８４　（ｓ、　２１＋）、　５．５９　（ｓ、　２１１）、　７．０１（ｓ、　ＩＩＩ）、　７．１２　（ｄ、　２Ｈ）、’　７．２３　（ｄ、　ＩＨ）、　７．３２　（ｄ、　２■）、７゜４８　（ｄｄ、　ＩＨ）、　８．１２　（ｄ、　ＩＨ）。

実施例７５．７−７メチルー２−エチル−３［［２’　−（Ｎ−ｎ　−ブチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５’　−ｎ−ブトキン［１，１’−ビフェニル］−４ −イル］メチルイミダゾＥ４．ｓ−ｂ］ピリジン（表１の化合物６６）下記のように標記化合物を調製した。市販の４−ブトキンベンゼンスルホニルクロリドから図式Ｉの中間体２　（Ｒ２＝　Ｏ（ＣＨ２）　ｓＣ１１ｓ）を調製した。図式Ｉに示されているようにして拮抗薬を完成させた。ｎ−ブチルインシアナート及び塩基としてＤＢＵ　（図式■の方法Ｃ）を用いて、遊離スルホンアミドから図式Ｉの最終段階である化合物７（Ｒ’−ＮＨ（ＣＨｚ）　３ＣＨｓ、Ｒ”＝　Ｏ（ＣＨ２）　３ＣＨｓ）の調製を行った。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）δ０．８１　（ｔ、　３１１）、　０゜９６　（ｔ、　３ｔｌ）、　１．１３　（ｍ、　２１１）、　１．２３　（ｍ、　２１１）、　１．３３　（ｔ、　３１１）。

１．４７　（ｍ、　２Ｈ）、　１．７５　（ｍ、　２１１）、　２．５８　（ｓ、　３１０．２．６１　（ｓ。

３Ｈ）、　２．９１　（ｑ、　４Ｈ）、　４．０３　（ｔ、　２Ｈ）、　５．６０　（ｓ、　２Ｈ）、　６．７３（ｄ、　ＬＨ）、　７．０１　（ｓ、　１ｔｌ）、　７．０２　（ｄｄ、　ｌ１ｌ）、　７．１３　（ｄ、　２０）。

７．２８　（ｄ、　２Ｈ）、　８．０３　（ｄ、　ＩＨ）。

下記のように標記化合物を調製した。市販の４−ブトキシベンゼンスルホニルクロリドから図式Ｉの中間体２　（Ｒ２＝　ＣＨ（ＣＲ３）　２）を調製した。図式１に示されているようにして拮抗薬を完成させた。ヘキサン酸及びＣＤＩ（図式Ｉの方法Ａ）を用いて、遊離スルホンアミドから図式■の最終段階である化合物７　（Ｒ１＝（ＣＨ２）４ＣＨ３、Ｒ”＝　ＣＨ（ＣＨ３）　２）の調製を行った。

’）−Ｉ　ＮＭＲ（４００ＭＩ（ｚ　、ＣＤ　ｓｏ　Ｄ）　６０．７９　（ｔ、　３１１）、１゜０５　（ｍ、　２１１）、　１．１７　（ｍ、　２Ｈ）、　１．２４　（ｄ、　６１１）、　１．３３　（ｔ、　３ｔｌ）。

１．３４　（ｍ、　２１１）、　１．７９　（ｔ、　２１１）、　２．５７　（ｓ、　３１１）、　２．６１　（ｓ。

３１１）、２　旧　（ｍ、３１１）、５．６１　（ｓ、２１１）、７．０１　（ｓ、ＩＩＩ）、７．０８（ｄ、　ＩＩＩ）、　７．１３　（ｄ、　２＋１）、　７．２８　（ｄ、　２１１）、　７．４０　（ｄｄ、　ｉｌ＋）。

８．０７　（ｄ、　Ｈｌ）。

実施例１の段階りの生成物から標記化合物を調製した。

図式Ｉに示されているようにして拮抗薬を完成させた。エトキシ酢酸及びＣＤＩ（図式Ｉの方法Ａ）を用いて、遊離スルホンアミドから図式Ｉの最終段階である化合物７　（Ｒ１＝ｃ１（２０ＣＨ２ＣＩ−１３、Ｒ２＝　（ＣＨ２）　ｚｃＩＩａ）の調製を行った。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）δ０．９３　（ｔ、　３１１）、　１゜０４　（ｔ、　３１１）、　１．３５　（ｔ、　３１１）、、１．６２　（ｍ、　２１１）、　２．５８　（ｓ、　３１１）。

２．６０　（ｓ、　３１１）、　２．６１　（ｔ、　２１り、　２．旧（ｑ、　２１１）、　３．２８　（ｔ。

２１＋）、　３．４５　（ｓ、　２１１）、　５．５９　（ｓ、　２１り、　６．９９　（ｄ、　ＬＨ）、　７．０１（ｓ、　ＩＩＩ）、　７．１１　（ｄ、　２１１）、　７．２８　（ｄｄ、　ＩＩＩ）、　７．３３　（ｄ、　２１１）。

８．０２　（ｄ、　ＩＩＩ）。

実施例１の段階りの生成物から標記化合物を調製した。

図式Ｉに示されているようにして拮抗薬を完成させた。ｎ−ブトキシ酢酸及びＣＤＩ（図式Ｉの方法Ａ）を用いて、遊離スルホンアミドから図式■の最終段階である化合物７（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ　（ＣＨｚ）３ＣＨ３、Ｒ２＝　（ＣＨ２）　２ＣＨｓ）の調製を行った。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）δ０．８４　（ｔ、　３１１）、　０゜９３　（ｔ、　３Ｈ）、　１．２２　（ｍ、　２１１）、　１．３５　（ｔ、　３１１）、　１．３９　（ｍ、　２１１）。

１．６２　（ｍ、　２１１）、　２．５８　（ｓ、　３１１）、　２．６１　（ｓ、　３１１）、　２．６２　（ｔ。

２＋１）、　２．９１　（ｑ、　２Ｈ）、　３．２１　（ｔ、　２Ｈ）、　３．４３　（ｓ、　２Ｈ）、　５．５９（ｓ、　２１１）、　６．９９　（ｄ、　１ｌｌ）、　７．０１　（ｓ、　ＩＩＩ）、　７．１１　（ｄ、　２Ｈ）、　７゜２８　（ｄｄ、　１８）、　７．３２　（ｄ、　２１１）、　８．０３　（ｄ、　ｌ１１）。

下記のように標記化合物を調製した。図式Ｉ［Ｄに記載の方法を用いて図式■の中間体２　（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２）２）を調製した。図式■に示されているようにして拮抗薬を完成させた。ヘキサン酸及びＣＤＩ（図式Ｉの方法Ａ）を用いて、遊離スルホンアミドから図式Ｉの最終段階である化合物７　（Ｒ ’＝　（ＣＨ２）４ＣＨ３、Ｒ２＝　ＣＨ！Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）の調製を行った。

’ＨＮＭＲ（４００Ｍｌ−１ｚ、ＣＤ５ＯＤ）６０．８１　（ｔ、　３Ｈ）、　１゜１１　（ｍ、　２１１）、　１．１９　（ｍ、　２１１）、　１．３２　（ｍ、　５１１）、　１．７９　（ｔ、　２１１）。

１．９８　（ｂｓ、　４Ｈ）、　２．５７　（ｓ、　３１１）、　２．６０　（ｓ、　３Ｈ）、　２．９１　（Ｑ。

２Ｈ）、　３．１２　（ｂｓ、　４８）、　４．２１　（ｓ、　２Ｈ）、　５゜５９　（ｓ、　２Ｈ）、　６．９９　（ｓ、　ＩＨ）、　７．１１　（ｄ、２Ｈ）、　７．２８　（ｄ、　ＩＨ）、　７．３１　（ｄ、　２Ｈ）。

７．５１　（ｄｄ、　１ｌｌ）、　８．１０　（ｄ、　ＩＨ）。

方法を用いて図式Ｉの中間体２　（Ｒ２＝　ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２）２０）を調製した。図式Ｉに示されているようにして拮抗薬を完成させた。ヘキサン酸及びＣＤＩ（図式■の方法Ａ）を用いて、遊離スルホンアミドから図式Ｉの最終段階である化合物７　（Ｒ’＝　（ＣＨ２）４ＣＨ３、Ｒ２＝　ＣＨ’２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）　２０）の調製を行った。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）δ０．８０　（ｔ、　３８）、　１゜０４　（ｍ、　２１１）、　１．１５　（Ｉｌｌ、　２Ｈ）、　１．３１−１．３９　（ｍ、　５１１）、　１．８０（ｔ、　２Ｈ）、　２．５０　（ｂｓ、　４！Ｉ）、　２．５８　（ｓ、　３１１）、　２．６２　（ｓ、　３１１）。

２．９２　（Ｑ、　２Ｈ）、　３．６２　（ｂｓ、　２Ｈ）、　３．６８　（ｂｍ、　４Ｈ）、　５．６１　（ｓ。

２１１）、　７．０４　（ｓ、　１ｔｌ）、　７．１５　（ｄ、　２Ｈ）、　７．２６　（ｓ、　ＬＨ）、　７．２７（ｄ、　２Ｈ）、　７．５６　（ｄｄ、　ｌ１１）、　８．１２　（ｄ、　１１１）。

下記のように標記化合物を調製した。市販の４−ブトキンベンゼンスルホニルクロリドから図式Ｉの中間体２（Ｒ２＝　Ｏ（ＣＨ２）　３ＣＨ３）を調製した。

図式Ｉに示されているようにして拮抗薬を完成させた。ヘキサン酸及びＣＤＩ（図式Ｉの方法Ａ）を用いて、遊離スルホンアミドから図式■の最終段階である化合物７　（Ｒ＋＝　（ＣＨｚ）４ＣＨ３、Ｒ””Ｏ（ＣＨｚ）３ＣＨ３）の調製を行った。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）　δ０．８０　（ｔ、３＋１）、０゜９６　（ｔ、３１１）、１．０７　（Ｉｌｌ、２ｔｌ）、１１７　（ｍ、２Ｈ）、１．３２　（ｍ、２Ｈ）。

１．３５　（ｔ、３Ｈ）、１．４９　（ｍ、２Ｈ）、１．７５　（ａ＋、２Ｈ）、１．８３　（ｔ。

２ｔ＋）、２．５８　（ｓ、３Ｈ）、２．６１　（ｓ、３１１）、２．９２　（ｑ、４Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、５．６１　（ｓ、２Ｈ）、６．７３　（ｄ、ＬＨ）、７．０２　（ｓ、ＩＨ）、７゜０４　（ｄｄ、ＩＨ）、７．１３　（ｄ、２Ｈ）、７．２８　（ｄ、２Ｈ）、８．０９　（ｄ、２Ｈ）化合物１　５０ラクトース　１４９ステアリン酸マグネシウム　１カプセル（サイズ番号：　１）　２００化合物１を６０号粉末とし、さらにラクトース及びステアリン酸マグネシウムを６０号プロッティングクロスを通してその粉末上に濾過する。次いで合わせた成分を約１０分間混合し、１号乾燥ゼラチンカプセル中に入れる。

Ｂ：錠剤典型的な錠剤は、化合物１　（２５ｍｇ）　、前ゼラチン化スターチ（米国薬局方）　（８２ｍｇ）　、微品質セルロース（８２ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を含む。

Ｃ：組み合わせ錠剤直腸投与用の典型的な座薬製剤は、化合物１（１〜２５ｍｇ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（０，０８〜１．０ｍｇ）　、エデト酸二ナトリウムカルシウム（０，２５〜０．５ｍｇ）及びポリエチレングリコール（７７５〜１６００ｍｇ）を含んでいてよい。他の座薬製剤は、例えば、エデト酸二ナトリウムカルシウムをブチル化ヒドロキシトルエン（０，０４〜０．０８ｍｇ）と置換し、ポリエチレングリコールを５ｕｐｐｏｓｉｒｅ　Ｌ、　Ｗｅｃｏｂｅｅ　ＦＳ、　Ｗｅｃｏｂｅｃ　Ｍ、　Ｗｉｔｅｐｓｏｌｓなどのような水素化植物油と置換して製造することが可能である。さらにこれらの座薬製剤は、別の抗高血圧症剤及び／又は利尿剤及び／又はアンジオテンノン転換酵素及び／又はカルシウムチャネルブロッカーのような他の有効成分を、例えば上記Ｃに記載のような薬理上有効な量含んでいてよい。

Ｅ：注射典型的な注射用製剤は、化合物１　（５，４２ｎ＋ｇ）　、リン酸ナトリウムニ塩基性無水物（１１，４ｍｇ）　、ベンジルアルコール（０，０１ｍ１）及び注射用の水（１，９ｍ１）を含む。そのような注射用製剤はさらに、別の抗高血圧症剤及び／又は利尿剤及び／又はアンジオテンシン転換酵素及び／又はカルシウムチャネルブロッカ−のような他の有効成分を薬理上有効な量含んでいてよい。

フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＰＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　ＳＥ）、ＣＡ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ　、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ。

Ｆ　Ｉ、　ＨＵ、Ｊ　Ｐ、　ＫＲ，ＫＺ、　ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、　ＵＳ（７２）発明者　チャクラパーティ、プレソン・ケーアメリカ合衆国、ニュージャーシイ・０８８２０、エデイソン、チャーチル・ロード・１６（７２）発明者　グリーンリー、ウィリアム・ジエイアメリカ合衆国、ニュージャーシイ・０７６６６、ティーネック、ヘリツク・アベニュー・１１５（７２）発明者　ケビン、ナンシー・ジエイアメリカ合衆国、ニュージャーシイ・０７０１３、クリフトン、スプリングディル・アベニュー・２８（７２）発明者　マンドロ、ネイザン・ビーアメリカ合衆国、ニュージャーシイ・０７０９０、ウェストフィールド、ビーチウッド・ブレイス・４０７

Claims

【特許請求の範囲】

１．構造式：を有する化合物であって、上記式中、Ｒ′は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは１又は２である）、（ｄ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここで、ｑは０〜３の範囲である）、（ｅ）Ｃ１−６アルキルチオ−（ＣＨ２）ｎ−、（ｆ）置換されていないか、又は１）Ｃ１−６アルキル、２）アリールオキシ、３）Ｃ１−６アルコキシ、４）−Ｃｌ、５）−Ｂｒ、又は６）Ｃ１−６アルキルアミノで置換されたアリールであり、Ｒ２は、（ａ）−Ｃｌ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−５アルコキシ、（ｄ）Ｃ１−５アルコキシ−ＣＨ２−、（ｅ）ジ（Ｃ１−５アルキル）アミノ− ＣＨ２−、（ｆ）ピロリジン−１−イル−ＣＨ２−、（ｇ）モルホリン−１−イル−ＣＨ２−、（ｈ）ポリフルオロ−Ｃ１−５アルコキシ、（ｉ）アリール、（ｊ）Ｃ１−５アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＨ２）ｑ、又は（ｋ）アリール−（ＣＨ２）ｎ− であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立に、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、（ｃ）Ｃ１−４イアルキル、（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、又は（ｅ）アリールであり、或いは隣接する炭素上のＲ３ａ及びＲ３ｂは共に結合されてベンゾ基を形成し、Ｒ４及びＲ４ａは独立に、（ａ）Ｃ１−３アルキル、（ｂ）ポリフルオロ−Ｃ１−３−アルキル、（ｃ）−ＣＯＮＨＲ１、（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１、又は（ｅ）−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、Ｒ５は、水素又はＣ１−５アルキルである化合物又は医薬上許容可能なその塩。
２．Ｒ４及びＲ４ａが共にＣ１−３アルキルであり、Ｒ５がＣ１−５アルキルである請求項１に記載の化合物又は医薬上許容可能なその塩。
３．Ｒ４及びＲ４ａが共にメチルであり、Ｒ５がエチルである請求項２に記載の化合物又は医薬上許容可能なその塩。
４．下記に掲げる化合物からなる群から選択される請求項３に記載の化合物又は医薬上許容可能なその塩；▲数式、化学式、表等があります▼ 【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】
５．５，７−ジメチル−２−エチル−３［［２′−（Ｎ−−ｎ−ペンチルカルボニルスルホンアミド）−５′−ｎ−プロピル［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５，７−ジメチル−２−エチル−３［［２′−（Ｎ−ｎ−ブチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５′−ｎ−プロピル［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５，７−ジメチル−２−エチル−３［［２′−（Ｎ−（２−フェニルエチル）カルボニルスルホンアミド）−５′−ｎ−プロピル［１，１′−ビフェニル］−４ −イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５，７−ジメチル−２−エチル−３［［２′−（２−フェノキシフェニル）カルボニルスルホンアミド）−５ ′−ｎ−プロピル［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５，７−ジメチル−２−エチル−３［［２′−（Ｎ−ペンゼンカルボニルスルホンアミド）−５′−ｎ−プロピル［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５，７−ジメチル−２−エチル−３［［２′−（Ｎ−ｎーペンチルカルボニルスルホンアミド）−５′−ジメチルアミノメチル［１，１′−ビフェニル］−４− イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５．７−ジメチル−２−エチル−３［［２′−（Ｎ−ｎ−ブチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５′−ｎ−ブトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５，７−ジメチル−２−エチル−３［［２′−（Ｎ−ｎ−ペンチルカルボニルスルホンアミド）−５′−イソプロピル［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５，７−ジメチル−２−エチル−３［［２′−（Ｎ−エトキシメチルカルボニルスルホンアミド）−５′−ｎ−プロピル〔１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５，７−ジメチル−２−エチル−３［［２′−（Ｎ−（ｎ−ブトキシ〕メチルカルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル［１，１′−ビフェニル］−４− イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５，７−ジメチル−２−エチル −３［［２′−（Ｎ−ｎ−ペンチルカルボニルスルホンアミド）−５′−ピロリジン−１−イルメチル〔１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；５，７−ジメチル−２−エチル−３［［２′−（Ｎ−ｎ −ペンチルカルボニルスルホンアミド）−５′−モルホリン−１−イルメチル［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；及び５，７−ジメチル−２−エチル−３［［２′−（Ｎ−ｎ−ペンチルカルボニルスルホンアミド）−５′−ｎ−ブトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンからなる群から選択される請求項４に記載の化合物又は医薬上許容可能なその塩。
６．医薬上許容可能な担体及び医薬上有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬上許容可能なその塩を含む高血圧症の治療に有用な医薬組成物。
７．ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、クロルサリドン、メチクロチアジド、フロセミド、エタクリン酸、トリアムテレン、アミロリド及びスピロノラクトンから選択される利尿剤；ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン及びベラパミルから選択されるカルシウムチャネルブロッカー；チモロール、アテノロール、メトプロロール、プロパノロール、ナドロール及びピンドロールから選択されるβ−アドレナリン作用性拮抗薬；エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、ラミプリル、キナプリル及びゾフェノプリルから選択されるアンジオテンシン転換酸素阻害剤；Ａ−６９７２９及びＦＫ７４４から選択されるレニン阻害剤；プラゾシン、ドキサゾシン及びテラゾシンから選択される α−アドレナリン作用性拮抗薬；メチルドーパ、クロニジン及びグアナベンズから選択される交感神経遮断剤；ＵＫ−７９３００のようなアトリオペプチダーゼ阻害剤；ケタンセリンのようなセロトニン拮抗薬；ＣＧＳ２２４９２ＣのようなＡ２−アデノシンレセプタ−作動薬；ピナシジル及びクロマカリムから選択されるカリウムチャネルブロッカーから選択される他の抗高血圧症剤、或いはレセルピン、ミノキシジル、グアネチジン、ヒドララジンヒドロクロリド及びナトリウムニトロプルシドから選択される他の抗高血圧症剤、又は上記に挙げられた薬剤の組み合わせを含む請求項６に記載の組成物。
８．眼科的に許容可能な担体及び有効な高眼圧症剤量の請求項１に記載の化合物又は医薬上許容可能なその塩を含む高眼圧症の治療用眼科用製剤。