JPH0327362A - アンギオテンシン２アンタゴニストとしての置換ベンズイミダゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は上昇血圧及び欝血性心不全の治療においてアン
ギオテンシン■アンタゴニストとして有用な新規な置換
ベンズイξダゾール化合物及びその誘導体に関する。従
って本発明の置換ベンズイξダゾール化合物は抗高血圧
剤として有用である．レニンーアンギオテンシン系（Ｒ
ＡＳ）は、正常血圧の制御に中心的な役割を果し、高血
圧症の発生及び維持並びに欝血性心不全に決定的に関与
している思われる．アンギオテンシンｎ　（Ａｌｌ）で
あるオクタペプチドホルモンは主に血液中で肺、腎及び
他の多くの臓器の血管内皮に局在するアンギオテンシン
変換酵素（Ａ　Ｃ　Ｅ）によってアンギオテンシンＩが
切断される際に産生され、細胞膜に存在する特定のレセ
ブターと相互作用することによってその作用を発揮する
強力な動脈血管収縮物質である（ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒ
ｉｃｔｅｒ）　Ｒ　Ａ　Ｓ　Ａ　ＩＩの最終生戒物であ
る．ＲＡＳ制御の方法の１つはアンギオテンシン■レセ
プター拮抗である。いくつかのＡｎのペプチド類似体は
、レセブターを競合的に遮断してこのホルモンの作用を
阻害することが知られているが、それらの部分的アゴニ
スト活性及び経口吸収の欠如のため実験及び臨床応用は
制限されている（Ｍ．アントナッチオ（Ａｎｔｏｎａｃ
ｃｉｏ）Ｃｈｉｎ．　Ｅｘｐ．　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．
　Ａ４、２７〜４６頁（１９８２年）　、Ｄ．　Ｈ．　
Ｐ．ストリーテン（Ｓｔｒｅｅｔｅｎ）及びＧ．Ｈ．ア
ンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）、Ｊｒ．高血圧症ハン
ドブック、抗高血圧剤の臨床薬理、編集Ａ．　Ｅ．ドイ
ル（Ｄｏｙｌｅ）、第５巻、２４６　〜２７１頁、エル
セビアサイエンスパプリシ＋　（Ｅｌｓｅｒｉｅｒ　Ｓ
ｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒ）、アムステルダム、
オランダｌ９８４年〕． 最近いくつかの非ペプチド化合物がＡＩ［アンタゴニス
トとして記載されている。この化合物の例示は、米国特
許第４．２０７．３２４号、同第４．３４０．５９８号
、同第４，５７６．９５８号、同第４．５８２，８４７
号及び同第４，８８０．８０４号、欧州特許出願第０２
８．８３４号、同第２４５．６３７号、同第２５３，３
１０号及び同第２９１　，　９６９号及びＡ．　Ｔ．チ
ュー（Ｃｈｉｕ）等（Ｅｕｒ．　Ｊ，　Ｐｈａｒｍ，Ｅ
ｚｐ．Ｔｈｅｒａｐ．第１５７巻、１３〜２１頁（１９
８８年））及びＰ．　Ｃ．ウォング等（Ｊ．　Ｐｈａｒ
ｍ．　［ｉｘｐ．　Ｔｈｅｒａｐ．第２４７巻、１〜７
頁（１９８８年）〕による論文に開示されている化合物
である．前記米国特許全部と欧州特許出願第０２８，８
３４号及び同第２５３．３１０号及び２件の論文は全て
、一般に低級アルキル橋により置換フェニルに結合した
置換イξダゾール化合物を開示している。欧州特許出願
第２４５，６３７号は、抗高血圧剤として４．５，６．
７−テトラヒドロー２Ｈ−イごダゾ〔４．５一旦〕−ピ
リジン−６−カルボン酸及びその類似体の誘導体を開示
している。

上で確認した米国特許、欧州出願及び論文に開示される
化合物はいずれも本発明の置換ベンズイ壽ダゾール化合
物ではない。

本発明は、アンギオテンシン■アンタゴニストとして抗
高血圧剤として、欝血性心不全の治療及び上昇した眼内
圧の治療に有用な新規な置換ベンズイξダゾール化合物
及びその誘導体に関する．本発明の化合物は一般式 〔式中 Ｒ１は（ａ） （ｂ） （Ｃ） （ｄ） （ｅ） ？ＣＯ■Ｒ４ −ｓＱ．Ｒ’ −ＮＨＳＯ■ＣＦ３、 ＰＯ（ＯＲＳ）ｚ， −ＳＯ■−Ｎｌｌ−Ｒ’ ？ＯＮＨＯＲ５ −ＳＯ■ＮＨ−へテロアリール、 −Ｃｌ２Ｓｏ■ＮＨ−へテロアリール、ＳＯ２ＮＨＣＯ
Ｒ” −ｃｔｔ．ｓｏ■ｌｔＨｃＯＲ” ＣＯＮＩＩＳＯＪ” ＣＨｚＣＯＮＨＳＯ■Ｒ１ ＮＨＳＯｚＮＨＣＯＲ” −ＮＨＣＯＮＨＳＯ！Ｒ” ＳＯＪＩＩＣＯＮＨＲ”　’ ＳＯ■ＮＩＩＣＮ　， −　ＣＯＮＨＯＲ’ （Ｖ）　　　−ＣＯＮＨＮ｝ｌｓＯＺｃＦ３？ヘテロア
リールは置換されないか、モノ置換あるいはジ置換され
た５又は６員環で任意に０１Ｎ及びＳからなる群から選
択される１〜３個のへテロ原子を含むことができる芳香
族環であり置換基は一〇〇，−ＳＨＳＣ，〜Ｃ４−アル
キル、Ｃ．〜Ｃ４−アルコキシ、−ＣＦ３　、ハロＣＣ
Ｉ，　Ｂｒ，　Ｆ　，■）、−Ｎｏ■、−ＣＯ．ｌ｛、
−Ｃｏｇ　　Ｃ＋〜Ｃ４−アルキル、　Ｎｉｂ　、ＮＨ
　（Ｃ＋〜Ｃ４−アルキル）又はＮ（Ｃ＋＝Ｃ４−アル
キル）２からなる群から選択される基である）である。

Ｒ２ｍ及びＲ！ｂは独立してＨ，ハロ＜Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ
、Ｆ）、　ＮＯｚ　、ＮＨｚ　、Ｃ＋〜Ｃ４−アルキル
アミノ、ＳＯｚＮＨＲ’　　　ＣＦｓ　、Ｃ＋””Ｃａ
−アルキル又はＣ，〜Ｃ４−アルコキシである。

Ｒ３ｍは（ａ）　　Ｈ， い）　ハロ（Ｃｆ，　Ｂｒ，　Ｉ　，　Ｆ）、（ｃ）　
　Ｃｌ〜Ｃ６−アルキル、 （ｄ）　　Ｃｌ〜Ｃ６−アルコキシ、 （ｅ）　　Ｃ＋〜Ｃ６−アルコキシアルキルである。

Ｒ３ｂは（ａ）　　Ｈ、 ？ｂ）　　ハ０（（：，５、Ｂｒｓ　Ｉ　．．　Ｆ）、
（Ｃ）　　ＮＯ■　、 （ｄ）　　Ｃ＋〜Ｃ６−アルキル、 （５４１　　Ｇ．〜Ｃ６−アシルオキシ、（ｆ）　　ｃ
ｔ〜Ｃ６−シクロアルキル、（幻　Ｃ，〜Ｃ，−アルコ
キシ、 （ｈ）　　−Ｎｌ｛Ｓｏ■Ｒ４ （１）　　ヒドロキシＣＩ〜Ｃ４−アルキル、（ｊ）　
　アリールＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｑ＜）　　ｃ，〜Ｃ
４−アルキルチオ、（１）　　Ｃ＋〜Ｃ，−アルキルス
ルフィニル、＜Ｏｎ）Ｃ．〜Ｃ４−アルキルスルホニル
、ｉｎ１　　ＮＨ．　， （ｏ）　　Ｃ＋〜Ｃ４−アルキルアξノ、（ｐ）ＣＩ〜
Ｃ４−ジアルキルアξノ、（ｑ）　　フルオロＣＩＮＣ
４−アルキル、（ｒｉ　　−Ｓｏｗ−Ｎｌ｛Ｒ’、 （３）　　アリール又は （１１　　フリル （アリールはフエニル又はナフチルであり任意にハＣＩ
　（Ｃ　ｌ　，　ＢｒＳＩ　ＳＰ）、Ｃ．　ＮＣ４−ア
ルキル、Ｃ，〜Ｃ４−アルコキシ、　Ｎｏ！　、Ｃｈ　
、ＣＩ−Ｃ４ーアルキルチオ、０■又はＮＨ！からなる
群から選択される１又は２個の置換基で置換される）で
ある。

Ｒ４はＨ、直鎖又は分技Ｍｃｒ〜Ｃ，−アルキル、アリ
ール又はーＣｌ．−アリール（アリールは上で定義した
通りである）である． Ｒ０はＣＩＮＣｈ−アルキル、アリール又はーＣ■８ー
アリール（アリールは上で定義した通りである）である
． Ｅは単結合、−ＮＲ目（ＣＩ．）−−、−Ｓ（０）−（
ＣＨｔ）−一（ＸはＯ〜２であり、ＳはＯ〜５である）
、一ＣＨ（ＯＨ）−、一〇−、−ＣＯ−である．Ｒ６は
（ａ）上で定義したアリールであり、任意にハハロ（Ｃ
　ｊ！　−　ＢｒＳＩ　１Ｆ）、　Ｏ　　Ｃｌ””Ｃ４
ーアルキル、０１〜Ｃ４−アルキル、一ＮＯ！、ＣＦｓ
　、ＳＯｔＮＲ’Ｒ”　　　Ｓ　　Ｃｌ〜Ｃ４−される
基である． Ｒ７ｌ１及びＲ’ｌｂは独立して （ａ）　　Ｈ， （ｂ）　　直鎖又は分技鎖Ｃ．−Ｃ．−アルキル、Ｃ．
〜Ｃ６−アルケニル又はＣ．−Ｃ＆−アルキニル（ｃ）
　　ハｏ（Ｃｍ！，　Ｂｒｓ　Ｉ　、Ｆ）（ｄ）　　パ
ーフルオローＣ１〜Ｃ＃−アルキル、（Ｑ）　　Ｃ．〜
Ｃ，−シクロアルキル又は（ｆ）Ｒ　’　”及びＲ？＋
″が炭素原子に隣接して結合するとき、これらは一緒に
アリール又はヘテロアリール環を形威することができ、
このアリールは上で定義した通りであり、ヘテロアリー
ルは下で定義される通りである．Ｒ０及びＲｓｂは独立
して （ａ）　　Ｈ， （ｂ）　　アリールーＣ，〜Ｃ４−アルキル、（Ｃ）へ
テロアリールーＣ，〜Ｃ４−アルキル、（ｄ）　　Ｃｌ
〜Ｃ４−アルキル、Ｃｌ〜Ｃｈ−アルケニル又はＣｔ−
Ｃｈ−アルキニル、この各々が任意に−ＯＨ，　−Ｓｌ
ｌ，　−ＮＨｚ　、アξジノ、グアニアルキル、　ＯＨ
，　一ＭＨｚ　−　Ｃｓ〜Ｃ，−シクロアルキル、Ｃ３
〜ＣＩｌｌ−アルケニルからなる群から選択される１又
は２個の置換基で置換される （ｂ）直鎖又は分技鎖Ｃ１〜Ｃ，−アルキル、Ｃ，〜Ｃ
，−アルケニル又はＣｌ〜Ｃ，−アルキニルであり、そ
の各々が上で定義したアリール、Ｃ，〜Ｃ，−シクロア
ルキル、ハロ（ＣＩＢｒ１１　、Ｆ）、　ＯＨ，　一Ｍ
Ｈｚ　、−ＮＨ（Ｃ＋〜Ｃ９−アルキル）　、−Ｎ（Ｃ
ｌ〜Ｃ４−アルキル）２、−　ＮＨ　−　ＳＯ！Ｒ’　
、ＣＯＯＲ’　、−　ＳＯ＊ＮｔｌＲ’からなる群から
選択される置換基で任意に置換することでできる又は （Ｃ）置換されないか、モノ置換あるいはジ置換された
芳香族５又は６員環でＮ、０、Ｓからなる群から選択さ
れるｌ又は２個の基を含むことができ、その置換基は −ＯＨ，　−ＳＨ，　Ｃｌ〜Ｃ４−アルキル、Ｃ．〜Ｃ
４−アルキルオキシ、一ｃｐ．　、ハロ（ＣＩ、Ｂｒ％
　Ｉ　、Ｐ）又はＮＯ．からなる群から選択？ノ、シア
ノ、ＣＩ〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ，〜Ｃ４−アルキルチ
オ、（Ｃｌ”’Ｃｌ−アルキル）アξノ、ジー（Ｃ．−
Ｃ４−アルキル）アミノ、ＣＯＯＲ’　　−ＣＯＮ（Ｒ
’）ｚ、−０−ＣＯＲ’、−ＮＣＲ’）−ＣＯＲ’、−
ＣＯＮ（Ｃｕｔ−ＣＨＩ）！Ｚ，　−ＮＩＩＣＯＯ（Ｃ
１　〜Ｃ４−アルキル）　、−Ｓ（０）．Ｒ”　，−　
ＣＯＮＨＳＯ■Ｒ”　　　ＳＯｔＮＩ｛ＣＯＲ”、下で
定義されるーＳＯ■ＮＨ−ヘテロアリール、テトラゾー
ル−５−イル、　ＰＯ（ＯＲ’）ｚ、−ＰＯ（ＯＲ’）
Ｒ’又は下で定義されるヘテロアリールからなる群から
選択される置換基で置換することができる、 一〇〇一アリール、 Ｃ，〜Ｃ，−シクロアルキル、 ハロ（（Ｊ　，　Ｂｒ，　Ｉ　、Ｆ）、−ＯＨ， ｇＲ！１ −パーフルオローＣ１〜Ｃ＃−アルキル、−ＳＲ， −Ｓ（０）ヨーＲ”　　（ｘは上で定義した通り？る〉
、 −　ＣＩＯ、 ＣＯｚＨ− −ＣＯ２　　Ｇ＋〜Ｃ４−アルキル、 −ＳＯ３Ｈ， −ＮＨ２、 −ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４−アルキル）、 Ｎ（Ｃ，−Ｃ４−アルキル）２、 一ＮＨＣ０２−Ｃ１〜ｃ４−アルキル、ＳＯｚＮＨＲ’ −　Ｓ（ｈＮＩ？９Ｒ　” −ＮＯ■、 −　ＮＨ　−　Ｓｏ■−Ｈｆｆｉ＋ アリール、 ヘテロアリール、 −ＮＨ−　（Ｃ３〜Ｃ，〜シクロアルキル）、（ｃｃ）
　　　−ＣＮ％ （ｄｄ）　　テトラゾール−５−イル、＜ｅｅ）−ＣＯ
ＮＩＳＯ，Ｒ” （ｆｆ）　　　−ＳＯＪＩＩＣＯＲ” （ｇｇ）　　　ＳＯｚＮｌｌ−ヘテロアリール、（ｈｈ
）　　　−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯＮ（Ｒ’）−Ｒ”（ｉｔ）
　　　−ＰＯ（ＯＲ’）ｚ， （ｊｊ）　　−ＰＯ（ＯＲ’）Ｒ’ （ｋｋ）　　−ｃｏＮ（ｃｎｚ−ｃｏｚ）ｚｚ　（Ｚは
下で定義される通りである）、 （ＩＩ）　　−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯＯＲｚ′Ｈ （ｎｎ）　　　　Ｎ（ＣＨｚ−ＣＨｚ）ｚ−Ｚ通りであ
る）、 （ｏｏ）　　一ＮＨＣＯ−へテロアリール、（アリール
は上で定義され、ヘテロアリールはＯ，Ｎ又はＳからな
る群から選択される３個までのへテロ原子を含む５又は
６員環の複素環であり、Ｓはスルホキシド又はスルホン
の形とすることができ、ヘテロアリールはハ（Ｚは下で
定義される ロ（Ｃ　Ｉ　．．Ｂｒｓ　Ｉ　、Ｆ）、ｃｌ〜ｃ１アル
キル、ｃ，〜Ｃ　＊　　７　／Ｌ／　：ｌキシ、Ｎｏ！
　、ＯＲ，　ＣＯＯＩＩ，　ＣＯＯ（Ｃｌ〜Ｃ４−アル
キル）　、ＮＣＲ’）ｔで置換することができる）であ
る。

Ｒ９はＨ，Ｃ，−ｃ，−アルキル、アリール又はＣＨ．
−アリールである。

Ｒ　Ｉ　ＯはＨ，Ｃ，〜ｃ１アルキルである。

Ｒ　Ｉ　ＩはＨ，　Ｃ，　〜Ｃｌ，−７’／ｌ／キル、
Ｃｚ　ｘＣ．−７ルヶニル、Ｃ＋　〜Ｃ４７　／Ｌ／　
コキシ又は−ＣＨｇ−ＣｉｌｌＪ”　”ｉ？ある。

Ｒａｔは一ＣＮ，−ＮＯ，又は一〇〇，Ｒ’　テある。

ＲｌｊはＨ、　Ｃｏ　（Ｃ＋−Ｃ＊　　７ルキル）、ｃ
１〜ｃ，アルキル、アリル、Ｃ３〜ｃｈ−シクロアルキ
ル、フェニル又はベンジルである。

Ｒ”はＨ　，　ＣＩ−ＣＩ　　７　）Ｌｔキル、Ｃ　１
〜Ｃ　ｓ　−　ハー　７　ルオロアルキル、Ｃ３〜ｃ６
−シクロアルキル、フェニル又はベンジルである。

ＲＩＳはＨ，Ｃ，〜Ｃ６−アルキルである。

Ｒ盲６はＨ，Ｃ．〜ｃ１アノレキノレ、Ｃ３〜Ｃ１シク
ｏアルキル、フエニル又はベンジルである。

Ｒｌ？は−ＮＲ９ＲＩ０−ＯＲ”　　　ＮＨＣＯＮＨ３
　、ＮＨＣＳＮＩＩｚ、Ｒ１及びＲＩ９は、独立してＣ
，〜ｃ４−アルキルであるか又は一緒に結合してー（Ｃ
Ｈ２）Ｑ　　（ｑは２又は３である）である。

Ｒ２６はＨ、　Ｎｏｔ　、ＮＨｔ　，　　Ｏｉｌ又は一
〇ＣＨｉ”ｉ：’ある。

Ｒ２′は（ａｌ上で定義したアリール、（ｂ）上で最初
に定義したヘテロアリール、（ｃ）Ｃ　３〜Ｃ７−シク
ロアルキル、＋ｄ）バーフルオローＣ，〜Ｃ４−アルキ
ル、（ｅ）上で定義したアリール、上で定義したヘテロ
アリール、−０｝１，−ＳＨＸＣ，　〜Ｃ．−アルキル
、　Ｏ　（　Ｃ　＋〜ｃ４−アルキル）、Ｓ（ＣＩ　−
Ｃ４．　−　７　７Ｌ／キル）、一〇Ｆ３、ハロ？Ｃｊ
２、Ｂｒｓ　　Ｉ　　％　Ｆ）　　、−Ｎｏｔ　　、−
ＣＯＪ、ＣＯ■一Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、　ＮＨｚ、−
　ＮＨ　（Ｃ．〜Ｃ４−アルキル”）　、一Ｎ（Ｃ，　
−Ｃ．一アルキル）　ｔ−．　−　ＰＱＪ−，　−　Ｐ
Ｏ（ＯＲ）　（Ｏ　　Ｃ＋〜Ｃ４−アルキル）からなる
群から選択される置換基で任意に置換されたＣ．〜Ｃ４
一アルキルである。

Ｘは存在しないか又は （ａ）　　炭素一炭素単結合、 山）　　　−ＣＯ− （Ｃ）　　　−０− （ｄ）　　　−Ｓ− （ｅ）　　　−Ｎ− ｔ Ｒｌ３ （ｆｌ　　　−ＣＯＮ− ｌ ＲＩＳ （幻　　−ＮＧＯ− ■ ＲＩｓ （ｈ）　　−０ＣＨ，− （１）　　　　ＣＩ！０− ？ｓｃｕｚ− −ＣＨｔＳ− −　ＮＨＣ（Ｒ’）　（Ｒ　冨０）、 一ＮＲ’ＳＯ■一 −ＳＯ！ＮＲ’− −Ｃ（Ｒ’）　（Ｒｌ０）ＮＨ− −　ＣＨ　＝　ＣＨ　− −　ＣＦ　＝　ＣＦ　− −　ＣＨ　＝　ＣＦ　− −　ＣＦ　＝　ＣＨ　− 一〇ＨｔＧＨｚ− −ＣｈＣｈ一 １，１及び１，２−ジ置換シクロプロピルＯＲ′４ 一 （ホ）　　一ＣＨ− ＯＣＯＲ” １ （Ｘ）　　　−ＣＨ− ＮＲ１ ２ ０’）　　−Ｃ一　又は ＺはＯＳＮＲ”又はＳである。

ｒは１又は２である。〕 及びその医薬的に使用し得る塩を有する。

式（１）の化合物の１実施態様は Ｒｌが（ａｌ　　−ＣＯＯ｝ｌ， （ｂ）　　　Ｎｕ−ＳＯｔＣＦｓ、 （ｄ）　　−ＣＯＮＨＳＯｚＲ” （ｅ）　　−ＳＯ．ＮｌｌＣＯＲ” （ｆ）０ １１ −　Ｐ　−　Ｒ’ ？Ｒ’ （ｇ）　　−ＳＯ■ＮＨ−へテロアリールであり、Ｒｉ
ｌｌがＨであり、 ＲｚｂがＨ，Ｆ，ＣＩ，ＣＦ，又はＣＩＮＣ４　７）Ｌ
／キルであり、 Ｒ３″がＨであり、 Ｒ３ｂがＨ％Ｆ　，　Ｃ　ｌ　，　ＣＦｓ　、ＣＩＮＣ
４−アルキル、Ｃ，〜Ｃ，−シクロアルキル、−　ｃｏ
ｏｃｔｔ１、−ＣＯＯＣＪｓ、−ＳＯＩ　　ＣＨｓ　、
ＮＨｚ　、Ｎ（Ｃ＋〜Ｃ４−アルキル）よ又は一ＮＯ　
−　ＳＯｔＣＨｓであり、Ｅが単結合、一〇一又はーＳ
−であり、Ｒ＆が（ａ）　　メチル、エチル、Ｃｊｌ　
，　ＣＦ！　、ＣＣ１ｘ、−Ｏ−ＣＩ！，　−ＯＣＪｓ
　、Ｓ　　Ｃｌｈ、Ｓ　−　ＣｔＨｓ又はフエニルから
なる群から選択される置換基で任意に置換されたＣ，〜
Ｃ５一アルキル、 （ｂ）　　Ｃ＋〜Ｃ，−アルケニル又はＣ，〜Ｃ，−ア
ルキニル、 （３）ハロ（（ｌ　ＳＦ　，　Ｂｒ，　Ｉ）、　ＣＦｓ
　、ＮＯｘ、ＯＨ，　−ＮＨｚ　１Ｓ−ＣＨｓ　、−Ｓ
　　Ｃｚｌｌｓ−−Ｓ０２ＮＨ．、−０−ＣＨ３からな
る群から選択される置換基で任意に置換された上で定義
した了りール、 （４）２−ビリジル、４−ビリジル、２−ピ？ミジル、
６−ピリミジル、イミダゾイル、チアゾリル、イミドリ
ル、チェニル又はフリルからなる群から選択される基で
あるヘテロアリールであり、 ＲｆｆＩ１及びＲ’Ｔｂが各々Ｈであるか又はＲ？ａと
Ｒｉｂが炭素原子に隣接して結合されるとき一緒にフェ
ニル環を形威し、 Ｒｌｌｍ及びＲ＠ｂが独立して （ａ）　　Ｈ， （ｂ）　　Ｃ　Ｉ””’　Ｃ　ｓ−アルキル、（Ｃ）　
　ｃｔ〜Ｃ４−アルケニル、 （ｄｌ　　−ＯＨ， （ｅ）　　−Ｎｏ■、 （ｒｌ　　−ＮＨ．、 ０ １１ （ｇ）　　　−ＮＨ−Ｃ− ｆｈｌ　　−Ｃｌ〜Ｃ４−アルコキシ、０ １１ （１）　　　ＮＨ　　Ｃｏ　　Ｃ＋〜Ｃ４−アルキル、
Ｕ）　　−Ｎ（Ｃ．〜Ｃ４−アルキル）２、？ｋ）ハロ
（Ｃｌ　，　Ｆ　，　Ｂｒ）、（１）　　　−ＣＦ３　
　、 （（ロ）　一ＣＯ■一Ｃ．−Ｃ．−アルキル、（ｎ）　
　　−ＣＯＯＩＩ、 （０１　　　−ＣＨ２−ＯＨ， （ｐ）　　−Ｃｏ−Ｃ，〜Ｃ４−アルキル、（Ｑｌ　　
上で定義した−ＣＯ−アリール、（ｒ）　　一チオーＣ
，〜Ｃ４−アルキル、（Ｓ）　　−ＳＯ■一ＮＨ−Ｃｌ
〜Ｃ４−アルキル、（１）　　上で定義した−Ｓｏｔ　
−　ＮＨ−アリール、（ｕ）　　一ＮＨ−ＳＯｆＣＩ＋
３、 ｆＶｌ　　上で定義したアリールであり、ＸがＣ−Ｃ単
結合又はーＣＯ一であり、ｒが１である 化合物である。

式（１）の化合物のもう１つの実施態様はＥが単結合又
はーＳ一であり、 ｒが１であり、 Ｒ１、Ｒｚｂ，　Ｒ３１１及びＲｆｆｂが各々Ｈであり
、Ｒ６がｎ−プロビル、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＡ、Ｃ
Ｈ３　　、ＣＨｚＣＨｓ、−ＣＨＩ−Ｓ−ＣＨ３　　、
化合物である。

更に式（１’）の化合物の実施態様は Ｒｐｍ及びＲｔｂが各々Ｈであり Ｒ８１１がＨ，　−ＣＨ：ｔ　、−ＣｌＣＯＯＣＲ３、 Ｆ１ ０ １１ −ＣＨ，ＯＨ　，フェニルーＣ−　　−ＯＣＨ３、Ｎ（
ＣＨ３）Ｚ　、Ｎｌｌ　　ＣＯ−イソプロビル、ＣＨｚ
　　Ｏ　　ＣＯＮＨｚ　　−　　　ＣＦ３　　、　　Ｎ
（ＣＨ＊）ｚイソプロビルであり、 ＲｓｂがＨ、−ＣＨ３　、−Ｃｌ，−ＣＯＯＣＨ３、Ｆ
、０ １１ −ＣＨ，ＯＨ　，フエニルーＣ−　　−ＯＣＲ，、であ
り、 Ｎ（ＣＩ＋）ｚ 又は−Ｎｌ｛　　ＳＯＺ−ＣＦ３であり、Ｘが単結合又
は−ＣＯ−である ？り、 Ｒ　Ｘｉ，　Ｒ　ｉｂ，　Ｒ　３ｍ及びＲ３ｂが各々Ｉ
■テアリ、Ｅが上で定義した通りであり、 ｒが１であり、 Ｒ６がｎ−プロビル、ｎ−ブチルであり、Ｒ７″及びＲ
？ｂが各々Ｈであり、 ＲａｍがＨ，−Ｃｌｈ、Ｃ　ｔｌ　，　−　ＣＯＯＣＨ
３、　Ｎｌｌ　　ＣＯＯＣＩ＋３、−ＮＨ−Ｃｏ−ＱＣ
２Ｈ，　、−ＣＩｌ■ＯＨ　，　ＮＯ２であり、Ｒ０が
Ｈ、−ＣＨ３、Ｃｔ！，ＣｚＨｓ、　Ｎ（Ｃｔｈ）ｚで
あるか又は Ｒ７１″及びＲ７ｂが一緒に結合して環状Ｃ４１１．環
を形成する 化合物である。

本発明の化合物の具体例は、 （１）２−プロビル−１−（２’一カルボキシビフェン
−４−イル〉メチルベンズイξダゾール、（２）２−プ
ロビル−１−　（４−　（２’一カルボキシベンゾイル
）ペンジルベンズイξダゾール、（３）２−ブチルー１
−（２’一カルボキシビフェンー４−イル）メチルベン
ズイミダゾール、（４）２−ブチルー４−メチル−１−
（２’一カルボキシビフェンー４−イル）一メチルベン
ズイミダゾール、 （５）２−プチルー７−メチル−１−（２’一カルボキ
シビフェンー４−イル）一メチルベンズイミダゾール、 （６）２−ブチルー４．５−ジメチル−１−（２’一カ
ルボキシビフエンー４−イル）一メチルベンズイξダゾ
ール、 （７）２−ブチルー５．６−ジメチル−１−（２’一カ
ルボキシビフェンー４−イル）一メチルベンズイξダゾ
ール、 （Ｂ）２−ブチルー５，６−ジクロロ−１−（２″一カ
ルボキシビフエンー４−イル）一メチルベンズイξダゾ
ール、 （９》２−プチルー１−（２’一カルボキシビフェンー
４−イル）メチル−ＩＨ−ナフト〔２．３−ｄ）イξダ
ゾール、 Ｑｌ　　２−ブチルー５−カルボメトキシ−１−（２’
一カルボキシビフェンー４−イル〉メチルベンズイミダ
ゾール、 αυ　２−ブチルー１’−（２”＝（テトラゾール−５
−イル）一ビフエン−４−イル）一メチルベンズイξダ
ゾール、 （自）　２−プチルー４−メチル−１−（２’−（テト
ラゾール−５−イル）一ビフェン−４−イル）メチルベ
ンズイミダゾール、 （１３２−プロビル−４−メチル−１−（２’（テトラ
ゾール−５−イル）一ビフエン−４ーイル）メチルベン
ズイξダゾール、 圓　２−ブチルー５−カルポメトキシ−１−（２’一（
テトラゾール−５−イル）一ビフエン−４−イル）メチ
ルベンズイミダゾール、 ａ５１２−ブチルー７−ヒドロキシメチル−１−（２’
−（テトラゾール−５−イル）一ピフェンー４−イル〉
メチルベンズイξダゾール、ａ［９　２−ブチルー５−
ヒドロキシメチル−１−（２’−（テトラゾール−５−
イル）一ビフェン−４−イル）メチルベンズイξダゾー
ル、Ｑ７）４．６−ジメチル−２−プロビル−１−（２
’−（テトラゾール−５−イル）一ビフェン−４−イル
）メチルベンズイミダゾール、 α８１４．６−ジメチル−２−エチル−１−（２’−（
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４一イル）メチル
ベンズイミダゾール、 α沸　４，６−ジメチル−２−エチル−５−フルオロー
（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）メチルベンズイミダゾール、ｃ！Ｉ　２−シクロプ
ロビル−４．６−ジメチル−１−（２’ｉテトラゾール
−５−イル）一ビフエン−４−イル）メチルベンズイξ
ダゾール、（２１）　　２−シクロプロピル−４，６−
ジメチルー５−フルオロ−１−（２’−（テトラゾール
ー５−イル）ビフエン−４−イル）メチルベンズイミダ
ゾール、 （２２）　　２−シクロプロピル−４，６−ジメチルー
５−フルオロ−１−（４’−フルオロー２′（テトラゾ
ール−５−イル）ビフエン−４−イル）メチルベンズイ
ミダゾール、 （２３）　　２−シクロプロピル−４．６−ジメチルー
−１−（４’−ジメチルアミノー２′−（テトラゾール
−５−イル〉ビフェン−４−イル）メチル−５−フルオ
ローベンズイミダゾール、（２４）　　４．　　６−ジ
メチル−１−（２’−（テトラゾール−５−イル〉ビフ
エン−４−イル）一メチル−２−（３，３．３−トリフ
ルオロプロピル）ペンズイミダゾール、 （２５）　　４．　　６−ジメチル−２−ペンタフルオ
ロエチル−２−（２’−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチルベンズイミダゾーノレ、 （２６）２−（３−ブチニル）−４．６−ジメチル−１
−（２’−（テトラゾール−５・−イル）ビフェン−４
−イル）メチルベンズイもダゾール、（２７）　　６−
ジメチルアごノー２−エチル−４−メチル−１−（２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフエン−４−イル）メ
チルベンズイミダゾーノレ、 （２Ｂ）　　２−エチル−４−メチル−６−（モルホリ
ン−４−イル）−１−　（２’−　（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチルベンズイミダゾー
ル、 （２９）　　２−エチル−４−メチル−６−メチルアご
ノー１−（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチルベンズイミダゾーノレ、 （３０）　　６−カルボキシ−２−エチル−４−メチル
−１−　（２’−　（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチルベンズイ藁ダゾール、（３１）　
　６−カルボメトキシ−２−エチル−４−メチル−１−
（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフエン−４−イ
ル）メチルベンズイミダゾーノレ、 （３２）　　２−エチル−６−ヒドロキシメチル−４一
メチル−１−（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル）メチルベンズイミダゾール、 （３３）　　１−　（２’−　（Ｎ−アセチル）スルホ
ンアξドメチルビフェン−４−イル）メチル−４．６−
ジメチル−２−エチルベンズイミダゾール、（３４）　
　１−（２’−（Ｎ−アセチル）スルホンアミドメチル
ビフエン−４−イル）メチル−２シクロプロビル−４．
６−ジメチルベンズイミダゾール、 （３５）　　４．　　６−ジメチル−２−エチル−１−
（２’−　（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキサミド
ビフェンー４−イル）メチルベンズイミダゾーノレ、 （３６）　　２−シクロプロビル−４，６−ジメチル１
−（２’一（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキサミド
ビフェンー４−イル）メチルベンズイミダゾール、 （３７）　　４．　　６−ジメチル−２−エチル−１−
（２’−　（Ｎ−ビリξジン−２−イル）スルホンアミ
ドビフェン−４−イル〉メチルベンズイミダゾ一ノレ、 （３８）　　２−シクロプロビル−４，６−ジメチル−
１−（２’−（Ｎ−ビリミジン−２−イル）スルホンア
ミドビフェン−４−イル〉メチルベンズイミダゾール及
び （３９）　　２−ブチルー１−（２’−（Ｎ−フエニル
スルホニル）カルボキサミドビフェンー４−イル）メチ
ルベンズイミダゾール のような化合物である。

式（１）の化合物は以下に記載される反応及び手法を用
いて合或することができる。この反応は使用される試薬
及び材料に適当であり転換が達威されるのに通当な溶媒
中で行なわれる。有機合威の当業者にはベンズイξダゾ
ールと構造の他の部分に存在する官能基が提案された化
学転換と一致すべきであることは理解される。これには
、使用される反応及び手法に応じて合威工程の順序を変
えること、必要とされる保護基の使用とその後の脱保護
及びペンズイミダゾールのイミダゾール部分の窒素のア
ルキル化を行うために使用されるアルキル化剤のベンジ
ル位の活性化が含まれる。

反応図式ｌに示されるように式（３》の化合物はベンズ
イξダゾール（ｆ）のアルカリ金属塩（ベンズイミダゾ
ールの製造は反応図式３〜６に記載される〉を適当に保
護されたベンジルハロゲン化物、トシレート（ＯＴｓ）
又はメシレー｝　（ＯＭｇ）誘導体（２）を用いて直接
アルキル化を行なうことによって製造することができる
。この塩は好ましくは無水ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中ＭＨ（Ｍはリチウム、ナトリウム又はカリウム）
を用いるか又は溶媒として適当なアルコール例えばメタ
ノール、エタノール又はｔ−ブタノール中ナトリウム又
はカリウムメトキシド、エトキシド又はｔ−プトキシド
のような金属アルコキシドでこれを処理して製造される
。アルキル化は一般に両性非プロトン性溶媒例えばＤＭ
Ｆ又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にベンズイξ
ダゾールの金属塩を溶解し、これをアルキル化剤と２０
℃から溶媒の還流温度までの温度で１〜２４時間反応さ
せて行なわれる。

ベンゼン環の置換基が非対称ペンズイミダゾールを生ず
る場合にはアルキル化はＮ＋及びＮ３アルキル化による
生威物として２種のレジオアイソマー（ｒｅｇｉｏｉｓ
ｏ＊ｅｒ）の混合物を製造することが可能性がある．こ
れらのレジオアイソマーは異なった物理化学的且つ生物
学的性質を有し、ほとんどの場合、通常の分離手法技術
例えばクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマト
グラフィー中圧液体クロマトグラフィー、高圧液体クロ
マトグラフィー（Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃ）及び／又は結晶化を
用いて分離精製することができる．レジオアイソマーの
分離が通常の手法で困難な場合には、この混合物を常法
で分離することができる適当な誘導体に変換することが
できる．異性体の構造認定はプロトンＮＭＲ，核オーバ
ーハウザー効果（ＮＯＥ）実験又はＸ線クリスタログラ
フィーを用いて行なうことができる。

エ ｉ ハ；　Ｒ’＝−ＣＯＯＣ（Ｃｌｌｉ）　ｚより好適なア
ルキル化剤を含むハロゲン化ベンジル（２）　（　９　
ａ及び９ｂ、反応図式２）は、欧州特許出願第２５３，
３１０号及び第２９１．９６９号に記載される通り製造
することができ、この引例を引用する。

しかしながら、Ｎ　ｉ　（０）又はｐｄ（ｏ）　Ｍ媒交
差カップリング反応を用いる、ビフエニル前駆物質８ａ
、８ｂ及び８ｃを製造するのに好適な方法（Ｅ．ネギシ
、Ｔ．タカハシ及びＡ．０．キング、Ｏｒｇ．　Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ第６６巻、６７頁（１９８７年））は反応
図式２に大略を示す。反応図式２に示した通り４−プロ
モトルエン（４）をｔ　　ＢｕＬｉで処理し、次にＺｎ
Ｃ　ｌ　２の溶液を加えると有機亜鉛化合物（６）を生
戊する。

次いで化合物（６）をＮｉ　（ＰＰｂ＋）Ｃ　ｌ　３の
存在下（７ａ）又は（７ｂ）と結合させて所望のビフエ
ニル化合物（８ａ）又は（８　ｂ　）　　（ＰＰｈ．＝
　トリフェニルホスフィン）を生戒する。同様に１−ヨ
ード−２一二トロベンゼン（７ｃ）をＰｄ　（ＰＰｈ３
）　ａ触媒（Ｃ　ｌ　ｚＰｄ（ＰＰｈ３）　ｚを（ｉ−
Ｂｕ）２Ａ　Ｒ　｝ｌ　　（　２当量）で処理して製造
する）の存在下有機亜鉛化合物（６）と結合させるとビ
フェニル化合物（８ｃ）を得る。これらの前駆物質（８
ａ）、（８ｂ）及び（８ｃ）は次に欧州特許出願第２５
３．３１０号及び同第２９Ｌ９６９号に記載される方法
に従ってハロメチルビフェニル誘導体、各々（９ａ）、
（９ｂ〉及び（９Ｃ）に変換される。

出発ペンズイミダゾールは文献に記載される標準の方法
のいずれによっても容易に製造することができる（Ｐ．
　Ｎ．プレストン、複素環化合物の化学、第４０巻、パ
ート■、１〜２８６頁（１９Ｂ１年）この文献を引用す
る）．ベンズイξダゾールを得るための別経路のいくつ
かが反応図式３に示される．最も広く使用される出発物
質、０−フェニレンジアξンαυは対応するＯ−ニトロ
アニリンαΦから標準の還元操作例えば金属一酸還元又
は接触還元を用いて容易に製造することができる．次い
で置換又は無置換の０１）は適当なイミダート塩酸塩（
自）で処理されて対応するベンズイ逅ダゾールα→を生
或することができる。他方、ポリリン酸（ＰＰＡ）の存
在下カルボン酸α旬と０−フェニレンアミンとの反応も
またペンズイミダゾールａ９の生戒に有効である。また
ベンズイξダゾール０７）は０−フェニレンジアξンと
アルデヒドαｅから酸化剤として第二銅塩を用いて製造
することができる（Ｒ．ワイデンハーゲン（Ｗｅｉｄｅ
ｎｈａｇｅｎ）　Ｃｈｅｓ．　Ｂａｒ．第６９巻、２２
６３頁（１　９　３　６年）〕． ■ （Ｒ雪ＩＩ．　Ｏｉｌ，　ＩＪ） 旦 反息区式エ （Ｉｌ”＝７リール、ヘテロアリール）■ ２位にアーリル及びヘテロアリール基を有するベンズイ
ξダゾールのいくつかは反応図式３に記載された方法を
用いて製造することができるが、反応図式４はこの種の
化合物の合或に更に適当な方法を示す　Ｎ　Ｉ−アリー
ルーＮ−ヒドロキシアξジン（（１８）、Ｒ＝ＯＨ）を
ピリジン又はトリエチルアξン中ベンゼンー塩化スルホ
ニルを用いて温和な条件下で環化して０！１を良好な収
率で得られる（Ｍ．　Ｗ．パートリッジ（Ｐａｒｔｒｉ
ｄｇｅ）及びＨ．Ａ．ターナー（Ｔｕｒｎｅｒ）　、Ｊ
．　Ｃｈｅｗ．　Ｓｏｃ．　　２　０　８　６頁（１９
５８年）〕．またもとのア逅ジン（　（１８）、Ｒ＝Ｈ
）を塩基性条件下、次亜塩素酸ナトリウムで酸化して０
９）を生戒することができる（Ｖ．　Ｊ．グレンダ（Ｇ
ｒｅｎｄａ）　、Ｒ．　Ｅ．ジョンズ（Ｊｏｎｅｓ）、
Ｇ．ガル（Ｇａｌ）及びＨ．スレットジンガー（Ｓｌｅ
ｔｚｉｎｇｅｒ）、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｗ．第３０
巻、２５９頁（１９６５年）〕。

他方、反応図式４に示される通り０−フエニレンジアミ
ン０１）をＮ一エトキシカルボニルチオアミドＱＩと反
応させて２一置換ベンズイξダゾール（２１）を優れた
収率で得ることができる。この方法は酸性触媒の使用を
避ける．この試薬（２０〉は、エトキシーカルボニルイ
ソチオシアネート及び単純な芳香族又は複素環化合物又
はアルキルマグネシウムハロゲン化物からｌ工程で容易
に得られる（Ｂ．ジッージ（Ｇｅｏｒｇｅ）及びＥ．　
Ｐ．パパドボーロス（Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｅｓ）　、
Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｓ．第４１巻、３２３３頁（１
９７６年’）　、Ｂ　Ｐ．ババドボーロスＪ．　Ｏｒｇ
．　Ｃｈｅａ．第４１巻、９６２頁（１９７６年〉〕。

また反応性メチル基（例えば２−ピコリン〉を含む複素
環化合物もイオウの存在下Ｏ−フェニレンジアξンと高
温で反応させて２−へテロアリールベンズイミダゾール
（２２）を得ることができる。

反ｌ４わ（ｉ 出 （Ｒ″・　Ｃ Ｃ． アルキル〉 韮 誘導体、パート１″ウィリー−インターサイエンス、ニ
ューヨーク１９５３年２８５〜２９１真〕。

カーボネートエステル、ジエチルビロカーボネート、Ｎ
，Ｎ一カルボニルジイミダゾール及びＮ，Ｎ−ジエチル
カルバミルクロリドもまたこの反応で使用することがで
きる。ホスゲンの反応は、もとのジアミンの代わりにＮ
，Ｎ’−ビストリメチルシリル（ＴＭＳ）ｆｉ導体（２
３）の使用によって明らかに促進される（Ｌ．バルクホ
ファ−（Ｂｉｒｋｈｏｆｅｒ）ＩＩ．　Ｐ．クールタウ
（Ｋｕｈｌ　ｔｈａｕ）及び＾．リッター（Ｒｉｔｔｅ
ｒ）　、Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．第９３巻、２８１０頁（
１９６０年））。

反五江Ｌ（ｉ（続き） 坐 反応図式５で示した通り、２−アルコキシとチオアルキ
ル置換基を含むペンズイミダゾール（２７及び２９）は
対応するペンズイミダゾロン（２５）又はペンズイミダ
ゾールチオン（２８）から製造することができる．ペン
ズイミダゾロンは、０−フエニレンジア竃ンとホスゲン
又は尿素から製造するのが便利である（Ｋ．ホフマン、
“イミダゾールとその反応区式ｉ 反応図弐６に記載した通り、２−アルキルチオアルキル
置換ベンズイξダゾール（３１〉はＲＳ−Ｍ（Ｍはナト
リウム、カリウム又はリチウム）と２一クロロアルキル
ベンズイミダゾール（３０〉との反応から製造すること
ができる。２−クロロアルキルベンズイξダゾール（３
０）は、ジアごンとクロロアルキルカルボン酸からＰＰ
Ａを用いて製造するのが便利である〔一．ノプロフチ（
Ｋｎｏｂｌｏｃｈ）、Ｃｈｅｎ＋．　Ｂｅｒ．第９１巻
、２５５７頁（１　９　５　８年）〕他方、化合物（３
１）もまた容易に入手できる２−チオアルキル誘導体（
３２）から製造することができる（Ｅ．　Ｓ．　Ｇルナ
ー（Ｍｉｌｎｅｒ）　、Ｓ．スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ
）及びＭ．　Ｍ．ジュリー（Ｊｏｇｌｌｉｅ）、Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　４　１　５　１頁（１　９　６　
４年）〕。

Ｒｌが一ＣＯＮＩＳＯ！Ｒ”　（Ｒ”雪アルキル、アリ
ール又はヘテロアリール）である式■の化合物は、図式
７に示される対応するカルボン酸誘導体（３ａ）から製
造することができる。図式１に記載した通り得られたカ
ルボン酸（３ａ）は、還流塩化チオニルと又は好ましく
は塩化オキサリル及び触媒量のジメチルホルムアミドと
低温で処理して対応する酸塩化物に転換することができ
る（Ａ．　Ｌブルダスターラー（Ｂｕｒｇｓｔａｈｌｅ
ｒ）、Ｌ．０．ワイゲル（Ｗｅｉｇｅｌ）及びＣ．　Ｇ
．シャエフｙ　−　（Ｓｈａｅｆｅｒ）　Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ７６７頁（１９７６年）〕。酸塩化物は、次にＲ
”ＳＯｚＭＨｚのアルカリ金属塩で処理して所望のアシ
ルスルホンアミド（３３〉を生戒することができる。

あるいはまたはこれらのアシルスルホンアミドは、カル
ボン酸からＮ．Ｎ−ジフェニルカルバモイル無水物中間
体を用いて製造することができる（Ｆ．Ｊ．ブラウン等
一欧州特許出願第１９９５４３号、Ｋ．　Ｌ．シェパー
ド（Ｓｈｅｐａｒｄ）及びー．ハルチェンコ（Ｈａｌｃ
ｚｅｎｋｏ）　−Ｊ．　Ｈｅｔ．　Ｃｈｅｌｌ．第１６
巻、３２１頁（１　９　７　９年）〕．好ましくはカル
ボン酸はアシルーイミダゾール中間体に変換することが
でき、次に適当なアリール又はアルキルスルホンアミド
とジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）で処理して所望
のアシルスルホンアミド（３３）を得ることができる（
Ｊ．　Ｔ．　　ドラモンド（Ｄｒｕｓｕｗｏｎｄ）及び
Ｇ．ジョンソン（Ｊｏｂｎｓｏｎ）　−Ｔｅｔｒａ．　
Ｌｅｔｔ．第２９巻、？６５３頁（１９８８年）〕， ＲｌがーＳＯ■ＮＩＣＯＲ”　’である式Ｉの化合物は
図式８に示される通り製造することができる．ニトロ化
合物（８ｃ）　（図式２で記載した通り製造される）は
対応するア逅ノ化合物に還元され芳香族塩化ジアゾニウ
ム塩に変換することができ次いで銅（ＩＩ）塩の存在下
二酸化イオウと反応させて対応するアリールスルホニル
クロリド（４４）を生威することができる（Ｈ．ミアウ
ェイン（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ）　、Ｇ．ジットマ−（Ｄｉ
ｔｔｎ＋ａｒ）、Ｒ．ゴールナー（Ｇｏｌ　ｌｎｅｒ）
、Ｋ．ハフナー（Ｈａｆｎｅｒ）　、Ｆ．メンシｓ　（
Ｍｅｎｓｃｈ）及びＯ．スタイホルト（Ｓｔｅｉｆｏｒ
ｔ）　−Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．第９０巻、８４１頁（１
　９　５　７年）　、Ａ．　Ｊ．ブリンセン（Ｐｒｉｎ
ｓｅｎ）及びサーホンタイン（Ｃｅｒｆｏｎｔａｉｎ）
、レクエイル（Ｒｅｃｕｅｉ　ｌ）第８４巻、２４頁（
１９６５年）Ｅ．　ＩＩ！．ギルバー｝　（Ｇｉｌｂｅ
ｒｔ）　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３頁（１　９　６　９
年）この文献を引用する〕。

Ｅ目ＬＬ ＊別　法 ａ　）　（ｉ）ＳＯＣｆ　２、還流（ｉｉ）　Ｒ”ＳＯ
．Ｎｌｌ−Ｍ”　　（ＭはＮａ又はＬｉである） ｂ　）　（ｉ）　（ＣＯＣ　ｌ　）ｚ−ＤＭＦ、−２０
゜Ｃ　（　ｉｉ）　Ｒ”ＳＯＪＨ−Ｍ”ｃ）（ｉ）Ｎ　
（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカニバモイル）ピリジニウムクロ
リド／水性ＮａＯＨ （　ｉｉ　）　ＲハＳＯ２ＮＨ一酊 ａ　）　　ｉ　）　ｌｌｔ／Ｐｄ−Ｃ　，　　ｆｌ　）
　ＮａＮＯｚ−ＨＣｊ！，ｍ）　　Ｓｏｗ　、＾ｃＯＨ
，ＣｕＣｊ！ｚ ｂ）ＮＨｓ又は（ＮＨ４）　ｚｃＯｓ Ｃ　）　（ＣＪｓ）ｓｃｃｆＳＥｔ３Ｎ，　ＣＨＣｊ！
３　、還流ｄ）Ｎ−プロモスクシンイミド、ＡｆＢＮ，
ＣＣｊ！ａ、還流 ｅ　）　Ｒ”ＣＯＣＩｌ又はＲ”ＣＯ−１一又は他のア
シル化剤塩化スルホニルは水溶液又は不活性有機溶媒中
でアンモニアと（Ｆ．　Ｈ．ベルグハイム（Ｂｅｒｇｈ
ｅｉａ＋）及び組ベーカー（Ｂａｋｅｒ）、Ｊ．　Ａｍ
ｅｒ．Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ　，第６６巻（１９４４年’
）１４５９頁〕又は乾燥粉末炭酸アンモニウムＣＢ．　
Ｈ．　ハントレス（Ｈｕｎｔｒｅｓｓ）及びＪ．　Ｓ．
アウテンリース（Ａｕｔｅｒｒｉｅｔｈ）、Ｊ，　Ａｍ
ｅｒ．Ｃｈｅｗ．　Ｓｏｃ．第６３巻　（１９４１年）
３４４６頁、Ｅ．　Ｈ．　ハントレス及びＦ．｝ｌ．カ
ーテン（Ｃａｒｔｅｎ）、Ｊ．　Ａ＋ｓｅｒ．　Ｃｈｅ
ｗ．　　Ｓｏｃ．第６２巻（１９４０年）５１１頁〕と
反応させてスルホンア竃ド（４５）を生威することがで
きる．ペンジルブロミド（４７）は図弐８で示した通り
スルホンアξド（４５）から製造することかでき、次に
適当な複素環化合物のアルカリ金属塩と反応させて重要
なスルホンアξド（４８）を生戒することができる．ス
ルホンアξドはまた芳香族塩化スルホニル（５３）から
製造することも・でき、これは図式９に示される通り、
アリールアミン（５２）から製造すことができる，　（
４Ｂ）を適当な塩化アシル（又はアシルーイミダゾール
又は他のアシル化剤）でアシル化すると、所望のアシル
スルホンアミド（４９）を生或することができる．Ｒｌ
　として−ＳＯ，ＮＨＲ”　（Ｒ”はへテロアリールで
ある）を持つ化合物は図式９に示される通り芳香族塩化
スルホニル（５３）を適当なヘテロアリールアミンと反
応させて製造することができる．塩化スルホニル（５３
）はこの種の化合物の合戒に好適な中間体であることが
できる． 通一六一刊 ５５ ５６ ５９（Ｒ”・−Ｃ（Ｃｈｌｌｓ）ｓ 「■， 埜（Ｒ翼・Ｈ） ４６（Ｒ”　”−Ｃ（ＣＪＩｓ）ｉ ａ．　（ｉ）　ｔ−ＢｕＬｉ／エーテル、−７８℃（　
ｉｉ　）　ＭｅｓＳｎＣ　１ｂ．　　（ｉ）　ＮａＮＯ
ｚ／ＨＣｊ！　　　（ｉｉ）　ＳＯｘ，ＣｕＣｆ！ｔｃ
，　Ｐｄ（ＰＰｈｓ）ａ　　　、｝ルエンｏｒ（ＰＰｈ
ｓ）ｘＰｄｃｊ！ｘ　．　ＴＨＦ　，芳香族塩化スルホ
ニルはまた芳香族スルホン酸のナトリウム塩をＰＣＩ，
又はＰＯＣ　ｌ　，と反応させて製造することができる
（Ｃ．　Ｍ．スーター（Ｓｕｔｅｒ）、イオウの有機化
学、ジβンウィリーアンドサンズ４５９頁（１　９　４
　４年）〕。芳香族スルホン酸前駆物質は芳香族環をク
ロロスルホン酸でクロロスルホン化して製造することが
できるＣＥ．　Ｈ．ハントレス及びＦ．　Ｈ．カーテン
、Ｊ．　Ａｍｅｒ．　ＣｈｅＩＩｐ．　Ｓｏｃ．第６２
巻、５１１頁（１９４０年〉〕。

ビアリールスルホンア多ド（４５）及び（４６）　（図
弐８に記載される）は、他方図式１０で示した通り、適
当な了りールー有機スズ前駆物質のパラジウム（０）触
媒交差カンプリング反応を用いて製造することができる
（Ｊ．　Ｋ．スチル（Ｓｔｉｆｌｅ）　ＰｕｒｅＡｐｐ
ｌ．　ＣｈｅＩ１．第５７巻、１７７１頁（１　９　８
　５年）、Ｔ．　Ｉｌｌ．　　バイエリー　（Ｂａｉｅ
ｌｙ）　　、Ｔｅｔｒａ　ｌｅｔ．第２７巻、４４０７
頁（１９８６年）、Ｄ．　Ａ．ウィッドウソン（Ｗｉｄ
ｄｏｗｓｏｎ）及びｙ．　ｚ．ザング（Ｚｈａｎｇ）、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ第４２巻、２１１１頁（１　９
　８　６年））芳香族前駆物質（５５）から得られる有
機スズ化合物（５６）　（Ｓ．　Ｍ．モエアレイン（Ｍ
ｏｅｒｌｅｉｎ）　、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｉｃ
　Ｃｈｅｍ．第３１９巻、２９頁（１９８７年）〕は触
媒としてＰｄ　（ＰＰｈ　：ｌ）　４または（ＰＰｈ２
）　ｇＰｄｃ　ｌ　ｔを用いてアリールスルホンアミド
（５９）と結合させてビアリールスルホンアξド（４６
）を得ることができる。同様に臭化ベンジル（４７）は
他方図式１ｌに示される通り適当な有機スズ前駆物！（
６２）からＰｄ　（０）触媒交差カップリング反応を用
いて製造することができる。

並 ■ 辺−ｊ虹一■ 匝 旦 ＲＸ　ｔ Ｃ（Ｃ６１１５）３ ｔ４ｕ　ＭｅｚＳｉ−Ｃ　Ｉ　／イξダゾール、ＤＭＦ
ｔ−ＢｕＬｉ＋　　−７８℃＋　　Ｍｅ，ＳｎＣ　１フ
フ化テトラブチルアンモニウム ＣＢｒ．／　ＰｈｚＰ＊ ？ｌ　として−Ｃｌｌ■ＳＯ２ＮＨＣＯＲ”　’及び−
ＣＩｌ■ＳＯ■ＮＨＲ”を持つ化合物は図式１２で示し
た通り製造することができる。重要な前駆物質アリール
ー塩化メタンスルホニル（６９）は、対応する塩化ベン
ジル（６５）から得られる了りールー塩化メチルマグネ
シウム（６８）と塩化スルフリルとの反応（Ｓ．　Ｎ．
バッタチャーヤ（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ）　、Ｃ．
イーボーン（Ｅａｂｏｒｎ）及びＤ．　Ｐ．　Ｍ．ウオ
ルトン（Ｗａｌｔｏｎ）　、Ｊ．　ＣｈｅＩ＋１．Ｓｏ
ｃ．Ｃ．１２６５頁（１９６８年）〕あるいは痕ＦＡＮ
の水の存在下アリールーメチルチオアセテート（６７）
臭化ベンジル（６６）から製造した）と塩素との酸化〔
バグナイ　（Ｂａｇｎａｙ）及びドランシュ（Ｄｒａｎ
ｓｃｈ）、Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．第９３巻、７８４頁（
１９６０年）〕により製造することができる。他方、ア
リールーメチルチオアセテート（６７）は酢酸無水物の
存在下塩化スルフリルで酸化してアリール塩化メチルス
ルフィニルを生成することができ〔Ｓ．テア（Ｔｈｅａ
）及びＧ．セバスコ　（Ｃｅｖａｓｃｏ）、Ｔｅｔｒａ
．　Ｌ６ｊｊ，第２８巻、５１９３頁（１　９　８　７
年〉〕、次に適当な酸化剤で酸化して塩化スルホニル（
６９）を得ることができる。化合物（７０）と（７１）
は、塩化スルホニル（６９）を適当なアミンと反応させ
て得ることができる。

Ｒｌが一ＮＨＳＯＪＨＲ”の化合物（７４）は図式１３
に記載される通り適当な一級アミンとスルファミド（７
３）との反応により製造することができる（Ｓ．Ｄ．マ
クダーモット（ＭａｃＤｅｒｍｏｔｔ）及びー．Ｊ．ス
ビラン（Ｓｐｉｌｌａｎｅ）　、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　
，第１９２頁（１９８３年）〕化合物（７３）は対応す
るＮ−ｔ−プチルスルファミド（７２）から無水トリフ
ルオロ酢酸で処理した後得ることができ（Ｊ．　Ｄ．キ
ャット（Ｃａｔｔ）及びＷ．シ．マチア（Ｍａｔｉｅｒ
）Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．第３９巻、５６６頁（１
９７４年）〕、化合物（７２）は芳香族アミン（５２）
とｔ−プチルスルファモイルクロリドとの反応により製
造することができる（Ｗ．　Ｌ．マチア、Ｗ．Ｌ．コマ
−（Ｃｏｍａｒ）及びＤ．デイチマン（Ｄｅｉｔｃｈｍ
ａｎ）、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．第１５巻、５３８
頁（１９７２年））。

本発明の化合物は、種々の無機及び有機の酸及び塩基と
塩を生威しこれらもまた本発明の範囲内である。このよ
うな塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩例えばナトリ
ウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシ
ウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩例えばジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルーＤ−グルカミン、ア
ミノ酸との塩例えばアルギニン、リシン等を包含する。

また有機及び無機酸、例えばＨＣｆｆｉ，　ＨＢｒ　，
　Ｈ．ＳＯａ、Ｈ３ＰＯ．　、メタンースルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、カンファス
ルホン酸との塩も製造することができる．無毒性の生理
的に使用し得る塩が好ましいが、他の塩も例えば生戒物
を分離又は精製する場合有用である。

これらの塩は常法により例えば生戒物の遊離酸又は遊離
塩基形を１当量以上の適当な塩基又は酸とその塩が不溶
である溶媒又は溶媒中で反応させるか、又は水のような
溶媒中で反応させ、次に真空中で溶媒を除去するか又は
凍結乾燥するか又は適当なイオン交換樹脂により存在す
る塩のカチオンを別のカチオンに交換して生成すること
ができる。

アンギオテンシンＩｆ　（ＡＩＤ）は強力な動脈血管収
縮物質であり、これは細胞膜に存在する特定のレセプタ
ーと相互作用することによりその作用を発揮する。本発
明で記載される化合物はレセプターに於でＡＩ［の競合
的アンタゴニストとして作用する．Ａ■アンタゴニスト
を同定しその効能を試験管内で求めるために次の２種の
りガンドーレセブター結合検定を確立した。

ウサギ大動脈膜調製試料を用いるレセプター結合３つの
凍結ウサギ大動脈（ベルーフリーズバイオロジカルスか
ら入手）を５１ＩＩＭトリスー０．　２　５　Ｍスクロ
ース、ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍ）に浮遊させ均一化し
、次に遠心分離した。この混合液はチーズクロスにより
濾過し、上清を２０．ＯＯＯｒｐ＋ｓで４゜Ｃに於て３
０分間遠心分離した。こうして得た沈降物を０．　２％
ウシ血清アルブ逅ンと０．　２■／ｄバシトラチオンを
含む５０ｍＭ｝リス−５　ｍＭ　　ＭｇＣ　ｌ　ｔ緩衝
液３０ｍに再浮遊させ、その浮遊液を１００本の検定管
に使用した。スクリーニング用に試験される試料は２連
で行なった．膜調製試料（０．２５１１ｒｆｔ’）に試
験試料を存在させてあるいは存在させずに１２’Ｉ−Ｓ
ａｒ’ｌｌｅ”−アンギオテンシン■〔ニューイングラ
ンドヌクレアから入手〕　（ｌＯμｌ、２０．０００ｃ
ｐｍ）を加え、この混合液を３７℃で９０分間温置した
。次いでこの混合液を水冷５０ＩＩＭトリスー０．　９
％Ｍａｃｌ，　ｐＨ７．　４　（　４　ＷＩ１）で希釈
しガラス繊維フィルター（ＣＦ／Ｂワットマン２．４＃
直径）により濾過した。このフィルターをシンチレーシ
ョン反応混液（１０ｄ）に浸漬し、パッカード２６６０
　｝リカーブ液体シンチレーションカウンターを用いて
放射能を計数した。特異的に結合した”ｓＩ−Ｓａｒ’
ｌｌｅ”−アンギオテンシン■が５０％置換されるＡＩ
Ｉアンタゴニスト候補の阻害濃度（ＩＣ，。）を、Ａｌ
ｌアンタゴニストとしての化合物の効能の尺度として提
示した。

ウシ　　　　調　　　を　いるレセプターウシ副腎皮質
をＡＩＩレセプター原料として選択した。計量した組織
（ｌ００本の検定管に０．１ｇを必要とする）をトリス
Ｈ（Ｊ　　（　５　０＋Ｍ）　ｐＨ７．　７緩衝液に浮
遊させ均一化した。ホモジネートを２０．００Ｏｒｐｍ
で１５分間遠心分離した。上滑を捨て、沈降物を緩衝液
〔フエニルメタンフフ化スルホニル（ＰＭＳＦ）（０．
Ｉｎ＋Ｍ）を含むＮａｔＨＰＯｍ　（　１　０ｎ＋Ｍ）
　−　ＮａＣＩｌ（１２０　ａＭ）一二ナトリウムＥＤ
ＴＡ（５ｍＭ））に再浮遊させた。（化合物のスクリー
ニングには一般的には２連の試験管を使用する）。

膜調製試料（０．５ｄ）に試験試料を存在させてあるい
は存在させずに３Ｈ−アンギオテンシン■（５０＋Ｍ）
（１０，ｕｊ！）を加え、この混合液を３７℃で１時間
インキユベートした。次にこの混合液をトリス緩衝液（
４Ｗｊ）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＣＦ／Ｂワ
ントマン２．４９直径〉により濾過した．このフィルタ
ーをシンチレーション反応混液（１０＋ｄ）に浸漬し、
パッカード２６６０｝リカープ液体シンチレーションカ
ウンターを用いて放射能を計数した。全特異的結合３Ｈ
−アンギオテンシン■の５０％置換を得るＡＩＩアンタ
ゴニスト候補の阻害濃度（ＩＣ．。）をＡＩＩアンタゴ
ニストとしての化合物の効能の尺度として提示した． 本発明に記載される化合物が有する抗高血圧作用は以下
に記載される方法を用いて評価することができる。

雄のチャールスリバースブラグーダウレーラフ｝（３０
０〜３７５ｇ）をメトヘキシタール（ブレビタル、５０
Ｑｒ／ｋｇ腹腔内）を用いて麻酔し、気管にＰＥ２０５
管をカニューレ挿入した。ステンレススチール穿刺針（
厚さ１．　５　ｔｍ、長さ１５０Ｉｌｍ）を右目の眼窩
と背柱の下に挿入した。このラットを直ちにハーバード
　ローデント　ベンチレーター（１分当り６０ストロー
ク、容量一体重１００ｇ当り１．１ｃｃ）に置いた。右
頚動脈を結さつし、左右両方の迷走神経を切断し、左の
頚動脈に薬剤投与のためにＰＥ５０管をカニューレ挿入
し、直腸に入れた温度プローブと連絡したサーモスタッ
トで制御された加熱パットによって体温を３７℃に維持
した。次いでアトロピン（１■／　ｋｇ、静脈内）を投
与し、１５分後にプロプラノロール（１■／ｋｇ静脈内
）を投与した．３０分後にアンギオテンシン■又は他の
アゴニストを３０分間隔で静脈投与し、拡張期血圧の上
昇を薬剤又は賦形剤投与の前後に記録した。

上述した方法を用いて本発明の代表的な化合物を評価し
、全てが少なくともＩＣｓ。＜５０μＭの活性を示すこ
とを見い出し、よって有効Ａｎアンタゴニストとして本
発明の化合物の有用性が証明及び確認された。

従って本発明の化合物は高血圧症の治療に有用である．
また急性及び慢性の欝血性心不全の処置、続発性高アル
ドステロン症、原発性及び続発性肺高アルドステロン症
、原発性及び続発性肺高血圧症、腎不全例えば糖尿病性
腎臓病症、糸球体腎炎、強皮症等、腎血管高血圧症、左
心室機能障害、糖尿病性網膜症の治療及び偏頭痛又はレ
イノー病のような血管障害の処置にも有用である。これ
らの及び類似の障害に対する本発明の化合物の適用は当
業者に明白となるであろう。

本発明の化合物はまた上昇眼内圧の治療に有用であり治
療を必要としている患者に典型的医薬処方例えば、錠剤
、カプセル剤、注射剤等並びに液剤、軟膏、挿入剤、ゲ
ル剤等の形態を用いて投与することができる。眼内圧を
治療するために調製される医薬処方は、典型的には本発
明の化合物約０．　１〜１５重量％、好ましくは０．５
〜２重量％を含む． 高血圧症及び上述した臨床症状の処置には本発明の化合
物は、経口投与には錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤
、直腸投与には坐薬、非経口又は筋肉内投与には滅菌液
剤又は懸濁液剤等のような組威物で利用することができ
る．本発明の化合物は最適医薬効能を生ずるであろう投
薬量で治療を必要としている患者（動物及びヒト）に投
与することができる。投与量は病気の種類及び重篤度、
患者の重量、その時患者が摂っている特別食餌、併用投
薬及び当業者が認める他の要因に依存して異なるが投薬
量は一般に１日当り患者１人に対して約１〜１０００■
であり１回又は分割して投与することができる。好適に
は、投薬量は１日当り患者１人に対して約２．５〜２５
０■、更に好ましくは約２．５〜７５■である． 本発明の化合物はまた他の抗高血圧剤及び／又は利尿剤
及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び／又は
カルシウムチャネル遮断剤と併用して投与することがで
きる。例えば本発明の化合物はアミロリド、アテノロー
ル、ペンドロフルメチアジド、クロロタリドン、クロロ
チアシ，ド、クロニジン、クリブテナミンアセテート及
びクリプテナミンタンネート、デセルビジン、ジアゾキ
シド、グアネチデンスルフエート、ヒドララジンヒドロ
クロリド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、メトプ
ロロールターテート、メチクロチアジド、メチルドパ、
メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジル、パージ
リンヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾシン、プロ
プラノロール、ラウオルフィア　セルペンチナ、レシン
ナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプルシッド、ス
ピロノラクトン、チモロールマレエート、トリクロロメ
チアジド、トリメトファンカムシレート、ペンズチアジ
ド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレン、ア
セタゾールアミド、アミノフィリン、シクロチアジド、
エタクリン酸、フロセミド、メトレキシリンプロカイン
、ナトリウムエタクリネート、カブトプリル、デラブリ
ルヒドロクロリド、エナラプリル、エナラプリラート、
ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル
、キナプリルヒドロクロリド、ラマプリル、テプロチド
、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナール、ジノレ
チアゼム、フエロジビン、二カノレジピン、ニフエジピ
ン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレン
ジビン等の化合物並びにその混合物及び組合わせと併用
して投与することができる． 典型的には、これらの併用剤についての個々の日用量は
、それらが単独で投与されるときの最小推奨臨床投薬量
の約１／５から最大推奨投与量までの範囲とすることが
できる． これらの併用剤を例示すると、１日当り２．５〜２５０
■で臨床上有効な本発明のアンギオテンシン■アンタゴ
ニストの１種は、１日当りの投与量が示されている次の
化合物と混合して１日当り０．　５〜２５０ｇのレベル
で有効であることができる。ヒドロクロロチアジド（１
５〜２００■）、クロロチアジド（１２５〜２０００■
）、エタクリン酸（１　５　〜２　０　０＋ｎｇ）　、
アミロリド（５〜２０■）、フロセξド（５〜８０■）
、プロプラノロール（２０〜４８０■）、チモロールマ
レエート（５〜６０■）、メチルドパ（６５〜２０００
■）、フエロジピン（５〜６０■）、ニフエジビン（５
〜６０■）及びニトレンジピン（５〜６０■）。

更にヒドロクロロチアジド（１５〜２００■）とアξロ
リド（５〜２０■）と本発明のアンギオテンシン■アン
タゴニスト（３〜２００■）、又はヒドロクロロチアジ
ド（１５〜２００■）とチモロールマレエート（５〜６
０■）と本発明のアンギオテンシン■アンタゴニスト（
０．５〜２５０ｍｇ）、又はヒドロクロロチアジド（１
５〜２００■）とニフエジピン（５〜６０■）と本発明
のアンギオテンシンｎ７ンタゴニスト（０．５〜２５０
■〉の３種の薬剤の組合わせは高血圧症患者の血圧を制
御するために有効な組合わせである．勿論これらの投与
量は日用量を分割するために必要に応じて単位基準で調
節することができ、上に述べたように投与量は病気の種
類及び重篤度、患者の体重、特別の食餌及び他の要因に
より異なるであろう。

典型的には、これらの組み合せは以下に記載される医薬
組成物に処方することができる。

式Ｉの化合物の１つ、または化合物の混合物、あるいは
その化合物の生理学的に認容される塩の約１〜ｌＯＯ■
は生理的に使用し得る賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）、担体
、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、結合剤、防腐剤、安
定剤、香味剤等と医薬の現場で要求されるような単位投
薬形態として配合される。これらの組威物中の有効物質
の量は、指示された範囲で適当な投薬量を得るような量
である。

錠剤、カプセル剤等に混入することができる佐剤の具体
例は、以下の様である。結合剤、例えばトラガンゴム、
アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン．賦形剤例
えば微品性セルロース。崩壊剤例えばコーンスターチ、
ゲル化前デンプン、アルギン酸等．滑沢剤例えばステア
リン酸マグネシウム。甘味剤例えばスクロース、ラクト
ース又はサツカリン．香味剤例えばペパーミント、冬緑
油又はチェリー。投薬単位形態がカプセルのとき上記の
種類の材料のほかに液体担体例えば脂肪油を含むことが
できる。他の種々の材料をコーティングとしてあるいは
また投薬単位の物理的形態を変更するために存在させる
ことができる。例えば錠剤は、シエラック、シュガー等
で被覆することができる．シロップ又はエリキシル剤は
有効化合物、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメ
チル及びプロビルパラベン、着色料及び香味剤として例
えばチェリー又はオレンジ香味を含有することができる
。

注射用滅菌組或物は通常の医薬実施に従って有効物質を
賦形剤例えば注射用水、天然植物油即ちごま油、やし油
、落花生油、綿実油等、又はオレイン酸エチル等の合成
脂肪酸担体に溶解又は懸濁させて処方することができる
。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応じて混合する
ことができる．次の実施例は本発明を具体的に説明する
ために示され添付の特許請求の範囲に列挙される発明を
限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例１ ２−プロビル−１−（２’一カルボキシビフェンメタノ
ール（３０Ｉｄ）中○−フエニレンジア果ン〔対応する
二塩酸塩（１．０ｇ、５．５２旦リモル）〕の溶液にＣ
ｕ（ＯＡｃ）ｚ　　（３．　６　４　ｇ、１　８．　２
　ｔリモル）を水溶液（６０ｍ）として加えた。室温で
１０〜１５分間撹拌した後、プチルアルデヒド（０．８
０ｇ、１　１．　１　．１：リモル）を加え、この混合
液を１００゜Ｃで４時間加熱した。追加のプチルアルデ
ヒト（０．−２ｇ）を加え、この混合液を室温で一晩撹
拌した。この反応液を濾過し、残留物をメタノール（４
０ｄ）に溶解した。この溶液にＨ２Ｓ気体を約１０分間
通し、次に窒素を通気した。ＣｕＳを濾別し、濾液を真
空中で留去した．次に粗生威物を酢酸エチル／ヘキサン
（３：ｌ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して所望の生威物を得た（０．１４ｇ、１６％）
． ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　　δ１．０（ｔ，　Ｊ＝７
Ｈｚ，　３Ｈ）、１．８８（ｎ＋，２Ｈ）　、２．８６
（ｔ．　Ｊ＝７Ｈｚ．　２８）、７．２（ｍ．　２Ｈ）
、７．５（ｍ，２Ｈ）　；　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ
　１６１　（Ｍ＋Ｈ）。

王程Ｂ２−ｔ−ブトキシカルボニル−４′−メチルビフ
ェニル −７８゜Ｃの乾燥エーテル（１５０ｄ）中ｐ−プロモト
ルエン（３　０　ｇ）の溶液にベンタン（１．７Ｍ）（
２１０ｄ）中ｔ−ＢｕＬｉの溶液を１時間３０分にわた
って滴下漏斗を用いて徐々に加えた。次いで浴を取り除
き、混合液を室温で更に２時間撹拌した。次にフラスコ
の内容物をＺｎＣｆｚのエーテル溶液（ＬＭ）（１８０
ｄ）と乾燥ＴＨＦ（３６ｏｒｒｄｌ”）の予め混合した
溶液に室温で徐々に（カニューレを用いる）加えた。こ
の混合液をこの温度で２時間撹拌し、このスラリーを乾
燥ＴＨＦ（３６０ｄ）中２−ｔ−ブトキシカルポニルヨ
ードベンゼン（３５．６ｇ）とＮｔＣｔ！ｔ（Ｐｈ３Ｐ
）ｚ　（２．　１　ｇ）の溶液に加えたくカニューレを
用いる）。室温で一晩（１８時間）攪拌した後、この混
合物を水冷０．５ＮＩＩＣ７！　（１　５　０　０ｍｆ
ｆｉ）　ニ攪拌シナカラ徐々ニ注キ入れた。有機層を分
離し、水相をエーテルで抽出した（３　０　０ｄずつ３
回）。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次にＭｇ
ＳＯ．で乾燥した。溶媒を除去すると粗生成物を油状Ｉ
Ｉ質（３．２ｇ）として得た。この物質を酢酸エチルー
ヘキサン（１：１２）を用いてシリカゲルフラシュカラ
ムにより精製して標記化合物を油状物質（２４ｇ、７６
％）として得た。ＮＭＲ　（ＣＤＣ　１　３）　：　　
δ１．２４（ｓ．　９Ｈ）、２．２４（ｓ，　３Ｈ）　
、７．２−７．８（ｉ，　８Ｂ）；　ＦＡＢ−ＭＳ　：
　ｍ／ｅ２６９（Ｍ＋Ｈ）。

工且旦　２−プロビル−１−（２’−ｔ−ブトキシカル
ポニルビフエン−４−イルーメチルベンズイミダゾール 乾燥ＤＭＦ　（．Ｍ）中Ｎａｌｌ　（０．　０　１　３
　ｇ）の懸濁液に２−プロビルベンズイξダゾール（０
．０５２ｇ）を室温で加え、この混合液を４０℃で３０
分間撹拌して澄明な溶液を得た。この溶液にｔ−ブチル
４′−ブロモメチルビフェニル−２−カルボキシレート
（０．１１３ｇ）（上記反応図式２で記載した方法に従
って製造した〕を加え、この混合液を室温で３時間攪拌
した。この混合液を氷水（５０Ｍ！）に注ぎ入れ酢酸エ
チル（２０＋＋＋ｆずつで３回）で抽出した。合わせた
有機相を食塩水で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯｎ）　シ
留去した。次に粗生或物を酢酸エチルーヘキサン（５　
：　３　０）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロ
マトグラフィーで精製した。収１０．１ｇ（７２％）（
無定形固形物質）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　ａ）　：　　δ１．０（ｔ．　
Ｊ＝７１１ｚ．　３１１）、１．２６（ｓ．　９１１）
　、１．８８（ｍ，　２Ｈ）　、２．８６（ｔ，　Ｊ＝
７Ｈｚ，　２ｔＤ、５．４（ｓ，　２Ｈ）、７．０５−
７．５０（ｍ，　１０１１）　、７．８（ｍ，　２Ｈ）
　；ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　ｍ／ｅ　　　４２７　　（
Ｍ十〇）　　。

工且旦　２−プロビル−１−（２’一カルボキシビフエ
ン−４−イル〉メチルベンズイξゾール 工程Ｃで記載したｔ−ブチルエステル誘導体（０．０６
０ｇ、０．１４ξリモル）をｃｏｇｃＩｌｔ　−ＴＦＡ
　（１　：　１）（２ｍ）（アニソール（０．０５ａｄ
）を含む）に溶解し、この混合液を１時間撹拌した．真
空中で溶媒を除去した後、得られた残留物を乾燥エーテ
ルで摩砕し、濾過して所望の酸をクリーム色の固形物質
として得た（０．０４５ｇ、８６％） ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）　：　δ１．０（ｔ．　Ｊ＝７
１ｌｚ，　３１１）、ｌ．８８（ｓ＋，　２Ｈ）　、２
．８６（ｔ，　Ｊ−７Ｈｚ．　２Ｂ）、５．２５（ｓ，
　２Ｈ）、７．２−７．９（＋ｓ．　１２Ｂ）　：　Ｐ
ＡＲ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　３７１　（Ｍ＋ｔｌ）　．
２豊拠主 ２−プロビル−１−　（４−　（２’一カルボキシベン
ゾイル　フェニル　メチルベンズイξダゾール工程Ａ　
２−プロビル−１　−　（４　−　（２’　−ｔ　−プ
トキシカルボニルベンゾイル）フェニル　メチルベンズ
イミダゾール 乾燥ＤＭＦ　（３１ｄ）中ＮａＨ　（０．０　１　３１
１ｇ）の懸濁液に２−プロビルベンズイミダゾール（０
．０５２ｇ，０．３２５竃リモル）を加え、この混合液
を室温で３０分間撹拌して澄明な溶液を得た．この溶液
にｔ−ブチルー２−　（４’　−　（プロモメチル）ベ
ンゾイル〕ベンゾエー｝　（０．１２５ｇ，０．３３ξ
リモル）〔欧州特許出願第０．２５３．３１０号に記載
される方法に従って製造した〕を加えた。室温で３時間
撹拌した後この混合液を氷水（５０ｍ０に注ぎ入れ酢酸
エチル（２０ｄずつで３回）で抽出した．合わせた有機
層を食塩水で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯａ）　シ、蒸
発させた．次に粗生或物を酢酸エチルーヘキサン（１：
６）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラ
フィーで精製した．収量０．１２ｇ（８１％、無定形固
形物質）。

ＮＩＲ　（ＣＤＣ　ｌ　ｓ）　：　　δ１．０（ｔ，　
Ｊ＠７Ｈｚ．　３Ｂ）、１．２６（ｓ．　９Ｈ）　、１
．８８（ｓ＋，　２Ｈ）　、２．８６（ｔ．　Ｊ＝７Ｈ
ｚ．　２Ｈ）、５．４（ｓ．　２Ｈ）、７．０５−７．
８（ｍ．　１２１１）　；　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ
４５５　（Ｍ＋Ｈ）　． 呈里旦　２−プロビル−１−　（４−　（２’一カルポ
キシベンゾイル）フェニル）メチルベンズイ逅ダゾール 工程Ａで記載したｔ−ブチルエステル誘導体（０．０５
０ｇ）をＣＨｚＣｆｘ　−ＴＦＡ　（　１　：　１　）
（２＋ｄ）（アニソール（０．０５ｍ）を含む〕に溶解
し、この混合液を２時間攪拌した．真空中で溶媒を除去
した後得られた残留物を乾燥エーテルで摩砕し濾過して
所望の酸を白色固形物質として得た（０．０３７ｇ，８
４％） ＮＭＲ　（ＣＤｚＯＤ）　＝　δ１．０（ｔ．　Ｊ＝Ｉ
Ｈｚ．　３Ｈ）、１．８８（＠．　２Ｈ）　、２．８６
（ｔ，　Ｊ−７Ｈｚ，　２１）、５．４（ｓ．　２８）
、７．０５−７．５０（ｍ．　ＩＯＨ）　、７．８（＋
ｓ．　２Ｈ）　；　　ＦＡＢ一阿Ｓ：３９９　（Ｍ＋Ｈ
）　， 裏旌員主 ２−プチルー１−（２’一カルボキシビフェン−無水エ
タノール（８−）中０−フェニレンジアミン（０．１７
１ｇＳ１．５８ミリモル）の溶液にエチルバレロイルイ
ξデート（０．３　１　３　ｇ，　１．９ミリモル）を
加え、この混合液を一晩還流した．この反応液を室温に
冷却し、真空中で濃縮した。この残留物を酢酸エチルと
飽和ＮａＨＣＯｓで分配した．有機相を分離し、水層を
酢酸エチルで抽出した（２０ｄずつで３回）。有機層を
合わせ食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）　Ｌ次に真
空中で濃縮した。

こうして得た粗生底物を酢酸エチルーヘキサン（１　：
　１）を用いてシリカゲルによる中圧液体クロマトグラ
フィー（ＭＰＬＣ）で精製してクリーム色の結晶性固形
物質を得た（０．１９ｇ、６９％）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　３）　：　　δ０．９２（ｔ．
　Ｊ＝１Ｈｚ，　３｝１）、１．４２（ｓ．　　２Ｈ）
　　、　１．８６（ｍ．　　２Ｈ）　　、　２．９５（
ｔ．　　Ｊ＝７８Ｚ．２Ｈ）　、７．２２（＋ｓ．　２
Ｈ）　、７．５８（ｓ＋．　２Ｈ）　；　ＦＡＢ−ＭＳ
　：ａｌｅ　１７４　（Ｍ＋Ｈ）　． 孟楳且　ｔ−プチルー２−ブチルー１−　（２’ｔ−ブ
トキシカルボニルビフェニル−４−イル　メチルベンズ
イミダゾール 乾燥ＤＭＦ　（３ａｆｆｉ）中ＮａＨ　（０．０　２　
４　ｇ，　０．５ξリモル、５０％油懸濁液として）の
懸濁液に２−プチルベンズイミダゾール（０．０　８　
７　ｇ，　０．５ξリモル）を室温で加え４０゜Ｃで３
０分間撹拌して澄明な溶液を得た。この溶液にｔ−ブチ
ル４′ープロモメチルビフェニル−２−カルボキシレー
｝　（０．１９ｇ，０．５５竃リモル）を加えた．この
？合液を室温で３時間撹拌し、次に氷水（５０ｄ）に注
ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３０ｄずつで３回）。

合わせた有機相を食塩水で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳ０
４）シ蒸発させた。次に粗生底物を酢酸エチルーヘキサ
ン（１　：　２）を用いてシリカゲルによるフラッシュ
クロマトグラフィーで精製した。収量０．１５ｇ（６８
％）（無定形固形物質）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　ｚ）　：　　６０．９５（ｔ，
　Ｊ＝７Ｈｚ，　３１１）、１．２４（ｓ．　９１１）
　、１．４５（ｍ，　２Ｈ）　、１．８６（ｍ，　２Ｈ
）、２．９５（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２｝１）、５．３
８（ｓ，　２Ｈ）　、７．０５−７．８（ｍ，１２ｔＤ
　　；　ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　ｍ／ｅ　　４４１　　
（Ｍ＋ＩＩ）　　。

工程Ｃ　２−ブチルー１−　（２’一カルポキシビフェ
ンー４−イル）メチルベンズイミダゾール 工程Ｂで記載したｔ−ブチルエステル誘導体（０．０６
０ｇ，０．１３６：リモル）をＣｌ■Ｃ之２ＴＦＡ　（
１　：　１）（２ｄ）（アニソール（０．０５一）を含
む〕に溶解し、この混合液を１時間撹拌した．溶媒を真
空中で除去した後得られた残留物を乾燥エーテルで摩砕
し濾過して所望の酸を白色固形物質として得た（０．０
４３ｇ，８２％）ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｊ！　３）　：δ
０．９５（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３１１）　、１．４５
（ｍ，　２８）　、１．８６（町２Ｈ）　、３．１５（
ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）、５．５２（ｓ，　２Ｈ）
　、７．１−７．９５（ｍ，　１２Ｈ）　；　ＦＡＢ−
ＭＳ　：　ｍ／ｅ３８５　（Ｍ＋｝ｌ）。

実胤皿土 ２−プチルー４−メチル−１−（２’一カルポキシビフ
エンー４−イル）メチルベンズイミダゾーＪレ 雲且Δ　４−メチル−２−プチルベンズイξダゾ−ノレ ３−メチルフェニレン−１．２−ジア旦ン（０．４９１
ｇ、４．０２ξリモル）、吉草酸（０．４５９一、４．
２３ミリモル）とポリリン酸（３−〉の混合液を６０℃
で２日間加熱した。この反応液を冷却し、水（ＩＱ＋ｄ
）で希釈し、濃Ｎｌｌ．ＯＨでｐｌｌｉｏに調節した。

この混合液をＣＨＣｊ！　３（３　０　ｍｌずつで３回
）抽出し合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、次いで真空中で濃縮した。

こうして得た粗生戒物を酢酸エチルーヘキサン（１　：
　１）を用いてシリカゲルによる中圧液体クロマトグラ
フィ−（ＭＰＬＣ）で精製してクリーム色の固形物質を
得た（０．７５６ｇ）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　２）　：　　δ０．９５（ｔ．
　Ｊ＝７Ｈｚ．　３ｔｌ）、１．４２（ｍ，　２１１）
　、１．８５（ｍ．　２Ｈ）　、２．５５（ｓ．　３Ｈ
）、３．０（ｔ，　Ｊ＝７１１２，　２Ｈ：Ｌ　、７．
０−７．２（ｍ＋　２Ｈ）、７．３５（ｄ．Ｊ＝１０Ｆ
ｌｚ，　ＩＨ）　；　ＰＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　１８
９　（Ｍ＋ＩＩ）。

工程Ｂ　２−ブチルー４−メチル−１−（２’ｔ−ブト
キシカルボニルビフェン−４一イル）メチルベンズイξ
ダゾール ２−プチルー４−メチルベンズイξダゾール（０．０９
４ｇ、０．５ミリモル）を実施例１で記載した方法に従
ってｔ−ブチル４′−ブロモメチルビフェニル−２−カ
ルボキシレート（０．１９ｇ，０．５５ミモリル）でア
ルキル化した。ＴＬＣ上で粗生底物は２種のレジオアイ
ソマーの混合物であることを示した．この物質を酢酸エ
チルーヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルによるＭ
ＰＬＣで精製した，Ｒｆの高い方の物質（０．０９０ｇ
、４０％ガラス様固形物質として）が所望の生或物であ
った。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　１　３）　：　　δ０．９５（ｔ，
　Ｊ＝７Ｈｚ，　３１１）、１．２４（ｓ．　９１｛）
　、１．４２（ｍ．　２Ｈ）　、１．８５（ｍ，　２Ｈ
）、２．７０（ｓ．　３ｔｌ）　、２．９２（ｔ，　Ｊ
＝１’ｒＩｚ．　２Ｈ）、５．４（ｓ，　２Ｈ）、７．
０−７．８（ｍ，　ＩＩＨ）　；　ＦＡＲ−ＭＳ　：　
ｔｍ／ｅ　４５５　（Ｍ＋ｔｌ）。

Ｒｆの低い方の異性体は望ましくないレジオアイソマー
であった（０．０２０ｇ，９％）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　Ｉｔ　３）　：　　δ０．９５（ｔ
，　Ｊ＝７１１ｚ，　３１１）、１．２４（ｓ．　９ｔ
ｌ）　、１．４２Ｃ＋＋＋，　２Ｈ）　、１．８５（ｍ
．　２｝１）、２．５５（ｓ．　３８）　、２．８２（
ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２｝１）、５．６２（ｓ，　２８
）６．９５−７．８（ｓ＋．　ＩＩＨ） 雲捏旦　２−ブチルー４−メチル−１−（２’カルボキ
シビフエンー４−イル）メチルベンズイξ　ゾール 工程Ｂで記載したＲｆの高い方のｔ−ブチルエステル誘
導体（０．０７８ｇ）を実施例１、工程Ｄで記載した方
法に従って脱保護した。処理した後得られた粗生底物を
ＭｅＯＨを用いてＬＨ−２０カラムにより精製して標記
化合物をガラス様固形物質として得た（０．０５１ｇ）
。

δ　０．９０（ｔ，　　Ｊ＝７ｔｌｚ．　　３Ｈ）　　
、１．４２（ｍ，　　２１１）　　、１．７５（ｍ，　
　２１１）　　、２．６８（ｓ，　　３Ｈ）　　、３．
２２（ｔ，　　Ｊ＝７＋１ｚ，　　２Ｈ）、５．４８（
ｓ，　　２｝１）　　、　７．０−７．８５（ｍ，　　
ＩＩＨ）　　；　　ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　ｍ／ｅ３９
９　　（Ｍ＋ｌｌ）　　。

実圭ｌ４足 ２−ブチルー７−メチル−１−（２’一カルボキシビフ
エンー４−イル）メチルベンズイミダゾ−Ｊレ 実施例４、工程Ｂで記載したＲｆの低い方のレジオアイ
ソマー（０．０１０ｇ）を実施例１工程Ｄで記載した方
法に従って脱保護して標題化合物を得た（０．００６ｇ
）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　Ｉ！ｚ）　：　　δ０．９５（ｔ，
　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）、１．４２（ｍ，　２Ｈ）　、
１．７５（ｍ．　２０）　、２．５５（ｓ，　３ｔｌ）
、３．１０（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）、５．６８（
ｓ．　２Ｈ）　、６．９５−７．９（ｍ，　　ＩＩＨ）
　　；”　　ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　ｍ／ｅ　　３９９
　　（Ｍ＋Ｈ）　　。

大見拠１ ２−ブチルー４，５−ジメチル−１−（２’一カルボキ
シビフェンー４−イル）メチルベンズイミゾール ＪＩＡ２−プチルー４，５−ジメチルベンズイξ　ゾー
ル 標記化合物を３，４−ジメチルーフェニレン１．２−ジ
アミン（０．２７２ｇ，２ξリモル）から実施例１、王
程Ａで記載した方法に従って製造した。粗生威物を酢酸
エチルーへキサン（１　：　２）を用いてシリカゲルに
よるフラッシュ力ラムクロマトグラフィーで精製した。

収量クリーム色の固形物質として０．３７５ｇ（９３％
）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　１　３）　：　　δ０．９５（ｔ，
　Ｊ＝７Ｈｚ，　３１１）、１．４２（ｍ，　２８）　
、１．８２（＋ｎ，　２Ｈ）　、２．３８（ｓ，　６Ｈ
）、２．９０（ｔ，　　Ｊ＝７Ｈｚ，　　２１！）、　
７．０５（ｄ，　　２８）　　；　　ＦＡＢ−ＭＳ　　
：ｔａｌｅ　２０３　（Ｍ＋Ｈ）。

工捏旦　２−プチル＝４，５−ジメチル−１−（２　’
　−　ｔ−ブトキシ力ルポニルビフェン−４−イル）メ
チルベンズイξダゾーｌレ ２−ブチルー３．４−ジメチルベンズイξダゾール（０
．１　０　１　ｇ，　０．５ミリモル）をｔ−プチル４
′−プロモメチルビフェニル−２−カルボキシレート（
０．１９ｇ、０．５５ミリモル）を用いて実施例１工程
Ｃで記載した方法に従ってアルキル化した。ＴＬＣ上で
粗生成物は１種の主要（〉９０％）レジオアイソマーの
みを示した。この物質を酢酸エチルーヘキサン（１　：
　３）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製シタ。収ｆｉ０．１３ｇ（発泡体として
）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　１　３）　：　　δ０．９４（ｔ，
　Ｊ＝７Ｈｚ，　３８）、１．２４（ｓ，　９Ｈ）　、
１．４４（ｍ，　２１１）　、１．８２（ｍ，　２Ｈ）
、２．３９（ｓ，　６８）　、２．６２（ｓ，　３Ｈ）
　、２．８９（ｔ，　Ｊ＝ＩＨｚ．　２１１）、５．３
６（ｓ，　２Ｂ）　、６．９５−７．８（ｍ，　ＩＯＨ
）　；　ＦＡＢ−ＭＳ；ａｌｅ　　４６９　　（Ｍ＋ｌ
Ｉ）　　。

雲畏旦　２−ブチルー４，５−ジメチル−１−（２′一
カルポキシビフェンー４−イル）メチルベンズイミダゾ
ール 工程Ｂで記載したｔ−プチルエステル誘導体（０．１０
ｇ）を実施例ｌ、工程Ｄで記載した方法に従って脱保護
した。処理した後得られた粗生成物をメタノールーエー
テルから結晶化して純粋な標題化合物を白色固体物質と
して得た（０．０７２ｇ）。

ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）　：　　δ０．９７（ｔ，　Ｊ
＝７１１ｚ，　３｝１）　、１．４６（ｍ，　２Ｈ）　
、１．７５（ｍ．　２Ｈ）　、２．４７（ｓ，　３Ｈ）
　、２．５８（ｓ．　３Ｈ）　、３．２４（ｔ，　Ｊ＝
７Ｈｚ，　２Ｈ）、５．７６（ｓ，　２８）、７．２−
７．８５（ｍ＋　１０１１）　；　ＦＡＢ−ＭＳ　：　
ｍ／ｅ　４１３　（Ｍ＋Ｈ）。

分析ＣｚＪｚｅＮｚＯｚ　　・ＣＦ３ＣＯＯＨ−０．７
　ＨｚＯ　ニ対する計算値：　　Ｃ．　６４．７２Ｘ；
　　Ｈ，　５．６９Ｘ；　　Ｎ，　５．２１！実測値：
　　Ｃ，　６４．４５χ．　　Ｈ，　５．６０＄；　　
Ｎ．　５．ＯＯＸ去ＩＬ７− ２−ブチルー５，６−ジメチル−１−（２’一カルボキ
シビフェンー４−イル）メチルベンズイξゾール 工毘人　２−プチルー５．６−ジメチルベンズイミ　ゾ
ール 標題化合物を４．５−ジメチルーフエニレン−１．２−
ジアミン（０．２７２ｇ，２箋リモル）から実施例１で
記載した方法に従って製造した。粗生戊物を酢酸エチル
ーヘキサン（１　：　１）かラ結晶化して精製した。収
量クリーム色の固形物質として０．３５７ｇ（８８％）
。

ＮＭＲ　　（ＣＤ（／！３）　　：δ　０．９５（ｔ，
　　Ｊ＝７１１ｚ．　　３Ｈ）　　、１．４２（ｍ，　
　２１１）　　、１．８２（ｍ．　　２Ｍ）　　、２．
３５（ｓ，　　６Ｈ）　　、２．９０（ｔ，　　Ｊ＝７
Ｈｚ，　　２１１）、７．３２（ｂｒ　ｓ，　　２Ｈ）
　　；　　ＦＡＢ−ＭＳ　　：ｍ／ｅ　２０３　　（Ｍ
＋Ｈ）　　。

．工程Ｂ　２−ブチルー５．６−ジメチルーｌ−（２’
−ｔ−ブトキシカルボニルビフエン−４−イル）メチル
ベンズイミダゾーＪレ 乾燥ＤＭＦ　（３ｍ）中ＮａＨ　（ｏ．ｏ　２　Ｂ　ｇ
、０．７ミリ士ル、５０％油懸濁液として）の懸濁液に
、２−ブチルー５，６−ジメチルベンズイミダゾール（
０．１０１ｇ、０．５クリモル）を室温で加え、この混
合液を４０゛Ｃで３０分間撹拌して澄明な溶液を得た。

この溶液にｔ−ブチル４′−ブロモメチルビフェニル−
２−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．５５ミリモル
）を加えた。この混合液を４０’Ｃで３時間撹拌し、次
に氷水（５０ｄ）に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出した（３
０ｄずつで３回）。

合わせた有機相を食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）　シ蒸発させた。次いで粗生或物を酢酸エチルー
ヘキサン（１：３）を用いてシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した。収量０．１５７ｇ（６８
％）（無定形固形物ｉｔ）．ＮＭＲ　（Ｃｏ（，ｅｉ）
　：　　δ０．９５（ｔ．　Ｊ＝７Ｈｚ，　３１｛）、
１．２４（ｓ，　９Ｂ）　、１．４２（ｍ，　２Ｈ）　
、１．８２（ｍ，　２１１）、２．３２（ｓ．　３｝１
）　、２．３８ｅｓ．　３Ｈ）　、２．８４（ｔ，　Ｊ
＝７ｔｌｚ，２｝１）　、５．３６（ｓ，　２Ｈ）　、
７．０−７．８（ｍ．　ＩＯＨ）　：　ＦＡＢ−ＭＳ；
ｍ／ｅ　４６９　（Ｍ＋ｆｌ）。

雲程旦　２−ブチルー５．６−ジメチル＝１（２′一カ
ルボキシビフェンー４−イル）メチルベンズイミダゾー
ル 工程Ｂで記載したｔ−プチルエステル誘導体（０．０６
５ｇ，０．１４ミリモル）をＣＨｔＣ　４２　ｚ一ＴＦ
Ａ　（１：　１）（２ｄ）（アニソール（０．０５１Ｉ
ｄｌ）を含む）に溶解し、この混合液を３時間撹拌した
。真空中で溶媒を除去した後得られた残留物を乾燥エー
テルとともに摩砕し濾過して所望の酸を白色固形物質と
して得た（０．０４３ｇ、８２％）。

この物質をメタノールえエステルから再結晶した。

収量０．３４ｇ（４６％）． ？ＭＲ　　（ＣＤ３０Ｄ）　　：　　δ　０．９６４（
ｔ，　　Ｊ＝７Ｈｚ，　　３Ｈ）、１．４５（ｍ，　　
２Ｈ）　　、１．７８（ｍ，　　２Ｈ）　　、２．４４
（ｓ，　　３｝１）　　、２．４６（ｓ，　　３Ｈ）　
　、３．２０（ｔ，　　Ｊ＝７Ｈｚ，　　２Ｈ）、５．
７５（ｓ，　　２Ｈ）　　、７．２５−７．８５（ｍ，
　　ＩＯＨ）　　　；　　ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　ｖｓ
／ｅ　　４１３　　（Ｍ＋｝ｌ）。

分析ＣｇＪｚＪｂＯ■　・　ＣＦ３ＣＯＯＨ・０．７　
Ｈ！ｏに対する計算値：　　Ｃ，　６４．７２χ．　　
＋１．　５．６９χ．　　Ｎ，　５．２１χ実測値：　
　Ｃ，　６４．４５Ｘ；　　Ｈ，　５．６０Ｘｉ　　Ｎ
，　５．ＯＯＸ犬１目４ｔ ２−ブチルー５，６−ジクロロー１−（２’一カルボキ
シフェンー４−イル）メチルベンズイξダゾール 工星人　２−ブチルー５，６−ジクロロベンズイミダゾ
ール 標ａ化合物を４．５−ジクロローフエニレンー１．２−
ジアミン（０．７０８ｇ，４ξリモル〉とエチルバレリ
ルイξダート（０．９９ｇ，６ミリモル）から実施例ｌ
で記載した方法に従って製造した。粗生成物を酢酸エチ
ルーへキサン（１　：　３）を用いてフラッシュクロマ
トグラフィーで精製した。こうして得た生成物を次に酢
酸エチル／ヘキサン（１　：　１）で結晶化した。収量
無色の結晶性固形物質として０．５５ｇ（５７％）。

ｍｐ，　ＮＭＲ　（ＣＤＣ　Ｉ　！）　：δ０．９５（
ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）、１．４２（ｍ，　２Ｂ）
　、１．８２（ｎ＋，　２８）　、２．９０（ｔ．　Ｊ
＝７Ｈｚ，２８）　、７．６２（ｓ，　２Ｈ）　；　Ｆ
ＡＢ−ＭＳ　：　　ｍ／ｅ　２４３　（Ｍ＋Ｉｌ）。

雲捏旦　２−ブチルー５．６−ジクロロ−１−（２　’
　−　ｔ−ブトキシカルボニルビフェン−４−イル）メ
チルベンズイミダゾー１レ ２−ブチルー５，６−ジクロロペンズイミダゾール（０
．１２１ｇ、０．５ミリモル）をｔ−ブチル４′ブロモ
メチルビフェニル−２−カルボキシレー｝（０．１９ｇ
、０．５５逅リモル）を用いて実施例１で記載した方法
に従ってアルキル化した。次いでこの粗生成物を酢酸エ
チルーヘキサン（１：３）を用いてシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーで精製した。この物質を酢酸エ
チル／ヘキサン（１　：　１）から結晶化した。収量０
．０７４ｇ（３０％）。

ｍｐ，　ＮＭＲ　（ＣＤＣ　１　３）　：δ０．９５（
ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３ｔ｛）、１．２４（ｓ，．　９
１１）　　、１．４５（ｍ，　　２１１）　　、１．８
６（ｍ，　　２１１）　　、２．８７（ｔ，　　Ｊ＝７
Ｈｚ，　　２Ｈ）、５．３６（ｓ，　　２１１）　　、
７．０３４（ｄ，Ｊ＝１０１１ｚｌ２Ｈ）　　、７．２
６−７．８３（ｍ，　　８Ｈ）　　；　ＦＡＢ−ＭＳ　
：ｍ／ｅ　５０９　、５１１　　（Ｍ＋ｔｌ）　　。

工程Ｂ　２−プチルー５．６−ジクロロ−１−（２′一
カルボキシビフェンー４−イル）メチルベンズイミダゾ
ール 工程Ｂで記載したｔ−ブチルエステル誘導体（０．０５
０ｇ、０．　１　０ミリモル）を実施例１、工程Ｄで記
載した方法に従って脱保護した。処理後得られた粗生成
物をメタノールーエーテルから再結晶して純粋な標題化
合物を白色固形物質として得た（０．０２４ｇ、５３％
）。

ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）　：　　δ０．９５（ｔ．　Ｊ
＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　、１．４３（ｍ．　２Ｈ）　、１
．７５（ｓ＋，　２１１）　、２．９２（ｔ，　Ｊ＝７
Ｈｚ．　２Ｈ）、５．５３（ｓ，　２８）　、７．１−
７．８（ｎ＋，　１０８）　：　ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／
ｅ　４５３　、４５５　（Ｍ＋Ｈ）。

分析ＣオｓＨｔ＊ＮｔＯｔｃ　ｌ　ｔ−ＣｈＣＯＯＨ−
０．５ＨｚＯに対する計算値：　　Ｃ．　６４．９６Ｘ
；　　Ｈ．　５．０１Ｘ；　　Ｎ．　６．０６Ｘ実測値
：　　Ｃ，　６４．７５Ｘ；　　Ｈ，　４．８７Ｘ；　
　Ｎ．　５．８５Ｘ実ｍ生 ２−プチルー１−（２’一カルボキシビフェンー４−イ
ル）メチル−ＩＨ−ナフト（２．３−ｄ）イξ　ゾール 工毘丘　２−ブチルーＩＨ−ナフト（２，３−ｄ〕イミ
　ゾール 無水エタノール（１６ｍ）中２，３−ナフチレンジアミ
ン（０．３２ｇ、２′．リモル）とエチルバレロイミダ
ート（０．４９５ｇ，３ξリモル）の混合液を２４時間
還流した，この反応液を室温に冷却し、濾過して未反応
出発物質を除去した。この濾液を真空中で濃縮し、残留
物を実施例１で記載した飽和水性ＮａｔｌＣＯ３で処理
した。粗生威物を酢酸エチル／ヘキサン（２　：　３）
を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して生底物０．　５　５　ｇを得、これを酢酸
エチルーヘキサン（１　：　１）から再結晶した。収量
クリーム色の固形物質として０．３２ｇ（７０％）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　１　３）　：δ０．９６４（ｔ．　
Ｊ＝７Ｈｚ，　３１０、１．４７（ｍ．　２Ｈ）　、１
．９２（ｍ，　２Ｈ）　、３．０（ｔ．　Ｊ＝７Ｈｚ，
　２１）、７．４０（ｍ．　　２Ｈ）　　、７．９６（
ｍ．　　４Ｂ）　　；　　ＦＡＢ−ＭＳ　　：　ｔｓ／
ｅ　２２５（Ｍ＋Ｈ）　　． 雲且旦　２−ブチルー１−（２’−ｔ−プトキシカルボ
ニルビフェン−４−イル）一メチル−ＩＨ−ナフト（２
，３−ｄ）イミダゾール ２−ブチルーＩＨ−ナット（２．３−ｄｌイミダゾール
（０．１１２ｇ、０．５ミリモル）をｔ−ブチル４′−
プロモメチルビフェニル−２−カルボキシレート（０．
１　９　ｇ，　０．５　５ξリモル）を用いて実施例１
で記載した方法に従ってアルキル化した。次にこの粗生
或物を酢酸エチルーヘキサン（１　：　３）を用いてシ
リカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製し
た。収量０．　１　７　ｇ（７０％）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　ｚ）　：δ０．９８（ｔ．　Ｊ
＝７Ｈｚ．　３１！）　、１．２（ｓ，　９Ｈ）　、１
．４８（ｍ，　２Ｂ）　、１．９４（ｍ，　２Ｈ）　、
２．９５（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ．　２８）、５．４９（ｓ
．　２Ｈ）　、７．１−８．２（Ｒｌ，　ＩＯＨ）；Ｆ
ＡＢ−ＭＳ　；　ｍ／ｅ　４９０．６２　（Ｍ＋｝！）
。

ｆ’　　２−プチルー１−（２’一カルポキシビフエン
ー４−イル）メチル−ＩＨ−ナフ｝（２　　３−ｄ　　
イξ　ゾール 工程Ｂで記載したｔ−ブチルエステル誘導体（０．１ｇ
、０．２０ミリモル）を実施例ｌ、工程Ｄで記載した方
法に従って脱保護した。処理後得られた粗生戒物をメタ
ノールーエーテルから結晶化して純粋な標題化合物を白
色固形物質として得た（０．０７０ｇ、６５％）。

ＮＭＲ　（ＣＤ，００）　：　　δ１．０（ｍ，　３Ｈ
）　、１．５２（ｍ．　２Ｈ）、１．８７（ｍ，　２Ｈ
）　、３．３０（ｍ，　２｝１）　、５．８５（ｓ，　
２１１）、７．３０−７．６２（ｍ，　９Ｈ）、７．８
３（ｄ，　Ｊ＝１０．４１１ｚ，　ＩＨ）、８．１１（
ｍ．　２０）　、８．２９（ｓ，　２１｛）　；　ＰＡ
Ｂ−ＭＳ　；　ｌ＊／ｅ　４３５（Ｍ＋Ｈ）。

分析ＣｚＪｚＪｚＯｚＣ　１　ｚ・ＣＦ３ＣＯＯＨ−０
．５｝１ｔＯに対する計算値　：　　Ｃ，６６．７７；
　　｝１，５．０６；　　Ｎ．５．０２実測値　：　　
Ｃ，６７．０９；　　Ｈ．５．１８；　　Ｎ，４．７５
大東囲土立 ２−プチルー５−カルポメトキシ−１−（２’カルボキ
シビフエンー４−イル）メチルベンズイξ　ゾール ！２−ブチルー５−カルボメトキシベンズイξ　ゾール 標題化合物をメチル３，４−ジアミノベンゾエ−｝（０
．３３３ｇ、２ミリモル）から実施例１で記載した方法
に従って製造した。粗生或物を酢酸エチルーヘキサン（
１　：　１）から結晶化して精製した．収量クリーム色
の固形物質として０．　３　２　７ｇ（７０％）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　Ｎ　！）　：δＱ．９５（ｔ．　Ｊ
＝７Ｈｚ，　３１１）　、１．４２（ａ＋，　２１）　
、１．８５（＋ｓ．　２Ｈ）　、２．９２（ｔ．　Ｊ＝
７Ｈｚ．　２８）、３．９３（ｓ．　３Ｈ）　、７．２
６（ｓ，　ＬＨ）　、７．９５（ｄｄ，　Ｊｓ＝２１１
ｚ，ａｎｄ　Ｊｚ＝ｌＩＨｚ，　２Ｈ）　：　ＦＡＢ−
ＭＳ　；　ｖａｌｅ　２３３（Ｍ＋Ｈ）．工毘且　２−
プチルー５−カルボメトキシ−１〈２′−ブトキシカル
ボニルビフエンー４−イル　ーメチルベンズイミダゾー
ル２−ブチルー５−カルボメトキシベンズイξダゾール
（０．　１　１　６　ｇ，　０．５ミリモル）をｔ−ブ
チル４′−ブロモメチルビフェニル−２−カルボキシレ
ート（０．１９ｇ，０．５５ξリモル）を用いて実施例
１で記載した方法に従ってアルキル化した。

次にこの粗生戒物を酢酸エチルーヘキサン（１：１）を
用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー
で精製した。生威物はＮ−１及びＮ一３アルキル化レジ
オアイソマーを３：２比の混合物として得られた．異性
体の分離は不可能で混合物は次の工程へ進めた。収量０
．１７ｇ（７０％）ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ！）　：δ０．
９６（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３８）　、１．２及び１．
２３（２つの異性体に対応する２本のシングレット、９
｝１）　、１．４６（ｓ＋，　２Ｈ）　、１．８８（ｍ
，　２８）、２．９０（ｔ，　Ｊ＝ＩＨｚ，　２｝１）
、３．９１及び３．９４（２つの異性体に対応する２本
のシングレット、３１｛）　、５．４２（Ｓ，　２Ｈ　
．異性体ｌに対して）及び５．４６（Ｓ，　２８；異性
体Ｂに対して）　、７．０５−８．０３（＋ｎ．　ＬＩ
Ｈ）　；　ＦＡＢ−ＭＳ；Ｉｌｌｅ　４９９　（Ｍ＋Ｈ
）　． 雲且旦　２−プチルー５−カルボメトキシ−１〜（２′
一力ボルキシビフェン−４−イル）メチルベンズイミ　
ゾール 王程Ｂで記載したｔ−ブチルエステル誘導体（０．０８
ｇ）を実施例１、工程Ｄで記載した方法に従って脱保護
した。処理後得られた粗生或物をメタノールーエーテル
から結晶化して純粋な標題化合物を白色固形物質として
得た（０．０４４ｇ）。

ＮＭＲ　（ＣＤ．ＯＤ）　：　　δ０．９０（ｔ．　Ｊ
＝ＩＨｚ．　３８）　、１．４０（ｍ．　２Ｂ）　、１
．７４（ｍ，　２８）　、２．９８（ｍ，　２８）　、
３．８６及び３．８９（２つの異性体に対応する２本の
シングレット、９Ｈ）　、５．５８（ｓ，　２Ｈ　；異
性体１に対して）及び５．６２（ｓ，異性体Ｂに対して
２Ｈ）、７．０５−８．３（ｍ，１１８）　；　ＦＡＢ
−ＭＳ；　ｎ＋／ｅ　４４３　（Ｍ＋ＩＩ）．分折Ｃｚ
ＪｚＪｚＯ４　・　１．３　ｔｔ，ｏに対する計算値　
：　　Ｃ．６９．５９；　　Ｈ．６．１８；　　Ｎ，６
．０１実測値　：　　Ｃ，６９．５１；　　Ｈ，５．７
１；　　Ｎ．５．８１実豊拠上１ ２−ブチルー１−　（２’−　（テトラゾール−５イル
）ビフェン−４−イル）メチルベンズイξダ乾燥エーテ
ル（１５（ｌｄ）中ｐ−プロモトルエン（３　０　ｇ）
の溶液にペンタン（１．７Ｍ）　　（２１０ｄ）中ｔ　
　ＢｕＬｉの溶液を−７８℃に於て１時間３０分にわた
って滴下漏斗を用いて徐々に加えた．次に浴を取り除き
、この混合液を室温で更に２時間攪拌した。次いでフラ
スコの内容物をＺｎ（：　ｌ　，のエーテル溶液（ＩＭ
）（１８０ｍ）と乾燥ＴＨＦ（３６０＊ｆ）の予め混合
した溶液に室温でカニューレを用いて徐々に加えた。こ
の混合液をこの温度で２時間攪拌しスラリーを乾燥ＴＨ
Ｆ（３００ｍ）中２−プロモベンゾニトリル（２１．３
ｇ）とＮｉＣｌ　ｚ（ＰｈｓＰ）ｚ　（２．　１　ｇ）
の溶液にカニューレを用いて加えた。室温で一晩（１８
時間）攪拌した後この混合液を水冷ＩＮＨＣｌ（　１　
５　０　０ｄ）に攪拌しながら徐々に注ぎ入れた。有機
層を分離し、水相をエーテルで抽出した（３００Ｒｌず
つで３回）。

合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し次にＭｇＳ０４で
乾燥した。溶媒を除去すると粗生ＴＩｉ．物が半固形物
質として得られた（３４ｇ）。この物質を酢酸エチル／
ヘキサン（１　：　１　２）を用いてシリカゲルフラン
シュカラムクロマトにより精製して所望のニトリルを低
融点固形物質として得たく２８ｇ、８８％〉。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　３）　：δ２．４２（ｓ，　３
Ｈ）、７．２−７．８（ｍ，８Ｈ）　　；　　ＦＡＢ−
ＭＳ　　；　　ｌ′Ｉｌ／ｅ　　１９４　　（Ｍ＋Ｈ）
。

±畏１　ト＋メチルス　ニルアジド 水中ＮａＮ３（４　０　ｇ）の濃厚溶液に、ジオキサン
（１０ｄ）中塩化トリノチルスズ（２　０　ｇ）の溶液
を３回に分けて激しく攪拌しなから′加えた。沈澱が直
ちに生或した。この混合液を室温で一晩攪拌した後濾過
した。残留物を水洗し、吸引で次に真空中Ｐ２０，上で
乾燥した。収量１８．７ｇ（８１％）　、ｉｐ．　１　
３　２〜１３６℃。

工且旦　２−ブチルー１−　（２’−　（Ｎ−｝リフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）一ビフェン−４−
イル）メチルベンズイミ　ゾール 乾燥ＤＭＦ　（３＋ｄ）中ＮａＨ　（０．０　２　４　
ｇ，　０．５ξリモル、５０％油状懸濁液として）の懸
濁液に２−プチルベンズイミダゾール（０．０８７ｇ、
０．５ξリモル）を室温で加え４０℃で３０分間撹拌し
て澄明な溶液を得た。この溶液にＮ−トリフェニルメチ
ル−５−　（２−　（４　’−ブロモメチルビフェン−
４−イル）〕テトラゾール（０．３０ｇ、０．５５ミリ
モル）〔２−シアノー４′−メチルビフェニルから欧州
特許第０２９１，９６９号に記載されるテトラゾール生
成のトリメチルスタニルアジドを用いて製造した〕を加
えた。この混合液を室温で４時間撹拌した後氷水（５０
ｄ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３　０ｄずつ
で３回）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し次に乾燥（
ＭｇＳＯ，）　Ｌ蒸発させた。次にこの粗生成物を酢酸
エチルーへキサン（１　：　１）を用いてシリカゲルに
よるＭＰＬＣで精製した。収１０．２０ｇ（６２％）（
無定形固形物質）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　ｚ）　：δ０．９２（ｔ，　Ｊ
＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　、１．４（ｎ＋，　２Ｈ）　、１
．８２（＋＋＋，　２Ｂ）　、２．７８（ｔ．　Ｊ＝７
Ｈｚ，　２Ｈ）、５．２２（ｓ，　２１｛）　、６．８
−８’．Ｏ（ｍ，　２７Ｈ）　；　ＦＡＢ−ＭＳ　：　
ｍ／ｅ６５１　（Ｍ＋Ｈ）。

雲且旦　２−ブチルー１−（２’−（テトラゾール−５
−イル）一ビフェン−４−イル）メチルベンズイ≧　゛
ゾール 工程Ｃで得た保護誘導体（０．３１３ｇ）を５０％水性
ＡｃＯＨ（６＋ｄ）に懸濁しこの混合液を６０℃で２時
間加熱した後、室温で２４時間放置した。

溶媒を真空中で除去し残留物をメタノールを用いてＬＨ
−２．０により精製して溶媒を蒸発させた後所望の生或
物をガラス様固形ｖＩＪ質（０．１９ｇ）として得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｊ！　：ｌ）　：δ０．９２（ｔ，
　Ｊ＝１１１ｚ，　３Ｈ）　、１．４（ｍ，　２Ｈ）　
、１．８２（ｍ，　２Ｈ）　、２．７８（ｔ，　Ｊ＝７
Ｈｚ，　２１１）、５．２２（ｓ，　２Ｂ）　、６．８
−８．０（ｍ，　１２Ｈ）　：ＦＡＲ−ＭＳ　：　ｍ／
ｅ４０９　（Ｍ＋Ｈ）。

夫徒奥土１ ２−プチルー４−メチル−１−　（２’−　（テトラゾ
ール−５−イル）一ビフェン−４−イル）メチルベンズ
イξ　ゾール 標題化合物を２−ブチルー４−メチルベンズイξダゾー
ルから実施例１１、王程Ｃ及びＤで記載した方法に従っ
て製造した。この脱保護した物質をＣＨ（Ｊ　：＋−Ｍ
ｅＯＨ−Ｎ｝Ｉ４０Ｈ　（　４　０　：　１　０　：　
１　）溶媒系を用いてシリカゲルによるフラッシュクロ
マトグラフィーで精製した。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　：ｌ）　：δ０．９２（ｔ，　
Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　、１．４（ｍ，　　２Ｈ）　　
、１．８２（＋ａ，　　２Ｈ）　　、２．５８（ｓ，　
　３Ｍ）　　、２．７８（ｔ．　　Ｊ＝７Ｈｚ，　　２
８）、５．２２（ｓ．　　２Ｈ）　　、６．８−８．２
（ｍ．　　ＩＩＨ）；ＦＡＲ−ＭＳ　　：　　ｍ／ｅ　
４２３　　（Ｍ＋Ｈ）。

実１劃Ｌ［１ ２−プロビル−４−メチル−１−（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル〉メチルベンズイξ
　０ゾール ２−プロビル−４−メチルベンズイミダゾールをＮ−｝
リフェニルメチル−５−　［２−　（４　’ブロモメチ
ルビフェン−４−イル）〕テトラゾールを用いて実施例
ｌ１、工程Ｃで記載した方法に従ってアルキル化した。

トリチル保護基を実施例ＩＬ工程Ｄで記載した方法に従
って除去し、この脱保護された物質をＣＩ｛Ｃ　１　３
−Ｍｅ０１１−ＮｌｌａＯ｝１　（　４　０：　１　０
　：　１）溶媒系を用いてシリカゲルによるフラッシュ
クロマトグラフィーで精製した。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　ｓ）　：δ１，０（ｔ，　Ｊ＝
７１１ｚ，　３Ｈ）、■．８８（ｍ．　２ｔｌ）　、２
．６２（ｓ，　３Ｈ）　、２．８６（ｔ，　Ｊ＝７ｆｌ
ｚ，　２Ｈ）、５．２２（ｓ．　２Ｈ）　、６．８−８
．２（ｍ，　１１１１）　；　ＦＡＲ−ＭＳ　：　ｍｔ
ｅ　：４０９　（Ｍ＋Ｈ）。

実１劃［Ｌ土 ２−ブチルー５−カルボメトキシー（２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルベンズイ
ξ　ゾール 標題化合物を２−ブチルー５−カルポメトキシイミダゾ
ール（実施例１０、工程Ａに記ｉ！！）から実施例１１
、工程Ｃ及びＤで記載した方法に従って製造した。アル
キル化工程中に生戒した異性体１及び２はそのまま脱保
護工程に進めた。この脱保護物質をＣＨＣ１ｚ−ＭｅＯ
！ｌ−ＮＩＩ＊ＯＨ　（　４　０　：　１　０　：　１
　）溶媒系を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマ
トグラフィーで精製した。

ＮＭＲ　（ＣＩｈＯＤ）　：　　δ０．９２（ｔ，　Ｊ
＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　、１．４（ｍ，　２｝１）　、１
．７７（ｍ，　２Ｈ）　，　２．９８（ｔ，　Ｊ＝，７
ｔｌｚ．　２ｔｌ）、３．８６及び３．８９（２つの異
性体に対して２本のシングレット、３８）　、５．５８
　（異性体１に対してシングレット、２８３　、５−　
６６　（ｓ　＋　異性体２，　　２１１）　、６．８−
８．２（ｍ，１１Ｈ）　；　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｒｅ／
ｅ　４６７　（Ｍ＋Ｈ）。

実見拠土１ ２−ブチルー７−ヒドロキシメチル−１−（２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビフエン−４−イル）メチルベ
ンズイ５　ゾール 実施例１４で得たトリチル保護基を含む異性体の混合物
をＴ｝｛Ｆ中ジイソプチルアルミニウム水素化物（６当
量）で−７８℃に於で処理して標題化合物と、対応する
レジオアイソマーを含む混合物を生威した。標題化合物
を酢酸エチルーヘキサン（３　：　２）を用いてフラッ
シュクロマトグラフィーにより分離した。このカラムを
酢酸エチルで溶出すると５−ヒドロキシメチル異性体（
Ｒｆの低い方の物質）が得られた。保護基を実施例１１
、工程Ｄで記載した方法に従って除去し、この物質をＣ
ＨＣ１ｓ−ＭｅＯｆｌ−ＮＨ４．Ｏｌｌ　（　４　０　
：　１　０　：　１　）溶媒シテスムを用いてシリガケ
ルにより精製した。ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　　７−
ヒドロキシメチル異性体として十分である。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ　：　ｍ／ｅ　４６７　（Ｍ＋Ｈ）。

去見銖土工 ２−ブチルー５−ヒドロキシメチル−１−（２’一（テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル　メチルベ
ンズイξ　ゾール 実施例１５で得られたＲｆの低い方の物質が所望の標題
化合物であることがわかった。保護基を実施例ｌ１、工
程Ｄで記載した方法に従って除去し、この物質をＣＩＩ
Ｃｌｓ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４０Ｈ　（４　０　：　１　０
：１）溶媒系を用いてシリカゲルにより精製した。

ＮＭＲ　（ＣＤ．ＯＤ）　：所望の生威物として十分適
している。ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｎ＋／ｅ　４３９　（Ｍ
＋Ｈ）。

災施盟土１ ２−ブチルー１−（２’−（Ｎ−フエニルスルホニル）
カルボキサミドビフェンー４−イル）メチルベンズイミ
　ゾール ２−ブチルー１−（２’一カルボキシビフェンー４−イ
ル）メチルベンズイミダゾール（０、０６７５ｇ，０．
１７５５ミリモル）（実施例３、工程Ｃで得られた）の
懸濁液に塩化チオニル（０．１２ｉｄ、１．７６ミリモ
ル）を加え、混合物を３時間還流した。この反応液を冷
却し、真空中で蒸発させて対応する酸塩化物を得、これ
を真空中で２時間乾燥した。別のフラスコでベンゼンス
ルホンアミド（０．０３ｇ）を乾燥ＤＭＦ（ｌｍ！）中
ＮａＨ　（０．０１ｇ）の懸濁液に加えこの混合液を４
０℃で３０分間攪拌した後室温にて冷却した。これにＤ
ＭＦ中酸塩化物の溶液（１−）を加え、この混合液を室
温で２４時間攪拌した。この反応液を氷水（５〇一）に
注ぎ入れ５％クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た（２０−ずつで３回）。合わせた有機相を食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後真空中で蒸発させて粗生
底物を発泡体として得た。

次にこの物質をクロロホルムーメタノール−ＮＨ，．０
１１（４０：１０：１）を用いてシリカゲルによるフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して標題生戒物をガラ
ス様固形物質として得た（０．０６６ｇ，７ｌ％）６ ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　ｚ）　：δ０．９５（ｔ，　Ｊ
＝７１｛ｚ，　３Ｈ）　、１４５（ｎ＋，　２Ｈ）　、
１．８８（ｍ，　２Ｈ）　、２．８５（ｔ，　Ｊ＝７１
１ｚ，　２Ｈ）、５．３８（ｓ，　２８）　、６．９−
７．８（Ｌ　１８Ｈ）　；　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ
５２４　（Ｍ＋｝Ｉ）。

実遣朋土１ ４−メチル−２−プロビル−１−（２’−テトラゾール
−５−イル）ビフエン−４−イル）メチルベンズイミ　
ゾール 工艮人　４−メチル−２−プロビルベンズイミダゾール 無水エタノール（１８ｍ）中２．３−ジアくノトルエン
（０．５　７　４　ｇ，　４．６　９ミリモル）の溶液
にエチルブチリルイξダート塩酸塩（０．９２３ｇ、５
．６４ξリモル〉　（プチ口ニトリルをＨＣｌ気体と無
水エタノール中で反応させて製造した）を加え、この混
合液を１７時間還流した。この後、溶媒を真空中で除去
し残留物をクロロホルムと飽和ＮａＨＣＯｓで分配した
。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳ（１４で乾燥した。

溶媒を除去して粗生威物を発泡体として得、次にこれを
酢酸エチルーヘキサン（１　：　１）を用いてシリカゲ
ルによるフラソシュクロマトグラフィーで精製して純粋
な標題化合物を無定形物質として得た（０．４３ｇ、５
６％）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　１　３）　：６０．９８（ｔ，　Ｊ
＝７１１ｚ，　３１１）　、１．８２（ｍ，　２ｔ｛）
　、２．５６（ａ．　３Ｂ）　、２．９１（ｍ，　２Ｈ
）　、６．９８−７．４２（ｍ，　４Ｈ）。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ　：　ｍ／ｅ　　１７５　（Ｍ＋Ｈ）。

工楳旦　４−メチル−２−プロビル−１−（２’−　（
Ｎ一トリフエニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル）メチルベンズイξ　ゾール 乾燥ＤＭＦ　（１　０ｍｊ）中ＮａＨ　（０．０　４　
７　ｇ１１．１８ミリモル）の懸濁液に４−メチループ
口ピルベンズイξダゾール（０．２　０　５　ｇ，　１
．１　８ミリモル）を加え、この混合液を４０℃で３０
分間撹拌した。この溶液を冷却しＮ−｝リフェニルメチ
ル−５−　（２−　（４　’−ブロモメチルビフエン−
４−イル）テトラゾール（０．６　７　６　ｇ，　１．
２　４ξリモル〉を加えた。室温で１８時間攪拌した後
この混合液を氷水（１００１ｎ１）に注ぎ入れ、酢酸エ
チルで抽出した（３０−ずつで３回）。合わせた有機相
を食塩水で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥した。真空中で溶
媒を除去すると粗生成物を発泡体として得、次にこれを
酢酸エチル／ヘキサン（１　：　２）を用いてシリカゲ
ルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収
ＮＯ．４　９　ｇ　（６　５％発泡体として）． ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　ｔ）　：δ０．９７（ｔ，　Ｊ
＝７Ｈｚ．　３８）　、１．８Ｃｍ．　　２｝１）　　
、２．７２（ｓ，　　３１｛）　　、２．７８（ｔ，　
　Ｊ＝７．０Ｈｚ，　　２Ｈ）、５．２０（ｓ，　　２
Ｈ）　　、６．７５−７．５（ａ＋．　　２５Ｈ）、７
．９３（ｍ，　　１８）　　。

ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　ｍ／ｅ　　６５１　　（Ｍ＋Ｈ
）　　。

工捏旦　４−メチル−２−プロビル−１−（２’（テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル　メチルベン
ズイご　ゾール 工程Ｂで得た保護化合物（０．　２　５　６　ｇ　，　
０．３９３ミリモル）を５０％酢酸水溶液（１０ｄ）に
懸濁し、３時間還流した。反応液を冷却し真空中で濃縮
した。得られた残留物を乾燥エーテルとともに摩砕し、
濾過し乾燥エーテルで洗浄し、真空中でＰ２０，により
一晩乾燥した。収Ｍ：　０．１　２　６　ｇ　（８１％
、無定形固形物質）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　：＋）　：δ０．９（ｔ．　Ｊ
＝７．０Ｈｚ，　３１１）、１．６８（ｍ．　２Ｈ）　
、２．１０（ｓ，　３｝１）　、２．１６（ｔ，　Ｊ＝
７．０Ｈｚ．　２Ｈ）、５．２２（ｓ．　２Ｈ）　、６
．７２（ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）、６．８７−７．
１０（ｍ，　６Ｈ）　、７．３（ｍ，　ＩＨ）、７．５
５（ｍ，　２Ｈ）　、７．８８（ｍ，ＩＨ）。ＦＡＢ−
ＭＳ　：　ａ＋／ｅ　　４０９　（Ｍ＋Ｈ）及び８１７
　（２Ｍ＋Ｈ）。

裏施択土工 ４−メチル−２−プロビル−１−（２’一カルボキシビ
フエン−４−イル）メチルベンズイ旦ダゾーノレ 標題化合物を４−メチル−２−プロビルベンズイξダゾ
ール（実施例１８、王程Ａで得られた）から実施例５、
工程Ｂ及びＣで記載した方法に従って製造した。

ＮＭＲ　（ＣＤ．ＱＤ）　：　　６　１．０（ｔ．　Ｊ
＝７．０Ｈｚ，　３Ｈ）、１．８（ｍ．　２８）　、２
．６２（ｓ，　３１１）　、３．０（ｔ，　Ｊ＝７．０
Ｈｚ，　２Ｈ）、５．５７（ｓ，　２Ｈ）　、７．１−
７．７（ｍ．　ｌｌｔｌ）、ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ
３８５　（Ｍ＋Ｈ）　＞。

Ａ．カプセル１個当り有効戒分５０ｇを含む乾燥ラクト
ース ステアリン酸マグネシウム カプセル（サイズＮα１） １４９ −上− ２００ ２−ブチルー１−（２’−（テトラゾール−５ーイル）
ビフェン−４−イル）メチルベンズイミダゾールをＮｏ
．６０末に細分し、次いでラクトースとステアリン酸マ
グネシウムをＮ（Ｌ６０ブロッティングクロスを通過さ
せて加える。次に合わせた戒分を約１０分間混合し、Ｎ
（Ｌ　１乾燥ゼラチンカプセルに充填することができる
。

Ｂ．ｋ剋 典型的な錠剤は２−プチルー１−　（２’　＝（テトラ
ゾール−５−イル）ビフエン−４−イル）メチルベンズ
イミダゾール（２５■）、ゲル化前デンブンＵＳＰ　（
８２■）、微品性セルロース（８２■）とステアリン酸
マグネシウム（１■）を含む。

Ｃ．遣企ｋ剋 典型的な混合錠剤は、例えばヒドロクロロチアジドのよ
うな利尿剤を含み２−ブチルー１−　（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフエン−４−イル）メチルベンズ
イミダゾール（７．５■）、ヒドロク口ロチアジド（５
０ｍｇ）、ゲル化前デンブンＵＳＰ（８２■）、微品性
セルロース（８２■）とステアリン酸マグネシウム（ｌ
■）からなる。

Ｄ．坐粂 直腸投与用の典型的な坐薬処方は２−ブチルー１−（２
’−（テトラゾール−５−イル）ビフエン−４−イル）
メチルベンズイミダゾール（１〜２５■）、フチル化ヒ
ドロキシアニソール（０．０８〜１．０■）、ニナトリ
ウムカルシウムエデテート（０．２５〜０．５■）及び
ポリエチレングリコール（７７５〜１６００■）を含む
ことができる。他の坐薬処方は例えばニナトリウムカル
シウムエデテートをブチル化ヒドロキシトルエン（０．
０４〜０．０８ｑｒ）に、ポリエチレングリコールをＳ
ｕｐｐｏｃｉｒｅＬ＋　Ｗｅｃｏｂｅｅ　ＦＳ，　Ｗｅ
ｃｏｂｅｅ　Ｍ，　Ｗｉｔｅｐｓｏｌｓ等のような水素
化植物油（６７５〜１４００■）に置き換えて行うこと
ができる。更に、これらの坐薬処方もまた別の有効或分
例えば別の抗高血圧剤及び／又は利尿剤及び／又はアン
ギオテンシン変換酵素剤阻害剤及び／又はカルシウムチ
ャネル遮断剤を上記Ｃで例示した医薬的に有効な量で含
むことができる。

Ｅ．ｌ［ 典型的な注射用処方は２−ブチルー１−（２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルベン
ズイミダゾール（５．４２■）、リン酸ナトリウムニ塩
基性無水物（１１．４■）、ベンジルアルコール（０．
０１ｄ）及び注射用水（１．〇一）を含む。このような
注射用処方は、別の有効戒分例えば別の抗高血圧剤及び
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害
剤及び・／又はカルシウムチャネル遮断剤の医薬的に有
効な量を含むことができる。

前述の実施例及び反応図式で記載した操作及び方法を用
いて以下の表■に示される本発明の別の化合物を製造す
ることができる。

粋１ コ　　　　コ　　　　二　　　　二 ▼　　　　▼　　　　▼　　　　▼ ユ　　　　ユ　　　　Δ　　　　Δ　　　　Δ▼　　　
　▼　　　　▼　　　　▼　　　　▼シ シ シ シ シ １》 シ ユ シ ト か ト か か か か か ） コ　　　　コ　　　　ユ　　　　コ　　　　ユ　　　　
コ　　　　コ　　　　コ　　　　二゛▼　　　▼　　　
▼　　　　▼　　　　▼　　　　▼　　　　１Ｘ−　　
　　▼　　　　↑コ コ Δ ユ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） Ｒ＾１は（ａ）−ＣＯ＿２Ｒ＾４、 （ｂ）−ＳＯ＿３Ｒ＾５、 （ｃ）−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３、 （ｄ）−ＰＯ（ＯＲ＾５）＿２、 （ｅ）−ＳＯ＿２−ＮＨ−Ｒ＾９、 （ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ＾５、 （ｇ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｈ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｉ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾１、 （ｊ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾１、 （ｋ）−ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾１、 （ｌ）−ＣＨ＿２ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾１、 （ｍ）−ＮＨＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾１、 （ｎ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾１、 （ｏ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＮＨＲ＾２＾１、 （ｐ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＮ、 （ｑ）−ＣＯＮＨＯＲ＾５、 （ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｕ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｖ）−ＣＯＮＨＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３、 （ｗ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｙ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ヘテロアリールは置換されないか、モノ置換されたあ
   るいはジ置換された５又は６員環の任意にＯ、Ｎ及びＳ
   からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
   ことができる芳香族環であり、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
   キシ、−ＣＦ＿３、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−Ｎ
   Ｏ＿２、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキル、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   キル）又は−Ｎ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）＿２から
   なる群から選択される基である）である。 Ｒ＾２＾ａ及びＲ＾２＾ｂは独立してＨ、ハロ（Ｃｌ、
   Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４−アルキルアミノ、−ＳＯ＿３ＮＨＲ＾９、−ＣＦ
   ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル又はＣ＿１〜Ｃ＿４−
   アルコキシである。 Ｒ＾３＾ａは（ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、 （ｄ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、 （ｅ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシアルキルである。 Ｒ＾３＾ｂは（ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）ＮＯ＿２、 （ｄ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、 （ｅ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾４、 （ｉ）ヒドロキシＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｊ）アリールＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｋ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ、 （ｌ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルスルフィニル、 （ｍ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルスルホニル、 （ｎ）ＮＨ＿２、 （ｏ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ、 （ｐ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ジアルキルアミノ、 （ｑ）フルオロＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｒ）−ＳＯ＿２ＮＨＲ＾９、 （ｓ）アリール又は （ｔ）フリル （アリールはフェニル又はナフチルであり、任意にハロ
   （Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキ
   シ、−ＮＯ＿２、−ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
   ルチオ、ＯＨ又はＮＨ＿２からなる群から選択される１
   又は２個の置換基で置換される）である。 Ｒ＾４はＨ、直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   、アリール又は−ＣＨ＿２−アリール（アリールは上で
   定義した通りである）である。 Ｒ＾４＾ａはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、アリール又は
   −ＣＨ＿２−アリール（アリールは上で定義した通りで
   ある）である。 Ｒ＾５は▲数式、化学式、表等があります▼である。 Ｅは単結合、−ＮＲ＾１＾３（ＣＨ＿２）＿ｓ−、−Ｓ
   （Ｏ）＿ｘ（ＣＨ＿２）＿ｓ−（ｘは０〜２であり、ｓ
   は０〜５である）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＣＯ
   −である。Ｒ＾６は（ａ）上で定義したアリールであり
   、任意にハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、−Ｏ−Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、−ＮＯ
   ＿２、−ＣＦ＿３、−ＳＯ＿２ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−
   Ｓ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ＿２、
   Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０
   −アルケニルからなる群から選択される １又は２個の置換基で置換される （ｂ）直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿５−アルケニル又はＣ＿１〜Ｃ＿５−アルキニ
   ルであり、その各々が上で定義し たアリール、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、ハロ（
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、−ＯＨ、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキル）＿２、−ＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾４、−ＣＯＯＲ
   ＾４、−ＳＯ＿２ＮＨＲ＾９からなる群から選択される
   置換基で任意に置換することができる又は （ｃ）置換されないか、モノ置換あるいはジ置換された
   芳香族５又は６員環でＮ、 Ｏ、Ｓからなる群から選択される１又は２個を環に含む
   ことができるものであり、 置換基は−ＯＨ−ＳＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキルオキシ、−ＣＦ＿３、ハロ（Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）又はＮＯ＿２からなる群から選択さ
   れる基である。 Ｒ＾７＾ａ及びＲ＾７＾ｂは独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６−アルケニル又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキニ
   ル （ｃ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｄ）パーフルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｅ）Ｃ＿３〜Ｃ＿５−シクロアルキル又は （ｆ）Ｒ＾７＾ａ及びＲ＾７＾ｂが炭素原子に隣接して
   結合するとき、これらは一緒にアリール又 はヘテロアリールを形成することができ、 このアリールは上で定義した通りであり、 ヘテロアリールは下で定義される通りである。 Ｒ＾８＾ａ及びＲ＾８＾ｂは独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｃ）ヘテロアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｄ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−ア
   ルケニル又はＣ＿２〜Ｃ＿６−アルキニル、この各々が
   任意に−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ＿２、アミジノ、グアニ
   ジノ、シアノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４−アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）
   アミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）アミノ、−
   ＣＯＯＲ＾４、−ＣＯＮ（Ｒ＾４）＿２、−Ｏ−ＣＯＲ
   ＾４、−Ｎ（Ｒ＾４）−ＣＯＲ＾４、−ＣＯＮ（ＣＨ＿
   ２−ＣＨ＿２）＿２Ｚ、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキル）、−Ｓ（Ｏ）＿ｘＲ＾２＾１、−ＣＯＮＨ
   ＳＯ＿２Ｒ＾２＾１、−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾１、
   下で定義される−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール、テト
   ラゾール−５−イル、−ＰＯ（ＯＲ＾４）＿２、−ＰＯ
   （ＯＲ＾４）Ｒ＾９又は下で定義されるヘテロアリール
   から なる群から選択される置換基で置換する ことができる。 （ｅ）−ＣＯ−アリール、 （ｆ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、 （ｇ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｈ）−ＯＨ、 （ｉ）−ＯＲ＾２＾１、 （ｊ）−パーフルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｋ）−ＳＨ、 （ｌ）−Ｓ（Ｏ）＿ｘ−Ｒ＾２＾１（ｘは上で定義した
   通りである）、 （ｍ）−ＣＨＯ、 （ｎ）−ＣＯ＿２Ｈ、 （ｏ）−ＣＯ＿２−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｐ）−ＳＯ＿３Ｈ、 （ｑ）−ＮＨ＿２、 （ｒ）−ＮＨ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）、 （ｓ）−Ｎ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）＿２、 （ｔ）−ＮＨＣＯ＿２−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｕ）−ＳＯ＿２ＮＨＲ＾９、 （ｖ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、 （ｗ）−ＮＯ＿２、 （ｘ）−ＮＨ−ＳＯ＿２−Ｒ＾２＾１、 （ｙ）アリール、 （ｚ）ヘテロアリール、 （ａａ）−ＮＨ−（Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル）
   、 （ｂｂ）（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｎ（ｎは４〜６である）、 （ｃｃ）−ＣＮ、 （ｄｄ）テトラゾール−５−イル、 （ｅｅ）−ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾１、 （ｆｆ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾１、 （ｇｇ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｈｈ）−Ｎ（Ｒ＾４）−ＣＯＮ（Ｒ＾４）−Ｒ＾２＾
   １、 （ｉｉ）−ＰＯ（ＯＲ＾４）＿２、 （ｊｊ）−ＰＯ（ＯＲ＾４）Ｒ＾９、 （ｋｋ）−ＣＯＮ（ＣＨ＿２−ＣＨ＿２）＿２Ｚ（Ｚは
   下で定義される通りである）、 （ｌｌ）−Ｎ（Ｒ＾４）−ＣＯＯＲ＾２＾１、▲数式、
   化学式、表等があります▼ （ｎｎ）−Ｎ（ＣＨ＿２−ＣＨ＿２）＿２−Ｚ（Ｚは下
   で定義される通りである）、 （ｏｏ）−ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、 （アリールは上で定義されヘテロアリールはＯ、Ｎ又は
   Ｓからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を含
   む５又は６員環の複素環であり、Ｓはスルホキシド又は
   スルホンの形とすることができ、ヘテロアリールはハロ
   （Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、ＮＯ＿２、ＯＨ、ＣＯＯ
   Ｈ、ＣＯＯ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）、Ｎ（Ｒ＾４
   ）＿２で置換することができる）である。 Ｒ￣９はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルキル、アリール又は
   −ＣＨ＿２−アリールである。 Ｒ＾１＾０はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルである。 Ｒ＾１＾１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿２〜
   Ｃ＿４−アルケニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ又は
   −ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿４Ｒ＾２＾０である。 Ｒ＾１＾２は−ＣＮ、−ＮＯ＿２又は−ＣＯ＿２Ｒ＾４
   である。 Ｒ＾１＾３はＨ、−ＣＯ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、アリル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６
   −シクロアルキル、フェニル又はベンジルである。 Ｒ＾１＾４はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８−パーフルオロアルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シク
   ロアルキル、フェニル又はベンジルである。 Ｒ＾１＾５はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルである。 Ｒ＾１＾６はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿３〜
   Ｃ＿６−シクロアルキル、フェニル又はベンジルである
   。 Ｒ＾１＾７は−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＯＲ＾１＾０、
   −ＮＨＣＯＮＨ＿３、▲数式、化学式、表等があります
   ▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼である。 Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は、独立してＣ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキルであるか又は一緒に結合して−（ＣＨ＿２）
   ＿ｑ−（ｑは２又は３である）である。 Ｒ＾２＾０はＨ、−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２、−ＯＨ又は
   −ＯＣＨ＿３である。 Ｒ＾２＾１は（ａ）上で定義したアリール、 （ｂ）上で最初に定義したヘテロアリール、 （ｃ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、 （ｄ）パーフルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｅ）上で定義したアリール、上で定義し たヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキル、−Ｏ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）、Ｓ（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）、−ＣＦ＿３、ハロ（Ｃｌ、
   Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、−ＮＯ＿２、−ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２
   −Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキル）＿２、−ＰＯ＿３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）からなる群から選択される置
   換基で任意に置換されたＣ＿１ 〜Ｃ＿４−アルキルである。 Ｘは存在しないか又は （ａ）炭素一炭素単結合、 （ｂ）−ＣＯ−、 （ｃ）−Ｏ−、 （ｄ）−Ｓ−、 （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｈ）−ＯＣＨ＿２−、 （ｉ）−ＣＨ＿２Ｏ−、 （ｊ）−ＳＣＨ＿２−、 （ｋ）−ＣＨ＿２Ｓ−、 （ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ＾９）（Ｒ＾１＾０）、 （ｍ）−ＮＲ＾９ＳＯ＿２−、 （ｎ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾９−、 （ｏ）−Ｃ（Ｒ＾９）（Ｒ＾１＾０）ＮＨ−、 （ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ−、 （ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ−、 （ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ−、 （ｔ）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、 （ｕ）−ＣＦ＿２ＣＦ＿２−、 （ｖ）１，１及び１，２−ジ置換シクロプロピル、 （ｗ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｙ）▲数式、化学式、表等があります▼又は （ｚ）▲数式、化学式、表等があります▼である。 ＺはＯ、ＮＲ＾１＾３又はＳである。 ｒは１又は２である。〕 を有する化合物及びその医薬的に使用し得る塩。 ２、医薬的に使用し得る担体及び請求項１記載の化合物
   の医薬的に有効な量を包含している高血圧症の治療に有
   用な医薬組成物。 ３、アミロリド、アテノロール、ベンドロフルメチアジ
   ド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、ク
   リプテナミンアセテート及びクリプテナミンタンネート
   、デセルピジン、ジアゾキシド、グアネチデンスルフェ
   ート、ヒドララジンヒドロクロリド、ヒドロクロロチア
   ジド、メトラゾン、メトプロロールターテート、メチク
   ロチアジド、メチルドパ、メチルドペートヒドロクロリ
   ド、ミノキシジル、パージリンヒドロクロリド、ポリチ
   アジド、プラゾシン、プロプラノロール、ラウオルフィ
   アセルペンチナ、レシンナミン、レセルピン、ナトリウ
   ムニトロプルシド、スピロノラクトン、チモロールマレ
   エート、トリクロルメチアジド、トリメトファンカムシ
   レート、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナファン
   、トリアムテレン、アセタゾールアミド、アミノフィリ
   ン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレ
   トキシリンプロカイン、ナトリウムエタクリネート、カ
   プトプリル、デラプリルヒドロクロリド、エナラプリル
   、エナラプリラート、ホシノプリルナトリウム、リシノ
   プリル、ペントプリル、キナプリルヒドロクロリド、ラ
   マプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジ
   フルシナール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジ
   ピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソル
   ジピン、ニトレンジピン並びにその混合物及び組合わせ からなる群から選択される抗高血圧剤、利尿剤又はアン
   ギオテンシン変換酵素阻害剤又はカルシウムチャネル遮
   断剤を包含する請求項２記載の組成物。 ４、眼科的に使用し得る担体及び請求項１記載の化合物
   の抗眼高血圧性有効量を包含している眼高血圧症の治療
   に有用な眼科処方。