KR20140051998A - 디벤조옥세핀 유도체 - Google Patents

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KR20140051998A
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게이스케 야마모토
도모히로 다무라
리나 나카무라
기미히사 우에노
신타로 호소에
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교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
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Abstract

PPARγ 작동 활성 등을 가지며, 2형 당뇨병 등의 치료제 및/또는 예방제 등으로서 유용한 하기 화학식 (I)로 표시되는 디벤조옥세핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 등을 제공한다.
Figure pct00053

[상기 식에서,
Y는 수소 원자 등을 나타내고, RA는 수소 원자 등을 나타내며,
X는 화학식 (b3)
Figure pct00054

(상기 식에서, RB는 수소 원자 등을 나타냄) 등을 나타내고,
A는 화학식 (a18)
Figure pct00055

(상기 식에서, R1은 수소 원자 등을 나타내고, RC 및 RD는 동일하거나 또는 상이하고 수소 원자 등을 나타냄) 등을 나타낸다]

Description

디벤조옥세핀 유도체{DIBENZOOXEPIN DERIVATIVE}
본 발명은, 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR) γ 작동 활성을 가지며, 예컨대, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 메타볼릭 증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증, 염증성 피부질환, 염증성 질환, 염증성 신경정신질환, 신경변성성 신경정신질환 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 디벤조옥세핀 유도체 등에 관한 것이다.
퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR)는 리간드 활성화 전사인자의 핵수용체 슈퍼패밀리의 멤버이다. PPAR의 3 종류의 서브타입, 즉, PPARα, PPARγ, 및 PPARδ가 마우스 및 인간으로부터 클론화되고 있다. PPAR은 탄수화물 및 지질대사, 그리고 면역조절 및 염증성 반응의 중요한 핵내 호르몬 수용체로서 알려져 있다. PPAR을 활성화하는 화합물류는, 대사성 증후군, 비만, 전당뇨병, 2형 당뇨병 또는 그 밖의 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 아테롬 동맥경화증, 지방혈증, 건선 등의 염증성 피부질환, 염증성 장질환, 다발성 경화증이나 알츠하이머병 등의 염증성 신경변성병 등, 여러 가지 임상적 질환의 처치 및 예방에 유용하다는 보고가 있다. 특히 PPARγ는 지방세포의 분화에 중요한 역할을 수행하고 있다고 알려져 있다. 비대화한 지방세포는, 인슐린 저항성을 야기하는 사이토카인인 TNF-α나 유리지방산을 많이 분비하고 있지만, 피오글리타존, 로시글리타존 등의 티아졸리딘디온 유도체는, PPARγ를 활성화함으로써, 비대화한 지방세포를 아포토시스에 의해 감소시키고, 또한 전구 지방세포로부터 정상적인 기능을 갖는 소형 지방세포로의 분화를 촉진함으로써 인슐린 저항성을 개선하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1, 2). 이미, 피오글리타존과 로시글리타존의 PPARγ 작동약이 당뇨병 치료약으로서 임상적으로 이용되고 있다(특허문헌 1, 2).
PPARγ 작동약은, 당뇨병 이외에도 메타볼릭 증후군, 비만, 전당뇨병 상태인 내당능 이상 및 그 밖의 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 고지혈증, 건선 등의 염증성 질환, 염증성 장질환, 등의 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.
PPARγ에 대한 선택적인 부분 작동약은 기존의 완전 작동약(티아졸리딘디온 유도체 등)과 비교하여, 체중 증가, 지방세포 축적 등의 부작용을 수반하지 않는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3).
하기 화학식 (A)로 표시되는 3환계 화합물 및 그 유도체가 PPAR 작동약/길항약/조절제로서 알려져 있다(특허문헌 3).
Figure pct00001
3환계 화합물인 하기 화학식 (B)로 표시되는 화합물 및 그 유도체가, 안지오텐신 II 수용체 길항 작용에 기초한 우수한 강압 작용을 갖는 것이 알려져 있다(특허문헌 4 참조).
Figure pct00002
3환계 화합물인 하기 화학식 (C)로 표시되는 화합물 및 그 유도체가 PPARγ 작동약으로서 알려져 있다(특허문헌 5 참조).
Figure pct00003
특허문헌 1 : 일본 특허 공개 소화 제61-267580호 공보 특허문헌 2 : 일본 특허 공개 평성 제1-131169호 공보 특허문헌 3 : 국제 공개 제2005/105736호 팜플렛 특허문헌 4 : 일본 특허 공개 평성 제6-228065호 공보 특허문헌 5 : 국제 공개 제2010/016549호 팜플렛
비특허문헌 1 : 저널 오브 바이올로지컬 케미스트리(J. Biol. Chem.), 1995년, 제270권, p. 12953 비특허문헌 2 : 저널 오브 메디시널 케미스트리(J. Med. Chem.), 1996년, 제39권, p. 665 비특허문헌 3 : 모레큘러 엔도크리놀로지(Molecular Endocrinology), 2003년, 17권, 4호, p. 662
본 발명의 목적은, 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체 γ(PPARγ) 작동 활성을 갖는 신규 디벤조옥세핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 등을 제공하는 것에 있다. 본 발명에서 제공되는 디벤조옥세핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 메타볼릭 증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증, 염증성 피부질환(예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 일광성 피부염 등), 염증성 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 자궁내막염 등), 염증성 신경정신질환(예컨대, 다발성 경화증 등), 신경변성성 신경정신질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 등), 동맥경화, 심장병, 뇌졸중, 신질환 등의 순환기 질환 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.
또한, 다른 목적은, 디벤조옥세핀 유도체를 유효성분으로서 함유하는 PPARγ 작동제를 제공하는 것에 있다.
본 발명은 이하의 (1) 내지 (30)에 관한 것이다.
(1) 화학식 (I)로 표시되는 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00004
[상기 식에서, Y는, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬 또는 할로겐을 나타내고,
RA는, 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬을 나타내며,
X는, 하기 화학식 (b1)∼(b16)
Figure pct00005
(상기 식에서, RB-2는, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬을 나타내고, RB는, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬을 나타내며, 파선은 존재하지 않거나 또는 단결합을 나타냄)을 나타내고,
A는, 하기 화학식 (a1)∼(a29)
Figure pct00006
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 시아노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 할로겐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, -NRFRG(식에서, RF 및 RG는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나, 또는 RF와 RG가, 각각이 인접하는 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 함질소 복소환기를 형성함), 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디저급 알킬카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환 카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬옥시를 나타내며, RC, RD 및 RE는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 옥소, 히드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, -NRFaRGa(식에서, RFa 및 RGa는 각각 상기 RF 및 RG와 동일함), 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알키닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술포닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬 또는 -CONRHRI(식에서, RH 및 RI는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나, 또는 RH와 RI가 인접하는 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 함질소 복소환기를 형성함)를 나타내며, RJ는, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술포닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬을 나타내고, RK는, 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 -NRFbRGb(식에서, RFb 및 RGb는 각각 상기 RF 및 RG와 동일함)를 나타낸다]
(2) Y가 할로겐, 저급 알킬 또는 시클로알킬인 (1)에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(3) Y가 저급 알킬인 (1)에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(4) Y가 시클로알킬인 (1)에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(5) X가 하기 화학식 (b1-1), (b3-1), (b4-1) 또는 (b5-1)인 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00007
(6) X가 하기 화학식 (b3-1)인 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00008
(7) A가 하기 화학식 (a15), (a16), (a17), (a18), (a19), (a21), (a22), (a23), (a24), (a25), (a26), (a28) 또는 (a29)인 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00009
(상기 식에서, R1, R2, R3, RC, RD, RK, 및 RJ는 각각 상기와 동일하다)
(8) A가 하기 화학식 (a18)인 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00010
(상기 식에서, R1, RC, 및 RD는 각각 상기와 동일하다)
(9) A가 하기 화학식 (a24)인 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00011
(상기 식에서, R1, RC, 및 RD는 각각 상기와 동일하다)
(10) A가 하기 화학식 (a26)인 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00012
(상기 식에서, R1, RC, 및 RD는 각각 상기와 동일하다)
(11) R1이 시아노; 할로겐; 저급 알콕시; 치환수 1∼3의 할로겐, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 시클로알킬 또는 저급 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 치환수 1∼3의 할로겐, 또는 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; 방향족 복소환기; 지방족 복소환기; 또는 디저급 알킬아미노인 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(12) R1이 치환수 1∼3의 할로겐 또는 저급 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬인 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(13) R1이 시클로알킬인 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(14) RC 및 RD가 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자; 시아노; 치환수 1∼3의 할로겐, 히드록시 혹은 저급 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 치환수 1∼3의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알콕시; 저급 알킬술파닐; 저급 알킬술포닐; 시클로알킬; 저급 알키닐; -CONRH-1RI-1(식에서, RH-1 및 RI-1은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 RH-1과 RI-1이 인접하는 질소 원자와 함께 함질소 복소환기를 형성함); -NRFa-1RGa-1(식에서, RFa-1 및 RGa-1은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄); 또는 할로겐인 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(15) RC 및 RD가 동일하거나 또는 상이하고, 치환수 1∼3의 할로겐, 히드록시 혹은 저급 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 치환수 1∼3의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알콕시; 또는 할로겐인 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(16) RC가 수소 원자인 (14) 또는 (15) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(17) RA가 수소 원자 또는 할로겐인 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(18) (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
(19) (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 PPARγ 작동제.
(20) (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 PPARγ가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
(21) PPARγ가 관여하는 질환이, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 메타볼릭 증후군, 내장비만, 비만증, 및 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 (20)에 기재된 치료 및/또는 예방제.
(22) (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 PPARγ를 작동시키는 방법.
(23) (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 PPARγ가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(24) PPARγ가 관여하는 질환이, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 메타볼릭 증후군, 내장비만, 비만증, 및 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 (23)에 기재된 치료 및/또는 예방 방법.
(25) PPARγ 작동제의 제조를 위한 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도.
(26) PPARγ가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도.
(27) PPARγ가 관여하는 질환이, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 메타볼릭 증후군, 내장비만, 비만증, 및 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 (26)에 기재된 용도.
(28) PPARγ를 작동시키는 데 사용하기 위한 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(29) PPARγ가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(30) PPARγ가 관여하는 질환이, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 메타볼릭 증후군, 내장비만, 비만증, 및 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 (29)에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
본 발명에 의해, PPARγ 기능 조절 활성을 가지며, 예컨대, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 메타볼릭 증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증, 염증성 피부질환(예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 일광성 피부염 등), 염증성 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 자궁내막염 등), 염증성 신경정신질환(예컨대, 다발성 경화증 등), 신경변성성 신경정신질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 등), 동맥경화, 심장병, 뇌졸중, 신질환 등의 순환기 질환 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용한, 디벤조옥세핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 등이 제공된다.
본 발명의 디벤조옥세핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 인간에서의 대사 안정성이 우수하고, 상기 질환에 이용되는 의약품의 유효성분으로서 바람직한 성질을 갖는다.
또한, 본 발명에 의해, 디벤조옥세핀 유도체를 유효성분으로서 함유하는 PPARγ 기능 조절제가 제공된다.
이하, 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 화합물 (I)이라 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
화학식 (I)의 각 기의 정의에 있어서,
저급 알킬 및 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, 저급 알킬아미노, 및 디저급 알킬아미노의 저급 알킬 부분으로서는, 예컨대 직쇄 또는 분기상의 탄소수 1∼10의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 예컨대 직쇄 또는 분기상의 탄소수 1∼6의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. 디저급 알킬카르바모일 및 디저급 알킬아미노의 2개의 저급 알킬 부분은, 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
저급 알케닐로서는, 예컨대 직쇄 또는 분기상의 탄소수 2∼10의 알케닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 예컨대 직쇄 또는 분기상의 탄소수 2∼6의 알케닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 들 수 있다.
저급 알키닐로서는, 예컨대 직쇄 또는 분기상의 탄소수 2∼10의 알키닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 예컨대 직쇄 또는 분기상의 탄소수 2∼6의 알키닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 들 수 있다.
시클로알킬로서는, 예컨대 탄소수 3∼8의 시클로알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 예컨대 탄소수 3∼6의 시클로알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
아랄킬 및 아랄킬옥시의 아랄킬 부분으로서는, 예컨대 탄소수 7∼16의 아랄킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 페닐헵틸, 페닐옥틸, 페닐노닐, 페닐데실, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸, 나프틸펜틸, 나프틸헥실, 안트릴메틸, 안트릴에틸 등을 들 수 있다.
아릴 및 아릴옥시의 아릴 부분으로서는, 예컨대 탄소수 6∼14의 아릴을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 안트릴 등을 들 수 있다.
지방족 복소환기 및 지방족 복소환 카르보닐의 지방족 복소환기 부분으로서는, 예컨대 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 3∼8원의 고리가 축합된 이환 또는 삼환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피라졸리닐, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리디닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조디옥솔리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로-2H-크로마닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로-2H-티오크로마닐, 디히드로-1H-티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 디히드로벤조디옥사닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 예컨대 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로서는, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 피라졸리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴 등을 들 수 있다.
방향족 복소환기로서는, 예컨대 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 3∼8원의 고리가 축합된 이환 또는 삼환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 예컨대 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등을 들 수 있다.
인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 함질소 복소환기로서는, 예컨대 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(이 단환성 복소환기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 좋음), 3∼8원의 고리가 축합된 이환 또는 삼환성으로 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 축환성 복소환기(이 축환성 복소환기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 좋음) 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 아제파닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥사졸리디닐, 2H-옥사졸릴, 티옥사졸리디닐, 2H-티옥사졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조이미다졸리디닐, 벤조이미다졸릴, 디히드로인다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(이 단환성 복소환기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 좋음) 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로서는, 피롤리디닐, 피페리디노, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 2H-옥사졸릴, 티옥사졸리디닐, 2H-티옥사졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리닐 등을 들 수 있다.
할로겐은, 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술포닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알키닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬카르바모일 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 디저급 알킬카르바모일에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 또는 상이하고, 예컨대 치환수 1∼3의 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C3-8 시클로알킬, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬술파닐, -NRXRY(식에서, RX 및 RY는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-10 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 방향족 복소환기, C7-16 아랄킬, C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐 또는 C7-16 아랄킬옥시카르보닐을 나타냄), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일, 디 C1-10 알킬카르바모일 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬옥시 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 또는 상이하고 예컨대 치환수 1∼3의 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르바모일, C1-10 알킬, 트리플루오로메틸, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬술파닐, -NRXRY(식에서, RX 및 RY는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 상기와 동일함), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일, 디 C1-10 알킬카르바모일 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환 카르보닐 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 함질소 복소환기에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 또는 상이하고, 예컨대 치환수 1∼3의 옥소, 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르바모일, C1-10 알킬, 트리플루오로메틸, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬술파닐, -NRXRY(식에서, RX 및 RY는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 상기와 동일함), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일, 디 C1-10 알킬카르바모일 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다.
여기서 나타낸 C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시, C2-11 알카노일옥시, C1-10 알킬술파닐, C2-11 알카노일, C1-10 알콕시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일 및 디 C1-10 알킬카르바모일의 C1-10 알킬 부분으로서는, 예컨대 상기 저급 알킬의 예시로 든 기가 예시된다. 디 C1-10 알킬카르바모일에 있어서의 2개의 C1-10 알킬은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
C3-8 시클로알킬 및 C3-8 시클로알콕시의 시클로알킬 부분으로서는, 예컨대 상기 시클로알킬의 예시로 든 기가 예시된다.
C6-14 아릴 및 C6-14 아릴옥시, C7-15 아로일, C7-15 아로일옥시 및 C6-14 아릴옥시카르보닐의 아릴 부분으로서는, 예컨대 상기 아릴의 예시로 든 기가 예시된다.
C7-16 아랄킬 및 C7-16 아랄킬옥시 및 C7-16 아랄킬옥시카르보닐의 C7-16 아랄킬 부분으로서는, 예컨대 상기 아랄킬의 예시로 든 기가 예시된다.
지방족 복소환기, 방향족 복소환기 및 할로겐은, 각각 예컨대 상기 지방족 복소환기, 상기 방향족 복소환기 및 상기 할로겐의 예시로 든 기가 예시된다.
화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 염은, 예컨대 약학적으로 허용되는 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 산부가염으로서는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 금속염으로서는, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있으며, 약학적으로 허용되는 암모늄염으로서는, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 유기아민 부가염으로서는, 예컨대 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있으며, 약학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로서는, 예컨대 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 부가염을 들 수 있다.
다음에 화합물 (I)의 제조법에 대해서 설명한다.
또한, 이하에 나타내는 제조법에 있어서, 정의한 기가 이 제조법의 조건 하에서 변화되거나 또는 이 제조법을 실시하는 데 부적절한 경우, 유기합성화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 제거 방법[예컨대, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스 제3판(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition), 그린(T. W. Greene) 지음, John Wiley & Sons Inc.(1999년) 등에 기재된 방법] 등을 이용함으로써, 목적 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 바꿀 수도 있다.
제조법 1
화합물 (I)의 합성 중간체인 하기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물은, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00013
[상기 식에서, RA 및 Y는 각각 상기와 동일하며, E는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시 등을 나타내고, G는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등의 이탈기를 나타내며, Raa 및 Rbb는 메틸, 에틸, 프로필 등의 저급 알킬을 나타내고,
A2는 하기 (a1)∼(a14), (a16)∼(a23)
Figure pct00014
(상기 식에서, R1, R2, R3, RC, RD 및 RE는 각각 상기와 동일하다)을 나타낸다]
공정 1
화합물 (III)은, 화합물 (IIa)와 1당량∼5당량의 화합물 (IIb)를, 1당량∼대과잉의 염기의 존재 하, 용매 중, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼120시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
염기로서는, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드(LDA), 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 나트륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU), 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸술폭시드(DMSO), 테트라히드로푸란(THF), 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
여기서, 화합물 (IIa)는 저널 오브 메디시널 케미스트리, 1996년, 제39권, p. 246, 또는 EP2072507 등에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있고, 화합물 (IIb)는 시판되고 있거나 혹은 공지된 방법(예컨대, 저널 오브 케미컬 소사이어티 퍼킨 트랜잭션 1(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1), 1992년, p. 313, 신세시스(Synthesis), 1987년, p. 411) 또는 그것에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 2
화합물 (IV)는, 화합물 (III)을 용매 중, 일산화탄소와 0.1∼10당량의 염기 및 0.001∼0.5당량의 팔라듐 촉매의 존재 하, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예컨대 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 들 수 있다. 또한, 상기한 용매에 부가하여, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세트산에틸, 아세토니트릴, THF, 1,2-디메톡시에탄(DME), 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 단독 혹은 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 3
화합물 (IV)를, 1당량∼대과잉의 환원제 존재 하, 용매 중, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼120시간 동안 반응시킴으로써, 화합물 (V)를 얻을 수 있다.
환원제로서는, 예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 리튬알루미늄하이드라이드, 디이소부틸알루미늄하이드라이드 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 THF, 디에틸에테르, 디옥산, 디클로로메탄, 헥산, 톨루엔 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 4
화합물 (VI)은, 화합물 (V)를 1당량∼대과잉량의 할로겐화제 또는 술포닐화제의 존재 하, 용매 중 또는 무용매로, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 할로겐화제로서는, 예컨대 염화티오닐; 삼브롬화인; 삼브롬화붕소; 트리페닐포스핀, 2,6-루티딘 및 사염화탄소의 조합; 트리페닐포스핀, 2,6-루티딘 및 사브롬화탄소의 조합; 메탄술포닐클로라이드 및 염화리튬의 조합; 메탄술폰산 무수물 및 염화리튬의 조합; 메탄술포닐클로라이드 및 브롬화리튬의 조합; 메탄술폰산 무수물 및 브롬화리튬의 조합 등을 들 수 있다. 술포닐화제로서는, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 메탄술폰산 무수물, 벤젠술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 THF, DMF, DMA, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 5-1
화합물 (VII)은, 화합물 (VI)과 1당량∼5당량의 화합물 (VIa)를, 필요에 따라 1당량∼대과잉의 염기의 존재 하, 용매 중, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼120시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
염기로서는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 나트륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, LDA, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 디시클로헥실메틸아민 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, 아세토니트릴, 이소프로필알코올 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
화합물 (VIa)는 시판되고 있거나 혹은 공지된 방법(예컨대, 미국 특허 제5332744호, 유럽 특허 제400835호, 일본 특허 공개 평성 제5-783228호 등) 또는 그것에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 5-2
화합물 (VII)은, 화합물 (V)를 바람직하게는 1∼10당량의 화합물 (VIa)와, 용매 중, 바람직하게는 1∼10당량의 포스핀 화합물 및 바람직하게는 1∼10당량의 아조 화합물의 존재 하, -78℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
포스핀 화합물로서는, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다. 아조 화합물로서는, 예컨대 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD), 디-tert-부틸아자디카르복실레이트(DBAD), 디이소프로필아자디카르복실레이트, N,N,N',N'-테트라메틸아자디카르복사미드, 1,1'-(아자디카르보닐)디피페라진, N,N,N',N'-테트라이소프로필아자디카르복사미드 등을 들 수 있다. 이용되는 포스핀 화합물과 아조 화합물의 조합으로서는, 예컨대 트리페닐포스핀과 DEAD 혹은 DBAD의 조합이 바람직하다. 용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
제조법 2
화합물 (I)의 합성 중간체인 하기 화학식 (X)으로 표시되는 화합은, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00015
[상기 식에서, RA 및 Y는 각각 상기와 동일하며, Z는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타내고,
A3은 하기 (a24)∼(a29)
Figure pct00016
(상기 식에서, R1, RC, RD 및 RJ는 상기와 동일하다)를 나타낸다]
공정 6
화합물 (VIII)은, 화합물 (V)를 용매 중, 바람직하게는 1∼10당량의 산화제로, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.
산화제로서는, 예컨대 이산화망간, 크롬산, 클로로크롬산피리디늄(PCC), 이클로로크롬산피리디늄(PDC), 과망간산칼륨, 삼산화황-피리딘, 옥손(등록상표), DMSO/염화옥살릴, 데스마틴 퍼요오디난(DMPI) 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘, 염산, 아세트산, 프로피온산, 무수 아세트산, 황산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 7
화합물 (IX)는, 화합물 (VIII)과 (VIIa)를 바람직하게는 1∼10당량의 유기 금속 시약의 존재 하, 용매 중, -78℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
유기 금속 시약으로서는, 예컨대 메틸리튬, 부틸리튬, sec-부틸리튬, 페닐리튬, 메틸마그네슘클로라이드, 에틸마그네슘클로라이드, 이소프로필마그네슘클로라이드, 페닐마그네슘클로라이드, 이소프로필마그네슘클로라이드리튬클로라이드 착체 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, 헥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 8
화합물 (X)은, 화합물 (IX)와, 1당량∼대과잉의 알킬클로로실란 및 1당량∼대과잉의 요오드화나트륨을, 용매 중, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시키거나, 1당량∼대과잉의 알킬실란 및 1당량∼대과잉의 트리플루오로아세트산 중, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
알킬클로로실란으로서는, 예컨대 트리메틸클로로실란, 트리에틸클로로실란, 디메틸디클로로실란 등을 들 수 있다. 용매로서는, 디클로로메탄, 헥산, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다. 알킬실란으로서는, 트리메틸실란, 트리에틸실란, 트리프로필실란, 트리이소프로필실란을 들 수 있다.
또한, 상기 공정 7 및 8 이외의 별법으로서, 화합물 (X)은, 화합물 (VIII)을 바람직하게는 1∼10당량의 A3-H(식에서, A3은 상기와 동일함)와 용매 중, 바람직하게는 1∼10당량의 환원제 및 바람직하게는 1∼10당량의 브뢴스테드산의 존재 하, -78℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 환원제로서는, 예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 트리에틸실란 등을 들 수 있다. 브뢴스테드산으로서는, 예컨대 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 메탄술폰산 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 톨루엔, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
여기서 화합물 (VIIa)는, 시판되고 있거나 혹은 공지된 방법(예컨대, 바이오 오가닉 앤드 케미스트리 레터(Bioorganic and Chemistry Letter), 2008년, 제18, p 688) 또는 그것에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
제조법 3
화합물 (I)의 합성 중간체인 하기 화학식 (XII)로 표시되는 화합물은, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00017
[상기 식에서 E, RA 및 Y는 각각 상기와 동일하며, J는 (d1)∼(d5)
Figure pct00018
(상기 식에서, RC, RD는 각각 상기와 동일하다) 로 표시되고, A4는 (a24-1)∼(a28-1)
Figure pct00019
(상기 식에서, R4는 수소 원자, 저급 알킬 또는 시클로알킬을 나타내고, RC 및 RD는 각각 상기와 동일하다)을 나타낸다]
공정 9
화합물 (XI)은, 화합물 (III)을, 예컨대 톨루엔, 디옥산, THF, DMF, DMA 등의 용매 중, 0.001∼0.5당량의 요오드화구리(I), 1∼10당량의 트리메틸실릴아세틸렌, 바람직하게는 0.1∼10당량의 염기 및 바람직하게는 0.001∼0.5당량의 팔라듐 촉매의 존재 하, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시키고, 계속해서, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, THF, DMF, DMA 등의 용매 중, 예컨대 1∼대과잉량의 염기 혹은 테트라부틸암모늄플루오라이드의 존재 하, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 공정은, 생성물을 단리하지 않고 계속해서 반응액에 염기를 가해 나감으로써, 연속하여 행할 수도 있다.
염기로서는, 예컨대 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 예컨대 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물, 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐 등을 들 수 있다.
공정 10
화합물 (XII)는, 화합물 (XI)을, 용매 중, 화합물 (XIa), R4-CHO (식에서, R4는 상기와 동일함), 바람직하게는 0.001∼0.5당량의 트리플루오로메탄술폰산구리 및 바람직하게는 0.001∼0.5당량의 염화구리의 존재 하, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R4-CHO(식에서, R4는 상기와 동일함)로서는, 포름알데히드, 프로판카르복시알데히드, 시클로프로판카르복시알데히드, 이소프로필카르복시알데히드, 시클로부탄카르복시알데히드, 시클로펜탄카르복시알데히드 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, DMF, DMA 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
제조법 4
화합물 (I)의 합성 중간체인 하기 화학식 (XIV), (XVII)로 표시되는 화합물은, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00020
(상기 식에서, G, R1, R2, RA, RC, RD, RK 및 Y는 각각 상기와 동일하고, Rcc는 메틸, 에틸 등의 저급 알킬을 나타내며, V는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다)
공정 11
화합물 (XIII)은, 화합물 (VI)을, 용매 중, 바람직하게는 1∼대과잉량의 염기의 존재 하, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안, 화합물 (VIb)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, LDA 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 DMF, DMA, THF, DME, 1,4-디옥산, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다. 여기서 화합물 (VIb)는, 시판되고 있거나 혹은 공지된 방법[예컨대, 신세시스(Synthesis), 2008년, 제19권, p 3065 등] 또는 그것에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 12
화합물 (XIV)는, 화합물 (XIII)을, 용매 중, 바람직하게는 1∼대과잉량의 환원제의 존재 하, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 환원제로서는, 예컨대 철, 염화제2주석, 아연 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 아세트산, 에탄올, DME, 1,4-디옥산, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 13
화합물 (XV)는, 화합물 (VI)을, 용매 중, 바람직하게는 1∼대과잉량의 염기의 존재 하, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 화합물 (VIc)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 염기로서는, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, LDA 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 DMF, DMA, THF, DME, 1,4-디옥산, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 14
화합물 (XVI)은, 화합물 (XV)를, 용매 중, R2-C(=NH)NH2(식에서, R2는 상기와 동일함)의 무기산염, 1∼대과잉량의 염기의 존재 하, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예컨대 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, LDA 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 DMF, 에탄올, 메탄올, THF, DME, 1,4-디옥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 15
화합물 (XVII)은, 화합물 (XVI)을, 옥시염화인 존재 하, 필요하면 아세토니트릴, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 용매를 첨가하여, 실온으로부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시키고, 계속해서, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, THF, DMF, DMA 등의 용매 중, 예컨대 1당량∼대과잉량의 RkH(식에서, Rk는 상기와 동일함) 또는 그 음이온 구핵종의 존재 하, 실온으로부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다. RkH(식에서, Rk는 상기와 동일함) 또는 그 음이온 구핵종으로서는, 예컨대 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 디메틸아민, 아제티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등을 들 수 있다.
제조법 5
화합물 (I) 중, X가 하기 화학식 (b15), (b1-1), (b3-1), (b4-1), (b5-1)
Figure pct00021
(상기 식에서, RB는 상기와 동일하다)로 표시되는 화합물 (Ic), (Ia), (Ib), (Ie), (Id)는 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00022
(상기 식에서, A, RA, RB 및 Y는 각각 상기와 동일하다)
공정 16
화합물 (Ia)는, 화합물 (XVIII)과 1당량∼10당량의 나트륨아지드를, 1당량∼대과잉량의 약산의 존재 하, 용매 중, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼120시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
약산으로서는, 예컨대 염화암모늄, 트리에틸아민염산염 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 DMF, DMA, NMP, DMSO 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
화합물 (XVIII)은, 공지된 방법(예컨대 국제 공개 제2010/016549호 팜플렛 등) 또는 그것에 준한 방법에 의해 합성할 수 있다.
또한, 별법으로서, 화합물 (Ia)는, 화합물 (XVIII)과 1당량∼10당량의 나트륨아지드를, 0.01∼10당량의 첨가제의 존재 하, 용매 중, -10℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 1시간∼120시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수도 있다.
첨가제로서는, 예컨대 염화트리부틸주석, 염화트리메틸주석, 디부틸주석옥사이드 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 17
화합물 (XIX)는, 화합물 (XVIII)과, 1당량∼대과잉량의 히드록실아민을, 용매 중, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼120시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
히드록실아민은, 예컨대 염산히드록실아민 등의 무기산염을 이용할 수도 있고, 이 경우는, 등량 정도의 나트륨메톡시드, 탄산수소나트륨 등의 염기를 공존시키면 좋다. 용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, DMF, DMA, DMSO 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 18
화합물 (Ib)는, 화합물 (XIX)와, 1당량∼대과잉의 클로로탄산에스테르를, 1당량∼대과잉의 염기 존재 하, 예컨대 THF, DMF, DMA, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄 등의 용매 중, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시키고, 계속해서, 예컨대 THF, DMF, DMA, 톨루엔, 크실렌 등의 용매 중 또는 톨루엔-THF 등의 혼합 용매 중, 필요에 따라 촉매량∼10당량의 염기의 존재 하, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 상기 공정은, 생성물을 단리하지 않고 계속해서 반응액에 클로로탄산에스테르와 염기를 가해 나감으로써, 연속하여 행할 수도 있다.
클로로탄산에스테르와의 반응에서 이용하는 염기로서는, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, DBU, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 클로로탄산에스테르로서는, 예컨대 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 클로로탄산프로필, 클로로탄산페닐 등을 들 수 있다. 중간체의 탄산에스테르에 대하여 이용하는 염기로서는, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로운데센 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 (Ib)는, 화합물 (XIX)와, 1당량∼대과잉의 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)을, 1당량∼대과잉의 염기 존재 하, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
염기로서는, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, DBU, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 THF, DMF, DMA, 1,4-디옥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 19
화합물 (Ic)는, 화합물 (XIX)를, 1당량∼대과잉의 (RB-4CO)2O(식에서, RB-4는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬을 나타냄)와, 필요에 따라 1당량∼대과잉의 염기 존재 하, 용매 중, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다. (RB-4CO)2O(식에서, RB-4는 상기와 동일함)로서는, 예컨대 무수 아세트산, 무수 프로피온산, 무수 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 염기로서는, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로운데센 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤, DMF, DMA, DMSO 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다. 또한, 별법으로서, 화합물 (XIX)와 1당량∼대과잉의 RBC(ORL)3(식에서 RB는 상기와 동일하며, RL은 저급 알킬을 나타냄)을, 용매 중 또는 무용매로, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 상기 RBC(ORL)3(식에서 RB 및 RL은 각각 상기와 동일함)으로서는, 예컨대 오르토포름산트리메틸, 오르토포름산트리에틸, 오르토아세트산트리메틸, 오르토아세트산트리에틸 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤, DMF, DMA, DMSO 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 20
화합물 (Id)는, 화합물 (XIX)를, 1당량∼대과잉의 N,N'-티오카르보닐디이미다졸과, 1당량∼대과잉의 루이스산 존재 하, 용매 중, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 루이스산으로서는, 예컨대 삼불화붕소디에틸에테르 착체, 염화제1주석, 염화아연, 실리카겔 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 21
화합물 (Ie)는, 화합물 (XIX)를, 1당량∼대과잉의 N,N'-티오카르보닐디이미다졸과, 1당량∼대과잉의 염기 존재 하, 용매 중, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
염기로서는, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로운데센 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 16∼21과 동일한 방법을 이용하여, 화합물 (XVIII)의 시아노기와 마찬가지로, 화합물 (VII), (X), (XII), (XIV), (XVII)의 니트릴기도 변환할 수 있다.
제조법 6
화합물 (I) 중, X가 하기 화학식 (b14), (b16) 또는 (b6-1)
Figure pct00023
(상기 식에서, RB, RB-2는 상기와 동일하다)
로 표시되는 화합물 (If), (Ig), (Ih)는, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00024
(상기 식에서, A, RA, RB, RB-2 및 Y는 각각 상기와 동일하다)
공정 22
화합물 (XX)은, 화합물 (XVIII)을, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등의 염기의 존재 하, 적당한 함수 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 디옥산, 글라임 등의 함수 용매 중, 실온과 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 1시간∼120시간 동안 반응시키거나, 또는, 황산, 염산, 아세트산 등의 수용액 혹은 이들의 산으로 이루어진 혼합물 중에서, 실온과 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 1시간∼120시간 동안 반응시키는 등, 시아노기를 가수분해함으로써 얻을 수 있다. 또는, 일단 대응하는 아미드체를 중간체로서 얻은 후, 다시 상기한 반응을 행함으로써 얻을 수도 있다.
공정 23
화합물 (XXI)은, 화합물 (XX)을, 1당량∼50당량의 축합제, 1당량∼대과잉의 히드라진과 필요에 따라 염기의 존재 하, 용매 중, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 축합제로서는, 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 등을 들 수 있다. 염기로서는, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로운데센 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 24
화합물 (If)는, 화합물 (XXI)을, 1당량∼50당량의 N,N'-카르보닐디이미다졸과, 필요에 따라 염기의 존재 하, 용매 중, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 염기로서는, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로운데센 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 25
화합물 (Ih)는, 화합물 (XXI)을, 1당량∼대과잉의 (RB-4CO)2O(식에서, RB-4는 상기와 동일함)와, 필요에 따라 1당량∼대과잉의 염기 존재 하, 용매 중, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 상기 (RB-4CO)2O(식에서, RB-4는 상기와 동일함)로서는, 예컨대 무수 아세트산, 무수 프로피온산, 무수 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 염기로서는, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, DBU 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤, DMF, DMA, DMSO 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다. 또한, 별법으로서, 화합물 (XXI)과 1당량∼대과잉의 RBC(ORL)3(식에서, RB 및 RL은 각각 상기와 동일함)을, 용매 중 또는 무용매로, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 상기 RBC(ORL)3(식에서, RB 및 RL은 각각 상기와 동일함)으로서는, 예컨대 오르토포름산트리메틸, 오르토포름산트리에틸, 오르토아세트산트리메틸, 오르토아세트산트리에틸 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤, DMF, DMA, DMSO 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
공정 26
화합물 (Ig)는, 화합물 (XX)을, 1∼50당량의 축합제로 처리한 후, 1∼30당량의 염기 존재 하, 1∼50당량의 화합물 (XXa)와, 용매 중, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
축합제로서는, 예컨대 CDI, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDCI) 또는 그의 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, THF, 1,4-디옥산, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다. 염기로서는, 예컨대 디아자비시클로운데센, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, N-메틸모르폴린 등을 들 수 있다. 또한, 화합물 (XXa)는 시판품으로서 입수할 수 있다.
공정 22∼26과 동일한 방법을 이용하여, 화합물 (XVIII)의 시아노기와 마찬가지로, 화합물 (VII), (X), (XII), (XIV), (XVII)의 니트릴기도 변환할 수 있다.
제조법 7
화합물 (I) 중, X가 하기 화학식 (b1)∼(b6)
Figure pct00025
(상기 식에서, RB는 상기와 동일하다)인 화합물 중, RB가 수소 원자인 화합물은, 제조법 5 또는 6으로 합성된 화합물 (Ia), (Ib), (Ie), (Id) 또는 (If)이며, RB가 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬인 화합물은, 제조법 5 또는 6으로 합성한 화합물 (Ia), (Ib), (Ie), (Id) 또는 (If)를, 용매 중, RB-1U(식에서, U는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등의 이탈기를 나타내고, RB-1은, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬을 나타냄) 및 염기로 처리함으로써 얻어진다. 염기로서는, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 디아자비시클로운데센(DBU), 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 DMF, DMA, THF, DME, 1,4-디옥산, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
또한, 별법으로서, (Ia), (Ib), (Ie), (Id) 또는 (If)와 1당량∼5당량의 RB-1OH(식에서, RB-1은 상기와 동일함)를, 1당량∼대과잉량의 축합제, 및 필요에 따라 1당량∼대과잉량의 포스핀 화합물의 존재 하, 용매 중, -20℃부터 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
축합제로서는, 예컨대 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, 아조디카르복실산디(tert-부틸), (시아노메틸렌)트리메틸포스포란, (시아노메틸렌)트리부틸포스포란 등을 들 수 있다. 포스핀 화합물로서는, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 폴리머 담지 트리페닐포스핀 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대 THF, DMF, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
화합물 (I)에 있어서의 X, Y, A 및 RA 등에 포함되는 작용기의 변환은, 공지된 방법[예컨대, 컴프리헨시브 오가닉 트랜스포메이션 제2판(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition), R. C. 라록(Larock) 지음, Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999년) 등에 기재된 방법]에 의해 또는 이들에 준하여 행할 수도 있다.
상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기합성화학에서 상용되는 분리정제법, 예컨대, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등으로 처리하여 단리 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 제공하는 것도 가능하다.
화합물 (I) 중에는, 기하이성체, 광학이성체 등의 입체이성체, 호변이성체 등이 존재할 수 있는 것도 있지만, 본 발명은, 이들을 포함하며, 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화합물 (I) 중의 각 원자의 일부 또는 전부는, 각각 대응하는 동위체 원자로 치환되어 있어도 좋고, 본 발명은, 이들 동위체 원자로 치환된 화합물도 포함한다. 예컨대, 화합물 (I) 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는, 원자량 2의 수소 원자(중수소 원자)여도 좋다.
화합물 (I) 중의 각 원자의 일부 또는 전부가, 각각 대응하는 동위체 원자로 치환된 화합물은, 시판되고 있는 빌딩 블록을 이용하여, 상기 각 제조법과 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (I) 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 중수소 원자로 치환된 화합물은, 예컨대, 1) 과산화중수소를 이용하고, 염기성 조건 하에 카르복실산 등을 중수소화하는 방법(미국 특허 제3849458호 명세서 참조), 2) 이리듐 착체를 촉매로서 이용하고, 중수를 중수소원으로서 이용하여 알코올, 카르복실산 등을 중수소화하는 방법[저널 오브 아메리칸 케미컬 소사이어티(J. Am. Chem. Soc.), Vol. 124, No. 10, 2092(2002) 참조], 3) 팔라듐 카본을 촉매로서 이용하고, 중수소원으로서 중수소 가스만을 이용하여 지방산을 중수소화하는 방법[리피즈(LIPIDS), Vol. 9, No. 11, 913(1974) 참조], 4) 백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 이리듐 등의 금속을 촉매로서 이용하고, 중수 또는 중수 및 중수소 가스를 중수소원으로서 이용하여 아크릴산, 아크릴산메틸, 메타크릴산, 메타크릴산메틸 등을 중수소화하는 방법(일본 특허 공고 평성 제5-19536호 공보, 일본 특허 공개 소화 제61-277648호 공보 및 일본 특허 공개 소화 제61-275241호 공보 참조), 5) 팔라듐, 니켈, 구리 또는 아크롬산구리 등의 촉매를 이용하고, 중수를 중수소원으로서 이용하여, 아크릴산, 메타크릴산메틸 등을 중수소화하는 방법(일본 특허 공개 소화 제63-198638호 공보 참조) 등을 이용하여 합성할 수도 있다.
화합물 (I)의 염을 취득하고 싶을 때, 화합물 (I)이 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제하면 좋고, 또한, 유리된 형태로 얻어질 때에는, 화합물 (I)을 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 산 또는 염기를 가함으로써 염을 형성시켜 단리, 정제하면 좋다.
또한, 화합물 (I) 및 그 약학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들의 부가물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 의해 얻어지는 화합물 (I)의 구체예를 제1 표∼제14 표에 나타낸다. 단, 본 발명의 화합물은 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 표에서 Me는, 메틸을 나타낸다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
다음에, 대표적인 화합물 (I)의 약리 작용에 대해서 시험례에 의해 구체적으로 설명한다.
시험례 1: 일과적 유전자 도입에 따른 PPARγ의 전사활성 측정법에 의한 PPARγ 활성화 작용
시험 화합물의 PPARγ에 대한 아고니스트 활성은, 효모의 전사인자인 GAL4의 DNA 결합 영역과 PPARγ 리간드 결합 영역과의 키메라 핵내 수용체를 이용한 전사활성 측정법에 의해 측정하였다. 구체적으로는 Lehmann 등의 방법[저널 오브 바이올로지컬 케미스트리(J Biol Chem.), 1995년, 제270권, 12953페이지]에 준한 하기의 방법으로, 시험 화합물의 PPARγ의 아고니스트 활성을 평가하였다.
10용량/용량% 소 태아 혈청(인비트로젠사)이 들어 있는 둘베코 개량 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle 배지)(인비트로젠사)에서 배양한 HEK293EBNA 세포를 이용하였다. 10 cm2 배양접시(이와키유리)에 밀도 1×105개/㎖의 상기한 세포를 30 ㎖ 파종하여 밤새 배양하였다. 슈퍼펙트 트랜스펙션 시약(SuperFect Transfection Reagent)(키아겐사)을 이용하여, 인간 PPARγ의 리간드 결합 영역인 174-475 아미노산과 GAL4의 DNA 결합 영역인 1-147 아미노산을 융합시킨 GAL4-PPARγ 키메라 핵내 수용체를 발현하는 플라스미드 및 GAL4 응답성 루시페라아제를 발현하는 리포터 플러스미드를 4:1의 비율로 일과적으로 세포 내에 도입하였다. 유전자 도입의 5시간 후, 배양접시로부터 세포를 박리하고, 96웰 백색 플레이트(스미토모 베이크라이트사)의 각 웰에 밀도 2×104개/㎖의 박리한 세포를 100 ㎕ 파종하고, 밤새 배양하였다. 배지를 제거하고, 무혈청의 둘베코 개량 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle 배지)에서 희석한 여러 가지 농도의 시험 화합물을 100 ㎕ 첨가하고, 5% 탄산가스 기류 하(5% CO2), 37℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 한편, 양성 컨트롤로서, 10 μmol/ℓ의 피오글리타존을 100 ㎕ 첨가하여, 5% 탄산가스 기류 하(5% CO2), 37℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 루시페라아제의 기질로서 스테디-글로(Steady-Glo)(프로메가사)를 각 웰에 100 ㎕ 첨가하여, 충분히 교반하였다. 즉시, 톱 카운트 NTX(TopCount NTX)(팩커드사)를 이용하여 루시페라아제에 의한 화학 발광을 측정하였다.
PPARγ에 대한 시험 화합물의 아고니스트 활성[활성률(%)]을, 피오글리타존 10 μmol/ℓ 첨가시의 아고니스트 활성을 100%로 했을 경우의 상대 활성으로 하여, 이하의 식에 따라 산출하였다.
Figure pct00040
시험 화합물이 최대 활성을 나타내는 활성률을 에피커시로 하여, 에피커시의 50%의 활성률을 나타내는 농도를 EC50값으로서 산출하였다. 결과를 제15 표에 나타내었다.
Figure pct00041
상기 결과로부터, 본 발명에서 제공되는 화합물 (I) 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, PPARγ가 관여하는 질환, 예컨대 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 메타볼릭 증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증, 염증성 피부질환(예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 일광성 피부염 등), 염증성 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 자궁내막염 등), 염증성 신경정신질환(예컨대, 다발성 경화증 등), 신경변성성 신경정신질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 등), 동맥경화, 심장병, 뇌졸중, 신질환 등의 순환기 질환 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다는 것이 나타난다.
시험례 2: 인간 간 마이크로솜 중의 대사 안정성 평가
인간 간 마이크로솜[50명의 기증자 풀(pool)]은 XenoTech에서 구입하였다. 인산 완충액(100 mmol/ℓ, pH 7.4), 에틸렌디아민사아세트산(0.1 mmol/ℓ), 염화마그네슘(6 mmol/ℓ), 인간 간 마이크로솜(0.2 ㎎/㎖ 단백질) 및 시험 화합물(1 μmol/ℓ)을 포함하는 반응액을 조제하였다. 반응액을 37℃에서 5분간 프리인큐베이션한 후, β-NADPH(1 mmol/ℓ)를 첨가하여 37℃에서 30분간 인큐베이션하였다. 반응 후의 샘플은 아세토니트릴로 제단백 후, LC-MS/MS로 측정하였다. 반응액 중의 유기 용매의 비율은 약 0.5%로 하고, 반응은 2예로 실시하였다.
반응 30분 후의 시험 화합물의 잔존율과 시간의 대수 플롯의 직선 회귀로부터 소실 속도 상수(ke)를 산출하고, 이하의 식을 이용하여 간 고유 클리어런스(CLint)를 산출하였다.
Figure pct00042
ke: 소실 속도 상수(1/h)
a: 반응액 중의 간 마이크로솜 농도(㎎/㎖)
b: 간장 단위 중량당의 간 마이크로솜량(32.3 ㎎/g 간)
c: 단위 체중당의 간장 중량(25.7 g 간/㎏ 체중)
각 시험 화합물에 있어서, 각각 2예씩 시험을 행하여, 그 평균값을 산출하였다. 그 결과를 표 16에 나타내었다.
Figure pct00043
상기 결과로부터, 화합물 (I) 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 인간에서의 대사 안정성이 높은 것이 나타난다. 즉, 화합물 (I) 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, PPARγ가 관여하는 질환, 예컨대 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 메타볼릭 증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증, 염증성 피부질환(예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 일광성 피부염 등), 염증성 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 자궁내막염 등), 염증성 신경정신질환(예컨대, 다발성 경화증 등), 신경변성성 신경정신질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 등), 동맥경화, 심장병, 뇌졸중, 신질환 등의 순환기 질환 등의 치료 및/또는 예방에 이용되는 의약품으로서 바람직한 성질을 갖는 것을 나타내었다.
화합물 (I) 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종의 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 의약 제제는, 동물 또는 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명에 따른 의약 제제는, 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는, 활성 성분을 약학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체(예컨대, 희석제, 용제, 부형제 등)와 함께 혼합하고, 제제학의 기술 분야에 있어서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여 경로로서는, 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는, 예컨대 정맥내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여 형태로서는, 예컨대 정제, 주사제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적당한, 예컨대 정제 등은, 젖당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적당한, 예컨대 주사제 등은, 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합액 등의 희석제 또는 용제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 혹은 위중도 등에 따라 상이하지만, 통상 경구의 경우, 성인 1인당, 0.01∼1000 ㎎, 바람직하게는 0.05∼100 ㎎의 범위에서, 1일 1회 내지 수회 투여한다. 정맥내 투여 등의 비경구 투여의 경우, 성인 1인당 0.001∼1000 ㎎, 바람직하게는 0.01∼100 ㎎을 1일 1회 내지 수회 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수에 관해서는, 전술한 여러 가지 조건에 따라 변동한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 참고예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들의 실시예에 한정되지 않는다.
또한, 실시예 및 참고예에서 이용되는 프로톤 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은, 270 MHz, 300 MHz 또는 400 MHz로 측정된 것으로서, 화합물 및 측정 조건에 따라 교환성 프로톤이 명료하게는 관측되지 않는 경우가 있다. 또한, 시그널의 다중도의 표기로서는 통상 이용되는 것을 이용하지만, br은 외관상 폭넓은 시그널인 것을 나타낸다.
실시예 1
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 1a)
참고예 1A에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(640 ㎎, 1.47 mmol)을, 에탄올(7 ㎖)에 용해하고, 히드록실아민(50% 수용액, 4.83 ㎖, 73.3 mmol)을 첨가하여 환류 하에 16시간 동안 가열하고, 혼합물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(7 ㎖)에 용해하고 0℃에서 트리에틸아민(0.41 ㎖, 2.93 mmol) 및 클로로탄산에틸(0.28 ㎖, 2.93 mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔(3 ㎖)-THF(3 ㎖) 혼합 용매에 용해하고, 칼륨 tert-부톡시드(328 ㎎, 2.93 mmol)를 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 혼합물에 5% 시트르산 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5 v/v)로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 1a)(700 ㎎, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 497(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.98(t, J=7.4Hz, 3H), 1.74-1.94(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.79(t, J=7.4Hz, 2H), 4.65(d, J=12.0Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 5.45(d, J=12.0Hz, 1H), 6.48-6.56(m, 1H), 6.60-6.70(m, 1H), 6.95-7.30(m, 7H), 7.67-7.74(m, 1H).
실시예 2
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 1b)
참고예 1B에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(540 ㎎, 1.23 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 1b)(267 ㎎, 44%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 499(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.28(s, 3H), 3.35(s, 3H), 4.70(s, 2H), 4.74(d, J=12.5Hz, 1H), 5.45-5.59(m, 3H), 6.53(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.72(m, 1H), 7.07(dd, J=8.8, 6.6Hz, 1H), 7.13-7.20(m, 3H), 7.20-7.34(m, 3H), 7.77-7.83(m, 1H).
실시예 3
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 1c)
참고예 1C에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(240 ㎎, 0.55 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 1c)(156 ㎎, 57%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 497(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.34-1.46(m, 6H), 2.28(s, 3H), 3.05-3.19(m, 1H), 4.75(d, J=12.9Hz, 1H), 5.36-5.45(m, 2H), 5.51(d, J=12.9Hz, 1H), 6.54(dd, J=10.2, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.71(m, 1H), 7.02-7.30(m, 7H), 7.77-7.83(m, 1H).
실시예 4
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 1d)
참고예 1D에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(180 ㎎, 0.413 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 1d)(114 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 495(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.00-1.12(m, 2H), 1.17-1.35(m, 2H), 1.78-1.93(m, 1H), 2.29(s, 3H), 4.73(d, J=12.8Hz, 1H), 5.40-5.60(m, 3H), 6.46-6.59(m, 1H), 6.59-6.75(m, 1H), 6.99-7.34(m, 7H), 7.57-7.78(m, 1H).
실시예 5
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 1e)
참고예 1E에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(170 ㎎, 0.379 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 1e)(108 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 509(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.92-2.17(m, 2H), 2.23-2.41(m, 5H), 2.46-2.66(m, 2H), 3.55-3.73(m, 1H), 4.69(d, J=12.8Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 5.48(d, J=12.8Hz, 1H), 6.48-6.59(m, 1H), 6.59-6.74(m, 1H), 6.93-7.32(m, 7H), 7.72-7.83(m, 1H).
실시예 6
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 1f)
참고예 1F에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(148 ㎎, 0.32 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 1f)(53 ㎎, 32%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 523(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.58-1.78(m, 2H), 1.78-2.14(m, 6H), 2.27(s, 3H), 3.09-3.27(m, 1H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.36-5.46(m, 2H), 5.51(d, J=12.8Hz, 1H), 6.48-6.59(m, 1H), 6.59-6.74(m, 1H), 6.95-7.32(m, 7H), 7.68-7.85(m, 1H).
실시예 7
(E)-3-[1-(8-{[2-(시클로프로필메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 1g)
참고예 1G에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[2-(시클로프로필메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(172 ㎎, 0.383 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 1g)(99 ㎎, 49%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 509(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.20-0.30(m, 2H), 0.49-0.50(m, 2H), 1.11-1.21(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.78(d, J=6.8Hz, 2H), 4.68(d, J=12.7Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 5.47(d, J=12.7Hz, 1H), 6.52(dd, J=2.4, 10.2Hz, 1H), 6.60-6.70(m, 1H), 7.00(s, 1H), 7.02-7.30(m, 6H), 7.75(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 8
(E)-3-(1-{8-[(2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 1h)
참고예 1H에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(168 ㎎, 0.397 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 1h)(85 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 483(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.25(t, J=7.4Hz, 3H), 2.15(s, 3H), 2.81(q, J=7.4Hz, 2H), 4.93(d, J=12.7Hz, 1H), 5.47(s, 2H), 5.48(d, J=12.7Hz, 1H), 6.65(dd, J=2.9, 10.7Hz, 1H), 6.79(dt, J=2.6, 8.5Hz, 1H), 7.70-7.29(m, 6H), 7.40-7.49(m, 1H), 7.53-7.61(m, 1H).
실시예 9
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 1i)
참고예 1I에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(138 ㎎, 0.298 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 1I)(100 ㎎, 64%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 523(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.17(s, 3H), 4.92(d, J=12.6Hz, 1H), 5.48(d, J=12.6Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 6.57-6.72(m, 1H), 6.73-6.87(m, 1H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.18-7.31(m, 2H), 7.33-7.51(m, 2H), 7.59-7.69(m, 1H), 7.79-7.93(m, 1H), 12.11(br s, 1H).
실시예 10
(E)-3-[1-(8-{[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 1j)
참고예 1J에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(125 ㎎, 0.26 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 1j)(70 ㎎, 50%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 545(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.16(s, 3H), 2.79-3.10(m, 4H), 3.65-3.82(m, 1H), 4.93(d, J=12.5Hz, 1H), 5.44-5.54(m, 3H), 6.65(dd, J=10.6, 2.6Hz, 1H), 6.75-6.84(m, 1H), 7.03-7.12(m, 2H), 7.17-7.28(m, 4H), 7.44-7.52(m, 1H), 7.64-7.70(m, 1H), 12.15(br s, 1H).
실시예 11
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-(1-메틸시클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 1l)
참고예 1L에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(1-메틸시클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(58 ㎎, 0.129 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 1l)(37 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 509(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.74-0.92(m, 2H), 1.01-1.16(m, 2H), 1.37(s, 3H), 2.28(s, 3H), 4.66(d, J=12.8Hz, 1H), 5.36-5.64(m, 3H), 6.47-6.58(m, 1H), 6.58-6.69(m, 1H), 6.94-7.23(m, 7H), 7.55-7.68(m, 1H).
실시예 12
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-(푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 1m)
참고예 1M에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(145 ㎎, 0.31 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 1m)(59 ㎎, 36%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 521(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.14(s, 3H), 4.88(d, J=12.8Hz, 1H), 5.46(d, J=12.8Hz, 1H), 5.78(s, 2H), 6.69-6.70(m, 1H), 6.75-6.81(m, 1H), 7.03-7.11(m, 3H), 7.20-7.28(m, 5H), 7.51-7.54(m, 1H), 7.67-7.70(m, 1H), 7.90-7.91(m, 1H).
실시예 13
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-(피리딘-2일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 1n)
참고예 1N에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(120 ㎎, 0.28 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 1n)(26 ㎎, 19%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 532(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.26(s, 3H), 4.71(d, J=12.8Hz, 1H), 5.48(d, J=12.8Hz, 1H), 6.11-6.25(m, 2H), 6.48-6.67(m, 2H), 7.02-7.36(m, 8H), 7.82-7.90(m, 2H), 8.45-8.48(m, 1H), 8.60-8.62(m, 1H).
실시예 14
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[4-(메톡시-d3)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 2a)
참고예 2A에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-(메톡시-d3)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(25 ㎎, 0.053 mmol)을 에탄올(1 ㎖)에 용해시키고, 히드록실아민(50% 수용액, 0.16 ㎖, 2.65 mmol)을 첨가하여, 환류 하에 16시간 동안 가열 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사(24 ㎎)를 1,4-디옥산(1 ㎖)에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(11 ㎕, 0.071 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(15 ㎎, 0.095 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물에 1 mol/ℓ 염산을 첨가하여 클로로포름-메탄올(10/1) 혼합 용매로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 액체 크로마토그래피(물/아세토니트릴=70/30-10/90)로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 2a)(14 ㎎, 50%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 532(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.28(s, 3H), 3.32(s, 3H), 4.66-4.75(m, 3H), 5.42-5.58(m, 3H), 6.53(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.74(m, 2H), 6.83(d, J=7.7Hz, 1H), 7.02-7.13(m, 2H), 7.13-7.24(m, 3H).
실시예 15
(E)-1-({3-플루오로-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일}메틸)-2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복사미드(화합물 2b)
참고예 2B에서 얻어지는 (E)-1-{[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복사미드(97 ㎎, 0.20 mmol)를 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2b)(7.8 ㎎, 7%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 540(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.93(t, J=7.5Hz, 3H), 1.65-1.82(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.86(t, J=7.5Hz, 2H), 4.94(d, J=12.5Hz, 1H), 5.48(d, J=12.5Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 6.65(dd, J=10.8, 2.7Hz, 1H), 6.79(td, J=8.3, 2.7Hz, 1H), 7.04-7.13(m, 2H), 7.20-7.32(m, 3H), 7.68(d, J=7.3Hz, 1H), 7.71(br s, 1H), 7.83(d, J=7.3Hz, 1H), 9.27(br d, J=3.3Hz, 1H).
실시예 16
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(4-메톡시-2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 2c)
참고예 2C에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(4-메톡시-2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(445 ㎎, 0.95 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2c)(281 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 527(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.97(t, J=7.3Hz, 3H), 1.77-1.93(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.77(t, J=7.3Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 4.69(d, J=12.5Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 5.49(d, J=12.5Hz, 1H), 6.53(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.72(m, 2H), 6.76(d, J=8.1Hz, 1H), 6.98(br s, 1H), 7.03-7.20(m, 4H).
실시예 17
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[4-메톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 2d)
참고예 2D에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-메톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(70 ㎎, 0.15 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2d)(45 ㎎, 55%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 529(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.25(s, 3H), 3.34(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.62-4.71(m, 3H), 5.43-5.55(m, 3H), 6.50-6.56(m, 1H), 6.62-6.66(m, 1H), 6.70-6.72(m, 1H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.15-7.24(m, 4H).
실시예 18
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[7-메톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 2e)
참고예 2E에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[7-메톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(67 ㎎, 0.14 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2e)(28 ㎎, 36%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 529(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.28(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.63(s, 2H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.51(d, J=12.8Hz, 1H), 5.77(s, 2H), 6.51-6.55(m, 1H), 6.62-6.74(m, 2H), 7.04-7.23(m, 5H), 7.37-7.40(m, 1H).
실시예 19
(E)-3-[1-(8-{[4-에톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 2f)
참고예 2F에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[4-에톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(81 ㎎, 0.17 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2f)(39 ㎎, 43%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 543(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.54(t, J=7.0Hz, 3H), 2.27(s, 3H), 3.32(s, 3H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 4.65-4.75(m, 3H), 5.41-5.56(m, 3H), 6.52(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.68(m, 1H), 6.70(d, J=8.1Hz, 1H), 6.81(d, J=8.1Hz, 1H), 7.01-7.11(m, 2H), 7.11-7.22(m, 3H).
실시예 20
(E)-3-[1-(8-{[4-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 2g)
참고예 2G에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[4-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(35 ㎎, 0.065 mmol)을 이용하여 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2g)(25 ㎎, 68%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 565(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.28(s, 3H), 3.35(s, 3H), 4.69(s, 2H), 4.76(d, J=12.5Hz, 1H), 5.46-5.58(m, 3H), 6.54(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.75(m, 1H), 7.02-7.30(m, 7H), 7.29(t, J=76.6Hz, 1H).
실시예 21
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[4-(히드록시메틸)-2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 2h)
참고예 2H에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-(히드록시메틸)-2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(105 ㎎, 0.23 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2h)(16 ㎎, 14%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 527(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.3Hz, 3H), 1.58-2.01(m, 3H), 2.28(s, 3H), 2.79(t, J=7.3Hz, 2H), 4.75(d, J=12.8Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 5.37(s, 2H), 5.51(d, J=12.8Hz, 1H), 6.53(dd, J=10.1, 2.4Hz, 1H), 6.61-6.72(m, 1H), 7.00-7.22(m, 7H).
실시예 22
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[4-(히드록시메틸)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 2i)
참고예 2I에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-(히드록시메틸)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(215 ㎎, 0.46 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2i)(38 ㎎, 16%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 529(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 2.28(s, 3H), 3.35(s, 3H), 4.68(s, 2H), 4.75(d, J=12.7Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 5.44-5.58(m, 3H), 6.53(dd, J=9.8, 2.9Hz, 1H), 6.62-6.70(m, 1H), 7.03-7.11(m, 1H), 7.11-7.29(m, 6H).
실시예 23
(E)-3-[1-(8-{[4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 2j)
참고예 2J에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(100 ㎎, 0.21 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2j)(47 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 533(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.16(s, 3H), 3.25(s, 3H), 4.70(s, 2H), 4.92(d, J=12.5Hz, 1H), 5.48(d, J=12.5Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 6.65(dd, J=10.6, 2.6Hz, 1H), 6.79(dt, J=8.2, 2.7Hz, 1H), 7.05(d, J=7.7Hz, 1H), 7.11-7.17(m, 1H), 7.20(d, J=8.1Hz, 1H), 7.23-7.33(m, 3H), 7.41(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 24
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 2k)
참고예 2K에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(170 ㎎, 0.35 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2k)(100 ㎎, 50%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 557(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.70(s, 6H), 2.27(s, 3H), 3.37(s, 3H), 4.73-4.98(m, 3H), 5.59-5.68(m, 3H), 6.50-6.69(m, 2H), 7.04-7.18(m, 4H), 7.35-7.52(m, 3H).
실시예 25
(E)-3-[1-(8-{[2,4-비스(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 2l)
참고예 2L에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[2,4-비스(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(153 ㎎, 0.32 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2l)(122 ㎎, 70%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 543(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.27(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.51(s, 3H), 4.70(s, 2H), 4.73(d, J=12.8Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 5.50(s, 2H), 5.51(d, J=12.8Hz, 1H), 6.50-6.71(m, 2H), 7.10-7.38(m, 7H).
실시예 26
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-4-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 2m)
참고예 2M에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-4-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로피오니트릴(100 ㎎, 0.21 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2m)(14 ㎎, 12%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 545(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.24(s, 3H), 2.61(s, 3H), 3.34(s, 3H), 4.69(s, 3H), 4.72(d, J=12.8Hz, 1H), 5.47(d, J=4.8Hz, 1H), 5.52(d, J=12.8Hz, 1H), 6.49-6.70(m, 3H), 6.97-7.15(m, 5H), 7.24(t, J=7.9Hz, 1H).
실시예 27
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 2n)
참고예 2N에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로피오니트릴(79 ㎎, 0.15 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2n)(9.5 ㎎, 11%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 577(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.29(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.43(s, 3H), 4.65-4.75(m, 3H), 5.46-5.59(m, 3H), 6.49-6.53(m, 1H), 6.62-6.69(m, 1H), 7.08-7.16(m, 4H), 7.33-7.39(m, 1H) 7.51-7.54(m, 1H), 7.86-7.89(m, 1H).
실시예 28
(E)-3-(1-{8-[(4-클로로-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 2o)
참고예 2P에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(4-클로로-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(105 ㎎, 0.22 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 2o)(43 ㎎, 36%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 529(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.01-1.10(m, 2H), 1.23-1.32(m, 2H), 1.80-1.91(m, 1H), 2.28(s, 3H), 4.75(d, J=12.8Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 5.51(d, J=12.8Hz, 1H), 6.54(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.70(m, 1H), 7.04-7.12(m, 4H), 7.13-7.19(m, 2H), 7.22-7.26(m, 1H).
실시예 29
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 3a)
참고예 3A에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(50 ㎎, 0.114 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 3a)(15 ㎎, 26%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 498(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.76-2.03(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.81(t, J=7.4Hz, 2H), 4.47(d, J=12.6Hz, 1H), 5.28-5.48(m, 3H), 6.48-6.55(m, 1H), 6.62-6.71(m, 1H), 6.73-6.76(m, 1H), 7.00-7.29(m, 4H), 8.13(d, J=5.8Hz, 1H), 8.86(s, 1H).
실시예 30
(E)-3-(1-{8-[(4-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 3b)
참고예 3B에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(4-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(87 ㎎, 0.179 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 3b)(54 ㎎, 55%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 544(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.74-2.21(m, 7H), 2.22-2.44(m, 2H), 3.67-3.89(m, 1H), 4.93(d, J=12.8Hz, 1H), 5.39-5.55(m, 3H), 6.58-6.73(m, 1H), 6.73-6.88(m, 1H), 7.02-7.12(m, 1H), 7.11-7.30(m, 2H), 7.58(d, J=5.6Hz, 1H), 8.07(d, J=5.6Hz, 1H), 8.31(s, 1H).
실시예 31
(E)-3-(1-{8-[(7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 3c)
참고예 3C에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(107 ㎎, 0.228 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 3c)(65 ㎎, 54%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 530(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.05-1.17(m, 2H), 1.24-1.33(m, 2H), 1.85-1.97(m, 1H), 2.28(s, 3H), 4.78(d, J=12.8Hz, 1H), 5.45-5.68(m, 3H), 6.47-6.58(m, 1H), 6.58-6.71(m, 1H), 6.98-7.29(m, 5H), 8.14(d, J=5.4Hz, 1H).
실시예 32
(E)-3-(1-{8-[(7-클로로-2-시클로부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 3d)
참고예 3D에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(7-클로로-2-시클로부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(100 ㎎, 0.206 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 3d)(28 ㎎, 25%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 544(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.19-1.42(m, 2H), 1.91-2.19(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.47-2.73(m, 2H), 3.55-3.77(m, 1H), 4.77(d, J=12.8Hz, 1H), 5.27-5.60(m, 3H), 6.46-6.59(m, 1H), 6.59-6.75(m, 1H), 6.97-7.22(m, 4H), 7.23-7.30(m, 1H), 8.11-8.26(m, 1H).
실시예 33
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 3e)
참고예 3E에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(44 ㎎, 0.10 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 3e)(26 ㎎, 52%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 498(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.98(t, J=7.2Hz, 3H), 1.75-1.95(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.77(t, J=7.2Hz, 2H), 4.72(d, J=12.8Hz, 1H), 5.39-5.55(m, 3H), 6.45-6.57(m, 1H), 6.58-6.70(m, 1H), 7.00-7.25(m, 5H), 7.96-8.04(m, 1H), 8.23-8.32(m, 1H).
실시예 34
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(5-플루오로-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 3g)
참고예 3G에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(5-플루오로-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(46 ㎎, 0.101 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 3g)(14 ㎎, 27%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 516(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.93-1.09(m, 3H), 1.69-1.91(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.69-2.78(m, 2H), 4.80(d, J=12.8Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 5.54(d, J=12.8Hz, 1H), 6.42-6.58(m, 1H), 6.58-6.72(m, 1H), 6.75-6.93(m, 1H), 7.01-7.23(m, 4H), 7.97-8.10(m, 1H).
실시예 35
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(5-플루오로-2-프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 3h)
참고예 3H에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(5-플루오로-2-프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(56 ㎎, 0.123 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 3h)(4 ㎎, 6%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 516(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.84-1.12(m, 3H), 1.67-1.95(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.79-3.01(m, 2H), 4.63-4.81(m, 1H), 5.37(s, 2H), 5.53-5.72(m, 1H), 6.43-6.84(m, 3H), 6.84-6.99(m, 1H), 6.98-7.12(m, 1H), 7.12-7.37(m, 2H), 7.40-7.62(m, 1H).
실시예 36
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로부틸-5-플루오로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 3i)
참고예 3I에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로부틸-5-플루오로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(100 ㎎, 0.213 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 3i)(66 ㎎, 31%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 528(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.95-2.12(m, 2H), 2.21-2.41(m, 5H), 2.52-2.71(m, 2H), 3.56-3.69(m, 1H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 5.52(d, J=12.8Hz, 1H), 6.50-6.61(m, 1H), 6.60-6.71(m, 1H), 6.71-6.79(m, 1H), 6.98(s, 1H), 7.03-7.14(m, 2H), 7.16-7.30(m, 1H), 7.39-7.52(m, 1H).
실시예 37
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 3j)
참고예 3J에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(219 ㎎, 0.50 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 3j)(93 ㎎, 37%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 499(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.99(t, J=7.3Hz, 3H), 1.80-1.95(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.85(t, J=7.5Hz, 2H), 4.77(d, J=12.8Hz, 1H), 5.41-5.54(m, 2H), 5.56(d, J=12.8Hz, 1H), 6.53(dd, J=9.9, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.69(m, 1H), 7.10(dd, J=8.6, 6.4Hz, 1H), 7.14-7.21(m, 3H), 8.26(d, J=2.9Hz, 1H), 8.47(d, J=2.9Hz, 1H).
실시예 38
(E)-3-{1-[8-({2-[(디메틸아미노)메틸]-1H-벤조[d]이미다졸-1-일}메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 4a)
참고예 4A에서 얻어지는 (E)-2-[8-({2-[(디메틸아미노)메틸]-1H-벤조[d]이미다졸-1-일}메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(57 ㎎, 0.13 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 4a)(10 ㎎, 15%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 512(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.32(s, 3H), 2.93(s, 6H), 4.22(d, J=14.7Hz, 1H), 4.67(d, J=14.7Hz, 1H), 4.81(d, J=12.8Hz, 1H), 5.54(s, 2H), 5.61(d, J=12.8Hz, 1H), 6.49-6.60(m, 2H), 6.60-6.68(m, 1H), 7.01(d, J=7.7Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.8, 6.6Hz, 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.35-7.41(m, 3H), 7.80-7.87(m, 1H).
실시예 39
(E)-3-{1-[3-플루오로-8-({2-[(메틸아미노)메틸]-1H-벤조[d]이미다졸-1-일}메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 일염산염(화합물 4b)
참고예 4B에서 얻어지는 (E)-tert-부틸[1-({3-플루오로-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일}메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일]메틸(메틸)카르바메이트(45 ㎎, 0.075 mmol)를 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.17 ㎖, 2.26 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름-메탄올(10/1) 혼합 용매로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1 v/v)로 정제하였다. 얻어진 화합물에 염화수소(4 mol/ℓ 1,4-디옥산 용액, 0.38 ㎖)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸(1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후에, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취함으로써 표기 화합물(화합물 4b)(17 ㎎, 43%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 498(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.17(s, 3H), 2.73(s, 3H), 4.58(br s, 2H), 4.94(d, J=12.5Hz, 1H), 5.46-5.58(m, 3H), 6.65(dd, J=10.8, 2.4Hz, 1H), 6.75-6.85(m, 1H), 7.09(d, J=7.7Hz, 1H), 7.14-7.38(m, 5H), 7.47-7.54(m, 1H), 7.66-7.74(m, 1H), 9.44(br s, 1H), 12.32(br s, 1H).
실시예 40
(E)-3-[1-(8-{[2-(아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 4c)
참고예 4C에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[2-(아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(56 ㎎, 0.12 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 4c)(16 ㎎, 25%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 510(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.27(s, 3H), 2.31-2.44(m, 2H), 4.28-4.44(m, 4H), 4.76(d, J=12.8Hz, 1H), 5.09-5.25(m, 2H), 5.67(d, J=12.8Hz, 1H), 6.50(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.70(m, 1H), 6.85-6.92(m, 1H), 7.02-7.31(m, 6H), 7.51(d, J=7.3Hz, 1H).
실시예 41
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 4d)
참고예 4D에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(140 ㎎, 0.30 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 4d)(37 ㎎, 23%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 524(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.85-1.98(m, 4H), 2.27(s, 3H), 3.47-3.58(m, 4H), 4.71(d, J=12.5Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 5.51(d, J=12.5Hz, 1H), 6.53(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.70(m, 1H), 6.90-7.21(m, 7H), 7.48(d, J=7.7Hz, 1H).
실시예 42
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 4e)
참고예 4E에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(123 ㎎, 0.26 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 4e)(48 ㎎, 35%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 538(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.54-1.74(m, 6H), 2.28(s, 3H), 3.14-3.22(m, 4H), 4.78(d, J=12.5Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 5.53(d, J=12.5Hz, 1H), 6.55(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.62-6.71(m, 1H), 6.95(d, J=8.1Hz, 1H), 7.04-7.13(m, 2H), 7.14-7.26(m, 4H), 7.62(d, J=7.3Hz, 1H).
실시예 43
(E)-3-[1-(8-{[2-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 4f)
참고예 4F에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[2-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(100 ㎎, 0.23 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 4f)(56 ㎎, 50%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 498(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.28(s, 3H), 3.04(s, 6H), 4.77(d, J=12.6Hz, 1H), 5.18-5.36(m, 2H), 5.66(d, J=12.6Hz, 1H), 6.54(dd, J=10.4, 2.5Hz, 1H), 6.62-6.71(m, 1H), 6.88-6.95(m, 1H), 7.04-7.31(m, 6H), 7.58(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 44
(E)-3-(시클로프로필{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 4g)
참고예 4G에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(132 ㎎, 0.29 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 4g)(88 ㎎, 59%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 523(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.53-1.00(m, 7H), 1.59-1.69(m, 2H), 2.05-2.14(m, 1H), 2.91-3.02(m, 2H), 4.64(d, J=12.5Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 5.69(d, J=12.5Hz, 1H), 6.48-6.52(m, 1H), 6.62-6.68(m, 1H), 6.89-6.93(m, 1H), 7.07-7.08(m, 1H), 7.23-7.40(m, 4H), 7.48-7.53(m, 1H), 7.83-7.86(m, 1H).
실시예 45
(E)-3-(시클로프로필{8-[(2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 4h)
참고예 4H에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-{8-[(2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(133 ㎎, 0.29 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 4h)(98 ㎎, 65%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 521(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.47-1.04(m, 8H), 1.74-1.81(m, 1H), 2.00-2.07(m, 1H), 4.39(d, J=12.8Hz, 1H), 5.32-5.47(m, 3H), 6.45-6.49(m, 1H), 6.60-6.66(m, 1H), 6.87(br s, 1H), 7.08-7.21(m, 5H), 7.38-7.43(m, 1H), 7.59-7.62(m, 1H).
실시예 46
(E)-3-[시클로프로필(8-{[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 4i)
참고예 4I에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-(8-{[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(152 ㎎, 0.297 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 4i)(66 ㎎, 39%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 571(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.42-1.02(m, 4H), 1.96-2.05(m, 1H), 2.75-2.83(m, 2H), 2.97-3.11(m, 2H), 3.35-3.40(m, 1H), 4.67(d, J=12.8Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 5.48(d, J=12.8Hz, 1H), 6.52-6.56(m, 1H), 6.63-6.70(m, 1H), 6.91-6.97(m, 2H), 7.12-7.14(m, 1H), 7.20-7.32(m, 3H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.76-7.79(m, 1H).
실시예 47
(E)-3-[시클로프로필(3-플루오로8-{[4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 4j)
참고예 4J에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-(3-플루오로-8-{[4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(139 ㎎, 0.265 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 4j)(62 ㎎, 40%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 583(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.41-0.97(m, 4H), 1.69(s, 6H), 2.00-2.06(m, 1H), 3.34(s, 3H), 4.62-4.70(m, 2H), 4.84(d, J=13.8Hz, 1H), 5.48-5.65(m, 3H), 6.49-6.54(m, 1H), 6.62-6.64(m, 1H), 7.03-7.08(m, 2H), 7.16-7.19(m, 1H), 7.32-7.50(m, 4H).
실시예 48
(E)-3-({8-[(4-클로로-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}(시클로프로필)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 4k)
참고예 4K에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(4-클로로-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-시클로프로필아세토니트릴(115 ㎎, 0.232 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 4k)(52 ㎎, 40%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 555(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.40-1.05(m, 8H), 1.76-1.87(m, 1H), 1.94-2.04(m, 1H), 4.65(d, J=12.2Hz, 1H), 5.42-5.48(m, 3H), 6.51-6.56(m, 1H), 6.62-6.68(m, 1H), 6.91-6.92(m, 1H), 7.07-7.21(m, 5H), 7.40-7.46(m, 1H).
실시예 49
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 4l)
참고예 4L에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)부탄니트릴(171 ㎎, 0.377 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 4l)(100 ㎎, 51%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 513(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.07-1.21(m, 3H), 2.57-2.86(m, 2H), 3.34(s, 3H), 4.55-4.74(m, 3H), 5.35-5.58(m, 3H), 6.47-6.56(m, 1H), 6.58-6.75(m, 1H), 6.95-7.15(m, 4H), 7.17-7.32(m, 3H), 7.67-7.85(m, 1H).
실시예 50
(E)-3-(1-{1,3-디플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 5a)
참고예 5A에서 얻어지는 (E)-2-{1,3-디플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(183 ㎎, 0.40 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 5a)(93 ㎎, 45%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 515(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.5Hz, 3H), 1.79-1.94(m, 2H), 2.17(d, J=3.3Hz, 3H), 2.80(t, J=7.5Hz, 2H), 4.72(d, J=12.8Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 5.55(d, J=12.8Hz, 1H), 6.33-6.39(m, 1H), 6.41-6.50(m, 1H), 7.01(br s, 1H), 7.09-7.29(m, 5H), 7.72-7.77(m, 1H).
실시예 51
(E)-3-(1-{2,3-디플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 6a)
참고예 6A에서 얻어지는 (E)-2-{2,3-디플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(132 ㎎, 0.29 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 6a)(36 ㎎, 24%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 515(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CD3OD, δ): 0.89(t, J=7.2Hz, 3H), 1.59-1.76(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.90-3.01(m, 2H), 4.64-4.79(m, 1H), 5.45(d, J=12.8Hz, 1H), 5.52-5.62(m, 2H), 6.57-6.67(m, 1H), 7.01-7.11(m, 3H), 7.12-7.18(m, 1H), 7.29-7.41(m, 2H), 7.43-7.51(m, 1H), 7.58-7.67(m, 1H).
실시예 52
(E)-3-(1-{3,4-디플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 7a)
참고예 7A에서 얻어지는 (E)-2-{3,4-디플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(40 ㎎, 0.088 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 7a)(24 ㎎, 53%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 515(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.90(t, J=7.3Hz, 3H), 1.68-1.85(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.94(t, J=7.3Hz, 2H), 4.86(d, J=12.8Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 5.63(d, J=12.8Hz, 1H), 6.69-6.80(m, 1H), 6.84-6.93(m, 1H), 6.94-7.02(m, 1H), 7.10-7.18(m, 2H), 7.26-7.42(m, 3H), 7.80(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 53
(E)-3-(1-{8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 8a)
참고예 8A에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(170 ㎎, 0.362 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8a)(70 ㎎, 37%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 529(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.86-1.16(m, 4H), 1.92-2.10(m, 1H), 2.27(s, 3H), 4.27-4.42(m, 2H), 4.68(d, J=12.6Hz, 1H), 5.48(d, J=12.6Hz, 1H), 6.43-6.57(m, 1H), 6.57-6.68(m, 2H), 7.02-7.20(m, 5H), 7.50-7.58(m, 1H).
실시예 54
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 8b)
참고예 8B에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(201 ㎎, 0.462 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8b)(62 ㎎, 27%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 495(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.93-1.07(m, 2H), 1.07-1.21(m, 2H), 1.95-2.09(m, 1H), 2.29(s, 3H), 4.29-4.47(m, 2H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.50(d, J=12.8Hz, 1H), 6.47-6.58(m, 1H), 6.59-6.75(m, 2H), 7.01-7.25(m, 5H), 7.44-7.54(m, 1H), 7.54-7.63(m, 1H).
실시예 55
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 8c)
참고예 8C에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(52 ㎎, 0.119 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8c)(25 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 497(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.31-1.45(m, 6H), 2.27(s, 3H), 3.10-3.30(m, 1H), 4.19-4.33(m, 2H), 4.66(d, J=12.8Hz, 1H), 5.50(d, J=12.8Hz, 1H), 6.46-6.58(m, 1H), 6.58-6.66(m, 1H), 6.66-6.77(m, 1H), 7.01-7.16(m, 5H), 7.47-7.55(m, 1H), 7.56-7.64(m, 1H).
실시예 56
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 8d)
참고예 8D에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(125 ㎎, 0.278 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8d)(30 ㎎, 21%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 509(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.89-2.15(m, 2H), 2.19-2.42(m, 5H), 2.43-2.70(m, 2H), 3.65-3.83(m, 1H), 4.15-4.32(m, 2H), 4.63(d, J=12.8Hz, 1H), 5.46(d, J=12.8Hz, 1H), 6.45-6.57(m, 1H), 6.56-6.75(m, 2H), 6.93-7.21(m, 5H), 7.46-7.57(m, 1H), 7.57-7.66(m, 1H).
실시예 57
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로펜틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 8e)
참고예 8E에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로펜틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(92 ㎎, 0.198 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8e)(30 ㎎, 29%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 523(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.18-2.12(m, 8H), 2.29(s, 3H), 3.13-3.39(m, 1H), 4.26-4.40(m, 2H), 4.75(d, J=12.8Hz, 1H), 5.51(d, J=12.8Hz, 1H), 6.49-6.58(m, 1H), 6.60-6.78(m, 2H), 6.98-7.29(m, 5H), 7.53-7.68(m, 2H).
실시예 58
(E)-3-[1-(3-플루오로8-{[2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 8f)
참고예 8F에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로8-{[2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(84 ㎎, 0.19 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8f)(40 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 499(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.29(s, 3H), 3.48(s, 3H), 4.41(s, 2H), 4.76-4.80(m, 3H), 5.63(d, J=12.1Hz, 1H), 6.42-6.46(m, 1H), 6.62-6.68(m, 1H), 7.04-7.22(m, 5H), 7.61-7.66(m, 1H), 7.85-7.87(m, 1H), 8.11-8.14(m, 1H).
실시예 59
(E)-3-{1-[3-플루오로-8-({2-[(메톡시-d3)-메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 8g)
참고예 8G에서 얻어지는 (E)-2-[3-플루오로-8-({2-[(메톡시-d3)-메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(110 ㎎, 0.25 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8g)(38 ㎎, 30%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 502(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.15(s, 3H), 4.32-4.44(m, 2H), 4.58(s, 2H), 4.87(d, J=12.7Hz, 1H), 5.48(d, J=12.7Hz, 1H), 6.65(d, J=10.7Hz, 1H), 6.70-6.90(m, 2H), 7.00(d, J=7.8Hz, 1H), 7.14-7.30(m, 3H), 7.30(s, 1H), 7.51(d, J=8.8Hz, 1H), 8.10(d, J=6.8Hz, 1H), 12.11(br s, 1H).
실시예 60
(E)-3-(1-{8-[(8-클로로-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 8h)
참고예 8H에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(8-클로로-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(263 ㎎, 0.56 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8h)(159 ㎎, 54%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 531(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.19-1.29(m, 6H), 2.15(s, 3H), 3.12-3.26(m, 1H), 4.35(s, 2H), 4.90(d, J=12.5Hz, 1H), 5.47(d, J=12.5Hz, 1H), 6.65(dd, J=10.6, 2.6Hz, 1H), 6.72-6.83(m, 2H), 7.01(d, J=7.7Hz, 1H), 7.05-7.12(m, 1H), 7.18-7.27(m, 2H), 7.34(dd, J=7.3, 0.7Hz, 1H), 8.08(d, J=5.9Hz, 1H), 12.09(br s, 1H).
실시예 61
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 8i)
참고예 8I에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(148 ㎎, 0.338 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8i)(29 ㎎, 17%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 497(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, CD3OD, δ): 0.98(t, J=7.2Hz, 3H), 1.77-1.89(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.78(t, J=7.2Hz, 2H), 4.24(d, J=17.6Hz, 1H), 4.31(d, J=17.6Hz, 1H), 4.72(d, J=12.7Hz, 1H), 5.51(d, J=12.7Hz, 1H), 6.53(d, J=9.8Hz, 1H), 6.60-6.79(m, 2H), 7.00-7.19(m, 5H), 7.75-7.64(m, 2H).
실시예 62
(E)-3-(1-{8-[(8-클로로-2-시클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 8j)
참고예 8J에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(8-클로로-2-시클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(84 ㎎, 0.174 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8j)(18 ㎎, 19%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 543(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.84-2.14(m, 2H), 2.21-2.42(m, 5H), 2.56-2.74(m, 2H), 3.70-3.92(m, 1H), 4.23-4.42(m, 2H), 4.73(d, J=12.8Hz, 1H), 5.50(d, J=12.8Hz, 1H), 6.44-6.57(m, 1H), 6.58-6.77(m, 2H), 7.01-7.18(m, 4H), 7.18-7.31(m, 1H), 7.52-7.60(m, 1H).
실시예 63
(E)-3-[1-(8-{[8-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 8k)
참고예 8K에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[8-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(100 ㎎, 0.211 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8k)(48 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 531(M-H)-; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.15(s, 3H), 3.29(s, 3H), 4.38(d, J=17.0Hz, 1H), 4.44(d, J=17.0Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 4.48(d, J=12.8Hz, 1H), 4.88(d, J=12.8Hz, 1H), 6.65(dd, J=2.9, 10.7Hz, 1H), 6.71-6.89(m, 2H), 7.00(d, J=7.8Hz, 1H), 7.12-7.32(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.41(d, J=7.8Hz, 1H), 8.13(d, J=6.8Hz, 1H), 12.10(s, 1H).
실시예 64
(E)-3-({8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 8l)
참고예 8L에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴(225 ㎎, 0.494 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8l)(52 ㎎, 32%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 515(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.02-1.08(m, 2H), 1.19-1.24(m, 2H), 2.02-2.10(m, 1H), 4.44(s, 2H), 4.82(br s, 1H), 5.44(br s, 1H), 6.52-6.57(m, 2H), 6.63-6.75(m, 2H), 7.18-7.38(m, 5H), 7.57(d, J=5.9Hz, 1H).
실시예 65
(E)-3-({8-[(2-시클로프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 8m)
참고예 8M에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴(93 ㎎, 0.206 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8m)(17 ㎎, 16%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 511(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.97-1.04(m, 2H), 1.20-1.27(m, 2H), 1.98-2.08(m, 1H), 3.99(s, 3H), 4.41(s, 2H), 4.79(br s, 1H), 5.42(br s, 1H), 6.44(d, J=7.3Hz, 1H), 6.51-6.57(m, 2H), 6.61-6.74(m, 2H), 7.16-7.37(m, 5H).
실시예 66
(Z)-3-({8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 8n)
참고예 8N에서 얻어지는 (Z)-2-{8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-플루오로아세토니트릴(46 ㎎, 0.097 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 8n)(11 ㎎, 21%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 533(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.01-1.16(m, 2H), 1.18-1.29(m, 2H), 2.00-2.12(m, 1H), 4.39(s, 2H), 4.77(d, J=12.8Hz, 1H), 5.56(d, J=12.8Hz, 1H), 6.44-6.57(m, 1H), 6.58-6.71(m, 1H), 6.90-7.01(m, 1H), 7.01-7.14(m, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.36-7.49(m, 2H), 7.62-7.77(m, 1H).
실시예 67
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 9a)
참고예 9A에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(100 ㎎, 0.215 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 9a)(65 ㎎, 55%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 525(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.09-1.03(m, 2H), 1.09-1.25(m, 2H), 1.93-2.07(m, 1H), 2.27(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.32(d, J=17.4Hz, 1H), 4.40(d, J=17.4Hz, 1H), 4.73(d, J=12.6Hz, 1H), 5.49(d, J=12.6Hz, 1H), 6.40(d, J=7.2Hz, 1H), 6.45-6.73(m, 3H), 7.01-7.30(m, 5H).
실시예 68
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필-8-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 9b)
참고예 9B에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(160 ㎎, 0.334 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 9b)(60 ㎎, 33%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 539(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.90-1.00(m, 2H), 1.09-1.19(m, 2H), 1.48(t, J=6.8Hz, 3H), 1.94-2.06(m, 1H), 2.26(s, 3H), 4.19(q, J=6.8Hz, 2H), 4.32(d, J=17.0Hz, 1H), 4.38(d, J=17.0Hz, 1H), 4.69(d, J=12.7Hz, 1H), 5.47(d, J=12.7Hz, 1H), 6.39(d, J=7.8Hz, 1H), 6.51(d, J=7.8Hz, 1H), 6.57-6.70(m, 2H), 7.01-7.28(m, 5H).
실시예 69
(E)-3-[1-(8-{[2-시클로프로필-8-(디플루오로메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 9c)
참고예 9C에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[2-시클로프로필-8-(디플루오로메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(205 ㎎, 0.409 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 9c)(52 ㎎, 23%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 561(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.95-1.08(m, 2H), 1.08-1.19(m, 2H), 1.94-2.08(m, 1H), 2.31(s, 3H), 4.27-4.49(m, 2H), 4.79(d, J=12.8Hz, 1H), 5.52(d, J=12.8Hz, 1H), 6.50-6.59(m, 1H), 6.63-6.74(m, 2H), 6.84-6.99(m, 1H), 7.05-7.23(m, 4H), 7.35-7.61(m, 2H).
실시예 70
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(2-이소프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 9d)
참고예 9D에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(2-이소프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(148 ㎎, 0.32 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 9d)(68 ㎎, 41%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 527(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.36-1.50(m, 6H), 2.27(s, 3H), 3.12-3.28(m, 1H), 3.97(s, 3H), 4.23-4.37(m, 2H), 4.72(d, J=12.7Hz, 1H), 5.50(d, J=12.7Hz, 1H), 6.41(d, J=7.8Hz, 1H), 6.48-6.57(m, 1H), 6.59-6.71(m, 2H), 7.02-7.19(m, 4H), 7.22(d, J=6.8Hz, 1H).
실시예 71
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[8-메톡시-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 9e)
참고예 9E에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[8-메톡시-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(75 ㎎, 0.16 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 9e)(35 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 529(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.28(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.37(s, 2H), 4.66(d, J=12.7Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 5.51(d, J=12.7Hz, 1H), 6.45-6.68(m, 2H), 6.64(t, J=7.3Hz, 1H), 6.77(t, J=6.8Hz, 1H), 7.04-7.21(m, 4H), 7.35(d, J=6.8Hz, 1H).
실시예 72
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-이소프로필-8-(메톡시-d3)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 9f)
참고예 9F에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-이소프로필-8-(메톡시-d3)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(123 ㎎, 0.26 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 9f)(57 ㎎, 41%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 530(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.37-1.48(m, 6H), 2.28(s, 3H), 3.15-3.29(m, 1H), 4.21-4.39(m, 2H), 4.73(d, J=12.5Hz, 1H), 5.53(d, J=12.5Hz, 1H), 6.43-6.57(m, 2H), 6.60-6.75(m, 2H), 7.03-7.18(m, 4H), 7.21-7.27(m, 1H).
실시예 73
(E)-3-[1-(8-{[8-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 9g)
참고예 9G에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[8-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(149 ㎎, 0.30 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 9g)(65 ㎎, 39%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 563(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.34-1.44(m, 6H), 2.28(s, 3H), 3.14-3.27(m, 1H), 4.25-4.39(m, 2H), 4.77(d, J=12.5Hz, 1H), 5.52(d, J=12.5Hz, 1H), 6.54(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.70(m, 2H), 6.85-6.93(m, 1H), 7.07(dd, J=8.6, 6.4Hz, 1H), 7.10-7.18(m, 3H), 7.44(dd, J=7.0, 0.7Hz, 1H), 7.51(t, J=74.4Hz, 1H).
실시예 74
(E)-3-[1-(8-{[2-시클로프로필-8-(메톡시-d3)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 9h)
참고예 9H에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[2-시클로프로필-8-(메톡시-d3-)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(147 ㎎, 0.31 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 9h)(51 ㎎, 31%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 528(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.91-1.01(m, 2H), 1.12-1.22(m, 2H), 1.93-2.07(m, 1H), 2.28(s, 3H), 4.28-4.44(m, 2H), 4.73(d, J=12.5Hz, 1H), 5.49(d, J=12.5Hz, 1H), 6.39(d, J=7.7Hz, 1H), 6.53(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.57-6.69(m, 2H), 7.06(dd, J=8.8, 6.6Hz, 1H), 7.11-7.17(m, 2H), 7.19-7.26(m, 2H).
실시예 75
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 9i)
참고예 9I에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(155 ㎎, 0.342 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 9i)(32 ㎎, 17%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 513(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.95-1.09(m, 2H), 1.09-1.22(m, 2H), 1.99-2.10(m, 1H), 2.28(s, 3H), 4.35(d, J=17.6Hz, 1H), 4.42(d, J=17.6Hz, 1H), 4.75(d, J=12.7Hz, 1H), 5.51(d, J=12.7Hz, 1H), 6.53(dd, J=2.9, 9.8Hz, 1H), 6.54-6.70(m, 2H), 6.77-6.84(m, 1H), 7.05-7.27(m, 4H), 7.41(d, J=6.8Hz, 1H).
실시예 76
(E)-3-[1-(8-{[8-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 9j)
참고예 9J에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[8-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(48 ㎎, 0.089 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 9j)(19 ㎎, 36%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 565(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.28(s, 3H), 3.44(s, 3H), 4.36(d, J=12.9Hz, 1H), 4.45(d, J=12.9Hz, 1H), 4.71(s, 2H), 4.75(d, J=12.6Hz, 1H), 5.52(d, J=12.6Hz, 1H), 6.53(dd, J=2.6, 10.2Hz, 1H), 6.66(d t, J=2.6, 8.3Hz, 1H), 6.78(t, J=7.1Hz, 1H), 6.95-7.28(m, 5H), 7.21(t, J=72.4Hz, 1H), 7.56(d, J=5.9Hz, 1H).
실시예 77
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(8-메톡시-2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 9k)
참고예 9K에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(8-메톡시-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(74 ㎎, 0.158 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 9k)(2.5 ㎎, 3%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 527(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.90(t, J=7.3Hz, 3H), 1.70-1.90(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.77-2.95(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.26(s, 2H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.65(d, J=12.8Hz, 1H), 6.48(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.73(m, 1H), 6.78-6.93(m, 2H), 6.94-7.21(m, 4H), 7.41(d, J=6.6Hz, 1H).
실시예 78
(E)-3-[1-(8-{[8-클로로-2-(메톡시-d3-메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 9l)
참고예 9L에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[8-클로로-2-(메톡시-d3-메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(135 ㎎, 0.28 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 9l)(78 ㎎, 51%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 536(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.29(s, 3H), 4.42(s, 2H), 4.65(d, J=12.7Hz, 1H), 4.70(s, 2H), 5.48(d, J=12.7Hz, 1H), 6.50-6.55(m, 1H), 6.64-6.76(m, 2H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.16(d, J=7.8Hz, 1H), 7.23-7.29(m, 2H), 7.60(d, J=6.8Hz, 1H).
실시예 79
(E)-3-(1-{8-[(7-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 10a)
참고예 10A에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(7-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(83 ㎎, 0.177 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 10a)(42 ㎎, 44%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 529(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.82-0.99(m, 4H), 2.09-2.20(m, 1H), 2.15(s, 3H), 4.38(d, J=17.1Hz, 1H), 4.44(d, J=17.1Hz, 1H), 4.90(d, J=12.7Hz, 1H), 5.49(d, J=12.7Hz, 1H), 6.65(dd, J=10.8, 2.0Hz, 1H), 6.74-6.84(m, 1H), 6.84(dd, J=7.8, 2.0Hz, 1H), 7.02(d, J=7.8, 1H), 7.16(d, J=7.8, 1H), 7.19-7.20(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.57(d, J=2.0, 1H), 8.09(d, J=7.8, 1H).
실시예 80
(E)-3-(1-{8-[(6-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 10b)
참고예 10B에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(6-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(88 ㎎, 0.187 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 10b)(37 ㎎, 36%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 529(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.95-1.20(m, 4H), 1.94-2.07(m, 1H), 2.28(s, 3H), 4.34(s, 2H), 4.80(d, J=12.7Hz, 1H), 5.54(d, J=12.7Hz, 1H), 6.50-6.73(m, 2H), 7.00-7.30(m, 5H), 7.45(d, J=9.8Hz, 1H), 7.67(s, 1H).
실시예 81
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 10c)
참고예 10C에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(21 ㎎, 0.046 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 10c)(1.6 ㎎, 7%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 513(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.91-1.18(m, 4H), 1.89-2.08(m, 1H), 2.29(s, 3H), 4.26-4.50(m, 2H), 4.78(d, J=12.8Hz, 1H), 5.53(d, J=12.8Hz, 1H), 6.39-6.77(m, 3H), 7.00-7.30(m, 5H), 7.44-7.59(m, 1H).
실시예 82
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 10d)
참고예 10D에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(110 ㎎, 0.24 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 10d)(48 ㎎, 39%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 513(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.96-1.16(m, 4H), 1.94-2.07(m, 1H), 2.28(s, 3H), 4.35(s, 2H), 4.80(d, J=12.5Hz, 1H), 5.54(d, J=12.5Hz, 1H), 6.54(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.70(m, 1H), 6.97-7.11(m, 2H), 7.11-7.26(m, 3H), 7.48(dd, J=10.1, 4.9Hz, 1H), 7.52-7.58(m, 1H).
실시예 83
(E)-3-{1-(8-{[7-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 10e)
참고예 10E에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[7-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(72 ㎎, 0.15 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 10e)(16 ㎎, 19%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 533(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.15(s, 3H), 3.27(s, 3H), 4.39(s, 2H), 4.56(s, 2H), 4.87(d, J=12.5Hz, 1H), 5.48(d, J=12.5Hz, 1H), 6.65(dd, J=2.6, 10.8Hz, 1H), 6.79(d t, J=2.7, 8.3Hz, 1H), 6.81-6.96(m, 1H), 7.18(d, J=7.9Hz, 1H), 7.22(d, J=6.9Hz, 1H), 7.25(d, J=6.9Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.70(s, 1H), 8.16(d, J=7.6Hz, 1H), 12.08(br s, 1H).
실시예 84
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 10g)
참고예 10G에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(127 ㎎, 0.27 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 10g)(7.2 ㎎, 5%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 525(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.92-1.02(m, 2H), 1.04-1.12(m, 2H), 1.89-2.01(m, 1H), 2.28(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.23-4.39(m, 2H), 4.74(d, J=12.5Hz, 1H), 5.52(d, J=12.5Hz, 1H), 6.43(dd, J=7.3, 2.6Hz, 1H), 6.53(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.68(m, 2H), 6.85(d, J=2.2Hz, 1H), 7.02-7.22(m, 4H), 7.40(d, J=7.3Hz, 1H).
실시예 85
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 10h)
참고예 10H에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(74 ㎎, 0.16 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 10h)(9.5 ㎎, 11%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 537(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.21(s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.19-4.40(m, 3H), 5.42(d, J=12.5Hz, 1H), 6.48(dd, J=2.6, 10.3Hz, 1H), 6.63-6.74(m, 2H), 6.85(t, J=7.0Hz, 1H), 7.11-7.21(m, 1H), 7.23-7.32(m, 2H), 7.56(d, J=7.3Hz, 1H), 7.55(d, J=7.0Hz, 1H).
실시예 86
(E)-3-(1-{8-[(8-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 10i)
참고예 10I에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(8-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(72 ㎎, 0.14 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 10i)(30 ㎎, 38%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 573(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.90-1.29(m, 4H), 1.89-2.08(m, 1H), 2.22(s, 3H), 4.21-4.36(m, 2H), 4.68(d, J=12.7Hz, 1H), 5.54(d, J=12.7Hz, 1H), 6.45(dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 6.49-6.60(m, 1H), 6.66-6.75(m, 1H), 6.95-7.20(m, 4H), 7.42(d, J=7.8Hz, 1H), 7.60(d, J=6.8Hz, 1H).
실시예 87
(E)-3-[1-(8-{[7-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸로-5(4H)-온(화합물 10j)
참고예 10J에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[7-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(360 ㎎, 0.811 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 10j)(84 ㎎, 20%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 503(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.15(s, 3H), 2.37(s, 3H), 4.28(d, J=17.1Hz, 1H), 4.34(d, J=17.1Hz, 1H), 4.92(d, J=11.7Hz, 1H), 5.47(d, J=11.7Hz, 1H), 6.65(d, J=10.7Hz, 1H), 6.81-6.90(m, 2H), 7.00(d, J=7.8Hz, 1H), 7.01-7.29(m, 3H), 7.59(s, 1H), 8.11(d, J=6.8Hz, 1H), 12.10(br s, 1H).
실시예 88
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 10k)
참고예 10K에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(180 ㎎, 0.40 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 10k)(85 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 509(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.94-1.24(m, 4H), 1.95-2.10(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.53(s, 3H), 4.29-4.44(m, 2H), 4.72(d, J=12.7Hz, 1H), 5.47(d, J=12.7Hz, 1H), 6.53(dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 6.55-6.69(m, 2H), 6.88(d, J=6.8Hz, 1H), 7.00-7.18(m, 3H), 7.21(d, J=7.8Hz, 1H), 7.46(d, J=6.8Hz, 1H).
실시예 89
(E)-3-(1-{8-[(7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 10l)
참고예 10L에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(200 ㎎, 0.437 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 10l)(112 ㎎, 50%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 517(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.21(t, J=7.5Hz, 3H), 2.15(s, 3H), 2.72(q, J=7.5Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.91(d, J=12.5Hz, 1H), 5.48(d, J=12.5Hz, 1H), 6.65(dd, J=2.7, 10.7Hz, 1H), 6.79(dt, J=2.6, 8.4Hz, 1H), 6.85(dd, J=2.2, 7.3Hz, 1H), 7.01(d, J=7.7Hz, 1H), 7.12(d, J=7.7Hz, 1H), 7.17-7.29(m, 2H), 7.63(d, J=1.8Hz, 1H), 8.11(d, J=7.3Hz, 1H), 12.11(br s, 1H).
실시예 90
(E)-3-(1-{8-[(8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 11a)
참고예 11A에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(329 ㎎, 0.741 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 11a)(18 ㎎, 5%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 503(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.16(s, 3H), 2.34(s, 3H), 3.96-4.43(m, 3H), 5.37(d, J=12.8Hz, 1H), 6.39-6.56(m, 2H), 6.58-6.82(m, 2H), 7.12-7.40(m, 4H), 7.47-7.60(m, 1H).
실시예 91
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 11b)
참고예 11B에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(450 ㎎, 0.943 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 11b)(350 ㎎, 70%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 537(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.27(s, 3H), 2.62(s, 3H), 4.27-4.40(m, 2H), 4.74-4.78(m, 1H), 5.48-5.55(m, 1H), 6.62-6.68(m, 1H), 7.03-7.16(m, 5H), 7.27-7.35(m, 2H), 7.73-7.74(m, 1H).
실시예 92
(E)-3-[1-(8-{[2-시클로프로필-8-(2-히드록시프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 11c)
참고예 11C에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[2-시클로프로필-8-(2-히드록시프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(240 ㎎, 0.49 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 11c)(68 ㎎, 25%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 553(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.92-1.03(m, 2H), 1.06-1.15(m, 2H), 1.67(s, 3H), 1.67(s, 3H), 1.93-2.04(m, 1H), 2.28(s, 3H), 4.29-4.45(m, 2H), 4.79(d, J=12.8Hz, 1H), 5.52(d, J=12.8Hz, 1H), 6.54(dd, J=9.9, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.71(m, 2H), 6.92-6.98(m, 1H), 7.02-7.10(m, 1H), 7.12-7.26(m, 3H), 7.48(d, J=6.6Hz, 1H).
실시예 93
(E)-3-[1-(8-{[2-시클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 11d)
참고예 11D에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[2-시클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(290 ㎎, 0.58 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 11d)(149 ㎎, 46%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 563(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.90-0.95(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.11-2.24(m, 1H), 4.35-4.54(m, 2H), 4.92(d, J=12.7Hz, 1H), 5.49(d, J=12.7Hz, 1H), 6.65(dd, J=10.7, 2.0Hz, 1H), 6.74-6.82(m, 1H), 6.91(t, J=6.8Hz, 1H), 7.03(d, J=7.8Hz, 1H), 7.14-7.30(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.58(d, J=7.8Hz, 1H), 8.53(d, J=6.8Hz, 1H), 12.10(br s, 1H).
실시예 94
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 11e)
참고예 11E에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(40 ㎎, 0.092 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 11e)(2.2 ㎎, 4.4%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 496(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.01-1.17(m, 4H), 2.05-2.11(m, 1H), 2.27(s, 3H), 4.48(s, 2H), 4.79(d, J=12.5Hz, 1H), 5.53(d, J=12.5Hz, 1H), 6.52(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H). 6.60-6.67(m, 1H), 6.91-7.14(m, 3H), 7.30-7.35(m, 2H), 7.80(dd, J=9.0, 1.6Hz, 1H), 8.21-8.24(m, 1H).
실시예 95
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(2-이소프로필-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 11f)
참고예 11F에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(2-이소프로필-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(110 ㎎, 0.235 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 11f)(6.8 ㎎, 5%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 528(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.30-1.46(m, 6H), 2.17(s, 3H), 3.02-3.20(m, 1H), 4.01(s, 3H), 4.09-4.27(m, 2H), 4.72(d, J=12.8Hz, 1H), 5.54(d, J=12.8Hz, 1H), 6.14-6.29(m, 1H), 6.46-6.57(m, 1H), 6.57-6.67(m, 1H), 6.94-7.20(m, 3H), 7.21-7.30(m, 1H), 7.58-7.70(m, 1H).
실시예 96
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 11g)
참고예 11G에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(28 ㎎, 0.177 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 11g)(8.9 ㎎, 28%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 496(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.82-1.09(m, 4H), 2.00-2.30(m, 1H), 2.16(s, 3H), 4.47(s, 2H), 4.91(d, J=12.5Hz, 1H), 5.49(d, J=12.5Hz, 1H), 6.65(dd, J=10.4, 2.4Hz, 1H), 6.73-6.85(m, 1H), 6.77(d, J=8.2Hz, 1H), 7.14-7.36(m, 3H), 7.77(d, J=4.6Hz, 1H), 8.22(d, J=4.6Hz, 1H), 8.86(s, 1H), 12.11(br s, 1H).
실시예 97
(E)-3-[1-(8-{[2-시클로프로필-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 11h)
참고예 11H에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[2-시클로프로필-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(91 ㎎, 0.180 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 11h)(1.0 ㎎, 1%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 564(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.80-0.95(m, 2H), 1.02-1.19(m, 2H), 1.90-2.10(m, 1H), 2.29(s, 3H), 4.28-4.60(m, 2H), 4.71-4.85(m, 1H), 5.46-5.62(m, 1H), 6.47-6.59(m, 1H), 6.59-6.73(m, 1H), 6.99-7.35(m, 5H), 7.97-8.07(m, 1H).
실시예 98
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 11i)
참고예 11I에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(31 ㎎, 0.67 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 11i)(9.0 ㎎, 26%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 526(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.10-1.48(m, 4H), 1.95-2.12(m, 1H), 2.32(s, 3H), 4.12(s, 3H), 4.25-4.48(m, 2H), 4.76(d, J=12.8Hz, 1H), 5.51(d, J=12.8Hz, 1H), 6.46-6.77(m, 2H), 6.98-7.41(m, 6H).
실시예 99
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 11j)
참고예 11J에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(118 ㎎, 0.362 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 11j)(2.2 ㎎, 1.5%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 496(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.74-0.93(m, 2H), 1.00-1.19(m, 2H), 1.99-2.15(m, 1H), 2.29(s, 3H), 4.39(s, 2H), 4.73(d, J=12.7Hz, 1H), 5.55(d, J=12.7Hz, 1H), 6.51(d, J=10.7Hz, 1H), 6.59-6.72(m, 1H), 6.89-7.30(m, 1H), 7.06-7.28(m, 4H), 7.96(dd, J=6.8,Hz, 1H), 8.37-8.48(m, 1H).
실시예 100
(E)-3-({8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}(시클로프로필)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 12a)
참고예 12A에서 얻어지는 (E)-2-({8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-시클로프로필아세토니트릴(260 ㎎, 0.524 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 12a)(34 ㎎, 12%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 555(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CD3OH, δ): 0.27-0.95(m, 8H), 1.92-2.07(m, 2H), 4.32-4.43(m, 2H), 4.69-4.72(m, 1H), 5.44-5.47(m, 1H), 6.42-6.46(m, 1H), 6.58-6.63(m, 1H), 6.99-7.01(m, 2H), 7.06-7.10(m, 2H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.80-7.86(m, 1H).
실시예 101
(E)-3-(시클로프로필{3-플루오로-8-[(2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 12b)
참고예 12B에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-(3-플루오로-{8-[(2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴(260 ㎎, 0.524 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 12b)(20 ㎎, 10%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 523(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.46-0.99(m, 4H), 1.24-1.30(m, 6H), 1.98-2.09(m, 1H), 3.20-3.32(m, 1H), 4.18-4.31(m, 2H), 4.57-4.61(m, 1H), 5.57-5.61(m, 1H), 6.61-6.67(m, 1H), 6.79-6.91(m, 1H), 7.03-7.08(m, 2H), 7.17-7.22(m, 2H), 7.39-7.50(m, 2H), 7.61-7.68(m, 1H), 7.80-7.83(m, 1H).
실시예 102
(E)-3-(시클로프로필{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 12c)
참고예 12C에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴(152 ㎎, 0.329 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 12c)(25 ㎎, 15%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 521(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.45-1.14(m, 8H), 1.94-2.08(m, 1H), 3.61-3.67(m, 1H), 4.20-4.30(m, 2H), 4.52-4.56(m, 1H), 5.48-5.52(m, 1H), 6.39-6.43(m, 1H), 6.61-6.66(m, 3H), 6.92-7.03(m, 3H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.43-7.48(m, 1H), 7.61-7.66(m, 1H).
실시예 103
(E)-3-(시클로프로필{3-플루오로-8-[(2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 12d)
참고예 12D에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-{3-플루오로-8-[(2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴(150 ㎎, 0.322 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 12d)(61 ㎎, 36%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 525(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.52-1.18(m, 4H), 2.03-2.15(m, 1H), 3.34(s, 3H), 4.28(d, J=12.7Hz, 1H), 4.31(s, 2H), 4.58(s, 2H), 5.23(d, J=12.7Hz, 1H), 6.44(d, J=10.7Hz, 1H), 6.62(t, J=8.3Hz, 1H), 6.76(t, J=6.8Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 7.06-7.20(m, 3H), 7.42(t, J=7.8Hz, 1H), 7.49(d, J=9.8Hz, 1H), 7.65(d, J=6.8Hz, 1H).
실시예 104
(E)-3-({8-[(8-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}(시클로프로필)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 12e)
참고예 12E에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(8-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-시클로프로필아세토니트릴(82 ㎎, 0.17 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 12e)(17 ㎎, 19%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 559(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.45-1.02(m, 4H), 1.96-2.05(m, 1H), 3.43(s, 3H), 4.37(s, 2H), 4.46-4.51(m, 1H), 4.67(s, 2H), 5.49-5.53(m, 1H), 6.30-6.35(m, 1H), 6.58-6.67(m, 1H), 7.01-7.06(m, 2H), 7.12-7.22(m, 2H), 7.42-7.52(m, 2H), 7.75-7.77(m, 1H).
실시예 105
(E)-3-({8-[(7-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}(시클로프로필)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 12f)
참고예 12F에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(7-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-시클로프로필아세토니트릴(120 ㎎, 0.26 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 12f)(19 ㎎, 14%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 529(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.46-1.05(m, 4H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.40(s, 3H), 4.20(s, 2H), 4.44(d, J=12.2Hz, 1H), 5.45(d, J=12.2Hz, 1H), 6.39(dd, J=2.4, 7.8Hz, 1H), 6.59-6.68(m, 1H), 6.93(s, 1H), 6.59-6.68(m, 1H), 6.95-7.08(m, 2H), 7.19(d, J=7.8Hz, 1H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.63-7.78(m, 1H).
실시예 106
(E)-3-({8-[(7-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}(시클로프로필)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 12g)
참고예 12G에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[7-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-시클로프로필아세토니트릴(80 ㎎, 0.16 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 12g)(19 ㎎, 21%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 559(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.34-0.87(m, 4H), 1.96-2.03(m, 1H), 3.36(s, 3H), 4.37-4.43(m, 2H), 4.55(s, 2H), 4.85-4.88(m, 1H), 5.48-5.51(m, 1H), 6.65-6.67(m, 1H), 6.79-6.90(m, 1H), 6.98-7.08(m, 1H), 7.18-7.25(m, 3H), 7.43-7.47(m, 1H), 7.60-7.68(m, 1H), 8.10-8.26(m, 1H).
실시예 107
(E)-3-({3-플루오로-8-[2-(메톡시-d3메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}(시클로프로필)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 12h)
참고예 12H에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시-d3메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(92 ㎎, 0.20 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 12h)(17 ㎎, 16%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 528(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.44-1.00(m, 4H), 1.99-2.07(m, 1H), 4.36(s, 2H), 4.65-4.86(m, 3H), 5.69(d, J=12.5Hz, 1H), 6.26-6.31(m, 1H), 6.57-6.64(m, 1H), 7.00-7.02(m, 1H), 7.18-7.21(m, 3H), 7.42-7.47(m, 1H), 7.54-7.61(m, 1H), 7.84-8.00(m, 2H).
실시예 108
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 13a)
참고예 13A에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(100 ㎎, 0.245 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 13a)(65 ㎎, 57%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 468(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.27(s, 3H), 2.39(s, 3H), 4.10(s, 2H), 4.77(d, J=12.7Hz, 1H), 5.51(d, J=12.7Hz, 1H), 6.52(dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 6.64(td, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 7.00-7.14(m, 4H), 7.26-7.36(m, 4H), 7.86(br s, 1H).
실시예 109
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 13b)
참고예 13B에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(120 ㎎, 0.275 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 13b)(48 ㎎, 35%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 496(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.93(t, J=7.5Hz, 3H), 1.61-1.70(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.69-2.73(m, 2H), 4.10(s, 2H), 4.77(d, J=12.7Hz, 1H), 5.51(d, J=12.7Hz, 1H), 6.50-6.53(m, 1H), 6.61-6.65(m, 1H), 7.02-7.07(m, 3H), 7.10-7.13(m, 1H), 7.23-7.32(m, 4H), 7.89(br s, 1H).
실시예 110
(E)-3-(1-{8-[(4,5-디클로로-2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 13c)
참고예 13C에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(4,5-디클로로-2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(150 ㎎, 0.329 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 13c)(100 ㎎, 59%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 515(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.03-1.35(m, 6H), 2.30(s, 3H), 2.73-2.98(m, 1H), 4.77-4.94(m, 1H), 5.05-5.26(m, 2H), 5.50-5.67(m, 1H), 6.48-6.77(m, 2H), 7.02-7.38(m, 4H).
실시예 111
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 13d)
참고예 13D에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(165 ㎎, 0.37 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 13d)(47 ㎎, 25%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 505(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.17(s, 3H), 3.27(s, 3H), 4.57(s, 2H), 4.96(d, J=12.8Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 5.52(d, J=12.8Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 6.61-6.72(m, 1H), 6.72-6.90(m, 1H), 7.08(d, J=7.9Hz, 1H), 7.15-7.35(m, 3H), 7.42(s, 1H), 12.14(br s, 1H).
실시예 112
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 13e)
참고예 13E에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(160 ㎎, 0.36 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 13e)(65 ㎎, 36%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 501(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.90-1.19(m, 4H), 2.04-2.20(m, 1H), 2.17(s, 3H), 4.96(d, J=12.5Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 5.52(d, J=12.5Hz, 1H), 6.58-6.72(m, 2H), 6.74-6.86(m, 1H), 6.95(d, J=2.6Hz, 1H), 7.09(d, J=7.9Hz, 1H), 7.19-7.29(m, 2H), 7.39-7.44(m, 1H), 12.16(br s, 1H).
실시예 113
(E)-3-(1-{8-[(2-에틸-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 13f)
참고예 13F에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-에틸-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(114 ㎎, 0.254 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 13f)(54 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 509(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.28(t, J=7.4Hz, 3H), 2.24(s, 3H), 2.66(q, J=7.4Hz, 2H), 4.75(d, J=12.8Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 5.49(d, J=12.8Hz, 1H), 6.49-6.59(m, 1H), 6.59-6.70(m, 1H), 6.93-7.28(m, 6H), 7.29-7.41(m, 2H), 7.67-7.83(m, 2H).
실시예 114
(E)-3-[1-(8-{[4-(아제티딘-1-일)-2-메틸-6-프로필피리미딘-5-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 13g)
참고예 13G에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[4-(아제티딘-1-일)-2-메틸-6-프로필피리미딘-5-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(143 ㎎, 0.305 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 13 g)(36 ㎎, 12%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 528(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.85(t, J=7.6Hz, 3H), 1.56(q, J=7.6Hz, 2H), 2.19-2.55(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.92(s, 2H), 4.04-4.20(m, 4H), 4.77(d, J=12.7Hz, 1H), 5.57(d, J=12.7Hz, 1H), 6.50-6.58(m, 1H), 6.60-6.70(m, 1H), 7.03(d, J=7.8Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 7.10-7.21(m, 2H).
실시예 115
(E)-3-[1-(8-{[4-(디메틸아미노)-6-(메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-5-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 13h)
참고예 13H에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[4-(디메틸아미노)-6-(메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-5-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(93 ㎎, 0.202 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 13h)(23 ㎎, 22%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 518(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.28(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.93(s, 6H), 3.30(s, 3H), 4.14(s, 2H), 4.21(d, J=11.7Hz, 1H), 4.25(d, J=11.7Hz, 1H), 4.78(d, J=12.7Hz, 1H), 5.55(d, J=12.7Hz, 1H), 6.50-6.70(m, 2H), 7.05-7.15(m, 4H).
실시예 116
(E)-3-(1-{8-[(2-시클로프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 14a)
참고예 14A에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(90 ㎎, 0.20 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 14a)(23 ㎎, 22%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 510(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.99-1.08(m, 2H), 1.09-1.18(m, 2H), 1.97-2.08(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.82(s, 3H), 4.30-4.46(m, 2H), 4.76(d, J=12.5Hz, 1H), 5.51(d, J=12.5Hz, 1H), 6.53(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.69(m, 1H), 7.07(dd, J=8.8, 6.6Hz, 1H), 7.12-7.23(m, 3H), 7.44(d, J=4.4Hz, 1H), 7.62(d, J=4.4Hz, 1H).
실시예 117
(E)-2-시클로프로필-3-({3-플루오로-11(6H)-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]디벤조[b,e]옥세핀-8-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴(화합물 14b)
[공정 1] 참고예 14B에서 얻어지는 (E)-3-{[11(6H)-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드(1.6 g, 3.3 mmol)를 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 (E)-2-시클로프로필-3-({3-플루오로-11(6H)-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]디벤조[b,e]옥세핀-8-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드(0.21 g, 12%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 538(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.89-0.98(m, 4H), 2.12-2.20(m, 1H), 2.15(s, 3H), 4.37-4.50(m, 2H), 4.89(d, J=12.7Hz, 1H), 5.48(d, J=12.7Hz, 1H), 6.65(dd, J=10.7, 2.0Hz, 1H), 6.75-6.82(m, 1H), 7.02(d, J=7.8Hz, 1H), 7.14-7.30(m, 4H), 7.46(br s, 1H), 7.93-8.04(m, 2H), 8.15(d, J=6.8Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 (E)-2-시클로프로필-3-({3-플루오로-11(6H)-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]디벤조[b,e]옥세핀-8-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드(83 ㎎, 0.15 mmol)를 THF(0.77 ㎖)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.11 ㎖, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 빙냉 하, 트리플루오로아세트산 무수물(0.11 ㎖, 0.77 mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름-메탄올 혼합 용매로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 v/v-90/10 v/v)로 정제함으로써 표기 화합물(화합물 14b)(41 ㎎, 51%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 520(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.91-1.02(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.16-2.26(m, 1H), 4.40-4.56(m, 2H), 4.90(d, J=12.8Hz, 1H), 5.48(d, J=12.8Hz, 1H), 6.65(dd, J=10.6, 2.6Hz, 1H), 6.74-6.83(m, 1H), 7.02(d, J=7.7Hz, 1H), 7.09(dd, J=7.1, 1.6Hz, 1H), 7.14-7.26(m, 2H), 7.26-7.30(m, 1H), 8.13-8.16(m, 1H), 8.29(d, J=6.6Hz, 1H).
실시예 118
(E)-2-시클로프로필-3-({3-플루오로-11(6H)-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]디벤조[b,e]옥세핀-8-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복사미드(화합물 14c)
참고예 14C에서 얻어지는 (E)-3-{[11(6H)-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복사미드(0.62 g, 1.3 mmol)를 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 14c)(0.25 g, 36%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 538(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.92-1.03(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.16-2.26(m, 1H), 4.40-4.52(m, 2H), 4.90(d, J=12.7Hz, 1H), 5.48(d, J=12.7Hz, 1H), 6.64(dd, J=10.7, 2.9Hz, 1H), 6.74-6.81(m, 1H), 6.93-6.99(m, 1H), 7.02(d, J=7.8Hz, 1H), 7.16-7.25(m, 2H), 7.29(br s, 1H), 7.85-7.93(m, 2H), 8.30(d, J=7.8Hz, 1H), 9.45(d, J=2.9Hz, 1H).
실시예 119
(E)-3-(1-{3-플루오로-8-[(8-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 14d)
참고예 14D에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(8-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(0.32 g, 0.71 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 14d)(0.14 g, 39%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 512(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.87(d, J=7.3Hz, 3H), 1.57-1.71(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.72(t, J=7.3Hz, 2H), 4.28-4.41(m, 2H), 4.90(d, J=12.5Hz, 1H), 5.47(d, J=12.5Hz, 1H), 6.65(dd, J=10.6, 2.6Hz, 1H), 6.74-6.83(m, 1H), 7.01(d, J=7.7Hz, 1H), 7.07-7.14(m, 1H), 7.18-7.27(m, 2H), 7.63(d, J=4.8Hz, 1H), 8.06(d, J=4.8Hz, 1H), 12.10(br s, 1H).
실시예 120
(E)-3-[1-(8-{[2-시클로프로필-8-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 14e)
참고예 14E에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[2-시클로프로필-8-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(177 ㎎, 0.369 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 14e)(25 ㎎, 13%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 539(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.83-0.94(m, 4H), 2.06-2.15(m, 1H), 2.15(s, 3H), 3.40(s, 6H), 4.30-4.35(m, 2H), 4.90(d, J=12.8Hz, 1H), 5.49(d, J=12.8Hz, 1H), 6.65(dd, J=10.6, 2.6Hz, 1H), 6.74-6.83(m, 1H), 7.02(d, J=7.7Hz, 1H), 7.11-7.29(m, 4H), 7.42(d, J=4.4Hz, 1H), 12.11(br s, 1H).
실시예 121
(E)-3-[1-(8-{[2-시클로프로필-8-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 14f)
참고예 14F에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[2-시클로프로필-8-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(94 ㎎, 0.20 mmol)을 이용하여, 실시예 14와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 14f)(29 ㎎, 28%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 538(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.90-1.00(m, 2H), 1.10-1.19(m, 2H), 1.94-2.05(m, 1H), 2.27(s, 3H), 3.15(s, 6H), 4.27-4.43(m, 2H), 4.76(d, J=12.6Hz, 1H), 5.51(d, J=12.6Hz, 1H), 6.25(d, J=7.5Hz, 1H), 6.49-6.69(m, 3H), 7.06(dd, J=8.6, 6.6Hz, 1H), 7.11-7.25(m, 4H).
실시예 122
(E)-3-(1-{8-[(7-시클로프로필-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 14g)
참고예 14G에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(7-시클로프로필-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(280 ㎎, 0.62 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 14g)(80 ㎎, 25%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 509(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.67-0.78(m, 2H), 0.86-1.04(m, 2H), 1.87-2.00(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.15-4.34(m, 2H), 4.89(d, J=12.4Hz, 1H), 5.47(d, J=12.4Hz, 1H), 6.39-6.53(m, 1H), 6.58-6.70(m, 1H), 6.71-6.85(m, 1H), 6.89-7.06(m, 1H), 7.06-7.28(m, 4H), 7.80-7.95(m, 1H).
실시예 123
(E)-3-(1-{8-[(7-에티닐-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 14h)
참고예 14H에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(7-에티닐-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(152 ㎎, 0.35 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 14h)(8 ㎎, 5%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 493(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.15(s, 3H), 2.40(s, 3H), 4.29-4.42(m, 2H), 4.49(s, 1H), 4.92(d, J=12.4Hz, 1H), 5.47(d, J=12.4Hz, 1H), 6.61-6.72(m, 1H), 6.74-6.84(m, 1H), 6.90-7.06(m, 1H), 7.07-7.30(m, 2H), 7.66-7.80(m, 1H), 8.14-8.26(m, 1H), 8.54-8.65(m, 1H).
실시예 124
(E)-3-(1-{8-[(2-시아노-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 14i)
[공정 1] 참고예 14I에서 얻어지는 (E)-3-({11(6H)-[1-(시아노에틸리덴)]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀}메틸)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드(330 ㎎, 0.73 mmol)를 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 (E)-7-플루오로-3-({3-플루오로-11-[1-(5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]디벤조[b,e]옥세핀-8-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드(98 ㎎, 26%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 516(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.16(s, 3H), 4.67-4.84(m, 2H), 4.89(d, J=12.4Hz, 1H), 5.46(d, J=12.4Hz, 1H), 6.58-6.68(m, 1H), 6.75-6.83(m, 1H), 6.94-7.03(m, 2H), 7.18-7.26(m, 2H), 7.31-7.37(m, 1H), 7.39-7.54(m, 2H), 7.71-7.79(m, 1H), 8.28-8.36(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어지는 (E)-7-플루오로-3-({3-플루오로-11-[1-(5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]디벤조[b,e]옥세핀-8-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드(113 ㎎, 0.22 mmol)를 THF(2 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(67 ㎎, 0.66 mmol) 및 무수 트리플루오로아세트산(138 ㎎, 0.66 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 또한, 트리에틸아민(89 ㎎, 0.88 mmol) 및 무수 트리플루오로아세트산(184 ㎎, 0.88 mmol)을 첨가하여 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1 v/v)로 정제하여 표기 화합물(화합물 14i)(15 ㎎, 14%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 498(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.16(s, 3H), 4.40-4.60(m, 2H), 4.93(d, J=12.4Hz, 1H), 5.49(d, J=12.4Hz, 1H), 6.58-6.71(m, 1H), 6.71-6.89(m, 1H), 6.99-7.37(m, 5H), 7.49-7.66(m, 1H), 8.30-8.47(m, 1H), 12.11(br s, 1H).
실시예 125
(E)-3-(1-{8-[(7-플루오로-2-(테트라히드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 14j)
참고예 14J에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[7-플루오로-2-(테트라히드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(104 ㎎, 0.215 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 14j)(25 ㎎, 21%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 543(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.24-2.49(m, 5H), 3.52-3.71(m, 1H), 3.87-4.05(m, 2H), 4.05-4.23(m, 2H), 4.23-4.42(m, 2H), 4.76(d, J=12.4Hz, 1H), 5.55(d, J=12.4Hz, 1H), 6.50-6.72(m, 3H), 7.04-7.20(m, 4H), 7.20-7.35(m, 1H), 7.50-7.64(m, 1H).
실시예 126
(E)-3-(1-{8-[(2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 14k)
참고예 14K에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(106 ㎎, 0.247 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 14k)(5.5 ㎎, 4.3%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 489(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.99(s, 3H), 4.35(s, 2H), 4.92(d, J=12.7Hz, 1H), 5.47(d, J=12.7Hz, 1H), 6.63-6.82(m, 2H), 6.92-7.03(m, 3H), 7.17-7.25(m, 2H), 7.28-7.33(m, 2H), 7.54-7.56(m, 1H).
실시예 127
(E)-3-[1-(3-플루오로-8-{[2-메톡시-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 14l)
참고예 14L에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-메톡시-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(220 ㎎, 0.446 mmol)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 14l)(26 ㎎, 11%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 553(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.28(s, 3H), 4.14(s, 3H), 4.19-4.34(m, 2H), 4.81(d, J=12.7Hz, 1H), 5.53(d, J=12.7Hz, 1H), 6.52-6.56(m, 1H), 6.62-6.72(m, 1H), 6.96-6.99(m, 1H), 7.04-7.09(m, 1H), 7.13-7.16(m, 1H), 7.21-7.23(m, 2H), 7.70-7.73(m, 1H), 7.80-7.81(m, 1H).
실시예 128
정제(화합물 1a)
통상적인 방법에 의해, 다음 조성으로 이루어진 정제를 조제한다. 화합물 1a(40 g), 젖당 286.8 g 및 감자 전분 60 g을 혼합하고, 이것에 히드록시프로필셀룰로오스의 10% 수용액 120 g을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 통상적인 방법에 의해 혼련하고, 조립하여 건조시킨 후, 정립하여 타정용 과립으로 한다. 이것에 스테아르산마그네슘 1.2 g을 첨가하여 혼합하고, 직경 8 ㎜의 절굿공이를 가진 타정기(기쿠스이사 제조 RT-15형)로 타정을 행하여 정제(1정당 활성 성분 20 ㎎을 함유함)를 얻는다.
처방 화합물 1a 20 ㎎
젖당 143.4 ㎎
감자 전분 30 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
스테아르산마그네슘 0.6 ㎎
200 ㎎
실시예 129
주사제(화합물 1a)
통상적인 방법에 의해, 다음 조성으로 이루어진 주사제를 조제한다. 화합물 1a(1g)를 주사용 증류수에 첨가하여 혼합하고, 염산 및 수산화나트륨 수용액을 더 첨가하여 pH를 7로 조정한 후, 주사용 증류수로 전량을 1000 ㎖로 한다. 얻어진 혼합액을 유리 바이알에 2 ㎖씩 무균적으로 충전하여, 주사제(1바이알당 활성 성분 2 ㎎을 함유함)를 얻는다.
처방 화합물 1a 2 ㎎
염산 적량
수산화나트륨 수용액 적량
주사용 증류수 적량
2.00 ㎖
[참고예 1A]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸(Synthetic Communication, 2002년, 32권, p3703, 246 ㎎, 1.54 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(550 ㎎, 1.54 mmol)을 DMF(7 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(1.06 g, 7.68 mmol)을 첨가하여 밤새도록 교반하였다. 혼합물에 물(20 ㎖)을 첨가하고, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취함으로써 표기 화합물(640 ㎎, 94%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 438(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.77-1.97(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.80(t, J=7.4Hz, 2H), 4.73(d, J=12.6Hz, 1H), 5.32-5.48(m, 3H), 6.51-6.58(m, 1H), 6.59-6.69(m, 1H), 6.94-7.07(m, 3H), 7.11-7.29(m, 3H), 7.43(d, J=7.8Hz, 1H), 7.78(d, J=7.5Hz, 1H).
[참고예 1B]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
2-메톡시메틸-1H-벤조[d]이미다졸(Journal of Organometallic Chemistry, 2008년, 26권, p3889; 244 ㎎, 1.51 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(550 ㎎, 1.54 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(576 ㎎, 87%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 440(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 3.36(s, 3H), 4.66-4.77(m, 3H), 5.40(d, J=12.5Hz, 1H), 5.44-5.58(m, 2H), 6.55(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.68(m, 1H), 6.98-7.08(m, 2H), 7.15-7.22(m, 1H), 7.23-7.33(m, 3H), 7.42(d, J=7.7Hz, 1H), 7.77-7.84(m, 1H).
[참고예 1C]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸(Angewandte Chemie, International Edition, 2010년, 9권, p1656; 89 ㎎, 0.56 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(200 ㎎, 0.56 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(240 ㎎, 98%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 438(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.33-1.46(m, 6H), 2.23(s, 3H), 3.04-3.20(m, 1H), 4.72(d, J=12.8Hz, 1H), 5.31-5.46(m, 3H), 6.55(dd, J=10.2, 2.3Hz, 1H), 6.60-6.69(m, 1H), 6.94-6.98(m, 1H), 7.02(dd, J=8.7, 6.4Hz, 1H), 7.09-7.16(m, 1H), 7.16-7.21(m, 2H), 7.22-7.30(m, 1H), 7.43(d, J=7.9Hz, 1H), 7.77-7.84(m, 1H).
[참고예 1D]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸(Europeane Journal of Organic Chemistry, 2000년, p1229, 69 ㎎, 0.434 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(160 ㎎, 0.447 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(182 ㎎, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 436(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.96-1.15(m, 2H), 1.15-1.32(m, 2H), 1.81-1.99(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.73(d, J=12.8Hz, 1H), 5.32-5.57(m, 3H), 6.52-6.60(m, 1H), 6.59-6.69(m, 1H), 6.98-7.07(m, 2H), 7.16-7.29(m, 4H), 7.41-7.48(m, 1H), 7.66-7.75(m, 1H).
[참고예 1E]
(E)-2-{8-[(2-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
2-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸(72 ㎎, 0.419 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(150 ㎎, 0.419 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(170 ㎎, 90%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 450(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.88-2.12(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.25-2.41(m, 2H), 2.48-2.72(m, 2H), 3.54-3.73(m, 1H), 4.72(d, J=12.8Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 5.39(d, J=12.8Hz, 1H), 6.49-6.73(m, 2H), 6.89-7.31(m, 6H), 7.36-7.49(m, 1H), 7.77-7.88(m, 1H).
[참고예 1F]
(E)-2-{8-[(2-시클로펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
2-시클로펜틸-1H-벤조[d]이미다졸(62 ㎎, 0.335 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(120 ㎎, 0.335 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(148 ㎎, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 464(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.53-1.76(m, 2H), 1.78-2.16(m, 6H), 2.23(s, 3H), 3.03-3.27(m, 1H), 4.72(d, J=12.8Hz, 1H), 5.27-5.47(m, 3H), 6.46-6.74(m, 2H), 6.92-7.10(m, 2H), 7.10-7.32(m, 4H), 7.38-7.50(m, 1H), 7.75-7.86(m, 1H).
[참고예 1G]
(E)-2-(8-{[2-(시클로프로필메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
2-시클로프로필메틸-1H-벤조[d]이미다졸(72 ㎎, 0.419 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(150 ㎎, 0.419 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(175 ㎎, 93%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 450(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.18-0.34(m, 2H), 0.42-0.67(m, 2H), 1.05-1.24(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.79(d, J=6.7Hz, 2H), 4.72(d, J=12.6Hz, 1H), 5.32-5.50(m, 3H), 6.51-6.59(m, 1H), 6.60-6.69(m, 1H), 6.95-7.06(m, 2H), 7.08-7.34(m, 4H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.77-7.83(m, 1H).
[참고예 1H]
(E)-2-{8-[(2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸(61 ㎎, 0.419 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(150 ㎎, 0.419 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(170 ㎎, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 424(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.43(t, J=7.6Hz, 3H), 2.24(s, 3H), 2.84(q, J=7.6Hz, 2H), 4.72(d, J=12.6Hz, 1H), 5.29-5.44(m, 3H), 6.50-6.59(m, 1H), 6.59-6.68(m, 1H), 6.90-7.07(m, 2H), 7.11-7.30(m, 4H), 7.37-7.46(m, 1H), 7.73-7.85(m, 1H).
[참고예 1I]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(62 ㎎, 0.335 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(120 ㎎, 0.335 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(138 ㎎, 88%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 464(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 4.75(d, J=12.6Hz, 1H), 5.40(d, J=12.6Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 6.51-6.59(m, 1H), 6.59-6.70(m, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 7.16-7.31(m, 2H), 7.33-7.49(m, 3H), 7.86-7.98(m, 1H).
[참고예 1J]
(E)-2-(8-{[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실산(500 ㎎, 3.67 mmol)을 DMF(18 ㎖)에 용해하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.19 g, 7.35 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2-니트로아닐린(1.02 g, 7.35 mmol) 및 트리에틸아민(1.02 ㎖, 7.35 mmol)을 첨가하여 80℃에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물에 5% 시트르산 수용액 및 에탄올(5 ㎖)을 첨가하여 1시간 동안 교반하고, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취함으로써 3,3-디플루오로-N-(2-니트로페닐)시클로부탄카르복사미드(527 ㎎, 56%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 257(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.78-3.16(m, 5H), 7.17-7.26(m, 1H), 7.62-7.74(m, 1H), 8.20-8.30(m, 1H), 8.75-8.84(m, 1H), 10.46(br s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 3,3-디플루오로-N-(2-니트로페닐)시클로부탄카르복사미드(400 ㎎, 1.56 mmol)를 에탄올(10 ㎖), 메탄올(40 ㎖), 아세트산에틸(40 ㎖)에 용해시키고, 10% Pd-C(120 ㎎)를 첨가하여 반응계 내를 수소 가스로 치환하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 통해 여과를 행하고, 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산(2.2 ㎖, 38.4 mmol)을 첨가하여 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 빙냉 하, 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-30/70 v/v)로 정제함으로써 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸(135 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 209(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.91-3.16(m, 4H), 3.52-3.68(m, 1H), 7.08-7.21(m, 2H), 7.38-7.48(m, 1H), 7.52-7.62(m, 1H), 12.37(br s, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸(57 ㎎, 0.27 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(100 ㎎, 0.28 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(127 ㎎, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 486(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 2.75-2.98(m, 2H), 3.00-3.28(m, 2H), 3.34-3.49(m, 1H), 4.73(d, J=12.8Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 5.40(d, J=12.8Hz, 1H), 6.56(dd, J=9.9, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.70(m, 1H), 6.92-6.97(m, 1H), 7.03(dd, J=8.6, 6.4Hz, 1H), 7.06-7.12(m, 1H), 7.19-7.36(m, 3H), 7.44(d, J=7.7Hz, 1H), 7.78-7.85(m, 1H).
[참고예 1L]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(1-메틸시클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
2-(1-메틸시클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸(58 ㎎, 0.335 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(120 ㎎, 0.335 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(60 ㎎, 40%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 450(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.78-0.89(m, 2H), 1.10-1.19(m, 2H), 1.39(s, 3H), 2.23(s, 3H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.39(d, J=12.8Hz, 1H), 5.55-5.61(m, 2H), 6.50-6.62(m, 1H), 6.62-6.71(m, 1H), 6.96-7.11(m, 3H), 7.12-7.30(m, 3H), 7.39-7.51(m, 1H), 7.70-7.82(m, 1H).
[참고예 1M]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
시판되고 있는 2-(푸란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(62 ㎎, 0.34 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(120 ㎎, 0.335 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(146 ㎎, 94%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 462(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 4.72(d, J=12.8Hz, 1H), 5.39(d, J=12.8Hz, 1H), 5.67-5.79(m, 2H), 6.52-6.67(m, 3H), 6.99-7.07(m, 2H), 7.11-7.13(m, 1H), 7.25-7.34(m, 4H), 7.43-7.45(m, 1H), 7.56-7.57(m, 1H), 7.82-7.85(m, 1H).
[참고예 1N]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
시판되고 있는 2-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(50 ㎎, 0.34 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(120 ㎎, 0.335 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(123 ㎎, 86%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 473(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.21(s, 3H), 4.70(d, J=11.6Hz, 1H), 5.37(d, J=12.8Hz, 1H), 6.19-6.24(m, 2H), 6.50-6.55(m, 1H), 6.58-6.65(m, 1H), 6.97-7.02(m, 1H),7.14-7.15(m, 1H), 7.29-7.39(m, 6H), 7.79-7.89(m, 2H), 8.45-8.48(m, 1H), 8.60-8.62(m, 1H).
[참고예 2A]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[4-(메톡시-d3)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 2-메톡시-6-니트로아닐린(4.0 g, 23.8 mmol)을 DMA(24 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 피리딘(5.8 ㎖, 71.4 mmol) 및 2-메톡시아세틸클로라이드(6.5 ㎖, 71.4 mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙냉 하, 혼합물에 메탄올 및 암모니아 수용액을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후에, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-30/70 v/v)로 정제함으로써 2-메톡시-N-(2-메톡시-6-니트로페닐)아세트아미드(5.4 g, 95%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 241(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 3.54(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.06(s, 2H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.30(d, J=7.8Hz, 1H), 7.52(d, J=7.8Hz, 1H), 8.54(br s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-메톡시-N-(2-메톡시-6-니트로페닐)아세트아미드(5.4 g, 22.5 mmol)를 에탄올(45 ㎖)에 용해시키고, 염화주석(II)·2수화물(24.4 g, 108 mmol)을 첨가하여 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 혼합물에 4 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과를 행하고, 용액을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 다색의 유상 물질(3.7 g)을 디이소프로필에테르(30 ㎖) 및 이소프로필알코올(3 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 흡인 여과하고, 얻어진 고체를 감압 건조시켜, 4-메톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(1.38 g, 32%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 193(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.49(d, J=5.9Hz, 3H), 3.98(d, J=14.7Hz, 3H), 4.76(s, 2H), 6.70(t, J=8.6Hz, 1H), 7.05(d, J=8.1Hz, 0.5H), 7.17(t, J=8.1Hz, 1H), 7.36(d, J=8.1Hz, 0.5H), 9.60(br s, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 4-메톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(1.3 g, 6.8 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(2.5 g, 7.0 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-메톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(1.7 g, 53%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 3.33(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.65-4.78(m, 3H), 5.39(d, J=12.5Hz, 1H), 5.41-5.56(m, 2H), 6.55(dd, J=10.2, 2.3Hz, 1H), 6.59-6.68(m, 1H), 6.71(d, J=7.9Hz, 1H), 6.86(d, J=8.2Hz, 1H), 6.97-7.06(m, 2H), 7.13-7.23(m, 2H), 7.41(d, J=7.9Hz, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-메톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(1.0 g, 2.1 mmol)을 디클로로메탄(11 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 삼브롬화붕소(21.0 ㎖, 21.0 mmol, 1.0 mol/ℓ 디클로로메탄 용액)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 v/v-90/10 v/v)로 정제함으로써 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-히드록시-2-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(0.7 g, 75%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 442(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.36-1.97(m, 1H), 2.22(s, 3H), 4.74(d, J=12.5Hz, 1H), 4.85(s, 2H), 5.32-5.45(m, 3H), 6.54(dd, J=10.1, 2.4Hz, 1H), 6.59-6.69(m, 1H), 6.76-6.88(m, 2H), 7.01(dd, J=8.6, 6.6Hz, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.12-7.23(m, 2H), 7.42(d, J=8.1Hz, 1H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-히드록시-2-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(52 ㎎, 0.12 mmol)을 THF(1 ㎖)에 용해하고, 중메탄올(0.10 ㎖, 2.36 mmol), 트리페닐포스핀(118 ㎎, 0.35 mmol, 폴리머 서포트), (E)-디-tert-부틸디아젠-1,2-디카르복실레이트(54 ㎎, 0.24 mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 트리페닐포스핀(118 ㎎, 0.35 mmol, 폴리머 서포트), (E)-디-tert-부틸디아젠-1,2-디카르복실레이트(54 ㎎, 0.24 mmol)를 더 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과를 행하고, 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=70/30 v/v-0/100 v/v)로 정제함으로써 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(히드록시메틸)-4-(메톡시-d3)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(29 ㎎, 54%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 459(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 4.71(d, J=12.7Hz, 1H), 4.85(s, 2H), 5.38(d, J=12.7Hz, 1H), 5.38-5.50(m, 2H), 6.54(dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 6.59-6.67(m, 1H), 6.70(d, J=7.8Hz, 1H), 6.84(d, J=7.8Hz, 1H), 6.97-7.05(m, 2H), 7.12-7.21(m, 2H), 7.41(d, J=7.8Hz, 1H).
[공정 6]
공정 5에서 얻어진 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(히드록시메틸)-4-(메톡시-d3)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(29 ㎎, 0.063 mmol)을 THF(1 ㎖)에 용해하고, 수소화나트륨(3.3 ㎎, 0.082 mmol) 및 요오드메탄(5.1 ㎕, 0.082 mmol)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1 v/v-90/10 v/v)로 정제함으로써 표기 화합물(25 ㎎, 84%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 473(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 3.32(s, 3H), 4.67-4.76(m, 3H), 5.39(d, J=12.5Hz, 1H), 5.41-5.57(m, 2H), 6.55(dd, J=9.9, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.68(m, 1H), 6.68-6.73(m, 1H), 6.83-6.87(m, 1H), 6.98-7.05(m, 2H), 7.13-7.22(m, 2H), 7.41(d, J=7.7Hz, 1H).
[참고예 2B]
(E)-1-{[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복사미드
[공정 1] 메틸 2-아미노벤조에이트(3.0 g, 19.8 mmol)에 부티르산 무수물(9.7 ㎖, 59.4 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하, 발연 질산(3.2 ㎖)을 적하하여 0℃에서 15분간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가한 후, 4 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 적하하여 중화하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-60/40 v/v)로 정제함으로써 메틸 2-부틸아미드-3-니트로벤조에이트(3.0 g, 57%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 267(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.01(t, J=7.3Hz, 3H), 1.67-1.86(m, 2H), 2.43(t, J=7.3Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 7.24-7.36(m, 1H), 8.09(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 8.21(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 10.39(br s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 메틸 2-부틸아미드-3-니트로벤조에이트(3.0 g, 11.3 mmol)를 메탄올(42 ㎖)에 용해시키고, 10% Pd-C(750 ㎎)를 첨가하고, 반응계 내를 수소 가스로 치환하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 통해 여과를 행하고, 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산(16 ㎖)을 첨가하여 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 빙냉 하, 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10 v/v-40/60 v/v)로 정제함으로써 메틸 2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(1.8 g, 73%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 219(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.06(t, J=7.3Hz, 3H), 1.85-2.00(m, 2H), 2.93(t, J=7.3Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 7.23-7.31(m, 1H), 7.85(dd, J=7.9, 0.9Hz, 1H), 7.88-7.94(m, 1H), 10.17(br s, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 메틸 2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(64 ㎎, 0.29 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(110 ㎎, 0.31 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 (E)-메틸 1-{[11-(시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(120 ㎎, 83%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 496(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.03(t, J=7.3Hz, 3H), 1.81-1.97(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.80-2.95(m, 2H), 4.05(s, 3H), 4.69(d, J=12.5Hz, 1H), 5.31-5.48(m, 3H), 6.55(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.69(m, 1H), 6.83-6.91(m, 1H), 7.02(dd, J=8.8, 6.2Hz, 1H), 7.09-7.16(m, 1H), 7.19-7.26(m, 1H), 7.34(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.43(d, J=8.1Hz, 1H), 7.94(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-메틸 1-{[11-(시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(115 ㎎, 0.23 mmol)를 THF(0.3 ㎖) 및 에탄올(1.7 ㎖)에 용해시키고, 4 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(1.2 ㎖)을 첨가하여 50℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 1 mol/ℓ 염산 및 물을 첨가하고, 석출한 결정을 흡인 여과하여 취함으로써 (E)-1-{[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(99 ㎎, 88%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 482(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.94(t, J=7.3Hz, 3H), 1.60-1.78(m, 2H), 2.16(s, 3H), 3.00-3.17(m, 2H), 4.96(d, J=12.8Hz, 1H), 5.46(d, J=12.8Hz, 1H), 5.71-5.85(m, 2H), 6.70(dd, J=10.6, 2.6Hz, 1H), 6.78-6.87(m, 1H), 7.22-7.35(m, 2H), 7.35-7.56(m, 3H), 7.84-8.03(m, 2H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-1-{[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(97 ㎎, 0.20 mmol)을 THF(1.0 ㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(130 ㎎, 0.80 mmol)을 첨가하여 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 25% 암모니아 수용액(55 ㎕, 0.80 mmol)을 첨가하여 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1 mol/ℓ 염산 및 물을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중조수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 v/v-93/7 v/v)로 정제함으로써 표기 화합물(97 ㎎, 100%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 481(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 0.95(t, J=7.4Hz, 3H), 1.71-1.87(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.91(t, J=7.4Hz, 2H), 4.97(d, J=12.5Hz, 1H), 5.45(d, J=12.5Hz, 1H), 5.59-5.68(m, 2H), 6.69(dd, J=10.5, 2.6Hz, 1H), 6.76-6.87(m, 1H), 7.14-7.36(m, 4H), 7.42(d, J=7.6Hz, 1H), 7.65-7.76(m, 2H), 7.84(d, J=7.2Hz, 1H), 9.23-9.33(m, 1H).
[참고예 2C]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(4-메톡시-2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
4-메톡시-2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸(Journal of Pharmacy and Pharmacology; 1956년, 8권, p661, 338 ㎎, 1.78 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(700 ㎎, 1.95 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(448 ㎎, 54%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 468(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.98(t, J=7.4Hz, 3H), 1.79-1.94(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.74-2.83(m, 2H), 4.03(s, 3H), 4.70(d, J=12.6Hz, 1H), 5.29-5.44(m, 3H), 6.55(dd, J=10.2, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.71(m, 2H), 6.76-6.81(m, 1H), 6.90-6.94(m, 1H), 7.02(dd, J=8.8, 6.4Hz, 1H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.42(d, J=7.6Hz, 1H).
[참고예 2D]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[4-메톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
참고예 2A 공정 2에서 얻어지는 4-메톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(64 ㎎, 0.34 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(120 ㎎, 0.335 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(70 ㎎, 45%)과 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-메톡시-7-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 3.32(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.70-4.74(m, 3H),5.36-5.49(m, 3H),6.52-6.72(m, 2H), 6.84-6.87(m, 1H), 6.99-7.02(m, 2H), 7.15-7.21(m, 3H), 7.39-7.42(m, 1H).
[참고예 2E]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[7-메톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
참고예 2A 공정 2에서 얻어지는 4-메톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(64 ㎎, 0.34 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(120 ㎎, 0.335 mmol)을 이용하여, 참고예 2D와 동일하게 하여 표기 화합물(67 ㎎, 43%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.24(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.61(s, 2H), 4.73(d, J=12.8Hz, 1H), 5.39(d, J=12.8Hz, 1H), 5.78(s, 2H), 6.52-6.57(m, 1H), 6.60-6.67(m, 1H), 6.70-6.73(m, 1H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.15-7.21(m, 2H), 7.38-7.41(m, 2H).
[참고예 2F]
(E)-2-(8-{[4-에톡시-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 참고예 2A 공정 4에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-히드록시-2-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(201 ㎎, 0.46 mmol)을 이용하고, 중메탄올 대신에 에탄올(0.27 ㎖, 4.55 mmol)을 이용하여 참고예 2A 공정 5와 동일하게 하여 (E)-2-(8-{[4-에톡시-2-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(107 ㎎, 50%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.50-1.60(m, 3H), 2.23(s, 3H), 4.29(q, J=7.0Hz, 2H), 4.71(d, J=12.8Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 5.38(d, J=12.8Hz, 1H), 5.41-5.49(m, 2H), 6.55(dd, J=10.2, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.68(m, 1H), 6.71(d, J=7.6Hz, 1H), 6.80-6.86(m, 1H), 6.96-7.06(m, 2H), 7.16-7.21(m, 2H), 7.41(d, J=7.6Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어지는 (E)-2-(8-{[4-에톡시-2-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(105 ㎎, 0.22 mmol)을 이용하여, 참고예 2A 공정 6과 동일하게 하여 표기 화합물(86 ㎎, 80%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 484(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.52-1.59(m, 3H), 2.23(s, 3H), 3.33(s, 3H), 4.30(q, J=6.8Hz, 2H), 4.66-4.75(m, 3H), 5.38(d, J=12.7Hz, 1H), 5.43-5.56(m, 2H), 6.55(dd, J=10.7, 2.9Hz, 1H), 6.60-6.67(m, 1H), 6.70(d, J=8.8Hz, 1H), 6.83(d, J=8.8Hz, 1H), 6.99-7.04(m, 2H), 7.13-7.19(m, 2H), 7.41(d, J=8.8Hz, 1H).
[참고예 2G]
(E)-2-(8-{[4-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 참고예 2A 공정 4에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-히드록시-2-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(245 ㎎, 0.56 mmol)을 디클로로메탄(2.8 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하, 2,6-루티딘(0.22 ㎖, 1.89 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(0.38 ㎖, 1.67 mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 1 mol/ℓ 염산 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(2.8 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(384 ㎎, 2.77 mmol)을 첨가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 v/v-85/15 v/v)로 정제함으로써 (E)-2-[8-({2-[(tert-부틸디메틸실록시)메틸]-4-히드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일}메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(203 ㎎, 66%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 556(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.01(br s, 6H), 0.76-0.81(m, 9H), 2.23(s, 3H), 4.72(d, J=12.5Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 5.38(d, J=12.5Hz, 1H), 5.45-5.61(m, 2H), 6.54(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.59-6.68(m, 1H), 6.71-6.78(m, 1H), 6.78-6.85(m, 1H), 6.96-7.06(m, 2H), 7.14(t, J=7.9Hz, 1H), 7.18-7.25(m, 1H), 7.42(d, J=7.7Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 (E)-2-[8-({2-[(tert-부틸디메틸실록시)메틸]-4-히드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일}메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(200 ㎎, 0.36 mmol)을 DMF(5.5 ㎖)에 용해시키고, 탄산세슘(352 ㎎, 1.08 mmol) 및 2-클로로-2,2-디플루오로아세트산나트륨(165 ㎎, 1.08 mmol)을 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-20/80 v/v)로 정제함으로써 (E)-2-(8-{[4-(디플루오로메톡시)-2-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(55 ㎎, 31%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 492(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 4.74(d, J=12.7Hz, 1H), 4.88(s, 2H), 5.39(d, J=12.7Hz, 1H), 5.43-5.54(m, 2H), 6.55(dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 6.61-6.67(m, 1H), 6.97-7.09(m, 4H), 7.15-7.21(m, 2H), 7.29-7.62(m, 2H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 (E)-2-(8-{[4-(디플루오로메톡시)-2-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(55 ㎎, 0.11 mmol)을 이용하여 참고예 2A 공정 6과 동일하게 하여 표기 화합물(35 ㎎, 62%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 506(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 3.37(s, 3H), 4.70(s, 2H), 4.75(d, J=12.8Hz, 1H), 5.40(d, J=12.8Hz, 1H), 5.43-5.58(m, 2H), 6.55(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.69(m, 1H), 6.98-7.12(m, 4H), 7.16-7.22(m, 2H), 7.33-7.61(m, 2H).
[참고예 2H]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[4-(히드록시메틸)-2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 참고예 2B 공정 2에서 얻어지는 메틸 2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(350 ㎎, 1.6 mmol)를 THF(16 ㎖)에 용해시키고, 수소화알루미늄리튬(303 ㎎, 8.0 mmol)을 첨가하여 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉 하, 혼합물에 포화 황산나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과를 행하고, 용액을 감압 하에 농축함으로써 (2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄올(304 ㎎)을 정량적으로 얻었다.
ESIMS m/z: 191(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.03(t, J=7.3Hz, 3H), 1.81-1.95(m, 2H), 2.87(t, J=7.3Hz, 2H), 5.07(s, 2H), 6.99-7.09(m, 1H), 7.16(t, J=7.7Hz, 1H), 7.49(d, J=7.7Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 (2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄올(47 ㎎, 0.25 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(92 ㎎, 0.26 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(106 ㎎, 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 468(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.77-1.93(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.74-2.84(m, 2H), 4.18-4.35(m, 1H), 4.73(d, J=12.5Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 5.32-5.46(m, 3H), 6.55(dd, J=10.2, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.69(m, 1H), 6.94-6.98(m, 1H), 7.02(dd, J=8.7, 6.4Hz, 1H), 7.07-7.18(m, 4H), 7.43(d, J=7.9Hz, 1H).
[참고예 2I]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[4-(히드록시메틸)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 메틸 2-(2-메톡시아세트아미드)벤조에이트(US5091403; 3.0 g, 13.4 mmol)를 부티르산 무수물(12.7 ㎖, 134.0 mmol)에 현탁시키고, 빙냉 하, 발연 질산(2.3 ㎖, 51.1 mmol)을 적하하여 0℃에서 40분간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가한 후, 4 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 적하하여 중화하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-60/40 v/v)로 정제함으로써 메틸 2-(2-메톡시아세트아미드)-3-니트로벤조에이트(1.9 g, 51%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 269(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.58(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.06(s, 2H), 7.35(t, J=8.1Hz, 1H), 8.12(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 8.22(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 10.98(br s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 메틸 2-(2-메톡시아세트아미드)-3-니트로벤조에이트(1.9 g, 6.9 mmol)를 에탄올(14 ㎖) 및 아세트산(14 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 환원철(2.3 g, 41.4 mmol)을 첨가하여 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 통해 여과를 행하고, 용액에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-20/80 v/v)로 정제함으로써 메틸 2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(1.1 g, 71%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 221(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.52(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.79(s, 2H), 7.31(t, J=8.9Hz, 1H), 7.88-7.97(m, 2H), 10.48(br s, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 메틸 2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(370 ㎎, 1.7 mmol)를 이용하여, 참고예 2H 공정 1과 동일하게 하여 [2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일]메탄올(203 ㎎, 63%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 193(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.45(s, 3H), 4.66(s, 2H), 5.06(s, 2H), 7.07-7.14(m, 1H), 7.20(t, J=7.7Hz, 1H), 7.43-7.58(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 [2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일]메탄올(203 ㎎, 1.06 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(386 ㎎, 1.08 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(451 ㎎, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.70-3.77(m, 1H), 4.69(s, 2H), 4.74(d, J=12.5Hz, 1H), 5.15(d, J=6.2Hz, 2H), 5.40(d, J=12.5Hz, 1H), 5.44-5.58(m, 2H), 6.55(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.69(m, 1H), 6.98-7.09(m, 2H), 7.14-7.25(m, 4H), 7.43(d, J=7.7Hz, 1H).
[참고예 2J]
(E)-2-(8-{[4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 3-클로로-2-니트로아닐린(2.0 g, 11.6 mmol)을 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(2.6 ㎖, 18.5 mmol) 및 2-메톡시아세틸클로라이드(1.4 ㎖, 15.1 mmol)를 첨가하여 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1 mol/ℓ 염산을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10 v/v-50/50 v/v)로 정제함으로써 N-(3-클로로-2-니트로페닐)-2-메톡시아세트아미드(1.7 g, 62%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 245(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.51(s, 3H), 4.03(s, 2H), 7.29(dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H), 7.45(t, J=8.2Hz, 1H), 8.31(dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H), 9.19(br s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 N-(3-클로로-2-니트로페닐)-2-메톡시아세트아미드(900 ㎎, 3.68 mmol)를 이용하여, 참고예 2A 공정 2와 동일하게 하여 4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(710 ㎎, 98%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 197(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.53(s, 3H), 4.81(s, 2H), 7.21(d, J=7.9Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.50(dd, J=7.9, 0.9Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(50 ㎎, 0.25 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(96 ㎎, 0.27 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(107 ㎎, 89%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 474(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 3.37(s, 3H), 4.68-4.79(m, 3H), 5.40(d, J=12.8Hz, 1H), 5.45-5.59(m, 2H), 6.55(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.69(m, 1H), 6.98-7.06(m, 2H), 7.11-7.22(m, 3H), 7.31(dd, J=7.1, 1.6Hz, 1H), 7.43(d, J=8.1Hz, 1H).
[참고예 2K]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 참고예 2I 공정 2에서 얻어지는 메틸 2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(200 ㎎, 0.91 mmol)를 THF(0.14 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 3 mol/ℓ 메틸마그네슘클로라이드 THF 용액(3.0 ㎖, 9.1 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화나트륨 수용액으로 정지시키고, 아세트산에틸을 이용하여 추출한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과를 행하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 이소프로필에테르를 이용하여 결정화시켜, 2-[2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일]프로판-2-올(195 ㎎, 97%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 221(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.72(s, 6H), 3.51(s, 3H), 4.75(s, 2H), 7.06-7.09(m, 1H), 7.17-7.23(m, 1H), 7.26-7.27(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-[2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일]프로판-2-올(74 ㎎, 0.34 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(120 ㎎, 0.335 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(166 ㎎, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 498(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.70(s, 6H), 2.22(s, 3H), 3.38(s, 3H), 4.69(s, 2H), 4.74-4.77(m, 1H), 5.35-5.45(m, 3H), 6.54-6.67(m, 2H), 7.01-7.22(m, 6H), 7.42-7.44(m, 1H).
[참고예 2L]
(E)-2-(8-{[2,4-비스(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
참고예 2I에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-(히드록시메틸)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(150 ㎎, 0.32 mmol)을 이용하여, 참고예 2A 공정 6과 동일하게 하여 표기 화합물(153 ㎎, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 484(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.53(s, 3H), 4.68-4.77(m, 3H), 4.99(s, 2H), 5.39(d, J=12.7Hz, 1H), 5.45-5.57(m, 2H), 6.55(dd, J=9.8, 2.9Hz, 1H), 6.62-6.67(m, 1H), 6.98-7.08(m, 2H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.22-7.30(m, 1H), 7.34(d, J=6.8Hz, 1H), 7.42(d, J=7.8Hz, 1H).
[참고예 2M]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-4-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로피오니트릴
[공정 1] 시판되고 있는 3-클로로-2-니트로아닐린(3.0 g, 17 mmol)을 DMF(87 ㎖)에 용해시키고, 나트륨티오메톡시드(1.54 g, 21 mmol)를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 정지시키고, 아세트산에틸을 이용하여 추출한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과를 행하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 이소프로필에테르를 이용하여 결정화시키고, 3-(메틸티오)-2-니트로아닐린(2.5 g, 78%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 185(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.42(s, 3H), 5.92(br s, 2H), 6.55(d, J=8.2Hz, 2H), 7.21(t, J=8.2Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 3-(메틸티오)-2-니트로아닐린(1.0 g, 5.4 mmol)을 DMA(5.4 ㎖)에 용해시키고, 피리딘(0.44 ㎖, 5.4 mmol)과 2-메톡시아세틸클로라이드(1.49 ㎖, 16 mmol)를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 메탄올과 암모니아수를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 결정을 여과하여 취하고, 건조시켜, 2-메톡시-N-[3-(메틸티오)-2-니트로페닐]아세트아미드(1.26 g, 91%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 257(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.42(s, 3H), 3.37(s, 3H), 4.31(s, 2H), 7.01-7.06(m, 1H), 7.22-7.38(m, 1H), 8.17-8.36(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 2-메톡시-N-[3-(메틸티오)-2-니트로페닐]아세트아미드(215 ㎎, 0.84 mmol)를 THF(4.2 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(60 ㎎, 2.5 mmol)과 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(300 ㎎, 0.84 mmol)을 첨가하여 5시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 종료시키고, 아세트산에틸을 이용하여 추출한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과를 행하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 에탄올(4.5 ㎖)과 환원철(0.12 g, 2.1 mmol), 아세트산(4.5 ㎖)을 첨가하여 130℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 환원철(0.12 g, 2.1 mmol)을 더 첨가하여 130℃에서 1시간 동안 교반하고, 셀라이트 여과하였다. 얻어진 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸을 이용하여 추출한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과를 행하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5 v/v)로 정제함으로써 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-4-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로피오니트릴(320 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 486(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.35(s, 3H), 4.73-4.75(m, 2H), 5.32-5.44(m, 2H), 5.50-5.51(m, 2H), 6.54-6.57(m, 1H), 6.60-6.72(m, 2H), 6.97-7.11(m, 5H), 7.40-7.43(m, 1H).
[참고예 2N]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로피오니트릴
참고예 2M에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-4-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로피오니트릴(120 ㎎, 0.25 mmol)을 염화메틸렌(1.2 ㎖)에 용해시키고, m-클로로과벤조산(227 ㎎, 0.989 mmol)을 0℃에서 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨 수용액을 이용하여 반응을 정지시키고, 클로로포름을 이용하여 추출한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과를 행하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1 v/v)로 정제함으로써 (E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-4-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로피오니트릴(79 ㎎, 62 %)을 얻었다.
ESIMS m/z: 518(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ):2.27(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.45(s, 3H), 4.62-4.73(m, 3H), 5.47-5.58(m, 3H), 6.43-6.50(m, 1H), 6.62-6.67(m, 1H), 7.08-7.18(m, 4H), 7.30-7.39(m, 1H) 7.51-7.54(m, 1H), 7.88-7.89(m, 1H).
[참고예 2P]
(E)-2-{8-[(4-클로로-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
4-클로로-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸(EP1988091; 64 ㎎, 0.34 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(120 ㎎, 0.34 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(105 ㎎, 67%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.01-1.11(m, 2H), 1.23-1.35(m, 2H), 1.81-1.94(m, 1H), 2.24(s, 3H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.40(d, J=12.8Hz, 1H), 5.42-5.55(m, 2H), 6.56(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.68(m, 1H), 6.97-7.06(m, 2H), 7.06-7.13(m, 2H), 7.17-7.26(m, 2H), 7.45(d, J=7.7Hz, 1H).
[참고예 3A]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(135 ㎎, 0.838 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(300 ㎎, 0.838 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(50 ㎎, 14%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 439(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.03(t, J=7.4Hz, 3H), 1.82-2.03(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.84(t, J=7.4Hz, 2H), 4.75(d, J=12.8Hz, 1H), 5.34-5.48(m, 3H), 6.50-6.61(m, 1H), 6.61-6.71(m, 1H), 6.96-7.09(m, 2H), 7.12-7.21(m, 1H), 7.40-7.52(m, 1H), 7.64-7.72(m, 1H), 8.38-8.52(m, 1H), 8.59-8.69(m, 1H).
[참고예 3B]
(E)-2-{8-[(4-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 3,4-디아미노피리딘(2.0 g, 18.4 mmol)을 폴리인산(20 g)과 혼합하고, 시클로부탄카르복실산(2.63 ㎖, 27.5 mmol)을 첨가하고, 110℃에서 3시간 동안 가열 교반하였다. 혼합물을, 빙냉 하 5% 암모니아 수용액에 적하하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸(7 ㎖)을 첨가하고, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취함으로써, 2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(2.3 g, 73%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 174(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.87-2.28(m, 2H), 2.34-2.75(m, 4H), 3.76-3.99(m, 1H), 7.51(d, J=5.5Hz, 1H), 8.38(d, J=5.5Hz, 1H), 8.96(s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(500 ㎎, 2.89 mmol)을 클로로포름(10 ㎖)에 용해하고, m-클로로과벤조산(860 ㎎, 3.76 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하여 물로 2회 세정하였다. 합한 수층을 아세트산에틸로 3회 세정하고, 감압 농축하여 잔사를 얻었다.
얻어진 잔사를 옥시염화인(2.5 ㎖)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(0.42 ㎖)을 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 가열 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 빙냉 하, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 적하하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1 v/v)로 정제함으로써, 4-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(120 ㎎, 20%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 208(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.84-2.19(m, 2H), 2.31-2.74(m, 4H), 3.83-4.06(m, 1H), 7.45(d, J=5.5Hz, 1H), 8.15(d, J=5.5Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 4-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(41 ㎎, 0.196 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(70 ㎎, 0.196 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(87 ㎎, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 485(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.92-2.16(m, 2H), 2.18-2.44(m, 5H), 2.50-2.77(m, 2H), 3.53-3.76(m, 1H), 4.73(d, J=12.6Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 5.40(d, J=12.6Hz, 1H), 6.53-6.70(m, 2H), 6.88(s, 1H), 6.97-7.16(m, 3H), 7.43-7.48(m, 1H), 8.10-8.15(m, 1H).
[참고예 3C]
(E)-2-{8-[(7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(EP1988091, 81 ㎎, 0.419 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(150 ㎎, 0.419 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(107 ㎎, 54%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 471(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.02-1.16(m, 2H), 1.25-1.38(m, 2H), 1.83-1.97(m, 1H), 2.26(s, 3H), 4.76(d, J=12.8Hz, 1H), 5.41(d, J=12.8Hz, 1H), 5.59-5.63(m, 2H), 6.51-6.59(m, 1H), 6.59-6.70(m, 1H), 6.97-7.08(m, 1H), 7.13-7.35(m, 3H), 7.38-7.48(m, 1H), 8.11-8.24(m, 1H).
[참고예 3D]
(E)-2-{8-[(7-클로로-2-시클로부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
7-클로로-2-시클로부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(WO2009/29592, 69 ㎎, 0.335 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(120 ㎎, 0.335 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(102 ㎎, 62%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 485(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.92-2.12(m, 2H), 2.17-2.35(m, 5H), 2.51-2.73(m, 2H), 3.54-3.70(m, 1H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.35-5.47(m, 3H), 6.50-6.60(m, 1H), 6.60-6.70(m, 1H), 6.93-7.07(m, 2H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.23-7.29(m, 1H), 7.40-7.49(m, 1H), 8.12-8.24(m, 1H).
[참고예 3E]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
참고예 1 공정 5에서 얻어지는 (E)-2-[3-플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(58 ㎎, 0.198 mmol) 및 2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 34권, p2919, 35 ㎎, 0.217 mmol)을 THF에 용해하고, 트리페닐포스핀 폴리머 서포티드(3.02 mmol/g, 131 ㎎, 0.395 mmol), 디아자디카르복실산 디tert-부틸(91 ㎎, 0.395 mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2 v/v)로 정제함으로써, 표기 화합물(44 ㎎, 51%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 439(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.4Hz, 3H), 1.74-1.96(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.78(t, J=7.4Hz, 2H), 4.75(d, J=12.8Hz, 1H), 5.40(d, J=12.8Hz, 1H), 5.52(s, 2H), 6.48-6.57(m, 1H), 6.57-6.69(m, 1H), 6.95-7.06(m, 1H), 7.09-7.15(m, 1H), 7.19-7.29(m, 2H), 7.37-7.47(m, 1H), 7.96-8.09(m, 1H), 8.27-8.38(m, 1H).
[참고예 3G]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(5-플루오로-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 6-플루오로피리딘-3-아민(800 ㎎, 7.14 mmol)을 부티르산 무수물(3.5 ㎖, 21.4 mmol)에 현탁시키고, 빙냉 하, 발연 질산(1.15 ㎖, 25.6 mmol)을 적하하여 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 승온하여 4시간 동안 더 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가한 후, 4 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 적하하여 중화하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1 v/v)로 정제함으로써, N-(6-플루오로-2-니트로피리딘-3-일)부틸아미드(800 ㎎, 49%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 228(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.05(t, J=7.3Hz, 3H), 1.71-1.90(m, 2H), 2.51(t, J=7.3Hz, 2H), 7.35(dd, J=8.8, 3.8Hz, 1H), 9.46(dd, J=8.8, 6.0Hz, 1H), 10.13(br s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 N-(6-플루오로-2-니트로피리딘-3-일)부틸아미드(170 ㎎, 0.748 mmol)를 에탄올(1 ㎖)-아세트산에틸(1 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 환원철(125 ㎎, 2.245 mmol)을 첨가하여 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2 v/v)로 정제함으로써, 잔사(106 ㎎)를 얻었다. 얻어진 잔사(106 ㎎)를 아세트산(2 ㎖)에 용해하고, 밤새도록 가열 환류하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1 v/v)로 정제함으로써, 5-플루오로-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(47 ㎎, 36%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 180(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.03(t, J=7.4Hz, 3H), 1.68-1.90(m, 2H), 2.38(t, J=7.4Hz, 2H), 6.27(dd, J=7.7, 2.6Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.44(t, J=7.7Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 5-플루오로-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(47 ㎎, 0.262 mmol) 및 참고예 1 공정 5에서 얻어지는 (E)-2-[3-플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(70 ㎎, 0.238 mmol)을 이용하여, 참고예 3E와 동일하게 하여 표기 화합물(46 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 457(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.99(t, J=7.6Hz, 3H), 1.80-1.91(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.76(t, J=7.6Hz, 2H), 4.77(d, J=12.8Hz, 1H), 5.35-5.51(m, 3H), 6.50-6.59(m, 1H), 6.59-6.70(m, 1H), 6.80-6.91(m, 1H), 6.96-7.08(m, 1H), 7.09-7.17(m, 1H), 7.17-7.27(m, 1H), 7.41-7.54(m, 1H), 7.98-8.12(m, 1H).
[참고예 3H]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(5-플루오로-2-프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 참고예 3G 공정 1에서 얻어지는 N-(6-플루오로-2-니트로피리딘-3-일)부틸아미드(274 ㎎, 1.21 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(360 ㎎, 1.01 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 (E)-N-{[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-N-(6-플루오로-2-니트로피리딘-3-일)부틸아미드(390 ㎎, 78%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 505(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.78-0.95(m, 3H), 1.59-1.73(m, 2H), 1.95-2.08(m, 2H), 2.24(s, 3H), 3.84-4.02(m, 1H), 4.71-4.91(m, 1H), 5.29-5.51(m, 1H), 5.69-5.85(m, 1H), 6.54-6.63(m, 1H), 6.63-6.72(m, 1H), 7.00-7.16(m, 4H), 7.24-7.35(m, 1H), 7.38-7.51(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 (E)-N-{[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-N-(6-플루오로-2-니트로피리딘-3-일)부틸아미드(70 ㎎, 0.139 mmol)를 에탄올(2.5 ㎖)에 용해시키고, 환원철(23 ㎎, 0.417 mmol) 및 아세트산(0.5 ㎖)을 첨가하여 밤새도록 가열 환류하였다. 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2 v/v)로 정제함으로써, 표기 화합물(12 ㎎, 19%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 457(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.01(t, J=7.6Hz, 3H), 1.79-2.00(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.85(t, J=7.6Hz, 2H), 4.71-4.79(m, 1H), 5.35-5.48(m, 3H), 6.53-6.62(m, 1H), 6.60-6.71(m, 1H), 6.71-6.83(m, 1H), 6.92-6.98(m, 1H), 6.98-7.09(m, 1H), 7.09-7.17(m, 1H), 7.38-7.56(m, 2H).
[참고예 3I]
(E)-2-{8-[(2-시클로부틸-5-플루오로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 6-플루오로피리딘-3-아민(600 ㎎, 5.35 mmol)을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(1.49 ㎖, 10.7 mmol), 시클로부탄카르보닐클로라이드(0.67 ㎖, 5.89 mmol)를 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하여 석출된 결정을 흡인 여과하여 취함으로써, N-(6-플루오로피리딘-3-일)시클로부탄카르복사미드(899 ㎎, 86%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 195(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.85-2.10(m, 2H), 2.10-2.49(m, 4H), 3.08-3.30(m, 1H), 6.77-7.01(m, 1H), 7.56(br s, 1H), 8.17-8.35(m, 2H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 N-(6-플루오로피리딘-3-일)시클로부탄카르복사미드(800 ㎎, 4.12 mmol)를 무수 아세트산(4 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하, 발연 질산(0.7 ㎖, 15.7 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 빙냉 하, 혼합물에 5 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 적하하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1 v/v)로 정제함으로써, N-(6-플루오로-2-니트로피리딘-3-일)시클로부탄카르복사미드(348 ㎎, 35%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 240(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.80-2.17(m, 2H), 2.17-2.54(m, 4H), 3.22-3.44(m, 1H), 7.30-7.43(m, 1H), 9.34-9.58(m, 1H), 9.92-10.21(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 N-(6-플루오로-2-니트로피리딘-3-일)시클로부탄카르복사미드(200 ㎎, 0.836 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(250 ㎎, 0.697 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 (E)-N-{[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-N-(6-플루오로-2-니트로피리딘-3-일)시클로부탄카르복사미드(180 ㎎, 50%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 517(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.64-1.90(m, 4H), 2.18-2.52(m, 5H), 2.67-2.84(m, 1H), 3.89-4.05(m, 1H), 4.70-4.97(m, 1H), 5.34-5.51(m, 1H), 5.69-5.89(m, 1H), 6.52-6.75(m, 2H), 6.93-7.16(m, 3H), 7.17-7.52(m, 3H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-N-{[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-N-(6-플루오로-2-니트로피리딘-3-일)시클로부탄카르복사미드(180 ㎎, 0.349 mmol)를 이용하여, 참고예 3H 공정 2와 동일하게 하여 표기 화합물(100 ㎎, 61%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 469(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.97-2.16(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.29-2.46(m, 2H), 2.54-2.78(m, 2H), 3.55-3.76(m, 1H), 4.72(d, J=12.8Hz, 1H), 5.27-5.30(m, 2H), 5.41(d, J=12.8Hz, 1H), 6.50-6.61(m, 1H), 6.61-6.71(m, 1H), 6.71-6.81(m, 1H), 6.87-6.94(m, 1H), 6.99-7.08(m, 1H), 7.08-7.16(m, 1H), 7.39-7.55(m, 2H).
[참고예 3J]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 3,4-디아미노피리딘 대신에 피라진-2,3-디아민(1.0 g, 9.1 mmol)을 이용하고, 시클로부탄카르복실산 대신에 부티르산(1.2 ㎖, 13.6 mmol)을 이용하여, 참고예 3B 공정 1과 동일하게 하여 2-프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진(0.9 g, 60%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 163(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.96(t, J=7.3Hz, 3H), 1.75-1.91(m, 2H), 2.88(t, J=7.3Hz, 2H), 8.31(s, 2H), 13.21(br s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진(68 ㎎, 0.42 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(153 ㎎, 0.43 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(136 ㎎, 74%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 440(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.01(t, J=7.3Hz, 3H), 1.84-1.98(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.79-2.89(m, 2H), 4.76(d, J=12.8Hz, 1H), 5.41(d, J=12.8Hz, 1H), 5.43-5.56(m, 2H), 6.56(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.69(m, 1H), 7.02(dd, J=8.8, 6.6Hz, 1H), 7.10-7.14(m, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.45(d, J=8.1Hz, 1H), 8.27(d, J=2.6Hz, 1H), 8.51(d, J=2.6Hz, 1H).
[참고예 4A]
(E)-2-[8-({2-[(디메틸아미노)메틸]-1H-벤조[d]이미다졸-1-일}메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴
[공정 1] 2-니트로아닐린(0.7 g, 5.1 mmol)을 디클로로메탄(25 ㎖)에 용해시키고, 2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]아세트산(2.9 g, 15.2 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(3.1 g, 15.2 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(0.6 g, 5.1 mmol)을 첨가하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과함으로써 백색 고체를 제거하고, 얻어진 용액에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-60/40 v/v)로 정제함으로써 tert-부틸 메틸[2-(2-니트로페닐아미노)-2-옥소에틸]카르바메이트(1.1 g, 69%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 310(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.37-1.65(m, 9H), 3.05(s, 3H), 4.01-4.17(m, 2H), 7.21(t, J=7.3Hz, 1H), 7.67(t, J=7.3Hz, 1H), 8.24(d, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 8.78-8.90(m, 1H), 10.94(br s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 메틸[2-(2-니트로페닐아미노)-2-옥소에틸]카르바메이트(400 ㎎, 1.29 mmol)를 THF(7.6 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하, 수소화나트륨(62 ㎎, 1.55 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(468 ㎎, 1.31 mmol)을 첨가하여 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(20 ㎖)을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-50/50 v/v)로 정제함으로써 (E)-tert-부틸 2-({[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}(2-니트로페닐)아미노)-2-옥소에틸(메틸)카르바메이트(570 ㎎, 75%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 487(M+H)+(-Boc); 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.34-1.50(m, 9H), 2.24(br s, 3H), 2.86-2.97(m, 3H), 3.26-3.84(m, 2H), 3.97-4.44(m, 2H), 4.70-4.91(m, 1H), 5.20-5.62(m, 2H), 6.49-6.72(m, 2H), 6.76-7.08(m, 2H), 7.10-7.40(m, 2H), 7.42-7.62(m, 2H), 7.86-8.06(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 (E)-tert-부틸 2-({[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}(2-니트로페닐)아미노)-2-옥소에틸(메틸)카르바메이트(570 ㎎, 0.97 mmol)를 이용하여, 참고예 2I 공정 2와 동일하게 하여 (E)-tert-부틸(1-{[11-(시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸(메틸)카르바메이트(520 ㎎, 99%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 539(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.15-1.27(m, 9H), 2.22(s, 3H), 2.84(s, 3H), 4.61-4.93(m, 3H), 5.39(d, J=12.8Hz, 1H), 5.46-5.71(m, 2H), 6.54(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.58-6.68(m, 1H), 6.90-6.96(m, 1H), 6.97-7.11(m, 2H), 7.14-7.33(m, 3H), 7.34-7.44(m, 1H), 7.76-7.83(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-tert-부틸(1-{[11-(시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸(메틸)카르바메이트(400 ㎎, 0.74 mmol)를 디클로로메탄(3.7 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.72 ㎖, 22.3 mol)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 v/v-90/10 v/v)로 정제함으로써 (E)-2-[3-플루오로-8-({2-[(메틸아미노)메틸]-1H-벤조[d]이미다졸-1-일}메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(311 ㎎, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 439(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.97(s, 2H), 4.73(d, J=12.8Hz, 1H), 5.39(d, J=12.8Hz, 1H), 5.47-5.62(m, 2H), 6.54(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.66(m, 1H), 6.99-7.06(m, 2H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.21-7.32(m, 3H), 7.42(d, J=8.1Hz, 1H), 7.76-7.82(m, 1H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-2-[3-플루오로-8-({2-[(메틸아미노)메틸]-1H-벤조[d]이미다졸-1-일}메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(215 ㎎, 0.49 mmol)을 아세토니트릴(9.8 ㎖)에 용해시키고, 포름알데히드(0.26 ㎖, 3.43 mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨(62 ㎎, 0.98 mmol)을 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-0/100 v/v)로 정제함으로써 표기 화합물(222 ㎎)을 정량적으로 얻었다.
ESIMS m/z: 453(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 2.26(s, 6H), 3.60-3.73(m, 2H), 4.72(d, J=12.8Hz, 1H), 5.39(d, J=12.8Hz, 1H), 5.54-5.70(m, 2H), 6.55(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.69(m, 1H), 6.98-7.06(m, 2H), 7.15-7.31(m, 4H), 7.42(d, J=7.7Hz, 1H), 7.76-7.81(m, 1H).
[참고예 4B]
(E)-tert-부틸[1-({3-플루오로-11-[1-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸리덴]-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일}메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일]메틸(메틸)카르바메이트
참고예 4A 공정 3에서 얻어지는 (E)-tert-부틸(1-{[11-(시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸(메틸)카르바메이트(80 ㎎, 0.15 mmol)를 이용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물(48 ㎎, 54%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 598(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.21-1.41(m, 9H), 2.27(s, 3H), 2.80-2.96(m, 3H), 4.63-4.80(m, 3H), 5.42-5.71(m, 3H), 6.52(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.70(m, 1H), 6.93-7.01(m, 1H), 7.02-7.16(m, 3H), 7.22-7.38(m, 3H), 7.78-7.87(m, 1H).
[참고예 4C]
(E)-2-(8-{[2-(아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 시판되고 있는 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸(200 ㎎, 1.31 mmol)을 THF(1.9 ㎖)에 용해시키고, 아제티딘(0.27 ㎖, 3.93 mmol) 및 물(0.27 ㎖, 0.015 mmol)을 첨가하여, Emrys Optimizer 마이크로웨이브 합성 장치를 이용하여 180℃에서 3시간 동안 가열 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 v/v-90/10 v/v)로 정제함으로써 2-(아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(40 ㎎, 18%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 174(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28-2.43(m, 2H), 3.98-4.07(m, 4H), 6.81-6.99(m, 2H), 7.08-7.24(m, 2H), 11.28(br s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-(아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(40 ㎎, 0.23 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(84 ㎎, 0.24 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(61 ㎎, 59%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 451(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.24(s, 3H), 2.30-2.42(m, 2H), 4.14(t, J=7.5Hz, 4H), 4.75(d, J=12.5Hz, 1H), 5.09-5.23(m, 2H), 5.41(d, J=12.5Hz, 1H), 6.56(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.69(m, 1H), 6.93-6.99(m, 1H), 6.99-7.10(m, 3H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.19-7.25(m, 1H), 7.43(d, J=7.7Hz, 1H), 7.56(d, J=7.7Hz, 1H).
[참고예 4D]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
시판되고 있는 2-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(63 ㎎, 0.34 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(120 ㎎, 0.34 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(141 ㎎, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 465(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.86-1.97(m, 4H), 2.24(s, 3H), 3.46-3.60(m, 4H), 4.76(d, J=12.8Hz, 1H), 5.24-5.32(m, 2H), 5.42(d, J=12.8Hz, 1H), 6.57(dd, J=10.2, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.70(m, 1H), 6.91-7.08(m, 3H), 7.09-7.19(m, 2H), 7.22-7.27(m, 1H), 7.45(d, J=7.6Hz, 1H), 7.54(d, J=7.6Hz, 1H).
[참고예 4E]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
시판되고 있는 2-(피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸(67 ㎎, 0.34 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(120 ㎎, 0.34 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(125 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 479(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.49-1.73(m, 6H), 2.24(s, 3H), 3.12-3.24(m, 4H), 4.76(d, J=12.5Hz, 1H), 5.12-5.29(m, 2H), 5.42(d, J=12.5Hz, 1H), 6.57(dd, J=10.2, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.69(m, 1H), 6.94-7.11(m, 3H), 7.12-7.22(m, 2H), 7.23-7.30(m, 1H), 7.45(d, J=7.9Hz, 1H), 7.63(d, J=7.9Hz, 1H).
[참고예 4F]
(E)-2-(8-{[2-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 시판되고 있는 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸(250 ㎎, 1.64 mmol)을 DMF(4.7 ㎖)에 용해시키고, 디메틸아민(50% 수용액, 0.50 ㎖, 4.92 mmol)을 첨가하여, Emrys Optimizer 마이크로웨이브 합성 장치를 이용하여 200℃에서 30분간 가열 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취함으로써 N,N-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(234 ㎎, 89%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 162(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 3.03(s, 6H), 6.79-6.97(m, 2H), 7.07-7.20(m, 2H), 11.17(br s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 N,N-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(57 ㎎, 0.35 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(129 ㎎, 0.36 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(103 ㎎, 66%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 439(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.24(s, 3H), 2.92(s, 6H), 4.77(d, J=12.9Hz, 1H), 5.20-5.30(m, 2H), 5.43(d, J=12.9Hz, 1H), 6.57(dd, J=10.2, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.70(m, 1H), 6.94-7.11(m, 3H), 7.14-7.23(m, 2H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.46(d, J=7.9Hz, 1H), 7.60-7.65(m, 1H).
[참고예 4G]
(E)-2-시클로프로필-2-{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴
2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸(Synthetic Communication, 2002년, 32권, p3703, 55 ㎎, 0.33 mmol) 및 참고예 6에서 얻어지는 (E)-2-(8-브로모메틸-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-시클로프로필아세토니트릴(120 ㎎, 0.31 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(132 ㎎, 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 464(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.84-1.09(m, 7H), 1.84-2.00(m, 3H), 2.80(t, J=7.7Hz, 2H), 4.72(d, J=12.2Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 5.45(d, J=12.2Hz, 1H), 6.53-6.57(m, 1H), 6.61-6.68(m, 1H), 6.94-6.95(m, 1H), 7.12-7.21(m, 4H), 7.32-7.43(m, 2H), 7.77-7.79(m, 1H).
[참고예 4H]
(E)-2-시클로프로필-2-{8-[(2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴
2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸(Europeane Journal of Organic Chemistry, 2000년, p1229, 58 ㎎, 0.33 mmol) 및 참고예 6에서 얻어지는 (E)-2-(8-브로모메틸-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-시클로프로필아세토니트릴(120 ㎎, 0.31 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(133 ㎎, 93%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 462(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.86-1.26(m, 8H), 1.84-2.02(m, 2H), 4.74(d, J=12.5Hz, 1H), 5.44-5.48(m, 3H), 6.53-6.57(m, 1H), 6.62-6.68(m, 1H), 7.03-7.04(m, 1H), 7.19-7.22(m, 4H), 7.32-7.44(m, 2H), 7.70-7.73(m, 1H).
[참고예 4I]
(E)-2-시클로프로필-2-(8-{[2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴
참고예 1J 공정 2에서 얻어지는 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸(65 ㎎, 0.31 mmol) 및 참고예 6에서 얻어지는 (E)-2-(8-브로모메틸-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-시클로프로필아세토니트릴(120 ㎎, 0.31 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(152 ㎎, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 512(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.85-1.31(m, 4H), 1.92-2.06(m, 1H), 2.78-2.96(m, 2H), 3.05-3.24(m, 2H), 3.37-3.47(m, 1H),4.72(d, J=13.2Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 5.45(d, J=13.2Hz, 1H), 6.53-6.58(m, 1H), 6.62-6.68(m, 1H), 6.93-6.94(m, 1H), 7.07-7.11(m, 1H), 7.23-7.43(m, 5H), 7.80-7.84(m, 1H).
[참고예 4J]
(E)-2-시클로프로필-2-(3-플루오로-8-{[4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴
참고예 2K 공정 1에서 얻어지는 2-[(2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일]프로판-2-올(65 ㎎, 0.31 mmol) 및 참고예 6에서 얻어지는 (E)-2-(8-브로모메틸-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-시클로프로필아세토니트릴(120 ㎎, 0.31 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(164 ㎎, 85%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 524(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.85-1.09(m, 4H), 1.74(s, 6H), 1.92-2.00(m, 1H), 3.36(s, 3H), 4.68-4.78(m, 3H), 5.43-5.49(m, 3H), 6.33(s, 1H), 6.53-6.68(m, 2H), 7.08-7.24(m, 4H), 7.32-7.42(m, 2H).
[참고예 4K]
(E)-2-{8-[(4-클로로-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-시클로프로필아세토니트릴
4-클로로-2-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸(EP1988091, 60 ㎎, 0.31 mmol) 및 참고예 6에서 얻어지는 (E)-2-(8-브로모메틸-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-시클로프로필아세토니트릴(120 ㎎, 0.31 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(115 ㎎, 74%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 496(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.85-1.33(m, 8H), 1.77-1.87(m, 1H), 1.96-2.04(m, 1H), 4.70(d, J=13.2Hz, 1H), 5.42-5.48(m, 3H), 6.52-6.56(m, 1H), 6.62-6.68(m, 1H), 6.90-6.92(m, 1H), 7.07-7.18(m, 5H), 7.40-7.45(m, 1H).
[참고예 4L]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)부탄니트릴
2-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(61 ㎎, 0.376 mmol) 및 참고예 8에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]부탄니트릴(140 ㎎, 0.376 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(171 ㎎, 100%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 454(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.23-1.37(m, 3H), 2.48-2.74(m, 2H), 3.38(s, 3H), 4.61-4.81(m, 3H), 5.33-5.58(m, 3H), 6.49-6.71(m, 2H), 6.95-7.12(m, 2H), 7.15-7.37(m, 4H), 7.37-7.52(m, 1H), 7.75-7.92(m, 1H).
[참고예 5A]
(E)-2-{1,3-디플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸(Synthetic Communication, 2002년, 32권, p3703; 67 ㎎, 0.42 mmol) 및 참고예 2에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-1,3-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(160 ㎎, 0.43 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(184 ㎎, 97%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.02(t, J=7.3Hz, 3H), 1.81-1.96(m, 2H), 2.09(d, J=4.0Hz, 3H), 2.75-2.84(m, 2H), 4.73(d, J=12.8Hz, 1H), 5.32-5.40(m, 2H), 5.46(d, J=12.8Hz, 1H), 6.35-6.50(m, 2H), 6.91-6.95(m, 1H), 7.15-7.22(m, 3H), 7.22-7.29(m, 1H), 7.44(d, J=7.7Hz, 1H), 7.75-7.81(m, 1H).
[참고예 6A]
(E)-2-{2,3-디플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸(Synthetic Communication, 2002년, 32권, p3703; 51 ㎎, 0.32 mmol) 및 참고예 3에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-2,3-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(120 ㎎, 0.32 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(132 ㎎, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M+H)+
[참고예 7A]
(E)-2-{3,4-디플루오로-8-[(2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
2-프로필-1H-벤조[d]이미다졸(Synthetic Communication, 2002년, 32권, p3703; 17 ㎎, 0.10 mmol) 및 참고예 4에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3,4-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(40 ㎎, 0.12 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(41 ㎎, 87%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.02(t, J=7.3Hz, 3H), 1.82-1.96(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.76-2.85(m, 2H), 4.90(d, J=12.8Hz, 1H), 5.29-5.44(m, 2H), 5.46(d, J=12.8Hz, 1H), 6.69-6.82(m, 2H), 7.01-7.04(m, 1H), 7.11-7.16(m, 1H), 7.17-7.22(m, 2H), 7.23-7.29(m, 1H), 7.42(d, J=8.1Hz, 1H), 7.75-7.80(m, 1H).
[참고예 8A]
(E)-2-{8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 3-클로로피리딘-2-아민(15 g, 117 mmol)을 에탄올(117 ㎖)에 용해하고, 2-브로모-1-시클로프로필에타논(22.8 g, 140 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 감압 농축하고 얻어진 잔사에 아세트산에틸(60 ㎖)을 첨가하고, 석출된 침전물을 흡인 여과하여 취함으로써, 백색 결정(27.2 g)을 얻었다. 얻어진 결정을 물(300 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖)을 첨가하고, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취함으로써, 8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(16 g, 71.4 %)을 얻었다.
ESIMS m/z: 193(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.84-0.93(m, 2H), 0.93-1.06(m, 2H), 2.01-2.17(m, 1H), 6.64(t, J=7.2Hz, 1H), 7.17(dd, J=7.2, 1.4Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.94(dd, J=7.2, 1.4Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(2.23 g, 11.6 mmol)을 DMF(23 ㎖)에 용해하고, N-요오도숙신이미드(2.36 g, 12.7 mmol)를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(100 ㎖)을 첨가하고, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취함으로써, 8-클로로-2-시클로프로필-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(3.46 g, 94%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 319(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.97-1.12(m, 2H), 1.12-1.26(m, 2H), 1.97-2.14(m, 1H), 6.72-6.88(m, 1H), 7.20-7.32(m, 1H), 7.99-8.04(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 8-클로로-2-시클로프로필-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(3.0 g, 9.42 mmol)을 THF(18 ㎖)에 용해하고, 드라이아이스-아세톤 배스에서 -70℃까지 냉각시킨 후, 2 mol/ℓ 이소프로필마그네슘클로라이드 THF 용액(4.93 ㎖, 9.89 mmol)을 첨가하여 -50℃까지 서서히 승온하였다. 다시 드라이아이스-아세톤 배스에서 -70℃까지 냉각시킨 후, 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(1.38 g, 4.71 mmol)의 THF 용액(5 ㎖)을 첨가하고, 서서히 승온하고 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산(10 ㎖)-아세트산에틸(10 ㎖)의 혼합 용액을 첨가하고, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취함으로써 (E)-2-{8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(1.84 g, 80%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 486(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.77-1.07(m, 4H), 2.06-2.24(m, 4H), 4.92-5.09(m, 1H), 5.42-5.61(m, 1H), 6.37-6.54(m, 2H), 6.61-6.89(m, 3H), 7.20-7.72(m, 4H), 8.16-8.26(m, 1H).
[공정 4] 요오드화나트륨(4.63 g, 30.9 mmol)을 디클로로메탄(15 ㎖)-아세톤(15 ㎖) 혼합 용액으로 현탁시키고, 빙냉 하, 디클로로디메틸실란(1.84 ㎖, 15.4 mmol)을 첨가하여 15분간 교반하였다. 빙냉 하, 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(1.5 g, 3.09 mmol)의 디클로로메탄 용액(15 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 10% 티오황산나트륨 수용액(50 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 이소프로필알코올(15 ㎖)-디이소프로필에테르(15 ㎖)를 첨가하고, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취함으로써 표기 화합물(1.4 g, 97%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.92-1.09(m, 2H), 1.09-1.28(m, 2H), 1.93-2.10(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.24-4.52(m, 2H), 4.75(d, J=12.6Hz, 1H), 5.40(d, J=12.6Hz, 1H), 6.45-6.73(m, 3H), 6.95-7.31(m, 4H), 7.40(d, J=7.8Hz, 1H), 7.55(d, J=7.8Hz, 1H).
[참고예 8B]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
2-아미노피리딘(136 ㎎, 1.44 mmol)을 톨루엔(7 ㎖)에 용해하고, 참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(500 ㎎, 1.73 mmol), 트리플루오로메탄술폰산구리(36 ㎎, 0.101 mmol), 염화제1구리(10 ㎎, 0.101 mol) 및 시클로프로판카르복시알데히드(0.16 ㎖, 2.16 mmol)를 첨가하여 6시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/3 v/v)로 정제함으로써, 표기 화합물(205 ㎎, 32%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 436(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.92-1.08(m, 2H), 1.08-1.18(m, 2H), 1.91-2.09(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.24-4.51(m, 2H), 4.76(d, J=12.8Hz, 1H), 5.41(d, J=12.8Hz, 1H), 6.50-6.70(m, 3H), 6.94-7.15(m, 3H), 7.21-7.30(m, 1H), 7.35-7.46(m, 1H), 7.49-7.58(m, 1H), 7.58-7.66(m, 1H).
[참고예 8C]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 2-아미노피리딘(517 ㎎, 5.51 mmol) 및 2-브로모-1-이소프로필에타논(1.0 g, 6.06 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 1과 동일하게 하여 2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘(868 ㎎, 98%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 161(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.32-1.45(m, 6H), 3.02-3.17(m, 1H), 6.65-6.78(m, 1H), 7.03-7.21(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.51-7.63(m, 1H), 7.97-8.15(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘(814 ㎎, 5.09 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 2-이소프로필-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(1.05 g, 72%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 287(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.38(d, J=7.0Hz, 6H), 3.10-3.25(m, 1H), 6.80-6.92(m, 1H), 7.14-7.22(m, 1H), 7.52-7.64(m, 1H), 8.03-8.16(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 2-이소프로필-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(366 ㎎, 1.28 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(250 ㎎, 0.853 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-{3-플루오로-8-[히드록시(2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(175 ㎎, 45%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 454(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.18-1.52(m, 6H), 2.28(s, 3H), 3.06-3.31(m, 1H), 4.73-4.91(m, 1H), 5.40-5.53(m, 1H), 6.40-6.48(m, 1H), 6.48-6.78(m, 3H), 6.98-7.15(m, 2H), 7.36-7.57(m, 4H), 7.87-8.11(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{3-플루오로-8-[히드록시(2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(173 ㎎, 0.382 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(108 ㎎, 31%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 438(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.30-1.48(m, 6H), 2.21(s, 3H), 3.12-3.30(m, 1H), 4.20-4.39(m, 2H), 4.73(d, J=12.8Hz, 1H), 5.40(d, J=12.8Hz, 1H), 6.48-6.69(m, 3H), 6.94-7.22(m, 4H), 7.35-7.46(m, 1H), 7.56-7.66(m, 2H).
[참고예 8D]
(E)-2-{8-[(2-시클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
시클로부탄카르복시알데히드(0.127 ㎎, 1.51 mmol) 및 참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(320 ㎎, 1.11 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(130 ㎎, 29%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 450(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.92-2.14(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.27-2.42(m, 2H), 2.52-2.71(m, 2H), 3.64-3.85(m, 1H), 4.17-4.34(m, 2H), 4.73(d, J=12.8Hz, 1H), 5.40(d, J=12.8Hz, 1H), 6.51-6.72(m, 3H), 6.97-7.05(m, 2H), 7.08-7.22(m, 2H), 7.35-7.45(m, 1H), 7.57-7.68(m, 2H).
[참고예 8E]
(E)-2-{8-[(2-시클로펜틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
시클로펜탄카르복시알데히드(106 ㎎, 1.08 mmol) 및 참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(250 ㎎, 0.864 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(94 ㎎, 28%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 464(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.58-2.13(m, 8H), 2.22(s, 3H), 3.11-3.35(m, 1H), 4.20-4.40(m, 2H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.41(d, J=12.8Hz, 1H), 6.44-6.71(m, 3H), 6.95-7.22(m, 4H), 7.32-7.44(m, 1H), 7.56-7.67(m, 2H).
[참고예 8F]
(E)-2-(3-플루오로8-{[2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 시판되고 있는 2-아미노피리딘(5.0 g, 53 mmol)에 디메톡시에탄(14 ㎖)과 1,3-디클로로프로파논(7.4 g, 58 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 얻어진 백색 결정을 여과하여 취하고, 에탄올(140 ㎖)을 첨가하고, 가열 환류 하, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 중조수로 정지시켜, 클로로포름을 이용하여 추출하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 여과, 감압 농축을 행하여 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(5.5 g, 62%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 167(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 4.78(s, 2H), 6.78-6.82(m, 1H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.57-7.62(m, 2H), 8.07-8.09(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(4.04 g, 24 mmol)에 메탄올(121 ㎖)과 나트륨메톡시드(3.93 g, 73 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 정지시키고, 클로로포름을 이용하여 추출하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 여과, 감압 농축을 행하여 2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(3.45 g, 88%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 163(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 3.49(s, 3H), 4.65(s, 2H), 6.74-6.84(m, 1H), 7.13-7.18(m, 1H), 7.55-7.62(m, 2H), 8.08-8.10(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.8 g, 11 mmol)에 DMF(22 ㎖)와 N-요오도숙신이미드(2.75 g, 12 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 정지시키고, 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 여과, 감압 농축을 행하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1 v/v)로 정제하고, 3-요오도-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(3.1 g, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 289(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 3.47(s, 3H), 4.65(s, 2H), 6.92-6.95(m, 1H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.58-7.60(m, 1H), 8.12-8.14(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 3-요오도-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(500 ㎎, 1.74 mmol)을 THF(1 ㎖)에 용해시켜, -78℃로 냉각하고, 이소프로필마그네슘클로라이드(0.87 ㎖, 1.7 mmol)를 첨가하여 -50℃에서 30분간 교반하였다. 재차 -78℃로 냉각하고, 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(255 ㎎, 0.868 mmol)을 THF(2.4 ㎖)에 용해시켜, 적하하고, -20℃까지 승온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄수로 정지시키고, 클로로포름을 이용하여 추출하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 여과, 감압 농축을 행하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1 v/v)로 정제하고, (E)-2-(3-플루오로8-{히드록시[2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(395 ㎎, 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.24(s, 3H), 3.43(s, 3H), 4.54-4.73(m, 2H), 4.81(d, J=13.7Hz, 1H), 5.42-5.46(m, 1H), 6.39-6.42(m, 1H), 6.54-6.59(m, 1H), 6.62-6.72(m, 2H), 7.00-7.05(m, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.40-7.46(m, 3H), 7.57-7.59(m, 1H), 7.91-7.98(m, 1H).
[공정 5] 요오드화나트륨(197 ㎎, 1.32 mmol)에 트리메틸클로로실란 (165 ㎖, 1.32 mmol)과 아세토니트릴(69 ㎖, 1.3 mmol)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 헥산(0.22 ㎖)을 첨가하고, 공정 4에서 얻어진 (E)-2-(3-플루오로8-{히드록시[2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(100 ㎎, 0.22 mmol)을 더 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 정지시키고, 클로로포름을 이용하여 추출하고, 포화 티오황산나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 여과, 감압 농축을 행하고, 얻어진 반응 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1 v/v)를 이용하여 정제하고, 표기 화합물(60 ㎎, 62%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 440(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 3.47(s, 3H), 4.32-4.44(m, 2H), 4.71-4.75(m, 3H), 5.40(d, J=12.7Hz, 1H), 6.53-6.57(m, 1H), 6.61-6.65(m, 1H), 6.70-6.74(m, 1H), 7.00-7.04(m, 1H), 7.12-7.31(m, 3H), 7.38-7.40(m, 1H), 7.60-7.63(m, 1H), 7.68-7.70(m, 1H).
[참고예 8G]
(E)-2-[3-플루오로-8-({2-[(메톡시-d3)-메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴
[공정 1] 빙냉 하, 수소화나트륨(1.46 g, 36.6 mmol)을 중메탄올(24 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 참고예 8F 공정 1에서 얻어지는 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.22 g, 7.32 mmol)을 첨가하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-0/100 v/v)로 정제함으로써 2-(메톡시-d3-메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.10 g, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 166(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 4.65(s, 2H), 6.76(d, J=6.8Hz, 1H), 7.10-7.20(m, 1H), 7.51-7.60(m, 2H), 8.08(d, J=6.8Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-(메톡시-d3-메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.1 g, 6.66 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 3-요오도-2-(메톡시-d3-메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.5 g, 77%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 292(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 4.65(s, 2H), 6.88-6.97(m, 1H), 7.20-7.29(m, 1H), 7.54-7.62(m, 1H), 8.09-8.10(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 3-요오도-2-(메톡시-d3-메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(500 ㎎, 1.72 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(252 ㎎, 0.86 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-(3-플루오로-8-{히드록시[2-(메톡시-d3-메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(354 ㎎, 79%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 459(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 4.41-4.67(m, 3H), 4.80(d, J=12.5Hz, 1H), 5.38-5.48(m, 1H), 6.33-6.43(m, 1H), 6.50-6.80(m, 3H), 6.98-7.07(m, 1H), 7.10-7.21(m, 1H), 7.37-7.61(m, 4H), 7.91-8.11(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-(3-플루오로-8-{히드록시[2-(메톡시-d3-메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(200 ㎎, 0.44 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(110 ㎎, 65%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 443(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 4.29-4.46(m, 2H), 4.70(s, 2H), 4.74(d, J=12.5Hz, 1H), 5.40(d, J=12.5Hz, 1H), 6.55(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.67(m, 1H), 6.68-6.75(m, 1H), 7.02(dd, J=8.8, 6.6Hz, 1H), 7.09-7.26(m, 3H), 7.39(d, J=7.7Hz, 1H), 7.59-7.64(m, 1H), 7.66-7.71(m, 1H).
[참고예 8H]
(E)-2-{8-[(8-클로로-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 8-클로로-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘(WO2009086123; 1.02 g, 5.24 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 8-클로로-3-요오도-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘(1.58 g, 94%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 321(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.40(d, J=7.0Hz, 6H), 3.14-3.30(m, 1H), 6.77-6.86(m, 1H), 7.24-7.31(m, 1H), 8.02-8.09(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 8-클로로-3-요오도-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘(393 ㎎, 1.23 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(300 ㎎, 1.02 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-{8-[(8-클로로2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(254 ㎎, 51%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 488(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.38-1.51(m, 6H), 2.24(s, 3H), 3.19-3.34(m, 1H), 4.75-4.86(m, 1H), 5.39-5.49(m, 1H), 6.36-6.43(m, 1H), 6.47-6.69(m, 3H), 7.00-7.08(m, 1H), 7.15-7.23(m, 1H), 7.29-7.47(m, 4H), 7.87-8.95(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 (E)-2-{8-[(8-클로로2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(150 ㎎, 0.31 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(131 ㎎, 90%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 472(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.37-1.49(m, 6H), 2.23(s, 3H), 3.18-3.30(m, 1H), 4.23-4.39(m, 2H), 4.73(d, J=12.5Hz, 1H), 5.40(d, J=12.5Hz, 1H), 6.51-6.69(m, 3H), 6.98-7.06(m, 2H), 7.12-7.22(m, 2H), 7.39(d, J=7.7Hz, 1H), 7.51-7.57(m, 1H).
[참고예 8I]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 피리딘-2-아민(0.985 g, 10.2 mmol)과 1-브로모펜타-2-온(2.00 g, 7.27 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 1과 동일하게 하여 2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘(0.650 g, 56%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 161(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.01(t, J=7.3Hz, 3H), 1.74-1.85(m, 2H), 2.76(t, J=7.3Hz, 2H), 6.71(t, J=6.8Hz, 1H), 7.08-7.13(m, 1H), 7.34(s, 1H), 7.52(d, J=8.8, 1H), 8.04(d, J=6.8, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘(0.650 g, 4.06 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 3-요오도-2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘(1.07 g, 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 287(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.3Hz, 3H), 1.75-1.88(m, 2H), 2.78(t, J=7.8Hz, 2H), 6.81(t, J=6.8Hz, 1H), 7.17-7.23(m, 1H), 7.52(d, J=8.8, 1H), 8.08(d, J=6.8, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 3-요오도-2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘(585 ㎎, mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-{3-플루오로-8-[히드록시(2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(250 ㎎, 54%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 454(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.89(t, J=7.3Hz, 3H), 1.61-1.75(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.64(td, J=7.3, 4.2Hz, 2H), 5.00(dd, J=12.6, 6.0Hz, 1H), 5.48(dd, J=12.6, 2.2Hz, 1H), 6.25-6.36(m, 2H), 6.64-6.86(m, 3H), 7.11-7.18(m, 1H), 7.24-7.31(m, 1H), 7.33-7.64(m, 4H), 8.15-8.22(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{3-플루오로-8-[히드록시(2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(75 ㎎, 0.165 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(60 ㎎, 83%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 438(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.04(t, J=7.3Hz, 3H), 1.89-2.02(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.93(t, J=7.8Hz, 2H), 4.31(d, J=17.6Hz, 1H), 4.38(d, J=17.6Hz, 1H), 4.77(d, J=12.6Hz, 1H), 5.42(d, J=12.6Hz, 1H), 6.52-6.70(m, 2H), 7.00-7.10(m, 3H), 7.19-7.22(m, 1H), 7.42-7.47(m, 1H), 7.52-7.57(m, 1H), 7.82(d, J=5.9Hz, 1H), 8.22(d, J=8.8Hz, 1H).
[참고예 8J]
(E)-2-{8-[(8-클로로-2-시클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
시클로부틸카르복시알데히드(153 ㎎, 1.12 mmol), 3-클로로피리딘-2-아민(171 ㎎, 1.33 mmol) 및 참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(350 ㎎, 1.21 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(84 ㎎, 14%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 484(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.87-2.13(m, 2H), 2.13-2.45(m, 5H), 2.48-2.77(m, 2H), 3.65-3.89(m, 1H), 4.14-4.39(m, 2H), 4.63-4.81(m, 1H), 5.31-5.48(m, 1H), 6.49-6.70(m, 3H), 6.93-7.09(m, 2H), 7.11-7.23(m, 1H), 7.35-7.58(m, 2H), 7.93-8.06(m, 1H).
[참고예 8K]
(E)-2-(8-{8-클로로-[2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 시판되고 있는 3-클로로-2-아미노피리딘(2.5 g, 19 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 1과 동일하게 하여 8-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(3.25 g, 83%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 201(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 4.78(s, 2H), 6.78-6.82(m, 1H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.57-7.62(m, 1H), 8.07-8.09(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 8-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.79 g, 8.9 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 2와 동일하게 하여 8-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.6 g, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 197(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 3.50(s, 3H), 4.71(s, 2H), 6.71-6.78(m, 1H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.64-7.72(m, 1H), 8.03-8.05(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 8-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.6 g, 8.2 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 3과 동일하게 하여 8-클로로-3-요오도-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.8 g, 69%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 322(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 3.47(s, 3H), 4.68(s, 2H), 6.87-6.91(m, 1H), 7.34-7.36(m, 1H), 8.08-8.14(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 8-클로로-3-요오도-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(500 ㎎, 1.55 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(227 ㎎, 0.775 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-(8-{[8-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(205 ㎎, 54%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 490(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.22(s, 3H), 3.34(s, 3H), 4.64-4.74(m, 2H), 4.82(d, J=12.7Hz, 1H), 5.42-5.47(m, 1H), 6.41(s, 1H), 6.53-6.59(m, 1H), 6.63-6.67(m, 2H), 7.03-7.08(m, 1H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.41-7.52(m, 3H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-2-(8-{[8-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(200 ㎎, 0.408 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 5와 동일하게 하여 표기 화합물(100 ㎎, 52%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 474(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 3.47(s, 3H), 4.33-4.46(m, 2H), 4.76(s, 3H), 5.39(d, J=12.7Hz, 1H), 6.53-6.57(m, 1H), 6.62-6.68(m, 2H), 7.00-7.04(m, 1H), 7.10-7.11(m, 1H), 7.23-7.30(m, 2H), 7.39-7.41(m, 1H), 7.62-7.64(m, 1H).
[참고예 8L]
(E)-2-{8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴
참고예 11에서 얻어지는 (E)-2-(8-에티닐-3-플루오로-디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(270 ㎎, 0.981 mmol)과 3-클로로피리딘-2-아민(126 ㎎, 0.981 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(225 ㎎, 50%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.99-1.06(m, 2H), 1.17-1.24(m, 2H), 1.99-2.09(m, 1H), 4.39(s, 2H), 5.05(s, 2H), 5.79(s, 1H), 6.54-6.74(m, 3H), 7.09-7.11(m, 1H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.25-7.31(m, 2H), 7.49-7.59(m, 2H).
[참고예 8M]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴
참고예 11에서 얻어지는 (E)-2-(8-에티닐-3-플루오로-디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(270 ㎎, 0.981 mmol)과 3-메톡시피리딘-2-아민(122 ㎎, 0.981 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(132 ㎎, 30%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 452(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.14-1.22(m, 2H), 1.32-1.44(m, 2H), 1.98-2.07(m, 1H), 4.09(s, 3H), 4.43(br s, 2H), 5.08(s, 2H), 5.81(s, 1H), 6.54-6.59(m, 1H), 6.62-6.74(m, 2H), 6.78-6.84(m, 1H), 7.11(br s, 1H), 7.21-7.32(m, 3H), 7.53(d, J=8.1Hz, 1H).
[참고예 8N]
(Z)-2-{8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-플루오로아세토니트릴
시클로프로판카르복시알데히드(93 ㎎, 1.33 mmol), 3-클로로피리딘-2-아민(125 ㎎, 0.975 mmol) 및 참고예 12에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-플루오로아세토니트릴(260 ㎎, 0.887 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(44 ㎎, 11%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 474(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.90-1.08(m, 2H), 1.09-1.23(m, 2H), 1.87-2.08(m, 1H), 4.25-4.47(m, 2H), 4.75-5.46(m, 2H), 6.45-6.78(m, 3H), 7.04-7.59(m, 6H).
[참고예 9A]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
시클로프로판카르복시알데히드(330 ㎎, 4.71 mmol), 3-메톡시피리딘-2-아민(390 ㎎, 3.14 mmol) 및 참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(1.0 g, 3.46 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(240 ㎎, 16%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 466(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.93-1.06(m, 2H), 1.13-1.24(m, 2H), 1.90-2.06(m, 1H), 2.25(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.25-4.46(m, 2H), 4.76(d, J=12.8Hz, 1H), 5.40(d, J=12.8Hz, 1H), 6.35-6.43(m, 1H), 6.50-6.68(m, 3H), 6.98-7.15(m, 2H), 7.16-7.27(m, 2H), 7.32-7.41(m, 1H).
[참고예 9B]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
시클로프로판카르복시알데히드(0.2 ㎖, 2.66 mmol), 3-에톡시피리딘-2-아민(220 ㎎, 1.77 mmol) 및 참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(564 ㎎, 1.95 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(120 ㎎, 9%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 480(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.85-1.00(m, 2H), 1.08-1.25(m, 2H), 1.50-1.61(m, 3H), 1.83-2.13(m, 1H), 2.24(s, 3H), 4.14-4.48(m, 4H), 4.63-4.82(m, 1H), 5.29-5.46(m, 1H), 6.33-6.42(m, 1H), 6.49-6.69(m, 3H), 6.98-7.07(m, 2H), 7.19-7.30(m, 2H), 7.34-7.43(m, 1H).
[참고예 9C]
(E)-2-(8-{[2-시클로프로필-8-(디플루오로메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 2-니트로피리딘-3-올(600 ㎎, 4.28 mmol)을 DMF(50 ㎖)에 용해하고, 2-클로로-2,2-디플루오로아세트산나트륨(1.96 g, 12.9 mmol), 탄산세슘(4.2 g, 12.9 mmol)을 첨가하여 60℃에서 4시간 동안 가열 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/3)로 정제함으로써, 3-(디플루오로메톡시)-2-니트로피리딘(452 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 191(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 6.65(t, J=71.5Hz, 1H), 7.61-7.70(m, 1H), 7.87-7.98(m, 1H), 8.38-8.53(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 3-(디플루오로메톡시)-2-니트로피리딘(450 ㎎, 2.37 mmol)을 에탄올(2 ㎖)-아세트산(2 ㎖)에 용해하고, 환원철(397 ㎎, 7.10 mmol)을 첨가하여 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 원료가 소실되지 않았기 때문에, 환원철(397 ㎎, 7.10 mmol)을 첨가하여 100℃에서 밤새도록 더 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1 v/v)로 정제함으로써, 3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민(250 ㎎, 66%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 161(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 4.79(br s, 2H), 6.14-6.80(m, 2H), 7.19-7.35(m, 1H), 7.85-7.98(m, 1H).
[공정 3] 시클로프로판카르복시알데히드(0.216 ㎖, 2.12 mmol), 공정 2에서 얻어진 3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민(250 ㎎, 1.56 mmol) 및 참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(410 ㎎, 1.42 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(440 ㎎, 29%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 502(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.96-1.08(m, 2H), 1.09-1.21(m, 2H), 1.95-2.12(m, 1H), 2.22(s, 3H), 4.24-4.49(m, 2H), 4.76(d, J=12.8Hz, 1H), 5.42(d, J=12.8Hz, 1H), 6.48-6.72(m, 3H), 6.81-6.90(m, 1H), 6.97-7.08(m, 1H), 7.08-7.14(m, 1H), 7.19-7.88(m, 4H).
[참고예 9D]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(2-이소프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 시판되고 있는 3-메톡시피리딘-2-아민(1.0 g, 8.06 mmol)을 에탄올(8.1 ㎖)에 용해시키고, 1-브로모-3-메틸부탄-2-온(Organic Syntheses, 1976년, 55권, p24; 1.46 g, 8.86 mmol)을 첨가하여 110℃에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-30/70 v/v)로 정제함으로써 2-이소프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘(746 ㎎, 49%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 191(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.37(d, J=7.0Hz, 6H), 3.05-3.20(m, 1H), 3.99(s, 3H), 6.35-6.41(m, 1H), 6.56-6.65(m, 1H), 7.26-7.31(m, 1H), 7.64-7.72(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-이소프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘(745 ㎎, 3.92 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 3-요오도-2-이소프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘(1.19 g, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 317(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.39(d, J=7.0Hz, 6H), 3.10-3.27(m, 1H), 4.01(s, 3H), 6.47-6.53(m, 1H), 6.75-6.82(m, 1H), 7.73-7.78(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 3-요오도-2-이소프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘(600 ㎎, 1.90 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(278 ㎎, 0.95 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-{3-플루오로-8-[히드록시(2-이소프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(159 ㎎, 35%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 484(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.36-1.49(m, 6H), 2.23(s, 3H), 3.11-3.30(m, 1H), 3.92-3.99(m, 3H), 4.74-4.84(m, 1H), 5.37-5.49(m, 1H), 6.35-6.69(m, 5H), 6.99-7.07(m, 1H), 7.28-7.46(m, 3H), 7.51-7.57(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{3-플루오로-8-[히드록시(2-이소프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(152 ㎎, 0.31 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(112 ㎎, 76%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 468(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.36-1.47(m, 6H), 2.23(s, 3H), 3.10-3.26(m, 1H), 4.00(s, 3H), 4.20-4.36(m, 2H), 4.71(d, J=12.8Hz, 1H), 5.39(d, J=12.8Hz, 1H), 6.36-6.43(m, 1H), 6.51-6.68(m, 3H), 6.96-7.06(m, 2H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.38(d, J=8.1Hz, 1H).
[참고예 9E]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[8-메톡시-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 시판되고 있는 3-메톡시-2-아미노피리딘(1.0 g, 8.1 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 1과 동일하게 하여 2-(클로로메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘(1.5 g, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 197(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 4.01(s, 3H), 4.76(s, 2H), 6.46(d, J=7.8Hz, 1H), 6.69-6.72(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.71-7.72(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어지는 2-(클로로메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘(1.58 g, 8.1 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 2와 동일하게 하여 8-메톡시-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(0.79 g, 51%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 193(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 3.47(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.67(s, 2H), 6.43(d, J=6.8Hz, 1H), 6.65-6.69(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.71-7.73(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 8-메톡시-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(0.786 g, 4.1 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 3과 동일하게 하여 8-메톡시-3-요오도-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.24 g, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 318(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 3.43(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.65(s, 2H), 6.57(d, J=7.7Hz, 1H), 6.83-6.88(m, 1H), 7.77-7.80(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 8-메톡시-3-요오도-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(500 ㎎, 1.57 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(230 ㎎, 0.786 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 4와 동일하게 하여(E)-2-(3-플루오로-8-{히드록시[8-메톡시-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(250 ㎎, 66%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 486(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.53-4.82(m, 4H), 5.41-5.45(m, 1H), 6.33-6.47(m, 2H), 6.54-6.67(m, 2H), 6.71(s, 1H), 7.00-7.06(m, 1H), 7.37-7.60(m, 3H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-2-(3-플루오로-8-{히드록시[8-메톡시-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(180 ㎎, 0.37 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 5와 동일하게 하여 표기 화합물(77 ㎎, 44%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.22(s, 3H), 3.43(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.30-4.43(m, 2H), 4.71-4.75(m, 3H), 5.39(d, J=12.8Hz, 1H),6.42-6.44(m, 1H), 6.53-6.66(m, 2H), 6.99-7.04(m, 1H), 7.09-7.10(m, 1H), 7.09-7.10(m, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 7.31-7.39(m, 2H).
[참고예 9F]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-이소프로필-8-(메톡시-d3)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 시판되고 있는 2-니트로피리딘-3-올(2.7 g, 19.3 mmol)을 이용하여, 참고예 2A 공정 5와 동일하게 하여 3-(메톡시-d3)-2-니트로피리딘(2.7 g, 88%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 158(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 7.47-7.59(m, 2H), 8.05-8.14(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 3-(메톡시-d3)-2-니트로피리딘(2.7 g, 16.9 mmol)을 에탄올(46 ㎖)에 용해시키고, 10% Pd-C(359 ㎎)를 첨가하여 반응계 내를 수소 가스로 치환하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 통해 여과를 행하고, 용액을 감압 농축함으로써 3-(메톡시-d3)-피리딘-2-아민(2.14 g)을 정량적으로 얻었다.
ESIMS m/z: 128(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 4.29-4.84(m, 2H), 6.62(dd, J=7.7, 5.1Hz, 1H), 6.90(dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 7.66(dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 3-(메톡시-d3)-피리딘-2-아민(700 ㎎, 5.5 mmol)을 이용하여, 참고예 9D 공정 1과 동일하게 하여 2-이소프로필-8-(메톡시-d3)-이미다조[1,2-a]피리딘(776 ㎎, 73%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 194(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.37(d, J=7.0Hz, 6H), 3.05-3.21(m, 1H), 6.35-6.41(m, 1H), 6.57-6.65(m, 1H), 7.28-7.31(m, 1H), 7.65-7.70(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 2-이소프로필-8-(메톡시-d3)-이미다조[1,2-a]피리딘(745 ㎎, 3.85 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 3-요오도-2-이소프로필-8-(메톡시-d3)-이미다조[1,2-a]피리딘(1.13 g, 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 320(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.39(d, J=7.0Hz, 6H), 3.11-3.24(m, 1H), 6.48-6.53(m, 1H), 6.75-6.82(m, 1H), 7.73-7.78(m, 1H).
[공정 5]
공정 4에서 얻어진 3-요오도-2-이소프로필-8-(메톡시-d3)-이미다조[1,2-a]피리딘(653 ㎎, 2.05 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(300 ㎎, 1.02 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-(3-플루오로-8-{히드록시[2-이소프로필-8-(메톡시-d3)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(228 ㎎, 46%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 487(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.38-1.49(m, 6H), 2.23(s, 3H), 3.11-3.30(m, 1H), 4.72-4.83(m, 1H), 5.38-5.49(m, 1H), 6.35-6.70(m, 5H), 6.98-7.07(m, 1H), 7.29-7.47(m, 3H), 7.50-7.57(m, 1H).
[공정 6] 공정 5에서 얻어진 (E)-2-(3-플루오로-8-{히드록시[2-이소프로필-8-(메톡시-d3)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(220 ㎎, 0.45 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(129 ㎎, 61%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 471(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.37-1.46(m, 6H), 2.23(s, 3H), 3.13-3.25(m, 1H), 4.20-4.35(m, 2H), 4.71(d, J=12.8Hz, 1H), 5.39(d, J=12.8Hz, 1H), 6.37-6.42(m, 1H), 6.51-6.67(m, 3H), 6.98-7.06(m, 2H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.38(d, J=8.1Hz, 1H).
[참고예 9G]
(E)-2-(8-{[8-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 참고예 9C 공정 2에서 얻어진 3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민(700 ㎎, 4.37 mmol)을 이용하여, 참고예 9D 공정 1과 동일하게 하여 8-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘(766 ㎎, 77%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 227(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.36(d, J=7.0Hz, 6H), 3.04-3.20(m, 1H), 6.60-6.70(m, 1H), 6.86-6.91(m, 1H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.39(t, J=74.6Hz, 1H), 7.88-7.93(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 8-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘(745 ㎎, 3.29 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 8-(디플루오로메톡시)-3-요오도-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘(1.1 g, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 353(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.37(d, J=7.0Hz, 6H), 3.10-3.26(m, 1H), 6.78-6.86(m, 1H), 6.97-7.04(m, 1H), 7.47(t, J=74.6Hz, 1H), 7.95-8.01(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 8-(디플루오로메톡시)-3-요오도-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘(600 ㎎, 1.71 mmol) 및 참고예 5에서 얻어진 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(250 ㎎, 0.85 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-(8-{[8-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(426 ㎎, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 520(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.33-1.45(m, 6H), 2.19-2.27(m, 3H), 3.13-3.29(m, 1H), 4.71-4.90(m, 1H), 5.40-5.51(m, 1H), 6.40-6.71(m, 4H), 6.84-6.93(m, 1H), 6.99-7.07(m, 1H), 7.19-7.72(m, 4H), 7.74-7.82(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-(8-{[8-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(200 ㎎, 0.39 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(151 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 504(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.32-1.45(m, 6H), 2.23(s, 3H), 3.14-3.26(m, 1H), 4.22-4.37(m, 2H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.41(d, J=12.8Hz, 1H), 6.51-6.69(m, 3H), 6.86-6.91(m, 1H), 6.98-7.06(m, 2H), 7.13-7.19(m, 1H), 7.39(d, J=7.7Hz, 1H), 7.44-7.49(m, 1H), 7.56(d, J=74.6Hz, 1H).
[참고예 9H]
(E)-2-(8-{[2-시클로프로필-8-(메톡시-d3)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(400 ㎎, 1.38 mmol, E/Z=1/1), 참고예 9F 공정 2에서 얻어지는 3-(메톡시-d3)-피리딘-2-아민(193 ㎎, 1.52 mmol) 및 시클로프로판카르보알데히드(0.16 ㎖, 2.07 mmol)를 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(220 ㎎, 34%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 469(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.90-1.01(m, 2H), 1.15-1.22(m, 2H), 1.93-2.05(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.25-4.43(m, 2H), 4.73(d, J=12.8Hz, 1H), 5.40(d, J=12.8Hz, 1H), 6.35-6.41(m, 1H), 6.51-6.59(m, 2H), 6.59-6.67(m, 1H), 6.98-7.05(m, 1H), 7.05-7.09(m, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.39(d, J=8.1Hz, 1H).
[참고예 9I]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
시클로프로판카르복시알데히드(0.156 ㎖, 2.07 mmol), 3-플루오로피리딘-2-아민(171 ㎎, 1.52 mmol) 및 참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(400 ㎎, 1.38 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(179 ㎎, 29%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 454(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.90-1.09(m, 2H), 1.13-1.32(m, 2H), 1.95-2.10(m, 1H), 2.24(s, 3H), 4.26-4.50(m, 2H), 4.77(d, J=12.8Hz, 1H), 5.41(d, J=12.8Hz, 1H), 6.47-6.70(m, 3H), 6.74-6.88(m, 1H), 6.99-7.18(m, 2H), 7.22-7.33(m, 1H), 7.37-7.56(m, 2H).
[참고예 9J]
(E)-2-(8-{[8-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 참고예 9C 공정 2에서 얻어지는 3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민(1.0 g, 6.3 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 1과 동일하게 하여 2-(클로로메틸)-8-(디플루오로메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘(1.5 g, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 233(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 4.78(s, 2H), 6.24-7.05(m, 4H), 7.92-7.97(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-(클로로메틸)-8-(디플루오로메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘(1.45 g, 6.25 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 2와 동일하게 하여 8-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.33 g, 93%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 229(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 3.49(s, 3H), 4.66(s, 2H), 6.24-7.06(m, 4H), 7.92-7.97(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 8-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.33 g, 5.8 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 3과 동일하게 하여 8-(디플루오로메톡시)-3-요오도-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.66 g, 80%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 355(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 3.46(s, 3H), 4.65(s, 2H), 6.24-7.06(m, 3H), 7.92-7.97(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 8-(디플루오로메톡시)-3-요오도-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(700 ㎎, 1.98 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(290 ㎎, 0.988 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-(8-{[8-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(400 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 522(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.24(s, 3H), 3.43(s, 3H), 4.61-4.83(m, 3H), 5.43-5.46(m, 1H), 6.41-6.43(m, 1H), 6.56-6.65(m, 3H), 6.95-7.03(m, 3H), 7.42-7.45(m, 3H), 7.76-7.83(m, 1H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-2-(8-{[8-(디플루오로메톡시)-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(193 ㎎, 0.37 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 5와 동일하게 하여 표기 화합물(60 ㎎, 32%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 506(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 3.47(s, 3H), 4.33-4.44(m, 2H), 4.72-4.77(m, 1H), 5.39-5.42(m, 1H), 6.54-6.57(m, 1H), 6.62-6.69(m, 2H), 6.93-7.04(m, 3H), 7.12-7.14(m, 1H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.30-7.33(m, 1H), 7.39-7.41(m, 1H), 7.51-7.57(m, 1H).
[참고예 9K]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(8-메톡시-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(200 ㎎, 0.691 mmol, E/Z=1/1)과 2-아미노-3-메톡시피리딘(112 ㎎, 0.899 mmol)과 부틸알데히드(100 ㎎, 1.38 mmol)를 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(75 ㎎, 15%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 468(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.98(t, J=7.3Hz, 3H), 1.79-2.02(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.79(t, J=7.8Hz, 2H), 4.01(s, 3H), 4.23(d, J=17.6Hz, 1H), 4.29(d, J=17.6Hz, 1H), 4.72(d, J=12.7Hz, 1H), 5.40(d, J=12.7Hz, 1H), 6.42-6.46(m, 1H), 6.53-6.67(m, 3H),7.00-7.05(m, 2H), 7.18(d, J=7.8Hz, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.39(d, J=7.8Hz, 1H).
[참고예 9L]
(E)-2-(8-{[8-클로로-2-(메톡시-d3-메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 참고예 8K 공정 1에서 얻어지는 8-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘을 이용하여, 참고예 8G 공정 1, 공정 2에 준하여 합성한 8-클로로-3-요오도-2-(메톡시-d3-메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(496 ㎎, 1.52 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(223 ㎎, 0.76 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-(8-{[8-클로로-2-(메톡시-d3-메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(334 ㎎, 89%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 493(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.16(s, 3H), 4.59-4.64(m, 2H), 4.93-5.04(m, 1H), 5.43-5.52(m, 1H), 6.40-6.54(m, 2H), 6.76-6.91(m, 3H), 7.23-7.31(m, 1H), 7.37-7.45(m, 2H), 7.50-7.58(m, 1H), 8.23-8.28(m, 1H), 8.49-8.55(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 (E)-2-(8-{[8-클로로-2-(메톡시-d3-메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(323 ㎎, 0.66 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(137 ㎎, 44%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 477(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 4.31-4.48(m, 2H), 4.69-4.78(m, 3H), 5.40(d, J=12.5Hz, 1H), 6.55(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.70(m, 2H), 6.98-7.06(m, 1H), 7.08-7.13(m, 1H), 7.20-7.26(m, 2H), 7.40(d, J=8.1Hz, 1H), 7.60-7.66(m, 1H).
[참고예 10A]
(E)-2-{8-[(7-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(350 ㎎, 1.21 mmol, E/Z=1/1)과 2-아미노-4-클로로피리딘(156 ㎎, 1.21 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(73 ㎎, 13%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.98-1.05(m, 2H), 1.08-1.15(m, 2H), 1.94-2.03(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.30(d, J=17.2Hz, 1H), 4.38(d, J=17.2Hz, 1H), 4.76(d, J=12.8Hz, 1H), 5.41(d, J=12.8Hz, 1H), 6.53-6.59(m, 1H), 6.61-6.68(m, 2H), 6.99-7.06(m, 1H), 7.08-7.10(m, 1H), 7.20-7.24(m, 1H), 7.41(d, J=7.7Hz, 1H), 7.50-7.54(m, 2H).
[참고예 10B]
(E)-2-{8-[(6-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(400 ㎎, 1.38 mmol)과 2-아미노-5-클로로피리딘(178 ㎎, 1.38 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(88 ㎎, 14%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.99-1.04(m, 2H), 1.09-1.15(m, 2H), 1.95-2.02(m, 1H), 2.24(s, 3H), 4.30-4.35(m, 2H), 4.78(d, J=12.7Hz, 1H), 5.43(d, J=12.7Hz, 1H), 6.54-6.58(m, 1H), 6.62-6.67(m, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.11(br s, 1H), 7.23(d, J=7.8Hz, 1H), 7.42(d, J=7.8Hz, 1H), 7.46(d, J=9.8Hz, 1H), 7.67(d, J=2.0Hz, 1H).
[참고예 10C]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
시클로프로판카르복시알데히드(0.129 ㎖, 1.77 mmol), 4-플루오로피리딘-2-아민(141 ㎎, 1.26 mmol) 및 참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(330 ㎎, 1.14 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(25 ㎎, 5%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 454(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.90-1.18(m, 4H), 1.92-2.07(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.21-4.44(m, 2H), 4.75(d, J=12.8Hz, 1H), 5.43(d, J=12.8Hz, 1H), 6.43-6.74(m, 3H), 6.99-7.31(m, 4H), 7.33-7.62(m, 2H).
[참고예 10D]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(400 ㎎, 1.38 mmol, E/Z=1/1), 시판되고 있는 5-플루오로피리딘-2-아민(155 ㎎, 1.38 mmol) 및 시클로프로판카르보알데히드(0.16 ㎖, 2.07 mmol)를 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(151 ㎎, 24%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 454(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 0.95-1.14(m, 4H), 1.96-2.07(m, 1H), 2.24(s, 3H), 4.27-4.39(m, 2H), 4.78(d, J=12.7Hz, 1H), 5.42(d, J=12.7Hz, 1H), 6.56(dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 6.61-6.68(m, 1H), 6.96-7.06(m, 2H), 7.08-7.14(m, 1H), 7.20-7.25(m, 1H), 7.42(d, J=7.8Hz, 1H), 7.45-7.51(m, 1H), 7.52-7.57(m, 1H).
[참고예 10E]
(E)-2-(8-{[7-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 시판되고 있는 4-클로로-2-아미노피리딘(2.5 g, 19 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 1과 동일하게 하여 7-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(3.9 g, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 201(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 4.74(s, 2H), 6.78-6.81(m, 1H), 7.57-7.60(m, 2H), 7.99-8.02(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 7-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(3.9 g, 19 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 2와 동일하게 하여 7-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(3.8 g, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 197(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 3.49(s, 3H), 4.63(s, 2H), 6.76-6.78(m, 1H), 7.54-7.56(m, 2H), 8.00-8.02(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 7-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(3.8 g, 19 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 3과 동일하게 하여 7-클로로-3-요오도-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(5.1 g, 81%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 323(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 3.46(s, 3H), 4.61(s, 2H), 6.90-6.92(m, 1H), 7.55-7.58(m, 1H), 8.04-8.06(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 7-클로로-3-요오도-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(700 ㎎, 2.17 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(318 ㎎, 1.09 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-(8-{[7-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(400 ㎎, 75%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 490(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.24(s, 3H), 3.44(s, 3H), 4.55-4.70(m, 2H), 4.78-4.82(m, 1H), 5.42-5.46(m, 1H), 6.39-6.42(m, 1H), 6.54-6.59(m, 1H), 6.62-6.68(m, 2H), 7.01-7.05(m, 1H), 7.35-7.46(m, 3H), 7.53-7.55(m, 1H), 7.85-7.89(m, 1H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-2-(8-{[7-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(200 ㎎, 0.41 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 5와 동일하게 하여 표기 화합물(72 ㎎, 37%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 474(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 3.47(s, 3H), 4.35-4.37(m, 1H), 4.63-4.76(m, 4H), 5.38-5.42(m, 1H), 6.53-6.71(m, 3H), 7.00-7.10(m, 2H), 7.20-7.24(m, 2H), 7.39-7.42(m, 1H), 7.58-7.60(m, 1H).
[참고예 10G]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(400 ㎎, 1.38 mmol, E/Z=1/1), 시판의 4-메톡시피리딘-2-아민(172 ㎎, 1.38 mmol) 및 시클로프로판카르보알데히드(0.16 ㎖, 2.07 mmol)를 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(172 ㎎, 27%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 466(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.93-1.17(m, 4H), 1.89-2.03(m, 1H), 2.23(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.22-4.41(m, 2H), 4.76(d, J=12.8Hz, 1H), 5.41(d, J=12.8Hz, 1H), 6.38(d, J=7.3Hz, 1H), 6.55(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.59-6.68(m, 1H), 6.81-6.91(m, 1H), 7.02(dd, J=8.8, 6.6Hz, 1H), 7.02-7.12(m, 1H), 7.20-7.26(m, 1H), 7.35-7.53(m, 2H).
[참고예 10H]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 시판되고 있는 3-트리플루오로메틸-2-아미노피리딘(2.0 g, 12 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 1과 동일하게 하여 2-(클로로메틸)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(2.78 g, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 235(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 4.78(s, 2H), 6.72-6.75(m, 1H), 7.52-7.67(m, 1H), 7.70-8.76(m, 2H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-(클로로메틸)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(2.78 g, 12 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 2와 동일하게 하여 2-(메톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(2.25 g, 82%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 231(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 3.57(s, 3H), 4.73(s, 2H), 6.71-6.87(m, 1H), 7.51-7.53(m, 1H), 7.68-7.72(m, 1H), 8.25-8.26(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 2-(메톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(2.25 g, 9.8 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 3과 동일하게 하여 3-요오도-2-(메톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.32 g, 38%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 357(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 3.47(s, 3H), 4.69(s, 2H), 7.00(t, J=6.9Hz, 1H), 7.62(d, J=6.9Hz, 1H), 8.32(d, J=6.9Hz, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 3-요오도-2-(메톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(700 ㎎, 1.97 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(288 ㎎, 0.98 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-(3-플루오로-8-{히드록시[2-(메톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(420 ㎎, 82%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 524(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.24(s, 3H), 3.45(s, 3H), 4.62-4.83(m, 3H), 5.41-5.47(m, 1H), 6.43-6.87(m, 4H), 7.01-7.06(m, 1H), 7.41-7.53(m, 4H), 8.07-8.26(m, 1H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-2-(3-플루오로-8-{히드록시[2-(메톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(400 ㎎, 0.76 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 5와 동일하게 하여 표기 화합물(74 ㎎, 20%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 478(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.26(s, 3H), 2.58(s, 3H), 4.29-4.31(m, 2H), 4.73-4.77(m, 1H), 5.38-5.42(m, 1H), 6.53-6.77(m, 3H), 7.00-7.06(m, 2H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.40-7.49(m, 2H), 7.77-7.79(m, 1H).
[참고예 10I]
(E)-2-{8-[(8-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(1.5 g, 5.18 mmol, E/Z=1/1), 시판되고 있는 3-브로모피리딘-2-아민(0.9 g, 5.18 mmol) 및 시클로프로판카르보알데히드(0.6 ㎖, 7.78 mmol)를 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(332 ㎎, 12%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 514(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 0.97-1.05(m, 2H), 1.13-1.22(m, 2H), 1.98-2.08(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.28-4.44(m, 2H), 4.75(d, J=12.7Hz, 1H), 5.40(d, J=12.7Hz, 1H), 6.52-6.58(m, 2H), 6.60-6.67(m, 1H), 6.99-7.09(m, 2H), 7.20-7.25(m, 1H), 7.35-7.43(m, 2H), 7.57-7.62(m, 1H).
[참고예 10J]
(E)-2-(8-{[7-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 시판되고 있는 4-클로로-2-아미노피리딘(2.0 g, 16 mmol)과 1-클로로-2-프로파논(1.37 ㎖, 17 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 1과 동일하게 하여 7-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(2.59 g, 41%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 167(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.51(s, 3H), 6.92(d, J=6.8Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.82(s, 1H), 8.04(d, J=6.8Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 7-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(1.06 g, 6.4 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 3과 동일하게 하여 7-클로로-3-요오도-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(1.71 g, 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 293(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.53(s, 3H), 7.02(d, J=6.8Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 8.04(d, J=6.8Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 7-클로로-3-요오도-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(700 ㎎, 2.39 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(351 ㎎, 1.20 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-(8-{[7-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(471 ㎎, 86%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 460(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.22(s, 3H), 2.53(s, 3H), 4.77-4.85(m, 2H), 5.38-5.46(m, 1H), 6.52-6.66(m, 2H), 6.83-6.86(m, 1H), 6.98-7.04(m, 1H), 7.29-7.63(m, 4H), 8.09-8.14(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-(8-{[7-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(470 ㎎, 0.76 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 5와 동일하게 하여 표기 화합물(368 ㎎, 71%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 444(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 2.70(s, 3H), 4.22-4.36(m, 2H), 4.74-4.77(m, 1H), 5.38-5.41(m, 1H), 6.54-6.57(m, 1H), 6.63-6.66(m, 1H), 6.97-7.04(m, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 7.45-7.50(m, 1H), 7.74-7.75(m, 1H), 8.31-8.32(m, 1H).
[참고예 10K]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(400 ㎎, 1.38 mmol, E/Z=1/1), 시판되고 있는 3-메틸피리딘-2-아민(150 ㎎, 1.38 mmol) 및 시클로프로판카르보알데히드(0.16 ㎖, 2.07 mmol)를 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(189 ㎎, 30%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 450(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.94-1.03(m, 2H), 1.05-1.13(m, 2H), 1.96-2.08(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.57(s, 3H), 4.24-4.44(m, 2H), 4.74(d, J=12.5Hz, 1H), 5.40(d, J=12.5Hz, 1H), 6.51-6.67(m, 3H), 6.84-6.90(m, 1H), 6.97-7.10(m, 2H), 7.19-7.25(m, 1H), 7.38(d, J=7.6Hz, 1H), 7.45-7.51(m, 1H).
[참고예 10L]
(E)-2-{8-[(7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 4-클로로피리딘-2-아민(2.0 g, 15.6 mmol) 및 1-브로모부탄-2-온(1.75 ㎖, 17.1 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 1과 동일하게 하여 7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘(1.08 g, 38%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 182(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.34(t, J=7.6Hz, 3H), 2.81(q, J=7.6Hz, 2H), 6.66-6.77(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.46-7.60(m, 1H), 7.90-8.01(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘(1.08 g, 5.94 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 7-클로로-2-에틸-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(1.58 g, 87%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 308(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.31(t, J=7.6Hz, 3H), 2.78(q, J=7.6Hz, 2H), 6.86(d, J=7.0Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.99(d, J=7.0Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 7-클로로-2-에틸-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(700 ㎎, 2.28 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(335 ㎎, 1.14 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-{3-플루오로-8-[(7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(480 ㎎, 89%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 474(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 1.13-1.30(m, 3H), 2.10-2.26(m, 3H), 2.65-2.82(m, 2H), 4.95-5.09(m, 1H), 5.38-5.54(m, 1H), 6.28-6.39(m, 2H), 6.60-6.78(m, 1H), 6.78-6.93(m, 2H), 7.22-7.67(m, 4H), 8.12-8.26(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{3-플루오로-8-[(7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(478 ㎎, 1.01 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(462 ㎎, 100%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 458(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.36(t, J=7.6Hz, 3H), 2.24(s, 3H), 2.82(q, J=7.6Hz, 2H), 4.16-4.36(m, 2H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.40(d, J=12.8Hz, 1H), 6.52-6.59(m, 1H), 6.61-6.69(m, 2H), 6.99-7.07(m, 2H), 7.14-7.20(m, 1H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.50-7.55(m, 1H), 7.55-7.61(m, 1H).
[참고예 11A]
(E)-2-{8-[(8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 3-클로로피리딘-2-아민(1.0 g, 7.78 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온(2.0 g, 21.6 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 1과 동일하게 하여 8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(700 ㎎, 54%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 167(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.50(s, 3H), 7.40(t, J=7.4Hz, 1H), 8.03(d, J=7.4Hz, 1H), 8.18-8.22(m, 1H), 8.85(d, J=7.4Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(600 ㎎, 3.60 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 8-클로로-2-메틸-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(1.01 g, 97%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 293(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.54(s, 3H), 6.83(t, J=6.9Hz, 1H), 7.30(dd, J=6.9, 1.2Hz, 1H), 8.01(dd, J=6.9, 1.2Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 8-클로로-2-메틸-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(598 ㎎, 2.05 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(300 ㎎, 1.02 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-{3-플루오로-8-[(8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(430 ㎎, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 474(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 2.16(s, 3H), 2.39(s, 3H), 4.89-5.10(m, 1H), 5.40-5.53(m, 1H), 6.26-6.43(m, 2H), 6.58-6.92(m, 3H), 7.20-7.65(m, 4H), 8.10-8.28(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{3-플루오로-8-[(8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(430 ㎎, 0.935 mmol)을 이용하여 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(329 ㎎, 79%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 444(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.26(s, 3H), 2.55(s, 3H), 4.13-4.41(m, 2H), 4.72(d, J=12.8Hz, 1H), 5.39(d, J=12.8Hz, 1H), 6.50-6.68(m, 3H), 6.93-7.07(m, 2H), 7.14-7.34(m, 2H), 7.35-7.44(m, 1H), 7.49-7.64(m, 1H).
[참고예 11B]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 시판되고 있는 4-(트리플루오로메틸)-2-아미노피리딘(1.0 g, 6.2 mmol)과 1-클로로-2-프로파논(0.54 ㎖, 6.8 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 1과 동일하게 하여 2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.0 g, 81%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 201(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.48(s, 3H), 6.90-6.92(m, 1H), 7.46(s, 1H), 7.85(s, 1H), 8.09-8.16(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.0 g, 5.0 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 3과 동일하게 하여 3-요오도-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(0.75 g, 46%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 327(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.54(s, 3H), 7.06(dd, J=6.8, 2.0Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 8.16(d, J=6.8Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 3-요오도-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(730 ㎎, 2.24 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(328 ㎎, 1.12 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-(3-플루오로-8-{히드록시[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(550 ㎎, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 494(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.22(s, 3H), 2.43(s, 3H), 4.80-4.84(m, 1H), 5.43-5.47(m, 1H), 6.39(br s, 1H), 6.54-6.67(m, 2H), 6.79-6.81(m, 1H), 7.00-7.05(m, 1H), 7.32-7.35(m, 1H), 7.42-7.52(m, 2H), 7.79-7.80(m, 1H), 8.10-8.16(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-(3-플루오로-8-{히드록시[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(550 ㎎, 1.12 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 5와 동일하게 하여 표기 화합물(464 ㎎, 84%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 478(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.27(s, 3H), 2.58(s, 3H), 4.25-4.36(m, 2H), 4.73-4.76(m, 1H), 5.39-5.42(m, 1H), 6.54-6.57(m, 1H), 6.62-6.67(m, 1H), 6.85-6.87(m, 1H), 7.00-7.04(m, 2H), 7.16-7.18(m, 1H), 7.40-7.42(m, 1H), 7.73-7.74(m, 1H), 7.84-7.85(m, 1H).
[참고예 11C]
(E)-2-(8-{[2-시클로프로필-8-(2-히드록시프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 참고예 10I에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(8-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(1.0 g, 1.94 mmol)을 DMF(5.3 ㎖)와 n-프로판올(5.3 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체(318 ㎎, 0.39 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(431 ㎎, 0.78 mmol) 및 트리에틸아민(2.7 ㎖, 19.44 mmol)을 첨가하고, 진공 라인을 이용하여 질소 치환한 후에, CO 가스 치환을 행하고, CO 가스 존재 하, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트를 통해 여과를 행하고, 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정한 후에, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-60/40 v/v)로 정제함으로써 (E)-프로필3-{[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트(847 ㎎, 84%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 522(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.97-1.04(m, 2H), 1.13(t, J=7.3Hz, 3H), 1.18-1.29(m, 2H), 1.79-1.93(m, 2H), 1.99-2.09(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.29-4.48(m, 4H), 4.72(d, J=12.5Hz, 1H), 5.39(d, J=12.5Hz, 1H), 6.55(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.68(m, 1H), 6.68-6.75(m, 1H), 6.98-7.07(m, 2H), 7.20-7.27(m, 1H), 7.40(d, J=7.7Hz, 1H), 7.75(dd, J=7.1, 1.3Hz, 1H), 7.85(dd, J=7.1, 1.3Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 (E)-프로필3-{[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트(350 ㎎, 0.55 mmol)를 THF(4.1 ㎖)에 용해시키고, -30℃에서 메틸마그네슘클로라이드(3 mol/ℓ THF 용액, 0.73 ㎖, 2.20 mmol)를 첨가하여 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-70/30 v/v)로 정제함으로써 표기 화합물(244 ㎎, 90%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 494(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.93-1.02(m, 2H), 1.05-1.15(m, 2H), 1.67(s, 6H), 1.92-2.06(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.25-4.43(m, 2H), 4.78(d, J=12.5Hz, 1H), 5.41(d, J=12.5Hz, 1H), 6.51-6.68(m, 3H), 6.89-6.98(m, 2H), 6.98-7.06(m, 1H), 7.08-7.14(m, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.36-7.43(m, 1H), 7.48-7.53(m, 1H).
[참고예 11D]
(E)-2-(8-{[2-시클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(700 ㎎, 4.32 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 1과 동일하게 하여 2-시클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(710 ㎎, 73%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 227(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.83-0.95(m, 2H), 0.95-1.07(m, 2H), 2.05-2.19(m, 1H), 6.76(t, J=6.8Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.40-7.47(m, 1H), 8.15(d, J=6.8Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-시클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(710 ㎎, 3.14 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 2-시클로프로필-3-요오도-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.06 g, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 353(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.88-1.27(m, 4H), 1.95-2.15(m, 1H), 6.88(t, J=6.9Hz, 1H), 7.49(d, J=6.9Hz, 1H), 8.20(d, J=6.9Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 2-시클로프로필-3-요오도-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(480 ㎎, 1.36 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(200 ㎎, 0.68 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-(8-{[2-시클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(356 ㎎)을 정량적으로 얻었다.
ESIMS m/z: 520(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.79-1.09(m, 4H), 1.65-1.82(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.77-4.88(m, 1H), 5.38-5.50(m, 1H), 6.41-6.49(m, 1H), 6.50-6.70(m, 3H), 6.98-7.07(m, 1H), 7.36-7.50(m, 4H), 8.08-8.15(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-(8-{[2-시클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(345 ㎎, 0.66 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(305 ㎎, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 504(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.96-1.06(m, 2H), 1.11-1.21(m, 2H), 1.98-2.09(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.29-4.48(m, 2H), 4.76(d, J=12.5Hz, 1H), 5.41(d, J=12.5Hz, 1H), 6.56(dd, J=10.2, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.73(m, 2H), 6.99-7.06(m, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.37-7.44(m, 2H), 7.70-7.76(m, 1H).
[참고예 11E]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 피리다진-3-아민(300 ㎎, 3.15 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 1과 동일하게 하여 2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진(157 ㎎, 31%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 160(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 0.95-1.05(m, 4H), 2.05-2.12(m, 1H), 6.95(dd, J=9.0, 4.0Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.81(d, J=9.0Hz, 1H), 8.21(d, J=4.0Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진(120 ㎎, 0.754 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 2-시클로프로필-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진(164 ㎎, 76%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 286(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.03-1.17(m, 4H), 2.09-2.19(m, 1H), 6.98-7.05(m, 1H), 7.76(d, J=9.2, 2.0Hz, 1H), 8.35-8.39(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 2-시클로프로필-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진(164 ㎎, 0.575 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(65 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 453(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 0.94-1.13(m, 4H), 1.87-2.02(m, 1H), 2.24(s, 3H), 4.25(dd, J=18.5, 8.8Hz, 1H), 4.84(d, J=12.7, 1H), 5.46(dd, J=12.7, 2.9Hz, 1H), 6.47-6.67(m, 3H), 6.94-7.05(m, 2H), 7.40-7.53(m, 3H), 8.17-8.21(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(65 ㎎, 0.144 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(40 ㎎, 64%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 437(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.99-1.08(m, 2H), 1.09-1.16(m, 2H), 1.99-2.10(m, 1H), 2.22(s, 3H), 4.46(s, 2H), 4.78(d, J=12.5Hz, 1H), 5.42(d, J=12.5Hz, 1H), 6.51-6.66(m, 2H), 6.90-7.05(m, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.31-7.40(m, 2H), 7.78-7.83(m, 1H), 8.22(dd, J=4.6, 1.6Hz, 1H).
[참고예 11F]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(2-이소프로필-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 4-클로로피리미딘-2-아민(200 ㎎, 1.54 mmol)을 메탄올(2 ㎖)에 용해하고, 마이크로웨이브 합성 장치에 있어서 110℃에서 1시간 동안 가열 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 4-메톡시피리미딘-2-아민(140 ㎎, 73%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 126(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 3.88(s, 3H), 4.96(br s, 2H), 6.04-6.17(m, 1H), 7.93-8.10(m, 1H).
[공정 2] 4-메톡시피리미딘-2-아민(100 ㎎, 0.799 mmol) 및 1-브로모-3-메틸부탄-2-온(158 ㎎, 0.959 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 1과 동일하게 하여 2-이소프로필-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리미딘(67 ㎎, 44%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 192(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.30-1.37(m, 6H), 2.94-3.10(m, 1H), 4.01-4.03(m, 3H), 6.26-6.39(m, 1H), 7.03(s, 1H), 8.03-8.09(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 2-이소프로필-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리미딘(67 ㎎, 0.35 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 3-요오도-2-이소프로필-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리미딘(66 ㎎, 59%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 318(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.35(d, J=7.2Hz, 6H), 2.85-3.18(m, 1H), 4.06(s, 3H), 6.44(d, J=7.4Hz, 1H), 7.99(d, J=7.4Hz, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어지는 3-요오도-2-이소프로필-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리미딘(649 ㎎, 2.05 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(300 ㎎, 1.02 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-{3-플루오로-8-[(히드록시)(2-이소프로필-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(310 ㎎, 63%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 485(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.31-1.47(m, 6H), 2.24(s, 3H), 3.05-3.25(m, 1H), 3.91-4.09(m, 3H), 4.75-4.88(m, 1H), 5.35-5.51(m, 1H), 6.13-6.22(m, 1H), 6.32-6.41(m, 1H), 6.49-6.72(m, 2H), 6.94-7.09(m, 1H), 7.22-7.55(m, 3H), 7.83-8.02(m, 1H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-2-{3-플루오로-8-[(히드록시)(2-이소프로필-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(310 ㎎, 0.64 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(300 ㎎, 100%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 469(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.34-1.53(m, 6H), 2.23(s, 3H), 3.00-3.29(m, 1H), 4.03(s, 3H), 4.17-4.35(m, 2H), 4.77(d, J=12.8Hz, 1H), 5.41(d, J=12.8Hz, 1H), 6.26-6.42(m, 1H), 6.48-6.72(m, 2H), 6.90-7.12(m, 2H), 7.14-7.23(m, 1H), 7.39-7.50(m, 1H), 7.67-7.80(m, 1H).
[참고예 11G]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(1.00 g, 3.46 mmol, E/Z=1/1)과 2-아미노-피라진(493 ㎎, 5.18 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(28 ㎎, 1.9%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 437(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.01-1.20(m, 4H), 2.00-2.09(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.34(d, J=17.6Hz, 1H), 4.42(d, J=17.6Hz, 1H), 4.76(d, J=12.8Hz, 1H), 5.42(d, J=12.8Hz, 1H), 6.52-6.68(m, 2H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.22(d, J=8.1Hz, 1H), 7.42(d, J=8.1Hz, 1H), 7.57-7.60(m, 1H), 7.74(d, J=4.8Hz, 1H), 8.95(d, J=1.1, 1H).
[참고예 11H]
(E)-2-(8-{[2-시클로프로필-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
시클로프로판카르복시알데히드(0.586 ㎖, 7.74 mmol), 4-트리플루오로메틸피리미딘-2-아민(930 ㎎, 5.7 mmol) 및 참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(1.5 g, 5.18 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(150 ㎎, 6%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 505(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.02-1.39(m, 4H), 1.97-2.12(m, 1H), 2.17-2.29(m, 3H), 4.30-4.56(m, 2H), 4.69-5.00(m, 1H), 5.31-5.55(m, 1H), 6.46-6.81(m, 3H), 6.98-7.18(m, 1H), 7.26-7.62(m, 3H), 7.97-8.11(m, 1H).
[참고예 11I]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
시클로프로판카르복시알데히드(0.586 ㎖, 7.74 mmol), 3-클로로피라진-2-아민(739 ㎎, 5.7 mmol) 및 참고예 9에서 얻어지는 2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(1.5 g, 5.18 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 2-{8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴을 얻었다. 계속해서, 얻어진 2-{8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴을 메탄올(1 ㎖)에 용해하고, 28% 나트륨메톡시드(0.3 ㎖, 0.425 mmol)를 첨가하여 60℃에서 가열 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1 v/v)로 정제함으로써, 표기 화합물(25 ㎎, 1%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 467(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.89-1.05(m, 2H), 1.11-1.30(m, 2H), 1.89-2.09(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.11(s, 3H), 4.25-4.40(m, 2H), 4.76(d, J=12.8Hz, 1H), 5.41(d, J=12.8Hz, 1H), 6.51-6.61(m, 1H), 6.60-6.71(m, 1H), 6.96-7.11(m, 2H), 7.16-7.29(m, 3H), 7.37-7.47(m, 1H).
[참고예 11J]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 피리미딘-2-아민(500 ㎎, 5.26 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 1과 동일하게 하여 2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘(294 ㎎, 35%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 160(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.96-1.11(m, 4H), 1.99-2.08(m, 1H), 6.78(dd, J=6.8, 4.2Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 8.30(dd, J=6.8, 2.0Hz, 1H), 8.44(dd, J=4.2, 2.0Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘(280 ㎎, 1.76 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 2-시클로프로필-3-요오도이미다조[1,2-a]피리미딘(366 ㎎, 73%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 286(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.02-1.09(m, 2H), 1.21-1.27(m, 2H), 2.00-2.09(m, 1H), 6.91(dd, J=6.8, 4.0Hz, 1H), 8.32(dd, J=6.8, 2.0Hz, 1H), 8.42(dd, J=4.0, 2.0Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 2-시클로프로필-3-요오도이미다조[1,2-a]피리미딘(350 ㎎, 1.23 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(168 ㎎, 61%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 453(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 0.55-1.01(m, 4H), 1.72-1.83(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.83(dd, J=12.7, 3.9Hz, 1H), 5.44(d, J=12.7, 4.9, 1H), 5.78(br s, 1H), 6.51-6.68(m, 4H), 7.03(d, J=8.8, 6.8, 1H), 7.40-7.55(m, 3H), 8.26-8.37(m, 2H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(히드록시)메틸]3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(147 ㎎, 0.325 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(118 ㎎, 83%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 437(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.00-1.07(m, 2H), 1.24-1.30(m, 2H), 1.98-2.06(m, 1H), 2.24(s, 3H), 4.32(d, J=17.6Hz, 1H), 4.42(d, J=17.6Hz, 1H), 4.76(d, J=12.5Hz, 1H), 5.41(d, J=12.5Hz, 1H), 6.53-6.73(m, 3H), 7.00-7.06(m, 1H), 7.09-7.11(m, 1H), 7.42(d, J=7.4Hz, 1H), 7.88(dd, J=7.4, 2.0Hz, 1H), 7.74(d, J=4.8Hz, 1H), 8.41(dd, J=4.2, 2.0Hz, 1H).
[참고예 12A]
(E)-2-({8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-시클로프로필아세토니트릴
참고예 10에서 얻어지는 2-시클로프로필-2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(300 ㎎, 0.95 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(66 ㎎, 17%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 496(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.86-1.26(m, 8H), 1.96-2.05(m, 2H), 4.30-4.42(m, 2H), 4.73-4.76(m, 1H), 5.44-5.48(m, 1H), 6.54-6.67(m, 4H), 7.06-7.23(m, 2H), 7.33-7.40(m, 1H), 7.48-7.55(m, 2H).
[참고예 12B]
(E)-2-시클로프로필-2-{3-플루오로-8-[(2-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴
참고예 10에서 얻어지는 2-시클로프로필-2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(250 ㎎, 0.793 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(75 ㎎, 25%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 464(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.84-1.06(m, 4H), 1.39-1.43(m, 6H), 1.92-2.05(m, 1H), 3.14-3.22(m, 1H), 4.29-4.31(m, 2H), 4.71-4.75(m, 1H), 5.43-5.49(m, 1H), 6.53-6.69(m, 4H), 7.03-7.19(m, 3H), 7.34-7.39(m, 1H), 7.60-7.64(m, 2H).
[참고예 12C]
(E)-2-시클로프로필-2-{8-[(2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴
참고예 10에서 얻어지는 2-시클로프로필-2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(300 ㎎, 0.951 mmol)을 이용하여, 참고예 8B와 동일하게 하여 표기 화합물(51 ㎎, 14%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 462(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.69-1.28(m, 8H), 1.97-2.05(m, 2H), 4.35-4.37(m, 2H), 4.74-4.80(m, 1H), 5.44-5.50(m, 1H), 6.49-6.69(m, 3H), 7.06-7.25(m, 3H), 7.31-7.45(m, 2H), 7.51-7.55(m, 1H), 7.61-7.65(m, 1H).
[참고예 12D]
(E)-2-시클로프로필-2-{3-플루오로-8-[(2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴
[공정 1] 참고예 8F 공정 3에서 얻어지는 3-요오도-2-메톡시메틸이미다조[1,2-a]피리딘(700 ㎎, 2.43 mmol) 및 참고예 7에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(388 ㎎, 1.22 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-시클로프로필-2-{3-플루오로-8-[히드록시(2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴(360 ㎎, 62%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 482(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.89-1.14(m, 4H), 1.97-2.01(m, 1H), 3.42(s, 3H), 4.53-4.72(m, 2H), 4.79-4.82(m, 1H), 5.48-5.51(m, 1H), 6.39-6.71(m, 4H), 7.15-7.25(m, 1H), 7.34-7.44(m, 4H), 7.57-7.59(m, 1H), 7.92-7.98(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 (E)-2-시클로프로필-2-(3-플루오로-8-{히드록시[2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(114 ㎎, 0.24 mmol)을 이용하여 참고예 8F 공정 5와 동일하게 하여 표기 화합물(75 ㎎, 68%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 466(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.86-1.30(m, 4H), 1.91-2.00(m, 1H), 3.47(s, 3H), 4.31-4.37(m, 2H), 4.66-4.74(m, 3H), 5.38-5.46(m, 1H), 6.529-6.77(m, 3H), 7.10-7.36(m, 5H), 7.55-7.69(m, 2H).
[참고예 12E]
(E)-2-{8-[(8-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-시클로프로필아세토니트릴
[공정 1] 참고예 8K 공정 3에서 얻어지는 8-클로로-3-요오도-2-메톡시메틸이미다조[1,2-a]피리딘(700 ㎎, 2.17 mmol) 및 참고예 7에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(347 ㎎, 1.09 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-{8-[(8-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-시클로프로필아세토니트릴(470 ㎎, 84%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 516(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.71-1.10(m, 4H), 1.89-2.05(m, 1H), 3.39(s, 3H), 4.55-4.72(m, 2H), 4.79-4.82(m, 1H), 5.47-5.54(m, 1H), 6.41-6.43(m, 1H), 6.54-6.74(m, 3H), 7.23-7.25(m, 2H), 7.34-7.63(m, 3H), 7.89-8.14(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 (E)-2-{8-[(8-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-시클로프로필아세토니트릴(269 ㎎, 0.52 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 5와 동일하게 하여 표기 화합물(39 ㎎, 15%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 500(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.85-1.09(m, 4H), 1.91-2.05(m, 1H), 3.45(s, 3H), 4.31-4.47(m, 2H), 4.71-4.75(m, 3H), 5.45(d, J=12.8Hz, 1H), 6.53-6.68(m, 3H), 7.09-7.10(m, 1H), 7.20-7.27(m, 2H), 7.32-7.39(m, 2H), 7.61-7.64(m, 1H).
[참고예 12F]
(E)-2-{8-[(7-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-시클로프로필아세토니트릴
[공정 1] 참고예 10J 공정 2에서 얻어지는 7-클로로-3-요오도-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(700 ㎎, 2.39 mmol) 및 참고예 7에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(382 ㎎, 1.20 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-{8-[(7-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-시클로프로필아세토니트릴(550 ㎎, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 486(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.85-1.04(m, 4H), 1.92-2.02(m, 1H), 2.52(s, 1.5H), 2.57(s, 1.5H), 4.78-4.84(m, 1H), 5.45-5.53(m, 1H), 6.38(br s, 1H), 6.53-6.66(m, 2H), 6.84-6.85(m, 1H), 7.27-7.35(m, 2H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.50-7.53(m, 1H), 8.10-8.14(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 (E)-2-{8-[(7-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-시클로프로필아세토니트릴(550 ㎎, 1.13 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 5와 동일하게 하여 표기 화합물(424 ㎎, 80%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.81-1.08(m, 4H), 1.94-2.02(m, 1H), 2.50(s, 3H), 4.19-4.30(m, 2H), 4.76(d, J=12.7Hz, 1H), 5.46(d, J=12.7Hz, 1H), 7.00-7.10(m, 1H), 7.15-7.17(m, 1H), 7.32-7.40(m, 2H), 7.52-7.58(m, 3H), 7.86-8.18(m, 2H).
[참고예 12G]
(E)-2-{8-[(7-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-시클로프로필아세토니트릴
[공정 1] 참고예 10E 공정 3에서 얻어지는 7-클로로-3-요오도-2-메톡시메틸이미다조[1,2-a]피리딘(700 ㎎, 2.17 mmol) 및 참고예 7에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(347 ㎎, 1.09 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-{8-[(7-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}-2-시클로프로필아세토니트릴(203 ㎎, 36%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 516(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.84-1.09(m, 4H), 1.93-2.03(m, 1H), 3.44-3.51(m, 3H), 4.69-5.01(m, 3H), 5.43-5.52(m, 1H), 6.52-6.66(m, 3H), 6.99-7.02(m, 1H), 7.30-7.64(m, 4H), 7.83-7.93(m, 1H), 8.27-8.30(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 (E)-2-(8-{[7-클로로-2-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](히드록시)메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-시클로프로필아세토니트릴(200 ㎎, 0.39 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 5와 동일하게 하여 표기 화합물(81 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 500(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.86-1.08(m, 4H), 1.93-2.02(m, 1H), 3.52(s, 3H), 4.07-4.13(m, 2H), 4.28-4.50(m, 2H), 4.70-4.77(m, 1H), 5.41-5.47(m, 1H), 6.52-6.67(m, 2H), 6.98-7.16(m, 2H), 7.28-7.44(m, 3H), 7.80-7.88(m, 1H), 8.31-8.32(m, 1H).
[참고예 12H]
(E)-2-시클로프로필-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시-d3메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴
[공정 1] 참고예 8G 공정 2에서 얻어지는 3-요오도-2-(메톡시-d3-메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(700 ㎎, 2.41 mmol) 및 참고예 7에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(384 ㎎, 1.20 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-시클로프로필-2-(8-히드록시{[2-(메톡시-d3메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(580 ㎎, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 485(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.86-1.08(m, 4H), 1.95-2.04(m, 1H), 4.45-4.67(m, 2H), 4.72-4.82(m, 1H), 5.47-5.51(m, 1H), 6.38-6.41(m, 1H), 6.53-6.70(m, 2H), 6.75-6.79(m, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.34-7.47(m, 2H), 7.53-7.59(m, 2H), 7.95-8.00(m, 2H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 (E)-2-시클로프로필-2-(8-히드록시{[2-(메톡시-d3메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(200 ㎎, 0.39 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 5와 동일하게 하여 표기 화합물(81 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z:469(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.83-1.26(m, 4H), 1.93-2.05(m, 1H), 4.31-4.42(m, 2H), 4.65-4.79(m, 3H), 5.44-5.47(m, 1H), 6.53-6.57(m, 3H), 7.10-7.17(m, 3H), 7.33-7.38(m, 2H), 7.59-7.69(m, 2H).
[참고예 13A]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
시판되고 있는 2-메틸-1H-인돌(100 ㎎, 0.76 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(246 ㎎, 0.84 mmol)을 염화메틸렌(3.8 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 TFA(88 ㎖, 1.1 mmol), 트리에틸실란(365 ㎖, 2.29 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합 용액을 2 mol/ℓ 수산화나트륨 용액으로 pH=8로 조정하고, 클로로포름으로 추출한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과를 행하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1 v/v)로 정제하여 표적 화합물(107 ㎎, 34%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 409(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.22(s, 3H), 2.38(s, 3H), 4.08(s, 2H), 4.75(d, J=12.7Hz, 1H), 5.40(d, J=12.7Hz, 1H), 6.52-6.55(m, 1H), 6.59-6.64(m, 1H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.09-7.16(m, 2H), 7.21-7.39(m, 4H), 7.83(br s, 1H).
[참고예 13B]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(2-프로필-1H-인돌-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 시판되고 있는 2-니트로페놀(1.0 g, 7.2 mmol)을 염화메틸렌(36 ㎖)에 용해시켜, 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(1.2 ㎖, 8.6 mmol)과 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.2 ㎖, 8.6 mmol)을 첨가하여 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄수로 정지시키고, 클로로포름을 이용하여 추출하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 여과, 감압 농축을 행하여 2-니트로페닐트리플루오로메탄술포네이트(1.71 g, 88%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 272(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 7.39-7.52(m, 1H), 7.58-7.62(m, 1H), 7.75-7.79(m, 1H), 8.17-8.20(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어지는 2-니트로페닐트리플루오로메탄술포네이트(3.0 g, 11 mmol)와 1-펜틴(2.15 ㎖, 22 mmol)을 이용하여, 참고예 10 공정 1과 동일하게 하여 1-니트로-2-(펜토-1-이닐)벤젠(2.01 g, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 190(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.08(t, J=7.4Hz, 3H), 1.60-1.74(m, 2H), 2.46(t, J=7.2Hz, 2H), 7.36-7.42(m, 1H), 7.49-7.60(m, 2H), 7.95-7.98(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 1-니트로-2-(펜토-1-이닐)벤젠(1.0 g, 5.3 mmol)을 피롤리딘(8.68 ㎖, 106 mmol)에 용해시켜, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각하고, 반응을 1 mmol/ℓ 염산으로 정지시키고, 클로로포름을 이용하여 추출하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 여과, 감압 농축을 행하여 1-(2-니트로페닐)펜탄-2-온(0.61 g, 56%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 208(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.96(t, J=7.3Hz, 3H), 1.64-1.72(m, 2H), 2.59(t, J=7.3Hz, 2H), 4.10(s, 2H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.44-7.47(m, 1H), 7.57-7.61(m, 1H), 8.11(d, J=9.8Hz, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 1-(2-니트로페닐)펜탄-2-온(0.31 g, 1.5 mmol)을 에탄올(3.0 ㎖)에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소(0.032 ㎎, 0.30 mmol)를 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 반응 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1 v/v)로 정제하여 2-프로필-1H-인돌 (100 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 160(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.03(t, J=7.3Hz, 3H), 1.71-1.80(m, 2H), 2.74(t, J=7.3Hz, 2H), 6.21(br s, 1H), 7.04-7.12(m, 2H), 7.30(d, J=7.8Hz, 1H), 7.52(d, J=7.8Hz, 1H), 7.86(br s, 1H).
[공정 5]
공정 4에서 얻어진 2-프로필-1H-인돌(100 ㎎, 0.64 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(153 ㎎, 0.52 mmol)을 이용하여, 참고예 13A와 동일하게 하여 표적 화합물(125 ㎎, 55%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 437(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.94(t, J=7.5Hz, 3H), 1.61-1.70(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.69-2.72(m, 2H), 4.09(s, 2H), 4.74(d, J=12.7Hz, 1H), 5.40(d, J=12.7Hz, 1H), 6.52-6.55(m, 1H), 6.59-6.64(m, 1H), 6.99-7.04(m, 2H), 7.06-7.10(m, 2H), 7.23-7.37(m, 4H), 7.85(br s, 1H).
[참고예 13C]
(E)-2-{8-[(4,5-디클로로-2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 2-이소프로필-1H-이미다졸(600 ㎎, 5.45 mmol)을 1,4-디옥산(6 ㎖)-2-메톡시에탄올(6 ㎖)에 용해하고, N-클로로숙신이미드(1.0 g, 7.51 mmol)를 첨가하여 실온에서 30분간 가열하였다. 또한 N-클로로숙신이미드(450 ㎎, 3.38 mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취함으로써, 4,5-디클로로-2-이소프로필-1H-이미다졸(477 ㎎, 49%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 179(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.32(d, J=7.2Hz, 6H), 2.89-3.11(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 4,5-디클로로-2-이소프로필-1H-이미다졸(68 ㎎, 0.381 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(130 ㎎, 0.363 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(150 ㎎, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.12-1.31(m, 6H), 2.24(s, 3H), 2.77-2.93(m, 1H), 4.80(d, J=12.8Hz, 1H), 5.06-5.17(m, 2H), 5.43(d, J=12.8Hz, 1H), 6.48-6.74(m, 2H), 6.94-7.17(m, 3H), 7.40-7.53(m, 1H).
[참고예 13D]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-(메톡시메틸)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-1-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 3,4-디아미노티오펜이염산염(300 ㎎, 1.60 mmol)을 에탄올(12 ㎖)에 현탁시키고, 트리에틸아민(0.45 ㎖, 3.21 mmol) 및 에틸 2-메톡시아세토이미데이트일염산염(Journal of Medicinal Chemistry, 1991년, 34권, p2468; 906 ㎎, 4.01 mmol)을 첨가하여 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-0/100 v/v)로 정제함으로써 2-(메톡시메틸)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸(156 ㎎, 58%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 169(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.49(s, 3H), 4.64(s, 2H), 6.33-7.16(m, 2H), 8.89(br s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-(메톡시메틸)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸(65 ㎎, 0.39 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(141 ㎎, 0.39 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(167 ㎎, 97%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 446(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.24(s, 3H), 3.39(s, 3H), 4.60(s, 2H), 4.79(d, J=12.8Hz, 1H), 5.19-5.35(m, 2H), 5.43(d, J=12.8Hz, 1H), 6.32(d, J=2.6Hz, 1H), 6.57(dd, J=10.3, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.69(m, 1H), 7.04(dd, J=8.8, 6.6Hz, 1H), 7.10(d, J=2.6Hz, 1H), 7.17-7.22(m, 1H), 7.27-7.33(m, 1H), 7.45(d, J=7.7Hz, 1H).
[참고예 13E]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 3,4-디아미노티오펜이염산염(300 ㎎, 1.60 mmol)을 에탄올(12 ㎖)에 현탁시키고, 트리에틸아민(0.45 ㎖, 3.21 mmol) 및 에틸 시클로프로판카르보이미데이트일염산염(WO2009/70485; 528 ㎎, 3.53 mmol)을 첨가하여 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-0/100 v/v)로 정제함으로써 2-시클로프로필-1H-티에노[3,4-d]이미다졸(84 ㎎, 32%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 165(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.94-1.08(m, 4H), 1.87-2.00(m, 1H), 6.61-6.91(m, 2H), 11.46(br s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-시클로프로필-1H-티에노[3,4-d]이미다졸(65 ㎎, 0.40 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(145 ㎎, 0.40 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(166 ㎎, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 442(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.00-1.09(m, 2H), 1.18-1.26(m, 2H), 1.73-1.84(m, 1H), 2.25(s, 3H), 4.80(d, J=12.8Hz, 1H), 5.19-5.35(m, 2H), 5.43(d, J=12.8Hz, 1H), 6.29(d, J=2.6Hz, 1H), 6.57(dd, J=9.9, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.69(m, 1H), 6.94(d, J=2.6Hz, 1H), 7.04(d, J=8.8, 6.6Hz, 1H), 7.16-7.19(m, 1H), 7.27-7.32(m, 1H), 7.47(d, J=8.1Hz, 1H).
[참고예 13F]
(E)-2-{8-[(2-에틸-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
2-에틸-4-페닐-1H-이미다졸[테트라헤드론 레터즈(Tetrahedron Letters,) 1967년, p265](47 ㎎, 0.273 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(90 ㎎, 0.273 mmol)을 이용하여, 참고예 1A와 동일하게 하여 표기 화합물(114 ㎎, 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 450(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.32(t, J=7.6Hz, 3H), 2.24(s, 3H), 2.70(q, J=7.6Hz, 2H), 4.79(d, J=12.8Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 5.43(d, J=12.8Hz, 1H), 6.52-6.61(m, 1H), 6.61-6.73(m, 1H), 7.00-7.10(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.14-7.30(m, 2H), 7.30-7.39(m, 2H), 7.38-7.51(m, 1H), 7.73-7.80(m, 2H).
[참고예 13G]
(E)-2-(8-{[4-(아제티딘-1-일)-2-메틸-6-프로필피리미딘-5-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 에틸 3-옥소헥사노에이트(883 ㎎, 5,58 mmol)를 THF(9 ㎖)에 용해하고, 수소화나트륨(60% w/w, 190 ㎎, 4.75 mmol)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(1.0 g, 2.79 mmol)의 테트라히드라푸란 용액(9 ㎖)을 적하하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 v/v)로 정제함으로써, (E)-에틸 2-{[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-3-옥소헥사노에이트(1.19 g, 98%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 436(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.75-0.89(m, 3H), 1.18(t, J=7.2Hz, 3H), 1.49-1.62(m, 2H), 2.16-2.43(m, 4H), 2.43-2.62(m, 1H), 3.11-3.22(m, 2H), 3.70-3.82(m, 1H), 4.13(q, J=7.2Hz, 2H), 4.80(d, J=12.8Hz, 1H), 5.44(d, J=12.8Hz, 1H), 6.54-6.69(m, 2H), 6.96-7.08(m, 1H), 7.17-7.27(m, 2H), 7.33-7.45(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 (E)-에틸 2-{[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-3-옥소헥사노에이트(1.18 g, 2.71 mmol)를 메탄올(14 ㎖)에 용해하고, 아세토이미다미드염산염(640 ㎎, 6.77 mmol) 및 28% 나트륨메톡시드메탄올 용액(1.83 ㎖, 9.48 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 메탄올을 첨가하고, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취함으로써, (E)-2-{3-플루오로-8-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(960 ㎎, 82%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 430(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.83-0.98(m, 3H), 1.43-1.76(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.28-2.42(m, 3H), 2.50-2.59(m, 2H), 3.90(s, 2H), 4.81(d, J=12.8Hz, 1H), 5.40(d, J=12.8Hz, 1H), 6.44-6.70(m, 2H), 6.95-7.12(m, 1H), 7.23-7.44(m, 3H), 12.92(s, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 (E)-2-{3-플루오로-8-[(2-메틸-6-옥소-4-프로필-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(960 ㎎, 2.23 mmol)을 옥시염화인(2.5 ㎖, 26.8 mmol)에 용해하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1 v/v)로 정제함으로써, (E)-2-{8-[(4-클로로-2-메틸-6-프로필피리미딘-5-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(970 ㎎, 97%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 448(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.74-0.98(m, 3H), 1.48-1.77(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.59-2.72(m, 5H), 4.03-4.25(m, 2H), 4.77(d, J=12.8Hz, 1H), 5.42(d, J=12.8Hz, 1H), 6.51-6.70(m, 2H), 6.94-7.10(m, 2H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.38-7.47(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{8-[(4-클로로-2-메틸-6-프로필피리미딘-5-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(140 ㎎, 3.13 mmol)을 에탄올(3 ㎖)에 용해하고, 아제티딘(0.148 ㎖, 2.19 mmol)을 첨가하여 50℃에서 2시간 동안 가열 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2 v/v)로 정제함으로써, 표기 화합물(145 ㎎, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 469(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.77-0.97(m, 3H), 1.49-1.76(m, 2H), 2.11-2.30(m, 5H), 2.38-2.58(m, 5H), 3.79-4.00(m, 2H), 4.02-4.18(m, 4H), 4.78(d, J=12.8Hz, 1H), 5.42(d, J=12.8Hz, 1H), 6.51-6.61(m, 1H), 6.61-6.72(m, 1H), 6.97-7.10(m, 2H), 7.10-7.20(m, 1H), 7.34-7.46(m, 1H).
[참고예 13H]
(E)-2-(8-{[4-(디메틸아미노)-6-(메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-5-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 메틸 4-메톡시-3-옥소부타노에이트(816 ㎎, 5.58 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 (E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(1.0 g, 2.79 mmol)을 이용하여 참고예 13G 공정 1과 동일하게 하여 (E)-메틸 2-{[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-4-메톡시-3-옥소부타노에이트(977 ㎎, 83%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 424(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.27(s, 3H), 3.04-3.43(m, 5H), 3.71(s, 3H), 3.83-4.15(m, 3H), 4.83(d, J=12.8Hz, 1H), 5.43(d, J=12.8Hz, 1H), 6.40-6.72(m, 2H), 6.97-7.12(m, 1H), 7.17-7.48(m, 3H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 (E)-메틸 2-{[11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-4-메톡시-3-옥소부타노에이트(977 ㎎, 2.31 mmol)를 이용하여, 참고예 13G 공정 2와 동일하게 하여 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-(메톡시메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(926 ㎎, 93%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 432(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.22(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.93(s, 2H), 4.35(s, 2H), 4.78(d, J=12.8Hz, 1H), 5.42(d, J=12.8Hz, 1H), 6.46-6.71(m, 2H), 6.93-7.07(m, 1H), 7.18-7.45(m, 3H), 12.66(s, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 (E)-2-(3-플루오로-8-{[4-(메톡시메틸)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(924 ㎎, 2.14 mmol)을 이용하여, 참고예 13G 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-(8-{[4-클로로-6-(메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-5-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(487 ㎎, 51%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 450(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.19-2.27(m, 3H), 2.73(s, 3H), 3.38(s, 3H), 4.25(s, 2H), 4.45(s, 2H), 4.78(d, J=12.8Hz, 1H), 5.42(d, J=12.8Hz, 1H), 6.53-6.59(m, 1H), 6.60-6.67(m, 1H), 6.99-7.05(m, 1H), 7.06-7.09(m, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.32-7.42(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-(8-{[4-클로로-6-(메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-5-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(164 ㎎, 0.365 mmol) 및 2 mol/ℓ 디메틸아민메탄올 용액(1.28 ㎖, 2.55 mmol)을 이용하여, 참고예 13G 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(96 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 459(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.24(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.92(s, 6H), 3.30(s, 3H), 4.13(s, 2H), 4.23(s, 2H), 4.77(d, J=12.8Hz, 1H), 5.43(d, J=12.8Hz, 1H), 6.54-6.60(m, 1H), 6.61-6.69(m, 1H), 6.98-7.08(m, 2H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.36-7.41(m, 1H).
[참고예 14A]
(E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 3-메틸피라진-2-아민(16 g, 147 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(122 ㎖)과 THF(61 ㎖)에 용해하고, 2-브로모-1-시클로프로필에타논(36 g, 220 mmol)을 첨가하여 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 v/v-85/15 v/v)로 정제함으로써 2-시클로프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]피라진(11 g, 43%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 174(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.87-0.95(m, 2H), 0.96-1.08(m, 2H), 2.04-2.17(m, 1H), 2.84(s, 3H), 7.34(s, 1H), 7.67(d, J=4.4Hz, 1H), 7.82(d, J=4.4Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-시클로프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]피라진(11 g, 66 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여, 2-시클로프로필-3-요오도-8-메틸이미다조[1,2-a]피라진(17 g, 85%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 300(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.00-1.18(m, 4H), 2.02-2.14(m, 1H), 2.82(s, 3H), 7.79(d, J=4.8Hz, 1H), 7.84(d, J=4.8Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 2-시클로프로필-3-요오도-8-메틸이미다조[1,2-a]피라진(14 g, 45 mmol)을 THF(100 ㎖)에 현탁하고, 드라이아이스-아세톤 배스에서 -20±10℃까지 냉각시킨 후, 1.3 mol/ℓ 이소프로필마그네슘클로라이드리튬클로라이드 착체 THF 용액(39 ㎖, 51 mmol)을 적하하여 -10±10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(8.3 g, 28 mmol)의 THF 용액(40 ㎖)을 첨가하여 -10±10℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 v/v-85/15 v/v)로 정제함으로써 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(21 g, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 467(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 0.86-1.06(m, 3H), 1.16-1.27(m, 1H), 1.75-1.92(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.72-2.81(m, 3H), 3.76-3.93(m, 1H), 4.75-4.89(m, 1H), 5.45(d, J=12.7Hz, 1H), 6.42(d, J=9.8Hz, 1H), 6.50-6.61(m, 1H), 6.61-6.68(m, 1H), 7.03(dd, J=8.8, 6.8Hz, 1H), 7.30-7.37(m, 1H), 7.39-7.53(m, 3H), 7.72-7.29(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(18 g, 39 mmol)을 트리플루오로아세트산(181 ㎖, 2.3 mol)에 용해시키고, 트리에틸실란(31 ㎖, 0.19 mol)을 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 가열 교반하였다. 혼합물을 감압 농축한 후에, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖)을 첨가하여 클로로포름-메탄올 혼합 용매로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 이소프로필알코올(133 ㎖)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하고, 빙냉 하에서 1시간 더 교반한 후에, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취함으로써 표기 화합물(13 g, 72%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 451(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.97-1.08(m, 2H), 1.08-1.18(m, 2H), 1.97-2.09(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.83(s, 3H), 4.27-4.44(m, 2H), 4.75(d, J=12.8Hz, 1H), 5.41(d, J=12.8Hz, 1H), 6.55(dd, J=9.9, 2.6Hz, 1H), 6.60-6.68(m, 1H), 7.03(dd, J=8.6, 6.4Hz, 1H), 7.05-7.09(m, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 7.41(d, J=7.7Hz, 1H), 7.46(d, J=4.8Hz, 1H), 7.61(d, J=4.8Hz, 1H).
[참고예 14B]
(E)-3-{[11(6H)-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드
[공정 1] 4-브로모피리딘-2-아민(10 g, 58 mmol)을 에탄올(58 ㎖)에 용해하고, 2-브로모-1-시클로프로필에타논(14 g, 87 mmol)을 첨가하여 5시간 30분간 가열 환류하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0 v/v-10/90 v/v)로 정제함으로써 7-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(5.6 g, 41%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 237(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.87-1.02(m, 4H), 1.94-2.06(m, 1H), 6.81(dd, J=7.1, 2.0Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.67(d, J=2.0Hz, 1H), 7.86(d, J=7.1Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 7-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(3.1 g, 13 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 7-브로모-2-시클로프로필-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(4.6 g, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 363(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 0.96-1.14(m, 4H), 1.96-2.07(m, 1H), 6.94(dd, J=6.8, 2.0Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.91(d, J=6.8Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 7-브로모-2-시클로프로필-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(4.6 g, 13 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(2.3 g, 7.9 mmol)을 이용하여, 참고예 14A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-{8-[(7-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(4.1 g, 98%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 530(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.78-1.00(m, 4H), 2.05-2.19(m, 1H), 2.16(s, 3H), 4.97-5.07(m, 1H), 5.48(d, J=12.7Hz, 1H), 6.40-6.51(m, 2H), 6.66-6.76(m, 1H), 6.78-6.86(m, 1H), 6.88-6.95(m, 1H), 7.22-7.32(m, 1H), 7.34-7.52(m, 2H), 7.53-7.67(m, 1H), 7.69-7.78(m, 1H), 8.14(d, J=7.8Hz, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{8-[(7-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(4.1 g, 7.7 mmol)을 이용하여, 참고예 14A 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-{8-[(7-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(3.3 g, 83%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 514(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.89-0.98(m, 4H), 2.13-2.21(m, 1H), 2.16(s, 3H), 4.39-4.52(m, 2H), 4.94(d, J=12.7Hz, 1H), 5.45(d, J=12.7Hz, 1H), 6.67-6.73(m, 1H), 6.77-6.85(m, 1H), 6.92-6.98(m, 1H), 7.21-7.30(m, 2H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.74(s, 1H), 8.10(d, J=6.8Hz, 1H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-2-{8-[(7-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(2.5 g, 4.8 mmol)을 DMF(26 ㎖)에 용해하고, 물(6.8 ㎖), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.60 g, 1.5 mmol), 탄산칼륨(0.80 g, 5.8 mmol) 및 아세트산팔라듐(0.33 g, 1.5 mmol)을 첨가하여 일산화탄소로 3회 감압 치환한 후에, 80℃에서 7시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후에, 얻어진 여과액에 활성탄(0.75 g)을 첨가하여 60℃에서 1시간 30분간 가열 교반하였다. 혼합물을 다시 셀라이트 여과하고, 여과액에 2 mol/ℓ 염산을 첨가하여 클로로포름-메탄올 혼합 용매로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 3회 세정한 후에, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 이소프로필알코올(25 ㎖) 및 에탄올(20 ㎖)을 첨가하여 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 더 교반한 후에, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취함으로써 (E)-3-{[11(6H)-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산(2.4 g, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 480(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.90-1.01(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.17-2.29(m, 1H), 4.48-4.55(m, 2H), 4.94(d, J=12.7Hz, 1H), 5.45(d, J=12.7Hz, 1H), 6.69(dd, J=10.6, 2.6Hz, 1H), 6.76-6.85(m, 1H), 7.18-7.30(m, 3H), 7.33-7.41(m, 2H), 7.97(s, 1H), 8.24(d, J=7.1Hz, 1H).
[공정 6] 공정 5에서 얻어진 (E)-3-{[11(6H)-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산(2.4 g, 5.1 mmol)을 THF(25 ㎖)에 현탁하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(4.1 g, 25 mmol)을 첨가하여 60℃에서 1시간 30분간 가열 교반하였다. 반응액에 25% 암모니아 수용액(4.4 ㎖, 51 mmol)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 혼합물에 2 mol/ℓ 염산을 첨가하여 실온에서 1시간 30분간 교반한 후에, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취하고, 감압 하, 50℃에서 건조시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 v/v-10/90 v/v)로 정제함으로써 표기 화합물(2.1 g, 86%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 479(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.90-1.03(m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.16-2.25(m, 1H), 4.47-4.54(m, 2H), 4.94(d, J=12.7Hz, 1H), 5.45(d, J=12.7Hz, 1H), 6.70(dd, J=10.7, 2.9Hz, 1H), 6.77-6.85(m, 1H), 7.21-7.31(m, 3H), 7.35-7.41(m, 2H), 7.49-7.56(m, 1H), 7.98-8.08(m, 2H), 8.23(d, J=7.8Hz, 1H).
[참고예 14C]
(E)-3-{[11(6H)-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복사미드
[공정 1] 3-브로모피리딘-2-아민(2.0 g, 12 mmol)과 2-브로모-1-시클로프로필에타논(2.6 g, 16 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 1과 동일하게 하여 8-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(2.4 g, 89%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 237(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.82-0.91(m, 2H), 0.92-1.05(m, 2H), 2.05-2.18(m, 1H), 6.57(t, J=7.1Hz, 1H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.98(d, J=6.6Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 8-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘(2.4 g, 10 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 8-브로모-2-시클로프로필-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(3.4 g, 90%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 363(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.95-1.07(m, 2H), 1.10-1.20(m, 2H), 1.97-2.11(m, 1H), 6.66-6.77(m, 1H), 7.38-7.46(m, 1H), 8.00-8.09(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 8-브로모-2-시클로프로필-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(2.2 g, 5.9 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(1.1 g, 3.7 mmol)을 이용하여, 참고예 14A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-{8-[(8-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(1.6 g, 80%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 530(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.84-1.05(m, 4H), 2.13-2.22(m, 1H), 2.16(s, 3H), 4.97-5.06(m, 1H), 5.45-5.53(m, 1H), 6.40-6.52(m, 2H), 6.63-6.77(m, 2H), 6.77-6.88(m, 1H), 7.24-7.31(m, 1H), 7.38-7.65(m, 4H), 8.23(d, J=5.9Hz, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{8-[(8-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(1.6 g, 3.0 mmol)을 이용하여, 참고예 14A 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-{8-[(8-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(1.4 g, 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 514(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.96-1.95(m, 2H), 1.12-1.21(m, 2H), 1.96-2.07(m, 1H), 2.23(s, 3H), 4.26-4.45(m, 2H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.40(d, J=12.8Hz, 1H), 6.49-6.58(m, 2H), 6.60-6.68(m, 1H), 6.99-7.08(m, 2H), 7.19-7.25(m, 1H), 7.34(dd, J=7.2, 1.0Hz, 1H), 7.40(d, J=7.6Hz, 1H), 7.58(dd, J=6.9, 1.0Hz, 1H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-2-{8-[(8-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(1.3 g, 2.5 mmol)을 이용하여, 참고예 14B 공정 5와 동일하게 하여 (E)-3-{[11(6H)-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산(1.0 g, 83%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 480(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.02-1.19(m, 4H), 1.98-2.09(m, 1H), 2.24(s, 3H), 4.32-4.48(m, 2H), 4.78(d, J=12.7Hz, 1H), 5.42(d, J=12.7Hz, 1H), 6.56(dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 6.61-6.69(m, 1H), 6.89(t, J=7.3Hz, 1H), 7.03(d, J=8.8, 6.8Hz, 1H), 7.10-7.16(m, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.43(d, J=7.8Hz, 1H), 7.82(d, J=6.8Hz, 1H), 8.06(d, J=7.8Hz, 1H).
[공정 6] 공정 5에서 얻어진 (E)-3-{[11(6H)-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-8-일]메틸}-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산(0.80 g, 1.7 mmol)을 이용하여, 참고예 14B 공정 6과 동일하게 하여 표기 화합물(0.62 g, 77%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 479(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 0.99-1.08(m, 2H), 1.09-1.16(m, 2H), 1.98-2.07(m, 1H), 2.24(s, 3H), 4.31-4.46(m, 2H), 4.77(d, J=12.7Hz, 1H), 5.42(d, J=12.7Hz, 1H), 5.89-5.97(m, 1H), 6.55(dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 6.61-6.68(m, 1H), 6.82(t, J=6.8Hz, 1H), 6.99-7.07(m, 1H), 7.09-7.13(m, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.42(d, J=7.8Hz, 1H), 7.76(d, J=6.8Hz, 1H), 8.11(d, J=6.8Hz, 1H), 10.05(br s, 1H).
[참고예 14D]
(E)-2-{3-플루오로-8-[(8-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 3-메틸피라진-2-아민(1.0 g, 9.2 mmol)과 1-브로모펜탄-2-온(3.9 g, 18 mmol)을 이용하여, 참고예 14A 공정 1과 동일하게 하여 8-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피라진(1.2 g, 73%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 176(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.02(t, J=7.3Hz, 3H), 1.72-1.85(m, 2H), 2.82(t, J=7.3Hz, 2H), 2.88(s, 3H), 7.42(s, 1H), 7.69(d, J=3.9Hz, 1H), 7.87(d, J=3.9Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 8-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피라진(1.2 g, 6.7 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 3-요오도-8-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피라진(1.7 g, 85%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 302(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.01(t, J=7.3Hz, 3H), 1.74-1.86(m, 2H), 2.82(t, J=7.3Hz, 2H), 2.89(s, 3H), 7.83(d, J=4.9Hz, 1H), 7.87(d, J=4.9Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 3-요오도-8-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피라진(0.5 g, 1.7 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(0.3 g, 1.0 mmol)을 이용하여, 참고예 14A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-{3-플루오로-8-[히드록시(8-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(0.51 g, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 469(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.89-1.03(m, 3H), 1.68-1.84(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.64-2.75(m, 2H), 2.80-2.87(m, 3H), 3.15-3.34(m, 1H), 4.74-4.87(m, 1H), 5.45(d, J=12.8Hz, 1H), 6.34(br d, J=4.8Hz, 1H), 6.50-6.70(m, 2H), 7.03(dd, J=8.8, 6.2Hz, 1H), 7.28-7.36(m, 1H), 7.39-7.49(m, 2H), 7.52(d, J=4.4Hz, 1H), 7.71-7.80(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{3-플루오로-8-[히드록시(8-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(0.5 g, 1.1 mmol)을 이용하여, 참고예 14A 공정 4와 동일하게 하여 표기 화합물(0.35 g, 73%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 453(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.00(t, J=7.3Hz, 3H), 1.73-1.85(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.83(t, J=7.3Hz, 2H), 2.90(s, 3H), 4.21-4.35(m, 2H), 4.74(d, J=12.7Hz, 1H), 5.41(d, J=12.7Hz, 1H), 6.55(dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 6.61-6.68(m, 1H), 6.98-7.06(m, 2H), 7.13-7.18(m, 1H), 7.41(d, J=7.8Hz, 1H), 7.46(d, J=3.9Hz, 1H), 7.63(d, J=4.9Hz, 1H).
[참고예 14E]
(E)-2-(8-{[2-시클로프로필-8-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 3-메톡시피라진-2-아민(9.7 g, 78 mmol)과 2-브로모-1-시클로프로필에타논(16 g, 101 mmol)을 이용하여, 참고예 14A 공정 1과 동일하게 하여 2-시클로프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진(7.4 g, 50%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 190(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 0.94-1.04(m, 4H), 1.99-2.10(m, 1H), 4.12(s, 3H), 7.30(d, J=4.9Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.60(d, J=4.9Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-시클로프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진(7.1 g, 37 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 2-시클로프로필-3-요오도-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진(9.2 g, 78%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 316(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 0.96-1.08(m, 2H), 1.13-1.21(m, 2H), 2.00-2.11(m, 1H), 4.14(s, 3H), 7.44(d, J=4.8Hz, 1H), 7.64(d, J=4.8Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 2-시클로프로필-3-요오도-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진(9.2 g, 29 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(5.3 g, 18 mmol)을 이용하여, 참고예 14A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(9.1 g, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 483(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.77-1.00(m, 4H), 2.10-2.21(m, 1H), 2.16(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.96-5.05(m, 1H), 5.44-5.53(m, 1H), 6.41-6.53(m, 2H), 6.65-6.76(m, 1H), 6.77-6.87(m, 1H), 7.23-7.32(m, 2H), 7.39-7.53(m, 2H), 7.54-7.65(m, 1H), 7.90(d, J=4.8Hz, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(9.1 g, 19 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-히드록시이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(8.9 g, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 453(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.93-1.07(m, 4H), 2.13-2.24(m, 1H), 2.17(s, 3H), 4.41-4.54(m, 2H), 4.94(d, J=12.8Hz, 1H), 5.48(d, J=12.8Hz, 1H), 6.71(dd, J=10.6, 2.6Hz, 1H), 6.78-6.87(m, 1H), 7.14-7.23(m, 1H), 7.27(dd, J=8.8, 6.6Hz, 1H), 7.31-7.43(m, 3H), 7.46-7.53(m, 1H), 11.90-12.13(m, 1H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-2-{8-[(2-시클로프로필-8-히드록시이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(3.8 g, 8.3 mmol)에 옥시염화인(19 ㎖, 207 mmol)을 첨가하여 110℃에서 4시간 동안 가열 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축함으로써 (E)-2-{8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(3.7 g, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 471(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.04-1.11(m, 2H), 1.17-1.25(m, 2H), 2.00-2.09(m, 1H), 2.24(s, 3H), 4.31-4.46(m, 2H), 4.77(d, J=12.7Hz, 1H), 5.42(d, J=12.7Hz, 1H), 6.56(dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 6.61-6.69(m, 1H), 7.03(dd, J=8.8, 6.8Hz, 1H), 7.06-7.09(m, 1H), 7.19-7.24(m, 1H), 7.43(d, J=7.8Hz, 1H), 7.52-7.57(m, 2H).
[공정 6] 공정 5에서 얻어진 (E)-2-{8-[(8-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(0.2 g, 0.43 mmol)을 THF(1.4 ㎖)에 용해하고, 2 mol/ℓ 디메틸아민 THF 용액(1.7 ㎖, 3.4 mmol)을 첨가하여, Emrys Optimizer 마이크로웨이브 합성 장치를 이용하여 100℃에서 1시간 30분간 가열 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0 v/v-50/50 v/v)로 정제함으로써 표기 화합물(0.18 g, 87%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 480(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 0.91-0.99(m, 2H), 1.01-1.11(m, 2H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.23(s, 3H), 3.51(s, 6H), 4.15-4.36(m, 2H), 4.75(d, J=12.7Hz, 1H), 5.41(d, J=12.7Hz, 1H), 6.55(dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 6.60-6.67(m, 1H), 6.97(d, J=3.9Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.8, 5.9Hz, 1H), 7.04-7.07(m, 1H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.39(d, J=7.8Hz, 1H).
[참고예 14F]
(E)-2-(8-{[2-시클로프로필-8-(디메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
참고예 14C 공정 4에서 얻어지는 (E)-2-{8-[(8-브로모-2-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(0.36 g, 0.69 mmol)을 톨루엔(14 ㎖)에 용해하고, Pd2(dba)3(0.13 g, 0.14 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(0.04 g, 0.14 mmol), 나트륨 tert-부톡시드(0.13 g, 1.4 mmol) 및 2 mol/ℓ 디메틸아민 THF 용액(4.5 ㎖, 9.0 mmol)을 첨가하여, Emrys Optimizer 마이크로웨이브 합성 장치를 이용하여 120℃에서 2시간 30분간 가열 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 여과한 후에, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0 v/v-70/30 v/v)로 정제함으로써 표기 화합물(0.10 g, 29%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 479(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.87-0.98(m, 2H), 1.09-1.18(m, 2H), 1.91-2.03(m, 1H), 2.23(s, 3H), 3.15(s, 6H), 4.22-4.40(m, 2H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.40(d, J=12.8Hz, 1H), 6.22(d, J=7.2Hz, 1H), 6.48-6.58(m, 2H), 6.58-6.67(m, 1H), 7.01(dd, J=8.7, 6.4Hz, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.17-7.23(m, 2H), 7.38(d, J=7.9Hz, 1H).
[참고예 14G]
(E)-2-{8-[(7-시클로프로필-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 2-아미노-4-브로모피리딘(1.5 g, 8.7 mmol) 및 브로모아세톤(1.58 g, 10 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 1과 동일하게 하여 7-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(1.5 g, 82%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 211(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.45(s, 3H), 6.84(dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.70(d, J=2.0Hz, 1H), 7.91(d, J=8.2Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어지는 7-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(2.0 g, 9.5 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 7-브로모-3-요오도-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(3.2 g, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 337(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.51(s, 3H), 6.80-7.11(m, 1H), 7.58-7.82(m, 1H), 7.83-8.02(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 7-브로모-3-요오도-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(3.2 g, 9.5 mmol)과 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(1.7 g, 5.9 mmol)을 이용하여, 참고예 14A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-{3-플루오로-8-[히드록시(7-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(3.0 g, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 504(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.22(s, 3H), 2.35-2.44(m, 3H), 4.76-4.87(m, 1H), 5.39-5.51(m, 1H), 6.27-6.39(m, 1H), 6.48-6.79(m, 3H), 6.95-7.07(m, 1H), 7.29-7.53(m, 3H), 7.62-7.72(m, 1H), 7.76-7.92(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{3-플루오로-8-[히드록시(7-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(3.0 g, 5.9 mmol)을 이용하여, 참고예 14A 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-{3-플루오로-8-[(7-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(2.2 g, 75%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 488(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.24(s, 3H), 2.49(s, 3H), 4.13-4.36(m, 2H), 4.74(d, J=12.0Hz, 1H), 5.40(d, J=12.0Hz, 1H), 6.52-6.60(m, 1H), 6.60-6.70(m, 1H), 6.72-6.82(m, 1H), 6.97-7.07(m, 2H), 7.11-7.21(m, 1H), 7.35-7.44(m, 1H), 7.44-7.52(m, 1H), 7.68-7.77(m, 1H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-2-{3-플루오로-8-[(7-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(350 ㎎, 0.72 mmol)을 톨루엔(4.0 ㎖)에 용해하고, 시클로프로필붕소산(123 ㎎, 1.4 mmol), 트리시클로헥실포스핀(80 ㎎, 0.29 mmol), 아세트산팔라듐(32 ㎎, 0.14 mmol), 인산칼륨(532 ㎎, 2.5 mmol) 및 물(13 ㎎, 0.72 mmol)을 첨가하여 100℃에서 3시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=19/1 v/v)로 정제하여 표기 화합물(280 ㎎, 87%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 450(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.66-0.75(m, 2H), 0.87-1.07(m, 2H), 1.80-2.00(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.46(s, 3H), 4.15-4.32(m, 2H), 4.75(d, J=12.0Hz, 1H), 5.39(d, J=12.0Hz, 1H), 6.35-6.43(m, 1H), 6.49-6.72(m, 2H), 6.97-7.10(m, 2H), 7.15-7.24(m, 2H), 7.34-7.43(m, 1H), 7.44-7.55(m, 1H).
[참고예 14H]
(E)-2-{8-[(7-에티닐-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 참고예 14G 공정 4에서 얻어지는 (E)-2-{3-플루오로-8-[(7-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(400 ㎎, 0.82 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(0.23 ㎖, 1.6 mmol), 트리에틸아민(0.34 ㎖, 2.5 mmol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II)(29 ㎎, 0.04 mmol) 및 트리페닐포스핀(54 ㎎, 0.21 mmol)의 혼합물에 THF(4.0 ㎖)를 첨가하고, 요오드화구리(I)(1.6 ㎎, 0.008 mmol)를 첨가하여 60℃에서 3시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=1/2 v/v)로 정제함으로써, (E)-2-{8-[(2-메틸-7-트리메틸실릴에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(340 ㎎, 82%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 506(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.23(s, 9H), 2.24(s, 3H), 2.49(s, 3H), 4.19-4.36(m, 2H), 4.75(d, J=12.4Hz, 1H), 5.41(d, J=12.4Hz, 1H), 6.49-6.77(m, 3H), 6.96-7.09(m, 2H), 7.14-7.23(m, 1H), 7.36-7.45(m, 1H), 7.49-7.60(m, 1H), 7.62-7.70(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 (E)-2-{8-[(2-메틸-7-트리메틸실릴에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(340 ㎎, 0.62 mmol)을 THF(3 ㎖)에 용해하고, 1 mmol/ℓ 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액(0.81 ㎖, 0.81 mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=1/2 v/v)로 정제함으로써, 표기 화합물(152 ㎎, 53%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 434(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.25(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.16-3.24(m, 1H), 4.17-4.40(m, 2H), 4.75(d, J=12.4Hz, 1H), 5.41(d, J=12.4Hz, 1H), 6.50-6.80(m, 3H), 6.96-7.08(m, 2H), 7.13-7.23(m, 1H), 7.36-7.47(m, 1H), 7.51-7.63(m, 1H), 7.63-7.78(m, 1H).
[참고예 14I]
(E)-3-({11(6H)-[1-(시아노에틸리덴)]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀}메틸)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복사미드
[공정 1] 2-아미노-4-플루오로피리딘(3.2 g, 28.5 mmol) 및 에틸브로모피루베이트(4.3 ㎖, 34.3 mmol)를 이용하여, 참고예 8A 공정 1과 동일하게 하여 에틸7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(3.5 g, 59%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 209(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.44(t, J=7.3Hz, 3H), 4.46(q, J=7.3Hz, 2H), 6.74-6.86(m, 1H), 7.21-7.36(m, 1H), 8.06-8.14(m, 1H), 8.18(s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.8 g, 13.5 mmol)를 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 에틸 7-플루오로-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.6 g, 57%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 335(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.46(t, J=7.3Hz, 3H), 4.51(q, J=7.3Hz, 2H), 6.83-7.00(m, 1H), 7.23-7.43(m, 1H), 8.11-8.35(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어지는 에틸 7-플루오로-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(4.5 g, 13.5 mmol)와 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(2.5 g, 8.4 mmol)을 이용하여, 참고예 14A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-에틸 3-({11(6H)-[1-(시아노에틸리덴)]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀}(히드록시)메틸)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.8 g, 76%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 502(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.46(t, J=7.3Hz, 3H), 2.24(s, 3H), 4.48(q, J=7.3Hz, 2H), 4.73-4.86(m, 1H), 5.28-5.49(m, 1H), 6.47-6.72(m, 3H), 6.94-7.13(m, 2H), 7.19-7.29(m, 1H), 7.36-7.55(m, 3H), 8.03-8.20(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어지는 (E)-에틸 3-({11(6H)-[1-(시아노에틸리덴)]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀}(히드록시)메틸)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(2.0 g, 8.9 mmol)를 이용하여, 참고예 14A 공정4와 동일하게 하여 (E)-에틸 3-({11(6H)-[1-(시아노에틸리덴)]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀}메틸)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(1.4 g, 74%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 486(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.45(t, J=7.3Hz, 3H), 2.22(s, 3H), 4.49(q, J=7.3Hz, 2H), 4.62-4.88(m, 3H), 5.39(d, J=12.4Hz, 1H), 6.39-6.78(m, 3H), 6.98-7.06(m, 2H), 7.22-7.34(m, 2H), 7.37-7.44(m, 1H), 7.72-7.79(m, 1H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-에틸 3-({11(6H)-[1-(시아노에틸리덴)]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀}메틸)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트(350 ㎎, 0,72 mmol)를 THF(5 ㎖)-에탄올(2.5 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬(26 ㎎, 1.1 mmol)을 첨가하여 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 mol/ℓ 염산(1.5 ㎖)을 첨가하고, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취하였다.
얻어진 결정(330 ㎎)을 THF(5 ㎖)에 용해하고, 카르보닐디이미다졸(585 ㎎, 3.6 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 25% 암모니아 수용액(0.63 ㎖, 7.2 mmol)을 첨가하여 1시간 동안 더 교반하였다. 반응액에 5% 시트르산 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1 v/v) 에 의해 정제하여 표기 화합물(253 ㎎, 77%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 457(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.22(s, 3H), 4.67-4.85(m, 3H), 5.39(d, J=12.4Hz, 1H), 5.49-5.57(m, 1H), 6.49-6.59(m, 1H), 6.59-6.73(m, 2H), 6.95-7.07(m, 1H), 7.16-7.24(m, 2H), 7.24-7.32(m, 1H), 7.32-7.43(m, 2H), 7.72-7.82(m, 1H).
[참고예 14J]
(E)-2-(8-{[7-플루오로-2-(테트라히드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 2-아미노-4-플루오로피리딘(294 ㎎, 2.6 mmol) 및 3-브로모아세틸테트라히드로푸란(WO2002/046198, 607 ㎎, 3.1 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 1과 동일하게 하여 7-플루오로-2-(테트라히드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘(150 ㎎, 27%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 207(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.12-2.27(m, 1H), 2.31-2.47(m, 1H), 3.54-3.68(m, 1H), 3.87-3.99(m, 2H), 3.99-4.11(m, 1H), 4.12-4.23(m, 1H), 6.56-6.70(m, 1H), 7.13-7.25(m, 1H), 7.38(s, 1H), 7.86-8.07(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 7-플루오로-2-(테트라히드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘(150 ㎎, 0.73 mmol)을 이용하여, 참고예 8A 공정 2와 동일하게 하여 7-플루오로-3-요오도-2-(테트라히드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘(180 ㎎, 75%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 333(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.25-2.47(m, 2H), 3.54-3.68(m, 1H), 3.83-4.07(m, 2H), 4.11-4.23(m, 2H), 6.71-6.84(m, 1H), 7.17-7.34(m, 1H), 8.00-8.17(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 7-플루오로-3-요오도-2-(테트라히드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘(180 ㎎, 0.54 mmol)과 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(99 ㎎, 0.34 mmol)을 이용하여, 참고예 14A 공정 3과 동일하게 하여 (E)-2-(3-플루오로-8-{[7-플루오로-2-(테트라히드로푸란-3-일)(히드록시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(137 ㎎, 81%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 500(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.20-2.48(m, 5H), 3.46-3.70(m, 1H), 3.83-4.01(m, 2H), 4.01-4.23(m, 2H), 4.73-4.89(m, 1H), 5.37-5.54(m, 1H), 6.33-6.45(m, 1H), 6.45-6.71(m, 3H), 6.97-7.10(m, 1H), 7.10-7.23(m, 1H), 7.32-7.54(m, 3H), 7.86-8.02(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-(3-플루오로-8-{[7-플루오로-2-(테트라히드로푸란-3-일)(히드록시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(137 ㎎, 0.27 mmol)을 이용하여, 참고예 14A 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-(3-플루오로-8-{[7-플루오로-2-(테트라히드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(104 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 484(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.16-2.52(m, 5H), 3.50-3.69(m, 1H), 3.88-4.05(m, 2H), 4.07-4.22(m, 2H), 4.22-4.37(m, 2H), 4.63-4.83(m, 1H), 5.33-5.50(m, 1H), 6.52-6.72(m, 3H), 6.98-7.11(m, 2H), 7.10-7.18(m, 1H), 7.21-7.32(m, 1H), 7.39-7.47(m, 1H), 7.51-7.63(m, 1H).
[참고예 14K]
(E)-2-{8-[(2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴
[공정 1] 2-클로로-요오도이미다조[1,2-a]피리딘
저널 오브 메디시널 케미스트리(J. Med. Chem.) 2003, 46, 1449-1455를 참고로, 피리딘-2-아민(2.5 g, 26 mmol)을 이용하여, 3 공정을 거쳐 2-클로로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(2.3 g, 33%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 279(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 6.95-7.00(m, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.51-7.55(m, 1H), 8.04-8.08(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-클로로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘(500 ㎎, 1.80 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(263 ㎎, 0.90 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-{8-[(2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(179 ㎎, 45%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 446(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.24(s, 3H), 4.81-4.85(m, 1H), 5.41-5.47(m, 1H), 6.46-6.72(m, 4H), 7.00-7.05(m, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.40-7.56(m, 4H), 8.01-8.03(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 (E)-2-{8-[(2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(170 ㎎, 0.38 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 5와 동일하게 하여 표기 화합물(66 ㎎, 40%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 430(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.23(s, 3H), 4.29-4.34(m, 2H), 4.73-4.97(m, 1H), 5.38-5.54(m, 1H), 6.52-6.79(m, 4H), 6.99-7.05(m, 1H), 7.39-7.42(m, 1H), 7.52-7.62(m, 2H), 7.65-7.73(m, 1H), 7.77-7.82(m, 1H).
[참고예 14L]
(E)-2-(3-플루오로-8-{[2-메톡시-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
[공정 1] 저널 오브 메디시널 케미스트리(J. Med. Chem.) 2003, 46, 1449-1455를 참고로, 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(0.81 g, 8.6 mmol)을 이용하여, 3 공정을 거쳐 2-클로로-3-요오도-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(0.5 g, 16%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 347(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 7.14-7.17(m, 1H), 7.84-7.85(m, 1H), 8.17-8.19(m, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어지는 2-클로로-3-요오도-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.81 g, 5.22 mmol) 및 참고예 5에서 얻어지는 (E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(0.77 g, 2.6 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 4와 동일하게 하여 (E)-2-{8-[(2-클로로-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(1.21 g, 90%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 514(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.25(s, 3H), 4.82-4.86(m, 1H), 5.41-5.48(m, 1H), 6.43-6.68(m, 3H), 6.88-6.92(m, 1H), 7.01-7.06(m, 1H), 7.38-7.56(m, 3H), 7.80-7.82(m, 1H), 8.23-8.30(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 (E)-2-{8-[(2-클로로-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(히드록시)메틸]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(0.985 g, 1.92 mmol)을 염화메틸렌(9.6 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 데스마틴 퍼요오디난(0.976 g, 2.30 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 티오황산나트륨 수용액을 이용하여 반응을 정지시킨 후, 클로로포름을 이용하여 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 이소프로필에테르를 이용하여 리슬러리함으로써, (E)-2-{8-[(2-클로로-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(0.98 g, 100%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 512(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.29(s, 3H), 4.94-4.99(m, 1H), 5.51-5.56(m, 1H), 6.60-6.74(m, 2H), 7.06-7.12(m, 1H), 7.31-7.34(m, 1H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.81-8.00(m, 2H), 7.99-8.01(m, 1H), 9.48-9.51(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 (E)-2-{8-[(2-클로로-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐]-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(0.300 g, 0.59 mmol)을 28% 나트륨메톡사이드메탄올 용액(0.93 ㎖, 4.7 mmol)에 용해시키고, 가열 환류 하, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 여과하여 취한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=70/30 v/v)로 정제함으로써 (E)-2-{3-플루오로-8-[2-메톡시-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(0.21 g, 71%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 508(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.29(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.93-4.97(m, 1H), 5.51-5.55(m, 1H), 6.60-6.72(m, 2H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.55-7.64(m, 1H), 7.77-7.86(m, 4H), 9.80-9.82(m, 1H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-2-{3-플루오로-8-[2-메톡시-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}프로판니트릴(0.100 g, 0.197 mmol)을 에탄올(0.985 ㎖)과 THF(0.985 ㎖)에 용해시키고, 수소화붕소리튬(0.44 g, 1.2 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 클로로포름을 이용하여 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하고, (E)-2-(3-플루오로-8-{히드록시[2-메톡시-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(100 ㎎, 100%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 510(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.24(s, 3H), 4.14(s, 3H), 4.81-4.86(m, 1H), 5.42-5.48(m, 1H), 6.38-6.42(m, 1H), 6.52-6.68(m, 2H), 6.83-6.86(m, 1H), 7.00-7.06(m, 1H), 7.40-7.53(m, 3H), 7.74-7.76(m, 1H), 7.98-8.04(m, 1H).
[공정 6] 공정 5에서 얻어진 (E)-2-(3-플루오로-8-{히드록시[2-메톡시-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(100 ㎎, 0.20 mmol)을 이용하여, 참고예 8F 공정 5와 동일하게 하여 표기 화합물(89 ㎎, 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 494(M+H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.24(s, 3H), 4.14(s, 3H), 4.23-4.25(m, 2H), 4.75-4.79(m, 1H), 5.39-5.43(m, 1H), 6.53-6.67(m, 2H), 6.90-6.94(m, 1H), 6.99-7.05(m, 1H), 7.10-7.11(m, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 7.38-7.41(m, 1H), 7.69-7.79(m, 2H).
[참고예 1]
(E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴
[공정 1] 5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온(18.0 g, 84.5 mmol)을 DMF(18 ㎖)에 용해하고, 3-플루오로페놀(11.5 ㎖, 126.8 mmol) 및 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액, 24 g, 126.8 mmol)를 첨가하여 증발기의 트랩구를 접속하고 질소 풍선을 부착하여 130℃에서 10시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 물(100 ㎖), 4 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(30 ㎖)을 첨가한 후에, 디에틸에테르(200 ㎖), 톨루엔(550 ㎖)으로 1회씩 세정하였다. 수층에 pH 1∼2가 될 때까지 4 mol/ℓ 염산(약 20 ㎖)을 첨가한 후, 흑갈색의 수용액에 에탄올(70 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 석출된 결정을 키리야마 깔때기로 흡인 여과하여 취하고, 에탄올/물=1/1(20 ㎖)의 혼합 용매로 2회 세정함으로써, 4-브로모-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]벤조산(20.5 g, 75%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 323, 325(M-H)-; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 5.48(s, 2H), 6.66-6.86(m, 3H), 7.21-7.32(m, 1H), 7.58(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.99(d, J=2.0Hz, 1H), 8.03(d, J=8.5Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 4-브로모-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]벤조산(18.8 g, 57.8 mmol)을 디클로로메탄(193 ㎖)에 용해하고, 무수 트리플루오로아세트산(16.0 ㎖, 115.6 mmol) 및 트리플루오로보란디에틸에테르 착체(7.3 ㎖, 57.8 mmol)를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(150 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 디클로로메탄(200 ㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 갈색 고체(18.7 g)를 클로로포름(100 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 흡인 여과하고, 1번 결정(9.42 g)을 취득하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 클로로포름(50 ㎖)을 첨가하여 1시간 동안 교반하고, 다시 흡인 여과하여 취함으로써 2번 결정(2.47 g)을 취득하였다. 1번 결정과 2번 결정을 함께 감압 건조시키고, 8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-온(11.9 g, 67%)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 5.16(s, 2H), 6.76(dd, J=9.8, 2.5Hz, 1H), 6.83-6.93(m, 1H), 7.54(d, J=1.7Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.5, 1.7Hz, 1H), 7.80(d, J=8.5Hz, 1H), 8.28(dd, J=10.8, 8.1Hz, 1H).
[공정 3] 시판되고 있는 디에틸 1-시아노에틸포스포네이트(38.0 g, 199 mmol)를 THF(170 ㎖)에 용해시켜 0℃에서 LDA(99.0 ㎖, 199 mmol, 2.0 mol/ℓ 헵탄/THF/에틸벤젠 용액)를 적하하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(120 ㎖)에 용해시킨 공정 2에서 얻어지는 8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-온(30.5 g, 99.0 mmol)을 반응계 내에 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(500 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-80/20 v/v)로 정제함으로써 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(31.4 g, 92%, E/Z=1/1)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.01(s, 1.5H), 2.24(s, 1.5H), 4.74-4.88(m, 1H), 5.42(d, J=12.8Hz, 1H), 6.51-6.62(m, 1H), 6.62-6.74(m, 1H), 6.99-7.08(m, 1H), 7.35(d, J=8.1Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.8, 6.6Hz, 1H), 7.51-7.60(m, 1H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(5.0 g, 14.5 mmol, E/Z=1/1)을 DMF(37 ㎖)와 n-프로판올(19 ㎖)에 용해시키고, 탄산세슘(5.7 g, 17.4 mmol)을 첨가하여 질소 기류하, 50℃에서 45분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 아세트산팔라듐(II)(163 ㎎, 0.73 mmol)과 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(300 ㎎, 0.73 mmol)을 첨가하여 CO 가스 존재 하, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액에 물(50 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정한 후에, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-70/30 v/v)로 정제함으로써 프로필 11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실레이트(4.2 g, 83%, E/Z=1/1)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.96-1.09(m, 3H), 1.72-1.87(m, 2H), 2.02(s, 1.5H), 2.27(s, 1.5H), 4.22-4.36(m, 2H), 4.87-5.00(m, 1H), 5.49(d, J=12.7Hz, 1H), 6.50-6.63(m, 1H), 6.63-6.75(m, 1H), 7.06(dd, J=8.8, 5.9Hz, 0.5H), 7.26(d, J=7.8Hz, 0.5H), 7.50(dd, J=8.8, 5.9Hz, 0.5H), 7.55(d, J=7.8Hz, 0.5H), 8.00-8.16(m, 2H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어지는 프로필 11-(1-시아노에틸리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실레이트(15.5 g, 44.1 mmol, E/Z=1/1)를 THF(220 ㎖)에 용해시키고, 수소화붕소리튬(4.8 g, 221 mmol)을 첨가하여 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 빙냉 하, 2 mol/ℓ 염산에 혼합물을 적하하고, 클로로포름으로 3회(550 ㎖) 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 v/v-40/60 v/v)로 3회 정제함으로써 (E)-2-[3-플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(6.06 g, 47%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 296(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.71(t, J=6.0Hz, 1H), 2.25(s, 3H), 4.73(d, J=6.0Hz, 2H), 4.88(d, J=12.8Hz, 1H), 5.48(d, J=12.8Hz, 1H), 6.58(dd, J=10.8, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.69(m, 1H), 7.04(dd, J=8.8, 6.6Hz, 1H), 7.38-7.50(m, 3H).
[공정 6] 공정 5에서 얻어지는 (E)-2-[3-플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(13.3 g, 45.0 mmol)을 THF(450 ㎖)에 용해시키고, 메탄술폰산 무수물(19.6 g, 112.6 mmol), 브롬화리튬(23.5 g, 270.2 mmol), 2,6-루티딘(31.5 ㎖, 270.2 mmol)을 첨가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(200 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 1 mol/ℓ 염산(100 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖), 포화 식염수(100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 v/v-97/3 v/v)로 정제함으로써 표기 화합물(13.4 g, 83%)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.25(s, 3H), 4.48(s, 2H), 4.86(d, J=12.9Hz, 1H), 5.45(d, J=12.9Hz, 1H), 6.58(dd, J=10.2, 2.6Hz, 1H), 6.61-6.70(m, 1H), 7.04(dd, J=8.6, 6.6Hz, 1H), 7.39-7.49(m, 3H).
[참고예 2]
(E)-2-[8-(브로모메틸)-1,3-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴
[공정 1] 5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온(10.0 g, 46.9 mmol)과 3,5-디플루오로페놀(18.3 g, 140.7 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 1과 동일하게 하여 4-브로모-2-[(3,5-디플루오로페녹시)메틸]벤조산(14.4 g, 90%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 341, 343(M-H)-; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6, δ): 5.45(s, 2H), 6.75-6.88(m, 3H), 7.69(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.83(br d, J=2.1Hz, 1H), 7.87(d, J=8.4Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 4-브로모-2-[(3,5-디플루오로페녹시)메틸]벤조산(11.4 g, 33.2 mmol)을 디클로로메탄(111 ㎖)에 용해하고, 무수 트리플루오로아세트산(9.4 ㎖, 66.4 mmol) 및 트리플루오로보란디에틸에테르 착체(4.2 ㎖, 33.2 mmol)를 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(100 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)을 첨가하여 디클로로메탄(300 ㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 갈색 고체(12.6 g)를 이소프로필알코올(100 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 현탁액을 흡인 여과하고, 얻어진 고체를 감압 건조시키고, 8-브로모-1,3-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-온(9.3 g, 86%)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 5.17(s, 2H), 6.56-6.69(m, 2H), 7.48(br d, J=1.6Hz, 1H), 7.62(dd, J=8.6, 1.6Hz, 1H), 7.75(d, J=8.6Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 8-브로모-1,3-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-온(8.3 g, 25.4 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 3과 동일하게 하여 2-(8-브로모-1,3-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(4.6 g, 50%, E/Z=1/1)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.02(s, 1.5H), 2.11(d, J=4.3Hz, 1.5H), 4.76-4.88(m, 1H), 5.49(d, J=12.8Hz, 1H), 6.34-6.46(m, 1H), 6.46-6.58(m, 1H), 7.11(d, J=8.9Hz, 0.5H), 7.35(d, J=8.2Hz, 0.5H), 7.48-7.63(m, 2H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 2-(8-브로모-1,3-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(4.2 g, 11.5 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 4와 동일하게 하여 (E)-프로필 11-(1-시아노에틸리덴)-1,3-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실레이트(1.3 g, 31%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.03(t, J=7.5Hz, 3H), 1.72-1.87(m, 2H), 2.13(d, J=4.0Hz, 3H), 4.30(td, J=6.7, 1.0Hz, 2H), 4.96(d, J=12.8Hz, 1H), 5.56(d, J=12.8Hz, 1H), 6.38-6.52(m, 2H), 7.55(d, J=7.7Hz, 1H), 8.07(br d, J=1.5Hz, 1H), 8.13(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 (E)-프로필 11-(1-시아노에틸리덴)-1,3-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실레이트(1.3 g, 3.5 mmol)를 이용하여, 참고예 1 공정 5와 동일하게 하여 (E)-2-[1,3-디플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(0.85 g, 77%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 314(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.72(t, J=5.9Hz, 1H), 2.11(d, J=4.0Hz, 3H), 4.73(d, J=5.9Hz, 2H), 4.89(d, J=12.8Hz, 1H), 5.55(d, J=12.8Hz, 1H), 6.36-6.52(m, 2H), 7.37-7.50(m, 3H).
[공정 6] 공정 5에서 얻어진 (E)-2-[1,3-디플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(0.85 g, 2.7 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 6과 동일하게 하여 표기 화합물(0.78 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.11(d, J=3,7Hz, 3H), 4.43-4.53(m, 2H), 4.88(d, J=12.8Hz, 1H), 5.53(d, J=12.8Hz, 1H), 6.37-6.52(m, 2H), 7.38-7.50(m, 3H).
[참고예 3]
(E)-2-[8-(브로모메틸)-2,3-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴
[공정 1] 5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온(15.0 g, 70.4 mmol)과 3,4-디플루오로페놀(27.5 g, 211 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 1과 동일하게 하여 4-브로모-2-[(3,4-디플루오로페녹시)메틸]벤조산(18.8 g, 78%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 341, 343(M-H)-; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.42(s, 2H), 6.79-6.89(m, 1H), 7.11-7.22(m, 1H), 7.31-7.45(m, 1H), 7.68(dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.83(br d, J=2.2Hz, 1H), 7.86(d, J=8.4Hz, 1H), 13.31(br s, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 4-브로모-2-[(3,4-디플루오로페녹시)메틸]벤조산(18.8 g, 54.9 mmol)을 이용하여, 참고예 2 공정 2와 동일하게 하여 8-브로모-2,3-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-온(13.2 g, 74%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 5.15(s, 2H), 6.89(dd, J=10.6, 6.2Hz, 1H), 7.54(br d, J=1.8Hz, 1H), 7.64(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.82(d, J=8.4Hz, 1H), 8.07(dd, J=11.5, 9.3Hz, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 8-브로모-2,3-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-온(9.3 g, 28.6 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 3과 동일하게 하여 2-(8-브로모-2,3-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(9.8 g, 95%, E/Z=1/1)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.01(s, 1.5H), 2.26(s, 1.5H), 4.72-4.87(m, 1H), 5.38(d, J=12.8Hz, 1H), 6.60-6.75(m, 1H), 6.89(dd, J=10.6, 8.8Hz, 0.5H), 7.05(d, J=8.1Hz, 0.5H), 7.29-7.38(m, 1H), 7.50-7.61(m, 2H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 2-(8-브로모-2,3-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(9.8 g, 27.0 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 4와 동일하게 하여 프로필 11-(1-시아노에틸리덴)-2,3-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실레이트(7.6 g, 76%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.97-1.09(m, 3H), 1.71-1.87(m, 2H), 2.02(s, 1.5H), 2.28(s, 1.5H), 4.24-4.36(m, 2H), 4.86-4.99(m, 1H), 5.45(d, J=12.8Hz, 1H), 6.60-6.75(m, 1H), 6.92(dd, J=10.6, 8.6Hz, 0.5H), 7.22-7.28(m, 0.5H), 7.31-7.42(m, 0.5H), 7.55(d, J=7.9Hz, 0.5H), 8.01-8.18(m, 2H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 프로필 11-(1-시아노에틸리덴)-2,3-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실레이트(7.6 g, 20.6 mmol)를 이용하여, 참고예 1 공정 5와 동일하게 하여 (E)-2-[2,3-디플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(2.7 g, 41%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 314(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.83(t, J=5.9Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 4.72(d, J=5.9Hz, 2H), 4.86(d, J=12.8Hz, 1H), 5.44(d, J=12.8Hz, 1H), 6.68(dd, J=11.4, 7.0Hz, 1H), 6.90(dd, J=10.8, 8.6Hz, 1H), 7.36-7.48(m, 3H).
[공정 6] 공정 5에서 얻어진 (E)-2-[2,3-디플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(2.1 g, 6.8 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 6과 동일하게 하여 표기 화합물(2.2 g, 84%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.26(s, 3H), 4.48(s, 2H), 4.86(d, J=12.8Hz, 1H), 5.42(d, J=12.8Hz, 1H), 6.69(dd, J=11.4, 7.0Hz, 1H), 6.90(dd, J=10.6, 8.4Hz, 1H), 7.38-7.48(m, 3H).
[참고예 4]
(E)-2-[8-(브로모메틸)-3,4-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴
[공정 1] 5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온(20.0 g, 93.9 mmol)과 2,3-디플루오로페놀(36.6 g, 282 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 1과 동일하게 하여 4-브로모-2-[(2,3-디플루오로페녹시)메틸]벤조산(6.6 g, 20%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 341, 343(M-H)-; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.54(s, 2H), 7.00-7.09(m, 2H), 7.10-7.19(m, 1H), 7.70(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 7.83-7.90(m, 2H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 4-브로모-2-[(2,3-디플루오로페녹시)메틸]벤조산(6.5 g, 18.9 mmol)을 이용하여, 참고예 2 공정 2와 동일하게 하여 8-브로모-3,4-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-온(4.4 g, 72%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 5.26(s, 2H), 6.91-7.02(m, 1H), 7.57(br d, J=1.8Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.80(d, J=8.4Hz, 1H), 7.98-8.07(m, 1H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 8-브로모-3,4-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-온(4.0 g, 12.4 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 3과 동일하게 하여 2-(8-브로모-3,4-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(4.3 g, 96%, E/Z=1/1)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.03(s, 1.5H), 2.24(s, 1.5H), 4.93-5.03(m, 1H), 5.48(d, J=12.5Hz, 1H), 6.70-6.87(m, 1.5H), 7.06(d, J=8.1Hz, 0.5H), 7.19-7.26(m, 0.5H), 7.35(d, J=8.1Hz, 0.5H), 7.54-7.66(m, 2H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 2-(8-브로모-3,4-디플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(4.3 g, 11.8 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 4와 동일하게 하여 프로필 11-(1-시아노에틸리덴)-3,4-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실레이트(3.0 g, 69%)를 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.98-1.08(m, 3H), 1.71-1.88(m, 2H), 2.03(s, 1.5H), 2.27(s, 1.5H), 4.22-4.36(m, 2H), 5.04-5.17(m, 1H), 5.54(d, J=12.6Hz, 1H), 6.70-6.87(m, 1.5H), 7.22-7.26(m, 0.5H), 7.26-7.30(m, 0.5H), 7.56(d, J=7.9Hz, 0.5H), 8.06-8.17(m, 2H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어진 프로필 11-(1-시아노에틸리덴)-3,4-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실레이트(3.0 g, 8.1 mmol)를 이용하여, 참고예 1 공정 5와 동일하게 하여 (E)-2-[3,4-디플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(1.0 g, 40%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 314(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.76(t, J=5.9Hz, 1H), 2.25(s, 3H), 4.74(d, J=5.9Hz, 2H), 5.04(d, J=12.8Hz, 1H), 5.54(d, J=12.8Hz, 1H), 6.67-6.85(m, 2H), 7.40-7.50(m, 3H).
[공정 6] 공정 5에서 얻어진 (E)-2-[3,4-디플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(1.0 g, 3.2 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 6과 동일하게 하여 표기 화합물(1.1 g, 88%)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.25(s, 3H), 4.49(s, 2H), 5.03(d, J=12.8Hz, 1H), 5.51(d, J=12.8Hz, 1H), 6.68-6.85(m, 2H), 7.42-7.51(m, 3H).
[참고예 5]
(E)-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
참고예 1 공정 5에서 얻어지는 (E)-2-[3-플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]프로판니트릴(6.2 g, 21.0 mmol)을 디클로로메탄(93 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, 데스마틴 퍼요오디난(10.7 g, 25.2 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(300 ㎖)과 포화 티오황산나트륨 수용액(300 ㎖)을 첨가하여 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어지는 비정질(6.9 g)을 디이소프로필에테르에 현탁시키고, 석출된 결정을 흡인 여과하여 취하고, 고체를 감압 건조시켜 표기 화합물(5.5 g, 90%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 2.28(s, 3H), 4.99(d, J=12.7Hz, 1H), 5.51(d, J=12.7Hz, 1H), 6.61(dd, J=9.8, 2.9Hz, 1H), 6.65-6.72(m, 1H), 7.07(dd, J=8.8, 6.8Hz, 1H), 7.66(d, J=7.8Hz, 1H), 7.90-7.98(m, 2H), 10.04(s, 1H).
[참고예 6]
(E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]-2-시클로프로필아세토니트릴
[공정 1] LDA(65 ㎖, 130 mmol, 2.0 mol/ℓ 헵탄/THF/에틸벤젠 용액)을 THF(300 ㎖)에 용해시켜, -78℃로 하였다. THF(50 ㎖)에 용해시킨 시판되고 있는 2-시클로프로필아세토니트릴(6.0 ㎖, 65 mmol)을 첨가하여 -78℃에서 30분간 교반하였다. THF(50 ㎖)에 용해시킨 클로로포름산인산디에틸(9.3 ㎖, 78 mmol)을 첨가하여 -78℃에서 30분간 교반하였다. 0℃에서 1 mol/ℓ 염산을 첨가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축함으로써, 디에틸시아노(시클로프로필)메틸포스포네이트(14 g, 99%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 218(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.53-1.29(m, 4H), 1.35-1.44(m, 6H), 2.61-2.82(m, 1H), 4.05-4.17(m, 1H), 4.21-4.33(m, 4H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 디에틸시아노(시클로프로필)메틸포스포네이트(2.8 g, 13 mmol)를 THF(20 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 LDA(6.5 ㎖, 13 mmol, 2.0 mol/ℓ 헵탄/THF/에틸벤젠 용액)을 적하하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 참고예 1 공정 2에서 얻어지는 8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-온(2.0 g, 6.5 mmol)의 DMF(6.5 ㎖) 용액을 반응계 내에 첨가하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(500 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 v/v)로 정제함으로써 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-시클로프로필아세토니트릴(1.96 g, 82%, E/Z=1/1)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.73-1.13(m, 4H), 1.94-2.04(m, 1H), 4.82(d, J=12.9Hz, 1H), 5.48(d, J=12.9Hz, 1H), 6.52-6.61(m, 1H), 6.63-6.72(m, 1H), 7.21-7.47(m, 2H), 7.53-7.59(m, 2H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어지는 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-시클로프로필아세토니트릴(3.0 g, 8.1 mmol, E/Z=1/1)을 이용하여, 참고예 1 공정 4와 동일하게 하여 프로필 11-[1-시아노(시클로프로필)메틸렌]-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실레이트(1.3 g, 43%, E/Z=1/1)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ):0.90-1.27(m, 7H), 1.75-1.83(m, 2H), 1.95-2.05(m, 1H), 4.27-4.33(m, 2H), 4.95(d, J=12.5Hz, 1H), 5.54(d, J=12.5Hz, 1H), 6.52-6.70(m, 2H), 7.34-7.55(m, 2H), 8.07-8.11(m, 2H).
[공정 4]
공정 3에서 얻어지는 프로필 11-[1-시아노(시클로프로필)메틸렌]-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실레이트(5.22 g, 13.8 mmol, E/Z=1/1)를 이용하여, 참고예 1 공정 5와 동일하게 하여 (E)-2-시클로프로필-2-[3-플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]아세토니트릴(1.6 g, 36%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 322(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.90-1.28(m, 4H), 1.73(t, J=6.3Hz, 1H),1.96-2.05(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.88(d, J=12.7Hz, 1H), 5.54(d, J=12.7Hz, 1H), 6.56-6.59(m, 1H), 6.63-6.68(m, 1H), 7.35-7.52(m, 4H).
[공정 5] 공정 4에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-[3-플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]아세토니트릴(1.62 g, 5.07 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 6과 동일하게 하여 표기 화합물(1.6 g, 84%)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.87-1.08(m, 4H), 1.95-2.04(m, 1H), 4.42(s, 2H), 4.87(d, J=12.5Hz, 1H), 5.51(d, J=12.5Hz, 1H), 6.56-6.69(m, 2H), 7.33-7.44(m, 4H).
[참고예 7]
(E)-2-시클로프로필-2-(3-플루오로-8-포르밀디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴
참고예 6 공정 4에서 얻어지는 (E)-2-시클로프로필-2-[3-플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]아세토니트릴(1.0 g, 3.11 mmol)을 이용하여 참고예 5와 동일한 방법으로 표기 화합물(680 ㎎, 69%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 0.96-1.14(m, 4H), 2.01-2.04(m, 1H), 4.99(d, J=12.7Hz, 1H), 5.56(d, J=12.5Hz, 1H), 6.59-6.71(m, 2H), 7.36-7.40(m, 1H), 7.64-7.65(m, 1H), 7.92-7.96(m, 2H), 10.0(s, 1H).
[참고예 8]
(E)-2-[8-(브로모메틸)-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]부탄니트릴
[공정 1] 참고예 1 공정 2에서 얻어지는 8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-온(5.0 g, 16 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 3과 동일하게 하여 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)부탄니트릴(3.5 g, 60%)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.13-1.23(m, 1.5H), 1.23-1.35(m, 1.5H), 2.20-2.35(m, 1H), 2.49-2.65(m, 1H), 4.71-4.88(m, 1H), 5.34-5.49(m, 1H), 6.50-6.61(m, 1H), 6.62-6.74(m, 1H), 6.96-7.06(m, 1H), 7.32-7.38(m, 0.5H), 7.43-7.49(m, 0.5H), 7.51-7.60(m, 2H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어지는 (E)-2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)부탄니트릴(20 g, 57 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 4와 동일하게 하여 프로필 11-(1-시아노프로필리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실레이트를 얻었다. 얻어진 프로필 11-(1-시아노프로필리덴)-3-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실레이트(14 g, 38 mmol)를 이용하여, 참고예 1 공정 5와 동일하게 하여 (E)-2-[3-플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]부탄니트릴(800 ㎎, 4.5%)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.20-1.37(m, 3H), 1.66-1.85(m, 1H), 2.43-2.68(m, 2H), 4.68-4.76(m, 2H), 4.87(d, J=12.8Hz, 1H), 5.48(d, J=12.8Hz, 1H), 6.54-6.60(m, 1H), 6.60-6.68(m, 1H), 6.91-7.06(m, 1H), 7.36-7.53(m, 3H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어지는 (E)-2-[3-플루오로-8-(히드록시메틸)디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴]부탄니트릴(940 ㎎, 3.04 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 6과 동일하게 하여 표기 화합물(960 ㎎, 85%)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.21-1.40(m, 3H), 2.49-2.71(m, 2H), 4.49(s, 2H), 4.86(d, J=12.8Hz, 1H), 5.45(d, J=12.8Hz, 1H), 6.50-6.75(m, 2H), 6.94-7.11(m, 1H), 7.39-7.52(m, 3H).
[참고예 9]
2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴
참고예 1 공정 3에서 얻어지는 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)프로판니트릴(5.0 g, 14.5 mmol)을 DMF(41 ㎖)에 용해하고, 비스트리페닐포스핀디클로로팔라듐(1.02 g, 1.45 mmol), 요오드화구리(280 ㎎, 1.45 mmol), 트리에틸아민(8.1 ㎖, 58.1 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(4.1 ㎖, 29.1 mmol)을 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1 v/v)로 정제하여 백색 비정질(4.08 g)을 얻었다. 얻어진 비정질을 메탄올(80 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(1.56 g, 11.3 mmol)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1 v/v)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.5 g, 59%)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 2.01(s, 1.2H), 2.27(s, 1.8H), 3.06-3.19(m, 1H), 4.74-4.92(m, 1H), 5.33-5.52(m, 1H), 6.47-6.77(m, 2H), 6.98-7.18(m, 1H), 7.36-7.60(m, 3H).
[참고예 10]
2-시클로프로필-2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴
[공정 1] 참고예 6 공정 2에서 얻어지는 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-시클로프로필아세토니트릴(1.0 g, 2.7 mmol)을 DMF(7.7 ㎖)에 용해시키고, 요오드화구리(I)(0.051 g, 0.27 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(0.76 ㎖, 5.4 mmol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(0.19 g, 0.27 mmol), 트리에틸아민(1.5 ㎖, 10 mmol)을 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 정지시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1 v/v)로 정제함으로써 2-시클로프로필-2-{3-플루오로-8-[(트리메틸실릴)에티닐]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴(1.04 g, 99%, E/Z=1/1)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.24(s, 9H),0.70-1.08(m, 4H), 1.92-2.05(m, 1H), 4.82(d, J=12.5Hz, 1H), 5.48(d, J=12.5Hz, 1H), 6.50-6.68(m, 2H), 7.30-7.53(m, 4H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어지는 2-시클로프로필-2-{3-플루오로-8-[(트리메틸실릴)에티닐]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴(1.0 g, 2.6 mmol)을 메탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.35 g, 2.6 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 정지시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 이소프로필에테르를 이용하여 결정화시키고, 여과하여 취함으로써 표기 화합물(600 ㎎, 74%, E/Z=1/1)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.74-1.16(m, 4H), 1.97-2.02(m, 1H), 3.13(s, 1H), 4.84(d, J=13.7Hz, 1H), 5.49(d, J=13.7Hz, 1H), 6.52-6.70(m, 2H), 7.30-7.57(m, 4H).
[참고예 11]
(E)-2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)일리덴)아세토니트릴
[공정 1] 참고예 1 공정 2에서 얻어지는 8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-온(5.00 g, 16.3 mmol)과 시아노메틸인산디에틸(5.77 g, 32.6 mmol)을 이용하여, 참고예 1 공정 3과 동일하게 하여 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(3.39 g, 63%, E/Z=10/1)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 5.10(s, 2H), 5.82(s, 1H), 6.58-6.62(m, 1H), 6.69-6.75(m, 1H), 7.27-7.31(m, 1H), 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 7.57-7.58(m, 1H), 7.62(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어진 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)아세토니트릴(1.00 g, 3.03 mmol)을 이용하여, 참고예 10 공정 1과 동일하게 하여 (E)-2-{3-플루오로-8-[(트리플루오로메틸실릴)에티닐]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴(799 ㎎, 76%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 0.26(s, 9H), 5.10(s, 2H), 5.80(s, 1H), 6.59(dd, J=9.8, 2.9Hz, 1H), 6.68-6.73(m, 1H), 7.26-7.31(m, 1H), 7.49-7.57(m, 3H)
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 (E)-2-{3-플루오로-8-[(트리플루오로메틸실릴)에티닐]디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴}아세토니트릴(799 ㎎, 2.30 mmol)을 이용하여, 참고예 10 공정 2와 동일하게 하여 표기 화합물(540 ㎎, 85%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 3.18(s, 1H), 5.12(s, 2H), 5.82(s, 1H), 6.60(dd, J=9.8, 2.9Hz, 1H), 6.68-6.75(m, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.51-7.61(m, 3H).
[참고예 12]
2-(8-에티닐-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-플루오로아세토니트릴
[공정 1] 에틸 2-(디에톡시포스포릴)-2-플루오로아세테이트(315 ㎎, 1.3 mmol)를 THF(2 ㎖)에 용해하고, 리튬디이소프로필아미드(2 mol/ℓ THF 용액, 0.65 ㎖, 1.3 mmol)를 첨가하여 0℃에서 30분간 교반하였다. 참고예 1 공정 2에서 얻어지는 8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-온(200 ㎎, 0.651 mmol)을 THF(2 ㎖)에 용해하고, 반응계 내에 적하하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 v/v)로 정제함으로써, 에틸 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-플루오로아세테이트(217 ㎎, 84%)를 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.10-1.33(m, 3H), 4.05-4.38(m, 2H), 4.67-4.95(m, 1H), 5.43-5.68(m, 1H), 6.47-6.77(m, 2H), 6.97-7.61(m, 4H).
[공정 2] 공정 1에서 얻어지는 에틸 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-플루오로아세테이트(1.6 g, 4.05 mmol)를 THF(14 ㎖)에 용해하고, 2 mol/ℓ 암모니아메탄올 용액(20 ㎖, 40.5 mmol)을 첨가하여 55℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1 v/v)로 정제함으로써, 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-플루오로아세타미드(910 ㎎, 61%)를 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 4.59-4.89(m, 1H), 5.30-5.64(m, 1H), 6.10-6.72(m, 4H), 6.98-7.64(m, 4H).
[공정 3] 공정 2에서 얻어진 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-플루오로아세타미드(910 ㎎, 2.49 mmol)를 디클로로메탄(8 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(1.04 ㎖, 7.46 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.70 ㎖, 4.97 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 v/v)로 정제함으로써, 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-플루오로아세토니트릴(750 ㎎, 87%)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 5.16(br s, 2H), 6.54-6.80(m, 2H), 7.17-7.52(m, 2H), 7.52-7.71(m, 2H).
[공정 4] 공정 3에서 얻어진 2-(8-브로모-3-플루오로디벤조[b,e]옥세핀-11(6H)-일리덴)-2-플루오로아세토니트릴(400 ㎎, 1.15 mmol)을 이용하여, 참고예 9와 동일하게 하여 표기 화합물(260 ㎎, 77%)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 3.06-3.24(m, 1H), 4.94-5.40(m, 2H), 6.53-6.67(m, 1H), 6.67-6.81(m, 1H), 7.17-7.61(m, 4H).
본 발명에 의해, PPARγ 활성화 작용을 가지며, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 메타볼릭 증후군, 내장비만, 비만증, 고트리글리세리드혈증, 염증성 피부질환(예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 일광성 피부염 등), 염증성 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 자궁내막염 등), 염증성 신경정신질환(예컨대, 다발성 경화증 등), 신경변성성 신경정신질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 등), 동맥경화, 심장병, 뇌졸중, 신질환 등의 순환기 질환 등의 치료 및/또는 예방제 등으로서 유용한 디벤조옥세핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 등을 제공할 수 있다.

Claims (30)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00044

    [상기 식에서, Y는, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬 또는 할로겐을 나타내고,
    RA는, 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬을 나타내며,
    X는, 하기 화학식 (b1)∼(b16)
    Figure pct00045

    (상기 식에서, RB-2는, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬을 나타내고, RB는, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬을 나타내며, 파선은 존재하지 않거나 또는 단결합을 나타냄)을 나타내고,
    A는, 하기 화학식 (a1)∼(a29)
    Figure pct00046

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 시아노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 할로겐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, -NRFRG(식에서, RF 및 RG는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나, 또는 RF와 RG가, 각각이 인접하는 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 함질소 복소환기를 형성함), 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디저급 알킬카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환 카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬옥시를 나타내며, RC, RD 및 RE는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 옥소, 히드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, -NRFaRGa(식에서, RFa 및 RGa는 각각 상기 RF 및 RG와 동일함), 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알키닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술포닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬 또는 -CONRHRI(식에서, RH 및 RI는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나, 또는 RH와 RI가 인접하는 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 함질소 복소환기를 형성함)를 나타내며, RJ는, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술포닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬을 나타내고, RK는, 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 -NRFbRGb(식에서, RFb 및 RGb는 각각 상기 RF 및 RG와 동일함)를 나타낸다]
  2. 제1항에 있어서, Y가 할로겐, 저급 알킬 또는 시클로알킬인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, Y가 저급 알킬인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, Y가 시클로알킬인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 하기 화학식 (b1-1), (b3-1), (b4-1) 또는 (b5-1)인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00047
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 하기 화화식 (b3-1)인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00048
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기 화학식 (a15), (a16), (a17), (a18), (a19), (a21), (a22), (a23), (a24), (a25), (a26), (a28) 또는 (a29)인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00049

    (상기 식에서, R1, R2, R3, RC, RD, RK, 및 RJ는 각각 상기와 동일하다)
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기 화학식 (a18)인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00050

    (상기 식에서, R1, RC, 및 RD는 각각 상기와 동일하다)
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기 화학식 (a24)인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00051

    (상기 식에서, R1, RC, 및 RD는 각각 상기와 동일하다)
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기 화학식 (a26)인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00052

    (상기 식에서, R1, RC, 및 RD는 각각 상기와 동일하다)
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시아노; 할로겐; 저급 알콕시; 치환수 1∼3의 할로겐, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 시클로알킬 또는 저급 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 치환수 1∼3의 할로겐, 또는 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬; 방향족 복소환기; 지방족 복소환기; 또는 디저급 알킬아미노인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환수 1∼3의 할로겐 또는 저급 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시클로알킬인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, RC 및 RD가 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자; 시아노; 치환수 1∼3의 할로겐, 히드록시 혹은 저급 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 치환수 1∼3의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알콕시; 저급 알킬술파닐; 저급 알킬술포닐; 시클로알킬; 저급 알키닐; -CONRH-1RI-1(식에서, RH-1 및 RI-1은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 RH-1과 RI-1이 인접하는 질소 원자와 함께 함질소 복소환기를 형성함); -NRFa-1RGa-1(식에서, RFa-1 및 RGa-1은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄); 또는 할로겐인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, RC 및 RD가 동일하거나 또는 상이하고, 치환수 1∼3의 할로겐, 히드록시 혹은 저급 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬; 치환수 1∼3의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알콕시; 또는 할로겐인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, RC가 수소 원자인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 수소 원자 또는 할로겐인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 PPARγ 작동제.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 PPARγ가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
  21. 제20항에 있어서, PPARγ가 관여하는 질환이, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 메타볼릭 증후군, 내장비만, 비만증, 및 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 치료 및/또는 예방제.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 PPARγ를 작동시키는 방법.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 PPARγ가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  24. 제23항에 있어서, PPARγ가 관여하는 질환이, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 메타볼릭 증후군, 내장비만, 비만증, 및 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 치료 및/또는 예방 방법.
  25. PPARγ 작동제의 제조를 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  26. PPARγ가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  27. 제26항에 있어서, PPARγ가 관여하는 질환이, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 메타볼릭 증후군, 내장비만, 비만증, 및 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  28. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, PPARγ를 작동시키는 데 사용하기 위한 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, PPARγ가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제29항에 있어서, PPARγ가 관여하는 질환이, 2형 당뇨병, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, 고혈압, 고지혈증, 메타볼릭 증후군, 내장비만, 비만증, 및 고트리글리세리드혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3081213B1 (en) * 2008-08-06 2020-04-01 Kyowa Kirin Co., Ltd. Tricyclic compound
EP2881394B1 (en) * 2012-07-31 2018-03-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Condensed ring heterocyclic compound
GB201321736D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US10913736B2 (en) * 2014-08-22 2021-02-09 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-tRNA synthetase
CN105061386A (zh) * 2015-08-17 2015-11-18 苏州黄河制药有限公司 一种以苯酐为原料合成盐酸多塞平的合成方法
WO2019038195A1 (de) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
AR119140A1 (es) 2019-06-13 2021-11-24 Pi Industries Ltd Compuestos heterocíclicos fusionados y su uso como agentes de control de plagas

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849458A (en) 1966-01-21 1974-11-19 Incentive Res & Dev Ab Method for deuterating organic compounds
JPS61148141A (ja) 1984-12-21 1986-07-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸メチルまたは重水素化メタクリル酸メチルの製造法
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
JPS61275241A (ja) 1985-05-29 1986-12-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
JPS61277648A (ja) 1985-06-03 1986-12-08 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
DE3701302A1 (de) 1987-01-17 1988-07-28 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von deuterierten organischen verbindungen
US5646169A (en) 1987-09-04 1997-07-08 Beecham Group P.L.C. Compounds for treating eating disorders in which blood glucose levels are raised
DE3856378T2 (de) 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group P.L.C., Brentford Substituierte Thiazolidindionderivate
EP0400835A1 (en) 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
DK0412529T3 (da) 1989-08-10 1994-04-05 Nippon Chemiphar Co Hidtil ukendte imidazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og midler mod mavesår indeholdende disse
CA2061607C (en) 1991-02-21 1999-01-19 Hiroaki Yanagisawa 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
JP2526005B2 (ja) 1991-12-27 1996-08-21 協和醗酵工業株式会社 三環式化合物
US5378701A (en) 1991-12-27 1995-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Tricyclic compounds
CZ20031525A3 (cs) 2000-12-04 2004-04-14 Pfizer Products Inc. Způsob přípravy 3-cyklickým etherem substituovaného cefalosporinu a meziprodukty pro tuto přípravu
WO2003047573A1 (fr) * 2001-12-03 2003-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents pour améliorer l'état de résistance à l'insuline
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
JP4846596B2 (ja) * 2003-12-19 2011-12-28 イーライ リリー アンド カンパニー 三環系のステロイドホルモン核内受容体モジュレータ
US8053598B2 (en) 2004-05-05 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
JP2008502649A (ja) * 2004-06-14 2008-01-31 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 新規の四環式テトラヒドロフラン誘導体
CN101516865B (zh) 2006-10-02 2013-01-23 住友化学株式会社 氧代二苯并氧杂*乙酸的叔烷基酯
JP4866901B2 (ja) 2007-02-07 2012-02-01 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
CN101646666A (zh) * 2007-02-07 2010-02-10 协和发酵麒麟株式会社 三环系化合物
TW200924772A (en) 2007-08-27 2009-06-16 Kalypsys Inc Heterobicyclic-substituted quinolones useful as nitric oxide synthase inhibitors
SI2225238T1 (sl) 2007-11-29 2014-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivati amidov 6,7-dihidro-5H-imidazo(1,2-a)imidazol-3-karboksilne kisline
US20110112135A1 (en) 2007-12-21 2011-05-12 Singhaus Jr Robert Ray Imidazo [1,2-A] Pyridine Compounds
EP3081213B1 (en) * 2008-08-06 2020-04-01 Kyowa Kirin Co., Ltd. Tricyclic compound
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