KR0163586B1 - 안지오텐시 ii 길항제로서의 치환된 퀴나졸리논 - Google Patents

안지오텐시 ii 길항제로서의 치환된 퀴나졸리논 Download PDF

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제이. 그린리 윌리엄
에이. 팟체트 아더
케이. 차크라바르티 프라순
에프. 월시 토마스
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제임스 에프. 너턴
머크 앤드 캄파니, 인코포레이티드
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
안지오텐신 Ⅱ 길항제로서의 치환된 퀴나졸리논
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 혈압상승 및 울혈성 심부전을 치료함에 있어서 안지오텐신 Ⅱ 길항제로서 유용한 신규의 치환된 퀴나졸리논 화합물 및 이의 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 치환된 퀴나졸리논 화합물은 항고혈압제로서 유용하다.
레닌-안지오텐신 시스템(RAS)은 정상 혈압의 조절에 중심적 역할을 하며 고혈압의 발생 및 유지 뿐만 아니라 울혈성 심부전에 중요하게 관여하는 것으로 여겨진다. 안지오텐신 Ⅱ (AII), 즉, 오타펩타이드 호르몬은 폐, 신장 및 많은 다른 조직의 혈관 내피상에 위치하는 안지오텐신 전환효소(ACE)에 의해 안지오텐신 I 의 분해동안 주로 혈액에서 생성되며, RAS 의 최종 생성물이다. AII는 세포막에 존재하는 특이 수용체와 상호작용함으로써 효력을 발휘하는 강력한 동맥 혈관 수축제이다. RAS를 통제할 수 있는 양태 중의 하나는 안지오텐신 Ⅱ 수용제 길항작용이다. AII의 몇몇 펩타이드 유사체는 수용체를 경쟁적으로 차단함으로써 이 호르몬의 효과를 억제하는 것으로 공지되어 있지만, 부분적 효능제 활성 및 경구 흡수의 결핍으로 인해 실험적 및 임상적 응용은 제한되어 왔다[참조 : M. Antonaccio. Clin. Exp. Hypertens. A4. 27-46(1982): D. H. P. Streeten 및 G. H. Anderson. Jr.-Handbook of Hypertension, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs. ed. A. E. Doyle, Vol. 5, pp. 246-271, Elsevier Science Publisher. Amsterdam. The Netherlands, 1984] .
최근에, 몇몇 비펩타이드 화합물이 AII 길항제로서 기술되었다. 이러한 화합물은 미합중국 특허 제4,207,324호, 제4,340,598호, 제4,576,958호, 제4,582,847호 및 제4,880,804호, 유럽 특허원 제028,834호, 제245,637호, 제253,310호 및 제291,969호 및 문헌{참조: A.T.Chiu, et al.[Eur. J. Pharm. Exp. Therap. 157, 13-21 (1988)] 및 P.C.Wong, et al.[J. Pharm. Exp. Therap. 247, 1-7, Hypertension, 13, 489-497 (1988)]}에 예시되어 있다. 모든 미합중국 특허, 유럽 특허원 제028,834호 및 제253,310호 및 두 개의 문헌은 모두 통상적으로 저급 알킬브리지를 통해 치환된 페닐에 결합된, 치환된 이미다졸 화합물을 기술하고 있다. 유럽 특허원 제245,637호는 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이미다조[4,5-c]-피리딘-6-카복실산의 유도체 및 이의 유사체를 항고혈압제로서 기술하고 있다.
본 발명은 울혈성 심부전 및 높은 안내압(眼內壓)을 치료하는데 유용한 안지오텐신Ⅱ 길항제 및 항고혈압제로서 유용한 신규의 치환된 퀴나졸리논 화합물 및 이의 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure kpo00001
위의 일반식(I)에서,
L은 J 또는 K와 연결되어 다음에서 정의하는 방향족 환을 형성하고,
J는 -C(=M)-이거나, J와 L이 함께 연결되어 R7a, R7b, R8a및 R8b로 치환된 탄소수 6의 방향족 환을 형성하고, 단 J와 K 중의 하나만이 -C(=M)-이고,
K는 -C(=M)-이거나, K와 L이 함께 연결되어 Ra7, R7b, 및 R8a및 R8b로 치환된 탄소수 6개이 방향족 형성하고, 단 J와 K 중의 하나만이 -C(=M)-이고,
M은 산소 또는 NR22이며,
R1은 (a) -CO2R4,
(b) -SO3R5,
(c) -NHSO2CF3,
(d) -PO(OR5)2,
(e) -SO2-NH-R9,
(f) -CONHOR5,
Figure kpo00002
(i) 다음에서 정의하는 -SO2NH-헤테로아릴,
(j) 다음에서 정의하는 -CH2SO2NH-헤테로아릴,
(k) -SO2NH-CO-R23,
(l) -CH2SO2NH-CO-R23,
(m) -CONH-SO2R23,
(n) -CH2CONH-SO2R23,
(o) -NHSO2NHCO-R23,
(p) -NHCONHSO2-R23,
Figure kpo00003
(t) -CONHNHSO2CF3,
(u) -SO2NH-CN,
Figure kpo00004
(x) -PO(OR5)(OR4) 또는
(y) -SO2NHCONR4R23[여기서, 헤테로아릴은 O, N 및 S 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1내지 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있는 치환되지 않거나, 일치환 또는 이치환된 5원 또는 6원 방향족 환(여기서, 치환체들은 -OH, -SH, -C1-C4-알킬, -C1-C4-알콕시, -CF3, 할로(Cl, Br, F, I), -NO2, -CO2H, -CO2-(C1-C4-알킬), -NH2, -NH(C1-C4-알킬) 및 -N(C1-C4-알킬)2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)이다]이고,
R2a와 R2b는 각각 독립적으로
(a) H,
(b) 할로겐(Cl, Br, I, F),
(c) NO2,
(d) NH2,
(e) C1-C4-알킬아미노,
(f) 디(C1-C4-알킬)아미노,
(g) SO2NHR9,
(h) CF3,
(i) C1-C4-알킬,
(j) C1-C6-알콕시,
(k) C1-C6-알킬-S-,
(l) C2-C6-알케닐,
(m) C2-C6-알키닐,
(n) 다음에서 정의하는 아릴,
(o) 아릴(C1-C4-알킬) 또는
(p) C3-C7-사이클로알킬이고,
R3a는
(a) H,
(b) 할로(Cl, Br, I, F),
(c) C1-C6-알킬,
(d) C1-C6-알콕시 또는
(e) C1-C6-알콕시알킬이고,
R3b는
(a) H,
(b) 할로(Cl, Br, I, F),
(c) NO2,
(d) C1-C6-알킬,
(e) C1-C6-아실옥시,
(f) C3-C7-사이클로알킬,
(g) C1-C6-알콕시,
(h) -NHSO2R4,
(i) 하이드록시(C1-C4-알킬),
(j) 아릴(C1-C4-알킬),
(k) C1-C4-알킬티오,
(l) C1-C4-알킬 설피닐,
(m) C1-C4-알킬 설포닐,
(n) NH2,
(o) C1-C4-알킬아미노,
(p) 디(C1-C4-알킬)아미노,
(q) 플루오로-C1-C4-알킬-,
(r) -SO2-NHR9,
(s) 다음에서 정의하는 아릴,
(t) 푸릴,
(u) CF3,
(v) C2-C6-알케닐 또는
(w) C2-C6-알케닐[여기서, 아릴은 할로(Cl, Br, I, F), N(R4)2, CO2R4, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, NO2, CF3, C1-C4-알킬티오 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1또는 2개의 치환제로 임의 치환된 페닐 또는 나프틸이다]이고,
R4는 H, 위에서 정의한 아릴이거나, 위에서 정의한 아릴로 임의 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬이며,
R4a는 위에서 정의한 아릴이거나, 위에서 정의한 아릴로 임의 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬이고,
Figure kpo00005
E는 단일결합, -NH13(CH2)S-, S(O)X(CH2)S-(여기서,X는 O 내지 2이고,S는 0내지 5이다), -CH(OH)-, -O- 또는 CO-이고,
R6는 (a) 할로(Cl, Br, I, F), -O-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, -NO2, -CF3, -SO2NR9R10, -S-C1-C4-알킬, -OH, -NH2, C3-C7-사이클로알킬 및 C3-C10-알케닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환제로 임의 치환된 위에서 정의한 아릴,
(b) 각각 위에서 정의한 아릴, C3-C7-사이클로알킬, 할로(Cl, Br, I, F), CF3, CF2CF3,-NH2,-NH(C1-C4-알킬), -OR4-N(C1-C4-알킬)2, -NH-SO2R4, -COOR4및 SO2NHR9로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환제로 임의 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬, C2-C5-알케닐 또는 C2-C5-알키닐,
(c) N, O 및 S 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 원소를 함유할 수 있는 치환되지 않거나, 일치환 또는 이치환된 헤테로방향족 5 또는 6원 사이클릭 환[여기서, 치환제는 -OH, -SH, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, -CF3, 할로(Cl, Br, I, F) 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다],
(d) C3-C7-사이클로알킬,
(e) 퍼플루오로-C1-C4-알킬 또는
(f) H이고,
R7a와 R7b는 독립적으로
(a) H,
(b) 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐,
(c) 할로(Cl, Br, I, F) 또는,
(d) CF3이거나,
(e) R7a와 R7b가 인접한 탄소원자에 결합되는 경우, 이들은 연결되어 페닐 환을 형성할 수 있고,
R8a와 R8b는 독립적으로
(a) H,
(b) -OH, -구아니디노, C1-C4-알콕시, -N(R4)2, COOR4, -CON(R4)2, -O-COR4, -아릴, -헤테로아릴, -S(O)x-R23, -테트라졸-5-일, -CONHSO2R23, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NHCOR23, -PO(OR4)2, -PO(OR4)R9, -SO2NH-CN 및 -NR10COOR23으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환제로 임의 치환된 C1-C6-알킬,
(c) -CO-아릴,
(d) -C3-C7-사이클로알킬,
(e) 할로(Cl, Br, I, F),
(f) -OH.
(g) -0R23,
(h) -C1-C4-퍼플루오로알킬,
(i) -S(O)x-R23,
(j) -COOR4,
(k) -SO2H,
(l) -NR4R23,
(m) -NR4COR23,
(n) -NR4COR23,
(o) -SO2NR9R10,
(p) -NO2,
(q) -N(R4)SO2R23,
(r) -NR4CONR4R23,
Figure kpo00006
(t) 위에서 정의한 -아릴 또는 -헤테로아릴,
(u) -NHSO2CF3,
(v) -SO2NH-헤테로아릴,
(w) -SO2NHCOR23,
(x) -CONHSO2R23,
(y) -PO(OR4)2,
(z) -PO(OR4)R9,
(aa) -테트라졸-5-일,
(bb) -CONH(테트라졸-5-일)
(cc) -COR4,
(dd) -SO2NHCN 또는
(ee)
Figure kpo00007
(여기서, n은 O 또는 1이다)이고,
R9는 H, C1-C5-알킬, 아릴 또는 아릴메틸이고,
R10은 H 또는 C1-C4-알킬이고,
R11은 H, C1-C6알킬, C1-C4-알케닐, C1-C4-알콕시알킬 또는
Figure kpo00008
(여기서, R20은 H, -NO2, -NH2, -OH 또는 -OCH3이다)이고,
R12는 -CN, -NO2또는 -CO2R4이고,
R13은 H, (C1-C4-알킬)CO-, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 아릴 또는 아릴메틸이고,
R14는 H, C1-C8-알킬, C1-C8-퍼플루오로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 아릴 또는 아릴메틸이고,
R15는 H 또는 C1-C6-알킬이고,
R16는 H, C1-C6-알킬, C3-C6사이클로알킬, 아릴 또는 아릴메틸이고,
R17은 -NR9R10, -OR10, -NHCONH2, -NHCSNH2,
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
이고,
R18과 R19는 각각 독립적으로 C1-C4-알킬이거나, 이들은 함께 -(CH2)q-(여기서, q는 2 또는 3이다)를 형성하고,
R20은 H, -NO2,-NH2,-CH 또는 OCH3이고,
R21은 H, 아릴, 또는 아릴, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -CO2R4, -OH, SO3H 또는 SO2NH2로 임의 치환된 C1-C4-알킬이고,
R22는 a) 위에서 정의한 헤테로아릴 또는
b) 위에서 정의한 헤테로아릴 또는
c) 위에서 정의한 아릴, 위에서 정의한 헤테로아릴, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, CO2R4, 할로(Cl, Br, F, I) 및 -CF2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환제로 임의 치환된 C1-C4-알킬이고,
R23은 a) 위에서 정의한 헤테로아릴,
b) 위에서 정의한 헤테로아릴,
c) C3-C7-사이클로알킬,
d) 위에서 정의한 아릴, 위에서 정의한 헤테로아릴, -OH, -SH, C1-C4-알킬, -O(C1-C4-알킬), -S(C1-C4-알킬), -CF3,할로(Cl, Br, F, I), -NO2,CO2H, CO2-C1-C4-알킬, -NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -PO3H2, -PO(OH)(O-C1-C4-알킬) 및 -PO(OR4)R9로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환제로 임의 치환된 C1-C6-알킬 또는
e) 퍼플루오로-C1-C4-알킬이고,
X는 a) 탄소-탄소 단일 결합,
b) -CO-,
c) -O-,
d) -S-,
Figure kpo00011
h) -OCH2-,
I) -CH2O-,
j) -SCH2-,
k) -CH2S-,
l) -NHC(R9)(R10),
m) -NR9SO2-,
n) -SO2NR9-,
o) -C(R9)(R10)NH-,
p) -CH=CH-,
q) -CF=CF-,
r) -CH=DF-,
s) -CF=CH-,
t) -CH2CH2-,
u) -CF2CF2-,
Figure kpo00012
Figure kpo00013
r은 1 또는 2이다.
일반식(I)의 화합물의 한 양태는
J가 -C(O)-이고,
K와 L이 함께 결합하여 R7a, R7b, R8a및 R8b로 치환된 탄소수 6의 방향족 환을 형성하고,
R1이
(a) -COOH,
Figure kpo00014
(c) -NH-SO2CF2,
(d) 위에서 정의한 -SO2NH-헤테로아릴
(e) 위에서 정의한 -CH2-SO2NH-헤테로아릴
(f) -SO2NH-CO-R23,
(g) -CH2SO2NH-CO-R23,
(h) -CONH-SO2R23,
(i) -CH2CONH-SO2R23,
(j) -NHSO2NHCO-R23또는
(k) -NHCONHSO2-R23이고,
R2a가 H 이고,
R2b가 H, 불소, 염소, CF3, C1-C6-알킬, C2-C4-알케닐, 또는 C2-C4-알키닐이고,
R3a가 H이고,
R3b가 H, 불소, 염소, CF3, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, 또는 C2-C4-알키닐, C5-C6-사이클로알킬, -COOCH3, -COOC2H5, -SO2-CH3, NH2, -N(C1-C4-알킬)2또는 -NH-SO2CH3이고,
E 가 단일결합, -O- 또는 -S-이고,
R6이
a) C3-C5-사이클로알킬, 염소, CF3, -CCI3, -O-CH3, OC2H5, -S-CH3, -S-C2H5, 페닐 및 불소로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환제로 임의 치환된 C1-C5-알킬,
b) C2-C5-알케닐 또는 C2-C5-알키닐 또는
c) C3-C5-사이클로알킬이고,
R7a와 R7b가 각각 H이고,
R8a와 R8b가 각각 독립적으로
a) H,
b) COOR4, OCOR4a, OH 또는 아릴로 임의 치환된 C1-C4-알킬,
c) C2-C4-알케닐,
d) -OH,
e) -NO2,
Figure kpo00015
g) -C1-C4-알콕시,
Figure kpo00016
i) -NR4R23,
j) 할로(Cl, F, Br),
k) -CF3,
l) -CO2R4,
m) 위에서 정의한 -CO-아릴,
n) -S(O)x-C1-C4-알킬,
o) -SO2-NH-C1-C4-알킬,
p) 위에서 정의한 -SO2-NH-알릴,
Figure kpo00017
r) 위에서 정의한 아릴 또는
s) NR4CONR4R23이고,
X가 단일결합이고,
r이 1인 화합물이다.
구체적으로 본 발명의 일반식(I)의 양태는
R1이 a) -COOH,
Figure kpo00018
c) -NH-SO2-CF3,
d) 위에서 정의한 SO2NH-헤테로아릴,
e) -SO2NH-CO-R23또는
f) -CONH-SO2R23이고,
E가 단일결합이며,
r 이 1이고,
R2a, R2b, R3a및 R3b가 각각 H, -C1-C6-알킬, -C2-C4-알키닐, -Cl, F, -NO2또는 -CF3이며,
R6이 -C1-C4-알킬, -사이클로프로필, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF3, -C2-C5-알케닐 또는 -사이클로프로필메틸이고,
R8a와 R8b가 각각 독립적으로 H, -C1-C4-알킬, -NO2, -NR4R23, -OCH3, -NR4COOR23, -Cl, -CH2COOH, -S(O)x-C1-C4-알킬, NR10CONR4R23, CH2OCH(C1-C4-알킬), NR4COR23, CO2R4또는 -F 인 화합물이다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 일반식(I)의 양태는
R1이 a) -COOH,
Figure kpo00019
c) -SO2NHCOR23,
d) -CONHSO2R23또는
e) -NHSO2CF3이고,
R2a, R2b, R3a및 R3b가 각각 H, -C1-C4-알킬, -Cl 또는 불소이고,
R6이 -n-프로필, 에틸, -n-부틸, -트랜스-2-부테닐, CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -사이클로프로필 또는 -사이클로프로필메틸이고,
R8a와 R8b가 각각 독립적으로 H, -NO2, -C1-C4-알킬, -NH2, -NHCOCH3, -S(O)x-(C1-C4-알킬), -N(CH3)2, -OCH3, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH2N(CH3)2, -COOH, -COOCH3, -CH2OCHCH3, Cl, -CH2COOCH3, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)CO2R4, -CH2COOH, -OCH3, CH2OH 또는 NHMe인 화합물이다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
두 번째 실시양태는
K가 -C(0)-이고:
J와 L이 함께 R7a, R7b, R8a및 R8b로 치환된 탄소수 6 의 방향족 환을 형성하는 일반식(1)의 화합물이다.
이 실시양태의 부류 및 아부류는 위에서 정의한 바와 같다.
아부류의 에는 다음과 같은 화합물이다.
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
ㅍ
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
세 번째 실시양태는
K가 -(C=NR22)-이고:
J와 L이 함께 R7a, R7b, R8a및 R8b로 치환된 탄소수 6 의 방향족 환을 형성하는 일반식(1)의 화합물이다.
이 실시양태의 부류 및 아부류는 위에서 정의한 바와 같다.
아부류의 에는 다음과 같은 화합물이다.
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
(1) 2-부틸-6-메틸-3[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4-(3H)-온; 또는
(2) 2-n-부틸-6-메틸-3-[(2'-(테트라졸-5-일)[1,1']-비페닐-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온.
[반응 도식에 사용되는 약어]
DMAP 디메틸아미노피리딘
-OTs p-톨루엔설포네이트
-OTf 트리플루오로메탄설포네이트
DMF 디메틸포름아미드
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데칸
FABMS 고속 원자 충격 질량 스팩트럼
THF 테트라하이드로푸란
DMSO 디메틸설폭사이드
EtAc 에틸 아세테이트
HOAc 아세트산
TFA 트리플루오로아세트산
반응식 1은 J가 -C(O)-이고 E가 단일결합인 일반식(1)의 1,2-이치환된 퀴나졸린-4(1H)-온의 제법을 나타낸다. 적절하게 치환된 안트라닐론니트릴은 필요한 아실 클로라이드를 사용하여 아실화한다. 생성된 아미드는 수소화나륨 및 적절한 알킬 할라이드(또는 유사 할라이드)를 사용하여 알킬화 한다. 이어서, 생성된 3급 아미드는 염기성 과산화H를 사용하여 전위반응시키고/폐환시킨다1. E가 단일결합이고 K가 -C(O)-인 2-친환된 퀴나졸린-4-(1H)-온(6)은 반응식 1에서와 같이 치환된 안트라닐로니트릴로부터 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 안트라닐로니트릴을 필요한 아실 클로라이드를 사용하여 아실화시켜 화합물(2)을 수득한 다음, 염기성 과산화H로 폐환시켜 화합물(6)을 수득한다.
Figure kpo00037
Figure kpo00038
더욱 바람직한 알킬화제(9a) 및 (9b), 반응식 2를 포함하는 벤질 할라이드(3)는 유럽 특허원 제253,310호와 제291,969호 및 여기에 인용된 참조문헌에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, Ni(0) 또는 Pd(0) 촉매된 가교커플링 반응을 사용하여 비페닐 전구체(8a), (8b) 및 (8c)를 제조하는 바람직한 방법[참조: E. Negishi, T. Takahashi, and A. O. King, Org, Synthesis, 66, 67(1987)]은 반응 도식 2에 요약되어 있다. 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 4-브로모톨루엔(4a)을 3급-BuLi 로 처리한 다음, ZnCl2용액을 가함으로써 유기 아연 화합물(6a)이 생성된다. 이어서, 화합물(6a)을 Ni(PPh3)2Cl2촉매의 존재하에 (7a) 또는 (7b)와 커를링 시켜 목적하는 비폐닐 화합물(8a) 또는 (8b)(PPh3=트리레닐포핀)를 생성시킨다. 유사하게, 1-요오드-2-니트로-벤젠(7c)을 Pd(PPh3)4촉매[Cl2Pd(PPh3)2를 (i-Bu)2AlH(2당량)으로 처리하여 제조함]의 존재하에 유기 아연 화합물(6a)과 커플링시켜 비페닐 화합물(8c)을 수득한다. 이들 전구물질(8a), (8b) 및 (8c)를 유럽 특허원 제253,310호 및 제291,969호에 기재된 방법에 따라 각각 할로메틸비페닐 유도체(9a), (9b) 및 (9c)로 전환시킨다. 제2 페닐 환(R2a, R2bH)에서 추가로 치환이 일어날 경우, Pd(O) 촉매된 가교커플링 반응을 사용하여 비페닐 전구체(8d) 및 (8e)를 제조하는 바람직한 방법[참조: J.K. Stille, Angrew, Chem. Int. Ed. Engl., 25, 508(1986)]이 반응식 2a에 요약되어 있다. 반응식 2a 에 나타낸 바와 같이 p-돌릴트리메틸틴(6a)을 5mol%의 Pd(PPh3)4의 존재하에 환류하는 돌루엔 속에서 (7d) 또는 (7e)와 커플링시켜 목적하는 비페닐 화합물(8d) 및 (8e)를 생성시킨다. 표 I 은 상기 실험계획의 합성 융용성을 나타낸다. 화합물(8d)(R2=NO2) 및 (8e)(R2=NO2)는 촉매 수소화, 디아조화 및 염색체1구리로 처리함으로써 각각의 염화물로 전환될 수 있다. 플루오로아릴브로마이드에 직접 커플링시켜 수득할 수 없는 비페닐 플루오라이드는 환원, 디아조늄 테트라플루오로보레이트 염의 형성 및 열분해에 의해 (8d)(R2=NO2) 및 (8e)(R2=NO2)로부터 제조된다. 이어서, 이들 전구체 (8d)(R2=NO2또는 F 또는 Cl) 및 (8e)(R2=NO2또는 F 또는 Cl)는 유럽 특허원 제253,310호 및 제292,969호에 기술된 방법에 따라 각각 할로메틸비페닐 유도체(9d) 및 (9e)로 전환된다.
Figure kpo00039
Figure kpo00040
반응식 3은 상응하는 안트라닐산으로 출발하는 2-치환된 퀴나졸린-4(3H)-은(6)을 제조하는 다른 방법을 나타낸 것이다. 적합하게 치환된 안트라닐산(10)을 DMAP 및 트리에틸아민과 함께 DMF 속의 요구되는 아실 클로라이드 2당량으로 0℃에서 처리한다. 이어서, 2시간 동안 110℃로 가열한 다음, 과량의 탄산암모늄을 가한다2.
Figure kpo00041
반응식 4는 E 가 단일결합이고 K가 -C(O)-인 일반식(1)의 2,3-이치환된 퀴나졸린-4(3H)-온(IIa)의 일반적인 제조방법을 나타낸 것이다. 수소화나트륨 및 적합한 알킬 할라이드(또는 유사 할라이드)를 사용하여 적합하게 치환된 2-치환된 퀴나졸린-4(1H)-온(6)(참조: 반응식 1 또는 반응식 3)을 알킬화한다. 상기 반응에서 가끔 O-알킬화 산물이 생성되지만, 일반적으로 분리된 반응 생성물의 20% 미만이다.
Figure kpo00042
반응식 5, 6 및 7은 E 가 단일결합하고 K가 -C(O)-이며 r 이 1 또는 2인 일반식(I)의 화합물(11b)에 대한 다른 반응 경로를 제공한다.
3,1,4-벤즈옥사존(10)의 두가지 제조방법을 반응식 5에 나타내었다. 치환된 안트라닐산(10)을 DMF 속에서 아실 클로라이드, 트리에틸아민 및 DMAP와 함께 가열하여 아실화 및 폐환시킬 수 있다3. 다르게는, 이들은 또한 적합하게 치환된 안트라닐(13)을 피리딘 속에서 아실 클로라이드와 함께 가열하여 제조할 수 있다4.
이어서, 요구되는 알킬 아민을 표준 문헌 방법(반응식 6)을 사용하여 알킬 할라이드(또는 유사 할라이드)로부터 제조할 수 있다5. r이 2인 아민을 (9a-e)로부터 R1, R2a, R2b, R3a및 R3b에 대해 적합한 보호 그룹을 사용하는 본 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이어서, 아민과 3,1,4-벤조옥사존은 함께 가열하여 목적하는 2,3-이치환된 퀴나졸리논(11b)을 수득한다(반응식7).
Figure kpo00043
Figure kpo00044
r=1인 경우
a) LiN3/DMSO
b) P(Ph)3. H2O
r=2인 경우
a) Na+-CH2NO2, DMF
b) H2, 10% Pd/C
Figure kpo00045
K가 -C(O)-이고 E 가 -S- 인 치환된 2-알킬티오퀴나졸린-4(3H)-온(15)을 반응식 8에 나타낸 바와 같이 이의 상응하는 치환된 안트라닐 산으로부터 제조할 수 있다. 반응식 6에서의 아민(14)은 티오포스겐으로 처리하면 이소티오시아네이트(16)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 이를 적합하게 치환된 안트라닐산과 반응시켜 목적하는 3-알킬-2-머캅토-퀴나졸린-4(3H)-온(17)을 수득할 수 있다6. 그 다음, 머(15)을 수득한다7.
Figure kpo00046
유사하게는, K가 -C(O)-이고, E가 -O-인 2-알콕시 퀴나졸린-4(3H)-온을 반응식 9에 나타낸 바와 같이 이의 상응하는 치환된 안트라닐 산으로부터 제조할 수 있다8. 이어서, 레인지(Lange)와 쉐이블리(Scheibley)가 개발한 방법9에 따라(9a-e)를 적합한 알킬 할라이드로 알킬화하여 최종 생성물(19)을 수득한다.
Figure kpo00047
반응식 10은 J가 -C(O)-이고 E가 S 또는 산소인 이성체성 1,2-이치환된 퀴나졸린-4(1H)-온(20)에 대한 경로를 나타낸다. 안트라닐로니트릴(1)을 알킬할로포르메이트 또는 알킬티올 할로포르메이트로 아실화시켜 (21)을 수득한다10. 이어서, 이를 탈양자화하고 적합한 알킬 할라이드로 알킬화하여 중간물질인 카바메이트니트릴(22)을 수득한다11. 이 물질을 염기성 과산화H로 처리하면 중간물질이 전환되어 목적하는 생성물(20)을 수득할 수 있다.
Figure kpo00048
반응식 11은 2-아미노-3-알킬퀴나졸리놀(23)을 제조할 수 있는 방법을 나타낸다. 반응식 8에 나타낸 2-메캅토귀타졸린(17)을 설퍼릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 2-클로로퀴나졸리논(24)을 수득할 수 있다12. 클로라이드를 R6아민으로 치환시켜 E=NH인 (23)을 수득한다13.
Figure kpo00049
반응식 12는 2-아미노-1-알킬퀴나졸리논(24)을 제조할 수 있는 방법을 나타낸다. 최초 R6이 벤질 또는 3급-부틸과 같은 보호 그룹인 경우, E가 황인 반응식 10으로부터의 생성물(20)을 합성 중간체로서 사용할 수 있다14. 반응식 11에서 사용한 조건과 동일 조건으로 생성된 2-머캅토-1-알킬-퀴나졸리논을 탈보호시키면 목적하는 2-아미노-1-알킬퀴나졸리논이 형성된다. 다르게는, 반응식 13에 나타낸 바와 같이 설파이드를 직접 R6아민으로 치환시킬 수 있다(R6-S-NH2및 R-NH2에서 R6은 동일하거나 동일하지 않을수 있다).
Figure kpo00050
Figure kpo00051
반응식 14는 퀴나졸린-4(3H)-이민(27)의 제조방법을 나타낸다. 레베슨 시약(Lewesson's reagent)을 작용시켜 3-치환되거나 비치환된 퀴나졸린-4(3H)-온(25)을 퀴나졸린-4(3H)-티온(26)으로 전환시킬 수 있다. 아민을 가하여 가열하면 나타낸 바와 같이 이민(27)이 형성된다.
Figure kpo00052
R1이 -CONHSO2R23(여기서, R23은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다)인 일반식(I)의 화합물은 반응식 15에 나타낸 바와 같이 상응하는 카복실산 유도체(28)로부터 제조할수 있다. 반응식 4에서 기술한 바와 같이 수득한 카복실산(28)은 저온에서 환류 티오닐 클로라이드 또는 바람직하게는 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 디메킬포름아미드로 처리하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다[참조: A.W. Burgstahler, L. O. Weigel, and C. G. Shaefer-Synthesis, 767,(1976)]. 이어서, 산 클로라이드를 R23SO2NH2의 알칼리 금속염으로 처리하여 목적하는 아실설폰아미드(29)를 형성시킬 수 있다. 대체하여, 이들 아실설폰아미드는 또한 카복실산으로부터 N,N-디페닐카바모일 무수물 중간물질을 사용하여 제조할 수 있다[참조: F. J. Brown et al, European Patent Application, EP 199543: K.L. Shepard and W. Halczenko-J. Het. Chem., 16,321(1979)]. 바람직하게는, 카복실산을 아실-이미다졸 중간체로 전환시킨 다음, 이를 적합한 아릴 또는 알킬설폰아미드 및 디아자비사이클로운데칸(DBU)으로 처리하여 목적하는 아실설폰아미드(29)를 수득할 수 있다. [참조: J. T. Drummond and G. Johnson. Tet, Lett., 29, 1653(1988)].
R1이 SO2NHCOR23인 일반식(I) 화합물은 반응식 16에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 니트로 화합물(8c)(반응식 2에서 기술한 바와 같이 제조)을 상응하는 아미노 화합물로 환원시켜 방향족 디아조늄 클로라이드 염으로 전화시킨 다음, 구리(II)염의 존재하에서 이산화황과 반응시켜 상응하는 아릴설포닐 클로라이드(30)를 형성시킬 수 있다[참조: H. Meerwein, G. Dittmar, R. Gollner, K. Hafner, F. Menech and O. Steifort, Chem. Ber., 90, 841(1957): A. J. Prinsen and H. Cerfontain, Recueil, 84, 24 (1965): E. E. Gilbert, Synthesis, 3(1969) 및 여기에 인용된 참고문헌]. 설포닐 클로라이드를 수용액 또는 불활성 유기 용매 속에서 암모니아와 반응시키거나 [참조: F. H. Bergheim and W. Baker, J. Amer. Chem. Soc., 66, (1944), 1459]. 무수 분말 탄산암모늄과 반응시켜 [참조: E. H. Huntress and J. S. Autenrieth, J. Amer. Chem. Soc., 63(1941), 3446: E. H. Huntress and F. H. Carten. J. Amer. Chem. Soc. 62, (1940), 511] 설폰아미드(31)을 형성시킬 수 있다. 벤질 브로마이트(33)는 반응식 16에 나타낸 바와 같은 설폰아미드(31)로부터 제조할 수 있으며, 적합한 헤테로사이클릭 화합물의 알칼리 금속염과 반응시켜 주요 설폰아미드(34)를 형성시킬 수 있다. 설폰아미드(34)는 또한 반응식 17에 나타낸 바와 같은 아릴 아민(38)으로부터 제조할 수 있는 방향족 설포닐 클로라이드(39)로부터 제조할 수 있다. (34)를 적합한 아실 클로라이드(또는 아실-이미다졸 또는 기타 아실화제)로 아실화시켜 목적하는 아실설폰아미드(35)를 수득할 수 있다.
R1이 -SO2NHR23(여기서 R23은 헤테로아릴이다)인 화합물은 방향족 설포닐 클로라이드(39)와 적합한 헤테로아릴 아민을 반응식 17에서 나타낸 바와 같이 반응시켜 제조할 수 있다. 설포닐 클로라이드(39)는 본 부류의 화합물 합성에 바람직한 중간체일 수 있다. 설포닐 클로라이드(39)는 본 부류의 화합물 합성에 바람직한 중간체일 수 있다. 방향족 설포닐 클로라이드는 또한 방향족 설폰산의 나트륨 염을 PCI5또는 POCI3와 반응시켜 제조할 수 있다[참조: C. M. Suter, The Organic Chemistry of Sulfur, John Wiley Sons, 459, (1944)]. 방향족 설폰산 전구체는 방향족 환을 클로로설폰산으로 클로로설폰화하여 제조할 수 있다[참조: E. H. Huntress and F. H. Carten. J. Amer. Chem. Soc. 62, 511 (1940)]
Figure kpo00053
Figure kpo00054
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
비아릴 설폰아미드(31) 및 (32)(반응식 16에 기술)는 적합한 아릴 유기 주석 전구체의 팔라듐(0) 촉매된 가교 커플링 반응을 사용하여 반응식 18에 나타낸바와 같이 달리 제조할 수 있다[참조 : J. K. Stille, Pure Appl. Chem., 57 1771 (1985): T.R. Baiely. Tet. Lett., 27, 4407(1986): D.A. Widdowson and Y.Z. Zhang, Tetrahedron, 42, 2111 (1986)]. 방향족 전구체(41)로부터 수득된 유기 주석 화합물(42)[참조: S. M. Moerlein, J. Organometallic Chem., 319, 29 (1987)]을 촉매로서 Pd(PPh3)4또는 (PPh3)2PdCl2를 사용하여 아릴 설폰아미드(44) 및 (45)와 커플링시켜 비아릴 설폰아미드(31a) 및 (32)를 각각 수득할 수 있다. 유사하게, 벤질 브로마이드(50a) 및 (60b)를 반응식 19에 나타낸 바와 같이 Pd(0) 촉매된 가교 커플링 반응을 사용하여 적합한 유기 주석 전구체(48)로부터 달리 제조할 수 있다.
Figure kpo00058
Figure kpo00059
Figure kpo00060
R1이 -CH2SO2NHCOR23및 -CH2SO2NHR23인 화합물을 반응식 20에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 주요 전구체 아릴-메탄설포닐 클로라이드(56)는 상응하는 벤질 클로라이드(52)로부터 수득한 아릴메틸마그네슘 클로라이드(55)와 설퍼릴 클로라이드를 반응[참조: S. N. Bhattancharya, C. Earborn and D.P.M. Walton, J. Chem. Soc. C. 1265 (1968)]시키거나, 아릴-메틸티오아세테이트(54)(미량의 물의 존재하에서 벤질 브로마이드 53과 염소로부터 제조)를 산화[참조: Bagnay and Dransch, Chem. Ber. 93, 784 (1960)]시킴으로써 제조할 수 있다. 대체하여, 아릴-메틸티오아세테이트(54)는 아세트산 무수물의 존재하에서 설퍼릴 클로라이드로 산화시켜 아릴메틸설피닐 클로라이드를 형성시킬 수 잇으며 [참조: S. Thea and G. Cevasco, Tetra. Lett., 28, 5193 (1987)], 이를 적합한 산화제로 추가로 산화시켜 설포닐 클로라이드(56)를 수득할 수 있다. 화합물(57) 및 (58)은 설포닐 클로라이드(56)와 적합한 아민을 반응시켜 수득할 수 있다.
R1이 -NHSO2NHR23인 화합물은 반응식 21에 기술한 바와 같이 적합한 1급 아민을 설프아미드(60)[참조: S.D. McDermott and W.J. Spillane, Synthesis, 192(1983)]와 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물(60)은 상응하는 N-3급-부틸 설프아미드(59)를 무수 트리플루오로아세트산[참조: J.D. Catt and W.L. Matier, J. Org. Chem., 39 566 (1974)]으로 처리하여 수득할 수 있으며, 화합물(59)는 방향족 아민(38)과 3급-부틸설파 모일 클로라이드를 반응시켜 제조할 수 있다[참조: W. L. Matier, W.T. Comer and D. Deitchman, J. Med. Chem., 15, 538 (1972)].
Figure kpo00061
R8a또는 R8b가 니트로인 일반식(1)의 화합물의 또 다른 작용화는 다음의 경로(반응식 22)를 통해 수행할 수 있다. 화합물(62)의 니트로 그룹은 탄소상 팔라듐으로 H하에 환원시킴으로써 아민(63)으로 환원시킬 수 있다. 이어서, 아민은 염기성 조건하에서 산 클로라이드로 아실화시켜 아미드를 생성시킬 수 있다. 클로로포르메이트에 의한 아민의 아실화는 수소화나트륨의 존재하에서 최적으로 수행되어 아닐리늄 음이온이 형성된다. 이 음이온은 클로로메이트와 신속히 반응하여 카바메이트(64)를 생성한다. 카바메이트를 분리한 다음, 리튬 헥사메틸디실라지드로탈 양성자화시키고 알킬화하여 N,N-디알칼화 카바메이트(65)를 생성한다. 대체하여, 이 방법은 하나의 용기에서 먼저 아닐리늄 음이온을 형성시키고, 이를 아실화한 다음, 동일 반응계 내에서 탈양성자화한 후, R4요오다이드 그룸으로 알킬화하여 화합물(65)을 생성시킴으로써 수행할 수 있다. 아민은 이소시아네이트와 서서히 반응하여 우레아(66)를 형성한다. 삼치환된 우레아(67)는 벤질 카바메이트(64)(R23=벤질)를 2급 아민의 마그네슘으로 처리하여 제조할 수 있다. 삼치환된 우레아를 리튬 헥사메틸디실라지드로 탈양성자화하고 R4요오다이드로 알킬화함으로써 N-알킬화시켜 화합물(68)을 수득한다. 아민은 또한 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있는 화학적 과정에 의해 다른 그룹으로 유도체화되거나 전환될 수 있다.
Figure kpo00062
Figure kpo00063
[반응식에 인용된 참조문헌]
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
본 기술분야의 숙련가들은 이러한 합성에 사용된 보호 그룹들이 후속의 반응 조건에 적합하도록 선택되어야 함을 인지할 것이다. 최종적으로는, 보호 그룹들은 제거되어 일반식(I)의 활성 화합물을 생성한다. 예를들면, 카볼실로서의 R1은 종종 이의 3급-부틸 에스테르로서 보호되며, 이는 최종 단계에서 트리플루오로 아세트산으로 처리하여 제거한다. 수성 아세트산으로 밤새 처리하는 방법이 트리틸 보호 그룹을 제거하여 R1테트라졸 그룹을 유리시키는데 바람직한 방법이다.
본 발명의 화합물은 여러 가지 무기산과 염기와으 염 및 유기산과 염기와의 염을 형성하며, 이것 또한 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 염으로는 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예: 칼슘 및 마그네슘염), 유기 염기와의 염(예: 디사이클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민), 아르기닌 및 라이신 등과 같은 아미노산과의 염이 있다. 또한, 유기산 및 무기산과의 염은 예를 들어 HCI, HBr, H2SO4, H3PO4, 메탈설폰산, 톨루엔설폰산, 말레산, 푸마르산, 캄포르설폰산에 의해 제조될 수 있다. 생리학적으로 허용되는 무독성염이 바람직하나, 생성물을 분리하거나 정제하는 데 있어서 다른 염들도 유용하다.
염은 유리산 또는 유리 염기 형태의 생성물을 염이 용해되지 않는 용매 또는 매질 속에서 또는 진공 또는 동결건조에 의해 제거되는 물과 같은 용매 속에서 1당량 이상의 적합한 염기 또는 산과 반응시키거나, 존재하는 염의 양이온을 적합한 이온교환수지에서 또 다른 양이온으로 교환시키는 것과 같은 통상적인 방법으로 형성시킬 수 있다.
안지오텐신 II(AII)는 강력한 동맥혈관 수축제이며, 세포막 상의 특시 수용체와 상호작용하여 활성을 나타낸다. 본 발명에서 기술한 화합물들은 수용체에서 AII의 경쟁적 길항제로서 작용한다. 시험관내에서 AII 길항제임을 확인하고 효능을 측정하기 위해서, 다음의 두가지 리간드-수용체 결합 분석을 수행한다.
[토끼의 대동맥 막 시료(membrane preparation)를 사용한 수용제 결합 분석]
3개의 동결된 토끼 대동맥(Pel-Freeze Biologicals로부터 구입)을 5mM 트리스-0.25M 슈트로즈, pH 7.4 완충제(50ml)에 현탁시키고, 균질화한 다음, 원심분리한다. 혼합물을 치즈클로드(cheesecolth)를 통해 여과하고, 상등액을 4℃에서 20.000rpm으로 30분 동안 원심분리한다. 이와 같이 수득한 펠릿을 0.2% 소 혈청 알부민 및 0.2mg/ml 바시트라신을 함유하는 50mM 트리스-5mM MgCl2완충제 30ml 에 재현탁시키고, 현탁액을 100개의 분석 튜브용으로 사용한다. 선별을 위해 시험된 샘플은 2개를 준비한다. 막 시료(0.25ml)에125I-Sar1Ile8-안지오텐신 II(New England Nuclear 로부터 구입)(10㎕: 20,000cpm)를 시험 샘플과 함께 또는 시험 샘플없이 가하고, 혼합물을 37℃에서 90분 동안 배양한다. 이어서, 혼합물을 얼음 냉각된 50mM 트리스-0.9% NaCl(pH 7.4)(4ml)로 희석시키고, 유리섬유 필터(GF/B Whatman 직경 2.4)를 통해 여과한다. 필터를 신틸레이션 칵테일(10ml) 속에 함침시키고, 팩카드 2660 트리카브(Packard 2660 Tricarb) 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 방사능을 측정한다. 특이 결합된 전체125I-Sar1Ile8-안지오텐신 II를 50% 전위시키는 잠재적 AII 길항제의 억제 농도 (IC50)는 AII 길항제와 같은 화합물의 효능의 척도로서 제공된다.
[소 부신피질 시료를 사용한 수용체 분석]
소 부신피질을 AII 수용체 공급원으로서 선택한다. 칭량한 조직(100개의 분석 튜브에 대해 0.1g 이 필요하다)을 Tris·HCI(-50mM), pH 7.7 완충체에 현탁시키고 균질화한다. 균질액을 20,000rpm에서 15분 동안 원심분리한다. 상등액을 버리고, 펠릿을 완충제[페닐메탄설포닐 플루오라이드(PMSF)(0.1mM)를 함유하는 Na2HPO4(10mM)-NaCl(120mM)-2나트륨 EDTA(5mM)]에 재현탁시킨다(화합물의 선별을 위해, 일반적으로 튜브를 2개씩 사용한다). 막 시료(0.5ml)에3H-안지오텐신 II(50mM)(10㎕)를 시험 샘플과 함께 또는 시험 샘플 없이 가하고, 혼합물을 37℃에서 1시간 동안 배양한다. 이어서, 혼합물을 트리스 완충제(4ml)로 희석시키고, 유리섬유 필터(GF/B Whatman 직경 2.4)를 통해 여과한다. 필터를 신틸레이션 칵테일(10ml)에 함침시키고, 팩카드 2660 트리카브 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 방사능을 측정한다. 전체 특히 결합된3H-안지오텐신 II의 50%를 전위시키는 잠재적 AII 길항제의 억제 농도(IC50)를 AII 길항제와 같은 화합물의 효능의 척도로서 제공한다.
본 발명에서 기술한 화합물의 잠재적인 항고혈압 효과는 다음 방법으로 평가할 수 있다:
챨스 리버 스프라그-도올리(Charles River Sprague-Dawley) 수컷 레드(300 내지 375g)를 매소헥시탈(Brevital: 500mg/kg i.p.)로 마취시키고, 기관에 PE 205 투브를 삽관한다. 스테인레스 스틸 뇌척수천자 막대(두께 1.5㎜, 길이 150㎜)를 오른쪽 눈의 안와를 통해 척추까지 삽입한다. 즉시 래트를 하바드 로덴트 벤틸레이터(Harvard Rodent Ventilator)(속도-60 스트로크/분, 용적-체중 100g당 1.1cc)에 위치시킨다. 오른쪽 경동맥을 결찰시키고, 왼쪽과 오른쪽 미주신경을 둘다 절개한 후, 약제 투여를 위해 왼쪽 경동맥에 PE 50튜브를 삽관한 다음, 직장 온도탐침으로부터 정보를 받아 온도를 항온 조절하는 가열 패드로 체온을 37℃로 유지시킨다. 이어서, 아트로핀(1mg/kg i.v.)을 투여하고, 15분 후에 프로프라놀(1mg/kg i.v.)을 투여한다. 30분후, 안지오텐신 II 또는 기타 길항제를 30분 간격으로 정맥내 투여하고, 확장기 혈압의 증가를 약제 또는 부형제 투여를 전후하여 측정한다.
위에서 기술한 방법을 사용하여, 본 발명의 대표적인 화합물들을 평가한 결과, 적어도 IC5050μM의 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 이로써 효과적인 AII 길항제로서의 본 발명 화합물의 유용성이 확인 및 입증되었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 고혈압 치료에 유용하다. 이들은 또한 급성 및 만성 울혈성 심부전의 치료에 유용하다. 이들 화합물은 또한 속발성 과알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐 과알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐 고혈압증, 신부전(예, 당뇨병성 신장병, 사구체신염, 경화증, 사구체경화증, 원발성 신장질환의 단백뇨증, 말기 신장질환, 신장이식 치료 등), 신혈관 고혈압, 좌심실 기능장애, 당뇨병성 망막증의치료 및 편두통, 레이노씨병, 구경(口徑) 과형성과 같은 혈관 질환의 치료에 유용하며, 아테롬성 동맥경과증 진행을 최소화하리라 예상된다. 이들 질환 및 유사한 질환에 대한 본 발명의 화합물의 적용은 본 기술분야의 전문가에는 자명할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 안내압 상승을 치료하고 망막 혈류를 증가시키는 데 유용하며, 이러한 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 통상의 약제학적 제제(에: 정제, 캡슐제, 주사제) 및 액체, 연고제, 삽입제 및 겔 등의 형태인 국소 안(眼) 제제로 투여할 수 있다. 안내압을 치료하기 위해 제조된 약제학적 제제는 본발명의 화합물을 통상 약 0.1중량%, 바람직하게는 0.5중량% 내지 2중량% 함유한다.
고혈압 및 위에서 언급한 임상 상태를 치료함에 있어서, 본 발명의 화합물은 경구 투여용 정제, 캡슐제 또는 엘릭실제, 직장 투여용 좌제, 비경구 또는 근육내 투여용 멸균액제 또는 현탁제 등과 같은 조성물로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 질환의 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 사람)에게 최적의 약제학적 효능을 제공하는 용량으로 투여할 수 있다. 용량은 질환의 특성 및 중증 정도, 환자의 체중, 환자가 행하는 특별한 식이요법, 병행하는 약물 치료 및 해당 분야의 전문가가 인지하는 기타 요인에 따라 환자마다 다를 수 있으나, 용량 범위는 일반적으로 환자 1인당 하루에 약 1 내지 1000mg이며, 이는 단일 용량 또는 분복량으로 투여할 수 있다. 바람직하게는 용량 범위는 환자 1인당 하루에 약 2.5 내지 250mg, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 75mg 이다.
본 발명의 화합물은 또한 기타 고혈압 치료제 및/또는 이뇨제 및/또는 안지오텐신 전환효소 억제제 및/또는 칼슘 차단제와 혼합하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 아밀로라이드, 아테놀롤, 벤드로플루메티아지드, 클로로탈리돈, 클로로티아지드, 클로니딘, 크립텐아민 아세테이트 및 크립테아민 탄네이트, 데세르피딘, 디아족사이드, 구아네티덴설페이트, 하이드랄라진 하이드로클로라이드, 하이드로클로티아지드, 메톨라존, 메토프롤롤 타타레이트, 메티클로티아지드, 메틸도파, 메틸도페이트 하이드로클로라이드, 미목시딜, 파르길린 하이드로클로라이드, 폴리티아지드, 프라조신, 프로프라놀롤, 라우볼피아, 세르펜티나(rauwolfia serpentina), 레스신아민, 레세르핀, 나트륨 니트로프루시드, 스피로놀락톤, 티몰롤 말레에이트, 트리클로르메티아지드, 트리메토판 캄실레이트, 벤즈티아지드, 퀴네타존, 티크리나판, 트리암테렌, 아세타졸아미드, 아미노필린, 사이클로티아지드, 에타크린산, 푸로세마이드, 메레톡실린 프로카인, 나트륨 에타크리네이트, 캡토프릴, 델라프릴 하이드로클로라이드, 에날라프릴, 에날라 프릴랏, 포시노프릴 나트륨, 리시노프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 라마프릴, 테프로타이드, 조페노프릴칼슘, 디플루시날, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀 및 니트렌디핀 등과 같은 화합물 뿐만 아니라 이들의 혼합물 및 배합물과 혼합하여 투여할 수 있다.
통상, 이들 배합물에 대한 1일 용량은 이들을 단독으로 투여하는 경우의 전체량에 대하여 임상적 최소 권장 용량의 약 1/5 내지 최대 권장 용량으로 변경할 수 있다.
이들 배합물을 예시하기 위해, 1일당 2.5 내지 250mg이 임상적으로 효과가 있는 분 발명의 안지오텐신 Ⅱ 길항제 중의 하나를 1일당 0.5 내지 250mg 수준으로 다음에 제시된 1일 용량 범위의 다음의 화합물과 효과적으로 배할 수 있다: 하이드로클로로티아지드(15-200mg), 클로로티아지드(125-2000mg), 에타크린산(15-200mg), 아밀로라이드(5-20mg), 무로세마이드(5-80mg), 프로프라놀롤(20-400mg), 티몰롤 말레에이트(5 내지 60mg), 메틸도파(65 내지 2000mg), 펠로디핀(5 내지 60mg), 니페디핀(5 내지 60mg) 및 니트렌디핀(5내지 60mg). 또한, 하이드로클로로티아지드(15 내지 200mg)+아밀로라이드(5 내지 200mg)+본 발명의 안지오텐신 Ⅱ 길항제(3 내지 200mg) 또는 하이드로클로로티아지드(15 내지 200mg)+티몰롤 말레에이트(5 내지 60mg)+본 발명의 안지오텐신 Ⅱ 길항제(0.5 내지 250mg) 또는 하이드로클로로티아지드(15 내지 200mg)+니페디핀(5 내지 60mg)+본 발명의 안지오텐신 Ⅱ 길항제(0.5 내지 250mg)의 3종 약제 배합물이 고혈압 환자의 혈압을 조절하는 데 효과적인 배합물이다. 본래, 이들 용량 범위는 하루에 몇번으로 나누어 투여할 수 있도록 필요한 단위 기준으로 조절할 수 있으며, 위에서 나타낸 바와 같이, 용량은 질환의 특성 및 중증 정도, 환자의 체중, 특별한 식이요법 및 기타 요인에 따라 변할 것이다.
통상, 이들 배합물은 다음에서 논의하는 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화할 수 있다.
약 1 내지 100mg의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 혼합물 또흔 생리학적으로 허용되는 염을 생리학적으로 허용되는 부형제(vehicle), 담채, 부형제(excipient), 결합제, 방부제, 안정화제, 향미제 등과 허용되는 약제학적 실무에 필요한 단위 투여 형태로 배합한다. 이들 조성물 및 제제 속의 활성 물질의 양은 제시된 범위내의 적절한 용량이 수득되도록 하는 양이다.
정제 및 캡슐제 등에 혼입시킬 수 있는 보조제의 예는 다음과 같다: 결합제(예 : 트라가칸트 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴); 부형제(예 : 미세결정 셀룰로오즈); 붕해제(예 : 옥수수 전분, 예비젤라틴화된 전분; 알긴산 등); 활택제(예 : 스테아르산 마그네슘); 감미제(예 : 슈크로오즈, 락토오즈 또는 사카린); 향미제(예 : 박하, 원터그린 오일 또는 체리 오일). 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 상기 형태의 물질외에 액체 담체(예 : 지방성 오일)를 함유할 수 있다. 다양한 기타 물질은 제피제로서 존재하거나 투여 단위의 물리적 형태를 개질하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 이들 모두로 피복시킬 수 있다. 시럽 및 엘릭실제는 활성 화합물, 감미제로서 슈크로오즈, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 색소 및 향미제(체리 및 오렌지향)를 함유할 수 있다.
주사용 멸균 조성물은 활성 물질을 주사용 증류수, 천연 식물성 오일(예 ; 참기름, 코코넛 오일, 땅콩유, 목화씨유 등) 또는 합성 지방성 부형제(예 : 에틸 올리에이트 등)에 용해시키거나 현탁시켜 통상적인 약제학적 실무에 따라 제형화시킬 수 있다. 필요시 완충제, 방부제, 산화방지제 등을 혼입시킬 수 있다.
다음의 실시예는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법 및 약제학적 조성물에 이들의 혼입에 대해 기술하는 것으로 첨부된 특허청구범위에 제시된 본 발명을 이들 실시예에 한정시키고자 하는 것은 아니다. 모든1H-NMR 스펙트럼은 바리안 엑스엘-300 푸리에(Varian XL-300 Fourier) 변환 분광계로 기록한다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드(downfield)로서 기록한다. 질양 스펙트럼은 더 머크 앤드 캄파니(N.J. Rahway 소재)의 질량 스펙트럼 부서에서 측정하였다. 분석용 TLC는 이. 엠. 머크(E.M. Marck)의 미리 피복시킨 실리카 플레이트(유리, 0.25mm, Kieselgel 60F 254)에서 UV로 가시화시켜 관찰한다. 모든 크로마토그래피는 이. 엠. 머크의 실리카 겔로 수행한다. 모든 반엉은 본 기술 분야의 전문가를 위해 표준 조건하의 무수 질소 대기하에 수행한다.
[비페닐 합성 중간체의 제조]
[2-3-급-부톡시카보닐-4'-메틸비페닐]
-78℃에서, 무수 에테르(150ml) 중의 p-브로모톨루엔(30g) 용액에 펜탄(1.7M) 중의 3급-BuLi 용액(210ml)을 적하 펜넬을 사용하여 1.5시간에 걸쳐 서서히 가한다. 이어서, 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 이어서, 플라스크의 내용물을 실온에서 에테르(1M, 180ml) 및 무수 THF(360ml)중의 미리 혼합된 ZnCl2용액에 서서히 가한다(캐뉼라 사용). 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 슬러리를 무수 THF(360ml) 중의 2-3급-부톡시 카보닐 요오도벤젠(35.6g) 및 NiC2(Ph3P)2(2.1g) 용액에 가한다(캐뉼라 사용). 혼합물을 실온에서 밤새 (18시간) 교반하고, 교반하면서 얼음 냉각된 0.5N HCl(1500ml)에 서서히 붓는다. 유기층을 분리시키고, 수층을 에테르로 추출한다(3×300ml). 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하여 조 생성물(32g)을 오일로서 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트-헥산(1:12)을 사용하는 실리카 겔 유출식 컬럼에서 정제하여 표제 화합물(24g, 76%)을 오일로서 수득한다.
Figure kpo00067
[4-브로모메틸-2'-3급-부톡시카보닐비페닐]
CCl4(200ml) 중의 2-3급-부톡시카보닐-4'-메틸비페닐(25.3g, 95mmol) 용액에 새로 개봉한 N-브로모석신이미드(17.6g, 0.099mmol) 및 디벤조일 퍼옥사이드(2.28g, 0.0094mmol)를 가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과한다. 여액을 포화 NaHSO3(1×50ml), 포화 NaHSO3(1×50ml), 물(1×50ml), 포화 NaCl(1×50ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 여과하고, 진공 농축시킨다. 잔사를 뜨거운 헥산 100ml에 용해시킨다. 용액을 냉각시킴에 따라 서서히 결정이 생긴다. 플라스크를 -20℃로 최종 냉각시키고, 침전물을 여과하여 회수한다. 고체를 얼음 냉각된 헥산으로 세척하고 진공 건조시켜 백색 고체를 27g(88%) 수득한다.
Figure kpo00068
[2-시아노-4'-메틸비페닐]
-78℃에서, 무수 에테르(150ml) 중의 p-브로모톨루엔(30g) 용액에 펜탄(1.7M) 중의 3급-BuLi(210ml) 용액을 적하 펜넬을 사용하여 1.5시간에 걸쳐 서서히 가한다. 이어서, 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 이어서, 플라스크 내용물을 실온에서 에테르(1M)(180ml) 및 무수 THF(360ml) 중의 미리 혼합된 ZnCl2용액에 서서히 가한다(캐뉼라 사용). 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 슬러리르 무수 THF(300ml) 중의 2-브로모벤조니트릴(21.3g) 및 NiCl2(Ph3P)2(2.1g) 용액에 가한다(캐뉼라 사용). 실온에서 밤새 (18시간) 교반한 후, 혼합물을 교반하면서 얼음 냉각된 1N HCl(1500ml)에 서서히 붓는다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르로 추출한다(3×300ml). 합한 유기층을 물, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하여 조 생성물(34g)을 반 고체 물질로서 수득한다. 이 물질에 에틸 아세테이트-헥산(1:12)을 사용하는 실리카 겔 유출식 컬럼에서 정제하여 목적하는 니트릴 저융점 고체(28g, 88%)로서 수득한다.
Figure kpo00069
[트리메틸스탄닐 아지드]
물(3ℓ) 중의 NaN3(1.2kg, 18.5mmol) 농축 용액에 디옥산(400ml) 중의 트리메틸틴 클로라이드(600g, 3mmol) 용액을 격렬하게 교반하면서 3부분으로 나누어 가한다. 즉시 침전물이 생긴다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과한다. 잔사를 물로 세척하고, 흡입건조시킨 다음, 오산화인으로 진공 건조시킨다.
Figure kpo00070
[5-[2-(4'-메틸비페닐)]테트라졸]
실온에서, 톨루엔(2.3ℓ) 중의 2-시아노-4'-메틸비페닐(390g, 2.02mmol) 용액에 트리메틸틴 아지드(525g, 2.55mmol)를 가한다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하고, 톨루엔으로 세척한 후, 펀넬에서 흡인건조시킨다. 침전물을 톨루엔(3.5ℓ)에 재현탁시키고, THF(250ml)를 가한다. 무수 CHl을 실온에서 보통 속도로 버블링(bubbling) 시켜 투명한 용액을 수득한다(45분). HCl 기체를 가한 후, 20분 동안 교반하여 백색 고체를 형성시킨다. 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 고체 생성물을 여과하고, 톨루엔에 이어서 에테르로 세척한 후, 진공 건조시킨다. 융점이 152 내지 154℃인 테트라졸을 250g(53%) 수득한다.
Figure kpo00071
[N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-메틸비페닐)]테트라졸]
실온에서, CH2Cl2(4ℓ) 중의 5-[2-(4'-메틸비페닐)]테트라졸] 테트라졸(250g, 1.06mmol)의 현탁 용액에 트리페닐메틸클로라이드(310g, 1.11mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 교반하고, 트리에틸아민(190ml, 138g, 138.mmol)을 여러번 나누어 가한다. 첨가후, 혼합물을 환류하에서 90분 동안 교반한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과한 다음 회전 증발기에서 농축시켜 고체를 수득한다. 이것을 톨루엔으로 결정화하여 융점이 166 내지 168℃인 생성물(425g, 84%)을 회백색 고체로서 수득한다.
Figure kpo00072
[N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-브로모메틸비페닐)]테트라졸]
CCl4(4.0ℓ) 중의 N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-메틸비페닐)]테트라졸(425g, 0.89mmol) 용액에 N-브롬석신이미드(159g, 0.89mmol) 및 디벤조일 퍼옥사이드(22g, 0.089mmol)를 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 농후한 오일을 수득한다. 이 오일에 에테르(2.0ℓ)를 가하여 투여한 용액을 형성시킨 다음, 결정화하고, 여과하여 융점이 137 내지 139.5℃인 백색 고체(367g, 74%)를 수득한다;
Figure kpo00073
[N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-아미노메틸비ㅍ닐)]테트라졸]
무수 DMSO(55ml) 중의 N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-브로모메틸비페닐)]-테트라졸(11.15g, 22mmol) 현탁액에 LiNO3(1.23g, 25mmol)을 가한다. 혼합물은 서서히 투명해지며, 새로은 백색 침전물로 대체된다. 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 여과한다. 침전물을 물 50ml로 세척한다. 혼합 여액에서 침전물이 추가로 형성되며; 이것을 재여과하고 잔사를 MeOH(30ml) 및 물(100ml)로 세척한다. 고체 생성물을 진공하에서 밤새 건조시킨다. 조 아지드(9.89g, 20.8mmol)를 무수 THF(50ml)에 용해 시키고, 트리페닐포스핀(5.73g, 22mmol)을 조금씩 나누어 가한다. 첨가하는 도중에 N2의 발생이 관찰된다. 4시간 후, 용액에 물(0.63ml, 34mmol)을 가하고 밤새 교반한다. 용액을 젠공하에서 농축시키고, 잔사를 95:5:0.01 CHCl3:MeOH:NH4OH로 용출시키는 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(6.83g, 15.4mmol)를 수득한다. 전체 수율은 69%이다.
Figure kpo00074
[추가로 작용화된 비페닐의 제조]
[N-트리페닐-5-(4'-브로모메틸-4-클로로비펜-2-일)테트라졸의 제조]
[단계 1]
[2-시아노-4'-메틸-4-니트로비페닐]
N2하에 무수 톨루엔(5ml) 중의 p-톨릴트리메틸틴(389mg, 1.525mmol) 용액에 2-브로모-5-니트로-벤조니트릴(276mg, 1.22mmol) 및 Pd(PPh3)4(176mg ; 10mol%)를 가한다. 반응물을 24시간 동안 N2하에 환류 교반한 후, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 고체를 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하여 제거한다. 여액을 진공 농축시키고 잔사를 헥산/EtOAc(10:1)로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(214mg, 74%)을 연황색 고체로서 수득한다.
Figure kpo00075
[단계 2]
[N-트리페닐메틸-5-(4'-메틸-4-니트로비펜-2-일)테트라졸]
유럽 특허원 EP 제0,291,969호의 방법에 따라 2-시아노-4-니트로-4'-메틸비페닐(단계 1)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure kpo00076
[단계 3]
[N-트리페닐메틸-5-(4-크로로-4'-메틸비펜-2-일)테트라졸]
MeOH/DMF(2ml/12ml) 중의 N-트리페닐메틸-5-(4'-메틸-4-니트로비펜-2-일)테트라졸(0.115g, 0.224mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 탄소상 10% Pd로 40psi H2하에 수소화시킨다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공 농축시킨다. 트리페닐 메틸 그룹은 수소화 동안 제거된다. 조 4-아미노 화합물을 빙초산(3ml)에 용해시키고 냉각된 진한 황산(1ml) 중의 NaNO2(28.8mg, 0.417mmol) 용액에 서서히 가한다. 디아조늄 용액을 2시간 동안 잘 교반한 후, 냉각(0℃)된 진한 HCI 중의 CuCl(0.449g ; 20당량) 용액에 서서히 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, H2O에 붓고 EtO/EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공 농축시킨다. 생성물을 실리카 겔 칼럼에서 헥산/EtOAc/HOAc(80:20:1)로 용출시켜 유출식 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-클로로-4'-메틸-비펜-2-일) 테트라졸 26mg(단계 2의 경우 45%)을 수득한다. 유리 테트라졸을 CH2Cl2(3.5ml) 및 NEt3(0.035ml, 2.5당량)에 용해시키고 Ph3CCl(27mg, 1.0당량)을 가한다. 30분 후 Et2O로 희석시키고, 10% 시트르산, 1N NaOH 및 염수로 세척한다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공 농축시켜 조 N-트리페닐메틸-5-(4-클로로-4'-메틸비펜-2-일) 테트라졸 51.2mg(100%)을 수득한다.
Figure kpo00077
[단계 4]
[N-트리페닐-5-(4'-브로모메틸-4-클로로비펜-2-일)테트라졸]
유럽 특허원 EP 제0.291,969호에 기술된 방법에 따라 N-트리페닐메틸-5-(4-클로로-4'-메틸-비펜-2-일)테트라졸(단계 1 내지 3)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조한다.
[4-브로모메틸-2'-니트로비페닐의 제조]
[단계 1]
[4-메틸-2'-니트로비페닐]
기계적 교반기, 상부에 질소 유입구가 있는 250ml의 일정한 압력의 첨가 펀넬 및 셉텀이 장착된 1ℓ의 3구 24/40 환저 플라스크를 불꽃 건조시키고, 냉각시킨 다음, 질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란(100ml) 중의 p-브로모톨루엔(29.07g, 0.17mmol) 용액을 넣는다. 용액을 교반하고, -78℃로 냉각시킨 다음, 펜탄 중의 1.7M 3급-부틸리튬의 용액(200ml, 0.34ml)을 30분에 걸쳐 첨가 펀넬을 통해 가한다. 첨가가 완료된 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온한다. 적하 펀넬에 디에틸 에테르 중의 1.0M 아연 클로라이드 용액(170ml, 0.17ml)을 넣고 10분에 걸쳐 반응 혼합물에 가한다. 기계적 교반기, 질소 유입구 및 셉텀이 장착된 별도의 1ℓ 3구 24/40 환저 플라스크를 불꽃 건조시키고, 냉각시킨 다음, 질소 대기하에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(4.04g, 6.0mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(50ml)을 넣는다. 교반기를 작동시키고 톨루엔 중의 1.5M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(12mmol) 8ml를 주사기로 현탁액에 가한다. 촉매를 실온에서 10분 동안 추가로 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(100ml) 중의 1-브로모-2-니트로벤젠(23.23g, 0.115mmol) 용액을 가한다. 톨릴아연 클로라이드 현탁액을 직경이 큰 캐뉼라를 통해 제2의 플라스크로 옮긴다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 추가로 교반한 다음, 회전 증발기로 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트와 1.0N 염산에 분배한다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류 오일을 실리카 겔에서 10% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 유출식 크로마토그래피로 정제하고, 증발 건조시켜 생성물(15.43g, 63%)을 점성 황색 오일로서 수득한다.
Figure kpo00078
[단계 2]
[4-브로모메틸-2'-니트로비페닐]
기계적 교반기, 환류 컨덴서 및 마개가 장착된 2ℓ 24/40 3구 환저 플라스크에 4-메틸-2'-니트로[1,1'-비페닐](15.427g, 72mmol), 사염화탄소(1.2ℓ), N-브로모석신이미드(14.164g, 80mmol) 및 2,2'-아조비스-(2-메틸프로피오니트릴)(0.50g)를 넣는다. 교반된 반응 혼합물을 4시간 동안 질소 기류하에 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과한다. 여액을 진공증발시키고 잔류 오일을 10% 에틸 아세테이트 헥산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피하여 정제한다. 순수한 분획을 증발시켜 생성물(7.83g, 37%)을 황색 결정성 고체로서 수득한다.
Figure kpo00079
[N-트리페닐메틸-5-(4'-플루오로-4'-브로모메틸-비펜-2-일)테트라졸의 제조]
[단계 1]
[2-시아노-4-플루오로-4'-메틸비페닐]
무수 톨루엔(8ml) 중의 p-톨릴트리메틸틴(1.26g, 4.96.mmol) 용액을 약 5분 동안 N2스트림으로 탈기시킨다. N2하의 이 용액에 2-브로모-5-플루오르-벤조니트릴(0.901g, 4.51mmol) 및 Pd(PPh3)4(260mg, 5mol%)을 가한다. 반응물을 N2하에서 12시간 동안 환류 교반한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축시킨다. 생성물을 헥산/CH2Cl2로 용출시켜 실리카 컬럼에서 유출식 크로마토그래피그라피로 정제하여 표제 화합물(0.606g, 64%)을 연황색 고체로서 수득한다.
Figure kpo00080
[단계 2]
[N-트리페닐-5-(4-플루오로-4'-메틸-비펜-2-일)테트라졸]
유럽 특허원 제0,291,969호에 기술된 방법에 따라 2-시아노-4-플루오로-4'-메틸비페닐(단계 1)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조한다.
[단계 3]
[N-트리페닐-5-(4-플루오로-4'-브로모메틸-비펜-2-일)테트라졸]
무수 CCl4(8ml) 중 N-트리페닐메틸-5-(4-플루오로-4'-메틸-비펜-2-일)테트라졸(454.4mg, 0.9161mmol) 용액에 N-브로모석신이미드(179.2mg, 1.1당량) 및 촉매량의 AIBN을 가한다. 반응물을 N2하에서 환류가열(105 내지 115°)한다. 3시간 후, 반응물을 냉각시키고, 면을 막은 피펫을 통해 여과하여 형성된 석신이미드를 제거한다. 용매를 제거하고 EtOAc/Et2O로 대체한다. 반응물을 1N NaOH 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후, 진공 농축시켜 생성물을 수득한다. 조 생성물은 다음 반응에서 사용한다.
[2-알킬-퀴나졸린-4(1H)-온의 제조]
[실시예 1]
[2-부틸-6-메틸퀴나졸린-4(1H)-온]
무수 DMF(20ml) 중의 2-아미노-5-메틸벤조산(3.0g, 20mmol) 용액에 0℃에서 DMAP(200mg)를 가한 다음, 트리에틸아민(6.07g, 60mmol) 및 발레릴 클로라이드(5.02g, 40mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 110℃로 가열하고, 중간체 퀴녹사졸론(rf=0.8, 40% EtAc/핵산)의 형성을 TLC로 확인한다. 중간체 형서이 완료되면 NH4CO3(10g, 100mmol)을 조심스럽게 가한다. 계속 가열하여 퀴녹사졸론을 소모시키고, 극성(rf=0.4, 40% EtAc/헥산) 퀴나졸린-4(1H)-온을 형성시킨다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 에테르(50ml) 및 물(50ml)에 용해시킨다. 혼합물을 여과하고, 에테르(20ml)로 잔사를 세척한 다음 여액을 폐기한다. 잔사를 MeOH로 재결정화하여 백색 결정석 고체(1.07g, 5mmol)를 수득한다(총 수율 25%).
Figure kpo00081
[실시예 2]
[6-메틸-2-프로필퀴나졸린-4(1H)-온]
2-프로필 유도체를 발레릴 클로라이드 대신 부티릴 클로라이드를 사용하여 2-부틸 유도체를 제조하는 방법과 동일한 방법으로 제조한다. 생성물을 헥산/아세톤으로 재결정화하여 백색 결정체를 수득한다(수율 32%).
Figure kpo00082
[실시예 3]
[2-부틸-7-메틸퀴나졸린-4-(1H)-온]
발레로일 클로라이드 및 2-아미노-4-메틸벤조산을 사용항여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 수득한다. 생성물을 MeOH로 재결정화하여 0.91g(4.2mmol)을 회수한다(총 수율 21%).
Figure kpo00083
[실시예 4]
[2-부틸-나프토[2, 3-e]퀴나졸린-4(1H)-온]
발레로일 클로라이드 및 2-아미노나프토산을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 수득한다. 생성물을 MeOH로 재결정화한다. 불순물을 목적 생성물과 함께 재결정화한다.1H-NMR 분석 결과, 불순물을 생성물의 25%인 것으로 나타났다. 생성물(1.6g, 수율 59%)을 회수한다.
Figure kpo00084
[실시예 5]
[2-부틸-5-메틸퀴나졸린-4(1H)-1온]
16mmol 규모로 발레로일 클로라이드 및 2-아미노-6-메틸벤조산으로 실시예 1에서와 동일한 방법을 사용한다. 농축된 반응 혼합물을 에테르 50ml 및 H2O 5ml로 희석시킨다. 혼합물을 몇분간 교반한 다음, 진공여과시킨다. 여과시 추가의 결정성 물질이 여액에 형성된다. 여액을 다시 여과한다. 이 과정을 추가로 2회 반복한다. 침전물을 수집하여 합한다. 에테르층을 수층으로부터 경사분리하고, 15ml로 농축시킨다. 이어서, 헥산 25ml를 가하고, 혼합물을 여과한다. 합한 침전물을 MeOH/H2O로 재결정화하여 솜털 형태의 백색 결정(0.73g, 3.37mmol)을 수득한다(수율 21%).
Figure kpo00085
[실시예 6]
[2-부틸-6, 8-디메틸퀴나졸린-4(1H)-온]
12mmol 규모로 발레로일 클로라이드 및 2-아미노-5, 8-디메틸벤조산을 사용하여 실시예 1의 방법과 동일한 방법을 반복한다. 에테르/물 혼합물의 여액으로부터 수집된 생성물을 MeOH로 재결정화한다.1H-NMR 및 TLC는 분리된 생성물의 목적 퀴나졸린과 불순물의 50% 혼합물이라는 것을 나타낸다. 이 물질의 분취량(0.5g)을 유출식 크로마토그래피 컬럼에 충전시킨 유출 실리카(5ml)로 농축시킨다. 컬럼을 60% EtAc/헥산으로 용출시킨다. 1차 용출된 화합물(0.14g)을 목적으로 생성물의 TLC 균질 시료로서 수집한다.
Figure kpo00086
[실시예 7]
[2-부틸-8-메틸퀴나졸린-4(1H)-온]
1mmol의 규모로 발레로일 클로라이드 및 2-아미노-6-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법을 반복한다. 농축된 반응 혼합물을 에테르 20ml/H2O 20ml로 희석한다. 혼합물을 여과한다. 에테르층을 분리하고 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하고, 농축시키고, 잔사를 50% EtAc/헥산으로 용출시켜 실리카에서 유출식 크로마토그래피하여 솜털 형태의 황색 고체(48mg, 0.22mmol)를 수득한다(수율 22%).
Figure kpo00087
[실시예 8]
[2-부틸-6-이소프로필퀴나졸린-4(1H)-온]
16mmol 규모로 발레로일 클로라이드 및 2-아미노-5-이소프로필벤조산을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법을 반복한다. 농축된 반응 혼합물을 물(20ml) 및 에테르(20ml)에 분배시킨다. 미세한 백색 침전물을 여과하여 제거하고, MeOH/물로 재결정화한다. 1차분으로 솜털 형태의 백색 결정체를 0.56g 수득한다.
Figure kpo00088
[실시예 9]
[2-부틸-6-티오메틸퀴나졸린-4(1H)-온]
실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로 수행하지만, 반응 혼합물에 에테르/물을 가하면 퀴나졸리는 침전물이 형성되지 않는다. 수층을 에테르로 추출하고 합한 에테르성 추출물을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 혼합물을 여과하고, 진공 농축시켜 목적 생성물과 2-(N-발레로일-아미노)-5-티오메틸벤즈아미드와의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 수중 1N NaOH 용액 2당량과 함께 100℃에서 가열한다. 용액을 냉각시키고, 산성화한 다음, 여과하여 담황색 침전물을 수득한다. 생성물을 MeOH로 재결정화하여 표제 화합물을 73%의 총수율로 수득한다.
Figure kpo00089
[실시예 10]
[2-부틸-6-니트로퀴나졸린-4(1H)-온]
CH2Cl2(10ml) 중의 2-시아노-4-니트로아닐린(326mg, 2mmol) 혼합물에 트리에틸아민(0.34ml, 2.4ml) 및 DMAP(25mg)를 0℃에서 가한다. 혼합물에 발레릴 클로라이드(0.26ml)를 적가한다. 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온까지 가온한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 EtAc(40ml)에 용해시키고, 물(25ml), 포화 NaHCO3(25ml) 및 염수(25ml)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 잔사(0.46g)를 유출식 크로마토그래피로 정제한다. 잔사를 5.5×0.75 실리카 유출식 크로마토그래피 컬럼에 충전시킨 실리카(0.6g)에 흡착시킨다. 생성물을 20% EtAc/헥산으로 용출시켜 N-발레릴-2-시아노-4-니트로-아닐라이드(0.21g, 44% 수율)를 수득한다. 아미드(0.1g, 0.42mmol)를 MeOH(1.5ml)에 용해시킨다. 이 용액에 30% 과산화 H 용액(138㎕)과 3N NaOH 용액(330㎕)을 가한다. 용액을 1.5시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물(10ml)에 용해시킨다. 포화 NH4Cl 용액을 적가하여 생성물을 황색분말(90mg, 0.36mmol)로서 침전 분리시킨다(87% 수율).
Figure kpo00090
[실시예 11]
[2-부틸퀴나졸린-4(1H)-온]
CH2Cl2(6ml) 중의 2-아미노벤조니트릴(4.23mmol), 트리에틸아민(514mg, 5.08mmol) 및 DMAP(50mg, 0.41mmol) 용액에 0℃에서 1분에 걸쳐 발레릴 클로라이드(562mg, 4.66mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 20분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 및 염수로 희석시키고, 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기 물질을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거한 다음, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시켜 유출식 크로마토그래피로 정제하여 2-발레릴아미도-벤조니트릴을 수득한다. 헥산 중이 20% 에틸 아세테이트에서의 Rf는 0.22이다.
Figure kpo00091
메탄올(90ml) 중의 아미드(5.1g) 용액에 실온에서 3N NaOH(21ml) 및 30% H2O2(10ml)를 가한다. 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 진공하에 농축시킨다. 물 및 포화 NH4Cl을 가하고 혼합물을 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시키고, 잔사를 헥산/아세톤으로 재결정화하여 2개의 생성물을 백색 침상물로서 수득한다(2.2g, 수율 43%).
Figure kpo00092
[실시예 12]
[6-브로모메틸-2-부틸퀴나졸린-4(1H)-온]
무수 CCl4(100ml) 중의 실시예 2의 생성물(2.6g, 12mmol) 현탁액에 N-브로모석신이미드(2.56g) 및 벤조일 퍼옥사이드(200mg)를 가한다. 반응 혼합물을 침전이 형성되는 시간인 45분 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 EtAc(150ml)와 물(100ml)에 분배한다. 혼합물을 흔든 다음, 여과하여 표제 화합물(1.59g, 45% 수용)을 수득한다. 여액을 2개이 층으로 분리하고 유기층을 포화 NaHCO3용액(75ml), 물(75ml) 및 염수(75ml)로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음 여액에 진공하게 농축시킨다. 잔사를 EtAc로 재결정화로 정제하고, 위에서 회수한 생성물과 동일한 생성물(0.52g, 1.76mmol)을 수득한다. 총 수율 60%.
Figure kpo00093
[실시예 13]
[5-브로모메틸-2-부틸퀴나졸린-4(1H)-온]
실시예 5의 생성물을 실시예 13에서와 같이 처리하여 백색 고체를 수득한다.
Figure kpo00094
[실시예 14]
[6-아세톡시메틸-2-부틸퀴나졸린-4(1H)-온]
실시예 12에서 제조한 무수 DMF (15ml) 중의 퀴나졸리논(2.1g, 7.0mmol) 용액에 나트륨 아세테이트(1.74g, 20.0mmol)를 가한다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 CH2Cl2(100ml)에 용해시킨다. 용액을 물(13×20ml), 염수(1×20ml)로 세척한 다음, MsSO4로 건조시킨다. 잔사를 MeOH/H2O로 재결정화하여 무색 고체(1.31g, 4.8mmol)를 수득한다.
Figure kpo00095
[실시예 15]
[5-아세톡시메틸-2-부틸퀴나졸린-4(1H)-온]
실시예 13의 생성물을 실시예 15에서와 같이 처리하여 EtAc로 재결정화한 후, 목적하는 아세틸화 생성물을 수득한다.
Figure kpo00096
[실시예 16]
[6-니트로-2-프로필퀴나졸린-4(1H)-온]
CH2Cl2(200ml) 중의 2-아미노-5-니트로벤조니트릴(16.3g, 0.1mol) 용액에 0℃에서 트리에틸아민(21ml, 0.15mol)을 가한 다음, DMAP(0.3g) 및 부티릴 클로라이드(11.71g, 0.11mol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온까지 가온한 다음, 50℃에서 밤새 가열한다. 용액을 1N HCl(1×20ml), 물(1×20ml), 포화 NaHCO3(2×20ml) 및 염수(1×20ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 MeOH(200ml)에 용해시키고, 여기에 5M NaOH 용액(44ml, 0.22mol)을 가한 다음, 30% H2O2(25ml, 0.22mol) 및 물(50ml)을 적가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 여과한다. 여액을 1N HCl로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하여 회수한다. 잔사를 MeOH로 재결정하여 담갈색의 솜털같은 결정(8.3g, 0.36mol)을 수득한다.
Figure kpo00097
[3-N-알킬-2-알킬퀴나졸린-4(3H)-온의 제조]
3-N-알킬화, -퀴나졸린-4(3H)-온의 일반적인 합성 방법은 다음에 기재되어 있다. 본 방법으로 제조된 화합물에 대한 크로마토그라피 조건, 수율 및 스펙트럼 데이타가 주어진다.
무수 DMF(2ml) 중의 NaH(1.1mmol)의 현탁액을 0℃에서 질소하에 고체 퀴나졸린-4(1H)-온(1mmol)으로 처리한다(제조된 대부분의 퀴나졸린-4(1H)-온은 DMF에 불용성이다). 퀴나졸린-4(1H)온이 탈양성자화되고 용해되면 즉시 H가 발생하는 것을 관찰할 수 있다. 30분 후, 추가로 동안 용액을 실온으로 가온한다. 0℃까지 냉각된 용액에 DMF (1.5ml) 중의 4-브로모메틸-2'-3급-부톡시카보닐-비페닐, 4-브로모메틸-2'-시아노-비페닐 또는 N-트리페닐메틸-5-[(2-(4'-브로모메틸비페닐)]테트라졸(1mmol) 용액을 가한다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반한다. 용액을 농축시키고 잔사를 EtAc 50ml에 용해시킨다. 용액을 물(3×10ml) 및 염수(2×10ml)로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시킨다. 잔사를 다음과 같이 정제한다.
[실시예 17]
[2-부틸-3[(2'-(3급-부톡시카보닐)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 11에서 기술한 바와 같이 제조한 퀴나졸린을 4-브로모메틸-2'-3급-부톡시카보닐-비페닐로 알킬화한다. 생성물을 1% EtAc/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다.
Figure kpo00098
[실시예 18]
[2-부틸-3-[(2'-(시아노)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 11에서 기술한 바와 같이 제조한 퀴나졸리논을 4-브로모메틸-2'-시아노-비페닐로 알킬화한다. 생성물을 25% EtAc/헥산으로 용출시켜 MPLC 로바(Lobar) C 실리카 컬럼으로 정제한다. Rf=0.13(30% EtAc/헥산)
Figure kpo00099
[실시예 19]
[2-부틸-3-[(2'(3급-부톡시카보닐)비펜-4-일)-메틸]-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 7에서 기술한 바와 같이 제조한 퀴나졸리논을 4-브로모메틸-2'-3급-부톡시카보닐-비페닐로 알킬화한다. 생성물을 12.5% EtAc/헥산으로 용출시켜 실리카에 유출식 크로마토그래피로 강제한다.
Figure kpo00100
[실시예 20]
[2-부틸-3-[(2'-(3급-부톡시카보닐)비펜-4-일)-메틸]-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조한 퀴나졸리논을 4-브로모메틸-2'-3급-부톡시카보닐-비페닐로 알킬화한다. 생성물을 15% EtAc/헥산으로 용출시켜 실리카에 유출식 크로마토그래피로 강제한다.
Figure kpo00101
[실시예 21]
[2-부틸-3-[(2'-(3급-부톡시카보닐)비펜-4-일)-메틸]-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 10에서 기술한 바와 같이 제조한 퀴나졸리논을 4-브로모메틸-2'-3급-부톡시카보닐-디페닐로 알킬화한다. 생성물을 20% EtAc/헥산으로 용출시켜 실리카에 유출식 크로마토그래피로 강제한다.
Figure kpo00102
[실시예 22]
[2-부틸-3-[(2'-시아노비펜-4-일)-메틸]-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조한 퀴나졸리논을 4-브로모메틸-2'-시아노-비페닐로 알킬화한다. 생성물을 20% EtAc/헥산으로 용출시켜 MPLC 로바 C 실리카 겔 컬럼으로 정제한다.
Figure kpo00103
[실시예 23]
[2-부틸-3-[(2'-부톡시카보닐)비펜-4일)-메틸]-7-메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 3에서 기술한 바와 같이 제조한 퀴나졸리논을 4-브로모메틸-2'-3급-부톡시카보닐페닐로 알킬화한다. 생성물을 20% EtAc/헥산으로 용출시켜 실리카에서 유출식 크로마토그래피로 정제한다.
Figure kpo00104
[실시예 24]
[2-부틸-3-[(2'-(3급-부톡시카보닐)비펜-4-일)-메틸]나프토[2, 3-e]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 4에서 기술한 바와 같이 제조한 퀴나졸리논을 4-브로모메틸-2'-3급-부톡시카보닐-비페닐로 알킬화한다. 생성물을 15% EtAc/헥산으로 용출시켜 MPLC 로바 B 실리카 겔 컬럼으로 정제한다. 수율 : 3.6%(주 : 출발 퀴나졸린에서의 분리 불가능한 부산물로 인해 수율이 낮다).
Figure kpo00105
[실시예 25]
[2-부틸-3-[(2'-(3급-부톡시카보닐)비펜-4일)-메틸]-6, 8-디메틸 퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조한 퀴나졸리논을 4-브로모메틸-2'-3급-부톡시카보닐-비페닐로 알킬화한다. 생성물을 17% EtAc/헥산으로 용출시켜 MPLC 로바 B 실리카 겔 컬럼으로 정제한다.
Figure kpo00106
[실시예 26]
[2-프로필-3-[(2'-(시아노)비펜-4-일)-메틸]-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 2에서 기술한 바와 같이 제조한 퀴나졸리논을 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐로 알킬화한다. 생성물을 30% EtAc/헥산으로 용출시켜 MPLC 로바 C 실리카 겔 컬럼으로 정제한다.
Figure kpo00107
[실시예 27]
[2-부틸-3-[(2'-(3급-부톡시카보닐)비펜-4-일)-메틸]-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 5에서 기술한 바와 같이 제조한 퀴나졸리논을 4-브로모메틸-2'-3급-부톡시카보닐-비페닐로 알킬화한다. 생성물을 17% EtAc/헥산으로 용출시켜 MPLC 로바 B 실리카 겔 컬럼으로 정제한다.
Figure kpo00108
[실시예 28]
[6-이소프로필-2-부틸-3-[(2'-(N-트리페닐메틸테으라졸-5-일)비펜-4일)메틸]퀴나졸린-4-(3H)온]
실시예 8에서 기술한 바와 같이 제조한 퀴나졸리논을 대체로 위에서와 동일한 방법으로 N-트리페닐메틸-5-[2(4'-브로모메틸비페닐)]테트라졸로 알킬화한다. 생성물을 MPLC 로바 실리카 컬럼으로 정제하여 무색 오일을 수득한다.
Figure kpo00109
[실시예 29]
[6-니트로-2-부틸-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 10에서 기술한 바와 같이 제조한 퀴나졸리논을 대체로 위에서와 동일한 방법으로 N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-브로모메틸비페닐)]테트라졸로 알킬화한다. 생성물을 50% CH2Cl2/헥산으로 시작하여 EtAc의 비율을 점점 증가시키면서 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제한다.
Figure kpo00110
[실시예 30]
[2-부틸-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)-비펜-4-일)메틸]-6-티오메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 9의 생성물을 위에서 기술한 방법에 따라 N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-브로모메틸비페닐)]-테트라졸로 알킬화한다. 생성물을 20% EtOAC/헥산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제한다.
Figure kpo00111
[실시예 31]
[2-부틸-3-[(4'-플루오로-2'-(N-트리페닐메틸트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸-6-이소프로필퀴나졸린-4(3H)-온]
무수DMF(1.5ml) 중의 2-부틸-6-이소프로필퀴나졸리논(55.6mg ; 0.228mmo)(실시예 8) 용액에 NaH의 80% 오일 분산액(11.8mg; 1.5당량)을 가한다. 반응 혼합물을 N2하에 30분 동안 교반한다. 여기에 무수DMF(1.5ml) 중의 (조)N-트리페닐 메틸-5-(4-플루오로-4'-브로모메틸-비펜-2-일)테트라졸 용액을 가한다. N2하에 3시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭(quenching)한다. 용매를 고진공하게 제거하고, EtOAc로 대체시키고, 불용성 염을 여과한다. 생성물을 헥산/EtOAc(35:1)로 용출시켜 실리카 칼럼에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(94.5mg, 56%)을 수득한다. 특징적인 피이크
Figure kpo00112
[실시예 32]
[2-부틸-6-메틸-3-[(2'-니트로비펜-4-일)메틸]-퀴나졸리논]
디메틸포름아미드(4.0ml) 중의 2-부틸-6-메틸퀴나졸리논(0.111g, 0.51mmol) 용액에 수소화나트륨의 60% 오일 분산액(0.022g)을 가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 교반한다. 30분 후, H 발생이 끝나면, 4-브로모메틸-2'-니트로 비페닐을 반응 혼합물에 가한다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배한다. 유기층을 추출하고, 물, 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류 오일을 25% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 실리카 겔 유출식 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여 무색 오일 생성물(0.129g, 59%)을 수득한다;
Figure kpo00113
[실시예 33]
[3-[(2'-아미노비펜-4-일)메틸]-2-부틸-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
무수 에탄올(15ml) 중의 실시예 32의 2-부틸-6-메틸-3-[(2'-니트로비펜-4-일)-메틸]퀴나졸리논(0.127g, 0.30mmol) 용액에 10% Pd/분말 활성탄 촉매(0.30g)를 가하고, 혼합물을 파르(Parr) 장치로 32psig H 대기하에 수소화시킨다. 1시간후, 반응 혼합물의 TLC 분석(50% 에틸 아세테이트헥산)은 환원이 완료되었음을 나타낸다. 혼합물을 여과하고, 증발시킨 다음, 진공건조시켜 점성 오일(0.114g 97%)을 수득하고, 추가이 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용한다
Figure kpo00114
[실시예 34]
[2-부틸-6-메틸-3-[(2'-트리플루오로메틸설폰아미도비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
디클로로메탄(3.0ml) 중의 실시예 33의 생성물(0.114g, 0.29mmol) 용액에 2,6-디-3급-부틸-4-메틸피리딘(0.074g, 0.36mmol)을 가하고, 실온에서 질소 대기하에 반응물을 교반한다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.101g, 0.36mmol)을 주사기를 통해 한번에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물에 분배하고, 유기층은 추출해낸다. 유기층을 1.0N 염산에 이어 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 증발신킨다. 잔류 오일을 25% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 실리카 겔 유출식 크로마토그래피 칼럼으로 정제한다. 정제된 분획을 증발시키고 진공하에 건조시켜 백색 무정형고체(0.049g, 32%)를 수득한다.
Figure kpo00115
[실시예 35]
[6-아세톡시메틸-2-부틸-3[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4-(3H)-온]
0℃에서 무수DMF(30ml) 중의 실시예 14의 생성물(0.8g, 2.9mmol) 용액에 톨루엔 중의 0.5M 칼륨 헥사메틸 디실라지도 용액(6.13g, 3.0mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, DMF(6ml) 중의 N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-브로모메틸비페닐)]테트라졸(1.54g, 3.0mmol) 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 25℃로 승온시키면서 6시간 동안 교반한다. 용액을 EtAc(100ml)에 용해시키고 물(3×20mL)에 이어 염수(1×20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 혼합물을 여과하고, 진공 농축시킨 다음, 잔사를 25% EtAc/헥산으로 용출시켜 실리카에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 백색 기포상 물질(0.71g)을 수득한다.
Figure kpo00116
[실시예 36a]
[5-아세톡시메틸-2-부틸-3-[(2'-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 15의 생성물을 실시예 30에서 기술한 방법에 따라 N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-브로모메틸비페닐)]로 알킬화시켜 표제 화합물을 57%의 수율로 수득한다.
Figure kpo00117
[실시예 36b]
[2-부틸-3-[2'-(3급-부톡시카보닐)비펜-4-일)-메틸]-6-이소프로필퀴나졸린-4-(3H)-온]
무수DMF(5ml) 중의 수소화나트륨(50% 오일 현탄액 0.034g) 현탁액에 2-n-부틸-6-이소프로필퀴나졸린-4-온(실시예 8에서 기술한 바와 같이 제조)(0.2g, 0.76mmol)을 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 이 단계에서, 4-브로모메틸-2'-3급-부톡시카보닐비페닐(0.29g, 0.77mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 퀴나졸린-4(3H)-온의 알킬화에 대한 일반적인 과정에서 기술한 바와 같이 후처리한 후 분리된 조 생성물을 1% 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 백색 무정형 고체(0.23g, 67%)로서 수득한다.
Figure kpo00118
단일 포트 반응에서 안트라닐산으로부터
2-부틸-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-일)-비펜-4-일)메틸]-알킬-퀴나졸린-4(3H)-온을 제조하는 대체 방법
[실시예 37]
[2-부틸-7-클로로-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
N2하에 무수 피리딘(1ml) 중의 2-아미노-4-클로로-벤조산(0.17g, 1.0mmol)에 발레로일 클로라이드(0.24g, 2.0mmol)를 가한다. 용액을 5시간 동안 가열한다. TLC(40% EtAc/헥산) 분석 결과, 비극성 중간체가 형성된 것으로 나타났다. 이 용액에 N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-아미노메틸비페닐)]테트라졸(0.45g, 1.0mmol)을 가하고 용액을 120℃에서 밤새 가열한다. 용액을 EtOAc(30ml) 및 물(10ml)에 용해시킨다. 유기층을 물(3×10ml), 포화 NaHCO3(2×10ml) 및 포화 NaCl(1×10ml)로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 진공 농축한다. 잔사를 20% EtOAc/헥산으로 용출시켜 실리카에 유출식 크로마토그래피로 정제하여 오일(0.153g)을 21%의 수율로 수득한다.
Figure kpo00119
[실시예 38]
[2-부틸-6-에틸-3[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 37에 대해 위에서 기술한 방법과 같이 20% EtOAc/헥산으로 용출시켜 섬광 크로마토그래피로 정제하여 16%의 수율로 연황색 오일을 수득한다.
Figure kpo00120
보호 그룹을 제거하기 전에 3-N-알킬-퀴나졸린-4-(3H)-온을 추가로 변형시키는 방법
[실시예 39]
[6-아미노-2-부틸-3-[(2'-(3급-부톡시카보닐)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
2-부틸-3-[(2'-(3급-부톡시카보닐)비펜-4-일)-메틸]-6-니트로퀴나졸린-3(1H)-온(실시예 21)(0.11g, 0.21mmol)을 MeOH(7.5ml)에 현탁시키고 대기압 H 블랭킷하에 10% Pd/C(55mg)로 수소화시킨다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축시킨다. 잔사를 50% EtOAc/헥산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 백색 기포상 물질(69g, 0.14mmol)을 67%의 수율로 수득한다.
Figure kpo00121
[실시예 40]
[6-아미노-2-부틸-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
EtOAc(100ml) 중의 실시예 28로부터의 6-니트로퀴나졸리논(3.2g, 4.4mmol) 용액을 10% Pd/C(0.5g)이 존재하에 대기압하에 밤새 수소화시킨다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트를 CH2Cl2로 세척하여 황색 생성물을 제거한다. 여액을 진공 농축시켜 연황색 고체(3.0g)을 수득한다. 물질은 더이상 정제하지 않는다. 수율은 98%이다.
Figure kpo00122
[실시예 41]
[6-아미노-2-프로필-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 32의 생성물을 실시예 40에서 기술한 바와 같이 수소화시킨다. 생성물을 7% 아세톤/CH2Cl2로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체를 수득한다.
Figure kpo00123
[실시예 42]
[6-아세트아미드-2-부틸-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
CH2Cl2(2ml) 중의 실시예 40으로부터의 아미노퀴나졸리논(0.12g, 0.17mmol) 용액에 트리에틸아민(33g, 0.32mmol)에 이어서 디메틸아미노피리딘(10mg)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드(14g, 0.19mmol)로 처리한다. 용액을 실온으로 가온시키고 0.3당량의 아세틸 크롤라이드를 추가로 가하여 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 CH2Cl2농도 10%로 점차 증가시키면서 50% EtOAc/헥산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.073g)을 57%의 수율로 수득한다.
Figure kpo00124
[실시예 43]
[2-부틸-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)-비펜-4-일)메틸]-6-발레로일아미도-퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 40의 생성물을 실시예 42에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 발레로일 클로라이드로 아실화시킨다. 생성물을 30% EtOAc/헥산으로 용출시키고 50%로 EtOAc의 농도를 증가시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득한다.
Figure kpo00125
[실시예 44]
[2-부틸-6-(N-카보벤질옥시)아미노-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
질소하에 무수 DMF(1ml) 중의 오일 중 80% NaH(4g, 0.12mmol) 현탁액에 0℃에서 실시예 40으로부터의 6-아미노퀴나졸리노(69mg, 0.1mmol)을 가한다. 밝은 청색 용액이 형성된다. 0.5시간 후, 벤질클로로포르메이트(18.8mg, 0.1mmol)를 주사기를 통해 가한다. 청색은 신속하게 사라지며, 반응 혼합물을 실온으로 승온하면서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 EtOAc(25ml) 및 물(5ml)에 용해시킨다. 수증을 EtOAc(2×5ml)로 추출하고, 합한 유기상을 물(1×5ml) 및 염수(1×5ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 혼합물을 여과하여 진공 농축시키고, 잔사를 30% EtOAc/헥산으로 용출시켜 실라카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 실시예 26의 화합물에 대하여 수율 62%(51.7g, 0.62mmol)를 수득한다.
Figure kpo00126
[실시예 45]
[6-(N-이소프로필카보모일)아미노-2-프로필-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]-퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 41의 생성물을 실시예 51에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 표제 화합물로 전환시킨다. 생성물을 65% EtOAc/헥산으로 용출시켜 실리카 겔에서 MPLC로 정제하여 무색 오일을 수득한다.
Figure kpo00127
[실시예 46]
[2-부틸-6-(N-카보벤질옥시-N-메틸)아미노-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]아미노퀴나졸린-4(3H)-온]
무수 DMF(2ml) 중의 광유중 80% NaH(20mg, 0.65mmol) 현탁액에 0℃에서 질소하에 DMF(4ml) 중의 실시예 44의 생성물(0.49g, 0.59mmol) 용액을 가한다. NaH가 소비되면 청색 용액이 형성된다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고, 메틸 요오다이드(0.04ml, 0.6mmol)를 가한다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 추가로 45분간 교반한다. 반응 혼합물에 물(1ml)을 가하고, DMF를 진공하에 제거한다. 잔사를 EtOAc(5ml)에 용해시키고, 유기층을 물(2×20ml) 및 염수(1×20ml)로 세척한다. 혼합물을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 진공 농축한다. 잔사를 30% EtOAc/헥산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고체(0.44g, 0.52mmol)를 수득한다.
Figure kpo00128
[실시예 47]
[2-프로필-6-(N-메틸-N-이소부틸옥시카보닐)아미노-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
무수 DMF(0.5ml)중의 오일 중 80% NaH(0.7mg, 0.32mmol) 현탁액에 0℃에서 DMF(0.5ml) 중의 실시예 41의 생성물(0.2g, 0.29mmol) 용액을 가한다. 오렌지색 용액을 30분 동안 교반한 다음, 이소부틸 클로로포르메이트(40mg, 0.29mmol)로 처리한다. 1시간 후, THF 중의 1M 헥사메틸 디실리지드 용액(0.37ml)을 반응 혼합물에 적가한다. 적색 용액이 형성되고, 여기에 요오도메탄(0.58mg, 0.41mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 진공 농축시킨다. 잔사를 EtOAc(20ml)에 용해시키고, 물(2×5ml)로 세척한 다음, 염수(1×5ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 여과하고, 진공 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 헥산 중의 30% EtOAc로 용출시켜 MPLC로 정제시켜 무색 오일을 0.132g 수득한다(수율 : 56%).
Figure kpo00129
[실시예 48a]
[2-프로필-6-(N-에틸-N-이소부틸옥시카보닐)아미노-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 41의 생성물을 이소부틸 클로로포르메이트로아실화시킨 다음, 실시예 47에서 기술한 방법에 의해 요오도에탄으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00130
[실시예 48b]
[6-(N-부틸-N-이소부틸옥시카보닐)-아미노-2-프로필-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)-비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 41의 생성물을 이소부틸 클로로포르메이트로아실화시킨 다음, 실시예 47에서 기술한 방법에 의해 요오드화부틸로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율 : 71%).
Figure kpo00131
[실시예 49]
[6-(N-벤질)아미노-2-부틸-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
EtOH(2ml) 중의 실시예 40의 아민(100mg, 0.14mmol)에 벤즈알데히드(16mg, 0.15mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하고, 0℃로 냉각시킨 다음, THF 중의 1M NaCNBH3용액(0.29ml, 0.29mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 진공 농축시킨 다음, 잔사를 EtOAc(25ml)와 물(15ml)에 분배시킨다. 층을 분리시키고 유기층을 염수(1×25ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 혼합물을 여과하고, 진공 농축시키고 다음, 잔사를 25% EtOAc/헥산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 황색 기포상 물질을 45mg(0.06mmol) 수득한다.
Figure kpo00132
[실시예 50]
[2-부틸-6-(N, N-디메틸)아미노-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
EtAc(1ml)와 MeOH(1ml) 중의 실시예 29의 니트로퀴나졸리논(100mg, 0.138.mmol)에 프로말린(300mg)을 가한 다음, 10% Pd/C(25mg)를 가한다. 혼합물을 H하에 대기압에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 농추시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 30% EtOAc/헥산으로 용출시켜 유출식 크로마트 그래피로 정제한다.
Figure kpo00133
[실시예 51]
[2-부틸-6-(N-이소프로필카바모일)아미노-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
CH2Cl2(1ml) 중의 실시예 40으로부터의 아미노퀴나졸리논(0.069g, 0.1mmol) 용액에 이소프로필이소시아네이트(12.7mg, 0.15mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(20ml), 물(2×5ml) 및 염수(1×5ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 혼합물을 여과하고, 진공 농축시킨 다음, 잔사를 50% EtOAc/헥산으로 용출시켜 실리카 로바 B 컬럼에서 MPLC로 정제하여 오일(59.5mg, 0.0.7mmol)을 수득한다(수율 : 76%)
Figure kpo00134
[실시예 52]
[6-아세트아미드-2-부틸-3-[(2'-(3급-부톡시카보닐)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
CH2Cl2(0.75ml) 중의 실시예 39의 생성물(20mg)에 실온에서 아세트산 무수물(4.3㎕)을 가한다. 6시간 후, 아세트산 무수물(2㎕)을 추가로 반응 혼합물에 가한다. 용액을 7일 동안 교반하고, EtOAc(10ml)로 희석시킨 다음, 물(3×5ml), 염수(1×5ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 여과하고, 진공 농축시켜 백색 고체를 22mg 수득한다(수율 : 100%). 크로마토그래피하기 위해서 EtOAc 및 CH2Cl2에 용해시키려는 시도는 이의 불용성 때문에 실패했다.
Figure kpo00135
[2-부틸-3-[(2'-(카복시)비펜-4-일)메틸]-알킬-퀴나졸린-4(3H)-온의 합성]
3급-부틸 에스테르로부터 카복실산을 제조하는 일반적인 과정은 다음과 같다:
무수 CH2Cl2(1ml) 중의 에스테르(1mmol)에 실온에서 트리플루오로아세트산(0.5ml)을 가한다. 용액을 N2하에 밤새 교반하고 진공하게 농축시킨다. 반응 생성물을 CH2Cl2(0.5ml)와 톨루엔(3ml) 혼합뭉레 용해시킨 후, 잔사를 진공하게 재농축시킨다. 잔사를 밤새 진공 건조시킨다. 유출식 크로마토그래로 불순물을 제거한다.
[실시예 53]
[6-아세트아미드-2-부틸-3-[(2'-(카복실)비펜-4-일)메틸]-퀴나졸린-4(3H)-온]
위에서 기술한 일반적인 방법에 따라 실시예 52의 생성물을 탈보호시킨다. 5:95:1 MeOH:CH2Cl2:HOAc로 용출시켜 유출식 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득한다.
Figure kpo00136
[실시예 54]
[6-아미노-2-부틸-3-[(2'-(카복시)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
상술한 일반적인 방법에 따라 실시예 39의 생성물을 탈보호시킨다. 실리카 겔에서 60:40:1 EtAc:헥산:아세트산으로 용출시켜 유출식 크로마토그래피로 정제한다. 생성물은 매우 불용성이어서 농축시키는 경우 백색 고체가 수득된다.
Figure kpo00137
[실시예 55]
[2-부틸-3-[(2'-(카복실)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
상술한 일반적인 과정에 따라 실시예 17의 생성물을 탈보호시킨다. 조 물질을 1:1:38:60 아세트산/MeOH/헥산/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 유출식 크로마토 그래피로 정제한다.
Figure kpo00138
[실시예 56]
[2-부틸-3-[(2'-(카복실)비펜-4-일)메틸]-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
위에서 기술한 일반적인 과정에 따라 실시예 27의 생성물을 탈보호시킨다. 조 농축 반응 혼합물은 TLC 및 NMR 분석 결과 균질한 것으로 나타났다.
Figure kpo00139
[실시예 57]
[2-부틸-3-[(2'-(카복식)비펜-4-일)메틸]-나프토[2,3-e]퀴나졸린-4(3H)-온]
위에서 기술한 일반적인 방법에 따라 실시예 24의 생성물을 탈보호시킨다. 조 농축 반응 혼합물을 TLC 및 NMR 분석한 결과 균질한 것으로 나타났다.
Figure kpo00140
[실시예 58]
[2-부틸-3-[(2'-(카복시)비펜-4-일)메틸]-7-메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
위에서 기술한 일반적인 과정에 따라 실시예 23의 생성물을 탈보호시킨다. 생성물을 40% EtOAc/헥산/1% 아세트산으로 용출시켜 실리카겔 상에서 유출식 크로마토그래피로 정제한다.
Figure kpo00141
[실시예 59]
[2-부틸-3-[(2'-(카복시)비펜-4-일)메틸]-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
위에서 기술한 일반적인 공정에 따라 실시예 19의 생성물을 탈보호시킨다. 생성물을 25% EtOAc/75% 헥산/1% 아세트산으로 용출시켜 유출식 크로마토그래피로 정제한다.
Figure kpo00142
[실시예 60]
[2-부틸-3-[(2'-(카복시)비펜-4-일)메틸]-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
위에서 기술한 일반적인 과정에 따라 실시예 20의 생성물을 탈보호시킨다. 생성물을 실리카 겔에서 30% EtOAc/70% 헥산/1% 아세트산으로 용출시켜 유출식 크로마토그래피로 정제한다.
Figure kpo00143
[실시예 61]
[2-부틸-3-[(2'-(카복시)비펜-4-일)메틸]-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온]
위에서 기술한 일반적인 과정에 따라 실시예 21의 생성물을 탈보시킨다. 생성물을 실리카 겔에서 70:30:1 EtOAc:헥산:아세트산으로 용출시켜 유출식 크로마토그래피로 정제한다.
Figure kpo00144
[실시예 62a]
[2-부틸-3-[(2'-(카복시)비펜-4-일)메틸]-6, 8-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
위에서 기술한 일반적인 과정에 따라 실시예 25의 생성물을 탈보호시킨다. 30% EtOAc/헥산/1% 아세트산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제한다.
Figure kpo00145
[3급-부틸 에스테르로부터 카복실산을 제조하는 대체 방법]
[실시예 62b]
[2-부틸-3-[(2'-(카복시)비펜-4-일)-메틸]-6-이소프로필퀴나졸린-4(3H)-온]
아니솔(0.05ml)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(3ml)와 무수 트리플로오로아세트산(3ml)의 혼합물 중의 실시예 36b로 부터의 2-n-부틸-3-[(2'-(3급-부톡시-카보닐)비펜-4-일)-메틸]-6-이소프로필퀴나졸린-4(3H)-온(0.198g, 044.mmol) 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 무수에테르로 연마하여 고체 생성물을 수득한 다음, 여과하여 모으고, NaOH 및 P2O5로 진공 건조시켜 목적하는 생성물을 모노트리플루오로아세테이트염으로 수득한다.
Figure kpo00146
[트리틸 보호된 중간체로부터의 2-부틸-3[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4-(3H)-온의 합성]
[실시예 63]
[2-부틸-3-에틸-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 38로부터의 보호된 테타라졸(0.116g, 0.165mmol)을 90℃에서 2시간 동안 1:1:1 HOAc:THF:H2O의 혼합물 1ml와 함께 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 40:59:1 EtOAc:헥산:HOAc로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피하여 정제한다. 백색 분말(53.4mg)을 회수한다.
Figure kpo00147
[실시예 64]
[2-부틸-7-크로로-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 37의 생성물로부터 실시예 63에서와 같이 제조한다. 40:59:1 EtOAc:헥산:HOAc로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말을 수득한다.
Figure kpo00148
[실시예 65]
[2-부틸-6-이소프로필-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 28의 생성물로부터 실시예 63에서와 같이 제조한다. 40:59:1 EtOAc:헥산:HOAc로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말을 수득한다.
Figure kpo00149
[실시예 66]
[6-아세톡시메틸-2-부틸-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 35의 생성물을 실시예 63의 방법에서와 같이 탈보호시킨다. 생성물을 50:49:1EtOAc:헥산:아세트산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말을 수득한다(92% 수율).
Figure kpo00150
[실시예 67]
[5-아세톡시메틸-2-부틸-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 36의 생성물을 실시예 63의 방법에서와 같이 탈보호시킨다. 생성물을 50:50:1 EtOAc:헥산:아세트산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말을 수득한다(78% 수율).
Figure kpo00151
[실시예 68]
[2-부틸-6-니트로-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 29의 생성물을 실시예 63의 방법에서와 같이 탈보호시킨다. 생성물을 50:49:1 EtOAc:헥산:아세트산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말을 수득한다(98% 수율).
Figure kpo00152
[실시예 69]
[6-아미노-2-부틸-3-[2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 40의 생성물을 실시예 63의 방법에서와 같이 탈보호시킨다. 생성물을 95:5:0.1 CHCI3:MeOH:NH4OH 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말을 수득한다(68% 수율).
Figure kpo00153
[실시예 70]
[6-(N-벤질)아미노-2-부틸-3-[2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 49의 생성물을 실시예 63의 방법에서와 같이 탈보호시킨다. 생성물을 5:95:0.01 MeOH:CHCI3:NH4OH 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말을 수득한다. 이 물질을 50:50:1 EtOAc:헥산:아세트산으로 용출시켜 실리카 로바 A컬럼에서 MPLC로 정제한다.
Figure kpo00154
[실시예 71]
[2-부틸-6-(N,N-디메틸)아미노-3-[2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 50의 생성물을 실시예 63의 방법에서와 같이 탈보호시킨다. 생성물5% MeOH/CHCI3으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제한다(95% 수율).
Figure kpo00155
[트리틸 그룹을 탈보호시키는 또 다른 방법]
[실시예 72]
[6-아세트아미도-2-부틸-3-[2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
MeOH(2ml)중의 실시예 42로부터의 생성물(0.073g, 0.099mol)용액에 진한 HCI 4방울을 적가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 진한 NH4OH를 가하여 염기성으로 한다. 아세트산을 가하여 용액의 pH를 5.0으로 조정한다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 EtoAc(20ml)에 용해시킨다. 용액을 무(2×5ml)과 염수(1×5ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 혼합물을 여과한 다음, 진공 농축시킨다. 조 생성물은 극히 불용성이므로, CHCI3, EtOAc및 헥산으로 연마시킴으로써 최종적으로 정제하여 회백색 고체를 수득한다(65% 수율).
Figure kpo00156
[실시예 73]
[2-부틸-3-[2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸]-6-발레로일아미도퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 43의 생성물을 실시예 72에서 기술한 방법으로 탈보호시킨다. 조 생성물을 EtOAc 헥산의 혼합물로 연마함으로써 정제하여 분말을 수득한다(78% 수율).
Figure kpo00157
[실시예 74]
[2-부틸-6-[(N-카보벤질옥시-N-메틸)아미노-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 46의 생성물을 실시예 72에서 기술한 방법으로 탈보호시킨다. 생성물을 40:59:1 EtOAc:헥산:아세트산으로 용출시켜 실리카 로바 A 컴럼에서 MPLC로 정제하여 백색 기포상 물질을 87%의 수율로 수득한다.
Figure kpo00158
[실시예 75]
[2-부틸-6-(N-카보벤질옥시)아미노-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 45의 생성물을 실시예 72에서 기술한 방법으로 탈보호시킨다. 생성물을 40:59:1 EcOAc:헥산:아세트산으로 용출시켜 실리카 로바 A컬럼에서 MPLC로 정제하여 백색 고체를 55%의 수율로 수득한다.
Figure kpo00159
[실시예 76]
[2-부틸-6-(N-이소프로필카바모일)아미노-3-[(2'-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 51의 생성물을 실시예 72의 과정에 따라 탈보호시킨다. 생성물은 EtOAc와 헥산으로 연마하여 정제한다.
Figure kpo00160
[실시예 77]
[2-부틸-3-([2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]-6-티오메틸퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 30의 생성물을 실시예 72에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 탈보호시킨다. 조생성물은 50:49:1 EtOAc:헥산:아세트산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 83%의 수율로 수득한다.
Figure kpo00161
[실시예 78]
[6-(N-이소프로필카바모일)아미노-2-프로필-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4-(3H)-온]
실시예 45의 생성물을 실시예 72에서 기술한 방법으로 탈보호시킨다. 생성물은 EtOAc로 연마함으로써 정제하여 백색 고체를 62%의 수율로 수득한다.
Figure kpo00162
[실시예 79]
[6-(N-메틸-N-이소부틸옥시카보닐)아미노-2-프로필-3-[2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 47의 생성물을 실시예 72에서 기술한 방법으로 탈보호시킨다. 생성물은 헥산+1%아세트산 중의 50% EtOAc 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제 하여 백색 고체를 수득한다.
Figure kpo00163
[실시예 80a]
[6-(N-에틸-N-이소부틸옥시카보닐)아미노-2-프로필-3-[2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 48a의 생성물을 실시예 72에서 기술한 과정으로 탈보호시킨다. 생성물은 50% EtOAc/헥산 +1%아세트산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제한다.
Figure kpo00164
[실시예 80b]
[6-(N-부틸-N-이소부틸옥시카보닐)-아미노-2-프로필-3-[2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 48b의 생성물을 실시예 72에서 기술한 방법으로 탈보호시킨다. 생성물은 40:60:1 EtOAc:헥산:아세트산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 69%의 수율로 수득한다.
Figure kpo00165
[실시예 81]
[2-부틸-6-(N-메틸-N-이소부틸옥시카보닐)아미노-3-[2'-(테트라졸-5-일)-비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 95의 생성물을 실시예 72에서 기술한 방법으로 탈보호한다. 생성물은 50% EtOAc/헥산 +1%아세트산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득한다.
Figure kpo00166
[실시예 82]
[2-부틸-3-(4'-플로오로-2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸-6-이소프로필퀴나잘린-4(3H)-온]
MeOH(4m)중의 실시예 33으로부터의 2-부틸-3-(4'플루오로-2'-(N-트리페닐-메틸테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸-6-이소프로필퀴나잘리논 용액에 9N HCI(10방울)을 가한다. 반응물에 밤새 교반(94.5mg; 0.128mol)한다. 약 15시간후, MeOH를 진공하에 제거한다. 생성물을 Et2O로 연마하여 정제하여 표제 화합물(54.2mg, 80%)을 수득한다.
Figure kpo00167
[니트릴로부터의 2-부틸-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온의 합성]
비페닐 니트릴을 테트라졸로 전환시키는 일반적인 과정은 다음과 같다.:
무수 톨루엔(2㎖)에 용해시킨 니트릴(0.28mmol)용액에 트리메틸스탄일 아지드(참조:앞서의 제법)를 가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 이때 추가로 아지드(0.56mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 추가로 12시간 동안 환류시킨다. 생성된 현탁애긍ㄹ EtOAc(50㎖)에 현탁시키고 포화 NH4CI(3×10㎖)로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시킨다. 용액을 진공 여과하고, 농축시킨다. 정제법과 스펙트럼 데이타는 다음에 나타내었다.
[실시예 83]
[2-부틸-6-메틸-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 22의 생성물을 위의 일반적인 과저응로 처리한다. 잔사를 60% EtOAc/헥산/1% 아세트산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 32%의 수율로 순수 테트라졸을 0.08mmol 수득한다.
Figure kpo00168
[실시예 84]
[2-부틸-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]-퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 18의 생성물을 위에서와 같은 일반적인 방법으로 처리한다. 잔사를 아세트산:EtOAc:헥산이 1:40:59인 용출액으로 용출시켜 실리카 겔에서 MPLC로 정제한다. 회수된 생성물[Rf=0.27(아세트산:EtOAc:헥산=1:39:60)]을 75:25의 아세토니트릴:물/0.01% TFA로 용출시켜 C8 역상 칼럼으로 HPLC로 정제하여, 26%의 수율로 생성물을 백색 기포상 물질로서 수득한다.
Figure kpo00169
[실시예 85]
[6-메틸-2-프로필-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 26의 생성물을 위에서의 일반적인 방법으로 처리한다. 조 테트라졸은 위에서의 2-부틸에서와 동일한 방법으로 13%의 수율로 정제한다.
Figure kpo00170
[길항제의 또 다른 변형]
[실시예 86]
[2-부틸-6-하이드록시메틸-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 66의 생성물(0.2g, 0.38mmol)용액을 MeOH(5㎖)에 용해시키고, 1N NaOH(1㎖, 1.0mmol)로 처리한 다음, 밤새 교반한다. 생성된 용액을 EtOAc(3×10㎖)로 추출한다. 유기층을 물(2×5㎖)및 염수(1×5㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 혼합물을 진공 여과하고, 건조시킨 다음, 잔사를 80:19:1의 EtOACc:헥산:아세트산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 93%의 수율로 백색 기포상 물질을 0.17g(0.36mmol)수득한다.
Figure kpo00171
[실시예 87]
[2-부틸-5-하이드록시메틸-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
MeOH(8㎖)중의 실시예 31의 생성물(0.2g, 273mmol)용액에 진한 HCI을 20방울 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, pH를 6.0으로 조정한다. MeOH를 진공 제거하고, 잔사를 EtOAc(3㎖)로 연마한 다음, 건조시켜 백색 분말을 90mg(1.9mmol)수득한다.
Figure kpo00172
[실시예 88]
[2-부틸-6-카복시-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
CH2CI2(6㎖)중의 실시예 86의 생성물(115mg, 0.25mmol)용액에 MnO2(600mg)를 가한 다음, 3Å 분자체(molecular sieve, 200mg)를 가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과한다. 셀라이트를 CH2CI2(20㎖)로 세척하고, 합한 여액을 진공 농축시켜 백색 기포상 물질(65mg)을 수득한다. 조 알데하이드 중간체(31mg, 0.067mmol)를 3-급-BuOH(0.4㎖)에 현탁시키고, 물 중의 5% NaH2PO4(260μ1)와 0.5N KMnO4용액(780μ1)으로 처리한다. 1시간 후, 반응 혼합물 을 진공 농축시키고, 잔사를 물(30㎖)과 EtOAc 60㎖에 분배시킨다. 수층을 EtOAc(2×10㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수(1×10㎖)로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시킨다. 이 유기층에서는 어떤 생성물도 검출되지 않는다. 수층을 진한 HCI을 사용하여 pH1.0으로 산성화시키고, EtOAc(3×50㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 물(2×15㎖)및 염수(1×15㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 진공 농축시켜 59%의 수율로 배색 고체를 20mg수득한다.
Figure kpo00173
[실시예 89]
[2-부틸-5-카복시-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
CH2CI2(3㎖)에 현탁된 실시예 87의 생성물(50mg, 0.1mmol)에 활성화 MnO2(500mg)및 한 스패튤라 분량의 활성화 3Å분자체를 가한다. 혼합물을 N2하에서 밤새 격렬하게 교반한다. 초기 실험에서, 생성된 알데하이드가 대단히 불용성이며 MnO2에 부착하는 성향이 있음이 나타났다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 조혼합물을 3급-BuOH(0.6㎖), 5% 수성 NaH2PO4(0.42㎖)및 0.5N KMNO4(0.25㎖)로 처리한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 EtOAc(40㎖)와 물(40㎖)의 혼합물에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 여과하여 MnO2를 제거하고 고체 잔사를 물과 EtOAc로 세척한다. 생성된 현탁액을 1N NaOH(5㎖)로 처리하여 수층이 염기성이 되도록 하고 현탁액을 제거한다. 수층을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하고 산성화된 용액의 혼합된 유기 추출물을 염수(1×50㎖)로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시킨다. 혼합물으 진공 여과 및 농축시켜 69%의 수율로 고체를 35.5mg(0.07mmol)수득한다.
Figure kpo00174
[실시예 90]
[2-부틸-6-카보메톡시-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
CH2CI2(3㎖)중의 실시예 86의 생성물(65mg, 0.14mmol)의 현탁액에 MnO2(650mg)및 활성화 3Å분자체 분말(200mg)을 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, TLC(EtOAc:헥산:아세트산이 70:30:1이다)분석한 결과, 극성이 낮은 알데히드 중간체로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔사를 MeOH(3㎖)에 현탁시킨다. 현탁액에 NaCN 35mg,(0.7mmol)및 아세트산 12mg(0.21mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과한다. 고체 잔사를 MeOH(20㎖)로 세척한다. 여액을 진공 농축시키고, 잔사를 EtOAc(65㎖)에 재용해시킨다. 용액을 물(3×40㎖)과 염수(1×40㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 혼합물을 진공 여과 및 건조시켜 오일을 29mg을 수득한다. 생성물을 EtOAc:헥산:아세트산 50: 49:1 로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 27%수율로 백색 기포상 물질을 19mg(0.04mmol)수득한다.
Figure kpo00175
[실시예 91]
[2-부틸-5-카보메톡시-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)-메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 87의 생성물을 실시예 90에서 기술된 바와 같이 처리하여 조 에스테르를 수득한다. 생성물을 EtOAc:헥산:아세트산 60:40:1을 사용하여 용출시키고 실리카 겔 로바 A컬럼에서 MPLC로 정제하여 38%의 수율로 백색 기포상 물질으 수득한다.
Figure kpo00176
[실시예 92]
[2-부틸-6-(N-메틸)아미노-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
10% Pd/C(50mg)의 존재하에 MeOH(50㎖)중의 실시예 46의 생성물(0.23g, 0.27mmol)용액을 대기압에서 수소화시킨다. 출발 물질이 모두 소모되면, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축시켜 항색 기포상 물질을 0.19g 수득한다. 이 생성물은 40% EtOAc/헥산으로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 2-부틸-6-(N-메틸)아미노-3-[(2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온을 71mg(0.1mmol)수득한다. 이 컬럼을 EtOAc:헥산:아세트산 70:30:1로 추가로 용출시켜 조 트리틸이 제거된 화합물 43mg을 수득한다. 크로마토그래피한 실리카 겔을 EtOAc:헥산:아세트산 70:30:1로 세척하여 여과한 후 추가의 소량의 생성물을 수득한다. 합한 트리틸이 제거된 생성물은 EtOAc:헥산:아세트산 70:30:1로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 총 66%의 수율로 2-n-부틸-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]-6-(N-메틸)아미노 퀴나졸린-4-(3H)-온을 39mg(0.08mmol)수득한다. 트리틸화된 물질을 실시예 54에서와 같이 탈보호시켜 추가량의 목적하는 생성물을 수득할 수 있다.
Figure kpo00177
[실시예 93]
[2-부틸-6-(메틸설포닐)-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실온에서, 아세트산(3㎖)중의 실시예 77로부터의 탈보호된 퀴나졸리논(0.05g, 0.11mmol)용액에 30% 과산화 H(5㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 진공 농축시킨다. 잔사를 EtOAc:헥산:아세트산 65:34:1로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 톨루엔에 용해시키고, 공비증류로 아세트산을 제거하여 진공농축시켜 62%의 수율로 백색 분말을 32mg(0.06mmol)수득한다.
Figure kpo00178
[실시예 94]
[2-부틸-6-(메틸설피닐)-3-[(2'-(테트라졸-5-일)-비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
아세트산(1㎖)중의 실시예 77로부터의 탈보호된 퀴나졸리논(43.7mg, 0.1mmol)용액에 물 중의 30% H2O2용액(12.4mg, 0.11mmol)을 가한다. 밤새 교반한후, TLC(50:30:19:1의 EtOAc:헥산:MeOH:아세트산)분석한 결과, 완전히 반응하지 것으로 나타났다. H2O2용액(12.4mg)을 추가로 가하고, 2시간 후, 보다 극성이 높은 생성물로 완전히 전환시킨다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 EtOAc:헥산:MeOH:아세트산 50:30:19:1로 용출시켜 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 27mg(0.05mmol)수율:50%)수득한다.
Figure kpo00179
[실시예 95]
[2-부틸-6-(N-메틸-N-이소부틸옥시카보닐)아미노-3-[(2'-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일)-비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 92의 중간체 생성물 2-n-부틸-6-(N-메틸-아미노)-3-[2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)-비펜-4-일)메틸]-퀴나졸린-4(3H)-온을 다음과 같은 방법에 따라 표제 화합물로 전환시킨다. 무수 DMF(1㎖)중의 메틸 아민(0.08g, 0.011mmol)용액에 트리에틸아민(24.8mg, 0.244mmol)을 가한 다음, 이소부틸클로로포르메이트(33mg, 0.24mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 48시간에 걸쳐 교반하고, 25㎖의 EtOAc로 희석시킨다. 용액을 물(2×10㎖)과 염수(1×10㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용액을 여과하고, 진공 농축시켜 잔사를 40% EtOAc/헥산으로 용출시켜 실리카 겔에서 MPLC로 정제하여 무색 오일을 0.052g 수득한다.
Figure kpo00180
[실시예 96]
[2-부틸-3-[(2'-(N-벤젠설포닐)카복스아미도비펜-4-일)-메틸]-6-이소프로필퀴나졸린-4(3H)-온]
실시예 62b에서 수득한 카복실산(0.05g, 0.088mmol)을 무수 THF(1㎖)에 용해 시키고, 용액에 1,1' 카보닐-디이미다졸(0.030g, 0.18mmol)을 가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 이어서, 반응물에 벤젠설폰아미드(0.031g, 0.19mmol)및 DBU(0.029g)를 가하고, 혼합물 7시간 동안 환류시킨다. 이어서, 반응물을 진공 농축시키고, 잔사를 5%수성 시트르산(5㎖)으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트(3×15㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세착한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 수득한 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 중의 2%메탄올을 사용하여 실리카 겔에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00181
[1,2이치환된 퀴나졸린-4(1H)-온의 제조]
[실시예 97]
[N-발레로일-2-아미노벤조니틀릴]
0℃에서 CH2CI2(6㎖)중의 2-아미노벤조니트릴(500mg, 4.23mmol), 트리에틸아민(514mg, 5.08mmol)및 DMAP(50mg, 041mmol)용액에 발레릴 클로라이드 (562mg, 4.66mmol)를 1분 간에 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하여 20분간 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 및 염수로 희석하고, 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기 물질을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한 다음, 헥산 중의 20% 에틸아세테이트로 용출시켜 실리카 상에서 유출식 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물로 수득한다.
Figure kpo00182
[실시예 98]
[N-발레로일-N-[(2'-(3급-부톡시카보닐)비펜-4-일)-메틸]-2-아미노벤조니트릴]
실온에서 DMF(4㎖)중의 실시예 97의 생성물(146mg, 0.72mmol), 4-브로모메틸-2'-3급-부톡시카보닐비페닐(250mg, 0.72mmol)및 NaI(119mg, 0.79mmol)용액에 오일(1.15mmol)중의 60% NaH(46mg)분산을 가한다. 45분 후 혼합물을 물 및 염수로 희석한 다음, 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기 물질을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한 다음, 헥산중의 20%에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카에서 MPLC로 정제한다.
Figure kpo00183
[실시예 99]
[2-부틸-1-[(2'-(카복시)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(1H)-온]
실온에서 메탄올(4㎖)중의 정제된 N-발레로일-N-[(2'-(3급-부톡시카보닐)비펜-4-일)메틸]-2-아미노벤조니트릴(실시예 98로부터)용액에 30% H2O2(245㎖) 및 3.0N NaOH(720㎖)를 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한다. 30% H2O2(245㎖)를 추가로 가하고, 혼합물을 45분간 더 환류시킨다. 용액을 염수로 희석한 다음, 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기 물질을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한 다음, 메틸렌 클로라이드 중의 25%에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카에서 유출식 크로마토그래피하여 백색 고체[Rf=0.13(메틸렌 클로라이드 중의 25% 에틸 아세테이트)]를 수득한다. 고체를 CH2CI2(4㎖)및 TFA(4㎖)속에서 4시간에 걸쳐 교반한다. 휘발성 물질을 진공 제거하고 조 물질을 1:4:95 아세트산/메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 유출식 크로마토그래피하여 백색 결정상 고체를 수득한다.
Figure kpo00184
Figure kpo00185
[실시예 100]
본 발명의 화합물을 함유하는 통상적인 약제학적 조성물
[A. 캡슐당 활성 성분을 50mg함유하는 건식 충전 캡슐]
Figure kpo00186
2-부틸-6-이소프로필3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온을 60호 분말이 되도록 하고, 이어서 락토오즈 및 스테아르산 마그네슘을 60호 블롯팅 클로스(blotting colth)를 통과시켜 분말이 되게 할 수 있다. 이어서, 합한 성분을 약 10분 동안 혼합한 다음, 1호 건조 젤라틴 캡술에 충전시킬 수 있다.
[B. 정제]
통상적인 정제는 2-부틸-6-이소프로필-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]-퀴나졸린-4(3H)-온(25mg), 미리 젤라틴화시킨 성분 USP(82mg), 미세결정 셀룰로즈(82mg)및 스테아르산 마그네슘(1mg)을 함유한다.
[C. 배합 정제]
전형적인 배합 정제는, 예를 들면, 하이드로클로로티아자이드 같은 이뇨제를 함유하며, 2-부틸-6-이소프로필-3-(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온(50mg), 미리 젤라틴화시킨 전분 USP(82mg), 미세결정 셀룰로즈(82mg)및 스테아르산 마그네슘(1mg)으로 이루어진다.
[D. 좌제]
통상적인 직장 투여용 좌제 제형은 2-부틸-6-이소프로필-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온(0.08 내지 1.0mg), 2나트륨 칼슘 에데테이트(0.25 내지 0.5mg)및 폴리에틸렌 글리콜(755 내지 1600mg)을 함유할 수 있다. 기타 좌제 제형은, 예를 들면, 2나트륨 칼슘 에데데이트를 부틸화된 하이드록시톨루엔(0.04 내지 0.08mg)으로 대체하고 폴리에틸렌 글리콜을 수소화된 식물성 오일(예: Suppocirel L, Wecobee FS, Wecobee M, Witepsols)로 대체함으로써 제조할 수 있다. 또한, 이들 좌제 제형은, 예를 들면, 위의 C에서 기술한 바와 같이 다른 활성 성분, 예를 들면, 또 다른 혈압 강하게 및/또는 이뇨제 및/또는 안지오텐신 전환효소 및/또는 칼슘 채널 차단제도 약제학적 유효량으로 함유할 수 있다.
[E. 주사제]
통상적인 주사 제형은 2-부틸-6-이소프로필-3-[(2'-(테트라졸-5-일)비펜-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온 나트륨 포스페이트 2염기성 무수물(11.4mg), 벤질 알콜(0.01㎖)및 주사용 증류수(1.0㎖)를 함유한다. 이러한 주사 제형은 또 다른 혈압 강하제 및/또는 이뇨제 및/또는 안지오텐신 전환효소 억제제 및/또는 칼슘 채널 차단제 등과 같은 다른 활성 성분도 약제학적 유효량으로 함유할 수 있다.

Claims (4)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00187
    위의 일반식(I)에서, L은 J 또는 K와 연결되어 다음에서 정의하는 방향족 환을 형성하고, J는 -C(=M)-이거나, J와 L이 함께 연결되어 R7a,R7b,R8a및 R8b로 치환된 탄소수 6의 방향족 환을 형성하고, 단 J및 K중의 하나만이 -C(=M)-이며, K는 -C(=M)-이거나, K와 L이 함께 연결되어 R7a,R7b,R8a,R8b로 치환된 탄소수 6의 방향족 환을 형성하고, 단 J및 K중의 하나만이 -C(=M)-이고, M은 산소 또는 NR22이며, R1은 (a) -CO2R4, (b)-SO3R5, (c)-NHSO2CH3, (d)-PO(OR5)2, (e)-SO2-NH-R9, (f)-CONHOR5,
    Figure kpo00188
    Figure kpo00189
    (i)다음에서 정의하는 -SO2NH-헤테로알리, (j)다음에서 정의하는 -CH2SO2NH-헤테로아릴, k)-SO2NH-CO-R23, (l)-CH2SO2NH-CO-R23, (m)-CONH-SO2R23, (n)-CH2CONH-SO2R23, (o)-NHSO2NHCO-R23, (p)-NHCONHSO2-R23 ,
    Figure kpo00190
    Figure kpo00191
    Figure kpo00192
    Figure kpo00193
    (t)-CONHNHSO2CF3, (u)-SO2NH-CN,
    Figure kpo00194
    Figure kpo00195
    (x)-PO(OR5)(OR4) 또는 (y)-SO2NHCONR4R23[여기서, 헤테로알리은 O, N 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1내지 3개의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있고 치환되지 않거나, 일치환 또는 이치환된 5원 또는 6원 방향족 환(여기서, 치환체들은 -OH, -SH, -C1-C4-알킬, -C1-C4-알콕시, -CF3, 할로(Cl,Br,F,I), -NO2, -CO2H, -CO2-(C1-C4-알킬), -NH2-, NH(C1-C4-알킬) 및 -N(C1-C4-알킬)2로 아루어진 그룹 중에서 선택된다)이다]이고, R2a와 R2b는 각각 독립적으로 (a)H, (b)할로겐(Cl, Br, I, F), (c)NO2, (d)NH2, (e)C1-C4-알킬아미노, (f)디(C1-C4-알킬)아미노, (g)SO2NHR9, (h)CF3, (i)C1-C6-알킬, (j)C1-C6-알콕시, (k)C1-C6-알킬-S-, (l)C2-C6-알케닐, (m)C2-C6-알키닐, (n)다음에서 정의하는 아릴, (o)아릴(C1-C4-알킬) 또는 (p)C3-C7-사이클로알킬이며, R3a는 (a)H, (b)할로(Cl, BR, I, F), (c)C1-C6-알킬, (d)C1-C6-알콕시 또는, (e)C1-C6-알콕시알킬이고, R3b는 (a)H, (b)할로(Cl, Br, I, F), (c)NO2,(d)C1-C6-알킬, (e)C1-C6-아실옥시, (f)C3-C7-사이클로알킬, (g)C1-C6-알콕시, (h)-NHSO2R4, (i)하이드록시(C1-C4-알킬), (j)아릴(C1-C4-알킬), (k)C1-C4-알킬티오, (l)C1-C4-알킬 설피닐, (m)C1-C4-알킬 설포닐, (n)NH2, (o)C1-C4-알킬아미노, (p)디(C1-C4-알킬)아미노, (q)플루오로-C1-C4-알킬-, (r)-SO2-NHR9, (s)다음에서 정의하는 아릴, (t)푸릴, (u)CF3, (v)C2-C6-알케닐 또는 (w)C2-C6-알키닐[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로(Cl, Br, I, F), N(R4)2,CO2R4, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, NO2, CF3, C1-C4-알킬티오 및 OH로 이루어진 그룹 중세서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이다]이고, R4는 H또는 위에서 정의한 아릴이거나, 치환되지 않거나 위에서 정의한 아릴로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬이며, R4a는 위에서 정의한 알리이거나, 치환되지 않거나 위에서 정의한 아릴로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬이고, R5는 H또는
    Figure kpo00196
    이며, E는 단일결합, -NR13(CH2)S-, -S(O)x(CH2)S-(여기서, x는 0내지 2이고, s는 0내지 5이다), -CH(OH)-, -O-또는 CO-이고, R6은 (a)치환되지 않거나 할로(Cl,Br,I,F), -O-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, -NO2, -CF3, -SO2NR9R10, -S-C1-C4-알킬, OH-, NH2, C3-C7-사이클로알킬 및 C3-C10-알케닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 위에서 정의한 아릴, (b)치환되지 않거나 각각 위에서 정의한 아릴, C3-C7-사이클로알킬, 할로(Cl, Br, I, F), -OR4, CF3, CF2CF3-NH2, -NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, -NH-SO2R4, -COOR4및 -SO2NHR9로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬, C2-C5-알케닐 또는 C2-C5-알키닐, (c)N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1또는 2개의 원소를 함유할 수 있고 치환되지 않거나, 일치환 또는 이치환된 헤테로방향족 5또는 6원 사이클릭 환[여기서, 치환체는 -OH,-SH, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, -CF3, 할로(Cl, Br, I, F) 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]. (d)C3-C7-사이클로알킬, (e)퍼플루오로-C1-C4-알킬 또는 (f)H이며, R7a와 R7b는 독립적으로 (a)H, (b)직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐,또는 C2-C6-알키닐, (c)할로(Cl, Br, I, F) 또는 (d)CF3이거나, (e)R7a와 R7b가 인접한 탄소원자에 결합되는 경우, 이들은 연결되어 페닐 환을 형성할 수 있고, R8a와 R8b는 독립적으로 (a)H, (b)치환되지 않거나-OH, -구아니디노, C1-C4-알콕시, -N(R4)2, COOR4, -CON(R4)2, -O-COR4,-아릴, -헤테로아릴, -S(O)x-R23, -테트라졸-5-일-CONHSO2R23, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NHCOR23, -PO(OR4)2, -PO(OR4)2, -PO(OR4)R9, -SO2NH-CN 및 -NR10COOR23으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환된 C1-C6-알킬, (c)-CO아릴, (d)-C3-C7-사이클로알킬, (e)-할로(Cl, Br, I, F), (f)-OH, (g)-OR23, (h)-C1-C4-퍼플루오로알킬, (i)-S(O)x-R23, (j)-COOR4, (k)-SO3H, (l)-NR4R23, (m)-NR4COR23, (n)-NR4COOR23, (o)-SO2NR9R10, (p)-NO2, (q)-N(R4)SO2R23, (r)-NR4CONR4R23,
    Figure kpo00197
    (t)위에서 정의한 -아릴 또는 -헤테로아릴, (u)-NHSO2CF3, (v)-SO2NH-헤테로알릴, (w)-SO2NHCOR23, (x)-CONHSO2R23, (y)-PO(OR4)2, (z)-PO(OR4)2, (aa)-테트라졸-5-일, (bb)-CONH(테트라졸-5-일), (cc)-COR4, (dd)-SO2N 또는 (ee)
    Figure kpo00198
    (여기에, n은 0 또는 1이다)이며, R9는 H, C1-C5-알킬, 아릴 또는 아릴메틸이고, R10은 H 또는 C1-C4-알킬이며, R11은 H, C1-C6-알킬, C1-C4-알케닐, C1-C4-알콕시알킬 또는
    Figure kpo00199
    (여기서, R20은 H, -NO2, -NH2, OH 또는 -OCH3이다)이고, R12는 -CN, -NO2또는 -CO2R4이며, R13은 H, (C1-C4-알킬)CO-, C1-C6-알킬, 일릴, C3-C6-사이클로알킬, 아릴 또는 아릴메틸이고, R14는 H, C1-C8-알킬, C1-C8-퍼플루오로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 아릴 또는 아릴메틸이며, R15는 H또는 C1-C6-알킬이고, R16은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 아릴 또는 아릴메틸이며, R17은 -NR9R10, -OR10, -NHCONH2, -NHCSNH2,
    Figure kpo00200
    또는
    Figure kpo00201
    이고, R18과 R19는 각각 독립적으로 C1-C4-알킬이거나, 이들은 함께-(CH2)q-(여기서, q는 2또는 3이다)를 형성하며, R21은, H, 아릴 또는 치환되지 않거나 아릴, -NH2, -NH(C1-C4-알킬,), -N(C1-C4-알킬)2, -CO2R4, -OH, -SO3H, 또는 SO2NH2로 치환된 C1-C4-알킬이며, R22는 (a)에서 정의한 아릴, (b)위에서 정의한 헤테로아릴 또는 (c)치환되지 않거나 위에서 정의한 아릴, 위에서 정의한 헤테로아릴, -OH, -NH2,-NH(C1-C4-알킬), -N(C1-C4-알킬)2, CO2R4, 할로(Cl, Br, F, I)및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환된 C1-C4-알킬이고, R23은 (a)위에서 정의한 아릴, (b)위에서 정의한 헤테로알릴, (c)C3-C7-사이클로알킬, (d)치환되지 않거나 위에서 정의한 아릴, 위에서 정의한 헤테로아릴, -OH,-SH, C1-C4-알킬, -O(C1-C4-알킬), -S(C1-C4-알킬), -CF3, 할로(Cl, Br, F, I), -NO2, -CO2H, CO2-C1-C4-알킬, -NH2, -NH(C1-C4-알킬)-N(C1-C4-알킬)2, -PO3H2, -PO(OH)(O-C1-C4-알킬) 및 -PO(OR4)R9로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환된 C1-C6-알킬 또는 (e)퍼플루오로 -C1-C4-알킬이며, X는 a)탄소-탄소 단일결합, b)-CO-, c)-O-, d)-S-,
    Figure kpo00202
    Figure kpo00203
    Figure kpo00204
    h)-OCH2-, i)-CH2O-, j)-SCH2-, k)-CH2S-, l)-NHC(R9)(R10), m)-NR9SO2-, n)-SO2NR9-, o)-C(R9)(R10)NH-, p)-CH=CH-, q)-CF=-CF-, r)-CH=CF-, s)-CF-CH-, t)-CH2CH2-, u)-CF2CF2-,
    Figure kpo00205
    Figure kpo00206
    Figure kpo00207
    Figure kpo00208
    Figure kpo00209
    이고, r은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, J가 -C,(0)-이고, K와 L이 함께 결합하여 R7a,R7b,R8a, 및 R8b로 치환된 탄소수 6의 방향족 환을 형성하며, R1이 (a)-COOH,
    Figure kpo00210
    (c)-NH-SO2CF3, (d)제1항에서 정의한 -SO2NH-헤테로아릴, (e)제1항에서 정의한 -CH2-SO2NH-헤테로아릴, (f)-SO2NH-CO-R23, (g)-CH2SO2NH-CO-R23, (h)-CONH-SO2R23, (i)-CH2CONH-SO2R23, (j)-NHSO2NHCO-R23또는 (k)-NHCONHSO2-R23이고, R2a가 H이며, R2b가 H, F, Cl, CF3, C1-C6-알킬, C2-C4-알케닐 또는 C2-C4-알키닐이고, R3a가 H이며, R3b가 H, F, Cl, CF3, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C5-C6-사이클로알킬, -COOCH3,-COOC2H5, -SO2-CH3, NH2, -N(C1-C4-알킬)2또는 -NH-SO2CH3이고, E가 단일결합, -O-또는 -S-이며, R6이 (a)치환되지 않거나 C3-C5-사이클로알킬, Cl, CF3, -CCl3, -O-CH3, -OC2H5, -S-CH3, -S-C2H5, 페닐 및 F로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환된 C1-C5-알킬, (b)C2-C5-알케닐 또는 C2-C5-알키닐 또는 (c)C3-C5-사이클로알킬이고, R7a와 R7b가 각각 H이며, R8a와 R8b가 각각 독립적으로 a)H, b)치환되지 않거나 COOR4,OCOR4a,OH또는 치환된 C1-C4-알킬, c)C2-C4-알케닐, d)-OH, e)-NO2,
    Figure kpo00211
    g)-C1-C4-알콕시,
    Figure kpo00212
    i)-NR4R23, j)할로(Cl, F, Br), k)-CF3, l)-CO2R4, m)제1항에서 정의한 -CO-아릴, n)-S(O)x-C1-C4-알킬, o)-SO2-NH-C1-C4-알킬, p)제1항에서 정의한 -SO2-NH-아릴,
    Figure kpo00213
    r)제1항에서 정의한 아릴 또는 s)-NR4-CONR4R23이고, X가 C-C단일결합이며, r이 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, K가 -C(O)-이고, J와 L이 함께 연결되어 R7a,R7b,R8a, 및 R8b로 치환된 탄소수 6의 방향족 환을 형성하며, R1이 (a)-COOH,
    Figure kpo00214
    (c)-NH-SO2CF3, (d)제1항에서 정의한 -SO2NH-헤테로아릴, (e)제1항에서 정의한 -CH2-SO2NH-헤테로아릴, (f)-SO2NH-CO-R23, (g)-CH2SO2NH-CO-R23, (h)-CONH-SO2R23, (i)-CH2CONH-SO2R23, (j)-NHSO2NHCO-R23또는 (k)-NHCONHSO2-R23이고, R2a가 H이며, R2b가 H,Cl,CF3,C1-C6-알킬, C2-C4-알케닐 또는 C2-C4-알키닐이고, R3a가 H이며, R3b가 H,F,Cl,CF3, C1-C6-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C5-C6-사이클로알킬, -COOCH3, -COOC2H5, -SO2-CH3, NH2, -N(C1-C4-알킬)2또는 -NH-SO2CH3이고, E가 단일결합, -O-또는 -S-이며, R6이 (a)치환되지 않거나 메틸, 에틸, Cl, CF3, CCl3, -O-CH3, -OC2H5, -S-CH3, -S-C2H5,페닐 및 F로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환된 C1-C5-알킬, (b)C2-C5-알케닐 또는 C2-C5-알키닐 또는 (c)C3-C5-사이클로알킬이고, R7a와 R7b가 각각 H이며, R8a와 R8b가 각각 독립적으로 a)H, b)치환되지 않거나 COOR4, OCOR4a, OH또는 아릴로 치환된 C1-C4-알킬, c)C2-C4-알케닐, d)-OH, e)-NO2,
    Figure kpo00215
    g)-C1-C4-알콕시,
    Figure kpo00216
    i)-NR4R23, j)할로(Cl, F, Br), k)-CF3, l)-CO2R4, m)제1항에서 정의한 -CO-아릴, n)-S(O)x-C1-C4-알킬, o)-SO2-NH-C1-C4-알킬, p)제1항에서 정의한 -SO2-NH-아릴,
    Figure kpo00217
    r)제1항에서 정의한 아릴 또는 s)-NR4-CONR4R23이고, X가 C-C단일결합 또는 -CO-이며, r이 1인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, K가 -C(=NR22)-이고, J와 L이 함께 연결되어 R7a,R7b,R8a, 및 R8b로 치환된 탄소수 6의 방향족 환을 형성하며, R1이 (a)-COOH,
    Figure kpo00218
    (c)-NH-SO2CF3, (d)제1항에서 정의한 -SO2NH-헤테로아릴, (e)제1항세서 정의한 -CH2SO2NH-헤테로아릴, (f)-SO2NH-CO-R23, (g)-CH2SO2NH-CO-R23, (h)-CONH-SO2R23, (i)-CH2CONH-SO2R23, (j)NHSO2NHCO-R23또는 (k)NHCONHSO2-R23이고, R2a가 H이며, R2b가 H, F, Cl, CF3, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 또는 C2-C4-알키닐이고, R3a가 H 이며, R3b가 H, F, Cl, CF3, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C5-C6-사이클로알킬, -COOCH3, -COOC2H5, -SO2-CH3, NH2, -N(C1-C4-알킬)2또는 -NH-SO2CH3이고, E가 단일결합, -O-또는 -S-이며, R6이 (a)치환되지 않거나 C3-C5-사이클로알킬, Cl, CF3, CCl3, -O-CH3, -OC2H5, -S-CH3, -S-C2H5, 페닐 및 F로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환된 C1-C5-알킬, (b)C2-C5-알케닐 또는 C2-C5-알키닐 또는 (c)C3-C5-사이클로알킬이고, R7a와 R7b가 각각 H이거나, R7a와 R7b가 인접한 탄소원자와 결합되는 경우, 이들은 연결되어 페닐 환을 형성할수 있으며, R8a와 R8b가 독립적으로 (a)H, (b)치환되지않거나 COOR4, OCOR4a, OH또는 알리로 치환된 C1-C4-알킬, (c)C2-C4-알케닐, (d)-OH, (e)-NO2,
    Figure kpo00219
    (g)-C1-C4-알콕시,
    Figure kpo00220
    (i)-NR4R23, (j)할로(Cl, F, Br), (k)-CF3, (l)-CO2R4, (m)제1항에서 정의한 -CO-아릴, (n)-S(O)x-C1-C4-알킬, (o)-SO2-NH-C1-C4-알킬, (p)제1항에서 정의한 -SO2-NH-아릴,
    Figure kpo00221
    (r)제1항에서 정의한 아릴 또는 (s)-NR4-CONR4R23이고, X가 단일결합이며, r이 1인 화합물.
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ZA (1) ZA905150B (ko)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5240928A (en) * 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2681067B1 (fr) * 1991-09-10 1993-12-17 Elf Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2051705A1 (en) * 1990-06-19 1991-12-20 Kiyoaki Katano Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism
CA2053148A1 (en) * 1990-10-16 1992-04-17 Karnail Atwal Dihydropyrimidine derivatives
US5290780A (en) * 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
IL100917A0 (en) * 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5202328A (en) * 1991-03-06 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Substituted fused pyrimidinones
US5385894A (en) * 1991-03-06 1995-01-31 Merck & Co., Inc. Disubstituted 6-aminoquinazolinones
EP0502575A1 (en) * 1991-03-06 1992-09-09 Merck & Co. Inc. Substituted 1-(2H)-isoquinolinones
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
DE4110019C2 (de) * 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5157040A (en) * 1991-04-05 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Substituted quinolines as angiotensin ii antagonists
US5151435A (en) * 1991-04-08 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating an indole or dihydroindole
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5162325A (en) * 1991-05-07 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5162340A (en) * 1991-05-10 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Substituted 1-(2h)-isoquinolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5238942A (en) * 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
NZ242724A (en) * 1991-05-15 1994-09-27 Du Pont Synergistic composition comprising an angiotensin-ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
AU1625192A (en) * 1991-05-31 1992-12-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9113626D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
TW251288B (ko) * 1991-06-27 1995-07-11 Takeda Dharm Industry Co Ltd
DE4123341A1 (de) * 1991-07-15 1993-01-21 Thomae Gmbh Dr K Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1993003040A1 (en) * 1991-08-05 1993-02-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thienopyrimidin-4-one derivative
US5202322A (en) * 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
US5256667A (en) * 1991-09-25 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Quinazolinones and pyridopyrimidinones
CA2079982A1 (en) * 1991-10-07 1993-04-08 Stephen E. De Laszlo Substituted pyrazino (2,3-d)-pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
US5236925A (en) * 1991-10-24 1993-08-17 American Home Products Corporation Fused pyrimidines as angiotensin II antagonists
US5187168A (en) * 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
US5256781A (en) * 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
US5283242A (en) * 1991-10-24 1994-02-01 American Home Products Corporation Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives
US5149699A (en) * 1991-10-24 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
US5234936A (en) * 1991-10-24 1993-08-10 American Home Products Corporation Pyrimidocycloalkanes as a ii antagonists
US5350752A (en) * 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5234923A (en) * 1991-12-16 1993-08-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substitute indole and benzimidazole derivatives
US5212177A (en) * 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
GR1001386B (el) * 1991-12-24 1993-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Ετεροκυκλικές ενώσεις.
AU3440693A (en) * 1992-01-17 1993-08-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted 1-isoquinolone derivatives as angiotensin II antagonists
US5204354A (en) * 1992-02-14 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as neurotensin antagonists useful in the treatment of CNS disorders
WO1993017682A1 (en) * 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
DE4208304A1 (de) * 1992-03-16 1993-09-23 Merck Patent Gmbh 2-oxochinolinderivate
US5378704A (en) * 1992-04-15 1995-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Non-peptidic angiotensin-II-receptor-antagonists
US5236916A (en) * 1992-05-26 1993-08-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Oxadiazinone substituted indole and benzimidazole derivatives
US5292741A (en) * 1992-08-18 1994-03-08 Merck & Co., Inc. Macrocycles incorporating quinazolinones
IT1263804B (it) * 1993-01-22 1996-09-03 Luso Farmaco Inst Derivati pirimidinonici fusi con eterocicli azotati ad attivita' a ii antagonista
US5420133A (en) * 1993-03-19 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5281602A (en) * 1993-04-23 1994-01-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-D]pyrimidin-4(3H)-ones
US5296480A (en) * 1993-04-23 1994-03-22 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted 5,6,7,8-tetra-hydro-pyrido[4,3]pyrimidin-4(3H)-ones
US5288720A (en) * 1993-04-23 1994-02-22 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5284852A (en) * 1993-04-23 1994-02-08 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted quinazolinones
US5286729A (en) * 1993-04-23 1994-02-15 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5281604A (en) * 1993-04-23 1994-01-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted quinazolinones
US5294611A (en) * 1993-04-23 1994-03-15 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5292734A (en) * 1993-04-23 1994-03-08 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5281603A (en) * 1993-04-23 1994-01-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5284853A (en) * 1993-04-23 1994-02-08 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5292742A (en) * 1993-04-23 1994-03-08 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5409926A (en) * 1993-07-19 1995-04-25 Merck & Co., Inc. AT-2 antagonist inhibition of vascular restenosis
US5338736A (en) * 1993-10-07 1994-08-16 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted quinazolinones
GB9404485D0 (en) * 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
KR100300566B1 (ko) * 1994-09-17 2001-11-22 조생현 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
CA2318446C (en) 1998-03-04 2008-09-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation for aii antagonist, production and use thereof
RU2001103044A (ru) * 1998-07-06 2003-08-10 Бристол-Маерс Сквибб Ко. (Us) Бенилсульфонамиды в качестве двойных антагонистов ангиотензиновых эндотелиновых рецепторов
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
FI20010233A0 (fi) * 2001-02-08 2001-02-08 Orion Corp Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon
US7812044B2 (en) 2001-11-13 2010-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anticancer agents
MXPA05004328A (es) * 2002-11-04 2005-08-02 Nps Pharma Inc Compuestos de quinazolinona como calciliticos.
AU2007229322B2 (en) * 2006-03-20 2012-04-05 Novartis Ag Method of treatment or prophylaxis inflammatory pain
RU2009112397A (ru) 2006-10-05 2010-10-10 Си Ви ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК (US) Бициклические азотсодержащие гетероциклические соединения для применения в качестве ингибиторов стеароил соа десатуразы
US20080255161A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Dmitry Koltun 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010056230A1 (en) * 2008-10-15 2010-05-20 Cv Therapeutics, Inc. 3-hydroquinazolin-4-one derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
RS65632B1 (sr) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3936453A (en) * 1974-01-28 1976-02-03 Sandoz, Inc. 1-Substituted-2-disubstituted aminoquin azolin-4(1h)-ones
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NZ234327A (en) 1992-12-23
EP0411766A1 (en) 1991-02-06
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IL94915A0 (en) 1991-04-15
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FI903331A0 (fi) 1990-07-02
IE902401A1 (en) 1991-06-19
PT94568A (pt) 1991-03-20
DE69006131T2 (de) 1994-07-21
JPH03115271A (ja) 1991-05-16
AU626699B2 (en) 1992-08-06
ZA905150B (en) 1991-04-24
NO902954L (no) 1991-01-04
EP0411766B1 (en) 1994-01-19
IL94915A (en) 1994-10-07
AU5860790A (en) 1991-01-03
ATE100448T1 (de) 1994-02-15

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