KR20040011519A - 안지오텐신 ⅱ 작용제로 유용한 삼중고리 화합물 - Google Patents

안지오텐신 ⅱ 작용제로 유용한 삼중고리 화합물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 1의 화합물이 제공된다. 여기서, 본 명세서에서 설명된 X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, R4및 R5와 그들의 약학적으로 허용가능한 염은 AT2 수용체의 선택적인 작용제로, 예를 들면 특히, 소화불량, IBS 및 MOF과 같은, 위장 용태(gastrointestinal conditions)와, 그리고 심장혈관질환의 치료에 유용하다.
[화학식 1]

Description

안지오텐신 Ⅱ 작용제로 유용한 삼중고리 화합물{Tricyclic compounds useful as angiotensin Ⅱ agonists}
내생성 호르몬 Ang II는 선형 옥타펩티드(octapeptide)(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8), 이고, 레닌안지오텐신 시스템(reninangiotensin system; RAS)의 활성 화합물이다. 이것은 레닌과 안지오텐신 변환 효소(angiotensin converting enzyme; ACE)에 의한 프로호르몬 안지오텐시노겐(pro-hormone angiotensinogen)의 연속적인 프로세싱(sequential processing)에 의해 제조된다.
레닌-안지오텐신 시스템(RAS)은 혈압의 제어, 체액 및 전해질 항상성에서 중요한 역할을 한다. Ang II는 신장, 부신, 심장, 혈관, 뇌, 위장관 그리고 생식기관을 포함하는 많은 기관내에서 생리적 작용을 일으킨다(de Gasparo 등의 Pharmacol. Rev.(2000) 52, 415-472).
Ang II 수용체의 2개 메인 클래스가 동정되어 타입 1 수용체(이하, AT1 수용체라 함)와 AT2 수용체로 명명되었다.
AT1 수용체는 대부분의 기관에서 발현되며, Ang II의 대부분의 생물학적 효과와 관련이 있는(responsible) 것으로 여겨진다. AT2 수용체는 태아 조직, 성인 난소, 부신 수질 그리고 이자에서 AT1 수용체보다 더 널리 퍼져 있다. 뇌와 자궁에서의 균등한 분포(equal distribution)가 보고되었다(Ardaillou,J. Am. Soc. Nephrol., 10, S30-39 (1999)).
성인 개체에서의 여러 가지 연구에 의하면, Ang II 자극작용 다음에 오는 반응 조절(modulation of the response)에서, AT2 수용체의 활성화(activation)는 AT1 수용체에 의해 조정된 효과들에 대한 대립 효과(opposing effect)를 가진다.
AT2 수용체는 또한 세포자멸(apoptosis)과 셀 증식의 억제에 관련된 것으로 나타났다(de Gasparo 등의 전게 논문 참조). 더욱이, 그것은 혈압 제어 역할을 하는 것으로 보인다. 예를 들면, AT2 수용체 부족 유전자 도입 쥐에서 혈압이 상승되는 것으로 나타났다. 게다가, AT2 수용체는 탐색행동, 통증 민감도 그리고 체온조절(thermoregulation)에 관련이 있는 것으로 결론지어 졌다.
AT2 수용체의 발현은 또한, 혈관손상, 상처치유 그리고 심장부전과 같은 병리 상태동안(pathological circumstance) 증가하는 것으로 나타났다(de Gasparo 등의 전게 논문 참조).
AT2 수용체의 애고니즘(agonism)의 예상되는 약학적 효과가 상기 드 개스파로(de Gasparo) 등의 논문에 개괄적으로 설명되어 있다.
최근에, AT2 수용체 작용제는 다발 장기 부전(multiple organ failure)뿐만 아니라 소화불량과 과민대장증후군과 같은 소화관 장애의 치료 및/또는 예방에 잠재적인 유용성이 있는 것으로 알려졌다(국제특허출원 WO99/43339 참조).
(AT1 및/또는 AT2 수용체에 결합하는) Ang II 길항제(antagonist)가 특히 유럽특허출원 EP 409 332, EP 512 675; 국제특허출원 WO 94/27597, WO 94/02142, WO 95/23792 및 WO 94/03435; 그리고 미국특허 5,091,390, 5,177,074, 5,412,097, 5,520,521, 5,260,285, 5,376,666, 5,252,574, 5,312,820, 5,330,987, 5,166,206, 5,932,575 그리고 5,240,928에 공개되어 있다. Ang II 작용제, 특히, AT2 수용체 작용제는 상기 문헌들에 전혀 예상되어 있지 않다.
국제특허출원 WO 00/68226과 미국 특허 6,235,766에는, 메틸렌 브릿지(methylene bridge)에 의해 페닐티오펜 부분(phenylthiophene moiety)에 안지오텐신-(1-7) 수용체의 작용제로서 결합되는 치환된 이미다졸릴기(imidazolyl groups)를 포함하여 구성되는 화합물이 기술되어 있다. 국제특허출원 WO 01/44239에는 바이페닐술폰아미드(biphenylsulfonamide) 화합물이 결합 안지오텐신 및 엔도텔린 수용체 길항제로서 공개되어 있다. 상기 화합물의 Ang II 수용체 작용제로서의 용도는 이 문헌들에 언급되거나 제안되어 있지 않다.
미국 특허 5,444,067에는, 메틸렌 브릿지에 의해 페닐티오펜 부분에 결합된 5,7-디메틸-2-에틸피리디노이미다졸릴기를 포함하여 구성되는 화합물이 기술되어있다. 미치환 이미다졸-함유 화합물의 용도는 이 문헌들에 언급되거나 제안되어 있지 않다.
본 명세서에서 설명된 것들과 구조적으로 관계가 없는 펩티드와 비-펩티드(non-peptide) AT2 수용체 작용제와 그 잠재적인 용도는 예를 들면 국제특허출원 WO 00/38676, WO 00/56345, WO 00/09144, WO 99/58140, WO 99/52540, WO 99/46285, WO 99/45945, WO 99/42122, WO 99/40107, WO 99/40106, WO 99/39743, WO99/26644, WO98/33813, WO00/02905, 및 WO 99/46285; 미국 특허 5,834,432; 그리고 일본 특허출원 JP 143695에 공개되어 있다.
발명의 개시
본 발명에 의하면, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
상기 식에서,
(a) Z1과 Z2가 동일하지 않고;
(b) Z1이 -CH=CH-일 때 Z2는 -CH- 또는 -N-이며; 그리고
(c) Z1이 -CH=CH-이고, Z2가 -CH-인 특별한 경우가 아니면, Z1과 Z2하나가 -CH-일 때 다른 하나가 -O- 또는 -S-인 경우;
R4는 -S(O)2N(H)C(O)R6, -S(O)2N(H)S(O)2R6, -C(O)N(H)S(O)2R6이거나 또는 Z1이 -CH=CH-일 때 R4는 -N(H)S(O)2N(H)C(O)R7또는 -N(H)C(O)N(H)S(O)2R7이고;
R5는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6-알킬 또는 디-C1-3-알킬아미노-C1-4-알킬이며;
R6는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6-알킬, C1-3알콕시-C1-6-알킬, C1-6알킬아미노 또는 디-C1-6-알킬아미노이고;
R7은 C1-6-알킬인 경우,
X1이 -C(R1)-, X3가 -C(R2)- 그리고 X4가 -C(R3)-일 때, R1은 H이며;
Y1, Y2, Y3및 Y4,는 각각 -CH- 또는 -CF-이고;
Z1은 -CH-, -O-, -S-, -N- 또는 -CH=CH-이며;
Z2는 -CH-, -O-, -S- 또는 -N-인 경우,
X1과 X2중의 하나는 -N-이고 다른 하나는 -C(R1)-이며;
X3는 -N- 또는 -C(R2)-이고;
X4는 -N- 또는 -C(R3)-이며;
R1, R2및 R3는 각각 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6-알킬 또는 할로(halo)이다. 이하 위의 화합물들과 염들은 "본 발명의 화합물"이라고 하기로 한다.
약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염(acid addition salts) 과 염기 부가 염(base addition salts)을 포함한다. 그러한 염들은 종래의 방법에 의해, 예를 들면, 선택적으로 용매내에서, 또는 상기 염이 녹을 수 있는 매질(medium)내에서의 본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 적합한 산 또는 염기의 하나 또는 그 이상의 동등물과의 반응에 의해 만들어질 수 있는데, 상기 반응 후에는 상기 용매 또는 매질이 표준 기술(standard techniques)[예를 들면 진공상태(in vacuo) 또는 냉동-건조]을 사용하여 제거된다. 염들은 또한 예를 들면 적합한 이온 교환 수지를 사용하여, 염 형태인 본 발명의 화합물들의 반대-이온(counter-ion)을 다른 반대-이온과 교환함에 의해 만들어질 수 있다.
다른 설명이 없으면, 본 명세서의 알킬기, 그리고 알콕시기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알킬아미노기 및 알킬아미노알킬기의 알킬부는직선형-사슬(straight-chain)이거나, 충분한 수의(예를 들면 최소 3개) 탄소 원자가 있을 경우에는 분기형-사슬(branched-chain) 및/또는 고리형이다. 더욱이, 충분한 수의(예를 들면 최소 4개) 탄소 원자가 있을 경우, 그러한 작용기들은 고리/비고리부(part cyclic/acyclic)일 수 있다. 그러한 알킬기, 그리고 알콕시기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기 , 알킬아미노기 그리고 알킬아미노알킬기의 알킬부는 또한 포화될 수 있고 아니면 충분한 수의(예를 들면 최소 2개) 탄소 원자가 있으면 불포화될 수 있다. 다른 설명이 없으면 그러한 작용기들은 또한 하나 또는 그 이상의 할로겐(halo), 특히 플루오르 원자에 의해 포화될 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위해서, 알콕시 그리고 알콕시알콕시기는 그 작용기의 산소 원자에 의해 분자의 나머지(rest)에 결합되고, 알킬아미노기는 그 작용기의 아미노부의 질소 원자에 의해 분자의 나머지에 결합되며, 알킬아미노알킬기 그리고 알콕시알킬기는 그 작용기의 알킬부에 의해 분자의 나머지에 결합된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "halo"는 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 및 아이오도(iodo)를 포함한다.
치환기(substituents) Y1, Y2, Y3및 Y4를 포함하여 구성되는 바람직한 고리 시스템은 페닐기를 포함한다. 의심의 여지를 피하기 위해서, 상기 화학식 1의 화합물에서 고리 시스템은 사실상 방향성이다. 몇몇 예에서, 예를 들면 하나 또는 그 이상의 Z1및 Z2가 -CH- 또는 -N-인 경우 당업자는 원자가 법칙에 의해 추가 H 원자가 그 CH기 또는 질소 원자에 반드시 결합된다는 것을 알 것이다. Z1및 Z2를 포함하여 구성되는 바람직한 고리 시스템은 옥사졸기(oxazole groups), 티오졸기(thiazole groups), 페닐기(phenyl groups), 피리디닐기(pyridinyl groups), 티오페닐기(thiophenyl groups) 그리고 푸라닐기(furanyl groups)를 포함한다.
이와 관련하여, 본 발명의 화합물은 호변이성(tautomerism)을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성체들(tautomeric forms)과 그 혼합물들은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하고, 그 결과 선택적 및/또는 부분입체이성질체현상(diastereoisomerism)이 나타날 수 있다. 부분입체이성질체들은 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별결정(fractional crystallisation)과 같은 종래 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 여러가지 입체이성질체들은 예를 들면 분별결정 또는 HPLC 방법과 같은 종래 방법을 사용하여 화합물의 라세미 또는 다른 혼합물(racemic or other mixture)의 분리에 의해 분리될 수 있다. 이와 달리, 원하는 광학 이성질체가 예를 들면 호모치랄산(homochiral acid)과의, 라세미화(racemisation) 또는 에피머화 (epimerisation)를 일으키지 않는 조건하에서 적합한 광학적으로 활성화된 출발 물질들의 반응에 의해 또는 유도체화반응(derivatisation)에 의해 만들어 질 수 있는데 이 반응 다음에는 종래 방법[예를 들면 고성능 액체 크로마토 그래피(HPLC), 실리카 크로마토그래피(chromatography over silica)]에 의해 부분입체이성질체화 유도체의 분리가 뒤따른다. 모든 입체이성질체들(stereoisomers)은 본 발명의 범위내에포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
(i) X1이 -C(R1)- 일 때,
(a) X3는 -C(R2)- 이고 X4는 -N-이며;
(b) X3및 X4는 둘다 N이거나;
(c) X3는 -C(R2)- 이고 X4는 -C(R3)-이거나;
(ii) X1이 -N- 일 때,
(a) X3는 -N-이거나;
(b) X3는 -C(R2) 이고 X4 는-C(R3)-이다.
상술한 (i)(a)의 경우에는, R1이 H인 것이 더 바람직하다.
상술한 (ii)(a)의 경우에는, X4가 -C(R3)-일 때, R3가 H인 것이 더 바람직하다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 다음의 것들을 포함한다.
R1은 에틸과 같은 C1-3알킬, -CF3또는 특히, H이고;
R2는 메틸과 같은 C1-3알킬, 할로(halo), 또는, 특히, H이며;
R3는 C1-3알킬, 할로 또는, 특히, H이고;
Y1, Y2, Y3및 Y4는 모두 -CH-이며;
Z1는 -S- 또는 -CH=CH-이고;
Z2는 -CH-이며;
R4는 S(O)2N(H)C(O)R6이고;
R5는n-부틸 또는, 특히, 이소-부틸이며;
R6는n-부톡시메틸(butoxymethyl), 이소-부톡시 그리고 특히,n-부톡시이다.
치환기 X1, X2, X3및 X4를 포함하여 구성되는 바람직한 고리 시스템은 피라졸기(pyrazole groups), 이미다졸기(imidazole groups), 1,2,4-트리아졸기(triazole groups) 그리고 테트라졸기(tetrazole groups)를 포함한다.
본 발명의 화합물은, X1,X3및 X4가 모두 -CH-일 때, Y1, Y2, Y3및 Y4는 모두 -CH-이고, Z1은 -CH=CH- 이거나, 특히, -S-이고, Z2는 -CH-이고 R5는n-부틸또는, 특히,이소-부틸이며, 그리고 R4는 -S(O)2N(H)C(O)R6이고, R6는 -O-이소-프로필(예를 들면 -O-이소-프로폭시(iso-propoxy), -O-이소-부틸(-O-iso-butyl) [예를 들면 이소-부톡시(iso-butoxy)], -CH2-O-n-부틸(예를 들면.n-부톡시메틸) 또는, 특히, -O-n-부틸(예를 들면n-부톡시)인 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 X1,X3및 X4가 모두 -CH-일 때, Y1, Y2, Y3및 Y4는 모두 -CH-d이고, Z1는 -CH=CH- 또는 -S-이며, Z2는 -CH-이고 R5는n-부틸 또는이소-부틸이며, 그 다음에 R4는 -S(O)2N(H)C(O)R6가 아니고, R6는 -O-이소-프로필, -O-이소-부틸, -CH2-O-n-부틸 또는 -O-n-부틸인 것들을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물은
R4는 -S(O)2N(H)S(O)2R6가 아니고;
R5는 디-C1-3알킬아미노-C1-4-알킬이 아니며;
R6는 C1-3알콕시-C1-6알콕시가 아닌 것들을 포함한다.
더 바람직한 본 발명의 화합물은 이하 설명할 실시예들의 화합물들을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 당업자들에게 잘 알려진 방법, 예를 들면 이하 설명될방법에 따라 만들어 질 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 다음을 포함하여 구성되는, 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다.
(i) R4가 -S(O)2N(H)C(O)R6또는 -S(O)2N(H)S(O)2R6이고 R6가 위에 정의된 것인 상기 화학식 1의 화합물에 대해, 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계와;
(상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2및 R5는 위에 정의된 것이다.)
R6GL1
(상기 식에서, G는 [적절하게(as appropriate)] C(O) 또는 S(O)2이고, L1은 할로(예를 들면 클로로 또는 브로모)와 같은 적합한 이탈기(leaving group)이고, R6는 위에 정의된 것이며, 예를 들면 대략 실온 또는 그보다 높은 온도에서(예를 들면 60-70℃ 까지) 적합한 염기[예를 들면 피롤리디노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디-이소-프로필아민, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), 수산화나트륨, 또는 그 혼합물]과 적합한 용매(예를 들면 피리딘, 디클로로메탄, 콜로로폼, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아마이드, 트리플루오로메틸벤젠 또는 트리에틸아민)의 존재하에서 반응이 진행되며, G가 C(O)인 상기 화학식 3의 화합물의 바람직한 염기/용매 시스템은 피롤리디노피리딘/피리딘, 피롤리디노피리딘/트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘/피리딘 또는 디메틸아미노피리딘/트리에틸아민을 포함하고, G가 S(O)2인 하기 화학식 3의 화합물의 바람직한 염기/용매 시스템은 NaOH/THF를 포함한다.)
(ii) R4가 -S(O)2N(H)C(O)R6이고 R6가 C1-6알콕시-C1-6-알킬인 상기 화학식 1의 화합물에 대해, 위에 정의된 상기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 결합시키는 단계와;
R6aCO2H
(상기 식에서, R6a는 C1-6알콕시-C1-6-알킬이고, 예를 들면 상기 (i) 단계에서 설명된 것과 유사한 조건하에서, 적합한 결합제[1,1'-카르보닐-디이미다졸,N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide), N,N'-디수신이미딜(disuccinimidyl) 카르보네이트, 벤조트리아졸-1-일록시트리스(디메틸아미노)포스포니움헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로미움 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포니움 헥사플로오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노 (pyrrolidino)-포스포니움 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노포스포니움 헥사플루오로포스페이트 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 테트라플루오로카르보네이트]와 적합한 염기[상기 (i) 단계에서 설명된]와 그리고 적합한 용매[상기 (i) 단계에서 설명된]의 존재하에서 반응을 진행한다.)
(iii) R4가 -C(O)N(H)S(O)2R6이고 R6가 위에서 정의된 것인 상기 화학식 1의 화합물에 대해, 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 결합시키는 단계와;
(상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2및 R5는 위에 정의된것이다.)
R6S(O)2NH2
(상기 식에서, R6는 위에서 정의된 것이며, 예를 들면 적합한 결합제[상기 (ii) 단계에서 설명된 것과 같은]의 존재하에서, 그리고 R6는 C1-6알콕시-C1-6-알킬인 상기 화학식 1의 화합물의 제조를 위해 상술한 것과 유사한 반응 조건하에서 반응을 진행한다.)
(iv) R4가 -C(O)N(H)S(O)2R6이고 R6가 위에서 정의된 것인 상기 화학식 1의 화합물에 대해, 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 결합시키는 단계와;
(상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2및 R5은 위에서 정의된 것이다.)
R6S(O)2Cl
(상기 식에서 R6는 위에서 정의된 것이며, 예를 들면 약 50℃에서 적합한 염기(예를 들면 수산화나트륨)와 적합한 유기 용매(예를 들면 THF)의 존재하에서 반응을 진행한다.)
(v) R4가 -N(H)S(O)2N(H)C(O)R7이고 R7가 위에서 정의된 것인 상기 화학식 1의 화합물에 대해, 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시키는 단계와;
(상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2및 R5는 위에서 정의된 것이다.)
R7C(O)N(H)S(O)2Cl
(상기 식에서 R7는 위에서 정의된 것이며, 예를 들면 실온 또는 대략 실온에서 적합한 염기(수산화나트륨 또는 트리에틸아민)와 적합한 유기 용매(예를 들면 벤젠 또는 디클로로메탄)의 존재하에 반응을 진행한다.)
(vi) R4가 -N(H)C(O)N(H)S(O)2R7이고 R7가 위에 정의된 것인 상기 화학식 1의 화합물에 대해, 위에 정의된 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 11의 화합물과 반응시키는 단계와;
R7S(O)2N(H)C(O)ORx
(상기 식에서, Rx가 C1-2알킬이고 R7가 위에 정의된 것이며, 예를 들면 실온 또는 대략 실온에서 적합한 유기 용매(예를 들면 디클로로메탄)의 존재하에 반응을 진행한다.)
(vii) R4가 -N(H)C(O)N(H)S(O)2R7이고 R7가 위에 정의된 것인 상기 화학식 1의 화합물에 대해, 위에 정의된 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 12의 이소시아네이트(isocyanate) 화합물과 반응시키는 단계와;
R7S(O)2NCO
(상기 식에서 R7는 위에 정의된 것이고, 예를 들면 실온 또는 대략 실온에서 적합한 유기 용매(예를 들면 디클로로메탄)의 존재하에 반응을 진행한다.)
(viii) R4가 -S(O)2N(H)C(O)R6이고 R6가 C1-6알킬아미노인 상기 화학식 1의 화합물에 대해, 위에 정의된 상기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 13의 이소시아네이트 화합물과 반응시키는 단계와;
R6bNCO
(상기 식에서 R6b는 C1-6알킬이고, 예를 들면 실온 또는 대략 실온에서 적합한 염기(예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)와 적합한 유기 용매(예를 들면 아세톤 또는 아세토니트릴)의 존재하에 반응을 진행한다.)
또는
(ix) R4가 -S(O)2N(H)C(O)R6이고 R6가 디-C1-6알킬아미노인 상기 화학식 1의 화합물에 대해, R4는 -S(O)2N(H)C(O)R6이고 R6는 C1-6알콕시인 상기 화학식 1의 상응하는 화합물을 하기 화학식 14의 아민과 반응시키는 단계.
R6cN(H)R6d
(상기 식에서 R6c과 R6d는 각각 C1-6알킬이고, 예를 들면 실온보다 높은 온도(예를 들면 70℃와 100℃ 사이)에서 적합한 유기 용매(예를 들면 톨루엔)의 존재하에 반응을 진행한다.)
화학식 2의 화합물은, 하기 화학식 15의 화합물의 하기 화학식 16의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
(상기 식에서, R5, Z1및 Z2는 위에 정의된 것이거나 그들의 N-피보호 유도체(N-protected derivative thereof)이다.)
(상기 식에서, L2는 트리메틸술포네이트와 같은 적합한 이탈기, 또는 아이오도 또는 브로모와 같은 할로이고, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3및 Y4는 위에 정의된 것이며, 예를 들면 적합한 용매 시스템[예를 들면 톨루엔, 에탄올, 디메톡시메탄, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디옥산(dioxane) 또는 그들의 혼합물]뿐만 아니라 적합한 커플링 촉매 시스템[예를 들면 Pd(PPh3)4또는 Pd(OAc)2/리간드 와 같은 팔라디움 촉매(여기서 리간드는 예를 들면 PPh3, P(o-Tol)3또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)일 수 있음]과 적합한 염기(예를 들면 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에킬아민 또는 이-이소-프로필아민)의 존재하에서 반응을 진행한다. 이 반응은 대략 실온(예를 들면 이 용매 시스템의 환류 온도에서 사용)에서 수행될 수 있다. 만약 상기 화학식 15의 화합물의 프로텍티드 버전(protected version)이 사용된다면, 이 반응 다음에는 예를 들어 이후 설명될 표준 조건(standard conditions)하에서 SO2NH-기의 디프로텍션(deprotection)이 올 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물은, 하기 화학식 17의 화합물의 하기 화학식 18의 화합물과의 반응에 의해서도 제조될 수 있다.
(상기 식에서, X1, X2, X3및 X4는 위에 정의된 것이다.)
(상기 식에서, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, R5및 L1은 위에서 정의된 것이거나(L1은, 특히, 브로모일 수 있음), 또는 그들의 N-피보호 유도체(N-protected derivative thereof)이며, 예를 들면 대략 실온 또는 실온보다 낮은 온도에서 적합한 염기(예를 들면 수산화칼륨)와 적합한 유기 용매(예를 들면 DMSO)의 존재하에서 반응을 진행한다. 만약 상기 화학식 18의 화합물의 프로텍티드 버전이 사용된다면, 이 반응 다음에는 이후 예를 들어 설명될 표준 조건하에서 SO2NH-기의 디프로텍션이 올 수 있다. 더욱이, Z1이 -CH=CH- 이고 Z2가 -CH-인 상기 화학식 2의 화합물은, 예를 들면 특히 미국 특허 제5,312,820호에 설명된 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 게다가, Z1이 -S- 이고 Z2가 -CH- 인 상기 화학식 2의 화합물은 예를 들면 특히 영국 특허출원 제GB 2281298호에 설명된 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.)
상기 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 19의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다.
(상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2및 R5는 위에서 정의된 것이며, 예를 들면 과망간산칼륨 또는 산화크롬(VI)과 같은 적합한 산화제의 존재하의 표준 산화 조건하에서 반응을 진행한다.)
상기 화학식 7과 9의 화합물은 위에 정의된 것인 상기 화학식 16의 화합물의 하기 화학식 20의 화합물(상기 화학식 7의 화합물의 경우) 또는 하기 화학식 21의 화합물(상기 화학식 9의 화합물의 경우)과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
[상기 두 식에서 모두, Z1, Z2및 R5은 위에 정의된 것이거나, 또는 그들의N-피보호 유도체이며, 예를 들면 상기 화학식 2의 화합물의 제조(제1 공정)를 위해 위에 설명된 것과 유사한 조건하에서 반응을 진행한다. 만약 상기 화학식 20과 21의 화합물의 프로텍티드 버전이 사용된다면 이러한 반응들 다음에 표준 조건하에서 NH-기의 디프로텍션이 올 수 있다(예를 들면 산 분해)].
상기 화학식 16의 화합물은 표준 기술(standard techniques)에 의해, 예를 들면 위에 정의된 화학식 17의 화합물의 하기 화학식 22의 화합물과의 반응에 의한 방법으로 제조될 수 있다.
(상기 식에서, Y1, Y2, Y3, Y4, L1및 L2는 위에서 정의된 것이며, 예를 들면 상기 화학식 2의 화합물의 제조에 관하여 위에 설명된 것(제2 공정)과 유사한 조건하에서 반응을 진행한다.)
상기 화학식 18의 화합물들은 업계에 알려져 있다. 예를 들면, 그들은 특히 미국 특허 제5,312,820호, 영국 특허출원 제GB 2281298호에 설명된 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법, 및/또는 위에서 정의된 화학식 15의 화합물의 하기 화학식 23의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
(상기 식에서, Y1, Y2, Y3, Y4및 L2는 위에서 정의한 것이고, 예를 들면 상기 화학식 2의 화합물의 제조(제1 공정)에 관하여 위에서 설명된 것과 유사한 조건하에서 반응을 진행하며, 그 중간물(resultant intermediate)에서 OH기의 적합한 이탈기, L1으로의 변환이 온다 [예를 들면, L1이 브로모인 경우, 변환은 예를 들어 실온 또는 대략 실온에서 염기(예를 들면 트리페닐포스핀)와 적합한 유기 용매(예를 들면 DMF)의 존재하에 CBr4와의 반응에 의해 수행될 수 있음].)
상기 화학식 19의 화합물은 위에 정의된 화학식 16의 화합물의 하기 화학식 24의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
[상기 식에서, Z1, Z2및 R5는 위에서 정의된 것이거나, 또는 그들의 피보호(알데히드부에서) 유도체이며, 예를 들어 상기 화학식 2의 화합물의 제조(제1 공정)를 위해 상술된 것과 유사한 조건하에서 반응을 진행한다. 만약 상기 화학식 24의 화합물의 프로텍티드 버전이 사용된다면, 이 반응 다음에 표준 조건하에서 CHO-기의 디프로텍션이 올 수 있다(예를 들면, 산 분해).]
상기 화학식 15, 20, 21 및 24의 화합물과 그들의 피보호 유도체는 하기 화학식 25의 상응 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
[상기 식에서, Ry는 -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -NH2또는 -CHO (적절하게)이고, R5, Z1및 Z2는 위에 정의된 것이거나, 또는 그들의 적합한 피보호 유도체(appropriate protected derivative thereof)이며, 적합한 고리(ring) 시스템으로 -B(OH)2를 도입하게 하는 시약 시스템(reagent system)을 구비한다. 적합한 시약 시스템은 트리알킬보레이트(예를 들면 트리-이소-프로필보레이트)를 포함한다. 그러한 반응은 낮은 온도[예를 들면 -100℃ 와 0℃ 사이, 예를 들면 -80℃ (예컨대 -78℃)와 -10℃ (예컨대 -20℃)사이]에서 적합한 염기(예를 들면n-부틸 리튬)와 적합한 유기 용매(예를 들면 THF)의 존재하에 수행될 수 있으며, 그 다음에 산 분해(예를 들면 묽은 HCl의 존재하에서)가 올 수 있다.]
상기 화학식 25의 화합물은 공지된 방법을 사용하여 입수가능하다. 예를 들면:
(a) Ry은 -S(O)2NH2, -C(O)NH2또는 -CHO, 그리고 그들의 피보호 유도체인 상기 화학식 25의 화합물은, 하기 화학식 26의 화합물의 하기 화학식 27의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
(상기 식에서, Rya이 -S(O)2NH2, -C(O)NH2또는 -CHO 이고 Z1및 Z2가 위에서 정의된 것이거나 그들의 피보호 유도체이다.)
R5L3
(상기 식에서 L3는 적합한 이탈기(예를 들면 톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 메탄술포네이트 또는, 브로모 또는 아이오도와 같은 할로)이고 R5는 위에서 정의된 것이며, 예를 들어 실온 아래에서(예컨대 약 -35℃ 와 약 -85℃ 사이), 적합한 염기(예를 들면n-부틸 리튬)와 적절한 용매(예를 들면 THF)의 존재하에서 반응을 진행한다.)
(b) Ry가 -S(O)2NH2및 그의 N-피보호 유도체인 상기 화학식 25의 화합물은, 하기 화학식 28의 적절한 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
(상기 식에서, R5, Z1및 Z2이 위에서 정의된 것이고, -S(O)2NH2기를 적합한 고리 시스템[예를 들면 적합한 강염기(예를 들면 부틸 리튬)의 존재하에서 클로로술폰산, 또는 티오닐 클로라이드]으로 도입하기 위한 적합한 시약 시스템을 가지며, 상기 반응 후에 당업자에게 잘 알려진 조건하에서 그 중간물의 암모니아, 또는 그 피보호 유도체(예를 들면터트-부틸아민)와의 반응이 올 수 있다.)
(c) Ry이 -C(O)NH2인 상기 화학식 25의 화합물의 임의의(certain) 피보호 유도체(예를 들면터트-부틸인, C1-6알킬과 같은 알킬 피보호 유도체)는, 위에서 정의된 화학식 28의 화합물의 하기 화학식 29의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
RZN=C=O
(상기 식에서 RZ는 예를 들면 C1-6알킬(예컨대터트-부틸)을 포함하는 알킬기와 같은 적합한 보호기(protecting group)이고, 예를 들면 낮은 온도에서(예컨데 -78℃ 에서 약 0℃ 까지), 적합한 염기(예를 들면n-부틸 리튬)와 적합한 용매(예를 들면 THF)의 존재하에서 반응이 진행된다.)
(d) Ry이 -C(O)NH2인 상기 화학식 25의 화합물의 임의의 피보호 유도체[예를 들면 C1-6알킬(예컨대터트-부틸)과 같은 알킬의 피보호 유도체]는, 또한 표준 결합 조건[예를 들면 상기 화학식 1의 화합물의 제조를 위해 상술된 것들((iii) 단계)]하에서, R5, Z1및 Z2이 위에 정의된 것인 하기 화학식 30의 화합물의, 암모니아(예를 들면터트-부틸아민)의 보호[예를 들면 (예컨데터트-부틸과 같은) (C1-6) 알킬의 피보호] 유도체와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 화학식 30의 화합물은 업계에 공지되어 있거나 표준 기술, 예를 들면 상기 상기 화학식 5의 화합물의 제조를 위해 상술된 조건하에서 Ry가 -CHO인 상기 화학식 25의 상응하는 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다.
(e) Ry이 -CHOd이고, Z1이 -CH=CH- 이며 Z2가 -CH-와 그 피보호 유도체인 상기 화학식 25의 화합물은, 표준 조건하에서 Z1이 -CH=CH- 이고 Z2가 -CH-인 상기 화학식 28의 화합물의, 알데히드기의 벤젠 고리로의 도입을 위한 적합한 시약시스템(예를 들면 TiCl4/CHCl3, SnCl4/CH2Cl2또는 1,3,5,7-azaadamantane/TFA)과의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 상기 반응 후에는 표준 조건하에서 위와 같이 만들어진 벤즈알데하이드(benzaldehyde)의 프로텍션(적절하다면)이 뒤따를 수 있다.
(f) Ry은 -NH2이고 Z1은 -CH=CH- 이며 Z2는 -CH-와 그 N-피보호 유도체인 상기 화학식 25의 화합물은, Z1이 -CH=CH- 이고 Z2가 -CH- 인 상기 화학식 28의 화합물의 질소화에 의해 제조될 수 있고, 상기 질소화 이후에 그 니트로벤젠의 환원과 그렇게 만들어진 아미노벤젠의 프로텍션(적절하다면)이 뒤따를 수 있으며 상기 반응 단계들은 모두 표준 조건하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 3, 4, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 22, 23, 26, 27, 28 및 29의 화합물들은 상업적으로 입수가능하거나 문헌상에 공지되어 있거나 본 명세서에 설명된 방법과 유사한 방법에 의해 또는 표준 기술에 따른 종래의 합성 방법에 의해 적합한 시약과 반응 조건을 사용하여 쉽게 입수가능한 출발 물질들로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물들은 종래 기술을 사용하여 그들의 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
당업자들은 상술된 그리고 이후 설명될 방법에서 중간 화합물의 작용기(functional groups)가 보호기에 의해 프로텍트될 필요가 있다는 것을 잘 알 것이다.
프로텍트가 요구되는 작용기들은 술폰아미도, 아미도, 아미노 그리고 알데하이드를 포함한다. 술폰아미도, 아미도 그리고 아미노를 위한 적합한 보호기는터트-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 2-트리메틸실에톡시카르보닐 (Teoc) 또는터트-부틸을 포함한다. 알데하이드를 위한 적합한 보호기는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 그리고 1,3-프로판디올 또는, 바람직하게는, 1,2-에탄디올[그리하여 고리형 아세탈(cyclic acetal)을 형성]과 같은 디올을 포함한다.
작용기의 프로텍션 및 디프로텍션은 상술된 개요(schemes)에서 반응 전 또는 후에 발생할 수 있다.
보호기는 당업계에서 잘 알려지고 이후 설명될 방법에 의해 제거될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 설명된 프로텍티드 화합물-중간물은, 표준 디프로텍션 방법[예를 들면 트리플루오로아세트산, 술폰산(sulfuric acid), 톨루엔술폰산 또는 보론(boron) 트리클로라이드를 사용하는]을 사용하여 언프로텍티드(unprotected) 화합물로 화학적으로 변환될 수 있다.
당업계의 사람들은 본 발명의 화합물을 다르게 그리고 임의의 경우에, 더 편리한 방법으로 얻기 위해서는, 상술된 각각의 공정 단계가 다른 순서로 수행 및/또는 각각의 반응이 전체 루트의(in the overall route) 다른 단계에서 수행될 수 있음을 잘 알 것이다[예를 들면 치환기(substituents)가 특정 반응과 관련하여 상술된 것과 다른 중간물에 첨가되고 및/또는 화학적 변형(chemical transformation)이 그러한 다른 중간물에 대해 실행될 수 있음]. 이것은 보호기의 필요성을 없애거나 필수적으로 할 수 있다.
관련된 이 유형의 화학작용은 합성을 완수하기 위한 시퀀스뿐만 아니라 보호기의 필요성과 유형을 규정하게 된다.
보호기의 사용은, 제이 더블유 에프 멕코미(J W F McOmie)의 유기화학에서의 보호기(Protective Groups in Organic Chemistry)[플리넘 프레스(1973)]와 티. 더블유. 그린(T.W. Greene)과 피. 지. 엠. 우쯔(P.G.M. Wutz)의 유기 합성에서의 보호기(Protective Groups in Organic Synthesis)[3판, 위리-인터사이언스(Wiley-Interscience)(1999)]에 충분히 설명되어 있다.
의학적 및 약학적 용도
본 발명의 화합물들은 약학적 활성을 가지고 있기 때문에 유용하다. 본 발명의 화합물들은 따라서 약제로 작용한다(indicated).
본 발명의 다른 측면에 의하면, 약제로서의 사용을 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
특히, 본 발명의 화합물은 Ang II의 작용제이고, 더욱 상세하게는 AT2 수용체의 작용제이며, 더욱 특히, 아래에 설명될 시험에서 보여질 수 있는 그 부-수용체(sub-receptor)의 선택적 작용제이다.
따라서 본 발명의 화합물은 Ang II의 내생적 생성 부족 및/또는 Ang II의 효과 증대가 요구 되는 용태에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 또한 AT2 수용체가 발현되고 그들의 자극작용(stimulation)이 요구되는 용태에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 또한, 혈관수축, 세포 성장 항진(increased cellgrowth) 및/또는 분화(differentiation), 심수축성 항진(increased cardiac contractility), 심장혈관 비대 항진(increased cardiovascular hypertrophy), 및/또는 체액 항진(increased fluid) 그리고 전해질 축적(electrolyte retention)으로 특징지워지는 용태의 치료에서 두각을 나타낸다(indicated).
본 발명의 화합물은 또한 스트레스-관련 병(stress-related disorders)의 치료, 및/또는 미세순환(microcirculation) 및/또는 점막-보호 매카니즘(mucosa-protective mechanisms) 개선에서 두각을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상술한 것과 같은 그리고 예를 들어 위장관(gastrointestinal tract), 심장혈관계통(cardiovascular system), 기도(respiratory tract), 신장(kidneys), 눈(eyes), 여성 생식(배란) 시스템 그리고 중추신경계통(CNS)의 병 치료에 유용할 것으로 기대된다.
위장관의 질환은 위식도염(oesophagitis), 바레트 식도(Barrett-s oesophagus), 위궤양(gastric ulcers), 십이지장 궤양(duodenal ulcers), 소화불량(비-궤양 소화불량 포함), 위식도 역류(gastro-oesophageal reflux), 과민대장증후군(IBS), 염증창자병(IBD), 췌장염(pancreatitis), 간 질환(예컨대 간염), 담낭 질환, 다발 장기 부전(multiple organ failure; MOF) 그리고 폐혈증을 포함한다. 다른 위장관 병은 구강건조(xerostomia), 위염, 위마비(gastroparesis), 위산과다, 바일러리 트랙트(bilary tract)의 질환, 코엘리시아(coelicia), 크론 병(Crohn-s disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 설사, 변비, 복통, 삼킴곤란(dysphagia), 구토(vomiting), 메스꺼움(nausea), 위약(indigestion) 그리고쇼그렌 증후군(Sjogren-s syndrome)을 포함한다.
기도의 질환은 천식, 폐쇄폐질환(예컨데 만성 폐쇄폐질환)과 같은 염증성 장애, 폐렴, 폐동맥 고혈압 그리고 성인성 호흡곤란 증후군을 포함한다.
신장 질환은 신부전증, 신염 그리고 신장성 고혈압을 포함한다.
눈의 질환은 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 미숙 망막병증(premature retinopathy) 그리고 망막 미세혈관신생(retinal microvascularisation)을 포함한다.
여성 생식 질환은 배란 장애를 포함한다.
신장혈관 질환은 고혈압, 심장 비대증, 심장 부전, 관절경화증(artherosclerosis), 동맥 혈전증(arterial thrombosis), 정맥 혈전증(venous thrombosis), 내피 기능장애(endothelial dysfunction), 내피 병변(endothelial lesions), 포스트-발룬 확장 협착증(post-balloon dilatation stenosis), 맥관형성(angiogenesis), 당뇨 합병증(diabetic complications), 미세혈관 기능장애(microvascular dysfunction), 협심증, 심장 부정맥(cardiac arrhythmias), 간헐성 파행(claudicatiointermittens), 전자간증(preeclampsia), 심근경색, 재경색, 허혈성 병변(ischaemic lesions), 발기성 기능장애(erectile dysfunction) 그리고 신생맥관내막 증식(neointima proliferation)을 포함한다.
CNS 질환은 인식 기능 장애, 음식 섭취(배고픔/배부름)의 기능장애, 갈증, 발작(stroke), 대뇌 출혈, 대뇌 색전(cerebral embolus) 그리고 대뇌 경색(cerebral infarction)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 성장 대사 및 증식의 조절에 유용할 수 있으며, 그 예를 들면 비대성 질환(hypertrophic disorders), 전립성 비대(prostate hyperplasia), 자기면역 장애(autoimmune disorders), 건선(psoriasis), 비만, 뉴론 재생, 궤양 치료, 지방 조직 과다형성 억제, 기간세포 분화 및 증식, 암(예를 들면 위장관, 폐 암 등에서), 세포자멸사(apoptosis), 종양(일반적으로) 그리고 영양과도(hypertrophy), 당뇨병, 뉴론 병변(neuronal lesions) 그리고 장기 거부반응(organ rejection)의 치료이다.
본 발명의 화합물은 상기 용태의 치료적 및/또는 예방적 치료 모두에서 두각을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에 의해, Ang II의 내생적 생성이 부족한 용태 및/또는 Ang II의 효과의 증대가 요구되는 용태(conditions), 및/또는 AT2 수용체가 발현되고 그 자극작용이 요구되는 용태의 치료방법이 제공되며, 상기 방법은 그러한 용태로 고통받고 있거나, 그에 감염되기 쉬운 사람에게 본 발명의 화합물의 치료용 유효량을 투여하는 단계를 포함하여 구성된다.
본 발명의 화합물은 보통 구강으로, 정맥으로, 피하로, 입으로, 직장으로, 피부로, 코로, 기관으로(tracheally), 기관지로, 다른 비경구 경로(parenteral route)로 또는 흡입제(inhalation)에 의해 약학적으로 허용가능한 투약 형태로(in dosage form) 투여될 수 있다.
치료될 용태가 다발 장기 부전일 때, 바람직한 투여 경로는 비경구이다(예를 들면 주사에 의한). 그렇지 않으면, 본 발명의 화합물의 바람직한 투여 경로는 입이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 엘릭시르(elixirs), 직장 투여를 위한 좌약, 비경구 또는 근육내 투여를 위한 살균액(sterile solution) 또는 현탁액(suspensions) 등을 포함하는 이미 알려진 약학 제제의 형태로 투여되는 것이 바람직하다.
그러한 약학 제제는 표준 및/또는 허용된 약학적 관습(practice)에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 그 한 예로서 본 발명의 화합물을 포함하고 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 제제가 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 로사르탄(losartan)과 같은 당업계에서 알려진 AT1 수용체 길항제와 함께 또는 안지오텐신 변환 효소의 억제제와 함께 투여될 수 있을 뿐만 아니라 당업계에서 알려진 다른 AT2 작용제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 의해,
(A) 본 발명의 화합물; 및
(B) AT1 수용체 길항제, 또는 ACE 억제제를 포함하여 구성되며,
상기 (A)와 (B) 요소가 각각 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 결합 제품(combination product)이 제공된다.
그러한 결합 제품은 본 발명의 화합물의 AT1 수용체 길항제, 또는 ACE 억제제와의 공동 투여를 위해 제공되며, 따라서
그러한 제형들 중의 적어도 하나가 본 발명의 화합물을 포함하여 구성되고,적어도 하나가 AT1 수용체, 또는 ACE 억제제를 포함하여 구성될 수 있거나, 또는 결합 조제약(combined preparation)으로서 제공(예컨대 제제화)될 수 있다[본 발명의 화합물과 AT1 수용체 길항제 또는 ACE 억제제를 포함하는 단일 제형으로 제공됨].
그러므로, 다음이 추가로 제공된다:
(1) 본 발명의 화합물과 AT1 수용체 길항제, 또는 ACE 억제제를 포함하고, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 제제; 그리고
(2) (a) 본 발명의 화합물을 포함하며, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 제제와; 그리고
(b) AT1 수용체 길항제, 또는 ACE 억제제를 포함하며, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 제제인; 성분을 포함하여 구성되고,
상기 (a)와 (b) 성분들이 각각 함께 투여되기에 적합한 형태로 제공되는, 한 벌의 키트(a kit of parts).
치료받을 병과 환자 그리고 투여 경로에 따라, 본 발명의 화합물은 다양한 분량(doses)으로 투여될 수 있다.
복용량이 환자에 따라 달라지기는 하나, 적합한 일일 복용량은 환자당 약 1 내지 1000 mg의 범위이며, 1회 또는 복수 복용으로 투여된다, 더 바람직한 일일 복용량은 환자당 2.5 내지 250 mg의 범위이다.
본 발명의 화합물의 개별적인 복용량은 1 내지 100 mg 범위일 수 있다.
여하튼, 의사 또는 당업자는 각 환자에게 가장 적합한 실제 복용량을 결정할수 있을 것이며, 상기 복용량은 치료받을 특정 환자의 나이, 체중, 성별 그리고 리스폰스(response) 뿐만 아니라 치료 받을 용태에 따라 달라질 것이다. 상술한 복용량은 보통 경우의 예시적인 것이며, 더 많거나 더 적은 범위의 복용량이 바람직한 특이한 경우가 있을 수 있고 그것이 본 발명의 범위내에 속함은 물론이다.
본 발명의 화합물은 AT2 수용체에 선택적으로 결합하고 작용제 활성(agonist activity)을 나타내는 장점이 있다. AT2 수용체에 '선택적으로 결합하는' 화합물에 의해, 상응 화합물(relevant compound)에 대한 친화도(affinity ratio)[AT2:AT1]는 적어도 5:1이며, 바람직하게는 적어도 10:1, 더욱 바람직하게는 적어도 20:1라고 생각한다.
본 발명의 화합물은, 또한, 선행기술로 알려진 화합물들보다 더 효과적이고, 덜 유독하며, 더 오래 작용하고, 더 효력이 강하며, 더 적은 부산물을 생성하고, 더 쉽게 흡수되며 그리고/또는 더 우수한 약물동력학적 프로파일(pharmacokinetic profile)을 가지며[예를 들면 더 높은 구강 생체이용률(oral bioavailability) 및/또는 더 낮은 클리어런스(clearance)], 그리고/또는 다른 유용한 약학적, 물리적, 또는 화학적 특성을 가질 수 있는 장점이 있다.
생물학적 시험
다음의 시험 절차(test procedures)가 사용될 수 있을 것이다.
시험 A
쥐의 간막(liver membrane) AT1 수용체를 사용한 수용체 결합 분석(ReceptorBinding Assay)
두들리(Dudley) 등의 방법(Mol. Pharmacol.(1990)38, 370)에 따라 쥐의 간막을 준비했다. 50 mM 트리스(Tris)-HCl (pH 7.4)와, 100 mM NaCl과, 10 mM MgCl2과, 1 mM EDTA와, 0.025% 바시트라신(bacitracin)과, 0.2% BSA(소의 세럼 알부민)와, 원래의 조직 중량의 5 mg에 상응하는 간 균질현탁액(homogenate)과, [125I]Ang II (70 000 cpm, 0.03 nM) 그리고 여러 가지 농도의 테스트 물질을 포함하는 최종 부피 0.5 mL의 용액에서 [125I]Ang II 을 막에 결합시켰다. 샘플들은 25℃에서 1시간동안 배양되었으며, 브란델 셀 하비스터(Brandel cell harvester)를 사용한 와트만 GF/B 글라스-화이버 필터 시트(Whatman GF/B glass-fiber filter sheets)를 통과시키는 여과에 의해 결합(binding)이 종료되었다. 필터들은 4 X 2 mL 의 트리스(Tris)-HCl (pH 7.4)로 세척된 후, 튜브로 옮겨졌다. 방사능이 감마 계수기(gamma counter)에서 측정되었다(measured). Ang II 결합 AT1수용체의 특성은 6개의 상이한 농도(0.03-5 nmol/L)의 표지된 [125I]Ang II를 사용하여 측정되었다(determined). 비-특이성 결합(non-specific)이 1μM Ang II의 존재하에 측정되었다. 특이성 결합이 전체 결합된 [125I]Ang II로부터 비-특이성 결합을 빼냄(subtracting)에 의해 측정되었다. 그라피트(GraFit)[에리타커스(Erithacus) 소프트웨어, 영국]를 사용하여 Ang II로 얻어진 데이터의 스케챠드 분석(Scatchardanalysis)에 의해 해리 상수(K d= 1.7 ±0.1 nM, [L] = 0.057 nM)가 측정되었다. 결합 데이터(binding data)는 한-자리 맞춤(one-site fit)과 가장 잘 맞았다. 모든 시험이 적어도 세 번 실행되었다.
시험 B
돼지 자궁근층막(myometrial membrane) AT2 수용체를 사용한 수용체 결합 분석
닐센(Nielsen) 등의Clin. Exp. Pharm. Phys.[(1997)24, 309]에 의한 방법에 따라 돼지 자궁의 자궁근층막을 준비했다. 화합물의 AT1 수용체에의 결합에 의해 나타날 수 있는 가능성있는 간섭(interference)이 1μM의 선택적인 AT1 억제제 첨가에 의해 차단되었다. 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4)과, 100 mM NaCl과, 10 mM MgCl2와, 1 mM EDTA와, 0.025% 바시트라신과, 0.2% BSA와, 원래의 조직 중량의 10 mg에 상응하는 균질현탁액과, [125I]Ang II (70 000 cpm, 0.03 nM) 그리고 여러 가지 농도의 테스트 물질들을 포함하는 최종 부피 0.5 mL의 용액에서 [125I]Ang II를 막에 결합시켰다. 샘플들은 25℃에서 1시간동안 배양되었으며, 브란델 셀 하비스터(Brandel cell harvester)를 사용한 와트만 GF/B 글라스-화이버 필터 시트(Whatman GF/B glass-fiber filter sheets)를 통과하는 여과에 의해 결합이 종료되었다. 여과기들은 3 X 3 mL 의 트리스(Tris)-HCl (pH 7.4)로 세척된 후, 튜브로 옮겨졌다. 방사능이 감마 계수기(gamma counter)에서 측정되었다. Ang II 결합AT2수용체의 특성은 6개의 상이한 농도(0.03-5 nmol/L)의 표지된 [125I]Ang II를 사용하여 측정되었다. 비-특이성 결합이 1μM Ang II의 존재하에 측정되었다. 특이성 결합이 전체 결합된 [125I]Ang II로부터 비-특이성 결합을 빼냄에 의해 측정되었다. 그라피트(GraFit)[에리타커스(Erithacus) 소프트웨어, 영국]를 사용하여 Ang II로 얻어진 데이터의 스케챠드 분석(Scatchard analysis)에 의해 해리 상수(K d= 0.7 ±0.1 nM, [L] = 0.057 nM)가 측정되었다. 결합 데이터(binding data)는 한-자리 맞춤(one-site fit)과 가장 잘 맞았다. 모든 시험이 적어도 세 번 실행되었다.
시험 C
십이지장 점막 알카리 분비 분석(Duodenal Mucosal Alkaline Secretion Assay)
플렘스트롬(Flemstrom) 등의Am. J. Physiol.[(1982)243, G348]에 설명된 계통적 분류법(methodology)에 따라 십이지장 점막 알카리 분비의 원위치 적정(in situtitration)을 위해 마련된 바르비투르산염-마취 쥐(barbiturate-anaesthetised rats)의 십이지장 점막에 화합물들을 노출시켰다.
본 발명은 신규하고 약학적으로 유용한 화합물, 특히 안지오텐신 II(Ang II) 작용제인 특정 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, Ang II 타입 2 수용체(Ang II type 2 receptor)(이하, AT2 수용체라 함)의 작용제, 특히 상기 수용체에 선택적으로 결합하는 작용제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 약학 제제로서의 용도와 그들을 함유한 약학 조성물, 그리고 그 제조 방법(synthetic routes to their production)에 관한 것이다.
본 발명을 다음의 실시예들에 의해 설명하기로 한다.
실시예 1
N -부틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오-펜(phene)-2-술폰아미드
(a) N -테트라-터트(tert)-부틸티오펜-2-술폰아미드
티오펜-2-술포닐 클로라이드(15 g, 0.082 몰)를 N2분위기하에서 CHCl3(200 mL)에 용해 시킨 다음 0℃까지 냉각시켰다. 그 다음에 CHCl3(50 mL)에 용해시킨 터트-부틸아민(25.9 mL, 0.246 몰)을 반응 혼합물에 방울지게(dropwise) 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 그리고 그 다음에는 환류기(reflux)에서 10분동안 휘저었다. 톨루엔(700 mL)을 첨가하고 그 유기상(organic phase)을 물(3 x 50 mL)로 세척하고 건조시키고 진공 상태에서 농축시켰다. 부생성물(sub-title product)은 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR δ(CDCl3): 7.60(1H, dd, J=1.3, 3.8 Hz), 7.53(1H, dd, J=1.3, 5.0 Hz), 7.02(1H, dd, J=5.0, 3.8 Hz), 5.13(1H, m), 1.24 (9H, m)
13C NMR δ(CDCl3): 145.0, 131.7, 131.2, 127.0, 55.1, 29.9
(b)5-이소-부틸- N -터트-부틸티오펜-2-술폰아미드
N-터트-부틸티오펜-2-술폰아미드(10 g, 0.046 몰, 상기 (a) 단계 참조)를 N2분위기하에서 THF (85 mL)에 용해시킨 다음 -78℃로 냉각시켰다.n-BuLi(1.6 M, 76.9 mL, 0.12 몰)가 주사기(syringe)에 의해 첨가되었다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 그리고 그 다음에는 -40℃에서 2시간 동안 휘저었다. 상기 반응 혼합물에 아이오도-2-메틸프로판 (10.5 mL, 0.09 mol)을 방울지게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 휘저었다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl(용액)로 퀀칭하고(quenched), EtOAc로 추출하였다. 이 결합 유기상(combined organic phase)을 소금물(brine)로 세척한 다음 건조시키고 진공 상태에서 농축시켰다. 부 생성물을 55% 수득율(7.0 g, 0.025 몰)로 얻기 위해 미정제 생성물(the crude product)을 컬럼 크로마토그래피[헥산 : EtOAc (10:1)]로 정제시켰다.
1H NMR δ(CDCl3): 7.43(1H, d, J= 3.6 Hz), 6.67(1H, d, J=3.8 Hz), 4.83(1H, m), 2.67(2H, d, J=7 Hz), 1.88 (1H, m), 1.26(9H, m), 0.93(6H, J=6.6 Hz).13C NMR δ(CDCl3): 145.0, 131.7, 131.2, 127.0, 55.1, 29.9
(c)5- 이소 -부틸-2-(N-터트-부틸아미노술포닐)티오펜-3-보로닉산
5-이소-부틸-NEtOAc (3 x 100 mL)-EtOAc (3 x 100 mL)EtOAc (3 x 100 mL)터트t-부틸티오펜-2-술폰아미드(10.6 g, 0.039 몰, 상기 (b) 단계 참조)를 N2분위기하에서 THF (165 mL)에 용해시킨 다음 -78℃로 냉각시켰다.n-BuLi(1.6 M, 60.19 mL, 0.096 몰)을 주사기로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -20℃에서 4시간동안 휘저었다. 그 다음에 트리-이소-프로필보레이트(13.3 mL, 0.058 몰)을 주사기로 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 휘저었다. 상기 반응은 2 M HCl (20 mL)로 퀀칭하였다(quenched). 유기상을 분리하고 수상(water phase)을 EtOAc(3 X 100 mL)로 추출하였다. 이 결합 유기상을 소금물로 세척하고 건조시키고 진공 상태에서 농축시켰다. 그 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
MS(ESI+) m/z: 236.8
(d)1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸
디메틸 술폭시드[20 mL; 4A 분자 체로 건조(dryied over 4A molecular sieve)]를 수산화칼륨[2.24 g, 0.04 몰, 분쇄된 펠렛(pellets)]에 첨가하고 그 혼합물을 5분동안 휘저었다. 그 다음에 이미다졸(0.5718 g, 0.0084 몰)을 첨가하고 혼합물을 2시간동안 휘저었다. 4-브로모벤질 브로마이드(3.25 g, 0.013 몰)를 첨가하고 그 혼합물을 잠시동안(briefly) 냉각시키고 물(20 mL)을 첨가하기 전에 1시간동안 더 휘저었다. 상기 혼합물을 에테르(3 X 100 mL)로 추출하고, 각 추출물을 물(3 X 50 mL)로 세척하였다. 이 결합 에테르층을 CaCl2로 건조시키고 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 부 생성물(1.275 g, 수득율 : 53%)을 얻기 위하여 잔류물을 실리카 겔에서 용리액으로(as an eluent) CHCl3:MeOH (30:1) 플러스 0.05% 포름산을 사용하여 크로마토그래피하였다.
1H NMR δ(CDCl3): 7.73(3H, m), 7.28(3H, m), 7.15(1H, m), 5.30(2H, s)
13C NMR δ(CDCl3): 136.8, 134.8, 131.5, 129.3, 128.4, 121.5, 118.7, 49.4. MS(ESI+) m/z: 236.8
(e)3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸- N -터트-부틸티오펜-2-술폰아미드
5-이소-부틸-2-(N-터트-부틸아미노술포닐)티오펜-3-보로닉산 (200.5 mg, 0.628 m몰, 상기 (c) 단계 참조), 1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸 (98.8 mg, 0.416 m몰, 상기 (d) 단계 참조), 톨루엔(15 mL), 에탄올 (15 mL), 염화나트륨 (1.0M, 1.5 mL, 1.5 m몰) 그리고 Pd(PPh3)4(14.5 mg, 0.125 m몰)을 N2분위기하에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 환류기에서 2시간동안 데웠다. 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고, 물과 소금물로 세척한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 113.9 mg의 부 생성물(수득율 : 63.27%)을 얻기 위하여 용매를 제거하고 잔유물을 크로로포름:메탄올 (20:1)을 용리액으로 하는 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
IR(neat): 3060, 2996, 1507 cm-1
1H NMR δ(CDCl3): 7.39(1H,s), 7.35(2H, d, J=8.1 Hz), 6.98(2H, d, J=8.1 Hz), 6.96(1H, s), 6.84(H, s), 6.47(H, s), 4.91(2H, s), 3.96(1H,s), 2.72(H, brs), 2.42(2H, d, J=7.1 Hz), 1.64(1H, m), 0.73(9H, s), 0.72(6H, d, J=6.9 Hz)
13C NMR δ(CDCl3): 148.6, 142.3, 137.2, 136.2, 135.1, 129.7, 129.4, 128.8, 127.4, 119.2, 54.6, 50.6, 39.2, 30.5, 29.5, 22.1
MS(ESI+) m/z: 431.9 Anal. Calcd. for C22H29N3O2S2: C, 58.8; H, 7.0; N, 9.4. Found: C, 58.7.0; H, 6.7; N, 9.1.
(f)3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드
트리프루오로아세트산(2 mL)을 3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸-N-터트-부틸티오펜-2-술폰아미드 (113 mg, 0.2618 m몰, 상기 (e) 단계 참조)에 첨가하고 상기 혼합물에 아니솔(anisole) 한 방울( 약 0.05 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2분위기하에서 30시간동안 휘저은 다음 증발시키고 그것이 순수함을 TLC가 나타낼 때까지 아세토니트릴(acetonitrile)로 상호-증발시켰다(co-evaporated). 미정제 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
1H NMR δ(CDCl3): 7.70(1H,s), 7.57(2H, d, J=8.1 Hz), 7.19(2H, d, J=8.1 Hz), 7.10(1H, s), 6.93(H, s), 6.73(H, s), 5.14(2H, s), 2.67(2H, d, J=7.1 Hz), 2.62(H, brs), 1.94(1H, m), 0.97(6H, d, J=6.6 Hz)
13C NMR δ(CDCl3): 148.4, 142.9, 137.2, 136.2, 134.6, 129.7, 129.3, 128.8, 127.3, 119.2, 50.6, 39.2, 30.5 22.1
MS(EI+) m/z: 375.9
(g) N -부틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오-펜 (phene)-2-술폰아미드
상기 (f) 단계의 미정제 3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드를 피리딘(2 mL, 4Å 분자 체로 건조)에 용해시켰다. 피롤리딘오피리딘(Pyrrolidinopyridine)[40.52 mg, 0.2618 m몰]과 부틸 클로로포르메이트(363.5 mg, 0.339 mL)를 그 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온의 N2분위기하에서 하룻밤 동안 휘저었다. 용매를 제거하기 위한 증발 및 아세토니트릴을 사용한 상호-증발과, 클로로포름에서의 10% MeOH를 용리액으로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 목적 화합물(title compound)을 [마지막 두 단계에 걸쳐] 46.5% 수득율(57.8 mg, 0.1217 m몰)로 얻었다.
IR(neat): 3555.8, 3120.3, 2955.9, 1694.2, 1268.5 cm-1
1H NMR δ(CDCl3): 7.96(1H,s), 7.57(2H, d, J=7.9 Hz), 7.10(2H, d, J=7.9 Hz), 6.89(H, s), 6.85(H, s), 6.74(H, s), 5.16(2H, s), 4.03(2H, t, J=6.6 Hz), 2.71(2H, d, J=7.1 Hz), 1.94(1H, m), 1.51(2H,m), 1.25(2H, m), 0.98(6H, d, J=6.6 Hz), 0.87(3H, t, J=7.4 Hz)
13C NMR δ(CDCl3): 152.5, 158.4, 143.9, 136.4, 134.6, 133.0, 129.8, 128.9, 127.3, 125.6, 119.6, 65.9, 51.2, 39.3, 30.6, 30.4, 22.3, 18.9, 13.7
MS(EI+) m/z: 476.0 Anal. Calcd for C23H29N3O4S2H2O: C, 56.0; H, 6.3; N, 8.5. Found: C, 56.4; H, 6.2; N, 8.6
실시예 2
N -이소-부틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸-티오펜-2-술폰아미드
30 mg의 미정제 3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드 (상기 실시예 1(f) 참조)를 피리딘(1 mL, 4Å 분자 체로 건조)에 용해시키고 얼음으로 냉각시켰다. 그 다음에 피롤리디노피리딘 (11.8 mg, 0.080 m몰)과이소-부틸 클로로포르메이트 (103.6 μL , 0.80 m몰)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃의 N2분위기하에서 하룻밤 동안 휘저었다. 용매를 제거하기 위한 증발 및 아세토니트릴을 사용한 상호-증발과, 그 뒤에 이은 클로로포름에서의 10% MeOH를 용리액으로 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 목적 화합물을 71%의 수득율(27 mg, 0.057 m몰)로 얻었다.
1H NMR δ(CD3OD): 8.18 (brs, 1H), 7.58 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.32 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.29 (brs, 1H), 7.17 (brs, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.70 (d,J= 6.6 Hz, 2H), 2.72 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 0.99 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 0.81 (d,J= 7.4 Hz, 6H)
13C NMR δ(CD3OD): 155.7, 150.5, 145.2, 137.0, 136.4, 135.6, 131.0, 130.5, 128.9, 126.6, 121.8, 73.0, 52.2, 40.0, 31.9, 29.1, 22.6, 19.3
MS (ESI+)m/z: 476.0
실시예 3
N -이소-프로필옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸-티오펜-2-술폰아미드
100 mg의 미정제 3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드(상기 실시예 1(f) 참조)를 피리딘(4 mL, 4Å 분자 체로 건조)에 용해시키고 얼음으로 냉각시켰다. 그 다음에 피롤리디노피리딘 (39.5 mg, 0.266 m몰)과이소-프로필 클로로포르메이트(톨루엔에서 1M, 2.66 mL, 2.66 m몰)를 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃의 N2분위기하에서 하룻밤 동안 휘저었다.
용매를 제거하기 위한 증발 및 아세토니트릴을 사용한 상호-증발(co-evaporation)과, 그 뒤를 따르는 예비 LC/MS[30% 아세토니트릴 대(to) 순수 아세토니트릴, 역상(reverse phase)]를 사용한 정제에 의해 목적 화합물(52.6 mg, 0.114 m몰)을 얻었다.
1H NMR δ(CD3OD): 8.16 (brs, 1H), 7.58 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.72 (sep,J= 6.3 Hz, 1H), 2.73 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.09 (d,J= 6.3 Hz, 6H), 1.00 (d,J= 6.6 Hz, 6H)
13C NMR δ(CD3OD): 155.5, 151.0, 145.6, 137.2, 136.2, 135.0, 131.0, 130.5, 128.9, 126.8, 122.0, 70.5, 52.1, 40.0, 31.9, 22.6, 22.1
MS (ESI+)m/z: 462.0
실시예 4
N -(부톡시아세틸)-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드
CDI (1,1'-카르보닐-디이미다졸, 129.5 mg, 0.80 m몰)을 건성 THF (4 mL)의 부톡시아세트산 용액(103.8 μL , 0.80 m몰)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 2.5 시간동안 휘저었다. 3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드 용액(상기 실시예 1(f) 참조; 100 mg) 용액과 건성 THF (4 mL)의 DBU (1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 19.9 (L, 0.133 m몰)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 휘저었다. MeOH (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 그 다음에 진공 상태에서 농축시켰다. 그 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시킨 다음 물(3 X 50 mL)로 세척하였다. 그 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 그 미정제 생성물을 CHCl3에서 10% MeOH을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(27 mg, 0.057 m몰)을 얻었다.
1H NMR δ(CD3OD): 7.96 (brs, 1H), 7.66 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.21 (brs, 1H), 7.07 (brs, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.26 (s, 2H,), 3.67 (s, 2H,), 3.40 (t,J= 6.8 Hz, 2H), 2.66 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.96 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 0.82 (t,J= 7.3 Hz, 3H)
13C NMR δ(CD3OD): 178.3, 148.3, 143.4, 138.0, 137.3, 136.6, 131.1, 130.3, 128.5, 128.2, 127.6, 121.4, 72.4, 72.3, 51.7, 39.9, 32.2, 31.8, 30.7, 22.6, 20.1, 14.3
MS (ESI+)m/z: 490.1
실시예 5
N -부틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-부틸티오펜-2-술폰아미드
(a)5-부틸티오펜-2-술폰산 터트-부틸아미드
N-터트-부틸티오펜-2-술폰아미드 (5 g, 0.0228 몰, 상기 실시예 1(a) 참조)를 N2분위기하에서 THF (43 mL)에 용해시킨 다음 -78℃로 냉각시켰다.n-BuLi (1.6 M, 38.5 mL, 0.062 몰)를 주사기를 사용하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 그리고 그 다음에는 -40℃에서 2시간동안 휘저었다. 아이오도-부탄(Iodo-butane)[5.19 mL, 0.046 몰]을 반응 혼합물에 방울지게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 휘젓고, NH4Cl(용액)로 퀀칭하고 EtOAc로 추출하였다. 이 결합 유기상을 소금물로 세척하고 건조시키고 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Hex:EtOAc 10:1)로 정제하여 46% 수득율로 목적 화합물(2.92 g, 0.011 몰)을 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3): 7.41 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 6.69 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 2.80 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.92 (t,J= 7.26 Hz, 3H)
13C NMR δ(CDCl3): 153.0, 141.7, 131.9, 124.0, 54.9, 33.4, 29.9, 22.0,13.6.
(b)5-부틸-2-( N-터트 -부틸아미노술포닐)티오펜-3-보로닉산(boronic acid)
5-부틸티오펜-2-술폰산터트-부틸아미드 (2.9 g, 0.010 몰, 상기 (a) 단계 참조)를 N2분위기하에서 THF (40 mL)에 용해시킨 다음 -78℃로 냉각시켰다.n-BuLi (1.6 M, 16.2 mL, 0.026 몰)을 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 4시간동안 휘저었다. 그 다음에 트리-이소-프로필보레이트(13.3 mL, 0.058 몰)를 주사기로 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 휘저었다. 이 반응은 2 M HCl (20 mL)로 퀀칭하였다. 그 유기상을 분리하고 수상을 EtOAc (3 X 100 mL)로 추출하였다. 이 결합 유기상을 소금물로 세척하고 건조시키고 진공 상태에서 농축시켰다. 그 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS (ESI+)m/z: 320.1
(c)3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-부틸- N -터트-부틸티오펜-2-술폰아미드
5-부틸-2-(N-터트-부틸아미노술포닐)티오펜-3-보로닉산 (300 mg, 1.27 m몰, 상기 (b) 단계 참조), 1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸 (606 mg, 1.90 m몰, 상기 실시예 1(d) 참조), 톨루엔 (15 mL), 에탄올 (4 mL), 수산화나트륨 (1.0 M, 4.0 mL, 5.1 m몰) 그리고 Pd(PPh3)4(43.9 mg, 0.038 m몰)를 N2분위기하에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 2시간동안 환류시키기 위하여 가열하고, EtOAc (50mL)로 희석시키고, 물과 소금물로 세척한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고 그 잔류물을 클로로포름:메탄올 (20:1)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.생성물은 완전히 순수하지는 않았으나 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(d)3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-부틸티오펜-2-술폰아미드
트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)[10 mL]을 상기 (c) 단계에서 나온 미정제 3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-부틸-N-터트-부틸티오펜-2-술폰아미드에 첨가하고, 아니솔 한방울(약 0.05 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2분위기하에서 30 시간동안 휘저은 다음 증발시키고 아세토니트릴로 상호-증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여[CH2Cl2:MeOH (20:1)] 부 생성물(232 mg, 0.62 m몰)을 [1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸로부터] 49% 수득율로 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3, CD3OD): 8.97(1H,s), 7.64-7.40 (m, 6H), 6.82 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.83 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 0.95 (t,J= 7.26 Hz, 1H)
13C NMR δ(CDCl3, CD3OD): 150.3, 143.8, 136.9, 136.2, 134.9, 131.1, 129.7, 129.3, 123.1, 121.5, 53.3, 34.4, 30.3, 22.9, 14.0
MS (ESI+)m/z: 376.1
(e) N -부틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-부틸티오-펜-2-술폰아미드
3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-부틸티오펜-2-술폰아미드(232 mg, 0.62 m몰; 상기 (d) 단계 참조)를 피리딘(3 mL, 4Å 분자 체로 건조)에 용해시켰다. 피롤리디노피리딘(91.6 mg, 0.618 m몰)과 부틸 클로로포르메이트(785.7 μL , 0.618 m몰)를 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온의 N2분위기하에서 하룻밤 동안 휘저었다. 용매를 제거하기 위한 증발과 아세토니트릴을 사용한 상호-증발, 그 뒤에 이은 클로로포름에서 10% MeOH를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 목적 생성물(29 mg, 0.061 m몰)을 10% 수득율로 얻었다.
1H NMR δ(CD3OD): 7.94 (s, 1H), 7.63 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.28 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.88 (t,J= 6.3 Hz, 2H), 2.84 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.44 (m, 4H), 1.26 (m, 2H), 0.96 (t,J= 7.3 Hz, 3H), 0.87 (t,J= 7.3 Hz, 3H)
13C NMR δ(CD3OD): 159.5, 150.2, 143.9, 138.4, 137.2, 136.6, 131.0, 129.5, 128.5, 128.0, 121.4, 66.5, 51.7, 49.0, 34.7, 32.1, 30.5, 23.2, 20.1, 14.1
MS (ESI+)m/z: 476.1
실시예 6
N -부틸옥시카르보닐-2-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-4-이소-부틸벤젠-술폰아미드
(a) N -터트-부틸-4-이소-부틸벤젠술폰아미드
클로로술폰산(28.6 mL, 0.43 몰)을 0℃에서 교반된 이소-부틸벤젠(11.14 g, 0.083 몰)에 방울지게 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 0.5 시간 동안 가열한 다음 얼음물(150 mL)에 붓고 에틸아세테이트(400 mL)로 추출하였다. 그 유기상을 물과 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 진공 상태에서 용매를 제거하고 잔류물을 CHCl3(50 mL)에 용해시켰다. 이 교반 용액에터트-부틸아민(43.7 mL, 0.416 몰)을 방울지게 첨가하였다. 이 반응물은 환류시키기 위해 10분 동안 가열된 다음 실온으로 냉각되었다. 그 다음에 이 반응 혼합물은 톨루엔(200 mL)으로 희석되고 물과 소금물로 세척되었다. 그 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 헥산:아세톤(4:1)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 하얀색 고체(12.0 mg, 0.045 몰)인 부-목적 화합물을 54% 수득율로 얻었다.
IR (neat, cm-1) ν3266, 2960, 2925, 2871, 1597, 1455
1H NMR δ(CDCl3): 7.84 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 5.11 (brs, 1H), 2.55 (d,J= 7.3 Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 0.92 (d,J= 6.6 Hz, 6H)
13C NMR δ(CDCl3): 146.4, 140.7, 129.9, 129.5, 126.8, 54.5, 45.1, 30.1, 22.3
MS (ESI+)m/z: 270.0
Anal. Cald for C14H23NO2S: C, 62.42; H, 8.61; N, 5.20; O, 11.88; S, 11.90; Found: C, 62.2; H, 8.5; N, 5.2
(b)4-이소-부틸-2-( N -터트-부틸아미노술포닐)벤젠-3-보로닉산
-78℃의 N2(g) 분위기하에서 THF(50 mL)의N-터트-부틸-4-이소-부틸-벤젠술폰아미드[2.69 g, 10 m몰, 상기 (a) 단계 참조] 용액에,n-BuLi(15.6 mL, 1.6M, 25 m몰)을 방울지게 첨가하였다. 2시간에 걸쳐 온도를 0℃로 점차 상승시킨 다음 30분동안 그 온도를 유지하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 -40℃까지 냉각시키고 트리-이소-프로필보레이트(4.6 mL, 20 m몰)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 대기 온도에서 하룻밤 동안 휘저어주고 2M HCl(20 mL)로 퀀칭하였다. 그 유기상을 분리하고 수상(water phase)을 EtOAc (3 X 100 mL)로 추출하였다. 그 결합 유기상을 소금물로 세척하고 건조시키고 진공 상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS (ESI+)m/z: 314.0
(c)2-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-4- 이소 -부틸- N - 터트 -부틸벤젠-술폰아미드
상기 (b) 단계의 미정제 생성물(1.2 g, 3.83 m몰)과, 1-(4-브로모-벤질)-1H-이미다졸(98.8 mg, 0.416 m몰, 상기 실시예 1(d) 참조)과, Pd(PPh3)4(29 mg, 0.25 m몰)와, NaOH(3 mL, 1M, 3 m몰)과, 톨루엔(15 mL) 그리고 에탄올(3 mL)을 N2(g) 분위기 하에서 혼합하였다. 그 혼합물을 2시간동안 환류시키기 위해 가열하였다. 그 다음에 그 반응 혼합물을 에틸아세테이트(150 mL)로 희석시키고 물과 소금물로 세척하였다. 그 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공 상태에서 제거하였다. CHCl3: MeOH (20 : 1)를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부-목적 화합물(93.7 mg, 0.220 m몰)을 53% 수득율로 얻었다.
IR (neat, cm-1) ν3379, 3293, 3153, 2955, 2868, 1701, 1596, 1505
1H NMR δ(CDCl3): 8.05 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.07 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 2.56 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.93 (d,J= 6.6 Hz, 6H)
13C NMR δ(CDCl3): 146.2, 139.9, 138.9, 138.8, 136.7, 135.5, 132.8, 130.3, 128.4, 128.2, 127.9, 126.6, 119.5, 54.0, 50.6, 44.7, 29.8, 29.4, 22.0
MS (ESI+)m/z: 426.1
(d)2-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-4- 이소 -부틸벤젠-술폰아미드
N2(g) 분위기하에서, CH2Cl2(5 mL)의 2-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-4-이소-부틸-N-터트-부틸벤젠-술폰아미드(0.211 m몰, 90.0 mg, 상기 (c) 단계 참조) 용액에 BCl3(1.5 mL, 1M, 1.5 m몰)를 첨가하였다. 그 혼합물을 0.5 시간동안 휘저었다. 물(50 mL)을 첨가한 다음 혼합물을 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 그결합 유기상을 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(e) N -부틸옥시카르보닐-2-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-4- 이소 -부틸-벤젠술폰아미드
상기 (d) 단계의 미정제 생성물을 피리딘(2 mL, 4Å 분자 체로 건조)에 용해시켰다. 피롤리디노피리딘 (36 mg, 0.024 m몰)과 부틸 클로로포르메이트 (276 μL , 2.23 m몰)를 혼합물에 첨가하고 실온의 N2(g) 분위기하에서 30 시간동안 휘저었다. 진공 상태에서 용매를 제거한 다음 아세토니트릴로 상호-증발시켰다. CHCl3: MeOH (10:1)를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(66.7 mg, 0.142 m몰)을 [2-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-4-이소-부틸-N-터트-부틸벤젠-술폰아미드로부터] 68% 수득율로 얻었다.
IR (neat, cm-1) ν3129, 3058, 2956, 2869, 1737, 1658, 1466
1H NMR δ(CDCl3, CH3OD): 8.14 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36-7.19 (m, 6H), 7.04 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 3.98 (t,J= 6.5 Hz, 2H), 2.56 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.93 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 0.85 (t,J= 7.1 Hz, 3H)
13C NMR δ(CDCl3, CH3OD): 151.8, 147.7, 140.4, 139.6, 137.1, 135.3, 134.9, 133.2, 130.5, 129.9, 128.6, 128.0, 127.0, 119.9, 66.3, 45.1, 30.6, 30.1, 22.4, 18.9, 13.6
MS (ESI+)m/z: 470.1
실시예 7
N -부틸옥시카르보닐-5- 이소 -부틸-3-(4-테트라졸-2-일메틸페닐)티오-펜-2-술폰아미드
(a)3-(4-히드록시메틸페닐)-5- 이소 -부틸- N - 터트 -부틸티오펜-2-술폰-아미드
5-이소-부틸-2-(N-터트-부틸아미노술포닐)티오펜-3-보로닉산(319.3 mg, 1.00 m몰, 상기 실시예 1(c) 참조)과, 4-브로모벤질 알코올(374.1 mg, 2.00 m몰)과, 톨루엔(20 mL)과, 에탄올(4 mL)과, NaOH(1.0M, 4 mL, 4 m몰) 그리고 Pd(PPh3)4(34 mg, 0.030m몰)를 질소분위기하에서 서로 혼합하였다. 그 혼합물을 2시간동안 환류시키기 위해 가열한 다음 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물과 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 CHCl3:MeOH (40:1)를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 289 mg의 부-목적 화합물(수득율 : 76%)을 얻었다.
IR(neat): 3465, 3162, 2952, 2867, 1441 cm-1
1H NMR δ(CD3OD): 7.59(2H, d, J= 8.2 Hz), 7.45(2H, d, J= 8.2 Hz), 6.75(1H, s), 4.75(2H, s), 4.11(1H, brs), 2.69(2H, d, J= 7.1 Hz), 1.92(1H, m), 0.99(6H, d, J=7.2 Hz), 0.98(9H, s)
13C NMR δ(CD3OD): 148.3, 142.9, 141.1, 134.2, 130.3, 128.9, 127.6, 126.8, 64.8, 54.5, 39.2, 30.5, 29.5, 22.1
MS(EI+) m/z: 382.0
Anal. Calcd for C19H27NO3S2: C, 59.8; H, 7.3; N, 3.7. Found: C, 59.6; H, 7.0; N, 3.5
(b)3-(4-브로모메틸페닐)-5- 이소 -부틸- N - 터트 -부틸티오펜-2-술폰-아미드
3-(4-히드록시메틸페닐)-5-이소-부틸-N-터트-부틸티오펜-2-술폰-아미드(280 mg, 0.734 m몰, 상기 (a) 단계 참조)를 DMF(10 mL)에 용해시켰다. PPh3(459.2 mg, 1.75 m몰)와 CBr4(580.3, 1.75 m몰)를 이 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 24시간동안 휘저어준 다음 에틸아세테이트로 희석시켰다. 그 유기상을 물(50 mL)과 소금물(50 mL)로 세척한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 다음 그 잔류물을 헥산:아세톤(5:1)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부-목적 화합물(314.9 mg, 0.709 m몰, 76% 수득율)을 얻었다.
IR(neat): 3302, 2952, 2866, 1442 cm-1
1H NMR δ(CDCl3): 7.62(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.48(2H, d, J= 8.4 Hz), 6.75(1H, s), 4.56(2H, s), 4.11(1H, brs), 2.69(2H, d, J= 7.1 Hz), 1.92(1H, m), 0.99(6H, d, J=7.2 Hz), 0.98(9H, s)
13C NMR δ( CDCl3): 148.5, 142.4, 138.2, 136.9, 135.1, 129.5, 129.1, 128.7, 54.6, 39.2, 32.8, 30.5, 29.5, 22.1
MS(EI+) m/z: 445.8
(c)5- 이소 -부틸- N - 터트 -부틸-3-(4-테트라졸-2-일메틸페닐)티오펜-2-술폰아미드
KOH(112.2 mg, 2.00 m몰, 분쇄된 펠렛)를 DMSO(10 mL, 4A 분자 체로 건조)에 첨가하고 5분 동안 휘저었다. 테트라졸 (28.0 mg, 0.4 m몰)을 혼합물에 첨가한 다음 2시간 동안 휘저었다. 3-(4-브로모메틸페닐)-5-이소-부틸-N-터트-부틸티오펜-2-술폰아미드[130 mg, 0.292 m몰, 상기 (b) 단계 참조]를 첨가하고 혼합물을 잠시동안 냉각시키고 물(50 mL)을 첨가하기 전에 추가 시간동안(for an additional hour) 휘저었다. 그 반응 혼합물을 에틸아세테이트(250 mL)로 추출하고 그 추출물을 물(2 X 50 mL)과 소금물(50 mL)로 세척하였다. 그 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공상태에서 제거하였다. 그 잔류물을 헥산:아세톤(3:1)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부-목적 화합물(28.6 mg, 0.066 m몰, 23% 수득율)을 얻었다.
IR(neat): 3328, 3134, 2980, 1501, 1466 cm-1
1H NMR δ(CDCl3): 8.52(1H, s), 7.64(2H, d, J= 8.3 Hz), 7.46(2H, d, J= 8.3 Hz), 6.73(1H, s), 5.85(2H, s), 2.69(2H, d, J= 7.1 Hz), 1.91(1H, m), 1.58(1H, s), 0.98(15H, brs)
13C NMR δ( CDCl3): 153.2, 148.5, 142.4, 136.8, 135.8, 133.2, 129.7, 128.8, 128.5, 56.3, 54.6, 39.2, 30.5, 29.5, 22.1
MS(EI+) m/z: 434.0
Anal. Calcd for C20H27N5O2S2( H2O: C, 53.2; H, 6.5; N, 15.5. Found: C, 53.7; H, 6.1; N, 15.2
(d)5- 이소 -부틸-3-(4-테트라졸-2-일메틸페닐)티오펜-2-술폰아미드
N2(g) 분위기하에서 CH2Cl2(10 mL)의 5-이소-부틸-N-터트-부틸-3-(4-테트라졸-2-일메틸페닐)-티오펜-2-술폰아미드 [42.1 mg, 0.111 m몰, 상기 (c) 단계 참조] 용액에 BCl3(0.5 mL, 1M, 0.5 m몰)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0.5 시간동안 휘저었다. 물(50 mL)을 첨가하고 그 혼합물을 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 그 결합 유기상을 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 더 이상 정제하지 않고 바로 다음 단계에서 사용하였다.
(e) N -부틸옥시카르보닐-5- 이소 -부틸-3-(4-테트라졸-2-일메틸페닐)티오-펜-2-술폰아미드
상기 (d) 단계의 미정제 생성물을 피리딘(1 mL, 4Å 분자 체로 건조)에 용해시켰다. 피롤리디노피리딘(14 mg, 0.0095 m몰)과 부틸 클로로포르메이트(120 μL, 0.97 m몰)를 혼합물에 첨가한 다음 실온에서 N2(g) 분위기하에서 30 시간동안 휘저었다. 진공 상태에서 용매를 제거한 다음 아세토니트릴로 상호-증발시켰다. CHCl3:MeOH(35:1)을 용리액으로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(24.9 mg, 0.052 m몰)을 (5-이소-부틸-N-터트-부틸-3-(4-테트라졸-2-일메틸페닐)티오펜-2-술폰아미드로부터) 54% 수득율로 얻었다.
IR(neat): 3330, 2961, 2875, 1743, 1466 cm-1
1H NMR δ(CDCl3): 8.49(1H, s), 7.68(1H, s), 7.48(2H, d, J= 8.2 Hz), 7.40(2H, d, J=8.2 Hz), 6.73(1H, s), 5.82(2H, s), 4.07(2H, t, J= 6.6 Hz), 2.70(2H, d, J= 7.1 Hz), 1.91(1H, m), 1.50(2H, m), 1.24(2H, m), 0.98(6H, d, J= 6.9 Hz), 0.87(3H, J= 7.4 Hz)
13C NMR δ( CDCl3): 153.2, 151.8, 150.1, 145.6, 134.8, 133.4, 129.6, 129.3, 128.3, 66.9, 56.3, 39.2, 30.5, 30.4, 22.2, 18.7, 13.6
MS(EI+) m/z: 478.0
Anal. Calcd for C21H27N5O4S2: C, 52.8; H, 5.7; N, 14.7. Found: C, 53.0; H, 5.8; N, 14.1
실시예 8
N -부틸옥시카르보닐-5- 이소 -부틸-3-(4-테트라졸-1-일메틸페닐)티오펜-2-술폰아미드
(a)1-(4-브로모벤질)-1 H -테트라졸
디메틸 술폭시드(10 mL, 4A 분자 체로 건조)를 수산화칼륨(1.12 g, 0.02 몰, 분쇄된 펠렛)에 첨가하고 그 혼합물을 5분동안 휘저었다. 1H-테트라졸(0.35 g, 0.005 몰)을 첨가한 다음 그 혼합물을 2 시간동안 휘저었다. 4-브로모벤질 브로마이드(1.87 g, 0.0075 몰)를 첨가하고 혼합물을 잠시동안 냉각시키고 물(50 mL)을 첨가하기 전에 더 휘저었다. 혼합물을 에테르(3 X 80 mL)로 추출하고 각 추출물을 물(3 X 50 mL)로 세척하였다. 그 결합 에테르층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 실리카 겔에서 CHCl3:MeOH (40:1)을 용리액으로 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 부-목적 화합물(0.98 g, 수득율 : 82%)을 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3): 8.64(1H, s), 7.50(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.18(2H, d, J= 8.4), 5.56(2H, s)
13C NMR δ(CDCl3): 142.4, 132.4, 131.8, 129.9, 123.4, 51.3
MS(ESI+) m/z: 238.8
Anal. Calcd. for C8H7BrN4: C, 40.2; H, 3.0; N, 23.4. Found: C, 40.3; H, 3.0; N, 23.4
(b)5- 이소 -부틸- N - 터트 -부틸-3-(4-테트라졸-1-일메틸페닐)티오펜-2-술폰아미드
5-이소-부틸-2-(N-터트-부틸아미노술포닐)티오펜-3-보로닉산(401.0 mg, 1.256 m몰, 상기 실시예 1(c) 참조)과, 1-(4-브로모벤질)-1H-테트라졸(199.4 mg, 0.834 m몰, 상기 (a) 단계 참조)과, 톨루엔(20 mL)과, 에탄올(3.0 mL)과, NaOH(1.0M, 5.0 mL, 5.0 m몰) 그리고 Pd(PPh3)4(29.0 mg, 0.25 m몰)를 N2분위기하에서 혼합하였다. 그 혼합물을 2시간동안 환류시키기 위해 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 물과 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 CHCl3:MeOH (40:1)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토래피로 분리하여 222.4 mg의 부-목적 화합물(수득율 : 62%)을 얻었다.
IR(neat): 3284, 3134, 2958, 2870, 1513, 1436 cm-1
1H NMR δ(CDCl3): 8.71(1H, s), 7.64(2H, d, J= 8.3 Hz), 7.40(2H, d, J= 8.3 Hz), 6.74(1H, s), 5.65(2H, s), 2.67(2H, d, J= 7.1 Hz), 1.94(1H, m), 0.99(15H, m)
13C NMR δ(CDCl3): 148.5, 142.6, 142.2, 136.8, 135.9, 133.1, 129.9, 128.8, 128.3, 54.6, 51.7, 39.2, 30.5, 29.5, 22.1
MS(ESI+) m/z: 433
(c)5- 이소 -부틸-3-(4-테트라졸-1-일메틸페닐)티오펜-2-술폰아미드
N2(g) 분위기하에서 BCl3(1.0 mL, 1M, 1.0 m몰)을 CH2Cl2(10 mL)의 5-이소-부틸-N-터트-부틸-3-(4-테트라졸-1-일메틸페닐)티오펜-2-술폰아미드(177.0 mg, 0.408 m몰, 상기 (b) 단계 참조) 용액에 첨가하고 그 반응 혼합물을 0.5 시간동안 휘저었다. 물(50 mL)을 첨가하고 그 혼합물을 에틸아세테이트(3 X 50 mL)로 추출하였다. 그 결합 유기상을 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(d) N -부틸옥시카르보닐-5- 이소 -부틸-3-(4-테트라졸-1-일메틸페닐)티오-펜-2-술폰아미드
목적 화합물을 상기 (c) 단계의 미정제 5-이소-부틸-3-(4-테트라졸-1-일메틸페닐)-티오펜-2-술폰아미드로부터 상기 실시예 7(e)에서 설명된 과정과 유사하게 제조하였다[89.6 mg, 0.188 m몰, (5-이소-부틸-N-터트-부틸-3-(4-테트라졸-1-일메틸페닐)티오펜-2-술폰아미드로부터) 46% 수득율].
IR(neat): 3135, 2959, 2875, 1747, 1464 cm-1
1H NMR δ(CDCl3): 8.73(1H, s), 7.43(2H, d, J= 7.7 Hz), 7.24(2H, d, J= 7.7 Hz), 6.72(1H, s), 5.59(2H, s), 4.00(2H, brs), 2.69(2H, brs), 1.91(1H, m), 1.46(2H, m), 1.19(2H, m), 0.95(6H, d, J= 6.9 Hz), 0.83(3H, J= 6.8 Hz)
13C NMR δ( CDCl3): 151.8, 151.4, 145.3, 143.0, 134.8, 133.5, 129.6, 129.1, 127.8, 66.9, 51.4, 39.2, 30.9, 30.4, 22.2, 18.7, 13.6
MS(EI+) m/z: 478.0
Anal. Calcd for C21H27N5O4S2×½H2O: C, 51.8; H, 5.8; N, 14.4. Found: C, 51.4; H, 5.6; N, 14.1
실시예 9
N -부틸옥시카르보닐-3-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸페닐)-5- 이소 -부틸-티오펜-2-술폰아미드
(a)1-(4-브로모벤질)-1 H -[1,2,4]트리아졸
DMF와 KOH(3.3 g, 58 m몰)를 1,2,4-트리아졸(1 g, 14.5 m몰)을 첨가하기 전에 5분동안 서로 휘저었다. 30분이 더 지난 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1-브로모-4-브로모메틸-벤젠(7.2 g, 29 m몰)을 5분 동안 방울지게 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 60℃까지 가열한 다음 냉각시키고 에틸아세테이트와 물로 추출한 다음 K2CO3로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황백색(yellow-white) 결정을 얻었으며, 반복된 재결정(에틸아세테이트/이소헥산)으로 0.60 g의 부-목적 화합물을 백색 결정으로 얻었다(62% 분리 수득율).
1H NMR δ(270 MHz, CDCl3): 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 5.29 (s, 2H)
13C NMR δ(67.8 MHz, CDCl3): 152.2, 143.0, 133.5, 132.1, 129.5, 122.7, 52.8
MS m/z 238 (M++ 1)
(b)3-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸페닐)-5- 이소 -부틸- N - 터트 -부틸티오-펜-2-술폰아미드
5-이소-부틸-2-(N-터트-부틸아미노술포닐)티오펜-3-보로닉산(0.479 g, 1.5 m몰, 상기 실시예 1(c) 참조)과, 1-(4-브로모벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸(0.238 g, 1 m몰, 상기 (a) 단계 참조)과, Pd(OAc)2(15.7 mg, 0.03 m몰)와, 트리페닐 포스핀(15.7 mg, 0.06 m몰) 그리고 NaOH(0.16 g, 4 m몰)를 후벽 유리관(thick walled glass tube)에서 4 mL의 톨루엔/에탄올(4:1)로 용해시킨 다음 1 시간동안 80℃까지 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸아세테이트와 물로 추출한 다음 K2CO3로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 반응 혼합물을 실리카 컬럼[디클로로메탄 + 1% 메탄올 내지(to) 디클로로메탄 + 4% 메탄올]으로 분리하여 0.288 g의 부-목적 생성물(65% 수득율)을 얻었다.
1H NMR δ(270 MHz, CDCl3): 8.13 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 2.65, (d,J( 7 Hz, 2H), 1.89 (septJ( 7 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.94 (d,J( 7 Hz, 6H)
13C NMR δ(67.8 MHz, CDCl3): 152.1, 148.5, 143.1, 142.3, 136.6, 135.2, 134.8, 129.6, 128.8, 128.0, 54.5, 53.1, 39.1, 30.4, 29.4, 22.1
MS m/z 433 (M++ 1)
(c)3-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸페닐)-5- 이소 -부틸티오펜-2-술폰-아미드
3-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸-N-터트-부틸티오펜-2-술폰아미드(146.4 mg, 0.34 m몰, 상기 (b) 단계 참조)를 5 mL의 디클로로메탄에서 BCl3(1M 헥산 용액)(2 mL, 1.7 m몰)와 혼합하고 1시간 동안 휘저었다. 그 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물로 추출한 다음 K2CO3로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 생성물은 다음 단계에서 바로 사용되기에 충분할 정도로 순수하였다.
(d) N -부틸옥시카르보닐-3-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸페닐)-5- 이소 -부틸-티오펜-2-술폰아미드
상기 (c) 단계의 미정제 3-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드 59 mg (0.16 m몰)을 0℃에서 부틸 클로로포르메이트(31μL , 0.24 m몰), 5 mL의 트리에틸아민의 4-디메틸아미노피리딘(2 mg, 16 μ몰)과 혼합하였다. 그 반응 혼합물을 하룻밤 동안 휘저은 다음 에틸아세테이트로 희석시키고,물로 세척하고 K2CO3로 건조시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 실리카 컬럼(디클로로메탄 + 15% 메탄올), 순환 크로마토그래피(디클로로메탄 + 10-15% 메탄올) 그리고 예비 LC-MS로 분리하여 7.0 mg의 목적 화합물을 얻었다(9% 분리 수득율).
1H NMR δ(270 MHz, CDCl3): 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.05 (t,J= 7 Hz, 2H), 2.71 (d,J= 7 Hz, 2H), 1.95 (sept,J= 7 Hz, 1H), 1.52 (pent,J= 7 Hz, 2H), 1.26 (sext,J= 7 Hz, 2H), 0.99 (d,J= 7 Hz, 6H), 0.88 (t,J= 7 Hz, 3H)
13C NMR δ(67.8 MHz, CDCl3): 151.9, 151.1, 145.1, 143.4, 134.7, 134.2, 131.6, 129.7, 129.0, 127.8, 66.3, 53.2, 39.2, 30.4, 30.3, 22.1, 18.7, 13.5
MS m/z [상대 강도(relative intensity) 30 eV] 477 (M++ 1)
실시예 10
N -(부틸아미노)카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5- 이소 -부틸-티오펜-2-술폰아미드
(a)1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸
디메틸 술폭시드(20 mL, 4Å 분자 체로 건조)를 수산화칼륨(2.24 g, 0.04 몰, 분쇄된 펠렛)에 첨가하고 혼합물을 5 분동안 휘저었다. 그 다음에 이미다졸(0.5718 g, 0.0084 몰)을 첨가하고 혼합물을 2 시간동안 휘저었다. 4-브로모벤질 브로마이드(3.25 g, 0.013 몰)를 첨가하고 혼합물을 잠시동안 냉각시키고물(20 mL)을 첨가하기 전에 추가 시간동안 휘저었다. 그 혼합물을 에테르(3 X 100 mL)로 추출하고 각 추출물을 물(3 X 50 mL)로 세척하였다. 그 결합 에테르층을 CaCl2로 건조시키고 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 그 잔류물을 실리카 겔에서 용리액으로 CHCl3/MeOH (30:1) 더하기 0.05% 포름산을 사용하는 크로마토그래피를 하여 부-목적 화합물을 얻었다(1.275 g, 수득율 : 53%).
1H NMR δ(CDCl3): 7.73 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 5.30 (s, 2H)
13C NMR δ(CDCl3): 136.8, 134.8, 131.5, 129.3, 128.4, 121.5, 118.7, 49.4
MS (ESI+)m/z: 236.8
(b)3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5- 이소 -부틸-N- 터트 -부틸티오펜-2-술폰아미드
5-이소-부틸-2-(N-터트-부틸아미노술포닐)티오펜-3-보로닉산(200.5 mg, 0.628 m몰, 상기 실시예 1(c) 참조), 1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸(98.8 mg, 0.416 m몰, 상기 (a) 단계 참조), 톨루엔(15 mL), 에탄올(15 mL), NaOH(1.0M, 1.5 mL, 1.5 m몰) 그리고 Pd(PPh3)4(14.5 mg, 0.125 m몰)를 N2분위기하에서 혼합하였다. 그 혼합물을 2시간동안 환류시키기 위하여 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물과 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고 그잔류물을 용리액으로 클로로포름:메탄올 (20:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 113.9 mg의 부-목적 화합물(수득율 : 63.27%)을 얻었다.
IR (neat, cm-1) ν3060, 2996, 1507
1H NMR δ(CDCl3): 7.39 (s, 1H), 7.35 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 2.72 (brs, 1H), 2.42 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 1.64 (m, 1H), 0.73 (s, 9H), 0.72 (d,J= 6.9 Hz, 6H)
13C NMR δ(CDCl3): 148.6, 142.3, 137.2, 136.2, 135.1, 129.7, 129.4, 128.8, 127.4, 119.2, 54.6, 50.6, 39.2, 30.5, 29.5, 22.1
MS (ESI+)m/z: 431.9
Anal. Calcd for C22H29N3O2S2: C, 58.8; H, 7.0; N, 9.4. Found: C, 58.7.0; H, 6.7; N, 9.1
(c)3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5- 이소 -부틸티오펜-2-술폰아미드
N2(g) 분위기하에서 CH2Cl2(10 mL)의 3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸-N-터트-부틸티오펜-2-술폰아미드 (0.097 m몰, 42.0 mg, 상기 (b) 단계 참조) 용액에 BCl3(0.5 mL, 1M, 0.5 m몰)를 첨가하였다. 그 혼합물을 0.5 시간동안 휘저었다. 물(50 mL)을 첨가하고 그 혼합물을 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다.그 결합 유기상을 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(d) N -(부틸아미노)카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5- 이소 -부틸-티오펜 -2-술폰아미드
N2(g) 분위기하에서 상기 (c) 단계의 미정제 생성물을 아세톤(5 mL)에 용해시켰다. NaOH(0.20 mL, 1M, 0.20 m몰)를 혼합물에 첨가한 다음 10분동안 휘저었다. 그 다음에 부틸 이소시아네이트(109 μL, 0.97 m몰)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 휘저었다. 그 다음에 반응 혼합물을 에틸아세테이트(150 mL)로 희석시키고 물과 소금물로 세척하였다. 그 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 용리액으로 CHCl3:MeOH (10:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰산터트-부틸아미드로부터] 33% 수득율의 목적 화합물(15.1 mg, 0.032 m몰)을 얻었다.
IR (neat, cm-1) ν3261, 3120, 2957, 2869, 1701, 1514
1H NMR δ(CDCl3, CH3OD): 7.64 (s, 1H), 7.49 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 6.97 (brs 1H), 6.90 (brs, 1), 6.72 (s, 1H), 6.24 (brs, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.62 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.20 (m, 4H), 0.99 (d,J= 6.6, 6H), 0.86 (t,J= 7.1 Hz, 3H)
13C NMR δ(CDCl3, CH3OD): 152.2, 150.0, 144.5, 137.0, 135.9, 134.4, 133.0, 129.7, 129.5, 128.1, 127.1, 119.5, 50.7, 39.9, 39.2, 31.6, 30.5, 22.2, 19.8, 13.7
MS (ESI+)m/z: 475.2
실시예 11
N -부틸술포닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5- 이소 -부틸티오펜-2-술폰아미드
N2(g) 분위기하에서 미정제 3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰-아미드(상기 실시예 10(c)에서 설명된 과정에 따라 제조됨)을 THF(3 mL)에 용해시켰다. NaOH(1.0 mL, 1M, 1.0 m몰)를 혼합물에 첨가한 다음 10 분동안 휘저었다. 그 다음에 부탄술포닐 클로라이드(45 μL, 0.35 m몰)를 첨가하고 그 혼합물을 24시간동안 실온에서 휘저었다. 그 다음에 반응 혼합물을 에틸아세테이트(150 mL)로 희석시키고 물과 소금물로 세척하였다. 그 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 이 미정제 생성물을 아세톤으로부터 재결정하여 목적 생성물(31.7 mg, 0.064 m몰)을 얻었다.
IR (neat, cm-1) ν3133, 2959, 2871, 1576, 1543, 1514
1H NMR δ(CDCl3, CH3OD): 8.70 (s, 1H), 7.64 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.08-7.20 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.57 (d,J= 7.1 Hz,2H), 1.67 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.89-0.79 (m, 9H)
13C NMR δ(CDCl3, CH3OD): 146.8, 140.9, 138.2, 136.8, 135.0, 131.9, 130.4, 128.6, 127.9, 121.2, 119.8, 54.0, 52.5, 38.9, 30.3, 25.6, 21.9, 21.4, 13.4
MS (ESI+)m/z: 496.1
실시예 12
N -부틸술포닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5- 이소 -부틸티오펜-2-카르복스아미드(carboxamide)
(a)2- 이소 -부틸티오펜
-78℃에서 THF(80 mL)의 티오펜(6.00 g, 0.0714 몰) 용액을n-BuLi(헥산에서 1.6 M, 54 mL, 0.0864 몰)로 처리하였다. 그 혼합물을 -40℃에서 약 2시간동안 휘저었다. 그 다음에 그 용액을 -78℃로 다시 냉각시키고 2-메틸프로필아이오다이드(16.04 g, 0.0871 몰)로 처리하였다. 그 용액을 0℃에서 2 시간동안, 그 다음에는 밤새 실온에서 약 16 시간동안 휘저었다. 그 용액을 물(25 mL)로 처리하고 석유 에테르(3 x 25 mL)로 추출하였다. 그 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 미정제 생성물을 증류법(12 mmHg에서 54-55℃)으로 정제하여 부-목적 화합물(3.0 g, 0.0213 몰)을 30% 수득율로 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3): 7.14 (dd,J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (dd,J= 5.1,3.3 Hz, 1H), 6.79 (dd,J= 3.3, 1.2 Hz, 1H), 2.72 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 1.92 (m, 1H), 0.97 (d,J= 6.7 Hz, 3H)
13C NMR δ(CDCl3): 144.3, 126.5, 124.8, 123.0, 39.1, 30.8, 22.2
MS(EI+) m/z: 140
(b)5- 이소 -부틸- N - 터트 -부틸티오펜-2-카르복스아미드
-78℃에서 THF(15mL)의 2-이소-부틸티오펜 (1 g, 7.143 m몰, 상기 (a) 단계 참조)에n-BuLi(헥산에서 1.6 M, 5.3 mL, 8.48 m몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간동안 휘저었다. 그 다음에 -78℃에서터트-부틸-이소시아네이트(897 μL, 7.86 m몰)를 혼합물에 첨가하였다. 교반된 용액을 0℃에서 2시간동안 더 휘저었다. 그 다음에 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 그 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시킨 다음 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10:90 석유 에테르-EtOAc)로 정제하여 백색 바늘형(white needles)의 부-목적 생성물(1.2 g, 5.01 m몰)을 70% 수득율로 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3): 7.24 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 6.69 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 5.72 (brs, 1H), 2.65 (d,J= 7.2 Hz, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.93 (d,J= 6.6 Hz, 3H)
13C NMR δ(CDCl3): 161.4, 149.2, 137.6, 127.5, 125.5, 51.8, 39.5, 30.7,28.9, 22.1
IR(neat): 3215, 2924,, 1620, 1550, 1464,cm-1
Anal. Calcd. for C13H21NOS: C, 65.2; H, 8.8; N, 5.9. Found: C, 65.5; H, 8.9; N, 5.9.
MS(EI+) m/z: 239
(c)5- 이소 -부틸- N - 터트 -부틸티오펜-2-카르복스아미드-3-보로닉산
-78℃에서 THF(50 mL)의 5-이소-부틸-N-터트-부틸티오펜-2-카르복스아미드[상기 (b) 단계에서 옴; 0.5 g, 2.1 m몰] 용액에 3.3 mL의n-BuLi (헥산에서 1.6M, 3.3 mL, 5.28 m몰)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 천천히 -20℃로 가열하고 4 시간동안 휘저었다. -78℃에서 트리-이소-프로필보레이트(0.59 g, 3.14 m몰)를 그 혼합물에 첨가하였다. 이 용액을 천천히 실온으로 가열하고 하룻밤 동안 휘저었다. 그 반응물을 HCl(용액)(2M, 2 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하고, 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 이 미정제 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS(EI+) m/z: 284
(d)3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5- 이소 -부틸- N - 터트 -부틸티오펜-2-카르복스아미드
N2분위기하에서 5-이소-부틸-N-터트-부틸티오펜-2-카르복스아미드-3-보로닉산 (200 mg, 0.706 m몰, 상기 (c) 단계 참조), 1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸(80 mg, 0.337 m몰), 톨루엔(5 mL), 에탄올(2 mL), NaOH(1.63 M, 0.84 mL, 1.38 m몰) 그리고 Pd(PPh3)4(16.3 mg, 0.014 m몰)를 서로 혼합하였다. 그 혼합물을 2시간동안 환류시키기 위해 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물과 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고 그 잔류물을 용리액으로 클로로포름:메탄올(95:5)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 99 mg의 부-목적 화합물(수득율 : 74%)을 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3): 7.55 (br s, 1H), 7.41 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.09 (br s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.63 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.95 (d,J= 6.6 Hz, 3H)
13C NMR δ(CDCl3): 161.4, 147.4, 140.2, 137.3, 136.3, 136.1, 133.9, 130.0, 129.8, 128.3, 127.6, 119.0, 51.4, 50.4, 39.3, 30.5, 28.4, 22.2
IR(neat): 3113 2930, 1645, 1512 cm-1
MS(EI+) m/z: 396
Anal. Calcd. for C23H29N3OS + H2O: C, 66.8; H, 7.6; N, 10.2. Found: C, 67.0; H, 7.6; N, 9.9.
(e)3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5- 이소 -부틸티오펜-2-카르복스아미드
트리플루오로아세트산(2.5 mL)을 3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸-N-터트-부틸티오펜-2-카르복스아미드(165 mg, 0.417 m몰, 상기 (d) 단계 참조)에 첨가하고, 그 반응 혼합물에 아니솔(anisol) 한 방울(약 0.05 mL)을 첨가하였다. N2분위기하에서 30분 동안 그 혼합물을 휘저은 다음 증발시키고 아세토니트릴로 상호-증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 [CH2Cl2:MeOH (85:15)]로 정제하여 부-목적 화합물(117 mg, 0.345 m몰)을 73% 수득율로 얻었다.
1H NMR δ(CD3OD): 9.05 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.51 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.68 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 0.96 (d,J= 6.6 Hz, 3H)
13C NMR δ(CD3OD): 167.1, 148.9, 144.1, 137.9, 136.6, 135.1, 131.2, 130.8, 130.1, 129.8, 123.3, 121.6, 53.4, 40.0, 31.8, 22.5
IR(neat): 3308, 2957, 1657, 1509, 1461
MS(EI+) m/z: 340
Anal. Calcd. for C19H21N3OS: C, 67.2; H, 6.2; N, 12.4. Found: C, 67.5; H, 6.4; N, 12.3.
(f) N -부틸술포닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5- 이소 -부틸티오-펜-2-카르복스아미드
NaH(55%, 12 mg, 0.28 m몰)를 THF(1 mL)의 3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-카르복스아미드(46 mg, 0.136 m몰, 상기 (e) 단계 참조) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 0.5 시간동안 휘저었다. 부탄술포닐 클로라이드(29 μL, 0.223 m몰)를 방울지게 첨가하고 그 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 휘저었다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 9:1)로 정제하여 31 mg의 목적 화합물을 백색 가루로 얻었다(수득율 : 50%).
1H NMR δ(CDCl3): 7.82 (br s, 1H), 7.32 (br s, 2H), 7.06 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 6.95 (br s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.79 (br s, 1H), 2.97 (br s, 2H), 2.62 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.65 (br s, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.95 (d,J= 6.5 Hz, 6H), 0.81 (t,J= 6.6 Hz, 3H)
13C NMR δ(CDCl3): 166.4, 148.9, 144.3, 137.3, 136.4, 134.8, 132.2, 130.0, 129.4, 127.2, 119.9, 53.2, 51.0, 39.5, 30.5, 25.4, 22.3, 21.5, 13.6
MS(EI+) m/z: 460
Anal. Calcd. for C23H29N3O3S2+ H2O: C, 57.8; H, 6.5; N, 8.8. Found: C, 58.1; H, 6.4; N, 8.3.
IR(neat): 3482, 3118, 2958, 1558, 1456 cm-1
실시예 13
다음의 화합물들이 또한 본 명세서에 설명된 방법에 따라 제조되었다.
(i)N-부틸옥시카르보닐-4-부틸-2-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)벤젠-술폰아미드
1H NMR δ(CDCl3),: 8.95 (brs, 1H), 8.20 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (dd,J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 8.0 Hz, 2H,), 7.05 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 6.83 (brs, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.00 (t,J= 6.5, 2H), 2.67 (t,J= 7.5Hz, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.92 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t,J= 7.3 Hz, 3H)
13C NMR δ(CDCl3): 151.9, 148.5, 140.2, 139.9, 136.7, 135.1, 134.7, 132.3, 130.8, 129.9, 127.7, 127.2, 126.9, 119.2, 65.9, 50.9, 35.4, 33.0, 30.5, 22.4, 18.8, 13.8, 13.6
(ii)N-(2-메톡시에틸옥시)카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드
1H NMR δ(20% CD3OD in CDCl3): 8.00 (brs, 1H), 7.56 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 7.19 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 7.07 (brs, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.14 (brt,J= 4.5 Hz, 2H), 3.52 (brt,J= 6.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.70 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 0.99 (d,J= 6.4 Hz, 6H)
13C NMR δ(20% CD3OD in CDCl3): 153.1, 149.7, 144.0, 136.1, 134.8, 134.6, 132.8, 129.6, 128.8, 127.0, 125.6, 119.8, 70.0, 64.1, 58.2, 50.9, 38.9, 30.2, 21.8
(iii)N-에틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오-펜-2-술폰아미드
1H NMR δ(20% CD3OD in CDCl3): 7.78 (brs, 1H), 7.55 (d,J= 7.8 Hz,. 2H), 7.24 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.07 (brs, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.06 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 2.71 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.17 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 0.99 (d,J= 6.4 Hz, 6H)
13C NMR ( (20% CD3OD in CDCl3): 153.0, 150.7, 145.1, 137.2, 135.9, 135.0, 132.7, 130.1, 129.5, 127.9, 127.6, 120.2, 62.6, 49.6, 39.5, 30.8, 22.3, 14.3
(iv)N-터트-부틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸-티오펜-2-술폰아미드
1H NMR δ(10% CD3OD in CDCl3): 7.65 (brs, 1H), 7.39 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 6.94 (brs, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.59(d,J= 7.1 Hz, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 0.87 (d,J= 6.6 Hz, 6H)
13C NMR δ(10% CD3OD in CDCl3): 150.5, 149.5, 144.6, 136.6, 135.5, 134.2, 131.7, 129.5, 129.0, 128.0, 127.1, 119.6, 83.0, 50.6, 39.0, 30.3, 27.5, 21.9
(v)N-부틸옥시카르보닐-3-[4-(4-메틸이미다졸-1-일메틸)페닐]-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드
1H NMR δ(CDCl3): 8.22 (s, 1H), 7.55 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.03 (t,J= 6.6 Hz, 2H), 2.71 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.00 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 0.87 (t,J= 7.4 Hz, 3H)
13C NMR δ(CDCl3): 152.4, 150.5, 144.6, 135.2, 134.5, 132.6, 130.0, 129.1, 127.8, 117.1, 116.9, 66.3, 51.7, 39.3, 30.6, 22.3, 18.9, 13.6, 11.5
(vi)N-부틸옥시카르보닐-3-(4-피라졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸-티오펜-2-술폰아미드
1H NMR δ(CDCl3): 0.84 (t,J= 7.3 Hz, 3H), 0.95 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 1.22 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2.66 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 4,01 (t,J= 6.6 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.02 (d,J= 8.3Hz, 2H), 7,37 (m, 3H), 7.48 (s, 1H)
13C NMR δ(CDCl3): 13.6, 18.7, 22.2, 30.4, 39.2, 55.1, 66.5, 106.0, 127.3, 129.3, 129.6, 133.7, 136.9, 139.4, 145.7, 150.6, 151.3
(vii)N-부틸옥시카르보닐-3-[4-(3-트리플루오로메틸피라졸-1-일메틸)-페닐]-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드
1H NMR δ(CDCl3): 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.59 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.03 (t,J= 6.6 Hz, 2H), 2.71 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.99 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 0.87 (t,J= 7.4 Hz, 3H)
13C NMR δ(CDCl3): 151.8, 150.2, 146.0, 143.6, 142.5, 141.8, 139.4, 136.0, 134.0, 131.1, 130.6, 129.4, 127.5, 123.2, 119.2, 66.9, 56.1, 39.3, 30.5, 22.2, 18.7, 13.5
(viii)N-(N-부틸-N-메틸아미노)카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드
1H NMR δ(CDCl3): 8.18 (brs, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.46 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.06 (brs, 1H), 6.99 (brs, 1H), 6.68 (s, 1H),3.07 (brt, 2H), 2.67 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 2.56 (brs, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.96 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 0.84 (t,J= 7.2 Hz, 3H)
13C NMR ( (CDCl3): 153.6, 149.8, 143.3, 136.9, 135.5, 135.1, 134.2, 129.6, 128.7, 127.2, 126.8, 119.8, 51.0, 48.5, 39.3, 34.3, 30.4, 29.7, 22.3, 19.8, 13.8
(ix)N-부틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-(2-메톡시-에틸)티오펜-2-술폰아미드
1H NMR δ(5% CD3OD in CDCl3): 7.86 (brs, 1H), 7.51 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.05 (brs, 1H), 6.99 (brs, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.03 (t,J= 6.5 Hz, 2H), 3.67 (t,J= 6.2 Hz, 2H), 3.10 (t,J= 6.2 Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t,J= 7.3 Hz, 3H)
13C NMR δ( CD3OD in CDCl3): 151.7, 148.1, 144.7, 136.9, 135.2, 134.8, 133.0, 129.9, 129.4, 127.4, 127.2, 119.8, 72.0, 66.3, 58.8, 51.1, 30.7, 30.5, 18.8, 13.6
실시예 14
실시예의 목적 화합물을 상기 시험 A와 B에서 테스트하였으며, Ki = 100 nM 보다 작은 (예를 들면 50 nM 보다 작은) AT2 수용체에 대한 친화도(affinity)와 Ki = 500 nM 보다 큰(예를 들면 1 ㎛ 보다 큰) AT1 수용체에 대한 친화도를 나타냄을알아내었다.
실시예 15
실시예의 목적 화합물을 상기 시험 C에서 테스트하였으며, 점막 알카리화(mucosal alkalisation)를 현저하게 촉진시키는 것을 알아내었다. 이 효과는 선택적 AT2 수용체 길항제 PD123319 [시그마 케미컬 컴퍼니(Sigma Chemical Company]의 상호-투여(co-administration)에 의해 차단되었다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염;
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    (a) Z1과 Z2가 동일하지 않고;
    (b) Z1이 -CH=CH-일 때 Z2는 -CH- 또는 -N-이며; 그리고
    (c) Z1이 -CH=CH-이고, Z2가 -CH-인 특별한 경우가 아니면, Z1과 Z2하나가 -CH-일 때 다른 하나가 -O- 또는 -S-인 경우;
    R4는 -S(O)2N(H)C(O)R6, -S(O)2N(H)S(O)2R6, -C(O)N(H)S(O)2R6이거나 또는 Z1이 -CH=CH-일 때 R4는 -N(H)S(O)2N(H)C(O)R7또는 -N(H)C(O)N(H)S(O)2R7이고;
    R5는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6-알킬 또는 디-C1-3-알킬아미노-C1-4-알킬이며;
    R6는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6-알킬, C1-3알콕시-C1-6-알킬, C1-6알킬아미노 또는 디-C1-6-알킬아미노이고;
    R7은 C1-6-알킬인 경우,
    X1이 -C(R1)-, X3가 -C(R2)- 그리고 X4가 -C(R3)-일 때, R1은 H이며;
    Y1, Y2, Y3및 Y4,는 각각 -CH- 또는 -CF-이고;
    Z1은 -CH-, -O-, -S-, -N- 또는 -CH=CH-이며;
    Z2는 -CH-, -O-, -S- 또는 -N-인 경우,
    X1과 X2중의 하나는 -N-이고 다른 하나는 -C(R1)-이며;
    X3는 -N- 또는 -C(R2)-이고;
    X4는 -N- 또는 -C(R3)-이며;
    R1, R2및 R3는 각각 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6-알킬 또는 할로(halo)이다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 -C(R1)- 일 때, X3이 -C(R2)- 이고 X4가 -N-인, 화합물
  3. 제2항에 있어서, R1가 H 인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X1이 -C(R1)- 일 때, X3과 X4가 모두 N인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X1이 -C(R1)- 일 때, X3가 -C(R2)- 이고 X4가 -C(R3)-인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X1이 -N- 일 때, X3가 -N- 인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X4가 -C(R3)- 일 때, R3가 H 인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X1이 -N- 일 때, X3가 -C(R2) 이고 X4가 -C(R3)-인, 화합물.
  9. 제1항, 제2항, 제4항 또는 제6항 내지 제8항의 어느 하나의 항에 있어서, R1이 H, C1-3알킬 또는 CF3인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1이 H 또는 에틸인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항, 제5항 또는 제8항 내지 제10항의 어느 하나의 항에 있어서, R2이 C1-3알킬, 할로(halo) 또는 H 인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R2가 H 또는 메틸인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2이 H 인 화합물.
  14. 제1항, 제5항, 제6항 또는 제8항 내지 제13항의 어느 하나의 항에 있어서, R3가 C1-3알킬, 할로 또는 H 인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R3가 H 인 화합물.
  16. 앞의 청구항들의 어느 하나의 항에 있어서, Y1, Y2, Y3및 Y4이 모두 -CH- 인, 화합물.
  17. 앞의 청구항들의 어느 하나의 항에 있어서, Z1이 -S- 또는 -CH=CH- 인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, Z1이 -S- 인, 화합물.
  19. 앞의 청구항들의 어느 하나의 항에 있어서, Z2가 -CH- 인, 화합물.
  20. 앞의 청구항들의 어느 하나의 항에 있어서, R4가 -S(O)2N(H)C(O)R6인, 화합물.
  21. 앞의 청구항들의 어느 하나의 항에 있어서, R5가n-부틸 또는이소-부틸인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R5가이소-부틸인, 화합물.
  23. 앞의 청구항들의 어느 하나의 항에 있어서, R4가 -S(O)2N(H)C(O)R6, -S(O)2N(H)S(O)2R6또는 -C(O)N(H)S(O)2R6일 때, R6가n-부톡시메틸,이소-부톡시 또는n-부톡시인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R6가n-부톡시인, 화합물.
  25. 제1항에 있어서, X1,X3및 X4가 모두 -CH- 이고, Y1, Y2, Y3및 Y4가 모두 -CH- 이고, Z1가 -S- 또는 -CH=CH- 이며, Z2가 -CH- 이고 R5가n-부틸 또는이소-부틸일 때, R4가 -S(O)2N(H)C(O)R6이고, 상기 R6가 -O-n-부틸, -O-이소-프로필, -O-이소-부틸 또는 -CH2-O-n-부틸인, 화합물.
  26. N-부틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오-펜-2-술폰아미드;
    N-이소-부틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸-티오펜-2-술폰아미드;
    N-이소-프로필옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸-티오펜-2-술폰아미드;
    N-(부톡시아세틸)-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드;
    N-부틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-부틸티오펜-2-술폰아미드;
    N-부틸옥시카르보닐-2-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-4-이소-부틸벤젠-술폰아미드;
    N-부틸옥시카르보닐-5-이소-부틸-3-(4-테트라졸-2-일메틸페닐)티오펜-2-술폰아미드;
    N-부틸옥시카르보닐-5-이소-부틸-3-(4-테트라졸-1-일메틸페닐)티오펜-2-술폰아미드;
    N-부틸옥시카르보닐-3-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸-티오펜-2-술폰아미드;
    N-(부틸아미노)카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸-티오펜-2-술폰아미드;
    N-부틸술포닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드;
    N-부틸술포닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-카르복스아미드;
    N-부틸옥시카르보닐-4-부틸-2-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)벤젠-술폰아미드;
    N-(2-메톡시에틸옥시)카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드;
    N-에틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드;
    N-터트-부틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸-티오펜-2-술폰아미드;
    N-부틸옥시카르보닐-3-[4-(4-메틸이미다졸-1-일메틸)페닐]-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드;
    N-부틸옥시카르보닐-3-(4-피라졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드;
    N-부틸옥시카르보닐-3-[4-(3-트리플루오로메틸피라졸-1-일메틸)페닐]-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드;
    N-(N-부틸-N-메틸아미노)카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-술폰아미드; 또는
    N-부틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-(2-메톡시에틸)-티오펜-2-술폰아미드.
  27. 제1항 내지 제26항의 어느 하나의 항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 조성물 (pharmaceutical formulation).
  28. 제약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항의 어느 하나의 항에서 정의된 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. AT2 수용체(receptor)의 선택 애고니즘(selective agonism)이 요구되는 및/또는 필요한 용태(condition)의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항의 어느 하나의 항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. Ang II의 내생적 생성(endogenous production)이 부족한 용태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항의 어느 하나의 항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. Ang II의 효과의 증대가 요구되거나 필요한 용태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항의 어느 하나의 항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  32. AT2 수용체들이 발현되고 그들의 자극작용이 요구되거나 필요한 용태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항의 어느 하나의 항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. AT2 수용체의 선택 애고니즘(selective agonism)이 요구되는 및/또는 필요한 용태의 치료를 위한 약학 제제의 제조를 위한, 제1항 내지 제26항의 어느 하나의 항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  34. Ang II의 T2 수용체의 내생적 생성이 부족한 용태의 치료를 위한 약학 제제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제26항의 어느 하나의 항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  35. Ang II의 효과의 증대가 요구되거나 필요한 용태의 치료를 위한 약학 제제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제26항의 어느 하나의 항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  36. AT2 수용체들이 발현되고 그들의 자극작용이 요구되거나 필요한 용태의 치료를 위한 약학 제제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제26항의 어느 하나의 항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  37. 제33항 내지 제36항의 어느 한 항에 있어서, 상기 용태가,위장관(gastrointestinal tract), 심장혈관계통(cardiovascular system), 기도(respiratory tract), 신장, 눈, 여성 생식(배란) 시스템, 또는 중추신경계통(CNS)의 것인, 제1항 내지 제26항의 어느 하나의 항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  38. 제37항에 있어서, 상기 용태가, 위식도염(oesophagitis), 바레트 식도(Barrett-s oesophagus), 위궤양(gastric ulcers), 십이지장 궤양(duodenal ulcers), 소화불량(비-궤양 소화불량 포함), 위식도 역류(gastro-oesophageal reflux), 과민대장증후군, 염증창자병, 췌장염(pancreatitis), 간 질환(간염 포함), 담낭 질환, 다발 장기 부전, 구강건조(xerostomia), 위염, 위마비(gastroparesis), 위산과다, 바일러리 트랙트(bilary tract)의 질환, 코엘리시아(coelicia), 크론 병(Crohn-s disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 설사, 변비, 복통, 삼킴곤란(dysphagia), 구토(vomiting), 메스꺼움(nausea), 위약(indigestion) 그리고 쇼그렌 증후군(Sjogren-s syndrome), 염증성 장애, 천식, 폐쇄폐질환(만성 폐쇄폐질환 포함), 폐렴, 폐동맥 고혈압, 성인성 호흡곤란 증후군, 신부전증, 신염, 신성 고혈압, 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 미숙 망막병증(premature retinopathy), 망막 미세혈관신생(retinal microvascularisation), 배란 장애, 고혈압, 심장 비대증, 심장 부전, 관절경화증(artherosclerosis), 동맥 혈전증(arterial thrombosis), 정맥 혈전증(venous thrombosis), 내피 기능장애(endothelial dysfunction), 내피병변(endothelial lesions), 포스트 발룬 확장 협착증(post-balloon dilatation stenosis), 맥관형성(angiogenesis), 당뇨 합병증(diabetic complications), 미세혈관 기능장애(microvascular dysfunction), 협심증, 심장 부정맥(cardiac arrhythmias), 간헐성 파행(claudicatiointermittens), 전자간증(preeclampsia), 심근경색, 재경색, 허혈성 병변(ischaemic lesions), 발기성 기능장애(erectile dysfunction), 신생맥관내막 증식(neointima proliferation), 인식 기능 장애, 음식 섭취(배고픔/배부름)의 기능장애, 갈증, 발작(stroke), 대뇌 출혈, 대뇌 색전(cerebral embolus), 대뇌 경색(cerebral infarction), 비대성 질환(hypertrophic disorders), 전립성 비대(prostate hyperplasia), 자기면역 장애(autoimmune disorders), 건선(psoriasis), 비만, 뉴론 재생, 궤양, 지방 조직 과다형성, 기간세포 분화 및 증식, 암세포자멸사(apoptosis), 종양, 영양과도 당뇨병, 뉴론 병변(neuronal lesions) 또는 장기 거부반응(organ rejection)인, 제1항 내지 제26항의 어느 하나의 항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  39. 제38항에 있어서, 상기 용태가, 비-궤양 소화불량, 과민대장증후군, 다발 장기 부전, 고혈압 또는 심장부전(cardiac failure)인, 제1항 내지 제26항의 어느 하나의 항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  40. 제1항 내지 제26항의 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로허용가능한 염의 치료용 유효량을, AT2 수용체의 선택적 애고니즘(selective agonism)이 요구되거나 및/또는 필요한 용태로 고통받고 있거나, 그에 감염되기 쉬운 사람에게 투여하는 단계를 포함하여 구성되는, 치료 방법.
  41. 제1항 내지 제26항의 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 AT1 수용체 길항제를 포함하며, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 약학 제제.
  42. (a) 제1항 내지 제26항의 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 제제와; 그리고
    (b) AT1 수용체 길항제를 포함하며, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 제제인; 성분을 포함하여 구성되고,
    상기 (a)와 (b) 성분들이 각각 함께 투여되기에 적합한 형태로 제공되는, 한 벌의 키트(a kit of parts).
  43. 제1항 내지 제26항의 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 안지오텐신 변환 효소 억제제를 포함하며, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 약학 제제.
  44. (a) 제1항 내지 제26항의 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 제제와; 그리고
    (b) 안지오텐신 변환 효소 억제제를 포함하며, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 제제를; 포함하여 구성되고,
    상기 (a)와 (b) 성분들이 각각 함께 투여되기에 적합한 형태로 제공되는, 한 벌의 키트.
  45. (i) R4가 -S(O)2N(H)C(O)R6또는 -S(O)2N(H)S(O)2R6이고, R6가 제1항에 정의된 것인 상기 화학식 1의 화합물을 위해, 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계와;
    [화학식 2]
    (상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2및 R5는 제1항에 정의된 것이다.)
    [화학식 3]
    R6GL1
    (상기 식에서, G는 [적절하게(as appropriate)] C(O) 또는 S(O)2이고, L1은 적합한 이탈기(leaving group)이고, R6는 제1항에 정의된 것이다.)
    (ii) R4가 -S(O)2N(H)C(O)R6이고 R6가 C1-6알콕시-C1-6-알킬인 상기 화학식 1의 화합물을 위해, 위에 정의된 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 결합시키는(coupling) 단계와;
    [화학식 4]
    R6aCO2H
    (상기 식에서, R6a는 C1-6알콕시-C1-6-알킬임.)
    (iii) R4가 -C(O)N(H)S(O)2R6이고 R6가 제1항에서 정의된 것인 화학식 1의 화합물을 위해, 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 결합시키는 단계와;
    [화학식 5]
    (상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2및 R5는 제1항에 정의된 것이다.)
    [화학식 6]
    R6S(O)2NH2
    (상기 식에서, R6는 제1항에 정의된 것이다.)
    (iv) R4가 -C(O)N(H)S(O)2R6이고 R6가 제1항에서 정의된 것인 상기 화학식 1의 화합물을 위해, 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 결합시키는 단계와;
    [화학식 7]
    (상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2및 R5은 제1항에서 정의된 것이다.)
    [화학식 8]
    R6S(O)2Cl
    (상기 식에서 R6는 제1항에서 정의된 것이다.)
    (v) R4가 -N(H)S(O)2N(H)C(O)R7이고 R7가 제1항에서 정의된 것인 화학식 1의 화합물을 위해, 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시키는 단계와,
    [화학식 9]
    (상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2및 R5는 제1항에서 정의된 것이다.)
    [화학식 10]
    R7C(O)N(H)S(O)2Cl
    (상기 식에서 R7는 제1항에서 정의된 것이다.)
    (vi) R4가 -N(H)C(O)N(H)S(O)2R7이고 R7가 제1항에 정의된 것인 상기 화학식 1의 화합물을 위해, 위에 정의된 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 11의 화합물과 반응시키는 단계와;
    [화학식 11]
    R7S(O)2N(H)C(O)ORx
    (상기 식에서, Rx는 C1-2알킬이고 R7은 제1항에 정의된 것이다.)
    (vii) R4가 -N(H)C(O)N(H)S(O)2R7이고 R7가 제1항에 정의된 것인 상기 화학식 1의 화합물을 위해, 위에 정의된 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 12의 화합물과 반응시키는 단계와;
    [화학식 12]
    R7S(O)2NCO
    (상기 식에서 R7는 제1항에 정의된 것이다.)
    (viii) R4가 -S(O)2N(H)C(O)R6이고 R6가 C1-6알킬아미노인 상기 화학식 1의 화합물을 위해, 위에 정의된 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 13의 화합물과 반응시키는 단계와;
    [화학식 13]
    R6bNCO
    (상기 식에서 R6b는 C1-6알킬임.)
    또는
    (ix) R4가 -S(O)2N(H)C(O)R6이고 R6가 디-C1-6알킬아미노인 상기 화학식 1의 화합물을 위해, R4가 -S(O)2N(H)C(O)R6이고 R6 가C1-6알콕시인 상기 화학식 1의상응하는 화합물을 하기 화학식 14의 화합물과 반응시키는 단계;를 포함하여 구성되는, 제1항에 정의된 화합물의 제조방법.
    [화학식 14]
    R6cN(H)R6d
    (상기 식에서 R6c과 R6d는 각각 C1-6알킬임.)
  46. 제45항에서 정의된 상기 화학식 2의 화합물, 또는 그 피보호 유도체(protected derivative thereof)
  47. 제46항에 있어서, X1,X3및 X4가 모두 -CH-이고, Y1, Y2, Y3및 Y4가 모두 -CH-이며, Z1이 -S- 또는 -CH=CH-이고, Z2가 -CH- 이며 R5가n-부틸 또는이소-부틸인, 상기 화학식 2의 화합물, 또는 그 피보호 유도체.
  48. 제45항에서 정의된 상기 화학식 5의 화합물 또는 그 피보호 유도체.
  49. 제45항에서 정의된 상기 화학식 7의 화합물 또는 그 피보호 유도체.
  50. 제45항에서 정의된 상기 화학식 9의 화합물 또는 그 피보호 유도체.
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