JP5718301B2 - 新規な三環系アンジオテンシンiiアゴニスト - Google Patents
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Description
米国特許第5,444,067号は、AngIIアゴニストとして、フェニルチオフェン部分に、メチレン架橋を介して結合したイミダゾリル基を含む化合物を開示している。これらの分子のフェニルチオフェン部分のフェニル環は、チオフェン及びイミダゾリル基(メチレン架橋を介して結合している)で1,4-二置換されている。
さらに最近では、国際特許出願WO 02/96883、WO 03/064414、WO 2004/085420、WO 2004/046128、WO 2004/046141、及びWO 2004/046137は、AngIIアゴニスト、特に選択的なAT2受容体アゴニストとして各種の多環式化合物を開示している。これらの文献に開示された化合物では、中央のアリール環が、1,4(パラ)配置で二置換されている。これらの文献は、その様なアリール環が1,3(メタ)配置で二置換されている化合物について記載も示唆もしてない。
Aは、-CH2-、-C(O)-、-C(O)-CH2- (ここで、-C(O)-基は、Y1、Y2、Y3、及びY4を有する環に結合する)、又は-CH2-CH2-を表わす;
X1及びX2の1つが、-N-を表わし、他方が-C(R1)-を表わす;
X3が-N-又は-C(R2)-を表わす;
X4が-N-又は-C(R3)-を表わす;
R1、R2、R3は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、Ar1、Het1、C1-3アルキル-Ar2、C1-3アルキル-Het2、C1-3アルコキシ-Ar3、C1-3アルコキシ-Het3、ハロ、 -C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-Ar4、又は-C(O)-Het4を独立にあらわす;あるいは
R2及びR3が結合して、それらが結合している炭素原子と共に、1から3のヘテロ原子を任意に含有する5又は6員芳香環を形成して良い;
Ar1、Ar2、Ar3、及びAr4は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている、C6-10アリール基を各々独立に表わす;
Het1、Het2、Het3、及びHet4は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6 アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、酸素、窒素、及び/又は硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、4から12員へテロ環の基を各々独立に表わす;
R11aからR11dは、本明細書で使用されるごとにC1-6 アルキルを独立に表わす;
R12aからR12pは、本明細書で使用されるごとにH又はC1-6 アルキルを独立に表わす;
nは、 0、1、又は2を表わす;
Y1、Y2、Y3、及びY4は、-CH-又は-CF-を独立に表わす;
Z1は-CH-、-O-、-S-、-N-、又は-CH=CH-を表わす;
Z2は、-CH-、-O-、-S-、又は-N-を表わす;
ただし、以下の条件がある:
(a)Z1及びZ2は同一ではない;
(b)Z1が-CH=CH-を表わす際は、Z2は-CH-又は-N-のみを表わして良い;且つ
(c)Z1が-CH=CH-を表わし、且つ、Z2が-CH-を表わすという特定の場合以外では、 Z1及びZ2の1つが-CH-を表わす際は、他方は-O-又は-S-を表わす;
R4は-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6、-C(O)N(H)S(O)2R6を表わすか、又はZ1が-CH=CH-を表わす際は、R4が-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7又は-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表わして良い;
R5は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6-アルキル、又はジ-C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルを表わす;
R6は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-3 アルコキシ-C1-6-アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、又はジ-C1-6アルキルアミノを表わす; 並びに
R7はC1-6アルキルを表わす。
(i)X1が-C(R1)-である際は
(a)X3が-C(R2)-を表わし、X4が-N-を表わす;
(b)X3及びX4の双方がNを表わす;更に好ましくは
(c)X3が-C(R2)-を表わし、X4が-C(R3)-を表わす;又は
(ii)X1が-N-を表わす際は
(a)X3が-N-を表わし、X4が-C(R3)-を表わす;
(b)X3及びX4の双方が-Nを表わす;より好ましくは
(c)X3が-C(R2)を表わし、X4が-C(R3)-を表わす
ものを含む
Aが-CH2-、-C(O)-CH2-、又は-CH2-CH2-を表わす;
X3が-C(R2)-を表わす;
X4が-C(R3)-を表わす;
R1が、水素;ハロ(例えば、クロロ);C1-4アルキル、例えば、メチル、エチル、及びブチル(例えばn-ブチル)であって、任意に1つ以上のフッ素原子に置換されており(よって、例えばトリフルオロメチル基を形成しており);Ar1、例えばフェニル;Het1、例えばチオフェニル(例えば、2-チオフェニル若しくは3-チオフェニル)又はピリジニル(例えば、2-ピリジニル);あるいは-C(O)-C1-3アルキル(例えば、-C(O)-メチル)を表わす;
R2がC1-3アルキル、又は特にHを表わす;
R3がC1-3アルキル、又は特にHを表わす;あるいは
R2及びR3が結合して、さらにベンゼン環を形成し、1つ又は2つの(例えば1つの)へテロ原子(例えば窒素)を任意に含有して、例えばピリジン環を形成する;
Y1、Y2、Y3、及びY4の全てが、-CH-を表わす;
Z1が-CH=CH-、又は特に-S-を表わす;
Z1が-CH-を表わす;
R4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表わす;
R5が、C1-4アルキル、例えばn-ブチル、又はさらにとりわけイソ-ブチルを表わす;
R6が、C1-4アルコキシ-C1-3アルキル又はC1-4アルコキシ(例えば、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシ、特にn-ブトキシ)を表わす
ものを含む。
X1が-C(R1)-を表わし、X2が-N-を表わす;及び/又は
結果として生じるビアリール環系が、5,6-融合ビアリール環系、例えばベンゾイミダゾリル(例えば、ベンゾイミダゾール-1-イル)基又はアゾベンゾイミダゾリル(例えば、イミダゾ[4,5b]ピリジン-3-イル又はイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)基を表わす。
R6GL1 III
であり、式中、Gは-C(O)-又は(適当には)-S(O)2-を表わし、L1は適切な脱離基、例えばハロ(例えば、クロロ又はブロモ)を表わし、R6は前述のように規定される。前記反応は、例えば、室温程度又はそれより高い温度(例えば、60から70℃まで)において、適切な塩基(例えば、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジ-イソ-プロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの混合物)及び適当な溶媒(例えば、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、トリエチルアミン、水、又はそれらの混合物)の存在下で実施する。Gが-C(O)-である式IIIの化合物のための好ましい塩基/溶媒系は、ピロリジノピリジン/ピリジン、ピロリジノピリジン/トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン/ピリジン、ジメチルアミノピリジン/トリエチルアミン、炭酸ナトリウム/ジクロロメタン/水、又はピロリジノピリジン/トリエチルアミン/ジクロロメタンを含む。Gが-S(O)2-である式IIIの化合物のための好ましい塩基/溶媒系はNaOH/THFを含む。
R6aCO2H IV
[式中、R6aはC1-6アルコキシ-C1-6-アルキルを表わす]
の化合物とのカップリング反応であって、前記反応は、例えば上述の工程(i)に記載したものと同様の条件下で、適切なカップリング試薬(例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネート)、適切な塩基(工程(i)で挙げたようなもの)、及び適当な溶媒(工程(i)で挙げたようなもの)の存在下で実施する。
R6S(O)2NH2 VI
であり、式中、R6は前述のように規定される。前記反応は、例えば、適切なカップリング試薬(例えば、前述の工程(ii)に記載したもの)の存在下、且つ、R4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表わし、R6がC1-6アルコキシ-C1-6-アルキルを表わす式Iの化合物の製造(工程(ii))のために前述したものと同様の反応条件下で実施する。
R6S(O)2Cl VIII
であり、式中、R6は前述のように規定される。前記反応は、例えば、約50℃において適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム)及び適当な有機溶媒(例えば、THF)の存在下で実施する。
R7C(O)N(H)S(O)2Cl X
であり、式中、R7は前述のように規定される。前記反応は、例えば、室温程度において適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム又はトリエチルアミン)及び適切な有機溶媒(例えば、ベンゼン又はジクロロメタン)の存在下で実施する。
R7S(O)2N(H)C(O)Rx XI
[式中、Rxは適切な脱離基、例えばハロ(例えば、クロロ又はブロモ)基又はアルコキシ(例えば、-O-C1-2アルキル)を表わし、R7は上述のように規定される]
の化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で実施する。代替的に、Rxは-OHを表わしてもよく、この場合、前記カップリング反応は、上述の工程(ii)で記載したような条件で実施して良い。
R7S(O)2NCO XII
[式中、R7は上述のように規定される]
のイソシアネート化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で実施する。
R6bNCO XIII
[式中、R6bはC1-6アルキルである]
のイソシアネート化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)及び適当な有機溶媒(例えば、アセトン又はアセトニトリル)の存在下で実施する。
R6cN(H)R6d XIV
[式中、R6c及びR6dはC1-6アルキルを独立に表わす]
のアミンとの反応であって、前記反応は、例えば、室温より高い温度(例えば、70℃と100℃の間)において、適当な有機溶媒(例えば、トルエン)の存在下で実施する。
Rq-B(OH)2 XVIa
[式中、RqはR1、R2、又は(適当には)R3を表わすが、H又はハロを表わさないという条件がある]との反応であって、例えば、式IIの化合物の調製のための第一の工程に関して上述したものと同様の条件下で実施する。
Rq2L1 XXIIa
[式中、Rq2は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C1-3アルキル-Ar2、C1-3アルキル-Het2、ハロ、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-Ar4、又は-C(O)-Het4を表わし、L1が上述のように規定される]の化合物を使用してクエンチさせることによって調製して良い。この反応は、適当な溶媒、例えば極性の非プロトン性溶媒(例えばTHF)の存在下で、室温より低い温度(例えば、0℃から-78℃の間)で実施し、続いて式XXIIaの適当な化合物(例えば、C1-6アルキル基を導入するための臭素化アルキル、又は-C(O)-CH3基の導入のためのCH3CON(CH3)2)を添加して良い。当業者は、式XVIIの化合物のNH基がまず保護(例えば、HC(OEt)と酸(例えば、p-トルエンスルホン酸)との反応によって導入されて良い、3ジエトキシメチル基で)され、続いて除去(例えば、酸加水分解で)される必要がある事を理解するであろう。
(a)Ryが-S(O)2NH2、-C(O)NH2、又は-CHOを表わす式XXVの化合物並びにその保護された誘導体は、式XXVIの化合物と式XXVIIの化合物との反応によって得られて良い。
R5L3 XXVII
であり、式中、L3は、適切な脱離基(例えば、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、又はハロ、例えばブロモ若しくはヨード)を表わし、R5は、上述のように規定される。前記反応は、例えば、室温より低い温度(約-35℃から-85℃の間)で、適切な塩基(例えば、n-ブチルリチウム)及び適当な溶媒(例えば、THF)の存在下において実施する。
RzN=C=O XXIX
[式XXIX中、Rzは、適当な保護基、例えば、C1-6アルキルを含むアルキル基、例えばtert-ブチル]
との反応であって、例えば、低温(例えば、-78℃から約0℃)で適切な塩基(例えば、n-ブチルリチウム)及び適当な溶媒(例えば、THF)の存在下における反応によって調製して良い。
本発明の化合物は薬理活性を有するため、有用である。そのため、本発明の化合物は医薬として示される。
(A)本発明の化合物;及び
(B)AT1受容体アンタゴニスト、又はACEインヒビター
を含み、成分(A)と(B)の各々が製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中において製剤される、併用製品が提供される。
(1)本発明の化合物及びAT1受容体アンタゴニスト又はACEインヒビターを、製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に含む医薬製剤;並びに
(2)(a)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、本発明の化合物を含む医薬製剤;及び
(b)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、AT1受容体アンタゴニスト又はACEインヒビターを含む医薬製剤
という成分を含む部分からなり、成分(a)及び(b)の各々が他方と組み合わせて投与するために適切な形態で提供されるキット
が更に提供される。
以下の試験方法を使用して良い。
試験A
ラット肝臓膜AT1受容体を使用する受容体結合アッセイ
ラット肝臓膜をDudley et al (Mol. Pharmacol. (1990) 38, 370)の方法に従って調製した。50mM Tris-HCl (pH 7.4)、100 mM NaCl、10 mM MgCl2、1 mM EDTA、0.025%バシトラシン、0.2% BSA (ウシ血清アルブミン)、5 mgの原料組織重量に相当する肝臓均質化物、[125I]AngII (70 000 cpm、0.03 nM)、及び各種の濃度の試験物質を含有する0.5 mLの終容量において、[125I]AngIIの膜への結合を実施した。サンプルを25℃で1時間インキュベートし、Brandel細胞回収器(harvester)を使用してWhatman Gf/B グラスファイバーフィルターシートで濾過して、結合を終結させた。前記フィルターを4×2 mLのTris-HCl (pH 7.4)で洗浄して、チューブに移した。放射活性をガンマカウンターで測定した。AngIIが結合しているAT1受容体の特性を、6つの異なる濃度(0.03から5 nmol/L)の標識した[125I]AngIIによって測定した。非特異的な結合を、1μM AngIIの存在下で測定した。特異的な結合は、結合した全[125I]AngIIから非特異的に結合したものを差し引いて決定した。解離定数(Kd = 1.7 ± 0.1 nM、[L] = 0.057 nM)は、Grafit(Erithacus Software, UK)を使用する事によって、AngIIで得られたデータのスカッチャード分析によって決定した。結合データは、一部位適合(one-site fit)で最も良く適合した。全ての実験は少なくとも三回重複して実施した。
ブタ子宮筋層膜AT2受容体を使用する受容体結合アッセイ
Nielsen et al (Clin. Exp. Pharm. Phys. (1997) 24, 309)による方法に従って、子宮筋層膜をブタの子宮から調製した。AT1受容体に対する化合物の結合によって示されて良い任意の可能性がある妨害は、1μMの選択的なAT1インヒビターを添加することによって防いだ。50mM Tris-HCl (pH 7.4)、100 mMNaCl、10 mM MgCl2、1 mM EDTA、0.025% バシトラシン、0.2% BSA、10 mgの原料組織重量に相当する均質化物、[125I]Ang II (70 000 cpm, 0.03 nM)、及び各種の濃度の試験物質を含有する0.5 mLの終容量で、[125I]AngIIの膜への結合を実施した。サンプルは、25℃で1時間インキュベートし、Brandel細胞回収器(harvester)を使用してWhatman Gf/B グラスファイバーフィルターシートで濾過して、結合を終結させた。前記フィルターを3×3 mLのTris-HCl (pH 7.4)で洗浄して、チューブに移した。放射活性をガンマカウンターで測定した。AngIIが結合しているAT2受容体の特性を、6つの異なる濃度(0.03から5 nmol/L)の標識した[125I]AngIIによって測定した。非特異的な結合を、1μM AngIIの存在下で測定した。特異的な結合は、結合した全[125I]AngIIから非特異的に結合したものを差し引いて決定した。解離定数(Kd = 0.7 ± 0.1 nM、[L] = 0.057 nM)は、Grafit(Erithacus Software, UK)を使用する事によって、AngIIで得られたデータのスカッチャード分析によって決定した。結合データは、一部位適合(one-site fit)で最も良く適合した。全ての実験は三回重複して実施した。
十二指腸粘膜アルカリ分泌アッセイ
Flemstrom et al in Am. J. Physiol. (1982) 243, G348によって記載された方法論に従って、十二指腸粘膜アルカリ分泌のin situ滴定のために調製された、バルビツレートで麻酔したラットの十二指腸粘膜に化合物を曝露した。
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
(a)N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
チオフェン-2-スルホニルクロリド(15g、0.082 mol)を、N2雰囲気下でCHCl3 (200 mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。次いでCHCl3 (50 mL)に溶解したtert-ブチルアミン(25.9 mL、0.246 mol)を、反応混合物に滴下して加えた。その反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで10分間還流した。トルエン(700 mL)を添加して、有機相を水(3×50 mL)で洗浄し、乾燥させ、真空条件下で濃縮した。次の工程において更なる精製工程なしで副題の生成物を使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, dd, J=1.3, 3.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=1.3, 5.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J=5.0, 3.8 Hz), 5.13 (1H, m), 1.24 (9H, m).
13C NMR (CDCl3) δ 145.0, 131.7, 131.2, 127.0, 55.1, 29.9.
N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(10 g、0.046 mol、上記工程(a)参照)を、N2雰囲気下でTHF(85 mL)に溶解し、次いで-78℃に冷却した。n-BuLi(1.6 M、76.9 mL、0.12 mol)をシリンジによって添加した。反応混合物を-78℃で30分間攪拌し、次いで-40℃で2時間攪拌した。ヨード-2-メチルプロパン(10.5 mL、0.09 mol)を反応混合物に滴下して加えた。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。NH4Cl(aq.)を使用して反応を停止させ、EtOAcを使用して抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空条件下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc (10:1))によって精製し、55%の収率(7.0 g、0.025 mol)で副題の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (1H, d, J= 3.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.8 Hz), 4.83 (1H, m), 2.67 (2H, d, J=7 Hz), 1.88 (1H, m), 1.26 (9H, m), 0.93 (6H, J=6.6 Hz).
13C NMR (CDCl3) δ 145.0, 131.7, 131.2, 127.0, 55.1, 29.9.
5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(10.6 g、0.039 mol、上記工程(b)参照)をN2雰囲気下でTHF(165 mL)に溶解し、次いで-78℃に冷却した。n-BuLi (1.6 M、60.19 mL、0.096 mol)をシリンジによって添加した。反応混合物を-20℃で4時間攪拌した。次いで、トリ-イソ-プロピルボレート(13.3 mL、0.058 mol)をシリンジで添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。2 M HCl(20 mL)を使用して反応を停止させた。有機相を分離して、水相をEtOAc (3×100 mL)で抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空条件下で濃縮した。生成物は更なる精製なしで使用した。
MS (ESI+) m/z: 236.8.
m-ブロモベンジルアルコール(1.05 g、5.80 mmol)、5-イソ-ブチル-2-(N-tert-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(2.41 g、7.55 mmol;工程(c)参照)、Pd(PPh3)4 (270 mg、0.235 mmol)、NaOH (19.1 mL、1.5 M水溶液、28.6 mmol)、EtOH(5.0 mL)、及びトルエン(30 mL)を、N2雰囲気下において90℃で4時間攪拌した。冷却後、水(10 mL)を反応混合物に添加して、これを酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を乾燥させて、真空条件下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/へキサン、30:70)で粗生成物を精製して、57%の収率で無色のシロップとして副題の化合物を得た(1.26 g、3.31 mmol)。
1H NMR δ (CDCl3): 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (br s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.81(br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.64 (s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.4, 30.4, 39.1, 54.4, 64.6, 127.1, 127.8, 128.5, 129.0, 134.9, 136.2, 141.2, 143.2, 148.2.
MS (ESI) m/z: 382(M+1)+.
IR ν (neat, cm-1): 3498, 3286, 2958, 2870, 1465, 1313.
Anal. Calcd. for C19H27NO3S2: C, 59.81; H, 7.13; N, 3.67. Found: C, 60.05; H, 7.31; N, 3.90.
3-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(246 mg、0.644 mmol;工程(d)参照)、CBr4(534 mg、1.61 mmol)、及びPPh3(422
mg、1.61 mmol)を、DMF(5.0 mL)中において室温で一晩攪拌した。次いで、水(10 mL)を添加して、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水で洗浄して、乾燥させ、真空条件下で濃縮した。カラムクロマトフラフィー(Hex/EtOAc 9:1)で粗生成物を精製し、95%の収率(273 mg、0.612 mmol)で白色個体として、副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.97(d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.98 (s, 12H), 1.84-2.00 (m, 1H), 2.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.78(s, 1H), 7.37-7.44 (2H, m), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.69 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.2, 29.5, 30.5, 33.3, 39.2, 54.4, 128.6, 128.8, 128.97, 129.02, 129.7, 135.5, 136.8, 138.3, 142.1, 148.5.
MS (ESI) m/z: 444(M+H)+, 446((M+H)++2).
IR ν (neat, cm-1): 3296, 2969, 2870, 1586, 1452, 1303.
Anal. Calcd. for C19H26BrNO2S2: C, 51.34; H, 5.90; N, 3.15. Found: C, 51.44; H, 6.02; N, 3.22.
ジオキサン(2.0 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(58 mg、0.13 mmol;工程(e)参照)に、イミダゾール(22 mg、0.33 mmol)を添加し、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮して、その残留物をMeOH:CH2Cl2 (5:95)を溶出液として用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のシロップとして68%の収率(38.4 mg、0.088 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.85-1.05 (m, 15H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.38 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.1310 (s, 1H), 7.22 (apparent d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (apparent t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.82 (s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.5, 30.5, 39.1, 51.0, 54.5, 119.3, 127.4, 128.4, 128.9, 128.7, 129.1, 135.6, 136.2, 136.7, 137.1, 142.3, 148.6.
MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+.
IR ν (neat, cm-1): 3287, 3063, 2961, 1439, 1311.
Anal. Calcd. for C22H29N3O2S2: C, 61.22; H, 6.77; N, 9.74. Found: C, 61.04; H, 6.60; N, 9.82.
CH2Cl2(2 mL)中の3-(3-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホン-アミド(68.8 mg、0.159 mmol;工程(f)参照)の溶液に、BCl3(0.6 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。水(5 mL)を残留物に添加し、次いで、これをEtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空条件下で濃縮した。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(69.8 mg、0.471 mmol)及びブチルクロロホルメート(202.8 μL、1.59 mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。クエン酸(3 mL、10%水溶液)を反応混合物に添加して、EtOAcで抽出して、乾燥させ(無水MgSO4で)、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2 (6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、2つの工程に亘って59%の収率(44.4 mg、0.093 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18-1.34 (m, 2H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.76-7.10 (m, 3H), 7.17 (apparent t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 12.9 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.7, 18.9, 22.2, 30.4, 30.7, 39.2, 51.1, 65.7, 119.6, 125.6, 126.5, 128.5, 128.8, 129.0, 129.3, 134.1, 134.7, 135.6, 136.2, 143.6, 149.7, 153.5.
IR ν (neat, cm-1): 3130, 3057, 2958, 1740, 1656, 1450, 1344.
MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C23H29N3O4S2: C, 58.08; H, 6.15; N, 8.83. Found: C, 57.87; H, 6.14; N, 8.74.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-メチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)3-[3-(2-メチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
ジオキサン(2.0 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(105 mg、0.236 mmol;実施例1(e)参照)の溶液に、2-メチルイミダゾール(58 mg、0.71 mmolを添加して、その反応混合物を80℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮して、その残留物をMeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のシロップとして77%の収率(81 mg、0.182 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): δ 0.90-1.10 (m, 15H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.27 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 7.10 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (apparent t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.50 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 12.8, 22.1, 29.5, 30.5, 39.1, 49.8, 54.5, 119.9, 126.3, 126.8, 127.9, 128.6, 128.8, 129.0, 135.7, 136.2, 136.6, 142.3, 144.7, 148.6.
IR ν (neat, cm-1): 3262, 3060, 2960, 2869, 1603, 1433, 1391, 1310.
MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C23H31N3O2S2: C, 61.99; H, 7.01; N, 9.43. Found: C, 61.77; H, 7.18; N, 9.34.
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-メチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(46.5 mg、0.104 mmol;工程(a)参照)の溶液に、BCl3(0.5 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。水(5 mL)を残留物に添加し、次いで、これをEtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物にNaCO3(49.6 mg、0.467 mmol)、水(2 mL)、ブチルクロロホルメート(14.5 μL、0.114 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮して、LCMS(液体クロマトグラフィーマススペクトル;20-100% CH3CN水溶液)でその残留物を精製して、2つの工程に亘って65%の収率(33.2 mg、0.0678 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.16-1.33 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (apparent t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 12.04 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 10.9, 13.8, 19.0, 22.3, 30.4, 31.0, 39.2, 50.6, 64.9, 120.5, 120.7, 126.6, 128.4, 129.46, 129.49, 133.1, 136.7, 137.7, 141.4, 143.7, 147.3, 157.1.
IR ν (neat, cm-1): 3145, 3058, 2958, 2871, 1664, 1611, 1455, 1386.
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C24H31N3O4S2: C, 58.87; H, 6.38; N, 8.58. Found: C, 58.70; H, 6.58; N, 8.45.
N-ブチルオキシカルボニル-3-(3-ベンゾイミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
(a)3-(3-ベンゾイミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
ジオキサン(2.0 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(71.8 mg、0.162 mmol;実施例1(e))の溶液に、ベンズイミダゾール(57.3 mg、0.485 mmol)を添加して、その反応混合物を80℃で5.5時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(3:97)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、無色のシロップとして93%の収率(72.3 mg、0.151 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ(CDCl3): 0.85 (s, 9H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.64 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.39 (brs, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.20-7.34 (m, 3H), 7.34-7.54 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.76-7.90 (m, 1H), 8.42 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.3, 30.4, 39.1, 49.0, 54.4, 110.4, 119.8, 123.0, 123.7, 127.2, 128.2, 128.76, 128.83, 129.1, 133.1, 135.5, 135.6, 136.7, 142.0, 142.2, 142.9, 148.5.
IR ν (neat, cmIR ν (neat, cm-1): 3275, 3059, 2971, 2869, 1496, 1459, 1367.
MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C26H31N3O2S2・1/2H2O: C, 63.64; H, 6.57; N, 8.56. Found: C, 63.66; H, 6.30; N, 8.72.
CH2Cl2(2 mL)中の3-(3-ベンゾイミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(67.6 mg、0.14 mmol;工程(a))の溶液に、BCl3(0.6 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物は真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。ピリジン(1.5 mL)中に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(41.6 mg、0.28 mmol)及びブチルクロロホルメート(178.4 μl、1.40 mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物にクエン酸(3 mL、10%水溶液)を添加し、次いで、EtOAcで抽出して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、2つの工程に亘って70%の収率(51.6 mg、0.098 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15-1.35 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (apparent t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.1330 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32-7.50 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.7, 18.8, 22.2, 30.47, 30.54, 39.3, 49.5, 66.3, 111.5, 118.1, 124.7, 125.0, 126.9, 128.6, 128.8, 129.0, 132.0, 132.3, 134.1, 135.1, 136.8, 142.4, 144.5, 150.9, 151.4.
IR(CM-1): 2959, 1740, 1459, 1343.
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C27H31N3O4S2: C, 61.69; H, 5.94; N, 7.99. Found: C, 61.51; H, 6.07; N, 7.78.
N-ブチルオキシカルボニル-3-(3-ピラゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)3-(3-ピラゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホン-アミド
ジオキサン(2.0 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(90.4 mg、0.203 mmol;実施例1(e)参照)の溶液に、ピラゾール(41.5 mg、0.609 mmol)を添加し、その反応混合物を80℃で18時間攪拌した後に、さらにピラゾール(60.4 mg、0.887 mmol)を添加して、反応混合物をさらに3時間攪拌した。その反応混合物を真空条件下で濃縮し、その残留物をEtOAc:石油エーテル(2:8)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色のシロップとして98%の収率(86 mg、0.199 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.87 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.04 (br s, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.39 (apparent t, J =7.4 Hz, 1H), 7.45 (apparent dt, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.78 (s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.3, 30.4, 39.1, 54.1, 55.7, 105.9, 127.9, 128.2, 128.3, 128.8, 129.6, 135.2, 136.5, 137.2, 140.0, 141.8, 148.1.
IR ν (neat, cm-1): 3253, 3150, 2961, 2871, 1320.
MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C22H29N3O2S2: C, 61.22; H, 6.77; N, 9.74. Found: C, 61.11; H, 6.59; N, 9.86.
CH2Cl2(2 mL)中の3-(3-ピラゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(82.4 mg、0.191 mmol;工程(a)参照)の溶液に、BCl3(0.6 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、これをEtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ(無水MgSO4で)、真空条件下で濃縮した。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(42.7 mg、0.288 mmol)及びブチルクロロホルメート(192.6 μL、1.91 mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物にクエン酸(5 mL、10%水溶液)を添加し、次いで、EtOAcで抽出して、乾燥させ(無水MgSO4で)、真空条件下で濃縮して、その残留物をLCMS(30-100%、CH3CN水溶液)で精製し、2つの工程に亘って69%の収率(62.7 mg、0.132 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6Hz, 6H), 1.02-1.16 (m, 2H), 1.28-1.44 (m, 2H), 1.86-2.04 (m, 1H), 2.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.22-7.42 (3H, m), 7.51 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.42 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.5, 18.6, 22.2, 30.2, 30.5, 39.3, 55.7, 66.1, 105.5, 128.0, 128.04, 128.3, 128.9, 129.8,130.6, 132.3, 134.2, 135.6, 140.2, 144.1, 150.7, 150.8.
IR ν (neat, cm-1): 2959, 2931, 2872, 1746, 1346.
MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C23H29N3O4S2: C, 58.08; H, 6.15; N, 8.83. Found: C, 58.03; H, 6.41; N, 8.65.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-エチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
(a)3-[3-(2-エチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
ジオキサン(2.0 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(70 mg、0.158 mmol;実施例1(e)参照)の溶液に、2-エチルイミダゾール(45.4 mg、0.473 mmol)を添加し、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、無色のシロップとして85%の収率(61.2 mg、0.134 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.95(s, 9H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.80-1.98(m, 1H), 2.58-2.72 (m, 4H), 4.11 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (apparent t, J = 7.7Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 11.9, 20.2, 22.1, 29.4, 30.5, 39.1, 49.1, 54.5, 119.6, 126.7, 127.5, 127.7, 128.5, 128.7, 129.0, 135.5, 136.6, 136.9, 142.3, 148.5, 149.4.
IR ν (neat, cm-1): 3283, 3053, 2966, 2870, 1493, 1465, 1430, 1313.
MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C24H33N3O2S2・1/2H2O: C, 61.50; H, 7.31; N, 8.97. Found: C, 61.53; H, 7.36; N, 8.99.
CH2Cl2(2 mL)中の3-[3-(2-エチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(55.1 mg、0.120 mmol;工程(a)参照)の溶液に、BCl3(0.6 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。その反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空条件下で濃縮した。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(35.5 mg、0.240 mmol)及びブチルクロロホルメート(152.5 μL、1.20 mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。クエン酸(3 mL、10%水溶液)を反応混合物に添加し、EtOAcで抽出して、(無水MgSO4)で乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95から8:92)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って73%の収率(44.3 mg、0.088 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.19-1.35 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 1H), 2.63 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.16 (apparent t, J = 7.7Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 12.4 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 12.2, 13.7, 18.5, 19.0, 22.3, 30.4, 30.9, 39.2, 50.3, 65.0, 120.6, 121.2, 126.6, 128.3, 128.4, 129.5, 129.6, 133.3, 136.7, 137.6, 141.4, 147.4, 148.0, 157.1.
IR ν (neat, cm-1): 3139, 3054, 2959, 2871, 1664, 1608, 1464, 1386, 1266.
MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C25H33N3O4S2: C, 59.61; H, 6.60; N, 8.34. Found: C, 59.30; H, 6.59; N, 8.15.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-ブチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
(a)2-ブチル-1H-イミダゾール
表題の化合物は、文献(Journal of Organic Chemistry 1980, 45, 4038-4040)に記載の方法に従って調製した。
ジオキサン(2.0 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(70 mg、0.158 mmol;実施例1(e)参照)の溶液に、2-ブチルイミダゾール(58.7 mg、0.473 mmol)を添加して、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。その反応混合物を真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、無色のシロップとして55%の収率(42.1 mg、0.087 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 (s, 9H), 1.30-1.46 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.48 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.8, 22.1, 22.5, 26.6, 29.5, 30.0, 30.5, 39.1, 49.2, 54.5, 119.5, 126.7, 127.6, 127.7, 128.5, 128.8, 129.0, 135.6, 136.6, 137.0, 142.3, 148.6.
IR ν (neat, cm-1): 3283, 3056, 2958, 2871, 1490 1464, 1428, 1314.
MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C26H37N3O2S2: C, 64.03; H, 7.65; N, 8.62. Found: C, 63.87; H, 7.80; N, 8.43.
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-ブチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(18.4 mg、0.038 mmol;工程(b)参照)の溶液に、BCl3(0.25 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(18.0 mg、0.17 mmol)、水(2 mL)及びブチルクロロホルメート(5.8 μL、0.045 mmol)を添加し、その反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(7:93)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って72%の収率(14.5 mg、0.027 mmol)で白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.70-0.91 (m, 6H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14-1.42 (m, 4H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.57-1.71 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 1H), 2.65 (d, J = 7.1 Hz), 2.87 (t, J =7.7 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 7.0 Hz), 5.01 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.71 s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz), 7.24 (apparent t, J = 7.6Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz), 7.58 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.7, 13.8, 19.0, 22.3, 24.9, 30.1, 30.5, 30.9, 39.2, 50.3, 65.2, 120.3, 121.8, 126.6, 128.3, 128.5, 129.5, 129.9, 133.4, 136.7, 137.0, 141.8, 147.3, 147.9, 156.3.
IR ν (neat, cm-1): 3138, 3054, 2958, 2871, 1663, 1608, 1464, 1272.
MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C27H37N3O4S2: C, 60.99; H, 7.01; N, 7.90. Found: C, 60.91; H, 6.95; N, 7.80.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)3-[3-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
DMSO(1 mL)中の2-トリフルオロメチルピラゾール(116.8 mg、0.858 mmol)とt-BuOK(40.5 mg、0.361 mmol)との事前に攪拌(環境温度で40分間)した溶液に、DMSO(1 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(76.3 mg、0.172 mmol;実施例1(e)参照)の溶液を滴下して加えた。その反応混合物を環境温度で1時間攪拌し、次いで、CH2Cl2(15 mL)で希釈した。有機相を水で洗浄し、(無水MgSO4)で乾燥させ、真空条件下で濃縮し、EtOAc:石油エーテル(15:85)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィー及びLCMS(40-100%のCH3CN水溶液)によって、その残留物を精製して、無色のシロップとして55%の収率(47 mg、0.095 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.90 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.44 (apparent t, J = 7.7Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.62 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.3, 30.5, 39.1, 54.4, 56.4, 104.9, 121.2 (q, J = 267.0 Hz, CF3), 128.0, 128.5, 129.0, 129.1, 131.1, 135.59, 135.61, 136.9, 142.1 (q, J = 38.3 Hz, C-CF3), 143.0, 148.5.
IR ν (neat, cm-1): 3295, 3125, 2961, 2934, 1491, 1320.
MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C23H28F3N3O2S2: C, 55.29; H, 5.65; N, 8.41. Found: C, 55.38; H, 5.83; N, 8.26.
CH2Cl2(2 mL)中の3-[3-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド(43.5 mg、0.087 mmol;工程(a)参照)の溶液に、BCl3(0.6 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(25.8 mg、0.174 mmol)及びブチルクロロホルメート(110.7 μL、0.87 mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。クエン酸(3 mL、10%水溶液)を反応混合物に添加し、次いで、EtOAcで濃縮して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、LCMS(40-100% CH3CN水溶液)によって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って88%の収率(41.6 mg、0.076 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05-1.25 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.5, 18.6, 22.2, 30.3, 30.5, 39.3, 56.4, 66.6, 104.7, 121.1 (q, J = 269.6 Hz, CF3), 128.4, 128.6, 128.7, 129.1, 129.6, 131.2, 131.5, 134.6, 134.9, 143.1 (q, J = 37.8 Hz, C-CF3), 145.0, 150.1, 151.5.
IR ν (neat, cm-1): 3219, 3128, 2961, 2934, 2873, 1751, 1718, 1491, 1449, 1345.
MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C24H28F3N3O4S2: C, 53.03; H, 5.19; N, 7.73. Found: C, 53.07; H, 5.35; N, 7.62.
N-ブチルオキシカルボニル-3-(3-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)3-(3-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド;及び
(b)3-(3-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
環境温度で40分間攪拌した、DMSO(1 mL)中のアゾベンズイミダゾール(20.6 mg、0.173 mmol)及びKOH(18.5 mg、0.331 mmol)の溶液に、DMSO(1 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(70.0 mg、0.158 mmol;実施例1(e)参照)の溶液を滴下して加えた。その反応混合物を環境温度で1時間攪拌し、次いで、CH2Cl2(15 mL)で希釈した。その有機相を水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH: CH2Cl2(5:95から6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、49%(実施例8(a)、37.2 mg、0.077 mmol)及び19%(実施例8(b)、14.8 mg、0.030 mmol)の収率で、2つの副題の化合物(a)及び(b)を得た。
実施例8(a): 1H NMR δ (CDCl3): 0.83 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.81-2.00 (m, 1H), 2.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.69 (brs, 1H), 5.48 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.29-7.43 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.07 (apparent d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.3, 30.5, 39.1, 47.4, 54.2, 118.5, 127.5, 128.2, 128.5, 128.6, 128.98, 129.01, 135.54, 135.57, 136.1, 137.1, 142.1, 143.9, 144.5, 146.8, 148.3.
IR ν (neat, cm-1): 3278, 3093, 3057, 2960, 2926, 2870, 1600, 1498, 1410, 1318.
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C25H30N4O2S2: C, 62.21; H, 6.26; N, 11.61. Found: C, 62.05; H, 6.45; N, 11.41.
実施例8(b): 1H NMR δ (CDCl3): 0.91 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (br s, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.40 (apparent t, J = 7.7Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.66-7.76 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.52-8.62 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.5, 30.5, 39.1, 49.4, 54.6, 118.3, 118.4, 125.9, 127.2, 128.4, 128.8, 129.18, 129.24, 135.1, 135.8, 136.7, 142.2, 145.2, 148.8, 156.5.
IR (cm-1): 3077, 3053, 2959, 2928, 2870, 1610, 1493, 1315.
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C25H30N4O2S2: C, 62.21; H, 6.26; N, 11.61. Found: C, 62.36; H, 6.39; N, 11.73.
CH2Cl2(2 mL)中の3-(3-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(53.6 mg、0.111 mmol;実施例8(a))の溶液に、BCl3(0.6 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。その反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、これをEtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(32.9 mg、0.222 mmol)及びブチルクロロホルメート(141.3 μl、1.11 mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。クエン酸(3 mL、10%水溶液)を反応混合物に添加し、次いで、EtOAcで抽出して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、LCMS(20-100% CH3CN水溶液)によって、その残留物を精製し、2つの工程に亘って70%の収率(41 mg、0.078 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.02-1.14 (m, 2H), 1.30-1.43 (m, 2H), 1.85-2.04 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.10-7.33 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.5, 18.6, 22.2, 30.3, 30.5, 39.3, 48.2, 66.3, 118.5, 127.5, 128.2, 128.4, 128.6, 129.1, 129.9, 132.3, 134.7, 135.2, 135.7, 144.2, 144.3, 144.7, 146.1, 151.1.
IR ν (neat, cm-1): 3057, 2959, 2871, 1740, 1600, 1502, 1465, 1411, 1344.
MS (ESI) m/z: 527 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C26H30N4O4S2: C, 59.29; H, 5.74; N, 10.64. Found: C, 59.16; H, 5.83; N, 10.48.
N-ブチルオキシカルボニル-3-(3-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
CH2Cl2(2 mL)中の3-(3-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(35.7 mg、0.074 mmol;実施例8(b))に、BCl3(0.6 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加し、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで濃縮した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(21.9 mg、0.148 mmol)及びブチルクロロホルメート(94.1 μL、0.74 mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物にクエン酸(3 mL、10%水溶液)を添加し、次いで、EtOAcで濃縮して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮させ、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って58%の収率(22.8 mg、0.043 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14-1.32 (m, 2H), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (apparent t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.36-8.46 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.6, 18.8, 22.3, 30.46, 30.50, 39.2, 49.2, 66.6, 118.2, 118.9, 126.0, 126.9, 128.9, 129.0, 132.4, 134.4, 135.3, 144.9, 145.7, 150.9, 152.0, 155.6
IR ν (neat, cm-1): 3052, 2959, 2871, 1740, 1611, 1493, 1347.
MS (ESI) m/z: 527 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C26H30N4O4S2・× 1/2 H2O: C, 58.30; H, 5.83; N, 10.46. Found: C, 58.46; H, 5.73; N, 10.81.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-アセチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)1-(1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
表題の化合物を、文献(Journal of Organic Chemistry 1980, 45, 4038-4040)に記載の方法に従って調製した。
1H NMR δ (CDCl3): 2.67 (s, 3H), 7.28 (s, 2H), 11.70 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 190.0, 145.3, 131.3, 120.7, 25.6; IR (CM-1):1672.
環境温度で40分間攪拌した、DMSO(1 mL)中の2-アセトイミダゾール(59.5 mg、0.54 mmol;工程(a)参照)及びNaOH(15.1 mg、0.378 mmol)の溶液に、DMSO(1 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(80 mg、0.18 mmol;実施例1(e)参照)の溶液を滴下して加えた。その反応混合物を環境温度で1時間攪拌し、次いで、CH2Cl2(15 mL)で希釈した。有機相を水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(3:97)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、無色のシロップとして96%の収率(81.0 mg、0.171 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.92 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 5H), 4.74 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.67 (s, 1H).
13C NMR δ(CDCl3): 22.1, 27.3, 29.4, 30.5, 39.1, 51.9, 54.1, 126.3, 126.7, 128.0, 128.2, 128.5, 128.7, 129.7, 135.3, 136.9, 137.0, 142.0, 142.6, 148.2, 190.8.
IR ν (neat, cm-1): 3304, 3106, 2961, 2870, 1672, 1464, 1408, 1320.
MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C24H31N3O3S2: C, 60.86; H, 6.60; N, 8.87. Found: C, 60.87; H, 6.59; N, 8.77.
TFA(2 mL)中の3-[3-(2-アセチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(62.4 mg、0.132 mmol;工程(b)参照)の溶液に、アニソール(150 μL)を添加して、その反応混合物を環境温度で一晩攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、次いで、一晩真空条件下で乾燥させた。CH2Cl2(2 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(302 mg、2.85 mmol)、水(0.8 mL)、及びブチルクロロホルメート(83.8 μL、0.659 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で一晩攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、水、塩水、及び水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って34%の収率(23 mg、0.0045 mmol)で白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08-1.22 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.86-2.02 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.18 -7.36 (m, 4H), 7.77-7.83 (m, 1H), 9.54 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.6, 18.7, 22.2, 26.9, 30.4, 30.5, 39.3, 52.5, 66.3, 126.3, 127.4, 127.8, 128.7, 128.8, 129.4, 129.8, 131.6, 134.3, 136.6, 142.5, 144.4, 150.5, 151.1, 191.9.
IR ν (neat, cm-1): 3118, 2960, 2871, 1748, 1665, 1464, 1408, 1346.
MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C25H31N3O5S2: C, 58.00; H, 6.04; N, 8.12. Found: C, 57.82; H, 6.11; N, 7.95.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-クロロイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a) 2-ブロモ-1H-イミダゾール
表題の化合物を、文献(Journal of Organic Chemistry 1978, 43, 381-4833)に記載の方法に従って調製した。
1H NMR δ(15% CD3OD in CDCl3) 6.91 (s, 1H), 6.92 (s, 1H).
13C NMR δ(15% CD3OD in CDCl3): 116.5, 124.7.
環境温度で40分間攪拌した、DMSO(1 mL)中の2-ブロモイミダゾール(68.9 mg、0.469 mmol;工程(a))及びNaOH(32.8 mg、0.82 mmol)の溶液に、DMSO(1 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(173.6 mg、0.391 mmol;実施例1(e)参照)を滴下して加えた。その反応混合物を環境温度で1時間攪拌し、次いで、CH2Cl2(15 mL)で希釈した。有機相を水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(3:97)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、無色のシロップとして99%の収率(197.3 mg、0.387 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.94 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (br s, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (apparent t, J = 7.6Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.5, 30.5, 39.1, 51.1, 54.5, 119.6, 122.3, 127.4, 128.2, 128.7, 128.9, 129.1, 130.4, 135.7, 135.9, 136.7, 142.2, 148.6.
IR ν (neat, cm-1): 3287, 3113, 2961, 2870, 1465, 1433, 1387, 1318.
MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+, 512 (M+H)++2.
Anal. Calcd. for C22H28BrN3O2S2: C, 51.76; H, 5.53; N, 8.23. Found: C, 51.68; H, 5.61; N, 8.08.
TFA(3 mL)中の3-[3-(2-ブロモイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(44.1 mg、0.086 mmol;工程(b)参照)の溶液に、アニソール(150 μl)を添加して、その反応混合物を環境温度で一晩攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、一晩真空条件下で乾燥させた。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(25.6 mg、0.173 mmol)及びブチルクロロホルメート(109.9 μL、0.846 mmol)を添加して、その反応混合物を36時間攪拌した。クエン酸(3 mL、10%水溶液)を反応混合物に添加し、次いで、EtOAcで抽出し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、2つの工程に亘って57%の収率(25 mg、0.049 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15-1.33 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.85-2.02 (m, 1H), 2.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.27-7.45 (m, 3H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.6, 18.7, 22.2, 30.4, 30.5, 39.2, 49.9, 66.8, 121.2, 127.4, 128.2, 128.4, 128.9, 129.2, 131.4, 131.9, 134.9, 135.3, 145.4, 150.7, 151.5.
MS(ESI) m/z: 512 (M+H)++2, 510 (M+H)+.
IR ν (neat, cm-1): 3126, 3043, 2959, 2871, 1740, 1608, 1587, 1474, 1389, 1344.
Anal. Calcd. for C23H28ClN3O4S2: C, 54.16; H, 5.53; N, 8.24. Found: C, 53.88; H, 5.70; N, 8.12.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-ピリジン-2-イル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)2-(1H-イミダゾール-2-イル)-ピリジン
表題の化合物を文献(Tetrahedron Lett. 1988, 29(39), 5013-5016)に記載の方法に従って調製した。
環境温度で40分間攪拌した、DMSO(1 mL)中の2-(2'-ピリジニル)イミダゾール(32.9 mg、0.227 mmol;工程(a))及びNaOH(18.6 mg、0.465 mmol)の溶液に、DMSO(1 mL)中の3-(3-ブロモメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(120.9 mg、0.272 mmol;実施例1(e)参照)の溶液を滴下して加えた。その反応混合物を環境温度で1時間攪拌し、次いで、CH2Cl2(15 mL)で希釈した。有機層を水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(3:97)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、白色固体として51%の収率(58.3 mg、0.116 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.81 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (br s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.34 (apparent t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.64-7.80 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.3, 30.5, 39.1, 51.2, 54.2, 122.6, 122.8, 123.5, 127.3, 128.1, 128.6, 128.8, 128.9, 135.3, 136.6, 136.7, 138.4, 142.4, 144.4, 148.3, 150.6.
IR ν (neat, cm-1): 3290, 3108, 2959, 2870, 1589, 1567, 1488, 1460, 1321.
MS (ESI) m/z: 509 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C27H32N4O2S2: C, 63.75; H, 6.34; N, 11.01. Found: C, 63.44; H, 6.44; N, 10.79.
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-ピリジン-2-イルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(46.7 mg、0.0918 mmol;工程(b)参照)の溶液に、BCl3(0.18 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加して、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(43.8 mg、0.413 mmol)、水(2 mL)、及びブチルクロロホルメート(16.3 μL、0.0129 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で23時間攪拌した。その反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈し、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、2つの工程に亘って63%の収率(32 mg、0.058 mmol)で白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05-1.22(m, 2H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.68 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.89 (br s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.1 Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.6, 18.7, 22.2, 30.3, 30.5, 39.2, 50.9, 66.4, 123.0, 123.8, 127.2, 127.8, 127.9, 128.5, 128.8, 131.5, 134.5, 137.0, 137.7, 144.9, 145.2, 148.4, 150.0, 150.6, 151.1.
IR ν (neat, cm-1): 3047, 2959, 2871, 1741, 1589, 1489, 1465, 1344, 1280, 1226.
MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C28H32N4O4S2: C, 60.85; H, 5.84; N, 10.14. Found: C, 60.72; H, 5.86; N, 10.20.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
(a)3-[3-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
トルエン(5 mL)及びエタノール(5 mL)中の3-[3-(2-ブロモイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(58.5 mg、0.115 mmol;実施例11(b)参照)の溶液に、フェニルボロン酸(55.9 mg、0.458 mmol)、Pd(PPh3)4(7.9 mg、6.88 μmol)、NaOH(0.46 mL、0.688 mmol、1.5 M水溶液)を添加して、その反応混合物を90℃で4時間攪拌した。さらにフェニルボロン酸(20.0 mg、0.164 mmol)及びPd(PPh3)4(2.0 mg、1.7 μmol)を添加して、その反応混合物を90℃で一晩攪拌する。その混合物をEtOAc(30 mL)で希釈して、水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、EtOAc:へキサン(8:2)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、49%の収率(28.4 mg、0.056 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.80-1.10 (m, 15H), 1.91 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (br s, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.32-7.46 (m 5H), 7.49-7.60 (m, 3H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.5, 30.5, 39.1, 50.3, 54.5, 121.2, 126.7, 127.6, 128.6, 128.8, 128.9, 129.06, 129.13, 130.4, 135.6, 136.6, 137.2, 142.4, 148.2, 148.6.
IR ν (neat, cm-1): 3287, 3058, 2960, 2870, 1606, 1543, 1472, 1416, 1317.
MS (ESI) m/z: 508 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C28H33N3O2S2×11/2 H2O: C, 62.89; H, 6.79; N, 7.86. Found: C, 63.07; H, 6.56; N, 7.60.
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(31.2 mg、0.0615 mmol;工程(a)参照)の溶液に、BCl3(0.2 mL、ヘキサン中で1 M)を添加して、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(29.3 mg、0.277 mmol)、水(2 mL)、及びブチルクロロホルメート(15.6 μL、0.123 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で11時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、2つの工程に亘って87%の収率(29.4 mg、0.0533 mmol)で白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10-1.28(m, 2H), 1.32-1.48(m, 2H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 5H), 7.44-7.56 (m, 2H), 8.46 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.6, 18.7, 22.2, 30.5, 39.2, 50.3, 66.2, 121.3, 126.7, 127.5, 128.2, 128.7, 129.0, 129.1, 129.3, 132.8, 135.2, 136.1, 144.6, 147.4, 150.5, 152.2.
IR ν (neat, cm-1): 3117, 3059, 2958, 2870, 1741, 1662, 1610, 1490, 1466, 1343.
MS (ESI) m/z: 552 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C29H33N3O4S2: C, 63.13; H, 6.03; N, 7.62. Found: C, 62.98; H, 6.11; N, 7.50.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-チオフェン-3-イル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)3-[3-(2-チオフェン-3-イル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
トルエン(5 mL)及びエタノール(0.5 mL)中の3-[3-(2-ブロモイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(61.7 mg、0.121 mmol;実施例11(b)参照)の溶液に、3-チエニルボロン酸(77.3 mg、0.604 mmol)、Pd(PPh3)4(8.4 mg、7.25 μmol)、及びNaOH(0.48 mL、0.725 mmol、1.5 M水溶液)を添加して、その反応混合物を90℃で4時間攪拌した。さらに3-チエニルボロン酸(60.0 mg、0.469 mmol)及びPd(PPh3)4(5.0 mg、4.3 μmol)を添加して、その反応混合物を90℃で一晩攪拌した。その反応混合物をEtOAc(30 mL)で希釈して、水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、EtOAc:へキサン(8:2から9:1)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、71%の収率(44.3 mg、0.0862 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.95(d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 (s, 9H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.08 (br s, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.5, 30.5, 39.1, 50.2, 54.6, 121.2, 124.1, 126.1, 126.4, 127.3, 127.9, 128.6, 128.8, 128.9, 129.1, 131.1, 135.7, 136.6, 137.0, 142.4, 143.9, 148.6.
IR ν (neat, cm-1): 3276, 3107, 2960, 2869, 1464, 1439, 1388, 1315.
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C26H31N3O2S3: C, 60.79; H, 6.08; N, 8.18. Found: C, 60.41; H, 6.04; N, 7.95.
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-チオフェン-3-イル-イミダゾール-1-イルメチル)-フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド(38.2 mg、0.0744 mmol;工程(a)参照)の溶液に、BCl3(0.2 mL、ヘキサン中で1 M)を添加して、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。その反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(35.5 mg、0.335 mmol)、水(2 mL)、及びブチルクロロホルメート(11.4 μL、0.0893 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で5時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10 %水溶液)、塩水、及び水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、2つの工程に亘って67%の収率(28 mg、0.050 mmol)で白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10-1.30 (m, 2H), 1.35-1.60 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.5Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.94-7.04 (m 2H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.7, 18.8, 22.3, 30.47, 30.56, 39.2, 50.3, 66.4, 121.4, 125.6, 126.2, 126.3, 127.2, 127.9, 128.0, 128.7, 128.8, 128.9, 129.4, 133.6, 135.5, 136.0, 143.3, 143.9, 149.7.
IR ν (neat, cm-1): 3102, 2957, 2870, 1740, 1639, 1607, 1464, 1280.
MS (ESI) m/z: 558 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C27H31N3O4S3: C, 56.92; H, 5.72; N, 7.38. Found: C, 56.76; H, 5.74; N, 7.28.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-チオフェン-2-イル-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)3-[3-(2-チオフェン-2-イル-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
トルエン(5 mL)及びエタノール(0.5 mL)中の3-[3-(2-ブロモイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(22 mg、0.0431 mmol;実施例11(b)参照)の溶液に、2-チエニルボロン酸(27.6 mg、0.216 mmol)、Pd(PPh3)4(3.0 mg、2.59 μmol)、及びNaOH(0.17 mL、0.26 mmol、1.5 M水溶液)を添加して、その反応混合物を90℃で4時間攪拌した。さらに2-チエニルボロン酸(27.6 mg、0.216 mmol)及びPd(PPh3)4(3.0 mg、2.6 μmol)を添加して、その反応混合物を90℃で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc(30 mL)で希釈して、水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、EtOAc:へキサン(7:3)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、90%の収率(20 mg、0.039 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 9H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.98 (br s, 1H), 5.39 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.97-7.11 (m, 3H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
13C NMR δ.(CDCl3): 22.1, 29.5, 30.5, 39.1, 50.3, 54.5, 121.9, 125.8, 126.4, 126.8, 127.4, 127.6, 128.6, 128.8, 129.1, 129.3, 132.6, 135.7, 136.6, 136.7, 142.2, 142.4, 148.6.
IR ν (neat, cm-1): 3280, 3106, 2960, 2868, 1465, 1429, 1314.
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C26H31N3O2S3: C, 60.79; H, 6.08; N, 8.18. Found: C, 60.58; H, 6.10; N, 8.34.
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-チオフェン-2-イル-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(42 mg、0.082 mmol;工程(a)参照)の溶液に、BCl3(0.3 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加して、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物に水(5 mL)を添加し、次いで、EtOAcで抽出した。混合した有機相を水及び塩水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(39.0 mg、0.377 mmol)、水(2 mL)、及びブチルクロロホルメート(15.6 μL、0.0123 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で9時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄して、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、LCMS(20-100% CH3CN水溶液)によって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って55%の収率(25 mg、0.045 mmol)で白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15-1.30 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 1H), 2.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.57 (br s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.96 (br s, 1H), 7.02 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.28-7.42 (m, 3H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.6, 18.7, 22.2, 30.4, 30.5, 39.3, 50.2, 66.7, 121.8, 126.5, 126.7, 127.0, 127.4, 127.6, 128.5, 128.9, 129.2, 131.3, 131.9, 134.9, 136.4, 142.1, 145.5, 150.5, 151.5.
IR ν (neat, cm-1): 3113, 3060, 2959, 2871, 1740, 1608, 1465, 1429, 1344, 1285, 1156.
MS (ESI) m/z: 558 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C27H31N3O4S3: C, 58.14; H, 5.60; N, 7.53. Found: C, 57.97; H, 5.74; N, 7.59.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-イミダゾール-1-イル-アセチル)-フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)1-(3-ブロモフェニル)-2-イミダゾール-1-イルエタノン
ジオキサン(2 mL)中の2-ブロモ-1-(3-ブロモフェニル)エタノン(120 mg、0.432 mmol)の溶液に、イミダゾール(58.8 mg、0.864 mmol)を添加して、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、68%の収率(77.9 mg、0.293 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 5.36 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.40 (apparent t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 52.4, 120.2, 123.3, 126.4, 129.5, 130.6, 130.9, 135.7, 137.1, 138.0, 190.5.
IR ν (neat, cm-1): 3151, 3115, 3082, 2970, 1707, 1565, 1515, 1415.
MS (ESI) m/z: 265 ((M+H)+, 100%), 267.0 ((M+H)++2, 100%).
Anal. Calcd. for C11H9BrN2O: C, 49.84; H, 3.42; N, 10.57. Found: C, 49.53; H, 3.59; N, 10.40.
トルエン(10 mL)及びエタノール(1 mL)中の1-(3-ブロモフェニル)-2-イミダゾール-1-イルエタノン(102 mg、0.385 mmol;工程(a)参照)に、5-イソブチル-2-(N-tert-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(209 mg、0.654 mmol;実施例1(c)参照)、Pd(PPh3)4(26.7 mg、0.023 mmol)、及びNa2CO3(769 μL、1.54 mmol、2.0 M水溶液)を添加して、その反応混合物を80℃で4時間攪拌した。反応混合物を水(10 mL)で希釈して、EtOAcで抽出した。混合した有機相を(無水MgSO4で)乾燥させて、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、95%の収率(168 mg、0.366 mmol)で無色のシロップとして副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H), 1.82-2.02 (m, 1H), 2.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.04 (br s, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.58 (apparent t, J = 7.7Hz, 1H), 7.80 (apparent d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (apparent d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.6, 30.5, 39.1, 52.5, 54.8, 120.3, 127.6, 128.8, 129.1, 129.3, 134.0, 134.3, 135.7, 137.3, 138.1, 141.8, 149.0, 191.7.
IR ν (neat, cm-1): 3272, 3073, 2959, 2869, 1701, 1603, 1580, 1510, 1428, 1304.
MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C23H29N3O3S2: C, 60.10; H, 6.36; N, 9.14. Found: C, 59.78; H, 6.28; N, 9.02.
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-イミダゾール-1-イルアセチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(50.5 mg、0.110 mmol;工程(b))に、BCl3(0.22 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加して、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物にCH2Cl2(30 mL)を添加して、これを水で洗浄した。有機相を(無水MgSO4で)乾燥させて、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(52.4 mg、0.495 mmol)、水(2 mL)、及びブチルクロロホルメート(34.3 μL、0.0270 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させて、真空条件下で濃縮し、LCMS(20-100% CH3CN水溶液)によって、その残留物を精製し、2つの工程に亘って32%の収率(18 mg、0.036 mmol)で白色固体として表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15-1.32 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.42 (apparent t, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.71 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.7, 18.9, 22.3, 30.5, 30.8, 39.2, 53.2, 65.4, 121.2, 124.2, 127.5, 128.5, 128.7, 129.6, 133.3, 134.4, 135.6, 135.7, 137.1, 142.0, 149.3, 154.5, 191.0.
IR ν (neat, cm-1): 3140, 3064, 2957, 2870, 1701, 1662, 1581, 1464, 1261.
MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C24H29N3O5S2: C, 57.24; H, 5.80; N, 8.34. Found: C, 57.05; H, 5.98; N, 8.28.
N-ブチルオキシカルボニル-3-{3-[2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)アセチル]フェニル}-5-イソ-ブチル-チオフェン-2-スルホンアミド
(a)1-(3-ブロモフェニル)-2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)エタノン
ジオキサン(2 mL)中の2-ブロモ-1-(3-ブロモフェニル)エタノン(120 mg、0.432 mmol)の溶液に、2-エチルイミダゾール(83.0 mg、0.864 mmol)を添加して、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、51%の収率(65 mg、0.22 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.40 (apparent t, J = 7.9Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 11.7, 19.8, 51.6, 120.2, 123.3, 126.3, 127.5, 130.6, 130.9, 135.8, 137.1, 149.8, 190.6.
IR ν (neat, cm-1): 3126, 3096, 3064, 2965, 1700, 1588, 1568, 1496, 1419.
MS (ESI) m/z: 293 ((M+H)+, 100), 295 ((M+H)++2, 100).
Anal. Calcd. for C13H13BrN2O: C, 53.26; H, 4.47; N, 9.56. Found: C, 53.18; H, 4.49; N, 9.55.
トルエン(10 mL)及びエタノール(1 mL)中の1-(3-ブロモフェニル)-2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)エタノン(54.6 mg、0.186 mmol;工程(a))の溶液に、5-イソブチル-2-(N-tert-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(101 mg、0.317 mmol;実施例1(c)参照)、Pd(PPh3)4(12.9 mg、0.0112 mmol)、及びNa2CO3(373 μL、0.754 mmol、2.0 M水溶液)を添加して、その反応混合物を80℃で4時間攪拌した。反応混合物を水(10 mL)で希釈して、EtOAcで抽出した。混合した有機相を(無水MgSO4で)乾燥させて、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、94%の収率(85.5 mg、0.175 mmol)で無色のシロップとして副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.83-2.00 (m, 1H), 2.57 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.61 (apparent t, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.84 (apparent dt, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 8.01 (apparent dt, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 8.30 (apparent t, J = 1.3Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 11.8, 19.9, 22.1, 29.6, 30.5, 39.1, 51.7, 54.9, 120.3, 127.3, 127.6, 128.8, 129.08, 129.13, 134.1, 134.4, 135.7, 137.1, 141.9, 149.0, 149.8, 191.8.
IR ν (neat, cm-1): 3272, 3074, 2964, 2872, 1702, 1579, 1497, 1311.
MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C25H33N3O3S2: C, 61.57; H, 6.82; N, 8.62. Found: C, 61.27; H, 6.67; N, 8.44.
TFA(3 mL)中の3-{3-[2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)アセチル]フェニル}-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド(74.5 mg、0.153 mmol;工程(b)参照)の溶液に、アニソール(150 μL)を添加して、その反応混合物を環境温度で28時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、一晩真空条件下で乾燥させた。CH2Cl2(7 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(72.9 mg、0.688 mmol)、水(2 mL)、及びブチルクロロホルメート(33.0 μL、0.260 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で一晩攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(8:92)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って47%の収率(38.5 mg、0.0724 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05-1.30 (m, 5H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 1H), 2.50-2.90 (m, 4H), 3.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 11.9, 13.7, 18.3, 19.0, 22.2, 30.4, 31.0, 39.1, 53.2, 64.8, 120.0, 122.2, 127.3, 128.1, 128.6, 130.4, 132.8, 134.8, 136.2, 138.7, 140.1, 147.0, 149.2, 158.7.
IR ν (neat, cm-1): 3145, 2957, 2872, 1700, 1654, 1609, 1463, 1260.
MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C26H33N3O5S2: C, 58.73; H, 6.26; N, 7.90. Found: C, 58.50; H, 6.27; N, 7.74.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-ベンゾイミダゾール-1-イル-アセチル)-フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
(a)2-ベンゾイミダゾール-1-イル-1-(3-ブロモフェニル)エタノン
ジオキサン(2 mL)中の2-ブロモ-1-(3-ブロモフェニル)エタノン(120 mg、0.432 mmol)の溶液に、ベンゾイミダゾール(102.0 mg、0.864 mmol)を添加して、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(4:96)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、53%の収率(71.8 mg、0.227 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 5.38 (s, 2H), 7.02-7.12 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 2H), 7.33 (apparent t, J = 7.9Hz, 1H), 7.60-7.86 (m, 4H), 8.04 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 50.3, 109.2, 120.5, 122.4, 123.3, 123.4, 126.4, 130.7, 131.0, 134.0, 135.7, 137.2, 143.4, 143.6, 190.1.
IR ν (neat, cm-1): 3090, 3056, 2926, 1708, 1615, 1566, 1501, 1417, 1351.
MS (ESI) m/z: 315 ((M+H)+, 100), 317 ((M+H)++2, 100).
Anal. Calcd. for C15H11BrN2O: C, 57.16; H, 3.52; N, 8.89. Found: C, 56.90; H, 3.56; N, 8.75.
トルエン(7 mL)及びエタノール(1 mL)中の2-ベンゾイミダゾール-1-イル-1-(3-ブロモフェニル)エタノン(42.7 mg、0.136 mmol;工程(a))の溶液に、5-イソブチル-2-(N-tert-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(73.5 mg、0.230 mmol;実施例1(c)参照)、Pd(PPh3)4(9.4 mg、8.1 μmol)、及びNa2CO3(271 μL、0.542 mmol、2.0 M水溶液)を添加して、その反応混合物を80℃で3時間攪拌した。反応混合物を水(10 mL)で希釈して、EtOAcで抽出した。混合した有機相を(無水MgSO4で)乾燥させて、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、90%の収率(62 mg、0.122 mmol)で無色のシロップとして副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.99 (d, J = 6.6Hz, 6H), 1.08 (s, 9H), 1.86-2.02 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.22 (br s, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.18-7.34 (m, 3H), 7.62 (apparent d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76-7.90 (m, 2H), 7.97 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.39 (m, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.7, 30.5, 39.1, 50.4, 54.8, 109.4, 120.3, 122.3, 123.2, 127.7, 128.8, 129.1, 129.3, 134.0, 134.1, 134.4, 135.7, 137.3, 141.9, 143.1, 143.9, 149.0, 191.4.
IR ν (neat, cm-1): 3277, 3065, 2961, 2869, 1702, 1616, 1580, 1498, 1461, 1312.
MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C27H31N3O3S2: C, 63.63; H, 6.13; N, 8.24. Found: C, 63.42; H, 6.05; N, 8.22.
TFA(3 mL)中の3-[3-(2-ベンゾイミダゾール-1-イルアセチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(54.4 mg、0.107 mmol;工程(b)参照)の溶液に、アニソール(150 μL)を添加して、その反応混合物を環境温度で28時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、一晩真空条件下で乾燥させた。ピリジン(1.5 mL)に溶解した粗生成物に、ピロリジノピリジン(31.6 mg、0.214 mmol)及びブチルクロロホルメート(135.7 μL、1.07 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で一晩攪拌した。さらにピロリジノピリジン(31.6 mg、0.214 mmol)及びブチルクロロホルメート(135.7 μL、1.07 mmol)を添加して、その反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物にクエン酸(10 mL、10%水溶液)を添加し、次いでEtOAcで抽出し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(5:95)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って36%の収率(21 mg、0.038 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14-1.34 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 2H), 1.86-2.02 (m, 1H), 2.72 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.04-7.30 (m, 3H), 7.37 (apparent t, J = 7.7Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52-7.70 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.89 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.6, 18.8, 22.3, 30.5, 30.6, 39.3, 49.9, 66.1, 109.7, 119.6, 122.8, 123.7, 127.6, 128.9, 129.5, 133.4, 133.6, 133.9, 134.2, 135.3, 140.4, 143.4, 143.8, 150.7, 152.5, 190.7.
IR ν (neat, cm-1): 2500-3500 (br), 3061, 2959, 2871, 1739, 1702, 1604, 1580, 1499, 1462, 1343, 1289.
MS (ESI) m/z: 554 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C28H31N3O5S2: C, 60.74; H, 5.64; N, 7.59. Found: C, 60.51; H, 5.64; N, 7.55.
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(2-ベンゾイミダゾール-1-イル-アセチル)-フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)1-[2-(3-ブロモフェニル)エチル]-1H-イミダゾール
MeOH(5 mL)中の1-(3-ブロモフェニル)-2-イミダゾール-1-イルエタノン(100 mg、0.377 mmol;実施例16(a)参照)の溶液に、NaBH4(14.2 mg、0.377 mmol)を添加して、その反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮し、その後に、水(3 mL)及びCH2Cl2(10 mL)を添加した。その溶液をHCl(2 M水溶液)で中和し、CH2Cl2で抽出した。混合した有機相を(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、86%の収率(86.2 mg、0.323 mmol)で対応するアルコールを得た。その粗アルコール(55.4 mg、0.207 mmol)をTHF(10 mL)に溶解して、NaH(55%、10.0 mg、0.415 mmol、ヘキサンで2回洗浄した)を添加して、その混合物を環境温度で2時間攪拌した。CS2(80.9 mg、1.04 mmol)を添加して、その反応混合物が15分後に透明になった、その後、MeI(147.2 mg、1.04 mmol)を添加した。30分後に、反応混合物を水中に注ぎ入れて、EtOAcで抽出した。混合した有機相を(無水MgSO4で)乾燥させて、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(4:96)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、99%の収率(73.4 mg、0.205 mmol)で無色のシロップとしてチオールエステルを得た。THF(10 mL)に溶解した前記チオールエステル(73.4 mg、0.205 mmol)に、Bu3SnH(59.8 mg、0.205 mmol)及びAIBN(2 mg、0.012 mmol)を添加した。その反応混合物を3時間還流して、さらにBu3SnH(11.2 mg、0.0385 mmol)及びAIBN(1 mg、0.006 mmol)を添加し、その反応混合物を40分間還流した。溶媒を真空条件下で除去し、CH3CN(20 mL)に溶解した残留物をヘキサンで抽出した。溶媒を真空条件下で除去して、MeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、74%の収率(38.2 mg、0.152 mmol)で無色のシロップとして副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 3.00 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.13 (apparent t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.36 (d, J = 7.7Hz, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 37.4, 48.1, 118.7, 122.7, 127.2, 129.7, 130.1, 130.3, 131.5, 137.1, 139.6.
IR ν (neat, cm-1): 3109, 3059, 2934, 1596, 1567, 1506, 1475.
MS (ESI) m/z: 253((M+H)++2, 100%), 251((M+H)+, 100%).
Anal. Calcd. for C11H11BrN2・× 1/8 H2O C, 52.1; H, 4.5; N, 11.1. Found: C, 51.7; H, 4.6; N, 11.5.
トルエン(10 mL)及びエタノール(1 mL)中の1-[2-(3-ブロモフェニル)エチル]-1H-イミダゾール(51.5 mg、0.205 mmol;工程(a)参照)の溶液に、5-イソブチル-2-(N-tert-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(111.3 mg、0.349 mmol;実施例1(c)参照)、Pd(PPh3)4(14.2 mg、23.4 μmol)、及びNa2CO3(410 μL、0.820 mmol、2.0 M水溶液)を添加して、その反応混合物を90℃で4時間攪拌した。反応混合物を水(10 mL)で希釈して、EtOAcで抽出した。混合した有機相を(無水MgSO4で)乾燥させて、真空条件下で濃縮し、EtOAc:へキサン(3:7)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製し、91%の収率(83.3 mg、0.187 mmol)で副題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.32 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20-7.43 (m, 4H).
13C NMR δ (CDCl3): 22.1, 29.4, 30.4, 37.2, 39.1, 48.0, 54.4, 118.7, 127.3, 128.5, 128.7, 129.0, 129.4, 129.6, 135.3, 136.4, 137.2, 137.5, 142.9, 148.3.
IR ν (neat, cm-1): 3285, 3066, 2959, 2870, 1606, 1510, 1463, 1390, 1311.
MS (ESI) m/z: 446 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C23H31N3O2S2: C, 61.99; H, 7.01; N, 9.43. Found: C, 61.85; H, 6.93; N, 9.47.
CH2Cl2(1 mL)中の3-[3-(2-ベンゾイミダゾール-1-イルアセチル)フェニル]-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(67.3 mg、0.151 mmol;工程(b)参照)の溶液に、BCl3(0.3 mL、ヘキサン中で1.0 M)を添加して、その反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮した。その残留物にCH2Cl2(30 mL)を添加して、これを水で洗浄した。有機相を(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮した。CH2Cl2(5 mL)に溶解した粗生成物に、Na2CO3(72 mg、0.680 mmol)、水(2 mL)、及びブチルクロロホルメート(24.9 μL、0.196 mmol)を添加して、その反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈して、クエン酸(10%水溶液)、塩水、及び水で洗浄し、(無水MgSO4で)乾燥させ、真空条件下で濃縮し、MeOH:CH2Cl2(6:94)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、その残留物を精製して、2つの工程に亘って90%の収率(66.2 mg、0.135 mmol)で表題の化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.22-1.40 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.84-2.00(m, 1H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.91-7.08 (m, 3H), 7.16-7.34 (m, 3H), 8.80 (br s, 1H).
13C NMR δ (CDCl3): 13.7, 18.9, 22.3, 30.4, 30.7, 37.5, 39.2, 49.1, 65.8, 119.0, 126.8, 127.96, 128.0, 128.4, 128.8, 129.4, 133.6, 135.6, 136.6, 137.4, 144.4, 149.6, 153.2.
IR ν (neat, cm-1): 3138, 3045, 2956, 2862, 1650, 1579, 1487, 1454, 1293.
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+.
Anal. Calcd. for C24H31N3O4S2: C, 58.87; H, 6.38; N, 8.58. Found: C, 58.71; H, 6.52; N, 8.57.
実施例の表題の化合物を上述の試験A及びBにおいて試験して、Ki=100 nMより小さい(例えば、50 nMより小さい)AT2受容体に対するアフィニティーを示し、Ki=500 nMより大きい(例えば、1 μMより大きい)AT1受容体に対するアフィニティーを示すことが認められた。
実施例の表題の化合物を、上述の試験Cにおいて試験して、粘膜のアルカリ化を顕著に刺激することが認められた。この作用は、選択的なAT2受容体アンタゴニストであるPD123319(Sigma Chemical Company)の共投与によって妨げられた。
Claims (22)
- 製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、下記の式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む、医薬製剤:
Aは、-CH2-、-C(O) -、-C(O)-(CH2)-、又は-CH2-CH2-を表わす;
X1及びX2の1つが、-N-を表わし、他方が-C(R1)-を表わす;
X3が-N-又は-C(R2)-を表わす;
X4が-N-又は-C(R3)-を表わす;
R1、R2、及びR3は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、Ar1、Het1、C1-3アルキル-Ar2、C1-3アルキル-Het2、C1-3アルコキシ-Ar3、C1-3アルコキシ-Het3、ハロ、 -C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-Ar4、又は-C(O)-Het4を独立に表わす;あるいは
R2及びR3が結合して、それらが結合している炭素原子と共に、1から3のヘテロ原子を任意に含有する5又は6員芳香環を形成して良い;
Ar1、Ar2、Ar3、及びAr4は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている、C6-10アリール基を各々独立に表わす;
Het1、Het2、Het3、及びHet4は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6 アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、酸素、窒素、及び/又は硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、4から12員へテロ環の基を各々独立に表わす;
R11aからR11dは、C1-6 アルキルを独立に表わす;
R12aからR12pは、H又はC1-6 アルキルを独立に表わす;
nは、 0、1、又は2を表わす;
Y1、Y2、Y3、及びY4は、-CH-又は-CF-を独立に表わす;
Z1は-S-を表わす;
Z2は、-CH-を表わす;
R4は-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6、又は-C(O)N(H)S(O)2R6を表わす;
R5は、C1-4アルキルを表わす;並びに
R6は、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシ、又はn-ブトキシを表わす]。 - Aが-CH2-、-C(O)-CH2-、又は-CH2-CH2-を表わす、請求項1に記載の医薬製剤。
- X3が-C(R2)-を表わす、請求項1又は2に記載の医薬製剤。
- X4が-C(R3)-を表わす、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- R1が、水素、ハロ、C1-4アルキル(任意に1つ以上のフッ素原子で置換されている)、Ar1、Het1、又は-C(O)-C1-3アルキルを表わす、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- R2がHを表わす、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- R3がHを表わす、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- R2及びR3が結合して、任意に1つ又は2つのへテロ原子を含有するさらなるベンゼン環を形成する、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- R2及びR3が結合して、さらなるベンゼン環又はピリジン環を形成する、請求項8に記載の医薬製剤。
- Y1、Y2、Y3、及びY4の全てが-CH-である、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- R5がイソ-ブチルを表わす、請求項1に記載の医薬製剤。
- R4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表わす、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- R6がn-ブトキシを表わす、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- AT2受容体の選択的なアゴニズムが望まれ、且つ/又は必要とされる、疾患の治療において使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- AngIIの細胞内生産が不足している疾患の治療において使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- AngIIの作用における増大が望まれるか又は必要とされる疾患の治療において使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- AT2受容体が発現しており、それらの刺激が望まれるか又は必要とされる疾患の治療において使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記疾患が、胃腸管、心臓血管系、気道、腎臓、眼、女性の生殖(排卵)系、又は中枢神経系の疾患である、請求項14から17のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記疾患が、食道炎、バレット食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良(非潰瘍性消化不良を含む)、胃-食道の逆流、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、肝臓疾患(肝炎を含む)、胆嚢疾患、多臓器不全、敗血症、口内乾燥、胃炎、胃不全麻痺、過酸症、胆管の疾患、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢、便秘症、疝痛、嚥下障害、嘔吐、悪心、消化不良、シェーグレン症候群、炎症性疾患、喘息、閉塞性肺疾患(慢性閉塞性肺疾患を含む)、肺炎、肺高血圧症、成人呼吸促進症候群、腎不全、腎炎、腎性高血圧症、糖尿病性網膜症、早発網膜症、網膜微小血管新生、排卵不全、高血圧、心臓肥大、心不全、粥状動脈硬化、動脈血栓症、静脈血栓症、内皮機能不全、内皮損傷、バルーン拡張後狭窄、新脈管形成、糖尿病の合併症、微小血管不全、アンギナ、不整脈、間欠性跛行、子癇前症、心筋梗塞、再梗塞、虚血性病変、勃起不全、新生内膜増殖、認知障害、食物摂取障害(飢餓/満腹)、渇き、脳卒中、脳出血、脳塞栓、脳梗塞、肥大性の疾患、前立腺肥大、自己免疫疾患、乾癬、肥満、神経再生、潰瘍、脂肪組織過形成、幹細胞分化及び増殖、癌、アポトーシス、腫瘍、過栄養糖尿病、神経損傷、又は臓器拒絶である、請求項18に記載の医薬製剤。
- 前記疾患が、非潰瘍性の消化不良、過敏性腸疾患、多臓器不全、高血圧、又は心不全である、請求項19に記載の医薬製剤。
- AT1受容体アンタゴニストを更に含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- アンジオテンシン変換酵素インヒビターを更に含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬製剤。
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