MX2007012634A - Nuevos agonistas triciclicos de angiotensina ii. - Google Patents

Nuevos agonistas triciclicos de angiotensina ii.

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MX2007012634A
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alkyl
mmol
compounds
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MX2007012634A
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Anders Hallberg
Mathias Alterman
Xiongyu Wu
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Vicore Pharma Ab
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Abstract

Se proporcionan compuestos de formula I (ver formula I) en donde Z, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, R4 y R5 tienen significados que se dan en la descripcion, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, cuyos compuestos son utiles como agonistas selectivos del receptor AT2, y entonces, en particular, en el tratamiento de inter alia condiciones gastrointestinales, tales como dispepsia, IBS y MOF, y trastornos cardiovasculares.

Description

NUEVOS AGONISTAS TRICICLICOS DE ANG1OTENS1NA 11 CAMPO TÉCNICO La invención se refiere a compuestos novedosos útiles farmacéuticamente, en particular compuestos que son agonistas de angiotensma II (Angll), mas particularmente agonistas del receptor tipo 2 de Angll (en lo siguiente el receptor AT2), y especialmente agonistas que se unen selectivamente a ese receptor La invención se refiere además al uso de dichos compuestos como medicamentos, composiciones farmacéuticas que los contienen, y a rutas sintéticas para su producción ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona endógena Ang II es un octapéptido lineal (Asp1- Arg2-Val3-Tyr4-lle5-H?s6-Pro7-Phe8), y es el componente activo del sistema renin-angiotensma (RAS) Se produce por un procesamiento secuencial de la prohormona angiotensinogena por la enzima que convierte la reniña y angiotensina (ACE) El sistema renm-angiotensina (RAS) tiene una función importante en la regulación de la presión sanguínea, fluido corporal y homeostasis de electrolito La Ang II ejerce estas acciones fisiológicas en muchos órganos incluyendo los ríñones, las glándulas adrenales el corazón, vasos sanguíneos, el cerebro, el tracto gastrointestinal y los órganos reproductores (de Gasparo et al, Pharmacol Rev (2000) 52, 415-472) Se han identificado dos clases principales de receptores Angll, y se designan como el receptor tipo 1 (en lo siguiente el receptor AT1 ) y el receptor AT2 El receptor AT1 se expresa en la mayoría de los órganos, y se cree que es responsable de la mayor parte de los efectos biológicos de Angll El receptor AT2 es más dominante que el receptor AT1 en tejidos fetales, ovarios adultos, medula adrenal y el páncreas Se reporta una distribución igual en el cerebro y útero (Ardaillou, J Am Soc Nephrol , 10, S30-39 (1999)) Numerosos estudios en adultos individuales parecen demostrar que, en la modulación de la respuesta siguiente a la estimulación de Angll, la activación del receptor AT2 tiene efectos opuestos a aquellos mediados por el receptor AT1 El receptor AT2 también ha demostrado estar involucrado en la apoptosis e inhibición de proliferación celular (ver de Gasparo et al, supra) Además, parece ejercer una función en el control de la presión sanguínea Por ejemplo, se ha demostrado en ratones transgénicos que carecen de receptores AT2 que su presión sanguínea fue elevada Más aún, se ha concluido que el receptor AT2 esta involucrado en comportamiento de exploración, sensibilidad al dolor y termoregulación La expresión de los receptores AT2 también ha demostrado incrementarse durante circunstancias patológicas, tales como daño vascular, curación de heridas y falla cardíaca (ver de Gasparo et al , supra) Los efectos farmacológicos esperados del agonismo del receptor AT2 se describen generalmente en de Gasparo et al , supra) Más recientemente, los agonistas del receptor AT2 han mostrado ser de utilidad potencial en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos del tracto alimentario, tales como dispepsia y síndrome de intestino irritable, así como falla de órganos múltiples (ver la solicitud internacional de patente WO 99/43339) Los antagonistas de Angll (que se unen a los receptores AT1 y/o AT2) se han descrito en ínter alia las solicitudes internacionales WO 93/04045, WO 93/04046, WO 94/1 1 379 y WO 94/28896, las patentes de E U A números 5,312,820 y 5,512,681 , las solicitudes de patente Europea EP 0 499 41 5, EP 399 731 y EP 399 732 y Pandya et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 9, 291 -300 (2001 ) El uso de estos compuestos descritos en estos documentos como agonistas de Angll, y en particular el receptor AT2, no se contempla La patente de E U A número 5,444,067 describe compuestos que comprenden unido un grupo imidazolilo, vía un puente metileno, a una porción feniltiofeno, como agonistas de Angll El anillo fenilo de la porción feniltiofeno en estas moléculas es 1 ,4-d?sust?tu?do con el tiofeno y el grupo imidazolilo (que esta unido vía un puente metileno) Más recientemente, las solicitudes de patente internacional WO 02/96883, WO 03/064414, WO 2004/085420, WO 2004/046128, WO 2004/046141 y WO 2004/046137 han descrito diversos compuestos multicíc cos como agonistas de Agnll y en particular como agonistas del receptor AT2 selectivos En los compuestos descritos en estos documentos, un anillo aplo central se disustituye en la configuración 1 ,4 {para) Ninguno de estos documentos menciona o sugiere compuestos en los cuales dichos grupos aplo se disustituyen en la configuración 1 ,3 {meta) Ahora se ha encontrado que dichos compuestos son efectivos y/o agonistas del receptor AT2 selectivos y por lo tanto se espera que se les encuentre utilidad en ínter alia las condiciones antes mencionadas DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de fórmula I en donde A representa -CH2-, -C(O)-, -C(0)-CH2- (en el cual el grupo -C(O)- está unido al anillo apoyando a Y-i , Y2, Y y Y4) o -CH2-CH2-, Uno de Xi y X2 representa -N- y el otro representa -C(R1)-, X3 representa -N- o -C(R2)-, X4 representa -N- o -C(R3)-, R1 , R2 y R3 independientemente representan H, alquilo d-6, alcoxi C1 6, alcoxi C?.6-alqu?lo C1 6, Ar1 , Het1 , alquilo C1 3-Ar2, alquilo C1 3-Het2, alquilo d 3-Ar3, alcoxi d 3-Het3, halo, -C(0)-alqu?lo d 6, -C(0)-Ar4 o -C(O)-Het4, o R2 y R3 pueden ligarse para formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo aromático de 5- o 6- miembros conteniendo opcionalmente uno a tres heteroátomos, Ar1 , Ar2, Ar3 y Ar4 cada uno representa independientemente un grupo aplo C6 10, dicho grupo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1 6 (opcionalmente terminado por -N(H)C(0)OR1 1 a), alcoxi d 6, fenilo, -N(R i 2a) R i 2b -C(0)R12c, -C(0)OR12d, -C(0)N(R12e)R12(, -N(R12g)C(0)R12h, -N(R12l)C(0)N(R12j)R12k, -N(R12m)S(0)2R11 b, -S(0)nR1 1 c, -0S(0)2R1 1d y -S(0)2N(R12n)R12p, Het1 , Het2, Het3 y Het4 cada uno representa un grupo heterocic co de cuatro- a doce- miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de oxigeno nitrógeno y/o azufre, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo d 6 (opcionalmente terminado por -N(H)C(0)OR11 a), alcoxi d.6, fenilo, -N(R12a)R12b, -C(0)R12c, -C(0)OR12d, -C(0)N(R12e)R12f, -N(R12g)C(0)R 2h, -N(R1 l)C(0)N(R1 ))R12k, -N(R12m)S(0)2R11 b, -S(0)nR11c, -OS(0)2R1 1 d y -S(0)2N(R1 n)R12p, pna g pi id representan independientemente, en cada ocasión cuando se usan en la presente, alquilo d 6, pi 2a g pi 2p representan independientemente, en cada ocasión cuando se usan en la presente, H o alquilo Ci 6, n representa 0, 1 o 2, Yi , Y2, Y3 y Y4 representan independientemente -CH- o -CF-, Z^ representa -CH-, -O-, -S-, -N- o -CH=CH-, Z2 representa -CH-, -O-, -S- o -N-, con la condición que (a) Z-i y Z2 no son iguales, (b) cuando Z representa -CH=CH-, entonces Z2 puede sólo representar -CH- o -N-, y (c) otros diferentes al caso especifico en que Z? representa -CH=CH-, y Z2 representa -CH-, cuando un Z1 y Z2 representa -CH-, entonces el otro representa -O- o -S-, R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6, -S(0)2N(H)S(0)2R 6 C(0)N(H)S(0)2R6, o, cuando Z representa -CH=CH-, R4 puede representar -N(H)S(0)2N(H)C(0)R7 o -N(H)C(0)N(H)S(0)2R7, R5 representa alquilo d 6, alcoxi d 6, alcoxi d.6-alqu?lo d_6 o di-alquil Ci 3-am?no-alqu?lo d 4, R6 representa alquilo d 6, alcoxi C1-6, alcoxi C?-6-alqu?lo C1.6, alcoxi Ci 3- alcoxi C?_6, alquil d 6 ammo o di-alquil -6 amino, y R7 representa alquilo Ci 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Cuyos compuestos y sales juntos son referidos en lo siguiente como "los compuestos de la invención" Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición acida y sales de adición básica Dichas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo mediante la reacción de un ácido libre o una base libre de un compuesto de la invención con uno o más equivalentes de un acido o base apropiados, en un disolvente, o en un medio en el cual la sal es insoluble, seguido por remoción de dicho disolvente, o dicho medio, usando técnicas estándar (por ejemplo m vacuo o por secado por congelamiento) Las sales también pueden prepararse al intercambiar un contra ion de un compuesto de la invención en la forma de una sal con otro contra ion, por ejemplo usando una resina de intercambio iónico adecuada A menos de que se especifique en contrario, los grupos alquilo, y las partes alquilo de los grupos alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquil-aplo, grupos alquil- heterocíchcos, alcoxi-aplo y grupos alcoxi-heterocíclicos, como se definen en la presente pueden ser de cadena lineal, o en donde hay un número suficiente (es decir un mínimo de tres) de átomos de carbono, pueden ser de cadena ramificada, y/o cíclicos Además, cuando hay un número suficiente (es decir un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, dichos grupos pueden también ser en parte cíclicos Dichos grupos alquilo, y partes alquilo de grupos alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alquilamino, alquilammoalquilo, alquil-aplo, alquil-heterocíclico, alcoxi-aplo y alcoxi-heterocíchco, pueden también estar saturados o, cuando hay un número suficiente (es decir un mínimo de dos) de átomos de carbono, pueden estar insaturados A menos de que se especifique en contrario, dichos grupos pueden también estar sustituidos por uno o más átomos halo, y especialmente fluoro Para evitar dudas, los grupos alcoxi y alcoxialcoxi están unidos al resto de la molécula vía el/un átomo de oxígeno en ese grupo, los grupos alquilamino están unidos al resto de la molécula vía el átomo de nitrógeno de la parte amino de ese grupo, los grupos alquilaminoalquilo, alcoxialquilo alquil-aplo y alquil-heterocíclico están unidos al resto de la molécula via la parte alquilo de ese grupo y los grupos alcoxi-aplo y alcoxi-heterocíc co están unidos al resto de la molécula vía la parte alquilo de la parte alcoxi de ese grupo El termino "halo", cuando se usa en la presente, incluye fluoro cloro, bromo y yodo Para evitar dudas, en los casos en el cual la identidad de dos o mas substituyentes en un compuesto de la invención (por ejemplo R1 y R2) pueden ser iguales, las identidades actuales de los respectivos substituyentes no son de ninguna manera interdependientes Por ejemplo, en la situación en que ambos de R1 y R2 representan grupos alquilo d 6, los dos grupos alquilo en cuestión pueden ser iguales o diferentes Similarmente, cuando los grupos aplo y heterocichco están sustituidos por mas de un substituyente como se define en la presente, las identidades de los substituyente individuales no se deberán considerar como siendo interdependientes Los grupos aplo C6 10 incluyen fenilo, naftilo, y similares (preferiblemente fenilo) Sustituyentes opcionales preferidos en grupos aromáticos incluyen halo, -OH, ciano, nitro grupos alquilo d 6 (por ejemplo C1 3) (tales como metilo) y grupos alcoxi C1 6 (por ejemplo C1 3) Los grupos Het (Het1 , Het2, Het3 y Het4) que pueden ser mencionados incluyen aquellos que contienen 1 a 4 heteroatomos (seleccionados del grupo de oxigeno, nitrógeno y/o azufre) y en los cuales el numero total de átomos en el sistema de anillo esta entre cinco y doce Los grupos Het (Het1 , Het2, Het3 y Het4) pueden estar completamente saturados, ser en carácter totalmente aromáticos parcialmente aromáticos y/o bícheos Los grupos heterocic cos que pueden mencionarse incluyendo benzodioxanilo benzodioxepanilo benzodioxolilo, benzofuranilo benzofurazanilo, benzimidazolilo, benzomorfolinilo, benzotiofenilo, cromamlo, cinnolmilo, dioxanilo, furanilo, hidantoinilo, imidazohlo, ?m?dazo[ 1 ,2-a]p?r?d?n?lo, indohlol, isoquinohnilo, isoxazo lo, maleimido, morfolinilo, oxazohlo, ftalazinilo, piperazinilo, pipepdinilo, pupnilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pipdinilo, pipmindinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrohlo, quinazolinilo, quinolmilo, 3-sulfolen?lo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tiofenilo, tiocromanilo, tpazolilo, tetrazo lo y similares Los valores de Het1 que pueden mencionarse incluyen furanilo, tiazolilo y, mas particularmente, tiofenilo (por ejemplo 2-t?ofen?lo o 3-t?ofen?lo) y pipdinilo (por ejemplo 2-p?r?d?n?lo) Los valores de Het2 que pueden mencionarse incluyen furanilo, tiofenilo, tiazolilo y pipdinilo Los valores de Het3 y Het4 que pueden mencionarse incluyen pipdinilo Los sustituyentes en los grupos Het (Het1 , Het2, Het3 y Het4) pueden, cuando sea apropiado, ubicarse en cualquier átomo en el sistema de anillo incluyendo un heteroátomo El punto de unión de los grupos Het (Het1 , Het2, Het3 y Het4) puede ser vía cualquier átomo en el sistema de anillo incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroatomo, o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que pueda estar presente como parte del sistema de anillo Los grupos Het (Het1 , Het2 Het3 y Het4) también pueden estar en la forma ?/- o S- oxidada Los sistemas de anillo preferidos que comprenden los substituyeme Y1 t Y2, Y3 y Y4 incluyen grupos fenilo Para evitar dudas, los sistemas de anillo en los compuestos de formula I que comprenden los grupos Zi y Z2, son de naturaleza aromática En algunos casos, por ejemplo en casos en donde uno de Zi y Z2 representa -N-, la persona experta apreciará que un átomo de H deberá necesariamente estar unido a ese átomo de N , para asegurar que se están cumpliendo las reglas de valencia Sistemas de anillo preferidos que comprenden Z y Z2 incluyen grupos oxazol, grupos tlazol, grupos pipdinilo, grupos furanilo y, más particularmente, grupos tiofenol y grupos fenilo En este aspecto, los compuestos de la invención pueden exhibir tautomepsmo Todas las formas tautoméricas y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la invención Los compuestos de la invención también contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden por lo tanto exhibir ópticas y/o diastomepsmo Los diastomeros pueden separarse usando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada Los diversos estéreoisomeros pueden aislarse por separación de la mezcla racémica u otra de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada o HPLC Alternativamente los isómeros ópticos deseados pueden fabricarse mediante la reacción de materiales de inicio ópticamente activos bajo condiciones que no causarán racemización o epimepzacion, o por depvatizacion, por ejemplo con un ácido homoquiral seguido por separación de los derivados diastomépcos por medios convencionales (por ejemplo HPLC, cromatografía sobre sílica) Todos los estereoisomeros están incluidos dentro del alcance de la invención Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales (i) cuando Xi representa -C(R1)-, entonces (a) X3 representa -C(R2)- y X4 representa -N-, (b) X3 y X4 ambos representan N, o, más preferiblemente, (c) X3 representa -C(R2)- y X4 representa -C(R3)-, o (n) cuando Xi representa -N-, entonces (a) X representa -N- y X4 representa -C(R3)-, (b) X3 y X4 ambos representan -N, o, más preferiblemente, (c) X3 representa -C(R2) y X4 representa -C(R3)- Compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los cuales A representa -CH2-, -C(O)-CH2- o -CH2-CH2-, X3 representa -C(R2)-, X4 representa -C(R3)- R1 representa hidrógeno, halo (por ejemplo cloro), alquilo C1 4, tal como metilo, etilo y butilo (por ejemplo n-butilo), dicho grupo alquilo esta opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro (de manera que forman, por ejemplo, un grupo tpfluorometilo), Ar1 , tal como fenilo, Het1 , tal como tiofenilo (por ejemplo 2-t?ofen?lo o 3-t?ofen?lo) o pipdinilo (por ejemplo 2-p?r?d?n?lo), o -C(0)-alqu?lo Ci 3 (por ejemplo -C(O)-met?lo), R2 representa alquilo d.3, o, especialmente, H, R3 representa alquilo C1 3, o, especialmente, H, o R2 y R3 están ligados para formar un anillo benzeno adicional, que contiene opcionalmente uno o dos (por ejemplo uno) heteroátomos (por ejemplo nitrógeno), para formar, por ejemplo, un anillo pipdina, Y1 , Y?, Y3 y Y4 todos representan -CH-, Z representa -CH=CH- o, especialmente, -S-, Z2 representa -CH-, R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6, R1' representa alquilo C? 4 tal como n-butilo o, más particularmente, /so-butilo, R6 representa alcoxi d -alqu?lo d 3 o alcoxi d-4 (tal como n-butoximetilo, /so-butox? y especialmente, n-butoxi) Sistemas de anillo preferido que comprenden los substituyentes X1, X2, X3 y X4 incluyen grupos 1 ,2,4-tr?azol, grupos tetrazol y, más particularmente, grupos pirazol y grupos imidazol Cuando R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6, -S(0)2N(H)S(0)2R6 o -C(0)N(H)S(0)2R6, los valores preferidos de R6 incluyen n-butoximetilo, iso-butoxi y especialmente, n-butoxi Cuando X3 y X4 representan -C(R2)- y -C(R3)-, respectivamente, y R2 y R3 están ligados, entonces se prefiere que X1 representa -C(R1)- y X2 representa -N-, y/o el sistema de anillo diaplo resultante representa un sistema de anillo diaplo 5,6-fus?onado, tal como un grupo benzoimidazohlo (por ejemplo benzo?m?dazol-1 -?lo) o un grupo azobenzoimidazolilo (por ejemplo ?m?dazo[4,5-b]p?pd?n-3-?lo o ?m?dazo[4,5-b]p?r?d?n-1 -?lo) Los compuestos más preferidos de la invención incluyen los compuestos de los ejemplos descritos en lo siguiente Los compuestos de fórmula I pueden fabricarse de acuerdo con las técnicas bien conocidas para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo como se describen en lo siguiente De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, cuyo procedimiento comprende (i) para compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6 o -S(0)2N(H)S(0)2R6, y R6 es como se definió anteriormente, la reacción de un compuesto de la fórmula II en donde A, X-, , X2, X3, X4, Y-, , Y2, Y3, Y4, Z , Z2 y R5 son como se definieron anteriormente con un compuesto de la formula lll, R6GL1 lll en donde G representa -C(O)- o -S(0)2- (como sea apropiado), L1 representa un grupo saliente adecuado, tal como halo (por ejemplo cloro o bromo) y R6 es como se definió anteriormente, por ejemplo a temperatura ambiente o por arriba (por ejemplo hasta 60-70°C) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo pirro dinopipdina, pipdina, tpetilamina, tpbutilamina, tpmetilamina, dimetilaminopipdina, d?-/so-prop?lam?na, 1 ,8-d?azab?c?clo[5 4 0]undec-7-eno, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, o mezclas de los mismos) y un disolvente apropiado (por ejemplo pipdina, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, tpfluorometilbenzeno, tpetilamina, agua, o mezclas de los mismos) Sistemas de base/disolvente preferidos para los compuestos de fórmula lll en los cuales G es -C(O)- incluyen pirrolidinopipdina/pipdina, pirrolidinopipdina/tpetilamina, dimetilaminopipdina/piridina, dimetilaminopipdina/tpetilamina, carbonato de sodio /diclorometano/agua o pirrolidinopipdina/tpetilamina/diclorometano Los sistemas base/disolvente preferidos para los compuestos de la fórmula lll en los cuales G es -S(0)2- incluyen NaOH/THF, (n) para los compuestos de fórmula I en donde R4 representa - S(0)2N(H)C(0)R6 y R6 representa alcoxi d 6-alqu?lo Ci 6, el acoplamiento de un compuesto de formula II como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula IV, R6aC02H IV en donde R6a representa alcoxi Ci 6-alqu?lo d 6, por ejemplo bajo condiciones similares a aquellas descritas bajo la etapa de procedimiento (i) anterior, en la presencia de un reactivo acoplante adecuado (por ejemplo 1 , 1 '-carbonil-dnmidazol, N,N'-d?c?clohex?lcarbod??m?da, N,N'-d?succ?n?m?d?l carbonato, benzotr?azol-1 -?lox?tr?s(d?met?lam?no)fosfon?ohexaf luorofosfato, 2-(1 H-benzotr?azol-1 -?lo)-1 , 1 ,3,3-tetramet?luron?o hexafluorofosfato, benzotpazol-1 -ilo-oxi-tps-pirro dino-fosfonio hexafluorofosfato, bromo-tps-pirrohdinofosfono hexafluorofosfato o 2-(1 H-benzotr?azolo-1 -?lol)-1 , 1 ,3,3-tetramet?luron?o tetrafluorocarbonato), una base adecuada (como se menciono en la etapa de procedimiento (i) anterior) y un disolvente apropiado (como se mencionó en la etapa de procedimiento (i) anterior), (ni) para compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -C(0)N(H)S(0)2R6 y R6 como se definió anteriormente, el acoplamiento de un compuesto de formula V, V en donde A, Xi , X2, X3, X4, Y^ Y , Y3, Y4, Zi , Z2 y R5 son como se definieron anteriormente con un compuesto de fórmula VI, R6S(0)2NH2 VI en donde R6 es como se definió anteriormente, por ejemplo en la presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado (tales como aquellos descritos en la etapa de procedimiento (u) anterior), y bajo condiciones de reacción similares a aquellas descritas anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6 y R6 representa alcoxi Ci 6 -alquilo d-6 (es decir etapa de procedimiento (??)), (iv) para los compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -C(0)N(H)S(0)2R6 y R6 es como se definió anteriormente, el acoplamiento de un compuesto de fórmula Vil, en donde A, X1 f X2, X3, X4, Y? , Y2, Y3, Y4, Z, , Z2 y R5 son como se definieron anteriormente con un compuesto de fórmula VIII, R6S(0)2CI VIII en donde R6 es como se definió anteriormente, por ejemplo alrededor de 50 °C en la presencia de una base adecuada (por ejemplo hidroxido de sodio) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo THF), (v) para compuestos de formula I en los cuales R4 representa -N(H)S(0)2N(H)C(0)R7 y R7 es como se definió anteriormente, la reacción de un compuesto de formula IX, en donde A, X^ ?2 ? x3 ? x ,, Y. , ?2? ?3? ?4 ? Z-„ Z2 y R5 son como se definieron anteriormente con un compuesto de formula X, R7C(0)N(H)S(0)2CI X en donde R7 es como se definió anteriormente, por ejemplo o alrededor de temperatura ambiente en la presencia de una base adecuada (por ejemplo hidroxido de sodio o tpetilamina) y un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo benceno o diclorometano), (vi) para compuestos de formula I en los que R4 representa -N(H)C(0)N(H)S(0)2R / y R7 es como se definió anteriormente, la reacción de un compuesto de fórmula IX como se describió anteriormente con un compuesto de formula XI, R7S(0)2N(H)C(0)Rx XI en donde R* representa un grupo saliente adecuado, tal como un grupo halo (por ejemplo cloro o bromo) o alcoxi (por ejemplo -O- alquilo C?.2) y R7 es como se definió anteriormente, por ejemplo a o alrededor de temperatura ambiente en la presencia de cualquier disolvente orgánico adecuado (por ejemplo diclorometano) Alternativamente Rx puede representar -OH, en cuyo caso la reacción de acoplamiento puede desarrollarse bajo condiciones tales como aquellas descritas anteriormente con respecto al procedimiento (n) anterior, (vn) para compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -N(H)C(0)N(H)S(0)2R7 y R7 es como se definió anteriormente, la reacción de un compuesto de formula IX como se describió anteriormente con un compuesto isocianato de formula Xll, R7S(0)2NCO Xll en donde R7 es como se definió anteriormente, por ejemplo a o alrededor de temperatura ambiente en la presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo diclorometano), (vin) para compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6 y R6 representa alquilamino Ci e, la reacción de un compuesto de formula II como se describió anteriormente con un compuesto isocianato de formula XII I , R6bNCO Xll en donde R6b es alquilo d.6, por ejemplo a o alrededor de temperatura ambiente en la presencia de una base adecuada (por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo acetona o acetonitplo), (ix) para compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6 y R6 representa di-alquil Ci 6am?no, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en el cual R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6 y R6 representa alcoxi -6 con una amina de fórmula XIV, R6cN(H)R6d XIV en donde R6c y R6d representan independientemente alquilo .6, por ejemplo por arriba de temperatura ambiente (por ejemplo entre 70 °C y 100 °C) en la presencia de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo tolueno) o (x) para compuestos de fórmula I en los cuales R1, R2 o R3 representan halo, la reacción de un compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula I en el cual R1 , R2 y/o R3 representan un grupo saliente apropiado (tal como un grupo pipdmio) con una fuerte de iones haluro (por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro) bajo condiciones de reacción conocidas por aquellos expertos en la técnica Los compuestos de fórmula II pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula XV, en donde R , Z1 y Z son como se definieron anteriormente, o un derivado N- protegido del mismo, con un compuesto de fórmula XVI, en donde L2 representa un grupo saliente adecuado, tal como tal como metillsulfonato (por ejemplo tpfluorometilsulfonato), o halo, tal como yodo o bromo, y A, X! , X2, X3, X4, Y1 , Y2, Y3 y Y4 son como se definieron anteriormente por ejemplo en la presencia de un sistema catalizador de acoplamiento apropiado (por ejemplo un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4 o Pd(OAc)2/l?gando (en donde el ligando puede ser, por ejemplo, PPh3, P(o-Tol)3 o 1 , 1 '-b?s(d?fen?lfosf?no)ferroceno)) y una base adecuada (por ejemplo hidroxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, tpetilamina o d?-/so-prop?lam?na)), así como un sistema de disolvente adecuado (por ejemplo tolueno, etanol, dimetoximetano, dimetilformamida dimetil éter de etilen glicol, agua, dioxano o mezclas de los mismos) Esta reacción puede realizarse arriba de temperatura ambiente (por ejemplo a la temperatura de reflujo del sistema de disolvente que se emplea) Si se emplea una versión protegida de un compuesto de fórmula XV, esta reacción puede seguirse por desprotección del grupo S02NH- bajo condiciones de reacción estándar, por ejemplo como se describe en lo siguiente Los compuestos de fórmula II en los cuales R1 , R2 y R3 no representan H o halo, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula II correspondiente en el cual R1 , R2 y/o R3 (como sea apropiado) representan halo (por ejemplo bromo) con un compuesto de la fórmula XVIa, Rq-B(OH)2 XVIa en donde Rq representa R1 , R2 o R3 (como sea apropiado), con la condición de que no representa H o halo, por ejemplo bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente con respecto al primer procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula II Los compuestos de fórmula II pueden alternativamente prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula XVII, Y 2 X X X. ^N XVI I \ H en donde Xi, X2, X3 y X4 son como se definieron anteriormente con un compuesto de formula VIII, en donde A, Y-i, Y2, Y3, Y4, Zi, Z2, R5 y L son como se describieron anteriormente (L1 , en particular, puede representar bromo), o un derivado N-protegido del mismo, por ejemplo a alrededor, por debajo o, preferiblemente, por arriba de temperatura ambiente (por ejemplo a 80°C), opcionalmente la presencia de una base adecuada (por ejemplo rerf-butoxido de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, tpetilamina o d?-/so-prop?let?lam?na) y en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo DMSO, dioxano, DMF, THF o CH2CI2) En el caso en donde la base no sea empleada, la persona experta apreciará que puede requerirse emplear por lo menos dos equivalentes del compuesto de fórmula XVII Si se emplea una versión protegida de un compuesto de formula XVIII, esta reacción puede seguirse por desprotección del grupo S02NH- bajo condiciones estándar, por ejemplo como se describe en lo siguiente Adicionalmente, los compuestos de fórmula II en los cuales Z-? es -CH=CH- y Z es -CH- pueden prepararse por analogía con los procedimientos descritos en ínter alia la patente de E U A número 5,312,820 Además, los compuestos de fórmula II en los que Zi es - S- y Z2 es -CH- pueden prepararse por analogía con los procedimientos descritos en ínter alia la solicitud de patente del Reino Unido GB 2281298 Los compuestos de formula V pueden prepararse por oxidación de un compuesto de la fórmula XIX, en donde A, Xi , X2, X3, X4, Y , Y2, Y3, Y4, Z^, Z2 y R5 son como se definieron anteriormente, por ejemplo bajo condiciones de oxidación estándar en la presencia de un agente oxidante adecuado, ta! como permanganato de potasio u óxido de cromo (VI) Los compuestos de las fórmulas Vil y IX pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de formula XVI como se describió anteriormente con (en el caso de un compuesto de fórmula Vil) un compuesto de fórmula XX, XX O (en el caso de un compuesto de fórmula IX) un compuesto de fórmula XXI, en donde, en ambos casos, Zi , Z2 y R5 son como se definieron anteriormente, o derivados N- protegidos del mismo, por ejemplo bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula II (primer procedimiento) Si se emplean las versiones protegidas de los compuestos de fórmulas XX y XXI, estas reacciones pueden seguir por desprotección del grupo NH bajo condiciones estándar (por ejemplo empleando un acido) Los compuestos de fórmula XVI pueden prepararse mediante técnicas estándar, por ejemplo por medio de reacción de un compuesto de fórmula XVII como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula XXl l, en donde A, Y-i , Y2, Y3, Y4, L y L2 son como se definieron anteriormente, por ejemplo bajo condiciones similares a aquellas descritas en lo anterior con respecto a la preparación de compuestos de fórmula II (tercer procedimiento) Los compuestos de fórmula XVI en los cuales A representa - CH2- o -CH2-CH2- pueden prepararse por reducción de un compuesto correspondiente de fórmula XVI en el que A representa -C(O)- o -C(0)-CH , respectivamente En cada caso pueden emplearse condiciones de reducción adecuadas (por ejemplo usando un agente reductor quimioselectivo) En el caso anterior, los agentes reductores apropiados incluyen borano e hidruro de litio aluminio En el ultimo caso, las condiciones adecuadas incluyen emplear NaBH en la presencia de un acido (por ejemplo CH3COOH o CF3COOH), condiciones de reducción Wolff-Kishner (es decir mediante conversión del grupo carbonllo a una hidrazona, seguido por eliminación inducida por base), conversión del carbonllo al análogo tioacetal (por ejemplo mediante reacción con un ditiano) seguido por reducción con por ejemplo níquel Raney, reducción al alcohol correspondiente (por ejemplo en la presencia de NaBH4 en un disolvente alcohólico), seguido por conversión del alcohol al tioéster correspondiente (por ejemplo empleando CS2 en una base y un disolvente (por ejemplo NaH en THF), reacción con un haluro de alquilo para conversión al correspondiente alquil tioéster) y finalmente tratando el alquil tioester asi formado con un reactivo apropiado o mezcla de reactivos, tales como (alquil d 6bSnH (por ejemplo (But?l)3SnH) y una cantidad catalítica de AIBN (azo-/so- butironitplo), di-alquil (por ejemplo di-alquil Ci &) fosfitos o acido hipo fosforoso, todo bajo condiciones de reacción conocidas por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo en el caso de reacción con (alquil d ebSnH y AIBN, en la presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo THF) a temperatura elevada (por ejemplo reflujo)), o reducción en la presencia de ácido hipofósforoso con yodo en ácido acético Los compuestos de formula XVII están disponibles rápidamente Por ejemplo, los compuestos de fórmula XVII en los cuales X1 y/o X4 representan -C(R1)- y -C(R3)-, respectivamente, y R y/o R3 representan alquilo d 6, alcoxi d 6-alqu?lo d 6, alquil d 3-Ar2, alquil C1 3-Het2, halo, -C(O)-alquil C1 6, -C(0)-Ar4 o -C(0)-Het4, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de literatura descritos en lo siguiente o mediante reacción de un compuesto correspondiente de formula I en el cual R1 y/o R3 (como sea apropiado) representa nitrógeno con una base adecuada (tal como una base metálica de litio (por ejemplo BuLi y especialmente n-BuLi) seguido por templado con un compuesto de fórmula XXIIa, Rq2L1 XXIIa en donde Rq2 representa alquilo C1 6, alcoxi d 6-alqu?lo d 6, alquil d 3-Ar2, alquil d 3-Het2, halo, -C(0)-alqu?lod 6, -C(0)-Ar4 o -C(0)-Het4 y L1 es como se definió anteriormente Esta reacción puede desarrollarse en la presencia de un disolvente apropiado, tal como un disolvente aprótico polar (por ejemplo THF), por ejemplo por debajo de temperatura ambiente (por ejemplo entre 0°C y -78 °C) seguido por la adición de un compuesto apropiado de formula XXIIa (por ejemplo un bromuro de alquilo para la introducción de un grupo alquilo C-i 6 o CH CON(CH3)2 para la introducción de un grupo -C(0)-CH3) Las personas expertas apreciaran que el grupo NH del compuesto de fórmula XVII pueden primero requerir protegerse (por ejemplo mediante un grupo dietoximetilo, que puede introducirse mediante la atracción de HC(OEt)3 y ácido (por ejemplo ácido p-toluensulfónico) y subsiguientemente removerse (por ejemplo por hidrólisis acida) Los compuestos de formula XVIII pueden prepararse por analogía con el procedimiento descrito en ínter alia la patente de E U A número 5,312,820, la solicitud de patente del Reino Unido GB 2281298, y/o mediante reacción de un compuesto de fórmula XV como se definió anteriormente con un compuesto de formula XXIII, en donde A, Y t Y2, Y3, Y y L2 son como se definieron anteriormente, por ejemplo bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente con respecto a la preparación de compuestos de fórmula II (primer procedimiento), seguido poi conversión del grupo OH en el intermediario resultante a un grupo saliente apropiado, L1 (por ejemplo en el caso en donde L1 es bromo, la conversión puede realizarse mediante la reacción con CBr4, por ejemplo a alrededor de temperatura ambiente en la presencia de una base (por ejemplo tpfenilfosfina) y un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo DMF)) Alternativamente, el grupo hidroxilo puede convertirse a un grupo saliente sulfonato (por ejemplo haluro de sulfonilo tal como un cloruro de tosilo, cloruro de mesilo o anhídrido tpflico) Los compuestos de fórmula XIX pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula XVI como se definió anteriormente con un compuesto de formula XXIV, en donde Z-¡, Z2 y R5 son como se definieron anteriormente, o un derivado protegido del mismo (en la parte aldehido), por ejemplo bajo condiciones de reacción similares a aquellas descritas anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula II (primer procedimiento) Si se emplea una versión protegida de un compuesto de fórmula XXIV, esta reacción puede seguirse por la desprotección del grupo CHO- bajo condiciones estándar (por ejemplo hidrólisis acida) Los compuestos de formulas XV, XX, XXI, y XXIV y los derivados protegidos de los mismos pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XXV, en donde Ry representa -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -NH2 o -CHO (como sea apropiado) y R5, Z y Z2 son como se definieron anteriormente, o un derivado protegido apropiado del mismo, con un sistema reactivo que habillitará la introducción del -B(OH)2 en el sistema de anillo apropiado Sistemas de reactivo adecuados incluyen tpalquilboratos (por ejemplo tr?-/so-propilborato) Dichas reacciones pueden realizarse, por ejemplo, a baja temperatura (por ejemplo entre -100°C y 0°C, por ejemplo entre -80°C (tal como -78°C) y -10°C (tal como -20°C)) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo p-butil litio y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo THF), seguido por hidrólisis acida (por ejemplo en la presencia de HCl diluido) Los compuestos de fórmula XXV están disponibles usando técnicas conocidas Por ejemplo (a) compuestos de formula XXV en los que compuestos de formula XXV Ry representan -S(0)2NH2, -C(0)NH2 o -CHO, y derivados protegidos del mismo, pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula XXVI, en donde Rya representa -S(0)2NH2, -C(0)NH2 o -CHO y Z? y Z2 son como se definieron anteriormente, o una derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula XXVII R5L3 XXVII en donde L3 representa un grupo saliente adecuado (tal como toluensulfonato, bencensulfonato, metanosulfonato o halo, tal como bromo o yodo) y R5 es como se definió anteriormente, por ejemplo a temperatura por debajo de temperatura ambiente (por ejemplo entre alrededor de -35CC y alrededor de -85°C), en la presencia de una base adecuada (por ejemplo n-butil litio) y un disolvente apropiado (por ejemplo THF) (b) los compuestos de fórmula XXV en los cualesRy es -S(0)2NH2 y derivados N- protegidos de los mismos, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto apropiado de fórmula XXVIII, en donde R5, Z-? y Z2 son como se definieron anteriormente con un reactivo apropiado para la introducción de un grupo -S(0)2NH2 dentro del sistema de anillo apropiado (por ejemplo ácido clorosulfónico, o cloruro de tionilo en la presencia de una base fuerte adecuada (por ejemplo butil litio)), seguido por la reacción de un intermediario resultante con amoniaco, o un derivado protegido del mismo (por ejemplo /er-butilamina), bajo condiciones que son bien conocidas para aquellos expertos en la técnica (c) Ciertos derivados protegidos (por ejemplo alquilo, tal como derivados protegidos de alquilo d 6, por ejemplo /er-butilo), de los compuestos de formula XXV en los que Ry representa -C(0)NH2 pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de formula XXVIII como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XXIX, RzN=C=0 XXIX en donde Rz representa un grupo protector apropiado, tal como un grupo alquilo, incluyendo alquilo d 6, por ejemplo rer-butilo, por ejemplo a baja temperatura (por ejemplo -78°C a alrededor de 0°C), en la presencia de una base adecuada (por ejemplo n-but?l litio) y un disolvente apropiado (por ejemplo THF) (d) ciertos derivados protegidos (por ejemplo alquilo, tal como derivados protegidos de Ci 6, por ejemplo fer-butilo) de compuestos de fórmula XXV en los que Ry representa -C(0)NH2 también pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de formula XXX, en donde R5, Z-\ y Z2 son como se definieron anteriormente con un derivado protegido (por ejemplo un alquilo (por ejemplo Ci ), tal como tei-butilo-protegido) de amoniaco (por ejemplo /er-butilamina) bajo condiciones de acoplamiento estándar (ver, por ejemplo, aquellos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula I (etapa del procedimiento (???))) Los compuestos de fórmula XXX se conocen en la técnica o pueden prepararse por medio de técnicas estándar, por ejemplo oxidación de un compuesto correspondiente de fórmula XXV en el cual Ry es -CHO por ejemplo bajo aquellas condiciones descritas anteriormente para la preparación de compuestos de formula V (e) los compuestos de fórmula XXV en los que Ry is -CHO, Z\ representa -CH=CH- y Z2 representa -CH-, y derivados protegidos de los mismos, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula XXVIII en el cual Z representa -CH=CH- y Z2 representa -CH- con un sistema reactivo apropiado para la introducción de un grupo aldehido dentro del anillo de benceno (por ejemplo Zn(CN)2 y HCl o, preferiblemente, T?CI4/CHCI3, SnC!4/CH2C!2 o 1 ,3,5,7-azaadamantano/TFA) bajo condiciones de reacción estándar, seguido por (si es apropiado) protección del benzaldehído resultante bajo condiciones estándar (f) compuestos de formula XXV en los que Ry es -NH2, Z-representa -CH=CH- y Z2 representa -CH-, y derivados N- protegidos de los mismos, pueden prepararse por nitración de un compuesto de fórmula XXVIII en el cual Z representa -CH=CH- y Z2 representa -CH-, seguido por reducción del nitrobenceno resultante y (si es apropiado) la protección del aminobenzeno resultante, todas de dichas etapas pueden realizarse bajo condiciones estándar Los compuestos de fórmulas lll, IV, VI, VIII, X, XI, Xll, XII I , XIV, XlVa, XXll, XXIIa, XXIII, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, y XXX, están ya sea disponibles comercialmente, son conocidos en la literatura, o pueden obtenerse ya sea por analogía con los procedimientos descritos en la presente, o por procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas estándar, de materiales de inicio fácilmente disponibles usando reactivos y condiciones de reacción apropiados Los compuestos de la invención pueden aislarse de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales Se podrá apreciar por aquellos expertos en la técnica que, en los procedimientos descritos antes y en lo siguiente, los grupos funcionales de compuestos intermediarios pueden requerir protegerse mediante grupos protectores Los grupos funcionales para los que se desea protección incluyen sulfonamido, amido, amino y aldehido Grupos protectores adecuados para sulfonamido, amido, y amino incluyen /er-but?lox?carbon?lo, benciloxicarbonilo, 2-tr?met?ls?l?letox?carbon?lo (Teoc) o /er-butilo Grupos protectores adecuados para aldehidos incluyen alcoholes, tales como metanol o etanol, y dioles, tales como1 ,3-propanod?ol o, preferiblemente, 1 ,2-etanod?ol (para formar un acetal cíclico) La protección y desprotección de grupos funcionales pueden llevarse al cabo antes o después de una reacción en los esquemas antes mencionados Los grupos protectores pueden removerse de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica y como se describen en lo siguiente Por ejemplo, los compuestos/intermediarios protegidos descritos en la presente pueden convertirse químicamente a compuestos no protegidos usando técnicas de desprotección estándar (por ejemplo usando un ácido prótico o un ácido de Lewis tal como ácido tpfluoroacetico, ácido sulfúrico, acido toluensulfónico, tpcloruro de boro o Sc(OTf)3) Las personas expertas en la técnica apreciarán que, para obtener compuestos de la invención de una manera alternativa, y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas de procedimiento individuales mencionadas anteriormente pueden desarrollarse en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden desarrollarse a una etapa diferente en la ruta tota! (es decir los substituyentes pueden añadirse a y/o las transformaciones químicas desarrolladas sobre, diferentes intermediarios a aquellos mencionados en lo anterior en conjunto con una reacción particular) Esto puede negar, o hacer innecesario, la necesidad de grupos protectores El tipo de química involucrada dictará la necesidad, y tipo, de grupos protectores así como la secuencia para alcanzar la síntesis El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups m Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition , T W Greene & P G M Wutz Wiley-lnterscience ( 1999) Usos Médicos y Farmacéuticos Los compuestos de la invención son útiles debido a que poseen actividad farmacológica Los compuestos de la invención son por lo tanto indicados como productos farmacéuticos De acuerdo con un aspecto adicional de la invención entonces se proporcionan los compuestos de la invención para uso como productos farmacéuticos En particular, los compuestos de la invención son agonistas de Angll, más particularmente, son agonistas del receptor AT2, y, específicamente, son agonistas selectivos de ese subreceptor, por ejemplo como puede demostrarse en las pruebas descritas en lo siguiente Los compuestos de la invención se espera que sean útiles en aquellas condiciones en que la producción de endógenos de Angll es deficiente y/o en donde se desea o requiere un incremento en el efecto de Angll Ademas se espera que los compuestos de la invención sean útiles en aquellas condiciones en donde los receptores AT2 se expresan y se desea o requiere su estimulación Los compuestos de la invención se indican además en el tratamiento de condiciones caracterizadas por vasoconstricción, crecimiento y/o diferenciación celular incrementada, contractilidad cardíaca incrementada, hipertrofia cardiovascular incrementada, y/o retención de fluido y electrólito incrementada Los compuestos de la invención se indican además en el tratamiento de trastornos relacionados al estrés, y/o en la mejora de mecanismos de micro circulación y/o protectores de mucosa Entonces, se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de trastornos, que pueden caracterizarse como se indicó anteriormente, y que son de, por ejemplo, el tracto gastrointestinal, el sistema cardiovascular, el tracto respiratorio, los ríñones, los ojos, el sistema reproductor femenino (ovulación) y el sistema nervioso central (CNS) Los trastornos del tracto gastointestinal que pueden mencionarse incluyen esofagitis, esófago de Barret, úlceras gástricas, úlceras duodenales, dispepsia (incluyendo dispepsia no ulcerosa), reflujo gastro- esofágico, síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad de intestino inflamado (IBD), pancreatitis, trastornos hepáticos (tal como hepatitis), enfermedad de erosión de vejiga, fallas de órganos múltiples (MOF) y sepsis Otros trastornos gastrointestinales que pueden mencionarse incluyen xerostomía, gastritis, gastroparesis, híperacidez, trastornos del tracto biliar, celicia, enfermedad de Crohn, colitis úlcera activa, diarrea, estreñimiento, cólico, disfagia, vómito, náusea, indigestión y síndrome de Sjogren Los trastornos del tracto respiratorio que pueden mencionarse incluyen trastornos inflamatorios, tales como asma, enfermedades obstructivas del pulmón (tal como enfermedad obstructiva crónica del pulmón), neumonitis, hipertensión pulmonar y síndrome de distres respiratorio adulto Los trastornos de ríñones que pueden mencionarse incluyen falla renal, nefritis e hipertensión renal Los trastornos de los ojos que pueden mencionarse incluyen retinopatia diabética, retinopatía prematura y microvasculapzación retinal Los trastornos del sistema reproductor femenino que pueden mencionarse incluyen disfunción ovulatopa Los trastornos cardiovasculares que pueden mencionarse incluyen hipertensión, hipertrofia cardiaca, falla cardiaca, ateroesclerosis, trombosis arterial, trombosis venosa, disfunción endotehales, lesiones endote ales, estenosis post dilatación con globo, agiogénesis, complicaciones diabéticas, disfunción microvascular, angina, arritmias cardiacas, claudicación intermitente, preeclampsia, infarto al miocardio, reinfarto, lesiones sistémicas, disfunción eréctil y proliferación neoíntima Los trastornos de! CNS que pueden mencionarse incluyen disfunciones cognitivas, disfunciones de toma de alimentos (hambre/saciedad) y sed, trastornos cerebrovasculares, sangrado cerebral, embolia cerebral e infarto cerebral Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la modulación del metabolismo de crecimiento y proliferación, por ejemplo en el tratamiento de trastornos hipertrófico, hiperplasia de próstata, trastornos autoinmunes, psoriasis, obesidad, regeneración neuronal, la curación de ulceras, inhibición de hiperplasia de tejido adiposo, diferenciación y proliferación de células germinales, cáncer, por ejemplo en el tracto gastrointestinal, cáncer de pulmón, etc), apoptosis, tumores (en general) e hipertrofia, diabetes, lesiones neuronales y rechazo de órgano Los compuestos de la invención se indican tanto en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las condiciones anteriores De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de una condición en la cual la producción endógena de Angll es deficiente, y/o una condición en donde se desea o requiere un incremento en el efecto de Angll, y/o una condición en donde se expresan los receptores AT2 y se desea o requiere su estimulación cuyo método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a una persona que sufre de, o es susceptible, dicha condición Los compuestos de la invención pueden normalmente ser administrados oralmente, intravenosamente, subcutáneamente, bucalmente, rectalmente, dermalmente, nasalmente, traquealmente, bronquialmente, por cualquier otra ruta parenteral o vía inhalación, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable Cuando la condición a ser tratada es falla de órganos múltiples, las rutas de administración preferidas son parenteral (por ejemplo por inyección) De otra manera, la ruta preferida de administración para los compuestos de la invención es oral Los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero preferiblemente se administran por medio de formulaciones farmacéuticas conocidas, incluyendo tabletas, cápsulas o elíxires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral o intramuscular, y similares Dichas formulaciones pueden prepararse de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada De acuerdo con un aspecto adicional de la invención entonces se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable Los compuestos de la invención pueden también administrarse en combinación con otros agonistas de AT2 que son conocidos en la técnica, así como en combinación con agonistas del receptor AT1 que son conocidos en la técnica, ta! como losartan, o en combinación con un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina (ACE) De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende (A) un compuesto de la invención, y (B) un antagonista del receptor AT1 , o un inhibidor ACE, en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable Dicha combinación de productos proporciona la administración del compuesto de la invención en conjunto con un antagonista del receptor AT1 , o un inhibidor ACE, y por lo tanto pueden presentarse ya sea como formulaciones separadas, en donde por lo menos una de esas formulaciones comprende el compuesto de la invención, y por lo menos una comprende el antagonista del receptor AT1 , o inhibidor ACE, o puede presentarse (es decir formularse) como una preparación combinada (es decir presentada como una formulación simple incluyendo compuesto de la invención y antagonista del receptor AT1 o inhibidor ACE) Entonces, se proporciona adicionalmente (1 ) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención y un agonista del receptor AT1 , o un inhibidor ACE, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, y (2) un equipo de partes que comprende componentes (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, y (b) una formulación farmacéutica que incluye un antagonista del receptor AT1 , o un inhibidor ACE, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, cuyos componentes (a) y (b) cada uno se proporciona en una forma que es adecuada para administración en conjunto con la otra Dependiendo del tipo de trastorno y el paciente a ser tratado y la ruta de administración, los compuestos de la invención pueden administrarse a diferentes dosis Aunque las dosis pueden variar de paciente a paciente, dosis diarias adecuadas están en la escala de aproximadamente 1 aproximadamente 1000 mg por paciente, administrados en dosis simples o múltiples Más preferiblemente las dosis dianas están en la escala de 2 5 a 250 mg por paciente Las dosis individuales de compuestos de la invención pueden estar en la escala del a 100 mg En el caso, el medico, o persona experta, sera capaz de determinar la dosificación actual que sera más adecuada para un paciente individual, que probablemente variará con la condición a ser tratada, así como la edad, peso, sexo y respuesta del paciente particular a ser tratado Las dosificaciones anteriormente mencionadas son de ejemplo del caso promedio, pueden por lo tanto, por supuesto, ser casos individuales en donde ameritan escalas de dosificación mayores o menores, y tales están dentro del alcance de esta invención Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que se unen selectivamente, y exhiben actividad agonista, el receptor AT2 Por compuestos que "se unen selectivamente" al receptor AT2, se incluye que la relación de afinidad para el compuesto relevante (AT2 AT1 ) es por lo menos 5 1 , preferiblemente por lo menos 10 1 y más preferiblemente por lo menos 20 1 Los compuestos de la invención pueden también tener la ventaja de que pueden ser mas eficaces que, ser menos tóxicos que, tener actividad más extensa, ser mas potentes que, producir menos efectos secundarios que, ser más fácilmente absorbiblees que, y/o tener mejor perfil fármacocinético (por ejemplo mayor biodisponibi dad oral y/o menor eliminación) que, y/o tener otras propiedades útiles farmacológicas, físicas, o químicas, sobre compuestos conocidos en la técnica previa Pruebas Biológicas Pueden emplearse los siguientes procedimientos de prueba Prueba A Ensayo de Union de Receptor usando Receptor AT T de Membrana de Hígado de Rata Las membranas de hígado de rata fueron preparadas de acuerdo con el método de Dudley et al {Mol Pharmacol (1990) 38, 370) La unión de [125l]Ang II a las membranas se llevo a un volumen final de 0 5 mL conteniendo Tris-HCI 50 nM 7 4), NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM, EDTA 1 mM, bacitracina 0 025% BSA (albúmina de suero bovino) 0 2%, homogenado de hígado correspondiente a 5 mg del peso de tejido original, [125l]Ang II (70 000 cpm 0 03 nM) y concentraciones variables de sustancia de prueba Las mezclas fueron incubadas a 25°C por 1 h, y se terminó la unión por filtración a través de láminas de filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B usando un cosechador de células Brandel Los filtros fueron lavados con 4 ? 2 mL de Tps-HCI (pH 7 4) y transferidos a tubos Se midió la radioactividad en un contador gamma Las características del Ang II que se unió al receptor A^ fueron determinadas usando seis diferentes concentraciones (0 03-5 nmoles/L) del [125l]Angll marcado La unión no especifica se determinó en la presencia de 1 µM de Ang II La unión específica se determino por sustracción de la unión no especifica de la unión total de [125l]Angll La constante de disociación (Kd = 1 7 ± 0 1 nM, [L] = 0 057 nM) se determinó por análisis de Scatchard de los datos obtenidos con Ang II usando GraFit (Epthacus Software, UK) Los datos de unión fueron mejor ajustados con un ajuste de un sitio Todos los experimentos se desarrollaron por lo menos en triplicado Prueba B Ensayo de Union de Receptor Usando receptor AT2 de Membrana Miometena! de porcino Las membranas miometpales fueron preparadas de útero de porcino de acuerdo con el método de Nielsen et al {Clin Exp Pharm Phys (1997) 24, 309) Cualquier posible interferencia que pudiera exhibirse por la unión del compuesto a los receptores AT T fue bloqueada por la adición de un 1 µM de un inhibidor selectivo de AT1 La unión de [125l]Ang II a las membranas se llevo a un volumen final de 0 5 mL conteniendo Tps-HCI 50 mM (pH 7 4), NaCI 100 mM MgCI2 10 mM, EDTA 1 mM, bacitracina 0 025%, BSA 0 2%, homogenado correspondiente a 10 mg del peso original del tejido, [125l]Ang I I (70 000 cpm 0 03 nM) y concentraciones variables de la sustancia de prueba Las muestras fueron incubadas a 25°C por 1 h, y se terminó la unión mediante filtración a través de láminas de filtro de fibra de vidrio de Whatman GF/B usando un cosechador de células Brandel Los filtros fueron lavados con 3 3 mL de Tps-HCI (pH 7 4) y transferidos a tubos Se midió la radioactividad usando un contador Se determinaron las características del Ang II unido al receptor AT2 usando seis diferentes concentraciones (0 03-5 nmol/L) del [ 25l]Ang II marcado La unión no específica se determinó en la presencia de 1 µM de Ang II La unión inespecífica se determino por sustracción de la unión no específica de la unión total [125l]Ang II La constante de disociación ( = 0 7 ± 0 1 nM, [L] = 0 057 nM) se determinó por análisis de Scatchard de los datos obtenidos con Ang II usando GraFit (Epthacus Software, UK) Los datos de unión fueron mejor ajustados con un ajuste de un sitio Todos los experimentos fueron desarrollados por lo menos en triplicado Prueba C Ensayo de Secreción Alcalina Mucosal Duodenal Los compuestos fueron expuestos a la mucosa duodenal en ratas anestesiadas con barbiturato preparados para titulación m situ de la secreción alcalina mucosa duodenal, de acuerdo con la metodología descrita por Flemstrom et al \n Am J Physiol (1982) 243, G348 La invención se ilustra poi medio de los siguientes ejemplos EJEMPLO 1 ^-Butiloxicarbonilo-3-(4-imidazol-1-ilmetilfenil)-5-/'so-butiltio-feno-2- sulfonamida (a) ?/-/er-But?lt?ofeno-2-sulfonam?da Se disolvió cloruro de t?ofeno-2-sulfon?lo (15 g, 0 082 moles) en CHCI3 (200 mL) bajo atmosfera de N y entonces se enfrió a 0°C Se disolvió /e?-But?lam?na (25 9 mL, 0 246 moles) en CHCI3 (50 mL) y se añadió por goteo a la mezcla de reacción La mezcla de reacción fue agitada por 1 h a temperatura ambiente y entonces a reflujo por 10 min Se añadió tolueno (700 mL) y la fase orgánica se lavo con agua (3 x 50 mL), se secó, y se concentro m vacuo El producto del subtitulo se usó sin purificación posterior en la siguiente etapa H NMR d (CDCI3) 7 60 ( 1 H, dd, J= 1 3, 3 8 Hz), 7 53 (1 H, dd, J=1 3, 5 0 Hz), 7 02 (1 H dd J=5 0, 3 8 Hz), 5 13(1 H, m), 1 24 (9H, m) 13C NMR d (CDCI3) 145 0, 131 7, 131 2, 127 0, 55 1 , 29 9 (b) 5-/so-But?l-?/-fer-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da Se disolvió ?/- er-But?lt?ofeno-2-sulfonam?da (10 g, 0 046 moles, ver etapa (a) anterior) en THF (85 mL) bajo N2 y entonces enfrió a -78°C Se añadió n-BuL? (1 6 M, 76 9 mL, 0 12 moles) vía una jeringa La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 30 min Y entonces a -40°C for 2 h Se añadió yodo-2-met?lpropano (10 5 mL, 0 09 moles) por goteo a la mezcla de reacción La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente La reacción se templó con NH4CI (ac ) Y se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó y se concentró m vacuo El producto crudo fue purificado en columna de cromatografía (hexanos EtOAc (10 1)) para dar el compuesto del subtítulo con rendimiento de 55% (7 0 g, 0 025 moles) 1H NMR d (CDCI3) 7 43 (1 H, d, J= 3 6 Hz), 6 67 ( 1 H, d, J=3 8 Hz), 4 83 ( 1 H, m), 2 67(2H, d, J=7 Hz), 1 88 (1 H, m), 1 26 (9H, m), 0 93 (6H, J=6 6 Hz) 13C NMR d(CDCI3) 145 0, 131 7, 131 2, 127 0, 55 1 , 29 9 (c) Acido 5-/so-But?l-2-(N-/e/'-but?lam?nosulfon?l)t?ofeno-3-borón?co Se disolvió 5-/so-But?l-?/-rer-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (10 6 g, 0 039 moles, ver etapa (b) antepoi ) en THF (165 mL) bajo N2 y entonces se enfrió a -78°C Se añadió n-BuLi (1 6 M, 60 19 mL, 0 096 moles) vía una jeringa La mezcla de reacción se agitó a -20°C por 4 h Entonces se añadió el tr?-/so-prop?lborato (13 3 mL, 0 058 moles) vía una jeringa y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente La reacción se templó con 2 M HCl (20 mL) La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL ) La fase orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada y concentrada m vacuo El producto se usó sin purificación posterior MS (ESI+) m/z 236 8 (d) 3-(3-H?drox?met?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-.er-but?lt?ofeno-2-sulfonamida Una mezcla de alcohol A m-bromobencíl?co ( 1 05 g, 5 80 mmoles), acido 5-?so-but?l-2-(?/-ter-but?lam?nosulfon?lo)t?ofeno-3-borón?co (2 41 g, 7 55 mmoles, ver etapa (c)), Pd(PPh3)4 (270 mg, 0 235 mmoles), NaOH (19 1 mL, 1 5 M ac, 28 6 mmoles), EtOH (5 0 mL) y tolueno (30 mL) fue agitada bajo N2 a 90°C por aproximadamente 4 h Después de enfriamiento, se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción y ésta fue entonces extraída con acetato de etilo La fase orgánica combinada fue secada y concentrada m vacuo El producto ci udo fue purificado en cromatografía de columna (EtOAc/hexano, 30 70) para dar el compuesto del subtítulo como un jarabe sin color con 57% de rendimiento (1 26 g, 3 31 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 0 96 (d , J = 6 6 Hz, 6H), 0 98 (s, 9H), 1 82-2 00 (m, 1 H), 2 66 (d, J = 7 1 Hz, 2H), 3 28 (br s, 1 H), 4 67 (s, 2H), 4 81 (br s, 1 H), 6 76 (s, 1 H) 7 30-7 50 (m, 3H), 7 64 (s, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 22 1 , 29 4, 30 4, 39 1 , 54 4, 64 6, 127 1 , 127 8, 128 5, 129 0, 134 9, 136 2, 141 2, 143 2, 148 2 MS (ESI) m/z 382(M+ 1 )+ IR v (claro, cm 1) 3498, 3286, 2958, 2870, 1465, 1313 Anal Caled para C19H27N?3S2 C, 5981, H, 713, N, 367 Encontrado C, 6005, H, 731, N, 390 (e) 3-(3-Bromomet?lfen?l)-5-;so-but?l-?/-rer-but?lt?ofeno-2-sulfonamida Una mezcla de 3-(3-h?drox?met?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno- 2-sulfonam?da (246 mg, 0 644 mmoles, ver etapa (d)), CBr4 (534 mg , 1 61 mmoles) y PPh3 (422 mg, 1 61 mmoles) en DMF (5 0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche Entonces se añadió agua (10 mL) y la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo La fase orgánica combinada fue lavada con agua, secada y concentrada in vacuo El producto crudo fue purificado en cromatografía de columna (Hex/EtOAc 9 1 ) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco con 95% de rendimiento (273 mg, 0 612 mmoles) 1 H NMR d (CDCI3) 0 97 (d, J = 6 3 Hz, 6H), 0 98 (s, 12H), 1 84- 2 00 (m, 1 H), 2 69 (dV = 7 1 Hz, 2H), 4 18 (br s, 1 H), 4 54 (s, 2H), 6 78(s, 1 H), 7 37-7 44 (2H, m), 7 50-7 56 (m, 1 H), 7 69 (br s, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 22 2, 29 5, 30 5, 33 3, 39 2, 54 4, 128 6, 128 8, 128 97, 129 02, 129 7, 135 5, 136 8, 138 3, 142 1 , 148 5 MS (ESI) m/z 444(M+H)+, 446((M+H)++2) IR v (claro, cm 1) 3296, 2969, 2870, 1586, 1452, 1303 Anal Caled para C19H26BrN02S2 C, 51 34, H, 5 90, N, 3 15 Encontrado C, 51 44 , H, 6 02, N, 3 22 (f) 3-(3-lm?dazol-1 -?lmet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-ter-but?lt?ofeno-2-sulfonamida A una solución de 3-(3-bromomet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-/e/'-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (58 mg, 0 13 mmoles, ver etapa (e)) en dioxano (2 0 mL) se añadió imidazol (22 mg, 0 33 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada por 1 h a 80°C La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (5 95) como eluyente para dar el compuesto del subtitulo con 68% de rendimiento como un jarabe sin color (38 4 mg, 0 088 mmoles) 1 H NMR d (CDCI3) 0 85-1 05 (m, 1 5H), 1 80-2 00 (m, 1 H), 2 66 (d, J = 7 1 Hz, 2H), 4 38 (s, 1 H), 5 19 (s, 2H), 6 72 (s, 1 H), 6 99 (s, 1 H), 7 10 (s, 1 H), 7 22 (d aparente, J = 7 6 Hz, 1 H), 7 41 (t aparente, J = 7 6 Hz, 1 H), 7 47-7 55 (m, 2H), 7 82 (s, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 22 1 , 29 5, 30 5, 39 1 , 51 0, 54 5, 1 19 3, 127 4, 128 4, 128 9, 128 7, 129 1 , 135 6, 136 2, 136 7, 137 1 , 142 3, 148 6 MS (ESI) m/z 432 (M+H)+ IR v (claro, cm 1) 3287, 3063, 2961 , 1439, 131 1 Anal Caled para C22H29N302S2 C, 61 22, H, 6 77, N, 9 74 Encontrado C, 61 04, H, 6 60, N, 9 82 (g) ?/-But?lox?carbon?l-3-(3-?m?dazol-1 -?lmet?lfen?l)-5-/so-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-(3-?m?dazol-1 -?lmet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (68 8 mg, 0 159 mmoles, ver etapa (f)) en CH2CI2 (2 mL) fue adicionado BCI3 (0 6 mL, 1 0 M en hexano) y la mezcla de reacción se agitó por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentró in vacuo Se añadió agua (5 mL) al residuo y este entonces se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro, se concentro m vacuo El producto crudo se disolvió en pipdina ( 1 5 mL) se añadió pirrolidinopipdina (69 8 mg, 0 471 mmoles) y butil cloroformato (202 8 µL, 1 59 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche Se añadió ácido cítrico (3 mL, 10% ac) a la mezcla de reacción, se extrajo con EtOAc, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentro in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (6 94) como eluyente para dar el compuesto del titulo con 59% de rendimiento, en dos etapas, (44 4 mg, 0 093 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 0 86 (t, J = 7 3 Hz, 3H), 0 97 (d, J = 6 6 Hz, 6H), 1 18-1 34 (m, 2H), 1 44-1 58 (m, 2H), 1 84-2 00 (m, 1 H), 2 67 (d, J = 7 1 Hz, 2H), 4 01 (t, J = 6 6 Hz, 2H), 4 93 (s, 2H), 6 69 (s, 1 H), 6 76-7 10 (m 3H), 7 1 7 (t aparente \, J = 7 6 Hz, 1 H), 7 32 (d , J = 7 6 Hz, 1 H), 7 52 (s, 1 H) 7 61 (b s, 1 H), 12 9 (br s, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 13 7, 18 9, 22 2, 30 4, 30 7, 39 2, 51 1 , 65 7, 119 6, 125 6, 126 5, 128 5 128 8, 129 0, 129 3, 134 1 , 134 7, 135 6, 136 2, 143 6, 149 7, 153 5 IR v (claro, cm 1) 3130, 3057, 2958, 1740, 1656, 1450, 1344 MS (ESI) m/z 476 (M+H)+ Anal Caled para C23H29N304S2 C, 58 08, H, 6 15, N, 8 83 Encontrado C, 57 87, H, 6 14 , N, 8 74 EJEMPLO 2 -Butiloxicarbonil-3-f3-(2-metilimidazol-1-ilmet¡l)fen¡n-5-.so-butiltio-fepo- 2 -sulfonamida (a) 3-[3-(2-Met?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?ll-5-/so-but?l-?/-/e?-but?lt?ofeno-2-su!fonam?da A una solución de 3-(3-bromomet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-.er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da ( 105 mg, 0 236 mmoles, ver Ejemplo 1 (e)) en dioxano (2 0 mL) se añadió 2-met?l?m?dazol (58 mg, 0 71 mmoles) y la mezcla de reacción se agito por 1 5 h a 80°C La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purifico por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (6 94) como eluyentes para dar el compuesto del subtítulo con 77% de rendimiento como un jarabe sin color (81 mg, 0 182 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) d 0 90-1 10 (m, 15H), 1 80-2 00 (m, 1 H) 2 41 (s, 3H), 2 66 (d, = 7 1 Hz 2H) 4 27 (br s, 1 H), 5 10 (s, 2H), 6 71 (s, 1 H), 6 94 (br s 1H), 697 (br s, 1H), 710 (br d, J = 76 Hz, 1H), 740 (t aparente, J = 76 Hz, 1H), 744 (br s 1H), 750 (m, 1H) 13C NMR d (CDCI3) 128, 221, 295, 305, 391, 498, 545, 1199, 1263, 1268, 1279, 1286, 1288, 1290, 1357, 1362, 1366, 1423, 1447, 1486 IR v (claro, cm1) 3262, 3060, 2960, 2869, 1603, 1433, 1391, 1310 MS (ESI) m/z 446 (M+H)+ Anal Caled para C23H3iN302S2 C, 61 99, H, 7 01 , N, 9 43 Encontrado C, 61 77, H, 7 18, N, 9 34 (b) ?/-But?lox?carbon?l-3-[3-(2-met?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?ll-5-<so-but?l-t?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-met?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?l]-5-/so-but?l-?/-?er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (46 5 mg, 0 104 mmoles, ver etapa (a)) en CH2CI2 (1 mL) se añadió BCI3 (0 5 mL, 1 0 M en hexano) y la mezcla de reacción se agito por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción fue concentrada m vacuo Se añadió agua (5 mL) al residuo y este entonces se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada fue lavada con agua y salmuera, secada (sobre MgS04 anhidro) y concentrada in vacuo Al producto crudo disuelto en CH2CI2 (5 mL) se añadió Na2C?3 (49 6 mg, 0 467 mmoles), agua (2 mL) y butil cloroformato (14 5 µL, 0 1 14 mmoles), y la mezcla de reacción fue agitada por 2 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción fue diluida con CH2CI2 (30 mL) y lavada con ácido cítrico (10% ac), salmuera agua, secada (sobre MgS04 anhidro), concentrada in vacuo, y el residuo se purificó por LCMS (Espectro de Masa de Cromatografía Liquida, 20-100% CH3CN en agua) para dar el compuesto del título con 65% de rendimiento, en dos etapas, (332 mg, 00678 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 084 {{, J = 72 Hz, 3H), 094 (d, = 66 Hz, 6H), 1 16-133 (m, 2H), 142-155 (m, 2H), 180-198 (m, 1H), 240 (s, 3H), 262 (d, = 69 Hz, 2H), 394 (t, = 67 Hz, 2H), 498 (s, 2H), 664 (s, 1H), 686(d,J= 16 Hz, 1H), 695 (d , J = 77 Hz, 1H), 701 (d, = 16 Hz, 1H), 714 (t aparente, J = 77 Hz, 1H), 743 (d, J= 77 Hz, 1H), 752 (s, 1H), 1204 (brs, 1H) 3C NMR d (CDCI3) 109, 138, 190, 223, 304, 310, 392, 506, 649, 1205, 1207, 1266, 1284, 12946, 12949, 1331, 1367, 1377, 1414, 1437, 1473, 1571 IR v (claro, cm1) 3145, 3058, 2958, 2871, 1664, 1611, 1455, 1386 MS (ESI) m/z 490 (M + H)+ Anal Caled para C24H31N304S2 C, 5887, H, 638, N, 858 Encontrado C, 5870, H, 658 N, 845 EJEMPLO 3 A/-But¡loxicarbonil-3-(3-benzoimidazoi-1-ilmetilfen¡l)-5-/so-butiltio-fe?po-2- sulfonamida (a) 3-(3-Benzo?m?dazol-1-?lmet?lfen?l)-5-;so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno- 2-sulfonam?da A una solución de 3-(3-bromomet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-.er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (718 mg, 0162 mmoles, ver Ejemplo 1(e)) en dioxano (20 mL) se añadió bencimidazol (573 mg, 0485 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 55 h a 80°C La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (397) como eluyente para dar el compuesto del subtítulo con, 93% de rendimiento como un jarabe sin color (723 mg, 0151 mmoles) 1H NMR d(CDCI3) 085 (s, 9H), 094 (d , J = 66 Hz, 6H), 180-200 (m, 1H), 264 (d, J = 69 Hz, 2H), 439 (brs, 1H), 546 (s, 2H), 670 (s, 1H), 720-734 (m, 3H), 734-754 (m, 3H), 760 (s, 1H), 776-790 (m, 1H), 842 (brs, 1H) 13C NMR d (CDCI3) 221, 293, 304, 391, 490, 544, 1104, 1198, 1230, 1237, 1272, 1282, 12876, 12883, 1291, 1331, 1355, 1356, 1367, 1420, 1422, 1429, 1485 IR v (claro, cm ) 3275, 3059, 2971, 2869, 1496, 1459, 1367 MS (ESI) m/z 482 (M + H)+ Anal Caled para C26H3i N302S2 1/2H20 C, 63 64, H, 6 57, N, 8 56 Encontrado C, 63 66, H, 6 30, N, 8 72 (b) ?/-But?lox?carbon?l-3-(3-benzo?m?dazol-1 -?lmet?lfen?l)-5-/so-but?lt?o-feno-2-sulfonam?da A una solución de 3-(3-benzo?m?dazol-1 -?lmet?lfen?l)-5-/so-but?l-/V-.er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (67 6 mg, 0 14 mmoles, ver etapa (a)) en CH CI2 (2 mL) se añadió BCI3 (0 6 mL 1 0 M en hexano) y la mezcla de reacción se agito por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentró in vacuo Se añadió agua (5 mL) al residuo y este fue entonces extraído con EtOAc La fase orgánica combinada se lavo con agua y salmuera, se seco (sobre MgS04 anhidro) y se concentro m vacuo Al producto crudo disuelto en pipdina (1 5 mL) se añadió pirrolidinopipdma (41 6 mg, 0 28 mmoles) y butil cloroformato (178 4 µL, 1 40 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche Se añadió acido cítrico (3 mL, 10% ac ) A la mezcla de reacción, la cual fue entonces extraída con EtOAc, se seco (sobre MgS04 anhidro), se concentró in vacuo, y el residuo se purifico por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (5 95) como eluyente para dar el compuesto del título con 70% de rendimiento en dos etapas, (51 6 mg, 0 098 mmoles) 1 H NMR o (CDCI3) 0 84 (t, J = 7 3 Hz, 3H), 0 98 (d, J = 6 6 Hz, 6H), 1 15-1 35 (m, 2H), 1 45- 1 60 (m, 2H), 1 85-2 00 (m, 1 H), 2 68 (d, J = 6 8 Hz, 2H), 4 06 (t J = 6 7 Hz 2H) 5 34 (s 2H) 6 72 (s 1 H) 7 02 (d, J = 7 4 Hz, 1H), 719 (t aparente, J = 76 Hz, 1H), 730 (d , J = 77 Hz, 1H), 732-750 (m, 3H), 759 (s 1H), 787 (br s, 1H), 879 (br s, 1H), 900 (br s, 1H) 13C NMR d (CDCI3) 137, 188, 222, 3047, 3054, 393, 495, 663, 1115 1181, 1247, 1250, 1269, 1286, 1288, 1290, 1320, 1323, 1341, 1351, 1368, 1424, 1445, 1509, 1514 IR(CM1) 2959, 1740, 1459, 1343 MS (ESI) m/z 526 (M+H)+ Anal Caled para C27H31N304S2 C, 61 69 H, 5 94, N, 7 99 Encontrado C, 61 51 , H, 6 07, N, 7 78 EJEMPLO 4 ?/-Butiloxicarbonil-3-(3-pirazol-1-ilmetilfen¡l)-5-/so-butiltiofeno-2- sulfonamida (a) 3-(3-P?razol-1 -?lmet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-rer-but?lt?ofeno-2-sulfonamida A una solución de 3-(3-bromomet??fen?l)-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (90 4 mg, 0 203 mmoles, ver Ejemplo 1 (e)) en dioxano (2 0 mL) se añadió pirazol (41 5 mg, 0 609 mmoles) y la mezcla de reacción se agito por 18 h a 80°C, después de lo cual otra porción de pirazol (60 4 mg, 0 887 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se agito por 3 h adicionales La mezcla de reacción se concentro in vacuo y el residuo se purifico por cromatografía instantánea usando EtOAc éter de petróleo (2 8) como eluyente para dar el compuesto del subtítulo con 98% de rendimiento como un jarabe sin color (86 mg, 0 199 mmoles) H NMR d (CDCI3) 0 87 (s, 9H), 0 96 (d , J = 6 6 Hz, 6H), 1 82-2 00 (m, 1 H), 2 67 (d, J = 7 1 Hz, 2H), 5 04 (br s, 1 H), 5 30 (s, 2H), 6 28 (s, 1 H), 6 78 (s, 1 H), 7 27-7 34 (m, 1 H), 7 39 (t aparente, J =7 4 Hz, 1 H), 7 45 (dt aparente, J = 7 4 , 1 5 Hz, 1 H), 7 48-7 56 (m, 2H), 7 78 (s, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 22 1 , 29 3, 30 4, 39 1 , 54 1 , 55 7, 105 9, 127 9, 128 2, 128 3, 128 8, 129 6, 135 2, 136 5, 137 2, 140 0, 141 8, 148 1 IR v (claro, cm ) 3253, 3150, 2961 , 2871 , 1320 MS (ESI) m/z 432 (M+H)+ Anal Caled para C22H29N302S2 C, 61 22, H, 6 77, N, 9 74 Encontrado C, 61 1 1 , H, 6 59, N, 9 86 (b) A/-But?lox?carbon?l-3-(3-p?razol-1 -?lmet?lfen?l)-5-;so-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-(3-p?razol-1 -?lmet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-/e/'-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (82 4 mg, 0 191 mmoles, de etapa (a)) en CH2CI2 (2 mL) se añadió BCI3 (0 6 mL, 1 0 M en hexano) y la mezcla de reacción se agitó por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentró in vacuo Se añadió agua (5 mL) al residuo y este fue entonces extraído con EtOAc La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó (sobre MgS04 anhidro) y se concentró m vacuo Al producto crudo disuelto en pipdina ( 1 5 mL) se añadió pirro dinopipdina (42 7 mg 0 288 mmoles) y butil cloroformato (192 6 µL, 1 91 mmoles) y la mezcla de reacción se agito durante la noche Se añadió acido cítrico (5 mL, 10% ac) a la mezcla de reacción, la cual fue entonces extraída con EtOAc, secada (sobre MgS04), se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por LCMS (30-100% CH3CN en agua) para dar el compuesto del título con 69% de rendimiento, en dos etapas, (62 7 mg, 0 1 32 mmoles) 1 H NMR d (CDCI3) 0 78 (t, J = 7 1 Hz, 3H), 0 99 (d , J = 6 6Hz, 6H), 1 02-1 16 (m, 2H), 1 28-1 44 (m, 2H), 1 86-2 04 (m, 1 H), 2 71 (d, J = 7 1 Hz, 2H), 3 88 (t, = 6 5 Hz, 2H), 5 25 (s, 2H), 6 26 (s, 1 H), 6 87 (s, 1 H), 7 22-7 42 (3H, m), 7 51 (s, 1 H), 7 55 (s, 1 H), 7 95 (s, 1 H), 10 42 (br s, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 1 3 5, 18 6, 22 2, 30 2, 30 5, 39 3, 55 7 , 66 1 , 105 5, 128 0, 128 04, 128 3, 128 9, 129 8,130 6, 132 3, 134 2, 135 6, 140 2, 144 1 , 150 7, 150 8 IR v (claro, cm 1) 2959, 2931 , 2872, 1746, 1346 MS (ESI) m/z 476 (M+H)+ Anal Caled para C23H29N304S2 C, 58 08, H, 6 15, N, 8 83 Encontrado C, 58 03, H, 6 41 , N, 8 65 EJEMPLO 5 iV-Butiloxicarbonil-3-r3-(2-etilimidazol-1-ilmetil)fenin-5-/so-butiltio-feno-2- sulfonamida (a) 3-[3-(2-Et?l?m?dazol-1-?lmet?l)fen?n-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno- 2-sulfonam?da A una solución de 3-(3-bromomet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (70 mg, 0158 mmoles, ver Ejemplo 1(e)) en dioxano (20 mL) se añadió 2-ety??m?dazol (454 mg, 0473 mmoles) y la mezcla de reacción se agito por 1 h a 80°C La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purifico por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (694) como eluyente para dar el compuesto del subtítulo con 85% de rendimiento como un jarabe sin color (612 mg, 0134 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 095(s, 9H), 096 (d,J = 65 Hz, 6H), 129 (t, J V 3 Hz, 3H), 180-198(m, 1H), 258-272 (m, 4H), 411 (br s, 1H), 508 (s, 2H), 670 (s, 1H), 688 (s, 1H), 698 (s, 1H), 708 (d, J = 77 Hz, 1H), 739 (t aparente, V 77Hz, 1H), 742 (s, 1H), 751 (d, = 77 Hz, 1H) 13C NMR d(CDCI3) 119, 202, 221, 294, 305, 391, 491, 545, 1196, 1267, 1275, 1277, 1285, 1287, 1290, 1355, 1366, 1369, 1423, 1485, 1494 IR v (claro, cm1) 3283, 3053, 2966 2870, 1493, 1465, 1430, 1313 MS (ESI) m/z 460 (M+H)+ Anal Caled para C2 H33N302S2 1/2H20 C, 61 50, H, 7 31 , N, 8 97 Encontrado C, 61 53, H, 7 36, N, 8 99 (b) ?/-But?lox?carbon?l-3 [3-(2-et?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?p-5-/so-but?l-t?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-et?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?l]-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (55 1 mg, 0 120 mmoles, ver etapa (a)) en CH2CI2 (2 mL) se añadió BCI3 (0 6 mL, 1 0 M en hexano) y la mezcla de reacción se agito por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo Se añadió agua (5 mL) al recibo y éste fue entonces extraído con EtOAc La frase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se concentró in vacuo Al producto crudo disuelto en (1 5 mL) se añadió pirro dinopipdina (35 5 mg 0 240 mmoles) y butil cloroformato (152 5 µL, 1 20 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche Se añadió ácido cítrico (3 mL, 10% aq) a la mezcla de reacción, se extrajo con EtOAc, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró m vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (5 95 to 8 92) como eluyente para dar el compuesto del titulo con 73% de rendimiento, en dos etapas, (44 3 mg, 0 088 mmoles) 1 H NMR d (CDCI3) 0 84 (t, = 7 3 Hz, 3H), 0 94 (d, = 6 6 Hz, 6H), 1 15 (t, J = 7 6 Hz, 3H), 1 19-1 35 (m, 2H), 1 40-1 55 (m, 2H), 1 80-1 98 (m 1 H) 2 63 (d, J = 6 9 Hz, 2H), 2 85 (q , J = 7 4 Hz, 2H), 3 94 (1, J = 6 8 Hz, 2H), 502 (s, 2H), 664 (s, 1H), 681 (d = 16 Hz, 1H), 697 (d, = 77 Hz, 1H), 701 (s, 1H), 716 (t aparente, J = 77Hz, 1H), 745 (d , J = 77 Hz, 1H), 756(s, 1H), 124 (brs, 1H) 3C NMR d (CDCI3) 122, 137, 185, 190, 223, 304, 309, 392, 503, 650, 1206, 1212, 1266, 1283, 1284, 1295, 1296, 1333, 1367, 1376, 1414, 1474, 1480, 1571 IR v (claro, cm1) 3139, 3054, 2959, 2871, 1664, 1608, 1464, 1386, 1266 MS (ESI) m/z 504 (M+H)' Anal Caled para C25H33N304S2 C, 5961, H, 660, N, 834 Encontrado C, 5930, H, 659, N, 815 EJEMPLO 6 /V-Butiloxicarbonil-3-[3-(2-butilimidazol-1-ilmetil)fenil1-5-/so-butiltio-fe?r.o- 2 -sulfonamida (a) 2-But?l-1H-?m?dazol El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con un método de literatura {Journal of Organic Chemistry 1980, 45, 4038-4040) (b) 3-[3-(2-But?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?ll-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-(3-bromomet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (70 mg, 0 158 mmoles, ver Ejemplo 1 (e)) en dioxano (2 0 mL) se añadió 2-but?l?m?dazol (58 7 mg, 0 473 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 1 h a 80X La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2Cl2 (5 95) como el eluyente para dar el compuesto del subtítulo con 55% de rendimiento como un jarabe sin color (42 1 mg, 0 087 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 0 90 (tV = 7 4 Hz, 3H), 0 95 (d, J = 6 4 Hz, 6H), 0 96 (s, 9H), 1 30-1 46 (m, 2H), 1 64-1 78 (m, 2H), 1 82-1 98 (m, 1 H), 2 64 (t, J = 7 4 Hz, 2H), 2 66 (d , J = 7 1 Hz, 2H), 4 06 (br s, 1 H), 5 08 (s, 2H), 6 70 (s 1 H) 6 87 (d J = 1 2 Hz, 1 H), 6 98 (d, J = 1 2 Hz, 1 H), 7 08 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 31 -7 48 (m, 2H), 7 52 (d, V 7 7 Hz, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 13 8, 22 1 , 22 5, 26 6, 29 5, 30 0, 30 5, 39 1 , 49 2, 54 5, 1 19 5, 126 7, 127 6, 127 7, 128 5, 128 8, 129 0, 135 6, 136 6, 137 0, 142 3, 148 6 IR v (claro, c 1) 3283, 3056, 2958, 2871 , 1490 1464, 1428, 1314 MS (ESI) m/z 488 (M+H)4 Anal Caled para C25H37N302S2 C, 64 03, H, 7 65, N, 8 62 Encontrado C, 63 87, H 7 80, N, 8 43 (c) ?/-But?lox?carbon?l-3-[3-(2-but?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?l1-5-/so-but?l-t?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-but?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?l]-5-/so-but?l-?/-fe?-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da ( 18 4 mg, 0 038 mmoles, ver etapa (b)) en CH2CI2 (1 mL) se añadió BCI3 (0 25 mL, 1 0 M en hexano) y la mezcla de reacción se agito por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo Se añadió agua (5 mL) al residuo y éste entonces fue extraído con EtOAc La fase orgánica combinada fue lavada con agua y salmuera, secada (sobre MgS04 anhidro) y concentrada in vacuo Al producto crudo disuelto en CH2CI2 (5 mL) se añadió Na2C03 (18 0 mg, 0 17 mmoles), agua (2 mL) y butil cloroformato (5 8 µL, 0 045 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada por 2 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción fue diluida con CH2CI2 (30 mL) y lavada con ácido cítrico (10% ac), salmuera y agua, se seco (sobre MgSO_ anhidro) se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH CI2 (7 93) como eluyente para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco con 72% de rendimiento, en dos etapas, (14 5 mg, 0 027 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 0 70-0 91 (m, 6H), 0 96 (d, = 6 6 Hz, 6H), 1 14-1 42 (m, 4H), 1 44-1 56 (m, 2H), 1 57-1 71 (m, 2H), 1 82-1 98 (m, 1 H), 2 65 (d = 7 1 Hz), 2 87 (t, J =7 7 Hz, 2H), 3 98 (t, = 7 0 Hz), 5 01 (s, 2H), 6 66 (s, 1 H), 6 71 s, 1 H), 6 93 (s, 1 H), 6 98 (d , J = 7 6 Hz), 7 24 (aparente t, J = 1 6Hz, 1 H), 7 45 (d, J = 7 5 Hz), 7 58 (s, 1 H), 8 61 (br s, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 137, 138, 19 O, 223, 249, 301, 305, 309, 392, 503, 652, 1203, 1218, 1266, 1283, 1285, 1295, 1299, 1334, 1367, 1370, 1418, 1473, 1479, 1563 IR v (claro, cm1) 3138, 3054, 2958, 2871, 1663, 1608, 1464, 1272 MS (ESI) m/z 532 (M+H)+ Anal Caled para C27H37N304S2 C, 60 99, H, 7 01 , N, 7 90 Encontrado C, 60 91 , H, 6 95, N, 7 80 EJEMPLO 7 ?/-Butlloxlcarbonll-3-[3-(3-trifluorometllplrazol-1 -llmetil)fenin-5- so- butiltiofeno-2 -sulfonamida (a) 3-[3-(3-Tr?fluoromet?lp?razol-1 -?lmet?l)fen?p-5-/so-but?l-?/-/e/'-but?l-t?ofeno-2-sulfonam?da A una solución preagitada (por 40 minutos a temperatura ambiente) de 2-tr?fluoromet?lp?razol (1 16 8 mg, 0 858 mmoles) en DMSO (1 mL) y /-BuOK (40 5 mg, 0 361 mmoles), se añadió una solución de 3-(3-bromomet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-ter-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (76 3 mg, 0 172 mmoles, ver Ejemplo 1 (e)) en DMSO (1 mL) por goteo La mezcla de reacción fue agitada por 1 h a temperatura ambiente y entonces se diluyo con CH2CI2 (15 mL) La fase orgánica fue lavada con agua, secada (sobre MgS04 anhidro) se concentro m vacuo, y el residuo se purifico por cromatografía instantánea usando EtOAc éter de petróleo (15 85) como eluyente y LCMS (40-100% CH3CN en agua) para dar el compuesto del subtítulo con 55% de rendimiento como un jarabe sin color (47 mg, 0 095 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 0 90 (s, 9H), 0 96 (d , J = 6 6 Hz, 6H), 1 85-2 00 (m, 1 H), 2 67 (d, J = 7 1 Hz, 2H), 4 12 (s, 1 H), 5 36 (s, 2H), 6 55 (d, J = 2 1 Hz, 1 H), 6 75 (s, 1 H), 7 32 (m, 1 H), 7 44 (t aparente, J = 7 7Hz, 1 H), 7 50-7 58 (m, 2H), 7 62 (m, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 22 1 , 29 3, 30 5, 39 1 , 54 4, 56 4 , 104 9, 121 2 (q, = 267 0 Hz, CF3), 128 0, 128 5, 129 0, 129 1 , 131 1 , 1 35 59, 135 61 , 136 9, 142 1 (q J = 38 3 Hz, C-CF3), 143 0, 148 5 IR v (claro, cm 1) 3295, 3125, 2961 , 2934, 1491 , 1320 MS (ESI) m/z 500 (M+H)+ Anal Caled para C23H28F3N3?2S2 C, 55 29, H, 5 65, N, 8 41 Encontrado C, 55 38, H, 5 83, N, 8 26 (b) ?/-But?lox?carbon?l-3-[3-(3-tr?fluoromet?lp?razol-1 -?lmet?l)fen?l1-5-/so-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(3-tr?fluoromet?l-p?razol-1 -?lmet?l)fen?l]-5-/so-but?l-?/-rer-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (43 5 mg, 0 087 mmoles, ver etapa (a)) en CH2CI2 (2 mL) se añadió BCI3 (0 6 mL, 1 0 M en hexano) y la mezcla de reacción se agito por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentro m vacuo Se añadió agua (5 mL) al residuo y este entonces se extrajo con FtOAc La fase orgánica combinada se lavo con agua y salmuera, se secó (sobre MgS04 anhidro) y se concentró in vacuo Al producto crudo disuelto en pipdma (1 5 mL) se añadió pirrolidinopipdina (25 8 mg, 0 174 mmoles) y butil cloroformato ( 1 10 7 µL, 0 87 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche Se añadió ácido cítrico (3 mL, 10% ac) a la mezcla de reacción, la cual fue entonces extraída con EtOAc, secada (sobre MgS04 anhidro), concentrada m vacuo, y el residuo se purificó por LCMS (40-100% CH3CN en agua) para dar el compuesto del titulo con 88% de rendimiento, en dos etapas, (41 6 mg, 0 076 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 0 83 (t, J = 7 2 Hz, 3H), 0 99 (d , J = 6 6 Hz, 6H), 1 05-1 25 (m, 2H), 1 35-1 50 (m, 2H), 1 85-2 05 (m, 1 H), 2 71 (d, J = 6 9 Hz, 2H), 3 95 (t, = 6 6 Hz, 2H), 5 34 (s, 2H), 6 54 (d , J = 2 3 Hz, 1 H), 6 80 (s, 1 H), 7 26-7 34 (m, 1 H), 7 34-7 46 (m, 2H), 7 54 (d, J = 1 3 Hz, 1 H), 7 62 (s, 1 H), 8 08 (br s, 1 H) 13C NMR d (CDClj) 1 3 5, 18 6, 22 2, 30 3, 30 5, 39 3, 56 4 , 66 6, 104 7, 121 1 (qV = 269 6 Hz, CF3), 128 4, 128 6, 128 7, 129 1 , 129 6, 1 31 2, 131 5, 134 6, 134 9, 143 1 (q, = 37 8 Hz, C-CF3), 145 0, 150 1 , 151 5 IR v (claro, cm 1) 3219, 3128, 2961 , 2934, 2873, 1751 , 1718 1491 , 1449, 1345 MS (ESI) m/z 544 (M+H)+ Anal Caled para C24H28F3N304S2 C, 53 03, H, 5 19, N, 7 73 Encontrado C, 53 07, H, 5 35, N, 7 62 EJEMPLO 8 ? -Butiloxicarbonil-3-(3-¡midazo[4,5-b]piridin-3-ilmetilfen¡l)-5-/so- butíltiofeno-2-sulfonamida (a) 3-(3-lm?dazo[4,5-b]p?r?d?n-3-?lmet?fen?l)-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da, y (b) 3-(3-lm?dazo[4,5-b1p?r?d?n- 1 -?lmet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de azobenzimidazol (20 6 mg, 0 173 mmoles) en DMSO (1 mL) y KOH ( 18 5 mg, 0 331 mmoles), que ha sido agitada por 40 mm a temperatura ambiente, se añadió una solución de 3-(3-bromomet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-rer-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (70 0 mg, 0 158 mmoles, ver Ejemplo 1 (e)) en DMSO (1 mL) por goteo La mezcla de reacción se agitó por 1 h a temperatura ambiente y entonces se diluyó con CH2CI2 (15 mL) La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI (5 95 a 6 94) como eluyente para dar los compuestos del subtitulo (a) y (b) con 49% (Ejemplo 8(a), 37 2 mg, 0 077 mmoles) y 19% (Ejemplo 8(b), 14 8 mg, 0 030 mmoles) de rendimiento Ejemplo 8(a) 1 H NMR d (CDCI3) 0 83 (s, 9H), 0 95 (d , J = 6 6 Hz, 6H), 1 81 -2 00 (m, 1 H), 2 65 (d , J = 7 1 Hz 2H) 4 69 (brs 1 H), 5 48 (s, 2H), 6 73 (s, 1 H), 7 25 (ddd, J = 7 9 4 8 1 0 Hz, 1 H) 7 29-7 43 (m, 2H) , 7 47 (dV = 71 Hz, 1H), 776 (s, 1H), 807 (d aparente, J = 79 Hz, 1H), 816 (s, 1H), 841 (m, 1H) 13C NMR d (CDCI3) 221, 293, 305, 391, 474, 542, 1185, 1275, 1282, 1285, 1286, 12898, 12901, 13554, 13557, 1361, 1371, 1421, 1439, 1445, 1468, 1483 IR v (claro, cm1) 3278, 3093, 3057, 2960, 2926, 2870, 1600, 1498, 1410, 1318 MS (ESI) m/z 483(M+H)+ Anal Caled para C25H3oN402S2 C, 62 21 , H, 6 26, N, 1 1 61 Encontrado C, 62 05, H, 6 45, N, 1 1 41 Ejemplo 8(b) 1H NMR d (CDCI3) 0 91 (s, 9H), 0 96 (d, J = 6 6 Hz, 6H), 1 80-2 00 (m, 1 H), 2 66 (d, J = 7 1 Hz, 2H), 4 04 (br s, 1 H), 5 40 (s, 2H), 669 (s, 1H), 714-724 (m, 2H), 740 (t aparente, J = 77Hz, 1H), 752 (d, J = 7 7 Hz, 1H), 758 (br s, 1H), 766-776 (m, 1H), 825 (s, 1H), 852-862 (m, 1H) 13C NMR d (CDCI3) 221, 295, 305, 391, 494, 546, 1183, 1184, 1259, 1272, 1284, 1288, 12918, 12924, 1351, 1358, 1367, 1422, 1452, 1488, 1565 IR (cm 1) 3077, 3053 2959, 2928, 2870, 1610, 1493, 1315 MS (ESI) m/z 483 (M+H)+ Anal Caled para C25H30N4O2S2 C, 6221, H, 626, N, 1161 Encontrado C, 6236 H, 639, N, 1173 (c) ?/-But?lox?carbon?l-3-(3-?m?dazo[4,5-blp?r?d?n-3-?lmet?lfen?l)-5-/so-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-(3-?m?dazo[4,5-b]p?r?d?n-3-?lmet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-/e?-but?l?ofeno-2-sulfonam?da (53 6 mg, 0 1 1 1 mmoles, ver Ejemplo 8(a)) en CH2CI2 (2 mL) se añadió BCI3 (0 6 mL, 1 0 M en hexano) y la mezcla de reacción se agitó por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentró m vacuo Se añadió agua (5 mL) al residuo y este entonces se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó (sobre MgS04 anhidro) y se concentró in vacuo Al producto crudo disuelto en (1 5 mL) se añadió pirrolidinopipdina (32 9 mg, 0 222 mmoles) y butil cloroformato (141 3 µL, 1 1 1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche Se añadió ácido cítrico (3 mL, 10% ac) a la mezcla de reacción, la cual fue entonces extraída con EtOAc, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró m vacuo, y el residuo se purificó por LCMS (20-100% CH3CN en agua) para dar el compuesto del título con 70% de rendimiento, en dos etapas, (41 mg, 0 078 mmoles) 1 H NMR d (CDCI3) 0 75 (t, = 7 3 Hz, 3H), 0 99 (d, J = 6 6 Hz, 6H), 1 02-1 14 (m, 2H), 1 30-1 43 (m, 2H), 1 85-2 04 (m, 1 H), 2 71 (d, J = 6 9 Hz, 2H), 3 94 (t, V 6 5 Hz, 2H), 5 34 (s, 2H), 6 81 (s, 1 H), 7 10-7 33 (m, 4H), 7 87 (s, 1 H), 8 07 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 8 14 (s, 1 H), 8 37 (dd, J = 4 9, 1 3 Hz, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 135, 186, 222, 303, 305, 393, 482, 663, 1185, 1275, 1282, 1284, 1286, 1291, 1299, 1323, 1347, 1352, 1357, 1442, 1443, 1447, 1461, 1511 IR v (claro, cm1) 3057, 2959, 2871, 1740, 1600, 1502, 1465, 1411,1344 MS (ESI) m/z 527 (M+H)4 Anal Caled para C26H3oN404S2 C, 59 29, H, 5 74, N, 10 64 Encontrado C, 59 16, H, 5 83, N, 10 48 EJEMPLO 9 ^-Butiloxicarbonil-3-(3-im¡dazo[4,5-b1piridin-1 -ilmetilfe?p?il)-5-/so-butDl- tüofeno-2-sulfonamida A una solución de 3-(3-¡m?dazo[4,5-b)p?r?d?n-1 -?lmet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (35 7 mg, 0 074 mmoles, ver Ejemplo 8(b)) en CH2CI2 (2 mL) se añadió BCI3 (0 6 mL, 1 0 M en hexano) y la mezcla de reacción se agitó por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentró m vacuo Se añadió agua (5 mL) al residuo resultante y este entonces se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se lavo con agua y salmuera, se seco, (sobre MgS04 anhidro) y se concentró in vacuo Al producto crudo disuelto en pipdina (1 5 mL) se añadió pirro dinopipdina (21 9 mg , 0 148 mmoles) y butil cloroformato (94 1 µL, 0 74 mmoles) y la mezcla de reacción se agito durante la noche Se añadió acido cítrico (3 mL, 10% ac) a la mezcla de reacción, la cual fue entonces extraída con EtOAc, secada (sobre MgS04 anhidro), concentrada in vacuo, y el residuo se purifico por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (595) como eluyente para dar el compuesto del título con 58% de rendimiento, en dos etapas, (228 mg, 0043 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 082 {\, J = 73 Hz, 3H), 097 (d, J = 66 Hz, 6H), 1 14-132 (m, 2H), 140-156 (m, 2H), 184-200 (m, 1H), 267 (d, J = 71 Hz, 2H), 401 (t,J = 65 Hz, 2H), 517 (s, 2H), 670 (s, 1H), 697 (d, J = 77 Hz, 1H), 707 (dd, J = 81,48 Hz, 1H), 721 (t aparente, J = 77 Hz, 1H), 737 (d, J =77 Hz, 1H), 754 (d, = 81 Hz, 1H), 756 (s, 1H), 803 (s, 1H), 836-846 (m, 1H) 13C NMR d (CDCI3) 136, 188, 223, 3046, 3050, 392, 492, 666, 1182, 1189, 1260, 1269, 1289, 1290, 1324, 1344, 1353, 1449, 1457, 1509, 1520, 1556 IR v (claro, cm ) 3052, 2959, 2871, 1740, 1611, 1493, 1347 MS (ESI) m/z 527 (M+H)4 Anal Caled para C26H30N4O4S2 x 1/2 H20 C, 5830, H, 583, N, 1046 Encontrado C, 5846, H, 573, N, 1081 EJEMPLO 10 /V-But¡loxicarbon¡l-3-[3-(2-acet¡lim¡dazol-1 -¡lmetil)fenin-5- so-butiltio-feno- 2-sulfonamida (a) 1 -( 1 /-/-lm?dazol-2-?l)etanona El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con un método de la literatura {Journal of Organic Chemistry 1980, 45, 4038-4040) 1H NMR d (CDCI3) 2 67 (s, 3H), 7 28 (s, 2H), 1 1 70 (br s, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 190 0, 145 3, 131 3, 120 7, 25 6, IR (CM" 1) 1672 (b) 3-[3-(2-Acet?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fenin-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 2-aceto?m?dazol (59 5 mg, 0 54 mmoles, ver etapa (a)) en DMSO (1 mL) y NaOH (15 1 mg, 0 378 mmoles), que se ha agitado por 40 min a temperatura ambiente, se añadió una solución de 3-(3-bromomet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (80 mg, 0 18 mmoles, ver Ejemplo 1 (e)) en DMSO (1 mL) por goteo La mezcla de reacción se agito por 1 h a temperatura ambiente y entonces se diluyó con CH2CI2 (15 mL) La fase orgánica se lavo con agua, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró 111 vacuo, y el residuo se purifico por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (3 97) como eluyente para dar el compuesto del subtitulo con 96% de rendimiento como un jarabe sin color (81 0 mg, 0 171 mmoles) 1 H NMR d (CDCI3) 0 92 (s, 9H), 0 96 (d , J = 6 6 Hz), 1 80-2 00 (m, 1 H), 2 55-2 75 (m, 5H), 4 74 (s, 1 H), 5 61 (s, 2H), 6 75 (s, 1 H), 7 02-7 13 (m, 1 H), 7 23 (s, 1 H), 7 24 (s, 1 H) 7 30-7 43 (m, 2H), 7 67 (s, 1 H) 13C NMR d(CDCI3) 22 1 , 27 3, 29 4 , 30 5, 39 1 , 5 9, 54 1 , 126 3, 126 7 128 0, 128 2, 128 5, 128 7, 129 7, 135 3, 136 9, 137 0, 142 0, 142 6, 148 2, 190 8 IR v (claro cm 1) 3304, 3106, 2961 , 2870, 1672, 1464, 1408, 1320 MS (ESI) m/z 474 (M+H)4 Anal Caled para C24H3?N303S2 C, 60 86, H, 6 60, N, 8 87 Encontrado C, 60 87, H, 6 59, N, 8 77 (c) ?/-But?lox?carbon?l-3-[3-(2-acet?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?p-5-;so-but?l-t?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-acet?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?l]-5-/so-but?l-?/-.e/-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (62 4 mg, 0 132 mmoles, ver etapa (b)) en TFA (2 mL) se añadió anisol (150 µL) y la mezcla de reacción se agito durante la noche a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentro m vacuo y se seco in vacuo durante la noche Al producto crudo disuelto en CH2CI2 (2 mL) se añadió Na C03 (302 mg, 2 85 mmoles) agua (0 8 mL) y butyl cloroformato (83 8 µL 0 659 mmoles) y la mezcla de reacción se agito durante la noche a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mL) y se lavó con ácido cítrico (10% ac), salmuera y agua, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró m vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (5 95) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco con 34% de rendimiento, en dos etapas, (23 mg, 0 0045 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 0 82 (t, J = 7 2 Hz, 3H), 0 99 (d, J = 6 6 Hz, 6H), 1 08-1 22 (m, 2H), 1 36-1 50 (m, 2H), 1 86-2 02 (m, 1 H), 2 60 (s, 3H), 2 70 (d, J = 6 9 Hz, 2H), 3 96 (t, J = 6 5 Hz, 2H), 5 52 (s, 2H), 6 80 (s, 1 H), 6 90-6 98 (m, 1 H), 7 18 -7 36 (m, 4H), 7 77-7 83 (m, 1 H), 9 54 (br s, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 1 3 6, 18 7, 22 2, 26 9, 30 4, 30 5, 39 3, 52 5, 66 3, 126 3, 127 4 , 127 8, 128 7, 128 8, 129 4, 129 8, 131 6, 134 3, 1 36 6, 142 5, 144 4, 150 5, 151 1 , 191 9 IR v (ciaro, cm 1) 31 18, 2960, 2871 , 1748, 1665, 1464, 1408, 1346 MS (ESI) m/z 518 (M+H)4 Anal Caled para C, 58 00, H, 6 04, N, 8 12 Encontrado C, 57 82, H, 6 1 1 , N, 7 95 EJEMPLO 11 ^-Butiloxicarbonil-3-[3-(2-cloroimidazol-1 -ilmetil)fen¡p-5-/so-butiltio-feno- 2 -sulfonamida (a) 2-Bromo-1 H-imidazole El compuesto del título se preparó de acuerdo con un método de la literatura {Journal of Organic Chemistry 1978, 43, 381 -4833) 1H NMR d(15% CD3OD m CDCI3) 6 91 (s, 1 H), 6 92 (s, 1 H) 13C NMR d(15% CD3OD m CDCI3) 1 16 5, 124 7 (b) 3-[3-(2-Bromo?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?ll-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 2-bromo?m?dazol (68 9 mg, 0 469 mmoles, ver etapa (a)) en DMSO (1 mL) y NaOH (32 8 mg, 0 82 mmoies), que ha sido agitada por 40 min a temperatura ambiente, se añadió una solución de 3-(3-bromomet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/-.er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (173 6 mg, 0 391 mmoles, ver Ejemplo 1 (e)) en DMSO (1 mL) por goteo La mezcla de reacción se agitó por 1 h a temperatura ambiente y entonces se diluyó con CH2CI2 (15 mL) La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró m vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (3 97) como eluyente para dar el compuesto del subtitulo con 99% de rendimiento como un jarabe sin color ( 197 3 mg, 0 387 mmoles) H NMR d (CDCI3) O 94 (s, 9H), O 96 (d , J = 68 Hz, 6H), 182-2 OO (m, 1H), 267 (d, J = 71 Hz 2H), 403 (br s, 1H), 514 (s, 2H), 673 (s, 1H), 705 (s, 1H), 708 (s, 1H), 722 (d , J = 76 Hz, 1H), 742 (t aparente, J = 76Hz, 1H), 745-757 (m, 2H) 3C NMR d (CDCI3) 221, 295, 305, 391, 51 1, 545, 1196, 1223, 1274, 1282, 1287, 1289 1291, 1304, 1357, 1359, 1367, 1422, 1486 IR v (claro, cm1) 3287, 3113, 2961, 2870, 1465, 1433, 1387, 1318 MS (ESI) m/z 510 (M+H)+, 512 (M+H)4+2 Anal Caled para C22H28BrN302S2 C, 5176, H, 553, N, 823 Encontrado C, 5168, H, 561, N, 808 (c) /V-But?loxicarbon?i-3-[3-(2-cloro?m?dazol-1-?lmet?l)fen?n-5-/so-but?l-t?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-bromo?m?dazol-1-?lmet?l)fen?l]-5-/so-but?l-?/-rer-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (441 mg, 0086 mmoles, ver etapa (b)) en TFA (3 mL) se añadió anisol (150 µL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentro in vacuo y se seco in vacuo durante la noche Al producto crudo disuelto en pipdma (15 mL) se añadió pirro dinopipdina (256 mg, 0173 mmoles) y butil cloroformato (1099 µL, 0846 mmoles) y la mezcla de reacción se agito por 36 h Se añadió acido cítrico (3 mL 10% ac) a la mezcla de reacción, la cual fue entonces extraída con EtOAc, secada (sobre MgS04 anhidro), concentrada in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (595) como eluyente para dar el compuesto del titulo con 57% de rendimiento, en dos etapas, (25 mg, 0049 mmoles) H NMR d (CDCI3) 087 (t, = 73 Hz, 3H), 099 (d, J = 66 Hz, 6H), 1 15-133 (m, 2H), 145-160 (m, 2H), 185-202 (m, 1H), 270 (d, J = 71 Hz, 2H), 404 (t, = 66 Hz, 2H), 508 (s, 2H), 673 (s, 1H), 687 (d, J = 1 5 Hz, 1H),690(d, J= 15 Hz, 1H), 714 (m, 1H), 727-745 (m, 3H) 13C NMR d (CDCI3) 136, 187, 222, 304, 305, 392, 499, 668, 1212, 1274, 1282, 1284, 1289, 1292, 1314, 1319, 1349, 1353, 1454, 1507, 1515 MS(ESI)m/z 512 (M+H) +2, 510 (M+H)+ IR v (claro, cm1) 3126, 3043, 2959, 2871, 1740, 1608, 1587, 1474, 1389, 1344 Anal Caled para C23H28CIN3O4S2 C, 5416, H, 553, N, 824 Encontrado C, 5388, H, 570, N, 812 EJEMPLO 12 ^-But¡lox¡carbonil-3-f3-(2-piridin-2-il-imidazol-1-ilmeitil)-fenip-5- so- butiltiofeno-2-sulfonamida (a) 2-(1 H-lm?dazol-2-?l.-p?r?d?na El compuesto del título se preparó de acuerdo con un método de la literatura { Tetrahedron Lett 1988, 29(39), 5013-5016) (b) 3-|3-(2-P?r?d?n-2-?l-?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?ll-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?o-feno-2-sulfonam?da A una solución de 2-(2'-p?r?d?n?l)?m?dazol (32 9 mg, 0 227 mmoles, ver etapa (a)) en DMSO (1 mL) y NaOH (18 6 mg, 0 465 mmoles), que ha sido agitada por 40 min a temperatura ambiente, se añadió una solución de 3-(3-bromomet?lfen?l)-5-/so-but?l-?/- er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (120 9 mg, 0 272 mmoles, ver Ejemplo 1 (e)) en DMSO (1 mL) por goteo La mezcla de reacción se agitó por 1 h a temperatura ambiente y entonces se diluyó con CH2CI2 (1 5 mL) La capa orgánica se lavó con agua, se seco (sobre MgS04 anhidro), se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (3 97) como eluyente para dar el compuesto del subtítulo con 51 % de rendimiento como un sólido blanco (58 3 mg, 0 1 16 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 0 81 (s, 9H), 0 95 (d = 6 6 Hz, 6H), 1 80-2 00 (m 1 H) 2 65 (d, = 7 1 Hz, 2H), 4 03 (br s, 1 H), 5 97 (s, 2H), 6 69 (s, 1H), 710 (s, 1H), 714-726 (m, 3H), 734 (t aparente, J = 76 Hz, 1H), 746 (d, J = 76 Hz, 1H), 756 (s, 1H), 764-780 (m, 1H), 819 (d,J= 81 Hz, 1H), 859 (d, J=43 Hz, 1H) 3C NMR d (CDCI3) 221, 293, 305, 391, 512, 542, 1226, 1228, 1235, 1273, 1281, 1286, 1288, 1289, 1353, 1366, 1367, 1384, 1424, 1444, 1483, 1506 IR v (claro, cm1) 3290, 3108, 2959, 2870, 1589, 1567, 1488, 1460, 1321 MS (ESI) m/z 509 (M+H)4 Anal Caled para C27H32N402S2 C, 6375, H, 634, N, 1101 Encontrado C, 6344, H, 644, N, 1079 (c) ?/-But?lox?carbon?l-3-[3-(2-p?r?d?n-2-?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?l1-5-/so-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-p?r?d?n-2-?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?l]-5-/so-but?l-?/-rer-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (46 7 mg, 0 0918 mmoles, ver etapa (b)) en CH2CI2 (1 mL) se añadió BCI3 (0 18 mL, 1 0 M en hexano) y la mezcla de reacción se agito por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentro m vacuo Se añadió agua (5 mL) al residuo y este entonces se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se seco (sobre MgS04 anhidro) y se concentró m vacuo El producto crudo se disolvió en CH2CI2 (5 mL) se añadió Na2C03 (43 8 mg, 0 413 mmoles), agua (2 mL) y butil cloroformato (16 3 µL, 0 0129 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 23 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mL) y se lavó con ácido cítrico (10% ac), salmuera y agua, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentro in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (6 94) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco con 63% de rendimiento, en dos etapas, (32 mg, 0 058 mmoles) 1 H NMR d (CDCI3) O 82 (t, = 7 3 Hz, 3H), 0 97 (d, J = 6 6 Hz, 6H), 1 05-1 22(m, 2H), 1 30-1 50 (m, 2H), 1 82-2 00 (m, 1 H), 2 68 (d, J = 6 9 Hz, 2H), 3 94 (t, = 6 6 Hz, 2H), 5 74 (s, 2H), 5 89 (br s, 1 H), 6 73 (s, 1 H), 6 95 (s, 1 H), 7 04 (s, 1 H), 7 10-7 35 (m, 4H), 7 43 (s, 1 H), 7 77 (m, 1 H), 8 10 (d, = 8 1 Hz, 1 H), 8 55 (d, J = 4 1 Hz, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 13 6, 18 7, 22 2, 30 3, 30 5, 39 2, 50 9, 66 4, 123 0, 123 8, 127 2, 127 8, 127 9, 128 5, 128 8, 131 5, 134 5, 137 0, 1 37 7, 144 9, 145 2, 148 4 , 150 0, 150 6, 151 1 IR v (claro, cm 1) 3047, 2959, 2871 , 1741 , 1589, 1489, 1465, 1344, 1280, 1226 MS (ESI) m/z 553 (M+H)4 Anal Caled para C28H32N4?4S2 C, 60 85, H, 5 84, N, 10 14 Encontrado C, 60 72, H, 5 86, N, 10 20 EJEMPLO 13 JV-Butiloxicarbonil-3-[3-(2-fenilimidazol-1 -ilmetil)fenil]-5-/so-butil-tiofeno- 2 -sulfonamida (a) 3-[3-(2-fen?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?n-5-/so-but?l- /-/e --but?lt?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-bromo?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?l]-5-/so-but?l-?/-/e?-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (58 5 mg, 0 1 15 mmoles, ver Ejemplo 1 1 (b)) en tolueno (5 mL) y etanol (0 5 mL) se añadió ácido fenil borónico (55 9 mg, 0 458 mmoles), Pd(PPh3)4 (7 9 mg, 6 88 µmoles), NaOH (0 46 mL, 0 688 mmoles, 1 5 M ac), y la mezcla de reacción se agito por 4 h a 90°C Otra porción de ácido fenil borónico (20 0 mg, 0 164 mmoles) y Pd(PPh3)4 (2 0 mg, 1 7 µmoles) se añadió y la reacción se agitó durante la noche a 90°C La mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc hexano (8 2) como eluyente para dar el compuesto del subtítulo con 49% de rendimiento (28 4 mg, 0 056 mmoles) H NMR d (CDCI3) 0 80-1 10 (m, 15H), 1 91 (m, 1 H), 2 67 (d, J = 7 1 Hz, 2H), 4 01 (br s, 1 H), 5 27 (s, 2H), 6 69 (s, 1 H), 6 97-7 07 (m, 2H), 7 19 (s, 1 H), 7 32-7 46 (m 5H), 7 49-7 60 (m, 3H) 13C NMR d (CDCI3) 221, 295, 305, 391, 503, 545, 1212, 1267, 1276, 1286 1288, 1289, 12906, 12913, 1304, 1356, 1366, 1372, 1424, 1482, 1486 IR v (claro, cm 1) 3287, 3058, 2960, 2870, 1606, 1543, 1472, 1416, 1317 MS (ESI) m/z 508 (M+H)4 Anal Caled para Vz H20 C, 62 89, H, 6 79, N, 7 86 Encontrado C, 63 07, H, 6 56, N, 7 60 (b) ?/-But?lox?carbon?l-3-[3-(2-fen?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?l1-5-/so-but?l-t?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-fen?l?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?l]-5-/so-but?l-?/Jer-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (31 2 mg, 0 0615 mmoles, ver etapa (a)) en CH2Ci2 (1 mL) se añadió BC¡3 (0 2 mL, 1 0 M en hexano) y ia mezcla de reacción se agitó por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentro in vacuo Se añadió agua (5 mL) al residuo y este entonces se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se lavo con agua y salmuera, se seco (sobre MgS04 anhidro), y se concentro in vacuo Al producto crudo disuelto en CH2CI2 (5 mL) se añadió Na2C03 (29 3 mg, 0 277 mmoles), agua (2 mL) y butil cloroformato (15 6 µL, 0 123 mmoles), y la mezcla de reacción se agito por 1 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyo con CH2CI2 (30 mL) y se lavo con acido cítrico ( 10% ac), salmuera y agua, se seco (sobre MgS04 anhidro), se concentro in vacuo y el residuo se purifico por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (595) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco con 87% de rendimiento, en dos etapas, (294 mg, 00533 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 082 (t, J = 71 Hz, 3H), 098 (d , J = 66 Hz, 6H), 1 10-128(m, 2H), 132-148(m, 2H), 182-200 (m, 1H), 267 (d, J = 69 Hz, 2H), 393 (t, = 67 Hz, 2H), 512 (s, 2H), 668 (s, 1H), 692 (d, J = 1 2 Hz, 1H), 695 (s, 1H), 699 (d, = 76 Hz, 1H), 730 (d , J = 76 Hz, 1H), 734-743 (m, 5H), 744-756 (m, 2H), 846 (br s, 1H) 13C NMR d (CDCI3) 136, 187, 222, 305, 392, 503, 662, 12 3, 1267, 1275, 1282, 1287, 1290, 1291, 1293, 1328, 1352, 1361, 1446, 1474, 1505, 1522 IR v (claro, cm1) 3117, 3059, 2958, 2870, 1741, 1662, 1610, 1490, 1466, 1343 MS (ESI) m/z 552 (M+H)4 Anal Caled para C29H33N304S2 C, 6313, H, 603, N, 762 Encontrado C, 6298, H, 611, N, 750 EJEMPLO 14 .V-Butiloxicarbonil-3-f3-(2-tiofen-3-il-imidazol-1 -ilmetll)-fenip-5- so- butiltiofeno-2-sulfonamida (a) 3-[3-(2-T?ofen-3-?l-?m?dazol-1 -?lmet?l)-fen?l1-5-/so-but?l-?/-/er-but?l-t?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-bromo?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?l]-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (61 7 mg, 0 121 mmoles, ver Ejemplo 1 1 (b)) en tolueno (5 mL) y etanol (0 5 mL) se añadió ácido 3-t?en?l borónico (77 3 mg, 0 604 mmoles), Pd(PPh3)4 (8 4 mg, 7 25 µmoles) y NaOH (0 48 mL, 0 725 mmoles, 1 5 M ac), y la mezcla de reacción se agitó por 4 h a 90°C Otra porción de ácido 3-t?en?l borónico (60 0 mg, 0 469 mmoles) y Pd(PPh3)4 (5 0 mg, 4 3 µmoles) se añadió y la reacción se agitó durante la noche a 90°C ia mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró m vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc hexano (8 2 a 9 1 ) como eluyente para dar el compuesto del subtitulo con 71 % de rendimiento (44 3 mg, 0 0862 mmoles) 1 H NMR d (CDCI3) 0 95(d, J = 6 4 Hz, 6H), 0 96 (s, 9H), 1 82-200 (m, 1H), 265 (d, = 69 Hz, 2H), 408 (br s, 1H), 532 (s, 2H), 669 (s, 1H), 697 (s, 1H), 705 (d, = 77 Hz 1H), 716 (s, 1H), 730-746 (m, 5H), 752 (d J = 7 7 Hz, 1H) 13C NMR d (CDCI3) 221, 295, 305, 391, 502, 546, 1212, 1241, 1261, 1264, 1273, 1279, 1286, 1288, 1289, 1291, 1311, 1357, 1366, 1370, 1424, 1439, 1486 IR v (claro, cm1) 3276, 3107, 2960, 2869, 1464, 1439, 1388, 1315 MS(ESI) m/z 514 (M+H)+ Anal Caled para C26H3iN302S3 C, 60 79, H, 6 08, N , 8 18 Encontrado C, 60 41 , H, 6 04, N, 7 95 (b) ?/-But?lox?carbon?l-3-[3-(2-t?ofen-3-?l-?m?dazol-1 -?lmet?l)-fen?l1-5- /so-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-t?ofen-3-?l-?m?dazol-1 -?lmet?l)-fen?l]-5-/so-but?l-?/-rer-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (38 2 mg, 0 0744 mmoles, ver etapa (a)) en CH2C!2 (1 mL) se añadió BCI3 (0 2 mL, 1 0 M en hexano) y la mezcla de reacción se agito por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentró in vacuo Se añadió agua (5 mL) al residuo y éste entonces se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó (sobre MgS04 anhidro) y se concentró in vacuo Al producto crudo disuelto en CH2CI2 (5 mL) se añadió Na2C03 (35 5 mg, 0 335 mmoles), agua (2 mL) y butil cloroformato (1 1 4 µL, 0 0893 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 5 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyo con CH2CI2 (30 mL) y se lavo con acido cítrico ( 10% ac), salmuera y agua, se seco (sobre MgS04 anhidro), se concentro in vacuo y el residuo se purifico por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (5 95) como eluyente para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco con 67% de rendimiento, en dos etapas, (28 mg, 0 050 mmoles) 1 H NMR d (CDCI3) 0 82 (t, J = 7 2 Hz, 3H), 0 96 (d, = 6 6 Hz, 6H), 1 10-1 30 (m, 2H), 1 35- 1 60 (m, 2H), 1 80-2 00 (m, 1 H), 2 65 (d, J = 6 9 Hz, 2H), 3 91 (t, = 5 5Hz, 2H), 5 19 (s, 2H), 6 69 (s, 1 H), 6 92 (s, 1 H), 6 94-7 04 (m 2H), 7 27-7 35 (m, 4H), 7 35-7 44 (m, 2H), 7 44-7 50 (m, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 13 7, 18 8, 22 3, 30 47, 30 56, 39 2 , 50 3, 66 4, 121 4, 125 6, 126 2, 126 3, 127 2, 127 9, 128 0, 128 7, 128 8, 128 9, 129 4, 133 6, 135 5, 136 0, 143 3, 143 9, 149 7 IR v (claro, cm 1) 3102, 2957, 2870, 1740, 1639, 1607, 1464, 1280 MS (ESI) m/z 558 (M+H)+ Anal Caled para dyHaiNaO.Ss C, 56 92, H, 5 72, N, 7 38 Encontrado C, 56 76, H, 5 74, N, 7 28 EJEMPLO 15 JV-Butiloxicarbonil-3-[3-(2-tiofeno-2-il-imidazol-1 -¡lmetiil|fenip-5-.so- butiltiofeno-2-sulfonamida (a) 3-[3-(2-T?ofen-2-?l-?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?ll-5-/so-but?l-?/-rer-but?l-t?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-bromo?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?l]-5-/so-but?l-?/-rer-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (22 mg, 0 0431 mmoles, ver ejemplo 1 1 (b)) en tolueno (5 ml ) y etanol (0 5 mL) se añadió ácido 2-t?en?l boronico (27 6 mg, 0 216 mmoles), Pd(PPh3)4 (3 0 mg, 2 59 µmoles) y NaOH (0 17 mL, 0 26 mmoles, 1 5 M ac), y la mezcla de reacción se agitó por 4 h a 90°C Otra porción del ácido 2-t?en?l borónico (27 6 mg, 0 216 mmoles) y Pd(PPh3)4 (3 0 mg, 2 6 µmoles) se añadió en la reacción se agitó durante la noche a 90°C La mezcla de reacción se diluyó con EíOAc (30 mL) y se lavó con agua, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró m vacuo, y el residuo se purifico por cromatografía instantánea usando EtOAc hexano (7 3) como eluyente para dar el compuesto del subtítulo con 90% de rendimiento (20 mg, 0 039 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 0 95 (s, 9H), 0 96 (d , J = 6 5 Hz, 9H), 1 82-2 00 (m, 1 H), 2 67 (d , J = 6 9 Hz, 2H), 3 98 (br s, 1 H), 5 39 (s, 2H), 6 69 (s, 1 H), 6 97-7 1 1 (m, 3H), 7 12-7 21 (m, 2H), 7 31 -7 45 (m, 3H), 7 52 (d, J = 7 7 Hz, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 221, 295, 305, 391, 503, 545, 1219, 1258, 1264, 1268, 1274, 1276, 1286, 1288, 1291, 1293, 1326, 1357, 1366, 1367, 1422, 1424, 1486 IR v (claro, cm ) 3280, 3106, 2960, 2868, 1465, 1429, 1314 MS (ESI) m/z 514 (M+H)4 Anal Caled para C26H31N302S3 C, 6079, H, 608, N, 818 Encontrado C, 6058, H, 610, N, 834 (b) ?/-But?lox?carbon?l-3-|3-(2-t?ofen-2-?l-?m?dazol-1-?lmet?l)fen?l1-5-/so-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-t?ofen-2-?l-?m?dazol-1 -?lmet?l)fen?l)-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (42 mg, 0 082 mmoles, ver etapa (a)) en CH2CI2 (1 mL) se añadió BCI3 (0 3 mL, 1 0 M en hexano) y la mezcla de reacción se agito por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentró m vacuo Se añadió agua (5 mL) al residuo y este fue entonces extraído con EtOAc La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó (sobre MgS04 anhidro) y se concentró in vacuo Al producto crudo disuelto en CH2CI2 (5 mL) se añadió Na2C?3 (39 0 mg, 0 377 mmoles), agua (2 mL) y butil cloroformato (15 6 µL, 0 0123 mmoles), y la mezcla de reacción se agito por 9 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyo con CH2CI2 (30 mL) y se lavó con ácido cítrico ( 10% ac), salmuera y agua, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró in vacuo, y el residuo se purifico por LCMS (20- 100% CH3CN en agua) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco con 55% de rendimiento, en dos etapas, (25 mg, 0045 mmoles) H NMR d (CDCI3) 086 (tV = 2 Hz, 3H), 098 (d, = 66 Hz, 6H), 1 15-130 (m, 2H), 140-155 (m, 2H), 185-205 (m, 1H), 269 (d, J = 69 Hz, 2H), 401 (t, = 66 Hz, 2H), 532 (s, 2H), 557 (br s, 1H), 671 (s, 1H), 696 (brs, 1H), 702 (dd, J= 51, 36 Hz, 1H), 704-711 (m, 2H), 713 (dd, J = 36, 08 Hz, 1H), 725 (s, 1H), 728-742 (m, 3H) 3C NMR d (CDCI3) 136, 187, 222, 304, 305, 393, 502, 667, 1218, 1265, 1267, 1270, 1274, 1276, 1285, 1289, 1292, 1313, 1319, 1349, 1364, 1421, 1455, 1505, 1515 IR v (claro, cm1) 3113, 3060, 2959, 2871, 1740, 1608, 1465, 1429, 1344, 1285, 1156 MS (ESI) m/z 558 (M+H)+ Anal Caled para C27H31N304S3 C, 5814, H, 560, N, 753 Encontrado C, 5797, H, 574, N, 759 EJEMPLO 16 ^-Butiloxicarbonil-3-[3-(2-imidazol-1-il-acet¡l)-fenin-5-so-butiltiofeímo-2- sulfonamida (a) 1-(3-Bromofen?l)-2-?m?dazol-1-?letanona A una solución de 2-bromo-1-(3-bromofen?l)etanona (120 mg, 0432 mmoles) en dioxano (2 mL) se añadió imidazol (588 mg, 0864 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 1 h a 80°C La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (6 94) como eluyente para dar el compuesto del subtítulo con 68% de rendimiento (77 9 mg, 0 293 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 5 36 (s, 2H), 6 91 (s, 1 H), 7 10 (s, 1 H), 7 40 (t aparente, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 47 (s, 1 H), 7 76 (d, = 7 9 Hz, 1 H), 7 87 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 8 07 (s, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 52 4, 120 2, 123 3, 126 4, 129 5, 130 6, 130 9, 135 7, 137 1 , 138 0, 190 5 IR v (claro, cm 1) 3151 , 31 15, 3082, 2970, 1707, 1565, 1515, 1415 MS (ESI) m/z 265 ((M+H)+, 100%), 267 0 ((M+H)++2, 100%) Anal Caled para CnH9BrN20 C, 49 84, H, 3 42, N, 10 57 Encontrado C, 49 53, H, 3 59, N, 10 40 (b) 3-[3-(2-lm?dazol-1 -?lacet?l)fen?l1-5-/so-but?l-?/-(er-but?lt?ofeno-2-sulfonamida A una solución de 1 -(3-bromofen?l)-2-?m?dazol-1 -?letanona (102 mg, 0 385 mmoles, ver etapa (a)) en tolueno (10 mL) y etanol (1 mL) se añadió ácido 5-?sobutl-2-(/V-/er-but?lam?nosulfon?l)t?ofeno-3-borón?co (209 mg, 0 654 mmoles, ver Ejemplo 1 (c)), Pd(PPh3)4 (26 7 mg, 0 023 mmoles) y Na2C03 (769 µL, 1 54 mmoles, 2 0 M ac), y la mezcla de reacción fue agitada por 4 h a 80°C La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) and extracted with EtOAc La fase orgánica combinada se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentro in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (6 94) como eluyente para dar el compuesto del subtitulo como un jarabe sin color con 95% de rendimiento (168 mg, 0 366 mmoles) 1 H NMR d (CDCI3) 0 98 (d, = 6 8 Hz, 6H), 1 05 (s, 9H), 1 82- 2 02 (m, 1 H), 2 70 (d, = 7 1 Hz, 2H), 5 04 (br s, 1 H), 5 40 (s, 2H), 6 79 (s, 1 H), 6 91 (d, J = 1 2 Hz, 1 H), 7 06 (br s, 1 H), 7 43 (br s, 1 H), 7 58 (t aparente, J = 7 7Hz, 1 H), 7 80 (d aparente , = 7 7 Hz, 1 H), 8 00 (d aparente , J = 7 7 Hz, 1 H), 8 33 (s, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 221, 296, 305, 391 , 525, 548, 1203, 1276, 1288, 1291, 1293, 1340, 1343, 1357, 1373, 1381, 1418, 1490, 1917 IR v (claro, cm1) 3272, 3073, 2959, 2869, 1701, 1603, 1580, 1510, 1428, 1304 MS(ESI) m/z 460 (M+H)4 Anal Caled para C23H29N3?3S2 C, 60 10, H, 6 36, N, 9 14 Encontrado C, 59 78, H, 6 28, N, 9 02 (c) ?/-But?lox?carbon?l-3-[3-(2-?m?dazol-1 -?lacet?l)fen?ll-5-/so-but?lt?o-feno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-?m?dazol-1 -?lacet?l)fen?l]-5-/so-but?l-/V-rer-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (50 5 mg, 0 1 10 mmoles, ver etapa (b)) en CH2CI2 ( 1 mL) se añadió BCI3 (0 22 mL, 1 0 M en hexano) y la mezcla de reacción se agitó por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentró in vacuo CH2CI2 (30 mL) se añadió el residuo y éste fue entonces lavado con agua La fase orgánica fue secada (sobre MgS04 anhidro) y se concentró in vacuo Al producto crudo disuelto en CH2CI2 (5 mL) se añadió Na2C03 (52 4 mg, 0 495 mmoles), agua (2 mL) y butil cloroformato (34 3 µL, 0 270 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó por 2 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mL) y se lavó con ácido cítrico (10% aq), salmuera y agua, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por LCMS (20-100% CH3CN en agua) para dar el compuesto del título como un sólido blanco con 32% de rendimiento, en dos etapas, (18 mg, 0 036 mmoles) 1 H NMR d (CDCI3) 0 85 (t, = 3 Hz, 3H), 0 98 (d , J = 6 6 Hz, 6H), 1 15-1 32 (m, 2H), 1 35-1 55 (m, 2H), 1 82-2 00 (m, 1 H), 2 67 (d, = 6 9 Hz, 2H), 3 94 (t, = 6 6 Hz, 2H), 5 40 (s, 2H), 6 70 (s, 1 H), 6 82 (s, 1 H), 6 93 (s, 1 H), 7 42 (t aparente, J = 7 7, 7 7 Hz, 1 H), 7 60 (d, J = 7 7 Hz, 1 H), 7 73 (s, 1 H), 7 85 (d, J = 7 7 Hz, 1 H), 8 29 (s, 1 H), 9 71 (br s, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 137, 189, 223, 305, 308, 392, 532, 654, 1212, 1242, 1275, 1285, 1287, 1296, 1333, 1344, 1356, 1357, 1371, 1420,1493,1545,1910 IR v (claro, cm1) 3140, 3064, 2957, 2870, 1701, 1662, 1581, 1464, 1261 MS (ESI) m/z 504 (M+H)4 Anal Caled para C24H29N305S2 C, 57 24, H, 5 80, N, 8 34 Encontrado C, 57 05, H, 5 98, N, 8 28 EJEMPLO 17 /V-Butiloxicarbonil-3-(3-f2-(2-etil¡midazol-1 -¡l)acet¡nfenil>-5-/so-butli¡- tiofeno-2-sulfonamida (a) 1 -(3-Bromofen?l)-2-(2-et?l?m?dazol-1 -?l)etanona A una solución de 2-bromo-1 -(3-bromofen?l)etanona (120 mg, 0 432 mmoles) en dioxano (2 mL) se añadió 2-et?l?m?dazol (83 0 mg, 0 864 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 1 h at 80°C La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (6 94) como eluyente para dar el compuesto del subtítulo con 51 % de rendimiento (65 mg, 0 22 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 1 28 (t, = 7 5 Hz, 3H), 2 52 (q, J = 7 5 Hz, 2H), 5 27 (s, 2H), 6 77 (s, 1 H), 6 99 (s, 1 H), 7 40 (t aparente, J = 7 9Hz, 1 H), 7 76 (d, = 7 9 Hz, 1 H), 7 87 (d, J = 7 9 Hz, 1 H), 8 07 (s, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 1 1 7, 19 8, 51 6, 120 2, 123 3, 126 3, 127 5, 130 6, 130 9, 135 8, 137 1 , 149 8, 190 6 IR v (claro, cm 1) 3126, 3096, 3064, 2965, 1700, 1588, 1 568, 1496, 1419 MS (ESI) m/z 293 ((M+H)4, 100), 295 ((M+H)4+2, 100) Anal Caled para C13H13BrN2? C, 53 26, H, 4 47, N, 9 56 Encontrado C, 53 18, H, 4 49, N, 9 55 (b) 3-{3-[2-(2-Et?l?m?dazol-1 -?l)acet?llfen?l)-5-/so-but?l-?/-.er-but?lt?o-feno-2-sulfonam?da A una solución de 1 -(3-bromofen?l)-2-(2-et?l?m?dazol-1 -?l)etanona (54 6 mg, 0 186 mmoles, ver etapa (a)) en tolueno (10 mL) y etanol (1 mL) se añadió ácido 5-?sobut?l-2-(?/-.er-but?lam?nosulfon?l)t?ofeno-3-borón?co (101 mg, 0 317 mmoles, ver Ejemplo 1 (c)), Pd(PPh3)4 (12 9 mg, 0 01 12 mmoles), Na2C03 (373 µL, 0 745 mmoles, 2 0 M ac) y la mezcla de reacción se agitó por 4 h a 80°C La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró m vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2C!2 (5 95) como eluyente para dar el compuesto del subtitulo como un jarabe sin color con 94% de rendimiento (85 5 mg, 0 175 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 0 99 (d, V 6 6 Hz, 6H), 1 08 (s, 9H), 1 31 (t, J = 7 4 Hz, 3H), 1 83-2 00 (m, 1 H), 2 57 (q , J = 7 4 Hz, 2H), 2 71 (d, J = 7 1 Hz, 2H), 4 21 (s, 1 H), 5 34 (s, 2H), 6 79 (s, 1 H), 6 82 (d , J = 1 1 Hz, 1 H), 7 01 (d, J = 1 1 Hz, 1 H), 7 61 (t aparente, J = 7 7, 7 7 Hz, 1 H), 7 84 (dt aparente, J = 7 7, 1 3Hz, 1 H), 8 01 (de aparente, J = 7 7, 1 3Hz, 1 H), 8 30 (t aparente, J = 1 3Hz, 1 H) 13C NMRd (CDCI3) 118, 199, 221, 296, 305, 391, 517, 549, 1203, 1273, 1276, 1288, 12908, 12913, 1341 1344, 1357, 1371, 1419, 1490, 1498, 1918 IR v (claro, cm1) 3272, 3074, 2964, 2872, 1702, 1579, 1497, 1311 MS (ESI) m/z 488 (M+H)4 Anal Caled para C25H33N3?3S2 C, 61 57, H, 6 82, N, 8 62 Encontrado C, 61 27, H, 6 67, N, 8 44 (c) ?/-But?lox?carbon?l-3-{3-[2-(2-et?l?m?dazol-1 -?l)acet?pfen?l)-5-;so-but?l-t?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-{3-[2-(2-et?l?m?dazol-1 -?l)acet?l]fen?l}-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (74 5 mg, 0 153 mmoles, ver etapa (b)) en TFA (3 mL) se añadió aniso! (1 50 µL) y la mezcla de reacción se agitó por 28 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se secó in vacuo durante la noche Al producto crudo disuelto en CH2CI2 (7 mL) se añadió Na2C03 (72 9 mg, 0 688 mmoles), de agua (2 mL) y butil cloroformato (33 0 µL, 0 260 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mL) y se lavó con ácido cítrico (10% ac), salmuera y agua, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (8 92) como eluyente para dar el compuesto del subtitulo con 47% de rendimiento, en dos etapas, (385 mg, 00724 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 080 (t, = 72 Hz, 3H), 094 (d, J = 66 Hz, 6H), 105-130 (m, 5H), 130-150 (m, 2H), 175-195 (m, 1H), 250-290 (m, 4H), 387 (t, = 67 Hz, 2H), 567 (s, 2H), 673 (s, 1H), 701 (s, 1H), 709 (s, 1H), 738 (m, 1H), 776 (d, J = 77 Hz, 1H), 791 (d , J = 74 Hz, 1H), 863 (s, 1H), 1057 (brs, 1H) 13C NMR d (CDCI3) 119, 137, 183, 190, 222, 304, 310, 391, 532, 648, 1200, 1222, 1273, 1281, 1286, 1304, 1328, 1348, 1362, 1387, 1401, 1470, 1492, 1587 IR v (claro, cm1) 3145, 2957, 2872, 1700, 1654, 1609, 1463, 1260 MS (ESI) m/z 532 (M+H)4 Anal Caled para C26H33N3?5S2 C, 5873, H, 626, N, 790 Encontrado C, 5850, H, 627, N, 774 EJEMPLO 18 /V-But¡loxlcarbonil-3-[3-(2-benzoimidazol-1-il-acetil)-fen¡l1-5-so-butDltio- feno-2-sulfonamida (a) 2-Benzo?m?dazol-1-?l-1-(3-bromofen?l)etanona A una solución de 2-bromo-1-(3-bromofen?l)etanona (120 mg 0432 mmoles) en dioxano (2 mL) se añadió benzoimidazol (1020 mg, 0864 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 1 h at 80°C La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (4 96) como eluyente para dar el compuesto del subtítulo con 53% de rendimiento (71 8 mg, 0 227 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 5 38 (s, 2H), 7 02-7 12 (m, 1 H), 7 12-7 26 (m, 2H), 7 33 (t aparente, J = 7 9Hz, 1 H), 7 60-7 86 (m, 4H), 8 04 (m, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 50 3, 109 2, 120 5, 122 4, 123 3, 123 4, 126 4, 130 7, 131 0, 134 0, 135 7, 137 2, 143 4 , 143 6, 190 1 IR v (claro, cm 1) 3090, 3056, 2926, 1708, 1615, 1566, 1501 , 1417, 1351 MS (ESI) m/z 315 ((M+H)4 , 100), 317 ((M+H)4+2, 100) Anal Caled para dsHuBrNzO C, 57 16, H, 3 52, N, 8 89 Encontrado C, 56 90, H, 3 56, N, 8 75 (b) 3-í3-(2-Benzo?m?dazol-1 -?lacet?l)fen?l1-5-/so-but?l-?/-/e?-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 2-benzo?m?dazol-1 -?l- 1 -(3-bromofen?l)etanona (42 7 mg, 0 136 mmoles, ver etapa (a)) en tolueno (7 mL) y etanol (1 L) se añadió acido 5-?sobut?l-2-(?/-/er-but?lam?nosulfon?l)t?ofeno-3-borón?co (73 5 mg, 0 230 mmoles, ver Ejemplo 1 (c)), Pd(PPh3)4 (9 4 mg, 8 1 µmoles) y Na2C03 (271 µL, 0 542 mmoles, 2 0 M ac), y la mezcla de reacción se agitó por 3 h a 80°C La mezcla de reacción se diluyó con agua ( 10 mL) y se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se seco (sobre MgS04 anhidro), se concentró in vacuo, y el residuo se purifico por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (595) como eluyente para dar el compuesto del subtitulo como un jarabe sin color con 90% de rendimiento (62 mg, 0122 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 099 (d, = 66Hz, 6H), 108 (s, 9H), 186- 202 (m, 1H), 271 (d, = 69 Hz, 2H), 422 (br s, 1H), 563 (s, 2H), 680 (s, 1H), 718-734 (m, 3H) 762 (d aparente, J = 77 Hz, 1H), 776-790 (m, 2H), 797(d J=43Hz 1H), 805 (m, 1H), 839 (m, 1H) l3C NMR d (CDCI3) 221, 297, 305, 391, 504, 548, 1094, 1203, 1223, 1232, 1277, 1288, 1291, 1293, 1340, 1341, 1344, 1357, 1373, 1419, 1431, 1439, 1490, 1914 IR v (claro, c 1) 3277, 3065, 2961, 2869, 1702, 1616, 1580, 1498, 1461, 1312 MS (ESi)m/z 510(?VHH)4 Anal Caled para C27H3?N3?3S2 C, 6363, H, 613, N, 824 Encontrado C, 6342, H 605, N, 822 (c) ?/-But?lox?carbon?l-3-[3-(2-benzo?m?dazol-1-?lacet?l)fen?l]-5-/so-but?l-t?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-benzo?m?dazol-1-?lacet?l)fen?l]-5-/so-but?l-?/-rer-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (544 mg, 0107 mmoles, ver etapa (b)) en TFA (3 mL) se añadió anisol (150 µL) y la mezcla de reacción se agito por 28 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentro in vacuo y se secó in vacuo durante la noche Al producto crudo disuelto en pipdina (1 5 mL) se añadió pirro dinopipdina (31 6 mg, 0 214 mmoles) y butil cloroformato (135 7 µL, 1 07 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche Otra porción de pirrolidinopipdina (31 6 mg, 0 214 mmoles) y butil cloroformato (135 7 µL, 1 07 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante la noche Se añadió ácido cítrico ( 10 mL, 10% ac) a la mezcla de reacción, la cual fue entonces extraída con EtOAc, secada (sobre MgS04 anhidro), se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (5 95) como eluyente para dar el compuesto del titulo con 36% de rendimiento, en dos etapas, (21 mg, 0 038 mmoles) 1 H NMR d (CDCI3) 0 84 (t, J = 3 Hz, 3H), 1 01 (d, J = 6 6 Hz, 6H), 1 14-1 34 (m, 2H), 1 42-1 60 (m, 2H), 1 86-2 02 (m, 1 H), 2 72 (d, J = 6 9 Hz, 2H), 4 07 {\, J = 6 4 Hz, 2H), 6 78 (s, 1 H), 7 04-7 30 (m, 3H), 7 37 (t aparente, J = 7 7Hz, 1 H), 7 45 (d, J = 7 7 Hz, 1 H), 7 52-7 70 (m, 2H), 7 81 (s, 1 H), 8 33 (s, 1 H), 8 89 (br s, 1 H) 13C NMR d (CDCI3) 136, 188, 223, 305, 306, 393, 499, 661, 1097, 1196, 1228, 1237, 1276, 1289, 1295, 1334, 1336, 1339, 1342, 1353, 1404, 1434, 1438, 1507, 1525, 1907 IR v (claro, cm ) 2500-3500 (br), 3061, 2959, 2871, 1739, 1702, 1604, 1580, 1499, 1462, 1343, 1289 MS (ESI) m/z 554 (M+H)4 Anal Caled para C28H31 N305S2 C 60 74, H, 5 64 , N, 7 59 Encontrado C 60 51 , H, 5 64 , N 7 55 EJEMPLO 19 /V-Butiloxicarbonil-3-[3-(2-benzoimidazol-1 -il-acetil)-fenilll-5- so-bu<.¡itiio- feno-2-sulfonamida (a) 1 -[2-(3-Bromofen?l)et?l1-1 H-imidazol A una solución de 1 -(3-Bromofen?l)-2-?m?dazol-1 -?letanona (100 mg, 0 377 mmoles, del Ejemplo 16(a)) en MeOH (5 mL) se añadió NaBH4 ( 14 2 mg, 0 377 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 30 min La mezcla de reacción se concentró in vacuo, después de lo cual se añadió agua (3 mL) y CH2CI2 (10 mL) La solución se desnaturalizó con HCl (2M ac) y se extrajo con CH CI2 La fase orgánica combinada se secó (sobre MgS04 anhidro y se concentró in vacuo para dar el alcohol correspondiente con 86% de rendimiento (86 2 mg, 0 323 mmoles) El alcohol crudo (55 4 mg, 0 207 mmoles) se disolvió en THF (10 mL), NaH (55%, 10 0 mg, 0 415 mmoles, se lavó dos veces con hexano) se añadió y la mezcla se agito por 2 h a temperatura ambiente Se añadió CS2 (80 9 mg, 1 04 mmol) y la mezcla de reacción se volvió transparente después de 15 mm, después de lo cual se añadió Mel (147 2 mg, 1 04 mmoles) Después de 30 min la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se seco (sobre MgS04 anhidro), se concentró in vacuo, y el residuo se purifico por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (4 96) como eluyente para dar el tioester como un jarabe sin color con 99% de rendimiento (73 4 mg, 0 205 mmoles) Al tioester (73 4 mg, 0 205 mmoles) disuelto en THF (10 mL) se añadió Bu3SnH (598 mg, 0205 mmoles) y AIBN (2 mg, 0012 mmoles) La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 h y entonces se agregó una segunda porción de Bu3SnH (112 mg, 00385 mmoles) y AIBN (1 mg, 0006 mmoles) y la reacción se calentó reflujo por 40 min adicionales Se removió el disolvente in vacuo y el residuo se disolvió en CH3CN (20 mL) y se extrajo con hexano El disolvente se removió m vacuo y el residuo se purifico por cromatografía instantánea usando MeOH CH CI2 (694) como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como un jarabe sin color con 74% de rendimiento (382 mg, 0152 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 300 (t, J = 71 Hz, 2H), 415 (t, J = 71 Hz, 2H), 684 (br s, 1H), 692 (d , J = 77 Hz, 1H), 704 (br s, 1H), 713 (t aparente, J= 77 Hz, 1H), 720-728 (m, 1H), 733 (brs, 1H), 736(d,J=77Hz, 1H) 13C NMR d (CDCI3) 374, 481, 1187, 1227, 1272, 1297, 1301, 1303, 1315, 1371, 1396 IR v (claro, cm 1) 3109, 3059, 2934, 1596, 1567, 1506, 1475 MS (ESI) m/z 253((M+H)++2, 100%), 251((M+H)\ 100%) Anal Caled para CpHnBr^ x 1/8 H20 C, 521, H, 45, N, 11 1 Encontrado C, 517, H, 46, N, 115 (b) 3-|3-(2-Benzo?m?dazol-1-?lacet?l)fen?l1-5-;so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 1-[2-(3-bromofen?l)et?l]-1H-?m?dazol (51 5 mg, 0205 mmoles, ver etapa (a)) en tolueno (10 mL) y etanol (1 mL) se añadió ácido 5-?sobut?l-2-(?/-rer-but?lam?nosulfon?l)t?ofeno-3-borón?co (1113 mg, 0349 mmoles, ver Ejemplo 1(c)), Pd(PPh3)4 (142 mg, 234 µmoles) y Na2C03 (410 µL, 0820 mmoles, 20 M ac), y la mezcla de reacción se agitó por 4 h a 90°C la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc hexano (37) como eluyente para dar el compuesto del subtítulo con 91% de rendimiento (833 mg, 0187 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 096 (d, J = 71 Hz, 6H), 098 (s, 9H), 182-200 (m, 1H), 266 (d , J = 71 Hz, 2H), 308 (t, = 68 Hz, 2H), 422 (t, J = 68 Hz, 2H), 432 (br s, 1H), 669 (s, 1H), 689 (s, 1H), 700 (s, 1H), 708 (d, J = 74 Hz, 1H), 720-743 (m, 4H) 13C NMR d (CDCI3) 221, 294, 304, 372, 391, 480, 544, 1187, 1273, 1285, 1287, 1290, 1294, 1296, 1353, 1364, 1372, 1375, 1429, 1483 IR v (claro, cm1) 3285, 3066, 2959, 2870, 1606, 1510, 1463, 1390, 1311 MS (ESI) m/z 446 (M+H)4 Anal Caled para C23H31N302S2 C, 6199, H, 701, N, 943 Encontrado C, 6185, H, 693, N, 947 (c) ?/-But?lox?carbon?l-3-[3-(2-benzo?m?dazol-1 -?lacet?l)fen?l]-5-/so-but?l-t?ofeno-2-sulfonam?da A una solución de 3-[3-(2-Benzo?m?dazol-1 -?lacet?l)fen?l]-5-/so-but?l-?/-/er-but?lt?ofeno-2-sulfonam?da (67 3 mg, 0 151 mmoles, ver etapa (b)) en CH2CI2 (1 mL) se añadió BCI3 (0 3 mL, 1 0 M en hexano) y la mezcla de reacción se agitó por 1 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentró in vacuo Se añadió CH2CI2 (30 mL) al residuo y éste fue lavado con agua La fase orgánica se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentro m vacuo Al producto crudo disuelto en CH2CI2 (5 mL) se añadió Na2C03 (72 mg, 0 680 mmoles), agua (2 mL) y butil cloroformato (24 9 µL, 0 196 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó por 2 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mL) y se lavó con ácido cítrico (10% ac), salmuera y agua, se secó (sobre MgS04 anhidro), se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH CH2CI2 (6 94) como eluyente para dar el compuesto del título con 90% de rendimiento, en dos etapas, (66 2 mg, 0 135 mmoles) 1H NMR d (CDCI3) 0 90 (t, = 7 2 Hz, 3H), 0 97 (d , J = 6 6 Hz, 6H), 1 22-1 40 (m, 2H), 1 50-1 64 (m, 2H), 1 84-2 00(m, 1 H), 2 66 (d, J = 7 1 Hz, 2H), 2 87 (t, = 6 4 Hz, 2H), 4 06 (t, J = 6 6 Hz, 2H), 4 18 {\, J = 6 4 Hz, 2H), 6 61 (s, 1 H), 6 89 (s, 1 H), 6 91 -7 08 (m, 3H), 7 16-7 34 (m, 3H), 8 80 (br s, 1 H) 13C NMR d(CDCI3) 137,189,223,304,307,375,392 491, 658, 1190, 1268, 12796, 1280, 1284, 1288, 1294, 1336, 1356, 1366, 1374, 1444, 1496, 1532 IR v (claro, cm1) 3138, 3045, 2956, 2862, 1650, 1579, 1487, 1454, 1293 MS (ESI) m/z 490 (M+H)4 Anal Caled para C24H3?N304S2 C, 58 87, H, 6 38, N, 8 58 Encontrado C, 58 71 , H, 6 52, N, 8 57 EJEMPLO 20 Los compuestos del título de los Ejemplos fueron probados en Pruebas A y B anteriores y se encontró que exhibían una afinidad para los receptores AT2 de menos que Ki = 100 nm (por ejemplo menos que 50 nm) y una afinidad a receptores AT1 de más que Ki = 500 nm (por ejemplo más que 1 µM) EJEMPLO 21 Los compuestos del titulo de los Ejemplos fueron probados en la Prueba C anterior y se encontró que estimulaban marcadamente la alcalización mucosal Este efecto fue bloqueado por coadministracion de los antagonistas del receptor AT2 selectivos PD123319 (Sigma Chemical Company).

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto de fórmula en donde A representa -CH2-, -C(O)-, -C(0)-CH2- o -CH2-CH2-; uno de Xi y X2 representa -N- y el otro representa -C(R1)-; X3 representa -N- o -C(R2)-, X4 representa -N- o -C(R3)-, R1 , R2 y R3 independientemente representan H, alquilo -6, alcoxi d.6, alcoxi C?.6-alqu?lo C1.6, Ar1 , Het1 , alquilo d 3-Ar2, alquilo d. -Het2, alcoxi C-|.3-Ar3, alcoxi d.3-Het3, halo, -C(0)-alquílo C1-6, -C(0)-Ar4 o -C(0)-Het4, o R2 y R3 pueden ligarse para formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo aromático de 5- o 6-miembros conteniendo opcionalmente uno a tres heteroátomos; Ar1, Ar2, Ar3 y Ar" cada uno representa independientemente un grupo aplo Ce-io, dicho grupo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo d.6 (opcionalmente terminado por -N(H)C(0)OR 1 a), alcoxi d 6, fenilo, -N(R12a)R12b, -C(0)R 2c, -C(0)OR l 2d, - C(0)N(R12e)R12f, -N(R12g)C(0)R1 h, -N(R12l)C(0)N(R12j)R12k, -N(R12m)S(0)2R11 b, S(0)nR 1 c, -OS(0)2R1 1d y -S(0)2N(R12n)R12p, Het1 , Het2, Het3 y Het4 cada uno representa un grupo heterocíclico de cuatro- a doce- miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, dicho grupo heterocic co está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado por -N(H)C(0)OR11 a), alcoxi C1 6, fenilo, -N(R12a)R12b, -C(0)R12c, -C(0)OR12d, -C(0)N(R12e)R12', -N(R12g)C(0)R12h, -N(R12l)C(0)N(R12j)R12k, -N(R 2m)S(0)2R11 b, -S(0)nR11 c, -OS(0)2R 1d y -S(0)2N(R1 n)R12p, R11 a a R11 d representan independientemente, alquilo d.6, pi ?a g pi 2P represeptan independientemente H o alquilo d.6, n representa 0, 1 o 2, Yi, Y2, Y3 y Y4 representan independientemente -CH- o -CF-, Zi representa -CH-, -O-, -S-, -N- o -CH=CH-, Z2 representa -CH-, -O-, -S- o -N-, con la condición que (a) Z y Z2 no son iguales, (b) cuando Z-, representa -CH=CH-, entonces Z2 puede sólo representar -CH- o -N-, y (c) otros diferentes al caso específico en que Zi representa -CH=CH-, y Z2 representa -CH-, cuando un Z y Z2 representa -CH-, entonces el otro representa -O- o -S-, R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6, -S(0)2N(H)S(0)2R6, -C(0)N(H)S(0)2R6, o, cuando Z representa -CH=CH-, R4 puede representar -N(H)S(0)2N(H)C(0)R7 o -N(H)C(0)N(H)S(0)2R7, R5 representa alquilo d 6, alcoxi d 6, alcoxi d.6-alquilo C T 6 o di-alquil Ci 3-am?no-alqu?lo C?-4, R6 representa alquilo C1.6, alcoxi C1 6, alcoxi C1 6-alqu?lo C-i 6, alcoxi d 3- alcoxi C1 6, alquil d 6 amino o di-alquil C?.6 ammo, y R7 representa alquilo Ci 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A representa -CH2-, -C(0)-CH - o -CH2-CH - 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado además porque X3 representa -C(R2)- 4 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque X4 representa -C(R3)- 5 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R1 representa hidrógeno, halo, alquilo 4 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de fluoro), Ar1 , Het1 o -C(0)-alqu?lo d 3 6 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R2 representa H 7 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 representa H 8 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R2 y R3 se ligan para formar un anillo de benceno adicional, conteniendo opcionalmente uno o dos heteroátomos 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R2 y R3 se ligan para formar un anillo de benceno o pipdina adicional 10 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque Y^ Y l Y3 y Y4 todos representan -CH- 1 1 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque Z1 representa -S-o -CH=CH- 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque representa -S- 13 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque Z representa -CH- 14 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R5 representa alquilo C1 4 15 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14 , caracterizado además porque R5 representa /so-butilo 16 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque, cuando R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6, -S(0)2N(H)S(0)2R6 o -C(0)N(H)S(0)2R6, R6 representa n-butoximetilo, /so-butox? o p-butoxi 17 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6 18 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R6 representa n-butox?met?lo, /so-butox? o n-butoxi 19 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 o 18, caracterizado además porque R6 representa n-butoxi 20 - Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable 21 - El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una condición en la cual se desea y/o requiere agonismo selectivo del receptor AT2 22 - El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una condición en la cual la producción endógena de Angll es deficiente 23 - El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una condición en la cual se desea o requiere un incremento en el efecto de Ang II 24 - El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una condición en donde se expresan los receptores AT2 y su estimulación se desea o requiere 25 - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, en donde la condición es del tracto gastrointestinal, del sistema cardiovascular, del tracto respiratorio, de los ríñones, de los ojos, del sistema reproductor femenino (ovulación) y del sistema nervioso central 26 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde la condición es esofagitis, esófago de Barret, úlcera gástrica, ulcera duodenal, dispepsia (incluyendo dispepsia no ulcerosa), reflujo gastroesofágico, síndrome de intestino irritable, enfermedad de intestino inflamado, pancreatitis, trastornos hepáticos (incluyendo hepatitis), enfermedad de erosión de vejiga, falla de órganos múltiples, sepsis, xerostomía, gastritis, gastroparesis, híperacidez, trastornos del tracto biliar, cehcia, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, diarrea, estreñimiento, cólico, disfagia, vomito, nausea, indigestión, síndrome de Sjogren, trastornos inflamatorios asma, enfermedades obstructivas del pulmón (incluyendo enfermedad obstructiva crónica del pulmón), neumonitis, hipertensión pulmonar, síndrome de distrés respiratorio adulto, falla renal, nefritis, hipertensión renal, retinopatía diabética, retinopatía prematura, microvasculapzación retinal, disfunción ovulatopa, hipertensión, hipertrofia cardiaca, falla cardíaca, ateroesclerosis, trombosis arterial, trombosis venosa, disfunción endotelial, lesiones endotehales, estenosis post dilatación con globo, agiogénesis, complicaciones diabéticas, disfunción microvascular, angina, arritmias cardiacas, claudicación intermitente, preeclampsia, infarto al miocardio, reinfarto, lesiones sistémicas, disfunción eréctil, proliferación neoíntima, disfunciones cognitivas, disfunciones de toma de alimentos (hambre/saciedad), sed, trastornos cerebrovasculares, sangrado cerebral, embolia cerebral, infarto cerebral, trastornos hipertróficos, hiperplasia de próstata, trastornos autoinmunes, psoriasis, obecidad, regeneración neuronal, una úlcera, hiperplasia de tejido adiposo, diferenciación y proliferación de células germinales, cáncer, apoptosis, tumores, hipertrofia, diabetes, lesiones neuronales y rechazo de órgano 27 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde la condición es dispepsia no ulcerosa, síndrome de intestino irritable, falla de órganos múltiples, hipertensión o falla cardíaca 28 - Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor AT1 , en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable 29 - Un equipo de partes que comprende los componentes (a) una composición farmacéutica que incluye un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, y (b) una formulación farmacéutica que incluye un antagonista del receptor AT1 , en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, cuyos componentes (a) y (b) se suministran cada uno en una forma que es adecuada para administración uno en conjunto con el otro 30 - Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable 31 - Un equipo de partes que comprende los componentes (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, y (b) una formulación farmacéutica que incluye un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, cuyos componentes (a) y (b) cada uno se proporcionan una forma que es adecuada para administración uno en conjunto con el otro 32 - Un procedimiento para la preparación de un compuesto como se define en la reivindicación 1 , el cual comprende (i) para compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6 o -S(0)2N(H)S(0)2R6, y R6 es como se definió en la reivindicación 1 , la reacción de un compuesto de fórmula II, en donde A, X,, X2l X3, X4, V Y2, Y3, Y4 l Zi, Z2 y R5 son como se definieron en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula lll , R6GL 1 lll en donde G representa -C(O)- o -S(0)2- (como sea apropiado), L1 representa un grupo saliente adecuado y R6 es como se definió en la reivindicación 1 , (n) para compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6 y R6 representa alcoxi Ci 6-alqu?lo C-i 6, acoplar un compuesto de fórmula II como se definió anteriormente con un compuesto de formula IV, R6aC02H IV en donde R6a representa alcoxi C?.6-alqu?lo d-6, (MI) para compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -C(0)N(H)S(0)2R6 y R6 es como se definió en la reivindicación 1 , el acoplamiento de un compuesto de fórmula V, >5 en donde A, X1 ? X2, X3, X4, Y^ Y2, Y3, Y4, Zi , Z2 y R° son como se definieron en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula VI, R6S(0)2NH2 VI en donde R6 es como se definió en la reivindicación 1 ; (iv) para compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -C(0)N(H)S(0)2R6 y R6 es como se definió en la reivindicación 1 , el acoplamiento de un compuesto de fórmula Vil, en donde A, X, , X2, X3, X4, Y, , Y2, Y3, Y4 l Z? , Z2 y R5 son como se definieron en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula VII I, R6S(0)2CI VIII en donde R6 es como se definió en la reivindicación 1 , (v) para compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -N(H)S(0)2N(H)C(0)R7 y R7 es como se definió la reivindicación 1 , la reacción de un compuesto de fórmula IX, en donde A, X^ X2, X3, X4, Y1 , Y2, Y3, Y4, Z1 t Z2 y R5 son como se definieron en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula X, R7C(0)N(H)S(0)2CI X en donde R7 es como se definió en la reivindicación 1 , (vi) para compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -N(H)C(0)N(H)S(0)2R7 y R7 es como se definió la reivindicación 1 , la reacción del compuesto de fórmula IX como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula XI, R7S(0)2N(H)C(0)Rx XI en donde Rx representa un grupo saliente adecuado y R7 es como se definió la reivindicación 1 , (vil) para compuestos de fórmula I en los que R4 representa -N(H)C(0)N(H)S(0)2R7 y R7 es como se definió la reivindicación 1 , la reacción de un compuesto de fórmula IX como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula Xll, R7S(0)2NC0 Xll en donde R7 es como se definió la reivindicación 1 , (viu) para compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6 y R6 representa alquil C1.6 amino, la reacción de un compuesto de fórmula II como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula XIII, R6bNCO XIII en donde R6b representa alquilo Ci 6, (ix) para compuestos de fórmula I en los cuales R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6 y R6 representa di-alquil d 6 amino, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en el cual R4 representa -S(0)2N(H)C(0)R6 y R6 representa alcoxi d_6 con un compuesto de fórmula XIV, R6cN(H)R6d XIV en donde R6c y R6d representan independientemente alquilo C-i 6, (x) para compuestos de fórmula I en los cuales R1 , R2 o R3 represenan halo, la reacción de un compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula I en el cual R1 , R2 y/o R3 (como sea apropiado) representa un grupo saliente apropiado con una fuente de iones haluro 33 - El compuesto de fórmula II como se define en la reivindicación 32 o un derivado protegido del mismo 34 - El compuesto de la fórmula V como se define en la reivindicación 32 o un derivado protegido del mismo 35 - El compuesto de fórmula Vil como se define en la reivindicación 32 o un derivado protegido del mismo 36 - El compuesto de formula IX como se define en la reivindicación 32 o un derivado protegido del mismo
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