DE69006131T2

DE69006131T2 - Substituierte Chinazolinone als Angiotensin II-Antagonisten.

Info

Publication number: DE69006131T2
Application number: DE69006131T
Authority: DE
Inventors: Eric E Allen; Prasun K Chakravarty; Laszlo Stephen E De; William J Greenlee; Arthur A Patchett; Thomas F Walsh
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1989-07-03
Filing date: 1990-06-29
Publication date: 1994-07-21
Anticipated expiration: 2010-06-30
Also published as: PT94568B; IL94915A; AU626699B2; CA2020073A1; IE902401A1; IL94915A0; KR0163586B1; PT94568A; NO178969C; IE64244B1; ZA905150B; JPH03115271A; NZ234327A; EP0411766A1; AU5860790A; NO902954L; DE69006131D1; NO178969B; ATE100448T1; NO902954D0

Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte Chinazolinon- Verbindungen und Derivate davon, die als Angiotensin II- Antagonisten zur Behandlung des erhöhten Blutdruckes und kongestiven Herzversagens geeignet sind. Somit sind die erfindungsgemäßen substituierten Chinazolinon-Verbindungen als Antihypertensiva geeignet.
Das Renin-Angiotensinsystem (RAS) spielt bei der Regulation des normalen Blutdruckes eine zentrale Rolle und scheint bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung eines Hochdruckes, sowie des kongestiven Herzversagens in kritischer Weise beteiligt zu sein. Angiotensin II (AII), ein Octapeptidhormon, wird hauptsächlich im Blut durch Spaltung von Angiotensin I durch das Angiotensin umwandelnde Enzym (ACE), das auf dem Endothel der Blutgefäßen von Lunge, Niere und vielen anderen Organen vorhanden ist, produziert, und stellt das Endprodukt des RAS dar. AII ist ein wirksamer arterieller Vasokonstriktor, der seine Wirkung durch Wechselwirkung mit den spezifischen, auf den Zellmembranen vorhandenen Rezeptoren ausübt. Eine der möglichen Kontrollarten des RAS ist der Angiotensin II- Rezeptorantagonismus. Mehrere Peptidanaloga von AII hemmen bekanntlich die Wirkung dieses Hormons durch eine kompetitive Blockierung der Rezeptoren, jedoch sind ihre experimentellen und klinischen Anwendungen durch ihre teilweise antagonistische Aktivität und das Fehlen einer oralen Absorption eingeschränkt [M. Antonaccio. Clin. Exp. Hvpertens. A4, 27-46 (1982); D.H.P. Streeten und G.H. Anderson, Jr. - Handbook of Hypertension, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, Hrsg. A.E. Doyle, Bd. 5, Seiten 246-271, Elsevier Science Publisher, Amsterdam, The Netherlands, 1984].
Unlängst wurden mehrere nichtpeptidische Verbindungen als AII-Antagonisten beschrieben. Als Beispiel für solche Verbindungen gelten diejenigen, die in den U.S.-Patentschriften 4 207 324, 4 340 598, 4 576 958, 4 582 847 und 4 880 804, in den europäischen Patentanmeldungen 028 834, 245 637, 253 310 und 291 969 und in den Artikeln von A.T. Chiu, et al. [Eur. J. Pharm. Exp. Therap., 157, 13-21 (1988)] und von P.C. Wong, et al. [J. Pharm. Exp. Therap., 247, 1-7 (1988), Hypertension, 13, 489-497 (1989)] beschrieben sind. Alle diese U.S.-Patentschriften, die europäischen Patentanmeldungen 028 834 und 253 310 und die zwei Artikel beschreiben substituierte Imidazolverbindung en, die im allgemeinen über eine Niedrigalkylbrücke an ein substituiertes Phenyl gebunden sind. Die europäische Patentanmeldung 245 637 beschreibt Derivate von 4,5,6,7-Tetrahydro-2H-imidazo[4,5-c]-pyridin-6-carbonsäure und Analoga davon als antihypertensive Mittel.
Die Erfindung betrifft neue substituierte Chinazolinonverbindungen und Derivate davon, die als Angiotensin II- Antagonisten Antihypertensiva zur Behandlung des kongestiven Herzversagens und zur Behandlung des erhöhten Augeninnendruckes geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel (I):
worin:
L mit J oder K unter Bildung eines aromatischen Ringes, wie unten definiert, verbunden ist;
J -C(=M)- bedeutet oder J und L miteinander verbunden sind, um einen aromatischen Kohlenstoff-Sechsring zu bilden, der mit R7a, R7b, R8a und R8b substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nur eines von J und K -C(=M)- bedeutet;
K -C(=M)- bedeutet oder K und L miteinander verbunden sind, um einen aromatischen Kohlenstoff-Sechsring zu bilden, der mit R7a, R7b, R8a und R8b substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nur eines von J und K -C(=M)- bedeutet;
M O oder NR²² bedeutet;
R¹ für folgendes steht:
(a) -CO&sub2;R&sup4;,
(b) -SO&sub3;R&sup5;,
(c) -NHSO&sub2;CF&sub3;,
(d) -PO(OR&sup5;)&sub2;,
(e) -SO&sub2;-NH-R&sup9;,
(f) -CONHOR&sup5;,
(i) -SO&sub2;NH-Heteroaryl, wie unten definiert,
(j) -CH&sub2;SO&sub2;NH-Heteroaryl, wie unten definiert,
(k) -SO&sub2;NH-CO-R²³,
(l) -CH&sub2;SO&sub2;NH-CO-R²³,
(m) -CONH-SO&sub2;R²³,
(n) -CH&sub2;CONH-SO&sub2;R²³,
(o) -NHSO&sub2;NHCO-R²³,
(p) -NHCONHSO&sub2;-R²³,
(t) -CONSNHSO&sub2;CF&sub3;,
(u) -SO&sub2;NH-CN,
(x) -PO(OR&sup5;)(OR&sup4;),
(y) -SO&sub2;NHCONR&sup4;R²³;
worin Heteroaryl einen unsubstituierten, monosubstituierten oder disubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring bedeutet, der gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, enthalten kann, und worin die Substituenten Glieder darstellen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -SH, -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CF&sub3;, Halogen (Cl, Br, F, I), -NO&sub2;, -CO&sub2;H, -CO&sub2;-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -NH&sub2;, -NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;;
R2a und R2b jeweils unabhängig für folgendes stehen:
(a) H,
(b) Halogen, (Cl, Br, I, F),
(c) NO&sub2;,
(d) NH&sub2;,
(e) C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino,
(f) Di-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-amino,
(g) SO&sub2;NHR&sup9;,
(h) CF&sub3;,
(i) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(j) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
(k) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-S,
(l) C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl,
(m) C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl,
(n) Aryl, wie unten definiert,
(o) Aryl-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl),
(p) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl;
R3a für folgendes steht
(a) H,
(b) Halogen (Cl, Br, I, F),
(c) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(d) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
(e) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkyl;
R3b für folgendes steht
(a) H,
(b) Halogen (Cl, Br, I, F),
(c) NO&sub2;,
(d) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(e) C&sub1;-C&sub6;-Acyloxy,
(f) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(g) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
(h) -NHSO&sub2;R&sup4;,
(i) Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl),
(j) Aryl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)
(k) C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio,
(l) C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl,
(m) C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl,
(n) NH&sub2;,
(o) C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino,
(p) Di-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-amino-,
(q) Fluor-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
(r) -SO&sub2;-NHR&sup9;,
(s) Aryl, wie unten definiert,
(t) Furyl,
(u) CF&sub3;,
(v) C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl,
(w) C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl;
worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen (Cl, Br, I, F), N(R&sup4;)&sub2;, CO&sub2;R&sup4;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio oder OH;
R&sup4; H, Aryl, wie oben definiert, oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, wie oben definiert, bedeutet;
R4a Aryl, wie oben definiert, oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, wie oben definiert, bedeutet;
R&sup5; H,
bedeutet;
E eine Einfachbindung, NR¹³(CH&sub2;)s-, -S(O)x(CH&sub2;)s-, worin x für eine Zahl von 0 bis 2 und s für eine Zahl 0 bis 5 steht, -CH(OH)-, -O-, CO- bedeutet;
R&sup6; folgendes bedeutet:
(a) Aryl, wie oben definiert, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (Cl, Br, I, F), -O-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, NO&sub2;, CF&sub3;, -SO&sub2;NR&sup9;R¹&sup0;, -S-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, OH, -NH&sub2;, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl;
(b) geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub5;-Alkynyl, wovon jedes gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Aryl, wie oben definiert, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Halogen (Cl, Br, I, F), CF&sub3;, CF&sub2;CF&sub3;, -NH&sub2;, NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), OR&sub4;, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, -NH-SO&sub2;R&sup4;, COOR&sup4;, -SO&sub2;NHR&sup9; oder
(c) einen unsubstituierten, monosubstituierten oder disubstituierten heteroaromatischen fünf- oder sechs- gliedrigen cyclischen Ring, der ein oder zwei Glieder, ausgewählt aus N, O, S, enthalten kann und worin die Substituenten Glieder sind, ausgewählt aus -OH, -SH, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, CF&sub3;, Halagen (Cl, Br, I, F) oder NO&sub2;,
(d) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(e) Perfluor-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
(f) H;
R7a und R7b unabhängig für folgendes stehen
(a) H,
(b) geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl,
(c) Halogen (Cl, Br, I, F),
(d) CF&sub3; oder
(e) falls R7a und R7b an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, können sie unter Bildung eines Phenylringes verknüpft werden;
R8a und R8b unabhängig folgendes bedeuten
(a) H,
(b) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus -OH, -Guanidino, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -N(R&sup4;)&sub2;, COOR&sup4;, -CON(R&sup4;)&sub2;, -O-COR&sup4;, -Aryl, Heteroaryl, -S(O)x-R²³, -Tetrazol-5-yl, -CONHSO&sub2;R²³, -SO&sub2;NH-Heteroaryl, -SO&sub2;NHCOR²³, -PO(OR&sup4;)&sub2;, -PO(OR&sup4;)R&sup9;, SO&sub2;NH-CN, NR¹&sup0;COOR²³,
(c) -CO-Aryl,
(d) -C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(e) -Halogen (Cl, Br, I, F),
(f) -OH,
(g) -OR²³,
(h) -C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl,
(i) -S(O)x-R²³,
(j) -COOR&sup4;,
(k) -SO&sub3;H,
(l) -NR&sup4;R²³,
(m) -NR&sup4;COR²³,
(n) -NR&sup4;-COOR²³,
(o) -SO&sub2;NR&sup9;R¹&sup0;,
(P) -NO&sub2;,
(q) -N(R&sup4;)SO&sub2;R²³,
(r) -NR&sup4;CONR&sup4;R²³,
(s) -O NR²³R&sup9;,
(t) Aryl oder Heteroaryl, wie oben definiert
(u) -NHSO&sub2;CF&sub3;,
(v) -SO&sub2;NH-Heteroaryl,
(w) -SO&sub2;NHCOR²³,
(x) -CONHSO&sub2;R²³,
(y) -PO(OR&sup4;)&sub2;,
(z) -PO(OR&sup4;)R&sup9;,
(aa) -Tetrazol-5-yl,
(bb) -CONH(Tetrazol-5-yl),
(cc) -COR&sup4;,
(dd) -SO&sub2;NHCN,
(ee)
worin n = 0 oder 1
R&sup9; für H, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Aryl oder Arylmethyl steht;
R¹&sup0; für H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht;
R¹¹ für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyalkyl oder
steht;
R¹² für -CN, -NO&sub2; oder -CO&sub2;R&sup4; steht;
R¹³ für H, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)CO-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Allyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Arylmethyl steht;
R¹&sup4; für H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Perfluoralkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Arylmethyl steht;
R¹&sup5; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht;
R¹&sup6; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Arylmethyl steht;
R¹&sup7; für -NR&sup9;R¹&sup0;, OR¹&sup0;, NHCONH&sub2;, -NHCSNH&sub2;,
steht;
R¹&sup8; und R¹&sup9; unabhängig für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder zusammengenommen für -(CH&sub2;)q-, worin q 2 oder 3 bedeutet, stehen;
R²&sup0; für H, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -OH oder -OCH&sub3; steht;
R²¹ für H, Aryl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, NH&sub2;, -NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, -CO&sub2;R&sup4;, -OH, -SO&sub3;H, -SO&sub2;NH&sub2; steht;
R²² für folgendes steht
(a) Aryl, wie oben definiert,
(b) Heteroaryl, wie oben definiert,
(c) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus Aryl, wie oben definiert, Heteroaryl, wie oben definiert, -OH, -NH&sub2;, -NH-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, -CO&sub2;R&sup4;, Halogen (Cl, Br, F, I); -CF&sub3;;
R²³ für folgendes steht
(a) Aryl, wie oben definiert,
(b) Heteroaryl, wie oben definiert,
(c) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(d) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus Aryl, wie oben definiert, Heteroaryl, wie oben definiert, -OH, -SH, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), CF&sub3;, Halogen (Cl, Br, F, I), -NO&sub2;, -CO&sub2;H, CO&sub2;-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -NH&sub2;, -NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, -PO&sub3;H&sub2;, -PO(OH)(O-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -PO(OR&sup4;)R&sup9;,
(e) Perfluor-C&sub1;-C&sub4;-alkyl;
X für folgendes steht
(a) eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung,
(b) -CO-,
(c) -O-,
(d) -S-,
(h) -OCH&sub2;-,
(i) -CH&sub2;O-,
(j) -SCH&sub2;-,
(k) -CH&sub2;S-,
(l) -NHC(R&sup9;)(R¹&sup0;)
(m) -NR&sup9;SO&sub2;-,
(n) -SO&sub2;NR&sup9;-,
(o) -C(R&sup9;)(R¹&sup0;)NH-,
(p) -CH=CH-,
(q) -CF=CF-,
(r) -CH=CF-,
(s) -CF=CH-,
(t) -CH&sub2;CH&sub2;-,
(u) -CF&sub2;CF&sub2;-,
r 1 oder 2 bedeutet; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Eine Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) stellen diejenigen Verbindungen dar, worin:
J steht für -C(O)-;
K und L sind unter Bildung eines aromatischen Kohlenstoff- Sechsringes, der mit R7a, R7b, R8a und R8b substituiert ist, aneinander gebunden.
R¹ steht für
(a) -COOH
(c) -NH-SO&sub2;CF&sub3;;
(d) -SO&sub2;NH-Heteroaryl, wie oben definiert,
(e) -CH&sub2;SO&sub2;NH-Heteroaryl, wie oben definiert,
(f) -SO&sub2;NH-CO-R²³,
(g) -CH&sub2;SO&sub2;NH-CO-R²³,
(h) -CONH-SO&sub2;R²³,
(i) -CH&sub2;CONH-SO&sub2;R²³,
(j) -NHSO&sub2;NHCO-R²³,
(k) -NHCONHSO&sub2;-R²³,
R2a steht für H;
R2b steht für H, F, Cl, CF&sub3;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkynyl;
R3a steht für H,
R3b steht für H, F, Cl, CF&sub3;, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkynyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, -COOCH&sub3;, -COOC&sub2;H&sub5;, -SO&sub2;-CH&sub3;, NH&sub2;, -N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2; oder -NH-SO&sub2;CH&sub3;;
E steht für eine Einfachbindung, -O- oder -S-;
R&sup6; steht für
(a) C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl, Cl, CF&sub3;, CCl&sub3;, -O-CH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, -S-CH&sub3;, -S-C&sub2;H&sub5;, Phenyl oder F;
(b) C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub5;-Alkynyl oder
(c) C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl;
R7a und R7b stehen jeweils für H;
R8a und R8b stehen unabhängig für
(a) H
(b) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR&sup4;, OCOR&sup4;a, OH oder Aryl;
(c) C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl,
(d) -OH,
(e) -NO&sub2;,
(g) -C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
(h) -NR&sup4;- -O-R²³,
(i) -NR&sup4;R²³,
(j) Halogen (Cl, F, Br),
(k) -CF&sub3;,
(l) -CO&sub2;R&sup4;,
(m) -CO-Aryl, wie oben definiert,
(n) -S(O)x-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(o) -SO&sub2;-NH-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(p) -SO&sub2;-NH-Aryl, wie oben definiert,
(r) Aryl, wie oben definiert,
(s) -NR&sup4;CONR&sup4;R²³;
X steht für eine Einfachbindung;
r steht für eins.
In einer Klasse dieser Ausführungsform befinden sich diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin:
R¹ steht für
(a) -COOH,
(c) -NH-SO&sub2;-CF&sub3;,
(d) -SO&sub2;NH-Heteroaryl, wie oben definiert,
(e) -SO&sub2;NH-CO-R²³,
(f) -CONH-SO&sub2;R²³.
E steht für eine Einfachbindung;
r steht für eins,
R2a, R2b, R3a und R3b stehen jeweils für H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkynyl, -Cl, -F, -NO&sub2;, -CF&sub3;,
R&sup6; steht für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -Cyclopropyl, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CF&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;CF&sub3;, -C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, -Cyclopropylmethyl.
R8a und R8b stehen jeweils unabhängig für H, -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -NO&sub2;, -NR&sup4;R²³, -OCH&sub3;, -NR&sup4;COOR²³, -Cl, -CH&sub2;COOH, -S(O)x-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, NR¹&sup0;CONR&sup4;R²³, CH&sub2;OCO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), NR&sup4;COR²³, CO&sub2;R&sup4;, -F.
In einer Unterklasse befinden sich diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin:
R¹ steht für
(a) -COOH,
(c) -SO&sub2;NHCOR²³,
(d) -CONHSO&sub2;R²³,
(e) -NHSO&sub2;CF&sub3;,
R2a, R2b, R3a und R3b stehen jeweils für H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -Cl oder -F,
R&sup6; steht für -n-Propyl, Ethyl, -n-Butyl, -trans-2-Butenyl, -CH&sub2;CH&sub2;CF&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CF&sub3;, Cyclopropyl, 5-Cyclopropylmethyl.
R8a und R8b stehen jeweils unabhängig für H, -NO&sub2;, -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -NH&sub2;, -NHCOCH&sub3;, -S(O)x-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -N(CH&sub3;)&sub2;, OCH&sub3;, NHCOCH&sub2;NH&sub2;, -NHCOCH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, -COOH, COOCH&sub3;, -CH&sub2;OCOCH&sub3;, Cl, -CH&sub2;COOCH&sub3;, N(R&sup4;)CON(R&sup4;)&sub2;, -N(R&sup4;)CO&sub2;R&sup4;, -CH&sub2;COOH, -OCH&sub3;, CH&sub2;OH, NHMe;
Beispiele für diese Unterklasse sind die folgenden Verbindungen:
(1) 2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphen-4-yl)-methyl]-chinazolin- 4(1H)-on;
(2) 2-Butyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(1H)-on;
(3) 2-Propyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(1H)-on;
(4) 2-Butyl-6-methyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(1H)-on;
(5) 2-Butyl-6-dimethylamino-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen- 4-yl)-methyl]-chinazolin-4(1H)-on;
(6) 2-Butyl-5-methyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(1H)-on;
(7) 2-Butyl-7-methyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(1H)-on;
(8) 2-Butyl-6-nitro-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(1H)-on;
(9) 2-Butyl-8-methyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(1H)-on und
(10) 2-Butyl-5-carboxy-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(1H)-on
In einer zweiten Ausführungsform befinden sich diejenigen Verbindungen der Formel (I) , worin:
K für -C(O)- steht;
J und L unter Bildung eines aromatischen Kohlenstoff- Sechsringes, substituiert mit R7a, R7b, R8a und R8b, aneinander gebunden sind und die Klasse und Unterklasse dieser Ausführungsform den zuvor genannten Definitionen entsprechen.
Beispielhaft für diese Unterklasse sind die folgenden Verbindungen:
(1) 2-Butyl-3-[(2'-carboxybiphen-4-yl)-methyl]-chinazolin- 4(3H)-on;
(2) 2-Butyl-3-[(2'-carboxybiphen-4-yl)-methyl]-5- methylchinazolin-4(3H)-on;
(3) 2-Butyl-3-[(2'-carboxybiphen-4-yl)-methyl]- naphtho[2,3-e]chinazolin-4(3H)-on;
(4) 2-Butyl-3-[(2'-carboxybiphen-4-yl)-methyl]-7- methylchinazolin-4(3H)-on;
(5) 2-Butyl-3-[(2'-carboxybiphen-4-yl)-methyl]-8- methylchinazolin-4(3H)-on;
(6) 2-Butyl-3-[(2'-carboxybiphen-4-yl)-methyl]-6- methylchinazolin-4(3H)-on;
(7) 2-Butyl-3-[(2'-carboxybiphen-4-yl)-methyl]-6- nitrochinazolin-4(3H)-on;
(8) 2-Butyl-3-[(2'-carboxybiphen-4-yl)-methyl]-6,8- dimethylchinazolin-4(3H)-on;
(9) 6-Amino-2-butyl-3-[(2'-carboxybiphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on;
(10) 6-Acetamido-2-butyl-3-[(2'-carboxybiphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(11) 2-Butyl-3-[(2'-carboxybiphen-4-yl)-methyl]-6- isopropylchinazolin-4(3H)-on;
(12) 2-Butyl-6-ethyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(13) 2-Butyl-7-chlor-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(14) 2-Butyl-6-isopropyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4- yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(15) 2-Butyl-6-methyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(16) 2-Butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on;
(17) 6-Methyl-2-propyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(18) 2-Butyl-6-(N-isobutyloxycarbonyl)-amino-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)- on;
(19) 2-Butyl-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-3- [(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin- 4(3H)-on;
(20) 2-Butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-6- thiomethylchinazolin-4(3H)-on;
(21) 2-Butyl-6-methylsulfonyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(22) 2-Propyl-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-3- [(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin- 4(3H)-on;
(23) 2-Cyclopropyl-6-(N-methyl-N-isopropyloxycarbonyl)- amino-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on;
(24) (N-Benzyl)-amino-2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-6-chinazolin-4(3H)-on;
(25) 6-Acetamido-2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4- yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(26) 2-Butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-6- valeroylamidochinazolin-4(3H)-on;
(27) 2-Butyl-6-(carbobenzyloxy-N-methyl)-amino-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)- on;
(28) 2-Butyl-6-(N-carbobenzyloxy)-amino-3-[(2'-(tetrazol-5- yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(29) 2-Butyl-6-hydroxymethyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen- 4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(30) 2-Butyl-5-hydroxymethyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen- 4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(31) 2-Butyl-6-(N-methyl)-amino-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(32) 2-n-Butyl-6-(N,N-dimethyl)-amino-3-[(2'-(tetrazol-5- yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(33) 2-Butyl-6-methoxy-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(34) 2-Butyl-6-(N-glycyl)-amino-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(35) 2-Butyl-6-(N-(N,N-dimethylamino)-glycyl)-amino-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)- on;
(36) 2-Butyl-6-(N-isopropylcarbamoyl)-amino-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)- on;
(37) 6-(N-Isopropylcarbamoyl)-amino-2-propyl-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)- on;
(38) 6-(N-Ethyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-2-propyl-3- [(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin- 4(3H)-on;
(39) 2-Butyl-6-methylsulfinyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(40) 2-Butyl-6-propylsulfinyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(41) 6-Acetoxymethyl-2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen- 4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(42) 2-Butyl-6-carboxy-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(43) 2-Butyl-6-carbomethoxy-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen- 4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(44) 5-Acetoxymethyl-2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen- 4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(45) 6-(N-Methyl-N-isopropylcarbamoyl)-amino-2-propyl-3- [(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin- 4(3H)-on;
(46) 2-Butyl-6-(N-methyl-N-(isopropyl-N-methylcarbamoyl)- amino-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on;
(47) 2-Butyl-5-carboxy-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(48) 2-Butyl-5-carbomethoxy-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen- 4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(49) 2-Butyl-5-carbomethoxymethyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(50) 2-Butyl-5-carbomethoxy-6-methyl-3-[(2'-(tetrazol-5- yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(51) 2-(trans-2-Butenyl)-6-methylsulfinyl-3-[(2'-(tetrazol- 5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(52) 6-Methylsulfinyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-chinazolin-4(3H)-on;
(53) 6-Methylsulfinyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-2-(4,4,4-trifluorbutyl)-chinazolin-4(3H)-on;
(54) 2-Butyl-6-methyl-3-[(2'-(N-Phenylsulfonyl)- carboxamidobiphen-4-yl)-methyl]-2-chinazolin-4(3H)-on;
(55) 2-Butyl-6-(N-isopropylcarbamoyl)-amino-3-[(2'-(N- phenylsulfonyl)-carboxamidobiphen-4-yl)-methyl]-2- chinazolin-4(3H)-on;
(56) 2-Butyl-5-carboxy-3-[(2'-(N-methylsulfonyl)- carboxamidobiphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(57) 3-[(2'-(N-Acetyl)-sulfonamidobiphen-4-yl)-methyl]-2- butyl-5-carbomethoxychinazolin-4(3H)-on;
(58) 3-[(2'-(N-Benzoyl)-sulfonamidobiphen-4-yl)-methyl]-2- butyl-6-isopropylchinazolin-4(3H)-on;
(59) 2-Butyl-6-isopropyl-3-[(2'-(N-trifluormethyl)- sulfonamidobiphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(60) 2-Butyl-6-methyl-3-[(2'-trifluormethylsulfonamidobiphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(61) 6-Amino-2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(62) 2-Butyl-6-isopropyl-3-[(2'-(N-pyrimidin-2-yl)- sulfonamidobiphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(63) 2-Butyl-6-isopropyl-3-[(2'-(N-1,3,5-triazin-2-yl)- sulfonamidobiphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(64) 3-(2-(N-Acetyl)-sulfonamidomethylbiphen-4-yl)-methyl- 2-butyl-6-isopropylchinazolin-4(3H)-on;
(65) 6- (N-Methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-2-propyl-3- [(5'-propyl-2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on;
(66) 2-Butyl-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-3- [(5'-propyl-2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on;
(67) [(5'-Allyl-2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-2- propyl-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-3- chinazolin-4(3H)-on;
(68) [(5'-Allyl-2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-2- butyl-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-3- chinazolin-4(3H)-on;
(69) 6-(N-Methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-3-[(5'- Phenyl-2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-2- propylchinazolin-4(3H)-on;
(70) 2-Butyl-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-3- [(5'-phenyl-2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on;
(71) 3-[(4'-Chlor-2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- 2-propyl-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)- aminochinazolin-4(3H)-on;
(72) 2-Butyl-3-[(4'-chlor-2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-aminochinazolin-4(3H)-on;
(73) 3-[(4'-Fluor-2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- 6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-2-propylchinazolin-4(3H)-on;
(74) 2-Butyl-3-[(4-fluor-2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-aminochinazolin-4(3H)-on;
(75) 2-Butyl-6-nitro-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(76) 6-Amino-2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on;
(77) 6-(N-Butyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-2-propyl-3- [(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin- 4(3H)-on;
(78) 2-Butyl-3-(4'-fluor-2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl-6-isopropylchinazolin-4(3H)-on und
(79) 2-Butyl-3-[(2'-(N-benzolsulfonyl)-carboxamidobiphen-4- yl)-methyl]-6-isopropylchinazolin-4(3H)-on;
Eine dritte Ausführungsform umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin:
K für -C)=NR²²)- steht;
J und L aneinander gebunden sind, um einen aromatischen Kohlenstoff-Sechsring zu bilden, der mit R7a, R7b, R8a und R8b substituiert ist. Die Klasse und Unterklasse dieser Ausführungsform entsprechen der obigen Definition.
Beispiele für diese Unterklasse sind die folgenden Verbindungen:
(1) N-Methyl-2-butyl-6-(N-isopropylcarbamoyl)-amino-3- [(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin- 4(3H)-imin;
(2) N-Propyl-2-butyl-6-methylsulfinyl-3-[(2'-(tetrazol-5- yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-imin;
(3) N-Carboxymethyl-2-butyl-6-propylsulfinyl-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)- imin;
(4) N-Methyl-6-acetoxymethyl-2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5- yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-imin;
(5) N-Phenyl-2-butyl-6-carboxy-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-imin;
(6) N-Ethyl-2-butyl-6-carbomethoxy-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-imin;
(7) N-Methyl-5-acetoxymethyl-2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5- yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-imin;
(8) N-(Pyridin-4-yl)-methyl-2-butyl-5-carboxy-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)- imin;
(9) N-(2-Carboxy)-ethyl-2-butyl-5-carboxymethyl-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)- imin;
(10) N-Methyl-2-butyl-5-carbomethoxy-3-[(2'-(tetrazol-5- yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-imin;
(11) N-Methyl-2-butyl-5-carbomethoxy-3-[(2'-(tetrazol-5- yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-imin;
(12) N-Ethyl-2-butyl-5-carbomethoxy-6-methyl-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)- imin;
(13) N-Butyl-2-(2-trans-butenyl)-6-methylsulfinyl-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)- imin;
(14) N-Methyl-6-methylsulfinyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-2-(3,3,3-trifluorpropyl)- chinazolin-4(3H)-imin;
(15) N-Benzyl-6-methylsulfinyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-2-(4,4,4-trifluorbutyl)- chinazolin-4(3H)-imin;
(16) N-Benzyl-2-butyl-6-methyl-3-[(2'-(N-phenylsulfonyl)- carboxamidobiphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-imin;
(17) N-(4-Chlor)-phenyl-2-butyl-6-(N-isopropylcarbamoyl)amino-3-[(2'-(N-phenylsulfonyl)-carboxamidobiphen-4- yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-imin;
(18) N-Methyl-2-butyl-5-carboxy-3-[(2'-(N-methylsulfonyl)- carboxamidobiphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-imin;
(19) N-Methyl-3-[(2'-(N-acetyl)-sulfonamidobiphen-4-yl)- methyl]-2-butyl-5-carbomethoxychinazolin-4(3H)-imin;
(20) N-Methyl-3-[(2'-(N-benzoyl)-sulfonamidobiphen-4-yl)- methyl]-2-butyl-6-isopropylchinazolin-4(3H)-imin;
(21) N-Methyl-2-butyl-6-isopropyl-3-[(2'-(N-trifluoracetyl)-sulfonamidobiphen-4-yl)-methyl]-chinazolin- 4(3H)-imin;
(22) N-Methyl-2-butyl-6-isopropyl-3-[(2'-(N-pyrimidin-2- yl)-sulfonamidobiphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)- imin;
(23) N-Methyl-2-butyl-6-isopropyl-3-[(2'-(N-1,3,5-triazin- 2-yl)-sulfonamidobiphen-4-yl)-methyl]-chinazolin- 4(3H)-imin;
(24) N-Methyl-3-[(2'-(N-acetyl)-sulfonamidomethylbiphen-4- yl)-methyl]-2-butyl-6-isopropylchinazolin-4(3H)-imin und
(25) N-Methyl-3-[(2'-(N-acetyl)-sulfamidomethylbiphen-4- yl)-methyl]-2-butyl-6-isopropylchinazolin-4(3H)-imin.
Bei der Benennung der Verbindungen der Formel (I), die einen Biphenylmethyl-Substituenten enthalten, sollte angemerkt werden, daß die folgenden zwei Bezeichnungen für die unten gezeigte Verbindung (i) als äquivalent betrachtet werden:
(1) 2-Butyl-6-methyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on oder
(2) 2-n-Butyl-6-methyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-[1,1']- biphenyl-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on.

IN DEN REAKTIONSSCHEMATA VERWENDETE ABKÜRZUNGEN

DMAP Dimethylaminopyridin
-OTs p-Toluolsulfonat
-OTf Trifluormethansulfonat
DMF Dimethylformamid
DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecan
FABMS Fast Atom Bombardement-Massenspektroskopie
THF Tetrahydrofuran
DMSO Dimethylsulfoxid
EtAc Ethylacetat
HOAc Essigsäure
TFA Trifluoressigsäure
Schema 1 erläutert die Herstellung von 1,2-disubstituierten Chinazolin-4(1H)-onen der Formel 1, worin J = -C(O)- und E eine Einfachbindung darstellt. Ein zweckmäßig substituiertes Anthranilnitril wird unter Verwendung des entsprechenden Acylchlorids acyliert. Das resultierende Amid wird mit Natriumhydrid und dem entsprechenden Alkylhalogenid (oder Pseudohalogenid) alkyliert. Das resultierende tertiäre Amid durchläuft dann eine Umlagerung/Cyclisierung mit basischem Wasserstoffperoxid¹. 2-substituierte Chinazolin-4(1H)-one 6, worin E eine Einfachbindung darstellt und K für -C(O)- steht, können aus den substituierten Anthranilnitrilen, wie in Schema 1 beschrieben, hergestellt werden. Das zweckmäßig substituierte Anthranilnitril wird unter Verwendung des entsprechenden Acylchlorids acyliert, um 2 zu ergeben, dann mit basischem Wasserstoffperoxid cyclisiert, um 6 zu ergeben. SCHEMA 1 erhitzen REAKTIONSSCHEMA 2
Die Benzylhalogenide (3) einschließlich der mehr bevorzugten Alkylierungsmittel (9a und 9b, Reaktionsschema 2) können hergestellt werden, wie in den europäischen Patentanmeldungen 253 310 und 291 969 und in den hier zitierten Referenzen beschrieben. Jedoch wird ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Biphenylvorstufen 8a, 8b und 8c unter Anwendung einer durch Ni(0) oder Pd(0) katalysierten Vernetzungs-Kupplungsreaktion [E. Negishi, T. Takahashi und A.O. King, Org. Synthesis, 66, 67 (1987)] in Reaktionsschema 2 dargestellt. Wie in Reaktionsschema 2 gezeigt, wird durch die Behandlung von 4-Bromtoluol (4a) mit t-BuLi und die anschließende Zugabe einer Lösung von ZnCl&sub2; die Organozink- Verbindung (6a) erzeugt. Verbindung (6a) wird dann mit 7a oder 7b in Gegenwart von Ni(PPh&sub3;)&sub2;Cl&sub2;-Katalysator gekuppelt, um die gewünschte Biphenylverbindung 8a oder 8b (PPh&sub3;=Triphenylphosphin) zu erzeugen. Gleichermaßen wird 1-Iod-2-nitrobenzol (7c) mit der Organozink-Verbindung in in Gegenwart von Pd(PPh&sub3;)&sub4;-Katalysator [hergestellt durch Behandlung von Cl&sub2;Pd(PPh&sub3;)&sub2; mit (i-Bu)&sub2;AlH (2 Equiv.)] gekuppelt, um die Biphenylverbindung 8c zu ergeben. Diese Vorstufen 8a, 8b und 8c werden dann gemäß den in den europäischen Patentanmeldungen 253 310 und 291 969 beschriebenen Verfahren in die Halogenmethylbiphenylderivate 9a, 9b bzw. 9c umgewandelt.
Für eine zusätzliche Substitution des zweiten Phenylringes (R2a, R2b ≠ Wasserstoff) ist das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Biphenylvorstufen 8d und 8e unter Anwendung der Pd(0)-katalysierten Vernetzungs-Kupplungsrekation [J.K. Stille, Angew. Chem. Int. engl. Ausg., 25, 508 (1986)] in dem Reaktionsschema 2a dargestellt. Wie in Reaktionsschema 2a gezeigt, wird p-Tolyltrimethylzinn (6a) mit 7d oder 7e in rückflußkochendein Toluol in Gegenwart von 5 Mol-% Pd(PPh&sub3;)&sub4; gekuppelt, um die gewünschten Biphenylverbindungen 8d und 8e zu erzeugen. Tabelle I erläutert den synthetischen Nutzen dieses Protokolls. Die Verbindungen 8d (R² = NO&sub2;) und 8e (R² = NO&sub2;) könnten durch katalytische Hydrierung, Diazotierung und Behandlung mit Kupfer(I)-chlorid in ihre entsprechenden Chloride umgewandelt werden. Die Biphenylfluoride, die nicht durch direkte Kupplung mit einem Fluorarylbromid erhalten werden konnten, wurden aus 8d (R² = NO&sub2;) und 8e (R² = NO&sub2;) über eine Reduktion, Bildung des Diazoniumtetrafluorboratsalzes und thermische Zersetzung hergestellt. Die Vorstufen 8d (R² = NO&sub2; oder F oder Cl) und 8e (R² = NO&sub2; oder F oder Cl) werden dann durch die in den europäischen Patentanmeldungen 253 310 und 292 969 beschriebenen Verfahren in die Halogenmethylbiphenylderivate 9d bzw. 9e umgewandelt. REAKTIONSSCHEMA 2a Δ Toluol Biphenyl-Synthesetabelle I Δ Toluol Produkt (Ra) Rf Lösunsmittel Ausbeute 3'-Nitro 4'-Nitro 4'-Fluor 5'-Nitro 6'-Nitro 4-Fluor 5'-Fluor
Schema 3 zeigt eine alternative Herstellung von 2-substituierten Chinazolin-4(3H)-onen (6), ausgehend von der entsprechenden Anthranilsäure. Die geeignet substituierte Anthranilsäure (10) wird bei 0 ºC mit zwei Äquivalenten des entsprechenden Acylchlorids in DMF mit Triethylamin und DMAP behandelt. Dies wird dann 2 Stunden lang auf 110 ºC erhitzt, wonach ein Überschuß an Ammoniumcarbonat zugegeben wird². SCHEMA 3 erhitzen dann Überschuß
Schema 4 erläutert die allgemeine Herstellung von 2,3-disubstituierten Chinazolin-4(3H)-onen (11) der Formel (I), worin E für eine Einfachbindung steht und K -C(O)- bedeutet. Ein geeignet substituiertes 2-substituiertes Chinazolin- 4(1H)-on (6) (siehe Schema 1 oder Schema 3) wird unter Verwendung von Natriumhydrid und dem geeigneten Alkylhalogenid (oder Pseudohalogenid) alkyliert. Diese Reaktion ergibt manchmal etwas O-alkyliertes Produkt, im allgemeinen weniger als 20 % des isolierten Reaktionsprodukts. SCHEMA 4
Die Schemata 5, 6 und 7 stellen einen alternativen Weg zu den Verbindungen der Formel (1) (11b) bereit, worin E für eine Einfachbindung steht, K -C(O)- bedeutet und r 1 oder 2 bedeutet.
Zwei Verfahren zur Herstellung von 3,1,4-Benzoxazonen (10) sind in Schema 5 dargestellt. Die substituierten Anthranilsäuren (10) können acyliert und cyclisiert werden, indem sie in DMF mit einem Acylchlorid, Triethylamin und DMAP erhitzt werden³. Alternativ können sie auch durch Erhitzen eines zweckmäßig substituierten Anthranils (13) mit einem Acylchlorid in Pyridin hergestellt werden&sup4;.
Das nötige Alkylamin kann dann aus dem Alkylhalogenid (oder Pseudohalogenid) unter Anwendung der Verfahren in der Standardliteratur (Schema 6) hergestellt werden&sup5;. Das Amin, worin r = 2, kann aus (9a-e) unter Anwendung der Verfahren die den Fachleuten bekannten sind, bei denen geeignete Schutzgruppen für R¹, R2a, R2b, R3a und R3b verwendet werden, hergestellt werden. Dann werden das Amin und das 3,1,4-Benzoxazon zusammen erhitzt, um das gewünschte 2,3-disubstituierte Chinazolinon (11b) (Schema 7) zu ergeben. Schema 5 erhitzen Pyridin, erhitzen Schema 6 Schema 7 erhitzen
Substituierte 2-Alkylthiochinazolin-4(3H)-one, worin K für -C(O)- steht und E -S- (15) bedeutet, können aus ihren entsprechenden substituierten Anthranilsäuren, wie in Schema 8 gezeigt, hergestellt werden. Das Amin (14) aus Schema kann in sein Isothiocyanat (16) durch Behandlung mit Thiophosgen umgewandelt werden. Dies kann mit einer geeignet substituierten Anthranilsäure umgesetzt werden, um das gewünschte 3-Alkyl-2-mercaptochinazolin-4(3H)-on (17) zu ergeben&sup6;. Eine zweite Alkylierung der Mercaptogruppe ergibt dann das gewünschte 2-Alkylthio-3-alkylchinazolin-4(3H)-on (15)&sup7;. Schema 8
Gleichermaßen können 2-Alkoxychinazolin-4(3H)-one, worin K für -C(O)- steht und E -O- bedeutet, aus ihren entsprechenden substituierten Anthranilsäuren, wie in Schema 9 gezeigt, hergestellt werden&sup8;. Die Alkylierung mit dem geeigneten Alkylhalogenid 9a-e gemäß den von Lange und Sheibley&sup9; entwickelten Verfahren ergibt dann das Endprodukt 19. SCHEMA 9 Base
Schema 10 erläutert einen Weg zu den isomeren 1,2-disubstituierten Chinazolin-4(1H)-onen (20), worin J für -C(O)- steht und E S oder O bedeutet. Ein Anthranilnitril 1 wird mit einem Alkylhalogenformiat oder Alkylthiolhalogenformiat acyliert, um 21 zu ergeben¹&sup0;. Dies kann dann mit dem entsprechenden Alkylhalogenid deprotoniert und alkyliert werden, um das intermediäre Carbamatnitril 22 zu ergeben¹¹. Die Umwandlung der Zwischenstufe erfolgt anschließend, wenn das Material mit basischem Wasserstoffperoxid behandelt wird, um das gewünschte Produkt 20 zu ergeben. Schema 10
Schema 11 erläutert das Verfahren, durch das ein 2-Amino-3- alkylchinazolinon 23 hergestellt werden kann. Das in Schema 8 gezeigte 2-Mercaptochinazolinon (17) kann mit Sulfurylchlorid behandelt werden, um das entsprechende 2-Chlorchinazolinon 24 zu ergeben¹². Die Verdrängung des Chlorids mit einem R&sup6;-Amin ergibt dann 23 mit E = NH¹³. SCHEMA 11
Schema 12 erläutert das Verfahren, durch das ein 2-Amino-1- alkylchinazolinon 24 hergestellt werden kann. Die Produkte aus Schema 10, worin E für Schwefel (20) steht, können als Synthesezwischenstufen verwendet werden, wenn das Ausgangs-R&sup6; eine Schutzgruppe, wie Benzyl oder t-Butyl, ist¹&sup4;. Entfernen der Schutzgruppe und Unterwerfen des resultierenden 2-Mercapto-1-alkylchinazolinons denselben Bedingungen, wie in Schema 11 verwendet, führen zur Bildung des gewünschten 2-Amino-1-alkylchinazolinons. Alternativ kann das Sulfid direkt durch ein R&sup6;-Amin, wie in Schema 13 gezeigt (R&sup6;-S- und R&sup6;-NH&sub2; können dasselbe R&sup6; aufweisen), verdrängt werden. SCHEMA 12 Schutzgruppe Entfernung der Schutzgruppe SCHEMA 13
Schema 14 erläutert das Verfahren, durch das ein Chinazolin- 4(3H)-imin 27 hergestellt werden kann. Ein 3-substituiertes oder unsubstituiertes Chinazolin-4(3H)-on 25 kann zu einem Chinazolin-4(3H)-thion 26 durch Einwirkung von Lewesson Reagens umgewandelt werden. Die Zugabe von Amin und Erhitzen führt, wie gezeigt, zur Bildung eines Imins 27. SCHEMA 14
Verbindungen der Formel I, worin RH1H für -CONHSO&sub2;R²³ steht (worin R²³ = Alkyl, Aryl oder Heteroaryl) können aus den entsprechenden Carbonsäurederivaten (28), wie in Schema 15 dargestellt, hergestellt werden. Die Carbonsäure (20), die, wie in Schema 4 beschrieben, erhalten worden ist, kann durch Behandlung mit rückflußkochendem Thionylchlorid oder vorzugsweise mit Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge Dimethylformamid bei niedriger Temperatur hergestellt werden [A.W. Burgstahler, L.O. Weigel und C.G. Shaefer - Synthesis, 767, (1976)]. Das Säurechlorid wird dann mit einem Alkalimetallsalz von R²³SO&sub2;NH&sub2; unter Bildung des gewünschten Acylsulfonamids 29 behandelt. Alternativ können diese Acylsulfonamide auch aus den Carbonsäuren hergestellt werden, indem N,N-Diphenylcarbamoylanhydrid-Zwischenstufen verwendet werden [F.J. Brown et al., Europäische Patentanmeldung, EP 199543; K.L. Shepard und W. Halczenko - J. Het. Chem., 16, 321 (1979)]. Vorzugsweise können die Carbonsäuren in Acylimidazol-Zwischenstufen umgewandelt werden, die dann mit einem geeigneten Aryl- oder Alkylsulfonamid und Diazabicycloundecan (DBU) behandelt werden können, um das gewünschte Acylsulfonamid 29 zu ergeben [J.T. Drummond und G. Johnson, Tet. Lett., 29, 1653 (1988)].
Die Verbindungen der Formel I, worin R¹ für SO&sub2;NHCOR²³ steht, können, wie in Schema 16 dargestellt, hergestellt werden. Die Nitroverbindung 8c (hergestellt wie in Schema 2 beschrieben) kann zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert und in das aromatische Diazoniumchloridsalz umgewandelt werden, das anschließend mit Schwefeldioxid in Gegenwart eines Kupfer(II)-salzes unter Bildung des entsprechenden Arylsulfonylchlorids 30 umgesetzt wird [H. Meerwein, G. Dittmar, R. Gollner, K. Hafner, F. Mensch und O. Steifort, Chem. Ber., 90, 841 (1957); A.J. Prinsen und H. Cerfontain, Recueil, 84, 24 (1965), E.E. Gilbert, Synthesis, 3 (1969) und die dort zitierten Referenzen]. Das Sulfonylchlorid kann mit Ammoniak in wäßriger Lösung oder in einem inerten organischen Lösungsmittel [F.H. Bergheim und W. Baker, J. Amer. Chem. Soc., 66, (1944), 1459] oder mit trockenem gepulvertem Ammoniumcarbonat [E.H. Huntress und J.S. Autenrieth, J. Amer. Chem. Soc., 63 (1941), 3446; E.H. Huntress und F.H. Carten, J. Amer. Chem. Soc., 62, (1940), 511] umgesetzt, um das Sulfonamid 31 zu bilden. Das Benzylbromid 33 kann aus dem Sulfonamid 31 wie in Schema 16 dargestellt, hergestellt werden, und kann anschließend mit einem Alkalimetallsalz einer geeigneten heterocyclischen Verbindung unter Bildung des Schlüssel-Sulfonamids 34 umgesetzt werden. Das Sulfonamid 34 kann auch aus dem aromatischen Sulfonylchlorid 39 hergestellt werden, das aus dem Arylamin 38, wie in Schema 17 gezeigt, hergestellt werden kann. Die Acylierung von 34 mit geeigneten Acylchloriden (oder Acylimidazolen oder anderen Acylierungsmitteln) kann die gewünschten Acylsulfonamide 35 erzeugen.
Die Verbindungen, die R¹ in Form von -SO&sub2;NHR²³ (worin R²³ Heteroaryl bedeutet) tragen, können durch Umsetzen des aromatischen Sulfonylchlorids 39 mit geeigneten Heteroarylaminen, wie in Schema 17 dargestellt, hergestellt werden. Das Sulfonylchlorid 39 kann die bevorzugte Zwischenstufe für die Synthese dieser Klasse von Verbindungen sein. Die aromatischen Sulfonylchloride können auch durch Umsetzen des Natriumsalzes oder von aromatischen Sulfonsäuren mit PCl&sub5; oder POCl&sub3; [C.M. Suter, The Organic Chemistry of Sulfur, John Wiley & Sons. 459, (1944)] hergestellt werden. Die aromatischen Sulfonsäure-Vorstufen können durch Chlorsulfonierung des aromatischen Ringes mit Chlorsulfonsäure hergestellt werden [E.H. Huntress und F.H. Carten, J. Amer. Chem. Soc., 62, 511 (1940)]. SCHEMA 15 Carbonyldiimidazol alternative Verfahren

*Alternative Verfahren:

a) (i) SOCl&sub2;, Rückfluß
(ii) R²³SO&sub2;NH&supmin;M&spplus; (worin M Na oder Li bedeutet)
b) (i) (COCl)&sub2;-DMF, -20 ºC
(ii) R²³SO&sub2;NH&supmin;M&spplus;
c) (i) N-(N,N-Diphenylcarbamoyl)-pyridiniumchlorid/ aq. NaOH
(ii) R²³SO&sub2;NH&supmin;M&spplus; SCHEMA 16
a. (i) H&sub2;/Pd-C,
(ii) NaNO&sub2;-HCl,
(iii) SO&sub2;, AcOH, CuCl&sub2;
b. NH&sub3; oder (NH&sub4;)&sub2;CO&sub3;
c. (C&sub6;H&sub5;)&sub3;CCl, Et&sub3;N, CH&sub2;Cl&sub2;, 25 ºC
d. N-Bromsuccinimid
e. R²³COCl oder R²³CO-Im oder andere Acylierungsmittel SCHEMA 17 Heteroaryl SCHEMA 18
a. (i) t-BuLi/Ether, -78 ºC
(ii) Me&sub3;SnCl
b. (i) NaNO&sub2;/HCl
(ii) SO&sub2;, CuCl&sub2;
(iii) Rx-NH&sub2;
c. Pd(PPh&sub3;)&sub4;, Toluol, Rückfluß oder (PPh&sub3;)&sub2;PdCl&sub2;, DMF, 90 ºC.
Die Biarylsulfonamide 31 und 32 (beschrieben in Schema 16) können alternativ unter Anwendung von Palladium(0)- katalysierten Vernetzungs-Kupplungsreaktionen geeigneter Arylorganozinn-Vorstufen hergestellt werden [J.K. Stille, Pure Appl. Chem., 57, 1771 (1985); T.R. Baiely, Tet. Lett., 27, 4407 (1986); D.A. Widdowson und Y.Z. Zhang, Tetrahedron, 42, 2111 (1986)], wie in Schema 18 dargestellt. Die Organozinn-Verbindung 42 [S.M. Moerlein, J. Organometallic Chem., 319, 29 (1987)], erhalten aus der aromatischen Vorstufe 41, kann mit dem Arylsulfonamid 44 und 45 unter Verwendung von Pd(PPh&sub3;)&sub4; oder (PPh&sub3;)&sub2;PdCl&sub2; als Katalysatoren gekuppelt werden, um das Biarylsulfonamid 31a bzw. 32 zu ergeben. Gleichermaßen können die Benzylbromide 50a und 50b alternativ aus der entsprechenden Organozinn-Vorstufe 48 unter Verwendung der Pd(0)-katalysierten Vernetzungs- Kupplungsreakation hergestellt werden, wie in Schema 19 dargestellt. SCHEMA 19
a. t-BuMe&sub2;Si-Cl/Imidazol, DMF
b. t-BuLi, -78 ºC, Me&sub3;SnCl
c. Tetrabutylammoniumfluorid
d. CBr&sub4;/Ph&sub3;P SCHEMA 20 Heteroaryl
a. (i) EtOCOCl/Et&sub3;N, THF, 0 ºC
(ii) NaBH&sub4;
(iii) CCl&sub4; oder CBr&sub4;/PPh&sub3;
b. AcSK
c. SO&sub2;Cl&sub2;
d. CL&sub2;, AcOH, H&sub2;O oder
(i) SO&sub2;Cl&sub2;
(ii) Oxidation
e. RYNH&sub2; oder
(i) NH&sub3;
(ii) Acylierung.
Die Verbindungen, die R¹ = -CH&sub2;SO&sub2;NHCOR²³ und -CH&sub2;SO&sub2;NHR²³ tragen, können, wie in Schema 20 dargestellt, hergestellt werden. Die Schlüsselvorstufe Arylmethansulfonylchlorid 56 kann entweder durch Umsetzen von Arylmethylmagnesiumchlorid 55, erhalten aus dem entsprechenden Benzylchlorid 52, mit Sulfurylchlorid [S.N. Bhattacharya, C. Earborn und D.P.M. Walton, J. Chem. Soc. C, 1265 (1968)] oder durch Oxidation des Arylmethylthioacetats 54 (hergestellt aus dem Benzylbromid 53) mit Chlor in Gegenwart von Spurenmengen Wasser [Bagnay und Dransch, Chem. Ber., 93, 784 (1960)] hergestellt werden. Alternativ kann das Arylmethylthio-acetat 54 mit Sulfurylchlorid in Gegenwart von Essigsäure-anhydrid unter Bildung von Arylmethylsulfinylchlorid hergestellt werden [S. Thea und G. Cevasco, Tetra Lett., 28, 5193 (1987)], das mit geeigneten Oxidationsmitteln weiteroxidiert werden kann, um das Sulfonylchlorid 56 zu ergeben. Die Verbindungen 57 und 58 können durch Umsetzung des Sulfonylchlorids 56 mit geeigneten Aminen erhalten werden.
Verbindungen, worin R¹ = -NHSO&sub2;NHR²³, können durch Umsetzung geeigneter primärer Amine mit dem Sulfonamid 60 hergestellt werden [S.D. McDermott und W.J. Spillane, Synthesis, 192 (1983)], wie in Schema 21 beschrieben. Die Verbindung 60 kann aus dem entsprechenden N-t-Butylsulfamid 59 nach Behandlung mit wasserfreier Trifluoressigsäure erhalten werden [J.D. Catt und W.L. Matier, J. Org. Chem., 39, 566 (1974)], das durch Umsetzung des aromatischen Amins 38 mit t-Butylsulfamoylchlorid hergestellt werden kann [W.L. Matier, W.T. Comer und D. Deitchman, J. Med. Chem., 15, 538 (1972)]. SCHEMA 21
Eine weitere Funktionalisierung der Verbindungen der Formel 1, worin R8a oder R8b für Nitro steht, ist auf folgendem Weg zugänglich (Schema 22). Die Nitroguppe von 62 kann durch Umsetzung mit Wasserstoff über Palladium-auf-Kohle zu dem Amin 63 reduziert werden. Das Amin kann anschließend mit Säurechloriden acyliert werden, um unter basischen Bedingungen Amide zu ergeben. Die Acylierung mit Chlorformiaten wird am besten in Gegenwart von Natriumhydrid unter Bildung des Aniliniumanions durchgeführt. Dieses Anion reagiert schnell mit den Chlorformiaten, um die Carbamate 64 zu ergeben. Das Carbamat kann isoliert und dann mit Lithiumhexamethyldisilazid deprotoniert und alkyliert werden, um die N,N-dialkylierten Carbamte 65 zu ergeben. Alternativ kann dieses Verfahren in einer Eintopfreaktion durchgeführt werden, indem zunächst vorher das Aniliniumanion gebildet wird, es acyliert und dann in situ deprotoniert und mit der R&sup4;-Iodidgruppe alkyliert wird, um 65 zu ergeben. Das Amin reagiert langsam mit Isocyanaten, um die Harnstoffe 66 zu ergeben. Die trisubstituierten Harnstoffe 67 können aus dem Benzylcarbamat 64 (R²³ = Benzyl) durch Behandlung mit dem Magnesiumsalz eines sekundären Amins hergestellt werden. Die trisubstituierten Harnstoffe können durch Deprotonierung mit Lithiumhexamethyldisilazid und Alkylierung mit R&sup4;-Iodid alkyliert werden, um 68 zu ergeben. Das Amin kann noch derivatisiert oder durch chemische, den Fachleuten gut bekannte Verfahren, zu anderen Gruppen umgewandelt werden. SCHEMA 22 SCHEMA 22 (Fortsetzung)
a. H&sub2;, 10 % Pd/C, EtAc
b. NaH, Cl OR²³, DMF
c. LiN(TMS)&sub2;, R&sup4;I
d. MeMgBr, R&sup4;NHR²³, THF, Rückfluß
e. LiN(TMS)&sub2;, R&sup4;I, DMF
f. R²³NCO, CH&sub2;Cl&sub2;

WEITERE IN DEN REAKTIONSSCHEMATA ZITIERTE REFERENZEN

1 E.C. Taylor, R.J. Knopf, A.L. Borror, J. Am. Chem. Soc. (1960) 82, 3152.
R.L. McKee, M.K. McKee, R.W. Bost, J. Am. Chem. Soc. (1946) 68, 1902.
2 A. Khan, R.K. Saksena, Pharmazie (1988) 43 H. 12.
M.T. Bogert, W.F. Hand, J. Am. Chem. Soc. (1906) 28, 94.
3 Siehe A. Khan, Referenz 1.
L.A. Errede, J.J. McBrady, H.T: Oien, J. Org. Chem. (1977), 42, 656.
L.A. Errede, J. Org. Chem. (1976) 41 1763.
L.A. Errede, H.T. Oien, D.R. Yarian, J. Org. Chem. (1977) 42, 12.
4 K. Wunsch, A.J. Boulton, Adv. Het. Chem. (1967) 8, S. 326-9 und die dort angegebenen Referenzen.
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5 Bayley, Stranding, Knowles, Tetrahedron. Lett. (1978), 3633.
Rolla, J. Org. Chem. (1982) 47, 4327.
Gibson, Bradshaw, Angew. Chem. Int. engl. Ausg. (1968) 7, 919.
6 R.G. Dave, G.S. Mewada, G.C. Amin, J. Ind. Chem. Soc. (1960) 37, 595.
7 J.E. McCarty, E.L. Heines, C.A. VanderWerf, J. Am. Chem. Soc. (1960) 82, 964.
P.N. Bhargava, P. Ram, Bull. Chem. Soc. Jap. (1965) 38, 342.
M.R. Chaurasia, A.K. Sharma, Heterocycles (1983) 20, 1549.
K. Lempert, G. Doleschall, Chem. Ber. (1963) 96, 1271.
H. Singh, K.S. Narang, J. Ind. Chem. Soc. (1963) 40, 545.
M.S. Dhatt, K.S. Narang, J. Ind. Chem. Soc. (1954) 31, 787.
M.S. Dhatt, K.S. Narang, J. Ind. Chem. Soc. (1954) 31, 864.
D.S. Bariana, H.S. Sachdev, K.S. Narang, J. Ind. Chem. Soc. (1955) 32, 647
8 Griess, Ber. Deut. Chem. Ges. (1869) 2, 415.
9 N.A. Lang, F.E. Sheibley, J. Am. Chem. Soc. (1933) 55, 1188.
10 H.B. Milne, S.L. Razniak, R.P. Bayer, D.W. Fish, J. Am. Chem. Soc. (1960) 82, 4582.
E.J. Corey, M.G. Bock, A.P. Kozikowski, A.V.R. Rao, D. Floyd, B. Lipshutz, Tetrahedron Lett. (1978) 1051.
M. Bergmann, L. Zervas, Ber. (1932) 65 1192.
11 R.L. Dannley, M. Lukin, J. Org. Chem. (1957) 22, 268.
R. Zibuck, N.J. Liverton, A.B. Smith, J. Am. Chem. Soc. (1986) 10, 8 2451.
12 D.J. Brown, Fused Pyrimidines, Teil I, Chinazolines, (1967), J. Wiley & Sons, S. 222.
13 D.J. Brown, Fused Pyrimidines, Teil I, Chinazolines, (1967), J. Wiley & Sons, S. 323.
14 T.W. Creene, Protective Groups in Organic Synthesis, (1981), J. Wiley & Sons, Seiten 193-217.
Fachleute schätzen es, daß die bei diesen Synthesen verwendeten Schutzgruppen so gewählt werden, daß sie mit den anschließenden Reaktionsbedingungen kompatibel sind. Schließlich werden sie unter Erzeugung der aktiven Verbindungen der Formel (I) entfernt. Beispielsweise wird R¹ als Carboxyl oft in Form seines t-Butylesters geschützt, der in der letzten Stufe durch Behandlung mit Trifluoressigsäure entfernt wird. Wäßrige, über Nacht eingesetzte Essigsäure ist ein bevorzugtes Verfahren, um zur Freisetzung einer R¹-Tetrazolgruppe eine Trityl-Schutzgruppe zu entfernen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen Salze, die ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen. Solche Salze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, z.B. Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dergleichen. Salze mit organischen und anorganischen Säuren, z.B. HCl, HBr, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Kampfersulfonsäure, können ebenfalls hergestellt werden. Die nichttoxischen physiologisch verträglichen Salze werden bevorzugt, obwohl weitere Salze ebenfalls geeignet sind, z.B. zur Isolierung oder Reinigung des Produkts.
Die Salze können durch herkömmliche Mittel hergestellt werden, wie Umsetzen der freien Säure- oder freien Basenform des Produkts, mit einem oder mehreren Äquivalenten der geeigneten Base oder Säure in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, wie Wasser, das dann in vacuo oder durch Gefriertrocknen oder durch Austausch der Kationen eines existierenden Salzes gegen ein anderes Kation an einem geeigneten Ionenaustauschharz entfernt wird.
Angiotensin II (AII) ist ein wirksamer arterieller Vasokonstriktor und übt seine Wirkung durch Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren aus, die auf den Zellmembranen vorhanden sind. Die erfindungsgemäß beschriebenen Verbindungen wirken als kompetitive Antagonisten von AII an den Rezeptoren. Um die AII-Antagonisten zu identifizieren und ihre Wirksamkeit in vitro zu bestimmen, wurden die folgenden zwei Liganden-Rezeptor-Bindungstests eingesetzt.

Rezeptor-Bindungstest unter Verwendung einer Kaninchen- Aortenmembranpräparation:

Drei gefrorene Kaninchenaorten (erhalten von Pel-Freeze Biologicals) wurden in 5 mM Puffer (50 ml) aus Tris - 0,25 M Saccharose, pH 7,4, homogenisiert und dann zentrifugiert. Das Gemisch wurde über ein Mulltuch filtriert, und der Überstand wurde 30 Minuten lang bei 20 000 Upm bei 4 ºC zentrifugiert. Das so erhaltene Pellet wurde in 30 ml 50 mM Tris-5 mM MgCl&sub2;-Puffer, der 0,2 % Rinderserumalbumin und 0,2 mg/ml Bacitracin enthielt, resuspendiert. Die Suspension wurde für 100 Teströhrchen verwendet. Proben, die für ein Screening getestet wurden, wurden in doppelter Ausführung durchgeführt. Zu der Membranpräparation (0,25 ml) wurde ¹²&sup5;I-Sar¹-Ile&sup8;-Angiotensin II [erhalten von New England Nuclear] (10 ul: 20 000 cpm) hinzugegeben, mit oder ohne 90minütige Inkubation der Testprobe und des Gemisches bei 37 ºC. Das Gemisch wurde anschließend mit eiskaltem 50 mM Tris-0,9 % NaCl pH 7,4 (4ml) verdünnt und über ein Glasfaserfilter (GF/B Whatman 2,4" Durchmesser) filtriert. Das Filter wurde in Scintillationscocktail (10 ml) eingeweicht und unter Verwendung von Tricarb 2660-Scintillationszählflüssigkeit von Packard auf Radioaktivität gezählt. Die inhibitorische Konzentration (IC&sub5;&sub0;) des potentiellen AII-Antagonisten, der eine 50%ige Verdrängung des gesamten spezifisch gebunden ¹²&sup5;I-Sar¹-Ile&sup8;-Angiotensin II ergab, wurde als Maß für die Wirksamkeit von solchen Verbindungen als AII-Antagonisten definiert.

Rezeptortest unter Verwendung einer Rinder-Nebennierenrindenpräparation

Rinder-Nebennierenrinde wurde als Quelle des AII-Rezeptors ausgewählt. Das gewogene Gewebe (für 100 Teströhrchen wird 0,1 g benötigt) wurde in Tris-HCl-Puffer (50 mM) pH 7,7 suspendiert und homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 20 000 Upm 15 Minuten lang zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die Pellets in Puffer [Na&sub2;HPO&sub4; (10 mM)-NaCl (120 mM) - Dinatrium-EDTA (5 mM), enthaltend Phenylmethansulfonylfluorid (PMSF) (0,1 mM)] resuspendiert (für ein Screening der Verbindungen werden die Röhrchen im allgemeinen in doppelter Ausführung verwendet). Zu der Membranpräparation (0,5 ml) wurde 3H-Angiotensin II (50 mM) (10 ul) mit oder ohne Testprobe hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 37 ºC 1 Stunde lang inkubiert. Das Gemisch wurde anschließend mit Tris-Puffer (4ml) verdünnt und über ein Glasfaserfilter (GF/B Whatman 2,4" Durch-messer) filtriert. Das Filtrat wurde in Scintillationscocktail (10 ml) eingeweicht und unter Verwendung von Tricarb 2660-Scintillationszählflüssigkeit von Packard auf Radioaktivität gezählt. Die inhibitorische Konzentration (IC&sub5;&sub0;) des potentiellen AII-Antagonisten, die eine 50%ige Verdrängung des gesamten spezifisch gebundenen ³H-Angio-tensins II ergab, wurde als Maß der Wirksamkeit von solchen Verbindungen als AII-Antagonisten definiert.
Die potentiellen antihypertensiven Wirkungen der erfindungsgemäß beschriebenen Verbindungen können unter Anwendung des unten beschriebenen Verfahrens bewertet werden:
Männliche Charles River Sprague-Dawley-Ratten (300-375 g) wurden mit Methohexital (Brevital; 50 mg/kg i.p.) betäubt. In die Luftröhre wurde mit einem PE-Schlauch Nr. 205 eine Kanüle gelegt. Ein spitzer Stab aus Edelstahl (1,5 mm dick, 150 mm lang) wurde in die rechte Augenhöhle bis hinunter zur Wirbelsäule eingeführt. Die Ratten wurden sofort auf einen Harvard Rodent Ventilator (Geschwindigkeit 60 Schläge/min, Volumen 1,1 cc auf 100 g Körpergewicht) gegeben. Die rechte Karotidarterie wurde abgebunden, sowohl der rechte als auch der linke nervus vagus wurden geschnitten, und zur Arzneimittelverabreichung wurde in die linke Karotidarterie ein PE-Schlauch Nr. 50 als Kanüle gelegt. Die Körpertemperatur wurde durch ein thermostatisch kontrolliertes Heizkissen, welches eine Eingabe von einer rektalen Temperatursonde erhielt, bei 37 ºC gehalten. Atropin (1 mg/kg i.v.) wurde anschließend verabreicht, und 15 Minuten später wurde Propanolol (1 mg/kg i.v.) verabreicht. 30 Minuten später wurde Angiotensin II oder andere Agonisten intravenös in Zeitabständen von 30 Minuten verabreicht, und die Zunahme des diastolischen Blutdruckes wurde vor und nach der Arzneimittel- oder Hilfsstoffverabreichung aufgezeichnet.
Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens wurden die erfindungsgemäßen beispielhaften Verbindungen bewertet, und es wurde gefunden, daß sie eine Aktivität von wenigstens IC&sub5;&sub0;< 50uM aufwiesen, wodurch die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksame AII-Antagonisten bewiesen und bestätigt wurde.
Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung des Bluthochdruckes geeignet. Sie sind ferner bei der Überwachung des akuten und chronischen kongestiven Herzversagens von Wert. Diese Verbindungen können erwartungsgemäß auch zur Behandlung des sekundären Hyperaldosteronismus, des primären und sekundären pulmonalen Hyperaldosteronismus, des primären und sekundären pulmonalen Hochdruckes, des Nierenversagens, wie der diabetischen Nephropathie, der Glomrulonephritis, der Sklerodermie, der Glomerulosklerose, der Proteinurie aufgrund einer primären Nierenerkrankung, einer Nierenerkrankung im Endstadium, zur Nieren-Transplantations-therapie und dergleichen gegen Nierengefäßhochdruck, gegen eine linke ventrikuläre Malfunktion, eine diabetische Retinopathie und zur Kontrolle von vaskulären Störungen, wie Migräne, Raynaud- Krankheit, Gefäß-Hyperplasie, und um den Atherioskleroseprozeß auf ein Minimum zu beschränken, als geeignet gelten. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für diese und ähnliche Störungen sind dem Fachmann klar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Behandlung des erhöhten Augeninnendruckes und zur Steigerung des Blutflusses in der Retina geeignet, und können an Patienten, die einer solchen Behandlung mit typischen pharmazeutischen Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln, Injektionen und dergleichen sowie topische Augenformulierungen in Form von Lösungen, Salben, Inserts, Gelen und dergleichen, verabreicht werden. Die pharmazeutischen Formulierungen, die zur Behandlung des Augeninnendruckes hergestellt werden, enthalten typischerweise etwa 0,1 % bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 % bis 2 Gew.-%, einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Bei der Überwachung des Bluthochdrucks und der oben erwähnten klinischen Zustände können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Präparaten, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren zur oralen Verabreichung, in Zäpfchen zur rektalen Verabreichung, in sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen oder intramusklulären Verabreichung, und dergleichen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Patienten (Tiere und Mensch), die einer solchen Behandlung bedürfen, in Dosen verabreicht werden, die eine optimale pharmazeutische Wirksamkeit ergeben. Obwohl die Dosis von Patient zu Patient je nach Natur und Schwere der Krankheit, des Gewichts des Patienten, der speziellen Diäten, die dann von dem Patienten befolgt werden müssen, der zusätzlichen Medikation und weiterer Faktoren, die Fachleuten bekannt ist, variiert, liegt der Dosierungsbereich im allgemeinen bei etwa 1-1000 mg pro Patient/Tag, die in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden können. Vorzugsweise beträgt der Dosierungsbereich etwa 2,5 bis 250 mg pro Patient/Tag, mehr bevorzugt etwa 2,5 bis 75 mg pro Patient/Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Hypertensiva und/oder Diuretika und/oder angiotensinumwandelnden Enzymhemmstoffen und/oder Calciumkanalblockern verabreicht werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit solchen Verbindungen, wie Amilorid, Atenolol, Bendroflumethiazid, Chlorthalidon, Chlorthiazid, Clonidin, Cryptenaminacetate und Crpytenamintannate, Deserpidin, Diazoxid, Guanethidensulfat, Hydrazalin-Hydrochlorid, Hydrochlorthiazid, Metolazon, Metoprolol-Tartrat, Methyclothiazid, Methyldopa, Methyldopat-Hydrochlorid, Minoxidil, Pargylin-Hydrochlorid, Polythiazid, Prazosin, Propranolol, rauwolfia serpentina, Rescinnamin, Reserpin, Natriumnitroprussid, Spironolacton, Timololmaleat, Trichlormethiazid, Trimethophancamsylat, Benzthiazid, Quinethazon, Ticrynafan, Triamteren, Acetazolamid, Aminophyllin, Cyclothiazid, Ethacrynsäure, Furosemid, Merethoxyllinprocain, Natriumethacrynat, Captopril, Delapril- Hydrochlorid, Enalapril, Enalaprilat, Fosinoprilnatrium, Lisinopril, Pentopril, Quinapril-Hydrochlorid, Ramapril, Teprotid, Zofenoprilcalcium, Diflusinal, Dilthiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Niludipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin und dergleichen sowie mit Gemischen und Kombinationen davon, verabreicht werden.
Typischerweise liegen die einzelnen täglichen Dosierungen für diese Kombinationen im Bereich von etwa 1/5 der minimal empfohlenen klinischen Dosen bis zu den maximal empfohlenen Konzentrationen der Gesamteinheiten, wenn sie einzeln verabreicht werden.
Um diese Kombinationen zu erläutern, kann einer der erfindungsgemäßen Angiotensin II-Antagonisten, der klinisch im Bereich von 2,5 bis 250 mg/Tagesbereich wirksam ist, bei Konzentrationen in einem Tagesbereich von 0,5 bis 250 mg mit den folgenden Verbindungen in dem angegebenen Tagesdosisbereich verabreicht werden: Hydrochlorthiazid (15-200 mg), Chlorthiazid (125-2000 mg), Ethacrynsäure (15-200 mg), Amilorid (5-20 mg), Furosemid (5-80 mg), Propanolol (20-480 mg), Timololmaleat (5-60 mg), Methyldopa (65-2000 mg) Felodipin (5-60 mg), Nifedipin (5-60 mg) und Nitrendipin (5-60 mg). Ferner sind Dreifach-Arzneimittel-kombinationen von Hydrochlorthiazid (15-200 mg) plus Amilorid (5-20 mg) plus der erfindungsgemäße Angiontensin II-Antagonist (3-200 mg) oder Hydrochlorthiazid (15-200 mg) plus Timololmaleat (5-60 mg) plus ein erfindungsgemäßer Angiotensin II-Antagonist (0,5-250 mg) oder Hydrochlorthiazid (15-200 mg) und Nifedipin (45-60 mg) plus ein erfindungsgemäßer Angiotensin II-Antagonist (0,5-250 mg) wirksame Kombinationen zur Kontrolle des Blutdruckes bei Hochdruckpatienten. Natürlich können diese Dosisbereiche auf eine Einheitsbasis eingestellt werden, wie es nötig ist, um die aufgeteilte tägliche Dosis zu ermöglichen. Wie oben erwähnt, variiert die Dosis in Abhängigkeit der Natur und Schwere der Krankheit, des Gewicht des Patienten, der speziellen Diäten und anderer Faktoren.
Typischerweise können diese Kombinationen zu pharmazeutischen Präparaten, wie unten unten diskutiert, formuliert werden.
Etwa 1 bis 100 mg der Verbindung oder des Gemisches der Verbindungen aus Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz wird mit einem physiologisch verträglichen Hilfsstoff, Trägerstoff, Exzipiens, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisator, Aromastoff etc. zu einer Einheitsdosierungsform, wie sie für die anerkannte pharmazeutische Praxis gefordert wird, kompoundiert. Die Menge der aktiven Substanz in diesen Präparaten oder Präparationen ist so, daß in dem angegebenen Bereich eine geeignete Dosierung erzielt wird.
Beispielhaft für die Hilfsmittel, die in Tabletten, Kapseln und dergleichen eingearbeitet werden können, ist folgendes:
ein Bindemittel wie Tragakant, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, ein Exzipiens, wie mikrokristalline Cellulose, ein Zerfallsmittel, wie Maisstärke, vorgelatinisierte Stärke, Alginsäure und dergleichen, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, ein Süßstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, ein Aromastoff, wie Pfefferminze, Gaultherien- oder Kirschöl. Wenn die Einheitsdosierungsform eine Kapsel darstellt, kann sie außer den Materialien des obigen Typs einen flüssigen Trägerstoff wie ein Fettöl enthalten. Verschiedene weitere Materialien können als Überzüge oder zur anderweitigen Modifizierung der physikalischen Form der Einheitsdosis vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten mit Shellac, Zucker oder mit beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und Aromastoff, wie Kirsch- oder orangenaroma, enthalten.
Sterile Präparate zur Injektion können gemäß der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis durch Auflösen oder Suspendieren der aktiven Substanz in einem Vehikel wie Wasser zur Injektion mit einem natürlich vorkommenden Pflanzenöl, wie Sesamöl, Kokosnußöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl etc. oder einem synthetischen fettartigen Vehikel, wie Ethyloleat oder dergleichen, formuliert werden. Puffer, Konseriverungsstoffe, Antioxidantien und dergleichen können, falls erforderlich, eingearbeitet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihre Einarbeitung in pharmazeutische Präparate und sollen als solche nicht als Einschränkung der Erfindung, die in den hier beigefügten Patentansprüchen dargelegt ist, betrachtet werden. Alle ¹H-NMR-Spektren wurden auf einem Foruier-Transformationsspektrometer Xl-300 von Varian aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm, von Tetramethylsilan aus tieffeldverschoben, angegeben. Die Massenspektren wurden aus dem spektralanalytischen Labor von Merck und Co., in Rahway N.J., erhalten. Analytische TLC wurde auf vorbeschichteten Kieselgelplatten von E.M. Merck (0,25 mm in Glas, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;) unter Sichtbarmachung mit UV durchgeführt. Die gesamte chromatographische Analyse wurde auf Kieselgel von E.M. Merck durchgeführt. Alle Reaktionen wurden unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre unter Fachleuten bekannten Standard-bedingungen durchgeführt.

HERSTELLUNG VON SYNTHETISCHEN BIPHENYL-ZWISCHENSTUFEN

2-t-Butoxycarbonyl-4'-methylbiphenyl

Zu einer Lösung aus p-Bromtoluol (30 g) in trockenem Ether (150 ml) bei -78 ºC, wurde in einem Zeitraum von 1,5 Stunden unter Verwendung eines Tropftrichters langsam eine Lösung aus t-BuLi in Pentan (1,7 M) (210 ml) gegeben. Das Bad wurde anschließend entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur noch 2 Stunden lang gerührt. Der Kolbeninhalt wurde anschließend langsam (unter Verwendung einer Kanüle) bei Raumtemperatur zu einer vorgemischten Lösung aus ZnCl&sub2; in Ether (1 M, 180 ml) und trockenem THF (360 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei der Temperatur gerührt. Anschließend wurde die Aufschlämmung zu einer Lösung von 2-t-Butoxycarbonyliodbenzol (35,6 g) und NiCl&sub2;(Ph&sub3;P)&sub2; (2,1 g) in trockenem THF (360 ml) gegeben. Das Gemisch wurde nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht (18 Stunden) langsam unter Rühren in eiskalte 0,5 N HCl (1500 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ether (3 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und anschließend über MgSO&sub4; getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt als Öl (32 g). Das Material wurde unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1:12) über eine Flash-Kieselgelsäule gereinigt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben (24 g, 76 %).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,24 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 7,2-7,8 (m, 8H); FAB-MS: m/e 269 (M+H).

4-Brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbiphenyl

Zu einer Lösung aus 2-t-Butoxycarbonyl-4'-methylbiphenyl (25,3 g, 95 mmol) in CCl&sub4; (200 ml) wurden frisch geöffnetes N-Bromsuccinimid (17,6 g, 0,099 mol) und Dibenzoylperoxid (2,28 g, 0,0094 mol) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit sat. NaHSO&sub3; (1 x 50 ml), sat. NaHCO&sub3; (1 x 50 ml), Wasser (1 x 50 ml), sat. NaCl (1 x 50 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml heißem Hexan aufgelöst. Die Kristallisation erfolgte nach und nach beim Abkühlen der Lösung. Der Kolben wurde schließlich auf -20 ºC abgekühlt und der Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mit eiskalten Hexanen gewaschen und in vacuo getrocknet, um 27 g (88 %) eines farblosen Feststoffes zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,23 (s, 9H), 4,53 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,68 (d, 1H)

2-Cyano-4-methylbiphenyl

Zu einer Lösung aus p-Bromtoluol (30 g) in trockenem Ether (150 ml) bei -78 ºC, wurde langsam im Verlauf von 1,5 Stunden unter Verwendung eines Tropftrichters eine Lösung aus t-BuLi in Pentan (1,7 M) (210 ml) hinzugegeben. Das Bad wurde anschließend entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur noch 2 Stunden lang gerührt. Der Kolbeninhalt wurde anschließend langsam (unter Verwendung einer Kanüle) bei Raumtemperatur zu einer vorgemischten Lösung aus ZnCl&sub2; in Ether (1 M) (180 ml) und trockenem THF (360 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei der Temperatur gerührt. Anschließend wurde die Aufschlämmung (unter Verwendung einer Kanüle) zu einer Lösung aus 2-Brombenzonitril (21,3 g) und NiCl&sub2;(Ph&sub3;P)&sub2; (2,1 g) in trockenem THF (300 ml) gegeben. Das Gemisch wurde nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht (18 Stunden) langsam unter Rühren in eiskalte 1 N HCl (1500 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether (3 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und anschließend über MgSO&sub4; getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt als halbfeste Masse (34 g). Das Material wurde über eine Flash-Kieselgelsäule unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1:12) gereinigt, um das gewünschte Nitril als niedrigschmelzenden Feststoff zu ergeben (28 g, 88 %). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,42 (s, 3H), 7,2-7,8 (m, 8H); FAB-MS: m/e 194 (M&spplus;+1).

Trimethylstannylazid

Zu einer konzentrierten Lösung aus NaN&sub3; (1,2 kg, 18, 5 mol) in Wasser (3 l) wurde unter kräftigem Rühren eine Lösung aus Trimethylzinnchlorid (600 g, 3 mol) in Dioxan (400 ml) in drei Portionen hinzugegeben. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Gemisch wurde nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und durch Absaugen und anschließend in vacuo über P&sub2;O&sub5; getrocknet. Ausbeute 541 g (88 %), Fp. 120-122 ºC.

5-[2-(4-Methylbiphenyl)]-betrazol

Zu einer Lösung aus 2-Cyano-4'-methylbiphenyl (390 g, 2,02 mol) in Toluol (2,3 l) wurde bei Raumtemperatur Trimethylzinnazid (525 g, 2,55 mol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, mit Toluol gewaschen und in einem Trichter trockengesaugt. Der Niederschlag wurde in Toluol (3,5 l) resuspendiert. THF (250 ml) wurde hinzugegeben. Wasserfreie HCl wurde mit mäßiger Geschwindigkeit bei Raumtemperatur eingeleitet, um eine klare Lösung zu ergeben (45 Minuten). Die Zugabe von HCl-Gas wurde weitere 20 Ninuten lang unter Rühren fortgesetzt, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildete. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das feste Produkt wurde filtriert, mit Toluol, anschließend mit Ether gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet. Es wurden 250 g (53 %) Ausbeute an Tetrazol gewonnen. Fp 152-154 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,40 (s, 3H), 7,19 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 8,25 (dd, 1H).

N-Triphenylmethyl-5-[2-(4'-methylbiphenyl)]-tetrazol

Zu einer trüben Lösung aus 5-[2-(4'-Methylbiphenyl)]-tetrazol (250 g) (1,06 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4 l) wurde bei Raumtemperatur Triphenylmethylchlorid (310 g, 1,11 mol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt. Triethylamin (190 ml, 138 g, 1,36 mol) wurde in Portionen hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 90 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (2 x 1 l) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, über einen Kieselgel-Pfropfen filtriert und am Rotationsverdampfer zu einem Feststoff eingedampft. Dieser wurde aus Toluol umkristallisiert, um das Produkt als nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (425 g, 84 %); Fp. 166-168 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,28 (s, 3H), 6,9-7,05 (m, 10H), 7,2-7,5 (m, 12H), 7,9 (dd, 1H).

N-Triphenylmethyl-5-[2-(4'-brommethylbiphenyl)]-tetrazol

Zu einer Lösung aus N-Triphenylmethyl-5-[2-(4'-methylbiphenyl)]-tetrazol (425 g, 0,89 mol) in CCl&sub4; (4,0 l) wurden N-Bromsuccinimid (159 g, 0,89 mol) und Dibenzoylperoxid (22 g, 0,089 mol) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um ein dickes Öl zu ergeben. Die Zugabe von Ether (2,0 l) zu diesem Öl ergab eine klare Lösung, die anschließend umkristallisiert wurde. Die Filtration ergab einen farblosen Feststoff (367 g, 74 %).
Fp. 137-139,5 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 4,38 (s, 2H), 6,9-8,0 (m, 23H).

N-Triphenylmethyl-5-[2-(4'-aminommethylbiphenyl)]-tetrazol

Zu einer Suspension aus 11,15 g (22 mmol) N-Triphenylmethyl- 5-[2-(4'-brommethylbiphenyl)]-tetrazol in 55 ml trockenem DMSO wurden 1,23 g (25 mmol) LiN&sub3; gegeben. Das Gemisch klärte sich stufenweise und wurde durch einen neuen weißen Niederschlag verdrängt. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang gerührt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit 50 ml Wasser gewaschen. Es bildete sich in dem gemischten Filtrat noch etwas mehr Niederschlag. Dieser wurde erneut abfiltriert und der Rückstand mit 30 ml MeOH und 100 ml Wasser gewaschen. Das feste Produkt wurde in vacuo über Nacht getrocknet. Das rohe Azid (79,89 g, 20,8 mmol) wurde in 50 ml trockenem THF aufgelöst und portionsweise mit 5,73 g (20 mmol) Triphenylphosphin behandelt. Während der Zugabe wurde eine N&sub2;-Entwicklung beobachtet. Nach 4 Stunden wurde die Lösung mit 0,63 ml (34 mmol) Wasser behandelt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit CHCl&sub3;:MeOH:NH&sub4;OH 95:5:0,01 eluiert wurde. Es wurden 6,83 g (15,4 mmol) eines farblosen Feststoffes gewonnen. Gesamtausbeute 69 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 3,74 (s, 2H), 6,88 (m, 5H), 7,06 (g, 4H, J=8,1 Hz), 7,22-7,52 (m, 13H), 7,95 (m, 1H).

Herstellung von weiteren funktionalisierten Biphenylen

Herstellung von: N-Triphenyl-5-(4'-brommethyl-4-chlorbiphen- 2-yl)-tetrazol

Stufe I: 2-Cyano-4'-methyl-4-nitrobiphenyl

Zu einer Lösung aus p-Tolyltrimethylzinn (389 mg, 1,525 mmol) in trockenem Toluol (5 ml) unter N&sub2; wurde 2-Brom-5-nitrobenzonitril (276 mg, 1,22 mmol) und Pd(PPh&sub3;)&sub4; (176 mg, 10 Mol-%) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß unter N&sub2; 24 Stunden lang gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt. Der Feststoff wurde durch Filtration über ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Hex/EtOAc (10:1) eluiert wurde, um 214 mg (74 %) der Titelverbindung als schwachgelben Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 2,42 (s, 3H), 7,32 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,61 (s, 1H).

Stufe 2: N-Triphenylmethyl-5-(4'-methyl-4-nitrobiphen-2-yl)- tetrazol

Die Titelverbindung wurde hergestellt, ausgehend von 2-Cyano- 4-nitro-4'-methylbiphenyl (Stufe 1), gemäß den in der europäischen Patentanmeldung EP 0 291 969 beschriebenen Verfahren. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,28 (s, 3H), 6,89 (d, 6H), 6,98 (ABq, 4H), 7,22-7,37 (comp, 9H), 7,56 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H).

Stufe 3: N-Triphenylmethyl-5-(4-chlor-4'-methylbiphen-2- yl)-tetrazol

Eine Lösung aus N-Triphenylmethyl-5-(4'-methyl-4-nitrobiphen- 2-yl)-tetrazol (0,115 g, 0,224 mmol) in MeOH/DMF (2 ml/12 ml) wurde bei Raumtemperatur einer einstündigen Hydrierung bei 40 psi H&sub2; mit 10 % Pd-auf-Kohle (50 mg) unterzogen. Das Reaktionsgemisch würde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Die Triphenylmethylgruppe ging während der Hydrierung verloren. Die rohe 4-Amino-Verbindung wurde in Eisessig (3 ml) aufgelöst und langsam zu einer gekühlten (0 ºC) Lösung aus NaNO&sub2; (28,8 mg, 0,417 mmol) in conc. Schwefelsäure (1 ml) gegeben. Die Diazoniumlösung wurde 2 Stunden lang gut gerührt und anschließend langsam zu einer gekühlten (0 ºC) Lösung aus CuCl (0,449 g, 20 Äquiv.) in conc. HCl gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend über H&sub2;O gegossen und mit Et&sub2;O/EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und In vacuc konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Hex/EtOAc/HOAc (80:20:1) eluiert wurde, um 27 mg (45 % für 2 Stufen) 5-(4-Chlor-4'-methylbiphen-2-yl)-tetrazol zu ergeben. Das freie Tetrazol wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (3,5 ml) aufgelöst. NEt&sub3; (0,035 ml, 2,5 Äquiv.) und Ph&sub3;CCl (27 mg, 1,0 Äquiv.) wurden hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Et&sub2;O verdünnt, mit 10 % Zitronensäure, 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und in vacuo konzentriert, um 51,2 mg (100 %) rohes N-Triphenylmethyl-5-(4-chlor-4'- methylbiphen-2-yl)-tetrazol zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,26 (s, 3H), 6,91 (d, 6H), 6,94 (ABq, 4H), 7,20-7,25 (comp, 7H), 7,43 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H).

Stufe 4: N-Triphenylmethyl-5-(4'-brommethyl-4-chlorbiphen-2- yl)-tetrazol

Die Titelverbindung wurde ausgehend von N-Triphenylmethyl-5- (4-chlor-4'-methylbiphen-2-yl)-tetrazol (Stufe 1 bis 3) gemäß den in der europäischen Patentanmeldung EP 0 291 969 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Herstellung von 4-Brommethyl-2'-nitrobiphenyl

Stufe 1: 4-Methyl-2'-nitrobiphenyl

Ein 1 l-Dreihalsrundkolben 24/40, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem 250 ml Tropftrichter mit konstantem Druck, mit einem Stickstoffeinlaß am oberen Ende und einem Septum, wurde mit einer Flamme getrocknet, abgekühlt und anschließend mit einer Lösung aus 29,07 g (0,17 mol) p-Bromtoluol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt. Die Lösung wurde gerührt und auf -78 ºC abgekühlt. 200 ml (0,34 mol) einer 1,7 M Lösung von t-Butyllithium in Pentan wurden im Verlauf von 30 Minuten über den Tropftrichter hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang gerührt und auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Der Tropftrichter wurde als nächstes mit 170 ml (0,17 mol) einer 1,0 M Lösung aus Zinkchlorid in Diethylether beschickt, die in einem Zeitraum von 10 Minuten zu dem Reaktionsgemisch gegeben wurde. Ein getrennter 1 l-Dreihalsrundkolben 24/40, ausgestattet mit mechanischem Rührer, Stickstoffeinlaß und einem Septum, wurde mit einer Flamme getrocknet, abgekühlt und anschließend mit 4,04 g (6,0 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)- chlorid und 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt. Der Rührer wurde gestartet, und 8,0 ml einer 1,5 M Lösung (12 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol wurden über eine Spritze zu der Suspension gegeben. Der Katalysator wurde noch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurde eine Lösung aus 23,23 g (0,115 mol) 1-Brom-2-nitrobenzol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugegeben. Die Tolylzinkchlorid-Suspension wurde anschließend über eine Kanüle mit breitem Durchmesser in den zweiten Kolben übergeführt. Das Rekationsgemisch wurde noch 45 Minuten bei RaumtemPeratur gerührt, anschließend wurde der größte Teil des Tetrahydrofurans am Rotationsverdampfer entfernt. Das resultierende Öl wurde zwischen Ethylacetat und 1,0 N Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde über eine Kieselgel Flash- Chromatographiesäule, die mit 10 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, gereinigt, um nach dem Eindampfen und Trocknen in vacuo 15,43 g (63 %) des Produkts als viskoses gelbes Öl zu ergeben. NMR (CDCl&sub3;): δ 2,36 (s, 3H), 7,16-7,24 (m, 4H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,80 (d, J=10 Hz, 1H), MS (FAB) m/e 214 (MH&spplus;).

Stufe 2: 4-Brommethyl-2'-nitrobiphenyl

Ein 2 l-Dreihalsrundkolben 24/40, ausgestattet mit mechanischem Rührer, Rückflußkühler und Stopfen wurde mit 15,427 g (72 mmol) 4-Methyl-2'-nitro-[1,1'-bi-phenyl], 1,2 l Tetrachlorkohlenstoff, 14,164 g (80 mmol) N-Bromsuccinimid und 0,50 g 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) beschickt. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo eingedampft und der ölige Rückstand über eine Kieselgel-Flash-Chromatographiesäule, die mit 10 % Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, gereinigt. Das Eindampfen der reinen Fraktionen lieferte das Produkt als gelben kristallinen Feststoff (7,83 g, 37 %), der folgendes aufwies: Fp. 109-110 ºC. NMR (CDCl&sub3;): δ 4,52 (s, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,40-7,52 (m, 4H), 7,58-7,65 (m, 1H), 7,86 (d, J=10 Hz, 1H), MS (FAB) m/e 294 (MH&spplus;).

Herstellung von N-Triphenylmethyl-5-(4-fluor-4'-brommethylbiphen-2-yl)-tetrazol

Stufe 1: 2-Cyano-4-fluor-4'-methylbiphenyl

Eine Lösung aus p-Tolyltrimethylzinn (1,26 g, 4,96 mmol) in trockenem Toluol (8 ml) wurde mit einem N&sub2;-Strom etwa 5 Minuten lang entgast. Zu dieser Lösung unter N&sub2; wurden 2-Brom-5-fluorbenzonitril (0,901 g, 4,51 mmol) und Pd(PPh&sub3;)&sub4; (260 mg, 5 Mol-%) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß unter N&sub2; 12 Stunden lang gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde über ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Hex/CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wurde, um 0,606 g (64 %) der Titelverbindung als leichtgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 2,40 (s, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,46 (dd, 1H); FAB-Massenspektrum, m/e 211 (m+, ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;NF, 211).

Stufe 2: N-Triphenylmethyl-5-(4-fluor-4'-methylbiphen-2-yl)- tetrazol

Die Titelverbindung wurde, ausgehend von 2-Cyano-4-fluor-4'- methylbiphenyl (Stufe 1), gemäß den in der europäischen Patentanmeldung EP 0 291 969 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Stufe 3: N-Triphenylmethyl-5-(4-fluor-4'-brommethylbiphen- 2-yl)-tetrazol

Zu einer Lösung aus N-Triphenylmethyl-5-(4-fluor-4'-methylbiphen-2-yl)-tetrazol (454,4 mg, 0,9161 mmol) in trockenem CCl&sub4; (8 ml) wurde N-Bromsuccinimid (179,2 mg, 1,1 Äquiv.) und eine katalytische Menge AIBN hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluß unter N&sub2; erhitzt (105-115 ºC). Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Entfernung des gebildeten Succinimids über eine Pipette mit Wattestopfen filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und durch EtoAc/Et&sub2;O ersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um das Produkt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde bei der nächsten Reaktion verwendet.

HERSTELLUNG VON 2-ALKYLCHINAZOLIN-4(1H)-ONEN

BEISPIEL 1

2-Butyl-6-methylchinazolin-4(1H)-on

Zu einer Lösung aus 3,0 g (20 mmol) 2-Amino-5-methylbenzoesäure in 20 ml trockenem DMF bei 0 ºC wurden 200 mg DMAP und anschließend 6,07 g (60 mmol) Triethylamin und 5,02 g (40 mmol) Valerylchlorid gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0 ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf 110 ºC erhitzt und zur Bildung des intermediären Chinoxazolons mit Hilfe von TLC überwacht (Rf=0,8, 40 % EtAc/Hexan). Nach der vollständigen Bildung der Zwischenstufe wurden vorsichtig 10 g (100 mmol) NH&sub4;CO&sub3; hinzugegeben. Das Erwärmen wurde fortgesetzt, um den Verbrauch des Chinoxazolons und die Bildung des polaren (Rf=0,4, 40 % EtAC/Hexan) Chinazolin-4(1H)-on zu gewährleisten. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde in 50 ml Ether und 50 ml Wasser aufgenommen. Das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde nach dem Waschen des Rückstandes mit 20 ml Ether verworfen. Der Rückstand wurde aus MeOH umkristallisiert, um 1,07 g (5 mmol) eines farblosen kristallinen Feststoffes zu bilden. 25 % Gesamtausbeute.¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,94 (t, 3H, J=6,7 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 7,60 (m, 2H), 8,05 (m, 1H), Anal. (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O), C, H, N.

BEISPIEL 2

6-Methyl-2-propylchinazolin-4(1H)-on

Das 2-Propyl-Derivat wurde auf dieselbe Weise wie das 2-Butyl-Derivat unter Verwendung von Butyrylchlorid anstelle von Valerylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde aus Hexan/Aceton umkristallisiert, um farblose Kristalle zu ergeben. 32 % Ausbeute. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 11,51 (bs, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 2,78 (m 3 Linien, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,09 (t, 3H).

BEISPIEL 3

2-Butyl-7-methylchinazolin-4(1H)-on

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 mit Valerylchlorid und 2-Amino-4-methylbenzoesäure. Das Produkt wurde aus MeOH umkristallisiert, wobei 0,91 g (4,2 mmol) gewonnen wurde. Gesamtausbeute 21 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,99 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,49 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,76 (t, 2H, J=7,81 Hz), 7,28 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,49 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J=8,3 Hz) . Anal. (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O), C, H, N.

BEISPIEL 4

2-Butylnaphtho[2,3-e]chinazolin-4(1H)-on

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 mit Valerylchlorid und 2-Aminonaphthoesäure. Das Produkt wurde aus MeOH umkristallisiert. Mit dem gewünschten Produkt kristallisierte eine Verunreinigung aus. Die Verunreinigung beträgt 25 % des Produktes gemäß ¹H-NMR. Gewonnen: 1,6 g (59 % Ausbeute) ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0.97 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,48 (t, 2H, J=7,4 Hz), 7,42 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,54 (t, 1H, J=8,3 Hz), 7,77 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J=8,31 Hz), 8,07 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,89 (bs, 1H).

BEISPIEL 5

2-Butyl-5-methylchinazolin-4(1H)-on

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 mit Valerylchlorid und 2-Amino-6-methylbenzoesäure in der Größenordnung von 16 mmol. Das konzentrierte Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Ether und 50 ml H&sub2;O verdünnt. Das Gemisch wurde mehrere Minuten lang gerührt und anschließend in vacuo filtriert. Bei der Filtration bildete sich in dem Filtrat weiteres kristallines Material. Das Filtrat wurde erneut filtriert. Das Verfahren wurde noch zweimal wiederholt. Die Niederschläge wurden gesammelt und vereinigt. Die etherische Phase wurde von der wäßrigen Phase abdekantiert und auf 15 ml konzentriert. 25 ml Hexane wurden anschließend hinzugegeben und das Gemisch filtriert. Die vereinigten Niederschläge wurden aus MeOH/H&sub2;O umkristallisiert, um 0,73 g (3,37 mmol) duftige farblose Kristalle zu ergeben. Ausbeute: 21 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,98 (t, 3H, J=7,38 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,75 (dd, 2H, J=8,09 Hz), 2,89 (s, 3H), 7,20 (d, 1H, J=6,73 Hz), 7,56 (m, 2H), 11,68 (bs, 1H).

BEISPIEL 6

2-Butyl-6,8-dimethylchinazolin-4(1H)-on

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 mit Valerylchlorid und 2-Amino-5,8-dimethylbenzoesäure in der Größenordnung von 12 mmol. Das durch Filtration des Ether/Wasser-Gemisches gesammelte Produkt wurde aus MeOH umkristallisiert. ¹H-NMR und TLC zeigten, daß das isolierte Produkt ein 50%iges Gemisch des gewünschten Chinazolins und einer Verunreinigung war. Ein Aliquot von 0,5 g dieses Materials wurde über 5 ml Flash-Kieselgel konzentriert und auf die Oberfläche einer Flash-Chromatographiesäule aufgegeben. Die Säule wurde mit 60 % EtAc Hexanen eluiert. Die erste eluierte Verbindung (0,14 g) wurde als TLC-homogene Probe des gewünschten Produkts gesammelt. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,99 (t, 3H, J=7,32 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,75 (dd, 2H, J=7,87 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 10,70 (bis, 1H).

BEISPIEL 7

2-Butyl-8-methylchinazolin-4(1H)-on

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 mit Valerylchlorid und 2-Amino-6-methylbenzoesäure in der Größenordnung von 1 mmol. Der konzentrierte Rückstand wurde mit 20 ml Ether/20 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde filtriert. Die etherische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgel flash-chromatographiert, wobei mit 50 % EtAC/Hexanen eluiert wurde, um 48 mg (0,22 mmol) eines duftigen gelben Feststoffes zu ergeben. Ausbeute 22 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,02 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,79 (dd, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), FABMS: 217 (M&spplus;+1) ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O.

BEISPIEL 8

2-Butyl-6-isopropylchinazolin-4(1H)-on

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 mit Valerylchlorid und 2-Amino-5-isopropylbenzoesäure in der Größenordnung von 16 mmol. Das konzentrierte Reaktionsgemisch wurde zwischen 20 ml Wasser und 20 ml Ether verteilt. Durch Filtration wurde ein feiner weißer Niederschlag entfernt und aus MeOH/Wasser umkristallisiert. Der erste Niederschlag ergab 0,56 g duftige farblose Kristalle. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,99 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,32 (d, 6H, J=6,89 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,77 (m 3 Linien, 2H, J=7,9 Hz), 3,06 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 11,22 (bis, 1H). FABMS: 245 (M&spplus;+1) ber. für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O.

BEISPIEL 9

2-Butyl-6-thiomethylchinazolin-4(1H)-on

Dasselbe Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben. Jedoch bildete sich durch Zugabe von Ether/Wasser zu dem Reaktionsgemisch kein Niederschlag des Chinazolinons. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten etherischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und in vacuo konzentriert, um ein Gemisch des gewünschten Produkts und 2(N-Valerylamino)-5-thiomethylbenzamid zu ergeben. Das Gemisch wurde mit 2 Äquivalenten 1 N NaOH-Lösung in Wasser bei 100 ºC erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde gekühlt, angesäuert und filtriert, um einen blaßgelben Niederschlag zu ergeben. Das Produkt wurde aus MeOH umkristallisiert, um die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 73 % zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;-300 MHz): 1,00 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,76 (m 3 Linien, 2H, J=7,9 Hz), 7,62 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J=l,9 Hz), 11,11 (bis, 1H)

BEISPIEL 10

2-Butyl-6-nitrochinazolin-4(1H)-on

Zu einem Gemisch aus 326 mg (2 mmol) 2-Cyano-4-nitroanilin in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 0 ºC wurden 0,34 ml (2,4 mmol) Triethylamin und 25 mg DMAP gegeben. zu diesem Gemisch wurde 0,26 ml Valerylchlorid tropfenweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von 1,5 Stunden auf Raumtemperatur aufgewärmt und anschließend in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 40 ml EtAc aufgelöst und mit 25 ml Wasser, 25 ml gesättigtem NaHCO&sub3; und 25 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand (0,46 g) wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt. Der Rückstand wurde auf 0,6 g Kieselgel, das auf die Oberfläche einer 5,5" x 0,75"- Kieselgel-Flash-Chromatographiesäule aufgetragen worden war, absorbiert. Das Produkt wurde mit 20 % EtAc/Hexanen eluiert, um 0,21 g N-Valeryl-2-cyano-4-nitroanilid zu ergeben (44 % Ausbeute). 0,1 g (0,42 mmol) des Amids wurden in 1,5 ml MeOH aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 138 ul einer 30%igen Wasserstoff-peroxidlösung und anschließend 330 ul einer 3 N NaOH-Lösung gegeben. Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser aufgelöst. Tropfenweise Zugabe einer gesättigten Lösung von NH&sub4;Cl führte zum Ausfällen des Produkts in Form von 90 mg (0,36 mmol) eines gelben Pulvers (87 % Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,02 (t, 3H, J=7,32 Hz), 1,52 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,82 (dd, 2H, J=8,03 Hz), 7,82 (d, 1H, J=9,01 Hz), 8,56 (dd, 1H, J=2,6, 8,9 Hz), 9,14 (d, 1H, J=2,71 Hz).

BEISPIEL 11

2-Butylchinazolin-4(1H)-on

Zu einer Lösung aus 500 mg 2-Aminobenzonitril (4,23 mmol), 514 mg Triethylamin (5,08 mmol) und 50 mg DMAP (0,41 mmol) in 6 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 0 ºC wurden tropfenweise im Verlauf von 1 Minute 562 mg Valerylchlorid (4,66 mmol) hinzugeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und 20 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit Wasser und Salzlösung verdünnt und anschließend dreimal mit Ether extrahiert. Das vereinigte organische Material wurden über MgSO&sub4; getrocknet, das Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen und durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 20 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 2-Valerylamidobenzonitril zu ergeben. Rf = 0,22 in 20 % Ethylacetat in Hexan. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8,42 (d, 1H), 7,60-7,10 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 4,40 (brs, 1H), 2,46 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
Zu einer Lösung aus 5,1 g des Amids in 90 ml Methanol wurden 21 ml 3 N NaOH und 10 ml 30 % H&sub2;O&sub2; bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt und in vacuo konzentriert. Wasser und sat. NH&sub4;Cl wurden hin zugegeben und das Gemisch dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde aus Hexan/Aceton umkristallisiert, um zwei Chargen des Produkts als farblose Nadeln zu ergeben. 2,2 g, 43 % Ausbeute. Rf: 0,16 in 20 % EtAc in CH&sub2;Cl&sub2;. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,29 (m, 1H), 7,81-7,68 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 2,79 (m 3 Linien, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,00 (t, 1H).

BEISPIEL 12

6-Brommethyl-2-butylchinazolin-4(1H)-on

Zu einer Suspension aus 2,6 g (12 mmol) des Produkts aus Beispiel 2 in 100 ml trockenem CCl&sub4; wurden 2,56 g N-Bromsuccinimid und anschließend 200 mg Benzoylperoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluß 45 Minuten lang erhitzt, wonach sich überall ein Niederschlag bildete. Das Reaktions-gemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand zwischen 150 ml EtAc und 100 ml Wasser verteilt. Das Gemisch wurde geschüttelt und anschließend filtriert, um 1,59 g der Titelverbindung zu ergeben (45 % Ausbeute). Das Filtrat wurde in zwei Phasen getrennt und die organischen Phasen mit 75 ml sat. NaHCO&sub3;-Lösung und anschließend mit 75 ml Wasser und 75 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus EtAc gereinigt, um 0,52 g (1,76 mmol) desselben Produkts, das oben gewonnen wurden, zu ergeben. Gesamtausbeute 60 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,00 t, 3H, J=7,33 Hz), 1,49 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,77 (m 3 Linien, 2H, J=7,7 Hz), 4,61 (s, 2H), 7,68 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,80 (dd, 1H, J=8,4, 2,1 Hz), 8,27 (d, 1H, J=2,1 Hz), 11,02 (bis, 1H).

BEISPIEL 13

5-Brommethyl-2-butylchinazolin-4(1H)-on

Das Produkt aus Beispiel 5 wurde wie in Beispiel 13 behandelt, um einen farblosen Feststoff in einer Ausbeute von 71 % zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,0 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,53 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,81 (m 3 Linien, 2H, J=7,98 Hz), 5,31 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 11,28 (bis, 1H).

BEISPIEL 14

6-Acetoxymethyl-2-butylchinazolin-4(1H)-on

Zu einer Lösung aus 2,1 g (7,0 mmol) des in Beispiel 12 hergestellten Chinazolinons in 15 ml trockenem DMF wurden 1,74 g (20,0 mmol) Natriumacetat gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 60 ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (3 x 20 ml), Salzlösung (1 x 20 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde aus MeOH/H&sub2;O umkristallisiert, um 1,31 g (4,8 mmol) eines farblosen Feststoffes zu ergeben. Ausbeute 68 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,99 (t, 3H, J=7,32 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,14 (t, 3H), 2,77 (m 3 Linien, 2H, J=7,71 Hz), 5,23 (s, 2H), 7,69-7,78 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 10,90 (bis, 2H).

BEISPIEL 15

5-Acetoxymethyl-2-butylchinazolin-4(1H)-on

Das Produkt aus Beispiel 13 wurde wie in Beispiel 15 behandelt, um nach dem Umkristallisieren aus EtAc das gewünschte acetylierte Produkt in einer Ausbeute von 77 % zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,98 (t, 3H, J=7,38 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,19 (8s, 2H), 2,22 (m 3 Linien, 2H, J=7,93 Hz), 5,85 (s, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 11,65 (bis, 1H).

BEISPIEL 16

6-Nitro-2-propylchinazolin-4(1H)-on

Zu einer Lösung aus 16,3 g (0,1 mol) 2-Amino-5-nitrobenzonitril in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 0 ºC wurden 21 ml (0,15 mol) Triethylamin und anschließend 0,3 g DMAP und 11,71 g (0,11 mol) Butyrylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und anschließend über Nacht bei 50 ºC erwärmt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl (1 x 20 ml), Wasser (1 x 20 ml), gesättigtem NaHCO&sub3; (2 x 20 ml) und Salzlösung (1 x 20 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 200 ml MeOH/H&sub2;O aufgelöst, wozu 44 ml (0,22 mol) 5 M NaOH-Lösung und anschließend tropfenweise 25 ml (0,22 mol) 30 % H&sub2;O&sub2; und 50 ml Wasser gegeben wurden. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 1 N HCl angesäuert und der resultierende Niederschlag durch Filtrieren gewonnen. Der Rückstand wurde aus MeOH umkristallisiert, um 8,3 g (0,036 mol) blaßbraune duftige Kristalle zu ergeben. 36 % Ausbeute. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,10 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,93 (m, 2H), 2,79 (m 3 Linien, 2H, J=7,3 Hz), 7,80 (d, 1H, J=8,9 Hz), 8,55 (dd, 1H, J=2,5, 8,8 Hz), 9,14 (bis, 1H).

HERSTELLUNG VON 3-N-ALKYL-2-ALKYLCHINAZOLIN-4(3H)-ONEN

Ein allgemeines Verfahren zur Synthese von 3-N-alkylierten Chinazolin-4(3H)-onen ist oben angegeben. Die Chromatographiebedingungen, Ausbeuten, spektralanalytischen Daten sind für die durch dieses Verfahren hergestellten Verbindungen angegeben.
Eine Suspension aus 1,1 mmol NaH in 2 ml trockenem DMF bei 0 ºC unter Stickstoff wurde mit 1 mmol Chinazolin-4(1H)-on als Feststoff (die meisten Chinazolin-4(1H)-one, die hergestellt worden sind, waren in DMF unlöslich) behandelt. Es konnte eine augenblickliche Wasserstoffentwicklung beobachtet werden, als das Chinazolin-4(1H)-on deprotoniert und aufgelöst wurde. Nach 30 Minuten wurde die Lösung noch 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Zu dieser Lösung, die auf 0 ºC abgekühlt wurde, wurde eine Lösung aus 1 mmol entweder 4-Brommethyl-2'-t-butoxy-carbonyl-biphenyl, 4-Brommethyl-2'- cyanobiphenyl oder N-Tri-phenyl-methyl-5-[2-(4'-brommethylbiphenyl)]-tetrazol in 15 ml DMF gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgeinisch auf Raumtemperatur aufgewärmt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand in 50 ml EtAc aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (3 x 10 ml) und Salzlösung (2 x 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde, wie unten angegeben, gereinigt:

BEISPIEL 17

2-Butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on

Das, wie in Beispiel 11 beschrieben, hergestellte Chinazolinon wurde mit 4-Brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbiphenyl alkyliert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 1 % EtAc/Methylenchlorid chromatographiert wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8,32 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,32-7,18 (m, 5H), 5,46 (bis, 2H), 2,79 (m 3 Linien, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,23 (s, 9H) 0,95 (t, 3H).

BEISPIEL 18

2-Butyl-3-[(2'-(cyano)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)- on

Das, wie in Beispiel 11 beschrieben, hergestellte Chinazolinon wurde mit 4-Brommethyl-2'-cyanobiphenyl alkyliert. Das Produkt wurde über eine MPLC Lobar C-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 25 % EtAc/Hexan eluiert wurde. Rf=0,13 in 30 % EtAc/Hexan. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8,32 (m, 1H), 7,84-7,59 (m, 7H), 5, 46 (bis, 2H), 2,79 (m 3 Linien, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).

BEISPIEL 19

2-Butyl-3-[(21-(t-butoxycarbonyl)-biphen-4-yl)-methyl]-8- methylchinazolin-4(3H)-on

Das, wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellte Chinazolinon wurde mit 4-Brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbiphenyl alkyliert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 12,5 % EtAc/Hexan eluiert wurde. Ausbeute 58 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,95 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,23 (s, 9H), 1,44 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,79 (dd, 2H, J=7,65, 7,65 Hz), 5,45 (bis, 2H), 7,20-7,50 (m, 8H), 7,59 (dd, 1H, J=1,1, 8,47 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=1,6, 7,7 Hz), 8,16 (dd, 1H, J=1,2, 7,7 Hz). FABMS, 483 (M&spplus;+1).

BEISPIEL 20

2-Butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-biphen-4-yl)-methyl]-6- methylchinazolin-4(3H)-on

Das, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellte Chinazolinon wurde mit 4-Brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbiphenyl alkyliert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 15 % EtAc/Hexan eluiert wurde. Ausbeute 43 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,95 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,23 (s, 9H), 1,43 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,77 (dd, 2H, J=8,0, 8,0 Hz), 5,46 (bis, 1H), 7,19-7,60 (m, 10H), 7,77 (dd, 1H, J=1,6, 7,6 Hz). FABMS, 483 (M&spplus;+1).

BEISPIEL 21

2-Butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-biphen-4-yl)-methyl]-6- nitrochinazolin-4(3H)-on

Das, wie in Beispiel 10 beschrieben, hergestellte Chinazolinon wurde mit 4-Brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbiphenyl alkyliert. Das Produkt wurde durch Flash- Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 20 % EtAc/Hexan eluiert wurde. Ausbeute 48 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,96 (t, 3H, J=7,38 Hz), 1,25 (s, 9H), 1,45 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,84 (dd, 2H, J=8,08 Hz), 5,47 (bs, 2H), 7,20-7,50 (m, 8H), 7,78 (d, 1H, J=9,07 Hz), 8,53 (dd, 1H, J=2,5, 8,8 Hz), 9,18 (d, 1H, J=2,5 Hz). FABMS,m/z 514 (M&spplus;+1).

BEISPIEL 22

2-Butyl-3-[(2'-(cyanobiphen)-4-yl)-methyl]-6-methylchinazolin-4(3H)-on

Das, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellte Chinazolinon wurde mit 4-Brommethyl-2'-cyanobiphenyl alkyliert. Das Produkt wurde über eine MPLC Lobar C Kieselgel-Säule gereinigt, wobei mit 20 % EtAc/Hexan eluiert wurde. Ausbeute 61 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,92 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,77 (dd, 1H, J=8,0, 8,0 Hz), 5,46 (bs, 3H), 7,30 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,40-7,65 (m, 7H), 7,74 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,09 (s, 1H).

BEISPIEL 23

2-Butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-biphen-4-yl)-methyl]-7- methylchinazolin-4(3H)-on

Das, wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellte Chinazolinon wurde mit 4-Brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbiphenyl alkyliert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 20 % EtAc/Hexan eluiert wurde. Ausbeute 62 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,95 (t, 3H, J=7,33 Hz), 1,23 (s, 9H), 1,42 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,77 (dd, 2H, J=7,9, 7,9 Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,20-7,51 (m, 9H), 7,76 (dd, 1H, J=1,31, 7,71 Hz), 8,19 (d, 1H, J=8,13 Hz). Anal. (C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;), C, H, N.

BEISPIEL 24

2-Butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-biphen-4-yl)-methyl]- naphtho[2,3-e]chinazolin-4(3H)-on

Das, wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellte Chinazolinon wurde mit 4-Brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbiphenyl alkyliert. Das Produkt wurde über eine MPLC Lobar B-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 15 % EtAc/Hexan eluiert wurde. Ausbeute 3,6 %. (Anmerkung: niedrige Ausbeute aufgrund eines nicht abtrennbaren Nebenprodukts im Ausgangschinazolin).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,97 (t, 3H, J=7,27 Hz), 1,24 (s, 9H), 1,46 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,82 (dd, 2H, J=8,2, 8,2 Hz), 5,49 (bs, 1H), 7,2-7,61 (m, 9H), 7,76 (d, 1H, J=7,1 Hz), 7,97 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,06 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).

BEISPIEL 25

2-Butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-biphen-4-yl)-methyl]-6,8- dimethylchinazolin-4(3H)-on

Das, wie in Beispiel 6 beschrieben, hergestellte Chinazolinon wurde mit 4-Brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbiphenyl alkyliert. Das Produkt wurde über eine MPLC Lobar B-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 17 % EtAc/Hexan eluiert wurde. Ausbeute 47 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,95 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,23 (s, 9H), 1,42 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,77 (dd, 2H, J=7,7 Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,19-7,48 (m, 8H), 7,76 (d, 1H, J=6,2 Hz), 7,95 (s, 1H).

BEISPIEL 26

2-Propyl-3-[(2'-(cyano)-biphen-4-yl)-methyl]-6-methylchinazolin-4(3H)-on

Das, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellte Chinazolinon wurde mit 4-Brommethyl-2'-cyanobiphenyl alkyliert. Das Produkt wurde über eine MPLC Lobar C-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 30 % EtAc/Hexan eluiert wurde. Ausbeute 34 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,10 (s, 1H), 7,79-7,25 (m, 10 H), 5,49 (bs, 2H), 2,76 (m 3 Linien, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J=7,4 Hz).

BEISPIEL 27

2-Butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-biphen-4-yl)-methyl]-5- methylchinazolin-4(3H)-on

Das, wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellte Chinazolinon wurde mit 4-Brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbiphenyl alkyliert. Das Produkt wurde über eine MPLC Lobar B-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 17 % EtAc/Hexan eluiert wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,95 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,22 (s, 9H), 1,43 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,76 (dd, 2H, J=7,7, 7,7 Hz), 2,87 (s, 3H), 5,40 (bs, 2H), 7,18-7,59 (m, 10H), 7,77 (dd, 1H, J=1,4, 7,4 Hz).

BEISPIEL 28

6-Isopropyl-2-butyl-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Das, wie in Beispiel 8 beschrieben, hergestellte Chinazolinon wurde mit N-Triphenylmethyl-5-[2-(4'-brommethylbiphenyl)]- tetrazol auf dieselbe allgemeine Weise wie oben alkyliert. Das Produkt wurde über eine MPLC Lobar-Kieselgelsäule gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben. Ausbeute 51 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,89 (t, 3H, J=7,27 Hz), 1,33 (d, 6H, J=6,9 Hz), 1,34 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,66 (m 3 Linien, 2H, J=7,6 Hz), 3,08 (m, 1H), 5,31 (bs, 2H), 6,90-7,51 (m, 23H), 7,65 (m, 1H), 7,93 (dd, 1H, J=2,7, 7,0 Hz), 8,17 (bs, 2H). FABMS m/z 721 (M&spplus;+1) ber für C&sub4;&sub8;H&sub4;&sub4;N&sub8;O.

BEISPIEL 29

6-Nitro-2-butyl-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Das, wie in Beispiel 10 beschrieben, hergestellte Chinazolinon wurde mit N-Triphenylinethyl-5-[2-(4'-brommethylbiphenyl)]-tetrazol auf dieselbe allgemeine Weise, wie oben beschrieben, alkyliert. Das Produkt wurde durch Flash- Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 50 % CH&sub2;Cl&sub2;/Hexanen eluiert wurde und der Anteil von EtAc stufenweise auf 15 %, 37 % vergrößert wurde. Ausbeute 37 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 0,90 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,35 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,72 (m 3 Linien, 2H, 7,9 Hz), 5,31 (bs, 2H), 6,89-7,00 (m, 8H), 7,12 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,23-7,37 (m, 11H), 7,48 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,92 (m, 1H), 8,53 (dd, 1H, J=2,7, 9,1 Hz), 9,18 (d, 1H, J=2, 6 Hz).

BEISPIEL 30

2-Butyl-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-6-thiomethylchinazolin-4(3H)-on

Das Produkt aus Beispiel 9 wurde mit N-Triphenylmethyl-5-[2- (4'-brommethylbiphenyl)]-tetrazol alkyliert, wobei das allgemeine, oben beschriebene Protokoll befolgt wurde. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 20 % EtAc/Hexan eluiert wurde. Ausbeute 51 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,89 (t, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,58 ( s, 3H), 2,62 (m 3 Linien, 2H), 5,28 (bs, 52H), 6,85-6,98 (m, 8H), 7,08 (d, 2H), 7,18-7,36 (m, 10H), 7,43 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H).

BEISPIEL 31

2-Butyl-3-(4'-fluor-2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl-6-isopropylchinazolin-4(3H)-on

Zu einer Lösung aus 2-Butyl-6-isopropylchinazolinon (55,6 mg, 0,228 mmol) (Beispiel 8) in trockenem DMF (1,5 ml) wurde NaH, 80 % ölige Dispersion, (11,8 mg, 1,5 Äqu.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang unter N&sub2; gerührt. Hierzu wurde eine Lösung aus N-Triphenylmethyl-5-(4-fluor-4'- brommethylbiphen-2-yl)-tetrazol (roh) in trockenem DMF (1,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 3 Stunden lang gerührt, dann mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung gestoppt. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum entfernt, durch EtOAc ersetzt und die unlöslichen Salze abfiltriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Hex/EtOAc (35:1) eluiert wurde, um 94,5 mg (56 %) der Titelverbindung zu ergeben. Charakteristische Peaks ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,87 (t, 3H), 1,30 (d, 6H), 1,68 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,05 (q, 1H), 5,28 (s, 2H), 8,13 (s, 1H).

BEISPIEL 32

2-Butyl-6-methyl-3-[(2'-nitrobiphen-4-yl)-methyl]- chinazolinon

Zu einer Lösung aus 111 g (0,51 mmol) 2-Butyl-6-methylchinazolinon in 4,0 ml Dimethylformamid wurde 0,022 g einer 60%igen Öldispersion aus Natriumhydrid gegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 30 Minuten hörte die Wasserstoffentwicklung auf, und 0,150 g (0,51 mmol) 4-Brommethyl-2'-nitrobiphenyl wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Rühren wurde noch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, und anschließend wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde extrahiert, mit Wasser, Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde über eine Flash-Chromatographie-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 25 % Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, um 0,129 g (59 %) des Produkts als farbloses Öl zu ergeben, das folgendes aufwies: NMR (CDCl&sub3;): δ 0,91 (t, J=10 Hz, 3H), 1,34-1,47 (m, 2H), 1,69-1,80 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,74 (t, J=11 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,18-7,28 (m, 4H), 7,36 (d, J=12 Hz, 1H), 7,45 (t, J=12 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,83 (d, J=12 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H); MS (FAB) m/e 428 (MH&spplus;).

BEISPIEL 33

3-[(2'-Aminobiphen-4-yl)-methyl]-2-butyl-6-methyl-chinazolin- 4(3H)-on

Zu einer Lösung aus 0,127 g (0,30 mmol) 2-Butyl-6-methyl-3- [(2'-nitrobiphen-4-yl)-methyl]-chinazolinon aus Beispiel 32 in 15 ml absolutem Ethanol wurde 0,03 g 10 Palladium auf pulverisierter Kohle als Katalysator gegeben. Das resultierende Gemisch wurde in einer Parr-Apparatur unter einer Wasserstoffatmosphäre von 35 psig hydriert. Nach 1 Stunde zeigte die TLC-Analyse (50 % Ethylacetat-Hexan) des Reaktionsgemisches eine vollständige Reduktion an. Das Gemisch wurde filtriert, eingedampft und in vacuo getrocknet, um 0,114 g (97 %) eines viskosen Öls zu ergeben, das direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde: NMR (CDCl&sub3;) δ 0,91 (t, J=10 Hz, 3H), 1,36-1,47 (m, 2H), 1,70- 1,82 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,77 (t, J=11 Hz, 2H), 3,72 (bs , 2H), 5,44 (s, 2H), 6,70-6,83 (m, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,23 (d, J=14 Hz, 2H), 7,39 (d, J=14 Hz, 2H), 7,56 (s, 2H), 8,08 (s, 1H); MS (FAB) m/e 398 (MH&spplus;).

BEISPIEL 34

2-Butyl-6-methyl-3-[(2'-trifluormethylsulfonamidobiphen-4- yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu einer Lösung aus 0,114 g (0,29 mmol) des Produkts aus Beispiel 33 in 3,0 ml Dichlormethan wurde 0,074 g (0,36 mmol) 2,6-Di-tert-Butyl-4-methylpyridin gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,101 g, 0,36 mmol) wurde auf einmal über eine Spritze hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1,0 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde über eine Flash-Chromatographie-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 25 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde. Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen in vacuo lieferten 0,049 g (32 %) eines nicht ganz weißen amorphen Feststoffes, der folgendes aufwies: NMR (CDCl&sub3;) δ 0,91 (t, J=10 Hz, 3H), 1,37-1,48 (m, 2H), 1,74-1,85 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,75 (t, J=11 Hz, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,61 (bs, 1H), 7,21-7,32 (m, 7H), 57,54-7,64 (m, 3H), 8,08 (s, 1H); MS (FAB) m/e 530 (MH&spplus;).

BEISPIEL 35

6-Acetoxymethyl-2-butyl-3-[(2'-N-triphenylmethyltetrazol-5- yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu einer Lösung aus 0,8 g (2,9 mmol) des Produkts aus Beispiel 14 in 30 ml trockenem DMF bei 0 ºC wurden 6,13 g (3,0 mmol) einer 0,5 M Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid in Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend mit einer Lösung aus 1,54 g (3,0 mmol) N-Triphenylmethyl-5-[2-(4'-brommethylbiphenyl)]- tetrazol in 6 ml DMF behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang gerührt, während die Temperatur auf 25 ºC ansteigen gelassen wurde. Die Lösung wurde in 100 ml EtAc aufgenommen und mit Wasser (3 x 20 ml) und Salzlösung (1 x 20 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 25 % EtOAc/Hexanen eluiert wurde, um 0,71 g eines weißen Schaumes zu ergeben, Ausbeute 33 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,89 (t, 3H), J=7,3 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,66 (m 3 Linien, 2H, 7,7 Hz), 5,23 3() (s, 2H), 5,30 (bs, 2H), 6,88-6,95 (m, 8H), 7,10 (d, 2H, J=8,2 Hz),7,21-7,35 (m, 11H), 7,46 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,92 (m, 1H).

BEISPIEL 36A

5-Acetoxymethyl-2-butyl-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5- yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Das Produkt aus Beispiel 15 wurde mit N-Triphenylmethyl-5-[2- (4'-brommethylbiphenyl)]-tetrazol alkyliert, wobei das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren befolgt wurde, um die Titelverbindung in 57%iger Ausbeute zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,99 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,64 (m 3 Linien, 2H, J=7,3 Hz), 5,25 (bs, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,89-6,97 (m, 8H), 7,10 (d, 2H, 6,2 Hz), 7,22-7,35 (m, 11H), 7,45 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,92 (m, 1H).

BEISPIEL 36B

2-Butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-biphen-4-yl)-methyl]-6- isopropylchinazolin-4(3H)-on

Zu einer Lösung aus Natriumhydrid (0,034 g einer 50%igen Ölsuspension in trockenem DMF) (5 ml) wurde 2-n-Butyl-6- isopropylchinazolin-4-on (hergestellt, wie in Beispiel 8 beschrieben) (0,2 g, 0,76 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde 4-Brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbiphenyl (0,29 g, 0,77 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Rohprodukt, das nach der Aufarbeitung durch das allgemeine Verfahren zur Alkylierung von Chinazolin-4-(3H)-onen isoliert wurde, wurde durch Flash- Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid, enthaltend 1 % Methanol, gereinigt, um die gewünschte Verbindung als weißen amorphen Feststoff zu ergeben (0,23 g, 67 %). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,97 (t, 3H, J=7,35 Hz), 1,19 (s, 9H), 1,31 (d, 6H, J=6,9 Hz), 1,45 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,95 (t, 2H, J=7,7 Hz), 3,07 (m, 1H), 5,69 (s, 2H), 7,33-7,94 (m, 11H), FAB-MS: m/e 455 (M+H), 909 (2M+H).

ALTERNATIVE HERSTELLUNG VON 2-BUTYL-3-[(2'-(N-TRIPHENYLMETHYLTETRAZOLYL)-BIPHEN-4-YL)-METHYL]-ALKYLCHINAZOLIN-4(3H)- ONEN IN EINER EINTOPFREAKTION AUS ANTHRANILSÄUREN

BEISPIEL 37

2-Butyl-7-chlor-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu 0,17 g (1,0 mmol) 2-Amino-4-chlorbenzoesäure in 1 ml trockenem Pyridin unter N&sub2; wurde 0,24 g (2,0 mmol) Valerylchlorid gegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden lang erhitzt. TLC (40 % EtAc/Hexane) bewies die Bildung einer unpolaren Zwischenstufe. Zu dieser Lösung wurde 0,45 g (1,0 mmol) N-Triphenylmethyl-5-[(2-(4'-aminomethylbiphenyl)]-tetrazol gegeben. Die Lösung wurde bei 120 ºC über Nacht erhitzt. Die Lösung wurde in 30 ml EtOAc und 10 ml Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 x 10 ml), sat. NaHCO&sub3; (2 x 10 ml) und sat. NaCl (1 x 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromato-graphie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 20 % EtOAc/Hexanen eluiert wurde, um 0,153 g eines Öls zu ergeben, Ausbeute 21 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,89 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,65 ( m 3 Linien, 2H, J=7,7 Hz), 5,28 (bs, 2H), 6,83-7,50 (m, 23H), 7,69 (d, 1H, J=1,95 Hz), 7,92 (dd, 1H, J=2,22 Hz, 6,78 Hz), 8,23 (d, 1H, J=8,52 Hz). FABMS m/e 713 (M&spplus;+1) ber. für C&sub4;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub6;OCl.

BEISPIEL 38

2-Butyl-6-ethyl-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Wie in dem Verfahren für Beispiel 37 beschrieben. Reinigung durch Flash-Chromatographie, Elution mit 20 % EtOAc/Hexan, um ein blaßgelbes Öl zu ergeben, Ausbeute 16 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,89 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,32 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,3-1,4 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,67 (m 3 Linien, 2H), 2,80 (g, 2H, J=7,5 Hz), 5,32 (bs, 2H), 6,90-7,5 (m, 22H), 7,63 (s, 2H), 7,94 (dd, 1H, J=1,5, 6,9 Hz), 8,16 (bs, 1H).

WEITERE UMWANDLUNG VON 3-N-ALKYL-CHINAZOLIN-4(3H)-ONEN VOR ENTFERNUNG DER SCHUTZGRUPPEN

BEISPIEL 39

6-Amino-2-butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-biphen-4-yl)methyl]-chinazolin-4(3H)-on

0,11 g (0,21 mmol) 2-Butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-biphen- 4-yl)-methyl]-6-nitrochinazolin-3(1H)-on (Beispiel 21) wurde in 7,5 ml MeOH suspendiert und über 55 mg 10 % Pd/C unter einer Wasserstoffschicht von Atmosphärendruck hydriert. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und das Filtrat in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 50 % EtOAc/Hexan eluiert wurde, um 69 mg (0,14 mmol) eines weißen Schaums zu ergeben, Ausbeute 67 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,94 (t, 3H, J=7 Hz), 1,23 (s, 9H), 1,41 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,74 (m 3 Linien, 2H, J=7,7 Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,05- 7,57 (m, 10H), 7,77 (d, J=7,5 Hz).

BEISPIEL 40

6-Amino-2-butyl-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Eine Lösung aus 3,2 g (4,4 mmol) des 6-Nitrochinazolinons aus Beispiel 28 in 100 ml EtOAc wurde über Nacht unter Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,5 g 10 % PD/C hydriert. Die Lösung würde über Celite filtriert, und das Celite wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen, um jeglches gelb gefärbte Produkt zu entfernen. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um 3,0 g eines blaßgelben Feststoffes zu ergeben. Das Material wurde nicht weiter gereinigt, Ausbeute 98 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,89 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,62 (m 3 Linien, 2H, J=7,9 Hz), 4,00 (bs, 2H), 5,29 (bs, 2H), 6,88-7,02 (m, 6H), 7,08-7,15 (m, 4H), 7,22- 7,38 (m, 11H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,93 (dd, 1H, J=2,5, 7,0 Hz).

BEISPIEL 41

6-Amino-2-propyl-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Das Produkt aus Beispiel 32 wurde, wie in Beispiel 40 beschrieben, hydriert. Das Produkt wurde durch Flash- Chromato-graphie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 7 % Aceton/CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wurde, um einen blaßgelben Feststoff zu ergeben, Ausbeute 72 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,92 (m, 3H, J=7,4 Hz), 1,72 (m, 2H), 2,58 (m 3 Linien, 2H, J=7,7 Hz), 5,56 (bs, 2H), 6,82-7,51 (m, 25 H), 7,92 (dd, 1H, J=6,9, 1,9 Hz).

BEISPIEL 42

6-Acetamido-2-butyl-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu einer Lösung aus 0,12 g (0,17 mmol) des Aminochinazolinons aus Beispiel 40 in 2 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 33 mg (0,32 mmol) Triethylamin und anschließend 10 mg Dimethylaminopyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 ºC abgekühlt und mit 14 mg (0,19 mmol) Acetylchlorid behandelt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt, wonach noch 0,3 Äquivalente Acetylchlorid hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 50 % EtOAc/Hexanen eluiert wurde, die eine stufenweise auf 10 % ansteigende Konzentration von CH&sub2;Cl&sub2; enthielten, um 0,073 g der Titelverbindung zu ergeben, Ausbeute 57 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3; 250 MHz): 0,88 (t, 3H, J=7,08 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,64 (m 3 Linien, 2H, J=7,2 Hz), 5,30 (bs, 2H), 6,89-6,98 (m, 8H), 7,09 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,20-7,35 (m, 10 H), 7,46 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,73 (bs, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H, J=8,8, 2,3 Hz).

BEISPIEL 43

2-Butyl-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-6-valerylamidochinazolin-4(3H)-on

Das Produkt aus Beispiel 40 wurde mit Valerylchlorid auf dieselbe Weise, wie in Beispiel 42 beschrieben, acyliert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 30 % EtAC/Hexanen eluiert wurde und die Konzentration von EtAc auf 50 % erhöht wurde, um ein Öl zu ergeben, Ausbeute 65 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,87 (t, 3H, J=7,3 Hz), 0,93 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,25-1,45 (m, 4H), 1,72 (m, 4H), 2,38 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,62 (m 3 Linien, 2H, J=7,9 Hz), 5,28 (bs, 2H), 6,91 (m, 8H), 7,08 (d, 2H, J=8,2 Hz), 57,20-7,35 (m, 11 H), 7,45 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,73 (bs, 1H), 7,91 (dd, 1H, J=2,6, 6,9 Hz), 8,12 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,27 (bd, 1H, J=8,8 Hz)

BEISPIEL 44

2-Butyl-6-(N-carbobenzyloxy)-amino-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu einer Suspension aus 4 mg (0,12 mmol) 80 % NaH in Öl in 1 ml trockenem DMF unter Stickstoff wurde bei 0 ºC eine Lösung von 69 mg (0,1 mmol) des 6-Aminochinazolinons aus Beispiel 40 gegeben. Es bildete sich eine intensiv blaue Lösung. Nach 0,5 Stunden wurden 18,8 mg (0,1 mmol) Benzylchlorformiat über eine Spritze hinzugegeben. Die blaue Farbe verschwand schnell, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, während die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde in 25 ml EtAc und 5 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Phase wurde mit EtAc (2 x 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (1 x 5 ml) und Salzlösung (1 x 5 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 30 % EtAc/Hexan eluiert wurde, um 51,7 mg (0,62 mmol) zu ergeben, Ausbeute 62 % der Verbindungen aus Beispiel 26.
¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,88 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,60 (m 3 Linien, 2H, J=8,41 Hz), 5,19 (s, 2H), 5,29 (bs, 2H), 6,90 (m, 8H), 7,09 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,2-7,52 (m, 18H), 7,65 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,91 (m, 1H), 8,19 (m, 2H).

BEISPIEL 45

6-(N-Isopropylcarbamoyl)-amino-2-propyl-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Das Produkt aus Beispiel 41 wurde auf dieselbe Weise, wie in Beispiel 51 beschrieben, in die Titelverbindung umgewandelt. Das Produkt wurde durch MPLC über Kieselgel gereinigt, wobei mit 65 % EtAc/Hexan eluiert wurde, um ein farbloses Öl zu ergeben, Ausbeute 72 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,91 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,13 (d, 6H, J=6,4 Hz), 1,73 (m, 2H), 2,58 (m 3 Linien, 2H, J=7,8 Hz), 3,98 (m, 1H), 4,79 (d, 1H, J=7,8 Hz), 5,30 (bs, 2H), 6,89-7,98 (m, 10H), 7,10 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,21- 7,32 (m, 12H), 7,46 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 7,92 (m, 2H), 8,15 (2,5, 8,8 Hz).

BEISPIEL 46

2-Butyl-6-(N-carbobenzyloxy-N-methyl)-amino-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-aminochinazolin-4(3H)-on

Zu einer Suspension aus 20 mg (0,65 mmol) 80 % NaH in Mineralöl in 2 ml trockenem DMF bei 0 ºC unter Stickstoff wurde eine Lösung aus 0,49 g (0,59 mmol) des Produkts aus Beispiel 44 in 4 ml DMF gegeben. Es bildete sich beim Verbrauch von NaH eine blaue Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten lang gerührt, wonach 0,04 ml (0,6 mmol) Methyliodid hinzugegeben wurde. Das Eisbad wurde entfernt,. Das Reaktionsgemisch wurde noch 45 Minuten lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1 ml Wasser gegeben und DMF in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml EtOAc aufgelöst, und die organische Phase wurde mit Wasser (2 x 20 ml) und Salzlösung (1 x 20 ml) gewaschen. Das Gemisch wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 30 % EtOAc/Hexan eluiert wurde, um 0,44 g (0,52 mmol) eines orangefarbenen Feststoffes zu ergeben, Ausbeute 89 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,88 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,65 (m 3 Linien, 2H, J=8,2 Hz), 3,40 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,29 (bs, 2H), 6,92 (m, 8H), 7,09 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,2-7,37 (m, 15H), 7,46 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).

BEISPIEL 47

2-Propyl-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-3-[(2'-(N- triphenylmethyltetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on

Zu einer Suspension aus 9,7 mg (0,32 mmol) 80 % NaH in Öl in 0,5 ml trockenem DMF wurde bei 0 ºC eine Lösung aus 0,2 g (0,29 mmol) des Produkts aus Beispiel 41 in 0,5 ml DMF gegeben. Die orangefarbene Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt und wurde anschließend mit 40 mg (0,29 mmol) Isobutylchlorformiat behandelt. Nach 1 Stunde wurde 0,37 ml einer 1 M Lösung aus Hexamethyldisilazid in THF tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Es bildete sich eine rote Lösung, zu der 0,58 mg (0,41 mmol) Iodmethan gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht rühren gelassen und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 20 ml EtOAc aufgelöst und mit Wasser (2 x 5 ml) und Salzlösung (1 x 5 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch MPLC über Kieselgel gereinigt, wobei mit 30 % EtAc in Hexanen eluiert wurde, um 0,132 g eines farbloses Öls zu ergeben, Ausbeute 56 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,88 (d, 6H, J=6,8 Hz), 0,94 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,73 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,63 (m 3 Linien, 2H, J=7,9 Hz), 4,12 (d, 2H, J=7,21 Hz), 5,29 (bs, 2H), 6,90-6,97 (m, 8H), 7,09 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,22- 7,35 (m, 10H), 7,46 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,73 (bm, 1H), 7,92 (dd, 1H, J=2,5, 7,0 Hz).

BEISPIEL 48 A

2-Propyl-6-(N-ethyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-3-[(2'-(N- triphenylmethyltetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on

Das Produkt aus Beispiel 41 wurde mit Isopropylchlorformiat acyliert und anschließend auf die in Beispiel 47 beschriebene Weise mit Iodmethan alkyliert, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,86 (d, 6H, J=6,5 Hz), 0,94 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,20 (t, 3H, J=7,1 Hz), 1,77 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,63 (m 3 Linien, 2H, J=7,8 Hz), 3,83 (q, 2H, J=7,1 Hz), 3,90 (d, 2H, J=6,5 Hz), 5,29 (bs, 2H), 6,89-6,98 (m, 8H), 7,10 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,22-7,36 (m, 10H), 7,47 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H, J=4,3, 6,9 Hz), 8,12 (d, 1H, J=2,33 Hz).

BEISPIEL 48B

6-(N-Butyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-2-propyl-3-[(2'-(N- triphenylmethyltetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on

Das Produkt aus Beispiel 41 wurde mit Isobutylchlorformiat acyliert und anschließend mit Butyliodid auf die in Beispiel 47 beschriebene Weise alkyliert, um die Titelverbindung zu ergeben, Ausbeute 71 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,82-0,98 (m, 12H), 1,31 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,63 (m 3 Linien, 2H, J=7,9 Hz), 3,76 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,89 (d, 2H, J=6,6 Hz), 5,29 (bs, 2H), 6,89-6,98 (m, 10H), 7,10 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,22-7,35 (m, 8H), 7,46 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H, J=2,1, 6,7 Hz), 8,11 (d, 1H, J=2,3 Hz).

BEISPIEL 49

6-(N-Benzyl)-amino-2-butyl-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol- 5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu 100 mg (0,14 mmol) des Amins aus Beispiel 40 in 2 ml EtOH wurden 16 mg (0,15 mmol) Benzaldehyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang auf 60 ºC erhitzt, auf 0 ºC abgekühlt und mit 0,29 ml (0,29 mmol) einer 1 M Lösung aus NaCNBH&sub3; in THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt in vacuo konzentriert und der Rückstand zwischen 25 ml EtOAc und 15 ml Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Salzlösung (1 x 25 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 25 % EtOAc/Hexanen eluiert wurde, um 45 mg (0,06 mmol) eines gelben Schaums zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,88 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,31 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,61 (m 3 Linien, 2H, J=7,8 Hz), 4,32 (bs, 1H), 4,43 (bs, 2H), 5,28 (bs, 2H), 6,88 (m, 8H), 7,08 (m, 3H), 7,20-7,53 (m, 19H), 7,91 (d, 1H).

BEISPIEL 50

2-Butyl-6-(N,N-dimethyl)-amino-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu 100 mg (0,138 mmol) des Nitrochinazolinons aus Beispiel 29 in 1 ml EtAc und 1 ml MeOH wurden 300 mg Formalin und anschließend 25 mg 10 % Pd/C gegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck über Nacht schnell gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 30 % EtOAc/Hexan eluiert wurde, um 30 mg (0,04 mmol) eines weißen Schaums zu ergeben, Ausbeute 24 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,88 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,62 (m 3 Linien, 2H, J=7,9 5Hz), 3,07 (s, 6H), 5,30 (bs, 2H), 6,90-6,99 (m, 6H), 7,07 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,21-7,37 (m, 13H), 7,45 (m, 3H), 7,57 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,92 (m, 1H).

BEISPIEL 51

2-Butyl-6-(N-isopropylcarbamoyl)-amino-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu einer Lösung aus 0,069 g (0,1 mmol) des Aminochinazolinons aus Beispiel 40 in 1 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 12,7 mg (0,15 mmol) Isopropylisocyanat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde mit 20 ml EtOAc verdünnt, mit Wasser (2 x 5 ml), Salzlösung (1 x 5 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und in vacuo konzentriert und der Rückstand durch MPLC über eine Lobar B- Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 50 % EtOAc/Hexanen eluiert wurde, um 59,5 mg (0,07 mmol) eines Öls zu ergeben, Ausbeute 76 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,86 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,07 (d, 6H, J=6,5 Hz), 1,29 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,59 (m 3 Linien, 2H, J=7,06 Hz), 3,95 (m, 1H), 5,18 (d, 1H, J=7,7 Hz), 5,28 (bs, 2H), 7,12 (m, 6H), 7,07 (d, 2H), 7,19-7,32 (m, 11H), 7,43 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,13 (m, 1H).

BEISPIEL 52

6-Acetamido-2-butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu 20 mg des Produkts aus Beispiel 39 in 0,75 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur wurden 4,3 ul Essigsäureanhydrid gegeben. Nach 6 Stunden wurden weitere 2 ul Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Lösung wurde 7 Tage lang rühren gelassen, mit 10 ml EtOAc verdünnt und mit Wasser (3 x 5 ml), Salzlösung (1 x 5 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und in vacuo konzentriert, um 22 mg eines farblosen Feststoffes zu ergeben, Ausbeute 100 %. Die versuchte Auflösung in EtOAc und CH&sub2;Cl&sub2; zur Chromatographie versagte aufgrund der Unlöslichkeit.
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 0,65 (t, 3H, J=7,3 Hz), 0,91 (s, 9H), 1,12 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 2,63 (m 3 Linien, 2H, J=7,7 Hz), 5,21 (bs, 2H), 6,92-7,39 (m, 10H), 7,67 (dd, 1H, J=2,5, 8,8 Hz), 8,19 (d, 1H, J=2,5Hz). FABMS m/z 526 (m&spplus;+1), ber. für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;.

SYNTHESE VON 2-BUTYL-3-[(2'-(CARBOXY)-BIPHEN-4-YL)-METHYL]- ALKYLCHINAZOLIN-4(3H)-ONEN

Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Carbonsäuren aus t-Butylestern ist folgendes:
Zu 1 mmol Ester in 1 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur wurde 0,5 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wurde über Nacht unter N&sub2; gerührt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde nach Auflösung des Reaktionsprodukts in einem Gemisch von 0,5 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 3 ml Toluol erneut in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde über Nacht in vacuo trocknen gelassen. Sämtliche Verunreinigungen wurden durch Flash-Chromatographie entfernt.

BEISPIEL 53

6-Acetamido-2-butyl-3-[(2'-(carboxy)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on

Von dem Produkt aus Beispiel 52 wurden die Schutzgruppe entfernt, wobei das allgemeine, oben beschriebene Verfahren befolgt wurde. Die Reinigung erfolgte durch Flash-Chromatographie über Kieselgel, wobei mit 5:95:1 MeOH:CH&sub2;Cl&sub2;:HOAc eluiert wurde, um einen farblosen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 0,61 (t, 3H, J=7,43 Hz), 1,12 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 2,52 (m 3 Linien, 2H, J=7,4 Hz), 5,18(bs, 2H), 6,85-7,22 (m, 8H), 7,19 (d, 1H, J=7,3 Hz), 7,46 (d, 1H, J=7,3 Hz), 7,69 (dd, 1H, J=2,2, 2,8 Hz), 8,12 (d, 1H, J=2,22 Hz). FABMS m/z 470 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;

BEISPIEL 54

6-Amino-2-butyl-3-[(2'-(carboxy)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on

Von dem Produkt aus Beispiel 39 wurden die Schutzgruppe entfernt, wobei das allgemeine, oben beschriebene Verfahren befolgt wurde. Die Reinigung erfolgte durch Flash-Chromatographie über Kieselgel, wobei mit 60:40:1 EtAc:Hexan: Essigsäure eluiert wurde. Das Produkt ist beim Konzentrieren sehr unlöslich und ergibt einen farblosen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,87 (t, 3H, J=7,37 Hz), 1,35 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,71 (m 3 Linien, 2H, J=6,9 Hz), 3,2-4,5 (bs, 4H), 5,41 (bs, 2H), 7,05-7,59 (m, 10H), 7,54 (bs, 1H).

BEISPIEL 55

2-Butyl-3-[(2'-(carboxy)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin- 4(3H)-on

Von dem Produkt aus Beispiel 17 wurden die Schutzgruppen entfernt, wobei das allgemeine oben beschriebene Verfahren befolgt wurde. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 1:1:38:60 Essigsäure/MeOH/Hexan/Methylenchlorid eluiert wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,60-8,50 (bs, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,94 (m, 10H), 7,71 (m, 2H), 7,58-7,37 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 5,45 (bs, 2H), 2,75 (m 3 Linien, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,84 (t, 3H). FABMS m/z 413 (M&spplus;+1).

BEISPIEL 56

2-Butyl-3-[(2'-(carboxy)-biphen-4-yl)-methyl]-5-methylchinazolin-4(3H)-on

Von dem Produkt aus Beispiel 27 wurden die Schutzgruppen entfernt, wobei das allgemeine oben beschriebene Verfahren befolgt wurde. Das rohe konzentrierte Reaktionsgemisch war gemäß TLC und NMR homogen. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,88 (t, 3H, J=7,21 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,13 (dd, 2H, J=8,0, 8,0 Hz), 5,46 (bs, 2H), 7,21-7,36 (m, 5H), 7,43 (d, 2H, J=8,74 Hz), 7,58 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,69-7,81 (m, 2H), 7,96 (d, 1H, J=7,8 Hz).

BEISPIEL 57

2-Butyl-3-[(2'-(carboxy)-biphen-4-yl)-methyl]-naphtho[2.3-e]chinazolin-4(3H)-on

Von dem Produkt aus Beispiel 24 wurden die Schutzgruppen entfernt, wobei das allgemeine oben beschriebene Verfahren befolgt wurde. Das rohe konzentrierte Reaktionsgemisch war gemäß TLC und NMR homogen. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,91 (t, 3H, J=7,22 Hz), 1,49 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,20 (bdd, 2H, J=7,6, 7,6 Hz), 5,52 (bs, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,42 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,55 (t, 1H, J=7,3 Hz), 7,68 (t, 1H, J=7,3 Hz), 7,77 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,07 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,93 (s, 1H), 11,99 (bs, 1H). FABMS: m/z 463 (M&spplus;+1).

BEISPIEL 58

2-Butyl-3-[(2'-(carboxy)-biphen-4-yl)-methyl]-7-methylchinazolin-4(3H)-on

Von dem Produkt aus Beispiel 23 wurden die Schutzgruppen entfernt, wobei das allgemeine oben beschriebene Verfahren befolgt wurde. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 40 % EtOAc/Hexan/1 % Essigsäure eluiert wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,91 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,01 (dd, 2H, J=7,8, 7,8 Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,10-7,45 (m, 8H), 7,54 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,19 (d, 1H, J=8,1 Hz). FABMS: 427 (M&spplus;+1).

BEISPIEL 59

2-Butyl-3-[(2'-(carboxy)-biphen-4-yl)-methyl]-8-methylchinazolin-4(3H)-on

Von dem Produkt aus Beispiel 19 wurden die Schutzgruppen entfernt, wobei das allgemeine oben beschriebene Verfahren befolgt wurde. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 25 % EtOAc/75 % Hexan/1 % Essigsäure eluiert wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,91 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,41 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,78 (dd, 2H, J=7,3, 7,3 Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,15-7,61 (m, 9H), 7,92 (d, 1H, J=7,3 Hz), 8,15 (d, 1H, J=7,8 Hz). FABMS: 427 (M&spplus;+1).

BEISPIEL 60

2-Butyl-3-[(2'-(carboxy)-biphen-4-yl)-methyl]-6-methylchinazolin-4(3H)-on

Von dem Produkt aus Beispiel 20 wurden die Schutzgruppen entfernt, wobei das allgemeine oben beschriebene Verfahren befolgt wurde. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 30 % EtOAc/70 % Hexan/1 % Essigsäure eluiert wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,89 (3H, t), 1,38 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,83 (dd, 2H), 5,41 (bs, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,22-7,31 (m, 3H), 7,41 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,08 (s, 1H). FABMS: 427 (M&spplus;+1).

BEISPIEL 61

2-Butyl-3-[(2'-(carboxy)-biphen-4-yl)-methyl]-6-nitrochinazolin-4(3H)-on

Von dem Produkt aus Beispiel 21 wurden die Schutzgruppen entfernt, wobei das allgemeine oben beschriebene Verfahren befolgt wurde. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 70:30:1 EtOAc:Hexan :-Essigsäure eluiert wurde, Ausbeute 80 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,91 (t, 3H, J=7,33 Hz), 1,41 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,84 (m 3 Linien, 2H, J=7,98 Hz), 5,45 (bs, 2H), 7,18-7,32 (m, 5H), 7,42 (dd, 1H, J=7,7, 7,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, J=6,4, 6,4 Hz), 7,77 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J=7,4 Hz), 8,51 (dd, 1H, J=2,6, 9,3Hz), 9,15 (d, 1H, J=2,6 Hz). FABMS: m/z 458 (M&spplus;+1) ber für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub5;.

BEISPIEL 62A

2-Butyl-3-[(2'-(carboxy)-biphen-4-yl)-methyl]-6,8-dimethylchinazolin-4(3H)-on

Von dem Produkt aus Beispiel 25 wurden die Schutzgruppen entfernt, wobei das allgemeine oben beschriebene Verfahren befolgt wurde. Die Reinigung erfolgte durch FLash-Chromatographie über Kieselgel, wobei mit 30 % EtOAc/Hexanen/1 % Essigsäure eluiert wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,90 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,40 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,77 (m 3 Linien, 2H, J=7,7 Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,17- 7,42 (m, 7H), 7,53 (dt, 1H, 7,5, 1,4 Hz), 7,90-7,95 (m, 2H). FABMS: 441 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;.

ALTERNATIVES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON CARBONSÄUREN AUS T-BUTYLESTERN

BEISPIEL 62B

2-Butyl-3-[(2'-(carboxy)-biphen-4-yl)-methyl]-6-isopropylchinazolin-4(3H)-on

Eine Lösung aus 2-n-Butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-biphen-4- yl)-methyl]-6-isopropylchinazolin-4(3H)-on (0,198 g, 0,44 mmol) aus Beispiel 36B in einem Gemisch aus Methylenchlorid (3 ml) und wasserfreier Trifluoressigsäure (3ml), die Anisol (0,05 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit trockenem Ether verrieben, um das feste Produkt zu ergeben, das anschließend durch Filtrieren und Trocknen in vacuo über NaOH und P&sub2;O&sub5; gesammelt, wurde um das gewünschte Produkt als Monotrifluoracetat-Salz zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,91 (t, 3H, J=7,35 Hz), 1,32 (d, 6H, J=6,9 Hz), 1,47 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 3,12 (m, 3H), 5,48 (s, 2H), 7,14-7,96 (m, 11H), 8,16 (d, 1H, J=1,9 Hz). FABMS: m/e 399 (M+H).

SYNTHESE VON 2-BUTYL-3-[(2'-(TETRAZOL-5-YL)-BIPHEN-4-YL)- METHYL]-CHINAZOLIN-4(3H)-ONEN AUS TRITYL-GESCHÜTZTEN ZWISCHEN-STUFEN

BEISPIEL 63

2-Butyl-6-ethyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on

Das geschützte Tetrazol aus Beispiel 38 (0,116 g, 0,165 mmol) wurde mit 1 ml eines Gemisches aus 1:1:1 OHAc:THF:H&sub2;O bei 90 ºC 2 Stunden lang und anschließend 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 40:59:1 EtOAc: Hexan:HOAc eluiert wurde. Es wurden 53,4 mg eines weißen Pulvers gewonnen, Ausbeute 69 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,93 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 5,38 (bs, 2H), 7,18 (bs, 8H), 7,38 (d, 1H), 7,55 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,12 (d, 1H).

BEISPIEL 64

2-Butyl-7-chlor-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on

Hergestellt wie in Beispiel 63 aus dem Produkt aus Beispiel 37. Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel, wobei mit 40:59:1 EtOAc:Hexan:HOAc eluiert wurde, um ein weißes Pulver zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,94 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,77 (m 3 Linien, 2H, J=7,6 Hz), 5,37 (bs, 2H), 7,17 (s, 4H), 7,40 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J=1,96 Hz), 8,09 (dd, 1H, J=1,3, 7,4 Hz). 8,15 (d, 1H, J=8,5 Hz). FABMS m/z 471 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub6;OCl.

BEISPIEL 65

2-Butyl-6-isopropy1-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Hergestellt wie in Beispiel 63 aus dem Produkt aus Beispiel 28. Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel, wobei mit 40:59:1 EtOAc:Hexan:HOAc eluiert wurde, um ein weißes Pulver zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,92 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,29 (d, 6H, J=6,9 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,75 (m 3 Linien, 2H, J=8,2 Hz), 3,03 (m, 1H), 5,38 (bs, 2H), 7,16 (bs, 4H), 7,38 (dd, 1H, J=l,6, 7,1 Hz), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,06 (bm, 2H). FABMS m/z 479 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub6;O.

BEISPIEL 66

6-Acetoxymethyl-2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 35 wurde die Schutzgruppe gemäß dem Verfahren für Beispiel 63 entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel, wobei mit 50:49:1 EtOAc:Hexan:Essigsäure eluiert wurde, um ein weißes Pulver zu ergeben (Ausbeute 92 %). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,90 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,39 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,74 (m 3 Linien, 2H, J=7,7 Hz), 5,17 (s, 2H), 5,35 (bs, 2H), 7,08 (m, 4H), 7,39 (dd, 1H), 7,45-7,72 (m, 5H), 7,94 (dd, 1H, J=6,13, 1,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J=1,8 Hz). FABMS m/e (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub3;Cl.

BEISPIEL 67

In dem Produkt aus Beispiel 36 wurde die Schutzgruppe gemäß dem Verfahren für Beispiel 63 entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 50:50:1 EtOAc:Hexan:Essigsäure eluiert wurde, um ein weißes Pulver zu ergeben (Ausbeute 78 %).
¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz) : 0,94 (t, 3H, J=7,4 Hz), 0,43 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,17 (2, 3H), 2,78 (m 3 Linien, 2H, J=7,8 Hz), 5,34 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,17 (s, 4H), 7,38-7,75 (m, 6H), 8,09 (m, 2H). FABMS m/e: 509 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub3;.

BEISPIEL 68

2-Butyl-6-nitro-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 29 wurde die Schutzgruppe gemäß dem in Beispiel 63 beschriebenen Verfahren entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 50:49:1 EtOAc:Hexan:Essigsäure eluiert wurde, Ausbeute 98 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,91 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,79 (m 3 Linien, 2H, J=7,8 Hz), 5,36 (bs, 2H), 7,14 (s, 4H), 7,37 (dd, 1H, J=1,5, 7,6 Hz), 7,97 (dd, 1H, J=2,0, 7,5 Hz), 8,48 (dd, 1H, J=9,0, 2,6 Hz), 9,01 (d, 1H, J=2,6 Hz). FABMS m/e: 482 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub7;O&sub3;.

BEISPIEL 69

6-Amino-2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 40 wurde die Schutzgruppe gemäß dem Verfahren aus Beispiel 63 entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 95:5:0,1 CHCl&sub3;:MeOH: NH&sub4;OH eluiert wurde, um einen farblosen Feststoff zu ergeben, Ausbeute 68 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,91 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,41 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,69 (m 3 Linien, 2H, J=7,8 Hz), 5,35 (bs, 2H), 7,13 (s, 4H), 7,35-7,61 (m, 6H), 8,08 (dd, 1H, J=8,9, 1,7 Hz). FABMS m/e: 452 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub7;O.

BEISPIEL 70

6-(N-Benzyl)-amino-2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4- yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 49 wurde die Schutzgruppe gemäß dem Verfahren für Beispiel 63 entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 5:95:0,01 MeOH: CHCl&sub3;:NH&sub4;OH eluiert wurde, um ein leicht verunreinigtes Produkt zu ergeben. Das Material wurde noch durch MPLC über eine Lobar A-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 50:50:1 EtOAc:Hexan:Essigsäure eluiert wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,92 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,41 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,72 (m 3 Linien, 2H, J=8,1 Hz), 4,39 (s, 2H), 5,35 (bs, 2H), 7,09 (dd, 1H, J=2,7, 8,8 Hz), 7,13 (s, 3H), 7,23-7,40 (m, 8H), 7,43-7,60 (m, 3H), 8,09 (dd, 1H). FABMS m/e: 542 (M&spplus;+1) ber. für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub1;N&sub7;O.

BEISPIEL 71

2-Butyl-6-(N,N-dimethyl)-amino-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen- 4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 50 wurde auf die in Beispiel 63 beschriebene Weise die Schutzgruppe entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 5 % MeOH/CHCl&sub3; eluiert wurde, Ausbeute 95 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,92 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,71 (m 3 Linien, 2H, J=8,2 Hz), 3,03 (s, 6H), 5,36 (bs, 2H), 7,12 (s, 4H), 7,21 (dd, 1H, J=2,9, 9,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,37 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 8,07 (dd, 1H, J=1,3, 7,2 Hz). FABMS m/e: 480 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub7;O.

ALTERNATIVES VERFAHREN ZUR ENTFERNUNG DER TRITYL-SCHUTZGRUPPE

BEISPIEL 72

6-Acetamido-2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu einer Lösung aus 0,073 g (0,099 mmol) des Produkts aus Beispiel 42 in 2 ml MeOH wurden 4 Tropfen conc. HCl gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang gerührt und anschließend durch Zugabe von conc. NH&sub4;OH basisch gemacht. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von Essigsäure auf 5,0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde in 20 ml EtOAc aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser (2 x 5 ml) und Salzlösung (1 x 5 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt war sehr unlöslich und wurde daher durch Verreiben mit CHCl&sub3;, EtOAc und Hexanen gereinigt, um 32 mg eines nicht ganz weißen Feststoffes zu ergeben, Ausbeute 65 %.
¹H-NMR (CD&sub3;OD 300 MHz): 0,83 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 2,09 (s, 2H), 2,68 (m 3 Linien, 2H, J=8,1 Hz), 55,37 (bs, 2H), 7,00-7,10 (m, 4H), 7,42-7,61 (m, 5H), 7,89 (dd, 1H, J=2,4, 8,8 Hz), 8,39 (d, J=2,5 Hz). FABMS m/e: 494 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub7;O&sub2;.

BEISPIEL 73

2-Butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-6- valeryl-amidochinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 43 wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 72 die Schutzgruppe entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Verreiben mit einem Gemisch aus EtOAc und Hexanen gereinigt, um ein Pulver zu ergeben, Ausbeute 78 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,91 (t, 3H, J=7,3 Hz), 0,97 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,41 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 2,42 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,75 (m 3 Linien, 2H), 5,46 (bs, 2H), 7,12 (m, 4H), 7,51-7,69 (m, 5H), 7,99 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H).

BEISPIEL 74

2-Butyl-6-(N-carbobenzyloxy-N-methyl)-amino-3-[(2'-(tetrazol- 5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 46 wurde auf die in Beispiel 72 beschriebene Weise die Schutzruppe entfernt. Das Produkt wurde durch MPLC über eine Lobar A-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 40:59:1 EtOAc:Hexan:Essigsäure eluiert wurde, um einen weißen Schaum zu ergeben, Ausbeute 87 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,91 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,40 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,73 (m 3 Linien, 2H, J=7,9 Hz), 3,37 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 5,34 (bs, 2H), 7,10 (s, 4H), 7,31 (s, 4H), 7,37 (m, 1H), 7,47-7,61 (m, 4H), 7,69 (bd, 1H), 7,96 (dd, 1H, J=1,3, 7,5 Hz), 8,03 (d, 1H, J=2,5 Hz). FABMS m/e: 600 (M&spplus;+1) ber. für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub7;O&sub3;.

BEISPIEL 75

2-Butyl-6-(N-carbobenzyloxy)-amino-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)biphen-4-yl)-methyl]-6-chinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 45 wurde auf die in Beispiel 72 beschriebene Weise die Schutzgruppe entfernt. Das Produkt wurde durch MPLC über eine Lobar A Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 40:59:1 EtOAc:Hexan:Essigsäure eluiert wurde, um einen farblosen Feststoff in 55 % Ausbeute zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,87 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,65 (m 3 Linien, 2H, J=7,3 Hz), 5,15 (s, 2H), 5,29 (bs, 2H), 6,95 und 7,04 (AB, 4H, J=8,2 Hz), 7,30-7,42 (m, 5H), 7,49-7,59 (m, 3H), 7,72 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,12 (bd, 1H). FABMS m/e: 586 (M&spplus;+1) ber. für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub7;O&sub3;.

BEISPIEL 76

2-Butyl-6-(N-isopropylcarbamoyl)-amino-3-[(2'-(tetrazol-5- yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 51 wurde die Schutzgruppe entfernt, wobei das Verfahren aus Beispiel 72 befolgt wurde. Das Produkt wurde durch Verreiben mit EtOAc und Hexanen gereinigt. ¹H-NMR (CD&sub3;OD 300 MHz): 0,82 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,10 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,29 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 2,65 (m 3 Linien, 2H, J=7,9 Hz), 5,32 (bs, 2H), 6,99 (bs, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,79 (dd, 1H, J=2,5, 8,8 Hz), 8,06 (d, 1H, J=2,5 Hz). FABMS m/e: 537 (M&spplus;+1) ber. für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub8;O&sub2;.

BEISPIEL 77

2-Butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-6- thiomethylchinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 30 wurde die Schutzgruppe auf die in Beispiel 72 beschriebene Weise entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei 50:49:1 EtOAc:Hexan:Essigsäure eluiert wurde, Ausbeute 83 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,93 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,76 (m 3 Linien, 2H, J=7,9 Hz), 5,38 (bs, 2H), 7,26 (s,4H), 7,39 (dd, 1H, J=1,6, 7,2 Hz), 7,50-7,62 (m, 4H), 7,97 (d, 1H, J=2,1 Hz), 8,07 (dd, 1H, J=1,3, 7,5 Hz). FABMS m/e: 483 (M&spplus;+1) ber. für: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;SO.

BEISPIEL 78

6-(N-Isopropylcarbamoyl)-amino-2-propyl-3-[(2'-(tetrazol-5- yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 45 wurde die Schutzgruppe auf die in Beispiel 72 beschriebene Weise entfernt. Das Produkt wurde durch Verreiben mit EtOAc gereinigt, um einen farblosen Feststoff zu ergeben, Ausbeute 62 %. ¹H-NMR (CD&sub3;OD): 0,88 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,11 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,63 (m, 2H), 2,64 (m 3 Linien, 2H, J=7,9 Hz), 3,82 (m, 1H), 5,34 (bs, 2H), 7,01 (s,4H), 7,38-7,53 (m, 7H), 7,79 (dd, 1H, J=2,6, 8,9 Hz).

BEISPIEL 79

6-(N-Methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-2-propyl-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 47 wurde die Schutzgruppe auf die in Beispiel 72 beschriebene Weise entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 50 % EtOAc in Hexanen + 1 % Essigsäure eluiert wurde, um einen farblosen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,88 (d, 6H, J=6,6 Hz), 0,99 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,80 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,71 (m 3 Linien, 2H, J=7,8 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,89 (d, 2H, J=6,6 Hz), 5,34 (bs, 2H), 7,09 (s, 4H), 7,12-7,39 (m, 2H), 7,46-7,61 (m, 3H), 7,79 (bd, 1H, J=8,2 Hz), 7,95 (d, 1H, J=6,8 Hz), 8,01 (d, 1H, J=2,3 Hz).

BEISPIEL 80A

6-(N-Ethyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-2-propyl-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 48A wurde die Schutzgruppe entfernt, indem das in Beispiel 72 beschriebene Verfahren befolgt wurde. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 50 % EtOAc/Hexanen + 1 % Essigsäure eluiert wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,86 (d, 6H, J=6,4 Hz), 1,02 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,17 (t, 3H, J=7,1 Hz), 1,82 (m, 3H), 2,74 (m 3 Linien, J=7,7 Hz), 3,77 (q, 2H, J=7,06 Hz), 3,88 (d, 2H, J=6,6 Hz), 5,37 (bs, 2H), 7,16 (d, 2H, J=2,2 Hz), 5,37 (bs, 2H), 7,16 (d, 2H, J=2,2 Hz), 7,22- 7,31 (m, 2H), 7,35-7,46 (m, 3H), 7,49-7,62 (m, 3H), 8,03 (m, 2H).

BEISPIEL 80B

6-(N-Butyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-2-propyl-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 48B wurde auf die in Beispiel 72 beschriebene Weise die Schutzgruppe entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 40:60:1 EtOAc:Hexanen:Essigsäure eluiert wurde, um einen farblosen Feststoff zu ergeben, Ausbeute 69 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,87 (m, 9H) 1,00 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,29 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,75-1,91 (m, 3H), 2,72 (m 3 Linien, 2H, J=7,9 Hz), 3,72 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,86 (d, 2H, J=6,6 Hz), 5,35 (bs, 2H), 7,11 (s, 4H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J=1,41 Hz), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,94 (dd, 1H, J=1,4, 7,5 Hz), 8,02 (d, 1H, J=1,6 Hz).

BEISPIEL 81

2-Butyl-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

In dem Produkt aus Beispiel 95 wurde die Schutzgruppe, wie in Beispiel 72 beschrieben, entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatogpraphie über Silicagel gereinigt, wobei mit 50 % EtOAc/Hexanen + 1 % Essigsäure eluiert wurde, um einen farblosen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,90 (m, 9H) 1,39 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,71 (m 3 Linien, 2H, J=7,5 Hz), 3,34 (s, 3H), 3,88 (d, 2H, J=6,6 Hz), 5,32 (bs, 2H), 7,07 (s, 4H), 7,12-7,58 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,89 (dd, 1H, J=1,5, 7,6 Hz), 8,00 (d, 1H, J=2,5 Hz).

BEISPIEL 82

2-Butyl-3-(4'-fluor-(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl)- 6-isopropylchinazolin-4(3H)-on

Zu einer Lösung aus 2-Butyl-3-(4'-fluor-2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl-6-isopropylchinazolin aus Beispiel 33 (94,5 mg, 0,128 mmol) in MeOH (4 ml) wurde 9 N HCl (10 Tropfen) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht rühren gelassen. Nach ca. 15 Stunden wurde das MeOH in vacuo entfernt. Das Produkt wurde durch Verreiben mit Et&sub2;O gereinigt, um 54,2 mg (80 %) der Titelverbindung zu ergeben. Charakteristische Peaks als ¹H-NMR (300 MHz CD&sub3;OD) δ 0,86 (t, 3H), 1,38 (d, 6H), 1,52 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,20 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H); Massenspektrum m/e 497 (m+H ber. für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;N&sub6;OF, 497).

SYNTHESE VON 2-BUTYL-3-[(2'-(TETRAZOL-5-YL)-BIPHEN-4-YL)- METHYL]-CHINAZOLIN-4(3H)-ONEN AUS NITRILEN

Das allgemeine Verfahren zur Umwandlung von Biphenylnitril zu Tetrazol ist unten beschrieben:
Zu einer Lösung aus 0,28 mmol des in 2 ml trockenem Toluol aufgelösten Nitrils wurde 0,56 mmol Trimethylstannylazid (Herstellung siehe vorheriger Abschnitt) gegeben. Das Reaktionsgeinisch wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt, wonach noch 0,56 mmol Azid zugegeben und das Reaktionsgeinisch weitere 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt wurde. Die resultierende Suspension wurde in 50 ml EtOAc suspendiert und mit sat. NH&sub4;Cl (3 x 10 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und in vacuo konzentriert. Das Reinigungsverfahren und die Spektraldaten sind unten gezeigt.

BEISPIEL 83

2-Butyl-6-methyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on

Das Produkt aus Beispiel 22 wurde gemäß dem allgemeinen obigen Verfahren behandelt. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 60 % EtOAc/Hexan/1 % Essigsäure eluiert wurde, um 0,08 mmol reines Tetrazol zu ergeben, Ausbeute 32 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,92 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,74 (m 3 Linien, 2H, J=7,9 Hz), 5,37 (bs, 2H), 7,11 (bs, 4H), 7,39 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 8,00 (m, 1H). FABMS m/z 451 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O.

BEISPIEL 84

2-Butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on

Das Produkt aus Beispiel 18 wurde gemäß dem allgemeinen obigen Verfahren behandelt. Der Rückstand wurde durch MPLC über Kieselgel gereinigt, wobei mit 1:40:59 Essigsäure:EtOAc :-Hexanen eluiert wurde. Das gewonnene Produkt (Rf = 0,27 in 1:39:60 Essigsäure:EtOAc:Hexanen) wurde nochmals durch HPLC über eine C&sub8;-reverse phase-Säule gereinigt, wobei mit 75:25 Acetonitril:Wasser/0,01 % TFA eluiert wurde, um das Produkt als weißen Schaum zu ergeben, Ausbeute 26 %.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 11,50-10,30 (bs, 1H), 8,35 (m, 1H) 7,90 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 5,45 (bs, 2H), 3,17 (m 3 Linien, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). FABMS m/z 437 (M&spplus;+1).

BEISPIEL 85

6-Methyl-2-propyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Das Produkt aus Beispiel 26 wurde gemäß dem allgemeinen obigen Vertahren behandelt. Das rohe Tetrazol wurde auf dieselbe Weise wie im Falle der 2-Butylverbindung oben gereinigt, Ausbeute 13 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,11 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,40 (m, 1H), 7,19 (m, 4H), 5,40 (bs, 2H), 2,73 (m 3 Linien, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,02 (t, 3H). FABMS m/z 437 (M&spplus;+1) pKa 4,7.

WEITERE UMFORMUNGEN VON ANTAGONISTEN

BEISPIEL 86

2-Butyl-6-hydroxymethyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Eine Lösung aus 0,2 g (0,38 mmol) des Produkts aus Beispiel 66 wurde in 5 ml MeOH aufgelöst und mit 1 ml 1 N NaOH (1,0 mmol) behandelt und über Nacht gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit EtOAc (3 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 x 5ml) und Salzlösung (1 x 5 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 80:19:1 EtOAc:Hexan:Essigsäure eluiert wurde, um 0,17 g (0,36 mmol) eines weißen Schaumes zu ergeben, Ausbeute 93 %. ¹H-NMR (CD&sub3;OD): 0,88 (t, 3H, J=7,38 Hz), 1,41 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 2,73 (m 3 Linien, 2H, J=8,03 Hz), 4,60 (s, 2H), 5,38 (bs, 2H), 7,08 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H, J=2,0, 9,0 Hz), 8,17 (s, 1H). FABMS m/e: 467 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2;.

BEISPIEL 87

2-Butyl-5-hydroxymethyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu einer Lösung aus 0,2 g (273 mmol) des Produkts aus Beispiel 31 in 8 ml MeOH wurden 20 Tropfen conc. HCl gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und der PH-Wert anschließend auf 6,0 eingestellt. MeOH wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit 3 ml EtOAc verrieben, um nach dem Trocknen 90 mg (1,9 mmol) eines weißen Pulvers zu ergeben, Ausbeute 71 %. ¹H-NMR (CD&sub3;OD): 0,92 (t, 3H, J=7,38 Hz), 1,40 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,76 (m 3 Linien, 2H, J=8,08 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,44 (bs, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,52-7,71 (m, 6H), 7,86 (t, 1H, J=7,81 Hz). FABMS m/e: 467 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2;.

BEISPIEL 88

2-Butyl-6-carboxy-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu einer Lösung aus 115 mg (0,25 mmol) des Produkts aus Beispiel 86 in 6 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 600 mg MnO&sub2; und anschließend 200 mg Molekularsiebverbindungen von 3 Å gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang gerührt und anschließend über Celite filtriert. Das Celite wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden in vacuo konzentriert, um 65 mg eines weißen Schaumes zu ergeben. 31 mg (0,067 mmol) der rohen Aldehyd-Zwischenstufe wurde in 0,4 ml t-BuOH suspendiert und mit 260 ul 5 % NaH&sub2;PO&sub4; in Wasser und 780 ul einer 0,5 N KNnO&sub4;-Lösung behandelt. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch in vacuo konzentriert und der Rückstand zwischen 30 ml Wasser und 60 ml EtOAc verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (2 x 10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (1 x 10 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Es konnte in dieser organischen Phase kein Produkt nachgewiesen werden. Die wäßrige Phase wurde mit conc. HCl auf pH 1,0 angesäuert und mit EtOAc (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 x 15 ml) und Salzlösung (1 x 15 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 20 mg eines farblosen Feststoffes zu ergeben, Ausbeute 59 %. ¹H-NMR (CD&sub3;OD): 0,82 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,31 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,74 (m 3 Linien, J=8,03), 5,38 (bs, 2H), 7,08 (m, 4H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,28 (dd, 1H, J=1,9, 8,7 Hz), 8,80 (d, 1H, J=1,9 Hz). FABMS m/e: 481 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub3;.

BEISPIEL 89

2-Butyl-5-carboxy-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu 50 mg (0,11 mmol) des Produkts aus Beispiel 87, suspendiert in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wurden 500 mg aktiviertes MnO&sub2; und eine Spatelspitze aktivierte Molekularsiebverbindungen von 3 Å gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter N&sub2; kräftig gerührt. Frühere Experimente haben bewiesen, daß der resultierende Aldehyd sehr unlöslich war und die Eigenschaft hatte, an MnO&sub2; zu haften. Daher wurde das Reaktionsgeinisch in vacuo konzentriert und das rohe Gemisch mit 0,6 ml t-BuOH, 0,42 ml 5 % NaH&sub2;PO&sub4; und 1,25 ml 0,5 N KMnO&sub4; behandelt. Die Lösung wurde in vacuo entfernt, der Rückstand in einem Gemisch aus 40 ml EtOAc und 40 ml Wasser suspendiert. Das Gemisch wurde anschließend filtriert, um MnO&sub2; zu entfernen. Der feste Rückstand wurde mit Walser und EtOAc gewaschen. Die resultierende Emulsion wurde mit 5 ml 1 N NaOH behandelt, um die wäßrige Phase basisch zu machen und die Emulsion zu brechen. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (3 x 50 ml) extrahiert und anschließend mit 1 N HCl angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte der angesäuerten Lösung wurden mit Salzlösung (1 x 50 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und in vacuo konzentriert, um 35,5 mg (0,07 mmol) eines Feststoffes zu ergeben, Ausbeute 69 %. ¹H-NMR (CD&sub3;OD 300 MHz): 0,91 (t, 3H, J=7,38 Hz), 1,39 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,77 (7,9 Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,14 (AB, 4H, J=9,2 Hz), 7,47-7,79 (m, 6H), 7,82 (t, 1H, J=7,1 Hz). FABMS m/e: 481 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub3;.

BEISPIEL 90

2-Butyl-6-carbomethoxy-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu einer Lösung aus 65 mg (0,14 mmol) des Produkts aus Beispiel 86 in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 650 mg MnO&sub2; und 200 mg gepulverte aktivierte Molekularsiebverbindungen von 3 Å gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, wonach die DC (70:30:1 EtOAc:Hexan:Essigsäure) eine vollständige Umwandlung zu der weniger polaren Aldehyd- Zwischenstufe bewies. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand in 3 ml MeOH suspendiert. Zu dieser Suspsension wurden 35 mg (0,7 mmol) NaCN und 12 mg (0,21 mmol) Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und anschließend über Celite filtriert. Der feste Rückstand wurde mit 20 ml MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand in 65 ml EtOAc erneut aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (3 x 40 ml), Salzlösung (1 x 40 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und in vacuo konzentriert, um 29 mg eines Öls zu ergeben. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 50:49:1 EtOAc:Hexan:Essigsäure eluiert wurde, um 19 mg (0,04 mmol) eines weißen Schaumes zu ergeben, Ausbeute 27 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,93 (t, 3H, J=7,38 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,78 (m 3 Linien, 2H, J=8,08 Hz), 3,95 (s, 3H), 5,38 (bs, 2H), 7,16 (s, 4H), 7,40 (d, 1H, 1,6 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,04 (dd, 1H, J=7,43, 1,6 Hz), 8,34 (dd, 1H, J=8,6, 2,0 Hz), 8,89 (d, 1H, J=1,9 Hz). FABMS m/e: 495 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub3;.

BEISPIEL 91

2-Butyl-5-carbomethoxy-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Das Produkt aus Beispiel 87 wurde, wie in Beispiel 90 beschrieben, behandelt, um den rohen Ester zu ergeben. Das Produkt wurde durch MPLC über eine Lobar A-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 60:40:1 ETOAc:Hexan:Essigsäure eluiert wurde, um einen weißen Schaum zu ergeben, Ausbeute 38 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,94 (t, 3H, J=7,37 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,80 (m 3 Linien, 2H, J=8,2 Hz), 3,96 (s, 3H), 5,34 (bs, 2H), 7,15 (s, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,07 (d, 1H). FABMS m/e: 495 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub3;.

BEISPIEL 92

2-Butyl-6-(N-methyl)-amino-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4- yl)methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Eine Lösung aus 0,23 g (0,27 mmol) des Produkts aus Beispiel 46 in 50 ml MeOH wurde bei Atmosphärendruck in Gegenwart von 50 mg 10 % Pd/C hydriert. Als das Ausgangsmaterial verbraucht war, wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um 1,9 g eines gelben Schaumes zu ergeben. Das Produkt wurde durch Flash- Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 40 % EtOAc/Hexanen eluiert wurde, um 71 mg (0,1 mmol) 2-Butyl-6- (N-methyl)-amino-3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on zu ergeben. Die Säule wurde noch mit 70:30:1 EtOAc:Hexan:Essigsäure eluiert, um 43 mg der rohen detritylierten Verbindung zu ergeben. Das Kieselgel der Chromatographie wurde nochmals mit 70:30:1 EtOAc:Hexan: Essigsäure gewaschen, so daß sich nach dem Filtrieren nochmals eine kleinere Menge Produkt ergab. Die vereinigten detritylierten Produkte wurden erneut durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 70:30:1 EtOAc:Hexan:Essigsäure eluiert wurde, um 39 mg (0,08 mmol) 2-N-Butyl-3-[(2'-tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on zu ergeben. Gesamtausbeute 66 %. Von dem tritylierten Material kann die Schutzgruppe wie in Beispiel 54 entfernt werden, so daß sich nochmals eine Menge des gewünschten Produkts ergibt. ¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,89 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,39 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,65 (m 3 Linien, J=8,3 Hz), 2,89 (s, 3H), 5,33 (bs, 2H), 7,02 (dd, 1H, J=2,8, 8,8 Hz), 7,08 (s, 4H), 7,19 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 8,01 (dd, 1H). FABMS m/e: 466 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub7;O.

BEISPIEL 93

2-Butyl-6-(methylsulfonyl)-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4- yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu einer Lösung aus 0,05 g (0,11 mmol) des Chinazolinons ohne Schutzgruppe aus Beispiel 77 in 3 ml Essigsäure bei Raumtemperatur wurde 0,5 ml 30 % Wasserstoffperoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und anschließend in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 65:34:1 EtOAc:Hexan:Essigsäure eluiert wurde. Das Produkt wurde in Toluol aufgelöst und in vacuo konzentriert, um jegliche Essigsäure durch azeotrope Destillation zu entfernen, um 32 mg (0,06 mmol) eines weißen Pulvers zu ergeben, Ausbeute 62 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,90 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,41 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,79 (m 3 Linien, J=8,03 Hz), 3,10 (s, 3H), 5,34 (bs, 2H), 7,09 (s, 4H), 7,35-7,59 (m, 3H), 7,78 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,88 (dd, 1H, J=1,5, 7,6 Hz), 8,18 (dd, 1H, J=2,2, 8,6 Hz), 8,75 (d, 1H, J=1,96 Hz). FABMS m/e: 515 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;SO&sub3;.

BEISPIEL 94

2-Butyl-6-(Methylsulfinyl)-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4- yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on

Zu einer Lösung aus 43,7 mg (0,1 mmol) des Chinazolinons ohne Schutzgruppe aus Beispiel 77 in 1 ml Essigsäure wurden 12,4 mg (0,11 mmol) einer 30%igen H&sub2;O&sub2;-Lösung in Wasser gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bewies die DC (50:30:19:1 EtOAc:Hexan: MeOH:Essigsäure), daß die Umsetzung unvollständig war. Die Zugabe von weiteren 12,4 mg H&sub2;O&sub2;-Lösung ergab nach 2 Stunden eine vollständige Umwandlung zu einem polareren Produkt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 50:30:19:1 EtOAc:Hexan :-MeOH:Essigsäure eluiert wurde, um 27 mg (0,05 mmol) eines farblosen Festsoffes zu ergeben, Ausbeute 50 %.
¹H-NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 0,94 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,76 (m 3 Linien, 2H, J=6,0 Hz), 5,31 und 5,57 (AB, 2H, J=16,2 Hz), 7,18 (m, 4H), 7,39-7,61 (m, 3H), 7,83 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,96 (d, 1H, J=7,6 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,62 (d, 1H, J=1,8 Hz). FABMS m/e: 499 (M&spplus;+1) ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;SO.

BEISPIEL 95

2-Butyl-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-3-[(2'-(N- triphenylmethyltetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on

Das Zwischenprodukt aus Beispiel 92 2-n-Butyl-6-(N-methyl- amino) -3-[(2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on wurde auf folgende Weise in die Titelverbindung umgewandelt. Zu einer Lösung aus 0,08 g (0,11 mmol) des Methylamins in 1 ml trockenem DMF wurden 24,8 mg (0,244 mmol) Triethylamin und anschließend 33 mg (0,24 mmol) Isobutylchlorformiat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden lang gerührt und mit 25 ml EtOAc verdünnt. Die Lösung wurde mit Wasser (2 x 10 ml), Salzlösung (1 x 10 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch MPLC über Kieselgel gereinigt, wobei mit 40 % EtOAC/Hexanen eluiert wurde, um 0,052 g eines farblosen Öls zu ergeben, Ausbeute 55 %. ¹H-NMR (CDCl&sub3; 200 MHz): 0,87-0,93 (M, 9H), 1,68 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,67 (m 3 Linien, 2H, J=7,6 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,93 (d, 2H, J=6,6 Hz), 5,31 (bs, 2H), 6,88-6,99 (m, 8H), 7,11 (d, 2H, J=6,6 Hz), 7,22-7,36 (m, 10H), 7,45 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H, J= 6,3, 2,3 Hz), 8,12 (d, 1H, J=2,5 Hz).

BEISPIEL 96

2-Butyl-3-[(2'-(N-benzolsulfonyl)-carboxamido)-biphen-4-yl)- methyl]-6-isopropylchinazolin-4(3H)-on

Die Carbonsäure (0,05 g, 0,088 mmol), die in Beispiel 62B erhalten worden war, wurde in trockenem THF (1 ml) aufgelöst. Zu der Lösung wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,030 g, 0,18 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden anschließend Benzolsulfonamid (0,031 g, 0,19 mmol) und DBU (0,029 g) gegeben. Das Gemisch wurde 7 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgeinisch wurde anschließend in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5 % wäßriger Citronensäure (5 ml) behandelt und mit Ethylacetat (3 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiein Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt, das nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten wurde, wurde durch Flash- Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei 2 % Methanol in Methylenchlorid verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben, Ausbeute 0,015 g (25 %), amorpher Feststoff.
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 0,92 (t, 3H, J=7,35 Hz), 1,35 (d, 6H, J=6,9 Hz), 1,40 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,76 (t, 2H, J=7,7 Hz), 3,16 (m, 1H), 5,46 (breit s, 2H), 6,86-7,88 (m, 15H), 8,20 (d, 1H, 1=1,9 Hz). FABMS m/e: 594 (M+H) 616 (M+Na).

HERSTELLUNG VON 1,2-DISUBSTITUIERTEN CHINAZOLIN-4(1H)-ONEN

BEISPIEL 97

N-Valeryl-2-aminobenzonitril

Zu einer Lösung aus 500 mg 2-Aminobenzonitril (4,23 mmol), 14 mg Triethylamin (5,08 mmol) und 50 mg DMAP (0,41 mmol) in 6 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 0 ºC wurden 562 mg Valerylchlorid (4,66 mmol) im Verlauf von 1 Minute tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und 20 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit Wasser und Salzlösung verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert. Das vereinigte organische Material wurde über MgSO&sub4; getrocknet, das Lösungsmittel in vacuo abgezogen und durch Flash- Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit 20 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. Rf = 0,22 in 20 % Ethylacetat in Hexan.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8,42 (d, 1H), 7,60-7,10 (m, 2H), 56,72 (m, 1H), 4,40 (br s, 1H), 2,46 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).

BEISPIEL 98

N-Valeryl-N-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-biphen-4-yl)-methyl]-2- aminobenzonitril

Zu einer Lösung aus 146 mg des Produkts aus Beispiel 97 (0,72 mmol), 250 mg (0,72 mmol) 4-Brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbiphenyl und 119 mg NaI (0,79 mmol) in 4 ml DMF wurden bei Raumtemperatur 46 mg 60 % NaH-Dispersion in Öl (1,15 mmol) gegeben.
Nach 45 Minuten wurde das Gemisch mit Wasser und Salzlösung verdünnt und anschließend dreimal mit Ether extrahiert. Das vereinigte organische Material wurde über MgSO&sub4; getrocknet, das Lösungsmittel in vacuo abgezogen und durch MPLC über Kieselgel gereinigt, wobei mit 20 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Rf = 0,20 in 20 % Ethylacetat in Hexan.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 7,75 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,58-7,20 (m, 9H), 6,99 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,60 (d, J=14,5 Hz, 1H), 4,42 (d, J=14,3 Hz, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).

BEISPIEL 99

2-Butyl-1-[(2'-(carboxy)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin- 4(1H)-on

Zu einer Lösung des gereinigten N-Valeryl-N-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-biphen-4-yl)-methyl]-2-aminobenzonitrils (aus Beispiel 98) in 4 ml Methanol wurden 245 ml 30 % H&sub2;O&sub2; und 720 ml 3,0 N NaOH bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Weitere 245 ml 30 % H&sub2;O&sub2; wurden hinzugegeben und das Gemisch nochmals 45 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit Salzlösung verdünnt und anschließend dreimal mit Ether extrahiert. Das vereinigte organische Material wurde über MgSO&sub4; getrocknet, das Lösungsmittel in vacuo abgezogen und über Kieselgel flash-chromatogrpahiert, wobei mit 25 % Ethylacetat in Methylenchlorid eluiert wurde, um einen farblosen Feststoff zu ergeben. Rf = 0,13 in 25 % Ethylacetat in Methylenchlorid. Der Feststoff wurde in 4 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 4 ml TFA 4 Stunden lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt und das Rohmaterial über Kieselgel flash-chromatographiert, wobei mit 1:4:95 Essigsäure/Methanol/Methylenchlorid eluiert wurde, um einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben. Rf = 0.14 in 1:4:95 Essigsäure/Methanol/Methylenchlorid. ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD):δ 8,34 (m, 1H), 7,89-7,06 (m, 11H), 5,79 (s, 2H), 3,01 (m 3 Linien, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). FABMS m/z 413 (M&spplus;+1).
Auf ähnliche Weise können die folgenden 1,2-dialkylierten Chinazolin-4(1H)-one hergestellt werden:
2-Butyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(1H)-on
2-Propyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(1H)-on
2-Butyl-6-methyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(1H)-on
6-Methyl-2-pentyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(1H)-on
2-Butyl-6-methyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(1H)-on
2-Butyl-5-methyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(1H)-on
2-Butyl-7-methyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(1H)-on
2-Butyl-6-nitro-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(1H)-on
2-Butyl-8-methyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(1H)-on
2-Benzyl-2-butyl-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(1H)-on.

BEISPIEL 100

Typische pharmazeutische Präparate, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten A: Trockene gefüllte Kapseln, die 50 mg aktiven Bestandteil pro Kapsel enthalten Bestandteil Menge pro Kapsel (mg) 2-Butyl-6-isopropyl-3- [(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on Lactose Magnesiumstearat Kapsel (Größe Nr. 1)
Das 2-Butyl-6-isopropyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)- methyl]-chinazolin-4(3H)-on kann zu einem Pulver Nr. 60 reduziert werden, und Lactose und Magnesiumstearat können über ein Blott-Gewebe Nr. 60 auf das Pulver gegeben werden. Die vereinigten Bestandteile können anschließend etwa 10 Minuten lang gemischt und in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 eingefüllt werden.

B: Tablette

Eine typische Tablette würde 2-Butyl-6-isopropyl-3-[(2'- (tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on (25 mg), vorgelierte USP-Stärke (82 mg), mikrokristalline Cellulose (82 mg) und Magnesiumstearat (1 mg) enthalten.

C: Kombinationstablette

Eine typische Kombinationstablette würde beispielsweise ein Diuretikum wie Hydrochlorthiazid enthalten und aus 2-Butyl-6- isopropyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on (50 mg), vorgelierter USP-Stärke (82 mg), mikrokristalliner Cellulose (82 mg) und Magnesiumstearat (1 mg) bestehen.

D: Suppositorien

30 Typische Suppositorien-Formulierungen zur rektalen Verabreichung können 2-Butyl-6-isopropyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)- biphen-4-yl)-methyl]-chinazolin-4(3H)-on (0,08-1,0 mg) Dinatriumcalcium-EDTA (0,25-0,5 mg) und Polyethylenglycol (775-1600 mg) enthalten. Weitere Suppositorien-Formulierungen können hergestellt werden, indem beispielsweise Dinatriumcalcium-EDTA durch butyliertes Hydroxytoluol (0,04-0,08 mg) und Polyethylenglycol durch hydriertes Pflanzenöl (675-1400 mg), wie Suppocire L, Wecobee FS, Wecobee M, Witepsole und dergleichen, ersetzt werden. Außerdem können diese Suppositorien-Formulierungen noch einen weiteren aktiven Bestandteil, wie ein weiteres Antihypertensivum und/oder ein Diuretikum und/oder ein angiotensinumwandelndes Enzym und/oder ein Calciumkanalblocker, in pharmazeutisch wirksamen Mengen, wie beispielsweise in C oben beschrieben, enthalten.

B: Injektion

Eine typische injizierbare Formulierung würde 2-Butyl-6- isopropyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-biphen-4-yl)-methyl]- chinazolin-4(3H)-on, zweibasiges wasserfreies Natriumphosphat (11,4 mg), Benzylalkohol (0,01 ml) und Wasser zur Injektion (1,0 ml) enthalten. Eine derartige injizierbare Formulierung kann auch eine pharmazeutisch wirksame Menge eines weiteren aktiven Bestandteils, wie eines weiteren Antihypertensivums und/oder eines Diuretikums und/oder eines angiontensinumwandelnden Enzymhemmstoffs und/oder eines Calciumkanalblockers, enthalten.

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

worin:

L mit J oder K unter Bildung eines aromatischen Ringes, wie oben definiert, verbunden ist;

J -C(=M)- bedeutet oder J und L miteinander verbunden sind, um einen aromatischen Kohlenstoff-Sechsring zu bilden, der mit R7a, R7b, R8a und R8b substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nur eines von J und K -C(=M)- bedeutet;

K -C(=M)- bedeutet oder K und L miteinander verbunden sind, um einen aromatischen Kohlenstoff-Sechsring zu bilden, der mit R7a, R7b, R8a und R8b substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nur eines von J und K -C(=M)- bedeutet;

M O oder NR²² ist

R¹ für folgendes steht:

(a) -CO&sub2;R&sup4;,

(b) -SO&sub3;R&sup5;,

(c) -NHSO&sub2;CF&sub3;,

(d) -PO(OR&sup5;)&sub2;,

(e) -SO&sub2;-NH-R&sup9;,

(f) -CONHOR&sup5;,

(i) -SO&sub2;NH-Heteroaryl, wie unten definiert,

(j) -CH&sub2;SO&sub2;NH-Heteroaryl, wie unten definiert,

(k) -SO&sub2;NH-CO-R²³,

(l) -CH&sub2;SO&sub2;NH-CO-R²³,

(m) -CONH-SO&sub2;R²³,

(n) -CH&sub2;CONH-SO&sub2;R²³,

(o) -NHSO&sub2;NHCO-R²³,

(p) -NHCONHSO&sub2;-R²³,

(t) CONHNHSO&sub2;CF&sub3;,

(u) -SO&sub2;NH-CN

(x) PO(OR&sup5;)(OR&sup4;),

(y) -SO&sub2;NHCONR&sup4;R²³;

worin Heteroaryl einen unsubstituierten, monosubstituierten oder disubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring bedeutet, der gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, N oder S und worin die Substituenten Glieder darstellen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -SH, -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -CF&sub3;, Halogen (Cl, Br, F, I), -NO&sub2;, -CO&sub2;H, -CO&sub2;-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -NH&sub2;, -NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;;

R2a und R2b jeweils unabhängig für folgendes stehen

(a) H,

(b) Halogen, (Cl, Br, I, F),

(c) NO&sub2;,

(d) NH&sub2;,

(e) C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino,

(f) Di-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-amino

(g) SO&sub2;NHR&sup9;,

(h) CF&sub3;,

(i) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(j) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,

(k) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-S,

(l) C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl,

(m) C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl,

(n) Aryl, wie unten definiert,

(o) Aryl-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl),

(p) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl;

R3a für folgendes steht

(a) H,

(b) Halogen (Cl, Br, I, F)

(c) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(d) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,

(e) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkyl;

R3b für folgendes steht

(a) H,

(b) Halogen (Cl, Br, I, F)

(c) NO&sub2;,

(d) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(e) C&sub1;-C&sub6;-Acyloxy,

(f) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(g) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,

(h) -NHSO&sub2;R&sup4;,

(i) Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl),

(j) Aryl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl),

(k) C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio,

(l) C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl,

(m) C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl,

(n) NH&sub2;,

(o) C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino,

(p) Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-amino-,

(q) Fluor-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,

(r) -SO&sub2;-NHR&sup9;,

(s) Aryl, wie unten definiert,

(t) Furyl,

(u) CF&sub3;,

(v) C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl,

(w) C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl;

worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen (Cl, Br, I, F), N(R&sup4;)&sub2;, CO&sub2;R&sup4;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio oder OH;

R&sup4; H, Aryl, wie oben definiert, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, wie oben definiert, bedeutet;

R4a Aryl, wie oben definiert, oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, wie oben definiert, bedeutet;

R&sup5;

bedeutet;

E für eine Einfachbindung, NR¹³(CH&sub2;)s-, -S(O)x(CH&sub2;)s- steht, worin x eine Zahl von 0 bis 2 und s eine Zahl 0 bis 5 ist, -CH(OH)-, -O-, CO-;

R&sup6; folgendes bedeutet:

(a) Aryl, wie oben definiert, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (Cl, Br, I, F), -O-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, NO&sub2;, CF&sub3;, -SO&sub2;NR&sup9;R¹&sup0;, -S-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, OH, -NH&sub2;, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl;

(b) geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub5;-Alkynyl, wovon jedes gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Aryl, wie oben definiert, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Halogen (Cl, Br, I, F) -OR&sup4;, CF&sub3;, CF&sub2;CF&sub3;, -NH&sub2;, NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, -NH-SO&sub2;R&sup4;,COOR&sup4;, -SO&sub2;NHR&sup9; oder

(c) einen unsubstituierten, monosubstituierten oder disubstituierten heteroaromatischen fünf- oder sechsgliedrigen cyclischen Ring, der ein oder zwei Glieder, ausgewählt aus N, O, S, enthalten kann und worin die Substituenten Glieder sind, ausgewählt aus -OH, -SH, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyloxy, CF&sub3;, Halogen (CI, Br, I, F) oder NO&sub2;,

(d) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(e) Perfluor-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,

(f) H;

R7a und R7b unabhängig für folgendes stehen

(a) H,

(b) geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl,

(c) Halogen (Cl, Br, I, F),

(d) CF&sub3; oder

(e) falls R7a und R7b an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, können sie unter Bildung eines Phenylringes verknüpft werden;

R8a und R8b unabhängig folgendes bedeuten

(a) H,

(b) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus -OH, -Guanidino, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, -N(R&sup4;)&sub2;, COOR&sup4;, -CON(R&sup4;)&sub2;, -O-COR&sup4;, -Aryl, Heteroaryl, S(O)x-R²³, -Tetrazol-5-yl, -CONHSO&sub2;R²³, -SO&sub2;NH-Heteroaryl, -SO&sub2;NHCOR²³, -PO(OR&sup4;)&sub2;, -PO(OR4)R&sup9;, SO&sub2;NH-CN, NR¹&sup0;COOR²³,

(c) -CO-Aryl,

(d) -C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(e) -Halogen (Cl, Br, I, F),

(f) -OH,

(g) -OR²³,

(h) -C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl,

(i) -S(O)x-R²³,

(j) -COOR&sup4;,

(k) -SO&sub3;H,

(l) -NR&sup4;R²³

(m) -NR&sup4;COR²³,

(n) -NR&sup4;-COOR²³,

(o) -SO&sub2;NR&sup9;R¹&sup0;,

(p) -NO&sub2;,

(q) -N(R&sup4;)SO&sub2;R²³,

(r) -NR&sup4;CONR&sup4;R²³,

(s) -O NR²³R&sup9;,

(t) Aryl oder Heteroaryl, wie oben definiert

(u) -NHSO&sub2;CF&sub3;,

(v) -SO&sub2;NH-Heteroaryl,

(w) -SO&sub2;NHCOR²³,

(x) -CONHSO&sub2;R²³,

(y) -PO(OR&sup4;)2,

(z) -PO(OR&sup4;)2,

(aa) -Tetrazol-5-yl,

(bb) -CONH(Tetrazol-5-yl),

(cc) -COR&sup4;,

(dd) -SO&sub2;NHCN,

(ee)

worin n = 0 oder 1

R&sup9; für H, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Aryl oder Arylmethyl steht;

R¹&sup0; für H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht;

R¹¹ für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyalkyl oder

steht;

R¹² für -CN, -NO&sub2; oder -CO&sub2;R&sup4; steht;

R¹³ für H, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)CO-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Allyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Arylmethyl steht;

R¹&sup4; für H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Perfluoralkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Arylmethyl steht;

R¹&sup5; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht;

R¹&sup6; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Aryl oder Arylmethyl steht;

R¹&sup7; für -NR&sup9;R¹&sup0;, OR¹&sup0;, NHCONH&sub2;, -NHCSNH&sub2;,

steht;

R¹&sup8; und R¹&sup9; unabhängig für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder zusammengenommen für -(CH&sub2;)q-, worin q 2 oder 3 bedeutet, stehen;

R²&sup0; für H, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -OH oder -OCH&sub3; steht;

R²¹ für H, Aryl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, NH&sub2;, -NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, -COR&sup4;, -OH, -SO&sub3;H, -SO&sub2;NH&sub2; steht;

R²² für folgendes steht

(a) Aryl, wie oben definiert,

(b) Heteroaryl, wie oben definiert,

(c) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus Aryl, wie oben definiert, Heteroaryl, wie oben definiert, -OH, -NH&sub2;, -NH-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, -CO&sub2;R&sup4;, Halogen (Cl, Br, F, I); -CF&sub3;;

R²³ für folgendes steht

(a) Aryl, wie oben definiert,

(b) Heteroaryl, wie oben definiert,

(c) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(d) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus Aryl, wie oben definiert, Heteroaryl, wie oben definiert, -OH, -SH, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), CF&sub3;, Halogen (Cl, Br, F, I), -NO&sub2;, -CO&sub2;H, CO&sub2;-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -NH&sub2;, -NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2;, -PO&sub3;H&sub2;, -PO(OH) (O-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -PO(OR&sup4;)R&sup9;,

(e) Perfluor-C&sub1;-C&sub4;-alkyl;

X für folgendes steht

(a) eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung,

(b) -CO-,

(c) -O-,

(d) -S-,

(h) -OCH&sub2;-,

(i) -CH&sub2;O-,

(j) -SCH&sub2;-,

(k) -CH&sub2;S-,

(l) -NHC(R&sup9;)(R¹&sup0;),

(m) -NR&sup9;SO&sub2;-,

(n) -SO&sub2;NR&sup9;-,

(o) -C(R&sup9;)(R¹&sup0;)NH-,

(p) -CH=CH-,

(q) -CF=CF-,

(r) -CH=CF-,

(s) -CF=CH-,

(t) -CH&sub2;CH&sub2;-,

(u) -CF&sub2;CF&sub2;&submin;,

r 1 oder 2 bedeutet und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin:

J für -C(O)- steht;

K und L miteinander verbunden sind, um einen aromatischen Kohlenstoff-Sechsring zu bilden, der mit R7a, R7b, R8a und R8b substituiert ist;

R¹ für folgendes steht:

(a) -COOH,

(c) -NH-SO&sub2;CF&sub3;;

(d) -SO&sub2;NH-Heteroaryl, wie oben definiert,

(e) -CH&sub2;SO&sub2;NH-Heteroaryl, wie oben definiert,

(f) -SO&sub2;NH-CO-R²³,

(g) -CH&sub2;SO&sub2;NH-CO-R²³,

(h) -CONH-SO&sub2;R²³,

(i) -CH&sub2;CONH-SO&sub2;R²³,

(j) -NHSO&sub2;NHCO-R²³,

(k) -NHCONHSO&sub2;-R²³,

R2a für H steht,

R2b für H, F, Cl, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkynyl steht;

R3a für H steht;

R3b für H, F, Cl, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkynyl, C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkyl, -COOCH&sub3;, -COOC&sub2;H&sub5;, -SO&sub2;-CH&sub3;, NH&sub2;, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2; oder -NH-SO&sub2;CH&sub3; steht;

E für eine Einfachbindung, -O- oder -S steht;

R&sup6; für folgendes steht

(a) C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl, Cl, CF&sub3;, -CCl&sub3;, -O-CH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, -S-CH&sub3;, -S-C&sub2;H&sub5;, Phenyl oder F;

(b) C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub5;-Alkynyl;

(c) C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl;

R7a und R7b jeweils H bedeuten;

R8a und R8b unabhängig folgendes bedeuten

(a) H,

(b) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR&sup4;, OCOR4a, OH, Aryl;

(c) C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl,

(d) -OH,

(e) -NO&sub2;,

(g) -C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,

(h) -NR&sup4;- -O-R²³,

(i) -NR&sup4;R²³,

(j) Halogen (Cl, F, Br),

(k) -CF&sub3;,

(l) -CO&sub2;R&sup4;,

(m) -CO-Aryl, wie oben definiert

(n) -S(O)x-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(o) -SO&sub2;-NH-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(p) -SO&sub2;-NH-Aryl, wie oben definiert,

(r) Aryl, wie oben definiert

(s) -NR&sup4;CONR&sup4;R²³,

X eine C-C-Einfachbindung bedeutet,

r eins bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin

K für -C(O)- steht;

J und L miteinander verbunden sind, um einen aromatischen Kohlenstoff-Sechsring zu bilden, der mit R7a, R7b, R8a und R8b substituiert ist;

R¹ für folgendes steht:

(a) -COOH,

(c) -NH-SO&sub2;CF&sub3;,

(d) -SO&sub2;NH-Heteroaryl, wie oben definiert,

(e) -CH&sub2;SO&sub2;NH-Heteroaryl, wie oben definiert,

(f) -SO&sub2;NH-CO-R²³,

(g) -CH&sub2;SO&sub2;NH-CO-R²³,

(h) -CONH-SO&sub2;R²³,

(i) -CH&sub2;CONH-SO&sub2;R²³,

(j) -NHSO&sub2;NHCO-R²³,

(k) -NHCONHSO&sub2;-R²³,

R2a für H steht,

R2b für H, F, Cl, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkynyl steht;

R3a für H steht;

R3b für H, F, Cl, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkynyl, C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkyl, -COOCH&sub3;, -COOC&sub2;H&sub5;, -SO&sub2;-CH&sub3;, NH&sub2;, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2; oder -NH-SO&sub2;CH&sub3; steht;

E für eine Einfachbindung, -O- oder -S- steht;

R&sup6; für folgendes steht

(a) C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Cl, CF&sub3;, CCl&sub3;, -O-CH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, -S-CH&sub3;, -S-C&sub2;H&sub5;, Phenyl oder F;

(b) C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub5;-Alkynyl;

(c) C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl;

R7a und R7b jeweils für H stehen;

R8a und R8b unabhängig für folgendes stehen

(a) H;

(b) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR&sup4;, OCOR4a, OH, Aryl,

(c) C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl,

(d) -OH,

(e) -NO&sub2;,

(g) -C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,

(h) -NR&sup4;- -OR²³,

(i) -NR&sup4;R²³,

(j) -Halogen (Cl, F, Br),

(k) -CF&sub3;,

(l) -CO&sub2;R&sup4;,

(m) -CO-Aryl, wie oben definiert,

(n) -S(O)x-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(o) -SO&sub2;-NH-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(p) -SO&sub2;-NH-Aryl, wie oben definiert,

(r) -Aryl, wie oben definiert,

(s) -NR&sup4;-CONR&sup4;R²³,

X eine C-C-Einfachbindung oder -CO- darstellt; und

r eins bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin

K -C(=NR²²)- bedeutet;

J und L miteinander verbunden sind, um einen aromatischen Kohlenstoff-Sechsring zu bilden, der substituiert ist mit R7a, R7b, R8a und R8b;

R¹ für folgendes steht

(a) -COOH,

(c) -NH-SO&sub2;CF&sub3;,

(d) -SO&sub2;NH-Heteroaryl, wie oben definiert,

(e) -CH&sub2;SO&sub2;NH-Heteroaryl, wie oben definiert,

(f) -SO&sub2;NH-CO-R²³,

(g) -CH&sub2;SO&sub2;NH-CO-R²³,

(h) -CONH-SO&sub2;R²³,

(i) -CH&sub2;CONH-SO&sub2;R²³,

(j) -NHSO&sub2;NHCO-R²³,

(k) -NHCONHSO&sub2;-R²³,

R2a für H steht,

R2b für H, F, Cl, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkynyl steht;

R3a für H steht;

E eine Einfachbindung, -O- oder -S- bedeutet;

R&sup6; für folgendes steht

(a) C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl, Cl, CF&sub3;, CCl&sub3;, -O-CH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, -S-CH&sub3;, -S-C&sub2;H&sub5; oder Phenyl oder F;

(b) C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub5;-Alkynyl;

(c) C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl;

R7a und R7b jeweils für H stehen, oder wenn R7a und R7b an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, können sie miteinander verknüpft werden, um einen Phenylring zu bilden;

R8a und R8b unabhängig für folgendes stehen

(a) H;

(c) C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl,

(d) -OH,

(e) -NO&sub2;,

(g) -C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,

(h) -NR&sup4;- -OR²³,

(i) -NR&sup4;R²³,

(j) -Halogen (Cl, F, Br),

(k) -CF&sub3;,

(l) -CO&sub2;R&sup4;,

(m) -CO-Aryl, wie oben definiert,

(n) -S(O)x-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(o) -SO&sub2;-NH-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(p) -SO&sub2;-NH-Aryl, wie oben definiert,

(r) -Aryl, wie oben definiert,

(s) -NR&sup4;-CONR&sup4;R²³,

X für eine Einfachbindung steht;

r eins bedeutet.

5. Pharmazeutisches Präparat, das zur Behandlung von Bluthochdruck geeignet ist, welches einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

6. Präparat nach Anspruch 5, welches ein Antihypertensivum oder Diuretikum oder ein Enzym, das Angiotensin umwandelt, oder einen Calciumkanal-Blocker enthält, die Glieder darstellen, ausgewählt aus: Amilorid, Atenolol, Bendroflumenthiazid, Chlorthalidon, Chlorthiazid, Clonidin, Cryptenaminacetat und Cryptenamidtannate, Deserpidin, Diazoxid, Guanethidensulfat, Hydralazin-Hydrochlorid, Hydrochlorthiazid, Metolazon, Metoprololtartat, Methyclothiazid, Methyldopa, Methyldopat- Hydrochlorid, Minoxidil, Pargylin-Hydrochlorid, Polythiazid, Prazosin, Propanolol, rauwolfia serpentina, Rescinnamin, Reserpin, Natriumnitroprussid, Spironolacton, Timololmaleat, Trichlormethiazid, Trimethophancamsylat, Benzthiazid, Quinethazon, Ticrynafan, Triamteren, Acetazolamid, Aminophyllin, Cyclothiazid, Ethacryn-Säure, Furosemid, Merethoxyllinprocain, Natriumethacrynat, Captopril, Delapril-Hydrochlorid, Enalapril, Enalaprilat, Fosinopril-Natrium, Lisinopril, Pentopril, Quinapril- Hydrochlorid, Ramapril, Teprotid, Zofenopril-Calcium, Diflusinal, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Niludipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, sowie Gemische und Kombinationen davon.

7. Ophthalmologische Formulierung zur Behandlung des Augenüberdrucks, die einen ophthalmologisch verträglichen Trägerstoff und eine wirksame für das Auge antihypertensive Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.