DE69319391T2

DE69319391T2 - 1,2,4-Oxadiazolyl oder 1,2,4-Thiadiazolyl-Derivate als Angiotensin II Antagonisten

Info

Publication number: DE69319391T2
Application number: DE69319391T
Authority: DE
Inventors: Yoshiyuki Inada; Keiji Kubo; Takehiko Naka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-09-14
Filing date: 1993-09-14
Publication date: 1998-10-29
Anticipated expiration: 2013-09-15
Also published as: CA2106135A1; EP0588299A3; DE69333489T2; DE69333489D1; EP0588299B1; EP0829479A1; DE69319391D1; ATE264323T1; ATE167861T1; EP0829479B1; US5500427A; EP0588299A2

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue cyclische Verbindungen mit ausgezeichneten pharmakologischen Wirkungen, deren Zwischenprodukte für die Synthese und Salze davon.
Genauer betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (Ia) dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
worin
R¹ ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub8;-Alkanoylrest ist, der mit Hydroxy-, Amino-, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-, Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthioresten substituiert sein kann;
R² ein Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylrest ist, der mit einer Oxo- oder Thioxogruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit gegebenenfalls substituierten C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Acylresten geschützt ist, und Ring A eine Gruppe ist ausgewählt aus der Klasse bestehend aus .
worin
R³ eine Gruppe der Formel -CO-D" ist, worin D" ein Hydroxy-, Amino-, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino- oder C&sub1;- C&sub4;-Alkoxyrest ist, deren Alkylrest mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-, 1-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyloxy-, Cyclohexyloxycarbonyloxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten substituiert sein kann, oder ein gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Acylresten geschützter Tetrazolylrest ist und der Ring A mit
(1) Halogenresten
(2) Nitroresten
(3) Cyanoresten
(4) Amino-, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-, Phenylamino-, Morpholino-, Piperidino-, Piperazino- oder N-Phenylpiperazinoresten
(5) einer Gruppe der Formel -U-R&sup6;, worin
U eine Bindung, -O-, -S- oder -CO- ist und
R&sup6; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, der mit Hydroxyl-, Amino-, Halogen-, Nitro-, Cyano- oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxyresten substituiert sein kann,
(6) einer Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub1;-CO-D' worin
l 0 oder 1 ist und
D' (i) Wasserstoff,
(ii) ein Hydroxylrest,
(iii) Aminorest,
(iv) N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminorest,
(v) N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminorest,
(vi) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, dessen Alkylteil mit Hydroxyl-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio- oder 5-Methyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-ylresten substituiert sein kann oder
(vii) eine Gruppe der Formel -OCH(R&sup7;)OCOR&sup8;, worin
R&sup7; (a) Wasserstoff,
(b) ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder
(c) ein C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest ist und
R&sup8; ein
(a) C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest
(b) C&sub2;-C&sub8;-Alkenylrest,
(c) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest,
(d) C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest, der mit C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-, Phenyl- oder p-Chlorphenylresten substituiert ist,
(e) C&sub2;-C&sub3;-Alkenylrest, der mit C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl- oder Phenylresten substituiert ist,
(f) Phenylrest,
(g) p-Tolylrest,
(h) Naphthylrest,
(i) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest,
(j) C&sub2;-C&sub8;-Alkenyloxyrest,
(k) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyloxyrest,
(l) C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest, der mit C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl- oder Phenylresten substituiert ist,
(m) C&sub2;-C&sub3;-Alkenyloxyrest, der mit C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkyl- oder Phenylresten substituiert ist,
(n) Phenoxyrest,
(o) p-Nitrophenoxyrest oder
(p) Naphthoxyrest ist oder
(7) einem Tetrazolylrest, Trifluormethansulfonsäureamid, Phosphorsäure oder Sulfonsäure substituiert sein kann, die jeweils mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Acylresten geschützt sein können, und ein Angiotensin-Antagonist-Nittel, das diese enthält.

Hintergrund der Erfindung

Das Renin-Angiotensin-System ist an der homöostatischen Funktion zur Kontrolle des systemischen Blutdrucks, des Volumens der Körperflüssigkeit, dem Ausgleich der Elektrolyten etc., die mit dem Aldosteronsystem verbunden sind, beteiligt. Die Beziehung zwischen dem Renin-Angiotensin-System und dem Bluthochdruck wurde geklärt durch Entwicklung der Inhibitoren des Angiotensin II (AII)-umwandelnden Enzyms (ACE), das Angiotensin II mit einer stark gefäßverengenden Wirkung erzeugt. Da Angiotensin II das Blutgefäß über die Angiotensin-II-Rezeptoren auf den Zellmembranen verengt, um den Blutdruck zu erhöhen, können Angiotensin-II-Antagonisten, wie ACE-Inhibitoren, für die Therapie von Bluthochdruck, der durch Angiotensin II verursacht wird, verwendet werden. Es wurde berichtet, daß eine Anzahl von Angiotensin-II-Analoga, wie Saralasin, [Sar¹, Ile&sup8;]-AII und dgl., einen wirksamen Angiotensin-II- Antagonismus aufweisen. Es wurde jedoch berichtet, daß Peptidantagonisten nach parenteraler Verabreichung nur eine kurzzeitige Wirkung zeigen und daß sie bei oraler Verabreichung unwirksam sind [M.A. Ondetti und D.W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82 bis 91 (1978)].
Andererseits wurden zur Lösung der Probleme, die bei diesen Peptid-Angiotensin-II-Antagonisten beobachtet wurden, Untersuchungen an Nichtpeptid-Angiotensin-II-Antagonisten unternommen. In den frühesten Studien auf diesem Gebiet wurden Imidazolderivate mit Angiotensin-II-Antagonismus in der Japanischen nicht geprüften Schrift Nr. 56-71073 (JPA 56-71073), JPA 56-71074, JPA 57-98270 und JPA 58-157768, USP 4 355 040 und 4 340 598 etc. offenbart. Später wurden verbesserte Imidazolderivate in EP-0253310, EP-0291969, EP-0324377, EP- 403158, WO-9100277, JPA 63-23868 und JPA H-117876 offenbart; Pyrrol-, Pyrazol- und Triazolderivate wurden in EP-0323841, EP-0409332 und JPA 1-287071 offenbart; Benzimidazolderivate wurden in USP 4 880 804, EP-0392317, EP-0399732, EP-0400835 und JPA 3-63264 offenbart; Azaindenderivate wurden in EP-0399731; Pyrimidonderivate in EP-0407342; Pyridinderivate in EP-0475206 und EP-0499415 und Chinazolinonderivate in EP-0411766 als Angiotensin-II-Antagonisten offenbart.
Um jedoch zu einem praktisch anwendbaren therapeutischen Mittel zu werden, ist es notwendig, daß die Angiotensin-II- Antagonisten eine starke und lang dauernde als Angiotensin- II-Antagonist wirkende und den Blutdruck senkende Wirkung bei oraler Verabreichung haben. Wie in den bisher bekannten Literaturstellen gezeigt wird, wird als bevorzugtes Strukturmerkmal eines starken Angiotensin-II-Antagonisten eine saure Gruppe, z.B. eine Tetrazolgruppe oder Carboxylgruppe an der Biphenylseitenkette angesehen, insbesondere wird die Tetrazolgruppe als am meisten bevorzugt angesehen und klinische Tests werden mit Verbindungen mit der Tetrazolgruppe als Anti-Bluthochdruckmittel durchgeführt [Y. Christen, B. Waeber, J. Nussberger, R.J. Lee, P.B.M.W.M. Timmermans und H.R. Brunner, Am. J. Hypertens., 4, 350S (1991)]. Es ist jedoch bekannt, daß Verbindungen mit einem Tetrazolring und Azidverbindungen, die zu ihrer Synthese verwendet werden, eine Explosionsgefahr beinhalten, die ein ernstes Problem wird bei einer Herstellung in großem Maßstab und einer industriellen Fertigung.
EP-A 520 423 ist ein Dokument gemäß Art. 54 (3) und (4) EPC für den Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Es offenbart einige heterocyclische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung als Angiotensin II-Antagonisten. Die in EP-A 520 423 offenbarten Verbindungen sind jedoch strukturell verschieden von den erfindungsgemäßen Verbindungen.
EP-A 501 892 offenbart Angiotensin II-Antagonisten, die ein Biphenylsystem und ein heterocyclisches Ringsystem umfassen. Jedoch sind die in EP-A 501 892 offenbarten Verbindungen strukturell verschieden von den erfindungsgemäßen Verbindungen und enthalten z.B. keine stickstoffhaltige Brückengruppe zwischen dem Biphenylrest und dem heterocyclischen Rest.
Die vorliegenden Erfinder gingen davon aus, daß Verbindungen, die eine Wirkung zur Kontrolle des Renin-Angiotensinsystems haben und auch klinisch geeignet sind zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, wie Bluthochdruck, Kardiopathie (Hyperkardie, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt etc.), Gehirnapoplexie, und zur Verbesserung der Cerebralfunktion geeignet sind, eine Aktivität als Antagonisten des Angiotensin II-Rezeptors haben müssen und auch eine starke und lang wirkende Aktivität als Angiotensin II-Antagonisten und eine Blutdruck senkende Wirkung bei oraler Verabreichung haben müssen und sie unternahmen intensive Untersuchungen.
Als Ergebnis haben die vorliegenden Erfinder neue cyclische Verbindungen gefunden mit einer potenten Aktivität als Antagonisten des Angiotensin II-Rezeptors ebenso wie einer lang dauernden und starken Wirkung als AII-Antagonist und einer Blutdruck senkenden Wirkung bei oraler Verabreichung. Die vorliegenden Erfinder haben weitere Untersuchungen unternommen, um zu der vorliegenden Erfindung zu kommen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung liefert neue cyclische Verbindungen mit einem heterocyclischen Rest, der durch eine stark saure Gruppe ersetzt werden kann, wie einer Tetrazol- oder Carbonsäuregruppe, die eine starke Wirkung als Angiotensin-II- Antagonisten und eine Blutdruck senkende Wirkung haben und die in befriedigender Weise als Arzneimittel eingesetzt werden können.
Genauer betrifft die vorliegende Erfindung (1) Verbindungen der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
worin
R¹ ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub8;-Alkanoylrest ist, der mit Hydroxy-, Amino-, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-, Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthioresten substituiert sein kann;
R² ein Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylrest ist, der mit einer Oxo- oder Thioxogruppe subtituiert sind, die gegebenenfalls mit gegebenenfalls substituierten C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Acylresten geschützt ist, und Ring A eine Gruppe ist ausgewählt aus der Klasse bestehend aus
worin
R³ eine Gruppe der Formel -CO-D" ist, worin D" ein Hydroxy-, Amino-, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino- oder C&sub1;- C&sub4;-Alkoxyrest ist, dessen Alkylteil mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-, 1-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyloxy-, Cyclohexyloxycarbonyloxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten substituiert sein kann, oder ein gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Acylresten geschützter Tetrazolylrest ist und der Ring A mit
(1) Halogenresten
(2) Nitroresten
(3) Cyanoresten
(4) Amino-, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-, Phenylamino-, Morpholino-, Piperidino-, Piperazino- oder N-Phenylpiperazinoresten
(5) einer Gruppe der Formel -U-R&sup6;, worin
U eine Bindung, -O-, -S- oder -CO- ist und
R&sup6; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, der mit Hydroxyl-, Amino-, Halogen-, Nitro-, Cyano- oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxyresten substituiert sein kann,
(6) einer Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub1;-CO-D' worin
l 0 oder 1 ist und
D' (i) Wasserstoff,
(ii) ein Hydroxylrest,
(iii) Aminorest,
(iv) N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminorest,
(v) N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminorest,
(vi) ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, dessen Alkylteil mit Hydroxyl-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio- oder 5-Methyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-ylresten substituiert sein kann oder
(vii) eine Gruppe der Formel -OCH(R&sup7;)OCOR&sup8;, worin
R&sup7; (a) Wasserstoff,
(b) ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder
(c) ein C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest ist und
R&sup8; ein
(a) C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest
(b) C&sub2;-C&sub8;-Alkenylrest,
(c) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest,
(d) C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest, der mit C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-, Phenyl- oder p-Chlorphenylresten substituiert ist,
(e) C&sub2;-C&sub3;-Alkenylrest, der mit C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl- oder Phenylresten substituiert ist,
(f) Phenylrest,
(g) p-Tolylrest,
(h) Naphthylrest,
(i) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest,
(j) C&sub2;-C&sub8;-Alkenyloxyrest,
(k) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyloxyrest,
(l) C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest, der mit C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl- oder Phenylresten substituiert ist,
(m) C&sub2;-C&sub3;-Alkenyloxyrest, der mit C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkyl- oder Phenylresten substituiert ist,
(n) Phenoxyrest,
(o) p-Nitrophenoxyrest oder
(p) Naphthoxyrest ist oder
(7) einem Tetrazolylrest, Trifluormethansulfonsäureamid, Phosphorsäure oder Sulfonsäure substituiert sein kann, die jeweils mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Acylrest geschützt sein können, bevorzugt
(2) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel (Ia), worin das Atom, das der Position benachbart ist, wo der Ring A an den Stickstoff gebunden ist, ein Kohlenstoffatom ist, das mit einer Gruppe substituiert ist, das ein Proton freisetzen kann, oder eine Gruppe ist, die in eine solche Gruppe in einem lebenden Körper umgewandelt werden kann, oder ein Salz davon ist, und ein Mittel mit einer Wirkung als Angiotensin- IIl-Antagonist, das eine Verbindung gemäß (1) oder ein Salz davon enthält.
Die mit R¹ dargestellte Alkylgruppe ist eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (C&sub1;-C&sub5;), z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder i-Pentylgruppe.
Die Alkylgruppe kann gegebenenfalls mit Hydroxyl-, Amino-, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino- oder N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-, Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthioresten substituiert sein. Eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Halogen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen substituiert ist, ist bevorzugt.
Die mit R¹ dargestellte Alkanoylgruppe ist eine gerade oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl, Hexanoyl-, Heptanoyl- oder Octanoylgruppe.
Die Alkanoylgruppe kann gegebenenfalls mit Hydroxyl-, Amino-, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-, Halogen-, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthioresten substituiert sein.
Der Rest R² ist ein Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylrest, der mit einer Oxo- oder Thioxogruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit gegebenenfalls substituierten C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Acylgruppen geschützt ist, bevorzugt ein N-haltiger heterocyclischer Rest mit einem Wasserstoffatom, das deprotoniert werden kann, oder eine Gruppe, die in eine solche Gruppe umgewandelt werden kann. Beispiele für die durch R² dargestellte Gruppe sind unten gezeigt:
[In der obigen Formel ist g -O- oder
> =Z steht für eine Carbonylgruppe oder eine Thiocarbonylgruppe (bevorzugt eine Carbonylgruppe) und m bedeutet eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2.
Bevorzugte Gruppen, die durch R² dargestellt werden, sind 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl oder 2,5-Dihydro-5- oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl, solche Gruppen mit -NH- oder -OH als Protonendonator und gleichzeitig einer Carbonylgruppe oder Thiocarbonylgruppe als Protonenakzeptor. R² ist bevorzugt
[worin i -O- oder -S- ist und j C=O oder C=S ist.] Insbesondere sind 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 2,5-Dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl und 2,5-Dihydro-5-oxo- 1,2,4-thiadiazol-3-yl bevorzugt.
Der oben erwähnte heterocyclische Rest (R²) kann in tautomeren Formen vorliegen, wie unten gezeigt, z.B. 3 Tautomeren a, b und c:
der durch die Formel
dargestellte heterocyclische Rest schließt alle obigen Tautomere a, b und c ein.
Die oben für R² erwähnte Gruppe, die leicht in eine Gruppe umgewandelt werden kann, kann eine Gruppe sein, die entweder chemisch oder biologisch unter physiologischen Bedingungen leicht in die oben erwähnte heterocyclische Gruppe umgewandelt werden kann. Z.B. können als Austauschgruppen für R² die folgenden erwähnt werden, wie unten gezeigt:
R¹&sup0; ist ein gegebenenfalls substituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Acylrest (z.B. ein C&sub2;-C&sub5;-Alkanoylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Benzoylrest). Beispiele für R¹&sup0; schließen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, t-Butyl-, Methoxymethyl-, Triphenylmethyl-, Cyanoethyl-, Acetyl-, Propionyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-, (5-Methyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, n-Butyryloxymethyl-, Isobutyryloxymethyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Acetyloxy)ethyl-, 1-(Isobutyryloxy)ethyl-, Cyclohexylcarbonyloxymethyl-, Benzoyloxymethyl-, Cinnamylcarboxylmethyl- und Cyclopentylcarbonyloxymethylgruppen ein. Solche Gruppen können Substituenten enthalten, die leicht in den anfänglichen heterocyclischen Rest der Formel
entweder chemisch oder biologisch, d.h. unter physiologischen Bedingungen (z.B. eine in vivo-Reaktion wie Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse, die durch in vivo-Enzyme katalysiert wird) umgewandelt werden können (die Prodrugs genannt werden).
So wie die oben erwähnten Tautomere von heterocyclischen Resten (a, b und c) und die mit R¹&sup0; substituierten heterocyclischen Reste (a', b' und c') in den durch den Substituenten R² in der vorliegenden Erfindung dargestellten heterocyclischen Resten enthalten sind, so sind die Tautomere und deren substituierte Verbindungen von verschiedenen heterocyclischen Resten, die im vorhergehenden Teil beschrieben wurden, natürlich auch bei dem Substituenten R² der vorliegenden Erfindung enthalten.
Bevorzugte Beispiele für den Rest
Der Ring A ist ein heterocyclischer Ring mit mindestens einer ungesättigten Bindung. Der Ring A ist eine Gruppe ausgewählt aus der Klasse estehend aus
R³ bedeutet Gruppen der Formel -CO-D" [worin D" eine Hydroxylgruppe, Amino-, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminogruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe bedeuten kann, deren Alkylteil gegebenenfalls mit Hydroxylgruppen, Amino-, Halogen-, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppen (z.B. Acetyloxy- und Pivaloyloxygruppen), 1-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyloxygruppen (z.B. Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy- und Cyclohexyloxycarbonyloxygruppen) oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen substituiert sein kann] oder eine Tetrazolylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder einer Acylgruppe (z.B. einer C&sub2;-C&sub5;- Alkanoylgruppe oder Benzoylgruppe) geschützt sein kann.
Beispiele für den Substituenten R³ schließen -COOH- und ein Salz davon, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, eine Pivaloyloxymethoxycarbonyl-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl-, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonyl-, Acetoxymethyloxycarbonyl-, Propionyloxymethoxycarbonyl-, n- Butyryloxymethoxycarbonyl-, Isobutyryloxymethoxycarbonyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl-, 1-(Acetyloxy)ethoxycarbonyl-, 1-(Isobutyryloxy)ethoxycarbonyl-, Cyclohexylcarbonyloxymethoxycarbonyl-, Benzoyloxymethoxycarbonyl-, Cinnamyloxycarbonyl- und Cyclopentylcarbonyloxymethoxycarbonylgruppe ein. Solche Gruppen, wie die oben erwähnten, können ein Proton freisetzen oder es handelt sich um eine Gruppe, die in eine solche Gruppe umwandelbar ist unter biologischen oder physiologischen Bedingungen (z.B. durch eine in vivo- Reaktion wie eine Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse, die durch in vivo-Enzyme katalysiert wird). R³ kann eine Carboxylgruppe sein oder ein Prodrug davon.
R³ kann auch eine Gruppe sein, die in vivo in ein Anion umwandelbar ist, z.B. biologisch oder chemisch.
Eine Verbindung, in der R³ eine Gruppe ist, die ein Proton freisetzen kann, oder eine Gruppe, die in eine solche Gruppe chemisch (z.B. durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse) umgewandelt werden kann (z.B. eine gegebenenfalls geschützte Carbokylgruppe, Tetrazolylgruppe, Carbaldehydgruppe und Hydroxymethylgruppe und eine Cyanogruppe), ist als Synthese-Zwischenprodukt geeignet.
Von den als R³ beschriebenen Gruppen schließen bevorzugte Gruppen Carboxyl-, veresterte Carboxyl- (z.B. Methylester, Ethylester oder ein Ester, der durch Bindung einer durch die Formel -O-CH(R&sup4;)-OCOR&sup5; dargestellten Gruppen an eine Carbonylgruppe gebildet wird) und eine gegebenenfalls Tetrazolyl-, Carbaldehyd- und Hydroxymethylgruppe ein. R&sup4; bedeutet Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe (z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe) und R&sup5; bedeutet eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe (z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- und Neopentylgruppe), eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe (z.B. eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy-, t-Butoxy-, n-Pentyloxy-, Isopentyloxy- und Neopentyloxygruppe) oder eine Cyclohexyloxygruppe.
Der Ring A kann gegebenenfalls außer den durch R³ dargestellten Gruppen weitere Substituenten aufweisen, nämlich Halogen- (z.B. F, Cl und Br), Nitro-, Cyano-, Amino-, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino- (z.B. Methylamino-), N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino- (z.B. Dimethylamino-), Phenylamino-, Morpholino-, Piperidino-, Piperazino- und N-Phenylpiperazinogruppen, Gruppen der Formel -U-R&sup6; [worin U eine Bindung, -O-, -S- oder -CO- bedeutet und R&sup6; Wasserstoff, eine gegebenenfalls mit Hydroxyl-, Amino-, Halogen-, Nitro-, Cyano- und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen substituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet], Gruppen der Formel -(CH&sub2;)&sub1;-CO-D' [worin D' Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, Amino-, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, deren Alkylanteil gegebenenfalls mit Hydroxyl-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio- oder 5-Methyl- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylgruppen substituiert ist] oder Gruppen der Formel -OCH(R&sup7;)OCOR&sup8; [worin R&sup7; Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe (z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- und Neopentylgruppe) oder C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkylgruppe (Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe) bedeutet und R&sup8; eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe (z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- und Neopentylgruppe), eine C&sub2;-C&sub8;-Alkenylgruppe (z.B. eine Vinyl-, Propenyl-, Allyl- und Isopropylgruppe), C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe (z.B. eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe), eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, die mit einer C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe (z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe), Phenyl- oder p-Chlorphenylgruppe substituiert ist, eine C&sub2;-C&sub3;-Alkenylgruppe, die mit einer C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkylgruppe (z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe) oder einer Phenylgruppe (z.B. eine Cinnamylgruppe mit einem Alkenylanteil wie einem Vinyl-, Propenyl-, Allyl- oder Isopropenylrest) substituiert ist, eine Phenyl-, p-Tolyl-, Naphthyl-, geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe (z.B. eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy-, t-Butoxy-, n- Pentyloxy-, Isopentyloxy- und Neopentyloxygruppe), gerade oder verzweigte C&sub2;-C&sub8;-Alkenyloxygruppe (z.B. eine Allyloxy- und Isobutenyloxygruppe), C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkoxygruppe (z.B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- und Cycloheptyloxygruppe), eine C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppe, die mit einem C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl- (z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest) oder Phenylrest substituiert ist (z.B. Benzyloxy-, Phenethyloxy-, Cyclopentylnethyloxy- und Cyclohexylmethyloxygruppe mit einem Alkoxyteil, wie einem Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxyrest), eine C&sub2;-C&sub3;-Alkenyloxygruppe, die mit einer C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe (z.B. einer Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe) oder Phenylgruppe substituiert ist (z.B. eine Cinnamyloxygruppe mit einem Alkenyloxyanteil, wie eine Vinyloxy-, Propenyloxy-, Allyloxy- und Isopropenyloxygruppe)), eine Phenoxy-, p-Nitrophenoxy- oder Naphthoxygruppe ist] und l 0 oder 1 bedeutet] oder eine Tetrazolylgruppe, ein Trifluormethansulfonsäureamid, eine Phosphorsäure oder Sulfonsäure, die gegebenenfalls jeweils mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Acylgruppen (z.B. C&sub2;-C&sub5;-Alkanoylgruppen und gegebenenfalls substituierten Benzoylgruppen) geschützt sind.
Ein oder zwei dieser Substituenten können gegebenenfalls gleichzeitig an fakultativen Positionen des Rings substituiert sein. Wenn zwei oder mehr dieser Substituenten vorliegen (bevorzugt der Fall, wo zwei Substituenten in zwei ringbildenden Gruppen, die einander benachbart sind, vorliegen) können sie miteinander verbunden sein unter Bildung eines 5- bis 8-gliedrigen aromatischen Kohlenwasserstoffrestes oder eines heterocyclischen Restes (bevorzugt ein aromatischer Ring, wie ein Phenylring) zusammen mit den zwei ringbildenden Atomen. Diese Ringe können weiter nit irgendeinem der oben beschriebenen Substituenten substituiert sein.
Von den in der Formel (Ia) dargestellten Verbindungen sind bevorzugte solche mit der Formel
[worin R¹ eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet, die über O gebunden sein kann (bevorzugt eine C&sub2;- C&sub4;-Alkylgruppe), R² eine oxo- oder thioxosubstituierte Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe, die gegebenenfalls mit einer gegebenenfalls substituierten C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe geschützt ist (z.B. einer Methyl-, Triphenylmethyl-, Methoxymethyl-, Acetyloxymethyl-, Methoxycarbonyloxymethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl- und Pivaloyloxymethylgruppe) oder eine Acylgruppe bedeutet (z.B. eine C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl- und Benzoylgruppe), und Ring A wie oben definiert ist.
Verbindungen, die in der oben erwähnten Formel (Ia) dargestellt sind, worin R² eine N-Hydroxycarbaminidoylgruppe (-C(=N-OH)-NH&sub2;) bedeutet, sind geeignete Zwischenprodukte, um Verbindungen der Formel (Ia) zu synthetisieren, worin R² ein oxo- oder thioxosubstituierter Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylrest ist.

Herstellungsverfahren

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) können z.B. mit den unten ausgeführten Methoden hergestellt werden. Reaktion (a)
[worin A, R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben, Q Stickstoff ist,
und n 1 ist und L ein Halogenatom oder eine substituierte Sulfonsäureestergruppe bedeutet.
Die oben erwähnte Reaktion (a) ist eine Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels (III) in Gegenwart einer Base.
Die Alkylierung wird durchgeführt, wobei ungefähr jeweils 1 bis 3 Mol der Base und Alkylierungsmittel bezogen auf 1 Mol der Verbindung (II) verwendet werden, gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid), einem Sulfoxid (z.B. Dimethylsulfoxid), einem Nitril (z.B. Acetonitril), einem Keton (z.B. Aceton oder Ethylmethylketon) und einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan).
Beispiele für die Base schließen Butyllithium, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat ein.
Als Alkylierungsmittel (III) werden z.B. substituierte Halogenide (z.B. Chloride, Bromide und Iodide) und substituierte Sulfonsäureester (z.B. p-Toluolsulfonsäureester, Benzolsulfonsäureester und Methansulfonsäureester) verwendet.
Obwohl die Reaktionsbedingungen je nach der angewendeten Kombination von Base und Alkylierungsmittel variieren, ist es bevorzugt, die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von -78 bis 100ºC etwa 1 bis 50 Stunden lang durchzuführen. Reaktion (b)
[worin A, R¹, R², L, Q, W, X, Y und n die gleiche Bedeutung, wie oben definiert, haben].
Die oben erwähnte Reaktion (b) ist eine Arylierung, wobei das Arylierungsmittel (V) auf die Verbindung (IV) in Gegenwart einer Base einwirken gelassen wird.
Die Arylierung wird durchgeführt, indem jeweils 1 bis 3 Mol der Base und des Arylierungsmittels (V) bezogen auf 1 Mol der Verbindung (IV) angewendet werden, gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid), einem Sulfoxid (z.B. Dimethylsulfoxid), einem Nitril (z.B. Acetonitril), einem Keton (z.B. Aceton oder Ethylmethylketon) und einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan).
Beispiele für die Base schließen Butyllithium, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat ein.
Als Arylierungsmittel (V) werden z.B. substituierte Halogenide, wie Chloride, Bromide und Iodide, substituierte Sulfonsäureester, wie p-Toluolsulfonsäureester, Benzolsulfonsäureester und Methansulfonsäureester angewendet.
Obwohl die Reaktionsbedingungen je nach der Kombination von Base und Arylierungsmittel variieren, ist es bevorzugt, die Reaktion gewöhnlich bei Temperaturen im Bereich von etwa -78ºC bis etwa 100ºC etwa 1 bis etwa 50 Stunden lang durchzuführen. Reaktion (c)
[worin A, R¹, W, Y, Z und n die gleiche Bedeutung, wie oben definiert, haben].
Die oben erwähnte Reaktion (c) besteht darin, die Oxadiazolverbindung (Ic) zu erhalten, indem die Cyanoverbindung (IA) in das Amidoxim (Ib) umgewandelt wird mit anschließender Ringbildung.
Die Reaktion, um die Verbindung (Ib) zu erhalten, wird durchgeführt unter Verwendung von ungefähr 2 bis 10 Mol Hydroxylamin bezogen auf 1 Mol der Verbindung (IA) in einem üblichen organischen Lösungsmittel.
Beispiele für das Lösungsmittel schließen Amide (z.B. Dimethylformamid und Dimethylacetamid), Sulfoxide (z.B. Dimethylsulfoxid), Alkohole (z.B. Methanol und Ethanol), Ether (z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid und Chloroform) ein.
Wenn ein anorganisches Säuresalz (z.B. Hydroxylaminhydrochlorid oder Hydroxylaminsulfat) oder ein organisches Säuresalz (z.B. Hydroxylaminoxalat) als Hydroxylaminquelle angewendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Triethylamin, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Natriumhydrid) in etwa äquimolaren Mengen durchgeführt. Obwohl die Reaktionsbedingungen je nach Reagenz oder Lösungsmittel, die angewendet werden, variieren, wird die Reaktion bevorzugt bei etwa 50ºC bis etwa 100ºC etwa 2 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt, und danach wird das Hydroxylaminhydrochlorid mit Natriummethoxid oder Triethylamin in Dimethylsulfoxid versetzt.
Das so erhaltene Amidoxim (Ib) wird mit Chlorformiat (z.B. Methylester und Ethylester) in einem üblichen organischen Lösungsmittel (z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Pyridin) in Gegenwart einer Base (z.B. Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat) reagieren gelassen, was eine o-Acylverbindung ergibt.
Bevorzugt wird die Reaktion gewöhnlich unter Verwendung von 2 bis 5 Mol Ethylchlorformiat bezogen auf 1 Mol des Amidoxims (Ib) in Gegenwart von etwa 2 bis etwa 5 Mol Triethylamin in Tetrahydrofuran bei Temperaturen im Bereich von etwa 0ºC bis Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 5 Stunden lang durchgeführt.
Indem das so erhaltene o-Acylamidoxim in einem üblichen organischen Lösungsmittel erhitzt wird, wird die cyclisierte Verbindung (Ic) leicht erhalten.
Beispiele für das Lösungsmittel schließen aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol und Xylol), Ether (z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlorethan und Chloroform) ein. Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen, daß man die o-Acylamidoximverbindung etwa 1 bis etwa 3 Stunden lang in Xylol am Rückfluß erhitzt. Reaktion (d)
[worin A, R¹ und Q die gleiche Bedeutung, wie oben definiert, haben].
Bei der oben erwähnten Reaktion (d) wird das Oxadiazolon (Id) erhalten, indem die Verbindung (VI), die durch Alkylierung der Verbindung (II) mit dem Alkylierungsmittel (Xd), das in der später beschriebenen Reaktion (k) erhalten wurde, erzeugt wurde, hydrolysiert wird.
Beispiele für das organische Lösungsmittel schließen Ether (z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran) und Alkohole (z.B. Methanol und Ethanol) ein.
Als Alkali können Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid erwähnt werden.
Bevorzugt wird die Verbindung (VI) bei 0ºC bis Raumtemperatur etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden lang mit etwa 2 bis etwa 10 Mol einer 0,5 bis 1 n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid umgesetzt. Reaktion (e)
[worin R¹, R², R&sup9;, Q, W, X, Y und n die gleiche Bedeutung, wie oben definiert, haben].
Bei der oben erwähnten Reaktion (e) wird eine Carbonsäure (If) durch alkalische Hydrolyse der Esterverbindung (Ie) erhalten.
Diese Reaktion wird unter Verwendung von Alkali in einer Menge von etwa 1 bis etwa 3 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung (Ie) gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z.B. Methanol; Ethanol und Methylcellosolve) erhalten.
Beispiele für das Alkali schließen Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ein.
Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bis etwa 100ºC etwa 1 bis etwa 10 Stunden lang durchgeführt, bevorzugt etwa bei dem Siedepunkt des Lösungsmittels etwa 3 bis etwa 5 Stunden lang. Reaktion (f)
[worin A, R¹, R², Q, W, X, Y und n die gleiche Bedeutung, wie oben definiert, haben und R¹¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe bedeutet, wie sie für den vorher erwähnten Rest R¹&sup0; gezeigt ist].
Die obige Reaktion (f) ist eine Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base.
Die Alkylierung wird durchgeführt unter Verwendung von 1 bis 3 Mol der Base und etwa 1 bis etwa 3 Mol des Alkylierungsmittels bezogen auf 1 Mol der Verbindung (If), gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Aceton und Ethylmethylketon.
Beispiele für die Base schließen Natriumhydroxid, Kalium-t- butoxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat ein.
Beispiele für das Alkylierungsmittel schließen substituierte Halogenide (z.B. Chloride, Bromide und Iodide) und substituierte Sulfonsäureester (z.B. p-Toluolsulfonsäureester) ein.
Obwohl die Reaktionsbedingungen je nach der Kombination von Base und Alkylierungsmittel, die angewendet werden, variieren, ist es bevorzugt, die Reaktion bei 0ºC bis Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 10 Stunden lang durchzuführen.
Wenn Chlorid oder Bronid als Alkylierungsmittel angewendet wird, ist es bevorzugt, Kaliumiodid oder Natriumiodid dem Reaktionssystem zuzugeben, um die Reaktion zu beschleunigen.
Reaktion (g) (gestrichen) Reaktion (h)
[worin A, R¹, L und Q die gleiche Bedeutung, wie oben definiert, haben und R¹² eine Niedrig-(C&sub1;-C&sub8;)-Alkylgruppe bedeutet].
In dem oben erwähnten Reaktionsschema (h) wird die mit dem Alkylierungsmittel (IIIa), das in der Reaktion I, die später zu erläutern ist, erhalten wurde, alkylierte Verbindung (VII) nit dem etwa Ein- bis Zweifachen an Mol Triethyloxoniumtetrafluorborat in einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Methylenchlorid und Chloroform) etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden lang bei Temperaturen im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur reagieren gelassen, was das Imidat (VIII) in guter Ausbeute liefert.
Anschließend wird das Imidat (VIII) mit etwa dem Ein-- bis Zweifachen an Mol Chlorformiat (z.B. Chlormethylformiat und Chlorethylformiat) in einen üblichen organischen Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan und Pyridin) in Gegenwart von etwa dem Ein- bis Zweifachen an Mol Base (z.B. 2,4,6-Trimethylpyridin, Triethylamin, Dimethylpyridin, Methylpyridin und Diethylanilin) reagieren gelassen. Die N-Alkoxycarbonylverbindung (IX) wird in guter Ausbeute erhalten, indem die Reaktion in Toluol bei etwa 80 bis etwa 100ºC etwa 1 bis etwa 3 Stunden lang durchgeführt wird. Die so erhaltene N-Alkoxycarbonylverbindung (IX) wird cyclisiert durch Reaktion von etwa dem Zweifachen an Mol Hydroxylaminhydrochlorid mit einer Base (z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kaliumcarbonat) in Alkohol (z.B. Methanol und Ethanol). Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 50ºC bis etwa dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt und dann etwa 3 bis 10 Stunden lang angewendet. Reaktion (i)
[worin A, R¹, Q, W, X, Y und n die gleiche Bedeutung, wie oben definiert, haben].
Die oben erwähnte Reaktion (i) besteht darin, das Thiadiazol (Ii) durch Cyclisierung des Amidoxims (Ib), das durch die vorher erwähnte Reaktion (c) erhalten wurde, zu erhalten.
Die Reaktion, um die Verbindung (Ii) zu erhalten, wird durchgeführt, indem etwa 1 bis etwa 2 Mol 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol in einem üblichen organischen Lösungsmittel in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Lewis-Säure (Bortrifluoriddiethylether, Zinn(II)chlorid, Zinn(IV)chlorid, Zinkchlorid, Kupfer(I)chlorid und Silicagel) verwendet werden.
Beispiele für das Lösungsmittel schließen Ether (z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid und Chloroform) ein.
Alternativ ist es bevorzugt, daß die Verbindung (Ib) in einer Mischung von Methanol und Chloroform gelöst wird, der 1,1'- Thiocarbonyldiimidazol unter Rühren zusammen mit Silicagel bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur zugegeben wird, wonach die Reaktion etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur fortschreiten gelassen wird. Reaktion (j)
[worin A, R¹, Q, W, X, Y und n die gleiche Bedeutung, wie oben definiert, haben].
Die oben erwähnte Reaktion (j) dient dazu, das Thioketonderivat (Ij) zu erhalten, indem das in der vorher erwähnten Reaktion (c) erhaltene Amidoxim (Ib) einer Cyclisierung unterworfen wird.
Die Reaktion, um Verbindung (Ij) zu erhalten, wird durchgeführt unter Verwendung von etwa 1 bis etwa 10 Mol 1,1'- Thiocarbonyldiimidazol in einem üblichen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
Als Lösungsmittel werden z.B. Ether (z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid und Chloroform), Acetonitril und Aceton verwendet.
Als Base sind z.B. Amine (z.B. Triethylamin, Pyridin, 2,6- Dimethylpyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen) zu erwähnen.
Die Reaktion wird bevorzugt durchgeführt, indem die Verbindung (Ib) in Acetonitril gelöst wird und die Reaktion bei 0ºC bis etwa Raumtemperatur etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden lang fortschreiten gelassen wird.
Die Reaktion (j) kann auch unter solchen Reaktionsbedingungen, wie den folgenden, durchgeführt werden.
Die Reaktion wird durchgeführt unter Verwendung von etwa 1 bis etwa 10 Mol Essigsäureanhydrid bezogen auf 1 Mol der Verbindung (Ib) in einem üblichen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
Als Lösungsmittel werden z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid und Chloroform) und Ether (z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran) verwendet.
Als Base können Amine (z.B. Triethylamin und Pyridin) erwähnt werden. Die Reaktion wird bevorzugt durchgeführt, indem die Verbindung (Ib) in Methylenchlorid bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 5 Stunden lang gelöst wird.
Indem 1 Mol des so erhaltenen O-Acetylamidoxims mit etwa 3 bis etwa 10 Mol Schwefelkohlenstoff in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base reagieren gelassen wird, wird Thioketon (Ij) erhalten.
Als Lösungsmittel können Amide (z.B. N,N-Dimethylformamid und Dimethylacetamid) oder Dimethylsulfoxid verwendet werden.
Als Base können Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid erwähnt werden. Die Reaktion von O-Acetylamidoxim mit Schwefelkohlenstoff wird bevorzugt in Dimethylformanid etwa 1 bis etwa 3 Stunden lang durchgeführt, wobei dem Reaktionssystem unter Rühren bei Raumtemperatur portionsweise Natriumhydrid zugesetzt wird.
Die wie oben durch die Reaktionen (a) bis (j) erhaltenen Reaktionsprodukte können leicht mit üblichen Isolierungs- und Reinigungsverfahren isoliert werden, z.B. durch Säulenchromatographie und Umkristallisation.
Nebenbei bemerkt können diese Verbindungen (I) mit üblichen Methoden in Salze mit physiologisch annehmbaren Säuren oder Basen umgewandelt werden. Diese Salze schließen z.B. Salze mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure und, abhängig von den Verbindungen, Salze nit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure und Maleinsäure, Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium und Kalium, und Salze mit einem Erdalkalimetall, wie Calcium, ein.
Die Ausgangsverbindungen können mit den beschriebenen Methoden wie folgt synthetisiert werden. Reaktion (k)
[worin L die gleiche Bedeutung, wie oben definiert, hat].
Die obige Reaktion (k) dient dazu, die Verbindung (Xd) zu erhalten, indem die Cyanoverbindung (Xa) in die Amidoximverbindung (Xb) im wesentlichen unter den gleichen Reaktionsbedingungen, wie in Reaktion (c), umgewandelt wird, dann die Amidoximverbindung (Xb) einer Cyclisierung unterworfen wird, was die Oxadiazolverbindung (Xc) ergibt, wonach die Oxadiazolverbindung (Xc) einer Halogenierung unterworfen wird
Die Amidoximverbindung (Xb), die im wesentlichen mit dem gleichen Verfahren, wie Reaktion (c), aus der Verbindung (Xa) erhalten wurde, wird mit etwa 1 bis etwa 10 Mol Trichloressigsäureanhydrid oder Hexachloraceton, bezogen auf 1 Mol Amidoxim (Xb) gemäß dem in der Literaturstelle [F. Eloy et al., Helv. Chim. Acta, 49, 1430 (1966)] beschriebenen Verfahren umsetzen gelassen, was die Oxadiazolverbindung (Xc) ergibt, dann wird die so erhaltene Verbindung (Xc) mit einem Halogenierungsmittel (N-Bromsuccinimid und N-Bromacetamid) (molares Verhältnis etwa 1:1 bis 1:1,5) in einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Tetrachlorkohlenstoff) bei Temperaturen im Bereich von 50ºC bis zum Siedepunkt des angewendeten Lösungsmittels etwa 1 bis etwa 3 Stunden lang in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Initiators (z.B. Benzoylperoxid und Azobisisobutyronitril) reagieren gelassen. Diese Reaktion kann auch bei Bestrahlung mit Licht durchgeführt werden. Reaktion (l)
[worin L die gleiche Bedeutung, wie oben definiert, hat].
Die Reaktion (l) umfaßt, daß man die Carbonsäure (Xe) in das Amid (Xf) in üblicher Weise umwandelt, und dann (Xf) in das Halogenid (IIIa) überführt.
Die Carbonsäure (Xe) wird mit etwa 2 bis etwa 5 Mol eines Halogenierungsmittels (z.B. Oxalylchlorid oder Thionylchlorid) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Chloroform oder Methylenchlorid) bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels etwa 1 bis etwa 20 Stunden lang reagieren gelassen. Es ist bevorzugt, diese Reaktion durch Zugabe einer katalytischen Menge von Dimethylformamid zu beschleunigen. Das so erhaltene Säurehalogenid wird bevorzugt mit einer überschüssigen Menge wäßrigem Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan) bei einer Temperatur in Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 10 Stunden lang umsetzen gelassen, sodaß das Amidderivat (Xf) in guter Ausbeute erhalten werden kann.
Die Reaktion, um das Halogenid (IIIa) aus dem Amidderivat (Xf) zu erhalten, wird bevorzugt in wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt, wie für Reaktion (k) beschrieben. Reaktion (m)
[worin R¹³ eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, die für die oben erwähnte Gruppe R¹&sup0; gezeigt ist (z.B. eine Triphenylmethyl-, Methoxymethyl- und Cyanoethylgruppe) oder eine t-Butyldimethylsilylgruppe bedeutet und L die gleiche Bedeutung, wie oben definiert, hat].
Die Reaktion (m) dient dazu, die Oxadiazolverbindung (Xi) zu erhalten, und umfaßt, daß man die Carbonsäure (Xe) mit einem üblichen Verfahren in das Acylisothiocyanat umwandelt, das letztere mit Alkohol reagieren läßt, was das Carbonylthiocarbamat (Xg) ergibt, die Verbindung (Xg) einer Methylierung unterwirft, was das Carbonat (Xh) liefert, dann die Verbindung (Xh) in Verbindung mit Hydroxylamin reagieren läßt und anschließend unter Erwärmen cyclisiert.
Bei der Reaktion, um Carbonylthiocarbamat (Xg) zu erhalten, wird die Verbindung (Xe) mit etwa 2 bis etwa 5 Mol eines Halogenierungsmittels (z.B. Thionylchlorid), bezogen auf 1 Mol (Xe), in einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Chloroform und Methylenchlorid) etwa 1 bis etwa 5 Stunden lang bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50ºC bis zum Siedepunkt des angewendeten Lösungsmittels reagieren gelassen, was das Säurechlorid ergibt. Das so erhaltene Säurechlorid wird mit etwa 2 bis etwa 5 Mol Thiocyanat (z.B. Natriumsalz und Kaliumsalz) in Ether (z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur im Bereich von 50ºC bis zum Siedepunkt des angewendeten Lösungsmittels etwa 1 bis etwa 3 Stunden lang reagieren gelassen, was das Isothiocyanat ergibt. Es ist bevorzugt, das so erhaltene Isothiocyanat zusammen mit etwa 2 bis etwa 10 Mol Alkohol (z.B. Methanol und Ethanol) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50ºC bis zum Siedepunkt des angewendeten Lösungsmittels etwa 15 Minuten bis 1 Stunde lang zu erwärmen.
Bei der Reaktion, um das Iminomonothiocarbonat (Xh) aus der Verbindung (Xg) zu erhalten, ist es bevorzugt, die Verbindung (Xg) mit Methyliodid (molares Verhältnis = 1:1 bis 1:2) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol, Dimethylformamid (DMF) und Acetonitril) in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 2 Mol, bezogen auf 1 Mol (Xg), einer Base (z.B. NaO- Me, Na&sub2;CO&sub3; und K&sub2;CO&sub3;) bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 50ºC etwa 10 bis etwa 24 Stunden lang reagieren zu lassen.
Bei der Reaktion, um die Oxadiazolverbindung (Xi) aus der Verbindung (Xh) zu erhalten, ist es bevorzugt, (Xh) mit Hydroxylamin (molares Verhältnis etwa 1:1 bis etwa 1:2 in einem Alkohol (z.B. Methanol und Ethanol) bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 50ºC etwa 10 bis etwa 20 Stunden lang reagieren zu lassen und anschließend die Reaktionsmischung einer Erwärmung in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Toluol und Benzol) in Gegenwart einer etwa katalytischen Menge einer Säure (z.B. p-Toluolsulfonsäure) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50ºC bis zum Siedepunkt des angewendeten Lösungsmittels, etwa 1 bis etwa 3 Stunden lang zu erwärmen.
Bei der Reaktion, um die demethylierte Verbindung (Xj) aus der Verbindung (Xi) zu erhalten, ist es bevorzugt, eine überschüssige Menge Pyridinhydrochlorid und (Xi) einer Fusionsreaktion in Stickstoffatmosphäre bei Temperaturen im Bereich von etwa 150 bis etwa 160ºC etwa 0,5 bis etwa 1 Stunde lang zu unterziehen.
Bei der Reaktion, um die Verbindung (Xk) aus der Verbindung (Xj) zu erhalten, ist es bevorzugt, die Verbindung (Xj) mit einem Alkylierungsmittel (z.B. Triphenylmethylchlorid, Methoxymethylchlorid und Cyanoethylchlorid) (molares Verhältnis etwa 1:1 bis 1:etwa 2) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran und Pyridin) in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 2 Mol Base (z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin und Pyridin) bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis etwa Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 3 Stunden lang reagieren zu lassen.
Die Reaktion, um die Verbindung (Xl) durch Halogenierung der Verbindung (Xk) zu erhalten, kann im wesentlichen auf gleiche Weise durchgeführt werden, wie die Reaktion, um die Verbindung (Xd) aus der Verbindung (Xc) mit der obigen Reaktion (k) zu erhalten. Reaktion (n)
[worin L die gleiche Bedeutung, wie oben definiert, hat].
Die Reaktion (n) umfaßt, daß man die Carbonsäure (Xe) in das Semicarbazid (Xn) über das Hydrazid (Xm) in üblicher Weise umwandelt, dann (Xn) einer Dehydrocyclisierung unterzieht, was das Oxadiazolon (Xo) ergibt, und dann (Xo) in die halogenierte Verbindung (Xp) überführt.
Bei der Reaktion, um das Hydrazid (Xm) aus der Carbonsäure (Xe) zu erhalten, wird (Xe) mit etwa 2 bis etwa 5 Mol eines Halogenierungsmittels (z.B. Oxalylchlorid und Thionylchlorid) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Chloroform und Methylenchlorid) bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des angewendeten Lösungsmittels etwa 1 bis etwa 20 Stunden lang reagieren gelassen. In diesem Fall ist es bevorzugt, eine katalytische Menge Dimethylformamid zuzufügen, um die Reaktion zu beschleunigen. Das so erhaltene Säurechlorid wird mit etwa 2 bis etwa 5 Mol Hydrazinhydrat in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan) bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 50ºC etwa 1 bis etwa 10 Stunden lang reagieren gelassen, um (Xm) zu erhalten.
Bei der Reaktion, um das Semicarbazid (Xn) aus dem so erhaltenen Hydrazid (Xm) zu erzeugen, ist es bevorzugt, (Xm) mit etwa 2 bis 5 Mol Isocyanat (z.B. Natrium- oder Kaliumsalz) in einer wäßrigen Lösung in Gegenwart einer Säure (z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure) in einer Menge, die der des angewendeten Isocyanats äquivalent ist, bei Temperaturen im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 5 Stunden lang reagieren zu lassen.
Bei der Reaktion zur Erzeugung des Oxadiazolons (Xo) aus dem so erhaltenen Semicarbazid (Xn) ist es bevorzugt, (Xn) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Benzol und Xylol) etwa bei dem Siedepunkt des angewendeten Lösungsmittels etwa 5 bis etwa 20 Stunden lang zu erhitzen.
Die Reaktion zur Erzeugung der halogenierten Verbindung (Xp) aus dem so erhaltenen Oxadiazolon (Xc) wird bevorzugt in einer Weise durchgeführt, die ähnlich der in der oben erwähnten Reaktion (k) beschriebenen ist.
Die Verbindungen (Ia) und deren Salze sind relativ wenig toxisch, hemmen die gefäßverengende und Blutdruck erhöhende durch Angiotensin II induzierte Reaktion, üben eine Blutdruck senkende Wirkung bei Tieren, insbesondere Säugetieren (z.B. Menschen, Hunden, Kaninchen und Ratten) aus und daher ist das gegen Angiotensin II als Antagonist wirkende Mittel der Erfindung, das die Verbindung (Ia) oder ein Salz davon enthält, als therapeutisches Mittel nicht nur für Bluthochdruck, sondern auch für Kreislauferkrankungen, wie Herzkrankheiten (Hypertrophie des Herzens, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt oder dgl.), Gehirnapoplexie, Nephropathie und Arteriosklerose geeignet. Die Verbindung (Ia) ist auch nützlich als ein Mittel zur Verbesserung der Gehirnfunktionen, wie, sie bei der Alzheimer-Krankheit oder seniler Demenz beobachtet werden, durch die Einwirkung auf das zentrale Nervensystem, und hat weiterhin eine Wirkung als angstlösendes und antidepressives Mittel.
Für eine solche therapeutische Verwendung kann die Verbindung (Ia) oder ein Salz davon in sicherer Weise oral, parenteral durch Inhalierung, rektal oder topisch als pharmazeutische Zusammensetzung oder Formulierung (z.B. Pulver, Körnchen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Injektionen, Zäpfchen, Sirup, Emulsionen, Elixier, Suspensionen und Lösungen), die mindestens eine Art der erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen, Trägemitteln und/oder Verdünnungsmitteln enthält, verabreicht werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen können mit üblichen Verfahren formuliert werden. In der vorliegenden Beschreibung schließt "parenteral" eine subcutane Injektion, intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, intraperitoneale Injektion oder Instillation ein. Injizierbare Präparate, z.B. sterile injizierbare wäßrige Suspensionen oder Ölsuspensionen können mit in den betroffenen Gebieten bekannten Verfahren hergestellt werden unter Verwendung eines geeigneten Dispersionsmittels oder Benetzungsmittels und Suspensionsmittels. Die sterilen Injektionen können z.B. in Form einer Lösung oder Suspension sein, die mit einem nicht toxischen Verdünnungsmittel, das parenteral verabreicht werden kann, z.B. einer wäßrigen Lösung, oder mit einem Lösungsmittel, das für eine sterile Injektion angewendet werden kann, hergestellt wird. Beispiele für geeignete Träger oder annehmbare Lösungsmittel schließen Wasser, Ringer-Lösung und eine isotonische wäßrige Kochsalzlösung ein. Weiterhin kann ein steriles nichtflüchtiges Öl gewöhnlich als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel angewendet werden. Jedes nichtflüchtige Öl und jede Fettsäure können für diesen Zweck verwendet werden, was natürliche, synthetische oder halbsynthetische Fettsäureöle oder Fettsäuren und natürliche oder synthetische oder halbsynthetische Mono- oder Di- oder Triglyceride einschließt.
Zäpfchen können hergestellt werden, indem das Arzneimittel mit einem geeigneten nicht reizenden Träger, z.B. Kakaobutter und Polyethylenglycol, der bei Raumtemperatur in festem Zustand ist, bei Temperaturen in Intestinaltrakt in flüssigem Zustand ist und im Rektum schmilzt, um das Arzneimittel freizusetzen, vermischt wird.
Als festes Präparat für die orale Verabreichung können Pulver, Körnchen, Tabletten, Pillen und Kapseln, auf die oben Bezug genommen wurde, erwähnt werden. In solchen Präparaten, wie oben ausgeführt, kann die aktive Komponente mit mindestens einem Additiv, z.B. Saccharose, Lactose, Cellulose, Zucker, Mannit, Maltit, Dextrin, Stärke, Agar, Alginat, Chitin, Chitosan, Pektin, Traganth, Gummi arabicum, Gelatine, Collagen, Casein, Albumin, synthetischem oder halbsynthetischem Polymer oder Glycerid vermischt werden. Üblicherweise können diese Präparate weitere Additive enthalten, z.B. ein inaktives Verdünnungsmittel, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, ein Konservierungsmittel, wie Paraben oder Sorbinsäure, ein Antioxidans, wie Ascorbinsäure, α-Tocopherol oder Cystein, ein Sprengmittel, ein Bindemittel, ein Verdickungsmittel, einen Puffer, einen Süßstoff, einen Aromastoff und ein Parfüm. Tabletten und Pillen können weiterhin mit einer enterischen Beschichtung hergestellt werden. Beispiele für flüssige Präparate für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Sirupe, Elixiere, Suspensionen und Lösungen ein, die ein inaktives Verdünnungsmittel enthalten können, z.B. Wasser, das üblicherweise auf dem betroffenen Gebiet angewendet wird.
Die Dosis für einen spezifischen Patienten wird abhängig vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Nahrungszustand, Dosisintervall, Verabreichungsweg, Ausscheidungsrate, Kombination von Arzneimitteln und zu behandelten Krankheitszustand bestimmt, wobei diese und andere notwendige Faktoren in Betracht gezogen werden.
Die Dosis variiert mit der zu behandelnden Krankheit, dem Krankheitszustand, dem jeweiligen Patienten und dem Verabreichungsweg und es ist bevorzugt, daß eine tägliche Dosis von etwa 1 bis etwa 100 mg (bevorzugt etwa 1 bis etwa 50 mg) für die orale Verabreichung oder etwa 0,01 bis etwa 50 mg (bevorzugt etwa 0,3 bis etwa 30 mg) für die intravenöse Injektion auf einmal oder in zwei oder drei aufgeteilten Verabreichungen gegeben wird, wenn es als Mittel für die Therapie eines erheblichen Bluthochdrucks bei einem Erwachsenen verwendet wird.

Beispiele

Mit den folgenden Referenzbeispielen, Arbeitsbeispielen, Versuchsbeispielen und Formulierungsbeispielen wird die vorliegende Erfindung genauer erläutert und es ist nicht notwendig zu bemerken, daß dies die Erfindung nicht beschränken soll.

Referenzbeispiel 1

4-Methylbiphenyl-2-carboxamidooxim

Zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (17,9 g) in Dimethylsulfoxid (120 ml) wurde eine methanolische Lösung von Natriummethoxid, die aus metallischem Natrium (5,92 g) und wasserfreiem Methanol (50 ml) hergestellt worden war, zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und 2'-Cyano-4-methylbiphenyl (10 g) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang bei 100ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als weißes amorphes Produkt lieferte (11,2 g, 96%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,39 (3H, s), 4,42 (2H, br s), 7,22 (2H, d), 7,31-7,50 (5H, m), 7,56-7,60 (1H, m).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3490, 3380, 1642, 1575, 1568.

Referenzbeispiel 2

5-Trichlormethyl-3-(4'-methylbiphenyl-2-yl)-1,2,4-oxadiazol

Zu einer Benzol-(100 ml)-Lösung der in Referenzbeispiel 1 erhaltenen Verbindung (10 g) in Benzol (100 ml) wurde tropfenweise Trichloressigsäureanhydrid (16,4 g) zugeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, die mit Wasser gewaschen wurde und getrocknet wurde. Dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als fahlgelbes Öl lieferte (12 g, 77%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,38 (3H, s), 7,16 (4H, s), 7,44- 7,64 (3H, m), 7,88-7,93 (1H, m).
IR (rein) cm&supmin;¹: 3025, 1600, 1580, 1561, 1508.

Referenzbeispiel 3

5-Trichlormethyl-3-(4'-brommethylbiphenyl-2-yl)-1,2,4- oxadiazol)

Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 2 erhaltenen Verbindung (24,8 g) in Tetrachlorkohlenstoff (300 ml) wurde N- Bromsuccinimid (12,5 g) und α,α'-Azobisisobutyronitril (1,15 g) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Weißes unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether-Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle lieferte (23,0 g, 76%), Schmelzpunkt 77-79ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub0;N&sub2;OBrCl&sub3; 0,5 H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 43,52; 2,51; 6,34
Gefunden: 43,76; 2,33; 6,31
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 4,52 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,44-7,65 (3H, m), 7,91-7,95 (1H, m).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1600, 1560, 1475, 1428, 1332.

Referenzbeispiel 4

4'-Brommethylbiphenyl-2-carboxamid

4'-Methylbiphenyl-2-carboxamid (2,1 g), N-Brombernsteinsäureimid (2,5 g) und Azobisisobutyronitrat (AIBN: 82 mg) wurden zu Benzol (20 ml) zugegeben, dann wurde die Mischung 20 Stunden lang bei 60 bis 70ºC gerührt. Der entstehende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Isopropylether, der in Wasser suspendiert wurde, gewaschen. Die Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, was farblose Nadeln lieferte (1,6 g, 55%), Schmelzpunkt 220-221ºC (Z).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;BrNO:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 57,95; 4,17; 4,83
Gefunden: 57,85; 4,16; 4,77
¹H-NNR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 4,75 (2H, s), 7,31-7,69 (10H, m).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3150, 3000, 1570, 1540, 1520, 1500, 1300, 665.

Arbeitsbeispiel 1 (Referenz)

Ethyl-2-[N-proypl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl]aminopyridin-3-carboxylat

a) Ethyl-2-chlorpyridin-3-carboxylat

2-Chlorpyridin-3-carbonsäure (7,9 g) und Thionylchlorid (45 ml) wurden 3 Stunden lang in Benzol (65 ml) am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Öl eingeengt, das tropfenweise zu Ethanol (40 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde eine weitere Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in Toluol gelöst. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, was die Titelverbindung (8,4 g, 90%) als fahlgelbes Öl zurückließ.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,42 (3H, t), 4,44 (2H, q), 7,34 (1H, dd), 8,17 (1H, dd), 8,52 (1H, dd).

b) Ethyl-2-propylaminopyridin-3-carboxylat

Die in Arbeitsbeispiel 1a) erhaltene Verbindung (4,6 g) und Propylamin (9 ml) wurden in Ethanol gelöst. Die Lösung wurde in einem verschlossenen Röhrchen 6 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, was ein Öl ergab, das mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt wurde, was die Titelverbindung (4,1 g, 79%) als farbloses Öl lieferte.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,01 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,60- 1,74 (2H, m), 3,48 (2H, dt), 4,32 (2H, q), 6,50 (1H, dd), 8,01 (1H, br), 8,12 (1H, dd), 8,28 (1H, dd).

c) Ethyl-2-[N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propyl]aminopyridin-3-carboxylat

Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 1c) erhaltenen Verbindung (0,62 g) und von 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidon (0,73 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung Lithiumhexamethyldisilaxid zugegeben, das aus Hexamethyldisilazan (0,72 g) und einer 1,6 M Butyryllithium-Tetrahydrofuranlösung (2,8 ml) hergestellt worden war. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt, dann wurde tropfenweise eine Lösung der in Referenzbeispiel 3 erhaltenen Verbindung (2,0 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und die entstehende Mischung wurde in 1 n HCl (10 ml) gegossen und anschließend der pH mit 1 n NaOH auf 6 bis 7 eingestellt. Die entstehende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Das so erhaltene rohe Produkt wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung (0,20 g, 14%) in Form farbloser Nadeln lieferte, Schmelzpunkt 168-169ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 68,11; 5,72; 12,22
Gefunden: 67,85; 5,72; 12,37
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,72 (3H, t), 1,29 (3H, t), 1,42- 1,61 (2H, m), 3,17 (2 , t), 4,25 (2H, q), 4,64 (2H, s), 6,61 (1H, dd), 7,17 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,33-7,57 (3H, m), 7,77-7,85 (2H, m), 8,07 (1H, dd).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1725, 1585, 1565, 1495, 1480, 1460, 1440, 1280, 1250, 1225, 1120, 1090, 1060, 760.

Arbeitsbeispiel 2 (Referenz)

2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4- yl]methyl]-N-propyl]aminopyridin-3-carbonsäure

Die in Arbeitsbeispiel 1c) erhaltene Verbindung (0,15 g), 1 n NaOH (1,5 ml) und Methanol (1 ml) wurden vermischt und die Mischung 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, der pH mit 1 n HCl auf 3 bis 4 eingestellt, und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, was die Titelverbindung (0,11 g, 79%) als farblose Prismen lieferte, Schmelzpunkt 203-204ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 66,97; 5,15; 13,02
Gefunden: 66,96; 5,17; 13,18
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 0,74 (3H, t), 1,43-1,61 (2H, m), 3,26 (2H, t), 4,74 (2H, s), 6,80 (1H, dd), 7,25 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,51-7,70 (4H, m), 7,86-7,91 (1H, m), 8,23-8,26 (1H, m).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1780, 1590, 1495, 1470, 1455, 1430, 1380, 1220, 1200, 930, 850, 840, 790, 760, 755, 740.

Arbeitsbeispiel 3 (Referenz)

Ethyl-2-[N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propyl]aminopyridin-3-carboxylat

a) Ethyl-2-[N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-propyl]pyridin-3-carboxylat

Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 1b) erhaltenen Verbindung (2,0 g) in N,N-Dimethylformanid (10 ml) wurde 60% Natriumhydrid in Öl (0,42 g) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl (3,1 g) zugegeben und anschließend weitere 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung (1,3 g, 34%) als farbloses Öl lieferte.
¹H-NNR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,81 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,59 (2H, m), 3,29 (2H, t), 4,33 (2H, q), 4,79 (2H, s), 6,70 (1H, dd), 7,38-7,67 (7H, m), 7,75 (1H, dd), 7,91 (1H, dd), 8,26 (1H, dd).
IR (rein) cm&supmin;¹: 2225, 1715, 1585, 1560, 1480, 1470, 1445, 1410, 1365, 1280, 1225, 1085, 765.

b) Ethyl-2-[N-[2'-(hydroxycarbamimidoyl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propyl]pyridin-3-carboxylat

Zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (2,6 g) in Dimethylsulfoxid (DMSO) (25 ml) wurde Triethylamin (3,8 g) zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Aus dem Filtrat wurde Tetrahydrofuran abdestilliert. Zu einer Lösung von Hydroxylamin in DMSO wurde die in Arbeitsbeispiel 3a) erhaltene Verbindung (1,5 g) zugegeben und die Mischung 2 Tage lang bei 60 bis 65ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, das mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetat-Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der pH der wäßrigen Phase wurde auf 9 bis 10 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung (1,2 g, 75%) als farbloses Öl lieferte.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,81 (3H, t), 1,36 (3H, t), 1,59 (2H, m), 3,30 (2H, t), 4,32 (2H, q), 4,38 (2H, s), 4,74 (2H, s), 6,68 (1H, dd), 7,30-7,60 (8H, m), 7,89 (1H, dd), 8,25 (1H, dd).
IR (rein) cm&supmin;¹: 1710, 1650, 1580, 1555, 148Q, 1440, 1360, 1280, 1220, 1120, 1080, 760.

c) Ethyl-2-[N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propyl]aminopyridin-3-carboxylat

Die in Arbeitsbeispiel 3b) erhaltene Verbindung (1,2 g) und 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (0,55 g) wurden zu Tetrahydrofuran (6 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in Tetrahydrofuran (6 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Bortrifluoriddiethyletherat (0,64 g) zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung (0,34 g, 26%) als farblose Nadeln lieferte, Schmelzpunkt 134-135ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;S:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 65,30; 5,52; 11,81
Gefunden: 66,00; 5,46; 11,87
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,80 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,53- 1,64 (2H, m), 3,25 (2H, t), 4,34 (2H, q), 4,75 (2H, s), 6,70 (1H, dd), 7,25 (2H, d), 7,38-7,60 (5H, m), 7,86-7,94 (2H, m), 8,21 (1H, dd), 8,43 (1H, br s).

Arbeitsbeispiel 4 (Referenz)

2-[N-2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4- yl]methyl-N-propylamino]pyridin-3-carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 3c) erhaltenen Verbindung (0,24 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als farbloses Pulver lieferte (0,18 g, 78%), Schmelzpunkt 91-93ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;S 0,4 H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 63,53; 5,06; 12,35
Gefunden: 63,66; 4,95; 12,07
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,86 (3H, t), 1,43 (2H, m), 3,21 (2H, t), 4,29 (2H, s), 7,18-7,59 (8H, m), 7,74 (1H, dd), 8,46 (1H, dd), 8,66 (1H, dd), 9,65 (1H, br).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1695, 1580, 1460, 1430, 765.

Arbeitsbeispiel 5 (Referenz)

Ethyl-2-[N-butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methylamino]pyridin-3-carboxylat

a) Ethyl-2-butylaminopyridin-3-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 1a) erhaltenen Verbindung (2,3 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 1b) durchgeführt, was die Titelverbindung als farbloses Öl (2,5 g, 93%) lieferte.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,96 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,36- 1,72 (4H, m), 3,46-3,56 (2H, m), 4,32 (2H, q), 6,49 (1H, dd), 7,97 (1H, br), 8,11 (1H, dd), 8,27 (1H, dd).
IR (rein) cm&supmin;¹: 3375, 1690, 1600, 1585, 1520, 1295, 1250, 1125.

b) Ethyl-2-[N-butyl-N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]pyridin-3-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 5a) erhaltenen Verbindung (2,4 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3a) durchgeführt, was die Titelverbindung als farbloses Öl lieferte (2,4 g, 53%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (3H, t), 1,17-1,31 (2H, m), 1,37 (3H, t), 1,48-1,63 (2H, m), 3,33 (2H, t), 4,33 (2H, q), 4,78 (2H, s), 6,70 (1H, dd), 7,38-7,77 (8H, m), 7,91 (1H, dd), 8,26 (1H, dd).
IR (rein) cm&supmin;¹: 2230, 1715, 1590, 1560, 1480, 1445, 1410, 1370, 1285, 1250, 1225, 1125, 1085, 1060, 760.

c) Ethyl-2-[N-butyl-N-(2'-hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4- yl)methylamino]pyridin-3-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 5b) erhaltenen Verbindung (2,4 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3b) durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Prismen lieferte (1,0 g, 38%), Schmelzpunkt 181-182ºC (Chloroform-Methanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 69,93; 6,77; 12,55
Gefunden: 70,07; 6,73; 12,58
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,84 (3H, t), 1,14-1,31 (2H, m), 1,37 (3H, t), 1,55 (2H, m), 3,34 (2H, t), 4,33 (2H, q), 4,38 (2H, s), 4,74 (2H, s), 6,70 (1H, dd), 7,31-7,60 (8H, m), 7,90 (1H, q), 8,26 (1H, dd).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3480, 3360, 3220, 1680, 1660, 1580, 1560, 1460, 1430, 1380, 1365, 1305, 1285, 1260, 1220, 1130, 1120, 920, 780, 770.

d) Ethyl-2-[N-butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]pyridin-3-carboxylat

Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 5c) erhaltenen Verbindung (0,5 g) und von Triethylamin (0,44 g) in Chioroform (15 ml) wurde tropfenweise Ethylchlorformiat (0,24 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verminderten Druck abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,67 g) 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Der pH der Reaktionsmischung wurde auf 4 bis 5 eingestellt, es wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Das entstehende rohe Produkt wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung als farblose Prismen lieferte (0,38 g, 73%), Schmelzpunkt 146-147ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 68,63; 5,97; 11,86
Gefunden: 68,78; 6,04; 11,88
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,84 (3H, t), 1,13-1,27 (2H, m), 1,37 (3H, t), 1,47-1,62 (2H, m), 3,29 (2H, t), 4,32 (2H, q), 4,70 (2H, s), 6,69 (1H, dd), 7,22-7,64 (7H, m), 7,84-7,94 (2H, m), 8,13 (1H, dd).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1775, 1720, 1585, 1565, 1495, 1480, 1455, 1440, 1365, 1280, 1250, 1220, 1170, 1120.

Arbeitsbeispiel 6 (Referenz)

2-[N-Butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methylamino]pyridin-3-carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 5d) erhaltenen Verbindung (0,25 g), wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als farbloses Pulver lieferte (0,18 g, 75%), Schmelzpunkt 95-98ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4; 0,5 H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 66,21; 5,56; 12,36
Gefunden: 66,25; 5,36; 12,26
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,87 (3H, t), 1,24-1,44 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,41 (2H, t), 4,31 (2H, s), 7,09 (2H, q), 7,22 (2H, d), 7,38-7,62 (4H, m), 7,72 (1H, dd), 8,46 (1H, dd), 8,67 (1H, dd).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1780, 1600, 1585, 1495, 1470, 1430, 1375, 940, 760.

Arbeitsbeispiel 7

Methyl-2-[N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-valerylamino]thiophen-3-carboxylat

a) Methyl-2-valerylaminothiophen-3-carboxylat

Valerylchlorid (1,3 g) wurde zu einer Lösung von Methyl-2- aminothiophen-3-carboxylat (1,6 g) [Y. Kuwada et al., Chem. Abst. 82, 156252 (1975)] und Triethylamin (1,2 g) in Dichlorethan (20 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als farbloses Öl lieferte (2,3 g, 96%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,96 (3H, t), 1,33-1,52 (2H, m), 1,68-1,83 (2H, m), 2,51 (2H, t), 3,89 (3H, s), 6,72 (1H, dd), 7,19 (1H, d), 10,97 (1 H br s).
IR (rein) cm&supmin;¹: 3300, 1700, 1680, 1550, 1500, 1440, 1295, 1240, 1200, 1165, 1025, 700.

b) Methyl-2-[N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-valerylamino]thiophen-3-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 7a) erhaltenen Verbindung (2,3 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3a) durchgeführt, was die Titelverbindung als farbloses Öl lieferte (4,0 g, 95%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (3H, t), 1,17-1,36 (2H, m), 1,54-1,69 (2H, m), 2,19 (2H, t), 3,74 (3H, s), 4,53 (2H, br s), 5,33 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,30-7,49 (7H, m), 7,59-7,67 (1H, m), 7,75 (1H, dd).
IR (rein) cm&supmin;¹: 2220, 1720, 1680, 1540, 1480, 1440, 1390, 1345, 1275, 1230, 1190, 1155, 1005, 765, 720.

c) Methyl-2-[N-(2'-hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4-yl)methyl- N-valerylamino]thiophen-3-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 7b) erhaltenen Verbindung (4,0 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3b), durchgeführt, was die Titelverbindung als farbloses Öl lieferte (1,5 g, 35%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (3H, t), 1,17-1,36 (2H, m), 1,54-1,69 (2H, m), 2,19 (2H, t), 3,69 (3H, s), 4,45 (2H, brs), 4,83 (1H, d), 4,99 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,20 (2H, d), 7,32-7,59 (7H, m).
IR (rein) cm&supmin;¹: 1720, 1650, 1580, 1540, 1440, 1390, 1340, 1270, 1230, 1190, 1155, 1005, 750, 715.

d) Methyl-2-[N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-valerylamino]thiophen-3-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 7c) erhaltenen Verbindung (0,7 g), wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 5d), durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Prismen lieferte (0,50 g, 68%), Schmelzpunkt 154-155ºC (Ethylacetat-Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub5;S:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 63,53; 5,13; 8,55
Gefunden: 63,61; 5,23; 8,74
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,86 (3H, t), 1,19-1,38 (2H, m), 1,56-1,71 (4H, m), 2,25 (2H, t), 3,73 (3H, s), 4,77 (1H, d), 5,08 (1H, d), 7,13-7,29 (5H, m), 7,43-7,67 (4H, m), 7,89 (1H, dd), 8,23 (1H, brs).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1765, 1715, 1650, 1460, 1435, 1400, 1270, 1250, 1220, 1180, 1160, 940, 760, 730.

Arbeitsbeispiel 8

2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4- yl]methyl-N-valerylamino]thiophen-3-carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 7d) erhaltenen Verbindung (0,30 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Prismen lieferte (0,20 g, 67%), Schmelzpunkt 183-185ºC (Zersetzung) (Chloroform-Ether).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub5;S H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 60,59; 5,08; 8,48
Gefunden: 60,56; 4,80; 8,39
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,86 (3H, t), 1,16-1,38 (2H, m), 1,56-1,71 (2H, m), 2,17-2,34 (2H, t), 3,79 (1H, d), 6,00 (1H, d), 7,15-7,68 (9H, m), 7,92 (1H, dd), 9,10 (1H, brs).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1770, 1680, 1640, 1450, 1435, 1395, 1280, 1240, 760, 720.

Arbeitsbeispiel 9

Methyl-2-[N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-valerylamino]thiophen-3-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 7c) erhaltenen Verbindung (0,80 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3c), durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Prismen lieferte (0,40 g, 47%), Schmelzpunkt 116-117ºC (Ethylacetat-Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;S&sub2;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 61,52; 4,96; 8,28
Gefunden: 61,43; 4,94; 8,31
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (3H, t), 1,17-1,36 (2H, m), 1,46-1,69 (2H, m), 2,18 (2H, t), 3,80 (3H, s), 4,31 (1H, d), 5,56 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,27 (4H, s-artig), 7,36-7,62 (4H, m), 7,92 (1H, dd), 8,22 (1H, brs).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1720, 1680, 1660, 1540, 1435, 1395, 1270, 1250, 1155, 760, 720.

Arbeitsbeispiel 10

2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4- yl]methyl-N-valerylamino]thiophen-3-carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung (0,25 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (87 mg, 33%), Schmelzpunkt 148-149ºC (Chloroform-Ether).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub4;S&sub2; 0,25 CHCl&sub3;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 57,94; 4,48; 8,03
Gefunden: 57,92; 4,45; 7,98
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,87 (3H, t), 1,21-1,40 (2H, m), 1,57-1,72 (2H, m), 2,17-2,40 (2H, t), 3,75 (1H, d), 6,03 (1H, d), 7,03-7,20 (5H, m), 7,34 (1H, d), 7,40-7,61 (3H, m), 7,93 (1H, dd), 10,06 (1H, brs).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1680, 1535, 1455, 1430, 1395, 1280, 1260, 1180, 760, 720.

Arbeitsbeispiel 11

Methyl-5-methyl-2-[N-butyryl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4- oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]thiophen-3- carboxylat

a) Methyl-2-butyrylamino-5-methylthiophen-3-carboxylat

Zu einer Lösung von Methyl-2-amino-5-nethylthiophen-3-carboxylat (2,6 g) [(Y. Kuwada et al., Chem. Abst. 82, 156252 (1975)] in Pyridin (20 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung Buttersäureanhydrid (2,8 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als bräunliches Öl lieferte (2,2 g, 62%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,01 (3H, t), 1,69-1,88 (2H, m), 2,37 (3H, d), 2,46 (2H, t), 3,86 (3H, s), 6,82 (1H, t), 10,86 (1H, brs).
IR (rein) cm&supmin;¹: 3300, 1670, 1560, 1540, 1450, 1385, 1275, 1230, 1200, 1175.

b) Methyl-5-methyl-2-[N-butyryl-N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]thiophen-3-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 11a) erhaltenen Verbindung (2,2 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3a), durchgeführt, was die Titelverbindung als gelbliches Öl lieferte (3,9 g, 100%).
¹H-NNR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,89 (3H, t), 1,61-1,72 (2H, m), 2,20 (2H, t), 2,40 (3H, d), 3,70 (3H, s), 4,55 (1H, d), 5,27 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,35 (2H, d), 7,40-7,52 (4H, m), 7,64 (1H, dt), 7,76 (1H, dd).
IR (rein) cm&supmin;¹: 2220, 1720, 1675, 1440, 1390, 1250, 1190, 1165, 760.

c) Methyl-5-methyl-2-[N-butyryl-N-(2'-hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4-yl)methylamino]thiophen-3-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 11b) erhaltenen Verbindung (3,0 g), wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3b), durchgeführt, was die Titelverbindung als farbloses Öl lieferte (1,7 g, 53%).
¹H-NNR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,89 (3H, t), 1,60-1,72 (2H, m), 2,20 (2H, t), 2,41 (3H, d), 3,65 (3H, s), 4,45 (2H, brs), 4,88 (2H, s), 6,99 (1H, t), 7,22 (2H, d), 7,35-7,61 (7H, m).
IR (rein) cm&supmin;¹: 3480, 3370, 1720, 1660, 1580, 1560, 1490, 1440, 1380, 1340, 1250, 1190, 1165, 1005, 760.

d) Methyl-5-methyl-2-[N-butyryl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]thiophen- 3-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 11c) erhaltenen Verbindung (0,70 g), wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Arbeitsbeispiel 5d), durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Nadeln lieferte (0,45 g, 61%), Schmelzpunkt 156-157ºC (Ethylacetat-Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub5;S:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 63,53; 5,13; 8,55
Gefunden: 63,33; 5,08; 8,34
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,91 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,26 (2H, t), 2,44 (3H, d), 3,66 (3H, s), 4,52 (1H, d), 5,24 (1H, d), 7,09-7,29 (5H, m), 7,43-7,54 (2H, m), 7,63 (1H, dd), 7,87 (1H, dd), 8,45 (1H, brs).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1760, 1715, 1645, 1490, 1460, 1440, 1400, 1390, 1380, 1250, 1235, 1190, 1160, 940, 760.

Arbeitsbeispiel 12

5-Methyl-2-[N-butyryl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4- oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]thiophen-3- carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 11d) erhaltenen Verbindung (0,25 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Prismen lieferte (0,17 g, 71%), Schmelzpunkt 210-211ºC (Zersetzung) (Ethylacetat-Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub5;S:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 62,88; 4,85; 8,80
Gefunden: 62,65; 4,92; 8,62
¹H-NMR (200 NHZ, CDCl&sub3;) δ: 0,89 (3H, t), 1,57-1,76 (2H, m), 2,22-2,35 (2H, m), 2,50 (3H, d), 3,76 (1H, d), 5,95 (1H, d), 6,80 (1H, m), 7,20 (4H, s-artig), 7,41-7,55 (2H, m), 7,62 (1H, dd), 7,90 (1H, dd), 9,20 (1H, brs).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1760, 1680, 1600, 1560, 1495, 1470, 1460, 1375, 1340, 1270, 1255, 1240, 1180, 1005, 995, 950, 840, 780, 760, 740, 725.

Arbeitsbeispiel 13

Methyl-5-methyl-2-[N-butyryl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4- thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]thiophen-3- carboxylat

Ausgehend van der in Arbeitsbeispiel 11c) erhaltenen Verbindung (0,90 g) wurde in wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3c), durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Prismen lieferte (0,34 g, 35%), Schmelzpunkt 131-132ºC (Ethylacetat-Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;S&sub2;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 61,52; 4,96; 8,28
Gefunden: 61,38; 4,98; 8,17
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2;19 (2H, t), 2,41 (3H, d), 3,75 (3H, s), 4,41 (1H, d), 5,39 (1H, d), 7,04 (1H, m), 7,17-7,62 (7H, m), 7,90 (1H, dd), 8,35 (1H, brs).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1720, 1690, 1660, 1555, 1485, 1460, 1435, 1400, 1345, 1250, 1225, 1190, 1165, 1005, 760.

Arbeitsbeispiel 14

5-Methyl-2-[N-butyryl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4- thiadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]thiophen-3- carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung (0,20 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Prismen lieferte (0,15 g, 83%), Schmelzpunkt 193-195ºC (Zersetzung) (Ethylacetat-Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;S&sub2;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 60,83; 4,70; 8,51
Gefunden: 60,74; 4,80; 8,35
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,91 (3H, t), 1,55-1,78 (2H, m), 2,27-2,46 (2H, m), 2,50 (3H, d), 3,70 (1H, d), 6,01 (1H, d), 6,75 (1H, m), 7,06 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,40-7,62 (3H, m), 7,92 (1H, dd), 10,09 (1H, brs).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1680, 1555, 1490, 1460, 1435, 1380, 1340, 1260, 1240, 1180, 760, 720.

Arbeitsbeispiel 15 (Referenz)

Ethyl-4-[N-butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl]aminopyridin-5-carboxylat

a) 4'-Butylaminomethyl-2-cyanobiphenyl

Zu einer Lösung von 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl (10,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Butylamin (26,8 g) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsnischung wurde eingeengt und mit Wasser verdünnt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als fahlgelbes Öl lieferte (10,7 g, quantitativ).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,93 (3H, t), 1,28-1,60 (4H, m), 2,68 (2H, t), 3,86 (2H, s), 7,39-7,56 (6H, m), 7,64 (1H, dt), 7,76 (1H, dd).
IR (rein) cm&supmin;¹: 2220, 1480, 760.

b) Ethyl-4-chlorpyrimidin-5-carboxylat

Zu einer Mischung von Ethyl-3,4-dihydro-4-oxopyrimidin-5- carboxylat (3,54 g) (synthetisiert mit den von A.R. Todd und F. Bergel in J. Chem. Soc., 364 (1937) angegebenen Verfahren) und Triethylamin (2,13 g) wurde tropfenweise unter Eiskühlung Phosphoroxychlorid (21 ml) zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingeengt, in Eiswasser gegossen und anschließend zwischen Chloroform und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als fahlgelbes Öl lieferte (3,42 g, 86%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,44 (3H, t), 4,47 (2H, q), 9,08 (1H, s), 9,13 (1H, s).

c) Ethyl-4-[N-butyl-N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]aminopyrimidin-5-carboxylat

Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 15b) erhaltenen Verbindung (5,53 g) und von Triethylamin (6,34 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde eine Lösung der in Arbeitsbeispiel 15a) erhaltenen Verbindung (3,90 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als fahlgelbes Öl lieferte (8,77 g, quantitativ).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,89 (3H, t), 1,81-1,36 (5H, m), 1,54-1,69 (2H, m), 3,47 (2H, t), 4,29 (2H, q), 4,88 (2H, s), 7,34 (2H, d), 7,40-7,78 (6H, m), 8,59 (1H, s), 8,63 (1H, s).
IR (rein) cm&supmin;¹: 2230, 1751, 1575, 1535, 1145, 765.

d) Ethyl-4-[N-butyl-N-(2'-hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4- yl)methylamino]pyrimidin-5-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 15c) erhaltenen Verbindung (4,00 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3b), durchgeführt, was die Titelverbindung als fahlgelbes Öl lieferte (0,82 g, 11%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,89 (3H, t), 1,21-1,37 (2H, m), 1,33 (3H, t), 1,53-1,68 (2H, m), 3,48 (2H, t), 4,29 (2H, s), 4,41 (2H, brs), 4,84 (2H, s), 7,22-7,60 (8H, m), 8,59 (1H, s), 8,62 (1H, s).
IR (rein) cm&supmin;¹: 1730, 1715, 1575, 1540, 1370, 1240, 1145.

e) Ethyl-4-[N-butyl-N-(2'-hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4- yl)methylamino]pyrimidin-5-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 15c) erhaltenen Verbindung (0,78 g) wurde in wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 5d), durchgeführt, was die Titelverbindung als farbloses Pulver lieferte (0,30 g, 35%), Schmelzpunkt 65-69ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4; 0,3 H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 65,20; 5,81; 14,62
Gefunden: 65,16; 5,96; 14,32
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,89 (3H, t), 1,21-1,36 (2H, m), 1,34 (3H, t), 1,52-1,67 (2H, m), 3,44 (2H, t), 4,29 (2H, q), 4,83 (2H, s), 7,26 (4H, s-artig), 7,42 (1H, dd), 7,51 (1H, dt), 7,62 (1H, dt), 7,83 (1H, dd), 8,40 (1H, s), 8,43 (1H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1780, 1730, 1715, 1590, 1540, 1505, 1495, 1475, 1460, 1285, 1240, 1145, 1070, 935, 765.

Arbeitsbeispiel 16 (Referenz)

4-[N-Butyl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methylamino]pyrimidin-5-carbonsäure

Zu einer Suspension der in Arbeitsbeispiel 15e) erhaltenen Verbindung (0,28 g) in Tetrahydrofuran (8 ml)-Wasser (4ml) wurde Lithiumhydroxidhydrat (0,17 g) zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei 70ºC gerührt. Der pH der Reaktionsmischung wurde mit 1 n HCl auf 4 eingestellt und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Die entstehenden Kristalle wurden aus Chloroform-Methanol-Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (0,12 g, 46%), Schmelzpunkt 143-147ºC (Zersetzung).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4; 0,5 H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 63,43; 5,32; 15,41
Gefunden: 63,67; 5,23; 15,53
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 0,83 (3H, t), 1,10-1,62 (2H, m), 1,47-1,62 (2H, m), 3,42 (2H, t), 4,89 (2H, s), 7,29 (4H, s- artig), 7,51-7,73 (4H, m), 8,49 (1H, s), 8,56 (1H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1775, 1635, 1585, 1545, 1535, 1345, 765.

Arbeitsbeispiel 17 (Referenz)

Ethyl-4-[N-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl]N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5- carboxylat

a) 4'-Propylaminomethyl-2-cyanobiphenyl

Ausgehend von 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl (5,4 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 15a), durchgeführt, was die Titelverbindung als fahlgelbes Öl lieferte (4,8 g, 96%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,95 (3H, t), 1,47-1,66 (2H, m), 2,65 (2H, t), 3,86 (2H, s), 7,38-7,78 (8H, m).
IR (rein) cm&supmin;¹: 2220, 1480, 1460, 1440, 760.

b) Ethyl-4-[N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5-carboxylat

Zu einer Lösung von Ethyl-3,4-dihydro-4-oxo-2-methylpyrimidin-5-carboxylat (3,45 g) (synthetisiert mit dem von A.R. Todd und F. Bergel in J. Chem. Soc., 364 (1937) angegebenen Verfahren) und Triethylamin (4,78 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde p-Toluolsulfonylchlorid (3,78 g) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung der in Arbeitsbeispiel 17a) erhaltenen Verbindung (4,30 g) in Toluol (5 ml) zugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als gelbes Öl lieferte (4,99 g, 70%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,54- 1,74 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,40 (2H, t), 4,28 (2H, q), 4,89 (2H, s), 7,34-7,78 (8H, m), 8,54 (1H, s).
IR (rein) cm&supmin;¹: 1715, 1575, 1540, 1535, 1510, 1435, 1090, 760.

c) Ethyl-4-[N-[(2'-hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4-yl)methyl]-N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 17b) erhaltenen Verbindung (4,49 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3b), durchgeführt, was die Titelverbindung als farbloses Pulver lieferte (2,49 g, 51%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,84 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,54- 1,72 (2H, m), 2,53 (3H, s), 3,41 (2H, t), 4,28 (2H, q), 4,41 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,24-7,59 (8H, m), 8,53 (1H, s).

d) Ethyl-4-[N-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5- carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 17c) erhaltenen Verbindung (0,80 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 5d), durchgeführt, was die Titelverbindung als fahlgelbe Nadeln lieferte (0,60 g, 70%), Schmelzpunkt 176-177ºC (Ethylacetat-Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 65,95; 5,75; 14,79
Gefunden: 65,88; 5,78; 14,56
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,82 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,50- 1,68 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,33 (2H, t), 4,28 (2H, q), 4,83 (2H, s), 7,19 (4H, s-artig), 7,41 (1H, dd), 7,52 (1H, dt), 7,62 (1H, dt), 7,83 (1H, dd), 8,06 (1H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1780, 1725, 1715, 1585, 1535, 1440, 1430, 1260, 1090, 765.

Arbeitsbeispiel 18 (Referenz)

4-[N-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4- yl]methyl]-N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5-carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 17d) erhaltenen Verbindung (0,45 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (0,40 g, 87%), Schmelzpunkt 182-186ºC (Chloroform-Methanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4; 0,5 H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 63,43; 5,32; 15,41
Gefunden: 63,55; 5,40; 15,29
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 0,76 (3H, t), 1,45-1,64 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,38 (2H, t), 4,88 (2H, s), 7,27 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,50-7,74 (4H, m), 8,42 (1H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1775, 1635, 1585, 1545, 1535; 1345, 765.

Arbeitsbeispiel 19 (Referenz)

Ethyl-4-[N-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5- carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 17c) erhaltenen Verbindung (0,80 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3c), durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Nadeln lieferte (91 mg), Schmelzpunkt 173-175ºC (Ethylacetat-Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;S:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 63,78; 5,56; 14,30
Gefunden: 63,51; 5,72; 14,02
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,83 (3H, t), 1,33 (3H, t), 1,50- 1,69 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,33 (2H, t), 4,28 (2H, q), 4,87 (2H, s), 7,19 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,38 (1H, dd), 7,46-7,61 (2H, m), 7,85 (1H, dd), 8,27 (1H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1720, 1700, 1585, 1540, 1450, 1435, 1260, 1090.

Arbeitsbeispiel 20 (Referenz)

4-[N-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl- 4-yl]methyl]-N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5-carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 19 erhaltenen Verbindung (0,07 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 16, durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (55 mg, 81%), Schmelzpunkt 219-220ºC (Zersetzung).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub3;S H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 60,11; 5,25; 14,60
Gefunden: 59,95; 5,08; 14,56
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 0,76 (3H, t), 1,44-1,62 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,35 (2H, t), 4,85 (2H, s), 7,20 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,46-7,66 (4H, m), 3,42 (1H, s).
IR (KBR) cm&supmin;¹: 1685, 1640, 1535, 1340.

Arbeitsbeispiel 21 (Referenz)

Ethyl-4-[N-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5- carboxylat

Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 17c) erhaltenen Verbindung (0,40 g) in Acetonitril (10 ml) wurden 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (0,24 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7- undecen (0,54 g) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und der pH mit 1 n HCl auf 4 eingestellt und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Die Umkristallisation der so erhaltenen rohen Kristalle aus Ethylacetat-Hexan lieferte die Titelverbindung als fahlgelbe Nadeln (0,26 g), Schmelzpunkt 170-172ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;S 0,5 H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 62,63; 5,66; 14,05
Gefunden: 62,96; 5,59; 13,81
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,83 (3H, t), 1,34 (3H, t), 1,47- 1,65 (2H, m), 2,08 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,35 (2H, q), 4,70 (2H, s), 7,03 (2H, d), 7,14 (2H, d), 7,45-7,68 (3H, m), 7,81- 7,84 (1H, m) 8,00 (1H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1725, 1590, 1545, 1535, 1450, 1340, 1305, 1255, 1090.

Arbeitsbeispiel 22 (Referenz)

4-[N-[[2'-(2,5-Dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propylamino]-2-methylpyrimidin-5- carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 21 erhaltenen Verbindung (0,20 g) wurde in wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (0,14 g), Schmelzpunkt 212-214ºC (Zersetzung) (Chloroform-Methanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub3;S 0,8 H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 60,57; 5,21; 14,71
Gefunden: 60,73; 5,11; 14,80
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 0,78 (3H, t), 1,48-1,66 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,42 (2H, t), 4,91 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,47-7,57 (2H, m), 7,62-7,70 (2H, m), 8,50 (1H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1640, 1540, 1490, 1340, 1295, 775.

Arbeitsbeispiel 23

Ethyl-3-[N-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-propylamino]-1-methylpyrazol-4- carboxylat

a) Ethyl-3-[N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]-1-methylpyrazol-4-carboxylat

Zu einer Mischung von Ethyl-3-amino-1-methylpyrazol-4-carboxylat (P. Schmidt et al., Hel. Chim. Acta., 1959, 41, 349) (2,30 g) und Kaliumcarbonat in N,N-Dimethylformamid (70 ml) wurde portionsweise 4-Brommethyl-2-'-cyanobiphenyl (4,81 g) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck destilliert. Zu dem Rückstand wurde Eiswasser und eine wäßrige Lösung von Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer getättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, was rohe Kristalle ergab, die aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert wurden, was die Titelverbindung als weiße Kristalle lieferte (3,7 g, 76%), Schmelzpunkt 151-152ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 69,98; 5,59; 15,55
Gefunden: 69,72; 5,62; 15,29
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,32 (3H, t), 3,74 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,58 (2H, d), 5,73 (1H, bd), 7,33-7,70 (8H, m), 7,75 (1H, d).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3390, 2220, 1685, 1565, 1555, 1365, 1245, 1160, 1120.

b) Ethyl-3-[N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-propylamino]-1- methylpyrazol-4-carboxylat

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,05 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei -10ºC n-Butyllithium (1,6 M Hexanlösung, 4,1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -10ºC bis -5ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde tropfenweise bei -78ºC eine Lösung der in Arbeitsbeispiel 23a) erhaltenen Verbindung (1,80 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und danach wurde tropfenweise bei der gleichen Temperatur eine Lösung von Propyliodid (0,73 ml) in Tetrahydrofuran (3 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt, in eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verminderten Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als Öl lieferte (1,75 g, 87%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,84 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,50- 1,75 (2H, m), 3,18-3,33 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,14 (2H, q), 4,62 (2H, s), 7,36-7,80 (9H, m).
IR (rein) cm&supmin;¹: 2960, 2220, 1700, 1550, 1500, 1475, 1440, 1365, 1300, 1245, 1160, 1090.

c) Ethyl-3-[N-(2'-hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4-yl)methyl-N- propylamino]-1-methylpyrazol-4-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 23b) erhaltenen Verbindung (1,80 g) wurde das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3b), durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (1,08 g, 55%), Schmelzpunkt 171-173ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat-Isopropylether).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub3; 0,2 H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 65,64; 6,75; 15,96
Gefunden: 65,97; 6,90; 15,62
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,82 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,46- 1,69 (2H, m), 3,14-3,28 (2H, m), 3,73 (3H,s), 4,23 (2H, q), 4,40 (2H, bds), 4,59 (2H, s), 7,29-7,62 (8H, m), 7,74 (1H, s).
IR (rein) cm&supmin;¹: 3470, 3350, 1680, 1640, 1595, 1545, 1495, 1255, 1190, 1100, 920, 770.

d) Ethyl-3-[N-(2'-methoxycarbonyloxycarbamimidoylbiphenyl-4- yl)methyl-N-propylamino]-1-methylpyrazol-4-carboxylat

Zu einer Lösung der Verbindung (0,68 g) von Arbeitsbeispiel 23c) und von Triethylamin wurde bei 0ºC Methylchlorcarbonat in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat (20 ml) zugegeben und dann mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als Pulver lieferte (0,72 g, 93%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,82 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,48- 1,75 (2H, m), 3,22 (2H, t-artig), 3,75 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,24 (2H, q), 4,59 (4H, bds), 7,28-7,57 (7H, m), 7,65 (1H, d, 7,76 (1H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3470, 3340, 2950, 1760, 1700, 1630, 1550, 1500, 1390, 1235, 1160.

e) Ethyl-3-[N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propylamino]-1-methylpyrazol-4-carboxylat

Eine Lösung der Verbindung (0,70 g) von Arbeitsbeispiel 23d) und 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-7-undecen (0,63 ml) in Ethylacetat (30 ml) wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung aufeinanderfolgend gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (0,56 g, 86%), Schmelzpunkt 182-183ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4; 0,2 H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 64,67; 6,02; 14,62
Gefunden: 64,59; 6,04; 14,66
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,84 (3H, t), 1,31 (3H, t), 1,44- 1,65 (2H, m), 3,14-3,28 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,23 (2H, q), 4,47 (2H, s), 7,17-7,68 (7H, m), 7,73 (1H, s), 7,86 (1H, dd), 8,64 (1H, bd).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1775, 1710, 1565, 1520, 1490, 1325, 1245, 1175, 1130, 1100, 935, 875, 765.

Arbeitsbeispiel 24

3-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4- yl]methyl-N-propylamino]-1-methylpyrazol-4-carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 23e) erhaltenen Verbindung (0,23 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (0,16 g, 76%), Schmelzpunkt 124-126ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4; 0,2 AcEt 0,2 Hexan:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 64,12; 5,85; 14,95
Gefunden: 64,06; 6,09; 14,86
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,93 (3H, t), 1,48-1,70 (2H, m), 3,13-3,27 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,19 (2H, s), 7,12-7,31 (4H, m), 7,40-7,53 (2H, m), 7,56-7,68 (1H, m), 7,77 (1H, d), 7,93 (1H, s), 8,96 (1H, bd).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1770, 1670, 1565, 1510, 1410, 1310, 1240, 1175, 1135, 1105, 940.

Arbeitsbeispiel 25

Ethyl-3-[N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propylamino]-1-methylpyrazol-4- carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 23c) erhaltenen Verbindung (0,44 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3c), durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (0,18 g, 38%), Schmelzpunkt 147-149ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat-Isopropylether).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;S:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 62,87; 5,70; 14,66
Gefunden: 62,49; 5,77; 14,30
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,83 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,46- 1,64 (2H, m), 3,23 (2H, t-artig), 3,71 (3H, s), 4,24 (2H, q), 4,56 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,34-7,62 (5H, m), 7,74 (1H, s), 7,90 (1H, dd), 8,42 (1H, bd).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1715, 1690, 1565, 1520, 1445, 1165, 1090.

Arbeitsbeispiel 26

3-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4- yl]methyl-N-propylamino]-1-methylpyrazol-4-carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 25 erhaltenen Verbindung (0,12 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (0,10 g, 90%), Schmelzpunkt 110-112ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat-Isopropylether).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub3;S 0,1 iPr&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 61,65; 5,35; 15,23
Gefunden: 61,47; 5,42; 15,14
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,79 (3H, t), 1,38-1,63 (2H, m), 2,96-3,14 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,27 (2H, s), 7,14-7,63 (7H, m), 7,74 (1H, s), 7,80 (1H, d), 9,40 (1H, bd).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1695, 1560, 1550, 1505, 1160, 760.

Arbeitsbeispiel 27

Ethyl-3-[N-butyryl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol- 3-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]-1-methylpyrazol-4-carboxylat

a) Ethyl-3-[N-butyryl-N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]-1-nethylpyrazol-4-carboxylat

Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 23a) erhaltenen Verbindung (1,80 g), von Triethylamin (1,4 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (0,31 g) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC Butyrylchlorid (1,04 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und das Lösungsmittel abdestilliert. Zu den Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben, aufeinanderfolgend mit Wasser, einer 10%igen wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, was rohe Kristalle ergab und anschließend wurde aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (1,85 g, 86%), Schmelzpunkt 118-119ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 69,75; 6,09; 13,01
Gefunden: 69,77; 6,09; 12,86
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,86 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,45- 1,78 (2H, m), 2,14 (2H, t), 3,87 (3H, s), 4,20 (2H, q), 4,93 (2H, s), 7,31-7,68 (7H, m), 7,73 (1H, d), 7,87 (1H, s).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 2225, 1705, 1660, 1545, 1500, 1285, 1245, 1165, 1135, 1110, 1045, 770.

b) Ethyl-3-[N-butyryl-N-(2'-hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4- yl)methylamino]-1-methylpyrazol-4-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 27a) erhaltenen Verbindung (1,07 g) wurde in wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3), durchgeführt, was die Titelverbindung als Pulver lieferte (0,50 g, 43%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,86 (3H, t), 1,26 (3H, t), 1,54- 1,75 (2H, m), 2,18 (2H, t), 3,88 (3H, s), 4,15 (2H, q), 4,29 (2H, bds), 4,90 (2H, s), 7,20-7,50 (7H, m), 7,55 (1H, d), 7,86 (1H, s).
IR (rein) cm&supmin;¹: 3460, 3370, 2970, 1715, 1705, 1650, 1635, 1545, 1495, 1370, 1240, 1170, 1130, 1040.

c) Ethyl-3-[N-butyryl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]-1-methylpyrazol-4- carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 27b) erhaltenen Verbindung (0,49 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 5d), durchgeführt, was die Titelverbindung als Pulver lieferte (0,45 g, 88%).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub5; 0,2 H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 63,33; 5,60; 14,20
Gefunden: 63,27; 5,33; 14,29
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,89 (3H, t), 1,31 (3H, t), 1,56- 1,87 (2H, m), 2,16 (2H, t-artig), 3,90 (3H, s), 4,12 (2H, q), 4,92 (2H, bd), 7,13-7,33 (4H, m), 7,43-7,70 (3H, m), 7,83 (1H, d), 8,12 (1H, s), 9,18 (1H, bd).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1780, 1715, 1665, 1640, 1545, 1495, 1400, 1305, 1220, 1170, 1130, 1105, 1040, 940, 760.

Arbeitsbeispiel 28

3-[N-Butyryl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methylamino]-1-methylpyrazol-4-carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 27c) erhaltenen Verbindung (0,35 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (0,27 g, 83%), Schmelzpunkt 220-222ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat-Isopropylether).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub5;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 62,47; 5,02; 15,18
Gefunden: 62,21; 5,14; 15,20
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (3H, t), 1,50-1,73 (2H, m), 2,08 (2H, t), 3,97 (3H, s), 4,90 (2H, bd), 7,20 (2H, d), 7,31-7,67 (5H, m), 7,88 (1H, s), 8,02 (1H, d).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3190, 1790, 1700, 1660, 1545, 1500, 1400, 1255, 1215, 1165, 1140, 935, 760.

Arbeitsbeispiel 29

Ethyl-3-[N-butyryl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]-1-methylpyrazol-4-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 27b) erhaltenen Verbindung (0,25 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3c), durchgeführt, was die Titelverbindung als Pulver lieferte (0,14 g, 52%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,87 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,52- 1,74 (2H, m), 2,15 (2H, t), 3,88 (3H, s), 4,21 (2H, q), 4,92 (2H, s), 7,16-7,63 (7H, m), 7,83-7,92 (1H, m), 7,94 (1H, s), 8,70 (1H, bd).
IR (rein) cm&supmin;¹: 3130, 3060, 2960, 1700, 1545, 1495, 1440, 1395, 1305, 1260, 1215, 1170, 1125, 1100.

Arbeitsbeispiel 30

3-[N-Butyryl-N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3- yl]biphenyl-4-yl]methylamino]-1-methylpyrazol-4-carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 29 erhaltenen Verbindung (0,14 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (79 mg, 61%), Schmelzpunkt 217-219ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat-Isopropylether).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4;S:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 60,36; 4,85; 14,67
Gefunden: 60,12; 4,84; 14,36
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,87 (3H, t), 1,54-1,76 (2H, t), 3,98 (3H, s), 4,89 (2H, bd), 7,09-7,24 (4H, m), 7,32-7,40 (1H, m), 7,44-7,62 (2H, m), 7,79 (1H, s), 7,95 (1H, dd), 9,48 (1H, bd).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3200, 1720, 1695, 1660, 1540, 1505, 1395, 1250, 1210, 1160, 1135, 760.

Arbeitsbeispiel 31

Ethyl-5-[N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propylamino]-1-methylpyrazol-4- carboxylat

a) Ethyl-5-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino-1-methylpyrazol-4-carboxylat

Zu einer Lösung von Ethyl-5-amino-1-methylpyrazol-4-carboxylat (1,69 g) (P. Schmidt et al., Helv. Chim. Acta., 1959, 42, 349) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Natriumhydrid (etwa 60% in Öl, 0,48 g) bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde portionsweise bei 0ºC 4-Brommethyl-2'-cyanobiphenyl (3,27 g) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, was rohe Kristalle lieferte. Die Umkristallisation aus Ethylacetat-Isopropylether lieferte die Titelverbindung als farblose Kristalle (2,47 g, 69%), Schmelzpunkt 107-108ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 69,98; 5,59; 15,55
Gefunden: 70,02; 5,62; 15,65
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,33 (3H, t), 3,78 (3H, s), 4,27 (2H, q), 4,53 (2H, bds), 6,18 (1H, bd), 7,40-7,72 (8H, m), 7,74-7,83 (1H, m).
IR (nujol) cm&supmin;¹: 3330, 3050, 2225, 1675, 1585, 1540, 1480, 1220, 1170, 1080, 1040, 770, 760.

b) Ethyl-5-[N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-propylamino]-1- methylpyrazol-4-carboxylat

Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 31a) erhaltenen Verbindung (0,51 g) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde bei 0ºC Natriumhydrid (etwa 60% in Öl, 68 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde bei 0ºC Propyliodid (0,17 ml) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als Öl lieferte (0,39 g, 69%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,86 (3H, t), 1,30-1,52 (2H, m), 1,40 (3H, t), 3,04-3,18 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,32 (2H, s), 4,33 (2H, q), 7,29-7,53 (6H, m), 7,57-7,68 (1H, m), 7,71-7,78 (1H, m), 7,85 (1H, s).
IR (rein) cm&supmin;¹: 2960, 2870, 2220, 1705, 1480, 1375, 1225, 1195, 1045.

c) Ethyl-5-[N-(2'-hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4-yl)methyl-N- propylamino]-1-methylpyrazol-4-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 31b) erhaltenen Verbindung (1,30 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3b), durchgeführt, was die Titelverbindung als Öl lieferte (0,28 g, 20%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,90 (3H, t), 1,32-1,54 (2H, m), 1,39 (3H, t), 3,17 (2H, t), 3,47 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,33 (2H, q), 4,51 (2H bds), 7,17 (2H, d), 7,23-7,60 (6H, m), 7,81 (1H, s).
IR (rein) cm&supmin;¹: 3480, 3360, 2970, 1735, 1705, 1645, 1545, 1490, 1375, 1240, 1195, 1150.

d) Ethyl-5-[N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propylamino]-1-methylpyrazol-4-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 31c) erhaltenen Verbindung (0,28 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 5d), durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (0,22 g, 76%), Schmelzpunkt 174-175ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat-Isopropylether).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 65,06; 5,90; 15,17
Gefunden: 65,03; 5,97; 14,96
¹H-NMR (200 MHz, CdCl&sub3;) δ: 0,87 (3H, t), 1,27-1,50 (2H, m), 1,35 (3H, t), 3,09 (2H, t), 3,55 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,26 (2H, s), 7,23 (4H, s-artig), 7,36-7,66 (3H, m), 7,74 (1H, s), 7,80 (1H, dd), 8,85 (1H, bd).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1755, 1700, 1600, 1545, 1485, 1430, 1250, 1195, 1050, 950, 765.

Arbeitsbeispiel 32

5-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4- yl]methyl-N-propylamino]-1-methylpyrazol-4-carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 31d) erhaltenen Verbindung (0,14 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als farblose Kristalle lieferte (0,11 g, 83%), Schmelzpunkt 197-198ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat-Isopropylether).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4; 0,2 H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 63,21; 5,40; 16,02
Gefunden: 63,36; 5,37; 15,75
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,89 (3H, t), 1,32-1,53 (2H, m), 3,12 (2H, t), 3,76 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,13 (2H, d), 7,20- 7,37 (3H, m), 7,44-7,65 (2H, m), 7,81 (1H, s), 8,06 (1H, dd), 9,06 (1H, bd).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3170, 1750, 1715, 1545, 1490, 1230, 1190.

Arbeitsbeispiel 33 (Referenz)

Ethyl-2-[N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propylamino]chinolin-3-carboxylat

a) Ethyl-2-propylaminochinolin-3-carboxylat

Eine Lösung von 2-Chlorchinolin-3-carboxylat (1,1 g) [(K. Shimizu et al., J. Pharm. Soc. Jpn., 87, 672 (1967)] und Propylamin (1,8 g) in Ethanol (20 ml) wurde 8 Stunden lang in einem abgeschlossenen Röhrchen auf 95ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck eingeengt, eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zugegeben und anschließend wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, was die Titelverbindung als gelbes Öl lieferte (0,98 g, 80%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,05 (3H, t), 1,44 (3H, t), 1,64- 1,83 (2H, m), 3,53-3,65 (2H, m), 4,39 (2H, q), 7,12-7,20 (1H, m), 7,53-7,67 (3H, m), 7,97 (1H, brs), 8,63 (1H, s).
IR (rein) cm&supmin;¹: 3375, 2955, 1690, 1620, 1285, 1200.

b) Ethyl-2-[N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-propylamino]chinolin-3-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 33a) erhaltenen Verbindung (1,2 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 23b), durchgeführt, was die Titelverbindung als gelbes Öl lieferte (1,3 g, 64%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,83 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,55- 1,74 (2H, m), 3,35 (2H, t), 4,38 (2H, q), 4,92 (2H, s), 7,23- 7,78 (12H, m), 8,33 (1H, s).
IR (rein) cm&supmin;¹: 2960, 2220, 1720, 1620, 1590, 1490, 1475, 1430, 1225, 1200, 1070, 755.

c) Ethyl-2-[N-(2'-hydroxycarbamimidoylbiphenyl-4-yl)methyl- N-propylamino]chinolin-3-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 33b) erhaltenen Verbindung (1,3 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 3b), durchgeführt, was die Titelverbindung als gelbes Pulver lieferte (0,77 g, 53%), Schmelzpunkt 61-67ºC.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,82 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,53- 1,73 (2H, m), 3,34 (2H, t), 4,33-4,43 (4H, m), 4,88 (2H, s), 7,23-7,74 (12H, m), 8,23 (1H, s).
IR (rein) cm&supmin;¹: 3400, 3370, 1710, 1620, 1595, 1490, 1430, 1205.

d) Ethyl-2-[N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl]methyl-N-propylamino]chinolin-3-carboxylat

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 33c) erhaltenen Verbindung (0,35 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 5d), durchgeführt, was die Titelverbindung als fahlgelbe Prismen lieferte (0,27 g, 72%), Schmelzpunkt 155-156ºC (Isopropanol).
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 70,85; 5,55; 11,02
Gefunden: 70,55; 5,51; 10,97
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,83 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,55- 1,74 (2H, m), 3,34 (2H, t), 4,38 (2H, q), 4,90 (2H, s), 7,23- 7,87 (12H, m), 8,34 (1H, s).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3130, 1780, 1670, 1490, 750.

Arbeitsbeispiel 34 (Referenz)

2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl- 4-]methyl-N-propylamino]chinolin-3-carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 33d) erhaltenen Verbindung (0,20 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als gelbes Pulver lieferte (0,14 g, 75%).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4; 0,5 H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 68,70; 5,15; 11,45
Gefunden: 68,90; 5,01; 11,35
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,93 (3H, t), 1,45-1,63 (2H, m), 3,53 (2H, t), 4,40 (2H, s), 7,05 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,38- 7,92 (6H, m), 7,88 (1H, d), 8,08 (2H, t), 9,12 (1H, s).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1780, 1620, 1590, 760.

Arbeitsbeispiel 35 (Referenz)

Ethyl-2-[N-[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3- yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-propylamino]chinolin-3-carboxylat

Zu einer Lösung der in Arbeitsbeispiel 33c) erhaltenen Verbindung (0,42 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (0,18 g) in Dichlormethan (3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und danach Chloroform (32 ml), Silicagel (Merck, Art. 7734, 4 g) und Methanol (8 ml) zugegeben. Die Mischung wurde weitere 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Silicagel wurde abfiltriert und das Filtrat bei verminderten Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde aus Isopropylether umkristallisiert, was die Titelverbindung als gelbe Prismen lieferte (0,19 g, 42%), Schmelzpunkt 124-125ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;S:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Berechnet: 68,68; 5,38; 10,68; 6,11
Gefunden: 68,50; 5,34; 10,71; 6,06
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,82 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,56- 1,72 (2H, m), 3,32 (2H, t), 4,40 (2H, q), 7,24-7,73 (11H, m), 8,00 (1H, d), 8,15 (1H, brs), 8,34 (1H, s).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1715, 1665, 1500, 1200, 1065, 750.

Arbeitsbeispiel 36 (Referenz)

2-[N-[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)biphenyl-4- yl]methyl-N-propylamino]chinolin-3-carbonsäure

Ausgehend von der in Arbeitsbeispiel 35 erhaltenen Verbindung (0,12 g) wurde in wesentlichen das gleiche Verfahren, wie in Arbeitsbeispiel 2, durchgeführt, was die Titelverbindung als gelbes Pulver lieferte (0,11 g, 93%), Schmelzpunkt 118-124ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S 2/3 H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 66,13; 5,02; 11,02
Gefunden: 66,29; 4,80; 10,91
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,87 (3H, t), 1,40-1,58 (2H, m), 3,32 (2H, t), 4,42 (2H, s), 7,19 (2H, d), 7,29-7,90 (9H, m), 7,99 (1H, d), 8,11 (1H, d), 8,96 (1H, brs), 9,06 (1H, s).
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1695, 1620, 1590, 760.

Versuchsbeispiel 1

Hemmende Wirkung auf die Bindung von Angiotensin II an den Angiotensin II-Rezeptor

Methode

Ein Versuch zur Hemmung der Bindung an den Angiotensin II-(A- II)-Rezeptor wurde durchgeführt, indem die Methode von Douglas et al. [Endocrinology, 102, 685-696 (1978)] modifiziert wurde. Eine A-II-Rezeptormembranfraktion wurde aus Rindernebennierenrinde präpariert.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung (10&supmin;&sup6; M oder 10&supmin;&sup7; M) und ¹²&sup5;I-Angiotensin II (¹²&sup5;I-AII) (2,44 kBq/50 ul) wurde zu der Rezeptormembranfraktion zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang inkubiert. Rezeptorgebundenes und freies ¹²&sup5;I-AII wurden durch einen Filter getrennt (Whatman GF/B-Filter) und die an den Rezeptor gebundene Radioaktivität von ¹²&sup5;I-AII wurde bestimmt.

Ergebnisse

Die Ergebnisse, die sich auf die Referenzverbindungen der vorliegenden Erfindung beziehen, sind in Tabelle 1 gezeigt.

Versuchsbeispiel 2

Hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf eine durch AII-induzierte blutdruckerhöhende Reaktion

Methode

Jcl:SD-Ratten (9 Wochen alt, männlich) wurden verwendet. Am Tag vor dem Versuch wurde den Ratten eine Kanüle in die Femoralarterie und -vene unter Anästhesie mit Pentobarbital-Na eingesetzt. Diese Tiere erhielten kein Futter, erhielten aber freien Zugang zu Trinkwasser, bis der Versuch gestartet wurde. An dem Tag der Versuchsdurchführung wurde die Arterienkanüle mit einem Blutdruckwandler verbunden und der durchschnittliche Blutdruck wurde mit einem Polygraph aufgezeichnet. Vor der Verabreichung des Arzneimittels wurde die blutdruckerhöhende Wirkung aufgrund der intravenösen Verabreichung von A-II (100 ng/kg) als Kontrolle bestimmt. Die Arzneimittel wurden oral verabreicht und dann wurde zu jedem Bestimmungszeitpunkt A-II intravenös verabreicht und die blutdruckerhöhende Wirkung auf gleiche Weise bestimmt. Durch Vergleich der blutdruckerhöhenden Wirkung vor und nach der Verabreichung des Arzneimittels, wurde der Prozentanteil der Hemmung durch das Arzneimittel ausgewertet.

Ergebnisse

Die Ergebnisse, die sich auf die Referenzverbindungen der vorliegenden Erfindung beziehen, sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1

Formulierungsbeispiele

Wenn die Verbindung (Ia) der vorliegenden Verbindung als therapeutisches Mittel für Kreislaufstörungen, wie Bluthochdruck, Herzkrankheiten, Gehirnapoplexie und Nephritis verwendet wird, kann sie z.B. mit den folgenden Rezepturen verwendet werden. 1. Kapseln (Referenz)
(1), (2), (3) und die Hälfte von (4) werden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) Zugegeben und das Ganze wird in eine Gelatinekapsel gefüllt. 2. Tablette (Referenz)
(1), (2), (3), zwei Drittel von (4) und die Hälfte von (5) werden vermischt und dann granuliert. Anschließend wird die Mischung einem Formpressen unterzogen. 3. Injektionen (Referenz)
(1), (2) und (3) werden in Wasser zur Injektion gelöst, um ein Gesamtvolumen von 2 ml herzustellen, das in eine Ampulle gefüllt wird. Das gesamte Verfahren wird unter sterilen Bedingungen durchgeführt. 4. Kapseln (Referenz)
(1), (2), (3) und die Hälfte von (4) werden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) zugegeben und das Ganze in eine Gelatinekapsel gefüllt. 5. Tabletten (Referenz)
(1), (2), (3), zwei Drittel von (4) und die Hälfte von (5) werden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) und (5) zugegeben und anschließend wird die Mischung einem Formpressen unterzogen. 6. Injektionen (Referenz)
(1), (2) und (3) werden in Wasser zur Injektion gelöst, um ein Gesamtvolumen von 2 ml herzustellen, das in eine Ampulle gefüllt wird. Das gesamte Verfahren wird unter sterilen Bedingungen durchgeführt. 7. Kapseln (Referenz)
(1), (2), (3) und die Hälfte von (4) werden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) zugegeben und das Ganze in eine Gelatinekapsel gefüllt. 8. Tabletten (Referenz)
(1), (2), (3), zwei Drittel von (4) und die Hälfte von (5) werden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) und (5) zugegeben und anschließend wird die Mischung einen Formpressen unterzogen. 9. Injektionen (Referenz)
(1), (2) und (3) werden in Wasser zur Injektion gelöst, im ein Gesamtvolumen von 2 ml herzustellen, das in eine Ampulle gefüllt wird. Das gesamte Verfahren wird unter sterilen Bedingungen durchgeführt. 10.Kapseln (Referenz)
(1), (2), (3) und die Hälfte von (4) werden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) zugegeben und das Ganze in eine Gelatinekapsel gefüllt. 11.Tabletten (Referenz)
(1), (2), (3), zwei Drittel van (4) und die Hälfte von (5) werden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wird der Rest von (4) und (5) zugegeben und anschließend wird die Mischung einem Formpressen unterzogen. 12.Injektionen (Referenz)
(1), (2) und (3) werden in Wasser zur Injektion gelöst, um ein Gesamtvolumen von 2 ml herzustellen, das in eine Ampulle gefüllt wird. Das gesamte Verfahren wird unter sterilen Bedingungen durchgeführt.

Claims

1. Verbindung der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon

worin

R¹ ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub8;-Alkanoylrest ist, der mit Hydroxy-, Amino-, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;- alkylamino, Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylthioresten substituiert sein kann;

R² ein Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylrest ist, der mit einer Oxo- oder Thioxogruppe subtituiert ist, die gegebenenfalls mit gegebenenfalls substituierten C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- oder Acylresten geschützt ist, und Ring A eine Gruppe ist ausgewählt aus der Klasse bestehend aus

worin

R³ eine Gruppe der Formel -CO-D" ist, worin D" ein Hydroxy-, Amino-, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest ist, dessen Alkylteil mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-, 1-C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyloxy-, Cyclohexyloxycarbonyloxy- oder C&sub1;- C&sub4;-Alkoxyresten substituiert ist, oder ein Tetrazolylrest ist, der gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Acylresten geschützt ist und der Ring A mit

(1) Halogen

(2) Nitro-

(3) Cyano-,

(4) Amino-, N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-, N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-, Phenylamino-, Morpholino-, Piperidino-, Piperazino- oder N-Phenylpiperazinoresten,

(5) einer Gruppe der Formel -U-R&sup6;, worin

U eine Bindung, -O-, -S- oder -CO- ist und

R&sup6; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, der mit Hydroxyl-, Amino-, Halogen-, Nitro-, Cyano- oder C&sub1;- C&sub4;-Alkoxyresten substituiert sein kann,

(6) einer Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub1;-CO-D', worin

l eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist und

D' (i) Wasserstoff,

(ii) ein Hydroxyl-,

(iii) Amino-,

(iv) N-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino-,

(v) N,N-Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino-,

(vi) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, dessen Alkylanteil mit Hydroxyl-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio- oder 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylresten substituiert sein kann oder

(vii) eine Gruppe der Formel -OCH(R&sup7;)OCOR&sup8; ist,

worin

R&sup7; (a) Wasserstoff,

(b) ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder

(c) ein C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest ist und

R³ (a) ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest,

(b) C&sub2;-C&sub8;-Alkenylrest,

(c) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest,

(d) mit C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-, Phenyl- oder p-Chlorphenylresten substituierter C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest,

(e) mit C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl- oder Phenylresten substituierter C&sub2;-C&sub3;-Alkenylrest,

(f) Phenylrest,

(g) p-Tolylrest,

(h) Naphthylrest,

(i) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest,

(j) C&sub2;-C&sub8;-Alkenyloxyrest,

(k) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyloxyrest,

(l) mit C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl- oder Phenylresten substituierter C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest,

(m) mit C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl- oder Phenylresten substituierter C&sub2;-C&sub3;-Alkenyloxyrest,

(n) Phenoxyrest,

(o) p-Nitrophenoxyrest oder

(p) Naphthoxyrest ist oder

(7) einem Tetrazolylrest, Trifluormethansulfonsäureamid, Phosphorsäure oder Sulfonsäure substituiert sein kann, die jeweils mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Acylresten geschützt sein können.

2. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, worin R² eine 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe, eine 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-ylgruppe oder eine 2,5-Dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe ist.

3. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R³ eine Gruppe der Formel -CO-D" ist, worin D" ein Hydroxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest ist, dessen Alkylanteil mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-, 1-C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyloxy-, Cyclohexyloxycarbonyloxy- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten substituiert sein kann.

4. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin der Ring A eine Gruppe mit Thiophen- oder Pyrazolgerüst ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Antagonisierung von Angiotensin II, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Mischung nit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel umfaßt.

6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Antagonisierung von Angiotensin II.