NO176758B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske anvendbare tetrazolyl-bifenylylmetyl-pyrimidiner - Google Patents

Abstract

Pyrlmldin-forblndelse med Formel. der en av restene Rj, Rog Rbetyr en eventuelt med halogen eller hydroksy substituert all fatl Bk hydrokarbonrest eller en cykloallfatlsk eller arallfatlsk hydrokarbonrest, den andre resten R}, Rg og Rog resten Rbetyr uavhengig av hverandre halogen, acyl, en aromatlk hydrokarbonrest, eventuelt forestret eller amldert karboksy, cyano, SOH, POH, POH, 5-tetrazolyl, eventuelt substituert sulfamoyl, acylamino eller -Z-R', der Zbetyr en binding eller 0, S(0)eller N(R), R' betyr hydrogen eller en allfatlsk hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrutt av 0 eller S(0)og som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, eventuelt substituert amlno eller eventuelt forestret eller amldert karboksy, R betyr hydrogen eller en allfatlsk hydrokarbonrest og m betyr 0, 1 eller 2, og den tredje resten Rj. Rog Rbetyr gruppen med Formel. der Zbetyr alkylen, 0, S(0)eller K(R), Rbetyr karboksy, halogenalkansulfonylamlno, SOE, POH. POH. eller 5-tetrazolyl, R betyr hydrogen eller en allfatlsk hydrokarbonrest, m betyr 0, 1 eller 2 og ringene A og B er uavhengig av hverandre substituert eventuelt med halogen, en allfatlsk hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrutt av 0 og eventuelt substituert med hydroksy eller halogen, eventuelt substituert med en allfatlsk alkohol-foretret hydroksy, eventuelt forestret eller amldert karboksy eller 5-tetrazolyl, og eventuelt tautomer derav, 1 fri form eller 1 saltform. er fremstlllbar på 1 seg selv kjent måte og kan eksempelvis bil anvendt som virksomme stoffer 1 legemidler.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk anvendbar forbindelse med formel

hvor R-^, er halogen, hydroksy, laverealkoksy, hydroksylavere-alkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, merkapto, laverealkyl-tio, amino, dilaverealkylamino, karboksy, laverealkoksykarbo-nyl, karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, laverealkylamino-karbonyl eller dilaverealkylamino-karbonyl,

R2 er en gruppe med formel

hvor Zg er C^-C2 alkylen og R5 i posisjonen 2 eller 3 er bundet på ringen B og er 5-tetrazolyl,

R3 er laverealkyl eller eller laverealkenyl,

R4 er hydrogen eller laverealkyl,

ringen A er usubstituert eller substituert med halogen og ringen B er usubstituert og ringen B er bundet til posisjon 3 eller 4 på ring A,

eventuelt en tautomer derav, i fri form eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Forbindelsene med Formel I og eventuelt tautomerene derav kan foreligge som spesielt farmasøytisk anvendbare salter. Oppviser for eksempel forbindelsene I minst et basisk sentrum kan disse danne syreaddisjonssalter. Disse blir eksempelvis dannet med sterke uorganiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, en fosforsyre eller en halogensyre, med sterke organiske karboksyl syrer, som eventuelt, f.eks. med halogen, substituerte C^-C^alkankarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, som eventuelt umettede dikarboksylsyrer, f.eks. oksal-, malon-, Bernstein-, malein-, fumar-, ftal- eller tereftalsyrer, som hydroksykarboksylsyrer, f.eks. askorbin-, glykol-, melke-, eple-, vin- eller sitronsyre, som aminosyrer, f.eks. asparagin- eller glutaminsyre, eller som benzosyre, eller med organiske sulfonsyrer, som eventuelt, f.eks. med halogen, substituerte C-^-C^alkan- eller aryl-sulfonsyrer, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyre. Tilsvarende syreaddisjonssalter kan også bli dannet med et eventuelt ytterligere tilstedeværende basisk sentrum. Videre kan forbindelsene I med minst en sur gruppe (eksempelvis COOH eller 5-tetrazolyl) danne salter med baser. Egnede salter med baser er eksempelvis metallsalter, som alkali- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalter, eller salter med ammoniakk eller et organisk amin, som morfolin, tio-morfolin, piperidin, pyrrolidin, et mono-, di- eller tri-laverealkylamin, f.eks. etyl-, tert.-butyl-, dietyl-, diisopropyl-, trietyl-, tributyl- eller dimetylpropylamin, eller et mono-, di- eller trihydroksylaverealkylamin, f.eks. mono-, di- eller trietanolamin. Videre kan tilsvarende indre salter bli dannet. Innbefattet er videre for farmasøytiske forbindelser ikke egnede salter, som eksempelvis blir tilsatt for isolering h.h.v. rensing av frie forbindelser I eller farmasøytisk anvendbare salter derav.

"Uttrykket "lavere" betyr at tilsvarende grupper og forbindelser inneholder spesielt t.o.m. 7, fortrinnsvis t.o.m. 4, karbonatomer.

Halogen er spesielt halogen med et atomnummer t.o.m. 35, dvs. fluor, klor eller brom, og omfatter videre jod.

Laverealkyl er spesielt C^-Cy-alkyl, dvs. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl eller en tilsvarende pentyl-, heksyl- eller heptylrest. <C>^—C4-alkyl er foretrukket.

Laverealkoksy er spesielt C^-Cy-alkoksy, dvs. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyl-oksy, sek.-butyloksy, tert.-butyloksy eller tilsvarende pentyloksy, heksyloksy eller heptyloksy. C^-^-alkoksy er foretrukket.

Dilaverealkylamino betyr spesielt di-Cj[-C4-alkylamino, som dimetyl-, dietyl-, di(n-propyl)-, metylpropyl-, metyletyl-, metylbutyl- eller dibutylamino.

Foreliggende oppfinnelse er følgelig kjennetegnet ved at

man omsetter en forbindelse med formel

eller en tautomer og/eller et salt derav, hvor R'^ har den for Ri angitte betydningen, R'3 har den for R3 angitte betydningen og resten R'<2> står for gruppen med formel (a) hvor betyr cyano, med et azid; eller (b) avspalter beskyttelsesgruppen i en slik forbindelse med formel (Ila) hvor X-l er N-beskyttet lH-tetrazol-5-yl, og når ønskelig overfører en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse med formel (I) eller en tautomer derav til farmasøytisk akseptabelt salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I) eller en tautomer derav til den frie forbindelsen med formel (I) eller en tautomer derav eller til et annet salt.

Omfattende farmakologiske undersøkelser har angitt at forbindelsene I og deres tautomerer og/eller deres farma-søytisk anvendbare salter f.eks. oppviser utpregede angio-tens in-11-antagoni st i ske egenskaper.

Som kjent har angiotensin-II sterke karsammentrekkende egenskaper og stimulerer dermed aldosteronsekresjonen og bevirker dermed en tydelig natrium/vann-retensjon. Følgene av angiotensin-II-aktiviteten manifesterer seg blant annet i forhøy-ning av blodtrykket. Betydningen av angiotensin-II-anta-gonister består av gjennom konkurrerende hemming av bindingen av angiotensin-II på reseptorene å undertrykke de gjennom angiotensin-II bevirkede vasokonstriksjoner og aldosteron-sekresjonsstimulerende virkning.

Angiotensin-II-antagonistiske egenskaper til forbindelsene med Formel I og deres tautomerer og/eller farmasøytisk anvendbare salter kan bli omfattet i angiotensin-II-bindings-testen. Her blir de glatte muskelcellene til rotter fra homogenisert rotteaorta anvendt. Bunnfallet blir suspendert i 50 mM tris-buffer (pH 7,4) under tilsetning av peptidase-inhibitorer. Probene blir inkubert i 60 minutter ved 25°C med <125>I-angiotensin-II (0,175 nM) og med en varierende konsen-trasjon angiotensin-II eller en testforbindelse. Inkubasjonen blir deretter avsluttet gjennom tilsetning av et iskaldt fosfatbufferet koksalt og filtrert gjennom Whatman GF/F-f ilter. Filteret blir talt med en Gamma-teller. Fra dose-virkningskurven blir ICsQ-verdien bestemt. For forbindelsene med Formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter blir IC50-verdier fra omtrent 10 nM tilveiebragt.

For bestemmelse av angiotensin-II-indusert vasokonstriksjon kan undersøkelser bli foretatt på isolerte kanin-aortaringer. Det blir her preparert aortaringer fra hvert bryst og fiksert mellom 2 parallelle klyper ved en begynnende spenning på 2 g. Deretter blir ringene senket ved 37° C i 20 ml vevsbad og gasset med en blanding bestående av 95% O2 og 5% CO2. De isometriske reaksjonene blir deretter målt. I intervaller på 20 minutter blir ringene vekselvis stimulert med 10 nM angiotensin-II (hypertensin-CIBA) og 5 nM noradrenalinklorid. Til slutt blir ringene inkubert med utvalgte konsentrasjoner av testforbindelsen for behandling med agonistene. Dataene blir analysert med en Buxco-digitalcomputer. Konsentrasjonene som bevirker en 50$ heming av begynnelseskontrollverdiene blir angitt som ICsg-verdier. For forbindelsene med Formel I og deres tautomerer og/eller farmasøytisk anvendbare salter blir ICgQ-verdier fra omtrent 5 nM bestemt.

At forbindelsene med Formel I og deres tautomerer og/eller farmasøytisk anvendbare salter kan bli redusert gjennom angiotensin-II-indusert blodhøytrykk kan bli verifisert i testmodeller til normotensive, bedøvede rotter. Etter kalibrering av preparatene med 0, 9% NaCl (1 ml/kg i.v.), noradrenalin (1 jjg/kg i.v.) h.h.v. angiotensin-II (0,3 pg/kg i.v.) blir økende doser (3-6) av testforbindelsen injisert intravenøst gjennom bolusinjeksjon, der det etter hver dose i 5 minutt-intervaller blir applisert angiotensin-II h.h.v. noradrenalin. Blodtrykket blir målt direkte i halspulsåren og opptegnet med en on-line datafangingssystem (Buxco). Spesi-fisiteten til angiotensin-II-antagonismen blir tilveiebragt gjennom selektiv hemming av angiotensin-II, og ikke bare gjennom noradrenalinfremkalte trykkvirkninger. I denne testmodellen utviser forbindelsene med Formel I og deres tautomerer og/eller farmasøytisk anvendbare salter en hemmende virkning fra en dose på omtrent 0,3 mg/kg i.v.

Også i testmodellen til nyrehypertensive rotter kan den antihypertensive aktiviteten til forbindelsene med Formel I og deres tautomerer og/eller farmasøytisk anvendbare salter blir manifestert. I hannrotter blir gjennom innsnevring av en nyrearterie ifølge Goldblatt-metode blodhøytrykk frem-bragt. Rottene får administrert doser av testforbindelsen ved hjelp av en magesonde. Kontrolldyr mottar et ekvivalent volum oppløsningsmiddel. Blodtrykk og hjerteslag blir målt indirekte i voksne dyr ifølge haleklem-metoden til Gerold et al. [" Heiv. Physiol. Acta 24 (1966), 58] før administrering av testforbindelsen h.h.v. oppløsningsmiddelet samt i løpet av forløpet av eksperimentet målt i intervaller. Den utpregede antihypertensive virkningen kan oppnås fra en dose på omtrent 30 mg/kg p.o.

Dermed kan forbindelsene med Formel I og deres tautomerer og/eller farmasøytisk anvendbare salter f.eks. anvendes som virkestoffer i antihypertensive midler, som f.eks. kan bli tilsatt for behandling av høyt blodtrykk samt ved hjerte-insuff isiens.

Variant a):

I 5-tetrazolyl R5 overførbare rester er eksempelvis cyano og N-beskyttet 5-tetrazolyl.

For fremstilling av forbindelser med Formel I, der R5 betyr 5—tetrazolyl, går man eksempelvis ut fra utgangsmateriale med Formel Ila, der X^ betyr cyano, og omsetter dette med et azid, f.eks. med HN3 eller spesielt et salt, som alkali-metallsalt, derav eller med et organozinnazid, som trilaverealkyl- eller triarylzinnazid. Foretrukne azider er eksempelvis natrium- og kaliumazid samt tr i-C^-C^alkyl-, f.eks. trietyl- eller tributyl-zinnazid og trifenylzinnazid.

Som beskyttelsesgrupper til N-beskyttet 5-tetrazolyl kommer de vanligvis innen tetrazolkjemien anvendte beskyttelsesgruppene på tale, spesielt trifenylmetyl, eventuelt f.eks. med nitro, substituert benzyl, som 4-nitrobenzyl, lavere-alkoksymetyl, som metoksy- eller etoksymetyl, laverealkyltio-metyl, som metyltiometyl, samt 2-cyanoetyl, videre lavere-alkoksylaverealkoksymetyl, som 2-metoksyetoksymetyl, benzyloksymetyl samt fenacyl. Avspaltning av beskyttelsesgruppene foregår som i kjente fremgangsmåter. Således blir f.eks. trifenylmetyl avspaltet vanligvis gjennom hydrolyse, spesielt i nærvær av en syre, eller hydrogenolyse i nærvær av en hydreringskatalysator, 4-nitrobenzyl f.eks. gjennom hydrogenolyse i nærvær av en hydreringskatalysator, metoksy- eller etoksymetyl f.eks. gjennom behandling med et trilaverealkyl-, som trietyl- eller tributyl-tinnbromid, metyltiometyl f.eks. gjennom behandling med trifluoreddiksyre, 2-cyanoetyl f.eks. gjennom hydrolyse, eksempelvis med natronlut, 2-metoksyetoksymetyl, f.eks. gjennom hydrolyse, f.eks. med saltsyre, og benzyloksymetyl og fenacyl f.eks. gjennom hydrogenolyse i nærvær av en hydreringskatalysator.

Fortrinnsvis egner variantene a) seg for fremstilling av slike forbindelser med Formel I, der variablene har betydning som er forskjellig fra de umettede restene.

Utgangsmaterialene til Formel Ila er for eksempel tilgjen-gelige, idet man går ut fra en forbindelse med Formel

idet fremstillingen derav foregår på i seg selv kjent måte, og omsetter dette med en forbindelse med Formel Illb.

Det er mulig, i de slik oppnådde utgangsforbindelsene Ila før omdanning av X^ i R5 å foreta ytterligere omdannelser, f.eks. omdanninger av et halogenatom , spesielt et kloratom R^, ifølge nedenfor angitt teknikk.

Omsetningen foregår fortrinnsvis i nærvær av en base.

Som baser kommer eksempelvis alkalimetall-hydroksider,

—hydrider, -amider, -alkanolater, -karbokater, -trifenyl-metylider, -dilaverealkylamider, -aminoalkylamider eller —laverealkylsilylamider, naftalinamider, laverealkylaminer, basiske heterocykler, ammoniumhydroksider, samt karbocykliske aminer på tale. Som eksempler kan nevnes natriumhydroksid, —hydrid, -amid, kalium-tert.-butylat, -karbonat, litium-trifenylmetylid, -diisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimetylsilyl)-amid, dimetylaminonaftal in, di-eller trietylamin, eller etyl-diisopropylamin, N-metyl-piperidin, pyridin, benzyltrimetyl-ammoniumhydroksid, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) samt 1,8-diaza-bicyklo-[5.4.0]undec-7-en (DBU).

Farmasøytisk akseptable salter av forbindelse med Formel I kan bli fremstilt på i seg selv kjent måte. På denne måten oppnår man eksempelvis syreaddisjonssalter av forbindelser med Formel I gjennom behandling med en egnet syre eller et egnet ionebyttereagens. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelse I kan på i seg selv kjent måte bli overført til frie forbindelser I, syreaddisjonssalter f.eks. gjennom behandling med et egnet basisk middel eller et egnet ionebyttereagens.

Salter av forbindelse I kan på i seg selv kjent måte bli omdannet til andre salter av forbindelse I.

Alt etter fremgangsmåte h.h.v. reaksjonsbetingelser kan forbindelsene I bli oppnådd med saltdannende, spesielt basiske egenskaper, i fri form eller i form av salter.

På grunn av det nære forholdet mellom forbindelse I i fri form og i form av saltet derav er det ovenfor og nedenfor under den frie forbindelsen I h.h.v. saltet derav å forstå eventuelt også de tilsvarende saltene h.h.v. den frie forbindelsen I.

Forbindelse I innbefattet farmasøytisk akseptable salter av saltdannende forbindelser kan også bli oppnådd i form av hydrater derav og/eller innbefatte, f.eks. for krystallisa-s jons-anvendte, oppløsningsmiddel.

I analogifremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer og mellomprodukter som fører til den spesielt verdifulle beskrevne forbindelsen

I.

Forbindelsene med Formel I og farmasøytisk anvendbare salter derav kan, fortrinnsvis i form av farmasøytisk anvendbare tilberedninger, bli anvendt i en fremgangsmåte for pro-fylaktisk og/eller terapeutisk behandling av dyre- eller menneskelegemer, spesielt som antihypertensive midler.

De farmasøytiske preparatene er for enteral, som oral, videre rektal eller parenteral administrering til varmblodige organismer, der det farmakologiske virkestoffet er alene eller sammen med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer. De farmasøytiske preparatene inneholder f.eks. fra omtrent 0,1$ til 100$, fortrinnsvis fra omtrent 1% til omtrent 60$, av virkestoffet. Farmasøytiske preparater for enteral h.h.v. parenteral administrering er f.eks. slike i doseringsenhets-former, som dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse blir fremstilt på i seg selv kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blandings-, granulerings-, dragérings-, oppløsnings- eller lyofili-seringsfremgangsmåter. På denne måten kan man oppnå farma-søytiske preparater for oral anvendelse, idet man kombinerer virkestoffet med faste bærerstoffer, granulerer eventuelt en oppnådd blanding og bearbeider blandingen h.h.v. granulatet, om ønskelig eller nødvendig etter tilsetning av egnede hjelpestoffer til tabletter eller dragékjerner.

Egnede bærerstoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannitt eller sorbitt, cellulose-preparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemiddel, som stivelsesklister, under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragakantgummi, metyl-cellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og, når ønskelig, sprengmiddel, som overnevnte stivelser, videre karboksymetyl-stivelse, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpe-middel er i første rekke flytregulerings- og smøremiddel, f.eks. kiselsyre, talk, stearinsyre eller salt derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragékjerner blir overtrukket med egnede, eventuelt magesaft-resistente belegg, der man anvender konsentrerte sukkeropp-løsninger, som eventuelt inneholder arabisk gummi, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksid, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av magesaft-resistente belegg, oppløsninger av egnede cellulose-preparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropyl-metylcelluloseftalat. Tablettene eller dragébeleggene kan bli tilsatt fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identi-fisering eller for tydeliggjøring av forskjellige virkestoff-doser.

Ytterligere orale anvendbare farmasøytiske preparater er stikk-kapsler av gelatin samt svake, lukkede kapsler av gelatin og et bløtgjørende middel, som glyserin eller sorbitol. Stikk-kapslene kan inneholde virkestoffet i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler som stivelse og/eller glidemiddel, som talk eller magnesiumstearat, og eventuelt stabiliseringsmidler. I bløte kapsler er virkestoffet fortrinnsvis i egnet flytende grad, som fettoljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, oppløst eller suspendert, der stabilisatorer likeledes kan bli tilsatt.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier i betraktning, som består av en kombinasjon av virkestoffet sammen med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglyserider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler og høyere alkanoler. Videre kan også gelatin-rektalkapsler bli anvendt som inneholder en kombinasjon av virkestoffet med et grunnmassestoff. Som grunnmassestoff kommer f.eks. flytende triglycerider, polyetylenglykoler og parafinhydrokarboner i betraktning.

For parenteral administrering egner seg i første rekke vandige oppløsninger av et virkestoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannløselig salt, videre suspensjoner av virkestoffet, som tilsvarende oljeholdige injeksjonssuspensjoner, der man anvender egnet lipofilt oppløsningsmiddel eller bærer, som fettolje, f.eks. sesamolje, eller syntetisk fettsyreester, f.eks. etyloleat eller triglyserider, eller vandige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositets-forhøyende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbitt og/eller dekstran, og eventuelt også stabilisatorer.

Doseringen av virkestoffet kan avhenge av forskjellige faktorer, som applikasjonsmåte, varmblodig art, alder og/eller individuell tilstand. I normaltilfelle utgjør for en pasient på omtrent 75 kg ved oral applikasjon en omtrentlig dagsdose på omtrent 10 mg til omtrent 250 mg.

Eksemplene nedenfor illustrerer overnevnte oppfinnelse. Temp-eraturer er angitt i grader Celsius. "THF" betyr "tetrahydrofuran".

Eksempel 1

6-(n-butyl )-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-hydroksy-2-metyl-pyrimidin (910 mg, 2,54 mmol) og tributyltinnazid (1,68 g, 5,08 mmol) i o-xylol (30 ml) blir rørt i 24 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen blir inndampet i vakuum og resten blir omsatt med CH2CI2/CH3OH/NH3 (5:3:1, 50 ml) og blandingen rørt i 30 minutter. Etter fornyet inndamping i vakuum blir resten separert ved hjelp av flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2CI2/CE3OH/NE3 = 160:10:1). Man oppnår 6-(n-butyl)-4-hydroksy-2-metyl-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-pyrimidin som amorfe fastpartikler som krystalliserer ut av eddikester.

Smp.: 236°C (dekomponering).

Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt som følger:

a) Til en oppløsning av 3-oksoheptansyreetylester (9,5 g, 55,1 mmol) i absolutt THF (100 ml) blir det ved romtemperatur

porsjonsvis tilsatt NaH (80% i hvitolje, 2,4 g, 55,1 mmol). Etter endt tilsetning blir dette rørt i 30 minutter og til slutt blir en oppløsning av 4-brommetyl-2'-cyano-bifenyl (15,0 g, 55,1 mmol) i absolutt THF (150 ml) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen blir rørt i 12 timer ved romtemperatur og til slutt inndampet i vakuum. Resten blir fordelt mellom eddikester og H2O og den organiske fasen blir vasket med H2O og mettet NaCl-oppløsning, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/- eddikester = 9:1) tilveiebringer 2-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-3-oksoheptansyreetylester som olje, som blir direkte videre bearbeidet.

b) Til en oppløsning av natriummetanolat (3,22 g, 57,8 mmol) i absolutt metanol (45 ml) blir acetamidin-hydroklorid

(3,64 g, 38,5 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Etter 10

minutter blir en oppløsning av 2-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl )-3-okso-heptansyreetylester (7,0 g, 19,26 mmol) i absolutt metanol (30 ml) dråpevis tilsatt. Den gule suspensjonen blir rørt i 24 timer ved 50° C og til slutt inndampet i vakuum. Resten blir suspendert i H2O og suspensjonen blir surgjort med IN saltsyre til pH 5 og deretter ekstrahert med eddikester. Den organiske fasen blir vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket (Na2S04) og inndampet. Flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2CI2/CH3OH = 98:2) tilveiebringer 6-(n-butyl )-5-(2'-cyanobifeny1-4-ylmetyl)-4-hydroksy-2-metylpyrimidin, som blir krystallisert fra dietyleter og direkte videre opparbeidet.

Eksempel 2

Med utgangspunkt i 5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-hydroksy-2-metyl-6-(n-propyl)-pyrimidin og tributyltinnazid oppnår man på den i Eksempel 1 beskrevne måten 4-hydroksy-2-metyl-6-(n-propyl)-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-pyrimidin. Hvite krystaller fra eddikester.

Smp.: 206°C (dekomponering).

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) Gjennom alkylering av 3-oksoheksansyreetylester med 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl som beskrevet i Eksempel la) oppnår man 2-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-3-okso-heksansyreetylester , som blir renset gjennom flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 4:1) blir renset, som olje. Dette blir direkte videre bearbeidet. b) Gjennom omsetning av 2-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl )-3-oksoheksansyreetylester med acetamidin-hydroklorid og natriummetanolat i metanol på den i Eksempel lb) beskrevne måten oppnår man 5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-hydroksy~2-metyl-6-(n-propyl)-pyrimidin. Dette blir direkte videre bearbeidet.

Eksempel 3

Med utgangspunkt i 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4- hydroksy-2-(n-propyl)-pyrimidin og tributyltinnazid oppnår man som beskrevet i Eksempel 1 6-(n-butyl)-4-hydroksy-2-(n-propyl)-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-ylmetyl]-pyrimidin. Hvite krystaller fra isopropanol/dietyleter.

Smp.: 208°C-210°C.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger, a) Gjennom omsetning av 2-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-3-oksoheptansyreetylester med butyramidin-hydroklorid og natriummetanolat i metanol ved den i Eksempel lb) beskrevne måten oppnår man 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-hydroksy-2-(n-propyl)-pyrimidin, som blir renset gjennom flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2C12/CH30H = 98:2). Dette blir direkte videre bearbeidet.

Eksempel 4

Med utgangspunkt i 5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksypyrimidin og tributyltinnazid oppnår man på den i Eksempel 1 beskrevne måten 2,6-di-(n-butyl )-4-hydroksy-5- [2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-ylmetyl]-pyrimidin. Hvite krystaller fra eddikester.

Smp.: 212-213°C.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger, a) Gjennom omsetning av 2-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-3-oksoheptansyreetylester med valeramidin-hydroklorid og natriummetanolat i metanol oppnår man på samme måte som beskrevet i Eksempel lb) 5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-pyrimidin, som blir renset gjennom flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2C12/CH30H = 98:2). Dette blir direkte videre bearbeidet.

Eksempel 5

Med utgangspunkt i 6-(n-butyl)-4-klor-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl )-2-metyl-pyrimidin og tributylzinnazid oppnår man på den i Eksempel 1 beskrevne måten 6-(n-butyl)-4-klor-2-metyl-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-pyrimidin som amorfe faste legemer.

Smp. 120°C-122°C.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger, a) Til 11 ml P0C13 blir ved 0°C under røring først tildosert N,N-dimetylanilin (1,67 ml, 13,15 mmol) og til slutt 6-(n-buty1)-4-hydroksy-2-metyl-5-(2'-cyanobif eny1-4-ylmetyl)-pyrimidin (4,7 g, 13,15 mmol). Reaksjonsblandingen blir langsomt oppvarmet og rørt i 1,5 time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen blir således helt på vann med en tem-peratur på 20-25° C. Dette lar man stå i 30 minutter og ekstraherer deretter med dietyleter. Den organiske fasen blir tørket (Na2S04) og inndampet og resten renset ved hjelp av flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2CI2). Man oppnår således 6-(n-butyl)-4-klor-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2-metylpyrimidin, som deretter blir direkte videre bearbeidet.

Eksempel 6

Utgående fra 6-(n-butyl )-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-metoksy-2-metylpyrimidin og tributyltinnazid oppnår man på den i Eksempel 1 beskrevne måten 6-(n-butyl)-4-metoksy-2-metyl-5-[2 '-(1H- tet r az ol -5-yl )bif eny 1-4-ylme tyl] -pyrimidin. Hvite krystaller fra eddikester/dietyleter.

Smp.: 113-115'C.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bi fremstilt som følger,

a) Til en oppløsning av natriummetanolat (355 mg, 6,38 mmol) i absolutt metanol (5 ml) blir 6-(n-butyl)-4-klor-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl )-2-metylpyrimidin (1,0 g, 2,66 mmol) i absolutt metanol (10 ml) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen blir rørt i 24 timer ved romtemperatur og til slutt inndampet i vakuum. Resten blir fordelt mellom eddikester og H2O og den organiske fasen vasket med H2O og mettet NaCl-oppløsning, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Råproduktet blir renset ved hjelp av flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2Cl2/CH30H = 98:2). Man oppnår således 6-(n-butyl )-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-metoksy-2-metylpyrimidin som blir direkte videre bearbeidet.

Eksempel 7

Utgående fra 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-(2-metoksyetoksy)-2-metylpyrimidin og tributyltinnazid oppnår man på den i Eksempel 1 beskrevne måten 6-(n-butyl)-4-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl-metyl]-pyrimidin. Hvite krystaller fra eddikester/heksan.

Smp.: 133-135°C.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) Natrium (122 mg, 5,32 mmol) blir løst i 10 ml 2-metoksyetanol ved romtemperatur. Til slutt blir en oppløsning av 6-(n-butyl )-4-klor-5-(2'-cyanob i feny1-4-ylmetyl)-2-metyl-pyrimidin (1,0 g, 2,66 mmol) i 2-metoksyetanol (5 ml) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen blir rørt i 24 timer ved romtemperatur og til slutt inndampet i vakuum. Resten blir fordelt mellom eddikester og H2O og den organiske fasen vasket med H2O og mettet NaCl-oppløsning, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Råproduktet blir renset ved hjelp av flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2CI2/CH3OH = 98:2). Man oppnår således 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-(2-metoksyetoksy)-2-metylpyrimidin som blir direkte videre bearbeidet.

Eksempel 8

Utgående fra 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-dimetylamino-2-metylpyrimidin og tributyltinnazid oppnår man på den i Eksempel 1 beskrevne måten 6-(n-butyl)-4-dimetyl-amino-2-metyl-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl )bi feny1-4-ylmetyl]-pyrimidin. Hvite krystaller fra aceton.

Smp.: 195°C-197°C.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger:

a) Til en oppløsning av 6-(n-butyl)-4-klor-5-( 2'-cyano-bifenyl-4-ylmetyl)-2-metylpyrimidin (1,0 g, 2,66 mmol) i

etanol (10 ml) blir dimetylamin (33% i etanol, 1,9 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen blir rørt i 24 timer under tilbakeløp og til slutt inndampet i vakuum. Resten blir fordelt mellom eddikester og HgO og den organiske fasen vasket med EtøO og mettet NaCl-oppløsning, tørket (NagSO^j) og inndampet i vakuum. Råproduktet blir renset ved hjelp av flammekromatografi ((kiselgel 60, 40-63 pm, CH2CI2/CH3OH = 98:2). Man oppnår således 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifeny1-4-ylmetyl)-4-dimetylamino-2-metylpyrimidin, som blir direkte videre bearbeidet.

Eksempel 9

Utgående fra 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-hydroksy-2-isopropyl-pyrimidin og tributyltinnazid oppnår man på den i Eksempel 1 beskrevne måten 6-(n-butyl)-4-hydroksy-2-i sopropyl - 5- [2 '-(lH-tetrazol-5-yl )bi f enyl-4-ylmetyl] -pyrimidin .

Smp.: 234-236°C (fra isopropanol/dietyleter; dekomponering).

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) Gjennom omsetning av 2-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-3-oksoheptansyreetylester med isobutyramidin-hydroklorid og natriummetanolat i metanol som beskrevet i Eksempel lb) oppnår man 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-hydroksy-2-isopropyl-pyrimidin, som blir renset gjennom flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2CI2/CH3OH = 98:2) og direkte videre bearbeidet.

Eksempel 10

Til en suspensjon av 2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-5-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-pyrimidin (1,2 g, 2,7 mmol) i 60 ml etanol blir 2,7 ml av en IN oppløsning av KOH i etanol tilsatt. Den oppståtte oppløsningen blir inndampet i vakuum. Etter tilsetning av isopropanol inntreffer krystallisasjon. Krystallene blir filtrert av og tørket ved 100°C i vakuum. Man oppnår således 2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl )bif.enyl-4-ylmetyl] -pyrimidin-kal iumsalt. Smp. 276-278°C (dekomponering).

Eksempel 11

Utgående fra 2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-pyrimidin og IN NaOH i etanol oppnår man på den i Eksempel 10 beskrevne måten 2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl )b if enyl-4-ylmetyl] -pyr i-midin-natriumsalt, som blir krystallisert fra acetonitril.

Smp. 333-335°C (dekomponering).

Eksempel 12

Utgående fra 6-(but-l-en-4-yl )-2-(n-butyl)-5-(2'-cyanobi-fenyl-4-ylmetyl)-4-hydroksy-pyrimidin og tributyltinnazid oppnår man på den i Eksempel 1 beskrevne måten 6-(but-l-en-4-yl)-2-(n-butyl)-4-hydroksy-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-pyrimidin.

Smp.: 203-205°C (fra eddiksyre/HgO; dekomponering).

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) Gjennom alkylering av 3-oksohept-6-ensyreetylester med 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl som beskrevet i Eksempel la) oppnår man 2-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-3-oksohept-6-ensyreetyl-ester, som kan bli renset ved flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 9:1) og direkte videre bearbeidet.

b) Gjennom omsetning av 2-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-3-oksohept-6-ensyreetylester med valeramidin-hydroklorid og

natriummetanolat i metanol som beskrevet i Eksempel lb) oppnår man 6-(but-l-en-4-yl)-2-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-hydroksy-pyrimidin, som blir renset gjennom flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, eddikester/heksan = 1:1) og blir direkte videre bearbeidet.

Eksempel 13

Utgående fra 4-amino-6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifeny1-4-ylmetyl)-2-metyl-pyrimidin og tributyltinnazid oppnår man på den i Eksempel 1 beskrevne måten 4-amino-6-(n-butyl)-2-metyl-5-[2 *-(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-ylmetyl]-pyrimidin.

Smp.: 177-179°C (fra metanol; dekomponering).

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger:

a) 6-(n-butyl)-4-klor-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2-metyl-pyrimidin (0,2 g, 0,53 mmol) og 2 ml NH3 i 10 ml etanol blir

holdt i 4 dager i bomberør ved 120°C. Etter inndamping i vakuum blir resten renset ved hjelp av flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2CI2/CH3OE = 95:5). Man oppnår således 4-amino-6-(n-butyl )-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2-metyl-pyrimidin, som blir direkte videre bearbeidet.

Eksempel 14

Utgående fra 6-(n-butyl )-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2-metyl-4-metyltio-pyrimidin og tributyltinnazid oppnår man på den i Eksempel 1 beskrevne måten 6-(n-butyl)-2-metyl-4-metyltio-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl )bi feny1-4-ylmetyl]-pyrimidin .

Smp.: 176-178°C (fra eddikester; dekomponering).

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) 6-(n-butyl)-4-klor-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2-metyl-pyrimidin (1,0 g, 2,66 mmol) og natriummetantiolat (0,21 g,

2,92 mmol) blir rørt i 10 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon i 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir helt på H2O og ekstrahert med eddikester. Den organiske fasen blir vasket grundig med H2O, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 4:1) tilveiebringer 6-(n-butyl )-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2-metyl-4-metyltio-pyrimidin, som blir direkte videre bearbeidet.

Eksempel 15

Utgående fra 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2-etyl-4-hydroksy-pyrimidin og tributyltinnazid oppnår man på den i Eksempel 1 beskrevne måten 6-(n-butyl)-2-etyl-4-hydroksy-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl )bi fenyl-4-ylmetyl]-pyrimidin .

Smp.: 235-237°C (fra isopropanol; dekomponering).

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) Gjennom omsetning av 2-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-3-oksoheptansyreetylester med propionamidin-hydroklorid og natriummetanolat i metanol oppnår man på den i Eksempel lb) beskrevne måten 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2-etyl-4-hydroksy-pyrimidin, som blir renset gjennom flamme-kromatograf i (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2Cl2/CH30H = 98:2) og direkte videre bearbeidet.

Eksempel 16

Utgående fra 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-(2-hydroksyetoksy)-2-metyl-pyrimidin og tributyltinnazid oppnår man på den i Eksempel 1 beskrevne måten 6-(n-butyl)-4-(2-hydroksyetoksy ) - 2-metyl -5-[2 ' - (lH-tetrazol-5-yl )-bif eny 1-4-ylmetyl]-pyrimidin.

Smp.: 168-170°C (fra eddikester; dekomponering).

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) Til en oppløsning av natrium (0,12 g, 5,3 mmol) i 20 ml etylenglykol blir 6-(n-butyl)-4-klor-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2-metyl-pyrimidin (1,0 g, 2,6 mmol) tilsatt. Reaksjonblandingen blir rørt i 3 timer ved 100° C. Etter inndamping i vakuum blir resten fordelt mellom eddikester og H20 og den organiske fasen blir tørket over Na2S04 og inndampet i vakuum. Flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2C12/CH30H = 95:5) tilveiebringer 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-(2-hydroksyetoksy ) -2-me tyl - pyrimidin, som blir direkte videre bearbeidet.

Eksempel 17

Utgående fra 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl )-4-etoksykarbonylmetoksy-2-metyl-pyrimidin og tributyltinnazid oppnår man som beskrevet i Eksempel 1 6-(n-butyl)-4-etoksy-karbonylmetoksy-2-metyl-5- [2 ' - (1H-tetrazol-5-yl )b i f eny 1-4-ylmetyl]-pyrimidin som amorfe faste legemer.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) Til en oppløsning av 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-hydroksy-2-metyl-pyrimidin (2,0 g, 5,6 mmol) i 50 ml N,N-dimetylformamid tilsettes NaH (0,17 g, 5,6 mmol, 80% i hvitolje). Reaksjonsblandingen blir rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Til slutt tilsettes bromeddiksyreetylester (0,81 ml, 7,3 mmol). Etter 3 timer blir dette inndampet i vakuum og resten fordelt mellom eddikester og HgO. Den organiske fasen blir tørket med NagSC^ og inndampet i vakuum. Flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester 4:1) tilveiebringer 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-etoksykarbonylmetoksy-2-metyl-pyrimidin, som blir direkte videre bearbeidet.

Eksempel 18

Utgående fra 5-[3-brom-2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl]-2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-pyrimidin og tributyltinnazid oppnår man som beskrevet i Eksempel 1 5-[3-brom-2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-pyrimidin.

Smp.: 222-224°C (fra isopropanol/dietyleter, dekomponering).

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) Til en oppløsning av AICI3 (21,0 g, 0,157 mol) i tetrakloretan blir 4-metyl-2'-cyanobifenyl tilsatt. Under røring

blir dette oppvarmet ved 60°C. Til den oppståtte oppløsningen blir en oppløsning av brom (20,7 g, 0,13 mol) i 100 ml tetrakloretan dråpevis tilsatt ved 60°C og reaksjonblandingen rørt i 24 timer. Etter tilsetning av ytterligere 6,2 g AICI3 og oppvarming ved 70° C er det ikke mulig ved hjelp av tynnsjiktskromatografi (toluen) å fastslå en edukt. Reak-

sjonsblandingen blir således under isavkjøling omsatt med 200 ml konsentrert saltsyre og den organiske fasen separert og inndampet i vakuum. Resten blir løst i eddikester og oppløsningen vasket med HgO og natriumkarbonat-oppløsning, tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum. Flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 4:1) tilveiebringer 3-brom-2'-cyano-4-metylbifenyl, som blir omkrystallisert fra cykloheksan.

Smp. 104-106°C. b) Til en oppløsning av 3-brom-2'-cyano-4-metyl-bifenyl (8,9 g, 0,033 mol) i 900 ml tetrakloretan blir etter tilsetning av benzoylperoksid (0,1 g) under UV-bestrålning ved 100-HCC en oppløsning av brom (5,6 g, 0,035 mol) i 20 ml tetrakloretan dråpevis tilsatt. Etter 30 minutter blir reaksjonsblandingen avkjølt og inndampet i vakuum. Omkrystal-lisasjon av resten fra eddikester tilveiebringer 3-brom-4-brommetyl-2'-cyano-bifenyl.

Smp.: 152-153° C.

c) Gjennom alkylering av 3-oksoheptansyreetyléster med 3-brom-4-brommetyl-2'-cyano-bifenyl som beskrevet i Eksempel

la) oppnår man 2-(3-brom-2'-cyano-bifenyl-4-ylmetyl)-3-oksoheptansyreetylester som blir renset ved hjelp av flamme-kromatograf i (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 9:1) og direkte videre bearbeidet.

d) Gjennom omsetning av 2-(3-brom-2'-cyano-bifenyl-4-yl-metyl)-3-okso-heptansyreetylester med valeramidin-hydroklorid

og natriummetanolat i metanol som beskrevet i Eksempel lb) oppnår man 5-[3-brom-2'-cyano-bifenyl-4-ylmetyl]-2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-pyrimidin, som blir renset ved hjelp av flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2Cl2/CH30H = 98:2) og direkte videre bearbeidet.

Eksempel 19

Utgående fra 5-(3'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2, 6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-pyrimidin og tributyltinnazid oppnår man som beskrevet i Eksempel 1 2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-5-[3'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-pyrimidin som amorfe faste legemer.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) 4-metylfenyl-trimetyl-tinn (5,9 g, 20 mmol), 3-jodbenzo-nitril (5,0 g, 22 mmol) og tetrakis(trifenylfosfan)palladium

(1,16 g, 1 mmol) i 60 ml o-xylen blir rørt i 12 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ved romtemperatur blir den svarte suspensjonen filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten blir løst i eddikester og oppløsningen vasket med en oppløs-ning av kaliumfluorid i HgO (10%), tørket med NagSC^ og inndampet i vakuum. Flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 9:1) tilveiebringer 3'-cyano-4-metyl-bifenyl, som blir direkte videre bearbeidet.

b) 3'-cyano-4-metyl-bifenyl (1,8 g, 9,3 mmol), N-bromsuccinimid (1,66 g, 9,3 mmol) og a,a'-azoisobutyronitril

(20 mg) i 30 ml tetraklormetan blir rørt i 6 timer under tilbakeløp. Etter inndamping av reaksjonsblandingen i vakuum blir resten løst i eddikester og oppløsningen vasket med HgO, tørket (NagSO^ og inndampet i vakuum. Krystallisasjon fra eddikester/heksan tilveiebringer 4-brommetyl-3'-cyanobif enyl .

Smp.: 106-108°C.

c) Gjennom alkylering av 3-oksoheptansyreetylester med 4-brommetyl-3'-cyano-bisfenyl på den i Eksempel la) beskrevne

måten oppnår man 2-(3'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-3-oksoheptansyreetylester, som blir renset ved hjelp av flamme-kromatograf i (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 9:1) og videre bearbeidet direkte. d) Gjennom omsetning av 2-(3'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-3-oksoheptansyreetylester med valeramidin-hydroklorid og natriummetanolat i metanol på den i Eksempel lb) beskrevne måten oppnår man 5-(3'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-pyrimidin, som blir renset ved hjelp av flamme-kromatograf i (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2C12/CH30H = 98:2) og direkte videre bearbeidet.

Eksempel 20

Utgående fra 5-(2'-cyanobifenyl-3-ylmetyl)-2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-pyrimidin og tributyltinnazid oppnår man på den i Eksempel 1 beskrevne måten 2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-3-ylmetyl]-pyrimidin.

Smp.: 185-187°C (fra isopropanol/dietyleter, dekomponering).

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) Gjennom omsetning av 3-metylfenyl-trimetyl-tinn med 2-jodbenzonitril som beskrevet i Eksempel 19a) oppnår man 2'-cyano-3-metylbifenyl, som blir renset ved hjelp av flamme-kromatograf i (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 9:1) og direkte videre bearbeidet. b) Gjennom omsetning av 2'-cyano-3-metyl-bifenyl med N-bromsuccinimid som beskrevet i Eksempel 19b) oppnår man 3-brommetyl-2'-cyano-bifenyl, som blir renset ved hjelp av søylekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 8:1) og direkte videre bearbeidet. c) Gjennom alkylering av 3-oksoheptansyreetylester med 3-brommetyl-2'-cyano-bifenyl på den i Eksempel la) beskrevne måten oppnår man 2-(2'-cyanobifenyl-3-ylmetyl)-3-oksoheptansyreetylester, som blir renset ved hjelp av flamme-kromatograf i (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 9:1) og videre bearbeidet direkte. d) Gjennom omsetning av 2-(2'-cyanobifenyl-3-ylmetyl)-3-oksoheptansyreetylester med valeramidin-hydroklorid og natriummetanolat i metanol som beskrevet i Eksempel lb) oppnår man 5 - ( 2 ' - cyanobif eny 1-3-ylme tyl )-2 , 6-di - (n-butyl )-4-hydroksy-pyrimidin, som blir renset ved hjelp av kolonnekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2C12/CH30H = 98:2) og som blir direkte videre bearbeidet.

Eksempel 21

Utgående fra 5-[2-(2'-cyanobifenyl-4-yl)etyl]-2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-pyrimidin og tributyltinnazid oppnår man på samme måte som i Eksempel 1 2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-5-[2-(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)etyl]-pyrimidin.

Smp.: 217-218°C (fra isopropanol/eddikester, dekomponering).

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) Til en oppløsning av metoksymetyl-trifenyl-fosfoniumklorid (2,57 g, 7,5 mmol) i 25 ml vannfri tetrahydrofuran blir ved

romtemperatur en oppløsning av litium-bis(trimetylsilyl )-amid i tetrahydrofuran (1 M, 7,5 ml, 7,5 mmol) dråpevis tilsatt. Etter 30 minutter blir under isavkjøling en oppløsning av 2'-cyano-4-formylbifenyl (1,04 g, 5 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen blir deretter omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir helt inn i 150 ml iskald mettet ammoniumklorid-oppløs-ning og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen blir vasket med H20, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Resten blir renset ved hjelp av flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 4:1). Man oppnår således 2'-cyano-4-(2-metoksyetenyl)-bifenyl, som blir direkte videre bearbeidet .

b) 2'-cyano-4-(2-metoksyetenyl)-bifenyl (8,2 g, 34,9 mmol) blir suspendert i 120 ml maursyre (95%) og suspensjonen rørt

i 30 minutter ved romtemperatur. Den oppståtte oppløsningen blir fortynnet med 1,5 1 H20 og blandingen ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen blir vasket med mettet NaHCOs-oppløsning, tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum. Resten blir renset ved hjelp av flammekromatografi (kiselgel

60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 2:1). Man oppnår således 2'-cyano-4-(2-oksoetyl)-bifenyl, som blir direkte videre bearbeidet.

c) Til en oppløsning av 2'-cyano-4-(2-oksoetyl)-bifenyl (2,5 g, 11,3 mmol) i 50 ml metanol blir det porsjonsvis

tilsatt under røring NaBH4 (0,86 g, 22,62 mmol) under isavkjøling. Etter røring i 30 minutter ved 0°C blir reaksjonsblandingen inndampet i vakuum og resten fordelt mellom dietyleter og HgO. Den organiske fasen blir vasket med HgO, tørket (NagSC^) og inndampet i vakuum. Etter flammekroma-tograf i (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 1:1) oppnår man 2'-cyano-4-(2-hydroksyetyl)-bifenyl, som blir direkte videre bearbeidet.

d) Til en oppløsning av 2'-cyano-4-(2-hydroksyetyl)-bifenyl (2,23 g, 10 mmol) og trifenylfosfan (2,9 g, 11 mmol) i 50 ml

CHgClg blir N-bromsuccinimid (1,96 g, 11 mmol) tilsatt under røring ved 0°C. Reaksjonsblandingen blir rørt i 12 timer ved romtemperatur og til slutt inndampet i vakuum. Etter flamme-kromatograf i (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 4:1) oppnår man 4-(2-brometyl)-2'-cyano-bifenyl, som blir direkte videre bearbeidet.

e) Gjennom alkylering av 3-oksoheptansyreetylester med 4-(2-brometyl)-2'-cyano-bifenyl ifølge måten beskrevet i Eksempel

la) oppnår man 2-[2-(2'-cyanobifenyl-4-yl)etyl]-3-oksoheptansyreetylester , som blir renset ved hjelp av flamme-kromatograf i (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 6:1) og direkte videre bearbeidet.

f) Gjennom omsetning av 2-[2-(2'-cyanobifenyl-4-yl)etyl]-3-okso-heptansyreetylester med valeramidin-hydroklorid og

natriummetanolat i metanol på samme måte som beskrevet i Eksempel lb) oppnår man 5-[2-(2'-cyanobifenyl-4-yl)etyl]-2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-pyrimidin, som blir renset ved hjelp

av flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2CI2/CH3OH = 95:5).

Smp.: 166-167'C.

Eksempel 22

Utgående fra 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-hydroksy-pyrimidin og tributyltinnazid oppnår man på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 6-(n-butyl)-4-hydroksy-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-pyrimidin.

Smp.: 215-219°C (fra etanol, dekomponering).

Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: Gjennom omsetning av 2-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-3-oksoheptansyreetylester med formamidin-hydroklorid og natriummetanolat i metanol ifølge måten beskrevet i Eksempel lb) oppnår man 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-hydroksy-pyrimidin.

Smp. 169-171°C (fra eddikester).

Eksempel 23

6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-metoksykarbonyl-2-metylpyrimidin (3,0 g, 7,5 mmol) og tributyltinnazid (12,46 g, 37,5 mmol) i o-xylen (75 ml) blir rørt i 48 timer ved 120°C. Etter inndamping av reaksjonsblandingen i vakuum blir resten løst i dietyleter og i oppløsningen blir klor-hydrogen tilført. Det oppståtte bunnfallet blir filtrert fra og dermed løst i IN kalilut. Oppløsningen blir ekstrahert med dietyleter, surgjort med 2N saltsyre og til slutt ekstrahert med eddikester. Den organiske fasen blir vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket (NagSO^ og inndampet i vakuum.

Flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, CH2CI2/CH3OH/NH3 = 40:10:1) tilveiebringer 6-(n-butyl)-4-karboksy-2-metyl-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-pyrimidin.

[Smp.: 120-122°C (fra isopropanol/vann)].

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger:

a) 6-(n-butyl)-4-klor-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2-metyl-pyrimidin (16,0 g, 42,6 mmol), tributyl-vinyl-tinn (14,9 ml,

51,1 mmol) og bis(trifenylfosfan)-palladium(II)-diklorid (0,57 g, 0,82 mmol) i dimetylformamid (160 ml) blir rørt i 2 timer ved 90°C. Etter avkjøling ved romtemperatur blir reaksjonsblandingen fortynnet med HgO og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen blir vasket tre ganger med kaliumfluorid-oppløsning (10%), tørket (NagSC^) og inndampet i vakuum. Resten blir renset ved hjelp av flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 3:1) og produktet til slutt omkrystallisert fra diisopropyleter/heksan. Man oppnår på denne måten 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifeny1-4-ylmetyl)-2-metyl-4-vinylpyrimidin. (Smp.: 115-117°).

b) I en oppløsning av 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-2-metyl-4-vinylpyrimidin (14,6 g, 39,7 mmol) i

CH2C12 (275 ml) og metanol (275 ml) blir ved -70°C ozon ført inn, helt til en blåfarge blir stående. Man rører deretter reaksjonsblandingen i ytterligere 30 minutter ved -70°C og fører deretter argon derigjennom, helt til blandingen blir fargeløs. Deretter blir dimetylsulf id (29 ml, 0,4 mol) og NaHC03 (0,5 g) tilsatt. Kjølebadet blir fjernet og reaksjonsblandingen blir rørt i 12 timer ved romtemperatur. Etter inndamping av reaksjonsblandingen i vakuum og flammekromatografi av resten (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 4:1) oppnår man 6-(n-butyl )-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-formyl-2-metylpyrimidin. [Smp.: 114-115° (fra diisopropyl-eter )] .

c) Til en oppløsning av 6-(n-butyl)-5-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-4-formyl-2-metylpyrimidin (8,8 g, 0,024 mol) i

metanol (135 ml) blir natr iumcyanid (5,81 g, 0,12 mol), aktivert mangandioksid (0,474 mol) og eddiksyre (2,4 ml) tilsatt og den oppståtte suspensjonen blir deretter rørt i 12 timer ved romtemperatur. Etter filtrering av reaksjonsblandingen blir filtratet inndampet i vakuum og resten fordelt mellom eddikester og mettet NaHCC^-oppløsning. Den organiske

fasen blir vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket (NagSC^) og inndampet i vakuum. Flammekromatografi (kiselgel 60, 40-63 pm, heksan/eddikester = 2:1) tilveiebringer 6-(n-butyl )-5-( 2 ' -cyanobifenyl-4-ylmetyl )-4-metoksykarbonyl-2-metylpyri-midin, som blir direkte videre bearbeidet.

Eksempel 24

Tabletter, hver inneholdende 50 mg virkestoff, f.eks. 2,6-di-(n-butyl)-4-hydroksy-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl )b i f eny 1-4-ylmetyl]-pyrimidin, kan bli fremstilt som følger:

Sammensetning (for 10.000 tabletter):

Virkestoffet blir blandet med laktose og 292 g potetstivelse, blandingen fuktet med en alkoholisk oppløsning av gelatin og granulert gjennom en sikt. Etter tørkingen blander man resten av potetstivelse, talk, magnesiumstearat og høydispers silisiumdioksid dertil og presser blandingen til tabletter hver med vekt på 145,0 mg og 50,0 mg virkestof f innhold, som om ønskelig har delestreker for finere tilpasning av doseringen.

Eksempel 25

Lakktabletter, hver inneholdende 100 mg virkestoff, f.eks. 2 ,6-di-(n-butyl )-4-hydroksy-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-pyrimidin, kan bli fremstilt som følger: Sammensetning (for 1.000 tabletter):

Virkestoffet, laktose og 40 g maisstivelse blir blandet og fuktet med et klister, fremstilt av 15 g maisstivelse og vann (under oppvarming) og granulert. Granulatet blir tørket, resten av maisstivelse, talk og kalsiumstearat blir tilsatt og blandet med granulatet. Blandingen blir presset til tabletter (vekt: 280 mg) og disse blir lakkert med en oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose og schellakk i diklormetan (sluttvekt til lakktabletten: 283 mg).

Eksempel 26

På analog måte som i Eksemplene 25 og 26 kan også tabletter og lakktabletter, inneholdende en annen forbindelse med Formel I eller en tautomer og/eller et farmasøytisk anvend-bart salt av en forbindelse med Formel I, f.eks. ifølge Eksempel 1 til 23, bli fremstilt.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk anvendbar forbindelse med formel hvor R^> er halogen, hydroksy, laverealkoksy, hydroksylavere-alkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, merkapto, laverealkyl-tio, amino, dilaverealkylamino, karboksy, laverealkoksykarbo-nyl, karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, laverealkylamino-karbonyl eller dilaverealkylamino-karbonyl, R2 er en gruppe med formel hvor Z2 er C^-C2 alkylen og R5 i posisjonen 2 eller 3 er bundet på ringen B og er 5-tetrazolyl, R3 er laverealkyl eller eller laverealkenyl, R4 er hydrogen eller laverealkyl, ringen A er usubstituert eller substituert med halogen og ringen B er usubstituert og ringen B er bundet til posisjon 3 eller 4 på ring A, eventuelt en tautomer derav, i fri form eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel eller en tautomer og/eller et salt derav, hvor R'i har den for Ri angitte betydningen, R'3 har den for R3 angitte betydningen og resten R'<2> står for gruppen med formel (a) hvor betyr cyano, med et azid; eller (b) avspalter beskyttelsesgruppen i en slik forbindelse med formel (Ila) hvor X^ er N-beskyttet lH-tetrazol-5-yl, og når ønskelig overfører en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse med formel (I) eller en tautomer derav til farmasøytisk akseptabelt salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I) eller en tautomer derav til den frie forbindelsen med formel (I) eller en tautomer derav eller til et annet salt.

2 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-(n-butyl )-4-hydroksy-2-metyl-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-ylmetyl]-pyrimidin eller en tautomer og/eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-(n-butyl ) -4 -hyd r ok sy-2 - (n-propyl ) - 5- [ 2 ' -(lH-tetrazol-5-yl )bi-fenyl-4-ylmetyl]-pyrimidin eller en tautomer og/eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.

4 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2,6-di-( n-butyl )-4-hydroksy-5-[2 ' - (lH-tetrazol-5-yl )b i f enyl-4-ylmetyl]-pyrimidin eller en tautomer og/eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.

5 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-(n-butyl )-4-hydroksy-2-isopropyl-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl )bi-fenyl-4-ylmetyl]-pyrimidin eller en tautomer og/eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer .

6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-(n-butyl )-2-etyl-4-hydroksy-5-[2 '-(lH-tetrazol-5-yl )b i f eny 1-4-ylmetyl]-pyrimidin eller en tautomer og/eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.

7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-(n-butyl)-4-hydroksy-5-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-pyrimidin eller en tautomer og/eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.