HUT55383A - Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya (I) általános képletü pirimidinszármazékok - mely képletben az R^, R₂ és R₃ csoportok egyike adott esetben halogénatommal vagy hldroxicsoporttal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoport vagy egy cikloalifás vagy aralifás szénhidrogéncsoport, az R_lz R₂ és R₃ csoportok közül a második és R₄ egymástól függetlenül halogénatom, acilcsoport, aromás szénhidrogéncsoport, adott esetben észterezett vagy amidéit karboxicsoport, cianocsoport, SOgH, PO₂H₂, PO₃H₂, 5-tetrazolilcsoport, adott esetben szubsztituált szulfamoilcsoport, acil-amino- vagy -Z^-R' általános képletü csoport, ahol Z^ egy kötés vagy O, S(O)_m vagy N(R) képletü csoport, R' hidrogénatom vagy egy alifás szénhidrogéncsoport, mely adott esetben oxigénatommal vagy S(0) képletü cső4 porttal megszakított és adott esetben halogénatommal, hidroxicsoporttal, adott esetben szubsztituált aminocsoporttal vagy adott esetben észterezett vagy amidéit karboxicsoporttal szubsztituált, R hidrogénatom vagy egy alifás szénhidrogéncsoport és m értéke 0, 1 vagy 2, és az R^, R₂ és R₃ csoportok közül a harmadik az (la) általános képletü csoportot jelenti, ahol Z₂ alkiléncsoport, O_z 8(0)_m vagy N(R) képletü csoport, R₅ karboxi-,halogén-alkán-szulfonil-aminocsoport, SO^H, PO₂H₂, PO₃H₂ vagy 5-tetrazolilcsoport, R hidrogénatom vagy egy alifás szénhidrogéncsoport, m értéke 0, 1 vagy 2 és az A és B gyűrűk egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal, alifás szénhidrogéncsoporttal, mely adott esetben oxigénatommal megszakított és adott esetben hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, adott esetben egy alifás alkohollal éterezett hidroxicsoporttal, adott esetben észter'ezett vagy amidéit karboxicsoporttal vagy 5-tetrazolilcsoporttal szubsztituált és tautomerjeik, szabad vagy só alakjuk, eljárás e vegyületek előállítására, valamint eljárás hatóanyagként egy (I) általános képletü vegyületet vagy egy tautomerjét szabad alakban vagy sőalakban tartalmazó gyógyászati készítmények'előállítására.

Az (I) általános képletü vegyületek részben protontautomerkekként fordulhatnak elő. Amennyiben például az R^, R2 és Rg csoportok egyike hidroxicsoportot jelent, a megfelelő vegyületek egyensúlyban lehetnek a tautomer oxo-származékokkal, azaz a megfelelő pirimidin-4-onokkal, -5-onokkal vagy -6-onokkal. Ennek megfelelően az előzőekben és ezután következőkben (I) általános képletü vegyületek alatt a megfelelő tautomerek is értendők.

Az (I) általános képletü vegyületek és adott esetben tautomerjeik sók, főként gyógyászatilag elfogadható sók, alakjában állhatnak rendelkezésre. Amennyiben az (I) általános képletü vegyületek például legalább egy bázisos csoportot tartalmaznak, savaddiciós sókat alkothatnak. Ez történhet például erős szervetlen savakkal, mint például ásványi savakkal, például kénsavval, egy foszforsavval vagy egy halogénhidrogénsavval, erős karbonsavakkal, például adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkánkarbonsavakkal, például ecetsavval, adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, például oxál-, maion-, borostyánkő-, malein-, fumár-, ftál- vagy tereftálsavval, hidroxi-karbonsavakkal, például aszkorbin-, glikol-, tej-, alma-, borkő- vagy citromsavval, aminosavakkal, például aszparagin- vagy glutaminsavval, vagy benzoesavval, vagy szerves szulfonsavakkal, például adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkán- vagy aril-szulfonsavakkal, például metán- vagy p-toluol>

szulfonsavval. Megfelelő savaddiciós sók képezhetők az adott esetben előforduló további bázisos csoportokkal is. Továbbá a legalább egy savas csoportot (például COOH- vagy 5tetrazolilcsoportot) tartalmazó (I) általános képletü vegyületek bázisokkal alkothatnak sókat. Bázisokkal alkotott megfelelő sók például a fémsók, például az alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például a nátrium-, kálium- vagy magnéziumsók, vagy az ammóniával vagy egy szerves aminnal, például morfolinnal, tiomorfolinnal, piperidinnel, pirrolidinnel, egy mono-, di- vagy tri-(rövidszénláncú) -alkil-aminnal, például etil-, terc-butil-, dietil-, diizopropil-, trietil-, tributil- vagy dimetil-propil-aminnal, vagy egy mono-, di- vagy trihldroxi-(rövidszénláncú)-alkil-aminnal például mono-, di- vagy trietanolaminnal alkotott sók. Továbbá az (I) általános képletü vegyületek megfelelő, belső sókat is alkothatnak. Ideértendők továbbá az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag nem elfogadható sói, melyek például a szabad (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik izolálásánál illetve tisztításánál alkalmazhatók.

Aromás szénhidrogéncsoportként főként a fenilcsoport említendő.

Az acilcsoport főként rövidszénláncú alkanoilcsoportot jelent.

Észterezett karboxicsoport például egy olyan karboxicsoport, mely egy alifás szénhidrogéncsoportból, például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy másodsorban rövidszéniáncú alkinilcsoportből - mely adott esetben oxigénatommal megszakított - levezethető alkohollal észterezett, ilyen például egy rövldszénláncú alkoxi-(rövidszéniáncú)-alkil-, -(rövidszéniáncú)-alkenll- vagy -(rövidszéniáncú) -alkinilcsoport.

Amidált karboxicsöpört például egy olyan karbamoilcsöpört, melyben az aminocsoport adott esetben alifás vagy arallfás szénhidrogéncsoporttal, például rövidszéniáncú alkil-, rövidszéniáncú alkenil-, rövidszéniáncú alkinil- vagy fenil-(rövidszéniáncú) -alkil-, -(rövidszéniáncú)-alkenil-, -(rövidszéniáncú) -alkinilcsoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált vagy egy kétértékű alifás szénhidrogéncsoporttal

- mely adott esetben oxigénatommal megszakított- például rövidszéniáncú alkilén- vagy rövidszéniáncú alkilénoxi-(rövidszéniáncú) -alkiléncsoporttal diszubsztituált.

Szubsztituált aminocsoport például egy alifás vagy aralifás szénhidrogéncsoporttal, például rövidszéniáncú alkil-, rövidszéniáncú alkenil-, rövidszéniáncú alkinil- vagy fenil(rövidszénláncú)-alkil-, -(rövidszéniáncú)-alkenil- vagy -(rövidszéniáncú) -alkinilcsoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált, vagy egy kétértékű alifás szénhidrogéncsoporttal

- mely adott esetben oxigénatommal megszakított - például rövidszéniáncú alkilén- vagy rövidszéniáncú alkilénoxi-(rövidszéniáncú) -alkiléncsoporttal diszubsztituált aminocsoport. Ilyen csoportokként például rövidszéniáncú alkil-, rövidszéniáncú alkenil-, rövidszéniáncú alkinil-, fenil-(rövidszéniáncú)-alkil-, fenil-(rövidszéniáncú)-alkenil-, fenil-(rövidszéniáncú)-alkinil-, dl-(rövidszénláncú)-alkil-, N-(rövidszénláncú)-alkil-N-fenil(rövidszénláncú)-alkil- és di-[fenil-(rövidszénláncú)-alkil]aminocsoportok említendők.

Alifás szénhidrogéncsoport például egy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy másodsorban rövidszénláncú alkinilcsoport.

Egy oxigénatommal megszakított alifás szénhidrogéncsoport főként egy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-, -(rövidszénláncú)-alkenil- vagy -(rövidszénláncú) -alkinilcsoport vagy rövidszénláncú alkeniloxi-(rövidszénláncú)-alkil-, -(rör vidszénláncú)-alkenil- vagy -(rövidszénláncú)-alkinilcsoport, míg egy S(O)_m csoporttal megszakított alifás szénhidrogéncsoport főként egy rövidszénláncú alkil-tio-(rövidszénláncú)-alkil-, -(rövidszénláncú)-alkenil- vagy -(rövidszénláncú)-alkinilcsoport, Rövidszénláncú alkán-szulfinil-(rövidszénláncú)-alkil-, vagy -szulfonil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, rövidszénláncú alkenil-tio- (rövidszénláncú)-alkil-, -szulfinil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy -szulfonil-(rövi-dszénláncú)-alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkinil-tio-(rövidszénláncú)-alkil-, -szulfinil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy -szulfonil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport.

Egy halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoport például halogén-(rövidszénláncú)-alkil-, -(rövidszénláncú)-alkenil- vagy -(rövidszénláncú)-alkinilcsoport, vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-, -(rövidszénláncú)-alkenil- vagy -(rövidszénláncú)-alki-nilcsoport.

- 7 Egy halogénatommal vagy hldroxicsoporttal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoport, mely 0 vagy S(0)_m csoporttal megszakított, egy az előzőekben említett csoportnak megfelelő csoport, mely halogénaatommal vagy hldroxicsoporttal szubsztituált.

Adott esetben szubsztituált aminocsoporttal vagy adott esetben észterezett vagy amidéit karboxicsoporttal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoport, mely adott esetben 0 vagy S(O)_m képletü csoporttal megszakított, például egy, az előzőekben említett csoportnak megfelelő csoport, mely amino-, az előzőekben megadottak szerint szubsztituált amino-, karboxi-, az előzőekben megadottak szerint észterezett karboxi- vagy az előzőekben megadottak szerint amidéit karboxicsoporttal szubsztituált.

Cikloalifás szénhidrogéncsoportként például egy cikloalkilcsoport és másodsorban egy cikloalkenilcsoport említendő.

Aralifás szénhidrogéncsoportokként főként a fenil(rövidszénláncú)-alkil-, továbbá fenil-(rövidszénláncú)-alkenilés -(rövidszénláncú)-alkinilcsoportok jönnek számításba.

Alifás alkohollal éterezett hidroxicsoport főként egy rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkeniloxicsoport.

Alkiléncsoportként a metiléncsoport vagy a rövidszénláncú alkiléncsoportok jönnek számításba.

Szubsztituált szulfamoilcsoport egy rövidszénláncú alkil- vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfamoilcsoport.

Az acil-aminocsoportban az acilcsoport egy szerves karbonsav vagy szerves szulfonsav acilcsoportja. Megfelelő acilcsoportokként például a rövidszénláncú alkanoil-, adott esetben • · ·

- 8 szubsztituált benzoil-, rövidszénláncú alkán-szulfonil-, halogén-(rövidszénláncú)-alkán-szulfonil- vagy adott esetben szubsztituált benzol-szulfonilcsoportok említendők.

Az előzőekben és az ezután következőkben a telítetlen alifás, cikloalifás és aralifás szubsztituensek elsősorban olyan szénatomon keresztül kapcsolódnak egy aromás csoporttal, melyből nem indul ki többszörös kötés.

A fenilcsoport általában szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen, például kétszeresn vagy háromszorosan szubsztituált, és a szubsztituensek a következő csoportok közül kerülhetnek ki: rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil- és hidroxicsöpört. Ez érvényes magukra a fenilcsoportokra és a fenilcsoportot tartalmazó csoportokra, például a benzoil- vagy a benzol-szulfonilcsoportokra is.

Az A és B gyűrűk egy bifenililcsoportot alkotnak, melyek közül a 4-bifenililcsoport előnyös.

Az előzőekben és az ezután következőkben az általános csoportok, amennyiben másképp nincs megadva, a következő jelentésnek :

A rövidszénláncú kifejezés azt jelenti, hogy a megfelelő csoportok és vegyületek főként legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.

A rövidszénláncú alkán-szulfonilcsoport főként egy 1-7 szénatomos alkán-szulfonilcsoportot, például metán-, etán-, npropán- vagy izopropán-szulfonilcsoportot jelent. Az 1-4 szénato mos alkán-szulfonllcsoport előnyös. Halogén-(rövidszénláncú)alkán-szulfonilcsoport például egy halogén-(1^7 szénatomos)alkán-szulfonilcsoport, például a trifluor-metán-szulfonilcsoport.

Rövidszénláncú alkán-szulfamoilcsoport egy 1-7 szénatomos alkán-szulfamoilcsoport, például metán-, etán-, n-propán-, izopropán-, η-bután-, szek-bután- vagy terc-bután-szulfamoilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkán-szulfamoilcsoport előnyös. A di-(rövidszénláncú)-alkán-szulfamoilcsoport egy di-(l-7 szénatomos) -alkán-szulfamoilcsoportot, például dimetán-, metán-etánvagy di-(n-propán)-szulfamoilcsoportot jelent. A di-(l-4 szénatomos) -alkán-szulfamoilcsoport előnyös.

Halogénatom főként egy legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, például fluor-, klór- vagy brómatom, továbbá a jódatom.

Halogén-alkán-szulfonil-aminocsoport főként egy halogén- (1-7 szénatomos)-alkán-szulfonil-amino-csoport, például a difluor-metán-, trifluor-metán-, 2-klór-etán-, 1,1,2-trifluoretán-, 1,1,2-triklór-etán-, pentafluor-etán- vagy heptafluorpropán-szulfonil-aminocsoport. A halogén-(1-4 szénatomos)-alkánszulf onil-aminocsoport előnyös.

A rövidszénláncú alkanoilcsoport főként egy 1-7 szénatomos alkanoilcsoportot, például formil-, acetil-, propionil-, butirll-, izobutiril- vagy pivaloilcsoportot jelent. A 2-5 szénatomos alkanoilcsoport előnyös.

- 10 Rövidszénláncú alkilcsoport főként egy 1-7 szénatomos alkil-, például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, vagy egy megfelelő pentil-, hexil- vagy heptilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyös.

Rövidszénláncú alkenilcsoport főként egy 3-7 szénatomos alkenilcsoport és főként például a propén-2-il, allil- vagy a but-l-én-3-il-, -l-én-4-il-, -2-én-l-il- vagy -2-én-2-ilcsoport. ,A 3-5 szénatomos alkenilcsoport előnyös.

Rövidszénláncú alkinilcsoport főként egy 3-7 szénatomos alkinilcsoport és előnyösen propargilcsoportot jelent.

Rövidszénláncú alkoxicsoport főként egy 1-7 szénatomos alkoxicsoport, azaz metoxl-, etoxi-, η-propiloxi-, izoproplloxi-, η-butiloxi-, izobutiloxi-, szek-butiloxi-, terc-butiloxi- vagy egy megfelelő pentiloxi-, hexiloxi- vagy heptiloxicsoport. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport előnyös.

Rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport főként egy 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, például a 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2-(n-propiloxi))-etilvagy az etoxi-metilcsoport.

Rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkenil-, illetve -(rövidszénláncú)-alkinilcsoport főként egy 1-4 szénatomos alkoxi-(3-5 szénatomos)-alkenil- illetve -alkinilcsoport.

Rövidszénláncú alkeniloxicsoport főként egy 3-7 szénatomos alkeniloxicsoport, és például az alliloxi-, but-2-én-l- 11 iloxi- vagy but-3-én-l-lloxlcsoport. Egy 3-5 szénatomos alkeniloxicsoport előnyös.

Halogén-(rövidszénláncú)-alkilcsoport főként egy halogén- (1-4 szénatomos)-alkilcsoport, például a trifluor-metil-, 1,1,2-trifluor-2-klór-etil-, klőr-metil- vagy a n-heptafluorpropilcsoport.

Halogén-(rövidszénláncú)-alkenilcsoport főként egy halogén-(3-5 szénatomos)-alkenilcsoport, például a 3-klórallilcsoport.

Halogén-(rövidszénláncú)-alkinilcsoport főként egy halogén-(3-5 szénatomos)-alkinilcsoport, például a 3-klórpropargilcsoport.

Hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport főként egy hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, például a hidroxi-metll-, 2hidroxi-etil- vagy a 3-hidroxi-propilcsoport.

Hidroxi-(rövidszénláncú)-alkenilcsoport főként egy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkenilcsoport, például a 3-hidroxiallllcsoport.

Hidroxi-(rövidszénláncú)-alkinilcsoport főként egy hidroxi-(3-5 szénatomos)-alkinilcsoport, például a 3-hidroxipropargilcsoport.

Fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport főként egy fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport és előnyösen a benzil- vagy az 1- vagy 2-fenetilcsoport, míg fenil-(rövidszénláncú)-alkenililletve fenil-(rövidszénláncú)-alkinilcsoport főként egy • · · · ·

- 12 fenll-(3-5 szénatomos)-alkenil- illetve -alkinilcsoport, főként a

3- fenil-allil- vagy a 3-fenil-propargilcsoport.

Rövidszénláncú alkiléncsoport főként egy 2-7 szénatomos alkiléncsoport, mely egyenes vagy elágazó láncú és főként etilén-, 1,3-propllén-, 1,4-butilén-, 1,2-propilén-, 2-metil-1,3-propilén- vagy 2,2-dimetil-l, 3-propiléncsoportot jelent. Egy 2-5 szénatomos alkiléncsoport előnyös.

Rövidszénláncú alkilénoxi-(rövidszénláncú)-alkiléni csoport főként egy 2-4 szénatomos alkilénoxi-(2-4 szénatomos)alkiléncsoport, előnyösen az etilénoxi-etiléncsoport.

Rövidszénláncú alkil-aminocsoport főként egy 1-7 szénatomos alkil-aminocsoport és például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-aminocsoportot jelent. Egy 1-4 szénatomos alkil-aminocs oport e1őnyös.

Rövidszénláncú alkenil-aminocsoport előnyösen egy 3-5 szénatomos alkenil-aminocsoport, például az allil- vagy metallil-aminocsoport.

Rövidszénláncú alkinil-aminocsoport előnyösen egy 3-5 szénatomos alkinil-aminocsoport például a propargil-aminocsoport.

Fenil-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport előnyösen egy fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-aminocsoport, főként a benzilvagy az 1- vagy 2-fenil-etil-aminocsoport.

Fenil-(rövidszénláncú)-alkenil-aminocsoport előnyösen egy fenil-(3-5 szénatomos)-alkenil-aminocsoport, főként a fenilallil-amino- vagy a 3-fenil-metallil-aminocsoport.

• · ♦ · * · * · · · · · * « « ··· · «V · ·

Fenil-(rövidszénláncú)-alkinil-aminocsoport előnyösen egy fenil-(3-5 szénatomos)-alkinil-aminocsoport, például a fenilpropargil-aminocsoport.

Di-(rövidszénláncú)-alkil-aminocsoport főként egy di-(1-4 szénatomos)-alkil-aminocsoport, például a dimetil-, dietil-, di-(n-propil)-, metil-propil-, metil-etil-, metil-butilvagy a dibutil-aminocsoport.

N-(rövidszénláncú)-alkil-N-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-aminocsoport főként egy N-(l-4 szénatomos)-alkil-N-fenil-(1-4 szénatomos)alkil-aminocsoport, előnyösen a metil-benzil-amino- vagy etilbenzil-aminocsoport.

Di-[fenil-(rövidszénláncú)-alkil]-aminocsoport előnyösen egy dl-[fenil-(1-4 szénatomos)-alkil]-aminocsoport, előnyösen a dibenzil-aminocsoport.

Rövidszénláncú alkeniloxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport főként egy 3-5 szénatomos alkeniloxi-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, például a 2-alliloxi-etilcsoport, és rövidszénláncú alkeniloxi- (rövidszénláncú)-alkenil- illetve -(rövidszénláncú)-alkinilcsoport főként egy 3-5 szénatomos alkeniloxi-(3-5 szénatomos)alkenil- illetve alkinilcsoport.

Rövidszénláncú alkiltio-(rövidszénláncú)-alkenililletve -(rövidszénláncú)-alkinilcsoport főként egy 1-4 szénatomos alkiltio-(3-5 szénatomos)-alkenil- illetve -alkinilcsoport.

• * » · ·· · V • · · · • ···« · «*« ·

- 14 Rövidszénláncú alkiltio-(rövidszénláncú)-alkilcsoport főként egy 1-4 szénatomos alkiltio-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, például az etiltio-metil-, 2-etlltio-etil-, 2-metiltio-etil- vagy a 2-lzopropiltio-etilcsoport, míg rövidszénláncú alkán-szulfinil-(rövidszénláncú)-alkil- illetve -szulfonil-(rövidszénláncú)-alkllcsoportokként főként a megfelelő 1-4 szénatomos alkánszulfinil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoportok illetve -szulfonil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoportok jönnek számításba.

/ ’ Rövidszénláncú alkeniltlo-(rövidszénláncú)^r alkilcsoport főként egy 3-5 szénatomos alkeniltio-(1-4 szénatomos) -alkilcsoport, például az 1-alliltio-etll- vagy a 3-alliltio-propilcsoport, míg rövidszénláncú alkenil-szulfinll(rövidszénláncú)-alkil-, illetve -szulfonil-(rövidszénláncú)alkilcsoportként főként egy 3-5 szénatomos alkenil-szulfinil-(1-4 szénatomos)-alkil- Illetve -szulfonil-(1-4 szénatomos)alkilcsoport említendő.

Rövidszénláncú alkiniltio-(rövidszénláncú)alkilcsoportként főként egy 3-5 szénatomos alkiniltio-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, például a 2-propargiltio-etil- vagy a 3propargiltio-propilcsoport említendő, míg rövidszénláncú alkinil-szulfinil-(rövidszénláncú)-alkil- illetve -szulfonil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportként főként egy 3-5 szénatomos alkinil-szulfinil-(1-4 szénatomos)-alkil- illetve -szulfonil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport jön számításba.

I · ·· ·· • ♦ · w » · » * * · · · · • »··» · · · t

Cikloalkilcsoport főként egy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, azaz egy ciklopropil- ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. Ezek közül a ciklopentil- és ciklohexilcsoport előnyös.

Cikloalkenilcsoport főként egy 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport és előnyösen a ciklopent-2-enil- vagy -3-enilcsoport vagy a ciklohex-2-enil- vagy -3-enilcsoport.

A részletes farmakológiai vizsgálatok adatai szerint az (I) általános képletü vegyületek és tautomerjeik és/vagy gyógyászatilag elogadható sóik például kifejezett angiotenzin-II-antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek.

Ismeretes, hogy az angiotenzin-II erős érszűkitő hatású és ezenkívül stimulálja az aldoszteron kiválasztást és ezzel jelentős nátrium/víz retenciót okoz. Az angiotenzin-II-aktivitás következménye többek között a vérnyomás emelkedése. Az angiotenzin-(II)-antagonisták jelentősége az, hogy kompetitív módon gátolják az angiotenzin-(II) kapcsolódását a receptoroknál így az angiotenzin-(II) okozta érszűkítő és az aldoszteron-kiválasztást stimuláló hatásokat elnyomják.

Az (I) általános képletü vegyületek és tautomerjeik és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóik angiotenzin-(II)antagonista tulajdonságai angiotenzin-(II)-kapcsolódási-tesztben mutathatók ki. Ennél homogenizált patkányaortából származó petkány simaizom sejteket használunk. A szilárd centrifugátumot 50 mM trisz-pufferben (pH 7,4) peptldáz-inhibitor hozzáadása közben *··» · • ·

- 16 szuszpendáljuk. A mintát 60 percen át 25°C-on ^²⁵I-angiotenzinII-vel (0,175 mmól) és az anglotenzin-(II)-t vagy a vizsgált anyagot változó koncentrációban alkalmazva inkubáljuk. Az inkubációt ezután jéghideg, foszfáttal pufferolt nátriumkloridoldattal leállítjuk és Whatman GF/F szűrön keresztül szűrjük. A szűrőt gamma-számlálóval számoljuk. A dőzis-hatásgörbéből határozzuk meg az IC^q értékeket. Az (I) általános képletü vegyületek ,és gyógyászatilag elfogadható sóik IC_5Q értéke körülbelül 10 nmól-nál és efölött van.

Az angiotenzin-(II) indukálta érszűkülés meghatározásához izolált nyúl-aortagyűrűn végzett vizsgálatokat vehetünk igénybe. Ehhez a mellkasból származó aortagyűrűt preparálunk, két párhuzamosan elhelyezett fogó között kifeszítünk és 2 g elöfeszítéssel fixálunk. Ezután a gyűrűket 37°C-on 20 ml szövetfürdőbe merítjük és 95 % O₂ és 5 % C0₂~ot tartalmazó gázeleggyel telítjük. Az izometrikus reakciókat mérjük. 20 perces időtartamban a gyűrűket váltakozva 10 nmólangiotenzin-(II)-vei (Hypertenzin-CIBA) és 5 nmól noradrenalinkloriddal stimuláljuk. Ezután a gyűrűket kiválasztott koncentrációjú vizsgált anyaggal inkubáljuk az agonistával történő kezelés előtt. Az adatokat egy Buxco digitális computerrel elemezzük. Azokat a koncentrációkat, melyek a kezdeti kontroll érték 50 %-os gátlását eredményezik, IC_5Q értékekként adjuk meg. Az (I) általános képletü vegyületek és tautomerjeik és/vagy gyógyászatilag elfogaható sóik IC_5Q értéke körülbelül 5 nmól vagy efölött van.

• *

- 17 Az, hogy az (I) általános képletü vegyületek és tautomerjeik és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóik az angiotenzln- (II) okozta magas vérnyomás csökkenteni tudják, normotenzív, altatott patkányok teszt-modelljében igazolható. A preparátumok 0,9 %-os nátriumkloridoldattal (1 ml/kg i. v.), noradrenalinnal (1 mikrogramm/kg i. v.) illetve angiotenzin-(II)-vei (0,3 mikrogramm/kg i. v.) történő kalibrálása után a vizsgált anyagot növekvő dózisban (3-6) bolusz injekcióval intravénásán adagoljuk, miközben minden dózis után 5 percen belül angiotenzin-(II)-t illetve noradrenalint adagolunk. A vérnyomást közvetlenül a nyaki ütőérben mérjük és egy on-line adatfeldolgozó rendszerrel mutatjuk ki (Buxco). Az angiotenzin-(II)-antagonista specifitás az angiotenzin-(II) által okozott nyomás effektus szelektív gátlásában, de nem a noradrenalln által előidézett nyomás effektus gátlásában nyilvánul meg. Ebben a teszt-modellben az I általános képletü vegyületek és tautomerjeik és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóik 0,3 mg/kg i.v. vagy ennél nagyobb dózisban fejtenek ki gátló hatást.

Az I általános képletü vegyületek és tautomerjeik és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóik anti-hipertenzív aktivitása a renálisan hlpertenzív patkányok vizsgálati modelljében is megnyilvánulhat. Hím patkányokon egy renális artéria Goldblatt-módszer szerint végzett szűkítésével magas vérnyomást idézünk elő. A patkányoknak a vizsgált anyag dózisait gyomorszonda segítségével adagoljuk. A kontroll állatok egyenértéknyi térfo• · · · · · • ··<·· « · · * ♦ ·· * ··> ·· gatú oldószert kapnak. A vérnyomást és a pulzust indirekt ébren levő állatokon Gerold és munkatársai által Ismertetett ÍHelv.Phvsiol.Acta 24(1966),581 farok-csiptető módszer szerint a vizsgált anyag illetve az oldószer adagolása előtt, valamint a kísérlet folyamán időközönként mérjük. Kifejezett antl-hipertenzlv hatás körülbelül 30 mg/kg p.o. vagy ennél nagyobb dózisnál mutatható ki.

Ennek megfelelően az I általános képletü vegyületek és tautomerjeik és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóik például magas vérnyomás elleni szerek hatóanyagaiként használhatók, mely szereket például magas vérnyomás, valamint szívelégtelenség kezelésénél alkalmazhatjuk. A találmány tárgya ennek megfelelően tehát eljárás az I általános képletü vegyületeket és tautomerjeiket és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására és magas vérnyomás és szívelégtelenség terápiás kezelésénél történő felhasználásuk.

A találmány tárgya eljárás főként olyan I általános képletü vegyületek és tautomerjeik szabad alakban vagy sóalakban történő előállítására, mely képletben az R^, R₂ és Rg csoportok közül az egyik adott esetben halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinllcsoport, 3-7 tagú cikloalkilvagy cikloalkenilcsoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, fenil• ·· • · · · · • · · · · ··*· · · t · • ·· ·· (rövidszénláncú)-alkenil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkinilcsoport, az R_1# R₂ és R^ csoportok közül a másik és az R^ csoport egymástól függetlenül halogénatom, rövidszénláncú alkanoilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, karboxicsoport, mely adott esetben egy olyan alkohollal észterezett, mely rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkoxi- (rövidszénláncú)-alkenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkinilcsoportból vezethető le, karbamoilcsoport, melyben az aminocsoport adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, fenil(rövidszénláncú)-alkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkenil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkinilcsoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkiléncsoporttal diszubsztituált, cianocsoport, SO^H, PO₂H₂, POgH₂ képletü csoport, 5-tetrazolil-, szulfamoil-, rövidszénláncú alkán-szulfamoil-, di-(rövidszénláncú)-alkán-szulfamoil-, rövidszénláncú alkanoilaminocsoport, adott esetben szubsztituált benzoil-aminocsoport, rövidszénláncú alkán-szulfonil-amino-, halogén-(rövidszénláncú)alkán-szulfonil-aminocsoport, adott esetben szubsztituált benzol-szulfonil-aminocsoport, vagy -Zj^-R' képletü csoport, ahol Zj egy kötés vagy O, S(O)_m vagy N(R) képletü csoport, R’ hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal, halogénatommal, amino-, rövidszénláncú alkilén-amino-, rövidszénláncú al• · ·♦*·» • 2 · ·· ••·· · ·· · • ··99

kilénoxi-(rövidszénláncú)-alkilén-amino-, rövidszénláncú alkilamino-, rövidszénláncú alkenil-amino-, rövidszénláncú alkinilaminocsoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, fenil(rövidszénláncú)-alkenil-amino-, fenil-(rövidszénláncú)-alkinilaminocsoporttal, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, N-(rövidszénláncú) -alkil-N-(fenil-/rövidszénláncú/-alkil)-amino-, di(fenil-/rövidszénláncú/-alkil)-aminocsoporttal, karboxicsoporttal - mely adott esetben egy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)alkenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkinilcsoportból levezethető alkohollal észterezett - vagy karbamollcsoporttal - melyben az aminocsoport adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, fenil(rövidszénláncú)-alkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkenil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkinilcsoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált, vagy rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkilénoxi- (rövidszénláncú) -alkiléncsoporttal diszubsztituált - szubsztituált rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú) -alkenil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)alkinilcsoport, rövidszénláncú alkeniloxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkeniloxi-(rövidszénláncú)-alkenil-¹·, rövidszénláncú alkeniloxi- (rövidszénláncú) -alkinilcsoport, rövidszéniáncú alkiltio-(rövidszéniáncú)-alkil-, rövidszéniáncú alkiltio-(rövidszéniáncú)-alkenil-, rövidszéniáncú alkiltio(rövidszénláncú)-alkinilcsoport, rövidszéniáncú alkán-szulfinil-(rövldszénláncú)-alkil- vagy -szulfonil-(rövidszéniáncú)-alkilcsoport, rövidszéniáncú alkenil-tio-(rövidszéniáncú)-alkil-, -szulfinil-(rövidszéniáncú)-alkil- vagy -szulfonil-(rövldszénláncú) -alkil-csoport vagy rövidszéniáncú alkinil-tio-(rövidszéniáncú) -alkil-, -szulfinil-(rövidszéniáncú)-alkil- vagy -szulfonil-(rövidszéniáncú)-alkilcsoport, R hidrogénatom, rövidszéniáncú) -alkil-, rövidszéniáncú alkenil- vagy rövidszéniáncú alkinilcsoport és in értéke 0, 1 vagy 2, és az Rj, R₂ és Rg csoportok közül a harmadik egy (la) általános képletü csoport, ahol Z₂ metiléncsoport, rövidszéniáncú alkiléncsoport, 0, S(0)_m vagy N(R) képletü csoport, R₅ karboxicsoport, halogén-alkánszulfonil-aminocsoport, SOgH, PO₂H₂, POgH₂ képletü csoport vagy 5-tetrazolilcsoport, R hidrogénatom, rövidszéniáncú alkil-, rövidszéniáncú alkenil- vagy rövidszéniáncú alkinilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, és az A és B gyűrűk egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal, adott esetben hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált rövidszéniáncú alkil-, rövidszéniáncú alkenil-, rövldszénláncú alkinil-, rövidszéniáncú alkoxi-(rövidszéniáncú)-alkil-, rövldszénláncú alkoxi-(rövidszéniáncú) -alkenil-, rövidszéniáncú alkoxi-(rövidszéniáncú)alkinil-, rövidszéniáncú alkeniloxi-(rövidszéniáncú)-alkil-, rövidszéniáncú alkeniloxi-(rövidszéniáncú)-alkenil-, rö22 vidszénláncú alkeniloxi-(rövidszénláncú)-alkinilcsoporttal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkeniloxicsoporttal, karboxicsoporttal - mely adott esetben egy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkinilcsoportból levezethető alkohollal észterezett - karbamoilcsoporttal - melyben az aminocsoport adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rö- „ vidszénláncú alkinilcsoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkenil- vagy fenil-(rövidszénláncú)alkinilcsoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkilénoxi-(rövidszénláncú)-alkiléncsoporttal dlszubsztituált - vagy 5tetrazolilcsoporttal szubsztituáltak, és ahol az aromás szubsztituensek adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil- és/vagy hidroxicsoporttal szubsztituáltak.

A találmány tárgya eljárás főként olyan (I) általános képletü vegyületek és adott esetben tautomerjeik szabad alakban vagy sóalakban történő előállítására, mely képletben halogénatom, karboxicsoport - mely adott esetben egy rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoportból levezethető alkohollal észterezett - karbamoilcsoport, cianocsoport, PO₃H₂ képletü csoport, 5-tetrazolil-, rö23 vidszénláncú alkán-szulfamoil-, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, vagy -Z^-R' képletü csoport, ahol egy kötés vagy S(O)_m vagy N(R) képlete csoport, R' hidrogénatom vagy adott esetben karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy hldroxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi(rövidszénláncú)-alkilcsoport, R hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és m értéke 0, 1 vagy 2, R₂ az (la) általános képletü csoportot jelenti, ahol Z₂ metiléncsoport, rövidszénláncú alkiléncsoport, 0, S(O)_m vagy N(R) képletü csoport, R hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és mértéke 0, 1 vagy 2_Z R₅ karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport és az A és B gyűrűk egymástól függetlenül, adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonilvagy 5-tetrazolilcsoporttal szubsztituáltak, Rg adott esetben hldroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenilcsoport és R₄ rövidszénláncú alkilcsoport.

A találmány tárgya eljárás főként olyan (I) általános képletü vegyületek és adott esetben tautomerjeik szabad alakban vagy sőalakban történő előállítására, mely képletben legfeljebb 35 atomszámú halogénatom például klóratom, karboxiesoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, például metoxi- vagy etoxi-karbonilcsoport, PO₃H₂ képletü csoport, 5-tetrazolilcsoport, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, például acetil-amino24 csoport, rövidszénláncú alkán-szulfonil-aminocsoport például metán-szulfonil-aminocsoport, hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú) -alkilcsoport, például 2-metoxi-etilcsoport, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-, például karboxi-metilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil-, például etoxi-karbonil-metilcsoport, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-, például hidroxi-metilcsoport, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkoxi(rövidszénláncú)-alkil-, például hidroxi-etoxi-metilcsoport, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxiesoport, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-, például 2-metoxietoxiesoport, karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-, például karboximetoxiesoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)alkoxi-, például etoxi-karbonll-metoxlcsoport, hidroxi-(rövidszénláncú) -alkoxi-, például 2-hidroxi-etoxicsoport, merkaptocsoport, rövidszénláncú alkiltlo-, például metiltiocsoport, rövidszénláncú alkán-szulfinil-, például metán-szulfinilcsoport, rövidszénláncú alkán-szulfonil-, például metán-szulfonilcsoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-, például metil-aminocsoport vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, például dimetil-aminocsoport, R₂ az (la) általános képletü csoportot jelenti, ahol Z₂ metilén- vagy rövidszénláncú alkiléncsoport, például etiléncspport, O vagy S(O)_m képletü csoport, ni értéke 0, 1 vagy 2, R₅ karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport és az A és B gyűrűk egymástól függetlenül adott esetben rövidszénláncú alkil-, például metilcso25 porttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klóratommal vagy rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal szubsztituáltak, Rg 1-7 szénatomos alkil-, például n-propil- vagy n-butilcsoport, és R₄ rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy n-butilcsoport, és ahol a rövidszénláncú kifejezéssel jellemzett részek főként legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.

A találmány tárgya elsősorban eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és adott esetben tautomerjeik szabad alakban vagy sóalakban történő előállítására, mely képletben R₂ az (Ib) általános képletü csoportot jelenti.

A találmány tárgya elsősorban eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és adott esetben tautomerjeik szabad alakban vagy sőalakban történő előállítására, mely képletben R^ legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, például klóratom, hidroxicsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoport, mindegyik rövidszénláncú alkoxirészben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-, például 2-metoxi-etoxicsoport, legfeljebb 4 szénatomos hidroxi(rövidszénláncú)-alkoxi-, például 2-hidroxi-etoxicsoport, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkil-amino-, például metilaminocsoport, vagy mindegyik rövidszénláncú alkilrészben legfeljebb 4-szénatomot tartalmazó di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, például dimetil-aminocsoport, R₂ az (Ib) általános képletü csoportot jelenti, ahol Z₂ metiléncsoport, R₅ karboxi- vagy főként

5-tetrazolilcsoport és az A és B gyűrűk szubsztituálatlanok, R₃ 1-7 szénatomos alkil-, főként 1-4 szénatomos alkil- például npropil- vagy n-butilcsoport és R₄ legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkil- például metil- vagy n-butllcsoport.

A találmány tárgya elsősorban eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és adott esetben tautomerjeik szabad alakban vagy sóalakban történő előállítására, mely képletben R₁ hidroxlcsoport, R₂ az (Ib) általános képletü csoportot jelenti,ahol Z₂ metiléncsoport, R₅ 5-tetrazolilcsoport és az A és B gyűrűk szubsztituálatlanok, R₃ 1-5 szénatomos alkil-, például n-propll- vagy n-butilcsoport és R₄ legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy n-butilcsoport.

A találmány tárgya nevezetesen eljárás a példákban említett új (I) általános képletü vegyületek és adott esetben tautomerjeik szabad alakban vagy sóalakban történő előállítására.

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletü vegyületek és adott esetben tautomerjeik szabad alakban vagy sóalakban történő előállítására azzal jellemezve, hogy

a) egy (Ha) általános képletü vegyületben vagy egy tautomer jében és/vagy sójában - ahol az R'_lz R'₂ és R'₃ csoportok egyike a (Ilb) általános képletü csoportot jelenti, ahol egy R₅ csoporttá átalakítható csoport, és a másik két csoport az R^, R₂ illetve R₃ csoportként megadott (la) általános képletü cső- 27 porttól eltérő jelentésű - az X^ csoportot csoporttá alakítjuk, vagy

b) egy (Illa) általános képletü vegyületet - ahol X₂ adott esetben funkcionálisan kialakított karboxicsoport - egy (Illb) általános képletü vegyülettel vagy ennek valamely sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy találmány szerint vagy más úton szabad vagy sóalakban nyert (I) általános képletü vegyületet vagy tautomerjét más (I) általános képletü vegyületté vagy tautomerjévé alakítunk, egy találmány szerint nyert izomerelegyet elválasztunk és a kívánt izomert különítjük el és/vagy egy találmány szerint nyert szabad (I) általános képletü vegyületet 5>agy tautomerjét sóvá, vagy egy találmány szerint sóalakban nyert (I) általános képletü vegyületet vagy tautomerjét a szabad vegyületté vagy tautomerjévé vagy más sóvá alakítunk.

A kiindulási anyagok tautomerjeit illetve sóit tekintve ugyanazok a megállapítások érvényesek melyeket az előzőekben az (I) általános képletü vegyületek tautomerjelnél illetve sóinál említettünk.

Különböző R₅ csoportokká átalakítható Xj^ csoportok például a cianocsoport, merkaptocsoport, halogénatom, az -N₂ ⁺A~ képletü csoport ahol A^- egy savból levezethető anion, aminocsoport, a COOH csoport funkcionális származékai, SO-jH, PO₃H₂‘és PO₂H₂ képletü csoport és N-védett 5-tetrazolilcsoport.

- 28 Funkcionálisan kialakított karboxicsoport például a cianocsoport vagy egy észterezett vagy amidéit karboxicsoport.

Az előzőekben és az ezután következőkben leírt reakciókat az önmagában ismert módon, például megfelelő oldó- vagy higitószer vagy ezek elegye nélkül vagy szokásosan jelenlétében, szükség szerint hűtést alkalmazva, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, körülbelül -80°C és a reakcióközeg forráspontja közti hőmérsékleti tartományban, előnyösen -10° és körülbelül +200°C közti hőmérsékleten, szükség esetén zárt edényben nyomást alkalmazva, inertgáz atmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között végezzük.

a) eliárásváltozat:

Rg5 5-tetrazolilcsoporttá átalakítható X^ csoport például a ciano- és N-védett 5-tetrazolilcsoport.

Olyan (I) általános képletü vegyületek. előállításához, melyekben Rg 5-tetrazolilcsoportot jelent, például olyan Ila általános képletü kiindulási anyagokat használunk, melyekben cianocsoport, és ezt egy aziddal például HNg-nal vagy főként valamely sójával, például alkálifémsójával vagy egy szerves ónaziddal, például tri-(rövidszénláncú)-alkil- vagy triarilónaziddal reagáltatjuk. Előnyös azidok például á nátrium- vagy a káliumazid, valamint a tri-(1-4 szénatomos)-alkil-, például .trietil- vagy tributil-ónazid, és a trifenil-ónazid.

• · • · · · · ····· ·· · • » · · · ·

- 29 Az N-védett 5-tetrazolilcsoport védőcsoportjaiként a tetrazol-kémiában szokásosan alkalmazott védőcsoportok, főként a trifenil-metilcsoport, adott esetben például nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, például a 4-nitro-benzilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-metil-, például a metoxi- vagy az etoximetilcsoport, rövidszénláncú alkiltio-metil-,például a metiltiometilcsoport, valamint a 2-ciano-etilcsoport, továbbá röt vidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-metil-, például a 2metoxi-etoxi-metilcsoport, a benziloxi-metilcsoport valamint fenacilcsoportok jönnek számításba. A védőcsoportok hasítását az ismert módszereket alkalmazva végezzük. így például a trifenilmetilcsoportot a szokásos módon hidrolízissel, főként egy sav jelenlétében végzett hidrolízissel, vagy egy hidrogénező katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel, a 4-nitro-benzilcsoportot például hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénezéssel, a metoxi- vagy etoxi-metilcsoportot például egy tri(rövidszénláncú)-alkil-, például trietil- vagy tributilónbromiddal kezelve, a metiltlo-metilcsoportot például trifluorecetsavval kezelve, a 2-ciano-etilcsoportot például hidrolízissel, például nátriumhidroxiddal hidrolizálva, a 2-metoxi-metilcsoportot például hidrolízissel például sósav jelenlétében hidrolizálva és benziloxi-metil- és a fenacilcsoportokat például egy hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénezve hasíthatjuk.

- 30 Egy SOgH képletü R₅ csoporttá átalakítható csoport például a merkaptocsoport. Az ilyen csoportot tartalmazó (Ha) általános képletü kiindulási vegyületeket például az ismert oxidációs eljárásokkal olyan (I) általános képletü vegyületekké oxidálhatjuk, melyekben R$ az SO^H képletü csoportot jelenti. Oxidációs szerekként például a szervetlen persavak, például az ásványi savak persavai, például a perjódsav vagy a perkénsav, szerves persavak, például perkarbon- vagy perszulfonsavak, például a perhangya-, perecet-, trifluor-perecet- vagy a perbenzoesav vagy a p-toluol-perszulfonsav, vagy a hidrogénperoxid savakkal alkotott keverékei jönnek számításba, így például a hidrogénperoxid és ecetsav keveréke. Az oxidációt gyakran megfelelő katalizátorok jelenlétében végezzük. Katalizátorokként például savak, például adott esetben szubsztiutált karbonsavak, például az ecetsav vagy a tirfluorecetsav, vagy átmenetifémek oxidjai például a (VI) mellékcsoport elemeinek oxidjai, például a molibdén- vagy a wolframoxid említendők. Az oxidációt enyhe körülmények között, például-50°C és körülbelül +100°C közti hőmérsékleti tartományban végezzük.

Egy PO₃H₂ képletü R₅ csoporttá átalakítható csoport alatt például egy -N₂ ⁺A~ képletü csoport értendő, ahol A^- egy sav, például ásványi sav anionja. Megfelelő diazónium-vegyületeket például az önmagában ismert módon Ρ(III)-halogeniddel, például PCl^- vagy PBr^-dal reagáltatunk és hidrolitikus úton *

- 31 feldolgozzuk. így olyan vegyületek nyerhetők, melyekben R₅ a PO₃H₂ képletü csoportot jelenti.

Olyan (I) általános képletü vegyületeket, melyekben R₅ PO₂H₂ képletü csoport például úgy nyerhetünk, hogy egy olyan (Ha) általános képletü vegyületben, ahol a PO₂H₂ csoport funkcionálisan kialakított származéka, az csoportot PO₂H₂ csoporttá alakítjuk.

R₅ halogén-alkán-szulfonil-aminocsporttá átalakítható X^ csoportként például az aminocsoport jön számításba. Olyan (I) általános képlete vegyületeket, melyekben R₅ halogén-alkánszulfonil-aminocsoportot jelent, úgy nyerhetünk, hogy például egy megfelelő anilint szokásos módon reakciőképes észterezett halogén-alkán-szulfonsavval reagáltatunk adott esetben bázis jelenlétében. Előnyös reakcióképes észterezett halogén-alkánszulfonsav a megfelelő halogenid, például a klorid vagy bromid.

R₅ karboxiesoporttá átalakítható Χ_χ csoport példul egy funkcionálisan kialakított karboxiesoport, például a cianocsoport, észterezett vagy amidéit karboxiesoport, a hidroxi-metilvagy a formilcsoport.

Észterezett karboxiesoport például egy adott esetben szubsztituált alifás, cikloalifás vagy aromás alkohollal észterezett karboxiesoport. Alifás alkohol például egy rövidszénláncú alkanol, például a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, nbutanol, szek-butanol vagy a terc-butanol, míg cikloalifás alkoholként egy 3-8 tagú cikloalkanol, például a ciklopentanol, • *

- 32 -hexanol- vagy -heptanol jön számításba. Aromás alkohol például egy fenol vagy egy heterociklusos alkohol, mely alkoholok szubsztituáltak lehetnek. Főként a hidroxi-piridinek, például a 2-, 3vagy 4-hidroxi-piridln említendők.

Amidéit karboxicsoport például a karbamoilcsoport, hidroxi-, amino- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal monoszubsztituált, rövidszénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált vagy 4-7 tagú alkiléncsoporttal vagy 3-aza-_z 3(rövldszénláncú)-alkil-aza-, 3-oxa- vagy 3-tia-alkiléncsoporttal diszubsztituált karbamoilcsoport. Ilyen csoportok például a következők: a karbamoilcsoport, N-mono- vagy Ν,Ν-di-(rövidszénláncú) -alkil-karbamoilcsoportok, például az N-metil-_z Netil-_z N_zN-dimetil-_z N_zN-dietil- és az N,N-dipropil-karbamoilcsoport, pirrolidino- és piperidino-karbonilcsoportok, morfolino-, piperazino-, 4-metil-piperazino- és tiomorfolinokarbonilcsoport, anilino-karbonilcsoport és rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxl- és/vagy halogénatommal szubsztituált anilino-karbonilcsoportok.

Előnyös funkcionálisan kialakított karboxicsoport például egy rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, például a metoxi- vagy etoxi-karbonilcsoport és a cianocsoport.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, melyekben R₅ karboxicsoportot jelent, például úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (Ha) általános képletü vegyületeket, melyekben ciano.csoport vagy észterezett vagy amidált karboxicsoport, főként • ·

- 33 bázis jelenlétében hidrolizálunk, vagy olyan (Ha) általános képletü vegyületekből indulunk ki, melyekben X^ hidroxi-metilvagy formilcsoportot jelent és ezeket a vegyületeket oxidáljuk. Az oxidációt inért oldószerben, például rövidszénláncú alkánkarbonsavban, például ecetsavban, ketonban, például acetonban, egy éterben, például tetrahidrofuránban, heterociklusos aromás vegyületben, például piridinben vagy vizben vagy ezek elegyében,

I szükség esetén hűtést alkalmazva vagy melegítés közben, például körülbelül 0°C és körülbelül +150°C közti hőmérsékleti tartományban végezzük. Oxidálószerekként például az oxidáló tulajdonságú átmenetitém-vegyületek, főként az I., VI. és VII. mellékcsoport elemeinek vegyületei jönnek számításba. Ilyenek például a következők: ezüst-vegyületek, például az ezüstnitrát, -oxid és -pikolinát, krőm-vegyületek, például a krómtrioxid vagy a káliumdikromát, és mangán-vegyületek, például kálium-, tetrabutil-ammónium- és a benzil-trietil-ammónium-permanganát. További oxidálószerek például a IV. főcsoport elemeinek megfelelő vegyületei, például az ólomdioxid vagy halogén-oxigén-vegyületek, például a nátriumjodát vagy káliumperjódát.

Az a) eljárásváltozat előnyösen olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására alkalmas, melyekben az egyesszubsztituensek nem telítetlenek.

A (Ha) általános képletü kiindulási anyaghoz úgy juthatunk, hogy a b) eljárási változathoz hasonlóan (IIc) általános képletü vegyületből indulunk ki - melynek előállítása szintén az önmagában ismert módon történik - és ezt egy (Illb) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk. Előfordulhat, hogy az igy nyert (Ha) általános képletü vegyületben az csoport R₅ csoporttá történő átalakítása előtt még további átalakításokat végzünk, például egy halogénatomot, főként klóratomot alakítunk át az alábbiakban megadott módon.

b) eliárásváltozat:

A reakciót szükség esetén bázis jelenlétében végezzük. Bázisokként például alkálifém-hidroxidok, -hidridek, -amidok, -alkanolátok, -karbonátok, -trifenil-metilidek, -di-(rövidszénláncú)-alkilamidok, -amino-alkilamidok vagy -(rövidszénláncú)-alkil-szililamidok, naftalinaminok, rövidszénláncú alkilaminok, bázisos heterociklének, ammóniumhidroxidok valamint karbociklusos aminok jönnek számításba. Ilyen bázisokként például a következők említendők: nátriumhidroxid, -hidrid, -amid, kálium-terc-butilát, -karbonát, litium-trifenilmetilid, -diizopropilamid, kálium-3-(amino-propil)-amid, -bisz-(trimetil-szill)-amid, dimetil-amino-naftalin, di- vagy trietilamin, vagy etil-diizopropilamin, N-metil-piperidin, piridin, benzil-trimetil-ammóniumhidroxid, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN) valamint az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU).

····

- 35 A (Illa) általános képletü vegyületeket az előzőekben a (Ilc) általános képletü vegyületek előállításánál ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. A (Illb) általános képletü vegyületek ismertek vagy az önmagukban ismert módszerek felhasználásával állíthatók elő.

Egy találmány szerint vagy más úton nyert (I) általános képletü vegyületet vagy tautomerjét az önmagában ismert módon alakíthatunk más (I) általános képletü vegyületté.

Hídroxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet például az önmagában Ismert módon éterezhetünk. Az éterezés történhet például egy alkohollal, például egy adott esetben szubsztitált rövldszénláncú alkanollal, vagy ennek egy reakcióképes észterével. A kívánt alkoholok reakcióképes észtereiként például az erős szervetlen vagy szerves savakkal alkotott észterek jönnek számításba, például a megfelelő halogenidek, szulfátok, rövidszénláncú alkán-szulfonátok vagy adott esetben szubsztituált benzol-szulfonátok, például kloridok, bromidok, jodidok vagy metán-, benzol- vagy p-toluol-szulfonátok. Az éterezést például végezhetjük bázis, például egy alkálifém-hldrid-, -hidroxid- vagy -karbonát vagy egy bázisos amin jelenlétében. Fordítva a megfelelő étereket, például rövidszénláncú alkoxivegyületeket például erős savakkal, például ásványi savakkal, például bróm- vagy jódhidrogénnel - melyek előnyösen plridlniumhalogenidek alakjában állnak rendelkezésre - vagy Lewis-savak, például a III főcsoport vagy a megfelelő mellékcsoportok elemei-

- 36 nek halogenidjei segítségével hasíthatjuk. Ezeket a reakciókat szükség esetén hűtést alkalmazva vagy melegítés közben, például körülbelül -20°C és körülbelül +100°C közti hőmérsékleti tartományban, oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy anélkül, inertgáz atmoszférában és/vagy nyomást alkalmazva és adott esetben zárt edényben végezhetjük.

Abban az esetben ha egy aromás szerkezeti rész rövidszénláncú alkiltiocsoporttal szubsztituált, ezt a szokásos módon a megfelelő rövidszénláncú alkán-szulfinil- vagy -szulfonilcsoporttá oxidálhatjuk. Szulfoxiddá történő oxidáláshoz megfelelő oxidálószerekként például szervetlen persavak, például ásványi savak persavai, például a perjódsav vagy perkénsav, szerves persavak, például perkarbon- vagy perszulfonsavak, például perhangya-, perecet, trifluor-perecet-, perbenzoe- vagy p-toluol-perszulfonsav, vagy a hidrogénperoxid savakkal alkotott keverékei, például hidrogénperoxid és ecetsav keveréke jönnek számításba. Az oxidációt gyakran megfelelő katalizátorok jelenlétében végezzük, ebben az az esetben katalizátorokként megfelelő savakat, például adott esetben szubsztituált karbonsavakat, például ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat, vagy átmenetifémoxidokat, például a VI. mellékcsoport elemeinek oxidjait, például molibdén- vagy wolframoxidot használunk. Az oxidációt enyhe körülmények között, például -50°C és körülbelül +100°C közti hőmérsékleti tarományban végezzük. A további szulfonátokká történő oxidációt dinitrogéntetroxiddal, mint katalizátorral oxigén ·

» ·

- 37 jelenlétében alacsony hőmérsékleten a rövidszénláncú alkiltiocsoport rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoporttá történő közvetlen oxidációjának megfelelően végezzük. Azonban ez utóbbi esetben az oxidálószert szokásos módon feleslegben alkalmazzuk.

Amennyiben a szubsztituensek egyike aminocsoportot jelent, a megfelelő (I) általános képletü vegyületeket az önmagában ismert módon N-(ar)alkilezhetjük; ugyanígy a karbamoilcsoportot illetve karbamoilcsoportot tartalmazó csoportokat N(ar)alkilezhetjük. Az N-(ar)alkilezés történhet például egy (aril-)1-7 szénatomos alkil-halogeniddel, például -bromiddal vagy -jodiddal, (aril-)1-7 szénatomos alkánszulfonáttal, például metánszulfonáttal vagy p-toluol-szulfonáttal, vagy egy di-(l-7 szénatomos)-alkil-szulfáttal, például dimetilszulfáttal, előnyösen bázikus körülmények között, például nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid, és előnyösen egy fázis-transzfer katalizátor, például tetrabutil-ammóniumbromid vagy benzil-trlmetilammóniumklorid jelenlétében. A reakció során szükséges lehet egy erősen bázisos kondenzálószer, például nátriumamid, nátrlumhidrid vagy nátriumetanolát alkalmazása.

A szubsztituensként észterezett vagy amidált karboxlcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekbenpéldául hidrolízissel, például bázisos vagy savas szer, például ásványi sav jelenlétében végzett hidrolízissel az ilyen szubsztituenseket szabad karboxicsoportokká alakíthatjuk.

Továbbá az olyan (I) általános képlete vegyületekben, melyek szubsztituensként szabad karboxiesoportot tartalmaznak (főként, amennyiben R₅ karboxicsoporttől eltérő jelentésű), ezt például alkohollal, például egy rövidszénláncú alkanollal megfelelő észterezőszer, például savas reagens, például szervetlen vagy szerves sav vagy Lewis-sav, például cinkklorid, vagy egy vízkötő kondenzálószer, például egy karbodiimid, például N,N’diciklohexil-karbodiimid jelenlétében vagy egy diazo-reagenssel, például diazo-(rövidszénláncú)-alkánnal, például diazometánnal kezelve észterezett karboxiesoporttá alakíthatjuk. A reakciót úgy végezhetjük, hogy a szabad karboxiesoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket vagy ezek valamely sóját, például ammónium- vagy fémsóját, például alkálifém-, például nátriumvagy káliumsóját egy 1-7 szénatomos alkil-halogeniddel, például metil- vagy etilbromiddal vagy -jodiddal, vagy egy szerves szulfonsavészterrel, például megfelelő 1-7 szénatomos alkilészterrel, például metán-szulfonsav- vagy p-toluol-szulfonsav-metilészterrel vagy -etilészterrel kezeljük.

A szubsztituensként észterezettt karboxiesoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekben ezt a csoportot átészterezhetjük például egy a kiindulási anyagban szereplő alkoholnál nagyobb szénatomszámú megfelelő alkohollal, egy átészterező szer, például bázisos anyag, például egy alkálifém-(1-7 szénatomos)-alkanoát, -(1-7 szénatomos)-alkanolát vagy -cianid, például nátriumacetát, -metanolét, -etanolát,

-terc-butanolát vagy -cianid vagy egy megfelelő savas szer jelenlétében, adott esetben a keletkező alkohol folyamatos eltávolítása, például desztillálása közben kezelve. így más (I) általános képletü észter-vegyületeket nyerünk. Kiindulhatunk megfelelő, (I) általános képletü, úgynevezett aktív észterekből is, melyek szubsztiuensként aktív, észterezett karboxicsoportot tartalmaznak (lásd alább), és ezeket egy 1-7 szénatomos alkanollal kezelve alakítjuk más észterré.

A szubsztituensként szabad karboxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekben ezt a csoportot először egy reakcióképes származékká, például anhidriddé (akár vegyes anhidriddé), savhalogeniddé, például -kloriddá (például tionilhalogeniddel például -kloriddal kezelve), egy hangyasav-észterrel, például -(1-7 szénatomos)-alkilészterrel alkotott anhidriddé (egy sónak például ammónium- vagy alkálifémsónak egy halogénpéldául klór-hangyasavészterrel például 1-7 szénatomos alkilészterrel történő kezelésével) vagy egy aktivált észterré, például cián-metil-, nitro-fenil-, például 4-nitro-fenil- vagy polihalogén-fenil-, például pentaklőr-fenilészterré (például egy megfelelő hidroxi-vegyülettel kondenzálőszer például

N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében kezelve) is átalakíthatjuk, majd az ilyen reakcióképes származékot egy amlnnal reagáltatjuk, így az (I) általános képletü amid-vegyületekhez jutunk, melyek szubsztituensként amidált karboxicsoportot tartalmaznak. Ezeket a vegyületeket közvetlen úton vagy közbenső termé- 40 kékén keresztül nyerhetjük; így például valamely (I) általános képletü vegyület aktivált észterét például 4-nitro-fenilészterét úgy nyerhetjük, hogy először a szubsztituensként szabad karboxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet egy 1helyzetben szubsztituálatlan imidazollal reagáltatjuk és a keletkezett 1-imldazolil-karbonil-vegyületet egy aminnal hozzuk reakcióba. Eljárhatunk azonban úgy is_z hogy az (I) általános képletü vagyület más nem-aktivált észterét, például 1-7 szénatomos alkilészterét reagáltatjuk az aminnal.

Amennyiben egy aromás gyűrű szubsztituensként egy hidrogénatommal rendelkezik, ezt egy halogénezőszer segítségével a szokásos módon halogénatommal, például brómot, hipobrómsavat, acil-hipobromitot vagy más szerves bróm-vegyületet, például Nbróm-szukcinimidet, N-bróm-acetamidot, N-bróm-ftálimidet, piridiniumperbromidot, dioxán-dibromidot, 1,3-dibróm-5, 5-dimetil-hidantoint vagy 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-cikohexadién-l-ont alkalmazva brómmal, vagy elemi klórral, például egy halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban, hűtés közben körülbelül -10°Con kezelve klórral helyettesíthetjük.

Amennyiben egy aromás gyűrű amlnocsoportot tartalmaz, ezt a szokásos módon például egy nitrittel, például nátriumnitrittel megfelelő protonsav, például egy ásványi sav jelenlétében kezelve diazotálhatjuk. A reakció során a hőmérsékletet előnyösen körülbelül 5°C alatt tartjuk. Az így nyert sőalakú dlazónium.csoportot a szokásos módon szubsztituálhatjuk:'hidroxicsoporttal

a fenol-elfőzéshez hasonlóan víz jelenlétében, alkoxicsoporttal egy megfelelő alkohollal kezeleve, eközben energia felhasználása szükséges; fluoratommal a megfelelő diazónium-tetrafluor-borátok termolízissel végzett Schiemann-reakciójához hasonlóan; vagy klórral, brómmal, jóddal vagy cianocsoporttal a Sandmeyer reakcióhoz hasonlóan megfelelő Cu(I)-sókkal először hűtés közben, például körülbelül 5°C alatti hőmérsékleten, majd melegítés ‘közben, körülbelül 60°C és 150°C közti hőmérsékleten reagáltatva.

Amennyiben az (I) általános képletü vegyületek telítetlen csoportokat, például rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoportokat tartalmaznak, ezeket az önmagában ismert módon alakíthatjuk telített csoportokká. A többszörös kötések hidrogénezése például hidrogénező katalizátorok jelenlétében végzett hidrogénezéssel történhet, ahol katalizátorként például nikkel, például Raney-nikkel, valamint nemesfémek vagy ezek származékai, például oxidjai megfelelőek, például a palládium vagy a platinaoxid, melyeket adott esetben hordozóanyagokra, például szénre vagy kalciumkarbonátra felvíve használhatunk. A hidrogénezést előnyösen nyomás, például körülbelül 1-100 at mellett és körülbelül -80°C és körülbelül +200°C közti hőmérsékleti tartományban, mindenekelőtt szobahőmérséklet és körülbelül 100°C közti hőfokon végezhetjük. A reakciót célszerűen oldószerben például vízben, rövidszénláncú alkanolban, például etanolban, izopropanolban vagy n-butanolban, egy éterben, például * * · · · • ·· a · • · ·· · ····· ·· ·

- 42dioxánban vagy egy rövldszénláncú alkán-karbonsavban, például ecetsavban hajtjuk végre.

Továbbá az olyan (I) általános képletü vegyületekben, melyekben az Rj, R₂, Rg és R₄ csoportok egyike halogénatomot, például klóratomot jelent, ezt a halogénatomot adott esetben szubsztituált aminnal, egy alkohollal vagy merkaptánnal reagáltatva kicserélhetjük. Egy halogénatomot, főként egy klóratomot egy AlkgSnR^ (Alk= rövidszéniáncú alkilcsoport; R^= adott esetben szubsztituált rövidszéniáncú alk-l-én-l-ilcsoport vagy adott esetben szubsztituált rövidszéniáncú alk-l-in-l-ilcsoport) képletü reagenssel például fémkatalizátor, például (P/CgH₅/g)₂PdCl₂ jelenlétében a megfelelő rövidszéniáncú alk-l-én-l-il- vagy rövidszéniáncú alk-l-in-l-ilcsoportra cserélhetjük ki, mely csoportokat további reakciókkal, például ózonolízissel vagy redukcióval, mely reakciók közül az előbbi például aldehidcsoport képződését eredményezi, mely például karboxicsoporttá alakítható át, vagy az említett redukció rövidszéniáncú alkilcsoport képződéséhez vezet. Egy megfelelő R^ klóratomot például CsF-dal reagáltatva fluoratomra cserélhetünk ki, mely egy további nukleofil szubsztitúcióval például könnyen kivitelezhetően cianocsoportra cserélhető.

A találmány tárgya eljárás főként a példákban említett (I) általános képletü vegyületek előállítására.

Az (I) általános képletü vegyületek sóit az önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például az (I) általános • · ο · · • ♦· · · • · ·· · ····· ·· · • · · · «« képletü vegyületek savaddiciós sóit megfelelő savval vagy megfelelő ioncserélő reagensekkel kezelve nyerjük. A sókat a szokásos módon alakíthatjuk a szabad (I) általános képletü vegyületekké, a savaddiciós sókat például megfelelő bázisos szerrel vagy megfelelő ioncserélő reagenssel kezeljük.

Az (I) általános képletü vegyületek savaddiciós sói az önmagában ismert módon alakíthatók más (I) általános képletü 'vegyületek sóivá.

Az eljárásmódtól Illetve a reakciókörülményektől függően a sóképző, főként bázisos csoportokkal rendelkező (I) általános képletü vegyületeket szabad alakban vagy valamely sójuk alakjában nyerhetjük.

Az (I) általános képletü vegyületek szabad alakja és sóalakja közti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben szabad vegyületek és sóik alatt ész- és célszerűen a megfelelő sók illetve szabad vegyületek is értendők.

Az (I) általános képletü vegyületeket, ideértve a sóképző tulajdonságú vegyületek sóit is, hidrátjaik alakjában és/vagy más a kristályosításuknál alkalmazott oldószert magukbazárva is nyerhetjük.

Az (I) általános képletü vegyületek és sóik a kiindulási anyag és munkamódszer megválasztásától függően a lehetséges izomerek egyike vagy azok keveréke alakjában, például az asszimetrikus szénatomok abszolút és relatív konfigurációjának számától függően tiszta izomerek például antipődok és/vagy diaszΨ4 • ·· ·· • · « · · • * · · · ····· ·· * • ·· ·* tereomerek alakjában, vagy izomerelegyek, például enantiomerelegyek, például racemátok, diasztereomer elegyek vagy racemátelegyek alakjában fordulhatnak elő.

A keletkezett diasztereomer elegyek és racemátelegyek az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján az önmagában ismert módon, igy például frakcionált kristályosítással választhatók szét a tiszta diasztereomerekre vagy racemátokra. A keletkezett enantlomerelegyeket, például racemátokat az ismert módszerekkel bonthatjuk az optikai antipódokra, igy például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, királis adszorbensen végzett kromatografálással, megfelelő mikroorganizmusok segítségével, specifikus immobllizált enzimekkel, zárvány-vegyületek képzésén keresztül, például királis koronaéterek alkalmazásával - ahol csak egy enantiomer komplexálódik - vagy diasztereomer sókká történő átalakítással, például egy bázisos tulajdonságú végtermék-racemátot egy oprikailag aktív savval, például karbonsavval, például borkő- vagy almasavval vagy szulfonsavval, például kámforszulfonsavval alakítjuk sókká és az így nyert diasztereomer elegyet például az alkotórészek különböző oldhatósága alapján a diasztereomerekre választjuk szét, melyekből a kívánt enantiomer megfelelő szerrel kezelve felszabadítható. Előnyösen a hatásosabb enantiomert különítjük el.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárás azon kivételi módjai is, melyek során az eljárás egy tetszőleges lépésében keletkezett közbenső termékből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy egy kiindulási anyagot valamely származéka illetve sója és/vagy racemátja illetve anW 5 · fc - ·· * ···«·· * · ·*· « ,· ··

- 45tipódja alakjában alkalmazunk, és főként a reakció körülményei között képzünk.

A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett (I) általános képletü vegyületekhez vezetnek. Az (I) általános képletü vegyületek előállításánál alkalmazott kiindulási anyagok és közbenső termékek előállítási eljárása és

I felhasználásuk szintén a találmány tárgyát képezi, itt az . R₂, R₃ és R₄ csoportok az (I) általános képletnél megadott jelentésnek.

Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előnyösen gyógyászatilag felhasználható készítmények alakjában emberi és állati szervezetek megelőző és/vagy terápiás kezelésénél főként magas vérnyomás elleni szerekként alkalmazhatók.

Szintén a találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, melyek hatóanyagként egy (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak szabad alakban vagy valamely sója alakjában. Ezek a gyógyszer-készítmények melegvérűeknek enterális például orális, továbbá rektális vagy parenterális adagolásra alkalmasak és a hatóanyagot egymagában vagy szokásos gyógyászati segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények körülbelül 0,1-100 % , előnyösen körülbelül 1-60 % hatóanyagot tartalmaznak. Az enterális illetveparanterális adagolásra alkalmas készítmények például drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla dózlsalakúak. Ezek az önmagukban ismert módon például a szokásos keverő-, granuláló-, drazsirozó-, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő. így például orális adagolásra alkalmas gyógyszer-készítményt úgy nyerünk, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, a keletkezett keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakúra dolgozzuk fel.

Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy a szorbit, cellulóz-készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például trikalciumfoszfát vagy kalciumhidrogénfoszfát, továbbá kötőanyagok, például keményítőcsirízek, melyeket például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő felhasználásával készítünk, zselatin, tragant-gumi, metilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, például a fent említett keményítők, továbbá karboximetil-keményítők, térhálósított polivinilpirrolidon, agar vagy az alginsav vagy valamely sója, például a nátriumalginát. Segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó és csúsztató anyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy valamely sója, például a magnézium- vagy kalciumsztearát és/vagy apolietilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomornedv-rezisztens bevonattal ellátottak, mely bevonat készítésénél többek között tömény cukoroldatokat - melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titánoxidot tartalmaznak - megfelelő szerves oldószerrel vagy oldószereleggyel készült lakkoldatokat vagy a gyomornedv-rezisztens bevonatok készítéséhez megfelelő cellulózkészítmények, például acetil-cellulózftalát vagy hidroxipropll-metll-cellulózftalát oldatait használjuk. A tabletták vagy a drazsé-bevonatok színezőanyagot vagy pigmentet tartalmazhatnak .például a különböző hatóanyag dózist tartalmazó készítmények könnyebb felismerése és azonosítása céljából.

További orális adagolásra felhasználható készítmények a zselatinból készült zárható kapszulák, valamint a zselatinból és egy lágyítóanyagból, például glicerinből vagy szorbitból készült puha zárt kapszulák. A zárható kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csúsztató anyagokkal például talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal keverve tartalmazzák. A puha kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban oldott vagy szuszpendált, és szintén adhatunk hozzá stabilizátorokat is.

Rektális adagolásra alkalmas gyógyszer-készítményekként például a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és egy kúpalapanyag kombinációjából állnak. Kúpalapanyagként például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhid48 rögének, polietilénglíkolok és a nagy szénatomszámú alkanolok megfelelőek. Alkalmazhatunk továbbá zselatin rektál-kapszulákat is, melyek a hatóanyag és egy alapanyag kombinációjából állnak. Alapanyagként például folyékony trigliceridek, polietilénglíkolok és paraffin-szénhidrogének jönnek számításba.

A parenterális adagolásra alkalmas készítmények elsősorban egy hatóanyag vízoldható alakjának, például vízoldható sójának vízzel készített oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói például megfelelő olajos injekció-szuszpenziók, melyek készítésénél megfelelő lipofil oldószert vagy anyagot, például zsíros olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etíloleátot vagy triglicerideket használunk, ezenkívül a vizes injekció-szuszpenziók, melyek viszkozitást-növelő anyagot, például nátrium-karboximetilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat tartalmazhatnak.

A hatóanyag adagolása különböző tényezőktől, például az adagolás módjától, a kezelt melegvérű fajától, korától és/vagy egyéni tulajdonságoktól függ. Normál esetben egy körülbelül 75 kg súlyú kezelt személy napi dózisa, orális adagolás mellett körülbelül 10-250 mg-ra becsülhető.

A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt, anélkül, hogy az oltalmi kört kizárólag a példákban megadottakra korlátoznánk. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg. A THF rövidítés a tetrahídrofuránt jelenti.

1. példa:

910 mg (2,54 mmól) 6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4il-metil)-4-hidroxi-2-metil-pirimidint és 1,68 g (5,08 mmól) tributil-ónazidot 30 ml o-xilolban 24 órán át forralunk keverés és visszafolyatás közben. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a ‘maradékhoz 50 ml metllénklorid-metanol-ammónla elegyet (5:3:1) adunk és 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet ismét bepároljuk és a maradékot Flash-kromatografálással (60 jelű szilikagél, 40-63 jum szemcsenagyság, metilénklorid/metanol/ammónia = 160:10:1) választjuk el. így a 6-(n-butil)-4-hidroxi-2-metil-5-[2'-<1Htetrazol-5-il>-bifenil-4-il-metil]-pirimidint nyerjük amorf szilárd anyag alakjában, melyet etilacetátból kristályosítunk. A termék 236°-on olvad bomlás közben.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 9,5 g (55,1 mmól) 3-oxo-heptánsav-etilészter 100 ml vízmentes THF-nal készített oldatához szobahőmérsékleten részletenként összesen 2,4 g nátriumhidridet (80 % fehérolajban, 55,1 mmól) adunk A hozzáadás befejezése után 30 percen át keverjük, majd 15,0 g 4-bróm-metil-2'-ciano-bifenil (55,1 mmól) 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és víz között ♦ · ·

oszlatjuk meg és a szerves fázist vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Flash-kromatografálás (60 jelű szilikagél, 40-63 μτα szemcsenagyság, hexán-etilacetát =9:1) eredményeként a 2-(2'ciano-bifenil-4-il-metil)-3-oxo-heptánsav-etilésztert nyerjük olajos anyag alakjában, melyet közvetlen tovább reagáltatunk. b) 3,22 g (57,8 mmól) nátriummetanolát 45 ml vízmentes metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 3,64 g (38,5 mmól) acetamidin-hidrokloridot adunk. 10 perc múlva 7,0 g (19,26 mmól) 2-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil) -3-oxo-heptánsav-etilészter 30 ml vízmentes metanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A sárga szuszpenziót 24 órán át keverjük 50°-on, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját 1 n sósavval 5 értékre állítjuk és ezután etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Flashkromatografálással (60 jelű szilikagél 40-63 /zm szemcsenagyság, metilénklorid/metanol = 98:2) nyerjük a 6-(n-butil)-5-(2'-cianobif enil-4-il-metil)-4-hidroxi-2-metil-pirimidlnt, melyet dietiléterből kristályosítunk és közvetlen továbbreagáltatjuk.

2. példa:

5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-4-hidroxi-2-metil-6-(n-propil)-pirimidinből és tributil-ónazidból’kiindulva az 1.

példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 4-hidroxi-2-metil-6-(n-propil)-5-[2'- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il-metil]-pirimidint. A termék fehér kristályos anyag, mely etilacetátból történő kristályosítás után 206°-on olvad bomlás közben.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 3-oxo-hexánsav-etilésztert az la) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 4-bróm-metil-2'-ciano-bifenillel alkilezve nyerjük a 2-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-3-oxo-hexánsavetilésztert, melyet Flash-kromatografálással tisztítunk (60 jelű szilikagél, 40-63 /zm szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 4:1). A termék olajos anyag, melyet közvetlenül továbbalakítunk.

b) A 2-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-3-oxo-hexánsavetilésztert acetamidin-hidrokloriddal és nátriummetanoláttal metanolos közegben reagáltatjuk az lb) példában leírt módszerhez hasonlóan, így az 5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-4-hidroxi-2metil-6-(n-propil)-pirimidint nyerjük. Ezt a terméket közvetlenül továbbalakítjuk.

3. Példa:

6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-4-hidroxi-2-(n-propil)-pirimidinből és tributil-ónazidból kiindulva az 1.

példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 6-(n-butil)-4hidroxi-2-(n-propil)-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il* *

-metilj-pirimidint. A termék fehér kristályos, anyag, mely izopropanol-dletiléter elegyből történő kristályosítás után 208-210°-on olvad.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) A 2-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-3-oxo-heptánsavetilésztert butiramidin-hidrokloriddal és nátriummetanoláttal metanolos közegben reagáltatjuk az lb) példában líert eljáráshoz hasonlóan, igya 6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-4hidroxi-2-(n-propil)-pirimidint nyerjük, melyet Flashkromatografálással tisztítunk (60 jelű szilikagél, 40-63 μτη szemcsenagyság, metilénklorid/metanol = 98:2). A terméket közvetlenül továbbreagáltatjuk.

4. -példa:

5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-2,6-di-(n-butil)-4hidroxi-pirimidinből és tributil-ónazidból kiindulva az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 2,6-di-(n-butil)-4-hidroxi-5-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidint, mely fehér kristályos anyag és etilacetátból kristályosítva 212—213°—on olvad,

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 2-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-3-oxo-heptánsavetilésztert valeramidin-hidrokloriddal és nátriummetanoláttal metanolos közegben reagáltatva az lb) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük az 5-(2^,-ciano-bifenil-4-il-metil)-2_/6-di-(nbutil)-4-hidroxl-pírimldint, melyet Flash-kromatografálással tisztítunk (60 jelű szilikagél, 40-63 μτα szemcsenagyság, metilénklorid/metanol = 98:2). A terméket közvetlen reagáltatjuk tovább.

5. Példa:

6-(n-butil)-4-klór-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-2metil-pirimidinből és tributil-ónazidből kiindulva az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 6-(n-butil)-4-klór-2-metll5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidint amorf, szilárd anyag alakjában. A termék 120-122°-on olvad.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 11 ml POCl^-hoz 0°-on keverés közben először 1,67 ml (13,15 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilint és ezután 4,7 g (13,15 mmól) 6(n-butil)-4-hidroxi-2-metil-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)pirimidint adagolunk. A reakcióelegyet lassan felmelegitjük és

1,5 órán át forraljuk keverés és visszafolyatás közben. Ezután 20-25°-os vízre öntjük. 30 percen át állni hagyjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett

- 54 szárítjuk és bepároljuk, a maradékot Flash-kromatografálással tisztítjuk (60 jelű szilikagél 40-63 //m szemcsenagyság, metilénklorid). így a 6-(n-butil)-4-klór-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-2-metil-pirimldint nyerjük, melyet közvetlen reagáltatunk tovább.

6. Példa

6-(n-butil)-5-(2'-clano-bifenll-4-il-metll)-4-metoxi-2metil-pirimidinből és tributil-ónazldból kiindulva az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő a 6-(n-butil)-4-metoxi2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il-metil]-pirimidint, mely fehér kristályos anyag és etilacetát-dletiléter elegyből történő kristályosítás után 113-115°-on olvad.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 355 mg (6,38 mmól) nátriummetanolát 5 ml vízmentes metanollal készített oldatához 1,0 g (2,66 mmól) 6-(n-butil)-4klór-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-pirimldin 10 ml vízmentes metanollal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és víz között megoszlatjuk és a szerves fázist vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket Flash-kromatografálással tisztítjuk (60 jelű szilikagél, 40-63 zzm

szemcsenagyság, metilénklorld/metanol = 98:2). így a

6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-4-metoxl-2-metilpirimidint nyerjük, melyet közvetlen továbbreagáltatunk.

7_T példa.

6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-ll-metil)-4- (2.metoxi-etoxl)-2-metll-pirimidinből és tributil-őnazidból kiindulva az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 6(n-butil)-4-(2-metoxl-etoxi)-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-pirimidint. A termék fehér kristályos anyag, mely etilacetát-hexán elegyből kristályosítva 133-135°-on olvad.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 122 mg (5,32 mmól) nátriumot oldunk 10 ml 2-metoxietanolban szobahőmérsékleten. Ezután 1,0 g (2,66 mmól)

6-(n-butil)-4-klór-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-2-metllpirimidin 5 ml 2-metoxi-etanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és víz között oszlatjuk meg és a szerves fázist vízzel és telített nátrlumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket Flash-kromatografálással tisztítjuk (60 jelű szilikagél, 40-63 /im szemcsenagyság, metilénklorid/metanol = 98:2). így a 6-(n-butil)-5-(2'-ciano-

bifenil-4-il-metil)-4-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-pirimidint nyerjük, melyet közvetlen reagáltatunk tovább.

8. példa

6-(n-butil)-5-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-4-dimetllamino-2-metil-pirimidinből és tributil-őnazidből kiindulva az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 6-(n-butil)-4dimetil-amino-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-11)-bifenll-4-ilmetilj-pirimidint, mely fehér kristályos anyag, és acetonból történő kristályosítás után 195-197°-on olvad.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 1,0 g (2,66 mmól) 6-(n-butil)-4-klór-5-(2'-cianobif enil-4-il-metil) -2-metil-pirimidin 10 ml etanollal készített oldatához 1,9 ml 33 %-os, etanollal készített dimetilaminoldatot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk keverés és visszafolyatás közben, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és víz között oszlatjuk meg és a szerves fázist vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Flashkromatografálással tisztítjuk (60 jelű szilikagél, 40-63 μτα szemcsenagyság, metilénklorid/metanol = 98:2) így a 6-(n-butil)-5-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-4-dimetil-amino-2-metil-pirimidint nyerjük, melyet közvetlen reagáltatunk tovább.

• ♦· • · • · · · ·

9, Példa:

6- (n-butil)-5- (2' -clano-bif enil-4-il-metil) -4-hidroxi2-izopropil-pirimidinből és tributil-ónazidból klindlva az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan a 6-(n-butil)-4-hidroxi-2izopropil-5-[2'- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il-metil]-pirimidint ‘nyerjük, mely izopropanol-dietiléter elegyből történő kristályosítás után 234-236°-on olvad bomlás közben.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 2-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-3-oxo-heptánsavetilésztert izobutiramidin-hidrokloriddal és nátriummetanoláttal metanolos közegben az lb) példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatva nyerjük a 6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-4-hidroxi-2-izopropil-pirimidint, melyet Flashkromatografálással (60 jelű szilikagél, 40-63 μπι szemcsenagyság, metilénklorid/metanol = 98:2) tisztítunk és közvetlen továbbreagáltatunk.

10. példa

1,2 g (27 mmól) 2,6-di-(n-butil)-4-hidroxi-5-[2'-(1Htetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin 60 ml etanollal készített szuszpenziójához 2,7 ml, etanollal készített 1 n

káliumhidroxidoldatot adunk. A keletkezett oldatot vákuumban bepároljuk. Izopropanol hozzáadásakor kristályosodás lép fel. A kristályokat szűrjük és vákuumban, 100°-on szárítjuk. így a 2,6di-(n-butil)-4-hldroxi-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidin-káliumsót nyerjük. A termék 276-278°-on olvad bomlás közben.

11. példa:

2,6-di-(n-butil)-4-hidroxi-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il-metil]-pirimidinből és 1 n etanollal készített nátriumhidroxidoldatból kiindulva a 10. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 2,6-di-(n-butil)-4-hidroxi-5-[2'-(1Htetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin-nátriumsót, melyet acetonitrilből kristályosítunk ki. A termék bomlás közben olvad 333-335°-on.

12, példa:

6-(but-l-én-4-il)-2-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-4-hidroxi-pirimidinből és tributil-ónazidból kiindulva az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 6-(but-l-én-

4-il)-2-(n-butil)-4-hidroxi-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetilj-pirimidint, mely etilacetát-víz elegyből kristályosítva 203-205°-on olvad bomlás közben.

• · ·· · · • · · · · · ·

«.«*·· · • V · · « · ·· · • «· * ·« ·«

- 59 A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 3-oxo-hept-6-énsav-etilésztert 4-bróm-metil-2'-cianobifenillel az la) példában leírt eljárás szerint alkilezve nyerjük a 2-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-3-oxo-hept-6-énsavetilésztert, melyet Flash-kromatografálással (60 jelű szllikagél, 40-63 μια szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 1:1) tisztítunk és közvetlen reagáltatunk tovább.

b) 2-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-3-oxo-hept-6-énsavetilésztert valeramidin-hidrokloriddal és nátriummetanoláttal metanolos közegben az lb) példában leírtak szerint reagáltatva nyerjük a 6-(but-l-én-4-il)-2-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-4-hidroxi-pirimidint, melyet Flash-kromatografálással tisztítunk (60 jelű szilikagél, 40-63 μτα szemcsenagyság, etila-, cetát/hexán =1:1) és közvetlen reagáltatunk tovább.

13. Példa:

4-amino-6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-2metil-pirimidinből és tributil-ónazldból kiindulva az 1.

példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 4-amino-6-(n— butil)-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirimidint, mely metanolból kristályosítva 177-179°-on olvad bomlás közben.

« ♦

- 60 A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 0,2 g (0,53 mmól) 6-(n-butil)-4-klór-5-(2’-cianobifenil-4-il-metil)-2-metil-pirimidint és 2 ml ammóniát 10 ml etanolban 4 napon át tartunk 120°-on egy bombacsőben. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot Flashkromatografálással (60 jelű szilikagél, 40-63 μτα szemcsenagyság, metilénklorid/metanol = 95:5) tisztítjuk. így a 4-amino-6-(nbutil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-2-metil-pirimidint nyerjük, melyet közvetlen reagáltatunk tovább.

14. példa:

6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-2-metil-4metiltio-pirimidint és tributil-ónazidot az 1. példában leírt eljárás szerint reagáltatva nyerjük a 6-(n-butil)-2-metil-4metiltio-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-blfenll-4-ll-metil]-pirimidint, mely etilacetátból kristályosítva 176-178°-on olvad bomlás közben.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 1/0 g (2,66 mmól) 6-(n-butil)-4-klór-5-(2'-cianobif enil-4-il-metil) -2-metil-pirimidint és 0,21 g (2,92 mmól) nátriummetántiolátot 10 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimldinonban 6 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A ··

- 61 reakcióelegyet vízre öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel alaposan mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Flashkromatografáljuk (60 jelű szilikagél, 40-63 μπι szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 4:1). így a 6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-2-metil-4-metiltio-pirimidint nyerjük, melyet közvetlen reagáltatunk tovább.

15. példa:

6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-4-hidroxipirimidinből és tributil-ónazidből kiindulva az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 6-(n-butil)-2-etil-4hldroxi-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidint, mely izopropanolból kristályosítva bomlás közben olvad 235-237°on.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 2-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-3-oxo-heptánsav- etilésztert propionamidin-hidrokloriddal és nátriummetanoláttal metanolos közegben reagáltatunk az lb) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. így a 6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-2etil-4-hidroxi-pirimidint nyerjük, melyet Flashkromatografálással (60 jelű szilikagél, 40-63 μτη szemncsenagyság, • · · 4··· 4

- 62 metilénklorid/metanol = 98:2) tisztítunk és közvetlen továbbreagáltatunk.

16. példa:

6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-4-(2hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidinből és tributil-ónazidból kiindulva az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 6-(n-butil)-4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-pirimidint, mely etilacetától kristályosítva 168-170°-on olvad bomlás közben.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 0,12 g (5,3 mmól) nátrium 20 ml etilénglikollal készítet oldatához 1,0 g (2,6 mmól) 6-(n-butil)-4-klőr-5-(2'ciano-bifenil-4-il-metil)-2-metil-pirimidint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 100°-on. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetát és víz között megoszlatjuk és a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Flash-kromatografálással (60 jelű szilikagél, 40-63 ^/m szemcsenagyság, metilénklorid/metanol = 95:5) a 6-(nbutil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metilpirimidint nyerjük, melyet közvetlen ragáltatunk tovább.

17. Példa:

6-(n-butil)-5-(2'-ciano-blfenil-4-ll-metil)-4-etoxikarbonil-metoxi-2-metil-pirimidinből és trlbutil-őnazldból kiindulva az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 6(n-butil)-4-etoxi-karbonil-metoxi-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidint amorf, szilárd anyag • alakjában.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 2,0 g (5,6 mmól) 6-(n-butil)-5-(2’-ciano-bifenil-4-ilmetil)-4-hidroxi-2-metil-pirimidin 50 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatához 0,17 g (5,6 mmól, 80 % fehér olajban) nátriumhidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 0,81 ml (7,3 mmól) brómecetsavetilésztert adunk hozzá. 3 óra múlva a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetát és víz között oszlatjuk meg. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Flash-kromatografáljuk ( 60 jelű szilikagél, 40-63 /zm szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 4:1), így a 6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-4-etoxi-karbonilmetoxi-2-metil-pirimidint nyerjük, melyet közvetlen reagáltatunk tovább.

• · · · · · • ···· · « · · ··· · ·· ··

- 64 lg, példa;

5-(3-bróm-2'-ciano-blfenil-4-il-metil)-2,6-di-(nbutil)-4-hidroxi-pirimidinből és tributil-ónazidból kiindulva az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük az 5-[3-bróm-2 (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-2,6-di-(n-butil)-4-hidroxi-pirimidint, mely izopropanol-dietiléer elegyből kristályosítva 222-224°on olvad bomlás közben.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 21,0 g (0,157 mól) A1C1₃ tetraklóretánnal készített szuszpenziójához 4-metil-2’-ciano-bifenilt adunk. A reakcióelegyet keverés közben 60°-ra melegítjük. A keletkezett oldathoz

20,7 g (0,13 mól) bróm 100 ml tetraklóretánnal készített oldatát csepegtetjük 60°-on, majd a reakcioelegyet 24 órán át keverjük. További 6,2 g A1C1₃ hozzáadása után 70°-ra melegítjük és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal (toluol) követve addig reagáltatunk, míg edukt már nem fordul elő a reakclóelegyben. Ezután jéggel történő hűtés közben 200 ml tömény sósav hozzáadásával megbontjuk, a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátben oldjuk és az oldatot vízzel és nátriumkarbonátoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Flash-kromatógrafálás (60 jelű szilikagél, 40-63 μιη szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 4:1) után a nyert 3-bróm-2’-ciano-4-metil-bifenilt ciklohexánból átkristályosítjuk. A termék 104-106°-on olvad.

b) 8.9 g (0,033 mól) 3-bróm-2’-ciano-4-metil-bifenil 900 ml tetraklóretánnal készített oldatához 0,1 g benzoil-peroxid hozzáadása után UV-besugárzás közben 100-110°-on 5,6 g (0,035 mól) bróm 20 ml tetraklóretánnal készített oldatát csepegtetjük. 30 perc múlva a reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. ’A maradékot etllacetátból átkristályosítva nyerjük a 3-brőm-4bróm-metil-2'-ciano-blfenilt, mely 152-153°-on olvad.

c) 3-oxo-heptánsav-etilésztert 3-bróm-4-bróm-metil-2'ciano-bifenillel az la) példában leírt eljáráshoz hasonlóan alkilezve nyerjük a 2-(3-bróm-2'-clano-bifenil-4-il-metil)-3-oxo-heptánsav-etilésztert, melyet Flash-kromatografálással (60 jelű szilikagél, 40-63 μτα szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 9:1) tisztítunk és közvetlen reagáltatunk tovább.

d) A 2-(3-bróm-2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-3-oxoheptánsav-etilésztert valeramidin-hidrokloriddal és nátriummetanoláttal metanolos közegben reagáltatjuk az lb) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, így az 5-(3-bróm-2'-cianoblf enil-4-il-metil) -2,6-di-(n-butil)-4-hidroxi-pirimidint nyerjük, melyet Flash-kromatografálással (60 jelű szilikagél, 40-63 μτη szemcsenagyság, metilénklorid/metanol = 98:2) tisztítunk és közvetlen regáltatunk tovább.

19. példa:

5-(3’-ciano-bifenil-4-il-metil) -2,6-di-(n-butil)-4-hidroxi-pirimidinből és tributll-őnazidból kiindulva az 1.

példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 2, 6-di-(n-butil)4-hidroxi-5-[3'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidint amorf szilárd anyag alakjában.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 5,9 g (20 mmól) 4-metil-fenil-trimetil-ónt, 5,0 g (22 mmól) 3-jód-benzonitrilt és 1,16 g (1 mmól) tetrakisz(trifenilfoszfán)-palládiumot 60 ml o-xilolban 12 órán át forralunk visszafolyatás és keverés közben. A fekete szuszpenziót szobahőmérsékletűre hűtjük le és szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátben oldjuk és az oldatot káliumfluorld vízzel készített 10 %-os oldatával mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Falshkromatografáljuk (60 jelű szilikagél, 40-63 μτη szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 9:1), így a 3’-ciano-4-metil-bifenilt nyerjük, melyet közvetlen reagáltatunk tovább.

b) 1,8 g (9,3 mmól) 3'-ciano-4-metil-bifenilt, 1,66 g (9,3 mmól) N-bróm-szukcinimidet és 20 mg alfa,alfa'-azoIzobutironitrilt 30 ml tetraklórmetánban 6 órán át forralunk keverés és visszafolyatás közben. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot vízzel • · · • · * mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Etilacetát-hexán elegyből kristályosítva a 4-bróm-metil-3’-ciano-bifenilt nyerjük, mely 106-108°-on olvad.

c) 3-oxo-heptánsav-etilésztert 4-bróm-metil-3'-cianobifenillel az la) példában leírt eljárás szerint alkilezve nyerjük a 2-(3'-ciano-bifenil-4-il-metil)-3-oxo-heptánsav-etilésztert, melyet Flash—kromatografálássál (60 jelű szilikagél, 40-63 μπι * szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 9:1) tisztítunk és közvetlen reagáltatunk tovább.

d) 2- (3’-ciano-bifenil-4-il-metil)-3-oxo-heptánsavetilésztert valeramidin-hidrokloriddal és nátriummetanoláttal metanolos közegben reagáltatunk az lb) példábanb leírt eljárás szerint, így az 5-(3'-ciano-bifenil-4-il-metil)-2,6-di-(n-butil) -4-hidroxi-pirimidint nyerjük, melyet Flash-kromatografálással (60 jelű szilikagél, 40-63 μτη szemcsenagyság, metilénklorid/metanol = 98:2) tisztítunk és közvetlen továbbreagáltatunk.

20. példa:

5-(2'-ciano-bifenil-3-il-metil)-2,6-di-(n-butil)-4hidroxi-pirimidinből és tributil-ónazidból kiindulva az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 2,6-di-(n-butil)-4-hidroxi-5-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-3-il-metil]-pirimidint, mely izopropanol-dietiléter elegyből kristályosítva bomlás közben olvad 185-187°-on.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 3-metil-fenil-trimetil-ónt 2-jód-benzonitrillel a 19a) példában leírt eljárás szerint reagáltatva a 2'-ciano-3-metilbifenllt nyerjük, melyet Flash-kromatografálással (60 jelű szilikagél, 40-63 μτη szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 9:1) tisztítunk és közvetlen továbbreagáltatunk.

b) 2'-ciano-3-metil-bifenilt N-brőm-szukcinimiddel reagáltatunk a 19b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. így a 3-brőmmetil-2'-ciano-bifenilt nyerjük, melyet Flash-kromatografálással (60 jelű szilikagél, 40-63 /zm szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 8:1) tisztítunk és közvetlen továbbreagáltatunk.

c) 3-oxo-heptánsav-etilésztert az la) példában leírt eljáráshoz hasonlóan alkilezünk 3-bróm-metil-2'-ciano-bifenillel, így a 2-(2’-ciano-bifenil-3-il-metil) -3-oxo-heptánsav-etilésztert nyerjük. Ezt Flash-kromatografálással (60 jelű szilikagél, 40-63 /zm szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 9:1) tisztítjuk és közvetlen továbbreagáltatjuk.

d) 2-(2'-ciano-bifenil-3-il-metil) -3-oxo-heptánsavetilésztert valeramidin-hidrokloriddal és nátriummetanoláttal metanolos közegben reagáltatunk az lb) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, így az 5-(2'-ciano-bifenil-3-il-metil)-2,6-di-(nbutil)-4-hdroxi-pirimidlnt nyerjük, melyet oszlopkromaotgrafálással (60 jelű szilikagél, 40-63 /zm szemcsenagyság, metilénklorid/ metanol = 98:2) tisztítunk és közvetlen reagáltatunk tovább.

21. példa:

5-[2-(2'-ciano-bifenil-4-11)-etil]-2,6-di-(n-butil)-4hidroxi-pirimidinből és tributil-ónazidból kiindulva az 1. példában leirt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 2,6-di-(n-butil)-4-hidroxi-5-[2-(2'-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il)-etil]-pirimidint, mely izopropanol-etilacetát elegyből kristályosítva •bomlás közben olvad 217-218°-on.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 2,57 g (7,5 mmól) metoxi-metil-trifenil- foszfóniumklorid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránal készített oldatához szobahőmérsékleten 7,5 ml (7,5 mmól) 1 mólos, tetrahidrofuránnal készített lítium-bisz-(trimetil-szilil)-amidot csepegtetünk. 30 perc múlva jéggel történő hűtés közben 1,04 g (5 mmól) 2'-ciano-4-formil-bifenil 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez és ezután 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 150 ml jéghideg telített ammóniumkloridoldatba öntjük és dietiléterrel extrahálunk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Flash-kromatografálással (60 jelű szilikagél, 40-63 μπι szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 4:1) tisztítjuk. így a 2'-ciano-4-(2-metoxi-etenil)-bifenilt nyerjük melyet közvetlen továbbreagáltatünk.

b) 8,2 g (34,9 mmól) 2'-ciano-4-(2-metoxi-fenil)-bifenilt szuszpendálunk 120 ml 95 %-os hangyasavban és a szuszpenziót 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A keletkezett oldatot 1,5 liter vízzel hígítjuk és a keveréket dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Flash-kromatografálással (60 jelű szilikagél, 40-63 μη szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 2:1) tisztítjuk. így a 2'ciano-4-(2-oxo-etil)-bifenilt nyerjük, melyet közvetlen reagáltatunk tovább.

c) 2,5 g (11,3 mmól) 2'-ciano-4-(2-oxo-etil)-bifenil 50 ml metanolllal készített oldatához keverés és jéggel történő hűtés közben részletenként összesen 0,86 g (22,62 mmól) nátriumbőrhidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük 0°-on, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot dietiléter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Flash-kromatografálás (60 jelű szilikagél, 40-63 /zm szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 1.1) után a 2'-ciano-4-(2-hidroxi-etil)-bifenilt nyerjük, melyet közvetlen reagáltatunk tovább.

d) 2,23 g (10 mmól) 2'-ciano-4-82-hidroxi-etil)-bifenil és 2,9 g (11 mmól) trifenil-foszfán 50 ml metilénkloriddal készített oldatához 0°-on keverés közben 1,96 g (11 mmól) N-brómszukcinimidet adunk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. Flash-kromatografálás «

• · ♦ « · · · ·

- 71 (60 jelű szilikagél, 40-63 μτα szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 4:1) után a 4-(2-bróm-etil)-2'-ciano-bifenilt nyerjük, melyet közvetlen reagáltatunk tovább.

e) 3-oxo-heptánsav-etilésztert 4-(2-bróm-etil)-2'-cianobifenillel az la) példában leírtak szerint alkilezünk, így a 2[2-(2’-ciano-bifenil-4-il)-etil]-3-oxo-heptánsav-etilésztert nyerjük, melyet Flash-kromatografálással (60 jelű szilikagél, •40-63 /zm szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 6:1) tisztítunk és közvetlen továbbreagáltatunk.

f) 2-[2-(2'-ciano-bifenil-4-il)-etil]-3-oxo-heptánsavetilésztert valeramidin-hidrokloriddal és nátriummetanoláttal metanolos közegben reagáltatunk az lb) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. így az 5-[2-(2'-ciano-bifenil-4-il)-etil]-2,6-di-(nbutil)-4-hidroxi-pirimidint nyerjük, melyet Flashkromatografálással tisztítunk (60 jelű szilikagél, 40-63 /zm szemcsenagyság, metilénklorid/metanol = 95:5). A termék 166-167°-on olvad.

22. példa:

6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-4-hidroxipiridmidinből és tributil-ónazidból kiindulva az 1. példában leírt eljáráshoz hasonóan nyerjük a 6-(n-butil)-4-hidroxi-5-(2'(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidint, mely etanolból kristályosítva bomlás közben olvad 215-219°-on.

• · · · .

• *

- 72 A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

2-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-3-oxo-heptánsavetilésztert formamidin-hidrokloriddal és nátriummetanoláttal metanolos közegben reagáltatunk az lb) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. így a 6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-4hidroxi-pirimidint nyerjük, mely etilacetátből kristályosítva 169-171°-on olvad.

23. Példa:

3,0 g (7,5 mmól) 6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-4-metoxi-karbonil-2-metil-pírimidint és 12,46 g (37,5 mmól) tributil-ónazidot 75 ml o-xilolban 48 órán át keverünk 120°-on. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot dietiléterben oldjuk és az oldatba sósavat vezetünk. A keletkezett csapadékot szűrjük, majd 1 n kálimhidroxídoldatban oldjuk. Az oldatot dietiléterrel éxtraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Flash-kromatografálást (60 jelű szillkagél, 40-63 z/m szemcsenagyság, metilénklorid/metanol/ammónia = 40:10:1) végzünk. Ennek eredményeként a 6-(n-butil)-4-karboxi-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidint nyerjük, mely izopropanolvíz elegyből kristályosítva 120-122°-on olvad.

- 73 A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 16,0 g (42,6 mmól) 6-(n-butil)-4-klór-5-(2'-cianobifenil-4-il-metil)-2-metil-pirimidint, 14,9 ml (51,1 mmól) tributil-vinil-ónt és 0,57 g (0,82 mmól) bisz-(trifenilfoszfán)-palládium(II)-dikloridot 160 ml dimetilformamidban 2 órán át keverünk 90°-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre .hűtjük le, majd vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist háromszor mossuk 10 %-os káliumfluoridoldattal, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Flash-kromatografálással (60 jelű szilikagél, 40-63 μτα szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 3:1) tisztítjuk és a terméket diizopropiléter-hexán elegyből átkristályosítjuk. így a 6-(nbutil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil) -2-metil-4-vinil-pirimidint nyerjük, mely 115-117°-on olvad.

b) 14,6 g (39,7 mmól) 6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-2-metil-4-vinil-pirimidin 275 ml metilénklorid és 275 ml metanol elegyével készített oldatába -70°-on ózont vezetünk, addig míg a kék elszíneződés meg nem marad. Ezután a reakcióelegyet még 30 percen át keverjük -70°-on, majd argont vezetünk át rajta addig míg színtelen nem lesz. Ezután 29 ml (0,4 mmól) dimetilszulfidőt és 0,5 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá. A hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot Flash-kromatografálva (60 jelű szilikagél, 40-63 μπι szemcsena-

• · · · ·

- 74 gyság, hexán/etilacetát = 4:1) nyerjük a 6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-4-formil-2-metil-pirimidint, mely diizopropiléterből kristályosítva 114-115°-on olvad.

c) 8,8 g (0,024 mól) 6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4- il-metil)-4-formil-2-metil-pirimidin 135 ml metanollal készített oldatához 5,81 g (0,12 mól) nátriumcianidot, aktív mangándioxidot ( 0,474 mól) és 2,4 ml ecetsavat adunk és a keletkezett szuszpenziőt 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot tilacetát és telített nátriumhidrogénkarbonátoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Flahkromatografálás (60 jelű szilikagél, 40-63 μπι szemcsenagyság, hexán/etilacetát = 2:1) után a 6-(n-butil)-5-(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-4-metoxi-karbonil-2-metil-pirimidint nyerjük, melyet közvetlen reagáltatunk tovább.

24. példa:

Az előző példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket:

6-(n-butil)-4-etil-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidin, • · • ·· • « 4 · « • · a a · ····« a · a

- 75 6-(n-butil)-4-etoxi-karbonil-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-pirimidin,

6-(n-butil)-2-(terc-butil)-4-hidroxi-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-pirimidin,

6-(n-butil)-4-merkapto-2-metil-5-[2 ' -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil»

4-il-metil]-pirimidin,

6- (n-butil)-4-metán-szulfonil-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin,

6-(n-butil)-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil ] -pirimidin-4-szulfonsav,

6-(n-butil)-2-metil-4-szulfamoil-5-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin,

6-(n-butil)-2-metil-4-metil-amino-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin,

6-(n-butil)-4-metil-szulfonil-amino-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin,

4-acetll-amlno-6-(n-butil) -2-metil-5-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin,

6-(n-butil)-4-etoxi-karbonil-metil-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin,

6-(n-butil)-4-karboxi-metil-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin,

6-(n-butil)-4-hidroxi-metil-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin,

6-(n-butil)-4-metoxi-metil-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin,

6-(n-butil)-2,4-dimetil-5-[2'-(ÍH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin,

6-(n-butil)-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin-4-foszfonsav,

6-(n-butil)-2-metil-4-(lH-tetrazol-5-il)-5-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin, • ♦ ·* • 9 · f « · * · ♦ « · • «·«· · · ·

Μ · · · <

- 77 4-hidroxi-2-metil-5- [ 2' - (lH-tetrazol-5-11) -bifenil-4-lloxi ] -pirimidin,

4-hidroxi-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-iltio]-pirimidin,

6-(n-butil)-4-karboxi-metoxi-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)•-bif enil-4-il-metil ] -pirimidin,

6- (n-butil)-4-etoxi-karbonil-metil-amino-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin és

6- (n-butil)-4-karboxi-metil-amino-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-11)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin.

25, Példa:

Egyenként 50 mg hatóanyagot például

2,6-di-(n-butil)-4-hidroxl-5-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetilj-pirimidint tartalmazó tablettákat például a következőképpen állíthatunk elő:

Összetétel (1000 tablettára):

- 78 Hatóanyag

Laktóz

Burgonyakeményítő

Zselatin

Talkum

Magnéziumsztearát

Sziliciumdioxid (nagydiszperzitású)

Etanol

500,0 g

500,0 g

352,0 g

8,0 g

60, 0 g

10,0 g

20, 0 g szükség szerint

A hatóanyagot a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel keverjük össze, a keveréket a zselatin alkohollal készített oldatával nedvesítjük és egy szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a maradék burgonyakeményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot és a nagydiszperzitású sziliciumdioxidot és a keveréket egyenként 145,0 mg súlyú és 50,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük, melyek az adagolás finomítása céljából osztórovátkával lehetnek ellátva.

26, ...Példa;

Egyenként 100 mg hatóanyagot, például 2,6-di-(n-butil)-4-hidroxi-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimi• · ·· • 4 4 » · · · • * · ♦ ♦ w • ·«·« · · · · *♦· « ·· · · dint tartalmazó, lakkal bevont tablettákat, például a következőképpen állíthatunk elő:

Összetétel(1000 tablettára):

Hatóanyag	100,00 g
Laktóz	100,00 g
Kukoricakeményítő	70,00 g
Talkum	8,50 g
Kalciumsztearát	1,50 g
Hidroxipropil-metilcellulóz	2,36 g
Sellak	0,64 g
Víz	szükség szerint
Diklórmetán	szükség szerint

A hatóanyagot, a laktózt és 40 g kukoricakeményítőt összekeverünk és 15 g kukoricakeményítőből és vízből melegítés közben készített csirizzel nedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot szárítjuk és hozzáadjuk a maradék kukoricakeményitőt, a talkumot és a kalciumsztearátot és összekeverjük. A keveréket egyenként 280 mg súlyú tablettákká préseljük és ezeket a hidroxipropil-metilcellulóz és a sellak diklórmetánnal készített oldatával lakkozzuk (a lakkozott tabletták végső súlya 283 mg) .

i

27. Példa:

A 25. és 26 példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatunk elő olyan tablettákat és lakkozott tablettákat, melyek más például az 1-24. példák egyike szerint előállított (I) általános képletü vegyületet vagy egy tautomerjét és/vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák hatóanyagként.

Claims (51)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek - mely képletben az R^m R₂ és Rg csoportok egyike adott esetben halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoport vagy egy cikloalifás vagy aralifás szénhidrogéncsoport, az R^, R₂ és Rg csoportok közül a második és R₄ egymástól függetlenül halogénatom, acilcsoport, aromás szénhidrogéncsoport, adott esetben észterezett vagy amldált karboxicsoport, cianocsoport, SOgH, PO₂H₂, POgH₂, 5-tetrazolilcsoport, adott esetben szubsztituált szulfamoilcsoport, acil-amino- vagy -Z₁~R' általános képletü csoport, ahol Z₁ egy kötés vagy 0, S(0)_m vagy N(R) képletü csoport, R' hidrogénatom vagy egy alifás szénhidrogéncsoport, mely adott esetben oxigénatommal vagy S(0)_m képletü csoporttal megszakított és adott esetben halogénatommal, hidroxicsoporttal, adott esetben szubsztituált aminocsoporttal vagy adott esetben észterezett vagy amidált karboxicsoporttal szubsztituált, R hidrogénatom vagy egy alifás szénhidroégncsoport és m értéke 0, 1 vagy 2, és az R^, R₂ és Rg csoportok közül a harmadik az (la) általános képletü csoportot jelenti, ahol Z₂ alkiléncsoport, 0, S(0)_m vagy N(R) képletü csoport, R₅5 karboxi-,halogén-alkánszulfonil-aminocsoport, SOgH, PO₂H₂, PO^l·^ vagy 5-tetrazolilcsoport, R hidrogénatom vagy egy alifás szénhidrogéncsoport, m értéke 0, 1 vagy 2 és az A és B gyűrűk egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal, alifás szénhidrogéncsoporttal, mely adott esetben oxigénatommal megszakított és adott esetben hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, adott esetben egy alifás alkohollal éterezett hidroxicsoporttal, adott esetben észterezett vagy amidált karboxicsoporttal vagy 5-tetrazolilcsoporttal szubsztituált - vagy egy tautomerjeik szabad alakban vagy sóalakban történő előállítására azzal jellemezve, hogy

   a) egy (Ha) általános képletü vegyületben vagy egy tautomer jében és/vagy sójában - ahol az R'_lz R'₂ és R'g csoportok egyike a (Ilb) általános képletü csoportot jelenti, ahol egy R₅ csoporttá átalakítható csoport, és a másik két csoport az R^, r₂ illetve Rg csoportként megadott (la) általános képletü csoporttól eltérő jelentésű - az csoportot R$ csoporttá alakítjuk vagy

   b) egy (Illa) általános képletü vegyületet - ahol X₂ adott esetben funkcionálisan kialakított karboxicsöpört - egy (Illb) általános képletü vegyülettel vagy ennek valamely sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy találmány szerint vagy más úton szabad vagy sóalakban nyert (I) általános képletü vegyületet vagy tautomerjét más (I) általános képletü vegyületté vagy tautomerjévé alakítunk, egy találmány szerint nyert izomerelegyet elválasztunk és a kívánt izomert különítjük el és/vagy egy találmány szerint nyert szabad (I) általános képletü vegyületet vagy tautomerjét sóvá, vagy egy találmány szerint sőalakban nyert (I) általános képletü vegyületet vagy tautomerjét a szabad vegyületté vagy tautomerjévé vagy más sóvá alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletü vegyület vagy adott esetben egy tautomerje szabad alakban vagy sóalakban történő előállítására, mely képletben az R^, R₂ és R₃ csoportok közül az egyik adott esetben halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, 3-7 tagú cikloalkil- vagy cikloalkenllcsoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkenilvagy fenil-(rövidszénláncú)-alkinilcsoport, az R^, R₂ és Rg csoportok közül a másik és az R₄ csoport egymástól függetlenül halogénatom, rövidszénláncú alkanoilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, karboxicsoport, mely adott esetben egy alkohollal észterezett, mely rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(rö84 vldszénláncú)-alkenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú) -alkinilcsoportból vezethető le, karbamoilcsoport, melyben az aminocsoport adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, fenil-(rövidszénláncú) -alkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkenil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkinilcsoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkiléncsoporttal diszubsztituált, cianocsoport, SOgH, PO₂H₂, PO₃H₂ képletü csoport,

   5-tetrazolil-, szulfamoil-, rövidszénláncú alkán-szulfamoil-, di-(rövidszénláncú)-alkán-szulfamoil-, rövidszénláncú alkanoilaminocsoport, adott esetben szubsztituált benzoil-aminocsoport, rövidszénláncú alkán-szulfonll-amlno-, halogén-(rövidszénláncú)alkán-szulfonil-amlnocsoport, adott esetben szubsztituált benzol-szulfonil-aminocsoport, vagy -Z^-R' képletü csoport, ahol Z₁ egy kötés vagy 0, S(0)_m vagy N(R) képletü csoport, R' hidrogé natom vagy adott esetben hidroxicsoporttal, halogénatommal, amino-, rövidszénláncú alkilén-amino-, rövidszénláncú alkllénoxi-(rövidszénláncú)-alkilén-amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, rövidszénláncú alkenil-amlno-, rövidszénláncú alkinll-aminocsoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, fenil-(rövidszénláncú)-alkenil-amlno-, fenil-(rövidszénláncú)alkinil-aminocsoporttal, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, N(rövidszénláncú)-alkil-N-(fenil-/rövidszénláncú/-alkll)-amino-, di-(fenil-/rövidszénláncú/-alkil)-aminocsoporttal, karboxicso- porttal - mely adott esetben egy rövidszénláncú alkil-. rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú) -alkenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú) -alkinilcsoportből levezethető alkohollal észterezett - vagy karbamoilcsoporttal - melyben az aminocsoport adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövi'dszénláncú alkinil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, fenil-(rövidszénláncú) -alkenil- vagy fenil-(rövidszénláncú)alkinilcsoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált, vagy rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkilénoxi-(rövidszénláncú)-alkiléncsoporttal diszubsztituált - szubsztituált rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkenil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkinilcsoport, rövidszénláncú alkeniloxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkeniloxi-(rövidszénláncú)-alkenil-, rövidszénláncú alkeniloxi(rövidszénláncú)-alkinilcsoport, rövidszénláncú alkiltio-(rövidszénláncú) -alkil-, rövidszénláncú alkiltio-(rövidszénláncú)alkenil-, rövidszénláncú alkiltio-(rövidszénláncú)-alkinilcsoport, rövidszénláncú alkán-szulfinil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy -szulfonil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, rövidszénláncú alkenil-tio-(rövidszénláncú)-alkil-, -szulfinil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy -szulfonil-(rövids-zénláncú)-alkil-csoport vagy rövidszénláncú alkinil-tio-(rövidszénláncú)-alkil-, -szulfinil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy szulfonil-(rövidszénláncú) -alkilcsoport, R hidrogénatom, rövidszénláncú)alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoport és m értéke 0, 1 vagy 2, és az R^, R₂ és Rg csoportok közül a harmadik egy (la) általános képletü csoport, ahol Z₂ metiléncsoport, rövidszénláncú alkiléncsoport, 0, S(0)_m vagy N(R) képletü csoport, R₅ karboxicsoport, halogén-alkán-szulfonilaminocsoport, SO^H, PO₂H₂, POgH₂ képletü csoport vagy 5-tetrazolilcsoport, R hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, jn értéke 0, 1 vagy 2, és az A és B gyűrűk egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal, adott esetben hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú) -alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)alkenil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkinil-, rövidszénláncú alkeniloxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkeniloxi- (rövidszénláncú)-alkenil-, rövidszénláncú alkeniloxi-(rövidszénláncú)-alkinilcsoporttal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkeniloxicsoporttal, karboxicsoporttal - mely adott esetben egy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú.alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkenil- vagy rövidszénláncú alkoxi87 (rövidszénláncú)-alkinilcsoportból levezethető alkohollal észterezett - karbamoilcsoporttal - melyben az aminocsoport adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkenil- vagy fenil-(rövidszénláncú)alkinilcsoporttal egymástól függetlenül mono- vagy diszubsztituált vagy rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkiléno’xi-(rövidszénláncú)-alkiléncsoporttal diszubsztituált - vagy 5tetrazolilcsoporttal szubsztituáltak, és ahol az aromás szubsztituensek adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metilés/vagy hidroxicsoporttal szubsztituáltak, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyület vagy adott esetben egy tautomerje szabad alakban vagy sóalakban történő előállítására, mely képletben R| halogénatom, karboxicsoport - mely adott esetben egy rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoportból levezethető alkohollal észterezett - karbamoilesöpört, cianocsoport, PO₃H₂ képletü csoport, 5-tetrazolil-, rövidszénláncú alkán-szulfamoil-, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, vagy -Z^-R' képletü csoport, ahol Z^ egy kötés vagy S(0)_m vagy N(R) képletü csoport, R' hidrogénatom vagy adott esetben karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi(rövidszénláncú)-alkilcsoport, R hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoportés m értéke 0, 1 vagy 2, R₂ az (la) általános képletü csoportot jelenti, ahol Z₂ metiléncsoport, rövidszénláncú alkiléncsoport, 0, S(0)_m vagy N(R) képletü csoport, R hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és mértéke 0, 1 vagy 2, R$ karboxi- vagy 5-tetrazolllcsoport és az A és B gyűrűk egymástól függetlenül, adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonilvagy 5-tetrazolilcsoporttal szubsztituáltak, R₃ adott esetben hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenilcsoport és R₄ rövidszénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyület vagy adott esetben egy tautomerje szabad alakban vagy sóalakban történő előállítására, mely képletben legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, karboxicsoport, rövidszénláncú alkoxl-karbonilcsoport, PO₃H₂ képletü csoport, 5-tetrazolilcsoport, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncú alkán-szulfonil-aminocsoport, hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú-alkoxi-(rövidszénláncú)-alkilcso• ·

   - 89 port, karboxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, hidroxi- (rövidszénláncú) -alkilcsoport, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkoxi- (rövidszénláncú)-alkilcsoport, hldroxicsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú) -alkoxicsoport, karboxi-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, rövidszénláncú alkoxikarbonil- (rövidszénláncú)-alkoxicsoport, hidroxi-(rövidszén.láncú)-alkoxicsoport, merkaptocsöpört, rövidszénláncú alkiltiocsoport, rövidszénláncú alkán-szulfinilcsoport, rövidszénláncú alkán-szulfonllcsoport, aminocsöpört, rövidszénláncú alkilaminocsoport vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-aminocsoport, R₂ az (la) általános képletü csoportot jelenti, ahol Z₂ metilén- vagy rövidszénláncú alkiléncsoport, 0 vagy S(0)_m képletü csoport, m értéke 0, 1 vagy 2, R₅ karboxi- vagy 5-tetrazolilcsoport és az A és B gyűrűk egymástól függetlenül adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituáltak, 1-7 szénatomos alkilcsoport, és R^ rövidszénláncú alkilcsoport, és ahol a rövidszénláncú kifejezéssel jellemzett részek főként legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyület vagy adott esetben egy tautomerje szabad alakban vagy sőalakban történő előállítására, mely képletben R₂ az (Ib) általános képletü csoportot jelenti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyület vagy adott esetben egy tautomerje szabad alakban vagy sóalakban történő előállítására, mely képletben legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, hidroxicsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, mindegyik rövidszénláncú alkoxi-részben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú) -alkoxicsoport, legfeljebb 4 szénatomos hidroxi(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkil-aminocsoport, vagy mindegyik rövidszénláncú alkllrészben legfeljebb 4-szénatomot tartalmazó di-(rövidszénláncú) -alkil-aminocsoport, R₂ az (Ib) általános képletü csoportot jelenti, ahol Z₂ metiléncsoport, R₅ karboxi- vagy főként 5-tetrazolilcsoport és az A és B gyűrűk szubsztituálatlanok, 1-7 szénatomos alkil-, főként 1-5 szénatomos alkilcsoport és R₄ legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyület vagy adott esetben egy tautomerje szabad alakban • · · · · · • ····· · · ·

   - 91 vagy sóalakban történő előállítására, mely képletben hidroxicsoport, Rg az (Ib) általános képletü csoportot jelenti,ahol Zg metiléncsoport, R₅ 5-tetrazolilcsoport és az A és B gyűrűk szubsztituálatlanok, Rg 1-5 szénatomos alkilcsoport, és R₄ legfeljebb 4 szénatomos rövidszéniáncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4hidroxi-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4hidroxi-2-(n-propil)-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-di-(n-butil)-4-hidroxi-5- [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-ril) -bifenil-4-il-metil]-pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

    • « • · · • · · · ·
11. 11. Az 1. Igénypont szerinti eljárá.s 6-(n-butil)-4hidroxi-2-izopropil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-11)-bifenll-4-il-metil]pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-2etil-4-hidroxi-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il-metíl]pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hidroxi-2-metíl-

    6-(n-propil)-5-[2'-(íH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállitására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4klór-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

    • · · · ♦ ····· · · »
15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4metoxi-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4(2-metoxi-etoxi)-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il-metil]-pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4dimetil-amlno-2-metil-5-[2’—(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-6-(nbutil)-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-

    2-metil-4-metiltio-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]» · · * · · • · · · ♦ · · • · · · · * • ··«·· ·· · pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
20. 20. Az 1. Igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il-metil]-pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
21. 21. Az. 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4etoxi-karbonil-metoxi-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
22. 22. Az. 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4karboxi-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
23. 23. Az. 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4etoxi-karbonil-2-metil-5-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenll-4-il-metil]-pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat .használjuk.
24. 24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-2(terc-butil)-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
25. 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4merkapto-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
26. 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4metán-szulfonil-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il- , -metil]-pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
27. 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-

    2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirimidin-4-szulfonsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

    9 « » · · • « « « ·
28. 28. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-24-szulfamoil-5-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
29. 29. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-2metil-4-metil-amino-5-[2’ — (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil ] pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
30. 30. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4metán-szulfonil-amino-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-11)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
31. 31. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-acetil-amino-6(n-butil)-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
32. 32. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4,etoxi-karbonil-metil-2-metil-5-(2’—(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4 • < * t*·· ·

    -il-metil]-pirimldin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
33. 33. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4karboxi-metil-2-inetil-5- [ 2 ' — (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il-metilj-plrimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
34. 34. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4hidroxi-metil-2-metil-5-[2'-(íH-tetrazol-5-il)-bifeníl-4-il-metil]-pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
35. 35. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4metoxi-metil-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
36. 36. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-

    2,4-dimetil-5-[2' — (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal • ·· ·· • 4 · · w · · • · * · ·♦ • ··*· · ··*

    - 98jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált Jciindulási anyagokat használjuk.
37. 37. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4hidroxi-2-metil-5-[2(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]pirimidin-4-foszfonsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
38. 38. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-2metíl-4-(lH-tetrazol-5-il)-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
39. 39. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hidroxi-

    2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-iloxi]-pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
40. 40. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hidroxi-

    2-metil-5-[2’ — (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-iltio]-pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

    Λ
41. 41. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4karboxi-metoxi-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il-metil]-pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
42. 42. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4etoxi-karbonil-metil-amino-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirlmldin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
43. 43. Az. 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4karboxi-metil-amino-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenll-4-il-metil]-pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
44. 44. Az. 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4hidroxi-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
45. 45. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(n-butil)-4etil-2-metil-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]V · ·0 ·· • · · · « · · ♦ · · · · · • ···· · · · · ··· · 0« ··

    100

    -pirimidin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
46. 46. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(but-l-én-4-il)-

    2-(n-butil)-4-hidroxi-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
47. 47. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-[3-brőm-

    2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-2,6-di-(n-butil)-4hidroxi-pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
48. 48. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-di-(n-butil)4-hldroxi-5-[3'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metll]-pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
49. 49. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-di-(n-butil)4-hidroxi-5-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-3-il-metll]-pirimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

    101
50. 50. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-di-(n-butil)-

    -4-hidroxi-5-[2-(2'-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il)-etil]plrimidin vagy egy tautomerje és/vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
51. 51. Eljárás magas vérnyomás elleni gyógyszerkészítmé- nyek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1-50. igénypontok bármelyike szerint előálított (I) általános képletü vegyületet - mely képletben R^, R₂# Rg és R^ az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy tautomerjét vagy valamely, gyógyászatilag elfogadható sóját az önmagában ismert módon egymagában vagy a gyógyszerkészítésnél szokásos hordozó-, kötő-, csúsztató vagy más segédanyagokkal együtt, vagy adott esetben más hasonló hatású gyógyászati hatóanyanyaggal kombinálva tabletta, kapszula, pirula, drazsé, kúp, emulzió-, injekció-oldat, injekció-szuszpenzióvagy más ismert gyógyszeralakra dolgozunk fel.