JPH04244080A - ビフエニルカルボニトリルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規の化学的方法に関
し、かつ特にビフェニルカルボニトリルの新規化学的製
法に関し、これは、例えばアンジオテンシン（ａｎｇｉ
ｏｔｅｎｓｉｎ）ＩＩ（ＡＩＩ）の作用を抑制する公知
イミダゾール誘導体及び新規キノリン誘導体の製造にお
ける化学的中間体として有用であり、従って、この誘導
体は、疾病及び医学的病気、例えば高血圧症又は欝血性
心不全の治療に有用である。更に、本発明は、前記新規
キノリン誘導体の製法を包含し、かつ新規ビフェニルカ
ルボニトリルにも関する。

【０００２】

【従来の技術】欧州特許出願公開（Ａ２）第２５３３１
０号明細書（以後ＥＰＡ２５３３１０）には、ＡＩＩ抑
制剤として有用な置換イミダゾール誘導体の製造が記載
されている。特定のこれらの化合物の製造に有用な中間
体には、特にビフェニルカルボニトリルが包含される。 このようなビフェニルカルボニトリル、４′−メチルビ
フェニル−２−カルボニトリルの製造は、ＥＰＡ２５３
３１０中に記載されている。これは、４′−メチルビフ
ェニル−２−カルボン酸の形成を必要とし、カルボン酸
基の段階的官能化を続ける多−工程法によって得られる
。 ＥＰＡ２５３３１０では、出発酸は、例えばウルマン（
Ｕｌｌｍａｎｎ）のカップリング反応により、相応する
エステルを得、次いでこれを加水分解するか、又は数工
程を含む方法を介して得られた２−（４′−メチルビフ
ェニル−２−イル）−４，４−ジメチルオキサゾリン自
体の加水分解から製造される。更に、４−メチルフェニ
ル亜鉛クロリドを介しての４′−メチル−６−シアノビ
フェニル−２−カルボニトリルの製造は、欧州特許出願
公開（ＥＰＡ）第３２４３７７号明細書中に記載されて
いる。

【０００３】

【課題を解決するための手段】ところで、４′−メチル
ビフェニルカルボニトリルの好都合でかつ有用な製法を
発見した。

【０００４】本発明によれば、式Ｉ：

【０００５】

【化１４】

【０００６】［式中、Ｌ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、シアノ及びニトロから選択され；Ｌ２は
、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アル
コキシ、トリフルオロメチル及びシアノから選択される
］のビフェニルカルボニトリルの製法が提供され、これ
は、式ＩＩ：

【０００７】

【化１５】

【０００８】［式中、Ｌ１は、前記のものを表わし、か
つＹは、銅又はリチウム原子又は次のものから選択され
る特別な離脱基を表わす： （ａ）式：Ｍ１（Ｑ１）（Ｑ２）（Ｑ３）（ここでＭ１
は、スズ原子を表わし、かつＱ１、Ｑ２及びＱ３は、そ
れぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びフェニルか
ら選択され、フェニルは、場合により（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ又はハロゲン基によ
り置換されていてよく；又はＭ１は、ケイ素原子を表わ
し、かつＱ１は、メチル又はフッ素を表わし、かつＱ２
及びＱ３は、共にフッ素を表わし；又はＭ１は、ジルコ
ン原子を表わし、かつＱ１は、ハロゲンを表わし、かつ
Ｑ２及びＱ３は、共にシクロペンタジエニル基を表わす
）の基；（ｂ）式：Ｍ２（Ｑ４）（Ｑ５）（ここでＭ２
は、アルミニウム原子を表わし、かつＱ４及びＱ５は、
それぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びフェニル
から選択され、フェニルは、場合により（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）又はハロゲン基に
より置換されていてもよく；又はＭ２は、タリウム原子
を表わし、かつＱ４及びＱ５は、それぞれ独立してハロ
ゲン、トリフルオロアセチルオキシ及びアセチルオキシ
から選択される）の基；及び （ｃ）式：Ｍ３（Ｑ６）（ここでＭ３は、水銀原子を表
わし、かつＱ６は、ハロゲン、トリフルオロアセチルオ
キシ又はアセチルオキシ基を表わし；又はＭ３は、マグ
ネシウム原子を表わし、かつＱ６は、ハロゲンを表わす
）の基］の化合物と、式ＩＩＩ：

【０００９】

【化１６】

【００１０】［Ｘ１は、臭素、ヨウ素又はトリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基を表わし、かつＬ２は、前記
のものを表わす］の化合物とを、パラジウム（０）、パ
ラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）及びニッケル（ＩＩ
）触媒から選択された触媒の存在下で、場合によりラジ
カル開始剤の存在下で、かつ場合により塩化リチウムの
存在下で（かつ式中、Ｍ１がケイ素原子である場合、場
合によりフッ素イオン源が存在している）反応させるこ
とよりなる。

【００１１】一般用語、例えば「アルキル」は、炭素数
が許容する限り、直鎖状及び分枝鎖状形のどちらも包含
することが分かる。しかしながら、特殊な基、例えば「
ブチル」は、直鎖形に特異的である。

【００１２】適当なＬ１又はＬ２に特に有利なものには
、例えばアルキル：メチル及びエチル；アルコキシ：メ
トキシ及びエトキシ；及びハロゲン：フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素が包含される。

【００１３】Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４又はＱ５に特に有
利なものは、これがアルキルである場合、例えばメチル
、エチル、プロピル又はブチルである。

【００１４】Ｑ１、Ｑ４、Ｑ５又はＱ６に特に有利なも
のは、これがハロゲンである場合、例えばフッ素、塩素
、臭素又はヨウ素である。

【００１５】Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４又はＱ５上のフェ
ニルである場合のその上に存在しうる置換基は、例えば
次のものである：アルキルの例はメチル又はエチル、ア
ルコキシの例はメトキシ又はエトキシ；及びハロゲンの
例はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素。

【００１６】Ｍ１がケイ素原子である場合に、場合によ
り存在するフッ化物イオンの特別な源は、例えば次のも
のである：アルカリ金属フッ化物、例えばフッ化ナトリ
ウム、フッ化カリウム又はフッ化セシウム、又はテトラ
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアンモニウムフルオリド、例え
ばテトラメチルアンモニウムフルオリド又はテトラブチ
ルアンモニウムフルオリド。

【００１７】Ｘ１の有利なものは、例えば臭素又はヨウ
素であり、かつ特にこれがニトリルに対してオルト位に
存在する場合である。

【００１８】Ｌ１の有利なものは、例えば水素又はメト
キシである。

【００１９】Ｌ２の有利なものは、例えば水素である。

【００２０】Ｍ１の有利なものは、例えばこれがスズ原
子である場合である。

【００２１】Ｑ１、Ｑ２又はＱ３に有利なものは、例え
ば（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、例えばメチル又はブチル
である。

【００２２】Ｙの有利なものは、例えばＭ１（Ｑ１）（
Ｑ２）（Ｑ３）［式中、Ｍ１、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、
前記のものを表わす］である。

【００２３】基　Ｍ１（Ｑ１）（Ｑ２）（Ｑ３）の特に
有利なものは、Ｍ１がスズ原子を表わし、かつＱ１、Ｑ
２及びＱ３が、それぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ル基、特にブチルを表わす場合である。

【００２４】好適な触媒には、例えばパラジウム（０）
、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）及びニッケル（
ＩＩ）触媒（ここで金属原子は、それぞれ独立してトリ
フェニルホスフィン、トリフェニルホスファイト、ハロ
ゲン及びアセチルオキシから選択された基４個に結合し
ている）；又はパラジウム（ＩＩ）ハロゲン化物又はニ
ッケル（ＩＩ）ハロゲン化物が包含される。

【００２５】特別な触媒には、例えば次のものが包含さ
れる：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル
（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（Ｉ
Ｉ）クロリド、塩化ニッケル（ＩＩ）、塩化パラジウム
（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）クロリド及びテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）。

【００２６】パラジウム（０）又はニッケル（０）触媒
が有利であり、パラジウム（０）触媒、例えばテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）は、特
に有利である。

【００２７】好適なラジカル開始剤は、例えばアゾ（ビ
スイソブチロニトリル）である。

【００２８】この方法は、一般に、適当な溶剤又は希釈
剤、例えば炭化水素、例えばトルエン又はキシレン、又
はエーテル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン
の存在下で、かつ例えば２０〜１５０℃の範囲の温度で
行なわれる。この方法は、ラジカル開始剤の存在下でも
有利に実施される。

【００２９】本発明の方法は、４′−メチルビフェニル
−２−カルボニトリルを製造するためのＥＰＡ２５３３
１０に記載の方法よりかなり短縮されることが明らかで
ある。本発明の方法により、中間体製造において一般に
特に高い温度が要求され、かつ一般に容易に入手できな
いヨードベンゼンを用いて実施されるウルマンカップリ
ング反応の使用が避けられる。オキサゾリン化合物を必
要とする任意の方法も避けられる。更に、本発明に必要
な出発物質は、市場でか又は有機化学の標準法により容
易に入手できる。

【００３０】前記定義のような式ＩＩの化合物は、公知
であるか又はそれと同様にして、又は例えば式：Ｙ．Ｈ
ａｌ［式中、Ｙは、前記のものを表わし、かつＨａｌは
、ハロゲン基、例えば塩素、臭素又はヨウ素を表わす］
の化合物とグリニヤル試薬又は誘導されたフェニルリチ
ウム化合物との反応により、標準法を用いて、式ＩＶ：

【００３１】

【化１７】

【００３２】［式中、Ｌ１は、前記のものを表わし、Ｗ
は、ハロゲン基、例えば塩素、臭素又はヨウ素を表わす
］の化合物から得ることができる。この反応は、一般に
、溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はエーテル、又は
それらの混合物中で、かつ−７８℃〜２５℃の温度で実
施される。式ＩＩＩの化合物は、公知であるか又は有機
化学の標準法を用いて得られる。

【００３３】本発明のもう１つの態様は、ＡＩＩを抑制
し、かつ同時係属出願欧州特許（ＥＰＡ）第４１２８４
８号明細書に記載されている前記の新規キノリン誘導体
の新規の製法に関する。そこには、一連の式Ｖ：

【００
３４】

【化１８】

【００３５】［式中、Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）ア
ルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル又は
置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表わし、置換され
た（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個以上のフッ素置換基
を有するか、又は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヒド
ロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ又はフェニル置換基
を有し；Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ
３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアル
キル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜
Ｃ４）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニ
ル又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表わし；Ｒ３
及びＲ４は、それぞれ独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜
Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルカノイルアミノ、炭素原子６個までのアルキルアミノ
及びジアルキルアミノ、炭素原子３〜８個までのジアル
キルアミノ−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、
カルバモイル、炭素原子７個までのＮ−アルキルカルバ
モイル及びジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、カルボ
キシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル及び置換され
た（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、置換された（
Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ又は（Ｃ
１〜Ｃ４）アルコキシ置換基を有しているか；又はＲ３
とＲ４は、一緒になって式Ｖのベンゼン部の隣接炭素原
子に結合した（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンジオキシを形成
し；Ｒａ及びＲ５は、それぞれ独立して水素、（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン
、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロから選択され
；Ａは、メチレンを表わし；Ｘは、場合により（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン
、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロから選択され
た置換基を有しているフェニレンを表わすか、又はＸは
、隣接フェニル基と部分Ａとの間の直接結合であり；Ｚ
は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＣＯ．ＮＨ．（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）又は式：−ＣＯ．ＯＲ
６又は−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２．Ｒ７（ここでＲ６は、水
素又は無害の、生理学的に認容性のアルコール又はフェ
ノールの生物学的に分解可能な残分であり、かつＲ７は
、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアル
キル又はフェニルを表わす）を表わし；かつここで前記
のフェニル部は、非置換であるか、又はそれぞれ独立し
て（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ
、ハロゲン、シアノ及びトリフルオロメチルから選択さ
れた置換基１個又は２個を有する］のキノリン誘導体又
はそれらの無害の塩（しかしメチル２−［（３−メトキ
シカルボニルキノリン−４−イルオキシ）−メチル］安
息香酸塩を除く）が記載されている。

【００３６】式Ｖの化合物は、置換基の種類に依って、
１個以上のキラル中心を有し、かつ１個以上のラセミ形
又は光学活性形に単離されていてよい。

【００３７】更に、式Ｖの化合物中、一般用語、例えば
「アルキル」は、炭素数が許容する限り、直鎖形も分枝
鎖形も包含する。しかしながら、特殊な基、例えば「プ
ロピル」が与えられている場合には、これは、直鎖形に
特異的であり、分枝鎖形、例えば「イソプロピル」は、
特別にそれを表わすように呼称した。同様の慣例が他の
基にも当てはまる。

【００３８】Ｒ１又はＲ２がアルキルである場合の特に
有利な例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル又はヘキシルであり；こ
れがシクロアルキルである場合の例は、シクロプロピル
、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

【００３９】Ｒ１がフッ素置換基１個以上を有するアル
キルである場合の特に有利な例は、フルオロメチル、ト
リフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又
はペンタフルオロエチルであり；かつこれがヒドロキシ
、シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ又はフェ
ニル置換基を有するアルキルである場合の例は、ヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエ
チル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、
シクロヘキシルメチル、２−メトキシエチル、２−エト
キシエチル、ベンジル、１−フェニルエチル又は２−フ
ェニルエチルである。

【００４０】Ｒ２がシクロアルキル−アルキルである場
合の特に有利な例は、シクロプロピルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル又は２−シクロペ
ンチル−エチルであり；これがフェニルアルキルである
場合の例は、ベンジル、１−フェニルエチル又は２−フ
ェニルエチルであり；かつこれがアルコキシカルボニル
である場合の例は、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル又はプロポキシカルボニルである。

【００４１】Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲａの、又は前記の
ようにＸがフェニレンである場合に存在していてもよい
置換基の適当なものには、例えば次のものが包含される
：アルキル即ちメチル及びエチル；アルコキシ即ちメト
キシ及びエトキシ；フルオロアルコキシ即ちトリフルオ
ロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリ
フルオロエトキシ及び３，３，３−トリフルオロプロポ
キシ；ハロゲン即ちフッ素、塩素、臭素及びヨウ素；ア
ルカノイルアミノ即ちホルムアミド、アセトアミド及び
プロパンアミド；アルキルアミノ即ちメチルアミノ、エ
チルアミノ及びブチルアミノ；ジアルキルアミノ即ちジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ及びジプロピルアミノ；
ジアルキルアミノ−アルキル即ちジメチルアミノメチル
、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミ
ノ）エチル及び−３（ジエチルアミノ）プロピル；アル
カノイル即ちホルミル、アセチル及びブチリル；Ｎ−ア
ルキルカルバモイル即ちＮ−メチル及びＮ−エチルカル
バモイル；ジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル即ちＮ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモ
イル；アルコキシカルボニル即ちメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；アルキ
ルチオ即ちメチルチオ、エチルチオ及びブチルチオ；ア
ルキルスルフィニル即ちメチルスルフィニル、エチルス
ルフィニル及びブチルスルフィニル；及びアルキルスル
ホニル即ちメチルスルホニル、エチルスルホニル及びブ
チルスルホニル；アミノ、ヒドロキシ又はアルコキシ置
換基を有するアルキル即ちヒドロキシエチル、１−ヒド
ロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、
２−アミノエチル、２−メトキシエチル及び２−エトキ
シエチル；及びアルキレンジオキシ即ちメチレンジオキ
シ及びエチレンジオキシ。

【００４２】Ｒ６が無害の、生理学的に認容性のアルコ
ール又はフェノールの生物学的に分解可能な残分である
場合の特に有利な例は、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノ
ール、例えばメタノール又はエタノール、又はフェノー
ル、グリセロール又は同様のものから誘導された残分で
ある。

【００４３】Ｒ７がアルキルである場合の特に有利な例
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
又はペンチルであり；かつこれがシクロアルキルである
場合は、例えばシクロブチル、シクロペンチル又はシク
ロヘキシルである。

【００４４】１個以上のフェニル部上に存在していても
よい置換基の特に有利なものには、例えば次のものが包
含される：ハロゲン即ちフッ素、塩素及び臭素；アルキ
ル即ちメチル及びエチル；及びアルコキシ即ちメトキシ
及びエトキシ。

【００４５】特に重要であるＸの特に有用なものの例は
、例えばｐ−フェニレンである。

【００４６】Ｒ６又はＲ５に好適なものの例は、例えば
水素であり、かつＲ１に好適なものは、例えばメチル、
エチル又はプロピルである。

【００４７】同時係属出願明細書に記載の化合物の有利
な群は、式Ｖａ：

【００４８】

【化１９】

【００４９】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５
は、前記のものを表わし、かつＺ１は、カルボキシ、１
Ｈ−テトラゾール−５−イル又はベンゼンスルホンアミ
ドを表わし、このベンゼンスルホンアミドは、場合によ
りそれぞれ独立してハロゲン（例えばフッ素、塩素又は
臭素）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（例えばメチル又はエ
チル）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（例えばメトキシ又
はエトキシ）、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル
から選択された置換基１個又は２個を有している］の化
合物並びにそれらの無害の塩から成る。

【００５０】Ｚ又はＺ１に有利なものの例は、カルボキ
シル又は１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、この１
Ｈ−テトラゾール−５−イルは、特に基Ｘに対してオル
ト位に結合する場合、特に有利である。

【００５１】前記の定義における、得に有利な組合せは
、結合した置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４及び存在す
る場合Ｒａと一緒になったキノリン部が次の任意のもの
を有し：２−メチルキノリン、２−エチルキノリン、２
−エチル−６−メトキシキノリン、６，７−ジメトキシ
−２−エチルキノリン、２−エチル−５，６，７−トリ
メトキシキノリン、２−エチル−６−ヒドロキシキノリ
ン、２−エチル−６−メチルチオキノリン、２−エチル
−７−ヒドロキシメチルキノリン、２−エチル−６−（
２−フルオロエトキシ）キノリン、２−エチル−６−（
２，２，２−トリフルオロエトキシ）−キノリン、２−
エチル−６−カルボキシアミドキノリン、２−エチル−
６−フルオロキノリン、２−エチル−６−イソプロポキ
シキノリン又は６−アミノメチル−２−エチルキノリン
；かつここで置換基Ｏ．Ａ．Ｘ−は、キノリン環の４−
位に結合している。

【００５２】同時係属出願明細書に記載の化合物は、特
に次のものが有利である：２−メチル−４−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］キノリン、２−エチル−４−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］キノリン、２−エチル−７−ヒドロキシ
メチル−４−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリン、２−
エチル−６−（２−フルオロエトキシ）−４−［（２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メトキシ］キノリン、２−エチル−６−（２，２
，２−トリフルオロエトキシ）−４−［（２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］キノリン及び２−エチル−６−イソプロポキシ
−４−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メトキシ］キノリン、更にその無
害の塩。

【００５３】式Ｖの化合物の全ては、適当な酸との塩を
形成することができるが、式Ｖ［式中Ｚは、エステル基
以外を表わすか、又はここでＲ３又はＲ４は、カルボキ
シ基を表わす］の化合物が酸並びに塩基との塩を形成し
うることが分かる。従って、このような化合物の特に好
適な無害の塩には、例えば次のものが包含され：相応す
る生理学的に認容性のカチオンとの塩、例えばアルカリ
金属（例えばナトリウム及びカリウム）−、アルカリ土
類金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）−、アル
ミニウム−及びアンモニウム塩並びに適当な有機塩基、
例えばエタノールアミン、メチルアミン、ジエチルアミ
ン又はトリエチルアミンとの塩、並びに生理学的に認容
性のアニオンを形成する酸との塩、例えば鉱酸との塩、
例えばハロゲン化水素（例えば塩化水素及び臭化水素）
、硫酸及びリン酸との塩、及び強有機酸、例えばｐ−ト
ルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸との塩。

【００５４】式Ｖの化合物は、同様の化合物の製造技術
に公知の有機化学の種々の標準法によって得られるもの
として同時係属出願明細書に記載されている。本発明は
、反応式１：

【００５５】

【化２０】

【００５６】に記載の付加的連続工程（ａ）〜（ｅ）を
実施することにより、式Ｖ［式中、Ｘは、場合により置
換されたｐ−フェニレンを表わし、かつＺは、テトラゾ
リルを表わす］のキノリン誘導体即ち式ＶＩ：

【００５
７】

【化２１】

【００５８】の化合物を製造するための任意の方法を提
供する。式ＶＩの化合物及び工程（ａ）〜（ｅ）で形成
された中間体中、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、
Ｌ１及びＬ２は、前記のものを表わす。

【００５９】工程（ａ）〜（ｅ）に関して：工程（ａ）
は、トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスズアジド又はトリフ
ェニルスズアジドを用いて、適当な溶剤、例えばトルエ
ン又はキシレンの存在下で、例えば５０〜１５０℃の範
囲の温度で、かつ有利には使用溶剤の還流温度で実施さ
れ、引き続き、適当な酸、例えば鉱酸、例えば塩酸を用
いてこれを処理する。トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスズ
アジド又はトリフェニルスズアジドは、水中の相応して
置換されたハロゲン化スズ（例えば塩化トリブチルスズ
）及びアルキル金属アジド（例えばアジ化ナトリウム）
から、標準条件下で製造される。

【００６０】工程（ｂ）は、工程（ａ）で形成された中
間体のテトラゾールの窒素に添加される保護基Ｐにより
実施される。例えば保護基がトリフェニルメチルである
場合、これは塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で
、標準条件下に、かつ例えば０〜５０℃の範囲の温度で
、工程（ａ）からの生成物と塩化トリフェニルメチルと
をジクロロメタン中で反応させることにより実施される
。

【００６１】工程（ｃ）は、ラジカル開始剤、例えばア
ゾ（ビスイソブチロニトリル）又は過酸化ベンゾイルの
存在下で、適当な溶剤又は希釈剤、例えば塩素化された
溶剤、例えば四塩化炭素の存在下で、例えば５０〜１０
０℃の範囲の温度で、ハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモ
スクシンイミドを用いるラジカル臭素化により実施され
る。

【００６２】工程（ｄ）は、式ＶＩＩＩ：

【００６３】

【化２２】

【００６４】の化合物を工程（ｃ）の生成物を用いてア
ルキル化することにより実施される。この反応は、一般
に、例えば適当な塩基、例えばアルカリ金属アルコキシ
ド、例えばナトリウムメトキシド又は−エトキシド、ア
ルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又はアル
カリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ムの存在下で、アルカリ金属アルコキシドを使用する場
合には、適当な溶剤又は希釈剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）
アルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で、
又は極性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又
はＮ−メチルピロリドン中で行なわれる。通常、反応は
、例えば４０〜１２０℃の範囲の温度で行なわれる。

【００６５】工程（ｅ）は、保護基Ｐの種類に応じて種
々の条件を用いて実施される。例えばこれがトリフェニ
ルメチルである場合には、分解条件は、鉱酸（例えば塩
酸水）中、有利には溶剤（例えばジオキサン水、メタノ
ール水又はエタノール水又は工程（ｄ）で使用された溶
剤）中で、例えば０〜５０℃の範囲の温度でか又は有利
には周囲温度近くで、例えば酸触媒加水分解することを
包含している。

【００６６】工程（ａ）〜（ｅ）を実施するために使用
される試薬は、例として示しただけであり、他の試薬及
びトリフェニルメチル以外の保護基Ｐは、このような工
程で実施するための有機化学の分野で自体公知であるこ
とが分かる。式ＶＩＩＩの化合物は、既に公知であり、
かつその他のものは、例えばエルダーフィールド（Ｅｌ
ｄｅｒｆｉｅｌｄ）編集のヘテロ環式化学の標準操作の
ような技術水準で自体公知の有機化学の標準法を用いる
類似方法によるか、又はＯｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．
Ｖｏｌ．ＩＩＩ，３７４頁及び５９３頁の方法により製
造することができる。

【００６７】ＡＩＩの複数の生理学的活性の拮抗作用、
特にＡＩＩと目標組織上でのその作用を媒介する受容体
との相互作用の拮抗作用は、次の慣例の複数の実験室的
方法を用いて評価される。

【００６８】試験Ａ：このインビトロ法は、試験化合物
をまず、濃度１００マイクロモル（又はそれ以下）で、
一定の濃度の放射性ラベル付きＡＩＩを有する緩衝され
た混合物及び適当なアンジオテンシン目標組織から用意
された細胞表面膜フラクション中でインキュベーション
することに関する。この試験で、細胞表面膜源は、ＡＩ
Ｉに相応することで公知のモルモット副腎である。放射
性ラベル付きＡＩＩとその受容体との相互作用（膜フラ
クションに結合した放射性ラベル、引き続くこの種の研
究で標準的な迅速濾過による非結合放射性ラベルの排除
として測定した）を、膜受容体位置にも結合する化合物
により拮抗させ、かつ拮抗作用の程度（この試験で、膜
−結合放射能の排除率として観察される）を、特定の試
験濃度の試験化合物の存在下での受容体−結合放射能と
、試験化合物の不存在下で測定された対照値との比較に
より、容易に測定する。この方法を用いて、１０−４Ｍ
の濃度で結合している放射性ラベル付けされたＡＩＩの
排除率少なくとも５０％を示す化合物を低い濃度で再試
験して、その力価を測定した。ＩＣ５０（放射性ラベル
付けされたＡＩＩ結合の５０％排除率を得る濃度）の測
定のために、試験化合物の濃度を、予測近似ＩＣ５０の
まわりに集中した少なくとも４段階にわたる試験を可能
にするように選択し、試験化合物の濃度に対する排除率
のプロットからこのＩＣ５０を測定する。

【００６９】一般に、前記の式ＶＩの化合物は、５０マ
イクロモル以下の濃度で、試験Ａで著しい抑制を示す。

【００７０】試験Ｂ：このインビトロテストは、生理学
的塩溶液中、３７℃で保持された、摘出ウサギ大動脈の
ＡＩＩ−誘導収縮に対する試験化合物の拮抗作用の測定
に関する。化合物の作用がＡＩＩの拮抗に対して特異的
であることを確認するために、ノルアドレナリン（ｎｏ
ｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ）−誘導収縮に対する試験化合
物の作用も同様の方法で測定する。

【００７１】一般に、前記の式ＶＩの化合物は、５０マ
イクロモル以下の最終濃度で、試験Ｂにおいて著しい抑
制を示す。

【００７２】試験Ｃ：このインビボテストは、血圧にお
ける変化を測定するために、動脈カーテルを麻酔下で移
植した、末端−麻酔したか又は目覚めているラットを用
いることに関する。経口又は腸管外投与に引き続く試験
化合物のＡＩＩ拮抗作用は、アンジオテンシンＩＩ−誘
導血圧上昇反応に関して評価する。この作用が特異的で
あることを確認するために、バソプレッシン（ｖａｓｏ
ｐｒｅｓｓｉｎ）−誘導血圧上昇反応に対する試験化合
物の作用も同じ標本で測定する。

【００７３】一般に、式ＶＩの化合物は、試験Ｃで、明
らかな毒性又は他の不都合な薬剤学的作用なしに、５０
ｍｇ／体重ｋｇ以下の適用量で、特異的なＡＩＩ拮抗特
性を示す。

【００７４】試験Ｄ：このインビボテストは、低食塩含
量の常用試料を取り入れ、かつ毎日適当な適用量のフル
セミド（ｆｒｕｓｅｍｉｄｅ）として公知の塩利尿剤を
施したラット、キヌザル（ｍａｒｍｏｓｅｔ）及びイヌ
を含む多くの種類での内生的ＡＩＩ生合成の刺激に関す
る。次いでこの試験化合物を、血圧の変化を測定するた
めに動脈カーテルを麻酔下に移植した動物に、経口又は
腸管外投与する。

【００７５】一般に、式ＶＩの化合物は、試験Ｄで、血
圧における明白な降下で証明されるように、明白な毒性
又は他の不都合な薬剤学的作用なしに、５０ｍｇ／体重
ｋｇ以下の適用量で、特異的なＡＩＩ拮抗特性を示す。

【００７６】式ＶＩの化合物のアンジオテンシンＩＩ抑
制特性の説明によれば、２−メチル−４−［（２′−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］キノリンヒドロクロリドは、次に記載の前
記試験Ａ、Ｂ及びＣの結果を生じた： 試験Ａ：平均ＩＣ５０　　１．７×１０−８Ｍ；試験Ｂ
：平均ｐＡ２　　８．９５； 試験Ｃ：ＥＤ５０　　０．５ｍｇ／ｋｇ（静脈内投与）
。

【００７７】本発明のもう１つの態様は、前記反応式１
に記載の付加的連続工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を実
施し、次いで反応式２：

【００７８】

【化２３】

【００７９】に記載の付加的工程（ｆ）及び（ｇ）を実
施し、式ＶＩＩ：

【００８０】

【化２４】

【００８１】［式中、Ａｌｋ．は、（Ｃ３〜Ｃ１０）ア
ルキル基を表わし；Ｘ２は、水素、フッ素、塩素、臭素
、ヨウ素、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノから
選択され；Ｌ１及びＬ２は、前記のものを表わす］の化
合物を製造することによる新規方法を提供することであ
る。この化合物は、ＡＩＩ拮抗剤として有用であるＥＰ
Ａ２５３３１０から公知である。

【００８２】工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、前記の
ようにして実施してよいことが分かる。工程（ｆ）及び
（ｇ）に関して：工程（ｆ）は、式ＸＩＩＩ：

【００８
３】

【化２５】

【００８４】［式中、記号は、前記のものを表わす］の
化合物を工程（ｃ）の生成物を用いてアルキル化するこ
とにより実施する。この反応は、一般に、例えば適当な
塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリ
ウムメトキシド又はナトリウムエトキシド、又はアルカ
リ金属ヒドリド、例えば水素化ナトリウムの存在下で、
適当な溶剤又は希釈剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノ
ール、例えばメタノール又はエタノール中で、又は極性
溶剤又は希釈剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中で、例えば０〜５０℃の範囲の温度で行なわれる。式
ＸＩＩＩの化合物は、例えばＥＰＡ２５３３１０に記載
の方法によって得られる。工程（ｇ）は、前記工程（ｅ
）と同様にして実施する。

【００８５】本発明を次の例で説明するが、本発明はこ
れらのみに限定されるものではなく、例中特に記載しな
い限り次のものを表わす： （ｉ）濃縮及び蒸発は、真空中でのロータリー蒸発によ
って実施した； （ｉｉ）作業を範囲１８〜２６℃である室温で実施した
；（ｉｉｉ）得られた収率は、説明のためのものであり
、勤勉な方法改良による最大値である必要はない；（ｉ
ｖ）１Ｈ　ＮＭＲスペクトルは、通常２００ＭＨｚで、
ＣＤＣｌ３中で、内部標準としてテトラメチルシラン（
ＴＭＳ）を用いて測定し、かつ化学シフト（デルタ値）
としてＴＭＳに対するｐｐｍ示し、主要ピークを示すた
めに、慣例の略語を用いて記載した：ｓ，一重線；ｍ，
多重線；ｔ，三重線；ｂｒ，幅広；ｄ，二重線；及び （ｖ）「１Ｈ−テトラゾール−５−イル」のなる用語は
、「１−Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル
」を表わす。

【００８６】例１ トルエン（２５ｍｌ）中の（２−メトキシ−４−メチル
フェニル）トリブチルスズ（Ａ）（４．７ｇ）、２−ブ
ロモベンゾニトリル（１．８ｇ）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０．７６ｇ）及びアゾ
（ビスイソブチロニトリル）（３００ｍｇ）の混合物を
６０分間還流下に加熱した。この混合物をケイソウ土を
通して濾過し、かつ濾液を水（２５ｍｌ）を用いて洗浄
し、かつ乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。揮発性物質を蒸留
により除去し、かつ残分を酢酸エチル／ヘキサン（１：
９ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに
より精製すると、２′−メトキシ−４′−メチル−ビフ
ェニル−２−カルボニトリル（０．７８ｇ）が油状物と
して得られた；ＮＭＲ：２．４（ｓ，３Ｈ）、３．８５
（ｓ，３Ｈ）、６．８〜６．９（ｍ，２Ｈ）、７．２（
ｄ，１Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜
７．７５（ｍ，２Ｈ）。

【００８７】出発物質Ａを次に示すようにして得た：テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）中の２−ブロ
モ−５−メチルアニソール（３．８ｇ）［Ｊ．Ｇｅｎ．
Ｃｈｅｍ．Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．、１９３２、２、４５５（
ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ、１９３３、２７
、９６２）］をマグネシウム屑（０．４７ｇ）及び触媒
量のヨウ素に、アルゴン雰囲気下で加えた。エーテル中
の触媒量の１Ｍメチルマグネシウムブロミドを加え、か
つ混合物を５０℃に１時間加熱し、かつ次いで０℃まで
冷却した。塩化トリブチルスズ（５．６ｇ）を５分間に
わたって滴加し、かつこの混合物を１８時間撹拌した。 揮発性物質を蒸発により除去し、かつ残分をエーテル（
５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）と
の間に分配した。有機相を分離し、かつ飽和塩化アンモ
ニウム溶液（２×２０ｍｌ）を用いて洗浄した。エーテ
ル層を分離し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、かつ
水（２５ｍｌ）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（５０
ｍｌ）を用いて洗浄した。 揮発性物質を蒸発により除去し、かつ残分を蒸留により
精製すると、（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ト
リブチルスズ（Ａ）（４．８ｇ）が油状物として得られ
た、０．０５ｍｍＨｇでの沸点１９０℃；ＮＭＲ：０．
７５〜１．７（複合ｍ，２７Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）
、３．８（ｓ，３Ｈ）、６．６（ｔ，１Ｈ）、６．８（
ｄ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）。

【００８８】例２ ４−メチルフェニルトリブチルスズ（Ａ）（８９．８ｇ
）をアルゴン下で、ＴＨＦ（６００ｍｌ）中の２−ブロ
モベンゾニトリル（４３ｇ）及びテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８ｇ）の撹拌
溶液に加えた。混合物を還流下に３６時間加熱し、次い
で冷却し、かつケイソウ土を通して濾過した。濾液を水
（３×２００ｍｌ）を用いて洗浄し、かつ乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）させ、かつ溶剤を蒸発により除去した。残分を０
．１ｍｍＨｇで１２２〜１２４℃で蒸留すると、４′−
メチルビフェニル−２−カルボニトリルが固体（２８．
９ｇ）として得られた、融点４４〜４６℃；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：２．４０（ｓ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，２
Ｈ）、７．３５〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．６０〜７
．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）。

【００８９】出発物質Ａを次に示すようにして得た：塩
化トリブチルスズ（２４．６ｍｌ）をＴＭＦ（２００ｍ
ｌ）中のｐ−トリルマグネシウムブロミド（エーテル中
の０．１Ｍ溶液１００ｍｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気
下で滴加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。 溶剤を蒸発により除去し、かつ残分をエーテル（１００
ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）との
間に分配させた。有機相を分離させ、かつ飽和塩化アン
モニウム溶液（２×１００ｍｌ）を用いて洗浄した。次
いで、エーテル層を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
かつ蒸発させ、かつ残分を蒸留により精製して、４−メ
チルフェニルトリブチルスズ（２０．２ｇ）が油状物と
して得られた、０．１ｍｍＨｇでの沸点１２４〜１２６
℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（ｔ，３Ｈ）、１
．０〜１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．３５（セクステット
，２Ｈ）、１．４５〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３０
（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，
２Ｈ）。

【００９０】例３ エタノール（２ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）及び濃塩
酸（０．２５ｍｌ）の混合物中の４−［（２−メトキシ
−２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−２
−メチルキノリン（Ｂ）（２１０ｍｇ）を２時間撹拌し
た。不溶性固体を濾過により集め、かつエーテル（３×
５ｍｌ）を用いて洗浄すると、４−［（２−メトキシ−
２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メトキシ］−２−メチルキノリンヒドロクロ
リド（７５ｍｇ）が白色固体として得られた、融点２１
５〜２１８℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．９（ｓ
，３Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、５．６（ｓ，２Ｈ）、
７．１（ｓ，１Ｈ）、７．２〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、
７．４〜７．９（複合ｍ，６Ｈ）、８．１（ｄｔ，１Ｈ
）、８．２５〜８．３５（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル
（−ｖｅ　　ＦＡＢ、ＤＭＳＯ／ＧＬＹ）：４２２（Ｍ
−Ｈ）−；微量分析、測定値：Ｃ、６５．３；Ｈ、４．
７；Ｎ、１４．９％；Ｃ２５Ｈ２０Ｎ５Ｏ２．ＨＣｌ計
算値：Ｃ、６５．３；Ｈ、４．８；Ｎ、１５．２％。

【００９１】出発物質Ｂを次に示すようにして得た：（
ｉ）トルエン（２０ｍｌ）中の２′−メトキシ−４′−
メチルビフェニル−２−カルボニトリル（０．７８ｇ）
及びトリブチルスズアジド（９．３ｇ）の溶液を還流下
で４８時間加熱した。ジオキサン（１０ｍｌ）中の塩化
水素の９Ｍ溶液を加え、かつ揮発性物質を蒸発により除
去した。残分をヘキサンを用いて磨砕して、５−［２−
（２′−メトキシ−４′−メチルビフェニル）］−２Ｈ
−テトラゾール（Ｃ）（０．６５ｇ）が固体として得ら
れ、これを精製せずに使用した；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）：２．３（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、６．
７（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，
１Ｈ）、７．４〜７．９（複合ｍ，４Ｈ）。

【００９２】（ｉｉ）ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化
合物（Ｃ）（０．６４ｇ）、トリフェニルメチルクロリ
ド（０．６７ｇ）及びトリエチルアミン（０．４６ｇ）
の溶液を３時間放置した。ジクロロメタン（２５ｍｌ）
を加え、かつ溶液を水（２×２０ｍｌ）、飽和塩化ナト
リウム溶液（２０ｍｌ）を用いて洗浄し、かつ次いで乾
燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発により除去
し、かつ残分をヘキサン（５０ｍｌ）を用いて磨砕した
。酢酸エチルから再結晶することにより、５−［２−（
２′−メトキシ−４′−メチルビフェニル）］−２−ト
リフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール（Ｄ）（０．５
８ｇ）が白色固体として得られた、融点１８０〜１８３
℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．３（ｓ，３Ｈ）、
３．３（ｓ，３Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｄ
，１Ｈ）、６．７〜６．９（ｍ，６Ｈ）、６．９５（ｄ
，１Ｈ）、７．３〜７．６（複合ｍ，１２Ｈ）、７．９
（ｄｄ，１Ｈ）。

【００９３】（ｉｉｉ）四塩化炭素（１０ｍｌ）中の化
合物（Ｄ）（０．５８ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド
（０．２０ｇ）及びアゾ（ビスイソブチロニトリル）（
１８ｍｇ）の混合物を還流下に３時間加熱した。不溶性
物質を濾過より除去し、かつ濾液を濃縮した。残分を酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、５−［２−（
４′−ブロモメチル−２′−メトキシビフェニルイル）
］−２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール（Ｅ
）（０．５８ｇ）が白色固体として得られた、融点１８
２〜１８３℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．３（ｓ
，１Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、６．７〜６．９（複合
ｍ，８Ｈ）、６．９５〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．２
５〜７．６（複合ｍ，１２Ｈ）、７．８５〜７．９５（
ｍ，１Ｈ）。

【００９４】（ｉｖ）水素化ナトリウム（６０％鉱油中
分散液；４０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−メチ
ル−４−キノロン（１６０ｍｌ）の撹拌溶液に加えた。 この混合物を水素の放出が終了するまで撹拌し、かつＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の化合物Ｅ（
５００ｍｇ）の溶液を加えた。この混合物を１６時間撹
拌した。溶剤を蒸発により除去し、かつ残分を水（２０
ｍｌ）と酢酸エチル（２×２５ｍｌ）との間に分配させ
た。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍｌ）を用い
て洗浄し、かつ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶剤を蒸発
により除去し、かつその結果生じる油状物を酢酸エチル
／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）を用いて溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製すると、４−［（２−メト
キシ−２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メトキシ
］−２−メチルキノリン（Ｂ）（２１０ｍｇ）がフォー
ム状で得られた；ＮＭＲｄ６−ＤＭＳＯ）：２．６（ｓ
，３Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、５．３（ｓ，２Ｈ）、
６．８〜７．２（複合ｍ，１０Ｈ）、７．３〜７．５（
複合ｍ，１１Ｈ）、７．５〜８．０（ｍ，６Ｈ）。

【００９５】例４ ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−
［（２′−（トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾ
ール（Ａ）（１．０ｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）及び
水（１ｍｌ）中の７．５Ｍ塩化水素溶液に加え、かつこ
の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質を蒸
発により除去し、過剰の炭酸ナトリウム溶液を残分に加
え、かつこの混合物をエーテル（２×１０ｍｌ）を用い
て洗浄した。水層を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ３まで酸性化
し、かつジクロロメタンを用いて抽出した。抽出物を乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、かつ溶剤を蒸発により除去した
。残留した白色フォームをエーテルを用いて磨砕し、か
つと結果として得られた固体を濾過により集めると、２
−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［
（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル］イミダゾール（０．３７ｇ）が得
られた、融点１７９〜１８０℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
：０．９（ｔ，３Ｈ）、１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ）、
１．５〜１．７（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｔ，２Ｈ）、４
．５（ｓ，２Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄ
，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．３５〜７．５５
（ｍ，３Ｈ）、７．８０〜７．９０（ｍ，１Ｈ）。

【００９６】出発物質（Ａ）を次に示すようにして得た
：（ｉ）例３の（ｉ）に記載したのと同様の方法を用い
て、しかし４′−メチルビフェニル−２−カルボニトリ
ルから出発して、反応混合物を塩化水素ガスを用いて飽
和することにより酸性化し、次いで生成物を氷中での冷
却により単離し、濾過し、かつ固体をトルエンを用いて
磨砕し、こうして５−［２−（４′−メチルビフェニル
イル）−２Ｈ−テトラゾール（Ｂ）が得られた、融点１
４９〜１５０℃、収率９０％；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｄ
６−ＤＭＳＯ）：２．２５（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｄ
，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ
）、７．５０〜７．７０（ｍ，４Ｈ）。

【００９７】（ｉｉ）トリフェニルメチルクロリド（１
８．７３ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の化合
物Ｂの攪拌溶液に周囲温度で加えた。次いでトリエチル
アミン（１０．２ｍｌ）を加え、この混合物を還流温度
で２．５時間加熱した。反応混合物を冷却させ、水で洗
浄し、かつ乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶剤を蒸発によ
り除去すると、５−［（４′−メチルビフェニルイル）
］−２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール（Ｃ
）（２６．７ｇ）が得られた、融点１６６〜１６８℃；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２５（ｓ，３Ｈ）、６．９
０〜７．００（ｍ，１０Ｈ）、７．０２〜７．４５（ｍ
，１２Ｈ）、７．８５〜７．９０（ｍ，１Ｈ）。

【００９８】（ｉｉｉ）残分を酢酸エチル中に溶かし、
水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶剤を蒸発させ
、かつ次いで残分をエーテルを用いて磨砕すること以外
、例３の（ｉｉｉ）に記載したのと同様の方法を用いて
、しかし化合物Ｃから出発すると、５−［２−（４′−
ブロモメチルビフェニル）］−２−トリフェニルメチル
−２Ｈ−テトラゾール（Ｄ）が白色固体として得られた
、収率９２％、融点１３６〜１３８℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：４．４（ｓ，２Ｈ）、６．８５〜７．１０（ｍ
，１０Ｈ）、７．２０〜７．４５（ｍ，１２Ｈ）、７．
９５〜８．００（ｍ，１Ｈ）。

【００９９】（ｉｖ）ナトリウムメトキシド（０．５４
ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（１．８７ｇ）の
撹拌溶液に加え、かつこの混合物を５℃まで冷却した。 化合物Ｄを攪拌しながら加え、反応混合物を周囲温度で
７２時間攪拌させた。溶剤を蒸発により除去し、かつ残
分を酢酸エチル中に溶かし、かつ水で洗浄した。有機相
を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶剤を蒸発により除去し、
かつ残分を酢酸エチル／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で溶
離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した
。こうして、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−１−［（２′−（トリフェニルメチル−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］イミダゾール（Ａ）が固体（１．８ｇ）として得ら
れた、融点８９〜９３℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．
８５（ｔ，３Ｈ）、１．２５（セクステット，２Ｈ）、
１．６０〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，２Ｈ
）、４．３（ｓ，２Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．７
５（ｄ，２Ｈ）、６．９０〜７．００（ｍ，６Ｈ）、７
．１０（ｄ，２Ｈ）、７．２０〜７．５０（ｍ，１２Ｈ
）、７．９０〜７．９５（ｍ，１Ｈ）。

【０１００】例５ ２−メチル−４−［（２′−（２−トリフェニルメチル
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］キノリン（Ａ）（８９０ｍｇ）及びジオ
キサン（１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の７．５Ｍ塩化
水素溶液の混合物を７２時間放置した。揮発性物質を蒸
発により除去し、かつ残分をエーテル（２×５０ｍｌ）
を用いて磨砕した。エーテルをデカンテーションし、か
つ残分をイソプロパノールから再結晶させると、２−メ
チル−４−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリンヒドロク
ロリド（３７０ｍｇ）が白色固体として得られた、融点
１８８〜１９０℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．９
２（ｓ，３Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ
，２Ｈ）、７．５６〜７．８７（ｍ，８Ｈ）、８．０７
（ｄｔ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ）、８．３２（
ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル［−ｖｅ　　ＦＡＢ，Ｄ
ＭＳＯ／ＮＢＡ］：３９２（Ｍ−Ｈ）−、１５８；微量
分析測定値：Ｃ、６６．０；Ｈ、４．６；Ｎ、１５．５
％；Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏ．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ計算値
：Ｃ、６５．７；Ｈ、４．８；Ｎ、１６．０％。

【０１０１】出発物質（Ａ）を次に示すようにして得た
：水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液；９０ｍｇ）
をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−メチル−４−キノロン（
Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．、１９５５、Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩ
Ｉ、３７４頁及び５９３頁に記載のようにして得られる
）の撹拌溶液（３４０ｍｇ）に加えた。この混合物を水
素の溶解が終了するまで攪拌し、かつＤＭＦ（５ｍｌ）
中の５−［２−（４′−ブロモメチル−ビフェニルイル
）−２−トリフェニルメチル−２Ｈテトラゾール（１．
２ｇ）を加えた。この混合物を１６時間攪拌した。溶剤
を蒸発により除去し、かつ残分を水（２０ｍｌ）とジク
ロロメタン（２×１０ｍｌ）との間に分配させた。有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍｌ）を用いて洗浄し
、かつ乾燥させた。溶剤を蒸発によって除去し、かつそ
の結果生じた油状物をメタノール／ジクロロメタン（１
：９９ｖ／ｖ）を用いて溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製すると、２−メチル−４−［２′−
（２−トリフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−ビフェニル−４−イルメトキシ］キノリン（Ａ）（８
９０ｍｇ）が白色固体として得られた、融点１６８〜１
７０℃（ｄｅｃ．）；ＮＭＲ：２．７（ｓ，３Ｈ）、５
．１４（ｓ，２Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ
ｄ，６Ｈ）、７．１５〜７．５５（複合ｍ，１７Ｈ）、
７．６５（ｄｔ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．
１（ｄｄ，１Ｈ）。

【０１０２】例６ 例５に記載したのと同様の方法を用いて、しかし２−エ
チル−４−［２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメト
キシ］キノリンから出発して、２−エチル−４−［（２
′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メトキシ］キノリンヒドロクロリド（Ａ）が得
られた、収率７０％；融点１７８〜１８１℃（ｄｅｃ．
）；ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４８（ｔ，３Ｈ
）、３．２２（ｑ，２Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、７
．２３（ｄ，２Ｈ）、７．５〜７．８（ｍ，７Ｈ）、７
．８３（ｔ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，１Ｈ）、８．３２
（ｔ，２Ｈ）。出発物質（Ａ）は、例５に記載したのと
同様の方法を用いて、しかし２−エチル−４−キノリン
から出発して得られ、２−エチル−４−キノリン自体は
、２−メチル−４−キノリンのために記載したのと同様
の方法を用いて、しかしアニリン及びエチルプロピオニ
ルアセテートから出発して得られる。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｌ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ
   １〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル
   、シアノ及びニトロから選択され；Ｌ２は、水素、（Ｃ
   １〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、トリ
   フルオロメチル及びシアノから選択される］のビフェニ
   ルカルボニトリルの製法において、式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｌ１は、前記のものを表わし、かつＹは、銅又
   はリチウム原子又は次のものから選択される特別な離脱
   基を表わす： （ａ）式：Ｍ１（Ｑ１）（Ｑ２）（Ｑ３）（ここでＭ１
   は、スズ原子を表わし、かつＱ１、Ｑ２及びＱ３は、そ
   れぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びフェニルか
   ら選択され、フェニルは、非置換か、又は（Ｃ１〜Ｃ４
   ）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ又はハロゲン基
   により置換されていてよく；又はＭ１は、ケイ素原子を
   表わし、かつＱ１は、メチル又はフッ素を表わし、かつ
   Ｑ２及びＱ３は、共にフッ素を表わし；又はＭ１は、ジ
   ルコン原子を表わし、かつＱ１は、ハロゲンを表わし、
   かつＱ２及びＱ３は、共にシクロペンタジエニル基を表
   わす）の基；（ｂ）式：Ｍ２（Ｑ４）（Ｑ５）（ここで
   Ｍ２は、アルミニウム原子を表わし、かつＱ４及びＱ５
   は、それぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びフェ
   ニルから選択され、フェニルは、非置換か、又は（Ｃ１
   〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）又はハロ
   ゲン基により置換されていてもよく；又はＭ２は、タリ
   ウム原子を表わし、かつＱ４及びＱ５は、それぞれ独立
   してハロゲン、トリフルオロアセチルオキシ及びアセチ
   ルオキシから選択される）の基；及び （ｃ）式：Ｍ３（Ｑ６）（ここでＭ３は、水銀原子を表
   わし、かつＱ６は、ハロゲン、トリフルオロアセチルオ
   キシ又はアセチルオキシ基を表わし；又はＭ３は、マグ
   ネシウム原子を表わし、かつＱ６は、ハロゲンを表わす
   ）の基］の化合物と、式ＩＩＩ： 【化３】 ［Ｘ１は、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホ
   ニルオキシ基を表わし、かつＬ２は、前記のものを表わ
   す］の化合物とを、パラジウム（０）、パラジウム（Ｉ
   Ｉ）、ニッケル（０）及びニッケル（ＩＩ）触媒から選
   択された触媒の存在下で、必要に応じてラジカル開始剤
   の存在下で、かつ必要に応じて塩化リチウムの存在下で
   （かつ式中、Ｍ１がケイ素原子である場合、フッ素イオ
   ン源が存在していてもよい）反応させることを特徴とす
   るビフェニルカルボニトリルの製法。
2. 【請求項２】　　出発物質中で、Ｌ１は水素、メチル、
   エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨ
   ウ素、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロから選択
   され；Ｌ２は水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
   シ、トリフルオロメチル及びシアノから選択され；Ｙが
   銅又はリチウム原子又は次のものから選択される特別な
   離脱基： （ａ）式：Ｍ１（Ｑ１）（Ｑ２）（Ｑ３）（ここでＭ１
   は、スズ原子を表わし、かつＱ１、Ｑ２及びＱ３は、そ
   れぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル及び
   フェニルを表わし、フェニルは、非置換か又はメチル、
   エチル、メトキシ、エトキシ基、フッ素、塩素、臭素又
   はヨウ素により置換されていてよく；又はＭ１は、ケイ
   素原子を表わし、かつＱ１は、メチル又はフッ素を表わ
   し、かつＱ２及びＱ３は、共にフッ素を表わし；又はＭ
   １は、ジルコニウム原子を表わし、かつＱ１は、フッ素
   、塩素、臭素又はヨウ素を表わし、かつＱ２及びＱ３は
   、共にシクロペンタジエニル基を表わす）の基； （ｂ）式：Ｍ２（Ｑ４）（Ｑ５）（ここでＭ２は、アル
   ミニウム原子を表わし、かつＱ４及びＱ５は、それぞれ
   独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル及びフェニ
   ルを表わし、フェニルは、非置換か又はメチル、エチル
   、メトキシ、エトキシ基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ
   素により置換されていてよく；又はＭ２は、タリウム原
   子を表わし、かつＱ４及びＱ５は、それぞれ独立してフ
   ッ素、塩素、臭素又はヨウ素、トリフルオロアセチルオ
   キシ及びアセチルオキシから選択される）の基； （ｃ）式：Ｍ３（Ｑ６）（ここでＭ３は、水銀原子を表
   わし、かつＱ６は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリ
   フルオロアセチルオキシ又はアセチルオキシ基を表わす
   か；又はＭ３は、マグネシウム原子を表わし、かつＱ６
   は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表わす）の基を表
   わし；かつ存在する触媒は、パラジウム（０）、パラジ
   ウム（ＩＩ）、ニッケル（０）及びニッケル（ＩＩ）触
   媒であり、ここで金属原子は、それぞれ独立してトリフ
   ェニルホスフィン、トリフェニルホスファイト、ハロゲ
   ン及びアセチルオキシから選択された基４個に結合して
   いるか、又はハロゲン化パラジウム（ＩＩ）又はハロゲ
   ン化ニッケル（ＩＩ）であり；かつここでＭ１がケイ素
   原子である場合、アルカリ金属フッ化物又はテトラ（Ｃ
   １〜Ｃ４）アルキルアンモニウムフッ化物が存在してい
   てよい、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　出発物質中で、Ｙは式：Ｍ１（Ｑ１）
   （Ｑ２）（Ｑ３）［式中、Ｍ１は、スズ原子を表わし、
   かつＱ１、Ｑ２、Ｑ３は、それぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ
   ６）アルキル及びフェニルから選択され、フェニルは、
   非置換か、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４
   ）アルコキシ又はハロゲン基で置換されていてもよく；
   かつＸ１は、臭素又はヨウ素を表わす、請求項１又は２
   記載の方法。
4. 【請求項４】　　出発物質中で、Ｌ１は水素又はメトキ
   シを表わし、かつＬ２は水素を表わす、請求項１、２又
   は３記載の方法。
5. 【請求項５】　　存在する触媒がパラジウム（０）又は
   ニッケル（０）触媒である、請求項１から４までのいず
   れか１項記載の方法。
6. 【請求項６】　　存在する触媒がテトラキス（トリフェ
   ニルホスフィン）パラジウム（０）である、請求項１か
   ら５までのいずれか１項記載の方法。
7. 【請求項７】　　反応を炭化水素又は溶剤か希釈剤中で
   実施する、請求項１から６までのいずれか１項記載の方
   法。
8. 【請求項８】　　式ＶＩ： 【化４】 ［式中、Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ
   ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル又は置換された（
   Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表わし、置換された（Ｃ１〜Ｃ
   ４）アルキルは、１個以上のフッ素置換基を有するか、
   又は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ
   １〜Ｃ４）アルコキシ又はフェニル置換基を有し；Ｒ２
   は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シ
   クロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１
   〜Ｃ４）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコ
   キシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニル又はフェニ
   ル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表わし；Ｒ３及びＲ４は、
   それぞれ独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ
   １〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコ
   キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シ
   アノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルア
   ミノ、炭素原子６個までのアルキルアミノ及びジアルキ
   ルアミノ、炭素原子３〜８個までのジアルキルアミノ−
   アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、カルバモイル
   、炭素原子７個までのＮ−アルキルカルバモイル及びジ
   −（Ｎ−アルキル）カルバモイル、カルボキシ、（Ｃ１
   〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
   ルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１
   〜Ｃ６）アルキルスルホニル及び置換された（Ｃ１〜Ｃ
   ４）アルキルから選択され、置換された（Ｃ１〜Ｃ４）
   アルキルは、アミノ、ヒドロキシ又は（Ｃ１〜Ｃ４）ア
   ルコキシ置換基を有しているか；又はＲ３とＲ４は、一
   緒になって式Ｖ： 【化５】 のベンゼン部の隣接炭素原子に結合した（Ｃ１〜Ｃ４）
   アルキレンジオキシを形成し；Ｒａは、水素、（Ｃ１〜
   Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン
   、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロから選択され
   ；Ｌ１及びＬ２は、請求項１又は２に記載のものを表わ
   し；Ｚは、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表わし；か
   つここで前記のフェニル部は、非置換であるか、又はそ
   れぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４
   ）アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びトリフルオロメチ
   ルから選択された置換基１個又は２個を有する］の化合
   物又はそれらの無害の塩を製造する方法において、（ｉ
   ）式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物（ここでＬ１、Ｌ
   ２、Ｙ及びＸ１は、請求項１又は２に記載のものを表わ
   す）とをパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッ
   ケル（０）及びニッケル（ＩＩ）触媒の存在下で、必要
   に応じてラジカル開始剤の存在下で、かつ必要に応じて
   塩化リチウムの存在下で反応させて、式Ｉの化合物を得
   、（ｉｉ）前記式Ｉの化合物とトリ（Ｃ１〜Ｃ６）アル
   キルスズアジド又はトリフェニルスズアジドとを溶剤の
   存在下で反応させ、かつ次いで酸を用いて処理して、式
   ＩＸ：【化６】 の化合物を得、 （ｉｉｉ）前記式ＩＸの化合物のテトラゾール環中に保
   護基を導入して、式Ｘ： 【化７】 ［式中、Ｐは、保護基を表わす］の化合物を得、（ｉｖ
   ）前記式Ｘの化合物と臭素化剤とを、ラジカル開始剤の
   存在下で反応させて式ＸＩ： 【化８】 の化合物を得、 （ｖ）式ＶＩＩＩ： 【化９】 の化合物を前記式ＸＩを用いてアルキル化して式ＸＩＩ
   ：【化１０】 （ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｌ１及
   びＬ２は、前記のものを表わす）の化合物を得、かつ（
   ｖｉ）前記式ＸＩＩから保護基Ｐを除去して、前記式Ｖ
   Ｉの化合物を得、その後に、式ＶＩの化合物の無害の塩
   を得ようとする場合には、生理学的に認容性のイオンを
   もたらす適当な酸又は塩基との反応によるか、又は他の
   慣例の造塩法によってそれを得る工程を実施することを
   特徴とする、化合物又はその無害の塩を製造する方法。
9. 【請求項９】　　式ＶＩＩ： 【化１１】 ［式中、Ａｌｋ．は、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル基を表
   わし；Ｘ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニ
   トロ、トリフルオロメチル及びシアノから選択され；か
   つＬ１及びＬ２は、請求項１又は２に記載のものを表わ
   す］の化合物又はその生理学的に認容性の塩を製造する
   方法において、請求項８記載のような工程（ｉ）、（ｉ
   ｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を実施して式ＸＩを得、
   かつ次いで次の工程： （ａ）式ＸＩＩＩ： 【化１２】 の化合物を前記式ＸＩの化合物を用いてでアルキル化し
   て式ＸＩＶ： 【化１３】 （ここでＡｌｋ．、Ｘ２、Ｌ１及びＬ２は、前記のもの
   を表わす）の化合物を得、かつ （ｂ）前記式ＸＩＶの化合物から保護基Ｐを除去して前
   記式ＶＩＩの化合物を得、その後に、式ＶＩＩの生理学
   的に認容性の塩を得ようとする場合には、生理学的に認
   容性のイオンをもたらす適当な酸又は塩基との反応によ
   るか、又は他の慣例の造塩法によってこれを得ることを
   特徴とする、式ＶＩＩの化合物の製法。