JPH06100541A

JPH06100541A - ピラゾリノン誘導体

Info

Publication number: JPH06100541A
Application number: JP4253143A
Authority: JP
Inventors: Yoshiaki Kuroki; 良明黒木; Shinji Takamura; 真司高村; Hitoshi Ueno; 均上野; Ichiro Nakakoshi; 一郎中越; Hiroshi Fujiwara; 寛藤原; Tomio Kimura; 富美夫木村
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1992-09-22
Filing date: 1992-09-22
Publication date: 1994-04-12

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】【構成】一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹はアルキル基、アルケニル基、シクロアル
キル基、ハロゲン化アキル基、または（置換）フェニル
基を表し、Ｒ²、Ｒ³は、水素原子、ホルミル基、カル
ボキシル基、カルバモイル基、フェニル、フェニルチオ
基、またはベンジルオキシカルボニル基などを表し、Ｘ
は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基またはカルボキシ
ル基を表す〕で示されるピラゾリノン誘導体。【効果】上記化合物は、すぐれたアンジオテンシンＩ
Ｉ拮抗作用を有し、降圧薬、アルドステロン過剰症等の
治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として優れた作用
を有する新規なピラゾリノン誘導体に関する。さらに詳
しくは、本発明は、優れたアンジオテンシンＩＩ拮抗作
用を有し、高血圧症、鬱血性心不全、腎不全、緑内障あ
るいはアルドステロン過剰症などの疾病または症状の治
療に有用な新規ピラゾリノン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】温血動物における血圧の調節機構の一つ
としてレニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）が知られ
ている。その中心的な役割を果たしているアンジオテン
シンＩＩはアンジオテンシンＩからアンジオテンシン変
換酵素（ＡＣＥ）の作用により産生するペプチドホルモ
ンであり、血管系に作用して収縮（血圧上昇）を起こさ
せる。また、副腎に作用してアルドステロンの合成およ
び分泌を促進し、血圧上昇を起こさせることが知られて
いる。ＲＡＳと高血圧の関係については、例えば、アン
ジオテンシンＩＩの生成を抑制するアンジオテンシン変
換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）の高血圧症に対する臨床
上の有用性により明らかにされている。一方、アンジオ
テンシンＩＩの作用を受容体レベルで阻害するアンジオ
テンシンＩＩ拮抗薬は、ＡＣＥ阻害薬と同様に高血圧症
の治療に有用であると考えられる。

【０００３】これまでいくつかの非ペプチド性アンジオ
テンシンＩＩ拮抗薬が報告されている。例えば、特開昭
６３−２３８６８号公報、特開平３−５４８０号公報、
特開平３ー２２３２８４号公報、特開平３ー２３６３７
７号公報にはイミダゾ−ル及びその関連誘導体が開示さ
れ、また、特開平１−２８７０７１号公報、特開平３−
２１８３７１号公報にはピロ−ル、ピラゾ−ル、トリア
ゾ−ル誘導体などが開示されている。しかしながら、本
発明のピラゾリノン誘導体類がアンジオテンシンＩＩ拮
抗作用を有することは全く知られていない。本発明者ら
は、種々検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表される新
規ピラゾリノン誘導体が優れたアンジオテンシンＩＩ拮
抗作用を有し、従って、高血圧症、鬱血性心不全、腎不
全あるいはアルドステロン過剰症などの治療薬として極
めて有用であることを見出だした。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたアン
ジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する新規な化合物を提供
することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）、

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中、Ｒ¹はアルキル基、アルケニル
基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、または
置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子もしくはニトロ基を有していてもよいフェニル
基を表し、Ｒ²、Ｒ³は、同一または異なっており、
（ａ）水素原子、ホルミル基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、フェニル基、フェニルチオ基、またはベンジ
ルオキシカルボニル基、（ｂ）ハロゲン原子、低級アル
コキシ基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基または低
級アルキルカルバモイル基、（ｃ）アミノ基、低級アル
キルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコ
キシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルア
ミノ基、またはベンゼン環に低級アルキル基または低級
アルコキシ基を有するベンジルオキシカルボニルアミノ
基、（ｄ）置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル
基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カルバモイル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルバ
モイル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、もしくは
低級アルカノイルアミノ基を有する低級アルキル基、あ
るいは、（ｅ）置換基として低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子もしくはニトロ基を有するフェ
ニル基、またはフェニルチオ基を表し、Ｘは、１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル基またはカルボキシル基を表す〕
で示されるピラゾリノン誘導体に関する。

【０００８】本発明の化合物は一般式（Ｉ）において、
Ｒ¹における「アルキル基」としては、炭素数１〜８個
の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であればよく、例
えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｎｅｏ−ペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル
基などを挙げることができる。Ｒ¹において「アルケニ
ル基」としては、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合
を含む炭素数３〜８個の直鎖状または分岐状のアルケニ
ル基であればよく、例えばアリル基、ｉ−プロペニル
基、３−ブテン−１−イル基、２−ブテン−１−イル
基、４−ペンテン−１−イル基、５−ヘキセン−１−イ
ル基などを挙げることができる。Ｒ¹において「シクロ
アルキル基」としては、炭素数３〜８個のシクロアルキ
ル基であればよく、例えばシクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができ
る。また、Ｒ¹において「ハロゲン化アルキル基」とし
ては、炭素数１〜８個のアルキル基のいずれか１つ以上
の水素原子が、フッ素、塩素、臭素または沃素、好まし
くはフッ素、塩素などのハロゲン原子で置換されている
ハロゲン化アルキル基であればよく、例えばフルオルメ
チル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、
２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２，
２−トリフルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、
３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−ク
ロロブチル基、５−フルオロペンチル基、５−クロロペ
ンチル基、６−フルオロヘキシル基、７−フルオロヘプ
チル基、８−フルオロオクチル基などを挙げることがで
きる。

【０００９】Ｒ¹の一つである「置換基として低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ
基を有するフェニル基」（以下置換基を有するフェニル
基ということもある）において、「低級アルキル基」と
は、炭素数１〜５個の直鎖状あるいは分岐状のアルキル
基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｎ
ｅｏ−ペンチル基などを挙げることができる。Ｒ¹の置
換基を有するフェニル基において「低級アルコキシ基」
は、炭素数１〜５個の直鎖状あるいは分岐状のアルキル
基を有するアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エ
トキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−
ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ
−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、
ｎｅｏ−ペントキシ基などを挙げることができる。

【００１０】Ｒ¹の一つである「置換基を有するフェニ
ル基」において、「低級アルキル基を有するフェニル
基」は、炭素数１〜４個のアルキル基を有するフェニル
基であればよく、例えば２−メチルフェニル基、３−メ
チルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフ
ェニル基、３−エチルフェニル基、４−プロピルフェニ
ル基、３−ｉ−プロピルフェニル基、４−ブチルフェニ
ル基、４−ペンチルフェニル基などを挙げることができ
る。Ｒ¹の一つである「置換基を有するフェニル基」に
おいて、「低級アルコキシ基を有するフェニル基」は、
炭素数１〜４個のアルコキシ基を有するフェニル基であ
ればよく、例えば２−メトキシフェニル基、３−メトキ
シフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシ
フェニル基、３−エトキシフェニル基、４−プロポキシ
フェニル基、３−イソプロポキシフェニル基、４−ブト
キシフェニル基などを挙げることができる。Ｒ¹の一つ
である「置換基を有するフェニル基」において、「ハロ
ゲン原子を有するフェニル基」としては、例えば４−フ
ルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロ
フェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニ
ル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができ
る。Ｒ¹の一つである「置換基を有するフェニル基」で
ある、「ニトロ基を有するフェニル基」としては、例え
ば２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−
ニトロフェニル基などを挙げることができる。Ｒ¹の一
つである「置換基を有するフェニル基」としては、「炭
素数１〜５個の低級アルキル基、炭素数１〜５個の低級
アルコキシ基、ハロゲン原子およびニトロ基からなる群
から選択される２〜３個の置換基で置換されたフェニル
基」であってもよく、例えば２，３−ジメトキシフェニ
ル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２−エトキシ−
３−メトキシフェニル基、２，３−ジメチルフェニル
基、３，４−ジメチルフェニル基、２−エチル−３−メ
チルフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−
クロロ−４−フルオロフェニル基、３−ブロモ−４−フ
ルオロフェニル基、４−ブロモ−３−クロロフェニル
基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、２−クロロ
−３−エチルフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフ
ェニル基、４−クロロ−３−エトキシフェニル基、２−
ブロモ−３−メトキシフェニル基、４−ブロモ−３−メ
チルフェニル基などを挙げることができる。

【００１１】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物に
おいて、Ｒ¹におけるアルキル基としては、好適には炭
素数２〜５個の直鎖状または分枝状のアルキル基を挙げ
ることができ、さらに好適には炭素数２〜５の直鎖状の
アルキル基、例えばエチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｎ−ペンチル基を挙げることができる。Ｒ¹に
おけるシクロアルキル基としては、炭素数３〜５個のシ
クロアルキル基を好適に挙げることができる。Ｒ¹にお
けるハロゲン化アルキル基としては、好適には炭素数１
〜５個のハロゲン化アルキル基を挙げることができ、さ
らに好適にはハロゲン原子としてフッ素原子を有する炭
素数２〜５個の直鎖状のハロゲン化アルキル基、例えば
２−フルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、４−
フルオロブチル基、５−フルオロペンチル基を挙げるこ
とができる。更に、Ｒ¹においては、フェニル基、炭素
数１〜３個のアルキル基を有するフェニル基、もしくは
炭素数１〜２個のアルコキシ基を有するフェニル基を好
適に挙げることができる。

【００１２】一般式（Ｉ）において、Ｒ²、Ｒ³におけ
る置換基としての「ハロゲン原子」、「低級アルコキシ
基」および「低級アルキル基」は、Ｒ¹において示した
と同じ意味である。Ｒ²、Ｒ³として（ｂ）群に示した
「低級アルキルチオ基」としては、炭素数１〜５個のア
ルキルチオ基であればよく、例えばメチルチオ基、エチ
ルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、
ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチル
チオ基，ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基など
を挙げることができる。（ｂ）群に示した「低級アルコ
キシカルボニル基」としては、炭素数２〜６個のアルコ
キシカルボニル基であればよく、例えばメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボキシ
基、ｉ−プロポキシカルボキシ基、ブトキシカルボニル
基、ペントキシカルボニル基などを挙げることができ
る。（ｂ）群に示した「低級アルカノイル基」として
は、炭素数２〜６個のアルカノイル基であればよく、例
えばアセチル基、ｎ−プロピニル基、ｉ−プロピニル
基，ｎ−ブタノイル基、ｎ−ペンタノイル基などを挙げ
ることができる。（ｂ）群に示した「低級アルキルカル
バモイル基」としては、炭素数１〜５個の低級アルキル
基を１〜２個有するカルバモイル基であればよく、例え
ばＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル
基、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル基などを挙げることができる。

【００１３】Ｒ²、Ｒ³として（ｃ）群に示した「低級
アルキルアミノ基」としては、炭素数１〜５個のアルキ
ル基を１〜２個有するアミノ基であればよく、例えばメ
チルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基などを挙げることができる。（ｃ）群に
示した「低級アルカノイルアミノ基」としては、炭素数
２〜６個のアルカノイル基を有するアミノ基であればよ
く、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、
ブタノイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基などを挙げ
ることができる。（ｃ）群に示した「低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基」としては、炭素数２〜６個のアルコ
キシカルボニル基を有するアミノ基であればよく、例え
ばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルア
ミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカル
ボニルアミノ基、ペントキシカルボニルアミノ基などを
挙げることができる。（ｃ）群に示した「ベンゼン環に
低級アルキル基を有するベンジルオキシカルボニルアミ
ノ基」としては、炭素数１〜５個のアルキル基をベンゼ
ン環に有するベンジルオキシカルボニル基で置換された
アミノ基であればよく、例えばｐ−メチルベンジルオキ
シカルボニルアミノ基、ｍ−メチルベンジルオキシカル
ボニルアミノ基、ｐ−エチルベンジルオキシカルボニル
アミノ基などを挙げることができ、また「ベンゼン環に
低級アルコキシ基を有するベンジルオキシカルボニルア
ミノ基」としては、炭素数１〜５個のアルコキシ基をベ
ンゼン環に有するベンジルオキシカルボニル基で置換さ
れたアミノ基であればよく、例えばｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニルアミノ基、ｍ−メトキシベンジルオ
キシカルボニルアミノ基、ｐ−エトキシベンジルオキシ
カルボニルアミノ基などを挙げることができる。

【００１４】またＲ²、Ｒ³として（ｄ）群に示した各
基は「ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基、低級アルコキシアルキル基、カルボキシ低級ア
ルキル基、低級アルコキシカルボニルアルキル基、カル
バモイル低級アルキル基、低級アルキルカルバモイルア
ルキル基、アミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ
アルキル基または低級アルカノイルアミノアルキル基」
であり、以下にこれらの（ｄ）群の基についてさらに詳
しく説明する。「ハロゲン化低級アルキル基」として
は、前記ハロゲン原子を少なくとも１個有する炭素数１
〜５個のアルキル基であればよく、例えばフルオロメチ
ル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２
−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモ
エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３−フ
ルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモ
プロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル
基などを挙げることができる。「ヒドロキシ低級アルキ
ル基」としては、ヒドロキシル基を有する炭素数１〜５
個のアルキル基であればよく、例えばヒドロキシメチル
基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル
基、２−ヒドロキシプロピル基などを挙げることができ
る。「低級アルコキシアルキル基」としては、炭素数１
〜４個のアルコキシ部分を有する炭素数１〜５個のアル
キル基であればよく、例えばメトキシメチル基、エトキ
シメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、
２−メトキシエチル基、３−メチルプロピル基、３−エ
トキシプロピル基、４−メトキシブチル基などを挙げる
ことができる。「カルボキシ低級アルキル基」として
は、カルボキシル基を有する炭素数１〜５個のアルキル
基であればよく、例えばカルボキシメチル基、２−カル
ボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カル
ボキシブチル基、５−カルボキシペンチル基などを挙げ
ることができる。「カルバモイル低級アルキル基」とし
ては、カルバモイル基を有する炭素数１〜５個のアルキ
ル基であればよく、例えばカルバモイルメチル基、カル
バモイルエチル基、カルバモイルプロピル基、カルバモ
イルブチル基などを挙げることができる。「低級アルコ
キシカルボニルアルキル基」としては、低級アルコキシ
カルボニル基を有する炭素数１〜５個のアルキル基であ
ればよく、例えばメトキシカルボニルメチル基、エトキ
シカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル
基、ブトキシカルボニルメチル基、２−エトキシカルボ
ニルエチル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、４
−エトキシカルボニルブチル基などを挙げることができ
る。「低級アルキルカルバモイルアルキル基」として
は、低級アルキルカルバモイル基を有する炭素数１〜５
個のアルキル基であればよく、例えばＮ−メチルカルバ
モイルメチル基、Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）エチル基、２−（Ｎ−エチルカルバ
モイル）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）
エチル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロ
ピル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）プロピ
ル基などを挙げることができる。「アミノ低級アルキル
基」としては、アミノ基を有する炭素数１〜５個のアル
キル基であればよく、例えばアミノメチル基、２−アミ
ノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル
基、５−アミノペンチル基などを挙げることができる。
「低級アルキルアミノアルキル基」としては、低級アル
キルアミノ基を有する炭素数１〜５個のアルキル基であ
ればよく、例えばメチルアミノメチル基、エチルアミノ
メチル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメ
チル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチルア
ミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、３−ジ
エチルアミノプロピル基などを挙げることができる。最
後に（ｄ）群における「低級アルカノイルアミノアルキ
ル基」としては、低級アルカノイルアミノ基を有する炭
素数１〜５個のアルキル基であればよく、例えばアセチ
ルアミノメチル基、プロピオニルアミノメチル基、ブタ
ノイルアミノメチル基、２−アセチルアミノエチル基、
２−プロピルアミノエチル基、３−アセチルアミノプロ
ピル基、３−プロピオニルアミノプロピル基などを挙げ
ることができる。

【００１５】Ｒ²、Ｒ³として（ｅ）群に示した「置換
基として、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、またはニトロ基を有するフェニル基」として
は、Ｒ¹で述べたと同様な置換基を有するフェニル基で
あればよく、または「置換基として、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、またはニトロ基を有
するフェニルチオ基」としては、Ｒ¹で述べたフェニル
基の置換基と同様の置換基を有するフェニルチオ基であ
ればよい。

【００１６】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物に
おいて、Ｒ²としては、（ａ）群の中から水素原子、ホ
ルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、フェニル
基を好適に挙げることができる。Ｒ²としては、（ｂ）
群の中から、好適には、炭素数１〜４個のアルコキシ
基、炭素数１〜３個の直鎖状あるいは分岐状のアルコキ
シ基を有する炭素数２〜４個のアルコキシカルボニル
基、炭素数１〜４個のアルキル基または炭素数１〜３個
のアルキル基でモノまたはジ置換されている炭素数２〜
５個のアルキルカルバモイル基を挙げることができる。
Ｒ²としては、（ｃ）群の中から、好適には、アミノ
基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、炭素数１〜３
個のアルキル基でモノまたはジ置換されている炭素数１
〜４個のアルキルアミノ基、炭素数１〜３個のアルカノ
イル基を有する炭素数１〜３個のアルカノイルアミノ
基、炭素数１〜３個のアルコキシ基を有する炭素数２〜
４のアルコキシカルボニルアミノ基、「ベンゼン環に炭
素数１〜３個のアルキル基を有するベンジルオキシカル
ボニルアミノ基」または「ベンゼン環に炭素数１〜３個
のアルコキシ基を有するベンジルオキシカルボニルアミ
ノ基」を挙げることができる。Ｒ²としては、（ｄ）群
の中から、好適には、カルバモイルメチル基、アミノメ
チル基、２−アミノエチル基、炭素数１〜４個のハロゲ
ン化アルキル基、炭素数１〜３個のヒドロキシアルキル
基，炭素数１〜３個の直鎖状または分岐状のアルコキシ
基を有する炭素数２〜４個のアルコキシアルキル基，炭
素数２〜４個のカルボキシアルキル基，炭素数１〜３個
のアルコキシ基で置換されているアルコキシカルボニル
基を有する炭素数３〜７個のアルコキシカルボニルアル
キル基，炭素数３〜５個のアルキルカルバモイルアルキ
ル基，炭素数１〜２個のアルキル基でモノまたはジ置換
されている炭素数２〜６個のアルキルアミノアルキル基
または炭素数２〜４個のアルカノイル基を有する炭素数
３〜６個のアルカノイルアミノアルキル基を挙げること
ができる。または、Ｒ²としては、（ｅ）群の中から、
「置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子もしくはニトロ基を有するフェニル基」とし
て、炭素数１〜２個のアルキル基、炭素数１〜２個のア
ルコキシ基およびハロゲン原子からなる群から選択され
る置換基で置換されているフェニル基を好適に挙げるこ
とができる。

【００１７】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物に
おいて、Ｒ³としては、好適には、（ａ）群の中から水
素原子またはホルミル基を挙げることができ、（ｂ）群
の中からフッ素原子、塩素原子、臭素原子または炭素数
１〜５個のアルキル基を挙げることができ、（ｅ）群の
中からフェニル基，フェニルチオ基，「炭素数１〜２個
のアルキル基、炭素数１〜２個のアルコキシ基およびハ
ロゲン原子からなる群から選択される置換基で置換され
ているフェニル基」、または「炭素数１〜２個のアルキ
ル基、炭素数１〜２個のアルコキシ基およびハロゲン原
子からなる群から選択される置換基で置換されているフ
ェニルチオ基」を挙げることができる。

【００１８】また、本発明の化合物に適当なアルカリ、
または酸を作用させることによって、非毒性の、薬理学
的に有効な塩にすることができる。このような薬理学的
に許容される塩としては、本発明の化合物に関して可能
なものであれば何でも良いが、例えばアンモニウム塩、
ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩などを挙げることができる。更に、化合物によっては
例えば水和物などの溶媒和物になる場合、更に二重結合
に伴う位置異性体、不斉に伴う光学異性体が存在する場
合があるが、ラセミ体及び光学活性体も含めてこれらの
ものが本発明の範囲に入ることはいうまでもない。

【００１９】本発明の化合物はインビボで、例えば酵素
反応などにより一般式（Ｉ）の親化合物を遊離する形に
化学的に修飾してもよい。このようなプロドラッグは、
例えば薬理学的に許容される代謝上不安定なエステル誘
導体である。この様なエステルの例としては、メチルま
たはエチルエステルのような低級アルキルエステルが挙
げられる。上記エステル体に加えて、本発明はその範囲
内に他の薬理学的に許容される相当物、即ちインビボで
一般式（Ｉ）の親化合物に変換されるような薬理学的に
許容される形の一般式（Ｉ）の化合物も含む。

【００２０】上記一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、以
下に示すような方法によって製造することができる。反
応式（１）は、一般式（Ｉ）のＸが１Ｈ−テトラゾ−ル
−５−イル基である化合物（Ｉａ）を製造する方法であ
り、式（１）

【００２１】

【数１】

【００２２】〔式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＸは前記
と同義であり、Ｈａｌはハロゲン原子、Ｙはトリフェニ
ルメチル基などの保護基を表す。〕で表される。即ち、
化合物（ＩＩ）で表される化合物またはその異性体（Ｉ
Ｉ’）と化合物（ＩＩＩ）で表される適当に保護された
テトラゾール誘導体とを反応させて、化合物（ＩＶ）と
した後、保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）に
おいてＸが１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル基である化合
物（Ｉａ）を製造することができる。該反応は、一般に
塩基の存在下で行うのが好ましく、塩基としては、水素
化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の強塩基、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン等のアミン類または炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等が好ましい。反応溶媒と
しては、反応に不活性な溶媒であればとくに限定されな
いが、通常ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、
エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール
性溶媒等が好適であるが、テトラヒドロフラン、ジイソ
プロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、アセト
ニトリル等のニトリル類を使用することもできる。反応
温度は、−２０〜１５０℃で適宜選択して行われるが、
通常−１０〜１００℃が好ましい。

【００２３】反応式（２）は、一般式（Ｉ）のＸがカル
ボキシル基である化合物（Ｉｂ）を製造する方法であ
り、式（２）

【００２４】

【数２】

【００２５】〔式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，ＸおよびＨａ
ｌは前記と同義。Ｒ⁴は低級アルキル基を示す。〕で表
される。すなわち、化合物（Ｖ）の適当に保護されたカ
ルボン酸誘導体を原料に用いて、上記と同様に反応を行
い、化合物（ＶＩ）とした後、保護基を除去することに
より、一般式（Ｉ）においてＸがカルボキシル基である
化合物（Ｉｂ）を製造することができる。

【００２６】該反応において、原料として用いる化合物
（ＩＩＩ）または化合物（Ｖ）において、Ｈａｌとして
は、塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子が好ましい。
１Ｈ−テトラゾール−５−イル基の保護基としてのＹ
は、反応条件下で安定なものであれば特に限定されない
が、例えばトリフェニルメチル基、メトキシメチル基、
エトキシメチル基などを用いることができ、カルボン酸
の保護基としては通常メチルエステル、エチルエステル
などのエステル誘導体として保護するのが好ましい。こ
れら化合物（ＩＶ）または化合物（ＶＩ）からの保護基
の除去については、公知の方法、例えば酸やアルカリに
よる除去あるいは還元による除去など適宜選択して行う
ことができる。

【００２７】反応式３は、化合物（Ｉａ）および化合物
（Ｉｂ）を、ニトリル誘導体〔化合物（ＶＩＩ）〕を使
用することにより製造する方法であり、式（３）

【００２８】

【数３】

【００２９】［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＨａｌは
前記と同義。〕で表される。すなわち、化合物（ＶＩ
Ｉ）のニトリル誘導体を原料として、式（１）と同様に
反応を行い化合物（ＶＩＩＩ）を得た後、これをテトラ
ゾール基あるいはカルボキシル基に変換することにより
化合物（Ｉａ）および化合物（Ｉｂ）を製造することも
できる。さらに詳しくは、ニトリル誘導体（ＶＩＩ）を
アジ化ナトリウムあるいは有機すずアジド化合物等と反
応させることにより化合物（Ｉａ）に変換することがで
き、酸あるいはアルカリで加水分解することにより化合
物（Ｉｂ）に変換することができる。該反応は公知の方
法を適宜採用して行うことができる。

【００３０】また、一般式（Ｉ）において、Ｒ²または
Ｒ³がヒドロキシメチル基である化合物は、Ｒ²または
Ｒ³がそれぞれ低級アルコキシカルボニル基である化合
物を還元することによっても製造することができる。す
なわち、例えばＲ²あるいはＲ³がメトキシカルボニル
基やエトキシカルボニル基などである化合物を、リチウ
ムアルミニウムハライドなどの還元剤と反応させること
により、Ｒ²あるいはＲ³がヒドロキシメチル基である
化合物を製造することができる。また本反応において反
応条件を適当にえらぶことにより、ホルミル基にも変換
することができる。同様にして、Ｒ²またはＲ³がヒド
ロキシル基を有する炭素数２〜５個のアルキル基である
化合物は、対応する低級アルコキシカルボニル基を有す
る炭素数１〜４個のアルキル基を還元することによって
も製造することができる。

【００３１】一般式（Ｉ）において、Ｒ²あるいはＲ³
が低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル
基または該カルバモイル基を置換基としてもつ低級アル
キル基で示される化合物は、Ｒ²あるいはＲ³がカルボ
キシル基またはカルボキシル基を置換基としてもつ低級
アルキル基の化合物と、低級アルキル基で置換されてい
てもよいアミノ基とを、反応させることにより製造する
ことができる。該反応は、例えば酸ハライド法、ＤＣＣ
法などの公知の方法を適宜選択して行うことができる。
更に、本化合物を公知の方法を用いて還元することによ
り、Ｒ²、Ｒ³が低級アルキル基で置換されていてもよ
いアミノ基で置換されている低級アルキル基である化合
物に導くこともできる。

【００３２】また、一般式（Ｉ）において、Ｒ²あるい
はＲ³が低級アルコキシカルボニルアミノ基もしくは置
換されていてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ基
である化合物は、Ｒ²あるいはＲ³がカルボキシル基で
ある化合物を原料として、対応する低級アルコ−ルある
いはベンジルアルコ−ル誘導体の存在下でクルチウス反
応を行うことによっても製造することができる。該反応
はＰ．Ａ，Ｓ．Ｓｍｉｔｈ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎ，Ｖｏｌ．３３３７（１９４６）の記載の方法に準
じて行うことができる。上記で製造されたＲ²あるいは
Ｒ³が低級アルコキシカルボニルアミノ基もしくは置換
されていてもよいベンジルアミノ基である化合物は、次
いで例えばアルカリ加水分解することにより、Ｒ²ある
いはＲ³がアミノ基である化合物に導くことができる。

【００３３】一般式（Ｉ）において、Ｒ³がハロゲン原
子である化合物は、Ｒ³が水素原子である一般式（Ｉ）
の化合物を適当なハロゲン化剤を用いてハロゲン化する
ことにより製造することができる。ハロゲン化剤として
は、例えば塩素、臭素、Ｎ−クロロスクシミド、Ｎ−ブ
ロムスクシミド、スルフリルクロリドなどが用いられ
る。該反応は例えば、Ｒ．Ｋｉｔａｍｕｒａら，Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ．，６０１１５（１９
４０）記載の方法にしたがって行うことができる。同様
に、Ｒ³がアルキルチオ基あるいは置換されていてもよ
いフェニルチオ基である化合物は、Ｒ³が水素原子であ
る一般式（Ｉ）の化合物と対応するスルフェニルハライ
ドを反応させることにより製造することができる。

【００３４】なお、原料として用いられる化合物（Ｉ
Ｉ）または化合物（ＩＩ’）は、公知の方法、例えば、
Ｔ．Ｌ．Ｊａｃｏｂｓ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ，５１０１（１９５７），Ｄ．Ｅ．Ｂｕ
ｔｌｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，３６２５４２
（１９７１），あるいはＬ．Ｐ．Ｗｉｓｅら、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３０１８０７（１８８７）記載の方
法により製造することができる。

【００３５】かくして製造される一般式（Ｉ）の化合物
は、慣用される分離手段により反応系内より単離され、
また精製される。そのような単離・精製手段としては溶
媒抽出、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、プ
レパラティブ薄層クロマトグラフィーなどが挙げられ
る。更に本発明化合物は、必要により遊離の形態で、ま
たは薬理学的に許容される酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、酢酸、プロピオ
ン酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸な
どの有機酸との酸付加塩の形態で、または薬理学的に許
容されるアンモニウム塩、またはアルカリ金属、或いは
アルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウムなど）の金属塩の形態で単離してもよい。

【００３６】一般式（Ｉ）における好適な化合物とし
て、以下の化合物を表１〜６に具体的に例示することが
できる。

【００３７】

【表１】

【００３８】

【表２】

【００３９】

【表３】

【００４０】

【表４】

【００４１】

【表５】

【００４２】

【表６】

【００４３】上記の表において、略号は以下の基を示
す。Ｍｅ：メチル基Ｅｔ：エチル基ｎ−Ｐｒ：ノルマルプロピル基ｎ−Ｂｕ：ノルマルブチル基ｎ−Ｐｅｎ：ノルマルペンチル基ｉ−Ｂｕ：イソブチル基ｃ−Ｐｒ：シクロプロピル基Ｐｈ：フェニル基Ｂｎ：ベンジル基Ｔｅｔ：１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル基

【００４４】一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学
的に許容される塩のアンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）拮
抗作用は、たとえばＡＩＩ受容体結合試験、ＡＩＩ昇圧
反応抑制試験において認めることができる。試験例１ＡＩＩ受容体結合試験は、Ｃｈｉｕらの方法〔Ｃｈｉｕ
Ａ．Ｔ．，ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，１５７，ｐｐ１３（１９８８）〕に準じて行っ
た。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本チャ−ルズリバ−
社供給）より調製した副腎皮質分画（タンパク質濃度：
０．２〜０．３ｇ／ｍｌ）３００μｌを種々の濃度の被
験物質１０μｌと１．５〜２．５ｎＭの〔³Ｈ〕−ＡＩ
Ｉ１０μｌを有するトリス緩衝液中で２５℃、１時間イ
ンキュベ−トした。氷冷した０．９％生理的食塩水２０
ｍｌを加えて反応を停止させ、直ちに吸引濾過し、濾紙
に回収した受容体結合〔³Ｈ〕−ＡＩＩを液体シンチレ
−ションカウンタ−を用いて定量した。被験物質の代わ
りにＤＭＳＯを加えたときの結合量を１００％、非標識
ＡＩＩ（最終濃度１０^-5Ｍ）を加えたときの結合量を０
％として、各濃度の被験物質存在下での〔³Ｈ〕−ＡＩ
Ｉの結合率を算出した。濃度に対する結合率より結合阻
害曲線を導き、被験物質の阻害定数Ｋｉを次式より求め
た。Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／（１＋Ｃ／Ｋｄ），ＩＣ₅₀：結合率
５０％になる化合物濃度、Ｃ：〔³Ｈ〕−ＡＩＩの濃
度、Ｋｄ：用いた受容体の解離定数。本試験において、
代表的な化合物はＫｉ値１０^-5Ｍ以下の活性を示した。

【００４５】試験例２ＡＩＩ昇圧反応抑制試験はＷｏｎｇらの方法〔Ｗｏｎｇ
Ｐ．Ｃ．，Ｊ．ｏｆＰｈａｒｍ．ａｎｄＥｘｐ．Ｔ
ｈｅｒａｐ．，２５２，ｐｐ７１９（１９９０）〕に準
じて行った。Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（９〜１３週令，日
本チャ−ルズリバ−社供給）を用いた。試験１週間前に
ペントバルビタ−ルナトリウム麻酔下で大腿動脈およ
び静脈に留置カニュ−レを施した。試験前日より試験直
前まで絶食、水自由摂取の条件下で飼育した。試験当
日、動脈カニュ−レを血圧トランスデュ−サ−（ＴＰ−
４００Ｔ，日本光電社製）に接続し、無麻酔・無拘束下
での平均血圧を歪み圧力アンプ（ＡＰ−６０１Ｇ，日本
光電社製）を介してサ−マルアイレコ−ダ−（ＲＴＡ−
１２００，日本光電社製）で記録した。被験物質を投与
前に対照になるＡＩＩ（３００ｎｇ／ｋｇ）の静脈内投
与による昇圧反応を求めた。被験物質（１０ｍｇ／ｋ
ｇ）を経口投与し、その後の各測定点においてＡＩＩを
静脈内投与し、同様に昇圧反応を求め、被験物質投与前
および投与後の反応を比較して抑制率を求めた。本試験
において代表的な化合物は抑制率５０％以上の活性を示
した。

【００４６】

【発明の効果】一般式（Ｉ）で表される本発明化合物、
及びその塩は、低毒性でアンジオテンシンＩＩによる血
管収縮及び血圧上昇作用を強力に抑制し、高血圧症の治
療・予防に有効であり、また、アンジオテンシンＩＩ拮
抗作用が有効である他の疾患の治療・予防にも有効であ
る。具体的には、本態性高血圧症、腎性高血圧症、悪性
高血圧症などの高血圧症の治療・予防剤、更に心臓病、
脳卒中、蛋白尿を呈する腎疾患、動脈硬化症などの循環
器系疾患治療剤として有用である。医薬として用いる場
合、本発明化合物、及びその塩は、製剤の技術分野にお
ける通常の方法で、それ自体、或いは適宜の薬理学的に
許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの剤型にして経口的
または非経口的に投与することができる。投与量は、対
象疾患、症状の程度、患者の年齢・性別・体重・感受性
差、投与方法、投与の時期・間隔、医薬製剤の性質・調
剤・種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限
定されない。経口投与では、通常成人１人あたり約０．
１〜１．０００ｇ、好ましくは約１〜５００ｇ、また静
脈内投与では、０．１ｇ〜３０ｇを通常１日１〜３回に
わけて投与するのが好ましい。

【００４７】

【実施例】

実施例１１−（１）１−ｎ−ブチル−３−メチル−２−［２’−（Ｎ−トリ
フェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル−３−ピラゾリン−５−オン１−ｎ−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オ
ン３．００ｇのＤＭＦ３０ｍｌ溶液に氷冷下、炭酸カリ
ウム３．２３ｇを加え、［２’−（Ｎ−トリフェニルメ
チルテトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチルブロミド１４．５０ｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶液を３
０分かけて滴下した。滴下終了後、室温で７時間撹拌し
た。反応溶液に水を加えた後、トルエンで抽出した。抽
出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し、標記化
合物１．１０ｇを淡黄色油状物として得た。ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２２−１．３２（ｍ，２
Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．１８
（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），４．９２（ｓ，
２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．９２
（ｍ，７Ｈ），７．１４−７．５１（ｍ，１５Ｈ），
７．９４−７．９６（ｍ, １Ｈ）

【００４８】１−（２）１−ｎ−ブチル−３−メチル−２−［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル
−３−ピラゾリン−５−オン実施例１−（１）で得られた化合物１．１０ｇに室温
下、蒸留水８ｍｌを加えて撹拌し、トリフルオロ酢酸１
１ｍｌと水１０ｍｌとの混合溶液を２０分かけて滴下し
た。室温で２時間撹拌した後に、氷冷下、４Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液４０ｍｌを加えてアルカリ性とし、ジエ
チルエーテルで洗浄した。次いで水層を希塩酸で酸性に
し、生じた白色沈澱物を濾過、減圧乾燥して粗生成物
０．３６ｇを得た。この粗生成物をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィ−に付し、さらに塩化メチレン−
ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、標記化
合物０．２８ｇを白色粉末として得た。ｍ．ｐ．：１６２−１６４℃ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ⁺）ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．１５−１．２６（ｍ, ２
Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ, ２Ｈ），１．９１
（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），５．０３（ｓ，
２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．２８
（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．
５３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．９９
（ｍ，１Ｈ）

【００４９】実施例２２−（１）１−ｎ−ブチル−３−メチル−２−［２’−カルボメト
キシビフェニル−４−イル］メチル−３−ピラゾリン−
５−オン１−ｎ−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オ
ン３．００ｇのＤＭＦ２５ｍｌ溶液に、氷冷下で攪拌し
ながら、水素化ナトリウム（６０％）０．８０ｇを加え
て３０分後に、（２’−カルボメトキシビフェニル−４
−イル）メチルブロミド６．３６ｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶
液を３５分かけて滴下した。滴下終了後、室温で５時間
撹拌した。反応溶液に水を加えた後、トルエンで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し、
標記化合物１．１０ｇを黄色油状物として得た。ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）０．９１（ｔ，３Ｈ），１．２２−１．４１（ｍ, ２
Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ, ２Ｈ），２．２０
（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，３Ｈ），５．０９（ｓ，
２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．５９
（ｍ，７Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ）

【００５０】２−（２）１−ｎ−ブチル−３−メチル−２−［２’−カルボキシ
ビフェニル−４−イル］メチル−３−ピラゾリン−５−
オン実施例２−（１）で得られた化合物０．５３ｇのエタノ
ール２０ｍｌ溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液４
ｍｌを添加して４時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減
圧留去し、残渣に水、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液を添加してアルカリ性にし、ジエチルエーテルで洗浄
した。水層を１Ｎ塩酸で酸性にすることにより生じた白
色沈澱物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物
０．４６ｇを白色粉末として得た。ｍ．ｐ．：１６９．５−１７２．５℃ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ⁺）ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．１２−１．１９（ｍ, ２
Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ, ２Ｈ），２．１６
（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），５．０３（ｓ，
２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４６
（ｍ，６Ｈ），７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ）

【００５１】実施例１の方法に準じて実施例３〜８の化
合物を得た。得られた化合物を表７に示した。

【００５２】

【表７】

【００５３】実施例１の方法に準じて実施例９〜１１の
化合物を得た。得られた化合物を表８に示した。

【００５４】

【表８】

【００５５】実施例２の方法に準じて実施例１２〜１７
の化合物を得た。得られた化合物を表９に示した。

【００５６】

【表９】

【００５７】実施例２の方法に準じて実施例１８〜１９
の化合物を得た。得られた化合物を表１０に示した。

【００５８】

【表１０】

【００５９】実施例２０２０−（１）１−ｎ−ブチル−３−エトキシカルボニル−２−［２’
−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル−３−ピラゾリン−５−
オン１−ｎ−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オ
ンおよび［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルブロミド
の代わり、それぞれ、１−ｎ−ブチル−３−エトキシカ
ルボニル−３−ピラゾリン−５−オンおよび［２’−
（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチルブロミドを用いて、実施例
１−（１）と同様にして、標記化合物を得た。ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．１８−１．４５（ｍ, ５
Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ, ２Ｈ），４．００
（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），４．９８（ｓ，
２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．９５
（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．５５（ｍ，１６Ｈ），
７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ）

【００６０】２０−（２）１−ｎ−ブチル−３−カルボキシ−２−［２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル−３−ピラゾリン−５−オン実施例２０−（１）で得られた化合物４．３４ｇのエタ
ノール２００ｍｌ溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶
液１５ｍｌを添加して２時間加熱還流した。冷却後、溶
媒を減圧留去し、残渣に水、次いで１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を添加してアルカリ性にし、ジエチルエーテル
で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸で酸性にすることにより生
じた白色沈澱物を濾過し、蒸留水およびジエチルエテー
ル、ヘキサンでよく洗浄したのち減圧乾燥することによ
り、標記化合物２．５０ｇを白色粉末として得た。ｍ．ｐ．：１８０−１８６℃ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ⁺）ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃＋ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．１９−１．３８（ｍ，２
Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，２Ｈ），４．００
（ｔ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，
１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．４０−
７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，１
Ｈ）

【００６１】実施例２１１−ｎ−ブチル−３−エトキシカルボニル−２−［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−３−ピラゾリン−５−オン１−ｎ−ブチル−３−メチル−２−［２’−（Ｎ−トリ
フェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル−３−ピラゾリン−５−オンの代わり
に１−ｎ−ブチル−３−エトキシカルボニル−２−
［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル−３−ピラゾリン
−５−オンを用いて、実施例１−２）と同様して標記化
合物を得た。ｍ．ｐ．：１８８−１９２℃ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ⁺）ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）０．９２（ｔ，３Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，５
Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ），３，９２
（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，
２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．３０
（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．
５４−７．６２（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．０７
（ｍ，１Ｈ）

【００６２】実施例２２２２−（１）実施例２０−（１）で得られた１−ｎ−ブチル−３−エ
トキシカルボニル−２−［２’−（Ｎ−トリフェニルメ
チルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル−３−ピラゾリン−５−オン１．５４ｇに無水ト
ルエン２０ｍｌを加え、アルゴン気流下、−７８℃に冷
却しながら１Ｍジイソブチルアルミニウムハイドライド
のエーテル溶液４ｍｌを滴下した。同温度で３時間撹拌
した後に、メタノール０．２ｍｌ及び水０．２ｍｌをゆ
っくり加え、生じた白色沈澱物を濾別した。濾液を減圧
留去することにより白色泡状物１．５７ｇを得た。この
白色泡状物をシリカゲルによるクロマトグラフィーに付
し、化合物２２−（１）−１および化合物２２−（１）
−２をそれぞれ得た。化合物２２−（１）−１１−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−［２’−
（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル−３−ピラゾリン−５−オ
ン（０．４０ｇ）ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）０．９０（ｔ，３Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ, ２
Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．９２
（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，
２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．９３
（ｍ，６Ｈ），７．１２−７．５２（ｍ，１６Ｈ），
７．９５−７．９７（ｍ，１Ｈ）化合物２２−（１）−２１−ｎ−ブチル−３−ホルミル−２−［２’−（Ｎ−ト
リフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル−３−ピラゾリン−５−オン
（０．７３ｇ）ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）０．９１（ｔ，３Ｈ），１．２６−１．３２（ｍ, ２
Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ），４．０３
（ｔ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，
１Ｈ），６．９０−６．９２（ｍ，６Ｈ），７．１３−
７．５３（ｍ，１６Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，１
Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）

【００６３】２２−（２）１−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−［２’−
（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル−３−ピラゾリン−５−オン１−ｎ−ブチル−３−メチル−２−［２’−（Ｎ−トリ
フェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル−３−ピラゾリン−５−オンの代わり
に１−ｎ−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−
［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル−３−ピラゾリン
−５−オン〔化合物２２−（１）−１〕を用いて、実施
例１−（２）と同様にして、標記化合物を得た。ｍ．ｐ．：１４７−１４９℃ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ⁺）ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）０．９０（ｔ，３Ｈ），１．２１−１．３３（ｍ, ２
Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），３．９０
（ｔ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，
４（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），７．１５−
７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．６２（ｍ，３
Ｈ），７．９８−８．０１（ｍ，１Ｈ）

【００６４】実施例２３１−ｎ−ブチル−３−ホルミル−２−［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル−３−ピラゾリン−５−オン１−ｎ−ブチル−３−メチル−２−［２’−（Ｎ−トリ
フェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル−３−ピラゾリン−５−オンの代わり
に１−ｎ−ブチル−３−ホルミル−２−［２’−（Ｎ−
トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル−３−ピラゾリン−５−オン〔化
合物２２−（１）−２〕を用いて、実施例１−（２）と
同様にして標記化合物を得た。ｍ．ｐ．：１６１−１６４℃ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ⁺）ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３１−１．４１（ｍ, ２
Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，２Ｈ），４．１０
（ｔ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，
２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２７
（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．
５４−７．６３（ｍ，２Ｈ），８．１１−８．１３
（ｍ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）

【００６５】実施例２４３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｎ−ブチル
−２−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル−３−ピラゾリン−５−オン実施例２０−（２）で得られた１−ｎ−ブチル−３−カ
ルボキシ−２−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル−３−ピラゾリン−
５−オン３．４０ｇのアセトン２０ｍｌ溶液に、氷冷
下、トリエチルアミン３．２ｍｌを滴下してさらに３０
分同温度で撹拌した後に、エチルクロロホルメート２．
２ｍｌを滴下して１時間撹拌した。そしてアジ化ナトリ
ウム１．５２ｇの水溶液３ｍｌを加え、氷冷下でさらに
１時間撹拌した。反応混合物を水中にあけて塩化メチレ
ンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後に、
溶媒を減圧留去してカルボン酸アジドの粗生成物を淡黄
色泡状物として得た。この粗生成物にベンジルアルコー
ル５ｍｌを加えて１２０℃で７時間撹拌した。室温まで
冷却した後に反応生成物をシリカゲルによるカラムクロ
マトグラフィーに付し、標記化合物を１．２０ｇ得た。ｍ．ｐ．：１９１−１９２℃ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ⁺）ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃＋ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．１９−１．３６（ｍ, ２
Ｈ），１．６０−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．８３
（ｔ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，
２Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５−７．４
０（ｍ，９Ｈ），７．４５−７．６４（ｍ，３Ｈ）
_,７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）

【００６６】実施例２５１−ｎ−ブチル−３−（４−メチルベンジロキシ）カル
ボニルアミノ−２−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−３−ピラゾリ
ン−５−オンベンジルアルコールの代わりに４−メチルベンジルアル
コールを用いて、実施例２４と同様にして、標記化合物
を得た。ｍ．ｐ．：１７１−１７３．５℃ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ⁺）ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ＋ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ, ２
Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．３４
（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），５．０８（ｓ，
２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．１５−７．３３（ｍ，８Ｈ），７．４９−
７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，１
Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００６７】実施例２６１−ｎ−ブチル−３−エトキシカルボニルアミノ−２−
［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル−３−ピラゾリン−５−オン実施例２４で得られた３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１−ｎ−ブチル−２−［２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−３
−ピラゾリン−５−オン０．４０ｇに０．１Ｍ水酸化ナ
トリウムのエタノール溶液２０ｍｌを加え、４．５時間
加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣に希塩酸を加えて中性とした後に酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより
標記化合物０．１６ｇを肌色粉末として得た。ｍ．ｐ．：１９４−１９６℃ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ⁺＋１）ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ＋ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．９０（ｔ，３Ｈ），１．２４−１．３３（ｍ, ５
Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，２Ｈ），３．８６
（ｔ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，
２Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８−７．３
５（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），
７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７，７３−７．７５
（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００６８】実施例２７３−アミノ−１−ｎ−ブチル−２−［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル
−３−ピラゾリン−５−オン実施例２４で得られた３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１−ｎ−ブチル−２−［２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−３−
ピラゾリン−５−オン４．５２ｇのジオキサン溶液１５
０ｍｌに２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加
えて、８時間１００℃で加熱攪拌した。反応終了後、溶
媒を減圧留去して得られた残渣に希塩酸を加えて酸性に
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留
去した。得られた茶色油状物に少量の酢酸エチルを加え
て超音波処理をすることにより、標記化合物２．９０ｇ
を淡ベージュ色粉末として得た。ｍ．ｐ．：１６４−１６７℃ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ⁺＋１）ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ＋ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．９１（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ, ２
Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ），３．７７
（ｔ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，
２Ｈ），７．１７−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４８−
７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，１
Ｈ）

【００６９】実施例２８２８−（１）１−ｎ−ブチル−４−クロロ−３−メトキシメチル−２
−〔２’−カルボメトキシビフェニル−４−イル］メチ
ル−３−ピラゾリン−５−オン１−ｎ−ブチル−３−メトキシメチル−２−［２−カル
ボメトキシビフェニル−４−イル］メチル−３−ピラゾ
リン−５−オン０．５０ｇのクロロホルム溶液２５ｍｌ
に塩化スルフリル０．１２ｍｌを加えて３０分加熱還流
した。冷却後、反応溶液に氷水を加え炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和した後に、クロロホルムで抽出した。抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して得ら
れた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、標記化合物０．２１ｇを淡黄色油状物とし
て得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ⁺）ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．１６−１．３５（ｍ, ２
Ｈ），１．５５−１．７３（ｍ，２Ｈ），３．４０
（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｔ，
２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２
Ｈ），７．３０−７．５８（ｍ，７Ｈ），７．８４−
７．８６（ｍ，１Ｈ）

【００７０】２８−（２）１−ｎ−ブチル−４−クロロ−３−メトキシメチル−２
−［２’−カルボキシビフェニル−４−イル］メチル−
３−ピラゾリン−５−オン１−ｎ−ブチル−３−メチル−２−［２’−（Ｎ−トリ
フェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル−３−ピラゾリン−５−オンの代わり
に１−ｎ−ブチル−４−クロロ−３−メトキシメチル−
２−〔２’−カルボメトキシビフェニル−４−イル］メ
チル−３−ピラゾリン−５−オンを用いて、実施例２−
（２）と同様にして、標記化合物０．１３ｇを淡黄色油
状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ⁺）ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．１９−１．２８（ｍ, ２
Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ），３．４２
（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｓ，
２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．４４
（ｍ，６Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．
９２−７．９４（ｍ，１Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 231/44 231/46 231/48 231/50 231/52 403/10 ２３１ 8829−4Ｃ (72)発明者中越一郎山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者藤原寛山口県宇部市大字小串1978番地―５宇部興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者木村富美夫山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｒ¹はアルキル基、アルケニル基、シクロアル
キル基、ハロゲン化アルキル基、または置換基として低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子もしく
はニトロ基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ²、Ｒ³は、同一または異なっており、（ａ）水素原子、ホルミル基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、フェニル基、フェニルチオ基、またはベンジ
ルオキシカルボニル基、（ｂ）ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル
基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルカノイル基または低級アルキルカルバモイ
ル基、（ｃ）アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルカノ
イルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ基、またはベンゼン環に
低級アルキル基または低級アルコキシ基を有するベンジ
ルオキシカルボニルアミノ基、（ｄ）置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル基、低
級アルコキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、低
級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルバモイル
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、もしくは低級ア
ルカノイルアミノ基を有する低級アルキル基、あるい
は、（ｅ）置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子もしくはニトロ基を有するフェニル
基、またはフェニルチオ基を表し、Ｘは、１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル基またはカルボキシル基を表す〕で示
されるピラゾリノン誘導体。