WO2004000813A1

WO2004000813A1 - フェノキシピリジン誘導体又はその塩

Info

Publication number: WO2004000813A1
Application number: PCT/JP2003/007993
Authority: WO
Inventors: Akio Kakefuda; Takahiro Kuramochi; Hiroyoshi Yamada; Ippei Sato; Issei Tsukamoto; Takashi Ogiyama; Toshio Okazaki; Taku Taguchi; Takayuki Sato
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2002-06-25
Filing date: 2003-06-24
Publication date: 2003-12-31
Also published as: JPWO2004000813A1; AU2003244181A1

Description

明細書

フエノキシピリジン誘導体又はその塩技術分野

本発明は、医薬、殊に Na+/Ca²⁺交換体阻害薬として有用な新規フ：

ジン誘導体又はその塩、及び該化合物を有効成分とする医薬に関する背景技術

Na⁺/Ca²⁺交換体は、細胞膜を介する Na⁺の電気化学的エネルギー勾配を利用して、細胞内 Ca²⁺濃度を調節するトランスポーターである。通常、心筋細胞において Na⁺/Ca²⁺交換体は、心拍ごとに筋小胞体から放出される Ca²⁺を細胞外へ汲み出す主要な役割を担っている。この Ca²⁺輸送の向きをフォワードモード（以下、「forward mode」と言う。）と呼んでいる。一方、虚血 Z再灌流障害時等の細胞内に Na⁺が蓄積する状況下では、 Ca²⁺を細胞外から流入させる主要な経路として働く。この Ca²⁺輸送の向きをリパースモード（以下、「reverse mode」と言う。）と呼んでいる。

forward modeの阻害は、細胞内 Ca²⁺濃度を上昇させることによって、心機能をはじめとする全身循環動態に影響を及ぼすと考えられている。他方、 reverse modeは、虚血 Z再灌流障害、心不全、腎不全、不整脈時に引き起こされる Ca²⁺ 過剰流入の主要経路と考えられていることから、 reverse mode阻害薬は、上記病態の治療薬となる可能性が考えられる（非特許文献 1、非特許文献 2 )。

従って、 forward modeに対する reverse modeの選択性を有する Na+/Ca²⁺交換体阻害薬は、正常心機能や全身循環動態に影響を与えない、新規な虚血 Z再灌流障害、心不全、腎不全、不整脈等の治療薬となりうるため、 forward modeに対する reverse modeの選択性の高い、 Na⁺/Ca²⁺交換体阻害薬の開発が期待されている。従来、前記の Na+/Ca²⁺交換体阻害薬としては、下記一般式（I I ) で示されるフエノキシピリジン誘導体又はその塩が日本国特許出願公開特開平 11-92454号公報（特許文献 1 ) に、及び下記一般式（I I I ) で示されるフエノキシピリジン誘導体又はその塩が日本国特許出願公開特開平 11-49752号公報（特許文献 2 ) に開示されている。

(式中の記号は該公報参照）

上記特開平 11-92454号公報及ぴ特開平 11-49752号公報には、いくつかのフヱノキシピリジン誘導体又はその塩が開示されているが、いずれの公報にも本発明化合物である一般式（I ) で示される化合物、即ち、一般式（I I ) において R³がピリジルである化合物、及ぴ一般式（I I I ) において Xがアミド結合 -ピリジル若しくはアミド結合-低級アルキレン-ピリジルである化合物については、何ら記載はない。しかも、上記の二つの公報においては、記載の化合物の Na+/Ca²⁺交換体阻害活性については記載があるものの、 forward modeに対する reverse modeの選択 '["生については言及されていない。

また、上記以外にも、前記の Na+/Ca²⁺交換体阻害薬として、 2-フ工

リン誘導体が日本国特許出願公開特開 2000-355537号公報（特許文献 3 )、国際公開 WO 99/20598号パンフレツト（特許文献 4 )、国際公開 WO 98/43943号パンフレット（特許文献 5 )及び日本国特許出願公開特開平 10-218844号公報（特許文献 6 ) に、フエノキシアルキルアミン誘導体が日本国特許出願公開特開平 11-302235号公報（特許文献 7 ) に、イソチォゥレア誘導体が日本国特許出願公開特開平 9-67336号公報（特許文献 8 ) に、キナゾリノン誘導体が日本国特許出願公開特開平 7-41465号公報（特許文献 9 ) に開示されている。し力し、これらのいずれの公報にも、本発明にかかるフエノキシピリジン誘導体については、何らの記载もなく、 forward modeに対する reverse modeの選択性についても言及されていない。

このような状況下、 forward modeに対する高い reverse mode舉択性を有し、 Na⁺/Ca²⁺交換体阻害作用を有する薬剤の開発が切望されている。

【非特許文献 1】トシォマッダら（Toshio Matsuda et al.)、「Na⁺-Ca²⁺ Exchanger: Physiology and PharmacologyJ、ジヤノニーズンャーナノレオフファーマコロジー (Japanese Journal of Pharmacology) , 日本国、 1997年、第 74 卷、 ρ.1-20。

【非特許文献 2】ブラウシュタインら（Mordecai P. Blaustein et al.)、「Sodium I Calcium Exchange: Its Physiological Implications J、フィン才口ンカノレレビユース、 (Physiological Reviews)、ァメリ力合衆国、 1999年、第 79卷、第 3号、 p.763-854。

【特許文献 1】日本国特許出願公開特開平 11-92454号公報

【特許文献 2】日本国特許出願公開特開平 11-49752号公報

【特許文献 3】日本国特許出願公開特開 2000-355537号公報

【特許文献 4】国際公開 WO 99/20598号パンフレット

【特許文献 5】国際公開 WO 98/43943号パンフレット

【特許文献 6】日本国特許出願公開特開平 10-218844号公報

【特許文献 Ί】日本国特許出願公開特開平 11-302235号公報

【特許文献 8】日本国特許出願公開特開平 9-67336号公報

【特許文献 9】日本国特許出願公開特開平 7-41465号公報発明の開示

本発明者等は、虚血 Z再灌流障害、心不全、腎不全、不整脈に対する有効性が期待できる N_a ⁺/Ca²⁺交換体阻害作用を有する化合物について、さらに鋭意研究したところ、本発明の新規なフエノキシピリジン誘導体又はその塩が Na⁺/Ca²⁺ 交換体に対して優れた阻害作用を有し、さらに forward modeに対する高い reverse mode選択性を有することを見出し、本発明を完成させたものである。

従って、本発明は、 Na⁺/Ca²⁺交換体阻害薬として有用な、下記一般式（I ) で示される新規なフエノキシピリジン誘導体

[式中の記号は以下の意味を示す。

Ar：フエニル若しくはチェニル。なお、これらの基は、それぞれ置換されていてもよい。

-A-： -NHCO-B-又は- CONH-B -。

-B-：単結合又は低級アルキレン。

Pyr：置換されていてもよいピリジル。

R¹及び R²：同一又は異なって、 1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン又は水素原子。

n： 0〜4の整数。

m： 0〜3の整数。

但し、 n又は mが 2以上の整数であるとき、それぞれの R¹及び R²は異なっていてもよい。]；

好ましくは、上記一般式（ I ) において、 -A-が- NHCO-又は- CONHC¾-であり、 Pyrが置換されていてもよいピリジン- 3-ィル若しくはピリジン- 4-ィルである化合物；

より好ましくは、上記一般式（I ) において、 -A-が- NHCO-又は- CONHC¾-であり、 Pyrが置換されていてもよいピリジン- 3-ィノレ若しくはピリジン- 4-ィルであり、 Arが置換されていてもよいフエニルである化合物；

さらに好ましくは、上記一般式（I ) において、 -A-が- NHCO-又は- CONHCH_r であり、 Pvrが置換されていてもよいピリジン- 3-ィル若しくはピリジン- 4-ィルであり、 Arが置換されていてもよいフエニルであり、 n及び mが 0である化合物；特に好ましくは、上記一般式（I ) で表される化合物のうち、

N-[(2-アミノピリジン- 4-ィル)メチル ]-6-{4-[(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ニコチンアミド、

N-(6-{4-[(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピリジン- 3-ィル) -4-メチルニコチンアミド、

N-(6-{4-[(3-フルォ口べンジノレ)ォキシ]フエノキシ }ピリジン- 3-ィル) -4,6-ジメチルニコチンアミド、

N-[(2-Tミノピリジン -4-ィノレ)メチル] -6-(4-ベンジルォキシフエノキシ)二コチンアミド、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィル）メチル] -6-{4-[(3,4-ジフルォロベンジル)ォキシ] フエノキシ }ニコチンアミド、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィル)メチル ]-6-{4-[(4-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ニコチンアミド、

N-[6-(4-ベンジルォキシフエノキシ）ピリジン -3-ィノレ] -4-メチルニコチンアミド、 N-(6-{4-[(3-ク口口ベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピリジン- 3-ィル) -4-メチルニコチンアミド、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィル)メチル] -6-{4-[(3-二ト口ベンジル)ォキシ]フエノキシ}ニコチンアミド、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィノレ)メチル] -6-{4-[(3-シァノベンジル)ォキシ]フエノキシ}ニコチンアミド、

N-(6-{4-[(2-フルォロベンジノレ)ォキシ]フエノキシ }ピリジン- 3-ィル) -4-メチルニコチンアミド、

N-(6-{4-[(4-フルォロベンジノレ)ォキシ]フエノキシ }ピリジン- 3-ィル) -4-メチルニコチンアミド、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィノレ)メチル] -6-{4-[(4-二ト口ベンジル)ォキシ]フエノキシ}ニコチンアミド、 N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィノレ)メチル -6-{4-[(3-トリフルォロメチルベンジル)ォキシ]フエノキシ }ニコチンアミド、

N-(6-{4-[(2-クロロべンジノレ)ォキシ]フエノキシ }ピリジン- 3-ィル) -4-メチルニコチンアミド、

N-(6-{4-[(2,5-ジフルォ口ベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピリジン- 3-ィル) -4-メチノレニコチンアミド、

N-(6-{4-[(3,5-ジフルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピリジン- 3-ィル) -4-メチルニコチンアミド、

N-(6-{4-[(3,4-ジフルォ口ベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピリジン -3-ィル) -4-メチルニコチンアミド、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィル）メチル] -6-{4-[(3,5-ジフルォロベンジル）ォキシ] フエノキシ }ニコチンアミド、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィル）メチル] -6-{4-[(2,4-ジフルォ口べンジノレ)ォキシ] フエノキシ }ニコチンアミド、若しくは、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィル)メチル] -6-{3-フルォ口- 4-[(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ニコチンアミド、

又はその製薬学的に許容される塩；あるいは、これらのいずれかの化合物を有効成分とする医薬組成物； Na⁺/Ca²⁺交換体阻害薬である医薬組成物；急性期及び慢性期の腎疾患の治療及び/若しくは予防のための医薬組成物；糖尿病性腎症の治療及びノ若しくは予防のための医薬組成物；あるいは、心筋梗塞、心不全若しくは不整脈の治療及び/又は予防のための医薬組成物；に関する。

本発明のフエノキシピリジン誘導体は、フエノキシピリジンのピリジン環 3 位に、アミド結合又はアミド結合-低級アルキレンを介してピリジルが置換している点に構造上の特徴を有し、この特徴により Na+/Ca²⁺交換体における forward modeに対する高レ、 reverse mode選択性が達成される。さらに、本発明化合物は、 Na+/Ca²⁺交換体阻害体に対する阻害作用を有する点に薬理上の特徴を有する。本発明化合物についてさらに説明すると、次の通りである。本明細書の一般式の基の定義において、「低級」なる語は、特に断らない限り、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って、「低級アルキル」とは、 C_1-6の直鎖又は分枝状のアルキルを意味し、具体的には例えばメチル、ェチノレ、プロピル、イソプロピル.、ブチル、 tert-プチル、ペンチノレ、ネオペンチル、へキシルが挙げられ、好ましくは、 C_1-3アルキルのメチル、ェチル、プロピル、イソプロピルである。また、「低級アルキレン」とは、 C_1-6の直鎖又は分枝状のアルキレンを意味し、具体的には例えばメチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、ジメチノレメチレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレンが挙げられ、好ましくは、 C_1-3アルキレンのメチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、メチノレエチレン、ジメチルメチレン、ェチルメチレンである。

「ハロゲン」としては、フルォロ、クロ口、ブロモ及びョードが挙げられる。従って「1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル」とは、置換基を有さない上記低級アルキル（メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル等）の他、 1つ以上の上記ハロゲンで置換されていてもよい上記低級アルキルを意味し、具体的には例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフノレオロメチノレ、ト yフルォロェチル、ペンタフノレオロェチノレ、クロロメチノレ、プロモメチルが挙げられる。

Arにおける、置換が許容された「フエエル若しくはチェニル」において許容される置換基としては、通常これらの環に置換することが許容される基であればいずれでもよく、具体的には例えばハロゲンで置換されていてもよい低級ァルキル、ハロゲン、シァノ、ニトロが挙げられ、好ましくはハ口ゲンで置換されていてもょレ、低級アルキル、ハロゲンであり、特に好ましくはメチル、トリフルォロメチル、フルォロ、クロ口である。上記置換基は、それぞれの環のいずれの位置に結合していてもよく、また許容される限り複数置換していてもよレ、。複数置換される場合、それぞれの基は異なっていてもよい。

Pyrにおける「置換されていてもよいピリジル」及び「置換されていてもよいピリジン- 3-ィル若しくはピリジン- 4-ィル」において許容される置換基としては、通常これらの環に置換することが許容される基であればいずれでもよく、具体 . 的には例えばハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていてもよいァミノ、ハロゲンが挙げられ、好ましくは低級アルキル、低級アルキルで置換されていてもよいァミノ、が挙げられ、特に好ましくはメチル、ェチル、ァミノ、メチルァミノ、ェチルァミノである。上記置換基は、それぞれの環のいずれの位置に結合していてもよく、また許容される限り複数置換していてもよい。複数置換される場合、それぞれの基は異なっていてもよい。

本発明化合物には、置換基の種類により、アミド結合等に基づく幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明はこれらの異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物をもすベて包含する。また本発明化合物は、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこの光学異性体の混合物や単離されたものをすベて包含する。また、本発明には、本発明化合物を放射性同位元素でラベルイ匕した化合物も包含される。

また、本発明の化合物は、酸付加塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学上許容されうる塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ョゥ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、ァスパラギン酸又はグルタミン酸等の有機酸との酸付カロ塩が挙げられる。さらに、本発明は、本発明化合物及びその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。なお、本発明の化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（I ) を有する化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすベて包含される。本発明のプロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. 5, 2157-2161, 1985. や、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 163-198に記載されている基が挙げられる ₍

本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製造法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基として例えば水酸基やカルボ二ル基、ァミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Greene)及びウッツ（Wuts) 著、「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」（以下、「PGOS」とレヽう。）に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。

(第一製法)

(式中、 Ar、 B、 Pyr、 R R²、 n及ぴ mは前述の意味を示す。 Xは脱離基を、 PG¹はフエノール性水酸基の保護基を、 Yは脱離基若しくは水酸基を示す。以下同様。）

本製法は、式（g) で示される保護されていてもよいニコチン酸誘導体又はその反応性誘導体と、式（h) で示される保護されていてもよいアミン誘導体又はその塩とを常法によりアミド化し、必要により保護基を除去することにより本発明化合物（1-1) を製造する方法である。

第五工程において、化合物（g) の反応性誘導体としては、メチルエステル、ェチルエステル、 tert-ブチルエステル等の通常のエステル；酸クロリド、酸プロミド等の酸ハライド；酸アジド； N-ヒドロキシベンゾトリァゾール、 ρ-ニトロフエノールゃ N-ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸、 P-トルエンスルホン酸等との混合酸無水物が挙げられる。

また、化合物（g) を遊離酸で反応させるとき、あるいは活性エステルゃ酸ハライドを単離せずに反応させるとき等は、ジシクロへキシルカルポジイミド、カルボエルジイミダゾール、ジフエニルホスホリルァジド、ジェチルホスホリルシア二ドゃ 1_ェチル _3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジィミド塩酸塩等の縮合剤を使用するのが好適である。

反応は使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、通常ジク口ロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；エーテル、テトラヒド口フラン（THF)、ジォキサン等のエーテル類；酢酸ェチル（EtOAc) 等のエステル類；ァセトニトリル、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (DMF) ゃジメチノレスノレホキシド（DMSO) 等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下、あるいは室温乃至加熱下に行われる。

なお、反応に際して、化合物（g) 若しくは化合物（h) を過剰に用いたり、 N-メチルモルホリン、トリメチルァミン、 Ν,Ν-ジメチルァ二リン、ピリジン、 4-(Ν,Ν-ジメチルァミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジン等の塩基の存在下に反応させるのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジン塩酸塩、ピリジン P-トルエンスルホン酸塩、 N，N-ジメチルァニリン塩酸塩等の弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。ピリジンは溶媒とすることもできる。特に、ァセトニトリル、 DMF等の溶媒中、ピリジン、 Ν,Ν-ジメチルァニリン等の塩基を用いて、又はピリジンを溶媒として用いて反応させるのが好適である。

第五工程に用いられる原料化合物（g) は、上記反応式で示されるように、式 (a)で示される 2位に脱離基を有するニコチノ-トリル誘導体の 2位を、式（b) で示される一方の水酸基が保護されているジヒドロキノン誘導体で置換することにより式（c)で示されるフエノキシニコチノニトリル誘導体とし（第一工程）、脱保護反応（第二工程)、フエノール性水酸基の求核置換反応（第三工程)、カロ水分解反応（第四工程）を経ることにより製造することができる。

第一工程の置換反応は、無溶媒で、あるいは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、 DMF、ジメチルァセトアミド、 N-メチノレピロリドン、 DMSO、エステル類、ァセトニトリル等の反応に不活性な溶媒、又はメタノール

(MeOH)、エタノール（EtOH)、 2-プロパノール等のアルコール系溶媒中、ィ匕合物（a) と化合物（b) とを等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（好ましくは、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、ピリジン、 4-(N，N- ジメチルァミノ）ピリジン）又は金属塩塩基（好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム）の存在下に行うのが有利な場合がある。

脱離基を示す Xとしては、ハロゲン、メチルスルホニルォキシ、 P-トルエンスノレホニルォキシ、トリフノレ才ロメタンスノレホニノレ才キシ、メチルスルファ二ル、 1H-ベンゾトリアゾール -1-ィルォキシ等が挙げられ、好ましくはハロゲン、メチノレスノレホニノレオキシ、 -トノレエンスルホニノレオキシである。

第二工程の脱保護反応は、化合物（c) の保護基の種類に応じて、 PGOSに記載の反応条件を適宜用いればよい。また、その他の方法として、例えば、ベンジルエーテル保護体において、トリフルォロ酢酸等の強酸性溶液中、ペンタメチルベンゼンを作用させて脱保護する方法が挙げられる。

第三工程のフヱノール性水酸基の求核置換反応は、式（d)で示されるフエノール誘導体の、式（e)で示される Yを有する化合物に対する求核置換反応である。 Yが脱離基、例えばハロゲン、メチルスルホ -ルォキシ、 P-トルエンスルホニル才キシ、トリフノレ才ロメタンスルホニノレオキシ、メチルスルファニル、 1I-I-ベンゾトリァゾール -1-ィルォキシ等を示す場合には、通常の 0-アルキル化反応を用いることができる。好ましくは、ァセトニトリル、 DMF、 DMSO、'エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、化合物（d) と化合物（e) を等モル乃至一方を過剰量用い、冷却下、冷却乃至室温下、あるいは室温乃至加熱下に、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸ィ匕ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に行うことができる。

また、 Yが水酸基を示す場合には、エーテル類、 DMF、 N-メチルピロリドン等の非プロトン性の反応に不活性な溶媒中、トリフエ-ルホスフィン等の有機ホスフィン、及ぴァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル等のァゾジカルボン酸ジアルキルの存在下、光延反応条件下にて行うことができる（Synthesis, 1981, ppl) 。

第四工程の加水分解反応は、シァノ基を加水分解してカルボキシル基に変換する反応であればいずれの反応でも用いることができるが、式（f) で示されるフニノキシニコチノ二トリル誘導体の他の官能基の性質を考慮して反応条件を選択する必要がある。好ましくは、水、アルコール系溶媒若しくはエーテル類又はそれらの混合溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下、あるいは室温乃至加熱下に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を作用させる方法を挙げることができる。 (第二製法）

(式中、 PG²はカルボキシル基の保護基を示す。以下同様。）

また、第一製法で用いられる原料化合物（g) は、上記反応式で示されるように、化合物（d) に対して、加水分解反応（第一工程)、カルボキシル基の保護反応（第二工程)、フノール性水酸基の求核置換反応（第三工程)、脱保護反応（第四工程）を経ることにより製造することもできる。

第一工程の加水分解反応は、第一製法第四工程に準じて行うことができる。第二工程の力ルポキシル基の保護反応は、 PGOSに記載のカルボキシル基の保護反応を適宜用いることができる。好ましくは、メトキシカルボニル、ェトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル等のアルコキシカルボ-ル基として保護する方法を挙げることができ、 PGOSに記載の方法に準じて行うことができる。第三工程のフエノール性水酸基の求核置換反応は、第一製法第三工程に準じて行うことができる。

第四工程の脱保護反応は、化合物（k) の保護基の種類に応じて、 PGOSに記载の反応条件を適宜用いることができる。 (第三製法)

又はその反応性誘導体

本製法は、式（p) で示される保護されていてもよい 5-アミノビリジン誘導体又はその塩と、式（q) で示される保護されていてもよいカルボン酸誘導体又はその反応性誘導体とを常法によりアミド化し、必要により保護基を除去することにより本発明化合物（1-2) を製造する方法である。

第五工程において、化合物（q) の反応性誘導体としては、前述のものが挙げられ、好ましくは酸ハライドである。また、本工程は、第一製法第五工程に準じて行うことができる。

第五工程に用いられる原料化合物（p) は、上記反応式で示されるように、式 (1)で示される 2位に脱離基を有する 5-二ト口ピリジン誘導体の 2位を、式（b) で示される一方の水酸基が保護されているジヒドロキノン誘導体で置換することにより式（m) で示される 5-ニトロ- 2-フエノキシピリジン誘導体とし（第一工程）、脱保護反応（第二工程)、フノール性水酸基の求核置換反応（第三ェ程)、還元反応（第四工程）を経ることにより製造することができる。第一工程の置換反応は、第一製法第一工程に準じて行うことができる。

第二工程の脱保護反応は、第一製法第二工程に準じて行うことができる。

第三工程のフエノール性水酸基の求核置換反応は、第一製法第三工程に準じて行うことができる。

第四工程の還元反応は、二トロ基を還元してアミノ基に変換する反応であればいずれの反応でも用いることができるが、式（0) で示される 5-ニトロ- 2-フエノキシピリジン誘導体の他の官能基の性質を考慮して反応条件を選択する必要がある。好ましくは、水、アルコール系溶媒若しくはエーテル類又はそれらの混合溶媒中、室温乃至加熱下に、塩化アンモニゥム等のアンモユウム塩存在下、還元鉄、二塩化スズ等の還元性を有する金属を作用させる方法を挙げることができる。

このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施しその塩として単離 '精製される。単離 ·精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。

各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。例えばラセミ化合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活 I"生酸とのジァステレオマー塩に導き光学分割する方法などの一般的なラセミ体分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジァステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィーなどにより分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもでさる。産業上の利用可能性

本発明の化合物及ぴその塩は forward modeに対して reverse mode選択的な Na+/Ca²⁺交換体阻害作用を有する。即ち、虚血 Z再灌流障害、心不全、腎不全、不整脈時に引き起こされる Ca²⁺過剰流入を阻害する作用を有する。従って、本発明化合物はこれらの作用に基づき、細胞内 Ca²⁺過剰流入抑制作用により、心筋梗塞、狭心症、心不全、高血圧、末梢動脈閉塞症、上室性不整脈、心室性不整脈、脳梗塞、糖尿病、血栓症、急性期及び慢性期の腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、骨粗鬆症の予防及び Z又は治療、並びに、血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術及び臓器移植施行時の細胞保護に有用である。

本発明化合物の薬理作用は以下の試験方法により確認された。

( 1 ) Na⁺/Ca²⁺交換体阻害試験

文献（Iwamoto, J. Biol. Chem. 1996, 271, pp2239l)記載の方法に準じて NCX 1.1 の高発現細胞を調整し、前記文献記載の方法に準じて、被験化合物の reverse mode阻害活性を測定した。 NCX 1.1発現細胞に I mM ゥヮバイン、 10 モネンシンを含む lO mM Tris / HEPES緩衝液（146 mM Na⁺、 pH 7.4)を加え、 37 °C で 30分間インキュベーションした。目的濃度の被験化合物若しくは溶媒、及び 0.1-4 mM (55.5 kBq / ml) の⁴⁵ CaCl₂、 I mM ゥヮバイン、 10 μ Μベラパミルを含む Na-free 10 mM Tris I HEPES緩衝液（pH 7.4) 若しくは 10 mM Tris I HEPES 緩衝液（146 mM Na⁺、 pH 7.4) を加え、 10 mM LaCl₃を含む ice-cold wash緩衝液で洗浄した。 0.1 M水酸化ナトリゥム水溶液にて細胞を溶解し、放射活性を測定した。 Na-free緩衝液を用いたときの値から 146 mM Na⁺緩衝液を用いたときの値を差し引いて Ca²⁺ reverse mode活性とした。

NCX 1.1発現細胞を用いて、ィオノマイシンによる calcium killing assayによつて被験化合物の forward mode阻害活性を測定した。細胞の生死の判別にはクリスタルバイオレツトを用いた。この方法によって得られた化合物の阻害活性は、前記文献記載の方法で得られた forward mode阻害活性値とよく一致した。

被験化合物は DMSO溶液とし、その阻害効果は溶媒処置群と比較することにより評価した。これらの試験結果を表 1に示す。

これらの試験結果を表 1に示す。 (表 1 )

表中、対照化合物とは、上記特許文献 1 (日本国特許出願公開特開平 11-92454 号公報）の実施例 24に開示されている化合物であり、構造は以下に示すとおりである。

以上の結果から、本発明化合物は NaVCa²⁺交換体阻害活性を有し、さらに forward modeに対する高い reverse modeの選択性を有するため、正常心機能や全身循環動態に影響の極めて小さい、新規な虚血/再灌流障害、心不全、腎不全、不整脈の治療薬及び Z又は予防薬として有用であることが示された。

( 2 ) ラット経口投与試験

24時間絶食させた 7週齢の S.D.系雄性ラットに、 0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁させた 30 mg/kgの被験化合物を経口投与した。投与 2時間後あるいは 8 時間後にペントバルビタールナトリゥム麻酔下に下大動脈より採血した。 3000rpm で 15 分間遠心分離して得られた血漿画分の一定量を（1 ) 記載の Na⁺/Ca²⁺交換体 reverse mode阻害試験の系に添加し、 reverse mode阻害率を測定した。各被験化合物の経口投与 2及ぴ 8時間後の血漿画分の reverse mode阻害率を用いて経時変化曲線（投与 0、 2、 8時間後の計 3点）を作成し、曲線から阻害率下面積（AUC) を求めた。

これらの試験結果を表 2に示す。

(表 2 )

表中、対照化合物とは、上記特許文献 1 (日本国特許出願公開特開平 11-92454 号公報）の実施例 24に開示されている化合物であり、表 1における対照化合物と同一の化合物である。

以上の結果から、本発明化合物が良好な経口活性を有することが確認された。特に、対照化合物と比較し、経口活性が大幅に向上したことは極めて意外であり、これは本発明化合物の特徴である、フエノキシピリジンのピリジン環 3位に、アミド結合又はアミド結合-低級アルキレンを介してピリジルが置換していることにより達成されたものと考えられる。

( 3 ) 糖尿病性早期腎症モデルに対する効果

本発明化合物のストレブトゾトシン（STZ)誘発糖尿病性早期腎症モデルに対する効果について検討した。

8週齢の Wistar系雄性ラット（日本チヤ一ルス · リバー）に STZ 50 mg/kgをペントバルビタールナトリゥム麻酔下に静脈内投与し、糖尿病を惹起した。 STZ 投与翌日より、 0.5%メチルセル口ース水溶液に懸濁させた 30 mg/kgの被験化合物を 1 日 2回 3週間経口投与した。対照化合物として、リシノプリル 10 mg/kg を 1 日 1回 3週間経口投与した。 STZ投与後翌日より 3週目に 24時間採尿を行レ、、尿中アルブミン含量を測定した。これらの試験結果を表 3に示す。なお、数値は平均値土標準偏差（各群における個体数 1 1 - 1 4 ) で示し、表中「*」は、 Vehicle群に対し危険率 5%における検定で有意差を有することを示す。

(表 3 )

以上の結果から、本発明化合物は糖尿病性早期腎症モデルにおいて優れた尿中アルブミン漏出抑制効果を有し、腎疾患の治療に有用であることが確認された。

本発明の医薬は、一般式（I ) で示される本発明化合物の 1種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は坐剤、経鼻、経粘膜、経皮などによる非経口投与のいずれの形態であってもよい。本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、 1つ以上の活性物質が、少なくとも 1つの不活性な希釈斉【)、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、 ί教結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。糸且成物は、常法に従つて、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、繊維素グリコ一ル酸カルシゥムのような崩壊剤、ラタトースのような安定化剤、グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよ!/、。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよレ、。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及ぴ生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー/レ、ボリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラタトースのような安定剤、例えばグルタミン酸ゃァスパラギン酸のような溶解補助剤等のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリァ保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によつて無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもでさる。

通常経口投与の場合、 1 日の投与量は、体重あたり約 0.0001〜50 mg/kg、好ましくは約 0.001〜10 mg/kgが適当で、さらに好ましくは 0.01〜1 mg/kgが適当であり、これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投与する。静脈投与される場合は、 1日の投与量は体重あたり約 0.0001〜1 mg/kg、好ましくは約 0.0001〜0.1 mg/kgが適当で、 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料ィヒ合物の公知物からの製造法を参考例として説明する。

参考例 1

4-ベンジルォキシフエノール 3.00 gを DMF 20 mlに溶解し、これに力リゥム tert-ブトキシド 2.02 gを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液に 2-ク口口- 5- シァノピリジン 2.18 gを加え、 100 °Cにて 2時間攪拌した。反応液を冷却後、氷水に注いで析出した結晶を濾取し、水で洗浄して、 2- [4- (ベンジルォキシ)フエノキシ] -5-シァノビリジン 4.47 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 303.

参考例 2

参考例 1の化合物 4.46 gをトリフルォロ酢酸 30 mlに溶解し、これにペンタメチルベンゼン 6.56 gを加え、室温にて 7時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水とクロ口ホルムを加え、析出した結晶を濾取し、水とクロ口ホルムで洗浄して、 5-シァノ -2-(4-ヒドロキシフエノキシ）ピリジン 2.61 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 213.

参考例 3

参考例 2の化合物 1.06 gをァセトニトリル 15 mlに溶解し、これに炭酸力リゥム 0.760 g、 3-フルォロベンジルプロミド 0.644 mlを加え、 80 °Cにて 3時間攪拌した。反応液を冷却後、クロ口ホルムと水を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を EtOHから再結晶し、 5-シァノ -2-{4-[(3-フルォ口ベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピリジン 1.42 gを得た。

得られた 5-シァノ -2-{4-[(3-フルォロベンジノレ)ォキシ]フエノキシ }ピリジン 1.40 gを EtOH 15 mlに懸濁し、これに 5M水酸化ナトリウム水溶液（NaOHaq) 8.7 mlを加え、 100 °Cにて 4時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に 2M塩酸水溶液（HClaq) を加えて液性を酸性とし、析出した結晶を濾取し、水で洗浄して、 6-ί4-[(3-フルォロベンジル)ォキシ 1フエノキシ }ニコチン酸 1.51 gを得た。

以下、上記参考例 3の方法と同様にして表 3に示す参考例 4〜 1 5を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。

なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様。）。

Rf：参考例番号、 Ex：実施例番号、

Salt：塩（HC1：塩酸塩、無記載：フリ一体。 )、

Data：物理化学的データ（MS： FAB-MS(M+H)⁺、 NMR： (CH₃)₄Siを内部標準とし、特に記載がない場合は DMSO- を測定溶媒とする 1H-NMRにおけるピークの δ (ppm)。）、

Ar：—般式中の置換基（Me：メチル、 Et：ェチル、 Ph：フエニル、 nitro：二ト口、 cyano：シァノ、 Py：ピリジル、 di：ジ、 tri：トリ。置換基の前の数字は置換位置を示し、従って、例えば 3,5-diF-Phは 3,5-ジフルオロフヱニルを、 2-N(Me)H-4-Pyは 2-メチルァミノピリジン- 4-ィルを、 2-NH₂-6-Me-5-Pyは 2- ァミノ- 6-メチルピリジン- 5-ィルを示す。）。

(表 3 )

参考例 1 6

参考例 2の化合物 2.12 gを EtOH 20 mlに懸濁し、これに 5M NaOHaq 20.0 ml を加え、 100 °Cにて 1 時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に 2M HClaqを加えて液性を酸性とし、析出した結晶を濾取し、水で洗浄して、 6-(4-ヒドロキシフエノキシ)ニコチン酸 2.18 gを得た。 MeOH 30 mlを- 70°Cにて冷却した後、これに塩化チォニル 3.44 mlを滴下した。反応液を- 70 °Cにて 10分間攪拌した後、先に得られた 6-(4-ヒドロキシフエノキシ)ニコチン酸 2.18 _gを加え、室温にて 13時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリ.ゥム水溶液を加えて液性を中性とした。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を EtOAc-へキサンから再結晶し、メチル 6-(4-ヒドロキシフエノキシ)ニコチナート 1.50 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 246.

参考例 1 7

参考例 1 6の化合物 0.490 gをァセトニトリノレ 10 mlに溶解し、これに炭酸力リゥム 0.553 g、 3-二ト口ベンジルブ口ミド 0.518 gを加え、 80 。Cにて 5時間攪拌した。反応液を冷却後、クロ口ホルムと水を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を EtOHから再結晶し、メチル 6-{4-[(3-二ト口ベンジル)ォキシ]フエノキシ }ニコチナート 0.900 gを得た。

得られたメチル 6-{4-[(3-二トロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ニコチナート 0.900 gを MeOH 5 mlと THF 5 mlに溶解し、これに 1M NaOHaq 4.0 mlを加え、 50 °Cにて 1時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に 1M HClaqを加えて液性を酸性とし、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶を EtOHから再結晶し、 6-{4-[(3-二トロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ニコチン酸 0.470 gを得た。

以下、上記参考例 1 7の方法と同様にして表 4に示す参考例 1 8〜 2 1を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。 (表 4 )

参考例 2 2

参考例 1 6の化合物 0.736 gを THF 10 mlに溶解し、これにトリフエニルホスフィン 1.57 gを加え、氷冷下、チォフェン- 3-メタノール 0.685 g及ぴジェチルァゾジカルボキシラート 0.945 mlの THF溶液 10 mlを滴下し、室温にて 15時間攪拌した。反応液に EtOAc と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、へキサン- EtOAc (4:1) で溶出し、メチル 6-{4- [(チオフェン -3-ィノレ)メトキシ]フエノキシ }ニコチナート 1.03 gを得た。

得られたメチル 6-{4- [(チォフェン- 3-ィル)メトキシ]フエノキシ }ニコチナート 1.02 gを THF 10 mlに溶解し、これに MeOH 0.179 ml及び 1M NaOHaq 4.4 ml を加え、室温にて 6時間攪拌した。反応液減圧下濃縮した後、得られた残渣に lM HClaqを加えて液性を酸性とし、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶を EtOHから再結晶し、 6-{4- [(チォフェン- 3-ィル)メトキシ]フ'エノキシ}ニコチン酸 0.792 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 328.

参考例 2 3

2-フルォロ- 4-ヒドロキシァセトフエノン 0.771 gを DMF 15 mlに溶解し、これに炭酸力リウム 1.04 g及び 2-ク口口- 5-シァノピリジン 0.762 gを加え、 80 °Cにで

2時間攪拌した。反応液を冷却後、水に注いで析出した結晶を濾取し、水で洗浄して、 4-[ (5-シァノピリジン- 2-ィル)ォキシ ] -2-フルォロアセトフエノン 0.968 g を得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 257.

' 参考例 2 4

参考例 2 3の化合物 0.950 gをクロ口ホルム 15 mlに溶解し、これにメタクロ口過安息香酸 (mCPBA) 1.37 gを加え、室温にて 17時間攪拌した。反応液に mCPBA 2.29 gを加え、室温にてさらに 6日間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液に氷冷下、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、氷冷下で 1 時間攪拌した。反応液を分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、 4-[(5-シァノピリジン- 2-ィル)ォキシ] -2-フルオロフェニノレァセタートを得た。

得られた 4-[(5-シァノピリジン- 2-ィノレ)ォキシ ]-2-フルオロフェニルァセタートを MeOH 10 ml及び THF 10 mlに溶解し、 lMNaOHaq 5.6mlを加え、室温にて 30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に 1M HClaqをカロえて液性を酸性とし EtOAcと水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、へキサン- EtOAc (2:1) で溶出し、 5-シァノ -2-(3-フルォ口- 4-ヒドロキシフエノキシ）ピリジン 0.444 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 231.

参考例 2 5

参考例 2 4の化合物 0.430gを参考例 3の方法と同様にして 6-{4-[(3-フルォロベンジル)ォキシ ]-3-フルオロフエノキシ }ニコチン酸 0.422 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 358.

参考例 2 6

2-クロ口- 5-二トロピリジン 19.8 gを参考例 1の方法と同様にして、 2- [4- (ベンジルォキシフヱノキシ] -5-二トロピリジン 35.0 gを得た。 FAB-MS(M+H)⁺； 323.

参考例 2 7

2- [4- (ベンジルォキシ)フエノキシ] -5-二トロピリジン 1.20 gを参考例 2の方法とと同様にして、 5-ニトロ- 2-(4-ヒドロキシフエノキシ）ピリジン 0.61 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 233.

参考例 2 8

2-(4-ヒドロキシフエニル) -5-二トロピリジン 5.81 gをァセトニトリル 60 mlに溶解し、これに炭酸力リゥム 5.18 g、 3-フルォロベンジルブ口ミド 3.37 mlを加え、 80 °Cにて 2時間攪拌した。反応液を冷却後、クロ口ホルムと水を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を EtOHから再結晶し、 2-{4-[(3-フルォロベンジル)ォキシ] フエノキシ }-5-二トロピリジン 8.07 gを得た。

得られた 2-{4-[(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }-5-二トロピリジン 8.07 gを EtOH 100 mlに懸濁し、これに鉄 6.62 g及び塩化ァンモニゥム 2.54 gの水溶液 10 mlを加え、 90 °Cにて 3時間攪拌した。反応液に塩化アンモニゥム 2.54 gの水溶液 10 mlを加え、 90 °Cにてさらに 1時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロ口ホルムと NaOHaqを加え分液操作を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム -MeOH (24:1) で溶出し、 5-ァミノ- 2-{4-[(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ}ピリジン 6.85 gを得た。

以下、上記参考例 2 8の方法と同様にして表 5に示す参考例 2 9〜4 5を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。 (表 5 )

参考例 4 6

2-(4-ヒドロキシフエノキシ) -5-二トロピリジン 0.464 gを THF 10 mlに溶解し、これにトリフエ-ルホスフィン 0.787 gを加え、氷冷下、チォフェン- 3-メタノール 0.343 g及びジェチルァゾジカルボキシラート 0.472 mlの THF溶液 5 mlを滴下し、室温にて 23 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を MeOH から再結晶し、 5-ニトロ- 2-{4- [(チォフェン- 3-ィノレ)メトキシ]フエノキシ } ピリジン 0.604 gを得た。

得られた 5-ニトロ- 2-{4- [(チォフェン- 3-ィノレ)メトキシ]フエノキシ }ピリジン 0.835 gを EtOH 20 mlに懸濁し、これに鉄 0.710 g及び塩化アンモニゥム 0.272 g の水溶液 2 mlを加え、 90 °Cにて 2時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をク口口ホルムと NaOHaq を加え分液操作を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をへキサン- EtOAcから再結晶し、 5-ァミノ- 2-{4- [(チォフェン- 3-ィル)メトキシ]フエノキシ}ピリジン 0.490 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 318. 参考例 4 7

MeOH 15 mlに 10%パラジウム担持炭素を 0.30 g加えた後、 2-(4-ヒドロキシフエノキシ )-5-ニトロピリジン 6.40 gの EtO Ac溶液 20 mlを加え、水素雰囲気下、室温にて 7時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮し、 5-ァミノ -2-(4-ヒドロキシフエノキシ）ピリジン 5.53 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 203.

参考例 4 8

5-ァミノ -2-(4-ヒドロキシフエノキシ）ピリジン 1.50 gを DMF 20 mlに溶角し、これに氷冷下、カリウム tert-プトキシド 0.999 gを加え、続いて 2-二トロべンジルブロミド 1.60 gを加え、室温にて 1時間撹拌した。反応液に水と EtOAcを加え分液操作を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム -MeOH (100:3) で溶出し、 5-ァミノ- 2-{4-[(2-二ト口ベンジル)ォキシ]フエノキシ}ピリジン 1.86 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 338.

以下、上記参考例 4 8の方法と同様にして表 6に示す参考例 4 9〜 5 0を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。

(表 6 )

参考例 5 1

2-ク口口- 5-二トロピリジン 1.66 gを参考例 2 3の方法と同様にして、 2-フルォ口- 4-[(5-二トロピリジン- 2-ィル)ォキシ]ァセトフエノン 2.65 gを得た。

FAB-MSCM+H)⁺； 277. 参考例 5 2

4-[(5-二トロピリジン- 2-ィノレ)ォキシ ]-2-スルォロアセトフエノン 2.61 gを参考例 2 4の方法と同様にして、 2-(3-フルォ口- 4-ヒドロキシフエノキシ) -5-二トロピリジン 1.47 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 251.

参考例 5 3

2-(3-フルォ口- 4-ヒドロキシフエノキシ) -5-二トロピリジン 0.500 gを参考例 2 8の方法と同様にして 5-ァミノ- 2-{4-[(3-フルォロベンジル)ォキシ ]-3-フルォロフエノキシ }ピリジン 0.515 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 329.

参考例 5 4

2-クロ口イソニコチン酸 8.67 g とアンモニア水 76.5 ml をスチール封管中 240 °Cにて 24時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下濃縮して、 2-ァミノイソニコチン酸を得た。得られた 2-ァミノイソニコチン酸を MeOH lOO mlに溶解し、これに氷冷下、濃硫酸 10.0 mlを加え、加熱環流下、 18時間攪拌した。反応液を冷却後、約半量になるまで減圧下濃縮した。反応液に 2M炭酸ナトリゥム水溶液を加えて液性を塩基性とし、クロ口ホルムにて抽出操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に EtOAc とジェチルエーテルを加え、析出した沈殿を濾取して、メチル 2-ァミノイソ- コチナ一ト 6.30 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 153.

参考例 5 5

参考例 5 4の化合物 5.97 gを tert-ブタノール 55mlに懸濁し、これにジ tert- ブチルジカルボナート 10.3 gを加え、 60 °Cにて 24時間攪拌した。反応液を冷却後、析出した結晶を濾取して、メチル 2-[(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]ィソニコチナート 8.62 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 253. 参考例 5 6

参考例 5 5の化合物 8.83 gを EtOH 140 mlに懸濁し、これに氷冷下、塩化カルシゥム 5.83 g及ぴ水素化ホウ素ナトリウム 3.97 gを加え、室温にて 3時間攪拌した。反応液に水及ぴ 2-ブタノンを加え、不溶物を濾去した。濾液に飽和食塩水を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム- MeOH (24:1) で溶出し、 tert-ブチル [4- (ヒドロキシメチル）ピリジン- 2-ィノレ]力ルバマート 6.95 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺ ； 225.

参考例 5 7

参考例 5 6の化合物 6.95 gを THF 70 mlに溶解し、これに氷冷下、トリェチルァミン 5.18 ml及ぴメタンスルホニルクロリド 2.64 mlの THF溶液を滴下し、室温にて 15分間攪拌した。反応液に EtOAcと水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、 tert-ブチル [4- (メタンスルホ二口キシメチル）ピリジン- 2-ィル]カルパマートを得た。

得られた tert-プチル [4- (メタンスルホニ口キシメチル)ピリジン -2-ィル]カルバマートを DMF 100 mlに溶解し、これにフタルイミドカリウム 6.32 gを加え、 50 °Cにて 30分間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて析出した結晶を瀘取して、 tert-ブチル {4-[(1,3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィノレ)メチル]ピリジン- 2-イノレ}力ルバマート 10.4 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺ ； 354.

参考例 5 8

参考例 5 7の化合物 10.4 gを MeOH 100 ml及ぴク口口ホルム 30 mlに溶解し、これにヒドラジン一水和物 7.17 mlを加え、室温にて 16時間攪拌した。析出した不溶物を濾去し、濾液にクロ口ホルムと 0.5M NaOHaqを加えて分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を EtOH-水から再結晶して、 tert-ブチル [4- (ァミノメチル)ピリジン -2-ィノレ]力ルバマート 5.77 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 224.

参考例 5 9

参考例 5 8の化合物 5.77 gを 1,4-ジォキサン 40 mlに溶解し、これに氷冷下、濃塩酸 21.5 mlを加え、室温にて 8時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に 95%EtOH水溶液を加え、加熱環流下 10分間攪拌した。反応液を冷却後、結晶を濾取して、 2-ァミノ -4- (ァミノメチル)ピリジン-塩酸塩 4.85 gを得た。

FAB-MS(M+H)⁺； 124.

実施例 1

4-アミノメチルピリジン 1.41 gを THF 60 mlに溶解し、これに氷冷下、 6-{4-[(3- フルォロベンジノレ)ォキシ]フエノキシ }ニコチン酸 4.63 g、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール 0.878 g、 1-(3-ジメチルァミノプロピル) -3-ェチルカルポジィミド塩酸塩 2.74 gを加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に EtOAcと NaOHaqを加え分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一に付し、クロ口ホルム- MeOH (23:2)で溶出し、溶出部を減圧下濃縮した。得られた残渣を EtOAc 50 mlに溶解し、これに氷冷下、 4M HCl-EtOAc溶液 3.58 mlを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を EtOAc-EtOHから再結晶し、 6-{4-[(3- フルォ口ベンジル)ォキシ]フエノキシ} -N-[(ピリジン- 4-ィル)メチノレ]ニコチンァミド塩酸塩 5.17 gを得た。

以下、上記実施例 1の方法と同様にして表 7に示す実施例 2〜 2 5を、対応する原料を使用して製造した。

なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様。）。

R R²：一般式中の置換基（The：チェニル。置換基の前の数字は置換位置を示し、従って、例えば 3-Theはチォフェン- 3-ィルを示す。）。

(表 7続き)

実施例 2 6

5-ァミノ- 2-{4-[(3-フルォロベンジノレ)ォキシ]フエノキシ }ピリジン 0.248 gをクロロホルム 5 mlに溶解し、これに氷冷下、ニコチノイルクロリド塩酸塩 0.157 g を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液中にニコチノイルクロリド塩酸塩 0.057 gを加え、室温にてさらに 15時間攪拌した。反応液中に析出した結晶を濾過し、クロ口ホルムで洗浄した。得られた結晶を EtOH-MeOH から再結晶し、 N-(6-{4-[(3-フルォ口ベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピリジン -3-ィノレ)ニコチンァミド塩酸塩 0.273 gを得た。

以下、上記実施例 2 6の方法と同様にして表 8に示す実施例 2 7〜 5 1を、対応する原料を使用して製造した。

(表 8)

Ex

Data

(Salt)

NMR:5.14 (2H,s), 7.02-7.10 (5H,m),

7.15-7.20 (1H,m), 7.29-7.32 (2H,m),

7.43-7.48 (1H,m), 7.87-7.90 (1H,m), 8.22

26

(1H,dd), 8.52 (1H,d)， 8.68-8.71 (1H,m),

(HCI)

8,93 (1H,d), 9.33 (1H,s)， 10.94-10.96

(1H,m).

MS:416.

NMR:2.75 (3H,s), 5.14 (2H,s), 7.02-7.10

(5H,m), 7.14-7.19 (1H,m), 7.29-7.32

Ar:3-F-Ph

27 (2H,m), 7.43-7.48 (1H,m), 7.87 (1H,d), R¹:H

(HCI) 8,23 (1H,dd), 8.53 (1H,d), 8.75 (1H,brs),

R²:2-Me-5-Py

9,32 (1H,s), 11.04 (1H,s).

MS:430.

NMR:2.59 (3H，s), 5.14 (2H，s)， 7.03-7.09

(5H,m), 7.15-7.19 (1H,m), 7.29-7.32

Ar:3-F-Ph

28 (2H,m), 7.43-7.48 (1H,m), 7.82 (1H,d), R¹:H

(HCI) 8.19 (1H,dd), 8.45 (1H,d), 8.78 (1H,brs),

R²:4-Me-3-Py

8.98 (1H,s), 10.99 (1H,s).

MS:430.

NMR:2.58 (3H，s), 2.70 (3H，s)， 5.14 (2H,s), 7.02-7.09 (5H,m), 7.15-7.19 (1H,m),

Ar:3-F-Ph

29 7.29-7.32 (2H,m), 7.43-7.48 (1H,m), 7.79 R¹:H

(HCI) (1H,s), 8.19 (1H,dd), 8.45 (1H,d

R²:2,4-diMe-5-Py )， 8.78

(1H,brs), 8.93 (1H,s), 11.02 (1H,s).

MS:444.

NMR:2.57 (3H，s)， 5.11 (2H,s), 7.00-7.09

Ar:Ph (5H,m), 7.32-7.50 (5H,m), 7.77 (1H,d),

30

R¹:H 8.18 (1H,dd

(HCI) )， 8.43 (1H,d), 8.75 (1H,d),

R²:4-Me-3-Py 8.94 (1H,s), 10.89 (1H,s).

MS:412.

(表 8

以下、表 9 1 1に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法及び当業者にとつて自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより容易に合成することができる。

なお、表中の記号は以下の意味を示す。

No：化合物番号。

Β R¹² R²¹ A Pyr：一般式中の置換基。

(6拏）

8£

C66.00/C00Zdf/X3d £18000請 OAV

(o τ挲)

6£

C66.00/£00Zdf/X3d £18000/^00^ OAV (表 1 1 )

No Ar A Pyr

C1 3-F-Ph CONH 4-Me-3-Py

C2 3-F-Ph CONH(CH₂)₂ 4-Me-3-Py

C3 3-F-Ph CONH(CH₂)₃ 4-Me-3-Py

C4 3-F-Ph CONH(CH₂)₄ 4-Me-3-Py

C5 3-F-Ph CONH(CH₂)₅ 4-Me-3-Py

C6 3-F-Ph CONH(CH₂)₆ 4-Me-3-Py

C7 3-F-Ph NHCOCH₂ 4-Me-3-Py

C8 3-F-Ph NHCO(CH₂)₂ 4-Me-3-Py

C9 3-F-Ph NHCO(CH₂)₃ 4-Me-3-Py

C10 3-F-Ph NHCO(CH₂)₄ 4-Me-3-Py

C11 3-F-Ph NHCO(CH₂)₅ 4-Me-3-Py

C12 3-F-Ph NHCO(CH₂)₆ 4- e-3-Py

C13 3-F-Ph CONH 2,4-di e-5-Py

C14 3-F-Ph CONH(CH₂)₂ 2,4-diMe-5-Py

C15 3-F-Ph CONH(CH₂)₃ 2，4-diMe-5-Py

C16 3-F-Ph NHCOCH₂ 2，4-diMe-5-Py

C17 3-F-Ph NHCO(CH₂)₂ 2,4-diMe- 5-Py

C18 3-F-Ph NHCO(CH₂)₃ 2,4-diMe-5-Py

C19 3-F-Ph CONH 2-NH₂-4-Py

C20 3-F-Ph CONH(CH₂)₂ 2-NH₂-4-Py

C21 3-F-Ph CONH(CH₂)₃ 2-NH₂-4-Py

C22 3-F-Ph NHCOCHz 2-NH₂-4-Py

C23 3-F-Ph NHCO(CH₂)₂ 2-NH₂-4-Py

C24 3-F-Ph NHCO(CH₂)₃ 2-NH₂-4-Py

Claims

の範囲

1 . 下記式（I ) で示されるフエジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。一

求

[式中の記号は以下の意味を示す。

Ar：フエェノレ若しくはチェ二ノレ。なお、 -れらの基は、それぞれ置換されていてもよい。

-A-： -NHCO-B-又は- CONH-B -。

-B-：単結合又は低級アルキレン。

Pyr：置換されていてもよいピリジル。

n： 0〜4の整数。

m： 0〜3の整数。

伹し、 n又は mが 2以上の整数であるとき、それぞれの R¹及び R²は異なっていてもよレヽ。]

2 . -A-が- NHCO-又は- CONHCH₂-であり、 Pyrが置換されていてもよいピリジン -3-ィル又はピリジン- 4-ィルである請求の範囲 1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

3 . Arが置換されていてもよいフエニルである請求の範囲 2記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

4 . n及び mが 0である請求の範囲 3記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

5 . 請求の範囲 1記載の化合物のうち、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィル)メチル] -6-{4-[(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ニコチンアミド、

N-(6-{4-[(3-フルォロベンジノレ)ォキシ]フエノキシ }ピリジン- 3-ィル) -4-メチルニコチンアミド、

N-(6-{4-[(3-フルォ口ベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピリジン -3-ィノレ) -4,6-ジメチルニコチンアミド、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィル)メチル ]-6-(4-ベンジルォキシフエノキシ)ニコチンアミド、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィル）メチル] -6-{4-[(3,4-ジフルォロベンジル）ォキシ] フエノキシ }ニコチンアミド、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィル)メチノレ] -6-{4-[(4-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ニコチンアミド、

N-[6-(4-ベンジルォキシフエノキシ）ピリジン- 3-ィル] -4-メチルニコチンァミド、 N-(6-{4-[(3-ク口口べンジノレ)ォキシ]フエノキシ }ピリジン- 3-ィル) -4-メチルニコチンアミド、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィル)メチル] -6-{4-[(3-シァノベンジル)ォキシ]フエノキシ}ニコチンアミド、

N-(6-{4-[(4-フルォ口ベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピリジン -3-ィル) -4-メチルニコチンアミド、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィル)メチル ]-6-{4-[(4-ェトロベンジル)ォキシ]フエノキシ}ニコチンアミド、 N-[(2-Tミノピリジン- 4-ィル)メチル -6-{4-[(3-トリフルォロメチルベンジル)ォキシ]フエノキシ }ニコチンアミド、

N-(6-{4-[(2-ク口口ベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピリジン- 3-ィル) -4-メチノレニコチンアミド、

N-(6-{4-[(2,5-ジフルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピリジン- 3-ィル) -4-メチルニコチンアミド、

N-(6-{4-[(3,5-ジフルォ口ベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピリジン -3-ィル) -4-メチルニコチンアミド、

N-(6-{4-[(3,4-ジフルォロベンジノレ)ォキシ]フエノキシ }ピリジン- 3-ィル) -4-メチルニコチンアミド、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィル）メチル] -6-{4-[(3,5-ジフルォロベンジノレ)ォキシ] フエノキシ }ニコチンアミド、

N-[(2-ァミノピリジン- 4-ィノレ）メチル] -6-{4-[(2,4-ジフルォロベンジノレ)ォキシ] フエノキシ }ニコチンアミド、若しくは、

又はその製薬学的に許容される塩。

6 . 請求の範囲 1乃至 5のいずれか 1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。

7 . Na⁺/Ca²⁺交換体阻害薬である、請求の範囲 6記載の医薬組成物。

8 . 急性期及び慢性期の腎疾患の治療及び/若しくは予防のための請求の範囲

6記載の医薬組成物。

9 . 糖尿病 I"生腎症の治療及び/若しくは予防のための請求の範囲 8記載の医薬組成物。心筋梗塞、心不全若しくは不整脈の治療及び/又は予防のための請求の範囲 6記載の医薬組成物。