JP2020533386A - イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼ阻害剤として有用な化合物 - Google Patents

イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼ阻害剤として有用な化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、及び／又は、その互変異性体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩に関する。また、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼ（ＩＣＭＴ）関連疾患を治療する方法、又は、ＩＣＭＴ関連疾患の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関し、ここで、疾患はガン及び／又は早老症である。さらに、本発明は、式（Ｉ）【化１】の化合物を製造する方法に関する。

Description

本発明は、概して、イソプレニルシステイン カルボキシル メチルトランスフェラーゼ（ＩＣＭＴ）阻害剤として作用する化合物に関する。また、本発明は、治療に使用するための化合物、ＩＣＭＴ関連疾患を治療する方法、又は、ＩＣＭＴ関連疾患の治療のための医薬の製造における化合物の使用に関する。さらに、本発明は、前記化合物を製造する方法に関する。
シグナル伝達分子や他のタンパク質であって、末端−ＣａａＸモチーフを有するＲａｓファミリーのメンバーは３段階の翻訳後修飾を受け、その機能を果たす。修飾の最初の段階では、炭素数１５のファルネシル脂質又は炭素数２０のゲラニルゲラニル脂質がＣａａＸモチーフのシステイン残基に共有結合する。これは、ファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）又はゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（ＧＧＴａｓｅ）１型によって行われる。第２の段階は、膜結合Ｒｃｅ１（Ｒａｓ変換酵素１）プロテアーゼによる３アミノ酸（−ａａＸ）の切断である。修飾の最後の段階では、新たに露出したイソプレニル化システイン残基がＩＣＭＴによってメチル化される。この翻訳後修飾はシグナル伝達分子の疎水性を増加し、それを膜に誘導する。
ＧＴＰａｓｅのＲａｓファミリーは発癌及び腫瘍進行に関係している。Ｋ−Ｒａｓは、ヒトの悪性腫瘍、特に固形の悪性腫瘍において見いだされる最も一般的な変異型Ｒａｓである。大腸癌の５０％及び膵臓癌の最大で９０％を含むすべての癌の約３０％で、活性型のＲａｓ変異が見つかっている。Ｒａｓの形質転換能には、プレニル化経路による変換を必要とする。したがって、多くの創薬プログラムにおいて、プレニルトランスフェラーゼは重要な標的である。これまで、ＦＴａｓｅの阻害剤（ＦＴＩ）が検討されたが、臨床試験では有効であると証明されていない。有効でない理由の１つは、ＦＴａｓｅが存在しない翻訳後修飾においてＧＧＴａｓｅが効果的に作用することによる可能性がある。
ＩＣＭＴの遺伝的及び薬理学的な不活性化は、Ｒａｓ機能においてＣＡＡＸモチーフのメチル化が必要であることを説明している。ＩＣＭＴは、Ｈ−、Ｎ−及びＫ−ＲＡＳが適正に膜に結合するために必要である。ＩＣＭＴの不活性化により細胞増殖とＫ−ＲＡＳによる発癌性形質転換が阻止されることが、マウス線維芽細胞で示されている。さらに、ＩＣＭＴの不活化は、Ｋ−Ｒａｓが誘発する骨髄増殖性疾患を改善する。したがって、ＩＣＭＴ阻害剤は、ＲＡＳタンパク質が膜に結合することを阻止するためのより良い方法であるかもしれない。
発癌でのＩＣＭＴによるＣａａＸのメチル化の重要性についての証拠の増加のため、この過程を標的とする薬剤が明らかに必要である。しかし、今日まで、そのような薬剤は、最小のＩＣＭＴ基質であるN-アセチル-S-ファルネシルシステインのイソプレノイド修飾類似体又はインドールベースのＩＣＭＴの低分子阻害剤のような、基質の類似体のみであった。これらの化合物は、効力が低いか、又は、物理化学的特性及びＰＫ特性が不十分であった。
ＩＣＭＴを標的とする他の理由には早老症の治療がある。ハッチンソン・ギルフォード早老症候群（ＨＧＰＳ）は、早期の急速な老化に似たまれな優性遺伝性疾患である。この疾患は、成熟ラミンＡに変換できないプレラミンＡの変異体の蓄積が原因である。ＨＧＰＳは、最も一般的には、ＬＭＮＡのエクソン１１のde novo点突然変異によって生じる。コドン６０８で発生するこの変異は、隠れたスプライス部位を活性化し、プレラミンＡの５０アミノ酸のインフレーム欠失につながる。この欠失により、ＣＡＡＸモチーフはそのまま残り、そのため、プレラミンＡの変異体（プロジェリン）は、ファルネシル化され、＿ＡＡＸを放出し、カルボキシルメチル化を受けると予測されている。２回目のエンド型タンパク質分解による開裂サイトであるＺＭＰＳＴＥ２４認識サイトは、この欠失によって除かれている。
重症の早老症は、遺伝子変異によるＺＭＰＳＴＥ２４プロテアーゼ活性の損失によって引き起こされる。早老症のすべての形態において、ファルネシル化されカルボキシメチル化されたプレラミンＡのタンパク質分解の欠如は、早期老化につながる分子障害を引き起こす、プロジェリンと呼ばれる不完全に変換された分子の核膜への蓄積をもたらす。プロジェリンの存在は、核ラミナの完全性に悪影響を与え、奇形の核やブレブ（bleb）を有する核をもたらす。
ＨＧＰＳの治療がＦＴＩを使用して行われた。ＨＧＰＳの遺伝子標的マウスモデルが遺伝的に同一の初代マウス胚性線維芽細胞で作製され、核ブレブに対するＦＴＩの効果が調査された。免疫蛍光顕微鏡により、誤って局在化したプロジェリンが核膜から離れて核質に存在することが観察された。これまでのところ、臨床試験では限られた効果しか観察されていない。
別の方法は、早老症でＩＣＭＴを標的にすることである。早老症のＺｍｐｓｔｅ２４ −/−マウスモデルへのＩＣＭＴのhypomorphic対立遺伝子の導入は、早期老化の表現型と早期死亡の両者を大いに防いだ。したがって、薬理学的にイソプレニルシステインのメチル化を減らすことは、早老症の子供たちに有用である可能性がある。
ＩＣＭＴは、ガン及び早期老化疾患の標的となることができる経路であるタンパク質プレニル化経路における役割のため、創薬の有望な標的として浮上してきている。
したがって、ＩＣＭＴを阻害し、上述した欠点を克服するか少なくとも改善する化合物を提供する必要がある。
発明の概要
この開示では、以下の式（Ｉ）：
（式中、
は芳香環系を表し；
環Ａは、任意に１〜４の炭素原子がヘテロ原子で置換されてもよい５又は６員炭素環系であり；
Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、独立してＣ、ＣＨ又はＮから選択され；
環Ｃは、任意に１〜３の炭素原子がヘテロ原子で置換されてもよい５又は６員炭素環系であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、若しくは場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立してＨ又は脂肪族から選択され；
ｎは０から５までの整数であり（ここで、ｎが１以上である場合、環Ａの各Ｒ１は同じであっても異なっていてもよい）；
ｍは０から４までの整数であり（ここで、ｍが１以上である場合、環Ｂの各Ｒ２は同じであっても異なっていてもよい）；
ｐは０から５までの整数である（ここで、ｐが１以上である場合、環Ｃの各Ｒ３は同じであっても異なっていてもよい））
を有する化合物、及び／又は、その互変異性体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩が提供される。
この開示では、以下の式（Ｉ）：
（式中、
は芳香環系を表し；
環Ａは、任意に１〜４の炭素原子がヘテロ原子で置換されてもよい５又は６員炭素環系であり；
Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、独立してＣ、ＣＨ又はＮから選択され（ここで、Ｂ１、Ｂ２又はＢ３の１つがＮである場合、残りのＢ１、Ｂ２又はＢ３はＣ又はＣＨである）；
環Ｃは、任意に１〜３の炭素原子がヘテロ原子で置換されてもよい５又は６員炭素環系であり；
Ｒ１は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、若しくは場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、若しくは場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、若しくは場合により置換されたアリールから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立してＨ又は脂肪族から選択され；
ｎは０から５までの整数であり（ここで、ｎが１以上である場合、環Ａの各Ｒ１は同じであっても異なっていてもよい）；
ｍは０から４までの整数であり（ここで、ｍが１以上である場合、環Ｂの各Ｒ２は同じであっても異なっていてもよく、かつ、Ｒ２がハロゲンである場合、ｍは１である）；
ｐは０から５までの整数である（ここで、ｐが１以上である場合、環Ｃの各Ｒ３は同じであっても異なっていてもよい））
を有する化合物、及び／又は、その互変異性体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩が提供される。
この開示では、明細書に記載された化合物又はその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
この開示では、ＩＣＭＴによるイソプレニル化システイン又はイソプレニルシステインのメチル化を阻害する方法であって、明細書に記載の化合物又は明細書に記載の医薬組成物とイソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼ（ＩＣＭＴ）を接触させることを含む方法が提供される。
この開示では、細胞内のＩＣＭＴを阻害する方法であって、前記細胞と、明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は明細書に記載の医薬組成物を接触させることを含む方法が提供される。
この開示では、ＩＣＭＴ関連疾患を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、明細書に記載の化合物又は明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
この開示では、治療に使用するための、明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は明細書に記載の組成物が提供される。
この開示では、ガン及び／又は早老症の治療及び／又は予防に使用するための、明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は明細書に記載の組成物が提供される。
この開示では、ＩＣＭＴ関連疾患の治療に使用するための、明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は明細書に記載の組成物が提供される。
この開示では、ガン及び／又は早老症の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は明細書に記載の組成物の使用が提供される。
この開示では、ＩＣＭＴ関連疾患の治療のための医薬の製造における、明細書に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は明細書に記載の組成物の使用が提供される。
この開示では、（ａ） 式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、ｎ及びｍは、明細書で定義されているとおりであり、Ｒ６は脱離基である。）
の化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３及びｐは明細書で定義されているとおりであり、Ｒ７は−ＯＨである。）
の化合物と反応させるか、又は
（ｂ） 式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、ｎ及びｍは、明細書で定義されているとおりであり、Ｒ６はＯＨ又はアルコキシドである。）
の化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３及びｐは明細書で定義されているとおりであり、Ｒ７はハロゲンである。）
の化合物と反応させることを含む明細書に記載の化合物の製造方法が提供される
好都合なことに、本発明の化合物及びそれを含む医薬組成物は、低濃度でＩＣＭＴを効果的に阻害する可能性がある。当該化合物及びそれを含む医薬組成物は、ＩＣＭＴ関連疾患の予防及び／又は治療に有用である可能性がある。有利には、当該化合物及びそれを含む医薬組成物は、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌又は白血病のような変異Ｒａｓの異常活性化に関連するガン及びＩＣＭＴの高発現に関連する他の疾患を含むがこれに限定されない、ガン、早期老化又はハッチンソン・ギルフォード早老症候群（ＨＧＰＳ）の治療を提供する可能性がある。
好都合なことに、従来技術の既知の化合物と比較して、本発明の化合物は、望ましい優れた抗増殖活性及び老化防止活性と共に、ＩＣＭＴの阻害に高い有効性を示す可能性がある。本発明の化合物は、さらなる薬物試験用の製剤にさらに十分に変換することができる。
定義
本明細書で使用されている以下の単語及び用語は、以下に示す意味を有するものとする：
「アシル」は、Ｒが、明細書に記載された、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリール基であってもよい、Ｒ−Ｃ(＝Ｏ)−基である。アシルの例には、アセチル、ベンゾイル及びアミノ酸に由来するアミノアシルが含まれる。当該アシル基は末端基であっても、架橋基であってもよい。当該アシル基が末端基である場合、カルボニル炭素で結合する。
「脂肪族」は、炭素原子及び水素原子が飽和又は不飽和の直鎖状又は分岐鎖状に配置されている有機部分を指し、アルカン、アルケン及びアルキンを含む。
置換基又は置換基の一部としての「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状又は分枝鎖状であってもよく、直鎖に、好ましくは２〜１２の炭素原子、より好ましくは２〜１０の炭素原子、最も好ましくは２〜６の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を意味する。このアルケニル基は、直鎖に複数の二重結合を含んでいてもよく、それぞれの配向は独立してＥ又はＺである。代表的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル及びノネニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。当該アルケニル基は末端基であっても、架橋基であってもよい。
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書に記載のとおりのものであるアルキル−Ｏ−基を指す。好ましくは、アルキルオキシはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシである。その例には、メトキシ及びエトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。当該アルコキシ基は末端基であっても、架橋基であってもよい。用語アルコキシは、用語「アルキルオキシ」と互換的に用いることができる。
置換基又は置換基の一部としての「アルキル」又は「アルキレン」は、特に明記しない限り、直鎖状又は分枝鎖状脂肪族炭化水素基、好ましくはＣ１〜Ｃ１２アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、最も好ましくはＣ１〜Ｃ６を指す。適切な直鎖状及び分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヘキシルなどが含まれる。当該アルキル基は末端基であっても、架橋基であってもよい。
置換基又は置換基の一部としての「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状又は分枝鎖状であってもよく、直鎖に、好ましくは２〜１２の炭素原子、より好ましくは２〜１０の炭素原子、より好ましくは２〜６の炭素原子を正常鎖に有する脂肪族炭化水素基である。代表的な構造には、エチニル及びプロピニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。当該アルキニル基は末端基であっても、架橋基であってもよい。
「アミノ」は、Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル及び場合により置換されたアリール基を含むが、これらに限定されない置換基から選択された−ＮＲａＲｂ基を指す。
置換基又は置換基の一部としての「アリール」は、（ｉ）場合により置換された、好ましくは１つの環につき６〜１２の原子を有する、単環式又は縮合した多環式、芳香族の炭素環（すべての環原子が炭素原子である環構造）を意味し、アリール基の例には、フェニル、ナフチルなどが含まれる；（ｉｉ）テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルのような、フェニル及びＣ５−７シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニル基が縮合して環状構造を形成する、場合により置換された部分的に飽和の二環式芳香族炭素環を意味する。当該アリール基は末端基であっても、架橋基であってもよい。典型的には、アリール基はＣ６〜Ｃ１８アリール基である。
「アジトアルキル」は、アルキルが本明細書に記載のとおりのもので、−Ｎ３基で置換されているアルキル基を指す。好ましくは、アジドアルキルはＣ１〜Ｃ６アジドアルキルである。その例には、アジドメチル及びアジドエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「炭素環」は、安定な、３、４、５、６若しくは７員の単環式若しくは二環式、又は７、８、９、１０、１１、１２若しくは１３員の二環式若しくは三環式環系を指し、いずれも飽和、部分的に不飽和又は芳香族であってもよい。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン（デカリン）、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル 、インダニル、アダマンチル又はテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。特に明記しない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル及びインダニルである。「炭素環」という用語は「アリール」を含む。炭素環は場合により置換されてもよい。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、好ましくは１つの環あたり５〜１０の炭素原子を有する非芳香族単環式又は多環式環系である。単環式シクロアルケニル環の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが含まれる。当該シクロアルケニル基は、１以上の置換基によって置換されていてもよい。シクロアルケニル基は、典型的にはＣ３〜Ｃ１２アルケニル基である。当該シクロアルケニル基は末端基であっても、架橋基であってもよい。
「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの、好ましくは１つの環あたり３〜９の炭素原子を有する飽和単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ多環式炭素環を指す。それは、シクロプロピル及びシクロヘキシルなどの単環系、デカリンなどの二環系、並びにアダマンタンなどの多環系が含まれる。シクロアルキル基は、典型的にはＣ３〜Ｃ１２アルキル基である。当該シクロアルキル基は末端基であっても、架橋基であってもよい。
「ハロアルキル」は、アルキルが本明細書に記載のとおりのもので、当該アルキルが少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル基を指す。好ましくは、アルキル基は１〜５のハロゲン原子で置換されている。好ましくは、アルキルオキシはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。その例には、クロロメチル、フルオロメチル及びトリフルオロメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。当該ハロアルキル基は末端基であっても、架橋基であってもよい。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。
単独の又は置換基の一部である「ヘテロアリール」は、芳香環の環原子として１以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である芳香環（好ましくは、５又は６員芳香環）を含む基を指す。適切なヘテロ原子には、窒素、酸素及び硫黄が含まれる。ヘテロアリールの例には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト[2,3-b]チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン（xantholene,）、フェノキサチン（phenoxatine）、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、2-, 3-又は4-ピリジニル、2-, 3-, 4-, 5-又は8-キノリニル、1-, 3-, 4-又は5- イソキノリニル、1-, 2-又は3-インドリル及び2-又は3-チオフェニルが含まれる。ヘテロアリール基は、典型的には、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基である。ヘテロアリール基は３〜８の環原子を含んでもよい。ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含んでもよい。当該ヘテロアリール基は末端基であっても、架橋基であってもよい。
「複素環」は、環原子として、窒素、硫黄及び酸素からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、飽和又は部分的に不飽和の単環式、二環式又は多環式環系を指す。複素環の例には、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルが含まれる。
「ヘテロシクロアルケニル」は、明細書に記載のヘテロシクロアルキルであるが少なくとも１つの二重結合を含むものを指す。ヘテロシクロアルケニル基は、典型的には、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル基である。当該ヘテロシクロアルケニル基は末端基であっても、架橋基であってもよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、硫黄、酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１つの環に少なくとも１〜３のヘテロ原子を有する、飽和単環式、縮合、架橋又はスピロ多環式環を指す。各環は、好ましくは３〜１０員、より好ましくは４〜７員である。適切なヘテロシクロアルキルの例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、1,3-ジアザパン、1,4-ジアザパン、1,4-オキサゼパン及び1,4-オキサチアパンが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、典型的には、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基は、３〜９の環原子を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含んでいてもよい。当該ヘテロシクロアルキル基は末端基であっても、架橋基であってもよい。
ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異性体を含む異性体、及び、「Ｅ」若しくは「Ｚ」の幾何異性体又はそれらの混合物が、式（Ｉ）の化合物のファミリーに含まれると理解される。また、ジアステレオマー、鏡像異性体及び幾何異性体などの異性体は、物理的及び／又は化学的な方法により、並びに当業者により分離できると理解される。
実施例の化合物のいくつかは、単一の立体異性体、ラセミ体、並びに／又は鏡像異性体及び／若しくはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。そのような単一の立体異性体、ラセミ化合物、及びそれらの混合物はすべて、明細書及び特許請求の範囲に記載されている主題の範囲内にあることが意図されている。
本明細書において、用語「場合により置換された」は、この用語が指す基が、非置換であるか、又は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリーリル、アルキレン架橋を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、チオアルキル、シクロアルキル、アミノシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアミノ、ハロ、カルボキシル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキニルオキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、チオアルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アジドアルキル、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロヘテロシクリル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルケニルアミン、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アルキニルアミノ、アシル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルケノイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、複素環、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロヘテロシクロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アシルチオ、アミノスルホニル、ホスホノ及びホスフィニルなどのリン含有基、スルフィニル、スルフィニルアミノ、スルホニル、スルホニルアミノ、アルキルスルファモイル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルケニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、シアノ、シアネート、イソシアナート、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アルキル)及び−Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)２から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。上記置換基中の炭素原子及びヘテロ原子の数は、上記置換基について定義されたとおりであり、例えば、すべてのアルキル基又はアルキレン基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピルなどであってもよい。したがって、ハロアルコキシ基は、例えば、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている上述したアルコキシ基として定義される。上記置換基自体が場合により置換される場合、そのような置換基は上記置換基のリストから選択することができ、当該置換基はさらに置換されない。
好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、ハロゲン、１〜５のハロゲンを有するＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、アミノカルボニル〜Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び／又はハロゲンで置換されていてもよい５〜６員環でＮ又はＯから選択される１〜２のヘテロ原子を有するヘテロアリール、又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル及び／又はアジドＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいフェニルから選択される１〜３の基である。また、好ましい置換基は、２つの置換基がＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン架橋を形成する基でもある。
用語「薬学的に許容される塩」は、上記化合物の所望の生物学的活性を保持し、薬学的に許容される酸付加塩及び塩基付加塩を含む塩を指す。式（Ｉ）の化合物の適当な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製されてもよい。そのような無機酸の例は、塩酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式のカルボン酸及びスルホン酸から選択することができ、それらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸である。薬学的に許容される塩についての補足的な情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995.に記載されている。固体の薬剤の場合、本発明の化合物、薬剤及び塩は、異なる結晶型又は多形で存在し得ることが当業者に理解されており、それらはすべて、この開示及び化学式の範囲内にあることが意図されている。
「プロドラッグ」は、通常、代謝（加水分解、還元又は酸化）により、生体内で式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、in vivoでの加水分解により親化合物に変換されるであろう。ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、シュウ酸、サリチル酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メチレンビス-β-ヒドロキシナフトエ酸、ゲンチジン酸、イセチオン酸、ジ-p-トルオイル酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸及びキナ酸とのエステルである。別の例として、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、in vivoでの加水分解により親化合物に変換されるであろう。（エステルプロドラッグの例は、F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987に記載されたものである。）同様に、アミノ基を含有する式（Ｉ）の化合物のアシルプロドラッグは、in vivoでの加水分解により親化合物に変換されるであろう。（これらの官能基及びアミンを含む他の官能基のプロドラッグの多くの例は、Prodrugs: Challenges and Rewards (Parts 1 and 2); Ed V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag and J Tilley; Springer, 2007に記載されている。）
本発明において、用語「投与」及び当該用語の変形は、本発明の化合物又は組成物を、適切な手段により、生物又は表面に、接触させる、適用する、送達する又は提供することを含む。
用語「治療」は、いかなる方法によっても、病状又は症状を改善し、病気となることを防ぎ、そうでなければ、病気の進行又は他の望ましくない症状を予防し、妨害し、遅延させ又は逆転させる、あらゆる用途を指す。
「実質的に」という単語は、「完全に」を除外するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まなくてもよい。必要に応じて、「実質的に」という単語は、この発明の定義から省略される可能性がある。
他に断らない限り、用語「含む」及び当該用語の文法上の変形は、列挙された要素を含むだけでなく、列挙されていない要素も含めることができるように、「オープン」又は「包括的」な言葉を表すことを意図している。
本明細書において、用語「約」は、製剤の成分の濃度についての文脈では、典型的には当該値の±５％を、より典型的には当該値の±４％を、より典型的には当該値の±３％を、より典型的には当該値の±２％を、さらにより典型的には当該値の±１％を、さらにより典型的には当該値の±０．５％を意味する。
この明細書全体を通して、特定の態様は範囲の形式で開示されることがある。範囲の形式での説明は、単に便宜及び簡潔さのためであり、開示された範囲の限界に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲による説明は、具体的に開示された可能性のあるすべてのサブ範囲とその範囲内の個々の数値であるとみなす必要がある。例えば、１〜６といった範囲は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの具体的に開示されたサブ範囲と、その範囲内の個々の数値（１、２、３、４、５及び６など）であるとみなされる。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
また、特定の態様は、本明細書中で広く一般的に説明されてもよい。属による開示に含まれる、より狭い種及び亜属も、この開示の一部を形成する。これは、削除された主題が明細書に具体的に記載されているかどうかにかかわらず、属から任意の主題を削除する但し書きによる限定又は否定的な限定を伴う態様の一般的な説明を含む。
添付の図面は、開示された実施の形態を図示し、開示された実施の形態の原理の説明に役立つ。しかし、図面は、説明のみを目的として作成されており、本発明を限定するものではないことを理解されたい。
図１Ａは、イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼの酵素活性に対する化合物７の効果を示す用量反応曲線である。 図１Ｂは、イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼの酵素活性に対する化合物７１の効果を示す用量反応曲線である。 図１Ｃは、イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼの酵素活性に対する化合物５３の効果を示す用量反応曲線である。 図１Ｄは、イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼの酵素活性に対する化合物７０の効果を示す用量反応曲線である。 図１Ｅは、イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼの酵素活性に対する化合物５９の効果を示す用量反応曲線である。 図１Ｆは、イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼの酵素活性に対する化合物６９の効果を示す用量反応曲線である。 図１Ｇは、イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼの酵素活性に対する化合物７８の効果を示す用量反応曲線である。 図２は、様々な濃度の化合物５９、６９、７０及び７１で処理したＭＩＡＰａＣａ−２細胞におけるプレラミンＡの蓄積を示すウエスタンブロットである。 図３Ａは、ＭＩＡＰａＣａ−２細胞の増殖に対する化合物７１の効果を示す用量反応曲線である。 図３Ｂは、ＭＩＡＰａＣａ−２細胞の増殖に対する化合物５３の効果を示す用量反応曲線である。 図３Ｃは、ＭＩＡＰａＣａ−２細胞の増殖に対する化合物７０の効果を示す用量反応曲線である。 図３Ｄは、ＭＩＡＰａＣａ−２細胞の増殖に対する化合物５９の効果を示す用量反応曲線である。 図３Ｅは、ＭＩＡＰａＣａ−２細胞の増殖に対する化合物６９の効果を示す用量反応曲線である。 図３Ｆは、ＭＩＡＰａＣａ−２細胞の増殖に対する化合物７８の効果を示す用量反応曲線である。実施の形態の詳細な説明 本発明は、以下の式（Ｉ）：
（式中、
は芳香環系を表し；
環Ａは、任意に１〜４の炭素原子がヘテロ原子で置換されてもよい５又は６員炭素環系であり；
Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、独立してＣ、ＣＨ又はＮから選択され；
環Ｃは、任意に１〜３の炭素原子がヘテロ原子で置換されてもよい５又は６員炭素環系であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、若しくは場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立してＨ又は脂肪族から選択され；
ｎは０から５までの整数であり（ここで、ｎが１以上である場合、環Ａの各Ｒ１は同じであっても異なっていてもよい）；
ｍは０から４までの整数であり（ここで、ｍが１以上である場合、環Ｂの各Ｒ２は同じであっても異なっていてもよい）；
ｐは０から５までの整数である（ここで、ｐが１以上である場合、環Ｃの各Ｒ３は同じであっても異なっていてもよい））
を有する化合物、及び／又は、その互変異性体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、以下の式（Ｉ）：
（式中、
は芳香環系を表し；
環Ａは、任意に１〜４の炭素原子がヘテロ原子で置換されてもよい５又は６員炭素環系であり；
Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、独立してＣ、ＣＨ又はＮから選択され（ここで、Ｂ１、Ｂ２又はＢ３の１つがＮである場合、残りのＢ１、Ｂ２又はＢ３はＣ又はＣＨである）；
環Ｃは、任意に１〜３の炭素原子がヘテロ原子で置換されてもよい５又は６員炭素環系であり；
Ｒ１は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、若しくは場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、若しくは場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、若しくは場合により置換されたアリールから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立してＨ又は脂肪族から選択され；
ｎは０から５までの整数であり（ここで、ｎが１以上である場合、環Ａの各Ｒ１は同じであっても異なっていてもよい）；
ｍは０から４までの整数であり（ここで、ｍが１以上である場合、環Ｂの各Ｒ２は同じであっても異なっていてもよく、かつ、Ｒ２がハロゲンである場合、ｍは１である）；
ｐは０から５までの整数である（ここで、ｐが１以上である場合、環Ｃの各Ｒ３は同じであっても異なっていてもよい））
を有する化合物、及び／又は、その互変異性体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩にも関する。
本発明は、更に、以下の式（ＩＡ）：
（式中、
は芳香環系を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ１、ｎ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ２、ｍ、Ｒ４、Ｒ５、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｒ３及びｐは、明細書に定義されているとおりである。）
を有する化合物、及び／又は、その互変異性体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、以下の式（ＩＥ）又は式（ＩＦ）：
（式中、
は芳香環系を表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ１、ｎ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ２、ｍ、Ｒ４、Ｒ５、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｒ３及びｐは、明細書に定義されているとおりである。）
を有する化合物、及び／又は、その互変異性体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩にも関する。
明細書に記載された式において、環Ａは式（ａａ）：
（式中、
＊は環Ｂへの結合位置を表し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立してＣ、ＣＨ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される。）
であってもよい。
明細書に記載された式において、環Ａは式（ａｂ）：
（式中、
＊は環Ｂへの結合位置を表し、
Ａ１はＮ又はＣであり；
Ａ２はＮ、Ｓ、ＣＨ又はＣであり；
Ａ３はＣ、ＣＨ、Ｎ又はＯであり；
Ａ４はＮであり；
Ａ５はＣ、ＣＨ、Ｏ又はＮである。）
であってもよい。
明細書に記載された式において、環Ａは式（ａｃ）：
（式中、
＊は環Ｂへの結合位置を表し、
Ａ１はＮ又はＣであり；
Ａ２はＮ、Ｓ、ＣＨ又はＣであり；
Ａ３はＣ、ＣＨ、Ｎ又はＯであり；
Ａ４はＮであり；
Ａ５はＣ、Ｏ又はＮである。）
であってもよい。
明細書に記載された式において、環Ａは、式（ａ１）〜（ａ８）：
からなる群から選択されてもよい。
明細書に記載された式において、環Ａは、式（ａ１’）〜（ａ８’）：
からなる群から選択されてもよい。
明細書に記載された式において、環Ａは、式（ａ１’’）〜（ａ１０’’）：
（式中、＊は環Ｂへの結合位置を表す。）
からなる群から選択されてもよい。
明細書に記載された式において、Ｒ１は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、場合により置換されたアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、若しくは場合により置換されたヘテロアリールであってもよい。
Ｒ１の場合により置換されたアルキルは、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、又は場合により置換されたＣ１アルキル、場合により置換されたＣ２アルキル、場合により置換されたＣ３アルキル、場合により置換されたＣ４アルキル、場合により置換されたＣ５アルキル、場合により置換されたＣ６アルキル、場合により置換されたＣ７アルキル、場合により置換されたＣ８アルキル、場合により置換されたＣ９アルキル、場合により置換されたＣ１０アルキル、場合により置換されたＣ１１アルキル、若しくは場合により置換されたＣ１２アルキルであってもよい。Ｒ１の場合により置換されたアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又は例えばＣＦ３、ＣＨＦ２若しくはＣＨ２Ｆのようなハロアルキルであってもよい。Ｒ１の場合により置換されたアルコキシは、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルコキシ、又は場合により置換されたＣ１アルコキシ、場合により置換されたＣ２アルコキシ、場合により置換されたＣ３アルコキシ、場合により置換されたＣ４アルコキシ、場合により置換されたＣ５アルコキシ、場合により置換されたＣ６アルコキシ、場合により置換されたＣ７アルコキシ、場合により置換されたＣ８アルコキシ、場合により置換されたＣ９アルコキシ、場合により置換されたＣ１０アルコキシ、場合により置換されたＣ１１アルコキシ、若しくは場合により置換されたＣ１２アルコキシであってもよい。Ｒ１の場合により置換されたシクロアルキルは、場合により置換されたＣ３〜Ｃ９シクロアルキル、又は場合により置換されたＣ３シクロアルキル、場合により置換されたＣ４シクロアルキル、場合により置換されたＣ５シクロアルキル、場合により置換されたＣ６シクロアルキル、場合により置換されたＣ７シクロアルキル、場合により置換されたＣ８シクロアルキル、若しくは場合により置換されたＣ９シクロアルキルであってもよい。場合により置換されたシクロアルキルはシクロプロピルであってもよい。Ｒ１の場合により置換されたシクロアルケニルは、場合により置換されたＣ３〜Ｃ９シクロアルケニル、又は場合により置換されたＣ３シクロアルケニル、場合により置換されたＣ４シクロアルケニル、場合により置換されたＣ５シクロアルケニル、場合により置換されたＣ６シクロアルケニル、場合により置換されたＣ７シクロアルケニル、場合により置換されたＣ８シクロアルケニル、若しくは場合により置換されたＣ９シクロアルケニルであってもよい。Ｒ１の場合により置換されたヘテロシクロアルキルは、３〜８の環原子（例えば、環原子数が３、４、５、６、７、８）、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３のヘテロ原子（例えば、ヘテロ原子数が１、２、３）を有する、場合により置換されたヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１の場合により置換されたアリールは、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、又は場合により置換されたＣ６アリール、場合により置換されたＣ７アリール、場合により置換されたＣ８アリール、場合により置換されたＣ９アリール、場合により置換されたＣ１０アリール、場合により置換されたＣ１１アリール、場合により置換されたＣ１２アリール、場合により置換されたＣ１３アリール、場合により置換されたＣ１４アリール、場合により置換されたＣ１５アリール、場合により置換されたＣ１６アリール、場合により置換されたＣ１７アリール、若しくは場合により置換されたＣ１８アリールであってもよい。Ｒ１の場合により置換されたヘテロアリールは、３〜８の環原子（例えば、環原子数が３、４、５、６、７、８）、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３のヘテロ原子（例えば、ヘテロ原子数が１、２、３）を有する、場合により置換されたヘテロアリールであってもよい。Ｒ１の場合により置換されたアルケニルは、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、又は場合により置換されたＣ２アルケニル、場合により置換されたＣ３アルケニル、場合により置換されたＣ４アルケニル、場合により置換されたＣ５アルケニル、場合により置換されたＣ６アルケニル、場合により置換されたＣ７アルケニル、場合により置換されたＣ８アルケニル、場合により置換されたＣ９アルケニル、場合により置換されたＣ１０アルケニル、場合により置換されたＣ１１アルケニル、若しくは場合により置換されたＣ１２アルケニルであってもよい。Ｒ１の場合により置換されたアルキニルは、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、又は場合により置換されたＣ２アルキニル、場合により置換されたＣ３アルキニル、場合により置換されたＣ４アルキニル、場合により置換されたＣ５アルキニル、場合により置換されたＣ６アルキニル、場合により置換されたＣ７アルキニル、場合により置換されたＣ８アルキニル、場合により置換されたＣ９アルキニル、場合により置換されたＣ１０アルキニル、場合により置換されたＣ１１アルキニル、若しくは場合により置換されたＣ１２アルキニルであってもよい。
明細書に記載された式において、Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、場合により置換されたアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、若しくは場合により置換されたヘテロアリールであってもよい。
Ｒ２の場合により置換されたアルキルは、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、又は場合により置換されたＣ１アルキル、場合により置換されたＣ２アルキル、場合により置換されたＣ３アルキル、場合により置換されたＣ４アルキル、場合により置換されたＣ５アルキル、場合により置換されたＣ６アルキル、場合により置換されたＣ７アルキル、場合により置換されたＣ８アルキル、場合により置換されたＣ９アルキル、場合により置換されたＣ１０アルキル、場合により置換されたＣ１１アルキル、若しくは場合により置換されたＣ１２アルキルであってもよい。Ｒ２の場合により置換されたアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又は例えばＣＦ３、ＣＨＦ２若しくはＣＨ２Ｆのようなハロアルキルであってもよい。Ｒ２の場合により置換されたアルコキシは、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルコキシ、又は場合により置換されたＣ１アルコキシ、場合により置換されたＣ２アルコキシ、場合により置換されたＣ３アルコキシ、場合により置換されたＣ４アルコキシ、場合により置換されたＣ５アルコキシ、場合により置換されたＣ６アルコキシ、場合により置換されたＣ７アルコキシ、場合により置換されたＣ８アルコキシ、場合により置換されたＣ９アルコキシ、場合により置換されたＣ１０アルコキシ、場合により置換されたＣ１１アルコキシ、若しくは場合により置換されたＣ１２アルコキシであってもよい。Ｒ２の場合により置換されたシクロアルキルは、場合により置換されたＣ３〜Ｃ９シクロアルキル、又は場合により置換されたＣ３シクロアルキル、場合により置換されたＣ４シクロアルキル、場合により置換されたＣ５シクロアルキル、場合により置換されたＣ６シクロアルキル、場合により置換されたＣ７シクロアルキル、場合により置換されたＣ８シクロアルキル、若しくは場合により置換されたＣ９シクロアルキルであってもよい。Ｒ２の場合により置換されたシクロアルケニルは、場合により置換されたＣ３〜Ｃ９シクロアルケニル、又は場合により置換されたＣ３シクロアルケニル、場合により置換されたＣ４シクロアルケニル、場合により置換されたＣ５シクロアルケニル、場合により置換されたＣ６シクロアルケニル、場合により置換されたＣ７シクロアルケニル、場合により置換されたＣ８シクロアルケニル、若しくは場合により置換されたＣ９シクロアルケニルであってもよい。Ｒ２の場合により置換されたヘテロシクロアルキルは、３〜８の環原子（例えば、環原子数が３、４、５、６、７、８）、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３のヘテロ原子（例えば、ヘテロ原子数が１、２、３）を有する、場合により置換されたヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ２の場合により置換されたアリールは、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、又は場合により置換されたＣ６アリール、場合により置換されたＣ７アリール、場合により置換されたＣ８アリール、場合により置換されたＣ９アリール、場合により置換されたＣ１０アリール、場合により置換されたＣ１１アリール、場合により置換されたＣ１２アリール、場合により置換されたＣ１３アリール、場合により置換されたＣ１４アリール、場合により置換されたＣ１５アリール、場合により置換されたＣ１６アリール、場合により置換されたＣ１７アリール、若しくは場合により置換されたＣ１８アリールであってもよい。Ｒ２の場合により置換されたヘテロアリールは、３〜８の環原子（例えば、環原子数が３、４、５、６、７、８）、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３のヘテロ原子（例えば、ヘテロ原子数が１、２、３）を有する、場合により置換されたヘテロアリールであってもよい。Ｒ２の場合により置換されたアルケニルは、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、又は場合により置換されたＣ２アルケニル、場合により置換されたＣ３アルケニル、場合により置換されたＣ４アルケニル、場合により置換されたＣ５アルケニル、場合により置換されたＣ６アルケニル、場合により置換されたＣ７アルケニル、場合により置換されたＣ８アルケニル、場合により置換されたＣ９アルケニル、場合により置換されたＣ１０アルケニル、場合により置換されたＣ１１アルケニル、若しくは場合により置換されたＣ１２アルケニルであってもよい。Ｒ２の場合により置換されたアルキニルは、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、又は場合により置換されたＣ２アルキニル、場合により置換されたＣ３アルキニル、場合により置換されたＣ４アルキニル、場合により置換されたＣ５アルキニル、場合により置換されたＣ６アルキニル、場合により置換されたＣ７アルキニル、場合により置換されたＣ８アルキニル、場合により置換されたＣ９アルキニル、場合により置換されたＣ１０アルキニル、場合により置換されたＣ１１アルキニル、若しくは場合により置換されたＣ１２アルキニルであってもよい。Ｒ２はＨ又はＦであってもよい。
明細書に記載された式において、Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、場合により置換されたアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、若しくは場合により置換されたヘテロアリールであってもよい。
Ｒ３の場合により置換されたアルキルは、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、又は場合により置換されたＣ１アルキル、場合により置換されたＣ２アルキル、場合により置換されたＣ３アルキル、場合により置換されたＣ４アルキル、場合により置換されたＣ５アルキル、場合により置換されたＣ６アルキル、場合により置換されたＣ７アルキル、場合により置換されたＣ８アルキル、場合により置換されたＣ９アルキル、場合により置換されたＣ１０アルキル、場合により置換されたＣ１１アルキル、若しくは場合により置換されたＣ１２アルキルであってもよい。Ｒ３の場合により置換されたアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又は例えばＣＦ３、ＣＨＦ２若しくはＣＨ２Ｆのようなハロアルキルであってもよい。Ｒ３の場合により置換されたアルコキシは、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルコキシ、又は場合により置換されたＣ１アルコキシ、場合により置換されたＣ２アルコキシ、場合により置換されたＣ３アルコキシ、場合により置換されたＣ４アルコキシ、場合により置換されたＣ５アルコキシ、場合により置換されたＣ６アルコキシ、場合により置換されたＣ７アルコキシ、場合により置換されたＣ８アルコキシ、場合により置換されたＣ９アルコキシ、場合により置換されたＣ１０アルコキシ、場合により置換されたＣ１１アルコキシ、若しくは場合により置換されたＣ１２アルコキシであってもよい。Ｒ３の場合により置換されたシクロアルキルは、場合により置換されたＣ３〜Ｃ９シクロアルキル、又は場合により置換されたＣ３シクロアルキル、場合により置換されたＣ４シクロアルキル、場合により置換されたＣ５シクロアルキル、場合により置換されたＣ６シクロアルキル、場合により置換されたＣ７シクロアルキル、場合により置換されたＣ８シクロアルキル、若しくは場合により置換されたＣ９シクロアルキルであってもよい。Ｒ３の場合により置換されたシクロアルケニルは、場合により置換されたＣ３〜Ｃ９シクロアルケニル、又は場合により置換されたＣ３シクロアルケニル、場合により置換されたＣ４シクロアルケニル、場合により置換されたＣ５シクロアルケニル、場合により置換されたＣ６シクロアルケニル、場合により置換されたＣ７シクロアルケニル、場合により置換されたＣ８シクロアルケニル、若しくは場合により置換されたＣ９シクロアルケニルであってもよい。Ｒ３の場合により置換されたヘテロシクロアルキルは、３〜８の環原子（例えば、環原子数が３、４、５、６、７、８）、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３のヘテロ原子（例えば、ヘテロ原子数が１、２、３）を有する、場合により置換されたヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ３の場合により置換されたアリールは、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、又は場合により置換されたＣ６アリール、場合により置換されたＣ７アリール、場合により置換されたＣ８アリール、場合により置換されたＣ９アリール、場合により置換されたＣ１０アリール、場合により置換されたＣ１１アリール、場合により置換されたＣ１２アリール、場合により置換されたＣ１３アリール、場合により置換されたＣ１４アリール、場合により置換されたＣ１５アリール、場合により置換されたＣ１６アリール、場合により置換されたＣ１７アリール、若しくは場合により置換されたＣ１８アリールであってもよい。Ｒ３の場合により置換されたヘテロアリールは、３〜８の環原子（例えば、環原子数が３、４、５、６、７、８）、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３のヘテロ原子（例えば、ヘテロ原子数が１、２、３）を有する、場合により置換されたヘテロアリールであってもよい。Ｒ３の場合により置換されたアルケニルは、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、又は場合により置換されたＣ２アルケニル、場合により置換されたＣ３アルケニル、場合により置換されたＣ４アルケニル、場合により置換されたＣ５アルケニル、場合により置換されたＣ６アルケニル、場合により置換されたＣ７アルケニル、場合により置換されたＣ８アルケニル、場合により置換されたＣ９アルケニル、場合により置換されたＣ１０アルケニル、場合により置換されたＣ１１アルケニル、若しくは場合により置換されたＣ１２アルケニルであってもよい。Ｒ３の場合により置換されたアルキニルは、場合により置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、又は場合により置換されたＣ２アルキニル、場合により置換されたＣ３アルキニル、場合により置換されたＣ４アルキニル、場合により置換されたＣ５アルキニル、場合により置換されたＣ６アルキニル、場合により置換されたＣ７アルキニル、場合により置換されたＣ８アルキニル、場合により置換されたＣ９アルキニル、場合により置換されたＣ１０アルキニル、場合により置換されたＣ１１アルキニル、若しくは場合により置換されたＣ１２アルキニルであってもよい。Ｒ３は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＣＮ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アミノ、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ）、ハロアルキルオキシ（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ）、又はアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル）であってもよい。
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、メトキシ、メチル、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３又は−ＣＦ３であってもよい。
Ｒ４はＨ又は脂肪族であってもよい。Ｒ４はＨ又は場合により置換されたアルキルであってもよい。Ｒ４は、Ｈ、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルケニル又は場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキニルであってもよい。Ｒ４は、場合により置換されたＣ１アルキル、場合により置換されたＣ２アルキル、場合により置換されたＣ３アルキル、場合により置換されたＣ４アルキル、場合により置換されたＣ５アルキル、場合により置換されたＣ６アルキル、場合により置換されたＣ７アルキル、場合により置換されたＣ８アルキル、場合により置換されたＣ９アルキル、場合により置換されたＣ１０アルキル、場合により置換されたＣ１１アルキル、又は場合により置換されたＣ１２アルキルであってもよい。Ｒ４は、場合により置換されたＣ２アルケニル、場合により置換されたＣ３アルケニル、場合により置換されたＣ４アルケニル、場合により置換されたＣ５アルケニル、場合により置換されたＣ６アルケニル、場合により置換されたＣ７アルケニル、場合により置換されたＣ８アルケニル、場合により置換されたＣ９アルケニル、場合により置換されたＣ１０アルケニル、場合により置換されたＣ１１アルケニル、又は場合により置換されたＣ１２アルケニルであってもよい。Ｒ４は、場合により置換されたＣ２アルケニル、場合により置換されたＣ３アルケニル、場合により置換されたＣ４アルケニル、場合により置換されたＣ５アルケニル、場合により置換されたＣ６アルケニル、場合により置換されたＣ７アルケニル、場合により置換されたＣ８アルケニル、場合により置換されたＣ９アルケニル、場合により置換されたＣ１０アルケニル、場合により置換されたＣ１１アルケニル、又は場合により置換されたＣ１２アルケニルであってもよい。Ｒ４は、Ｈ又はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシルであってもよい。
Ｒ５はＨ又は脂肪族であってもよい。Ｒ５はＨ又は場合により置換されたアルキルであってもよい。Ｒ５は、Ｈ、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルケニル又は場合により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキニルであってもよい。Ｒ５は、場合により置換されたＣ１アルキル、場合により置換されたＣ２アルキル、場合により置換されたＣ３アルキル、場合により置換されたＣ４アルキル、場合により置換されたＣ５アルキル、場合により置換されたＣ６アルキル、場合により置換されたＣ７アルキル、場合により置換されたＣ８アルキル、場合により置換されたＣ９アルキル、場合により置換されたＣ１０アルキル、場合により置換されたＣ１１アルキル、又は場合により置換されたＣ１２アルキルであってもよい。Ｒ５は、場合により置換されたＣ２アルケニル、場合により置換されたＣ３アルケニル、場合により置換されたＣ４アルケニル、場合により置換されたＣ５アルケニル、場合により置換されたＣ６アルケニル、場合により置換されたＣ７アルケニル、場合により置換されたＣ８アルケニル、場合により置換されたＣ９アルケニル、場合により置換されたＣ１０アルケニル、場合により置換されたＣ１１アルケニル、又は場合により置換されたＣ１２アルケニルであってもよい。Ｒ５は、場合により置換されたＣ２アルケニル、場合により置換されたＣ３アルケニル、場合により置換されたＣ４アルケニル、場合により置換されたＣ５アルケニル、場合により置換されたＣ６アルケニル、場合により置換されたＣ７アルケニル、場合により置換されたＣ８アルケニル、場合により置換されたＣ９アルケニル、場合により置換されたＣ１０アルケニル、場合により置換されたＣ１１アルケニル、又は場合により置換されたＣ１２アルケニルであってもよい。Ｒ５は、Ｈ又はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシルであってもよい。
Ｒ４及びＲ５はＨであってもよい、Ｒ４はＨでＲ５はメチルである、Ｒ４はメチルでＲ５はＨである、又は、Ｒ４はメチルでＲ５はメチルである。
明細書に記載された式において、環Ｂは、式（ｂｂ１）又は式（ｂｂ２）：
（式中、
＊は環Ａへの結合位置を表し；
＊＊は式（Ｉ）の−Ｏ(ＣＨＲ４)−部分への結合位置を表す。）
であってもよい。
明細書に記載された式において、環Ｂは、式（ｂ１）〜（ｂ５）：
からなる群から選択されてもよい。
明細書に記載された式において、環Ｂは、式（ｂ１’）〜（ｂ９’）：
（式中、
＊は環Ａへの結合位置を表し；
＊＊は式（Ｉ）の−Ｏ(ＣＨＲ４)−部分への結合位置を表す。）
からなる群から選択されてもよい。
明細書に記載された式において、環Ｃは式（ｃａ）：
（式中、
は芳香環系を表し；
＊＊＊は式（Ｉ）の−Ｏ(ＣＨＲ５)−部分への結合位置を表し；
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６は、独立してＣ、ＣＨ又はＮから選択される。）
であってもよい。
明細書に記載された式において、環Ｃは式（ｃｂ）：
（式中、
は芳香環系を表し；
＊＊＊は式（Ｉ）の−Ｏ(ＣＨＲ５)−部分への結合位置を表し；
Ｃ１及びＣ２は、独立して、Ｃ、ＣＨ又はＮであり；
Ｃ４、Ｃ５及びＣ６は、独立して、Ｃ又はＣＨであり；
Ｃ３はＣである。）
であってもよい。
明細書に記載された式において、環Ｃは式（ｃｃ）：
（式中、
は芳香環系を表し；
＊＊＊は式（Ｉ）の−Ｏ(ＣＨＲ５)−部分への結合位置を表し；
Ｃ１及びＣ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｃ５はＣＨであり；
Ｃ３、Ｃ４及びＣ６はＣである。）
であってもよい。
明細書に記載された式において、環Ｃは、式（ｃ１）〜（ｃ４）：
からなる群から選択されてもよい。
明細書に記載された式において、環Ｃは、式（ｃ１’）〜（ｃ６’）：
（式中、＊＊＊は式（Ｉ）の−Ｏ(ＣＨＲ５)−部分への結合位置を表す。）
からなる群から選択されてもよい。
明細書に記載された式において、環Ｃは、式（ｃ１’’）〜（ｃ２２’’）：
（式中、＊＊＊は式（Ｉ）の−Ｏ(ＣＨＲ５)−部分への結合位置を表す。）
からなる群から選択されてもよい。
環Ａは１〜４（例えば１、２、３、４）の炭素原子がヘテロ原子で置換された５員炭素環系であってもよく；かつ、環Ｂは式（ｂｂ１）又は式（ｂｂ２）である。
環Ａは５員ヘテロアリールであってもよく、かつ、環Ｂは式（ｂｂ１）又は式（ｂｂ２）である。
明細書に開示された式の化合物は、
からなる群から選択されてもよい。
明細書に記載された化合物又はその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者で、ＩＣＭＴを適度に阻害するのに有効な量であるかもしれない。当該組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化されてもよい。
化合物を使用する場合、それらは、化合物を生物学的に利用可能にすることができる形態又は様式で投与されるかもしれない。製剤を調製する当業者は、選択された化合物の特徴、治療される状態とその段階及び他の関連する状況に応じて、投与の適切な形態及び様式をたやすく選択することができる。
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、共に製剤化される化合物の薬理学的活性をそがない非毒性の担体、助剤又は媒体を指す場合がある。明細書に記載の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、助剤又は媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸、グリシンなどの緩衝物質、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質など、プロタミンスルファート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール又は羊毛ロウが含まれるが、これらに限定されるものではない。
上記組成物は、経口投与、非経口投与、スプレーによる吸入投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔内投与、経膣投与又は埋込みリザーバーによる投与であってもよい。本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内及び頭蓋内への、注射又は注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口投与、腹腔内投与又は静脈内投与される。明細書に記載の組成物の滅菌注射可能形態は、水性又は油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁化剤を使用して、当該技術分野における公知の技術によって製剤化されてもよい。また、滅菌された注射可能な調製物は、毒性がなく、かつ非経口的に許容される希釈剤又は溶媒を用いた、滅菌され、かつ注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオールを用いた溶液であってもよい。使用することができる媒体及び溶媒には、水、リンガー液及び等張食塩水が含まれる。加えて、滅菌された不揮発性油が、溶媒又は懸濁化媒体として従来から用いられている。
この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む刺激のない不揮発性油を用いてもよい。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は注射剤の調製に有用であり、オリーブオイルやヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチレン化物のような天然の薬学的に許容できる油も有用である。また、これらの油性溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤、又は、例えば、乳濁液及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤のような分散剤を含んでいてもよい。Tween（登録商標）やSpan（登録商標）のような他の一般的に用いられる界面活性剤や他の乳化剤、又は薬学的に許容される固体、液体若しくは他の剤形の調製において一般的に用いられるバイオアベイラビリティー増強剤も、製剤化のために使用してもよい。
明細書に記載された薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むが、これらに限定されるものではない経口的に許容される剤形により経口投与してもよい。経口用の錠剤の場合、一般的に用いられる担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、通常、添加される。カプセルでの経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口での使用に水性懸濁液が必要な場合、有効成分は乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じて、甘味剤、香味剤又は着色剤を添加してもよい。
注射用の医薬組成物は、薬学的に許容される、滅菌された水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、及び、滅菌された注射可能な溶液又は分散液で使用直前に再構成するための無菌粉末を含んでいてもよい。適当な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）並びにそれらの適当な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、及び注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）が含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維持されてもよい。
また、これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの助剤を含んでいてもよい。微生物の影響の阻止を、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など様々な抗菌剤及び抗真菌剤を添加することで確実にしてもよい。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤の添加が望ましいかもしれない。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の添加により、注射可能な医薬形態の吸収を延長してもよい。
必要に応じて、かつ、より効果的な分布のために、ポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフェアなどの徐放又は標的化送達システムに、化合物を組み込んでもよい。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過、又は使用直前に滅菌水若しくは他の滅菌注射媒体に溶解又は分散できる固体組成物の形で殺菌剤を添加することにより滅菌してもよい。
代わりに、明細書に記載された薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐剤で投与してもよい。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。そのような材料には、カカオ油バター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。
また、明細書に記載された薬学的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚又は下部消化管疾患を含む局所投与によりたやすくアクセス可能な領域又は器官を含む場合、局所的に投与してもよい。適当な局所製剤は、これらの領域又は器官の各々に対し容易に調製することができる。
下部消化管への局所適用は、直腸坐剤（上記参照）又は適当な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチを使用してもよい。
局所適用の場合、薬学的に許容される組成物は、１以上の担体に懸濁又は溶解させた活性成分を含む適当な軟膏としてもよい。明細書に記載された化合物の局所投与用の担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が含まれるが、これらに限定されるものではない。代わりに、薬学的に許容される組成物は、１以上の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解させた活性成分を含む適当なローション又はクリームとしてもよい。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含むかもしれないが、これらに限定されるものではない。
眼科用には、薬学的に許容される組成物は、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤が添加された若しくは添加されていない、等張でｐＨを調整した滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、等張でｐＨを調整した滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化さてもよい。代わりに、組成物はワセリンのような軟膏にしてもよい。
また、明細書に記載された薬学的に許容される組成物は、点鼻エアロゾル又は点鼻吸入により投与してもよい。そのような組成物は、医薬品製剤の分野で周知の技術により調製してもよく、ベンジルアルコール又は他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を使用して、生理食塩水溶液として調製してもよい。
最も好ましくは、明細書に記載された薬学的に許容される組成物は、経口投与製剤としてもよい。そのような製剤は、食物と共に、又は食物なしで投与することができる。ある態様では、明細書に記載された薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与してもよい。別の態様では、明細書に記載された薬学的に許容される組成物は、食物と共に投与してもよい。
担体と組み合わせて単回投与剤形の組成物を調製できる化合物の量は、治療される対象、投与方法により変動してもよい。好ましくは、当該組成物は、阻害剤０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を患者に投与できるように製剤化されるべきである。
患者に対する投与量及び治療方法は、用いる化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄率、薬物の組合せ、及び担当医師の判断と疾患の重症度を含む様々な要因に依存することも理解するべきである。組成物中の化合物の量は、組成物中の個々の化合物にも依存する。
イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼ（ＩＣＭＴ）によるイソプレニル化システイン又はイソプレニルシステインのメチル化を阻害する方法であって、明細書に記載の化合物又は明細書に記載の医薬組成物とＩＣＭＴを接触させることを含む方法が提供される。
細胞内のＩＣＭＴを阻害する方法であって、前記細胞と、明細書に記載の化合物、その薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は明細書に記載の医薬組成物を接触させることを含む方法も提供される。
ＩＣＭＴの阻害は、さらに細胞増殖の阻害を含んでもよい。
ＩＣＭＴ関連疾患を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、明細書に記載の化合物又は明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が、さらに提供される。方法は、対象に、追加の治療薬を投与するステップをさらに含んでもよい。
疾患は、ガン、早期老化又はハッチンソン・ギルフォード早老症候群（ＨＧＰＳ）であってもよい。ガンは変異Ｒａｓの異常活性化に関連してもよい。ガンは、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌又は白血病からなる群から選択されてもよい。
治療に使用するための、明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は明細書に記載の組成物も提供される。化合物は、追加の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。
ガン及び／又は早老症の治療及び／又は予防に使用するための、明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は明細書に記載の組成物も提供される。
ＩＣＭＴ関連疾患の治療に使用するための明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は明細書に記載の組成物も提供される。疾患は、ガン、早期老化又はハッチンソン・ギルフォード早老症候群（ＨＧＰＳ）であってもよい。ガンは変異Ｒａｓの異常活性化に関連するものであってもよい。ガンは、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌又は白血病であってもよい。
ガン及び／又は早老症の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は明細書に記載の組成物の使用も提供される。医薬は、追加の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。
ＩＣＭＴ関連疾患の治療のための医薬の製造における、明細書に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は明細書に記載の組成物の使用も提供される。疾患は、ガン、早期老化又はハッチンソン・ギルフォード早老症候群（ＨＧＰＳ）であってもよい。ガンは変異Ｒａｓの異常活性化に関連するものであってもよい。ガンは、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌又は白血病であってもよい。
本発明の化合物は、ＩＣＭＴに対するＩＣ５０が約５μＭ未満であってもよい。本発明の化合物は、ＩＣＭＴに対するＩＣ５０が約０．００１μＭ〜５μＭであってもよい。
（ａ） 式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、ｎ及びｍは、明細書で定義されているとおりであり、Ｒ６は脱離基である。）
の化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３及びｐは明細書で定義されているとおりであり、Ｒ７は−ＯＨである。）
の化合物と反応させることを含む明細書に記載の化合物の製造方法も提供される。
Ｒ６は適当な脱離基であってもよく、メシレート（ＯＭ）、トシレート（ＯＴ）、パーフルオロアルキルスルホン酸塩（トリフルオロメタンスルホン酸塩）、臭化物又はヨウ化物であってもよい。
上記工程（ａ）の有機溶媒は、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル又はジメチルスルホキシドであってもよい。
上記工程（ａ）の塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム又は重炭酸ナトリウムなどの無機塩基又は窒素塩基を含む様々な塩基から選択してもよい。
上記工程（ａ）は、用いる溶媒や塩基の種類に応じた温度で行うことができる。指針として、温度は一般に約４０℃〜８０℃であってもよい。工程（ａ）は、約４０℃〜約８０℃、約４５℃〜約８０℃、約５０℃〜約８０℃、約５５℃〜約８０℃、約６０℃〜約８０℃、約６５℃〜約８０℃、約７０℃〜約８０℃、約７５℃〜約８０℃、約４０℃〜約７５℃、約４０℃〜約７０℃、約４０℃〜約６５℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約５５℃、約４０℃〜約５０℃、約４０℃〜約４５℃、若しくは約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃又はその中の任意の値若しくは範囲で行うことができる。
上記工程（ａ）は用いる溶媒や塩基の種類に応じた時間で行うことができる。指針として、時間は、一般に約１２時間〜約２０時間であってもよい。工程（ａ）は、約１２時間〜約２０時間、約１３時間〜約２０時間、約１４時間〜約２０時間、約１５時間〜約２０時間、約１６時間〜約２０時間、約１７時間〜約２０時間、約１８時間〜約２０時間、約１９時間〜約２０時間、約１２時間〜約１９時間、約１２時間〜約１８時間、約１２時間〜約１７時間、約１２時間〜約１６時間、約１２時間〜約１５時間、約１２時間〜約１４時間、約１２時間〜約１３時間、若しくは約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、又はその中の任意の値若しくは範囲で行うことができる。
（ｂ） 式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、ｎ及びｍは、請求項１又は２で定義されているとおりであり、Ｒ６はＯＨ又はアルコキシドである。）
の化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３及びｐは請求項１又は２で定義されているとおりであり、Ｒ７はハロゲンである。）
の化合物と反応させることを含む明細書に記載の化合物の別の製造方法も提供される。
上記工程（ｂ）の有機溶媒は、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン又はニトロメタンであってもよい。
上記工程（ｂ）の塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの無機塩基又は窒素塩基を含む様々な塩基から選択してもよい。
上記工程（ｂ）は、用いる溶媒や塩基の種類に応じた温度で行うことができる。指針として、温度は一般に約８０℃〜１２０℃であってもよい。工程（ｂ）は、約８０℃〜約１２０℃、約８５℃〜約１２０℃、約９０℃〜約１２０℃、約９５℃〜約１２０℃、約１００℃〜約１２０℃、約１０５℃〜約１２０℃、約１１０℃〜約１２０℃、約１１５℃〜約１２０℃、約８０℃〜約１１５℃、約８０℃〜約１１０℃、約８０℃〜約１０５℃、約８０℃〜約１００℃、約８０℃〜約９５℃、約８０℃〜約９０℃、約８０℃〜約８５℃、若しくは約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃又はその中の任意の値若しくは範囲で行うことができる。
上記工程（ｂ）は用いる溶媒や塩基の種類に応じた時間で行うことができる。指針として、時間は、一般に約１２時間〜約２０時間であってもよい。工程（ｂ）は、約１２時間〜約２０時間、約１３時間〜約２０時間、約１４時間〜約２０時間、約１５時間〜約２０時間、約１６時間〜約２０時間、約１７時間〜約２０時間、約１８時間〜約２０時間、約１９時間〜約２０時間、約１２時間〜約１９時間、約１２時間〜約１８時間、約１２時間〜約１７時間、約１２時間〜約１６時間、約１２時間〜約１５時間、約１２時間〜約１４時間、約１２時間〜約１３時間、若しくは約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、又はその中の任意の値若しくは範囲で行うことができる。
この発明の非限定的な例を、本発明の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない特定の実施例を参照にして、さらに詳細に説明する。
実施例１ ＩＣＭＴ酵素の発現及び精製
組換えヒトＩＣＭＴは、Ｓｆ９細胞にヒトＩＣＭＴ ｃＤＮＡのオープンリーディングフレーム全体を含む組換えバキュロウイルスを感染させることにより製造した。簡潔に述べると、対数増殖期のＳｆ９細胞を１×１０６細胞／ｍｌに希釈し、組換えバキュロウイルスを感染多重度２で感染させた。感染の６６時間後に、ＩＣＭＴを産生する細胞を回収した。細胞をホモジナイズし、５ｍＭ ＮａＨＰＯ４（ｐＨ７．０）及びプロテアーゼ阻害剤のカクテルに再懸濁する。核と破片の除去後、膜を１００，０００×ｇで１時間かけてペレット化した。膜を、５ｍＭ ＥＤＴＡを含む５ｍＭ ＮａＨＰＯ４（ｐＨ７．０）に１０〜１２ｍｇ／ｍｌで再懸濁した。懸濁液を複数のアリコートに分け、−８０℃で保存した。
実施例２ ＩＣＭＴ生化学アッセイ
ＩＣＭＴ酵素アッセイは、Promega社のメチルトランスフェラーゼ−Ｇｌｏ試薬を用いて行った。このアッセイでは、ＩＣＭＴは、ＳＡＭからファルネシル化システインにメチル基を転移させ、さらにＳＡＭをＳＡＨに変換することにより、N-アセチル-S-ファルネシル-L-システインのメチル化を触媒する。メチルトランスフェラーゼ活性は、ＳＡＨをＡＴＰに変換するカップリング酵素を使用する反応で生成されるＳＡＨの量に基づいて測定される。次いで、ＭＴａｓｅ−Ｇｌｏ検出溶液は、ＡＴＰからの光の形成を触媒する。
ＩＣ５０を求めるために、１ウエル当たり０．０４μｇのＳｆ−９細胞のＩＣＭＴ膜抽出物と化合物を３０分間インキュベートした。最終濃度２．０μＭのＳＡＭと２０μＭのペプチドを加え、ＭＴａｓｅ Ｇｌｏと検出試薬を加える前に、室温で９０分間さらにインキュベートした。発光モードのマイクロプレートリーダー（Safire Tecan)を使用して、反応シグナルを検出した。GraphPad Prism version, 5.03を使用して、ＩＣ５０を非線形回帰により決定した。
実施例３ プレラミンＡ蓄積アッセイ
６ウエルのプレートにＭＩＡＰａＣａ−２細胞を播種した。播種の２４時間後、ＤＭＳＯ又は様々な濃度の化合物を細胞に加え、４８時間インキュベートした。細胞をトリプシン処理し、溶解物をＲＩＰＡバッファー（Santa Cruz社）で抽出した。溶解物の総タンパク質濃度は、標準ブラッドフォードアッセイ（Bioradプロテインアッセイ、マイクロプレート標準アッセイ）により定量化する。
様々な濃度の化合物で４８時間処理したＭＩＡＰａＣａ細胞について、プレラミンＡに対する抗体を使用してウエスタンブロットアッセイを行った。１５．０μｇの細胞溶解液をＳＤＳ−ＰＡＧＥで泳動し、次いで、ニトロセルロース膜に転写した。次に、室温で、膜をブロッキングバッファー［０．１％のTween（登録商標）20及び５％の粉乳を含むＰＢＳ（リン酸緩衝塩類溶液）］と１時間インキュベートし、４℃で、ＰＢＳ、０．１％Tween（登録商標）20及び５％粉乳で1：2500希釈したプレラミンＡ抗体（ラットモノクローナル抗体）と一晩インキュベーションし、翌日、ＰＢＳ、０．１％Tween（登録商標）20で３回洗浄した（各洗浄１５分）。
次に、室温で、ニトロセルロース膜を二次抗体溶液と１時間インキュベートし、増強化学発光（ＥＣＬ）混合液（Amersham社、アリスバーリー、英国）で処理する前に３回洗浄し、５分間インキュベートし、FluorChem Eシステム（Protein Simple社）で検出した。
実施例４ 軟寒天アッセイ
ＭＩＡＰａＣａ−２細胞はＡＴＣＣから購入した。軟寒天アッセイでは、０．６％の寒天６００μＬを２４ウエルのプレートに加え、ベース層を形成した。次に、０．３６％の寒天中間層（ＭＩＡＰａＣａ−２細胞を含む）５００μＬを加える。最後に、中間層の上に、５００μＬの新鮮な成長培地（対応する段階希釈された化合物を含む）を加えた。プレートを、５％二酸化炭素を含む３７℃の加湿インキュベーター内で、３日ごとに培地を交換し、１〜２週間インキュベートした。７０μＬのチアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド（５ｍｇ／ｍＬ、Sigma社カタログNo: M5655）を各ウエルに加え、プレートを室温で一晩インキュベートした。コロニーを有するプレートを解剖顕微鏡（倍率４倍）で観察した。次いで、ImageJソフトウェアでコロニー数を分析し、Graphpad Prismソフトウェアを使用して、化合物濃度に対してプロットした。さらに、非線形曲線フィッティングとＩＣ５０の算出を、当該ソフトウェアを使用して行った。
実施例５ 細胞増殖アッセイ
CellTiter-Glo Luminescent Cell Viabilityアッセイ（Promega社）を使用し、製造者の指示に従って細胞増殖アッセイを行った。ＭＩＡＰａＣａ−２細胞（ＡＴＣＣ）を、培地（ＤＭＥＭ）で連続希釈した化合物で処理した。プレートを、５％二酸化炭素中、３７℃で３日間インキュベートした。３日後、等量のCell Titer Glo試薬を加えた。プレートをローテーターで２時間揺り動かした。各ウエルから１００μＬを９６ウエルの不透明プレートに移し、発光をTecan Safire IIで測定した。データを表１にまとめる。
実施例６ フェノール中間体の製造
一般手順１
よく攪拌されたハロゲン化物１（１モル等量）の4：1の比の1,4-ジオキサン−水（０．６Ｍ）溶液に、ボロン酸２（１．２モル等量）、Ｋ３ＰＯ４（２モル等量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（０．０５モル等量）を室温で順次加え、アルゴンで５分間脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧により濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物３を得た。
よく攪拌された３と過剰の臭化水素を含む酢酸の溶液を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧により濃縮した。粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ｐＨを８に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧により濃縮して、所望のフェノール４を得た。
3-(チアゾール-5-イル)フェノールの製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.11 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z 178.2 [C９H７NOS+H]＋.
3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノールの製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.32-7.25 (m, 1H), 6.96-6.86 (m, 3H), 6.38 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI) m/z 175.2 [C１０H１０N２O+H]＋.
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-オールの製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 10.8 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.79 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.2 (s, 3H). MS (ESI) m/z 176.2 [C９H９N３O+H]＋.
3-(イソキサゾール-4-イル)フェノールの製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H). MS (ESI) m/z 162.2 [C９H７NO２+H]＋.
3-(イソキサゾール-4-イル)フェノールの製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H). MS (ESI) m/z 162.2 [C９H７NO２+H]＋.
3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノールの製造
１H NMR (DMSO-d６, 400MHz): δ 10. 527 (brs, 1H), 7.434 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.765 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.715 (s, 1H), 6.623 (dd, 1H, J = 10.8 & 2.0 Hz), 6.379 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 3.815 (s, 3H). MS (ESI) m/z 193.1 [C１０H９FN２O+H]＋.
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-3-オールの製造
MS (ESI) m/z 176.1 [C９H９N３O]＋.
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-オールの製造
１H NMR (CDCl３, 400MHz): δ 7.542 (t, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.444 (t, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.082 (d, 0.5H, J = 7.2 Hz), 6.924 (d, 0.5H, J = 7.2 Hz), 6.735 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 6.703 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 4.462-4.440 (m, 2H), 3.964-3.942 (m, 2H). MS (ESI) m/z 176.1 [C９H９N３O+H]＋.
4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノールの製造
１H NMR (CDCl３, 400MHz): δ 7.54-7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.32-6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). MS (ESI) m/z 193.1 [C１０H９FN２O+H]＋.
一般手順２
よく攪拌された1-ブロモ-3-メトキシベンゼン１（１モル当量）のＤＭＦ（０．８５Ｍ）溶液に、アミン１ａ（１．５モル当量）、炭酸セシウム（２モル当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１モル当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧により濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の中間体２を得た。
よく攪拌された２と過剰の臭化水素を含む酢酸の溶液を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧により濃縮した。粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ｐＨを８に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧により濃縮して、所望のフェノール３を得た。
3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェノールの製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 9.97 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 6.80-6.78 (m, 1H). MS (m/z): 162.2 [C８H７N３O+H]＋.
3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノールの製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 9.94 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 162.2 [C８H７N３O+H]＋.
2-(3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピリジン-4-オールの製造
MS (ESI) m/z 177.1 [C８H８N４O]＋.
2-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-4-オールの製造
MS (ESI) m/z 177.1 [C６H５N５O]＋.
3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノールの製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 9.91 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 2.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 175.1 [C１０H１０N２O+H]＋.
4-メトキシ-2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジンの製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 11.08 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z 176.2 [C９H９N３O+H]＋.
6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-オールの製造
MS (ESI) m/z 176.0 [C９H９N３O]＋.
3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノールの製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 9.89 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.4 and 2.5 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 3H), 1.80-1.74 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 4H). MS (ESI) m/z 201.2 [C１２H１２N２O+H]＋.
4-フルオロ-3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノールの製造
１H NMR (DMSO, 400MHz,) δ 9.88 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z 192.8 [C１０H９FN２O+H]＋.
2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン酸エチルの製造
よく攪拌された3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノール（１モル当量）のＤＭＦ（０．３Ｍ）溶液に、2-ブロモプロピオン酸エチル（２モル当量）及びＫ２ＣＯ３（３モル当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧により濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン酸エチルを無色のゴム状液として得た。
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.89 (m, 4H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.25-4.20 (s, 2H), 2.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-1-オールの製造
よく撹拌された2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン酸エチル（０．０７Ｍ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ）（２モル当量）を添加した。反応混合物を０℃〜室温で１６時間冷却した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＳＯ４でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧により濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-1-オールを得た。
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.38 (t, 1H), 7.05-6.90 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)プロパン-2-オールの製造
よく撹拌された3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノール（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５Ｍ）溶液に、1-シクロプロパン-2-オール(1.5モル当量)及びＫ２ＣＯ３（３モル当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧により濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)プロパン-2-オールを得た。
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 4H), 2.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.31-1.24 (m, 3H).
1-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-オールの製造
よく撹拌された3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノール（１当量）のＤＭＳＯ（０．２Ｍ）溶液に、1-シクロプロパン-2-オール（２モル当量）及びＫ２ＣＯ３（３モル当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧により濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、1-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-オールを得た。
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.97-3.84 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(S)-1-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-オールの製造
よく撹拌した3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノール（１モル当量）のＤＭＳＯ（０．３Ｍ）溶液に、(S)-1-シクロプロパン-2-オール（２モル当量）及びＫ２ＣＯ３（３モル当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧により濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-1-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-オールを得た。
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.41-7.36 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.30 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.12-1.09 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z 259.21 [C１５H１８N２O２+H]＋.
(R)-1-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-オールの製造
よく撹拌した3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノール（１モル当量モル当量）のＤＭＳＯ（０．３Ｍ）溶液に、(R)-1-シクロプロパン-2-オール（２モル当量）及びＫ２ＣＯ３（３モル当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧により濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)-1-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-オールを得た。
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.41-7.36 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.30 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.12-1.09 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z 259.21 [C１５H１８N２O２+H]＋.
3-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ブタン-2-オンの製造
よく撹拌した3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノール（１モル当量）のＤＭＳＯ（０．１４Ｍ）溶液に、3-ブロモブタン-2-オン（１．５モル当量）及びＫ２ＣＯ３（３モル当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧により濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ブタン-2-オンを得た。
MS (ESI) m/z 245.2 [C１４H１６N２O２+H]＋.
3-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ブタン-2-オールの製造
よく撹拌した3-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ブタン-2-オン（１モル当量）のメタノール（０．１２Ｍ）溶液に、０〜５℃でＮａＢＨ４（１．５モル当量）を添加し、室温で４時間、混合物を撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧により濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ブタン-2-オールを得た。
MS (ESI) m/z 247.2 [C１４H１８N２O２+H]＋.
実施例７ 最終化合物の製造
一般手順Ａ
よく撹拌したフェノール１（１モル当量）のＤＭＳＯ（０．２５Ｍ）溶液に、2-クロロエタノール（２モル当量）及びＫ２ＣＯ３（３モル当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応終了後、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧により濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し所望の生成物２を得た。
化合物２（１モル当量）のジクロロメタン（０．４Ｍ）溶液に、０℃でトリメチルアミン（３モル当量）及びトシルクロリド（１．５モル当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、粗生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧により濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、トシレート３を得た。
よく撹拌したフェノール４（１モル当量）のＤＭＦ（０．１５Ｍ）溶液に、トシレート３（１．１モル当量）及びＫ２ＣＯ３（３モル当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧により濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、洗浄して減圧により濃縮し、粗生成物を得、次いでカラムクロマトグラフィーでさらに精製した。
4-(2-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 0.8 and 5.6 Hz, 1H), 4.42-4.41 (m, 4H). MS (m/z): 307.1 [C１７H１４N４O２+H]＋.
4-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物２の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.87 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41-4.37 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS (m/z): 320.2 [C１９H１７N３O２+H]＋.
4-(2-(3-(チアゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物３の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.4 and 8.2 Hz, 1H), 4.40 (s, 4H). MS (m/z): 322.9 [C１８H１４N２O２S+H]＋.
5-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ピコリノニトリル、化合物４の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 3H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 16.4, 7.2 Hz, 3H), 6.90 (s, 1H), 4.54-4.43 (m, 4H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 321.23 [C１８H１６N４O２+H]＋.
3-クロロ-4-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物５の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.0 and 8.5Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS (m/z): 354.3 [C１９H１６ClN３O２+H]＋.
3-フルオロ-4-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物６の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 17.6, 6.8 Hz, 3H), 6.90 (s, 1H), 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.44 (d, , J = 3.2 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 338.20 [C１９H１６FN３O２+H]＋.
3-クロロ-4-(2-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物９の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.9 and 8.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 6H), 4.48-4.44 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.13-1.09 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H); MS (m/z): 380.3 [C２１H１８ClN３O２+H]＋.
3-クロロ-4-(2-(3-(チアゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１１の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H),7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.0 and 8.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 0.8 and 7.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 4.47 (s, 4H); MS (m/z): 357.3 [C１８H１３ClN２O２S+H]＋.
3-フルオロ-4-(2-(3-(チアゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１２の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 1.9 and 10.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.15 (t, J = 2.24 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H); MS (m/z): 339.4 [C１８H１３FN２O２S+H]＋.
5-(3-(2-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)エトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール、化合物２７の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 3H), 6.40 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS (ESI) m/z 327.1 [C１９H１９FN２O２+H]＋
1-(3-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)エトキシ)フェニル)-2-シクロプロピル-1H-イミダゾール、化合物５０の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.48-7.42 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.85 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 4H), 1.85-1.79 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 4H); MS (ESI) m/z 373.1 [C２０H１８ClFN２O２+H]＋.
4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物５７の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.80-7.77 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 4H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z 320.1[C１９H１７N３O２+H]＋.
1-(3-(2-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)エトキシ)フェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール、化合物５８の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.94-6.84 (m, 5H), 4.37 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z 327.14 [C１９H１９FN２O２+H]＋.
4-(2-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物６２の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.44-4.43 (m, 4H), 1.84-1.80 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 4H); MS (ESI) m/z 346.1 [C２１H１９N３O２+H]＋.
4-(2-(3-(イソキサゾール-4-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物６７の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.66 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 19.2, 2.0 Hz, 3H), 6.90 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.39 (m, 4H); MS (ESI) m/z 307.22 [C１８H１４N２O３+H]＋.
4-(2-((2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物８５の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ 8.41-8.40 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.89-6.86 (m, 2H), 4.46-4.43(m, 4H), 2.60(s, 3H); MS (ESI) m/z 321.1 [C１８H１６N４O２+H]＋.
3-フルオロ-4-(2-((6-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物８６の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.95-7.87 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 4.75-4.65 (m, 2H), 4.60-4.50 (m, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.1 [C１８H１５N４O２+H]＋.
5-フルオロ-6-(2-(4-フルオロ-3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ニコチノニトリル、化合物８７の製造
１H NMR (CDCl３, 400MHz) δ 8.22-8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68-7.65 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 1H), 4.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 357.2 [C１８H１４F２N４O２+H]＋.
4-(2-(3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-フルオロフェノキシ)エトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル、化合物８８の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.88-7.84 (dd, J=11.2, 1.6Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.52-4.51 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 1H), 0.92-0.91 (m, 2H), 0.9-0.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z 353.1 [C１９H１７FN４O２+H]＋.
4-(2-((2-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物８９の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H),7.11-7.09 (m, 1H), 6.85 (s. 1H), 4.56-4.55 (m, 2H), 4.49-4.48 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 0.90-0.88 (m, 4H); MS (ESI) m/z 347.1 [C２０H１８N４O２+H]＋.
3-フルオロ-4-(2-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物９２の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.39-8.36 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H),4.56 (s, 4H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.1 [C１８H１５FN４O２]＋.
4-(2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物９４の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 3H), 6.48 (s. 1H), 4.44 (s, 4H), 3.88 (m, 3H); MS (ESI) m/z 338.1 [C１９H１６FN３O２]＋.
3-フルオロ-4-(2-((2-(3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物９５の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H),4.58 (s, 4H), 2.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 340.1 [C１７H１４FN５O２]＋.
4-(2-(2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物９６の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z 338.1 [C１９H１６FN３O２+H]＋.
5-フルオロ-6-(2-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ニコチノニトリル、化合物９７の製造
１H NMR (CDCl３, 400MHz): δ 8.54-8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.49-8.43 (m, 2H), 7.46(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04-7.02(m, 1H), 6.82(d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.77-4.75 (m, 2H), 4.56-4.54(m, 2H), 4.12 (s, 3H); MS (ESI) m/z 340.16 [C１７H１４FN５O２+H]＋.
4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)エトキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン、化合物１０１の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.49 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.13 (s, 3H); MS (ESI) m/z 348.0 [C１７H１５ClFN３O２+H]＋.
1-(3-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)エトキシ)フェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール、化合物１０２の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.42-7.45 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.00-7.07 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 4.41 (s, 4H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 347.0 [C１８H１６ClFN２O２+H]＋.
4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)エトキシ)-2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、化合物１０３の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ESI) m/z 348.1 [C１７H１５ClFN３O２+H]＋.
4-(2-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)エトキシ)-2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、化合物１０４の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ESI) m/z 394.0 [C１７H１５BrFN３O２+H]＋.
5-フルオロ-6-(2-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ニコチノニトリル、化合物１０７の製造
１H NMR (CDCl３, 400MHz) δ 8.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.67-7.64 (dd, J = 3.2, 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.89-6.87 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 1H), 6.32-6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.82-3.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 357.1 [C１８H１４F２N４O２+H]＋.
6-(2-(4-フルオロ-3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ニコチノニトリル、化合物１０９の製造
１H NMR (CDCl３, 400MHz) δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82-7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89-6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.85 (m, 1H), 4.74 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.1 [C１８H１５FN４O２+H]＋
5-(3-(2-(4-クロロフェノキシ)エトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール、化合物１１０の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.3 (d, J=1.6Hz, 1H), 4.35-4.32 (m, 4H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI) m/z 329.1 [C１８H１７ClN２O２+H]＋.
1-(3-(2-(4-クロロフェノキシ)エトキシ)フェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール、化合物１１２の製造
１H NMR (CDCl３, 400MHz) δ 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.04-7.03 (m, 3H), 6.94-6.89 (m, 4H), 4.37-4.33 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI) m/z 329.2 [C１８H１７ClN２O２+H]＋.
3-フルオロ-4-(2-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１１３の製造
１H NMR (CDCl３, 400MHz) δ 7.56 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.44 (dt, 1H, J = 8.8 & 0.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 10.4 & 2.0 Hz), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.984 (dt, 1H, J = 8.8 & 3.6 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 6.0 & 3.0 Hz), 4.47-4.45 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.83 (d, 3H, J = 1.2 Hz); MS (ESI) m/z 356.1 [C１９H１５F２N３O２+H]＋.
4-(2-(4-クロロフェノキシ)エトキシ)-2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、化合物１１５の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.38-8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.21-7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09-7.07 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.37-4.34 (m, 2H); MS (ESI) m/z 330.1 [C１７H１６ClN３O２+H]＋.
5-フルオロ-2-(2-((2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１１９の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.38-8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77-7.74 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.39-7.35 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.23-7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10-7.08 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.96-6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.54-4.53 (m, 2H); MS (ESI) m/z 339.2 [C１８H１５FN４O２+H]＋.
4-(2-((2-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル、化合物１２０の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 10.15 (s, 1H), 8.47 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 2H), 4.60-4.58 (m, 2H); MS (ESI) m/z 327.1 [C１５H１１FN６O２+H]＋.
4-(2-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)エトキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン、化合物１２１の製造
１H NMR (CDCl３, 400MHz) δ 8.51 (d, J = 6Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.4Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 4H), 4.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 392.1 [C１７H１５BrFN３O２+H]＋.
一般手順Ｂ
よく撹拌したフェノール１（１モル当量）のＤＭＳＯ（０．２５Ｍ）溶液に、2-クロロエタノール（２モル当量）及びＫ２ＣＯ３（３モル当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応終了後、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧により濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物２を得た。
よく撹拌した２（１モル当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、フッ素化合物３（１．３モル当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３．２モル当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧により濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
3-クロロ-4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物７の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.84 (dd, J = 8.4,2.0 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 3H), ), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 4.8, 3.6 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z 354.21 [C１９H１６ClN３O２+H]＋.
3-メトキシ-4-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物８の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.46-7.41 (m, 3H), 7.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 3H), 6.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.54-4.31 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 350.28 [C２０H１９N３O３+H]＋.
6-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ニコチノニトリル、化合物１０の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 16 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1H), 7.07-7.01 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 321.23 [C１８H１６N４O２+H]＋.
5-メチル-2-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１３の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.53-7.42 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.8, Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 4.46 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H); MS (ESI) m/z 334.26 [C２０H１９N３O２+H]＋.
3-フルオロ-4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１４の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.92-7.84 (m, 1H), 7.75-7.69 (t, J = 16.4 Hz, 1H), ), 7.57-7.39 (m, 3H), ), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 4.4,3.6 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z 338.27 [C１９H１６FN３O２+H]＋.
3-メトキシ-4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１５の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.46-7.39 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 4H), 3.80 (s, 6H); MS (ESI) m/z 350.28 [C２０H１９N３O３+H]＋.
3-メトキシ-4-(2-(3-(チアゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１６の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 9.08 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.01-6.99 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (m, 4H), 3.79 (s, 3H); MS (ESI) m/z 353.16 [C１９H１６N２O３S+H]＋.
4-(2-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル、化合物１７の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.88-7.85 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.26(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 6.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.55-4.53 (m, 2H), 4.46-4.44 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 1H), 0.90-0.84 (m, 4H); MS (ESI) m/z 364.1 [C２１H１８FN３O２]＋.
5-メチル-2-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１８の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS (ESI) m/z 334.4 [C２０H１９N３O２+H]＋
4-(2-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)-3-メトキシベンゾニトリル、化合物１９の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.50-7.38 (m, 3H), 7.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 4H); MS (ESI) m/z 376.1 [C２２H２１N３O３+H]＋
4-(2-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物２０の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 3H), 6.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 4H); MS (ESI) m/z 346.1 [C２１H１９N３O２+H]＋
4-(2-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物２１の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 3H), 4.43-4.39 (m, 4H); MS (ESI) m/z 307.29 [C１７H１４N４O２+H]＋.
3-クロロ-4-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロポキシ)ベンゾニトリル、化合物２２の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 16.8, 16.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 16.8, 16 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.33 [C２０H１８ClN３O２+H]＋.
3-フルオロ-4-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロポキシ)ベンゾニトリル、化合物２３の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.01-4.64 (m, 1H), 4.38 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.12 [C２０H１８FN３O２+H]＋.
3-クロロ-4-(2-((2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物２４の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86-7.84 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 4.62-4.58 (dd, J = 4.8, 5.2 Hz, 4H), 2.58 (s, 3H); MS (ESI) m/z 355.27 [C１８H１５ClN４O２+H]＋.
3-フルオロ-4-((1-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物２５の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.42-7.35 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.89 (m, 4H), 6.81 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.14 [C２０H１８FN３O２+H]＋.
1-(3-(2-(4-エチニルフェノキシ)エトキシ)フェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール、化合物２６の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.47-7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10-6,96 (m, 5H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.45-4.30 (m, 4H), 4.01 (s, 1H), 2.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 319.1 [C２０H１８N２O２+H]＋.
4-((1-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル、化合物２８の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.80 (dd, J = 11.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.06-6.98 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 5.90-5.05 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.36 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91-0.79 (m, 4H); MS (ESI) m/z 378.21 [C２２H２０FN３O２+H]＋.
3-メトキシ-4-((1-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物２９の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-6.88 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 364.16 [C２１H２１N３O３+H]＋.
3-メチル-4-((1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物３０の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.50-7.42 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 4H), ), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 4.23-4.19 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 4.11-3.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 348.29 [C２１H２１N３O２+H]＋.
3-メトキシ-4-((1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物３１の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.26 (s, 1H) 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 364.26 [C２１H２１N３O３+H]＋.
(R)-3-クロロ-4-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロポキシ)ベンゾニトリル、化合物３２の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 16.8, 16.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 16.8, 16 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.33 [C２０H１８ClN３O２+H]＋.
(S)-3-クロロ-4-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロポキシ)ベンゾニトリル、化合物３３の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 16.8, 16.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 16.8, 16 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.33 [C２０H１８ClN３O２+H]＋.
(R)-3-フルオロ-4-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロポキシ)ベンゾニトリル、化合物３４の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.84 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 3H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.25 [C２０H１８FN３O２+H]＋.
(S)-3-フルオロ-4-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロポキシ)ベンゾニトリル、化合物３５の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.84 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 3H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.25 [C２０H１８FN３O２+H]＋.
4-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル、化合物３６の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.78-7.69 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 2H), 2.33 (m, 3H); MS (ESI) m/z 404.1 [C２０H１６F３N３O３+H]＋.
4-(2-(3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)エトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル、化合物３８の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.45-7.26 (m, 5H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.49-4.45 (m, 4H); MS (ESI) m/z 325.10 [C１７H１３FN４O２+H]＋.
3-フルオロ-4-((1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物３７の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.17 (t, 3H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.92-6.91 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.91-4.87 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.55-1.47 (m, 3H); MS (ESI) m/z 352.25 [C２０H１８FN３O２+H]＋.
(R)-3-メチル-4-((1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物３９の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.50-7.42 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 4H), ), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 4.23-4.19 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 4.11-3.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 348.29 [C２１H２１N３O２+H]＋.
(S)-3-メチル-4-((1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物４０の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.50-7.42 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 4H), ), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 4.23-4.19 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 4.11-3.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 348.29 [C２１H２１N３O２+H]＋.
(R)-4-((1-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ) プロパン-2-イルオキシ)-3-フルオロベンゾニトリル、化合物４１の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.41-7.36 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.30 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.12-1.09 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z 259.21 [C１５H１８N２O２+H]＋.
(S)-4-((1-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル、化合物４２の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.84 (dd, J = 2.0 Hz, 11.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91-0.82 (m, 4H); MS (ESI) m/z 378.26 [C２２H２０FN３O２+H]＋.
(S)-4-((1-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-メトキシベンゾニトリル、化合物４３の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.43-7.35 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 2.0 Hz, 3.2 Hz, 2H), 7.06-6.99 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 13.2 Hz,11.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.34 (dd, J = 8.0, 11.2 Hz, 3H), 0.88-0.79 (m, 4H); MS (ESI) m/z 390.27 [C２３H２３N３O３+H]＋.
3-クロロ-4-((1-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物４４の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01-6.90 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (d, J =13.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.11 [C２０H１８ClN３O２+H]＋.
1-(3-(2-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)エトキシ)フェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール、化合物４５の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.92-7.84 (m, 1H), 7.75-7.69 (t, J = 16.4 Hz, 1H), ), 7.57-7.39 (m, 3H), ), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 4.4,3.6 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z 338.27 [C１９H１６FN３O２+H]＋.
(R)-3-フルオロ-4-((1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物４６の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.92-6.91 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.91-4.87 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.52-1.47 (m, 3H); MS (ESI) m/z 352.25 [C２０H１８FN３O２+H]＋.
(S)-3-フルオロ-4-((1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物４７の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.92-6.91 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.91-4.87 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.52-1.47 (m, 3H); MS (ESI) m/z 352.25 [C２０H１８FN３O２+H]＋.
(R)-3-メトキシ-4-((1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物４８の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.51 (s, 1H),7.36 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.29 (s, 2H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 364.26 [C２１H２１N３O３+H]＋.
(S)-4-((1-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-メチルベンゾニトリル、化合物４９の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 4.8, 10 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88-0.80 (m, 4H); MS (ESI) m/z 374.30 [C２３H２３N３O２+H]＋.
1-(3-(2-(4-エチニル-2-フルオロフェノキシ)エトキシ)フェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール、化合物５１の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.6, 2 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 4H), 4.13 (s, 1H), 2.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 337.1 [C２０H１７FN２O２+H]＋
3-アミノ-4-(2-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物５２の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.88-6.92 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 4H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.00-0.85 (m, 4H); MS (ESI) m/z 361.1 [C２１H２０N４O２+H]＋.
3-フルオロ-4-(2-((2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物５３の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84-7.85 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09-7.07 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.58-4.57 (m, 4H), 3.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.23 [C１８H１５FN４O２+H]＋.
5-フルオロ-2-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物５４の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 2.8 Hz, 4H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI) m/z 338.26 [C１９H１６FN３O２+H]＋.
(R)-3-クロロ-4-((1-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物５５の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01-6.90 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (d, J =13.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.11 [C２０H１８ClN３O２+H]＋.
(S)-3-クロロ-4-((1-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物５６の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01-6.90 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (d, J =13.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.11 [C２０H１８ClN３O２+H]＋.
4-(2-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物５９の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.42 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 321.30 [C１８H１６N４O２+H]＋.
(S)-3-メトキシ-4-((1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物６０の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.26 (s, 1H) 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 364.26 [C２１H２１N３O３+H]＋.
4-((1-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-メチルベンゾニトリル、化合物６１の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 4.8, 10 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88-0.80 (m, 4H); MS (ESI) m/z 374.30 [C２３H２３N３O２+H]＋.
3-フルオロ-4-(3-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)ブタン-2-イルオキシ)ベンゾニトリル、化合物６３の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.40-7.33 (m, 3H),7.11-7.03 (m, 3H), 6.98-6.87 (m, 2H), 6,81 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.65-4.56 (m, 2H), 2.37 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.57-1.40 (m, 6H); MS (ESI) m/z 366.15 [C２１H２０FN３O２+H]＋.
3-フルオロ-4-((1-(3-(イソキザゾール-5-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物６４の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 8.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.04 (dd, i = 1.6, 5.2 Hz 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 1.35 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 339.19 [C１９H１５FN３O２+H]＋.
(R)-3-フルオロ-4-((1-(3-(イソキザゾール-5-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物６５の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 8.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.04 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 1.35 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 339.19 [C１９H１５FN３O２+H]＋.
(S)-3-フルオロ-4-((1-(3-(イソキザゾール-5-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物６６の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 8.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.04 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 1.35 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 339.19 [C１９H１５FN３O２+H]＋.
(R)-4-((1-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-メチルベンゾニトリル、化合物６８の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 4.8, 10 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88-0.80 (m, 4H); MS (ESI) m/z 374.30 [C２３H２３N３O２+H]＋.
3-フルオロ-4-(2-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物６９の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H),7.5 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8 Hz, 19.6 Hz, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.48 (s, 4H), 4.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.19 [C１８H１５FN４O２+H]＋.
6-(2-((2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ニコチノニトリル、化合物７０の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ (ppm): 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19-8.17 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.73-4.71 (m, 2H), 4.56-4.54 (m, 2H), 2.50 (s, 3H); MS (ESI) m/z 322.29 [C１７H１５N５O２+H]＋
6-(2-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ニコチノニトリル、化合物７１の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.8 (dd, J = 1.6, 8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H); (.MS (ESI) m/z 322.12[C１７H１５N５O２+H]＋.
(S)-3-メトキシ-4-((1-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物７２の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-6.88 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 364.16 [C２１H２１N３O３+H]＋.
6-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ピリダジン-3-カルボニトリル、化合物７３の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08-7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 321.9 [C１７H１５N５O２+H]＋.
5-フルオロ-6-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ニコチノニトリル、化合物７４の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 3H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.9 [C１８H１５FN４O２+H]＋.
6-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ニコチノニトリル、化合物７５の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 4H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z 320.9 [C１８H１６N４O２+H]＋．
4-(2-((2-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル、化合物７６の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 4H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.17-1.13 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H); MS (ESI) m/z 365.23 [C２０H１７FN４O２+H]＋.
(R)-3-メトキシ-4-((1-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物７７の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-6.88 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 364.16 [C２１H２１N３O３+H]＋.
(R)-3-フルオロ-4-((1-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物７８の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.42-7.35 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.89 (m, 4H), 6.81 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.14 [C２０H１８FN３O２+H]＋.
(S)-3-フルオロ-4-((1-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)ベンゾニトリル、化合物７９の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.42-7.35 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.89 (m, 4H), 6.81 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.14 [C２０H１８FN３O２+H]＋.
4-((1-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-メトキシベンゾニトリル、化合物８０の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.41-7.36 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 4H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.95 (dd, J =3.2, 9.2 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12-1.08 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z 259.21 [C１５H１８N２O２+H]＋.
(S)-4-((1-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-2-イル)オキシ)-3-メトキシベンゾニトリル、化合物８１の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 7.41-7.36 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 4H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.95 (dd, J =3.2, 9.2 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12-1.08 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z 259.21 [C１５H１８N２O２+H]＋.
5-フルオロ-6-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ニコチノニトリル、化合物８２の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.1 [C１８H１５FN４O２+H]＋.
6-(2-(3-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)-5-フルオロニコチノニトリル、化合物８３の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 4.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 365.1 [C２０H１７FN４O２+H]＋.
3-フルオロ-4-(2-(3-(イソキサゾール-4-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物８４の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ (ppm): 8.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 17.6, 8.0 Hz, 3H), 6.90 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 325.24 [C１８H１３FN２O３+H]＋.
6-(2-((2-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)-5-フルオロニコチノニトリル、化合物９０の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.77 (t, J = 4.0Hz, 2H), 4.59 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.37-2.33 (m, 1H), 0.90-0.87 (m, 4H); MS (ESI) m/z 366.1 [C１９H１６FN５O２+H]＋.
5-フルオロ-6-(2-((2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ニコチノニトリル、化合物９１の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H); MS (ESI) m/z 340.1 [C１７H１４FN５O２]＋.
4-(2-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物９３の製造
１H NMR (CDCl３, 400MHz): δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02-6.88 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 3.81 (s, 3H); MS (ESI) m/z 338.12 [C１９H１６FN３O２+H]＋
5-クロロ-2-(2-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物９８の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 4H), 4.12 (s, 3H); MS (ESI) m/z 355.1 [C１８H１５ClN４O２+H]＋.
5-クロロ-2-(2-((2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物９９の製造
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ 8.41 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.52-4.51 (m, 2H), 4.48-4.47 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); MS (ESI) m/z 355.0 [C１８H１５ClN４O２+H]＋.
3-クロロ-4-(2-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１００の製造
１H NMR (400MHz, DMSO-d６) δ 8.50 (d, J = 5.6, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.06-7.00 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.12 (s, 3H); MS (ESI) m/z 355.1[C１８H１５ClN４O２+H]＋.
3-フルオロ-4-(2-(3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１０５の製造
１H NMR (CDCl３, 400MHz): δ 7.508 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.460-7.376 (m, 2H), 7.092 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.783-6.700 (m, 3 H), 6.310 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 4.485-4.463 (m, 2H), 4.413-4.391 (m, 2H), 3.902 (s, 3H); MS (ESI) m/z 356.1 [C１９H１５F２N３O２+H]＋.
3-フルオロ-4-(2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１０６の製造
１H NMR (CDCl３, 400MHz) δ 7.662 (dd, 1H, J = 7.6 & 7.2 Hz), 7.497 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.418 (dt, 1H, J = 8.4 & 2.0 Hz), 7.375 (dd, 1H, J = 10.4 & 2.0 Hz), 7.225 (dd, 1H, J = 7.6 & 0.8 Hz), 7.086 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.747 (dd, 1H, J = 8.0 & 0.8 Hz), 6.578 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.772 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.481 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.238 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.1 [C１８H１５FN４O２+H]＋.
4-(2-(4-フルオロ-3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１０８の製造
１H NMR (CDCl３, 400MHz) δ 7.62 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06-7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.87-6.85 (dd, J = 6.4, 3.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 2.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 338.2 [C１９H１６FN３O２+H]＋ .
4-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、化合物１１１の製造
１H NMR (CDCl３, 400MHz): δ 7.89-7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84-7.81 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18-7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.92-6.91 (m,1H), 6.84 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.49-4.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI) m/z 388.1 [C２０H１６F３N３O２+H]＋.
5-フルオロ-2-(2-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１１４の製造
１H NMR (DMSO-d６, 400MHz): δ 7.77-7.74 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 7.61-7.56 (dt, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.35 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 2H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 338.2 [C１９H１６FN３O２+H]＋.
4-(2-(3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル、化合物１１６の製造
１H NMR (DMSO-d６, 400MHz): δ 7.88-7.84 (dd, J = 11.4, 2.0, 1H), (td, J = 8.8, 1.4, 1H), 4.47-7.30 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.43-6.42 (d, J = 1.6, 1H), 4.55-4.52 (m, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 1H), 0.97-0.91 (m, 4H); MS (ESI) m/z 364.2 [C２１H１８FN３O２+H]＋.
4-(2-(3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１１７の製造
１H NMR (DMSO-d６, 400MHz) : δ 7.63-7.61 (d, J = 8.8, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.0, 1H), 7.22-7.20 (d, J = 7.6, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 8.8, 2H), 7.01-6.98 (d, J = 8.8, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.41 (s, 4H), 3.62 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 0.98-0.97 (m, 2H); MS (ESI) m/z 346.2 [C２１H１９N３O２+H]＋.
3-クロロ-4-(2-(3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ベンゾニトリル、化合物１１８の製造
１H NMR (DMSO-d６, 400MHz): δ 7.69-7.68 (d, J = 1.6, 1H), 7.59-7.56 (dd, J = 8.4, 1.6, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.0, 1H), 7.23-7.21 (d, J = 7.2, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09-7.07 (d, J = 8.8, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 7.6, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.48 (s, 4H), 3.62 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 0.98-0.97 (m, 2H); MS (ESI) m/z 380.2 [C２１H１８ClN３O２+H]＋.
実施例８ 化合物一覧表
以下の表２に、この開示で例示された化合物の一覧を、生物活性データと共に示す。
本明細書に記載された化合物は、ＩＣＭＴなどのメチルトランスフェラーゼを抑制し有用な多数の用途を有する可能性がある。また、当該化合物は、メチルトランスフェラーゼ及び／又はその補因子の阻害が、及び／又は詳細が不明なメカニズムにより、異常な病理又は症状を予防、阻止又は改善する異常又は疾患の治療又は予防に使用されてもよい。前記異常又は疾患は、癌又は早老症であってもよい。当該化合物は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病、大腸癌、肺癌、肝細胞癌及び他の血管新生腫瘍並びに血管新生疾患のようなガンの治療に特に有用であるかもしれない。
この明細書を読んだ後、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することのない本発明の様々な他の修正及び適応は当業者にとって明らかであり、すべてのそのような修正及び適応は特許請求の範囲に含まれることが意図されている。

Claims (54)

  1. 以下の式（Ｉ）：
    （式中、
    は芳香環系を表し；
    環Ａは、任意に１〜４の炭素原子がヘテロ原子で置換されてもよい５又は６員炭素環系であり；
    Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、独立してＣ、ＣＨ又はＮから選択され；
    環Ｃは、任意に１〜３の炭素原子がヘテロ原子で置換されてもよい５又は６員炭素環系であり；
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、若しくは場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
    Ｒ４及びＲ５は、独立してＨ又は脂肪族から選択され；
    ｎは０から５までの整数であり（ここで、ｎが１以上である場合、環Ａの各Ｒ１は同じであっても異なっていてもよい）；
    ｍは０から４までの整数であり（ここで、ｍが１以上である場合、環Ｂの各Ｒ２は同じであっても異なっていてもよい）；
    ｐは０から５までの整数である（ここで、ｐが１以上である場合、環Ｃの各Ｒ３は同じであっても異なっていてもよい））
    を有する化合物、及び／又は、その互変異性体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩。
  2. 以下の式（Ｉ）：
    （式中、
    は芳香環系を表し；
    環Ａは、任意に１〜４の炭素原子がヘテロ原子で置換されてもよい５又は６員炭素環系であり；
    Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、独立してＣ、ＣＨ又はＮから選択され（ここで、Ｂ１、Ｂ２又はＢ３の１つがＮである場合、残りのＢ１、Ｂ２又はＢ３はＣ又はＣＨである）；
    環Ｃは、任意に１〜３の炭素原子がヘテロ原子で置換されてもよい５又は６員炭素環系であり；
    Ｒ１は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、若しくは場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
    Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、若しくは場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
    Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換されたアシル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、若しくは場合により置換されたアリールから選択され；
    Ｒ４及びＲ５は、独立してＨ又は脂肪族から選択され；
    ｎは０から５までの整数であり（ここで、ｎが１以上である場合、環Ａの各Ｒ１は同じであっても異なっていてもよい）；
    ｍは０から４までの整数であり（ここで、ｍが１以上である場合、環Ｂの各Ｒ２は同じであっても異なっていてもよく、かつ、Ｒ２がハロゲンである場合、ｍは１である）；
    ｐは０から５までの整数である（ここで、ｐが１以上である場合、環Ｃの各Ｒ３は同じであっても異なっていてもよい））
    を有する化合物、及び／又は、その互変異性体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩。
  3. 前記環Ａが式（ａａ）：
    （式中、
    ＊は環Ｂへの結合位置を表し、
    Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立してＣ、ＣＨ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される。）
    である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 前記環Ａが式（ａｂ）：
    （式中、
    ＊は環Ｂへの結合位置を表し、
    Ａ１はＮ又はＣであり；
    Ａ２はＮ、Ｓ、ＣＨ又はＣであり；
    Ａ３はＣ、ＣＨ、Ｎ又はＯであり；
    Ａ４はＮであり；
    Ａ５はＣ、ＣＨ、Ｏ又はＮである。）
    である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 前記環Ａが式（ａｃ）：
    である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 環Ａは、式（ａ１）〜（ａ８）：
    （式中、＊は環Ｂへの結合位置を表す。）
    からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 環Ａは、式（ａ１’）〜（ａ８’）：
    （式中、＊は環Ｂへの結合位置を表す。）
    からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ１がアルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ１がメチル又はシクロプロピルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 環Ａは、式（ａ１’’）〜（ａ１０’’）：
    （式中、＊は環Ｂへの結合位置を表す。）
    からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 環Ｂは、式（ｂｂ１）又は式（ｂｂ２）：
    （式中、
    ＊は環Ａへの結合位置を表し；
    ＊＊は式（Ｉ）の−Ｏ(ＣＨＲ４)−部分への結合位置を表す。）
    である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 環Ａは１〜４の炭素原子がヘテロ原子で置換された５員炭素環系であり；環Ｂは式（ｂｂ１）又は式（ｂｂ２）である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 環Ｂは、式（ｂ１）〜（ｂ５）：
    からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ２がＨ又はＦである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 環Ｂは、式（ｂ１’）〜（ｂ９’）：
    （式中、
    ＊は環Ａへの結合位置を表し；
    ＊＊は式（Ｉ）の−Ｏ(ＣＨＲ４)−部分への結合位置を表す。）
    からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 環Ｃは式（ｃａ）：
    （式中、
    は芳香環系を表し；
    ＊＊＊は式（Ｉ）の−Ｏ(ＣＨＲ５)−部分への結合位置を表し；
    Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６は、独立してＣ、ＣＨ又はＮから選択される。）
    である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 環Ｃは式（ｃｂ）：
    （式中、
    は芳香環系を表し；
    ＊＊＊は式（Ｉ）の−Ｏ(ＣＨＲ５)−部分への結合位置を表し；
    Ｃ１及びＣ２は、独立して、Ｃ、ＣＨ又はＮであり；
    Ｃ４、Ｃ５及びＣ６は、Ｃ又はＣＨであり；
    Ｃ３はＣである。）
    である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 環Ｃは式（ｃｃ）：
    （式中、
    は芳香環系を表し；
    ＊＊＊は式（Ｉ）の−Ｏ(ＣＨＲ５)−部分への結合位置を表し；
    Ｃ１及びＣ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
    Ｃ５はＣＨであり；
    Ｃ３、Ｃ４及びＣ６はＣである。）
    である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 環Ｃは、式（ｃ１）〜（ｃ４）：
    からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 環Ｃは、式（ｃ１’）〜（ｃ６’）：
    （式中、＊＊＊は式（Ｉ）の−Ｏ(ＣＨＲ５)−部分への結合位置を表す。）
    からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又はアルキルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、メトキシ、メチル、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、ＣＦ３又はＣＨＦ２である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 環Ｃは、式（ｃ１’’）〜（ｃ２２’’）：
    （式中、＊＊＊は式（Ｉ）の−Ｏ(ＣＨＲ５)−部分への結合位置を表す。）
    からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ４及びＲ５はＨ、Ｒ４はＨでＲ５はメチル、Ｒ４はメチルでＲ５はＨ、又は、Ｒ４はメチルでＲ５はメチルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 以下の式（ＩＡ）：
    （式中、
    は芳香環系を表し；
    Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ１、ｎ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ２、ｍ、Ｒ４、Ｒ５、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｒ３及びｐは、請求項１〜２７のいずれか１項で定義されているとおりである。）
    を有する、請求項１又は２に記載の化合物、及び／又は、その互変異性体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩。
  28. 以下の式（ＩＥ）又は式（ＩＦ）：
    （式中、
    は芳香環系を表し；
    Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ１、ｎ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ２、ｍ、Ｒ４、Ｒ５、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｒ３及びｐは、請求項１〜２７のいずれか１項で定義されているとおりである。）
    を有する、請求項１又は２に記載の化合物、及び／又は、その互変異性体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩。
  29. からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  31. イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼ（ＩＣＭＴ）によるイソプレニル化システイン又はイソプレニルシステインのメチル化を阻害する方法であって、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項３０に記載の医薬組成物とＩＣＭＴを接触させることを含む、方法。
  32. 細胞内のＩＣＭＴを阻害する方法であって、前記細胞と、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は請求項３０に記載の医薬組成物を接触させることを含む、方法。
  33. 前記ＩＣＭＴの阻害が、さらに細胞増殖の阻害を含む、請求項３２に記載の方法。
  34. ＩＣＭＴ関連疾患を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項３０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  35. 前記疾患は、ガン、早期老化又はハッチンソン・ギルフォード早老症候群（ＨＧＰＳ）である、請求項３４に記載の方法。
  36. ガンが変異Ｒａｓの異常活性化に関連するものである、請求項３５記載の方法。
  37. ガンは、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌又は白血病からなる群から選択される、請求項３５記載の方法。
  38. 前記対象に、追加の治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 治療に使用するための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は請求項３０に記載の組成物。
  40. ガン及び／又は早老症の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は請求項３０に記載の組成物。
  41. ＩＣＭＴ関連疾患の治療に使用するための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は請求項３０に記載の組成物
  42. 前記疾患は、ガン、早期老化又はハッチンソン・ギルフォード早老症候群（ＨＧＰＳ）である、請求項４１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ。
  43. ガンが変異Ｒａｓの異常活性化に関連するものである、請求項４２に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ。
  44. ガンは、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌又は白血病である、請求項４２若しくは４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ。
  45. 前記化合物が、追加の治療薬と組み合わせて投与される、請求項３９〜４４に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ。
  46. ガン及び／又は早老症の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は請求項３０に記載の組成物の使用。
  47. ＩＣＭＴ関連疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される形態若しくはプロドラッグ、又は請求項３０に記載の組成物の使用。
  48. 前記疾患は、ガン、早期老化又はハッチンソン・ギルフォード早老症候群（ＨＧＰＳ）である、請求項４７に記載の使用。
  49. ガンが変異Ｒａｓの異常活性化に関連するものである、請求項４８に記載の使用。
  50. ガンは、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌又は白血病である、請求項４８又は４９に記載の使用。
  51. 医薬が、追加の治療薬と組み合わせて投与される、請求項４６〜５０のいずれか１項に記載の使用。
  52. ＩＣＭＴに対するＩＣ５０が約５μＭ未満である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  53. ＩＣＭＴに対するＩＣ５０が約０．００１μＭ〜５μＭである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  54. （ａ） 式（ＩＩＩ）：
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、ｎ及びｍは、請求項１又は２で定義されているとおりであり、Ｒ６は脱離基である。）
    の化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＶ）：
    （式中、Ｒ３及びｐは請求項１又は２で定義されているとおりであり、Ｒ７は−ＯＨである。）
    の化合物と反応させるか、又は
    （ｂ） 式（ＩＩＩ）：
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、ｎ及びｍは、請求項１又は２で定義されているとおりであり、Ｒ６はＯＨ又はアルコキシドである。）
    の化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＶ）：
    （式中、Ｒ３及びｐは請求項１又は２で定義されているとおりであり、Ｒ７はハロゲンである。）
    の化合物と反応させることを含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023205465A1 (en) * 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002000648A1 (fr) * 2000-06-28 2002-01-03 Ssp Co., Ltd. Derives imidazole ou sels de ces derniers, et medicaments contenant les derives ou les sels
JP2004262890A (ja) * 2003-03-04 2004-09-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２０−ｈｅｔｅ産生阻害作用を有するアゾール誘導体
WO2006109846A1 (ja) * 2005-04-06 2006-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited トリアゾール誘導体およびその用途
JP2008239614A (ja) * 2007-02-26 2008-10-09 Santen Pharmaceut Co Ltd ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有する新規ピロール誘導体
WO2008126899A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ５員環へテロ環誘導体及びその医薬用途
KR20090077091A (ko) * 2008-01-10 2009-07-15 일동제약주식회사 신규 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 효능제인 화합물 및그 제조방법
JP2009545597A (ja) * 2006-08-01 2009-12-24 プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体（ｓｌｐ）のアゴニスト
WO2010058417A1 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Council Of Scientific & Industrial Research Isoxazole/isoxazoline/combretastatin linked dihydroquinazolinone hybrids as potential anticancer agents and process for the preparation thereof
WO2012104875A1 (en) * 2011-02-04 2012-08-09 Council Of Scientific & Industrial Research Benzothiazole hybrids useful as anticancer agents and process for the preparation thereof
WO2016044556A2 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
JP2016525069A (ja) * 2013-07-17 2016-08-22 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物
WO2017136699A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Epizyme, Inc Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2248491A (en) * 1941-07-08 Chs-chs
US2196576A (en) * 1938-12-16 1940-04-09 Dow Chemical Co Glycol ether
DE3331692A1 (de) * 1983-09-02 1985-03-28 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 3-phenyl-4-methoxycarbonylpyrazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
IL111959A (en) 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6204293B1 (en) 1995-11-06 2001-03-20 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6465467B1 (en) * 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
CN1441783A (zh) * 2000-07-18 2003-09-10 山之内制药株式会社 含二氰基吡啶衍生物的药物
MY140724A (en) * 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US6727364B2 (en) * 2001-04-30 2004-04-27 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
AU2003234606A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Pharmacia Corporation Using a selective iNOS inhibitor for the treatment of respiratory diseases and conditions
US8088935B2 (en) * 2003-12-23 2012-01-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of asthma
JP2005298406A (ja) * 2004-04-12 2005-10-27 Fuji Photo Film Co Ltd ５−アミノピラゾール化合物、及び該化合物を含む記録材料
CN1944383A (zh) * 2005-01-11 2007-04-11 中国医学科学院药物研究所 α－烷氧丙酸类化合物及其制法和药物用途
US8742100B2 (en) 2009-07-30 2014-06-03 National University Of Singapore Small molecule inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase with potential anticancer activity
WO2014041349A1 (en) * 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
CN107428734A (zh) 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002000648A1 (fr) * 2000-06-28 2002-01-03 Ssp Co., Ltd. Derives imidazole ou sels de ces derniers, et medicaments contenant les derives ou les sels
JP2004262890A (ja) * 2003-03-04 2004-09-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２０−ｈｅｔｅ産生阻害作用を有するアゾール誘導体
WO2006109846A1 (ja) * 2005-04-06 2006-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited トリアゾール誘導体およびその用途
JP2009545597A (ja) * 2006-08-01 2009-12-24 プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体（ｓｌｐ）のアゴニスト
JP2008239614A (ja) * 2007-02-26 2008-10-09 Santen Pharmaceut Co Ltd ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有する新規ピロール誘導体
WO2008126899A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ５員環へテロ環誘導体及びその医薬用途
KR20090077091A (ko) * 2008-01-10 2009-07-15 일동제약주식회사 신규 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 효능제인 화합물 및그 제조방법
WO2010058417A1 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Council Of Scientific & Industrial Research Isoxazole/isoxazoline/combretastatin linked dihydroquinazolinone hybrids as potential anticancer agents and process for the preparation thereof
WO2012104875A1 (en) * 2011-02-04 2012-08-09 Council Of Scientific & Industrial Research Benzothiazole hybrids useful as anticancer agents and process for the preparation thereof
JP2016525069A (ja) * 2013-07-17 2016-08-22 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物
WO2016044556A2 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2017136699A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Epizyme, Inc Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 94, JPN6022042012, 2015, pages 317 - 339, ISSN: 0005006282 *
REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN7022004720, ISSN: 0005006283 *
RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY, vol. 85, no. 3, JPN6022042011, 2015, pages 673 - 678, ISSN: 0005006281 *

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