KR20200090747A - 이소프레닐시스테인 카복실 메틸트랜스퍼라제의 억제제로 유용한 화합물 - Google Patents

이소프레닐시스테인 카복실 메틸트랜스퍼라제의 억제제로 유용한 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200090747A
KR20200090747A KR1020207010540A KR20207010540A KR20200090747A KR 20200090747 A KR20200090747 A KR 20200090747A KR 1020207010540 A KR1020207010540 A KR 1020207010540A KR 20207010540 A KR20207010540 A KR 20207010540A KR 20200090747 A KR20200090747 A KR 20200090747A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
compound
ring
methyl
formula
Prior art date
Application number
KR1020207010540A
Other languages
English (en)
Inventor
수 예이 호
앤더스 포울센
숨 와이 엘드윈 탄
시 후아 앙
토마스 휴고 켈러
Original Assignee
에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 filed Critical 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치
Publication of KR20200090747A publication Critical patent/KR20200090747A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 호변이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이소프레닐시스테인 카르복실메틸트랜스퍼라제(ICMT)관련 장애의 치료방법 또는 ICMT관련 치료용 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한것이다. 상기 쟁아는 암 및/또는 프로게리아이다. 본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.

Description

이소프레닐시스테인 카복실 메틸트랜스퍼라제의 억제제로 유용한 화합물
본 발명은 일반적으로 이소프레닐시스테인카르복실메틸트랜스퍼라제(ICMT)의 억제제로서 작용하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료에 사용하기 위한 화합물, ICMT 관련장애를 치료하는 방법, 또는 ICMT관련 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 합성방법에 관한 것이다.
-CaaX 모티프로 종결되는 라스(Ras)신호전달 분자 및 다른 단백질의 구성원은 그의 세포 기능을 수행하기 위해 번역 후 3 단계 변형을 겪는다. 변형의 제 1단계에서, 15-탄소파네실(15-carbon farnesyl) 또는 20-탄소 게라닐게라닐 지질(20-carbon geranylgeryl lipid)은 CaaX 모티프의 시스테인잔기에 공유적으로 부착된다. 이는 파넬실트랜스퍼라제(FTase) 또는 제라닐제라닐 트랜스퍼라제(GGTase)타입 I 효소에 의해 수행된다. 두번째 단계는 막 관련 Rcel(라스 전환효소 1)프로테아제에 의한 3개의 아미노산(예를 들어, -aaX)의 절단을 포함한다. 변형의 마지막 단계에서, 새로 노출된 이소프레닐화시스테인(isoprenylated cysteine) 잔기는 ICMT에 의해 메틸화된다. 번역 후 변형은 신호전달 분자의 소수성을 증가시키고 이를 막으로 보낸다.
GTPase의 라스 가족은 종양 형성 및 종양 진행과 관련이 있다. K-Ras는 인간악성종양, 특히 고형악성 종양에서 발견되는 가장 일반적으로 돌연변이된 형태의 라스(Ras)이다. 라스(Ras)에서의 활성화 돌연변이는 결장암의 50% 및 췌장암의 최대 90% 를 포함하여 모든 암의 거의 30%에서 발견되었다. 라스(Ras)의 변형 능력은 프레닐화 경로를 통헤 처리되어야 한다. 따라서, 단백질 프레닐트랜스포라제(protein prenyltransferase)는 많은 약물발견 프로그램의 중요한 표적이다. FTase의 억제제(FTIs)는 과거에 연구되었지만 임상 시험에서 효과가 입증되지 않았다. 효능 부족의 근거 중 하나는 FTase가 없는 경우 GGTase가 변형 후 수정에 효과적일 수 있기 때문일 수 있다.
ICMT의 유전자 및 약리학적 불활성화는 라스(Ras)기능에 대한 CAAX모티프 메틸레이션(motif methylation)의 특정 요건을 정의하였다. ICMT는 H-, N- 및 K-RAS의 적절한 멤브레인 표적화를 위해 필요하다. 마우스 섬유아세포에서 ICMT를 비활성화하면 세포성장이 억제되고 K-RAS-유도된 발암성 형질전환을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, ICMT 비활성화는 K-Ras 유도골수증식성 질환을 개선시킨다. 따라서, ICMT의 억제제는 라스(RAS)단백질이 원형질막과 관련되는 것을 극복하기 위한 더 나은 전략일 수 있다.
종양형성에서 ICMT-촉매된 CaaX 단백질 메틸화의 중요성에 대한 증거가 증가함에 따라, 이 과정을 목표로하는 특정 약리학적 제제가 분명히 필요하다. 그러나, 현재까지 이용 가능한 그러한 작용제는 최소 ICMT 기질 N-아세틸-S-파네실시스테인프레닐시스테인(N-acetyl-S-farnesyl cysteine prenylcysteine) 또는 Icmt의 인돌-(indole-)기반 소분자 억제제의 이소프레노이드-(isoprenoid-)변형 유사체와 같이 기질의 유사체였다. 이러한 화합물은 효능이 낮거나 물리 화학적 및 PK특성이 열악하다.
ICMT를 표적으로 하는 다른 근거는 프로게로이드(progeriod)장애의 치료를 포함한다. 허친슨-길포드(Huchinson-Gilford)프로게리아증후군(HGPS)은 조숙하고 급속한 노화를 모방하는 드문 지배적인 유전적 장애이다. 이 질환은 성숙 라민 A(lamin A)로 처리될 수 없는 돌연변이 형태의 프리라민 A(prelamin A)의 축적에 의해 야기된다. HGPS는 가장 일반적으로 LMNA의 엑손 11(exon 11)에서 데노보포인트(de novo point) 돌연변이에 의해 유발된다. 코돈 608(codon 608)에서 발생하는 이 돌연변이는 암호화 스플라이스(splice) 부위를 활성화시키고 프리라민 A(prelamin A)내에서 50aa의 인프레임(in-frame) 결실을 초래한다. 이 결실은 CaaX 모티브를 그대로 유지한다; 따라서, 돌연변이 프리라민 A(progerin)는 파네실화(farnesylation), _AXX의 방출 및 카르복실메틸화(carboxyl methylation)를 겪을 것으로 예상된다. 그러나, 제 2 내 단백분해 분해단계, ZMPSTE24-인식 부위의 결실에 의해 제거된다.
보다 심각한 형태의 프로게리아(progeria)는 유전자 돌연변이를 통한 ZMPSTE24 프로테아제(protease)활성의 상실에 의해 야기된다. 모든 형태의 포로게리아(progeria)에서, 파르네실화(farnesylated) 및 카르복시메틸화(carboxylmethylated) 프리라민A(prelamin A)의 단백질 분해의 결여는 핵 엔벨로프(envelope) 상에 프로게린으로 불완전하게 처리된 분자의 축적을 초래하며, 여기서 조기 노화를 초래하는 광범위한 분자 교란을 유발한다. 프로게린의 존재는 핵 라미나(lamina)의 완전성에 악영향을 미쳐서 기형핵과 핵기포(nuclear blebs)를 초래한다.
HGPS에 대한 가능한 치료 전략은 FTIs를 사용하여 테스트 되었다. HFPS의 유전자 표적 마우스 모델은 유전적으로 동일한 1차 생쥐 배아섬유종과 함께 생성되었고 핵 기포(nuclear blebbing)에 대한 FTIs효과를 조사하였다. 면역 형광 현미경을 사용하여 잘못 국소화된 프로게린(progerin)은 핵외피에서 핵질로 덜어져 있는 것으로 관찰되었다. 지금까지는 임상시험에서 미미한 효과만 관찰되었다.
또 다른 전략은 프로게리아(progeria)에서 ICMT를 대상으로 하는 것이다. 프로게리아(progeria)의 Zmpaste24-/-마우스 모델에 ICMT의 하이포모르픽(hypomorphic) 대립 유전자의 도입은 조기 노화 표현형과 조기 사망 모두를 구출했다. 따라서, 약리학적으로 이소프레닐시스테인(isoprenylcysteine) 메틸화를 감소시키는 것은 프로게리아(progeria)의 영향을 받는 어린이에게 도움이 될 수 있다.
ICMT는 암 및 조기 노화 장애를 표적으로 할 수 있는 경로인 단백질 프리닐화(prenylation) 경로에서의 역할로 인해 약물 발견을 위한 유망한 표적으로 부상했다.
따라서, ICMT를 억제하고 상기에서 설명한 하나 이상의 단점을 극복하거나 적어도 개선시키는 화합물을 제공할 필요가 있다.
본 명세서의 일 실시 상태에 있어서, 하기 화학식 (I)를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00001
및/또는 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구 약물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
여기서:
Figure pct00002
은 방향족 고리 시스템을 나타내고;
고리 A는 5- 또는 6- 각 카르보사이클릭 고리 시스템이며, 여기서 1 내지 4개의 탄소 원자는 헤테로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고;
B1, B2 및 B3 는 C, CH또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
고리 C는 5- 또는 6- 각 카르보사이클릭 고리시스템이며, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 헤테로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1, R2, 및 R3는 독립적으로 존재하지 않거나 H, OH, 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 임의로 치환된 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), CF3, CHF2, 임의로 치환된 알케닐(alkenyl), 임의로 치환된 알키닐(alkynyl), 임의로 치환된 알콕시(alkoxy), 임의로 치환된 아미노(amino), 임의로 치환된 아실(acyl), 임의로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 임의로 치환된 시클로알케닐(cycloalkenyl), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 임의로 치환된 아릴(aryl) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로 부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 지방족으로부터 선택되고;
n은 0 내지 5로부터 선택된 정수이고, n이1보다 큰 경우, 고리A에서 치환된 각각의 R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
m은 0내지 4로부터 선택된 정수이며, m이 1보다 큰 경우, 고리 B에서 치환된 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있고; 및
p는 0 내지 5로부터 선택된 정수이고, p가 1보다 큰 경우, 고리 C에서 치환된 각각의 R3는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서의 다른 일면에 있어서, 하기 화학식(I)를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00003
및/또는 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
여기서:
Figure pct00004
은 방향족 고리 시스템을 나타내고;
고리 A는 5- 또는 6- 각 카르보사이클릭 고리 시스템이며, 여기서 1 내지 4개의 탄소 원자는 헤테로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고;
B1, B2 및 B3 는 C, CH또는 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 B1, B2 또는 B3중 하나가 N, 나머지 B1, B2 또는 B3는 C 또는 CH이고;
고리 C는 5- 또는 6- 각 카르보사이클릭 고리시스템이며, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 헤테로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 존재하지 않거나 H, OH, 할로겐(halogen), 임의로 치환된 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), CF3, CHF2, 임의로 치환된 알케닐(alkenyl), 임의로 치환된 알키닐(alkynyl), 임의로 치환된 알콕시(alkoxy), 임의로 치환된 아미노(amino), 임의로 치환된 아실(acyl), 임의로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 임의로 치환된 시클로알케닐(cycloalkenyl), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 임의로 치환된 아릴(aryl) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되고;
R2은 존재하지 않거나 H, OH, 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 임의로 치환된 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), CF3, CHF2, 임의로 치환된 알케닐(alkenyl), 임의로 치환된 알키닐(alkynyl), 임의로 치환된 알콕시(alkoxy), 임의로 치환된 아미노(amino), 임의로 치환된 아실(acyl), 임의로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 임의로 치환된 시클로알케닐(cycloalkenyl), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 임의로 치환된 아릴(aryl) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되고;
R3은 존재하지 않거나 H, OH, 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 임의로 치환된 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), CF3, CHF2, 임의로 치환된 알케닐(alkenyl), 임의로 치환된 알키닐(alkynyl), 임의로 치환된 알콕시(alkoxy), 임의로 치환된 아미노(amino), 임의로 치환된 아실(acyl), 임의로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 임의로 치환된 시클로알케닐(cycloalkenyl), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 임의로 치환된 아릴(aryl) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 지방족으로부터 선택되고;
n은 0 내지 5로부터 선택된 정수이고, n이1보다 큰 경우, 고리A에서 치환된 각각의 R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
m은 0내지 4로부터 선택된 정수이며, m이 1보다 큰 경우, 고리 B에서 치환된 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, R2가 할로겐인 때 m 은 1이고; 및
p는 0 내지 5로부터 선택된 정수이고, p가 1보다 큰 경우, 고리 C에서 치환된 각각의 R3는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 개시 내용의 또 다른 측면에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 형태 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 개시 내용의 추가의 측면에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 이소프레닐화 시스테인 메틸화를 억제하는 방법 또는 이소프레닐시스테인 카르복실메틸 트랜스퍼라제(ICMT)에 의해 야기된 이소프레닐 시스테인은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물을 접촉시키는 것을 포함하고, 또는 ICMT와 합께 본 원에 정의된 바와 같은 약학 조성물이 제공된다.
본 개시의 다른 양태에서, 상기 세포를 본 원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 형태 또는 전구 약물, 또는 본 원에 정의된 바와 같은 약학 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 ICMT를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 원에서 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제약, 또는 본 원에 정의된 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 ICMT관련 장애의 치료방법이 제공된다.
본 개시 내용의 추가 측면에서, 본 원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약 형태 또는 전구 약물, 또는 요법에 사용하기 위한 본 원에 정의된 바와 같은 조성물이 제공된다.
본 개시 내용의 다른 측면에서, 본 원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적 형태 또는 전구 약물, 또는 암 및/또는 프로게로이드(progeroid) 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 원에 정의된 바와 같은 조성물이 제공된다.
본 개시 내용의 또 다른 측면에서, ICMT 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 본 원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약 형태 또는 전구 약물, 또는 본 원에 저의된 바와 같은 조성물이 제공된다.
본 개시 내용의 추가의 측면에서, 본 원의 정의된 화합물 또는 그의 약학적 형태 또는 전구 약물, 또는 암 및/또는 프로게로이드(progeroid)질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조에서 본 원에 정의된 바와 같은 조성물을 제공한다.
본 개시 내용의 다른 측면에서, ICMT 관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약형태 또는 전구 약물, 또는 본 원에 정의된 바와 같은 조성물의 용도가 제공된다.
본 개시 내용의 또 다른 측면에서, 본 원에 정의된 바와 같은 화합물을 합성 방법이 제공된다:
(a) 화학식 (III)의 화합물 반응:
Figure pct00005
여기서 R1, R2, R4, R5, B1, B2, B3, n 및 m은 제 1항 또는 제2항에 정의된 바와 같고, R6은 이탈기이고, 화학식 (IV)의 화합물과 함께 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서:
Figure pct00006
R3 및 p는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같고, R7은 -OH이고;
또는
(b) 화학식 (III)의 화합물 반응:
Figure pct00007
상기 식에서, R1, R2, R4, R5, B1, B2, B3, n 및 m은 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같고, R6은 OH 또는 알콕시드(alkoxide)이고, 화학식 (IV)의 화합물과 함께 염기의 존재 하에 유기용매 중에서:
Figure pct00008
여기서 R3 및 p는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같고, R7은 할로겐이다.
유리하게는, 본 개시 내용의 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물은 저농도에서 ICMT를 효과적으로 억제할 수 있다. 상기 화합물 및 이들을 포함하는 약학 조성물은 ICMT에 관련된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
유리하게는, 이를 포함하는 화합물 또는 약학 조성물은 암, 조기 노화 또는 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS)에 대한 치료를 제공할 수 있으며, 여기에는 간세포 암종 암, 유방암, 난소암, 결장 직장 암종, 폐암, 췌장암 또는 백혈병과 같은 돌연변이 체 라스(Ras)과잉 활성에 관련된 암을 제한 없이 포함하고, 및 높은ICMT발현에 관련된 다른 질병이 포함된다.
유리하게는, 종래 기술의 공지된 화합물과 비교하여, 본 개시 내용의 화합물은 바람직한 우수한 증식 방지 및 노화 방지 활성과 조합된 ICMT억제에서 높은 효과를 나타낼 수 있다. 본 개시 내용의 화합물은 추가 약물 시험을 위해 제형으로 추가로 잘 가공될 수 있다.
여기에 사용되는 다음 단어와 용어는 다음과 같은 뜻을 가진다:
"아실(Acyl)"은 R기가 임의로 치환된 알킬(alkyl), 임의로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 임의로 치환된 아릴(aryl) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴기(heteroaryl group)일 수 있는 R-C(=O)-기를 의미한다. 아실의 예는 아세틸(acetyl), 벤조일(benzoyl) 및 아미노산 유래 아미노아실(aminoacyl). 그룹은 말단(terminal) 그룹 또는 브릿징(bridging) 그룹일 수 있다. 그룹이 말단기인 경우, 카르보닐탄소(carbonyl carbon)를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
"지방족(Aliphatic)"은 탄소 및 수소 원자가 알칸, 알켄 및 알킨을 포함하여 포화 또는 불포화 직쇄(straight) 또는 분지사슬(branched)로 배열된 유기잔기를 지칭한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "알케닐(Alkenyl)"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하고 일반 사슬 내에서 바람직하게는 2-12개의 탄소 원자, 보다 더 바람직하게는 2-10개의 탄소원자, 가장 바람직하게는 2-6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지사슬일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 나타낸다. 그룹은 일반 사슬 내에서 복수 개의 이중 결합들을 포함할 수 있고 각각 독립적으로 E 또는 Z인 배향을 포함할 수 있다. 알케닐 그룹의 예시는 에테닐(ethenyl), 프로페닐(propenyl), 부테닐(butenyl), 펜테닐(pentenyl), 헥세닐(hexenyl), 헵테닐(heptenyl), 옥테닐(octenyl) 및 노네닐(nonenyl)을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 그룹은 말단 그룹이거나 브릿징 그룹일 수 있다.
"알콕시(Alkoxy)"는 알킬이 본 원에 정의된 바와 같은 알킬-O- 기를 지칭한다. 바람직하게 알킬옥시(alkyloxy)는 C1-C6 알킬옥시(alkyloxy)이다. 예로는 메톡시(methoxy) 및 에톡시(ethoxy)를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그룹은 말단 그룹 또는 브릿징(bridging)그룹일 수 있다. 용어 알콕시는 용어 "알킬옥시(alkyloxy)"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "알킬(alkyl)" 또는 "알킬렌(alkylene)"은 달리 언급되지 않는 한 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 그룹, 바람직하게는 C1-C12 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C10 알킬, 가장 바람직하게는 C1-C6을 지칭한다. 적합한 직쇄 및 분지쇄 C1-C6알킬 치환기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 헥실 등이 포함된다. 그룹은 말단 그룹 또는 브릿징 그룹일 수 있다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중결합을 함유하고 바람직하게는 2-12개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 2-10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2-6개의 탄소원자를 정상체인에 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 모범적인 구조는 에티닐 및 프로피닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 그룹은 말단 그룹 또는 브릿징 그룹일 수 있다.
"아미노(Amino)"는 -NRaRb 형태의 기를 나타내고, 여기서 Ra and Rb 는 수소, 임의로 치환된 알킬(alkyl), 임의로 치환된 알케닐(alkenyl), 임의로 치환된 알키닐(alkynyl) 및 임의로 치환된 아릴기(aryl groups)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 그룹으로부터 개별적으로 선택된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "아릴 (Aryl)"은 (i) 바람직하게는 고리 당 6내지 12개의 원자를 갖는 임의로 치환된 모노시클릭(monocyclic) 또는 융합된 폴리시클릭(polycyclic) 방향족 카보사이클(carbocycle)(모든 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 나타낸다. 아릴기의 예로는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 등이 포함된다; (ii) 테트라하이드로나프틸. 인데닐(indenyl) 또는 인다닐(indanyl)과 같은 사이클릭(cyclic) 구조를 형성하는 임의로 치환된 부분 포화된 이환식 방향족 카르보사이클릭(carbocyclic) 잔기가 있다.
그룹은 말단그룹 또는 브릿징 그룹일 수 있다. 전형적으로 아릴기는 C6-C18 아릴기 이다.
"아지도알킬(Azidoalkyl)"은 알킬이 본 원에 정의된 바와 같고 -N3기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 바람직하게는 아지도알킬(azidoalkyl)은 C1-C6 아지도알킬(azidoalkyl)이다. 그 예로는 아지도메틸(azidomethyl) 및 아지도에틸(azidoethyl)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
"카보사이클릭(Carbocylic)"은 임의의 안정한 3, 4, 5, 6 또는 7-각 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13-각 바이사이클릭(bicyclic) 또는 트리사이클릭(tricyclic) 고리 시스템을 의미하며, 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클릭의 예로는 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로헵틸(cycloheptyl), 아다만틸(adamantly), 시클로옥틸(cyclooctyl), [3.3.0]바이사이클로옥탄([3.3.0]bicyclooctane), [4.3.0]바이사이클로노난([4.3.0]bicyclononane), [4.4.0]바이사이클로테칸 ([4.4.0]bicyclodecane) (데칼린)(decalin), [2.2.2]바이사이클로옥탄([2.2.2]bicyclooctane), 플루오레닐(fluorenyl), 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 인다닐(indanyl), 아다만틸(adamantly), 또는 테트라하이드로나프틸(tetrahydronaphthyl)(테트라닌)(tetralin).
달리 명시되지 않는 한 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 및 인다닐(indanyl). "카보사이클(carbocycle)"이라는 용어가 사용될 때, "아릴(aryl)"을 포함하는 것으로 의도된다. 카르보사이클은 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알케닐(Cycloalkenyl)"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하고 바람직하게는 고리당 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비 방향족 단환 또는 다환 고리 시스템을 의미한다. 예시적인 모노시클릭 시클로알케닐(monocyclic cycloalkenyl) 고리는 시클로펜테닐(cyclopentenyl), 시클로헥세닐(cyclohexenyl) 또는 시클로헵테닐(cycloheptenyl)을 포함한다. 시클로알케닐기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 시클로알케닐 그룹은 전형적으로 C3-C12알케닐 그룹이다. 그룹은 말단 그룹 또는 브릿징 그룹일 수 있다.
"시클로알킬(Cycloalkyl)"은 달리 명시되지 않는 한 바람직하게는 고리 당 3 내지 9개의 탄소 원자, 예컨대 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl)등을 함유하는 포화 모노사이클릭(monocyclic) 또는 융합 또는 브릿지(bridged) 또는 스피로다사이클릭(spiropolycyclic), 카보사이클(carbocycle)을 의미한다. 여기에는 시클로프로필(cyclopropyl) 및 시클로헥실(cyclohexyl)과 같은 단환식(monocyclic) 시스템, 데칼린(decalin)과 같은 이환식(bicyclic) 시스템 및 아다만탄(adamantine)과 같은 다환식(polycyclic) 시스템이 포함된다. 시클로알킬기는 전형적으로 C3-C12 알킬기이다. 그룹은 말단 그룹 또는 브릿징 그룹 일 수 있다.
"할로알킬(Haloalkyl)"은 알킬이 본 원에 정의된 바와 같고 알킬이 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 바람직하게는 알킬기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된다. 바람직하게는 알킬옥시는 C1-C6 할로알킬이다. 예를 들면, 클로로메틸(chloromethyl), 플루오르메틸(fluoromethyl) 및 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그룹은 말단 그룹 또는 브릿징 그룹일 수 있다.
"할로겐(Halogen)" 또는 "할로(halo)"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
"헤테로아릴(Heteroaryl)"은 단독으로 또는 그룹의 일부가 방향족 고리 원자로서 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 방향족 고리 (바람직하게는 5 또는 6각 방향족 고리)를 함유하는 기를 지칭하며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 적합한 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 헤테로아릴의 예에는 티오펜(thiophene), 벤조티오펜(benzothiophene), 벤조푸란(benzofuran), 벤즈이미다졸(benzimidazole), 벤조옥사졸(benzoxazole), 벤조티아졸(benzothiazole), 번즈이소티아졸(benzisothiazole), 나프토[2,3-b]티오펜(naphtho[2,3-b]thiophene), 푸란(furan), 이소인돌리진(isoindolizine), 크산톨렌(xantholene), 페녹사틴(phenoxatine), 피롤(pyrrole), 이미다졸(imidazole), 피라졸(pyrazole), 피리딘(pyridine), 피라진(pyrazine), 피리미딘(pyrimidine), 피리다진(pyridazine), 테트라졸(tetrazole), 인돌(indole), 이소인돌(isoindole), 1H-인다졸(1H-indazole), 퓨린(purine), 퀴놀린(quinolone), 이소퀴놀린(isoquinoline), 프탈라진(phthalazine), 나프티리딘(naphthyridine), 퀴녹살린(quinoxaline), 신놀린(cinnoline), 카바졸(carbazole), 페난트리딘(phenanthridine), 아크리딘(acridine), 페나진(phenazine), 티아졸(thiazole), 이소티아졸(isothiazole), 페노티아진(phenothiazine), 옥사졸(oxazole), 이소옥사졸(isooxazole), 푸라잔(furazane), 페녹사진(phenoxazine), 2-, 3- 또는 4- 피리딘일(pyridinyl), 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 8- 퀴놀리닐(quinolinyl), 1-, 3-, 4-, 또는 5- 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl) 1-, 2-, 또는 3- 인돌릴(indolyl), 및 2-, 또는 3-티오페닐(thiophenyl)이 있다.
헤테로아릴기는 전형적으로 C1-C18 헤테로 아릴기 이다. 헤테로아릴기는 3 내지 8개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 헤테로 아릴기는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 그룹은 말단 그룹 또느 브릿징 그룹일 수 있다.
"헤테로사이클릴(Heterocyclyl)"은 고리원자로서 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불푸화 단환식(monocyclic), 이환식(bicyclic), 또는 다환식(polycyclic)고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클릭 모이어티(moieties)의 예로는 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl) 및 헤테로시클로알케닐(heterocycloalkenyl)을 포함한다.
"헤테로사이클로알케닐(Heterocycloalkenyl)"은 본 원에 정의되어 있지만 하나 이상의 이중결합을 함유하는 헤테로사이클로알킬을 지칭한다. 헤테로 사이클로알케닐(heterocycloalkenyl) 그룹은 전형적으로 C2-C12 헤테로사이클로알케닐(heterocycloalkenyl) 그룹이다. 그룹은 말단 그룹 또느 브릿징 그룹일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬(Heterocycloalkyl)"은 하나 이상의 고리에 질소, 황, 산소, 바람직하게는 1 내지 3 헤테로 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 단환식(monocyclic), 융합(fused) 또는 브릿지(bridged) 또는 스피로 폴리시클릭(spiro polycyclic) 고리를 지칭한다. 각 고리는 바람직하게는 3 내지 10각, 보다 바람직하게는 4 내지 7 각이다. 적합한 헤테로사이클로 알킬치환기의 예는 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티오푸라닐(tetrahydrothiofuranyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 모르폴리노(morpholino), 1,3-디아자판(1,3-diazapane), 1,4-디아자판(1,4-diazapane), 1,4-옥사제판(1,4-oxazepane), 및1,4-옥사티아판(1,4-oxathiapane)을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 전형적으로 C2-C12 헤테로사이클로알킬 그룹이다. 헤테로시클로알킬기는 3 내지 9개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 헤테로 사이클로알킬기는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 그룹은 말단 그룹 또는 브릿징 그룹일 수 있다.
화학식(I)의 화합물군에는 "E" 또는 "Z"구성 이성질체 또는 E와 Z이성질체의 혼합물에서 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함하는 이성질체 형태가 포함되어있다. 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 기하학적 이성질체와 같은 일부 이성질체 형태는 물리적 및/또는 화학적 방법 및 당업자에 의해 분리될 수 있는 것으로 이해된다.
개시된 구체 예의 화합물 중 일부는 단일 입체 이성질체, 라세미에이트(racemates) 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 단일입체 이성질체, 라세미에이트(racemates) 및 이들의 혼합물은 기술되고 청구된 주제의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 이 용어가 지칭하는 기가 비치환 될 수 있거나, 또는 임의로 치환된 아릴(aryl), 임의로 치환된 헤테로아릴릴(heteroarylyl), 알킬(alkyl)로부터 독립적으로 선택된 하나이상의 기로 치환될 수 있고, 2개의 치환기를 나타내는 아킬렌 브라이드(alkylene bride), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 티오알킬(thioalkyl), 시클로알킬(cycloalkyl), 아미노시클로알킬(aminocycloalkyl), 시클로알킬알킬(cycloalkylalkyl), 시클로알케닐(cycloalkenyl), 시클로알킬알케닐(cycloalkylalkenyl), 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 시클로알킬헤테로알킬(cycloalkylheteroalkyl), 시클로알킬옥시(cycloalkyloxy), 시클로알킬아미노카르보닐(cycloalkylaminocarbonyl), 시클로알케닐옥시(cycloalkenyloxy), 시클로아미노(cycloamino), 할로(halo), 카르복실(carboxyl), 할로알킬(haloalkyl), 할로알케닐(haloalkenyl), 할로알키닐(haloalkynyl), 알키닐옥시(alkynyloxy), 헤테로알킬(heteroalkyl), 헤테로알킬옥시(heteroalkyloxy), 히드록실(hydroxyl), 히드록시알킬(hydroxyalkyl), 알콕시(alkoxy), 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 알킬옥시알킬옥시알킬(alkyloxyalkyloxyalkyl), 시클로알킬알킬옥시알킬(cycloalkylalkyloxyalkyl), 티오알콕시(thioalkoxy), 알케닐옥시(alkenyloxy), 할로알콕시(haloalkoxy), 할로알케닐옥시(haloalkenyloxy), 니트로(nitro), 할로겐(halogen), 아미노(amino), 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 아미노카르보닐알킬(aminocarbonylalkyl), 아지도알킬(azidoalkyl), 니트로알킬(nitroalkyl), 니트로알케닐(nitroalkenyl), 니트로알키닐(nitroalkynyl), 니트로헤테로사이클릴(nitroheterocyclyl), 알킬아미노(alkylamino), 알킬아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl), 디알킬아미노(dialkylamino), 디알킬아미노알킬(dialkylaminoalkyl), 알케닐아민(alkenylamine), 알킬카르보닐아미노(alkylcarbonylamino), 아미노알킬(aminoalkyl), 알키닐아미노(alkynylamino), 아실(acyl), 옥소(oxo), 알킬옥시(alkyloxy), 알킬옥시알킬(alkyloxyalkyl), 알킬옥시아릴(alkyloxyaryl), 알킬옥시카르보닐(alkyloxycarbonyl), 알킬옥시사이클로알킬(alkyloxycycloalkyl), 알킬옥시헤테로아릴(alkyloxyheteroaryl), 알킬옥시헤테로사이클로알킬(alkyloxyheterocycloalkyl), 알케노일(alkenoyl), 알키노일(alkynoyl), 아실아미노(acylamino), 디아실아미노(diacylamino), 아실옥시(acyloxy), 알킬설포닐옥시(alkylsulfonyloxy), 헤테로사이클릭(heterocyclic), 헤테로사아클로알케닐(heterocycloalkenyl), 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl), 헤테로사이클로알킬알킬(heterocycloalkylalkyl), 헤테로사이클로알킬알케닐(heterocycloalkylalkenyl), 헤테로사이클로알킬헤테로알킬(heterocycloalkylheteroalkyl), 헤테로사이클로알킬옥시(heterocycloalkyloxy), 헤테로사이클로알케닐옥시(heterocycloalkenyloxy), 헤테로사이클로옥시(heterocycloxy), 헤테로사이클로아미노(heterocycloamino), 할로헤테로사이클로알킬(haloheterocycloalkyl), 알킬설피닐(alkylsulfinyl), 알킬설포닐(alkylsulfonyl), 알킬설페닐(alkylsulfenyl), 알킬카보닐옥시(alkylcarbonyloxy), 알킬티오(alkylthio), 아실티오(acylthio), 아미노설포닐(aminosulfonyl), 포스포노(phosphono) 및 포스피닐(phosphinyl) 과 같은 인 함유 그룹, 설피닐(sulfinyl), 설피닐아미노(sulfinylamino), 설포닐(sulfonyl), 설포닐아미노(sulfonylamino), 알킬술파모일(alkylsulfamoyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl), 헤테로아릴알케닐(heteroarylalkenyl), 헤테로아릴헤테로알킬(heteroarylheteroalkyl), 헤테로아릴아미노(heteroarylamino), 헤테로아릴옥시(heteroaryloxy), 아릴알케닐(arylalkenyl), 아릴알킬(arylalkyl), 알킬아릴(alkylaryl), 알킬헤테로아릴(alkylheteroaryl), 아릴옥시(aryloxy), 아릴설포닐(arylsulfonyl), 시아노(cyano), 시아네이트(cyanate), 이소시아네이트(isocyanate), -C(O)NH(알킬), 및 -C(O)N(알킬)2를 포함할 수 있다.
임의의 치환기의 기에서 탄소 및 헤테로 원자의 수는 상기 언급된 기에 대해 정의된 바와 같다. 모든 알킬(alkyl) 또는 알킬렌(alkylene) 잔기는 C1-C12알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필등일 수 있다. 따라서, 할로 알콕시기는 예를 들어 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 언급된 알콕시기로서 정의된다. 임의의 치환기가 그 자체로 임의로 치환되는 경우, 치환기는 임의의 치환기의 목록으로부터 선택될 수 있으며, 이러한 치환기는 추가로 치환되지 않는다.
바람직한 임의 치환기는 할로겐, C1-C3-알킬, 또는 C3-C7-시클로알킬, 니트로(nitro), 할로겐(halogen), 1 내지 5개의 할로겐원자를 갖는 C1-C4 할로알킬(haloalkyl), C1-C4 히드록시알킬(hydroxyalkyl), 임의로 할로겐으로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 아미노카르보닐- C1-C3-알킬, 임의로 5 내지 6개의 고리각 및 N또는 O로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는 C1-C3-알킬로 치환딘 및/또는 할로겐 치환된 헤테로 아릴, 또는 임의로 할로겐, C1-C3-알킬, C1- C4 하이드록시알킬 및/또는 아지도(azido) C1-C3-알킬치환된 페닐을 정의한다.
바람직한 임의의 치환기는 또한 임의로 C1-C3-알킬치환된 C1-C4-알킬렌브릿지를 형성하는 2개의 치환기이다.
임의로 할로겐으로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 아미노카보닐-C1-C3-알킬, 임의로 5 내지 6개의 고리 각 및 N 또는 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 C1-C3-알킬 치환된 및/또는 할로겐 치환된 헤테로 아릴, 또는 임의로 할로겐C1-C3-알킬, C1-C4 히드록시알킬 및/또는 아지도(azido) C1-C3-알킬 치환된 페닐이다. 바람직한 임의의 치환기는 또한 임의로 C1-C3-알킬 substituted C1-C4-알킬렌(alkylene)브릿지를 형성하는 2개의 치환기이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염”은 상기 확인된 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하는 염을 말하며, 약학적으로 허용되는 산 부가 염 및 염기 부가염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 지방족, 시클로 지방족, 방향족, 헤테로시클릭 카르복실산 및 술폰산 유기산 중에서 선택될 수 있으며, 그 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산 클루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 알킬설폰, 아릴설폰이다.
약학적으로 허용되는 염에대한 추가정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995]에서 찾아볼 수 있다.
고체인 제제의 경우, 본 발명의 화합물, 제제 및 염은 상이한 결정질 또는 다형성 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 개시 내용의 범위 내에 있고 지정된 공식이다.
"전구약물(Prodrug)" 는 생물학적 시스템 내에서 일반적으로, 대사수단(예를 들어, 가수분해, 환원 또는 산화에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 히드록시기 그룹을 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르 전구약물은 생체내 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다.
하이드록실기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 적합한 에스테르는 예를 들어, 포름산염(formates), 아세테이트(acetates), 시트레이트(citrates), 락테이트(lactates), 타르트레이트(tartrates), 말로네이트(malonates), 옥살레이트(oxalates), 살리실레이트(salicylates), 프로피오네이트(propionates), 숙시네이트(succinates), 푸마레이트(fumarates), 말레이트(maleates), 메틸렌-비스-β히드록시나프토에이트(methylene-bis-β-hydroxynaphthoates), 겐티신산염(gentisates), 이세티오네이트(isethionates), 디-p-톨루오일타르트레이트(di-p-toluoyltartrates), 메탄설포네이트(m에탄설포네이트(ethanesulfonates)), 에탄설포네이트(ethanesulfonates), 벤젠설포네이트(benzenesulfonates), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonates), 시클로헥실설파메이트(cyclohexylsulfamates), 및 퀴네이트(quinates)이다. 다른 예로서, 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르 전구약물은 생체 내(in vivo) 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다. (에스테르 전구약물의 예는 [F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987]에 기재된 것들이다). 유사하게, 아미노기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 아실 전구약물은 생체 내(in vivo) 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다. (이러한 아민을 포함한 다른 작용기 및 이들의 다른 전구약물에 대한 다수의 예는 기재되어 있다: Challenges and Rewards (Parts 1 and 2); Ed V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R.Oliyai, H. Maag and J Tilley; Springer, 2007).
본 발명의 맥락에서, 용어 "투여하다(administer)" 및 "투여(administration)"를 포함하는 용어 "투여하는 것(administering)" 및 이 용어의 변형은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 임의의 적절한 수단에 의해 유기체 또는 표면에 접촉, 적용, 전달 또는 제공하는 것을 포함한다.
“치료(treatment)"라는 용어는 질병상태 또는 증상을 치료하거나, 질병의 확립을 예방하거나, 또는 다른 방식으로 질병 또는 다른 바람직하지 않은 증상의 진행을 예방, 방해, 지연 또는 역전시키는 임의의 모든 용도를 지칭한다.
“실질적으로(substantially)"라는 단어는 "완전히”를 배제하지 않는다. Y로부터 "실질적으로 없는(substantially free)" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우, "실질적으로(substantially)"라는 단어는 본 발명의 정의에서 생략될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하다(comprise)"및 그 문법 변형은 인용된 요소를 포함하지만 인용되지 않은 추가의 요소를 포함할 수 있도록 "개방(open)" 또는 "포괄적인(inclusive)"언어를 나타내는 것으로 의도된다.
본 원에 사용된 용어 "약(about)"은 제제의 성분의 농도와 관련하여 언급된 값의 +/- 5%, 보다 전형적으로 언급된 값의 +/- 4%, 보다 전형적으로 언급된 값의 +/- 3%, 보다 일반적으로 언급된 값의 +/- 2%, 훨씬 더 전형적으로 언급된 값의 +/- 1%, 및 훨씬 더 전형적으로 언급된 값의 +/- 0.5%를 의미한다.
본 개시 전반에 걸쳐, 특정 실시예는 범위 형식으로 개시될 수 있다. 범위 형식의 설명은 단지 편의 및 간결성을 위한 것이며 개시된 범위의 범위에 대한 융통성있는 제한으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 범위의 설명은 모든 가능한 하위 범위 및 그 범위 내에 개별 수치를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 6과 같은 하위 범위를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 하고, 해당 범위 내의 개별 숫자(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 및 6)뿐만 아니라 3-6등이 있다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
특정 실시예는 또한 본 명세서에서 광범위하고 일반적으로 설명될 수 있다. 일반적인 개시 내용에 속하는 보다 좁은 종 및 하위 그룹은 각각 본 개시의 일부를 형성한다. 여기에는, 절제된 재료가 본 명세서에 구체적으로 인용되는지 여부에 관계없이, 속으로부터 임의의 주제를 제거하는 단서 또는 부정적 제한을 갖는 실시예들의 일반적인 설명이 포함된다.
본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00009
및/또는 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구 약물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
여기서:
Figure pct00010
은 방향족 고리 시스템을 나타내고;
고리 A는 5- 또는 6- 각 카르보사이클릭 고리 시스템이며, 여기서 1 내지 4개의 탄소 원자는 헤테로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고;
B1, B2 및 B3 는 C, CH또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
고리 C는 5- 또는 6- 각 카르보사이클릭 고리시스템이며, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 헤테로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1, R2, 및 R3는 독립적으로 존재하지 않거나 H, OH, 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 임의로 치환된 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), CF3, CHF2, 임의로 치환된 알케닐(alkenyl), 임의로 치환된 알키닐(alkynyl), 임의로 치환된 알콕시(alkoxy), 임의로 치환된 아미노(amino), 임의로 치환된 아실(acyl), 임의로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 임의로 치환된 시클로알케닐(cycloalkenyl), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 임의로 치환된 아릴(aryl) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로 부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 지방족으로부터 선택되고;
n은 0 내지 5로부터 선택된 정수이고, n이1보다 큰 경우, 고리A에서 치환된 각각의 R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
m은 0내지 4로부터 선택된 정수이며, m이 1보다 큰 경우, 고리 B에서 치환된 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있고; 및
p는 0 내지 5로부터 선택된 정수이고, p가 1보다 큰 경우, 고리 C에서 치환된 각각의 R3는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (I)를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00011
및/또는 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
여기서:
Figure pct00012
은 방향족 고리 시스템을 나타내고;
고리 A는 5- 또는 6- 각 카르보사이클릭 고리 시스템이며, 여기서 1 내지 4개의 탄소 원자는 헤테로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고;
B1, B2 및 B3 는 C, CH또는 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 B1, B2 또는 B3중 하나가 N, 나머지 B1, B2 또는 B3는 C 또는 CH이고;
고리 C는 5- 또는 6- 각 카르보사이클릭 고리시스템이며, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 헤테로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 존재하지 않거나 H, OH, 할로겐(halogen), 임의로 치환된 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), CF3, CHF2, 임의로 치환된 알케닐(alkenyl), 임의로 치환된 알키닐(alkynyl), 임의로 치환된 알콕시(alkoxy), 임의로 치환된 아미노(amino), 임의로 치환된 아실(acyl), 임의로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 임의로 치환된 시클로알케닐(cycloalkenyl), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 임의로 치환된 아릴(aryl) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되고;
R2은 존재하지 않거나 H, OH, 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 임의로 치환된 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), CF3, CHF2, 임의로 치환된 알케닐(alkenyl), 임의로 치환된 알키닐(alkynyl), 임의로 치환된 알콕시(alkoxy), 임의로 치환된 아미노(amino), 임의로 치환된 아실(acyl), 임의로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 임의로 치환된 시클로알케닐(cycloalkenyl), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 임의로 치환된 아릴(aryl) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되고;
R3은 존재하지 않거나 H, OH, 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 임의로 치환된 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), CF3, CHF2, 임의로 치환된 알케닐(alkenyl), 임의로 치환된 알키닐(alkynyl), 임의로 치환된 알콕시(alkoxy), 임의로 치환된 아미노(amino), 임의로 치환된 아실(acyl), 임의로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 임의로 치환된 시클로알케닐(cycloalkenyl), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 임의로 치환된 아릴(aryl) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 지방족으로부터 선택되고;
n은 0 내지 5로부터 선택된 정수이고, n이1보다 큰 경우, 고리A에서 치환된 각각의 R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
m은 0내지 4로부터 선택된 정수이며, m이 1보다 큰 경우, 고리 B에서 치환된 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, R2가 할로겐인 때 m 은 1이고; 및
p는 0 내지 5로부터 선택된 정수이고, p가 1보다 큰 경우, 고리 C에서 치환된 각각의 R3는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (IA)를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00013
(IA)
및/또는 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
여기서:
Figure pct00014
은 방향족 고리 시스템을 나타내고;
A1, A2, A3, A4 및 A5, R1, n, B1, B2, B3, R2, m, R4, R5, C1, C2, C3, C4, C5, C6, R-3 및 p는 본 원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (IE) 또는 화학식 (IF)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00015
(IE)
Figure pct00016
(IF)
및/또는 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구 약물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
Figure pct00017
은 방향족 고리시스템을 나타내고; 및
A1, A2, A3, A4 및 A5, R1, n, B1, B2, B3, R2, m, R4, R5, C1, C2, C3, C4, C5, C6, R-3 및 p는 본 원에 정의된 바와 같다.
본 원에 개시된 화학식에서, 고리 A는 화학식 (aa)일 수 있다:
Figure pct00018
(aa)
여기서:
*는 고리 B에 대한 부착점을 나타내고; 및
A1, A2, A3, A4 및 A5 는 C, CH, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된다.
본 원에 개시된 화학식에서, 고리 A는 화학식 (ab)일 수 있다:
Figure pct00019
(ab)
여기서:
*는 고리 B에 대한 부착점을 나타내고; 및
A1은 N 또는 C이고;
A2는 N, S, CH 또는 C이고;
A3는 C, CH, N, 또는 O이고;
A4는 N이고; 및
A5는 C, CH, O, 또는 N 이다.
본 원에 개시된 화학식에서, 고리 A는 화학식 (ac)일 수 있다:
Figure pct00020
(ac)
여기서:
*는 고리 B에 대한 부착점을 나타내고; 및
A1은 N 또는 C이고;
A2는 N, S, CH 또는 C이고;
A3는 C, CH, N, 또는 O이고;
A4는 N이고; 및
A5는 C, CH, O, 또는 N 이다.
본 원에 개시된 화학식에서, 고리 A는 화학식(a1) 내지 화학식 (a8)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00021
본 원에 개시된 화학식에서, 고리 A는 화학식(a1') 내지 화학식 (a8')로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00022
본 원에 개시된 화학식에서, 고리 A는 화학식(a1'') 내지 화학식 (a10'')로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
여기서 *는 고리 B에 대한 부착점을 나타낸다.
본 원에 개시된 화학식에서, R1 은 없거나 H, OH, 시아노, 할로겐 (예로F, Cl, Br, I), 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, CF3, CHF2, CH2F, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
R1의 임의로 치환된 알킬은 임의로 치환된 C1-C12 알킬, or 임의로 치환된 C1 알킬, 임의로 치환된 C2 알킬, 임의로 치환된 C3 알킬, 임의로 치환된 C4 알킬, 임의로 치환된 C5 알킬, 임의로 치환된 C6 알킬, 임의로 치환된 C7 알킬, 임의로 치환된 C8 알킬, 임의로 치환된 C9 알킬, 임의로 치환된 C10 알킬, 임의로 치환된 C11 알킬, or 임의로 치환된 C12 알킬. R1의 임의로 치환된 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 또는 할로알킬, 예컨대 CF3, CHF2, or CH2F. R1의 임의로 치환된 알콕시는 임의로 치환된 C1-C12 알콕시, or 임의로 치환된 C1 알콕시, 임의로 치환된 C2 알콕시, 임의로 치환된 C3 알콕시, 임의로 치환된 C4 알콕시, 임의로 치환된 C5 알콕시, 임의로 치환된 C6 알콕시, 임의로 치환된 C7 알콕시, 임의로 치환된 C8 알콕시, 임의로 치환된 C9 알콕시, 임의로 치환된 C10 알콕시, 임의로 치환된 C11 알콕시, 또는 임의로 치환된 C12 알콕시일 수 있다. R1의 임의로 치환된 사이클로알킬은 임의로 치환된 C3-C9 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 C3 사이클로알킬, 임의로 치환된 C4 사이클로알킬, 임의로 치환된 C5 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C7 사이클로알킬, 임의로 치환된 C8 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 C9 사이클로알킬일 수 있다. 임의로 치환된 사이클로알킬은 시클로프로필일 수 있다. R1의 임의로 치환된 시클로알케닐은 임의로 치환된 C3-C9 시클로알케닐, 또는 임의로 치환된 C3 시클로알케닐, 임의로 치환된 C4 시클로알케닐, 임의로 치환된 C5 시클로알케닐, 임의로 치환된 C6 시클로알케닐, 임의로 치환된 C7 시클로알케닐, 임의로 치환된 C8 시클로알케닐, 또는 임의로 치환된 C9 시클로알케닐일 수 있다.
R1은 고리원자번호가3 내지 8이고(예컨대, 3, 4, 5, 6, 7, 8의 고리 원자 번호), N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자(예컨대, 1, 2, 3개의 헤테로 원자)를 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다. R1의 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 C6-C18 아릴, 또는 임의로 치환된 C6 아릴, 임의로 치환된 C7 아릴, 임의로 치환된 C8 아릴, 임의로 치환된 C9 아릴, 임의로 치환된 C10 아릴, 임의로 치환된 C11 아릴, or 임의로 치환된 C12 아릴, 임의로 치환된 C13 아릴, 임의로 치환된 C14 아릴, or 임의로 치환된 C15 아릴, 임의로 치환된 C16 아릴, 임의로 치환된 C17 아릴, or 임의로 치환된 C18 아릴일 수 있다. R1의 임의로 치환된 헤테로아릴은 고리원자번호가3 내지 8이고(예컨대, 3, 4, 5, 6, 7, 8의 고리 원자 번호), N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자(예컨대, 1, 2, 3개의 헤테로 원자)를 갖는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R1의 임의로 치환된 알케닐은 임의로 치환된 C2-C12 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2 알케닐, 임의로 치환된 C3 알케닐, 임의로 치환된 C4 알케닐, 임의로 치환된 C5 알케닐, 임의로 치환된 C6 알케닐, 임의로 치환된 C7 알케닐, 임의로 치환된 C8 알케닐, 임의로 치환된 C9 알케닐, 임의로 치환된 C10 알케닐, 임의로 치환된 C11 알케닐, 또는 임의로 치환된 C12 알케닐일 수 이다. R1의 임의로 치환된 알키닐은 임의로 치환된 C2-C12 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2 알키닐, 임의로 치환된 C3 알키닐, 임의로 치환된 C4 알키닐, 임의로 치환된 C5 알키닐, 임의로 치환된 C6 알키닐, 임의로 치환된 C7 알키닐, 임의로 치환된 C8 알키닐, 임의로 치환된 C9 알키닐, 임의로 치환된 C10 알키닐, 임의로 치환된 C11 알키닐, 또는 임의로 치환된 C12 알키닐일 수 있다.
본 원에 개시된 화학식에서, R2는 존재하지 않거나 H, OH, 시아노, 할로겐 (such as F, Cl, Br, I), 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, CF3, CHF2, CH2F, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
R2의 임의로 치환된 알킬은 임의로 치환된 C1-C12 알킬, 또는 임의로 치환된 C1 알킬, 임의로 치환된 C2 알킬, 임의로 치환된 C3 알킬, 임의로 치환된 C4 알킬, 임의로 치환된 C5 알킬, 임의로 치환된 C6 알킬, 임의로 치환된 C7 알킬, 임의로 치환된 C8 알킬, 임의로 치환된 C9 알킬, 임의로 치환된 C10 알킬, 임의로 치환된 C11 알킬, or 임의로 치환된 C12 알킬일 수 있다. R2의 임의로 치환된 알콕시는 임의로 치환된 C1-C12 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1 알콕시, 임의로 치환된 C2 알콕시, 임의로 치환된 C3 알콕시, 임의로 치환된 C4 알콕시, 임의로 치환된 C5 알콕시, 임의로 치환된 C6 알콕시, 임의로 치환된 C7 알콕시, 임의로 치환된 C8 알콕시, 임의로 치환된 C9 알콕시, 임의로 치환된 C10 알콕시, 임의로 치환된 C11 알콕시, 또는 임의로 치환된 C12 알콕시일 수 있다. R2의 임의로 치환된 사이클로알킬은 임의로 치환된 C3-C9 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 C3 사이클로알킬, 임의로 치환된 C4 사이클로알킬, 임의로 치환된 C5 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C7 사이클로알킬, 임의로 치환된 C8 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 C9 사이클로알킬일 수 있다. R2의 임의로 치환된 시클로알케닐은 임의로 치환된 C3-C9 시클로알케닐, or 임의로 치환된 C3 시클로알케닐, 임의로 치환된 C4 시클로알케닐, 임의로 치환된 C5 시클로알케닐, 임의로 치환된 C6 시클로알케닐, 임의로 치환된 C7 시클로알케닐, 임의로 치환된 C8 시클로알케닐, 또는 임의로 치환된 C9 시클로알케닐일 수 있다. R2의 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬은 고리원자번호가3 내지 8이고(예컨대, 3, 4, 5, 6, 7, 8의 고리 원자 번호), N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자(예컨대, 1, 2, 3개의 헤테로 원자)를 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
R2의 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 C6-C18 아릴, 또는 임의로 치환된 C6 아릴, 임의로 치환된 C7 아릴, 임의로 치환된 C8 아릴, 임의로 치환된 C9 아릴, 임의로 치환된 C10 아릴, 임의로 치환된 C11 아릴, 또는 임의로 치환된 C12 아릴, 임의로 치환된 C13 아릴, 임의로 치환된 C14 아릴, 또는 임의로 치환된 C15 아릴, 임의로 치환된 C16 아릴, 임의로 치환된 C17 아릴, 또는 임의로 치환된 C18 아릴일 수 있다. R2의 임의로 치환된 헤테로아릴은 고리원자번호가3 내지 8이고(예컨대, 3, 4, 5, 6, 7, 8의 고리 원자 번호), N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자(예컨대, 1, 2, 3개의 헤테로 원자)를 갖는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
R2의 임의로 치환된 알케닐은 임의로 치환된 C2-C12 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2 알케닐, 임의로 치환된 C3 알케닐, 임의로 치환된 C4 알케닐, 임의로 치환된 C5 알케닐, 임의로 치환된 C6 알케닐, 임의로 치환된 C7 알케닐, 임의로 치환된 C8 알케닐, 임의로 치환된 C9 알케닐, 임의로 치환된 C10 알케닐, 임의로 치환된 C11 알케닐, 또는 임의로 치환된 C12 알케닐일 수 있다. R2의 임의로 치환된 알키닐은 임의로 치환된 C2-C12 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2 알키닐, 임의로 치환된 C3 알키닐, 임의로 치환된 C4 알키닐, 임의로 치환된 C5 알키닐, 임의로 치환된 C6 알키닐, 임의로 치환된 C7 알키닐, 임의로 치환된 C8 알키닐, 임의로 치환된 C9 알키닐, 임의로 치환된 C10 알키닐, 임의로 치환된 C11 알키닐, 또는 임의로 치환된 C12 알키닐일 수 있다. R2-는H 또는 F일 수 있다.
본 원에 개시된 화학식에서, R3은 없거나 H, OH, 시아노, 할로겐 (예컨대 F, Cl, Br, I), 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, CF3, CHF2, CH2F, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
R3의 임의로 치환된 알킬은 임의로 치환된 C1-C12 알킬, 또는 임의로 치환된 C1 알킬, 임의로 치환된 C2 알킬, 임의로 치환된 C3 알킬, 임의로 치환된 C4 알킬, 임의로 치환된 C5 알킬, 임의로 치환된 C6 알킬, 임의로 치환된 C7 알킬, 임의로 치환된 C8 알킬, 임의로 치환된 C9 알킬, 임의로 치환된 C10 알킬, 임의로 치환된 C11 알킬, or 임의로 치환된 C12 알킬일 수 있다. R3의 임의로 치환된 알콕시는 임의로 치환된 C1-C12 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1 알콕시, 임의로 치환된 C2 알콕시, 임의로 치환된 C3 알콕시, 임의로 치환된 C4 알콕시, 임의로 치환된 C5 알콕시, 임의로 치환된 C6 알콕시, 임의로 치환된 C7 알콕시, 임의로 치환된 C8 알콕시, 임의로 치환된 C9 알콕시, 임의로 치환된 C10 알콕시, 임의로 치환된 C11 알콕시, 또는 임의로 치환된 C12 알콕시일 수 있다. R3의 임의로 치환된 사이클로알킬은 임의로 치환된 C3-C9 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 C3 사이클로알킬, 임의로 치환된 C4 사이클로알킬, 임의로 치환된 C5 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C7 사이클로알킬, 임의로 치환된 C8 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 C9 사이클로알킬일 수 있다. R3의 임의로 치환된 시클로알케닐은 임의로 치환된 C3-C9 시클로알케닐, 또는 임의로 치환된 C3 시클로알케닐, 임의로 치환된 C4 시클로알케닐, 임의로 치환된 C5 시클로알케닐, 임의로 치환된 C6 시클로알케닐, 임의로 치환된 C7 시클로알케닐, 임의로 치환된 C8 시클로알케닐, 또는 임의로 치환된 C9 시클로알케닐일 수 있다. R3의 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬은 고리원자번호가3 내지 8이고(예컨대, 3, 4, 5, 6, 7, 8의 고리 원자 번호), N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자(예컨대, 1, 2, 3개의 헤테로 원자)를 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
R3의 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 C6-C18 아릴, 또는 임의로 치환된 C6 아릴, 임의로 치환된 C7 아릴, 임의로 치환된 C8 아릴, 임의로 치환된 C9 아릴, 임의로 치환된 C10 아릴, 임의로 치환된 C11 아릴, 또는 임의로 치환된 C12 아릴, 임의로 치환된 C13 아릴, 임의로 치환된 C14 아릴, 또는 임의로 치환된 C15 아릴, 임의로 치환된 C16 아릴, 임의로 치환된 C17 아릴, 또는 임의로 치환된 C18 아릴일 수 있다. R3의 임의로 치환된 헤테로아릴은 고리원자번호가3 내지 8이고(예컨대, 3, 4, 5, 6, 7, 8의 고리 원자 번호), N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자(예컨대, 1, 2, 3개의 헤테로 원자)를 갖는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
R3의 임의로 치환된 알케닐은 임의로 치환된 C2-C12 알케닐, 또는 임의로 치환된 C2 알케닐, 임의로 치환된 C3 알케닐, 임의로 치환된 C4 알케닐, 임의로 치환된 C5 알케닐, 임의로 치환된 C6 알케닐, 임의로 치환된 C7 알케닐, 임의로 치환된 C8 알케닐, 임의로 치환된 C9 알케닐, 임의로 치환된 C10 알케닐, 임의로 치환된 C11 알케닐, 또는 임의로 치환된 C12 알케닐일 수 있다. R3의 임의로 치환된 알키닐은 임의로 치환된 C2-C12 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2 알키닐, 임의로 치환된 C3 알키닐, 임의로 치환된 C4 알키닐, 임의로 치환된 C5 알키닐, 임의로 치환된 C6 알키닐, 임의로 치환된 C7 알키닐, 임의로 치환된 C8 알키닐, 임의로 치환된 C9 알키닐, 임의로 치환된 C10 알키닐, 임의로 치환된 C11 알키닐, 또는 임의로 치환된 C12 알키닐일 수 있다. R3은 할로겐 (예컨대 F, Cl, Br, I), -CN, 알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 부톡시, 펜톡시), 아미노, 할로알킬 (예컨대 -CF3, -CHF2, -CH2F), 할로알킬옥시 (예컨대 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F), 또는 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실)일 수 있다.
R3 은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, 메톡시, 메틸, -NH2, -OCF3 또는 -CF3일 수 있다.
R4는H 또는 지방족일 수 있다. R4는 H 또는 임의로 치환된 알킬일 수 있다. R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C12 알킬, 임의로 치환된 C1-C12 알케닐, 또는 임의로 치환된 C1-C12 알키닐일 수 있다. R4는 임의로 치환된 C1 알킬, 임의로 치환된 C2 알킬, 임의로 치환된 C3 알킬, 임의로 치환된 C4 알킬, 임의로 치환된 C5 알킬, 임의로 치환된 C6 알킬, 임의로 치환된 C7 알킬, 임의로 치환된 C8 알킬, 임의로 치환된 C9 알킬, 임의로 치환된 C10 알킬, 임의로 치환된 C11 알킬, 또는 임의로 치환된 C12 알킬일 수 있다. R4는 임의로 치환된 C2 알케닐, 임의로 치환된 C3 알케닐, 임의로 치환된 C4 알케닐, 임의로 치환된 C5 알케닐, 임의로 치환된 C6 알케닐, 임의로 치환된 C7 알케닐, 임의로 치환된 C8 알케닐, 임의로 치환된 C9 알케닐, 임의로 치환된 C10 알케닐, 임의로 치환된 C11 알케닐, 또는 임의로 치환된 C12 알케닐일 수 있다. R4는 임의로 치환된 C2 알케닐, 임의로 치환된 C3 알케닐, 임의로 치환된 C4 알케닐, 임의로 치환된 C5 알케닐, 임의로 치환된 C6 알케닐, 임의로 치환된 C7 알케닐, 임의로 치환된 C8 알케닐, 임의로 치환된 C9 알케닐, 임의로 치환된 C10 알케닐, 임의로 치환된 C11 알케닐, 또는 임의로 치환된 C12 알케닐일 수 있다. R4는 H 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실일 수 있다.
R5는H 또는 지방족일 수 있다. R5는 H 또는 임의로 치환된 알킬일 수 있다. R5는 H 또는 임의로 치환된 C1-C12 알킬, 임의로 치환된 C1-C12 알케닐, 또는 임의로 치환된 C1-C12 알키닐일 수 있다. R4는 임의로 치환된 C1 알킬, 임의로 치환된 C2 알킬, 임의로 치환된 C3 알킬, 임의로 치환된 C4 알킬, 임의로 치환된 C5 알킬, 임의로 치환된 C6 알킬, 임의로 치환된 C7 알킬, 임의로 치환된 C8 알킬, 임의로 치환된 C9 알킬, 임의로 치환된 C10 알킬, 임의로 치환된 C11 알킬, 또는 임의로 치환된 C12 알킬일 수 있다. R5는 임의로 치환된 C2 알케닐, 임의로 치환된 C3 알케닐, 임의로 치환된 C4 알케닐, 임의로 치환된 C5 알케닐, 임의로 치환된 C6 알케닐, 임의로 치환된 C7 알케닐, 임의로 치환된 C8 알케닐, 임의로 치환된 C9 알케닐, 임의로 치환된 C10 알케닐, 임의로 치환된 C11 알케닐, 또는 임의로 치환된 C12 알케닐일 수 있다. R5는 임의로 치환된 C2 알케닐, 임의로 치환된 C3 알케닐, 임의로 치환된 C4 알케닐, 임의로 치환된 C5 알케닐, 임의로 치환된 C6 알케닐, 임의로 치환된 C7 알케닐, 임의로 치환된 C8 알케닐, 임의로 치환된 C9 알케닐, 임의로 치환된 C10 알케닐, 임의로 치환된 C11 알케닐, 또는 임의로 치환된 C12 알케닐일 수 있다. R5는 H 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실일 수 있다.
R4 및 R5는 H; 또는 R4는 H 및 R5 는 메틸; 또는 R4는 메틸 및 R5는 H; 또는 R4는 메틸 및 R5는 메틸일 수 있다.
본 원에 개시된 화학식에서, 고리 B는 화학식 (bb1) 또는 화학식 (bb2)일 수 있다.
Figure pct00027
Figure pct00028
여기서:
*는 고리 A에 대한 부착점을 나타내고; 및
**는 화학식 (I)의 -O(CHR4)-부분에 대한 부착점을 나타낸다.
본 원에 개시된 화학식에서, 고리 B가 화학식 (b1) 내지 (b5)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00029
Figure pct00030
본 원에 개시된 화학식에서, 고리 B가 화학식 (b1') 내지 (b9')로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
여기서:
*는 고리 A에 대한 부착점을 나타내고; 및
**는 화학식 (I)의 -O(CHR4)-부분에 대한 부착점을 나타낸다.
본 원에 개시된 화학식에서, 고리C가 화학식 (ca)일 수 있다:
Figure pct00034
(ca)
여기서:
Figure pct00035
은 방향족 고리시스템을 나타내고;
***은 화학식 (I)의 -O(CHR5)-부분에 대한 부착점을 나타내고; 및
C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 은 C, CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택된다.
본 원에 개시된 화학식에서, 고리C가 화학식 (cb)일 수 있다:
Figure pct00036
(cb)
여기서:
Figure pct00037
은 방향족 고리시스템을 나타내고;
***은 화학식 (I)의 -O(CHR5)-부분에 대한 부착점을 나타내고;
C1및 C2는 독립적으로 C, CH 또는 N이고;
C4, C5 및 C6 은 C 또는 CH이고; 및
C3는 C이다.
본 원에 개시된 화학식에서, 고리C가 화학식 (cc)일 수 있다:
Figure pct00038
(cc)
여기서:
Figure pct00039
은 방향족 고리시스템을 나타내고;
***은 화학식 (I)의 -O(CHR5)-부분에 대한 부착점을 나타내고;
C1및 C2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
C5는 CH이고; 및
C3, C4 및 C6은 C이다.
본 원에 개시된 화학식에서, 고리 C가 화학식 (c1) 내지 (c4)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00040
본 원에 개시된 화학식에서, 고리 C가 화학식 (c1') 내지 (c6')로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00041
Figure pct00042
여기서:
***은 화학식 (I)의 -O(CHR5)-부분에 대한 부착점을 나타낸다.
본 원에 개시된 화학식에서, 고리 C가 화학식 (c1'') 내지 (c22'')로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
여기서:
***은 화학식 (I)의 -O(CHR5)-부분에 대한 부착점을 나타낸다.
고리 A는 5-각 카르보사이클릭 고리 시스템일 수 있으며, 여기서 1 내지 4개(예컨대 1, 2, 3, 4)의 탄소 원자는 헤테로 원자로 대체되고; 고리 B는 화학식 (bb1) 또는 화학식 (bb2)이다.
고리 A는 5-각 헤테로아릴일 수 있고, 고리 B는 화학식 (bb1) 또는 화학식 (bb2)이다.
본 원에 개시된 화학식의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
본 원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 형태 또는 전구 약물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 ICMT를 측정 가능하게 억제하는데 효과적일 수 있다. 조성물은 그러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화 될 수 있다.
화합물을 사용할 때, 이들은 화합물을 생체 이용 가능하게 할 수 있는 임의의 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다. 제형을 제조하는 당업자는 선택된 화합물의 특정 특성, 치료될 상태, 치료될 상태의 단계 및 다른 관련 상황에 따라 적절한 형태 및 투여 방식을 용이하게 선택할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"라는 용어는 제제화 되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비 독성 담체, 보조제 또는 운반체를 지칭할 수 있다. 본 개시내용의 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체(carriers), 보조제(adjuvants) 또는 운반체(vehicles)은 이온 교환기(ion exchangers), 알루미나(alumina), 스테아르산알루미늄(aluminum stearate), 레시틴(lecithin), 인간혈청 알부민(human serum albumin)과 같은 혈청단백질(serum proteins), 인산염(phosphates)과 같은 완충물질(buffer substances), 글리신(glycine), 소르브산(sorbic acid), 소르빈산칼륨(potassium sorbate), 포화 식물성 지방산(vegetable fatty acids)의 부분글리세리드 혼합물(partial glyceride mixtures), 물(water), 염분(salts) 또는 전해질(electrolytes), 프로타민설페이트(protamine sulfate)와 같은 인산수소이나트륨(disodium hydrogen phosphate), 인산 수소 칼륨(potassium hydrogen phosphate), 염화나트륨(sodium chloride), 아연염(zinc salts), 콜로이드성 실리카(colloidal silica), 마그네슘 트리실리케이트(magnesium trisilicate), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 셀룰로오스계 물질(cellulose-based substances), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 폴리아크릴레이트(polyacrylates), 왁스(waxes), 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록중합체(polyethylene-polyoxypropylene-block polymers), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 또는 양모지방(wool fat)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 정의된 바와 같은 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 척수강 내, 간 내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강 내 또는 정맥 내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당 업계에 공지된 기술에 따라 제형화 될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 멸균 주사용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 운반체 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이를 위해, 합성 모노글리세라이드(mono-glycerides) 또는 디글리세라이드(di-glycerides)를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세리드 유도체는 특히 폴리 옥시 에틸화된 형태의 올리브유 또는 피마 자유와 같은 천연 약학적으로 허용되는 오일과 같이 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카르복시 메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있으며, 이는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형에 일반적으로 사용된다. 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 트위, 스판 및 다른 유화제 또는 생체 이용률 항상제와 같은 다른 통상적으로 사용되는 계면 활성제가 또한 제형의 목적으로 사용될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구 허용되는 투여 형태로 경구 투여 될 수있다. 경구용정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수전분을 포함한다. 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
비경구 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유제뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함 할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 운반체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 플로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등과 같은) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브오일), 및 에틸올레에이트와 같은 주사 가능한 유기에스테르를 포함할 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 향균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장성의 성분을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약학 형태의 연장된 흡수는 알루미늄모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
원하는 경우, 보다 효과적인 분포를 위해, 화합물은 중합체 메트릭스, 리포좀 및 미소구와 같은 서방성 또는 표적화된 전달 시스템에 혼입될 수 있다.
주사용 제제는, 예를 들어 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
대안적으로, 상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 작용제를 실온적으로 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적절한 비자 극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출한다. 이러한 재료에는 코코아버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 국소적으로 투여될 수 있으며, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부장관을 포함하여 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우. 이들 국소 또는 기관 각 각에 적합한 국소 제제가 용이하게 제조될 수 있다.
하부장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 수행될 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소적용을 위해, 제약상 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화 될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 화합물의 국소투여용 담체는 미네랄 오일, 액체 바세린, 화이트 바세린, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 제약상 허용되는 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화 될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노 스테아레이트, 폴리소르베이트60, 세틸에스테르왁스, 세테아릴알코올, 2옥틸도데칸올, 벤질알코올 및 물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
안과용으로, 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성, pH조절된 멸균 식염수, 또는 바람직하게는 벤질랄코늄클로라이드와 같은 보존제를 갖거나 갖지 않는 등장성, pH조절된 멸균 식염수 중의 미세화 현탁액으로 제형화 될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도의 경우, 약학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화 될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있으며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체 이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화 또는 분산제를 사용하여 식염수 용액으로 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화 될 수 있다. 이러한 제형은 음식과 함께 또는 음식없이 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 정의된 바와 같은 약학적으로 허용되는 조성물은 음식없이 투여될 수 있다. 다른 실시 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 제약상 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여될 수 있다.
단일투여 형태로 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 0.01 내지 100mg/kg 체중/일(day)의 억제제의 용량이 이들 조성물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화 되어야 한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설률, 약물 조합 및 치료 의상의 판단 및 치료되는 특정 질병 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 또한 이해해야 한다. 조성물에 본 개시 내용의 화합물의 양은 또한 조성물에서 특성 화합물에 따라 달라질 것이다.
본 원에 개시된 화합물 또는 본 원에 개시된 약학조성물을 ICMT와 접촉시키는 것을 포함하는 이소프레닐시스테인카르복실메틸트랜스퍼라제(ICMT)에 의해 야기되는 이소프레닐화시스테인 또는 프레닐 시스테인의 메틸화를 억제하는 방법이 제공된다.
또한, 상기 세포를 본 원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 본 원에 개시된 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 ICMT를 억제하는 방법이 제공된다.
ICMT의 억제는 세포증식의 억제를 추가로 포함할 수 있다.
본 원에 개시된 화합물, 또는 제약, 또는 본 원에 개시된 조성물을 치료를 필요로하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 ICMT 관련장애의 치료방법이 추가로 제공된다. 방법은 추가의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이 장애는 암, 조기 노화 또는 허친슨-길포드(Hutchinson-Gilford) 프로게리아증후군(HGPS)일 수 있다. 암은 돌연변이체 라스(Ras)과잉 행동과 관련될 수 있다. 암은 간세포 암종 암, 유방암, 난소암, 결장 직장 암종, 폐암, 췌장암 또는 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적형태 또는 전구약물, 또는 요법에 사용하기 위한 본 원에 개시된 조성물이 제공된다. 화합물은 추가 치료제와 함께 투여될 수 있다.
암 및/또는 프로게로이드 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적 형태 또는 전구 약물, 또는 본 원에 개시된 조성물이 또한 제공된다.
ICMT 관련장애의 치료에 사용하기 위한 본 원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적 형태 또는 전구 약물, 또는 본 원에 개시된 조성물이 또한 제공된다. 이장애는 암, 조기 노화 또는 허친슨-길포드(Hutchinson-Gilford) 프로게리아증후군(HGPS)일 수 있다. 암은 돌연변이체 라스(Ras)과잉 행동과 관련된 것일 수 있다. 암은 간 세포 암종, 유방암, 난소암, 결장 직장 암종 폐암, 췌장암 또는 백혈병일 수 있다.
암 및/또는 프로게노이드 질환의 치료 및/또는 예방 용 약제의 제조에 있어서 본 원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적 형태 또는 전구 약물, 또는 본 원에 개시된 조성물의 용도가 제공된다. 약제는 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다.
ICMT 관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적 형태 또는 전구 약물, 또는 본 원에 개시된 조성물의 용도가 또한 제공된다. 이 장애는 암, 조기 노화 또는 허친슨-길포드(Hutchinson-Gilford) 프로게리아증후군(HGPS)일 수 있다. 암은 돌연변이체 라스(Ras)과잉 행동과 관련된 것일 수 있다. 암은 간 세포 암종, 유방암, 난소암, 결장 직장 암종 폐암, 췌장암 또는 백혈병일 수 있다.
본 발명의 화합물은 약 5 μM 미만의 ICMT IC50 을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 약 0.001 μM 내지 약 5 μM의 ICMT IC50을 가질 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물을 합성하는 방법은 또한:
(a) 화학식 (III)의 화합물 반응:
Figure pct00080
여기서 R1, R2, R4, R5, B1, B2, B3, n 및 m은 본 원에 정의된 바와 같고, R6은 이탈기이고, 화학식 (IV)의 화합물과 함께 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서:
(IV):
Figure pct00081
R3 및 p는 본 원에 정의된 바와 같고, R7은 -OH이다.
이탈기인 R6은 임의의 적합한 이탈기일 수 있고, 메실레이트(OMs), 토실레이트(OTs), 퍼플루오로알킬설포네이트(트리플루오르메탄설포네이트), 브로마이드 또는 요오다이드일 수 있다.
상기 공정(a)의 유기용매는 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 또는 디메틸술폭시드일 수 있다.
상기 공정(a)의 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화 암모늄, 수산화칼슘, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 세슘카보네이트, 수산화나트륨 또는 중탄산나트륨일 수 있다.
상기 공정(a)은 사용된 용매 및 염기의 유형에 의해 존재하는 온도에서 수행될 수 있다. 가이드라인으로서, 온도는 일반적으로 염기는 40 ℃ 내지 약 80 ℃ 범위일 수 있다. 공정(a)는 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃, 약 45 ℃ 내지 약 80 ℃, 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃, 약 55 ℃ 내지 약 80 ℃, 약 60 ℃ 내지 약 80 ℃, 약 65 ℃ 내지 약 80 ℃, 약 70 ℃ 내지 약 80 ℃, 약 75 ℃ 내지 약 80 ℃, 약 40 ℃ 내지 약 75 ℃, 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃, 약 40 ℃ 내지 약 65 ℃, 약 40 ℃ 내지 약 60 ℃, 약 40 ℃ 내지 약 55 ℃, 약 40 ℃ 내지 약 50 ℃, 약 40 ℃ 내지 약, 45 ℃ 또는 약 40 ℃, 약 45 ℃, 약 50 ℃, 약 55 ℃, 약 60 ℃, 약 65 ℃, 약 70 ℃, 약 75 ℃, 약 80 ℃ 또는 그 안의 값 또는 온도범위에서 수행될 수 있다.
상기 공정(a)는 사용된 용매 및 염기의 유형에 따라 다른 시간 동안 수행될 수 있다. 가이드라인으로서, 지속시간은 일반적으로 약 12시간 내지 약 20시간 의 범위일 수 있다. 공정(a)는 약 12 시간 내지 약 20 시간, 약 13 시간 내지 약 20 시간, 약 14 시간 내지 약 20 시간, 약 15 시간 내지 약 20 시간, 약 16 시간 내지 약 20 시간, 약 17 시간 내지 약 20 시간, 약 18 시간 내지 약 20 시간, 약 19 시간 내지 약 20 시간, 약 12 시간 내지 약 19 시간, 약 12 시간 내지 약 18 시간, 약 12 시간 내지 약 17 시간, 약 12 시간 내지 약 16 시간, 약 12 시간 내지 약 15 시간, 약 12 시간 내지 약 14 시간, 약 12 시간 내지 약 13 시간, 또는 약 12 시간, 약 13 시간, 약 14 시간, 약 15 시간, 약 16 시간, 약 17 시간, 약 18 시간, 약 19 시간, 약 20 시간, 또는 그 안의 임의의 값 또는 범위의 시간 동안 수행 될 수 있다.
본 명세서에서 개시된 화합물을 합성하는 또 다른 방법이 또한 제공되며:
(b) 화학식 (III)의 화합물 반응:
Figure pct00082
상기 식에서, R1, R2, R4, R5, B1, B2, B3, n 및 m은 본 원에 정의된 바와 같고, R6은 OH 또는 알콕시드(alkoxide)이고, 화학식 (IV)의 화합물과 함께 염기의 존재 하에 유기용매 중에서:
Figure pct00083
여기서 R3 및 p는 본 원에서 정의된 바와 같고, R7은 할로겐이다.
상기 공정 (b)의 유기용매는 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 프로필렌카보네이트 또는 니트로메탄일 수 있다.
상기 방법 (b)의 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 무기 염기 또는 질소 염기를 포함하는 다양한 염기로부터 선택될 수 있다.
상기 공정 (b)는 사용되는 용매 및 염기의 유형에 의존하는 온도에서 수행될 수 있다. 지침으로서, 온도는 일반적으로 약 80 ℃ 내지 약 120 ℃의 범위일 수 있다. 공정(b)는 약 80 ℃ 내지 약 120 ℃, 약 85 ℃ 내지 약 120 ℃, 약 90 ℃ 내지 약 120 ℃, 약 95 ℃ 내지 약 120 ℃, 약 100 ℃ 내지 약 120 ℃, 약 105 ℃ 내지 약 120 ℃, 약 110 ℃ 내지 약 120 ℃, 약 115 ℃ 내지 약 120 ℃, 약 80 ℃ 내지 약 115 ℃, 약 80 ℃ 내지 약 110 ℃, 약 80 ℃ 내지 약 105 ℃, 약 80 ℃ 내지 약 100 ℃, 약 80 ℃ 내지 약 95 ℃, 약 80 ℃ 내지 약 90 ℃, 약 80 ℃ 내지 약 85 ℃, 또는 약 80 ℃, 약 85 ℃, 약 90 ℃, 약 95 ℃, 약 100 ℃, 약 105 ℃, 약 110 ℃, 약 115 ℃, 약 120 ℃, 또는 그안의 임의의 값 또는 온도 범위에서 수행될 수 있다.
상기 공정(b)는 사용된 용매 및 염기의 유형에 따라 다른 시간 동안 수행될 수 있다. 가이드라인으로서, 지속시간은 일반적으로 약 12시간 내지 약 20시간 의 범위일 수 있다. 공정(b)는 약 12 시간 내지 약 20 시간, 약 13 시간 내지 약 20 시간, 약 14 시간 내지 약 20 시간, 약 15 시간 내지 약 20 시간, 약 16 시간 내지 약 20 시간, 약 17 시간 내지 약 20 시간, 약 18 시간 내지 약 20 시간, 약 19 시간 내지 약 20 시간, 약 12 시간 내지 약 19 시간, 약 12 시간 내지 약 18 시간, 약 12 시간 내지 약 17 시간, 약 12 시간 내지 약 16 시간, 약 12 시간 내지 약 15 시간, 약 12 시간 내지 약 14 시간, 약 12 시간 내지 약 13 시간, 또는 약 12 시간, 약 13 시간, 약 14 시간, 약 15 시간, 약 16 시간, 약 17 시간, 약 18 시간, 약 19 시간, 약 20 시간, 또는 그 안의 임의의 값 또는 범위의 시간 동안 수행 될 수 있다.
첨부된 도면은 개시된 실시예를 도시하고 개시된 실시예의 원리를 설명하는 역할을 한다. 그러나, 도면은 예시의 목적으로만 고안된 것으로, 본 발명의 한계를 정의하는 것이 아님을 이해해야 한다.
도 1
[도 1]은 이소프레닐스시스테인 카르복실메틸트랜스퍼라제의 효소 활성에 대한 화합물의 효과를 나타내는 용량 반응 곡선을 나타내고; 화합물 7의 경우 (도 1A); 화합물 71의 경우 (도 1B); 화합물 53의 경우 (도 1C); 화합물 70의 경우 (도 1D); 화합물 59의 경우 (도 1E); 화합물 69의 경우 (도 1F); 화합물 78의 경우 (도 1G).
도 2
[도 2]는 다양한 농도의 화합물 59, 69, 70 및 71로 처리한 후 MIAPaCa-2세포에서 프리라민A(Prelamin A)축적을 보여주는 웨스턴 블롯 이미지를 보여준다..
도 3
[도 3]은 MIAPaCa-2세포의 성장에 대한 화합물의 효과를 나타내는 용량 반응 곡선이다; 화합물 71의 경우 (도 3A); 화합물 53의 경우 (도 3B); 화합물 70의 경우 (도 3C); 화합물 59의 경우 (도 3D); 화합물 69의 경우 (도 3F); 및 화합물 78의 경우 (도 3F).
실시예
본 개시의 비-제한적 예를 특이적 실시예를 참조함으로써 더욱 상세하게 추가로 기재하고자 하며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: ICMT 효소의 발현 및 정제
인간 ICMT Cdna의 전체 오픈리딩 프레임을 함유하는 재조합 배큘로 바이러스로 Sf9세포를 감염시켜 재조합 인간 ICMT를 제조하였다.
간략하게, 대수성장의 Sf9 세포를 1 x 106 세포/ml로 희석하고 2의 다수의 감염에서 재조합 바큘로 바이러스로 감염시켰다. ICMT를 생산하는 세포를 감염 후 66시간에 수확하였다. 세포를 5 mM NaHPO4 (pH 7.0), 및 프로테아제 억제제 칵테일에 균질화하고 재현탁시켰다. 핵 및 잔해물을 제거한 후, 막을 100,000 xg 에서 1시간 동안 펠릿화 하였다. 막을 10 - 12 mg/ml 에서 5 mM EDTA와 함께 5 mM NaHPO4 (pH 7.0) 에 재현탁 시켰다. 현택액을 -80℃에서 다수의 분취량으로 저장하였다.
실시예 2: ICMT 생화학적 분석
ICMT 효소 분석은 Promega의 Methyltransferase-GloTM시약을 사용하여 개발되었다. 분석에서 ICMT는 메틸 그룹을 SAM에서 파네실화된 시스테인으로 이동시켜 N-아세틸-S-파네실-L-시스테인의 메틸화를 촉매하고, SAM을 SAH로 추가로 전환시킨다. 메틸트랜스퍼라제활성은 SAH를 ATP로 전환시키는 커플링 효소의 사용을 통해 반응으로부터 생성된 SAH의 양에 기초하여 측정된다. MTase-Glo 검출용액은 ATP로부터 빛의 형성을 촉진한다.
IC50 측정을 위해, 화합물을 Sf-9 세포로부터 0.04 ug/well ICMT막 추출물과 함께 30분 동안 인큐베이션 하였다. 최종농도 2.0 μM 및 20 μM 의 SAM 및 펩티드를 첨가하고 MTase Glo및 검출 시약을 첨가하기 전에 실온에서 90분 동안 추가로 인큐베이션 하였다. 발광신호(Safire Tecan)에서 마이크로플레이트리더를 사용하여 반응 신호를 검출하였다. IC50은 GraphPad Prism버전 5.03을 사용하여 비선형회귀에의해 결정되었다.
실시예 3: 프리라민A 축적 분석
MIAPaCa-2 세포를 6-웰 플레이트에 시딩하였다. 24시간 동안 시당한 후, 세포를 DMSO 또는 다양한 농도의 화합물로 처리하고 48시간 동안 인큐베이션 하였다. 세포를 트립신 처리하고, 용해물의 총 단백질 농도는 표준 브래드 포드 분석법(바이오 라드 단백질 분석법, 마이크로 플레이트 표준 분석법)을 사용하여 정량화된다.
48시간 동안 다양한 농도로 화합물로 처리된 MIAPaCa 세포에서 프리라민A에 대한 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 15.0 μg 의 세포 용해물 SDS-PAGE에서 작동시킨 다음 니트로 셀룰로스 막으로 옮겼다. 이어서 막을 실온에서 1시간동안 차단 완충액 [PBS (포스페이트완충식염수) 0.1% 트원 20 및 5% 건조우유]에서 1시간동안 인큐베이션 한 다음, 1:2500 희석에서 프리라민A 항체(rat 모노클로날항체)와 인큐베이션 하였다. PBS에서, 0.1% 트윈 20 및 5% 건조우유를 4℃에서 밤새, 이어서 PBS에서 3회 세척 (각 세척 당 15 분), 다음날 0.1% 트윈 20하였다.
이어서, 니트로 셀룰로오스 막을 실온에서 1시간 동안 2차 항체 용액과 인큐베이션하고, 강화 화학 발광(ECL) 혼합물(Amersham, Aylesvury, 영국)로 현상하기 전에 3회 세척하고, 5분 동안 인큐베이션하고 FluorChem E System 기구(단백질 단순).
실시예 4: 연질 한천(Agar) 분석
MIAPaCa-2 세포는 ATCC로부터 구입하였다. 연질 한천 분석을 위해, 600 μL 의 0.6% 한천을 24-웰 플레이트에 첨가하여 베이스층을 형성하였다. 이어서 500 μL 의 0.36 % 한천 중간층(MIAPaCa-2 세포 함유)을 첨가하였다. 마지막으로, 500 μL의 새로운 성장 배지(해당되는 연속 희석된 화합물을 함유함)를 중간층 위에 첨가하였다. 플레이트를 가습 인큐베이터에서 1 내지 2주 동안 37%에서 5%이산화탄소와 함께 인큐베이션 하였고, 매3일마다 배지를 변화시켰다. 70 μL의 티아졸릴블루테트라졸륨브로마이드(5 mg/mL, 시그마 카탈로그 번호:M5655)를 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 밤새 인큐베이션 하였다. 해부 현미경으로 이미지화된 콜로니가 있는 프레이트(4 X 확대). 이어서 이미지를 콜로니 카운트에 대한 ImageJ소프트웨어로 분석하였고, 그래프 패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. 또한 소프트웨어를 사용하여 비선형 커브 피팅 및 IC50 계산을 수행하였다.
실시예 5: 세포 증식 분석
제조사의 지시에 따라 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega)를 사용하여 세포 증식 분석을 수행하였다. MIAPaCa-2 세포 (ATCC)를 배지 (DMEM)에 연속 희석 된 화합물로 처리하였다. 플레이트 5% CO2 에서37 ℃ 에서 3일동안 배양하였다. 3일 후, 동일한 부피의 Cell Titer Glo시약을 첨가하였다. 플레이트 회전자에서 2시간 동안 흔들었다. 100 μL의 각 웰을 96-웰 불투명 플레이트로 옮기고, 방출된 발광을 테칸 사파이어 II로 측정하였다. 선택된 화합물에 대한 데이터는 표 1에 요약되었다.
표 1. 선택된 화합물에 대한 MIAPaCa-2 세포 증식 분석 데이터의 요약.
화합물 GI50(μM)
71 12.66
53 2.2
70 5.99
59 5.52
69 5.05
78 6.02
실시예 6: 페놀 중간체의 제조
일반 절차1
Figure pct00084
각각의 할라이드의 잘 교반된 용액에, 4:1 비의 1,4-디옥산-물(0.6M)중 1(1몰 당량)붕소 산, 2(1.2몰 당량), K3PO4 (2 몰 당량) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.05 몰 당량)을 순차적으로 아르곤으로 5분동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100 oC에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙 냉수에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 3을 수득하였다.
아세트산중 과량 HBr 중 3의 잘 교반된 용액으로 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축했다. 조 물질을 포화 중탄산 나트륨으로 염기성 화하고 Ph를 8로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 원하는 페놀 4를 수득하였다.
3-(티아졸-5-일)페놀의 제조
Figure pct00085
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.11 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z 178.2 [C9H7NOS+H]+.
3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀의 제조
Figure pct00086
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.32-7.25 (m, 1H), 6.96-6.86 (m, 3H), 6.38 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI) m/z 175.2 [C10H10N2O+H]+.
2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-올의 제조
Figure pct00087
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.8 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.79 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.2 (s, 3H). MS (ESI) m/z 176.2 [C9H9N3O+H]+.
3-(이소옥사졸-4-일)페놀의 제조
Figure pct00088
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H). MS (ESI) m/z 162.2 [C9H7NO2+H]+.
3-(이소옥사졸-4-일)페놀의 제조
Figure pct00089
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H). MS (ESI) m/z 162.2 [C9H7NO2+H]+.
3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀의 제조
Figure pct00090
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10. 527 (brs, 1H), 7.434 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.765 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.715 (s, 1H), 6.623 (dd, 1H, J = 10.8 & 2.0 Hz), 6.379 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 3.815 (s, 3H). MS (ESI) m/z 193.1 [C10H9FN2O+H]+.
5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-올의 제조
Figure pct00091
MS (ESI) m/z 176.1　[C9H9N3O]+.
6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-올의 제조
Figure pct00092
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.542 (t, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.444 (t, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.082 (d, 0.5H, J = 7.2 Hz), 6.924 (d, 0.5H, J = 7.2 Hz), 6.735 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 6.703 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 4.462-4.440 (m, 2H), 3.964-3.942 (m, 2H). MS (ESI) m/z 176.1 [C9H9N3O+H]+.
4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀의 제조
Figure pct00093
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.54-7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.32-6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). MS (ESI) m/z 193.1 [C10H9FN2O+H]+.
일반 절차 2
Figure pct00094
잘 교반된 1-브로모-3-메톡시벤젠용액에 DMF(0.85M)중 1(1몰 당량)에 각각의 아민, 1a(1.5 몰 당량)및 탄산세슘(2몰 당량)을 첨가하고 구리(I) 요오다이드(0.1몰 당량) 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 중간체2를 수득하였다.
아세트산 중 과량의 HBr중 2의 잘 교반된 용액으로 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 포화 중탄산 나트륨으로 염기성 화하고 pH를 8로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 원하는 페놀 3을 수득하였다.
3-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)페놀의 제조
Figure pct00095
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.97 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 6.80-6.78 (m, 1H). MS (m/z): 162.2 [C8H7N3O+H]+.
3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페놀의 제조
Figure pct00096
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.94 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 162.2 [C8H7N3O+H]+.
2-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-4-올의 제조
Figure pct00097
MS (ESI) m/z 177.1　[C8H8N4O]+.
2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-4-올의 제조
Figure pct00098
MS (ESI) m/z 177.1　[C6H5N5O]+.
3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페놀의 제조
Figure pct00099
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.91 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 2.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 175.1 [C10H10N2O+H]+.
4-메톡시-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘의 제조
Figure pct00100
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 11.08 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z 176.2 [C9H9N3O+H]+.
6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-올의 제조
Figure pct00101
MS (ESI) m/z 176.0　[C9H9N3O]+.
3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페놀의 제조
Figure pct00102
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.89 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.4 and 2.5 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 3H), 1.80-1.74 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 4H). MS (ESI) m/z 201.2 [C12H12N2O+H]+.
4-플루오로-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페놀의 제조
Figure pct00103
1H NMR (DMSO, 400 MHz,) δ 9.88 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z 192.8 [C10H9FN2O+H]+.
에틸 2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로파노에이트의 제조
Figure pct00104
DMF(0.3M)중 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페놀 (1몰 당량)의 잘 교반된 용액에 에틸2-브로 모프로파노에이트(2몰 당량) 및 K2CO3 (3몰 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 (200 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출 하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 미정 제 생성물을 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 에틸2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시) 프로판올을 무색 고무질 액체로서 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.89 (m, 4H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.25-4.20 (s, 2H), 2.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-1-올의 제조
Figure pct00105
THF (20 mL) 중 에틸2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판올 (0.07 M)의 잘 교반된 용액에 LAH (THF 중 2 M)를 첨가 하였다 (2 몰) 등)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 실온으로 16 시간 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 포화 NaSO4로 켄 칭하고 EtOAc로 추출 하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일) 페녹시)프로판-1-올을 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.38 (t, 1H), 7.05-6.90 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)프로판-2-올의 제조
Figure pct00106
DMSO (0.5 M) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀 (500 mg, 2.8 mmol)의 잘 교반된 용액에 1-클로로 프로판-2-올 (1.5몰 당량) 및 K2CO3 (3 몰 당량) 을 첨가 하였다.
반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 EtOAc로 추출 하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)프로판-2-올을 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 4H), 2.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.31-1.24 (m, 3H).
1-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-올의 제조
Figure pct00107
DMSO (0.2 M) 중 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일) 페놀 (1 당량)의 잘 교반된 용액에 1-클로로 프로판-2-올 (2몰 당량) 및 K2CO3를 첨가 하였다 (3 몰 당량). 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 EtOAc로 추출 하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 1-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-올을 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.97-3.84 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(S)-1-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-올의 제조
Figure pct00108
DMSO (0.3 M) 중 3-(2-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페놀 (1 몰 당량)의 잘 교반된 용액에 (S)-1-클로로프로판-2-올(2몰) 및 K2CO3 (3 몰 당량) 을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 EtOAc로 추출 하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(3-(2-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-올을 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.41-7.36 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.30 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.12-1.09 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z 259.21 [C15H18N2O2+H]+.
(R)-1-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-올의 제조
Figure pct00109
DMSO (0.3 M) 중 3-(2-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페놀 (1몰 당량)의 잘 교반된 용액에 (R)-1-클로로프로판-2-올 (2몰) 및 K2CO3 (3 몰 당량) 을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 EtOAc로 추출 하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(3-(2-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-올을 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.41-7.36 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.30 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.12-1.09 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z 259.21 [C15H18N2O2+H]+.
3-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부탄-2-온의 제조
Figure pct00110
DMSO (0.14 M) 중 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페놀 (1몰 당량)의 잘 교반된 용액에 3-브로모부탄-2-온 (1.5몰 당량)을 첨가하고 K2CO3 (3 몰 당량). 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 EtOAc로 추출 하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 3-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부탄-2-온을 수득 하였다.
MS (ESI) m/z 245.2 [C14H16N2O2+H]+.
3-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부탄-2-올의 제조
Figure pct00111
메탄올 (0.12M) 중 3-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부탄-2-온 (1몰 당량)의 잘 교반된 용액에 NaBH4 (1.5몰 당량)을 0-5 ℃에서 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반 하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물로 희석하고 EtOAc로 추출 하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 이미 정제생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부탄-2-올을 수득 하였다.
MS (ESI) m/z 247.2 [C14H18N2O2+H]+.
실시예 7: 최종 화합물의 제조
일반 절차 A
Figure pct00112
각각의 페놀의 잘 교반된 용액에, DMSO(0.25M)중 1(1몰당량)에 2-클로로에탄올(2몰 당량) 및 K2CO3 (3몰 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 2를 수득하였다.
디클로로메탄(0.4M)중 각각의 화합물 2(1몰 당량)의 용액에 트리메틸아민(3몰 당량) 및 토실 클로라이드(1.5몰 당량)를 0℃에서 첨가였다.
반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 물로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 각각의 토실레이트,3 을 수득하였다.
각각의 페놀의 잘 교반된 용액에, DMF(0.15M)중(1몰 당량)에 각각의 토실레이트, 3(1.1몰 당량) 및 K2CO3 (3 몰 당량.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축 시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 세척하여 조 생성물을 수득한 후, 컬럼크로마토그래피로 추가로 정제하였다.
4-(2-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 1의 제조
Figure pct00113
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 0.8 and 5.6 Hz, 1H), 4.42-4.41 (m, 4H). MS (m/z): 307.1 [C17H14N4O2+H]+.
4-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 2의 제조
Figure pct00114
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.87 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41-4.37 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS (m/z): 320.2 [C19H17N3O2+H]+.
4-(2-(3-(thiaz올-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 3의 제조
Figure pct00115
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.4 and 8.2 Hz, 1H), 4.40 (s, 4H). MS (m/z): 322.9 [C18H14N2O2S+H]+.
5-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)피콜리노니트릴, 화합물 4의 제조
Figure pct00116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 3H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 16.4, 7.2 Hz, 3H), 6.90 (s, 1H), 4.54-4.43 (m, 4H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 321.23 [C18H16N4O2+H]+.
3-클로로-4-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 5의 제조
Figure pct00117
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.0 and 8.5Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS (m/z): 354.3 [C19H16ClN3O2+H]+.
3-플루오로-4-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴. 화합물 6의 제조
Figure pct00118
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 17.6, 6.8 Hz, 3H), 6.90 (s, 1H), 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.44 (d, , J = 3.2 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 338.20 [C19H16FN3O2+H]+.
3-클로로-4-(2-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 9의 제조
Figure pct00119
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.9 and 8.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 6H), 4.48-4.44 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.13-1.09 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H); MS (m/z): 380.3 [C21H18ClN3O2+H]+.
3-클로로-4-(2-(3-(티아졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 11의 제조
Figure pct00120
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H),7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.0 and 8.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 0.8 and 7.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 4.47 (s, 4H); MS (m/z): 357.3 [C18H13ClN2O2S+H]+.
3-플루오로-4-(2-(3-(티아졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 12의 제조
Figure pct00121
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 1.9 and 10.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.15 (t, J = 2.24 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H); MS (m/z): 339.4 [C18H13FN2O2S+H]+.
5-(3-(2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)에톡시)페닐)-1-메틸-1H-피라졸, 화합물 27의 제조
Figure pct00122
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ) δ (ppm): 7.45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 3H), 6.40 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 327.1 [C19H19FN2O2+H]+
1-(3-(2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)에톡시)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸, 화합물 50의 제조
Figure pct00123
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48-7.42 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.85 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 4H), 1.85-1.79 (m, 1H),　0.90-0.85 (m, 4H); MS (ESI) m/z 373.1 　[C20H18ClFN2O2+H]+.
4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 57의 제조
Figure pct00124
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.77 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 4H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z 320.1[C19H17N3O2+H]+.
1-(3-(2-(2-플루오로-4-메틸페녹시)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-이미다졸, 화합물 58의 제조
Figure pct00125
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.94-6.84 (m, 5H), 4.37 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z 327.14 [C19H19FN2O2 +H]+.
4-(2-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 62의 제조
Figure pct00126
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.44-4.43 (m, 4H), 1.84-1.80 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 4H); MS (ESI) m/z 346.1　[C21H19N3O2+H]+.
4-(2-(3-(이소옥사졸-4-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 67의 제조
Figure pct00127
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 19.2, 2.0 Hz, 3H), 6.90 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.39 (m, 4H); MS (ESI) m/z 307.22 [C18H14N2O3+H]+.
4-(2-((2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 85의 제조
Figure pct00128
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.40 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.89-6.86 (m, 2H), 4.46-4.43(m, 4H), 2.60(s, 3H); MS (ESI) m/z 321.1　[C18H16N4O2+H]+.
3-플루오로-4-(2-((6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 86 제조
Figure pct00129
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95-7.87 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 4.75-4.65 (m, 2H), 4.60-4.50 (m, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.1　[C18H15N4O2+H]+.
5-플루오로-6-(2-(4-플루오로-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)니코티노니트릴, 화합물 87의 제조
Figure pct00130
1H NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ 8.22-8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68-7.65 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 1H), 4.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 357.2 [C18H14F2N4O2+H]+.
4-(2-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-4-플루오로페녹시)에톡시)-3-플루오로벤조니트릴, 화합물 88의 제조
Figure pct00131
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.84 (dd, J=11.2, 1.6Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.52-4.51 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 1H), 0.92-0.91 (m, 2H), 0.9-0.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z 353.1　[C19H17FN4O2+H]+.
4-(2-((2-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 89의 제조
Figure pct00132
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H),7.11-7.09 (m, 1H), 6.85 (s. 1H), 4.56-4.55 (m, 2H), 4.49-4.48 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 0.90-0.88 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z 347.1　[C20H18N4O2+H]+.
3-플루오로-4-(2-((5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 92의 제조
Figure pct00133
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39-8.36 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H),4.56 (s, 4H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.1　[C18H15FN4O2]+.
4-(2-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 94의 제조
Figure pct00134
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 3H), 6.48 (s. 1H), 4.44 (s, 4H), 3.88 (m, 3H) ; MS (ESI) m/z 338.1　[C19H16FN3O2]+.
3-플루오로-4-(2-((2-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 95의 제조
Figure pct00135
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H),4.58 (s, 4H), 2.74 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 340.1　[C17H14FN5O2]+.
4-(2-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 96의 제조
Figure pct00136
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z 338.1　[C19H16FN3O2+H]+.
5-플루오로-6-(2-((2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)니코티노니트릴, 화합물 97의 제조
Figure pct00137
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.54-8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.49-8.43 (m, 2H), 7.46(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04-7.02(m, 1H), 6.82(d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.77-4.75 (m, 2H), 4.56-4.54(m, 2H), 4.12 (s, 3H); MS (ESI) m/z 340.16 [C17H14FN5O2+H]+.
4-(2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)에톡시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘, 화합물 101의 제조
Figure pct00138
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.13 (s, 3H); MS (ESI) m/z 348.0　[C17H15ClFN3O2+H]+.
1-(3-(2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-이미다졸e, 화합물 102의 제조
Figure pct00139
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.45 (m, 2H), 7.21 - 7.30 (m, 3H), 7.00 - 7.07 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 4.41 (s, 4H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 347.0　[ C18H16ClFN2O2+H]+.
4-(2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)에톡시)-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘, 화합물 103의 제조
Figure pct00140
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ESI) m/z 348.1　[C17H15ClFN3O2+H]+.
4-(2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)에톡시)-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘, 화합물 104의 제조
Figure pct00141
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ESI) m/z 394.0　[C17H15BrFN3O2+H]+.
5-플루오로-6-(2-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)니코티노니트릴, 화합물 107의 제조
Figure pct00142
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.67-7.64 (dd, J = 3.2, 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.89-6.87 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 1H), 6.32-6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.82-3.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 357.1 [C18H14F2N4O2+H]+.
6-(2-(4-플루오로-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)니코티노니트릴, 화합물 109의 제조
Figure pct00143
1H NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82-7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89-6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.85 (m, 1H), 4.74 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.1 [C18H15FN4O2+H]+
5-(3-(2-(4-클로로페녹시)에톡시)페닐)-1-메틸-1H-피라졸, 화합물 110의 제조
Figure pct00144
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.3 (d, J=1.6Hz, 1H), 4.35-4.32 (m, 4H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI) m/z 329.1　[C18H17ClN2O2+H]+.
1-(3-(2-(4-클로로페녹시)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-이미다졸, 화합물 112의 제조
Figure pct00145
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.04-7.03 (m, 3H), 6.94-6.89 (m, 4H), 4.37-4.33 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI) m/z 329.2 [C18H17ClN2O2+H]+.
3-플루오로-4-(2-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 113의 제조
Figure pct00146
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.44 (dt, 1H, J = 8.8 & 0.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 10.4 & 2.0 Hz), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.984 (dt, 1H, J = 8.8 & 3.6 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 6.0 & 3.0 Hz), 4.47-4.45 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.83 (d, 3H, J = 1.2 Hz); MS (ESI) m/z 356.1 [C19H15F2N3O2+H]+.
4-(2-(4-클로로페녹시)에톡시)-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘, 화합물 115의 제조
Figure pct00147
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38-8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.21-7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09-7.07 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.37-4.34 (m, 2H); MS (ESI) m/z 330.1 [C17H16ClN3O2+H]+.
5-플루오로-2-(2-((2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 119의 제조
Figure pct00148
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38-8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77-7.74 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.39-7.35 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.23-7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10-7.08 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.96-6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.54-4.53 (m, 2H); MS (ESI) m/z 339.2 [C18H15FN4O2+H]+.
4-(2-((2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)-3-플루오로벤조니트릴, 화합물 120의 제조
Figure pct00149
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.47 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 2H), 4.60-4.58 (m, 2H); MS (ESI) m/z 327.1 [C15H11FN6O2+H]+.
4-(2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)에톡시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘, 화합물 121의 제조
Figure pct00150
1H NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ 8.51 (d, J = 6Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.4Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 4H), 4.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 392.1 [C17H15BrFN3O2+H]+.
일반 절차 B
Figure pct00151
각각의 페놀의 잘 교반된 용액에, DMSO (0.25M) 중 1 (1 몰 당량)에 2-클로로에탄올 (2 몰 당량) 및 K2CO3 (3 몰 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열 하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출 하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 2를 수득 하였다.
DMF (0.1 M) 중 2 (1 몰 당량)의 잘 교반된 용액에 각각의 플루오로 화합물, 3 (1.3 몰 당량) 및 Cs2CO3 (3.2 몰 당량)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출 하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 이 미정제생성물을 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득 하였다.
3-클로로-4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 7의 제조
Figure pct00152
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.84 (dd, J = 8.4,2.0 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 3H), ), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 4.8,3.6 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 6.4,2.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z 354.21 [C19H16ClN3O2+H]+.
3-메톡시-4-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 8의 제조
Figure pct00153
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.46-7.41 (m, 3H), 7.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 3H), 6.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.54-4.31 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 350.28 [C20H19 N3O3+H]+.
6-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)니코티노니트릴, 화합물 10의 제조
Figure pct00154
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 16 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1H), 7.07-7.01 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.68 ( d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 321.23 [C18H16N4O2+H]+.
5-메틸-2-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 13의 제조
Figure pct00155
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.53-7.42 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.8, Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 4.46 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H); MS (ESI) m/z 334.26 [C20H19N3O2+H]+.
3-플루오로-4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 14의 제조
Figure pct00156
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.92-7.84 (m, 1H), 7.75-7.69 (t, J = 16.4 Hz, 1H), ), 7.57-7.39 (m, 3H), ), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 4.4,3.6 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z 338.27 [C19H16FN3O2+H]+.
3-메톡시-4-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 15의 제조
Figure pct00157
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.46-7.39 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 4H), 3.80 (s, 6H); MS (ESI) m/z 350.28 [C20H19N3O3+H]+.
3-메톡시-4-(2-(3-(티아졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 16의 제조
Figure pct00158
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.08 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.01-6.99 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (m, 4H), 3.79 (s, 3H); MS (ESI) m/z 353.16 [C19H16N2O3S+H]+.
4-(2-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)-3-플루오로벤조니트릴, 화합물 17의 제조
Figure pct00159
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.85 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.26　(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 6.85 (　(d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.55-4.53 (m, 2H), 4.46-4.44 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 1H), 0.90-0.84 (m, 4H) 　; MS (ESI) m/z 364.1 [C21H18FN3O2]+.
5-메틸-2-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 18의 제조
Figure pct00160
1H NMR (400MHz, DMSO -d6) δ 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 334.4 [C20H19N3O2+H]+
4-(2-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)-3-메톡시벤조니트릴, 화합물 19의 제조
Figure pct00161
1H NMR (400MHz, DMSO -d6) δ 7.50-7.38 (m, 3H), 7.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z 376.1 [C22H21N3O3+H]+
4-(2-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 20의 제조
Figure pct00162
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 3H), 6.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z 346.1 [C21H19N3O2+H]+
-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 21의 제조
Figure pct00163
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 3H), 4.43-4.39 (m, 4H); MS (ESI) m/z 307.29 [C17H14N4O2 +H]+.
3-클로로-4-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)prop옥시)벤조니트릴, 화합물 22의 제조
Figure pct00164
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 16.8, 16.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 16.8, 16 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.33 [C20H18ClN3O2+H]+.
3-플루오로-4-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일) 페녹시) prop옥시)벤조니트릴, 화합물 23의 제조
Figure pct00165
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.01-4.64 (m, 1H), 4.38 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.12 [C20H18FN3O2+H]+.
3-클로로-4-(2-((2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 24의 제조
Figure pct00166
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86-7.84 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 4.62-4.58 (dd, J = 4.8, 5.2 Hz, 4H), 2.58 (s, 3H); MS (ESI) m/z 355.27 [C18H15ClN4O2+H]+.
3-플루오로-4-((1-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 25의 제조
Figure pct00167
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42-7.35 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.89 (m, 4H), 6.81 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.14 [C20H18FN3O2+H]+.
1-(3-(2-(4-ethyn일페녹시)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-이미다졸, 화합물 26의 제조
Figure pct00168
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.47-7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10-6,96 (m, 5H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.45-4.30 (m, 4H), 4.01 (s, 1H), 2.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 319.1 [C20H18N2O2+H]+.
4-((1-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴, 화합물 28의 제조
Figure pct00169
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.80 (dd, J = 11.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.06-6.98 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 5.90-5.05 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.36 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91-0.79 (m, 4H); MS (ESI) m/z 378.21 [C22H20FN3O2+H]+.
3-메톡시-4-((1-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 29의 제조
Figure pct00170
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-6.88 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 364.16 [C21H21N3O3+H]+.
3-메틸-4-((1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 30의 제조
Figure pct00171
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.50-7.42 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 4H), ), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 4.23-4.19 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 4.11-3.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 348.29 [C21H21N3O2+H]+.
3-메톡시-4-((1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 31의 제조
Figure pct00172
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.26 (s, 1H) 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 364.26 [C21H21N3O3+H]+.
(R)-3-클로로-4-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)prop옥시)벤조니트릴, 화합물 32의 제조
Figure pct00173
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 16.8, 16.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 16.8, 16 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.33 [C20H18ClN3O2+H]+.
(S)-3-클로로-4-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)prop옥시)벤조니트릴, 화합물 33의 제조
Figure pct00174
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 16.8, 16.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 16.8, 16 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.33 [C20H18ClN3O2+H]+.
(R)-3-플루오로-4-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)prop옥시)벤조니트릴, 화합물 34의 제조
Figure pct00175
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.84 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 3H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.25 [C20H18FN3O2+H]+.
(S)-3-플루오로-4-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)prop옥시)벤조니트릴, 화합물 35의 제조
Figure pct00176
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.84 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 3H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.25 [C20H18FN3O2+H]+.
4-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)-3-(tri플루오로메톡시)벤조니트릴, 화합물 36의 제조
Figure pct00177
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.78-7.69 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 2H), 2.33 (m, 3H); MS (ESI) m/z 404.1 [C20H16F3N3O3+H]+.
4-(2-(3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페녹시)에톡시)-3-플루오로벤조니트릴, 화합물 38의 제조
Figure pct00178
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.45-7.26 (m, 5H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.49-4.45 (m, 4H); MS (ESI) m/z 325.10 [C17H13FN4O2+H]+.
3-플루오로-4-((1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 37의 제조
Figure pct00179
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.17 (t, 3H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.92-6.91 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.91-4.87 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.55-1.47 (m, 3H); MS (ESI) m/z 352.25 [C20H18FN3O2+H]+.
(R)-3-메틸-4-((1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 39의 제조
Figure pct00180
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.50-7.42 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 4H), ), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 4.23-4.19 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 4.11-3.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 348.29 [C21H21N3O2+H]+.
(S)-3-메틸-4-((1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 40의 제조
Figure pct00181
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.50-7.42 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 4H), ), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.87-4.82 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 4.23-4.19 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 4.11-3.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 348.29 [C21H21N3O2+H]+.
(R)-4-(1-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일옥시)-3-플루오로벤조니트릴, 화합물 41의 제조
Figure pct00182
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.41-7.36 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.30 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.12-1.09 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z 259.21 [C15H18N2O2+H]+.
(S)-4-((1-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴, 화합물 42의 제조
Figure pct00183
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.84 (dd, J = 2.0 Hz, 11.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91-0.82 (m, 4H); MS (ESI) m/z 378.26 [C22H20FN3O2+H]+.
(S)-4-((1-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)-3-메톡시벤조니트릴, 화합물 43의 제조
Figure pct00184
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.43-7.35 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 2.0 Hz, 3.2 Hz, 2H), 7.06-6.99 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 13.2 Hz,11.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.34 (dd, J = 8.0, 11.2 Hz, 3H), 0.88-0.79 (m, 4H); MS (ESI) m/z 390.27 [C23H23N3O3+H]+.
3-클로로-4-((1-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 44의 제조
Figure pct00185
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01-6.90 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (d, J =13.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.11 [C20H18ClN3O2+H]+.
1-(3-(2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-이미다졸e, 화합물 45의 제조
Figure pct00186
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.92-7.84 (m, 1H), 7.75-7.69 (t, J = 16.4 Hz, 1H), ), 7.57-7.39 (m, 3H), ), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 4.4,3.6 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z 338.27 [C19H16FN3O2+H]+.
(R)-3-플루오로-4-((1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 46의 제조
Figure pct00187
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.92-6.91 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.91-4.87 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.52-1.47 (m, 3H); MS (ESI) m/z 352.25 [C20H18FN3O2+H]+.
(S)-3-플루오로-4-((1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 47의 제조
Figure pct00188
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.92-6.91 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.91-4.87 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.52-1.47 (m, 3H); MS (ESI) m/z 352.25 [C20H18FN3O2+H]+.
(R)-3-메톡시-4-((1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 48의 제조
Figure pct00189
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.51 (s, 1H),7.36 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.29 (s, 2H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 364.26 [C21H21N3O3+H]+.
(S)-4-((1-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)-3-메틸벤조니트릴, 화합물 49의 제조
Figure pct00190
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 4.8, 10 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88-0.80 (m, 4H); MS (ESI) m/z 374.30 [C23H23N3O2+H]+.
1-(3-(2-(4-ethyn일-2-플루오로페녹시)에톡시)페닐)-2-메틸-1H-이미다졸e, 화합물 51의 제조
Figure pct00191
1H NMR (400MHz, DMSO -d6) δ 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.6, 2 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 4H), 4.13 (s, 1H), 2.30 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 337.1 [C20H17FN2O2+H]+
3-아미노-4-(2-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 52의 제조
Figure pct00192
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.88-6.92 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 4H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.00-0.85 (m, 4H); MS (ESI) m/z 361.1 [C21H20N4O2+H]+.
3-플루오로-4-(2-((2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 53의 제조
Figure pct00193
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84-7.85 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09-7.07 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.58-4.57 (m, 4H), 3.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.23 [C18H15FN4O2+H]+.
5-플루오로-2-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 54의 제조
Figure pct00194
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 2.8 Hz, 4H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI) m/z 338.26 [C19H16FN3O2+H]+.
(R)-3-클로로-4-((1-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 55의 제조
Figure pct00195
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01-6.90 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (d, J =13.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.11 [C20H18ClN3O2+H]+.
(S)-3-클로로-4-((1-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 56의 제조
Figure pct00196
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01-6.90 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (d, J =13.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.11 [C20H18ClN3O2+H]+.
4-(2-((2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 59의 제조
Figure pct00197
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.42 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 321.30 [C18H16N4O2+H]+.
(S)-3-메톡시-4-((1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 60의 제조
Figure pct00198
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.26 (s, 1H) 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 364.26 [C21H21N3O3+H]+.
4-((1-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)-3-메틸벤조니트릴, 화합물 61의 제조
Figure pct00199
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 4.8, 10 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88-0.80 (m, 4H); MS (ESI) m/z 374.30 [C23H23N3O2+H]+.
3-플루오로-4-(3-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부탄-2-일옥시)벤조니트릴, 화합물 63의 제조
Figure pct00200
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.40-7.33 (m, 3H),7.11-7.03 (m, 3H), 6.98-6.87 (m, 2H), 6,81 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.65-4.56 (m, 2H), 2.37 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.57-1.40 (m, 6H); MS (ESI) m/z 366.15 [C21H20FN3O2+H]+.
3-플루오로-4-((1-(3-(이소옥사졸-5-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 64의 제조
Figure pct00201
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.04 (dd, i = 1.6, 5.2 Hz 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 1.35 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 339.19 [C19H15FN3O2+H]+.
(R)-3-플루오로-4-((1-(3-(이소옥사졸-5-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 65의 제조
Figure pct00202
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.04 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 1.35 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 339.19 [C19H15FN3O2+H]+.
(S)-3-플루오로-4-((1-(3-(이소옥사졸-5-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 66의 제조
Figure pct00203
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.04 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 1.35 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 339.19 [C19H15FN3O2+H]+.
(R)-4-((1-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)-3-메틸벤조니트릴, 화합물 68의 제조
Figure pct00204
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 4.8, 10 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88-0.80 (m, 4H); MS (ESI) m/z 374.30 [C23H23N3O2+H]+.
3-플루오로-4-(2-((2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 69의 제조
Figure pct00205
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H),7.5 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8 Hz, 19.6 Hz, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.48 (s, 4H), 4.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.19 [C18H15FN4O2+H]+.
6-(2-((2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)니코티노니트릴, 화합물 70의 제조
Figure pct00206
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19-8.17 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.73-4.71 (m, 2H), 4.56-4.54 (m, 2H), 2.50 (s, 3H); MS (ESI) m/z 322.29 [C17H15N5O2+H]+
6-(2-((2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)니코티노니트릴, 화합물 71의 제조
Figure pct00207
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.8 (dd, J = 1.6, 8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H); (.MS (ESI) m/z 322.12[C17H15N5O2+H]+.
(S)-3-메톡시-4-((1-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 72의 제조
Figure pct00208
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-6.88 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 364.16 [C21H21N3O3+H]+.
6-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)pyridazine-3-carbonitrile, 화합물 73의 제조
Figure pct00209
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08-7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 321.9　[C17H15N5O2+H]+.
5-플루오로-6-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)니코티노니트릴, 화합물 74의 제조
Figure pct00210
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 3H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.9　[C18H15FN4O2+H]+.
6-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)니코티노니트릴, 화합물 75의 제조
Figure pct00211
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 4H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z 320.9　[C18H16N4O2+H]+.
4-(2-((2-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)-3-플루오로벤조니트릴, 화합물 76의 제조
Figure pct00212
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 4H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.17-1.13 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H); MS (ESI) m/z 365.23 [C20H17FN4O2+H]+.
(R)-3-메톡시-4-((1-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 77의 제조
Figure pct00213
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-6.88 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 364.16 [C21H21N3O3+H]+.
(R)-3-플루오로-4-((1-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 78의 제조
Figure pct00214
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42-7.35 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.89 (m, 4H), 6.81 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.14 [C20H18FN3O2+H]+.
(S)-3-플루오로-4-((1-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴, 화합물 79의 제조
Figure pct00215
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42-7.35 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.89 (m, 4H), 6.81 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.14 [C20H18FN3O2+H]+.
4-((1-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)-3-메톡시벤조니트릴, 화합물 80의 제조
Figure pct00216
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.41-7.36 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 4H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.95 (dd, J =3.2, 9.2 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12-1.08 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z 259.21 [C15H18N2O2+H]+.
(S)-4-((1-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)프로판-2-일)옥시)-3-메톡시벤조니트릴, 화합물 81의 제조
Figure pct00217
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.41-7.36 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 4H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.95 (dd, J =3.2, 9.2 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12-1.08 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z 259.21 [C15H18N2O2+H]+.
5-플루오로-6-(2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)니코티노니트릴, 화합물 82의 제조
Figure pct00218
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.1　[C18H15FN4O2+H]+.
6-(2-(3-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)-5-플루오로니코티노니트릴, 화합물 83의 제조
Figure pct00219
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 4.4 Hz, 1H); 　MS (ESI) m/z 365.1　[C20H17FN4O2+H]+.
3-플루오로-4-(2-(3-(이소옥사졸-4-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 84의 제조
Figure pct00220
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 17.6, 8.0 Hz, 3H), 6.90 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 325.24 [C18H13FN2O3+H]+.
6-(2-((2-(2-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)-5-플루오로니코티노니트릴, 화합물 90의 제조
Figure pct00221
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.77 (t, J = 4.0Hz, 2H), 4.59 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.37-2.33 (m, 1H), 0.90-0.87 (m, 4H) ; 　MS (ESI) m/z 366.1　[C19H16FN5O2+H]+.
5-플루오로-6-(2-((2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)니코티노니트릴, 화합물 91의 제조
Figure pct00222
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H) ; 　MS (ESI) m/z 340.1　[C17H14FN5O2]+.
4-(2-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 93의 제조
Figure pct00223
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02-6.88 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 3.81 (s, 3H); MS (ESI) m/z 338.12 [C19H16FN3O2+H]+
5-클로로-2-(2-((2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 98의 제조
Figure pct00224
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 4H), 4.12 (s, 3H) ; 　MS (ESI) m/z 355.1　[C18H15ClN4O2+H]+.
5-클로로-2-(2-((2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 99의 제조
Figure pct00225
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.52-4.51 (m, 2H), 4.48-4.47 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); 　MS (ESI) m/z 355.0　[C18H15ClN4O2+H]+.
3-클로로-4-(2-((2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)옥시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 100의 제조
Figure pct00226
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 5.6, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.06-7.00 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.12 (s, 3H); MS (ESI) m/z 355.1　[C18H15ClN4O2+H]+.
3-플루오로-4-(2-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 105의 제조
Figure pct00227
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.508 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.460-7.376 (m, 2H), 7.092 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.783-6.700 (m, 3 H), 6.310 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 4.485-4.463 (m, 2H), 4.413-4.391 (m, 2H), 3.902 (s, 3H); MS (ESI) m/z 356.1 [C19H15F2N3O2+H]+.
3-플루오로-4-(2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)옥시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 106의 제조
Figure pct00228
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.662 (dd, 1H, J = 7.6 & 7.2 Hz), 7.497 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.418 (dt, 1H, J = 8.4 & 2.0 Hz), 7.375 (dd, 1H, J = 10.4 & 2.0 Hz), 7.225 (dd, 1H, J = 7.6 & 0.8 Hz), 7.086 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.747 (dd, 1H, J = 8.0 & 0.8 Hz), 6.578 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.772 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.481 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.238 (s, 3H); MS (ESI) m/z 339.1 [C18H15FN4O2+H]+.
4-(2-(4-플루오로-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 108의 제조
Figure pct00229
1H NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ 7.62 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06-7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.87-6.85 (dd, J = 6.4, 3.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 2.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 338.2 [C19H16FN3O2+H]+ .
4-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)-3-(tri플루오로메틸)벤조니트릴, 화합물 111의 제조
Figure pct00230
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89-7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84-7.81 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18-7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.92-6.91 (m,1H), 6.84 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.49-4.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI) m/z 388.1 [C20H16F3N3O2+H]+.
5-플루오로-2-(2-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 114의 제조
Figure pct00231
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.77-7.74 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 7.61-7.56 (dt, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.35 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 2H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 338.2 [C19H16FN3O2+H]+.
4-(2-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)-3-플루오로벤조니트릴, 화합물 116의 제조
Figure pct00232
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.88-7.84 (dd, J = 11.4, 2.0, 1H), (td, J = 8.8, 1.4, 1H), 4.47-7.30 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.43-6.42 (d, J = 1.6, 1H), 4.55-4.52 (m, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 1H), 0.97-0.91 (m, 4H); MS (ESI) m/z 364.2 [C21H18FN3O2+H]+.
4-(2-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 117의 제조
Figure pct00233
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 7.63-7.61 (d, J = 8.8, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.0, 1H), 7.22-7.20 (d, J = 7.6, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 8.8, 2H), 7.01-6.98 (d, J = 8.8, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.41 (s, 4H), 3.62 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 0.98-0.97 (m, 2H); MS (ESI) m/z 346.2 [C21H19N3O2+H]+.
3-클로로-4-(2-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)에톡시)벤조니트릴, 화합물 118의 제조
Figure pct00234
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.69-7.68 (d, J = 1.6, 1H), 7.59-7.56 (dd, J = 8.4, 1.6, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.0, 1H), 7.23-7.21 (d, J = 7.2, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09-7.07 (d, J = 8.8, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 7.6, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.48 (s, 4H), 3.62 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 0.98-0.97 (m, 2H); MS (ESI) m/z 380.2 [C21H18ClN3O2+H]+.
실시예 8: 화합물 목록
하기 표 2는 생물학적 활성 데이터와 함께 본 발명의 예시된 화합ㅁ루을 나타내는 목록을 나타낸다.
표 2. 예시 화합물의 구조 및 IC50을 나열한 표
화합물 # 구조식 IUPAC 이름 ICMT IC50 (μM)
1
Figure pct00235
 4-(2-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.56
2
Figure pct00236
 4-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.027
3
Figure pct00237
 4-(2-(3-(thiazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.63; 0.49
4
Figure pct00238
 5-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)picolinonitrile 0.26; 0.22; 0.39
5
Figure pct00239
 3-chloro-4-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.0003; 0.0002; 0.0004
6
Figure pct00240
 3-fluoro-4-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.002; 0.001; 0.0024
7
Figure pct00241
 3-chloro-4-(2-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.003; 0.003
8
Figure pct00242
 3-methoxy-4-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.0002; 0.00036
9
Figure pct00243
 3-chloro-4-(2-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.0001; 0.00018
10
Figure pct00244
 6-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)nicotinonitrile 0.08
11
Figure pct00245
 3-chloro-4-(2-(3-(thiazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.02
12
Figure pct00246
 3-fluoro-4-(2-(3-(thiazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.21
13
Figure pct00247
 5-methyl-2-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.011
14
Figure pct00248
 3-fluoro-4-(2-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.015
15
Figure pct00249
 3-methoxy-4-(2-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.0011; 0.0009
16
Figure pct00250
 3-methoxy-4-(2-(3-(thiazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.008, 0.011
17
Figure pct00251
 4-(2-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)-3-fluorobenzonitrile 0.016
18
Figure pct00252
 5-methyl-2-(2-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.003
19
Figure pct00253
 4-(2-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)-3-methoxybenzonitrile 0.0045
20
Figure pct00254
 4-(2-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.00017; 0.00016
21
Figure pct00255
 4-(2-(3-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.298
22
Figure pct00256
 3-chloro-4-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propoxy)benzonitrile 0.003
23
Figure pct00257
 3-fluoro-4-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propoxy)benzonitrile 0.061
24
Figure pct00258
 3-chloro-4-(2-((2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)benzonitrile 0.001
25
Figure pct00259
 3-fluoro-4-((1-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.023
26
Figure pct00260
 1-(3-(2-(4-ethynylphenoxy)ethoxy)phenyl)-2-methyl-1H-imidazole 0.069
27
Figure pct00261
 5-(3-(2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)ethoxy)phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole 0.29
28
Figure pct00262
 4-((1-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)-3-fluorobenzonitrile 0.0016
29
Figure pct00263
 3-methoxy-4-((1-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.00008
30
Figure pct00264
 3-methyl-4-((1-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.0016
31
Figure pct00265
 3-methoxy-4-((1-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.0012
32
Figure pct00266
 (R)-3-chloro-4-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propoxy)benzonitrile 0.2
33
Figure pct00267
 (S)-3-chloro-4-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propoxy)benzonitrile 0.0015
34
Figure pct00268
 (R)-3-fluoro-4-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propoxy)benzonitrile 1.47
35
Figure pct00269
 (S)-3-fluoro-4-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propoxy)benzonitrile 0.0036
36
Figure pct00270
 4-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)-3-(trifluoromethoxy)benzonitrile 0.14
37
Figure pct00271
 3-fluoro-4-((1-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.0007
38
Figure pct00272
 4-(2-(3-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)phenoxy)ethoxy)-3-fluorobenzonitrile 0.31
39
Figure pct00273
 (R)-3-methyl-4-((1-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.0047
40
Figure pct00274
 (S)-3-methyl-4-((1-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.0095
41
Figure pct00275
 (R)-4-((1-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)-3-fluorobenzonitrile 0.000002
42
Figure pct00276
 (S)-4-((1-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)-3-fluorobenzonitrile 0.012
43
Figure pct00277
 (S)-4-((1-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)-3-methoxybenzonitrile 0.00068
44
Figure pct00278
 3-chloro-4-((1-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.78
45
Figure pct00279
 1-(3-(2-(4-chloro-2-methoxyphenoxy)ethoxy)phenyl)-2-methyl-1H-imidazole 0.076
46
Figure pct00280
 (R)-3-fluoro-4-((1-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.001
47
Figure pct00281
 (S)-3-fluoro-4-((1-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.0068, 0.00038
48
Figure pct00282
 (R)-3-methoxy-4-((1-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.00064
49
Figure pct00283
 (S)-4-((1-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)-3-methylbenzonitrile 0.0003
50
Figure pct00284
 1-(3-(2-(4-chloro-2-fluorophenoxy)ethoxy)phenyl)-2-cyclopropyl-1H-imidazole 0.012
51
Figure pct00285
 1-(3-(2-(4-ethynyl-2-fluorophenoxy)ethoxy)phenyl)-2-methyl-1H-imidazole 0.02
52
Figure pct00286
 3-amino-4-(2-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.0036
53
Figure pct00287
 3-fluoro-4-(2-((2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)benzonitrile 0.00044
54
Figure pct00288
 5-fluoro-2-(2-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.032
55
Figure pct00289
 (R)-3-chloro-4-((1-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.011
56
Figure pct00290
 (S)-3-chloro-4-((1-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.00015
57
Figure pct00291
 4-(2-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.009
58
Figure pct00292
 1-(3-(2-(2-fluoro-4-methylphenoxy)ethoxy)phenyl)-2-methyl-1H-imidazole 0.06
59
Figure pct00293
 4-(2-((2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)benzonitrile 0.02
60
Figure pct00294
 (S)-3-methoxy-4-((1-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.81nM
61
Figure pct00295
 4-((1-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)-3-methylbenzonitrile 0.88nM
62
Figure pct00296
 4-(2-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.0085
63
Figure pct00297
 3-fluoro-4-((3-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)butan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.018; 0.006
64
Figure pct00298
 3-fluoro-4-((1-(3-(isoxazol-5-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.27; 0.47
65
Figure pct00299
 (R)-3-fluoro-4-((1-(3-(isoxazol-5-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 4.67; 4.39
66
Figure pct00300
 (S)-3-fluoro-4-((1-(3-(isoxazol-5-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.18; 0.19
67
Figure pct00301
 4-(2-(3-(isoxazol-4-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.14; 0.10
68
Figure pct00302
 (R)-4-((1-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)-3-methylbenzonitrile 0.0015; 0.013
69
Figure pct00303
 3-fluoro-4-(2-((2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)benzonitrile 0.0028; 0.0014; 0.0015
70
Figure pct00304
 6-(2-((2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)nicotinonitrile 0.027
71
Figure pct00305
 6-(2-((2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)nicotinonitrile 0.044; 0.041
72
Figure pct00306

 (S)-3-methoxy-4-((1-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.0045
73
Figure pct00307
 6-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)pyridazine-3-carbonitrile 0.95
74
Figure pct00308
 5-fluoro-6-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)nicotinonitrile 0.065
75
Figure pct00309
 6-(2-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)nicotinonitrile 0.06; 0.062
76
Figure pct00310
 4-(2-((2-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)-3-fluorobenzonitrile 0.39nM
77
Figure pct00311
 (R)-3-methoxy-4-((1-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.7nM
78
Figure pct00312
 (R)-3-fluoro-4-((1-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 75pM
79
Figure pct00313
 (S)-3-fluoro-4-((1-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)benzonitrile 0.031
80
Figure pct00314
 4-((1-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)-3-methoxybenzonitrile 3pM
81
Figure pct00315
 (S)-4-((1-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)propan-2-yl)oxy)-3-methoxybenzonitrile 0.001
82
Figure pct00316
 5-fluoro-6-(2-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)nicotinonitrile 0.21; 0.19
83
Figure pct00317
 6-(2-(3-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)-5-fluoronicotinonitrile 0.0037
84
Figure pct00318
 3-fluoro-4-(2-(3-(isoxazol-4-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.028
85
Figure pct00319
 4-(2-((2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)benzonitrile 0.015
86
Figure pct00320
 3-fluoro-4-(2-((6-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-2-yl)oxy)ethoxy)benzonitrile 0.017
87
Figure pct00321
 5-fluoro-6-(2-(4-fluoro-3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)nicotinonitrile 0.033
88
Figure pct00322
 4-(2-(3-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-fluorophenoxy)ethoxy)-3-fluorobenzonitrile 0.018
89
Figure pct00323
 4-(2-((2-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)benzonitrile 0.0028
90
Figure pct00324
 6-(2-((2-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)-5-fluoronicotinonitrile 0.037
91
Figure pct00325
 5-fluoro-6-(2-((2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)nicotinonitrile 0.12
92
Figure pct00326
 3-fluoro-4-(2-((5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)oxy)ethoxy)benzonitrile 0.3-1
93
Figure pct00327
 4-(2-(4-fluoro-3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.0066
94
Figure pct00328
 4-(2-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.0016
95
Figure pct00329
 3-fluoro-4-(2-((2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)benzonitrile 0.01
96
Figure pct00330
 4-(2-(2-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.4-3
97
Figure pct00331
 5-fluoro-6-(2-((2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)nicotinonitrile 0.47-1
98
Figure pct00332
 5-chloro-2-(2-((2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)benzonitrile 0.01
99
Figure pct00333
 5-chloro-2-(2-((2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)benzonitrile 0.0026
100
Figure pct00334
 3-chloro-4-(2-((2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)benzonitrile 0.0018
101
Figure pct00335
 4-(2-(4-chloro-2-fluorophenoxy)ethoxy)-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridine 0.029
102
Figure pct00336
 1-(3-(2-(4-chloro-2-fluorophenoxy)ethoxy)phenyl)-2-methyl-1H-imidazole 0.068
103
Figure pct00337
 4-(2-(4-chloro-2-fluorophenoxy)ethoxy)-2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridine 0.0031
104
Figure pct00338
 4-(2-(4-bromo-2-fluorophenoxy)ethoxy)-2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridine 0.0017
105
Figure pct00339
 3-fluoro-4-(2-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.006
106
Figure pct00340
 3-fluoro-4-(2-((6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-2-yl)oxy)ethoxy)benzonitrile 0.3-1
107
Figure pct00341
 5-fluoro-6-(2-(4-fluoro-3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)nicotinonitrile 0.15
108
Figure pct00342
 4-(2-(4-fluoro-3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.051
109
Figure pct00343
 6-(2-(4-fluoro-3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)nicotinonitrile 0.17
110
Figure pct00344
 5-(3-(2-(4-chlorophenoxy)ethoxy)phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole 0.27
111
Figure pct00345
 4-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)-3-(trifluoromethyl)benzonitrile 0.18
112
Figure pct00346
 1-(3-(2-(4-chlorophenoxy)ethoxy)phenyl)-2-methyl-1H-imidazole 0.25
113
Figure pct00347
 3-fluoro-4-(2-(4-fluoro-3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.022
114
Figure pct00348
 5-fluoro-2-(2-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.082
115
Figure pct00349
 4-(2-(4-chlorophenoxy)ethoxy)-2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridine 0.16
116
Figure pct00350
 4-(2-(3-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)-3-fluorobenzonitrile 0.0095
117
Figure pct00351
 4-(2-(3-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.055
118
Figure pct00352
 3-chloro-4-(2-(3-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy)ethoxy)benzonitrile 0.0022
119
Figure pct00353
 5-fluoro-2-(2-((2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)benzonitrile 0.08
120
Figure pct00354
 4-(2-((2-(1H-tetrazol-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)ethoxy)-3-fluorobenzonitrile 0.012
121
Figure pct00355
 4-(2-(4-bromo-2-fluorophenoxy)ethoxy)-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridine 0.07
산업상 이용 가능성
상기 정의된 바와 같은 화합물은 ICMT와 같은 메틸트랜스퍼라제를 억제하는 능력이 유용한 다수의 적용을 발견할 수 있다. 화합물은 또한 단백질 메틸 트랜스퍼라제 및/또는 그의 보조인자의 억제가 및/또는 불특정 메커니즘을 통해 병리 또는 증상의 예방, 억제 또는 개선하는 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상태 또는 장애는 암 또는 프로게로이드 질환일 수 있다. 상기 화합물은 유방암, 난소암, 췌장암, 백혈병, 결장 직장 암종, 폐암, 간세포 암종 암 및 기타 고혈관 종양 및 혈관 신생 질환과 같은 암의 치료에 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 전술한 개시 내용을 읽은 후 본 발명의 다양한 다른 수정 및 개조가 당업자에게 명백할 것이며, 이러한 모든 수정 및 개조는 첨부된 청구 범위의 범위내에 속하도록 의도된다.

Claims (54)

  1. 하기 화학식 (I)를 갖는 화합물:
    Figure pct00356

    및/또는 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구 약물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    여기서:
    Figure pct00357
    은 방향족 고리 시스템을 나타내고;
    고리 A는 5- 또는 6- 각 카르보사이클릭 고리 시스템이며, 여기서 1 내지 4개의 탄소 원자는 헤테로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고;
    B1, B2 및 B3 는 C, CH또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    고리 C는 5- 또는 6- 각 카르보사이클릭 고리시스템이며, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 헤테로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R1, R2, 및 R3는 독립적으로 존재하지 않거나 H, OH, 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 임의로 치환된 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), CF3, CHF2, 임의로 치환된 알케닐(alkenyl), 임의로 치환된 알키닐(alkynyl), 임의로 치환된 알콕시(alkoxy), 임의로 치환된 아미노(amino), 임의로 치환된 아실(acyl), 임의로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 임의로 치환된 시클로알케닐(cycloalkenyl), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 임의로 치환된 아릴(aryl) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로 부터 선택되고;;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 지방족으로부터 선택되고;
    n은 0 내지 5로부터 선택된 정수이고, n이1보다 큰 경우, 고리A에서 치환된 각각의 R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
    m은 0내지 4로부터 선택된 정수이며, m이 1보다 큰 경우, 고리 B에서 치환된 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있고; 및
    p는 0 내지 5로부터 선택된 정수이고, p가 1보다 큰 경우, 고리 C에서 치환된 각각의 R3는 동일하거나 상이할 수 있다.
  2. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물:
    Figure pct00358

    및/또는 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구약물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    여기서:
    Figure pct00359
    은 방향족 고리 시스템을 나타내고;
    고리 A는 5- 또는 6- 각 카르보사이클릭 고리 시스템이며, 여기서 1 내지 4개의 탄소 원자는 헤테로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고;
    B1, B2 및 B3 는 C, CH또는 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 B1, B2 또는 B3중 하나가 N, 나머지 B1, B2 또는 B3는 C 또는 CH이고;
    고리 C는 5- 또는 6- 각 카르보사이클릭 고리시스템이며, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 헤테로 원자로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R1은 존재하지 않거나 H, OH, 할로겐(halogen), 임의로 치환된 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), CF3, CHF2, 임의로 치환된 알케닐(alkenyl), 임의로 치환된 알키닐(alkynyl), 임의로 치환된 알콕시(alkoxy), 임의로 치환된 아미노(amino), 임의로 치환된 아실(acyl), 임의로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 임의로 치환된 시클로알케닐(cycloalkenyl), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 임의로 치환된 아릴(aryl) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되고;
    R2은 존재하지 않거나 H, OH, 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 임의로 치환된 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), CF3, CHF2, 임의로 치환된 알케닐(alkenyl), 임의로 치환된 알키닐(alkynyl), 임의로 치환된 알콕시(alkoxy), 임의로 치환된 아미노(amino), 임의로 치환된 아실(acyl), 임의로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 임의로 치환된 시클로알케닐(cycloalkenyl), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 임의로 치환된 아릴(aryl) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되고;
    R3은 존재하지 않거나 H, OH, 시아노(cyano), 할로겐(halogen), 임의로 치환된 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), CF3, CHF2, 임의로 치환된 알케닐(alkenyl), 임의로 치환된 알키닐(alkynyl), 임의로 치환된 알콕시(alkoxy), 임의로 치환된 아미노(amino), 임의로 치환된 아실(acyl), 임의로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 임의로 치환된 시클로알케닐(cycloalkenyl), 임의로 치환된 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 임의로 치환된 아릴(aryl) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 지방족으로부터 선택되고;
    n은 0 내지 5로부터 선택된 정수이고, n이1보다 큰 경우, 고리A에서 치환된 각각의 R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
    m은 0내지 4로부터 선택된 정수이며, m이 1보다 큰 경우, 고리 B에서 치환된 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, R2가 할로겐인 때 m 은 1이고; 및
    p는 0 내지 5로부터 선택된 정수이고, p가 1보다 큰 경우, 고리 C에서 치환된 각각의 R3는 동일하거나 상이할 수 있다.
  3. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 화학식(aa)인 화합물:
    Figure pct00360

    (aa)
    여기서:
    *는 고리 B에 대한 부착점을 나타내고; 및
    A1, A2, A3, A4 및 A5 는 C, CH, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리A가 화학식(ab)인 화합물:

    Figure pct00361

    (ab)
    여기서:
    *는 고리 B에 대한 부착점을 나타내고; 및
    A1은 N 또는 C이고;
    A2는 N, S, CH 또는 C이고;
    A3는 C, CH, N, 또는 O이고;
    A4는 N이고; 및
    A5는 C, CH, O, 또는 N 이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리A가 화학식(ac)인 화합물:
    Figure pct00362

    (ac)
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 화학식(a1) 내지 (a8)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00363

    여기서 *는 고리 B에 대한 부착점을 나타낸다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 화학식(a1') 내지 (a8')으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00364

    여기서 *는 고리 B에 대한 부착점을 나타낸다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 알킬(alkyl) 또는 시클로알킬(cycloalkyl)인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸(methyl) 또는 시클로프로필(cyclopropyl)인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 화학식(a1'') 내지 (a10'')으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00365

    Figure pct00366

    Figure pct00367
    Figure pct00368

    여기서 *는 고리 B에 대한 부착점을 나타낸다.
  11. 제1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 화학식(bb1) 또는 화학식(bb2)인 화합물:

    Figure pct00369
    Figure pct00370

    여기서:
    *는 고리 A에 대한 부착점을 나타내고; 및
    **는 화학식 (I)의 -O(CHR4)-부분에 대한 부착점을 나타낸다.
  12. 제1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 5-각 카르보사이클릭 고리 시스템이고, 여기서 1 내지 4개의 탄소원자가 헤테로 원자로 치환되고; 고리 B는 화학식(bb1) 또는 화학식 (bb2)인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 화학식 (b1) 내지 (b5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00371

    Figure pct00372

  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 F인 화합물.
  15. 제1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 화학식 (b1') 내지 (b9')로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00373


    Figure pct00374

    Figure pct00375

    여기서:
    *는 고리 A에 대한 부착점을 나타내고; 및
    **는 화학식 (I)의 -O(CHR4)-부분에 대한 부착점을 나타낸다.
  16. 제1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 고리C가 화학식 (ca)인 화합물:
    Figure pct00376

    (ca)
    여기서:
    Figure pct00377
    은 방향족 고리시스템을 나타내고;
    ***은 화학식 (I)의 -O(CHR5)-부분에 대한 부착점을 나타내고; 및
    C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 은 C, CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택된다.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 화학식 (cb)인 화합물:
    Figure pct00378

    (cb)
    여기서:
    Figure pct00379
    은 방향족 고리시스템을 나타내고;
    ***은 화학식 (I)의 -O(CHR5)-부분에 대한 부착점을 나타내고;
    C1및 C2는 독립적으로 C, CH 또는 N이고;
    C4, C5 및 C6 은 C 또는 CH이고; 및
    C3는 C이다.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 화학식(cc)인 화합물:

    Figure pct00380

    (cc)
    여기서:
    Figure pct00381
    은 방향족 고리시스템을 나타내고;
    ***은 화학식 (I)의 -O(CHR5)-부분에 대한 부착점을 나타내고;
    C1및 C2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    C5는 CH이고; 및
    C3, C4 및 C6은 C이다.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 화학식 (c1) 내지 (c4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00382

  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 화학식 (c1') 내지 (c6')로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

    Figure pct00383

    Figure pct00384

    여기서:
    ***은 화학식 (I)의 -O(CHR5)-부분에 대한 부착점을 나타낸다.
  21. 제1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐(halogen), -CN, 알콕시(alkoxy), 아미노(amino), 할로알킬(haloalkyl), 할로알킬옥시(haloalkyloxy), 또는 알킬(alkyl)인 화합물.
  22. 제1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), -CN, 메톡시(methoxy), 메틸(methyl), -NH2, -OCF3, -CF3, 또는 CHF2인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 화학식 (c1'') 내지 (c22'')로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

    Figure pct00385

    Figure pct00386

    Figure pct00387

    Figure pct00388

    Figure pct00389

    Figure pct00390

    여기서:
    ***은 화학식 (I)의 -O(CHR5)-부분에 대한 부착점을 나타낸다.
  24. 제1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 H 또는 알킬(alkyl)인 화합물.
  25. 제1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 H 또는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl) 또는 부틸(butyl)인 화합물.
  26. 제1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 H이고; R4는H 및 R5 는 메틸(methyl)이거나; 또는 R4는 메틸(methyl)이고 R5는 H이거나; 또는 R4는 메틸(methyl) 및 R5는 메틸(methyl)인 화합물.
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IA)를 갖는 화합물:
    Figure pct00391

    (IA)
    및/또는 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구 약물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
    Figure pct00392
    은 방향족 고리시스템을 나타내고;
    A1, A2, A3, A4 및 A5, R1, n, B1, B2, B3, R2, m, R4, R5, C1, C2, C3, C4, C5, C6, R-3 및 p는 제1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  28. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IE) 또는 화학식 (IF)를 갖는 화합물:
    Figure pct00393

    (IE)
    Figure pct00394

    (IF)
    및/또는 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 전구 약물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
    Figure pct00395
    은 방향족 고리시스템을 나타내고;
    A1, A2, A3, A4 및 A5, R1, n, B1, B2, B3, R2, m, R4, R5, C1, C2, C3, C4, C5, C6, R-3 및 p는 제1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:

    Figure pct00396

    Figure pct00397

    Figure pct00398

    Figure pct00399
    Figure pct00400
    Figure pct00401
    Figure pct00402

    Figure pct00403

    Figure pct00404

    Figure pct00405

    Figure pct00406

    Figure pct00407

    Figure pct00408

    Figure pct00409

    Figure pct00410

    Figure pct00411

    Figure pct00412

    Figure pct00413

    Figure pct00414

    Figure pct00415

    Figure pct00416

    Figure pct00417

    Figure pct00418

    Figure pct00419

    Figure pct00420

    Figure pct00421

    Figure pct00422

    Figure pct00423

    Figure pct00424

    Figure pct00425

    Figure pct00426

  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 상 허용되는 형태 또는 전구 약물, 및 약학상 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 30항에 따른 약학 조성물을 이소프레닐시스테인카르복실메틸트랜스퍼라제(ICMT; isoprenylcysteine carboxyl methyl transferase)와 접촉시키는 단계를 포함하는 ICMT에 의해 야기되는 이소프레닐화시스테인(isoprenylcysteine) 또는 이소프레닐시스테인의 메틸화(methylation of isoprenylated)를 억제하는 방법.
  32. 세포에서 ICMT를 억제하는 방법으로, 제 1항 내제 제 29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 형태 또는 제30항에 따른 약학조성물과 상기 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  33. 제32항에있어서, ICMT의 억제가 세포증식의 억제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약학의, 또는 제 30항에 따른 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 IMCT관련 장애의 치료방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 장애가 암, 조기 노화 또는 허친슨-길포드 프로게리아 증후군(Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS)인 방법.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 암은 돌연변이체 라스(Ras)과잉 활성에 관련된 것인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 상기 암이 간세포 암종 암, 유방암, 난소암, 결장 직장 암종, 폐암, 췌장암 또는 백혈병으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  38. 제 33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  39. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 약학적 형태 또는 전구 약물, 또는 제 30항에 따른 조성물.
  40. 암 및/또는 프로게로이드(progeroid)질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적 형태 또는 전구 약물, 또는 제 30항에 따른 조성물.
  41. ICMT 관련 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적 형태 또는 전구 약물 또는 제 30항에 따른 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 장애가 암, 조기 노화 또는 허친슨-길포드프로게리아 증후군(Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS)인 화합물 또는 이의 약학적 형태 또는 전구 약물.
  43. 제 42항에 있어서, 암이 돌연변이체 라스(Ras) 과잉 활성에 연결된 것인 화합물 또는 그의 제약상 형태 또는 전구약물.
  44. 제42항 또는 제 43항에 있어서, 암이 간세포 암종 암, 유방암, 난소암, 결장 직장 암종, 폐암, 췌장암 또는 백혈병인 화합물 또는 이의 약학적 형태 또는 전구약물.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 추가 치료제와 함께 투여되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 형태 또는 전구 약물.
  46. 암 및/또는 프로게로이드(progeroid)질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적 형태 또는 전구 약물 또는 제 30항에 따른 조성물의 용도.
  47. ICMT 관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적 형태 또는 전구 약물 또는 제 30항에 따른 조성물의 용도.
  48. 제47항에 있어서, 장애가 암, 조기노화 또는 허친슨-길포드게리아 증후군(Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS)인 용도.
  49. 제48항에 있어서, 암이 돌연변이체 라스(Ras)과잉 활성에 연결된 것인 용도.
  50. 제48항 또는 제 49항에 있어서, 암이 간세포 암종, 유방암, 난소암, 결장 직장암종, 폐암, 췌장암, 또는 백혈병인 용도.
  51. 제 46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 추가의 치료제와 함께 투여되는 것인 용도.
  52. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, ICMT IC50이 약5μM미만인 화합물.
  53. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.001 μM 내지 약5 μM 의 ICMT IC50을 갖는 화합물.
  54. (a) 화학식 (III)의 화합물 반응:

    Figure pct00427

    여기서 R1, R2, R4, R5, B1, B2, B3, n 및 m은 제 1항 또는 제2항에 정의된 바와 같고, R6은 이탈기이고, 화학식 (IV)의 화합물과 함께 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서:
    Figure pct00428

    R3 및 p는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같고, R7은 -OH이고;
    또는
    (b) 화학식 (III)의 화합물 반응:
    Figure pct00429

    상기 식에서, R1, R2, R4, R5, B1, B2, B3, n 및 m은 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같고, R6은 OH 또는 알콕시드(alkoxide)이고, 화학식 (IV)의 화합물과 함께 염기의 존재 하에 유기용매 중에서:
    Figure pct00430

    여기서 R3 및 p는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같고, R7은 할로겐이다.
    를 포함하는 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 합성 방법.


KR1020207010540A 2017-09-12 2018-09-12 이소프레닐시스테인 카복실 메틸트랜스퍼라제의 억제제로 유용한 화합물 KR20200090747A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SG10201707444W 2017-09-12
SG10201707444W 2017-09-12
PCT/SG2018/050466 WO2019054944A1 (en) 2017-09-12 2018-09-12 COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF ISOPRENYLCYSTEINE CARBOXYL METHYLTRANFERASE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200090747A true KR20200090747A (ko) 2020-07-29

Family

ID=65722547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207010540A KR20200090747A (ko) 2017-09-12 2018-09-12 이소프레닐시스테인 카복실 메틸트랜스퍼라제의 억제제로 유용한 화합물

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11834430B2 (ko)
EP (1) EP3681878A4 (ko)
JP (1) JP7334979B2 (ko)
KR (1) KR20200090747A (ko)
CN (1) CN111344284B (ko)
AU (1) AU2018332634A1 (ko)
SG (1) SG11202002267UA (ko)
WO (1) WO2019054944A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023205465A1 (en) * 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2248491A (en) * 1941-07-08 Chs-chs
US2196576A (en) * 1938-12-16 1940-04-09 Dow Chemical Co Glycol ether
DE3331692A1 (de) * 1983-09-02 1985-03-28 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 3-phenyl-4-methoxycarbonylpyrazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
IL111959A (en) 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6204293B1 (en) 1995-11-06 2001-03-20 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6465467B1 (en) * 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
KR20030017511A (ko) * 2000-06-28 2003-03-03 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤 이미다졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약
CN1441783A (zh) * 2000-07-18 2003-09-10 山之内制药株式会社 含二氰基吡啶衍生物的药物
MY140724A (en) * 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US6727364B2 (en) * 2001-04-30 2004-04-27 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
AU2003234606A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Pharmacia Corporation Using a selective iNOS inhibitor for the treatment of respiratory diseases and conditions
JP2004262890A (ja) * 2003-03-04 2004-09-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２０−ｈｅｔｅ産生阻害作用を有するアゾール誘導体
US8088935B2 (en) * 2003-12-23 2012-01-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of asthma
JP2005298406A (ja) * 2004-04-12 2005-10-27 Fuji Photo Film Co Ltd ５−アミノピラゾール化合物、及び該化合物を含む記録材料
CN1944383A (zh) * 2005-01-11 2007-04-11 中国医学科学院药物研究所 α－烷氧丙酸类化合物及其制法和药物用途
WO2006109846A1 (ja) * 2005-04-06 2006-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited トリアゾール誘導体およびその用途
US20100016260A1 (en) * 2006-08-01 2010-01-21 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Agonists of sphingosine-1 phosphate receptor (slp)
CA2678735A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrrole derivative having ureido group and aminocarbonyl group as substituents
WO2008126899A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ５員環へテロ環誘導体及びその医薬用途
KR20090077091A (ko) * 2008-01-10 2009-07-15 일동제약주식회사 신규 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 효능제인 화합물 및그 제조방법
WO2010058417A1 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Council Of Scientific & Industrial Research Isoxazole/isoxazoline/combretastatin linked dihydroquinazolinone hybrids as potential anticancer agents and process for the preparation thereof
US8742100B2 (en) 2009-07-30 2014-06-03 National University Of Singapore Small molecule inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase with potential anticancer activity
WO2012104875A1 (en) * 2011-02-04 2012-08-09 Council Of Scientific & Industrial Research Benzothiazole hybrids useful as anticancer agents and process for the preparation thereof
WO2014041349A1 (en) * 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
JP6503336B2 (ja) 2013-07-17 2019-04-17 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物
EP3200588A4 (en) * 2014-09-17 2018-04-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
CN107428734A (zh) 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
WO2017136699A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Epizyme, Inc Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202002267UA (en) 2020-04-29
CN111344284A (zh) 2020-06-26
US11834430B2 (en) 2023-12-05
AU2018332634A1 (en) 2020-04-30
US20210130317A1 (en) 2021-05-06
WO2019054944A1 (en) 2019-03-21
CN111344284B (zh) 2024-03-12
JP2020533386A (ja) 2020-11-19
JP7334979B2 (ja) 2023-08-29
EP3681878A1 (en) 2020-07-22
EP3681878A4 (en) 2021-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6437060B2 (ja) 縮合環類似体の抗線維症剤
EP1786773B1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
AU2009331179B2 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
EP3196197A1 (en) Indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor and preparation method therefor
TWI393708B (zh) 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法
DK2998296T3 (en) CYCLOYLIC ACID DERIVATIVE, PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
KR20160115991A (ko) Midh1 억제제로서의 벤즈이미다졸-2-아민
EA011719B1 (ru) Ингибитор высвобождения воспалительного цитокина
AU2007248341A1 (en) Benzimidazole modulators of VR1
JP6428763B2 (ja) アミド化合物
KR20200040841A (ko) 벤젠 축합 헤테로환 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20200090747A (ko) 이소프레닐시스테인 카복실 메틸트랜스퍼라제의 억제제로 유용한 화합물
EP3041835A1 (en) Liver x receptor (lxr) modulators
US20200392099A1 (en) Agents and methods for treating dysproliferative diseases
WO2023085396A1 (ja) アルポート症候群を治療または予防するための医薬組成物
WO2014096093A1 (fr) 3,5-diaryl-azaindoles comme inhibiteurs de la protéine dyrk1a pour le traitement des déficiences cognitives liées au syndrome de down et à la maladie d'alzheimer
WO2006132438A1 (ja) １，３－ベンゾチアジノン誘導体およびその用途
EP4151632A1 (en) 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine-2-amine derivative
JP2005239611A (ja) ピラゾロピリミジン誘導体およびその用途
JPH09508408A (ja) トリアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal