NO178969B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte kinazolinoner - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte kinazolinoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO178969B NO178969B NO902954A NO902954A NO178969B NO 178969 B NO178969 B NO 178969B NO 902954 A NO902954 A NO 902954A NO 902954 A NO902954 A NO 902954A NO 178969 B NO178969 B NO 178969B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- methyl
- nmr
- product
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZYYSNXPYCJHCLL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-butyl-4-oxo-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-6-yl]-3-propan-2-ylurea Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(NC(=O)NC(C)C)C=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ZYYSNXPYCJHCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USZLDIYCWMHJNZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-propan-2-yl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(C(C)C)C=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 USZLDIYCWMHJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 229
- 239000000047 product Substances 0.000 description 137
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 121
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 71
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 64
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 63
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 63
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- -1 2,3-disubstituted quinazolin-4(3H)-ones Chemical class 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 22
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 3
- OATBYCHXZQQYRV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(bromomethyl)phenyl]-2-nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 OATBYCHXZQQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBQWVSHGGMIXLR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical class CCCCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 UBQWVSHGGMIXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHMFTXCXTXBFDI-UHFFFAOYSA-N 5-[5-chloro-2-(4-methylphenyl)phenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1N=NN=C1C1=CC(=CC=C1C1=CC=C(C=C1)C)Cl)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 WHMFTXCXTXBFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-phenylbenzene Chemical group BrCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGCGMYPNXAFGFA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-nitrobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C#N MGCGMYPNXAFGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHYVBIXKORFHFM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O XHYVBIXKORFHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHAZQQFUVHRURW-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-(methylamino)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(NC)C=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 UHAZQQFUVHRURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVHGMSXFAKHUDI-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-propan-2-yl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CC(C)C1=CC=C2NC(CCCC)=NC(=O)C2=C1 FVHGMSXFAKHUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXBWFXMEJVOABP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(=O)NC2=C1 NXBWFXMEJVOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRDIVKDHLBNVLP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]-5-fluorophenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1N=NN=C1C1=CC(=CC=C1C1=CC=C(C=C1)CBr)F)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 RRDIVKDHLBNVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZPMCXAPGNFGR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1C#N LVZPMCXAPGNFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 2
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- OWEDFWZJRNPJIV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-methylphenyl)benzoate Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC(C)(C)C OWEDFWZJRNPJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTMMIGGFWWXPEE-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(4-methylphenyl)stannane Chemical compound CC1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=C1 BTMMIGGFWWXPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IOZSABODOFQWOH-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-4-oxo-1h-quinazolin-5-yl)methyl acetate Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCC)=NC(=O)C2=C1COC(C)=O IOZSABODOFQWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYISYGIZGHMRMK-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=C2NC(CCCC)=NC(=O)C2=C1 NYISYGIZGHMRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- NLRUDGHSXOEXCE-PPHPATTJSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 NLRUDGHSXOEXCE-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFOCFDXWDCHJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-nitrobenzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O XOFOCFDXWDCHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Br ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZLZWPPUNLXJEA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dimethoxy-18-[3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-acryloyloxy]-yohimbane-16-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(OC)C1OC(=O)C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 SZLZWPPUNLXJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBHNHKWJQXKRS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-5-nitrobenzonitrile Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C#N ROBHNHKWJQXKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKWEVQGVGQWEK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-oxo-6-propan-2-ylquinazolin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C(CCC)C1=NC2=CC=C(C=C2C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)O)=O)C(C)C WZKWEVQGVGQWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSSBYGPSVMSDFW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-oxoquinazolin-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C(CCC)C=1N(C2=CC=CC=C2C(N=1)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)O PSSBYGPSVMSDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZKHAUSMNDNEJY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-5-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(C)=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O DZKHAUSMNDNEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOAXDUBAUFGCHT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-6-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(C)C=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O MOAXDUBAUFGCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFZFJDUKTWWHRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-6-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound C(CCC)C1=NC2=CC=C(C=C2C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C#N)=O)C JFZFJDUKTWWHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJURBFMZQVAPOO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-6-nitro-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C(CCC)C1=NC2=CC=C(C=C2C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)O)=O)[N+](=O)[O-] CJURBFMZQVAPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBMISZNMKDKXDV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-8-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=C(C)C=CC=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O UBMISZNMKDKXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQHIGOANMZPDOE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(6-acetamido-2-butyl-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C(C)(=O)NC=1C=C2C(N(C(=NC2=CC=1)CCCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)O)=O HQHIGOANMZPDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKWSWCZJBJHLE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(6-methyl-4-oxo-2-propylquinazolin-3-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound C(CC)C1=NC2=CC=C(C=C2C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C#N)=O)C KVKWSWCZJBJHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGKFFKUTVJVPY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 RPGKFFKUTVJVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNMKHLBVHTPFW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 QWNMKHLBVHTPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOWHCCVISNMIX-UHFFFAOYSA-N 2-aminonaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O)=O)C(N)=CC=C21 CXOWHCCVISNMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHNVHCZDCSTMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(C#N)=C1 MDHNVHCZDCSTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKODNVITKISFKU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C(C#N)=C1 RKODNVITKISFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C#N AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBFIFMJPHUALRV-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCC)=NC(=O)C2=C1 WBFIFMJPHUALRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIUIYIWFAXFZBS-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-oxo-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound C(CCC)C1=NC2=CC=C(C=C2C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)=O)C(=O)O DIUIYIWFAXFZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBOODMBCKMTKJ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCC)=NC(=O)C2=C1C BRBOODMBCKMTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPETUBOPASQXHS-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6,8-dimethyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(CCCC)=NC(=O)C2=C1 ZPETUBOPASQXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFQJHZHNXUXHD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-ethyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(CC)C=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 OGFQJHZHNXUXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUSGBOROIQBGD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CC1=CC=C2NC(CCCC)=NC(=O)C2=C1 UZUSGBOROIQBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOXXHVYQDSXXFO-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-methylsulfinyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C([S+](C)[O-])C=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 KOXXHVYQDSXXFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDAHGYXACBSDBI-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-methylsulfonyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 UDAHGYXACBSDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTDTQDTPZRGLG-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(CCCC)=NC(=O)C2=C1 HBTDTQDTPZRGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQCVMRTSGFQNX-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-nitro-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound C(CCC)C1=NC2=CC=C(C=C2C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)[N+](=O)[O-] ZPQCVMRTSGFQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJFFTLVBAUWXGE-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound CCCCC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 QJFFTLVBAUWXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBPLHISKWDUMBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=C(C)C=C2NC(CCCC)=NC(=O)C2=C1 GBPLHISKWDUMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYRDWHMNDCWFEY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-8-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC(C)=C2NC(CCCC)=NC(=O)C2=C1 OYRDWHMNDCWFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMGMSDEDPGEHI-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(2-aminophenyl)phenyl]methyl]-2-butyl-6-methylquinazolin-4-one Chemical compound NC1=C(C2=CC=C(C=C2)CN2C(=NC3=CC=C(C=C3C2=O)C)CCCC)C=CC=C1 NQMGMSDEDPGEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WDCGLZUYKHTLCS-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2h-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical class C1NC(C(=O)O)CC2=NCN=C21 WDCGLZUYKHTLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQBUVYWRXKJRRR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)-1-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1CN(C=2C=3C=NN(C=3N=CN=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NQBUVYWRXKJRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCSHWJSIOUFOEX-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=NC(=O)NC2=C1 JCSHWJSIOUFOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQERQEZXXLKYCS-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-butyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCC)=NC(=O)C2=C1CBr AQERQEZXXLKYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHDRXGJRHCNJQX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-methylphenyl)-5-nitrophenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1N=NN=C1C1=CC(=CC=C1C1=CC=C(C=C1)C)[N+](=O)[O-])(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 DHDRXGJRHCNJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOJMXKARYCRCC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 VWOJMXKARYCRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRFGLEYCLAKGEC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1N=NN=C1C1=CC(=CC=C1C1=CC=C(C=C1)CBr)Cl)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 KRFGLEYCLAKGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHPSEPMXMDBKIR-UHFFFAOYSA-N 5-[5-fluoro-2-(4-methylphenyl)phenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1N=NN=C1C1=CC(=CC=C1C1=CC=C(C=C1)C)F)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 DHPSEPMXMDBKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJFWBCOXGIISC-UHFFFAOYSA-N 6-(benzylamino)-2-butyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC=1C=C2C(N(C(=NC2=CC=1)CCCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O DNJFWBCOXGIISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHBSMCFRVSVPAA-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-2-butyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound BrCC1=CC=C2NC(CCCC)=NC(=O)C2=C1 RHBSMCFRVSVPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIVICWZPMVWWSP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-quinazolin-2-one Chemical compound N1C(=O)N=CC2=CC(N)=CC=C21 MIVICWZPMVWWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHGZODIWXFBKPR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-butyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound NC=1C=C2C(N(C(=NC2=CC=1)CCCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O YHGZODIWXFBKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWLWZSYKBAGMR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-butyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(N)C=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 WSWLWZSYKBAGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZVPWNWLBSFAZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound NC=1C=C2C(N(C(=NC2=CC=1)CCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O XYZVPWNWLBSFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNDXGQJKCJSKD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-propyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CC1=CC=C2NC(CCC)=NC(=O)C2=C1 BHNDXGQJKCJSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMQGHINCJMZUHS-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound CCCC1=NC2=CC=C(C)C=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 VMQGHINCJMZUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJNRZFWRBLVNHO-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound N1C(=O)N=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 VJNRZFWRBLVNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVKIDNFZIWZGU-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-propyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(CCC)=NC(=O)C2=C1 SAVKIDNFZIWZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100181929 Caenorhabditis elegans lin-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N Delapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N 0.000 description 1
- CVBMAZKKCSYWQR-BPJCFPRXSA-N Deserpidine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cccc3 CVBMAZKKCSYWQR-BPJCFPRXSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WLQKGOLKXRAWRD-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[(2-butyl-6-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl]phenyl]phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide Chemical compound C(CCC)C1=NC2=CC=C(C=C2C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=O)C WLQKGOLKXRAWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQXCZWHVUIBGCS-UHFFFAOYSA-N N-[2-butyl-4-oxo-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-6-yl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC=1C=C2C(N(C(=NC2=CC=1)CCCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O UQXCZWHVUIBGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000061121 Rauvolfia serpentina Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- SZLZWPPUNLXJEA-FMCDHCOASA-N Rescinnamine Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@H]2[C@H](C1)CN1[C@@H](c3[nH]c4c(c3CC1)ccc(OC)c4)C2)/C=C/c1cc(OC)c(OC)c(OC)c1 SZLZWPPUNLXJEA-FMCDHCOASA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 108010045759 Teprotide Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XKALKCITUJBIPR-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-4-oxo-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-6-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCC=1C=C2C(N(C(=NC2=CC=1)CCCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O XKALKCITUJBIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKQKHVVULFGLJW-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-4-oxo-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-6-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCC=1C=C2C(N(C(=NC2=CC=1)CCCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)=O OKQKHVVULFGLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPWGOVJFFDCBF-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-butyl-4-oxo-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-6-yl]carbamate Chemical compound C1=C2C(=O)N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(CCCC)=NC2=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WLPWGOVJFFDCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229940028978 brevital Drugs 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFWTZPHPCBLWAH-UHFFFAOYSA-M chlorozinc(1+);methylbenzene Chemical compound [Zn+]Cl.CC1=CC=CC=[C-]1 MFWTZPHPCBLWAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001993 deserpidine Drugs 0.000 description 1
- ISMCNVNDWFIXLM-WCGOZPBSSA-N deserpidine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ISMCNVNDWFIXLM-WCGOZPBSSA-N 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005384 hydralazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- KDXZREBVGAGZHS-UHFFFAOYSA-M methohexital sodium Chemical compound [Na+].CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)N=C([O-])N(C)C1=O KDXZREBVGAGZHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- RPOQWNGWLKWOCW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-4-oxo-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazoline-6-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 RPOQWNGWLKWOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXYYSFJZMAWIEZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-butyl-4-oxo-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]quinazolin-6-yl]acetamide Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(NC(C)=O)C=C2C(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 TXYYSFJZMAWIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCXCABRDBBWWGY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methylprop-2-yn-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 BCXCABRDBBWWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 description 1
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960004239 pargyline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001965 rescinnamine Drugs 0.000 description 1
- SMSAPZICLFYVJS-QEGASFHISA-N rescinnamine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)\C=C\C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 SMSAPZICLFYVJS-QEGASFHISA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 description 1
- CWCSCNSKBSCYCS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2,3-dichloro-4-(2-methylidenebutanoyl)phenoxy]acetate Chemical compound [Na+].CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC([O-])=O)C(Cl)=C1Cl CWCSCNSKBSCYCS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- DAEAKVVPRJTPEQ-CSCXCSGISA-N teprotide Chemical compound N([C@@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 DAEAKVVPRJTPEQ-CSCXCSGISA-N 0.000 description 1
- 229950010186 teprotide Drugs 0.000 description 1
- CWTXLOKCLBFAGA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(2-butyl-6,8-dimethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound C(CCC)C1=NC2=C(C=C(C=C2C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)=O)C)C CWTXLOKCLBFAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQLEKORGCPYOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(2-butyl-6-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound C(CCC)C1=NC2=CC=C(C=C2C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)=O)C ZNQLEKORGCPYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGMVBKGPUKBMPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(2-butyl-6-nitro-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound C(CCC)C1=NC2=CC=C(C=C2C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)=O)[N+](=O)[O-] PGMVBKGPUKBMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUWHSDZDLQFRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(2-butyl-7-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound C(CCC)C1=NC2=CC(=CC=C2C(N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)=O)C MRUWHSDZDLQFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMZQABMTJGNEPM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(6-amino-2-butyl-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound NC=1C=C2C(N(C(=NC2=CC=1)CCCC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)=O QMZQABMTJGNEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKOWOQYYXGDSMO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-iodobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1I DKOWOQYYXGDSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L zofenopril calcium Chemical compound [Ca+2].C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1.C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L 0.000 description 1
- 229960001988 zofenopril calcium Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, substituerte kinazolinonforbindelser og derivater derav som er anvendbare som angiotensin II-antagonister ved behandling av forhøyet blodtrykk og kongestiv hjertesvikt. De substituerte kinazolinonforbindelser er således anvendbare som antihyper-tensiye midler.
Renin-angiotensinsystemet (RAS) spiller en sentral rolle ved regulering av normalt blodtrykk og synes å være kritisk involvert i hypertensjonutvikling og oppretthold-else, såvel som kongestiv hjertesvikt. Angiotensin II (All),
et octapeptidhormon, produseres hovedsakelig i blodet under spaltning av angiotensin I med angiotensinomdannende enzym (ACE) lokalisert på endotelet av blodkar i lunger, nyrer og mange andre organer, og er sluttproduktet av RAS. All er en kraftig arteriell vasokonstriktor som utøver sin virkning ved interaksjon med spesifikke reseptorer tilstedeværende på cellemembraner. En av de mulige måter for å kontrollere RAS
er angiotensin II-reseptorantagonisme. Flere peptidanaloger av All er kjent for å inhibere effekten av dette hormon ved konkurrerende blokkering av reseptorene, men deres eksperi-mentelle og kliniske anvendelser er blitt begrenset ved deres delvise agonistaktivitet og mangel på oral absorpsjon
(M. Antonaccio, Clin. Exp. Hypertens. A4, 27-46 (1982); D.H.P. Streeten og G.H. Anderson, Jr. - Handbook of Hypertension, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs,
red. A.E. Doyle, vol. 5, s. 246-271, Elsevier Science Pub-lisher, Amsterdam, Nederland, 1984).
Nylig er flere ikke-peptidforbindelser blitt beskrevet som AII-antagonister. Illustrative for slike forbindelser er de som er beskrevet i US patentskrifter nr. 4.207.324, 4.340.598, 4.576.958, 4.582.847 og 4.880.804 og i Europapatentsøknader 028.834, 245.637, 253.310 og 291.969, og
i artikler av A.T. Chiu et al., (Eur. J. Pharm. Exp. Therap., 157, 13-21 (1988)) og av P.C. Wong et al., (J. Pharm. Exp. Therap., 247_, 1-7 (1988), Hypertension, 13., 489-497 (1989)). Alle de US patentskrifter som er angitt, Europapatentsøknader 028.834 og 253.310 og de to artikler, beskriver substituerte
imidazolforbindelser som generelt er bundet gjennom en lavere alkylbro til en substituert fenylgruppe. Europapatentsøknad 245.637 beskriver derivater av 4,5,6,7-tetrahydro-2H-imidazo-[4,5-c]pyridin-6-carboxylsyre og analoger derav som antihypertensive midler.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen (I): hvori R<1> er (a) -C02H,
R<2a> er (a) H,
(b) halogen, (Cl, Br, I, F),
R6 er
(b) rettkjedet eller forgrenet C1-C6-alkyl, eventuelt substituert med C^-C^-alkoxy,
R<8a> og R<8b> er uavhengig
(a) H,
(b) C^-Cg-alkyl eller substituert C^-Cg-alkyl med en substituent valgt fra gruppen bestående av -0H,
Ci-C^-alkoxy, -0-COR<4>,
(e) halogen (Cl, Br, I, F),
(i) -S(0)x-R<23>,
(j) -COOR<4>,
(1) -NR<4>R<23>,
(m) -NR<4>COR<23>,
(n) -NHCOOR<23>,
(P) -N02,
(r) -NHCONR<4>R23,
(s) -NH2,
R4 er rettkjedet eller forgrenet C1-C6-alkyl eller H,
R<23> er C^Cg-alkyl, benzyl,
X = 0,1 eller 2,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Særlig foretrukne forbindelser av formel I er 2-butyl-6-isopropyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)-methyl]kinazolin-4(3H)-on og 2-butyl-6-(N-isopropylcarbamoyl)amino-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)-methyl]kinazolin-4(3H)-on.
Ved navngivelse av forbindelser av formel (I) som inneholder en bifenylmethylsubstituent, skal det bemerkes at følgende to navn for forbindelse (i) vist i det etter-følgende, anses å være ekvivalente:
(1) 2-butyl-6-methyl-3-[(2•-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)-methyl]kinazolin-4(3H)-on eller (2) 2-n-butyl-6-methyl-3-[(2•-(tetrazol-5-yl)[1,1']bifenyl-4-yl)methyl]kinazolin-4(3H)-on.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av formelen:
hvori R6, R8a og R8<b> er som ovenfor definert, omsettes med en
forbindelse av formelen:
hvori R<1>, R2a, R<2b>, R3a, R3<b> og X er som ovenfor definert, og Q er en forlatende gruppe, under dannelse av forbindelsen av formel (I), etterfulgt av fjerning av beskyttende grupper, om nød-vendig, rensing av angitte forbindelse (I) og eventuelt fremstilling av et salt derav på konvensjonell måte, eller
b) en forbindelse av formelen
hvori R2a, R<6>, R<8a> og R<8b> er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av formel: under dannelse av forbindelser med formel I hvori R<1> er
og eventuelt fremstilling av et salt derav på konvensjonell måte.
Det etterfølgende reaksjonsskjerna illustrerer den generelle fremstilling av 2,3-disubstituerte kinazolin-4(3H)-oner av formel (I) ifølge kravalternativ a). Et egnet substituert 2-substituert kinazolin-4(lH)-on (6) alkyleres under anvendelse av natriumhydrid og det egnede alkylhalogenid (eller pseudohalogenid). Denne reaksjon gir enkelte ganger noe O-alkylert produkt, generelt mindre enn 20% av de isolerte reaksj onsprodukter.
Reaksjonsskjerna
DMF = dimethylformamid
Syntese av 2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- oner fra nitriler ifølge kravalternativ b)
Generell prosedyre for omdannelse av bifenylnitril til tetrazol er beskrevet i det etterfølgende:
Til en løsning av 0,28 mmol av nitrilet oppløst i
2 ml tørt toluen, ble det tilsatt 0,56 mmol trimethylstannylazid (se tidligere avsnitt for fremstilling). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten ved hvilket tidspunkt ytterligere 0,56 mmol azid ble tilsatt og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløps-kjøling i ytterligere 12 timer. Den resulterende suspensjon ble suspendert i 50 ml EtAOc og vasket med mettet NH^Cl
(3 x 10 ml) og tørket over MgSO^. Løsningen ble filtrert
og konsentrert i vakuum. Rensemetoden og spektraldata er vist i det etterfølgende.
Det vil forstås av fagmannen at de beskyttende grupper vil bli valgt til å være forenlige med de etter-følgende reaksjonsbetingelser. Sluttelig fjernes disse for å danne de aktive forbindelser av formel (I). Eksempelvis er R<1 >som carboxyl ofte beskyttet som dets t-butylester som i det siste trinn fjernes ved behandling med trifluoreddiksyre. Vandig eddiksyre anvendt over natten er en foretrukket metode for å fjerne en tritylbeskyttende gruppe for å frigi en R<1->tetrazolgruppe.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen danner salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer og baser som også er innen oppfinnelsens ramme. Slike salter innbefat-ter ammoniumsalter, alkalimetallsalter slik som natrium- og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter slik som calcium og magnesiumsalter, salter med organiske baser, f.eks. dicyclo-hexylaminsalter, N-methyl-D-glucamin, salter med aminosyrer slik som arginin, lysin og lignende. Også salter med organiske og uorganiske syrer kan fremstilles, f.eks. HC1, HBr, H2S<~>4' H3P04' methansulfonsyre, toluensulfonsyre, malein-syre, fumarsyre, kamfersulfonsyre. De ikke-toksiske, fysiologisk akseptable salter er foretrukne selv om andre salter også er anvendbare, f.eks. ved isolering eller rensing av produktet.
Saltene kan dannes på konvensjonell måte slik som
ved omsetning av den frie syre-eller baseform av produktet med én eller flere ekvivalenter av den egnede base eller
syre i et løsningsmiddel eller medium hvori saltet er uløselig, eller i et løsningsmiddel slik som vann som deretter fjernes i vakuum eller ved frysetørring eller ved ut-bytting av kationene av et eksisterende salt med et annet kation på en egnet ionebytterharpiks.
Angiotensin II (All) er en kraftig arteriell vasokonstriktor og utøver sin virkning ved interaksjon med spesifikke reseptorer tilstedeværende på cellemembraner.
De her beskrevne forbindelser virker som konkurrerende antagonister av All ved reseptorene. For å identifisere AII-antagonister og bestemme deres effektivitet in vitro, ble følgende to ligandreseptorbindingsbestemmelser etablert.
Reseptorbindingsbestemmelse under anvendelse av kanin-aortamembranpreparat
Tre fryste kaninaortaer (erholdt fra Pel-Freeze Biologicals) ble suspendert i 5 mM Tris-0,25 M sucrose,
pH 7,4 buffer (50 ml), homogenisert og deretter sentri-
fugert. Blandingen ble filtrert gjennom et osteklede, og supernatanten ble sentrifugert i 30 minutter ved 20.000
opm ved 4°C. Den således erholdte pellet ble resuspendert i 30 ml 50 mM Tris-5 mM MgCl2 buffer inneholdende 0,2% kvegserumalbumin og 0,2 mg/ml bacitracin, og suspensjonen ble anvendt for 100 prøverør. Prøver testet for screening, ble foretatt in duplo. Til membranpreparatet (0,25 ml)
ble det tilsatt <125>I-Sar<1>Ile<8->angiotensin II [erholdt fra New England Nuclear] (10 ul: 20.000 cpm) med eller uten testprøven, og blandingen ble inkubert ved 37°C i 90 minutter. Blandingen ble deretter fortynnet med iskald 50 mM Tris-0,9% NaCl, pH 7,4 (4 ml) og filtrert gjennom et glassfiberfilter (GF/B Whatman 2,4" diameter). Filteret ble gjennombløtet i scintillasjonscocktail (10 ml) og tellet med hensyn til radioaktivitet under anvendelse av Packard 2660 Tricarb væskescintillasjonsteller. Den inhiberende konsentrasjon (IC^Q) av potensiell AII-antagonist som gir 50% fortrengning av det totalt spesifikt bundne 125 I-Sar 1 Ile 8-angiotensin II, ble presentert som et mål for effektiviteten av slike forbindelser som AII-antagonister.
Reseptorbestemmelse under anvendelse av kvegadrenal cortex-preparat
Kvegadrenal cortex ble valgt som kilde for AII-reseptoren. Oppveid vev (0,1 g behøves for 100 prøverør) ble suspendert i Tris.HCl (50 mM), pH 7,7 buffer og homogenisert. Homogenatet ble sentrifugert ved 20.000 opm i 15 minutter. Supernatant ble kastet og pelletene resuspendert i buffer [Na2HP04 (10 mM)-NaCl (120 mM)-dinatrium EDTA (5 mM) inneholdende fenylmethansulfonylfluorid (PMSF) (0,1 mM)].
(For screening av forbindelsene ble generelt duplikater av rørene anvendt). Til membranpreparatet (0,5 ml) ble det tilsatt <3>H-angiotensin II (50 mM) (10 ul) med eller uten testprøven, og blandingen ble inkubert ved 37°C i 1 time. Blandingen ble deretter fortynnet med Tris-buffer (4 ml) og filtrert gjennom et glassfiberfilter (GF/B Whatman 2,4" diameter). Filteret ble gjennombløtet i scintillasjonscocktail (10 ml) og tellet med hensyn til radioaktivitet
under anvendelse av Packard 2660 Tricarb væskescintillasjonsteller. Den inhiberende konsentrasjon (IC50) av potensiell AII-antagonist som gir 50% fortrengning av det totalt spesxfikt bundne <3>H-angiotensin II, ble presentert som et mål for effektiviteten av slike forbindelser som AII-antagonister.
Den potensielle antihypertensive effekt av forbindelsene beskrevet ifølge oppfinnelsen, kan evalueres under anvendelse av den metodikk som er beskrevet i det etter-følgende: Charles River Sprague-Dawley hannrotter (300-375 g) ble bedøvet med methohexital (Brevital; 50 mg/kg i.p.), og trakéa ble kanylert med PE 205-slange. En rustfri stav (1,5 mm tykk, 150 mm lang) ble innsatt i øyehulen av det høyre øye og ned i spinalkanalen. Rottene ble umiddelbart plassert på en Harvard Rodent ventilator (hastighet - 60 slag pr. minutt, volum - 1,1 cm 3 pr. 100 g kroppsvekt). Den høyre karotidarterie ble ombundet, både venstre og
høyre vagalnerver ble kuttet, og venstre karotidarterie ble kanylert med en PE 50-slange for legemiddeladministrering,
og kroppstemperaturen ble opprettholdt ved 37°C med en termostatisk regulert varmepute som mottok inngangssignaler fra en rektal temperatursonde. Atropin (1 mg/kg i.v.) ble deretter administrert, og 15 minutter senere propranolol (1 mg/kg i.v.). 30 minutter senere ble angiotensin II eller andre agonister administrert intravenøst med 30 minutters intervaller, og økningen i det diastoliske blodtrykk ble nedtegnet før og etter legemiddel- eller bæreradministrer-ingen.
Under anvendelse av den ovenfor beskrevne metodo-logi, ble representative forbindelser ifølge oppfinnelsen evaluert og funnet å utvise en aktivitet på minst IC,-q<50 uM og som dermed utviser og bekrefter anvendeligheten av disse forbindelser som effektive AII-antagonister.
De etterfølgende data illustrerer den terapeutiske aktivitet.
Forbindelsene er således anvendbare ved behandling av hypertensjon. De er også av verdi ved behandling av akutt og kronisk kongestiv hjertesvikt. Disse forbindelser kan også forventes å være anvendbare ved behandling av sekundær hyper-aldosteronisme, primær og sekundær pulmonal hyperaldostero-nisme, primær og sekundær pulmonal hypertensjon, nyresvikt slik som diabetisk nefropati, glomerulonefritis, scleroderma, glomerulær sclerose, proteinuria av primær, renal sykdom, renal sykdom av sluttrinn, renal transplantasjonsterapi og lignende, renal, vaskulær hypertensjon, venstre ventrikulær dysfunksjon, diabetisk retinopati og ved behandling av vasku-lære sykdommer slik som migrene, Raynauds sykdom, luminal hyperplasi og for å minimere den aterosklerotiske prosess. Anvendelse av forbindelsene for disse og lignende sykdommer vil være innlysende for fagmannen.
Forbindelsene er også anvendbare for å behandle for-høyet intraokulart trykk og for å øke retinal blodstrømning og kan administreres til pasienter med behov for slik behandling med typiske farmasøytiske formuleringer slik som tabletter, kapsler, injiserbare løsninger og lignende, såvel som topiske, okulare formuleringer i form av løsninger, salver, innset-ninger, geler og lignende. Farmasøytiske formuleringer fremstilt for å behandle intraokulart trykk, vil typisk inneholde ca. 0,1 til 15 vekt%, fortrinnsvis 0,5 til 2 vekt% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Ved behandling av hypertensjon og kliniske tilstander angitt ovenfor, kan forbindelsene anvendes i preparater slik som tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering, stikkpiller for rektal administrering, sterile løsninger eller suspensjoner for parenteral eller intramuskulær administrering og lignende. Forbindelsene kan administreres til pasienter (dyr og mennesker) med behov for slik behandling, i doser som vil tilveiebringe optimal farmasøytisk effekt. Selv om dosen vil variere fra pasient til pasient avhengig av arten og strengheten av sykdommen, pasientens vekt, spesialdietter som følges av pasienten, ledsagende medikamentering og andre faktorer som fagmannen vil erkjenne, vil doseringsområdet generelt være 1 til 1000 mg pr. pasient pr. dag som kan administreres i enkle eller multiple doser. Fortrinnsvis vil doseområdet være 2,5 til 250 mg pr. dag, mer fordelaktig 2,5 til 75 mg pr. pasient pr. dag.
Forbindelsene kan også administreres i kombinasjon med andre antihypertensive og/eller diuretiske og/eller angiotensinomdannende enzyminhibitorer og/eller calciumkanal-blokkere. Eksempelvis kan forbindelsene gis i kombinasjon med slike forbindelser som amilorid, atenolol, bendroflumethiazid, klorthalidon, klorthiazid, klonidin, kryptenaminacetater og kryptenamintannater, deserpidin, diazoxyd, guanethidensulfat, hydralazinhydroklorid, hydroklorthiazid, metolazon, metoprol-oltartrat, methyklothiazid, methyldopa, methyldopahydroklorid, minoxidil, pargylin-hydroklorid, polythiazid, prazosin, propranolol, rauwolfia serpentina, rescinnamin, reserpin, natrium-nitroprussid, spironolacton, timololmaleat, tri-klormethiazid, trimethofan-kamsylat, benzthiazid,
kinethazon, tikrynafan, triamteren, acetazolamid, amino-fyllin, cyclothiazid, ethakrynsyre, furosemid, merethoxyllin-prokain, natriumethakrynat, kaptopril, delapril-hydroklorid, enalapril, enalaprilat, fosinopril-natrium, lisinopril, pentopril, kinapril-hydroklorid, ramapril, teprotid, zofenopril-calcium, diflusinal, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, niludipin, nimodipin, nisoldipin,
nitrendipin og lignende, såvel som blandinger og kombinasjoner derav.
Typisk kan den individuelle daglige dose for disse kombinasjoner variere fra 1/5 av den minimalt anbefalte, kliniske dose til det maksimalt anbefalte nivå for enhetene når de gis hver for seg.
For å illustrere disse kombinasjoner kan en av
For å illustrere disse kombinasjoner kan en av angiotensin II-antagonistene som er effektiv klinisk i området 2,5-250 mg pr. dag, effektivt kombineres til nivåer på 0,5-250 mg pr. dag med følgende forbindelser med de angitte, daglige doseområder: hydroklorthiazid (15-200 mg), klorthiazid (125-2000 mg), ethakrynsyre (15-200 mg), amilorid (5-20 mg), furosemid (5-80 mg), propranolol (20-480 mg), timololmaleat (5-60 mg), methyldopa (65-2000 mg), felodipin (5-60 mg), nifedipin (5-60 mg) og nitrendipin (5-60 mg). I tillegg kan trippel-legemiddelkombinasjoner av hydroklorthiazid (15-200 mg) pluss amilorid (5-20 mg) pluss angiotensin II-antagonist (3-200 mg) eller hydroklorthiazid (15-200 mg) pluss timololmaleat (5-60 mg) pluss angiotensin II-antagonist (0,5-250 mg) eller hydroklorthiazid (15-200 mg) og nifedipin (5-60 mg) pluss en angiotensin II-antagonist (0,5-250 mg) være effektive kombinasjoner for å regulere blodtrykk i hypertensive pasienter. Selvsagt kan disse doseområder justeres på en enhetsbasis om nødvendig for å muliggjøre oppdelt daglig dosering, og som angitt ovenfor, vil dosen variere avhengig av arten og strengheten av sykdommen, vekten av pasienten, spesialdietter og andre faktorer.
Typisk kan disse kombinasjoner formuleres i farma-søytiske preparater som diskutert i det etterfølgende.
Ca. 1 til 100 mg av en forbindelse eller blanding
av forbindelser av formell eller et fysiologisk akseptabelt salt sammensettes med en fysiologisk akseptabel bærer, eksipiens, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliserings-middel, smaksgivende middel, etc, i en enhetsdoseringsform som er vanlig akseptert innen den farmasøytiske praksis. Mengden av aktiv substans i disse preparater er slik at en egnet dose innen det angitte doseringsområde erholdes.
Eksempler på adjuvanser som kan inkorporeres i
tabletter, kapsler og lignende, er følgende: et bindemiddel slik som gummitragant, acacia, maisstivelse eller gelatin;
en eksipiens slik som mikrokrystallinsk cellulose; et opp-brytende mdidel slik som maisstivelse, pregelatinert stiv-else, alginsyre og lignende; et smøremiddel slik som mag-nesiumstearat; et søtningsmiddel slik som sucrose, lactose eller saccharin; et smaksgivende middel slik som pepper-mynte, vintergrønnolje eller kirsebær. Når doseringsenhets-formen er en kapsel, kan den inneholde i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type, en væskeformig bærer slik som en fettolje. Forskjellige andre materialer kan være til stede slik som belegg eller på annen måte for å modifisere den fysikalske form av doseringsenheten. Eksempelvis kan tabletter belegges med skjellakk, sukker eller begge deler. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelse, sucrose som søtningsmiddel, methyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et fargestoff og et smaksgivende middel slik som kirsebær eller appelsin-smak.
Sterile preparater for injeksjon kan formuleres i henhold til konvensjonell farmasøytisk praksis ved oppløs-ning eller suspendering av den aktive substans i en bærer slik som vann for injeksjon, en naturlig forekommende vege-tabilsk olje slik som sesamolje, kokosnøttolje, peanøtt-olje, bomullsfrøolje, etc, eller en syntetisk fettbærer slik som ethyloleat eller lignende. Buffere, konserveringsmidler, antioxydanter og lignende, kan inkorporeres om nød-vendig.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene av formel (I). Alle ^-NMR-spektra ble nedtegnet på et Varian XL-300 Fourier transformspektrometer. Kjemiske skiftninger er angitt som (deler pr. million) ned-felts fra tetrametylsilan. Massespektra ble erholdt fra Merck & Co. massespektralfasiliteter i Rahway, N.J. Analytisk TLC ble utført på E.M. Merck prebelagte silicaplater (0,25 mm glass, Kieselgel 60 F254 ) med UV-visualisering. Alle kromato-graferinger ble utført på E.M. Merck silicagel. Alle reak-sjoner ble utført under en atmosfære av tørt nitrogen under standardbetingelser for fagmannen.
Fremstilling av bifenyl- syntetiske mellomprodukter:
2- t- butoxycarbonyl- 4'- methylbifenyl
Til en løsning av 30 g p-bromtoluen i 150 ml tørr ether ved -78°C ble en løsning av t-BuLi i pentan (1,7 M)
(210 ml) langsomt tilsatt i løpet av 1,5 time under anvendelse av en dråpetrakt. Badet ble deretter fjernet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Innholdet i kolben ble deretter langsomt tilsatt (under anvendelse av en kanyle) ved romtemperatur til en for-blandet løsning av ZnCl2 i ether (1 M, 180 ml) og tørt THF (360 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved denne temperatur, hvorpå oppslemmingen ble tilsatt (under anvendelse av en kanyle) til en løsning av 2-t-butoxycarbonyljodbenzen (35,6 g) og NiCl2(Ph3P)2 (2,1 g) i tørt THF (360 ml). Etter omrøring i romtemperatur over natten (18 timer) ble blandingen helt langsomt under omrøring over i iskald 0,5 N HC1 (1500 ml). Det organiske lag ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 3 x 300 ml ether. Det kombinerte, organiske lag ble vasket med vann, saltvann og deretter tørket over MgSO^. Fjerning av løsningsmidlet ga det urene produkt som en olje (32 g). Materialet ble renset på en silicagel-flashkolonne under anvendelse av ethylacetat-hexan (1:12) under dannelse av tittelforbindelsen som en olje (24 g, 76%). <X>H NMR (CDC13) : Sl,24 (s,9H),
2,42 (s,3H), 7,2-7,8 (m,8H); FAB-MS: m/e 269 (M+H).
4- brommethy1- 2'- t- butoxycarbonylbifenyl
Til en løsning av 2-t-butoxycarbonyl-4'-methylbifenyl (25,3 g, 95 mmol) i CC14 (200 ml) ble det tilsatt nylig åpnet N-bromsuccinimid (17,6 g, 0,099 mol) og di-benzoylperoxyd (2,28 g, 0,0094 mol). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble vasket med mettet NaHSO^
(1 x 50 ml), mettet NaHC03 (1 x 50 ml), vann (1 x 50 ml), mettet NaCl (1 x 50 ml) og tørket over MgSO^. Løsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst 1 100 ml varm hexan. Krystallisering fant gradvis sted etter hvert som løsningen ble avkjølt. Kolben ble sluttelig avkjølt til -20°C, og bunnfallet ble gjenvunnet ved filtrering. Det faste materiale ble vasket med iskald hexan og tørket i vakuum under dannelse av 2 7 g (88%) av et hvitt, fast stoff. "'■H NMR (CDC13) : 1,23 (s, 9H) , 4,53 (s, 2H) , 7,2-7,5 (m, 7H), 7,68 (d, 1H).
2- cyano- 4'- methylbifenyl
Til en løsning av 30 g p-bromtoluen i 150 ml tørr ether ved -78°C ble en løsning av 210 ml t-BuLi i pentan (1,7 M) langsomt tilsatt over en periode på 1,5 time under anvendelse av en dråpetrakt. Badet ble deretter fjernet,
og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Innholdet av kolben ble deretter langsomt tilsatt (under anvendelse av en kanyle) ved romtemperatur til en på forhånd blandet løsning av ZnCl2 i ether (IM) (180 ml) og tørt THF (360 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved denne temperatur, hvorpå oppslemmingen ble tilsatt (under anvendelse av en kanyle) til en løsning av 2-brombenzonitril (21,3 g) og NiCl2(Ph3P)2 (2,1 g) i tørt THF (300 ml).
Etter omrøring ved romtemperatur over natten (18 timer) ble blandingen helt langsomt under omrøring over i iskald 1 N HC1 (1500 ml). Det organiske lag ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 3 x 300 ml ether. Det kombinerte, organiske lag ble vasket med vann, saltvann og ble deretter tørket over MgS04« Fjerning av løsningsmidlet ga det urene produkt som en halvfast masse (34 g). Materialet ble renset på en silicagel-flashkolonne under anvendelse av ethylacetat-hexan (1:12) under dannelse av det ønskede nitril som et lavtsmeltende, fast materiale (28 g, 88%) .
<X>H NMR (CDC13): 2,42 (s, 3H), 7,2-7,8 (m, 8H); FAB-MS:
m/e 194 (M<+>+l).
Trimethylstannylazid
Til en konsentrert løsning av NaN^ (1,2 kg, 18,5 mol) i 3 1 vann ble en løsning av trimethyltinnklorid (600 g, 3 mol) i 400 ml dioxan tilsatt i tre porsjoner under kraftig omrøring. Et bunnfall ble dannet umiddelbart. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble blandingen filtrert. Residuet ble vasket med vann og tørket under sug og deretter i vakuum over <p>2°5* Utbytte 541 g (88%) ,
sm.p. 120-122°C.
5-[ 2-( 4'- methylbifenyl)] tetrazol
Til en løsning av 2-cyano-4<1->methylbifenyl (390 g, 2,02 mol) i 2,3 1 toluen ble det tilsatt trimethyltinnazid (525 g, 2,55 mol) ved romtemperatur. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer, avkjølt til romtemperatur, filtrert, vasket med toluen og sugetørret i en trakt. Bunnfallet ble resuspendert i 3,5 1 toluen og 250 ml THF ble tilsatt. Vannfritt HC1 ble boblet inn ved en moderat hastighet ved romtemperatur under dannelse av en klar løsning (45 minutter). Tilsetning av HCl-gass ble fortsatt i ytterligere 20 minutter under omrøring, hvorpå et hvitt bunnfall ble dannet. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Det faste produkt ble filtrert, vasket med toluen etterfulgt av ether og deretter tørket under vakuum. Dette ga 250 g (53% utbytte av tetrazolen, sm.p. 152-154°C; <X>H NMR (CDC13): 2,40 (s, 3H), 7,19 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 8,25 (dd, 1H).
N- trifenylmethyl- 5-[ 2-( 4'- methylbifenyl)] tetrazol
Til en blakk løsning av 5-[2-(4<1->methylbifenyl)]-tetrazol (250 g, 1,06 mol) i 4 1 CH2C12 ble tilsatt tri-fenylmethylklorid (310 g, 1,11 mol) ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble omrørt, og triethylamin (190 ml,
138 g, 1,36 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 90 minutter. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, vasket med vann (2x1 liter) og tørket over MgSO^, filtrert gjennom en silicagelplugg og konsentrert på en rotasjonsfordamper til et fast materiale. Dette ble krystallisert fra toluen under dannelse av produktet som et off-white, fast materiale (425 g, 84%); sm.p. 166-168°C; 1H NMR (CDC13): 2,28
(s, 3H), 6,9-7,05 (m, 10H), 7,2-7,5 (m, 12H), 7,9 (dd, 1H):
N- trifenylmethyl- 5-[ 2-( 4'- brommethylbifenyl)] tetrazol
Til en løsning av N-trifenylmethy1-5-[2-(4'-methylbifenyl) ]tetrazol (425 g, 0,89 mol) i CC14 (4,0 1) ble det tilsatt N-bromsuccinimid (159 g, 0,89 mol) og dibenzoyl-peroxyd (22 g, 0,089 mol). Blandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 2 timer, ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av en tykk olje. Tilsetning av ether (2,0 1) til denne olje resulterte i en klar løsning etterfulgt av krystallisering, filtrering ga et hvitt, fast materiale (367 g, 74%);
sm.p. 137-139,5°C; <1>H NMR (CDC13): 4,38 (s, 2H), 6,9-8,0
(m, 23H).
N- trifenylmethy1- 5-[ 2-( 4'- aminomethylbifenyl)] tetrazol
Til en suspensjon 11,15 g (22 mmol) N-trifenylmethyl-5-[2-(4'-brommethylbifenyl)]-tetrazol i 55 ml tørt DMSO ble det tilsatt 1,23 g (25 mmol) LiN3. Blandingen ble gradvis klaret og erstattet med et nytt hvitt bunnfall. Blandingen ble omrørt i 6 timer og filtrert. Bunnfallet ble vasket med 50 ml vann. Noe ytterligere bunnfall ble dannet i det blandede filtrat, og dette ble refiltrert og residuet vasket med 30 ml MeOH og 100 ml vann. Det faste produkt ble tørket i vakuum over natten. Det urene azid (9,89 g, 20,8 mmol) ble oppløst i 50 ml tørt THF og behandlet med 5,73 g (22 mmol) trifenyl-fosfin porsjonsvis. Nyutvikling ble observert under tilsetningen. Etter 4 timer ble løsningen behandlet med 0,63 ml
(34 mmol) vann og omrørt over natten. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 95:5:0,01 CHC13:Me0H:NH40H. 6,83 g (15,4 mmol) av et hvitt, fast materiale ble gjenvunnet, 69% totalt utbytte. <1>H NMR (CDC13): 3,74 (s, 2H), 6,88 (m, 5H), 7,06 (q, 4H, J=8,l Hz), 7,22-7,52 (m, 13H), 7,95 (m, 1H).
Fremstilling av ytterligere funksjonaliserte bifenyler
Fremstilling av: N-trifenyl-5-(4 *-brommethyl-4-klorbifen-2- yl) tetrazol
Trinn 1: 2- cyano- 4'- methyl- 4- nitrobifenyl
Til en løsning av p-tolyltrimethyltinn (389 mg, 1,525 mmol) i 5 ml tørt toluen under N2 ble tilsatt 2-brom-5-nitrobenzonitril (276 mg, 1,22 mmol) og Pd(PPh3)4
(176 mg; 10 mol%). Reaksjonsblandingen ble omrørt under til-bakeløpskjøling under N2 i 24 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, og det faste materiale ble fjernet ved filtrering gjennom en pute av celitt. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved flashkromatografi på en silicagelkolonne og eluert med Hex/EtOAc (10:1) under dannelse av 214 mg (74%) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast materiale.
<1>H NMR (300 MHz, CDC13) S 2,42 (s, 3H), 7,32 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,61 (s, 1H).
Trinn 2: N-trifenylmethyl-5-(4'-methy1-4-nitrobifen-2-yl)-tetrazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å starte fra 2-cyano-4-nitro-4<1->methylbifenyl (trinn 1) i henhold til prosedyrer beskrevet i Europapatentsøknad EP 0.291.969. -""H NMR (300 MHz, CDC13) £2,28 (s, 3H) , 6,89 (d, 6H) , 6,98 (ABq, 4H) , 7,22-7,37 (komp., 9H) , 7,56 (d, 1H) , 8,31 (dd, 1H) , 8,75 (d, 1H).
Trinn 3: N-trifenylmethy1-5-(4-klor-4'-methylbifen-2-yl)-tetrazol
En løsning av N-trifenylmethyl-5-(4'-methyl-4-nitro-bifen-2-yl)tetrazol (0,115 g, 0,224 mmol) i MeOH/DMF
(2 ml/12 ml) ble underkastet hydrogenering ved 40 psi H2 med 10% Pd på carbon (50 mg) ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Trifenylmethylgruppen var blitt tapt under hydrogeneringen. Den urene 4-aminoforbind-else ble oppløst i 3 ml iseddik og tilsatt langsomt til en avkjølt (0°C) løsning av NaN02 (28,8 mg, 0,417 mmol) i konsentrert svovelsyre (1 ml). Diazoniumløsningen ble om-rørt grundig i 2 timer og ble deretter langsomt tilsatt til en avkjølt (0°C) løsning av CuCl (0,449 g; 20 ekvivalenter) i konsentrert HC1. Denne blanding ble omrørt i 30 minutter og ble deretter helt over H20 og ekstrahert med Et20/EtOAc. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med H20 og saltvann, ble tørket over MgSO^ og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi på en silicagelkolonne og eluert med Hex/EtOAc/HOAc (80:20:1) under dannelse av 27 mg (45% for 2 trinn) av 5-(4-klor-4<1->methyl-bif en-2-yl) tetrazol . Den frie tetrazol ble oppløst i CH2C12 (3,5 ml) og NEt3 (0,035 ml, 2,5 ekvivalenter), og Ph3CCl (27 mg, 1,0 ekvivalent) ble tilsatt. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med Et20, vasket med 10% sitronsyre, 1 N NaOH og saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt MgSO^ og konsentrert i vakuum under dannelse av 51,2 mg (100%) av uren N-trifenylmethyl-5-(4-klor-4'-methyl-bifen-2-yl)tetrazol. "4 NMR (300 MHz, CDC13) £2,26 (s, 3H) , 6,91 (d, 6H) , 6,94 (ABq, 4H) , 7,20-7,25 (komp., 7H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,99 (dd, 1H) .
Trinn 4: N-trifenylmethyl-5-(4'-brommethyl-4-klor-bifen-2-yl) tetrazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å starte fra N-trifenylmethy1-5-(4-klor-4'-methyl-bifen-2-yl)tetrazol (trinn 1 til 3) i henhold til prosedyrer beskrevet i Europa-
patentsøknad EP 0.291.969.
Fremstilling av: 4- brommethyl- 2'- nitrobifenyl
Trinn 1: 4- methyl- 2'- nitrobifenyl
En 1 liters trehalset 24/40 rundkolbe utstyrt med mekanisk rører, en 250 ml konstant trykkaddisjonsstrakt med et nitrogeninnløp ved toppen og en membran, ble flamme-tørket, avkjølt og deretter fylt med en løsning av 29,07 g (0,17 mol) p-bromtoluen i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Løsningen ble omrørt og av-kjølt til -78°C, og 200 ml (0,34 mol) av en 1,7 M løsning av t-butyllithium i pentan ble tilsatt via dråpetrakten i løpet av 30 minutter. Når tilsetningen var fullført, ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og fikk oppvarmes til romtemperatur. Dråpetrakten ble deretter fylt med 170 ml (0,17 mol) av en 1,0 M løsning av sinkklorid i diethylether som ble tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av en 10-minutters periode. En separat 1-liters trehalset 24/40 rundkolbe utstyrt med mekanisk rører, et nitrogeninnløp og en membran, ble flamme-tørket, avkjølt og deretter fylt med 4,04 g (6,0 mmol) bis-(trifenylfosfin)palladium(II)-klorid og 50 ml vannfritt tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Omrøreren ble startet, og 8,0 ml av en 1,5 M løsning (12 mmol) av diiso-butylaluminiumhydrid i toluen ble tilsatt til suspensjonen via en sprøyte. Katalysatoren ble omrørt i ytterligere 10 minutter ved romtemperatur, hvorpå en løsning av 23,23 g (0,115 mol) l-brom-2-nitrobenzen i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt. Suspensjonen av tolylsinkklorid ble deretter overført til den andre kolbe via en kanyle med stor diameter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 45 minutter ved romtemperatur, hvorpå mesteparten av tetra-hydrofuranet ble fjernet på en rotasjonsfordamper. Den resulterende olje ble fordelt mellom ethylacetat og 1,0 N saltsyre. Det organiske lag ble vasket suksessivt med vann og saltvann, ble deretter tørket (MgSO^), filtrert og fordampet. Restoljen ble renset på en silicagel-flashkromatografikolonne eluert med 10% ethylacetat-hexan som ga etter fordampning og tørking i vakuum 15,43 g (63%) av produktet som en viskøs, gul olje: NMR (CDC13): S2,36 (s, 3H) , 7,16-7,24 (m, 4H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,80 (d, J=10 Hz, 1H); MS (FAB) m/e 214 (MH<+>).
Trinn 2: 4- brommethyl- 2'- nitrobifenyl
En 2-liters 24/40 trehalset rundkolbe utstyrt med mekanisk rører, en tilbakeløpskjøler og en stopper, ble fylt med 15,427 g (72 mmol) 4-methyl-2•-nitro[1,1'-bifenyl], 1,2 1 carbontetraklorid, 14,164 g (80 mmol) N-bromsuccinimid og 0,50 g 2,2'-azobis-(2-methylpropionitril). Den- om-rørte reaksjonsblanding ble kokt under tilbakeløpskjøling under en nitrogenatmosfære i 4 timer og ble deretter av-kjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble fordampet i vakuum, og restoljen ble renset på en silicagel-flashkromatografikolonne eluert med 10% ethylacetat-hexan. Fordampning av de rene fraksjoner ga produktet som et gult, krystallinsk, fast materiale (7,83 g, 37%) som hadde: sm.p. 109-110°C; NMR (CDC13): S 4,52 (s, 2H), 7,24-7,30
(m, 2H), 7,40-7,52 (m, 4H), 7,58-7,65 (m, 1H), 7,86 (d, J=10 Hz, 1H); MS (FAB) m/e 294 (MH<+>).
Fremstilling av N-trifenylmethyl-5-(4-fluor-4'-brommethyl-bifen- 2- yl) tetrazol
Trinn 1: 2- cyano- 4- fluor- 4'- methylbifenyl
En løsning av p-tolyltrimethyltinn (1,26 g; 4,96 mmol) i 8 ml tørt toluen ble avgasset med en strøm av N2 i ca. 5 minutter. Til denne løsning under N2 ble det tilsatt
2-brom-5-fluorbenzonitril (0,901 g; 4,51 mmol) og Pd(PPh3)4 (260 mg; 5 mol%). Reaksjonsblandingen ble omrørt under til-bakeløpskjøling under N2 i 12 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av celitt, og filtratet ble konsentrert i vakuum.
Produktet ble renset ved flashkromatografi på en silicagelkolonne og eluert med Hex/CI^Cl,, under dannelse av 0,606 g (64%) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast materiale. <1>E NMR (300 MHz, CDCl-j) d 2,40 (s, 3H) , 7,28 (d, 2H) , 7,34 (dd, 1H) , 7,40 (d, 2H) , 7,44 (t, 1H) , 7,46 (dd,
1H) ; FAB massespektrum, m/e 211 (m+, beregnet for C^H^NF, 211) .
Trinn 2: N-trifenylmethy1-5-(4-fluor-4<1->methylbifen-2-y1)-tetrazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å starte fra 2-cyano-4-fluor-4'-methylbifenyl (trinn 1) i henhold til prosedyrer beskrevet i Europapatentsøknad EP 0.291.969.
Trinn 3: N-trifenylmethyl-5-(4-fluor-4'-brommethyl-bifen- 2- yl) tetrazol
Til en løsning av N-trifenylmethyl-5-(4-fluor-4'-methyl-bifen-2-yl)tetrazol (454,4 mg; 0,9161 mmol) i tørt CC14 (8 ml) ble tilsatt N-bromsuccinimid (179,2 mg; 1,1 ekvivalent) og en katalytisk mengde AIBN. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning (105-115°C) under N2- Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert gjennom en bomullsplugget pipette for å fjerne det dannede succinimid. Løsningsmidlet ble fjernet og erstattet med EtOAc/Et20. Reaksjonsblandingen ble vasket med 1 N NaOH og saltvann. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt MgSO^, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av produktet. Det urene produkt ble anvendt i neste reaksjon.
Fremstilling av 2- alkyl- kinazolin- 4( 1H)- oner
Eksemplene 1-52 beskriver fremstilling av mellomprodukter .
Eksempel 1
2- butyl- 6- methylkinazolin- 4( 1H)- on
Til en løsning av 3,0 g (20 mmol) 2-amino-5-methyl-benzosyre i 20 ml tørt DMF ved 0°C ble det tilsatt 200 mg DMAP etterfulgt av 6,07 g (60 mmol) triethylamin og 5,02 g (40 mmol) valerylklorid. Den resulterende blanding ble om-rørt ved 0°C i 30 minutter. Blandingen ble oppvarmet til 110°C og overvåket ved TLC med hensyn til dannelse av mellomproduktet kinoxazolon (rf=0,8, 40% EtAc/hexan). Etter fullstendig dannelse av mellomproduktet ble 10 g (100 mmol) NH4C03 tilsatt forsiktig. Oppvarming ble fortsatt for å sikre forbruk av kinoxazolon og dannelse av det polare (rf=0,4, 40% EtAc/hexan) kinazolin-4-(1H)-on. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble tatt opp i 50 ml ether og 50 ml vann. Blandingen ble filtrert og filtratet kastet etter vasking av residuet med 20 ml ether. Residuet ble omkrystallisert fra MeOH under dannelse av 1,07 g (5 mmol) av et hvitt, krystallinsk, fast materiale. 25% utbytte totalt. <1>H NMR (CDC13): 0,94 (t, 3H, J=6,7 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 7,60 (m, 2H), 8,05 (m, 1H). Anal. (C13<H>l<gN>2<0>)<,>
C, H, N.
Eksempel 2
6- methyl- 2- propylkinazolin- 4( 1H) - on
2-propylderivatet ble fremstilt på identisk måte som 2-butylderivatet under anvendelse av butyrylklorid isteden-for valerylklorid. Produktet ble omkrystallisert fra hexan/aceton under dannelse av hvite krystaller. 32% utbytte. ^ NMR (CDC13): 11,51 (bs,lH), 8,08 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 2,78 (3 linje m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,09 (t, 3H).
Eksempel 3
2- butyl- 7- methylkinazolin- 4( 1H)- on
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble anvendt med valeroylklorid og 2-amino-4-methylbenzosyre. Produktet ble omkrystallisert fra MeOH under dannelse av 0,91 g (4,2 mmol). 21% utbytte totalt. <X>H NMR (CDC13): 0,99 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,49 (m, 2H), 1,86 (m, 2H),
2,50 (s, 3H), 2,76 (t, 2H, J=7,81 Hz), 7,28 (d, 1H,
J=8,3 Hz), 7,49 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J=8,3 Hz). Anal.
(C13H16N20) , C, H, N.
Eksempel 4
2- butylnaftho[ 2, 3- e] kinazolin- 4( 1H)- on
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble anvendt med valeroylklorid og 2-aminonafthosyre. Produktet ble omkrystallisert fra MeOH. En forurensning co-krystal-liserte med det ønskede produkt. Forurensningen er 25% av produktet ved <1>H NMR. Gjenvunnet 1,6 g (59% utbytte).
<1>H NMR (CDC13): 0,97 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,42 (m, 2H),
1,75 (m, 2H), 2,48 (t, 2H, J=7,4 Hz), 7,42 (t, 1H,
J=7,8 Hz), 7,54 (t, 1H, J=8,3 Hz), 7,77 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J=8,31 Hz), 8,07 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) ,
10,89 (bs, 1H).
Eksempel 5
2- butyl- 5- methylkinazolin- 4( 1H)- on
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble anvendt med valeroylklorid og 2-amino-6-methylbenzosyre på en 16 mmol skala. Den konsentrerte reaksjonsblanding ble fortynnet med 50 ml ether og 50 ml H20. Blandingen ble om-rørt i flere minutter og deretter filtrert i vakuum. Ved filtrering ble ytterligere krystallinsk materiale dannet i filtratet. Filtratet ble filtrert igjen. Denne prosedyre ble gjentatt ytterligere to ganger. Bunnfallene ble samlet og kombinert. Etherfasen ble dekanert fra den vandige fase og konsentrert til 15 ml. 25 ml hexan ble deretter tilsatt, og blandingen ble filtrert. De kombinerte bunnfall ble omkrystallisert fra MeOH/H20 under dannelse av 0,73 g
(3,37 mmol) fnokkede, hvite krystaller. 21% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 0,98 (t, 3H, J=7,38 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,87
(m, 2H) , 2,75 (dd, 2H, J=8,09 Hz), 2,89 (s, 3H) , 7,20
(d, 1H, J=6,73 Hz), 7,56 (m, 2H), 11,68 (bs, 1H).
Eksempel 6
2- butyl- 6, 8- dimethylkinazolin- 4( 1H)- on
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble anvendt med valeroylklorid og 2-amino-5,8-dimethylbenzosyre på en 12 mmol skala. Produktet oppsamlet fra filtrering av ether/vannblandingen, ble omkrystallisert fra MeOH. "'"H NMR og TLC indikerte at det isolerte produkt var en 50% blanding av det ønskede kinazolin og en forurensning. En aliquot på 0,5 g av dette materiale ble konsentrert på 5 ml flash-silica og anbrakt på overflaten av en flashkromatografikolonne. Kolonnen ble eluert med 60% EtAc/hexaner. Den først eluerte forbindelse (0,14 g) ble oppsamlet som en TLC homogen prøve av det ønskede produkt. ^"H NMR (CDCl^) : 0,99 (t, 3H, J=7,32 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,44
(s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,75 (dd, 2H, J=7,87, 7,87 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 10,70 (bs, 1H).
Eksempel 7
2- butyl- 8- methylkinazolin- 4( 1H)- on
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble anvendt med valeroylklorid og 2-amino-6-methylbenzosyre på
en 1 mmol skala. Den konsentrerte reaksjonsblanding ble fortynnet med 20 ml ether/20 ml H.,0. Blandingen ble filtrert. Etherfasen ble fraskilt, tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert. Residuet ble flashkromatografert over silica og eluert med 50% EtAc/hexaner under dannelse av 48 mg (0,22 mmol) av et fnokket, gult, fast materiale. 22% utbytte. 1H NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H), L52 (m, 2H), 1,88
(m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,79 (dd, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,61
(d, 1H), 8,12 (d, 1H). FABMS: 217 (M<+>+l) beregn, for <C>13<H>16<N>2<0>.
Eksempel 8
2- butyl- 6- isopropylkinazolin- 4( 1H)- on
Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ble anvendt med valeroylklorid og 2-amino-5-isopropylbenzosyre på en 16 mmol skala. Den konsentrerte reaksjonsblanding ble fordelt mellom 20 ml vann og 20 ml ether. Et fint, hvitt bunnfall ble fjernet ved filtrering og omkrystallisert fra MeOH/vann. Den første masse ga 0,56 g av fnokkede, hvite krystaller. <X>H NMR (CDC13): 0,99 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,32
(d, 6H, J=6,89 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,77
3 linje ra, 2H, J=7,9 Hz), 3,06 (m, 1H), 7,65 (m, 2H),
8,11 (s, 1H), 11,22 (bs, 1H). FABMS: 245 (M<+>+l) beregn,
for C15<H>20<N>2<0>.
Eksempel 9
2- butyl- 6- thiomethylkinazolin- 4( 1H)- on
Samme prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 1, ble anvendt. Ved tilsetning av ether/vann til reaksjonsblandingen ble imidlertid et bunnfall av kinazolinonet ikke dannet. Den vandige fase ble ekstrahert med ether, og de kombinerte etherekstrakter ble vasket med saltvann og tørket over MgSO^. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en blanding av det ønskede produkt og 2-(N-valeroyl-amino)-5-thiomethylbenzamid. Denne blanding ble oppvarmet med 2 ekvivalenter 1 N NaOH-løsning i vann til 100°C inntil en klar løsning ble erholdt. Løsningen ble avkjølt, surgjort og filtrert under dannelse av et lysegult bunnfall. Produktet ble omkrystallisert fra MeOH under dannelse av et 73% totalt utbytte av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (CDCl3-300 MHz): 1,00 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,50
(m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,76 (3 linje m, 2H, J=7,9 Hz), 7,62 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J=l,9 Hz), 11,11
(bs, 1H).
Eksempel 10
2- butyl- 6- nitrokinazolin- 4( 1H)- on
Til en blanding av 326 mg (2 mmol) 2-cyano-4-nitro-anilin i 10 ml CH2C12 ved 0°C ble det tilsatt 0,34 ml
(2,4 mmol) av triethylamin og 25 mg DMAP. Til denne blanding ble det tilsatt 0,26 ml valerylklorid dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 1,5 time og ble deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 40 ml EtAc og vasket med 25 ml vann, 25 ml mettet NaHCO^ og 25 ml saltvann. Den organiske fase ble tørket
over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet (0,46 g) ble renset ved flashkromatografi. Residuet ble absorbert på
0,6 g silica som ble anbrakt på overflaten av en 5,5" x 0,75"
silicaflashkromatografikolonne. Produktet ble eluert med 20% EtAc/hexan under dannelse av 0,21 g N-valeryl-2-cyano-4-nitroanilid (44% utbytte). 0,1 g (0,42 mmol) av amidet ble oppløst i 1,5 ml MeOH. Til denne løsning ble det tilsatt 138 ul av en 30% hydrogenperoxydløsning etterfulgt av 330 ul av en 3 N NaOH-løsning. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 time, ble avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 10 ml vann. Dråpevis tilsetning av en mettet løsning av NH^Cl forårsaket at produktet ble utfelt som -90 mg (0,36 mmol) av et gult pulver, 87% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 1,02 (t, 3H, J=7,32 Hz), 1,52
(m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 2,82 (dd, 2H, J=8,03 Hz), 7,82 (d, 1H, J=9,01 Hz), 8,56 (dd, 1H, J=2,6, 8,9 Hz), 9,14 (d, 1H, J=2,71 Hz).
Eksempel 11
2- butylkinazolin- 4( 1H)- on
Til en løsning av 500 mg 2-aminobenzonitril
(4,23 mmol), 514 mg triethylamin (5,08 mmol) og 50 mg DMAP (0,41 mmol) i 6 ml CH2C12 ved 0°C ble tilsatt 562 mg valerylklorid (4,66 mmol) dråpevis i løpet av 1 minutt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 20 minutter. Blandingen ble deretter fortynnet med vann og saltvann og ble deretter ekstrahert tre ganger med ether. Det kombinerte, organiske materiale ble tørket over MgSO^, ble avdrevet på et løsningsmiddel i vakuum og ble renset ved flashkromatografi og eluert med 20% ethylacetat i hexan under dannelse av 2-valerylamidobenzonitril. R^ 0,22 i 20% ethylacetat i hexan. <1>H NMR (300 MHz, CDC13): 8,42 (d, 1H), 7,60-7,10 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 4,40 (br s, 1H), 2,46
(t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
Til en løsning av 5,1 g av amidet i 90 ml methanol ble det tilsatt 21 ml 3 N NaOH og 10 ml 30% H202 ved romtemperatur. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og ble konsentrert i vakuum. Vann og mettet NH4C1 ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med ether. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra hexan/aceton under dannelse av to masser av produktet som hvite nåler. 2,2 g, 43% utbytte.
Rf: 0,16 i 20% EtAc i CH2C12. XH NMR (CDCl3): 8,29 (m, 1H), 7,81-7,68 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 2,79 (3 linjern, 2H),
1,87 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,00 (t, 1H).
Eksempel 12
6- brommethyl- 2- butylkinazolin- 4( 1H)- on
Til en suspensjon av 2,6 g (12 mmol) av produktet ifølge eksempel 2 i 100 ml tørt CC14 ble tilsatt 2,56 g N-bromsuccinimid etterfulgt av 200 mg benzoylperoxyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 45 minutter ved hvilket tidspunkt et bunnfall ble dannet. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom 150 ml EtAc og 100 ml vann. Blandingen ble ristet og deretter filtrert under dannelse av 1,59 g av tittelforbindelsen (45% utbytte). Filtratet ble separert i to faser, og de organiske faser ble vasket med 75 ml mettet NaHCO^-løsning etterfulgt av 75 ml vann og 75 ml saltvann. Den organiske fase ble tørket over MgSO^, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved omkrystallisering fra EtAc under dannelse av 0,52 g (1,76 mmol) av samme produkt som ble gjenvunnet som ovenfor angitt. Totalt utbytte 60%. <X>H NMR (CDC13): 1,00 (t, 3H, J=7,33 Hz), 1,49 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,77 (3 linje m,
2H, J=7,7 Hz), 4,61 (s, 2H), 7,68 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,80 (dd, 1H, J=8,4, 2,1 Hz), 8,27 (d, 1H, J=2,l Hz), 11,02
(bs, 1H).
Eksempel 13
5- brommethyl- 2- butylkinazolin- 4( 1H)- on
Produktet ifølge eksempl 5 ble behandlet som beskrevet i eksempel 13 under dannelse av 71% utbytte av et hvitt, fast materiale. <1>H NMR (CDClg): 1,0 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,53 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,81 (3 linje m, 2H, J=7,98 Hz), 5,31 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 11,28 (bs, 1H).
Eksempel 14
6- acetoxymethyl- 2- butylkinazolin- 4( 1H)- on
Til en løsning av 2,1 g (7,0 mmol) av kinazolinonet fremstilt i eksempel 12 i 15 ml tørt DMF, ble tilsatt 1,74 g (20,0 mmol) natriumacetat. Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet oppløst i 100 ml CH2C12. Løsningen ble vasket med 3 x 20 ml vann, 1 x 20 ml saltvann og ble tørket over MgSO^. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra MeOH/H20 under dannelse av 1,31 g (4,8 mmol) av et fargeløst, fast materiale. 68% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 0,99 (t, 3H, J=7,32 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,14 (t, 3H), 2,77 (3 linje m, 2H, J=7,71 Hz), 5,23 (s, 2H), 7,69-7,78 (m, 2H), 8,25
(s, 1H), 10,90 (bs, 2H).
Eksempel 15
5- acetoxymethyl- 2- butylkinazolin- 4( 1H)- on
Produktet ifølge eksempel 13 ble behandlet som beskrevet i eksempel 15 som etter omkrystallisering fra EtAc ga et 77% utbytte av det ønskede, acetylerte produkt. ^■H-NMR (CDC13): 0,98 (t, 3H, J=7,38Hz), 1,50. (m, 2H),
I, 88 (m, 2E), 2,19 (s, 3H), 2,77 (3 linjern, 2H,
J=7,93 Hz),-5,85 (s, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,70 (m, 2H),
II, 65 (bs, 1H).
Eksepel 16
6- nitro- 2- propylkinazolin- 4( 1H)- on
Til en løsning av 16,3 g (0,1 mol) 2-amino-5-nitro-benzonitril i 200 ml CH2C12 ved 0°C ble det tilsatt 21 ml
(0,15 mol) triethylamin etterfulgt av 0,3 g DMAP og 11,71 g (0,11 mol) butyrylklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble deretter oppvarmet over natten til 50°C. Løsningen ble vasket med 1 x 20 ml 1 N HC1, 1 x 20 ml vann, 2 x 20 ml mettet NaHC03 og 1 x 20 ml saltvann og ble tørket over MgS04. Løsningen ble filtrert og konsentrert i
vakuum. Residuet ble oppløst i 200 ml MeOH til hvilken det ble tilsatt 44 ml (0,22 mol) av en 5 M NaOH-løsning etterfulgt av dråpevis tilsetning av 25 ml (0,22 mol) 30% H202 og 50 ml vann. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer, avkjølt og filtrert. Filtratet ble surgjort med 1 N HC1 og det resulterende bunnfall gjenvunnet ved filtrering. Residuet ble omkrystallisert fra MeOH under dannelse av 8,3 g (0,03 6 mol) av lysebrune, fnokkede krystaller. 36% utbytte. <1>H NMR (CDCl3): 1,10 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,93 (m, 2H) , 2,79 (3 linje m, 2H, J=7,3 Hz), 7,80 (d, 1H, J=8,9 Hz), 8,55 (dd, 1H, J=2,5, 8,8 Hz), 9,14 (bs, 1H).
Fremstilling av 3- N- alkyl- 2- alkylkinazolin- 4( 3H)- oner
En generell prosedyre for syntese av 3-N-alkylert-kinazolin-4(3H)-oner er angitt i det etterfølgende. Kroma-tografibetingelser, utbytter og spektraldata er angitt for forbindelsene fremstilt ved denne prosedyre.
En suspensjon av 1,1 mmol NaH i 2 ml tørt DMF ved 0°C under nitrogen ble behandlet med 1 mmol av kinazolin-4(lH)-on som et fast materiale (mesteparten av de frem-stilte kinazolin-4(1H)-oner var uløselige i DMF). Umiddelbar utvikling av hydrogen kunne observeres ettersom kinazolin-4(lH)-on ble deprotonert og oppløst. Etter 30 minutter ble løsningen oppvarmet til romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Til denne løsning avkjølt til 0°C ble det tilsatt en løsning av 1 mmol av enten 4-brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbifenyl, 4-brommethy1-2<1->cyanobifenyl eller N-trifenylmethyl-5-[2-(4'-brommethylbifenyl)]tetrazol i 1,5 ml DMF. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet oppløst i 50 ml EtAc. Løs-ningen ble vasket med 3 x 10 ml vann og 2 x 10 ml saltvann. Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset som angitt i det etterfølgende: Eksempel 17
2-butyl-3-[(21 -(t-butoxycarbonyl)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- on
Kinazolinonet fremstilt som beskrevet i eksempel 11, ble alkylert med 4-brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbifenyl. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel
og eluert med 1% EtAc/methylenklorid. <1>H NMR (300 MHz, CDC13): 8,32 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m,
1H), 7,32-7,18(m, 5H), 5,46 (bs, 2H), 2,79 (3 linje m,
2H), 1,80 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 0,95
(t, 3H).
Eksempel 18
2-butyl-3-[(2'-(cyano)bifen-4-yl)methyl]kinazolin-
4( 3H)- on
Kinazolinonet fremstilt som beskrevet i eksempel 11, ble alkylert med 4-brommethyl-2<1->cyanobifenyl. Produktet ble renset med MPLC Lobar C silicakolonne eluert med 25% EtAc/hexan. Rf 0,13 i 30% EtAc/hexan. <1>H NMR (300 MHz,
CDC13): 8,32 (m, 1H), 7,84-7,59 (m, 7H), 5,46 (bs, 2H),
2,79 (3 linje m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,94
(t, 3H).
Eksempel 19
2-butyl-3-[ (21 -(t-butoxycarbonyl)bifen-4-yl)methyl]-8-methylkinazolin- 4( 3H)- on
Kinazolinonet fremstilt som beskrevet i eksempel 7, ble alkylert med 4-brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbifenyl. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silica og eluert med 12,5% EtAc/hexan. 58% utbytte. <1>H NMR (CDC13) : 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,23 (s, 9H), 1,44 (m, 2H), 1,85 (m,
2H), 2,62 (s, 3H), 2,79 (dd, 2H, J=7,65, 7,65Hz),
5,45 (bs, 2H), 7,20-7,50 (m, 8H), 7,59 (dd, 1H,
J=l,l, 8,47Hz), 7,77 (dd, 1H, J=l,6, 7,7Hz), 8,16
(dd, 1H, J=l,2, 7,7Hz). FABMS, 483 (M<+>+l).
Eksempel 2 3
2-butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)bifen-4-yl)methyl]-7-methylkinazolin- 4( 3H)- on
Kinazolinonet fremstilt som beskrevet i eksempel 3, ble alkylert med 4-brommethyl-2<1->t-butoxycarbonylbifenyl. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silica og eluert med 20% EtAc/hexan, 62% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 0,95 (t, 3H, J=7,33 Hz), 1,23 (s, 9H), 1,42 (m, 2H), 1,79 (m,
2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,77 (dd, 2H, J=7,9, 7,9 Hz), 5,44 (bs, 2H) , 7,20-7,51 (m, 9H), 7,76 (dd, 1H, J=l,31, 7,71 Hz), 8,19
(d, 1H, J=8,13 Hz). Anal. (<C>31<H>34<N>203)' C' H' N-
Eksempel 2 4
2-butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)bifen-4-yl)methyl]-naftho[ 2, 3- e] kinazolin- 4( 3H)- on
Kinazolinonet fremstilt som beskrevet i eksempel 4, ble alkylert med 4-brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbifenyl. Produktet ble renset ved MPLC Lobar B silicagelkolonne og eluert med 15% EtAc/hexan, 3,6% utbytte (merk: lavt utbytte på grunn av ikke separerbart biprodukt i utgangskinazolinet).
^■H-NMR (CDC13): 0,97 (t, 3H, J=7,27Hz), 1,24 (s,
9H), 1,46 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,82 (dd, 2E, J=8,2,
8,2 Hz), 5,49 (bs, 1H), 7,2-7,61 (m, 9H), 7,76 (d,
1H, J=7,lHz), 7,97 (d, 1H, J=8,6Hz), 8,06 (d, 1H,
J=7,9Hz), 8,17 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).
Eksempel 25
2-butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)bifen-4-yl)methyl]-6,8-dimethylkinazolin- 4( 3H)- on
Kinazolinonet fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ble alkylert med 4-brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbifenyl. Produktet ble renset ved MPLC Lobar B silicakolonne og eluert med 17% EtAc/hexan, 47% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 0,95 (t,
3H, J=7,2Hz), 1,23 (s, 9H), 1,42 (m, 2H), 1,83 (m,
2H), 2,43 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,77 (dd, 2H,
J=7,7Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,19-7,48 (m, 8H), 7,76 (d,
1H, J=6,2Hz), 7,95 (s, 1H).
Eksempel 20
2-butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)bifen-4-yl)methyl]-6-methylkinazolln- 4( 3H)- on
Kinazolinonet fremstilt som beskrevet i eksempel
1, ble alkylert med 4-brommethyl-21-t-butoxycarbonylbifenyl. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluering med 15% EtAc/hexan, 43% utbytte. <1>H NMR (CDC13) : 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,23 (s, 9H), 1,43 (m,2H), 1,79 (m,
2H), 2,49 (s, 3H), 2,77 (dd, 2H, J=8,0, 8.0Hz), 5,46
(bs, 1H), 7,19-7,60 (m, 10H), 7,77 (dd, 1H, J=l,6,
7,6Hz). FABMS, 483 (M<+>+l).
Eksempel 21
2-butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)bifen-4-yl)methyl]-6-nitrokinazolin- 4( 3H)- on
Kinazolinonet fremstilt som beskrevet i eksempel
10, ble alkylert med 4-brommethyl-2'-t-butoxycarbonylbifenyl. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluering med 20% EtAc/hexan, 48% utbytte. NMR (CDC13): 0,96 (t, 3H, J=7,38Hz), 1,25 (s, 9H), 1,45 (m, 2H), 1,83
(m, 2H), 2,84 (dd, 2H, J=8,08Hz), 5,47 (bs, 2H),
7,20-7,50 (m, 8H),. 7,78 (d, 1H, J=9,07Hz), 8,53 (dd,
1H, J=2,5, 8,8Hz), 9,18 (d, 1H, J=2,5Hz). FABMS, m/z 514 (M<+>+1).
Eksempel 22
2-butyl-3-[(2'-cyanobifen-4-yl)methyl]-6-methylkinazolin-4( 3H)- on
Kinazolinonet fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble alkylert med 4-brommethyl-2<1->cyanobifenyl. Produktet ble renset med en MPLC Lobar C silicagelkolonne og eluert med 20% EtAc/hexan, 61% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 0,92
(t, 3H, J=7,5 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,77 (dd, 1H, J=8,0, 8,0 Hz), 5,46 (bs, 3H), 7,30 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,40-7,65 (m, 7H), 7,74 (d, 1H, J=7,9 Hz),
8,09 (s, 1H).
Eksempel 2 6
2-propyl-3-[(2'-(cyano)bifen-4-yl)methyl]-6-methylkinazolin- 4( 3H)- on
Kinazolinonet fremstilt som beskrevet i eksempel 2, ble alkylert med 4-brommethyl-2<1->cyanobifenyl. Produktet ble renset ved MPLC Lobar C silicakolonne og eluert med 30% EtAc/hexan, 34% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 8,10 (s, 1H), 7,79-7,25 (m, 10H), 5,49 (bs, 2H), 2,76 (3 linje m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Eksempel 27
2-butyl-3-[21 -(t-butoxycarbonyl)bifen-4-ylmethyl]-5-methylkinazolin- 4( 3H)- on
Kinazolinonet fremstilt som beskrevet i eksempel 5, ble alkylert med 4-brommethyl-2<1->t-butoxycarbonylbifenyl. Produktet ble renset ved MPLC Lobar B silicakolonne og eluert med 17% EtAc/hexan. <1>H NMR (CDC13): 0,95 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,22 (s, 9H), '1,43 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,76 (dd,
2H, J=7,7, 7,7Hz), 2,87 (s, 3H), 5,40 (bs, 2H),
7,18-7,59 (m, 10H), 7,77 (dd, 1H, J=l,4, 7,4Hz).
Eksempel 2 8
6-isopropyl-2-butyl-3-[(21 -(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Kinazolinonet fremstilt som beskrevet i eksempel 8, ble alkylert med N-trifenylmethyl-5-[2-(4'-brommethylbifenyl) ]tetrazol på samme måte som angitt ovenfor. Produktet ble renset ved MPLC Lobar silicakolonne under dannelse av en fargeløs olje, 51% utbytte. <1>H NMR (CDC13) : 0,89 (t, 3H, J=7,27 Hz), 1,33 (d, 6H, J=6,9 Hz), 1,34 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,66 (3 linje m, 2H, J=7,6 Hz), 3,08 (m, 1H), 5,31
(bs, 2H), 6,90-7,51 (m, 23H), 7,65 (m, 1H), 7,93 (dd, 1H, J=2,7, 7,0 Hz), 8,17 (bs, 2H). FABMS m/z 721 (M<+>+l) beregn. for <C>48<H>44<N>8°-
Eksempel 2 9
6-nitro-2-butyl-3-[(2'-(N-trifenyImethyl-tetrazol-5-yl)-bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Kinazolinonet fremstilt som beskrevet i eksempel 10, ble alkylert med N-trifenylmethyl-5-[2-(4<1->brommethylbifenyl) ]tetrazol på samme måte som angitt ovenfor. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 50% Cl^C^/hexaner og gradvis økning av delen av EtAc til 15%, 37% utbytte. <1>H NMR (CDC13
300 MHz): 0,90 (t, 3H, J=7,5Hz), 1,35 (m, 2H),1,72
(m, 2H), 2,72 (3 linjern, 2H, 7,9Hz), 5,31 (bs, 2H), 6,89-7,00 (m, 8H), 7,12 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,2-3-7,37
(m, 11H), 7,48 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J=9,0Hz), 7,92
(m, 1H), 8,53 (dd, 1H, J=2,7, 9,1Hz), 9,18 (d, 1H,
J=2,6Hz).
Eksempel 30
2-butyl-3-[(21 -(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl) methyl]- 6- thiomethylkinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 9 ble alkylert med N-trifenylmethyl-5-[2-(4<1->brommethylbifenyl)]-tetrazol ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet ovenfor. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 20% EtAc/hexan, 51% utbytte. <1>H NMR (CDC13 300 MHz) : 0,89 (t, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,58 (s,
3H), 2,62 (3 linjern, 2H), 5,28 (bs, 2H) , 6,85-6,98
(m, 8H), 7,08 (d, 2H), 7,18-7,36 (m, 10H), 7,43 (m,
2H), 7,60 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H).
Eksempel 31
2-butyl-3-(4<1->fluor-2'-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifen- 4- yl) methyl- 6- isopropylkinazolin- 4( 3H)- on
Til en løsning av 2-butyl-6-iospropylkinazolinon (55,6 mg; 0,228 mmol) (eksempel 8) i 1,5 ml tørt DMF ble det tilsatt NaH, 80% oljedispersjon, (11,8 mg; 1,5 ekvivalent). Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 30 minutter under N2.
Til denne blanding ble det tilsatt en løsning av N-trifenyl-
itiethyl-5- (4-f luor-4 1 -brommethyl-bifen-2-yl) tetrazol (uren)
i tørt DMF (1,5 ral). Reaksjonsblandingen ble omrørt under N2 i 3 timer og ble deretter tilsatt mettet NH^Cl-løsning. Løsningsmidlet ble fjernet ved høyvakuum, erstattet med EtOAc, og de uløselige salter ble filtrert fra. Produktet ble renset ved flashkromatografi på en silicakolonne og eluert med Hex/EtOAc (35:1) under dannelse av 94,5 mg (56%) av tittelforbindelsen. Karakteristiske topper <1>H NMR (300 MHz, CDCl-j) d 0,87 (t, 3H) , 1,30 (d, 6H) ,
1,68 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,05 (q, 1H), 5,28 (s, 2H), 8,13 (s, 1H).
Eksempel 32
2-butyl-6-methyl-3-[(2'-nitrobifen-4-yl)methyl]-kinazolinon
Til en løsning av 0,111 g (0,51 mmol) av 2-butyl-6-methylkinazolinon i 4,0 ml dimethylformamid ble det tilsatt 0,022 g av en 60% oljedispersjon av natriumhydrid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter 30 minutter hadde hydrogen-utviklingen opphørt, og 0,150 g (0,51 mmol) 4-brommethyl-2'-nitrobifenyl ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Omrør-ingen ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur, hvorpå reaksjonsblandingen ble fordelt mellom ethylacetat og vann. Det organiske lag ble ekstrahert, vasket med vann, saltvann, ble deretter tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Restoljen ble renset på en silicagelflashkromatografikolonne og eluert med 25% ethylacetat-hexan under dannelse av 0,12 9 g (59%) av produktet som en fargeløs olje som hadde: NMR (CDC13): d 0,91 (t,
J=10 Hz, 3H), 1,34-1,47 (m, 2H), 1,69-1,80 (m, 2H),
2,46 (s, 3H), 2,74 (t, J=ll Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,18-7,28 (m, 4H ), 7,36 (d, J=12 Hz, 1H), 7,45 (t,
J=12 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,83 (d, J=12 Hz,
1H), 8,08 (s, 1H); MS (FAB) m/e 428 (MH<+>).
Eksempel 33
3-[(2'-aminobifen-4-yl)methyl]-2-butyl-6-methylkinazolin- 4( 3H)- on
Til en løsning av 0,127 g (0,30 mmol) av 2-butyl-6-methyl-3-[(2<1->nitrobifen-4-yl)methyl]kinazolinon fra eksempel 32 i 15 ml absolutt ethanol ble det tilsatt 0,030 g 10% palladium på pulverformet carbonkatalysator,
og den resulterende blanding ble hydrogenert under 35 psig hydrogenatmosfære i en Parr-apparatur. Etter 1 time indikerte TLC-analyse (50% ethylacetat-hexan) av reaksjonsblandingen at reduksjonen var fullført. Blandingen ble filtrert, fordampet og tørket i vakuum under dannelse av 0,114 g (97%) av en viskøs olje som ble anvendt direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing:
NMR (CDC13) d 0,91 (t, J=10 Hz, 3H),
1,36-1,47 (m, 2H), 1,70-1,82 (m, 2H), 2,47 (s, 3H),
2,77 (t, J=ll Hz, 2H), 3,72 (br s, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,70-6,83 (m, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,23 (d, J=14
Hz, 2H), 7,39 (d, J=14 HZ, 2H), 7,56 (s, 2H), 8,08
(s, 1H); MS (FAB) m/e 398 (MH<+>).
Eksempel 34
2-butyl-6-methyl-3-[(2'-trifluormethylsulfonamido-bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Til en løsning av 0,114 g (0,29 mmol) av produktet fra eksempel 33 i 3,0 ml diklormethan ble tilsatt 0,074 g (0,36 mmol) 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridin, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Trifluormethansulfonsyreanhydrid (0,101 g,
0,36 mmol) ble tilsatt én gang via en sprøyte, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom diklormethan og vann, og det organiske lag ble ekstrahert. Det organiske lag ble vasket med 1,0 N saltsyre, vann, tørket (MgSO^), filtrert og fordampet. Restoljen ble renset på
en silicagel-flashkromatografikolonne og eluert med 25% ethylacetat-hexan. Fordampning av de rensede
fraksjoner og tørking i vakuum ga 0,049 g (32%) av et off-white, amorft, fast materiale som hadde:
NMR (CDCI3) d 0,91 (t, J=10 Hz, 3H), 1,37-1,48 (m,
2H), 1,74-1,85 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,75 (t, J=ll Hz, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,61 (br s, 1H), 7,21-7,32 (m,
7H), 7,54-7,64 (m, 3H), 8,08 (s, 1H) ; MS (FAB) m/e 530 (MH<+>).
Eksempel 35
6-acetoxymethyl-2-butyl-3-[(2'-(N-trifenylmethyl-tetrazol- 5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Til en løsning av 0,8 g (2,9 mmol) av produktet fra eksempel 14 i 30 ml tørt DMF ved 0°C ble det tilsatt 6,13 g (3,0 mmol) av en 0,5 M løsning av kaliumhexamethyl-disilazid i toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og ble deretter behandlet med en løsning av 1,54 g (3,0 mmol) N-trifenylmethyl-5-[2-(4'-brommethylbifenyl)]tetrazol i 6 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 6 timer mens temperaturen fikk stige til 25°C. Løs-ningen ble tatt opp i 100 ml EtAc og vasket med 3 x 20 ml vann og 1 x 20 ml saltvann og ble tørket over MgSO^. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluering med 25% EtAOc/hexaner under dannelse av 0,71 g av et hvitt skum, 33% utbytte. 1H NMR(CDC13) : 0,89 (t, 3H, J=7,3
Hz), 1,32 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,66
(3 linjern, 2H, 7,7 Hz), 5,23 (s, 2H), 5,30 (bs, 2H), 6,88-6,95 (m, 8H), 7,10 (d, 2H, J=8,2Hz), 7,21-7,35
(m, 11H), 7,46 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,92 (m, 1H).
Eksempel 36A
5-acetoxymethyl-2-butyl-3-{ (2 ' - (N-trifenylmethyl-tetrazol- 5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet fra eksempel 15 ble alkylert med N-trifenylmethyl-5-[2-(4'-brommethylbifenyl)]tetrazol
ved å følge metoden beskrevet i eksempel 30 under dannelse av 57% utbytte av tittelforbindelsen. H-NMR
(CDC13): 0,99 < t, 3H, J=7,0 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,71
(m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,64 (3 linje m, 2H, J=7;3Hz),
5,25 (bs, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,89-6,97 (m, 8H), 7,10
(d, 2H, 6,2Hz), 7,22-7,35 (m, 11H), 7,45 (m, 2H),
7,68 (m, 2H), 7,92 (m, 1H).
Eksempel 36B
2-butyl-3-[(2 1 - (t-butoxycarbonyl) bifen-4-yl)methyl]-6- isopropylkinazolin- 4( 3H)- on
Til en suspensjon av natriumhydrid (0,034 g av
50% oljesuspensjon) i. 5 ml tørt DMF ble det tilsatt 2-n-butyl-6-isopropylkinazolin-4-on (fremstilt som beskrevet i eksempel 8) (0,2 g, 0,76 mmol) og ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Ved dette trinn ble 4-brommethyl-2<*->t-butoxycarbonylbifenyl (0,29 g, 0,77 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det urene produkt ble isolert etter opparbeidelse som beskrevet i den generelle prosedyre for alkylering av kinazolin-4(3H)-oner og renset ved flashkromatografi over silicagel under anvendelse av methylenklorid inneholdende 1% methanol under dannelse av den ønskede forbindelse som et hvitt, amorft, fast materiale (0,23 g, 67%). <1>H NMR (CDC13): 0,97 (t 3H, J=7,35 Hz), 1,19 (s, 9H), 1,31 (d, 6H, J=6,9 Hz, 1,45 (m,
2H), 1,81 (m, 2H, 2,95 (f, 2H, J=7,7 Hz), 3,07 (m,
1H), 5,69 (s, 2H), 7,33-7,94 (m, 11H). FAB-MS: m/e 455 (M+H), 909 (2M+H).
Alternativ fremstilling av 2-butyl-3-[(21 -(N-trifenylmethyl-tetrazol-yl)bifen-4-yl)methyl]alkylkinazolin-4(3H)-oner i
en enkel karreaksjon fra anthranilsyrer
Eksempel 37
2-butyl-7-klor-3-[(21 -(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Til 0,17 g (1,0 mmol) 2-amino-4-klorbenzosyre i
1 ml tørt pyridin under N2 ble det tilsatt 0,24 g (2,0 mmol) valeroylklorid. Løsningen ble oppvarmet i 5 timer. TLC (40% EtAc/hexaner indikerte dannelse av et ikke-polart mellomprodukt) . Til denne løsning ble det tilsatt 0,45 g (1,0 mmol) N-trifenylmethyl-5-[2-(4'-aminomethylbifenyl)]-tetrazol, og løsningen ble oppvarmet til 120°C over natten. Løsningen ble tatt opp i 30 ml EtAOc og 10 ml vann. Den organiske fase ble vasket med 3 x 10 ml vann, 2 x 10 ml mettet NaHC03 og 1 x 10 ml NaCl. Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi over silica
og eluert med 20% EtAOc/hexaner under dannelse av 0,153 g av en olje, 21% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 0,89 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,32 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,65 (3 linje m,
2H, J=7,7Hz), 5,28 (bs, 2H), 6,83-7,50 (m, 23H), 7,69
(d, 1H, J=l,95Hz), 7,92 (dd, 1H, J=2,22, 6.78Hz),
8,23 (d, 1H, J=a,52H2). FASMS m/z 713 (M<+>*l) beregn,
for C45H37N60C1.
Eksempel 38
2-butyl-6-ethyl-3-[(21 -(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 37.
Rensing ved flashkromatografi og eluering med 20% EtAOc/hexan ga en lysegul olje, 16% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 0,89 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,32 (t, 3H, J=7,5Hz), 1,3-1,4 (m, 2H),
1,72 (m, 2H), 2,67 (3 linjern, 2H), 2,80 (q, 2H,
J=7,5Hz), 5,32 (bs, 2H), 6,90-7,5 (m, 22H), 7,63 (s,
2H), 7,94 (dd, 1H, J=l,5,6,9Hz), 8,16 (bs, 1H).
Ytterligere omdannelser av 3-N-alkylkinazolin-4(3H)-oner
før fjerning av beskyttende grupper
Eksempel 39
6-amino-2-butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)bifen-4-yl)-methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
0,11 g (0,21 mmol) 2-butyl-3-[(2'-(t-butoxycarbonyl)-bifen-4-yl)methyl]-6-nitrokinazolin-3(1H)-on (eksempel 21) ble suspendert i 7,5 ml MeOH og hydrogenert over 55 mg 10%
Pd/C under hydrogenteppe ved atmosfæretrykk. Etter 1 time
ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 50% EtAOc/hexan under dannelse av 6 9 mg (0,14 mmol)
av et hvitt skum, 67% utbytte. <1>E NMR (CDClg): 0,94 (t, 3H, J=7, Hz), 1,23 (s, 9H), 1,41 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,74 (3 linje m, 2H, J=7,7Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,05-7,57 (m, 10H), 7,77 (d, J=7,5 Hz).
Eksempel 40
6-amino-2-butyl-3-[(2'-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
En løsning av 3,2 g (4,4 mmol) av 6-nitrokinazolinonet fra eksempel 2 8 i 100 ml EtAOc ble hydrogenert over natten under atmosfæretrykk i nærvær av 0,5 g 10% Pd/C. Løsningen ble filtrert gjennom celitt, og celitten ble vasket med CH2CI2 for å fjerne ethvert spor av det gule, fargede produkt. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av 3,0 g av et lysegult, fast materiale. Materialet ble ikke renset ytterligere, 98% utbytte. <1>H NMR (CDC13, 300 MHz): 0,89 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,62
(3 linje m, 2H, J=7,9 Hz), 4,00 (bs, 2H), 5,29 (bs, 2H), 6,88-7,02 (m, 6H), 7,08-7,15 (m, 4H), 7,22-7,38 (m, 11H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,93 (dd, 1H, J=2,5, 7,0 Hz).
Eksempel 41
6-amino-2-propyl-3-[(2'-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet fra eksempel 32 ble hydrogenert som beskrevet i eksempel 40. Produktet ble renset ved flash-kromatograf i over silicagel og eluert med 7% aceton/C^C^ under dannelse av et lysegult, fast materiale. 72% ut-
bytte. <1->H-NMR (CDCI3): 0,92 (m, 3H, J=7,4Hz), 1,72
(m, 2H), 2,58 (3 linjern, 2H, J=7,7Hz), 5,56 (bs, 2H), 6,82-7,51 (m, 25H), 7,92 (dd, 1H, J=6,9, 1,9Hz)'.
Eksempel 42
6-acetamido-2-butyl-3-[(2'-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Til en løsning av 0,12 g (0,17 mmol) av aminokinazolinonet fra eksempel 40 i 2 ml CH2C12 ble tilsatt 33 mg (0,32 mmol) triethylamin etterfulgt av 10 mg dimethyl-aminopyridin. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med 14 mg (0,19 mmol) acetylklorid. Løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur ved hvilket tidspunkt ytterligere 0,3 ekvivalenter acetylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluering med 50% EtAOc/ hexaner inneholdende en gradvis økende konsentrasjon av CH2C12 til 10% under dannelse av 0,073 g av tittelforbindelsen, 57% utbytte.
<1>H-NMR (CDC13 250MHz): 0,88 (t, 3H, 3=1,08 Hz), 1,32
(m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,64 (3 linje m,
2H, J=7,2Hz), 5,30 (bs, 2H), 6,89-6,98 (m, 8H), 7,09
(d, 2H, J=8,lHz),7,20-7,35 (m, 10H), 7,46 (m, 2H),
7,66 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,73 (bs, 1H), 7,92 (m, 1H),
8,14 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H, J=8,8, 2,3Hz).
Eksempel 43
2-butyl-3-[(21 -(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)-methyl]- 6- valeroylamidokinazolin- 4( 3H)- on
Produktet fra eksempel 40 ble acylert med valeroylklorid på samme måte som beskrevet i eksempel 42. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 30% EtAc/hexaner og økende konsentrasjon av EtAc til 50% under dannelse av en olje, 65% utbytte. <1>H NMR (CDC13 300MHz): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz), 0,93 .(t, 3H,
J=7,3Hz), 1,25-1,45 (m, 4H), 1,72 (m, 4H), 2,38 (t,
2H, J=7,7Hz), 2,62 (3 linjern, 2H, J=7,9Hz), 5,28 (bs,
2H), 6,91 (m, 8H), 7,08 (d, 2H, J=8,2Hz), 7,20-7,35
(m, 11H), 7,45 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J=8,9Hz), 7,73
(bs, 1H), 7,91 (dd, 1H, J=2,6,6,9Hz), 8,12 (d, 1H,
J=2,4Hz), 8,27 (bd, 1H, J=8,8Hz).
Eksempel 44
2-butyl-6-(N-carbobenzyloxy)amino-3-[(2 * -(N-trifenylmethyl- tetrazol- 5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Til en suspensjon av 4 mg (0,12 mmol) 80% NaH i olje i 1 ml tørt DMF under nitrogen ble det tilsatt ved 0°C en løsning av 69 mg (0,1 mmol) av 6-aminokinazolinonet fra eksempel 40. En klar blå løsning ble dannet. Etter 0,5 time ble 18,8 mg (0,1 mmol) benzylklorformiat tilsatt via sprøyte. Den blå farge forsvant raskt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer mens temperaturen fikk stige til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble oppløst i 25 ml EtAc og 5 ml vann. Den vandige fase ble ekstrahert med EtAc (2x5 ml), og de kombinerte, organiske faser ble vasket med 1 x 5 ml vann og 1 x 5 ml saltvann og tørket over MgS04- Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 30% EtAc/ hexan under dannelse av 51,7 mg (0,62 mmol), 62% utbytte av forbindelsene fra eksempel 26. <1>H NMR (CDC13 300 MHz): 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,32 (m, 2H), 1,68 (m, 2H),
2,60 (3 linjern, 2H, J=8,4lHz), 5,19 (s, 2H), 5,29
(bs, 2H), 6,90 (m, 8H), 7,09 (d, 1H, J=8,2Hz),
7,2-7,52 (m, 18H), 7,65 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,91 (m,
1H), 8,19 (m, 2H).
Eksempel 45
6-(N-isopropylcarbamoyl)amino-2-propyl-3-[(2'-(N-trifenylmethyl- tetrazol- 5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet fra eksempel 41 ble omdannet til tittelforbindelsen på samme måte som beskrevet i eksempel 51. Produktet ble renset ved MPLC over silicagel og eluert med 65% EtAc/hexan under dannelse av en fargeløs olje. 72% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 0,91 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,13 (d, 6H, J=6,4 Hz), 1,73 (m, 2H), 2,58 (3 linje m, 2H, J=7,8 Hz), 3,98 (m, 1H), 4,79 (d, 1H, J=7,8 Hz), 5,30 (bs, 2H), 6,89-7,98 (m, 10H), 7,10 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,21-7,32 (m, 12H), 7,46 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,92 (m, 2H), 8,15 (2,5, 8,8 Hz).
Eksempel 4 6
2-butyl-6-(N-carbobenzyloxy-N-methyl)amino-3-[(2'-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]amino-kinazolin- 4( 3H)- on
Til en suspensjon av 20 mg (0,65 mmol) 80% NaH i mineralolje i 2 ml tørt DMF ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt en løsning av 0,49 g (0,59 mmol) av produktet fra eksempel 44 i 4 ml DMF. En blå løsning ble dannet etter forbruk av NaH. Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 90 minutter ved hvilket tidspunkt 0,04 ml (0,6 mmol) methyl-jodid ble tilsatt. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 45 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 ml vann, og DMF ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i 50 ml EtAOc, og den organiske fase ble vasket med 2 x 20 ml vann og 1 x 20 ml saltvann. Blandingen ble tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert
i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 30% EtAOc/hexan under dannelse av 0,44 g (0,52 mmol) av et orange, fast materiale, 89% utbytte. <1>H NMR (CDC13 300 MHz): 0,88 (t,
3H, J=7,3Hz), 1,32 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,65 (3
linjern, 2H, J=8,2Hz), 3,40 (s, 3H), 5,19 (s, 2H) ,
5,29 (bs, 2H), 6,92 (m, 8H), 7,09 (d, 2H, J=8,lHz)
7,2-7,37 (m, 15H), 7,46 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,72
(m. 1E). 7,91 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
Eksempel 47
2-propyl-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)amino-3-[(2'-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylJkinazolin-4( 3H)- on
Til en suspensjon av 9,7 mg (0,32 mmol) 80% NaH i olje i 0,5 ml tørt DMF ble det tilsatt ved 0°C en løsning av 0,2 g (0,2 9 mmol) av produktet fra eksempel 41 i 0,5 ml DMF. Den orange løsning ble omrørt i 30 minutter og ble deretter behandlet med 40 mg (0,29 mmol) isobutylklorformiat. Etter 1 time ble 0,37 ml av en 1 M løsning av hexamethyldisilazid i THF tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. En rød løsning ble dannet til hvilken det ble tilsatt 0,58 mg (0,41 mmol) jodmethan. Reaksjonsblandingen fikk omrøres over natten og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 20 ml EtAOc og ble vasket med 2 x 5 ml vann og 1 x 5 ml saltvann og ble tørket over MgSO^. Løs-ningen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved MPLC over silicagel og eluert med 30% EtAc
i hexan under dannelse av 0,132 g av en fargeløs olje. 56% utbytte. <1>E NMR (CDC13) : 0,88 (d, 6H, J=6,8 Hz), 0,94
<t, 3H, J=7,3 Hz), 1,73 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,63
(3 linjern, 2H, J=7,9 Hz), 4,12 <d, 2H, J=7,21 Hz),
5,29 (bs, 2H), 6,90-6,97 (m, 8H), 7,09 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,22-7,35 (m, 10H), 7,46 (m, 2H), 7,64 (d, 1H,
J=8,7 Hz), 7,73 (bm, 1H), 7,92 (dd, 1H, J=2,5, 7,0
Hz) .
Eksempel 48A
2-propyl-6-(N-ethyl-N-isobutyloxycarbonyl)amino-3-[(21 -
(N-trifenyImethyl-tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 41 ble acylert med isobutylklorformiat og deretter alkylert med jodmethan
på samme måte som beskrevet i eksempel 47, under dannelse av tittelforbindelsen. <1>H NMR (CDC13): 0,86 (d, 6H, J=6,5 Hz), 0,94 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,20 (t, 3H, J=7,lHz), 1,77 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,63 (3 linje m,
2H, J=7,8 Hz), 3,83 (q, 2H, J=7,l Hz), 3,90 (d, 2H,
J=6,5 Hz), 5,29 (bs, 2H), 6,89-6,98 (m, 8H), 7,10 (d,
2H, J=8,l Hz), 7,22-7,36 (m, 10H), 7,47 (m, 2H), 7,64
(m, 2H), 7,92 (dd, 1H, J=4,3,6,9 Hz), 8,12 (d, 1H,
J=2,33 Hz).
Eksempel 4 8B
6-(N-butyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-2-propyl-3-[(2'-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 41 ble acylert med
isobutylklorformiat og deretter alkylert med butyljodid
på samme måte som beskrevet i eksempel 47 under dannelse av tittelforbindelsen. 71% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 0,82-0,98 (m, 12H), 1,31 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,76
(m, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,63 (3 linje m, 2H, J=7,9Hz),
3,76 (t, 2H, J=7,6Hz), 3,89 (d, 2H, J=6,6Hz), 5,29
(bs, 2H), 6,89-6,98 (m, 10H), 7,10 (d, 2H, J=8,2Hz), 7,22-7,35 (m, 8H), 7,46 (m, 2E), 7,64 (m, 2H), 7,92
(dd, 1H, J=2,l, 6,7Hz), 8,11 (d, 1H, J=2,3Hz).
Eksempel 49
6-(N-benzyl)amino-2-butyl-3-[(2'-(N-trifenylmethyl-tetrazol- 5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Til 100 mg (0,14 mmol) av aminet fra eksempel 40 i 2 ml EtOH ble det tilsatt 16 mg (0,15 mmol) benzaldehyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 1 time, ble avkjølt til 0°C og behandlet med 0,29 ml (0,29 mmol) av en 1 M løsning av NaCNBH^ i THF. Reaksjonsblandingen ble om-rørt over natten, konsentrert i vakuum, og residuet ble fordelt mellom 25 ml EtAOc og 15 ml vann. Fasene ble separert, og den organiske fase ble vasket med 1 x 25 ml saltvann og tørket over MgS04. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum,.og residuet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 25% EtAOc/hexaner under dannelse av 45 mg (0,06 mmol) av et gult skum. <1>H NMR (CDC13 300MHz): 0,88 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,31 (m, 2H),
1,66 (m, 2H), 2,61 (3 linjern, 2H, J=7,8Hz), 4,32 (bs,
1H), 4,43 (bs, 2H), 5,28 (bs, 2H), 6,88 (m, 8H), 7,08
(m, 3H), 7,20-7,53 (m, 19H), 7,91 (d, 1H).
Eksempel 50
2-butyl-6-(N,N-dimethyl)amino-3[(21 -(N-trifenylmethyl-tetrazol- 5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Til 100 mg (0,138 mmol) av nitrokinazolinonet fra eksempel 2 9 i 1 ml EtAc og 1 ml MeOH ble det tilsatt 300 mg formalin etterfulgt av 25 mg 10% Pd/C. Blandingen ble hurtig omrørt under hydrogen ved atmosfæretrykk over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 30% EtAOc/hexan under dannelse av 30 mg (0,04 mmol) av et hvitt skum, 24% utbytte. <1>H NMR (CDCl3 300 MHz): 0,88 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,62 (3 linje m, 2H, J=7,9 Hz), 3,07 (s, 6H), 5,30 (bs, 2H), 6,90-6,99 (m, 6H), 7,07 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,21-7,37
(m, 13H), 7,45 (m, 3H), 7,57 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,92 (m, 1H).
Eksempel 51
2-butyl-6-(N-isopropylcarbamoyl)amino-3-[(2'-(N-trifenylmethyl- tetrazol- 5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Til en løsning av 0,069 g (0,1 mmol) av amino-kinazolinon fra eksempel 40 i 1 ml CH2C12 ble det tilsatt 12,7 mg (0,15 mmol) isopropylisocyanat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 dager. Blandingen ble fortynnet med 20 ml EtAOc, vasket med 2 x 5 ml vann, 1 x 5 ml saltvann og tørket over MgSO^. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved MPLC over en silica Lobar B-kolonne og eluert med 50% EtAOc/hexaner under dannelse av 59,5 mg (0,07 mmol) av en olje, 76% utbytte.
<1>H NMR (CDC13 300 MHz): 0,86 (t, 3H,
J=7,3Hz), 1,07 (d, 6H, J=6,5Hz), 1,29 (m, 2H), 1,68
(m, 2H), 2,59 (3 linjern, 2H, J=7,06 Hz), 3,95 (m,
1H), 5,18 (d, lH,J=7,7Hz), 5,28 (bs, 2H), 7,12 (m,
6H), 7,07 (d, 2H), 7,19-7,32 (m, 11H), 7,43 (m, 2H),
7,57 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,13 (m, 1H).
Eksempel 52
6-acetamido-2-butyl-3-[(21 -(t-butoxycarbonyl)bifen-4-yl)-methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Til 20 mg av produktet fra eksempel 39 i 0,75 ml CH2C12 ved romtemperatur ble det tilsatt 4,3 yl eddiksyre-anhydrid. Etter 6 timer ble ytterligere 2 ul eddiksyre-anhydrid tilsatt til reaksjonsblandingen. Løsningen fikk omrøres i 7 dager, ble fortynnet med 10 ml EtAOc og vasket med 3 x 5 ml vann, 1 x 5 ml saltvann og tørket over MgSO^. Løsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 22 mg av et hvitt, fast materiale, 100% utbytte. Beregnet oppløsning i EtAOc og CH2C12 for kromatografi sviktet på grunn av uløselighet. H NMR (CD30D): 0,65
(t, 3H, J=7,3Hz), 0,91 (s, 9H), 1,12 (m, 2H) , 1,48
(m, 2H), 1,87 (s, 3H), 2,63 (3 linjern, 2H, J=7,7Hz),
5,21 (bs, 2S), 6,92-7,39" (m, 10H-), 7,67 (dd, 1H.
J=2,5, 8,8Hz), 8,19 (d, 1H, J=2,5Hz). FABMS m/z 526
(M<+>+l) beregn, for C32<H>35<N>3°4-
Syntese av 2-butyl-3-[(2'-(carboxy)bifen-4-yl)methyl]-alkylkinazolin- 4( 3H)- oner
Generell prosedyre for fremstilling av carboxyl-syrene fra t-butylesterne er som følger: Til 1 mmol av esteren i 1 ml tørt CH2C12 ved romtemperatur ble det tilsatt 0,5 ml trifluoreddiksyre. Løs-ningen ble omrørt under N2 over natten og konsentrert i vakuum. Residuet ble rekonsentrert i vakuum etter oppløs-ning av reaksjonsproduktet i en blanding av 0,5 ml CH2C12 og 3 ml toluen. Residuet fikk tørke i vakuum over natten. Enhver urenhet ble fjernet ved flashkromatografi.
Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel 53
6-acetamido-2-butyl-3-[(2'-(carboxy)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 52 ble avbeskyttet ved å følge den generelle prosedyre beskrevet ovenfor. Rensing ved flashkromatografi og eluering med 5:95:1 MeOH:CH2Cl2:H0Ac ga et hvitt, fast materiale, <1>H NMR (CD30D): 0,61 (t, 3H, J=7,43Hz), 1,12 (m, 2H), 1,42
(m, 2H), 1,86 (s, 3H), 2,52 (3 linjern, 2H, J=7,4Hz),
5,18 (bs, 2H), 6,85-7,22 (m, 8H), 7,19 (d, 1H,
J=7,3Hz), 7,46 (d, 1H, J=7,3Hz), 7,69 (dd, 1H, J=2,2, 8,8Hz), 8,12 (d, 1H, J=2,22Hz). FABMS m/z 470 (M<+>+l) beregn, for C2gH27<N>3<0>4.
Eksempel 54
6-amino-2-butyl-3-[(21 -(carboxy)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 39 ble avbeskyttet ved
å følge den generelle prosedyre beskrevet ovenfor.
Rensing ved flashkromatografi over silicagel ble etterfulgt av eluering med 60:40:1 EtAc:hexan:eddiksyre. Produktet var meget uløselig når det ble konsentrert under dannelse av et hvitt, fast materiale. <1>H NMR (CDC13): 0,87 (t, 3H, J=7,37 Hz), 1,35 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,71
(3 linje m, 2H, J=6,9 Hz), 3,2-4,5 (bs, 4H), 5,41 (bs, 2H), 7,05-7,59 (m, 10H), 7,54 (bs, 1H).
Eksempel 55"
2-butyl-3-[(2'-(carboxy)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin-4 ( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 17 ble avbeskyttet ved
å følge den generelle prosedyre beskrevet ovenfor. Det urene materiale ble renset ved flashkromatografi og eluert med 1:1:38:60 eddiksyre/MeOH/hexan/methylenklorid.
<1>H NMR (CDC13): 9,60-8,50 (bs, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,94
(m, 1H) , 7,71 (m, 2H) , 7,58-7,37 (m, 3H) , 7,32 (m, 3H) , 7,19 (m, 2H), 5,45 (bs, 2H), 2,75 (3 linje m, 2H), 1,67
(m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,84 (t, 3H). FABMS m/z 413 (M<+>+l).
Eksempel 56
2-butyl-3-[(2'-(carboxy)bifen-4-yl)methyl]-5-methylkinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 27 ble avbeskyttet
ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet ovenfor. Den urene, konsentrerte reaksjonsblanding var homogen ved TLC og NMR. <1>H NMR (CDC13): 0,88 (t, 3H,
J=7,21), 1,43 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,87 (s, 3H),
3,13 (dd, 2H, J=8,0, 8,0Hz), 5,46 (bs, 2H), 7,21-7,36
(m, 5H), 7,43 (d, 2H, J=8,74Hz), 7,58 (t, 1H,
J=7,4Hz), 7,69-7,81 (m, 2H>, 7,96 (d, 13, J=7,8Hz).
Eksempel 57
2-butyl-3-[(2'-(carboxy)bifen-4-yl)methyl] - naftho[ 2, 3- e] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 24 ble avbeskyttet ved å følge den generelle prosedyre beskrevet ovenfor. Den urene, konsentrerte reaksjonsblanding var homogen ved TLC og NMR. <1>H NMR (CDC13): 0,91 (t, 3H,
J=7,22Hz), 1,49 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,20 (bdd, 2H, J=7,6, 7,6Hz), 5,52 (bs, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,42 (t, 1H, J=7,7Hz), 7,55 (t, 1H, J=7,3Hz), 7,68 (t, 1H, J=7,3Hz), 7,77 (t, 1H, J=8,0Hz), 7,94 (d, 1H,
J=7,7Hz), 8,07 (d,2H, J=8,2Hz), 8,93 (s, 1H), 11,99
(bs, 1H). FABMS: m/z 463 (M<+>+1).
Eksempel 58
2-butyl-3-[(21 -(carboxy)bifen-4-yl)methyl]-7-methylkinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 23 ble avbeskyttet ved å følge den generelle prosedyre beskrevet ovenfor. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 40% EtAOc/hexan/1% eddiksyre.
<1>E NMR (CDC13): 0,91 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,42
(m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,01 (dd, 2H, J=7,8, 7,8 Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,10-7,45 (m, 8H),
7,54 (t, 1H, J=7,5Hz), 7,69 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J=7,7Hz), 8,19 (d, 1H, J=8,l Hz). FABMS: 427 (M<+>+1).
Eksempel 59
2-butyl-3-[(2'-(carboxy)bifen-4-yl)methyl]-8-methylkinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 19 ble avbeskyttet ved å følge den generelle prosedyre beskrevet ovenfor. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 25% EtAOc/75% hexan/1% eddiksyre. <1>H NMR (CDC13): 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz),
1,41 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,78 (dd,
2H, J=7,3, 7,3 Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,15-7,61 (m, 9H), 7,92 (d, 1H, J=7,3 Hz), 8,15 (d, 1H, J=7,8Hz). FABMS: 427 (M<+>+1).
Eksempel 60
2-butyl-3-[(2'-(carboxy)bifen-4-yl)methyl]-6-methylkinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 20 ble avbeskyttet ved
å følge den generelle prosedyre som er beskrevet ovenfor. Produktet ble renset ved flashkromatografi over
silicagel og eluert med 30% EtAOc/70% hexan/1% eddiksyre.
<1>H NMR (CDC13): 0,89 (3H, t), 1,38 (m,
2H), 1,69 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,83 (dd, 2H), 5,41
(bs, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,22-7,31 (m, 3H), 7,41 (t,
1H), 7,52 (t, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,91
(d, 1H), 8,08 (s, 1H). FABMS: 427 (M<+>+l).
Eksempel 61
2-butyl-3-[(2'-(carboxy)bifen-4-yl)methyl]-6-nitrokinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 21 ble avbeskyttet
ved å følge den generelle prosedyre beskrevet ovenfor. Produktet ble renset ved flashkromatografi over
silicagel og eluert med 70:30:1 EtAOc:hexan:eddiksyre,
80% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 0,91 (t, 3H,
J=7,33Hz), 1,41 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,84 (3 linje
m, 2H, J=7,98Hz), 5,45 (bs, 2H), 7,18-7,32 (m, 5H),
7,42 (dd, 1H, J=7,7, 7,7Hz), 7,55 (dd, 1H,
J=6,4,6,4Hz), 7,77 (d, 1H, J=9,0Hz), 7,92 (d, 1H,
J=7,4Hz), 8,51 (dd, 1H, J=2,6, 9,3Hz), 9,15 (d, 1H, J=2,6Hz). FABMS m/z 458 (M++1) beregn, for C26<H>23<N>3<O>5.
Eksempel 6 2A
2-butyl-3-[(21 -(carboxy)bifen-4-yl)methyl]-6,8-dimethylkinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 25 ble avbeskyttet
ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet ovenfor. Rensing ble foretatt ved flashkromatografi over silicagel og eluering med 30% EtAOc/hexaner/1% eddiksyre.
%-NMR (CDCI3): 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,40 (m, 2H),
1,80 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,77 (3
linjern, 2H, J=7,7Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,17-7,42 (m,
7H), 7,53 (dt, 1H, 7,5, 1,4Hz), 7,90-7,95 (m, 2H).
FABMS: 441 (M<+>+l) beregn, for C28H2gN2<0>3.
Alternativ metode for fremstilling av carboxylsyrer fra t- butylestere
Eksempel 62B
2-butyl-3-[(2'-carboxybifen-4-yl)methyl]-6-isopropylkinazolin- 4( 3H)- on
En løsning av 2-n-butyl-3-[(21 -(t-butoxycarbonyl)-bifen-4-yl)methyl]-6-isopropylkinazolin-4(3H)-on (0,198 g, 0,44 mmol) fra eksempel 36B i en blanding av methylenklorid (3 ml) og vannfri trifluoreddiksyre (3 ml) inneholdende anisol (0,05 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble triturert med tørr ether under dannelse av det faste produkt som deretter ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum over NaOH og ?20^ under dannelse av det ønskede produkt som monotrifluoracetat-saltet. <1>H NMR (CDC13): 0,91 (t, 3H, J=7,35Hz), 1,32
(d, 6H, J=6,9Hz), 1,47 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 3,12
(m, 3H), 5,48 (s, 2H), 7,14-7,96 (m, 11H), 8,16 (d,
1H, J=l,9Hz). FAB-MS: m/e 399 (M+H).
Syntese av 2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- oner fra trityl- beskyttede mellomprodukter Eksempel 63
2-butyl-6-ethyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)-methyl]-kinazolin- 4( 3H)- on
Den beskyttede tetrazol fra eksempel 38 (0,116 g, 0,165 mmol) ble omrørt med 1 ml av en blanding av 1:1:1 H0Ac:THF:H20 ved 90°C i 2 timer og deretter 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 40:59:1 EtAOc:hexan:HOAc. Det ble gjenvunnet
53,4 mg av et hvitt pulver, 6 9% utbytte. <1>H NMR
(CDCI3): 0,93 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,43 (m, 2H),
1,79 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 5,38 (bs, 2H), 7,18 (bs,
8H), 7,38 (d, 1H), 7,55 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,12 (d, 1H) .
Eksempel 64
2-butyl-7-klor-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 63 fra produktet fra eksempel 37. Rensing ved flashkromato-graf i over silicagel og eluering med 40:59:1 EtAOc:hexan: HOAc ga et hvitt pulver. <1>H NMR (CDC13): 0,94 (t,
3H, J=7,3Hz), 1,42 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,77 (3
linjern, 2H, J=7,6Hz), 5,37 (bs, 2H), 7,17 (s, 4H),
7,40 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J=l,96Hz),
8,09 (dd, 1H, J=lf3, 7,4Hz), 8,15 (d, 1H, J=8,5Hz).
FABMS m/z 471 (M<+>+l) beregn, for C0.Hn_N,0C1.
Eksempel 65
2-butyl-6-isopropyl-3-[(21 -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)-methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 63 fra produktet ifølge eksempel 28. Rensing ved flashkromato-graf i over silicagel og eluering med 40:59:1 EtAOc:hexan: HOAc ga et hvitt pulver. <1>H NMR (CDC13): 0,92 (t,
3H, J=7,3Hz), 1,29 (d, 6H, J=6,9Hz), 1,42 (m, 2H),
1,76 (m, 2H), 2,75 (3 linjern, 2H, J=8,2Hz), 3,03 (m,
1H), 5,38 (bs, 2H), 7,16 (bs, 4H), 7,38 (dd, 1H,
J=l,6, 7,1Hz), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,06 bm, 2H). FABMS
m/z 479 (M<+>+l) beregn, for C^H^NgO.
Eksempel 66
6-acetoxymethyl-2-butyl-3-([2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)-methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 35 ble avbeskyttet som beskrevet i metoden for eksempel 63. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 50:49:1
EtAOc:hexan:eddiksyre under dannelse av et hvitt
pulver, (92% utbytte). <1>H NMR (CDC13): 0,90
(t, 3H, J=7,3 Hz), 1,39 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,11
(s, 3H), 2,74 (3 linjern, 2H, J=7,7Hz), 5,17 (s, 2H),
5,35 (bs, 2H), 7,08 (m, 4H), 7,39 ( dd, 1H),
7,45-7,72 (m, 5H), 7,94 (dd, 1H, J=6,13, lr5Hz), 8,17
(d, 1H, J=l,8Hz). FABMS m/e:509 (M<+>+1) beregn, for <C>29<H>28<N>6°3.
Eksempel 67
5-acetoxymethyl-2-butyl-3-[(21 -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)-methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 36 ble avbeskyttet som beskrevet i metoden for eksempel 63. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 50:50:1 EtAOc:hexan:eddiksyre under dannelse av et hvitt pulver, (7 8% utbytte). <X>H NMR (CDC13 300 MHz): 0,94 (t, 3H, J=7,4Hz), 0,43 (m, 2H), 1,79 (m, 2H),
2,17 (2, 3H), 2,78 (3 linje m, 2H, J=7,8 Hz), 5,34 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,17 (s, 4H), 7,38-7,75 (m, 6H),
8,09 (m, 2H). FABMS m/e: 509 (M<+>+1) beregn, for <C>29<H>28<N>6°3-
Eksempel 68
2-butyl-6-nitro-3-[(21 -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4 ( 3H) - on
Produktet ifølge eksempel 29 ble avbeskyttet som beskrevet i metoden for eksempel 63. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 50:49:1 EtAOc:hexan:eddiksyre, 98% utbytte.
■"■H NMR (CDC13 300 MHz): 0,91 (t, 3H,
KJ=7,3Hz), 1,42 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,79 (3 linje
m, 2H, 7,8Hz), 5,36 (bs, 2H), 7,14 (s, 4H), 7,37 (dd,
1H, J=l,5, 7,6Hz), 7,52 (m, 2H), 7,73 (d, 1H,
J=8,9Hz), 7,97 (dd, 1H, J=2,0, 7,5Hz), 8,48 (dd, 1H, J=9,0, 2,6Hz), 9,01 (d, 1H, J=2,6Hz). FABMS m/e: 482 (M<+>+l) beregn, for C2g<H>23<N>7<0>3.
Eksempel 69
6-amino-2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 40 ble avbeskyttet
som beskrevet i metoden for eksempel 63. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 95:5:0,1 CHCl^:MeOH:NH^OH under dannelse av et hvitt, fast materiale, 68% utbytte. <1>H NMR (CDC13 300 MHz): 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,41 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,69 (3 linjern, 2H, J=7,8Hz), 5,35 (bs, 2H), 7,13 (s, 4H), 7,35-7,61 (m, 6H), 8,08 (dd, 1H, J=8,9, 1,7Hz).
FABMS m/e: 452 (M<+>+1) beregn, for C26<H>25<N>7O.
Eksempel 70
6-(N-benzyl)amino-2-butyl-3-[(21 -(tetrazol-5-yl)-bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 49 ble avbeskyttet på samme måte som beskrevet i eksempel 63. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 5:95:0,01 MeOH: CHC13 -, :NH 4.OH under dannelse av et svakt urent produkt. Materialet ble ytterligere renset ved MPLC over silica Lobar A-kolonne og eluert med 50:50:1 EtAOc:hexan:eddiksyre. <1>H NMR (CDC13
300MHz): 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,41 (m, 2H), 1,73
(m, 2H), 2,72 (3 linjern, 2H, J=8,lHz), 4,39 (s, 2H), 5,35 (bs, 2H), 7,09 (dd, 1H, J=2,7, 8,8Hz), 7,13 (s, 3H), 7,23-7,40 (m, 8H), 7,43-7,60 (m, 3H), 8,09 (dd, 1H). FABMS m/e: 542 (M<+>+1) beregn, for C33H31<N>70.
Eksempel 71
2-butyl-6-(N,N-dimethyl)amino-3-[(21 -(tetrazol-5-yl)-bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 50 ble avbeskyttet på samme måte som beskrevet i eksempel 63. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 5% MeOH/CHCl3, 95% utbytte. """H NMR (CDC13 300MHz): 0,92 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,42 (m, 2H), 1,75
(m, 2H), 2,71 (3 linjern, 2H, J=8,2 Hz), 3,03 (s, 6H),
5,36 (bs, 2H), 7,12 (s, 4H), 7,21 (dd, 1H, J=2,9,
9,0Hz), 7,31 (d, 1H, J=3,0Hz)-, 7,37 (m, 1H), 7,52
(m.lH), 8,07, (dd, 1H, J=l,3, 7,2Hz). FABMS m/e: 480
(M<+>+l) beregn, for C28<H>29<N>7O.
En alternativ metode for avbeskyttelse av tritylgruppen
Eksempel 72
6-acetamido-2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4 ( 3H) - on
Til en løsning av 0,073 g (0,09 9 mmol) av produktet fra eksempel 42 i 2 ml MeOH ble tilsatt 4 dråper konsentrert HCl. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter og ble deretter gjort basisk ved tilsetning av konsentrert NH^OH.
pH på løsningen ble justert til 5,0 ved tilsetning av eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble tatt opp i 20 ml EtAOc. Løsningen ble vasket med 2 x 5 ml vann og 1 x 5 ml saltvann og ble tørket over MgSO^. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum.
Det urene produkt var meget uløselig og ble følgelig
renset ved triturering med CHCl^, EtAOc og hexaner under dannelse av 32 mg av et off-white, fast materiale,
65% utbytte. <1>H NMR (CD30D 300 MHz): 0,83 (t,
3H, J=7,3Hz), 1,32 (m, 2H), 1,62 (2H, m), 2,09 (s,
2H), 2,68 (3 linjern, 2H, J=8,lHz), 5,37 (bs, 2H),
7,00-7,10 (m, 4H), 7,42-7,61 (m, 5H), 7,89 (dd, 1H,
J=2,4, 8,8Hz), 8,39 (d, J=2,5Hz). FABMS m/e:
494(M<+>+1) beregn, for C28H27N7O2 •
Eksempel 7 3
2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-6-valeroylamidokinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 43 ble avbeskyttet på samme måte som beskrevet i eksempel 72. Det urene produkt ble renset ved triturering med en blanding av EtAOc og hexan under dannelse av et pulver, 7 8% utbytte. <1>H NMR (CDCl^ 300MHz): 0,91 (t, 3H, J=7,4Hz), 0,97 (t. 3H,
J=7,3Hz), 1,41 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 2,42 (t, 2H,
J=7,6Hz), 2,75 (3 linjern, 2H), 5,46 (bs, 2H), 7,12
(m, 4H), 7,51-7,69 (m, 5H), 7,99 (dd, 1H), 8,48 (d,
1H).
Eksempel 7 4
2-butyl-6-(N-carbobenzyloxy-N-methyl)amino-3[(2-(tetrazol-5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet fra eksempel 46 ble avbeskyttet på
samme måte som beskrevet i eksempel 72. Produktet ble renset ved MPLC over en silica Lobar A-kolonne og eluert med 40:59:1 EtAOc:hexan:eddiksyre under dannelse av et hvitt skum, 87% utbytte. <1>H NMR (CDC13 300 MHz): 0,91 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,40 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,73 (3
linjern, 2H, J=7,9Hz), 3,37 (s, 3H), 5,17 (s, 2H),
5,34 (bs, 2H), 7,10 (s, 4H), 7,31 (s, 4H), 7,37 (m,
1H), 7,47-7,61 (m, 4H), 7,69 (bd, 1H), 7,96 (dd, 1H,
J=l,3, 7,5Hz), 8,03 (d, 1H, H=2,5Hz). FABMS m/e: 600
(M<+>+l) beregn, for 035^3^<0>3.
Eksempel 75
2-butyl-6-(N-carbobenzyloxy)amino-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 45 ble avbeskyttet på samme måte som beskrevet i eksempel 72. Produktet ble renset ved MPLC over en silica Lobar A-kolonne og eluert med 40:59:1 EtAOc:hexan:eddiksyre under dannelse av et 55% utbytte av et hvitt, fast materiale. <1>H NMR (CDC13 300 MHz): 0,87 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,32 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,65 (3 linje m, 2H, J=7,3Hz), 5,15 (s, 2H), 5,29 (bs, 2H),
6,95 og 7,04 (AB, 4H, J=8,2Hz), 7,30-7,42 (m, 5H),
7,49-7,59 (m, 3H), 7,72 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,06
(s, 1H), 8,12 (bd, 1H). FABMS m/e: 586 (M<+>+l) beregn, for C34H31N703.
Eksempel 7 6
2-butyl-6-(N-isopropylcarbamoyl)amino-3-[(2<1->tetrazol-5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 51 ble avbeskyttet
ved å følge prosedyren ifølge eksempel 72. Produktet ble renset ved triturering med EtAOc og hexan.
<1>H-NMR (CD30D 300MHz): 0,82 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,10
(d, 6H, J=6,6Hz), 1,29 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 2,65 (3 linjern, 2H, J=7,9Hz), 5,32 (bs, 2H), 6,99 (bs, 4H),
7,38 (m, 2H), 7,49 (rn, 3H), 7,79 (dd, 1H, J=2,5,
8,8Hz), 8,06 (d, 1H, J=2,5Hz). FABMS m/e: 537 (M<+>+1) beregn, f or 03(^32^<0>2-
Eksempel 77
2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-6-thiomethylkinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 30 ble avbeskyttet på samme måte som beskrevet i eksempel 72. Det urene
produkt ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 50:49:1 EtAOc:hexan:eddiksyre, 83%
utbytte. ^ NMR (CDC13 300 MHz): 0,93
(t, 3H, J=7,4Hz), 1,43 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,55
(s, 3H), 2,76 (3 linjern, 2H, J=7,9Hz), 5,38 (bs, 2H),
7<j>,26 (s, 4H), 7,39 (dd, 1H, J=l, 6, 7, 2Hz), 7,50-7,62
(m, 4H), 7,97 (d, 1H, J=2,lHz), 8,07 (dd, 1H, J=l,3, 7,5Hz). FABMS m/e: 483 (M<+>+1) beregn, for C27<H>26<N>6S0.
Eksemepl 78
6- (N-isopropylcarbamoyl)amino-2-propyl-3-[(21 -(tetrazol-5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet fra eksempel 45 ble avbeskyttet på
samme måte som beskrevet i eksempel 72. Produktet ble renset ved triturering med EtAOc under dannelse av et hvitt, fast materiale, 62% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 0,88 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,11 (d, 6H, J=6,6Hz), 1,63 (m, 2H), 2,64
(3 linjern, 2H, J=7,9Hz), 3,82 (m, 1H), 5,34 (bs, 2H),
7,01 (s, 4H), 7,38-7,53 (m, 7H), 7,79 (dd, 1H, J=2,6, 8,9Hz).
Eksempel 79
6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)amino-2-propyl-3[(21 -
( tetrazol- 5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on Produktet fra eksempel 47 ble avbeskyttet på samme måte som beskrevet i eksempel 72. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 50% EtAOc i hexan + 1% eddiksyre under dannelse av et hvitt,
fast materiale. <1>H NMR (CDCl3): 0,88 (d, 6H,
3=6, 6 Hz), 0,99 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,80 (m, 2H), 1,90
(m, 1H), 2,71 (3 linjern, 2H, J=7,8 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,89 (d, 2H, J=6,6 Hz), 5,34 (bs, 2H), 7,09 (s, 4H), 7,12-7,39 (m, 2H), 7,46-7,61 (m, 3H), 7,79 (bd, 1H,
J=8,2 Hz), 7,95 (d, 1H, J=6,8 Hz), 8,01 (d, 1H, 3=2. 3 Hz).
Eksempel 80A
6-(N-ethyl-N-isobutyloxycarbonyl)amino-2-propyl-3-[(21 -
( tetrazol- 5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet fra eksempel 48A ble avbeskyttet ved
å følge prosedyren beskrevet i eksempel 72. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 50% EtAOc/hexaner + 1% eddiksyre.
<1>H NMR (CDC13): 0,86 (d, 6H, J=6,4Hz), 1,02 (t,
3H, J=7,4Hz), 1,17 (t, 3H, J=7,lHz), 1,82 (m, 3H),
2,74 (3 linjern, J=7,7Hz), 3,77 (q, 2H, J=7,06Hz),
3,88 (d, 2H, J=6,6Hz), 5,37 (bs, 2H), 7,16 (d, 2H, J=2,2Hz), 7,22-7,31.(m, 2H), 7,35-7,46 (m, 3H),
7,49-7,62 (m,. 3H), 8,03 (m, 2H).
Eksempel 80B
6-(N-butyl-N-isobutyloxycarbonyl)-amino-2-propyl-3-[(2 1 -
( tetrazol- 5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on Produktet ifølge eksempel 48B ble avbeskyttet
på samme måte som beskrevet i eksempel 72. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 40:60:1 EtAOc:hexan:eddiksyre under dannelse av et hvitt, fast materiale, 69% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 0,87
(m, 9H), 1,00 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,29 (m, 2H), 1,52
(m, 2H), 1,75-1,91 (rn, 3H), 2,72 (3 linjera, 2H,
J=7,9Hz), 3,72 (t, 2H, J=7,4Hz), 3,86 (d, 2H,
J=6,6Hz), 5,35 (bs, 2H), 7,11 (s, 4H), 7,18 (m, 1H),
7,25 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J=l,4lHz), 7,49-7,58 (m,
2H), 7,94 (dd, 1H, J=l,4, 7.5Hz), 8,02 (d, 1H, '
J=l,6Hz).
Eksempel 81
2-butyl-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)amino-3-[(2 1 -
( tetrazol- 5- yl) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 95 ble avbeskyttet på samme måte som beskrevet i eksempel 72. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 50% EtAcO/hexan + 1% eddiksyre under dannelse av et hvitt, fast materiale. <1>H NMR (CDC13): 0,90 (m, 9H),
1,39 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,71 (3
linjern, 2H, J=7,5Hz), 3,34 (s, 3H), 3,88 (d, 2H,
J=6,6Hz), 5,32 (bs, 2H), 7,07 (s, 4H), 7,12-7,58 (m,
5H), 7,67 (m, 1H), 7,89 (dd, 1H, J=l,5, 7,6Hz), 8,00
(d, 1H, J=2,5Hz).
Eksempel 82
2-butyl-3-(4<1->fluor-2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-6- isopropylkinazolin- 4( 3H)- on
Til en løsning av 2-butyl-3-(4'-fluor-2'-(N-tri-fenylmethyltetrazol-5-yl)bif en-4-yl) methyl-6-isopropyl-kinazolinon ifølge eksempel 33 (94,5 mg; 0,128 mmol) i 4 ml MeOH ble det tilsatt 9 N HC1 (10 dråper). Reaksjonsblandingen fikk omrøres over natten. Etter ca. 15 timer ble MeOH fjernet i vakuum. Produktet ble renset ved triturering med Et20 under dannelse av 54,2 mg (80%) av tittelforbindelsen. Karakteristiske topper <1>H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0,86
(t, 3H), 1,38 (d, 6H), 1,52 (m, 2H), 1,69 (m, 2H),
3,08 (t, 2H), 3,20 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 7,19 (d,
2H), 7,33 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H) , 8,25
(d, 1H); mass spektrum, m/e 497 (m+H beregn, for C29H2gN60F, 497).
Syntese av 2-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- oner fra nitriler
Generell prosedyre for omdannelse av bifenylnitril til tetrazol er beskrevet i det etterfølgende:
Til en løsning av 0,28 mmol av nitrilet oppløst i
2 ml tørt toluen, ble det tilsatt 0,56 mmol trimethylstannylazid (se tidligere avsnitt for fremstilling). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten ved hvilket tidspunkt ytterligere 0,56 mmol azid ble tilsatt og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløps-kjøling i ytterligere 12 timer. Den resulterende suspensjon ble suspendert i 50 ml EtAOc og vasket med mettet NH^Cl (3 x 10 ml) og tørket over MgSO^. Løsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Rensemetoden og spektraldata er vist i det etterfølgende.
Eksempel 83
2-butyl-6-methyl-3-[(21 -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 22 ble behandlet som angitt i den generelle metode angitt ovenfor. Residuet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 60% EtAOc/hexan/1% eddiksyre under dannelse av 0,08 mmol ren tetrazol, 32% utbytte. <1>H NMR (CDC13): 0,92 (t,
3H, J=7,3Hz), 1,42 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,46 (s,
3H), 2,74 (3 linjern, 2H, J=7,9Hz), 5,37 (bs, 2H),
7,11 (bs, 4H), 7,39 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 8,00 (m,
1H). FABMS m/z 451 (M<+>+l) beregn, for C27H26<N>60
Eksempel 84
2-butyl-3-[(21 -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 18 ble behandlet som
i den ovenfor generelle metode. Residuet ble renset ved MPLC over silicagel og eluert med 1:40:59 eddiksyre: EtAOc:hexaner. Det gjenvundne produkt (R^ 0,27 i 1:39:60 eddiksyre:EtAOc:hexaner) ble ytterligere renset ved HPLC
på en C8 revers-fasekolonne og eluert med 75:25 aoeto-nitril:vann/O,01% TFA under dannelse av produktet som et hvitt skum, 26% utbytte. <1>H NMR (300 MHz,
CDC13): 11,50-10,30 (bs, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,90 (m,
2H), 7,71-(m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,34
(m, lH), 7,12 (rn, 4H), 5,45 (bs, 2H), 3,17 (3 linje m,
2H), 1,82 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). FABMS
m/z 437 (M<+>+l).
Eksempel 85
6-methyl-2-propyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 26 ble behandlet som
angitt i den ovenfor angitte generelle metode. Den urene tetrazol ble renset på samme måte som det ovenfor angitte 2-butyl-tilfelle, 13% utbytte. ^ NMR (300 MHz, CDC13) : 8,11 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,40 (m, 1H), 7,19
(m, 4H), 5,40 (bs,. 2H), 2,73 (3 linjern, 2H), 2,47 (s,
3H), 1,83 (m, 2H), 1,02 (t, 3H). FABMS m/z 437
(M<+>+l). pKa 4,7.
Ytterligere omdannelser av antagonister
Eksempel 86
2-butyl-6-hydroxymethyl-3-[(21 -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
En løsning av 0,2 g (0,38 mmol) av produktet fra eksempel 6 6 ble oppløst i 5 ml MeOH og ble behandlet med
1 ml 1 N NaOH (1,0 mmol) og omrørt over natten. Den resulterende løsning ble ekstrahert med EtAOc (3 x 10 ml). Den organiske fase ble vasket med 2 x 5 ml vann og 1 x 5 ml saltvann og ble tørket over MgS04- Blandingen ble filtrert
og konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 80:19:1 EtAOc: hexan:eddiksyre under dannelse av 0,17 g (0,36 mmol) av
et hvitt skum, 93% utbytte. <1>H NMR (CD30D):
0,88 (t, 3H, J=7,38Hz), 1,41 (m, 2H), 1,48 (m, 2H),
2,73 (3 linjern, 2H, J=8,03Hz), 4,60 (s, 2H), 5,38
(bs, 2H), 7,08 (m, 4H), 7,20 (m,lH), 7,50 (m, 2H),
7,61 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H, J=2,0, 9,0 Hz), 8,17 (s,
1H). FABMS m/e: 467 (M<+>+l) beregn, for C27H26<N>602
Eksempel 87
2-butyl-5-hydroxymethyl-3-[(21 -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)-methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Til en løsning av 0,2 g (273 mmol) av produktet fra eksempel 31 i 8 ml MeOH ble tilsatt 20 dråper konsentrert HC1. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten,
og pH ble deretter justert til 6,0. MeOH ble fjernet i vakuum, og residuet ble triturert med 3 ml EtAOc som etter tørking ga 90 mg (1,9 mmol) av et hvitt pulver, 71% utbytte. <1>H NMR (CD30D): 0,92 (t, 3H, J=7,38 Hz), 1,40 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,76 (3 linjern, 2H, J=8,08 Hz),
5,16 (s, 2H), 5,44 (bs, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,52- 7,71
(m, 6H), 7,86 (t, 1H, J=7,81Hz). FABMS m/e: 467
(M<+>+l) beregn, for C27H26<N>602
Eksempel 88
2-butyl-6-carboxy-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- on
Til en løsning av 115 mg (0,25 mmol) av produktet fra eksempel 86 i 6 ml CH2C12 ble det tilsatt 600 mg Mn02 etterfulgt av 200 mg 3Å molekylsiler. Reaksjonblandingen ble omrørt i 12 timer og ble deretter filtrert gjennom celitt. Celitten ble vasket med CH2C12 (20 ml), og de kombinerte filtrater ble konsentrert i vakuum under dannelse av 65 mg av et hvitt skum. 31 mg (0,067 mmol) av det urene aldehydmellomprodukt ble suspendert i 0,4 ml t-BuOH og behandlet med 260 yl av 5% NaH2P04 i vann og 780 yl av en 0,5 N KMnO^-løsning. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom 30 ml vann og 60 ml EtAOc. Den vandige fase ble ekstrahert med EtAOc (2 x 10 ml), og de kombinerte, organiske faser ble vasket med 1 x 10 ml saltvann og tørket over MgSO^. Ikke noe produkt kunne påvises i denne organiske fase. Den vandige fase ble surgjort til pH 1,0 med konsentrert HC1 og ekstrahert med EtAOc (3 x 50 ml). De kombinerte, organiske faser ble vasket med 2 x 15 ml vann og 1 x 15 ml saltvann og ble tørket over MgSO^. Løsningen ble tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 20 mg av et hvitt, fast materiale, 59% utbytte. <1>H-NMR'(CD30D): 0,82 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,31 (m, 2H),
1,68 (rn, 2H), 2,74 (3 linjern, J=8,03), 5,38 (bs,
2H), 7,08 (rn, 4H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,62
(d, 1H, J=8,4Hz), 8,28 (dd, 1H, J=l,9, 8,7Hz), 8,80
(d, 1H, J=l,9Hz). FABMS m/e: 481 (M<+>+1) beregn, for <C>27<H>24<N>6<0>3
Eksempel 8 9
2-butyl-5-carboxy-3-[(21 -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4 ( 3H) - on
Til 50 mg (0,11 mmol) av produktet fra eksempel 87 suspendert i 3 ml CH2C12, ble tilsatt 500 mg aktivert Mn02 og en spatelspiss full av aktiverte 3Å molekylsiler. Blandingen ble kraftig omrørt over natten under N2. Tidligere forsøk hadde indikert at det resulterende aldehyd var meget uløselig og hadde evne til å adherere til Mn02. Følgelig ble reaksjonsblandingen konsentret i vakuum, og den urene blanding ble behandlet med 0,6 ml t-Bu0H, 0,42 ml 5% vandig NaH2P04 og 1,25 ml 0,5 N KMnO^. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet suspendert i en blanding av 40 ml EtAOc og 40 ml vann. Blandingen ble deretter filtrert for å fjerne Mn02, og det faste residuum ble vasket med vann og EtAOc. Den resulterende emulsjon ble behandlet med 5 ml 1 N NaOH for å gjøre den vandige fase basisk og bryte opp emulsjonen. Den vandige fase ble ekstrahert med EtAOc (3 x 50 ml) og deretter surgjort med 1 N HC1. Den vandige fase ble ekstrahert med EtAOc (3 x 50 ml), og de kombinerte, organiske ekstrakter av den surgjorte løsning ble vasket med 1 x 50 ml saltvann og tørket over MgSO^. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 35,5 mg (0,07 mmol) av et fast materiale, 69% utbytte. <i>H-NMR (CD30D 300MHz): 0,91 (t, 3H, J=7,38 Hz), 1,39
(m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,77 (7,9 Hz), 5,44 (bs, 2H),
7,14 (AB, 4H, J.=9,2 Hz), 7,47-7,79 (m, 6H), 7,82 (t,
1H, J=7,l Hz). FABMS m/e: 481 (M<+>+l) beregn, for <C>27<H>24<N>6<O>3
Eksempel 90
2-butyl-6-carbomethoxy-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)-methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Til en suspensjon av 65 mg (0,14 mmol) av produktet fra eksempel 86 i 3 ml CH2C12 ble det tilsatt 650 mg Mn02
og 200 mg pulverformede, aktiverte 3Å molekylsiler. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved hvilket tidspunkt TLC (70:30:1, EtAOc:hexan:eddiksyre) indikerte fullstendig omdannelse til det mindre polare aldehydmellomprodukt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble suspendert i 3 ml MeOH. Til denne suspensjon ble det tilsatt 35 mg (0,7 mmol) NaCN og 12 mg (0,21 mmol) eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og ble deretter filtrert gjennom celitt. Det faste residuum ble vasket med 20 ml MeOH. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble oppløst på nytt i 65 ml EtAOc. Løsningen ble vasket med 3 x 40 ml vann, 1 x 40 ml saltvann og tørket over MgSO^. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 29 mg av en olje. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 50:49:1 EtAOc:hexan:eddiksyre under dannelse av 19 mg (0,04 mmol) av et hvitt skum, 27% utbytte.
<1>H NMR (CDC13 300 MHz): 0,93 (t, 3H, J=7,38
Hz), 1,43 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,78 (3 linjern, 2H, J=8,08Hz), 3,95 (s, 3H), 5,38 bs, 2H), 7,16 (s, 4H),
7,40 (d, 1H,1,6Hz), 7,53 (m, 2H), 7,67 (d, 1H,
J=8,5Hz), 8,04 (dd.lH, J=7,43, 1,6Hz), 8,34 (dd, 1H,
J.=8,6, 2,0 Hz), 8,89 (d, 1H, J=l,9Hz). FABMS m/e:
495 (M<+>+1) beregn, for C28H26N6°3
Eksempel 91
2-butyl-5-carbomethoxy-3-[(21 -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)-methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Produktet ifølge eksempel 87 ble behandlet som beskrevet i eksempel 90 under dannelse av den urene ester. Produktet ble renset ved MPLC over en silicagel Lobar A-kolonne og eluert med 60:40:1 EtAOc:hexan:eddiksyre under dannelse av et hvitt skum, 38% utbytte. <1>H NMR (CDC13 300MHz): 0,94 (t, 3H, J=7,37Hz), 1,43 (m, 2H), 1,80
(m, 2H), 2,80 (3 linjern, 2H, J=8,2Hz), 3,96 (s, 3H),
5,34 (bs, 2H), 7,15 (s, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,54 (m,
2H), 7,77 (m, 2H), 8,07 (d, 1H). FABMS m/e: 495
(M<+>+l) beregn, for C28<H>26<N>6°3
Eksempel 92
2-butyl-6-(N-methyl)amino-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)-methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
En løsning av 0,23 g (0,27 mmol) av produktet
fra eksempel 46 i 50 ml MeOH ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i nærvær av 50 mg 10% Pd/C. Når utgangsmaterialet var blitt forbrukt, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av 0,19 g av et gult skum. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluering med 40% EtAOc/ hexaner under dannelse av 71 mg (0,1 mmol) 2-butyl-6-(N-methyl)amino-3-[(21 -(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyllkinazolin-4(3H)-on. Kolonnen ble ytterligere eluert med 70:30:1 EtAOc:hexan:eddiksyre under dannelse av 43 mg av den urene, detritylerte forbindelse. Silicagelen fra kromatografien ble vasket med ytterligere 70:30:1 EtAOc:hexan:eddiksyre under dannelse etter filtrering av en ytterligere liten mengde av produktet. De kombinerte, detritylerte produkter ble renset ved flash-kromatograf i over silicagel og eluering med 70:30:1 EtAOc:hexan:eddiksyre under dannelse av 39 mg (0,08 mmol)
av 2-n-butyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl]-6-(N-methyl)aminokinazolin-4(3H)-on, 66% totalt utbytte.
Det tritylerte materiale kan avbeskyttes som beskrevet
i eksempel 54 under dannelse av en ytterligere mengde av det ønskede produkt. <1>H NMR (CDC13
300MHz): 0,89 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,39 (m, 2H), 1,71
(m, 2H), 2,65 (3 linjern, 2H, J=8,3Hz), 2,89 (s, 3H),
5,33 (bs, 2H), 7,02 (dd, 1H, J=2,8, 8,8Hz), 7,08 (s,
4H), 7,19 (d, 1H, J=2,7Hz), 7,39 (m, 2H), 7,52 (m,
2H), 8,01 (dd, 1H). FABMS m/e: 466 (M<+>+1) beregn, for <C>27<H>27<N>7°-
Eksempel 93
2-butyl-6-(methylsulfonyl)-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)-bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Til en løsning av 0,05 g (0,11 mmol) av det av-beskyttede kinazolinon fra eksempel 77 i 3 ml eddiksyre ved romtemperatur ble det tilsatt 0,5 ml 30% hydrogen-peroxyd. Reksjonsblandingen ble omrørt over natten og ble deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 65:34:1 EtAOc:hexan:eddiksyre. Produktet ble oppløst i toluen
og konsentrert i vakuum for å fjerne enhver eddiksyre ved azeotrop destillasjon under dannelse av 32 mg (0,06 mmol) av et hvitt pulver, 62% utbytte. 1H NMR (CDC13 300 MHz): 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,41 (m, 2H), 1,76 (m, 2H),
2,79 (3 linjern, 2H, J=8,03Hz), 3,10 (s, 3H), 5,34
(bs, 2H), 7,09 (s, 4H), 7,35-7,59 (m, 3H), 7,78 (d,
1H, J=8,7Hz), 7,88 (dd, 1H, J=l,5, 7,6Hz), 8,18 (dd,
1H, J=2,2, 8,6Hz), 8,75 (d, 1H, J=l,96Hz). FABMS m/e: SlSCM^+l) beregn, for C27<H>26<N>6S03.
Eksempel 94
2-butyl-6-(methylsulfinyl)-3-[(2'-(tetrazol-5-yl) - bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 3H)- on
Til en løsning av 43,7 mg (0,1 mmol) av det av-beskyttede kinazolinon fra eksempel 77 i 1 ml eddiksyre ble det tilsatt 12,4 mg (0,11 mmol) av en 30% H202~løsning i vann. Etter omrøring over natten indikerte TLC (50:30:19:1
EtAOc:hexan:MeOH:eddiksyre) at reaksjonen var ufullstendig. Tilsetning av ytterligere 12,4 mg av H202-løsningen ga
etter 2 timer fullstendig omdannelse til et mer polart produkt. Reksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi over silicagel og eluert med 50:30:19:1 EtAOc:hexan:MeOH:eddiksyre under dannelse av 27 mg (0,05 mmol) av et hvitt, fast materiale, 50% utbytte. <1>H NMR (CDC13 300 MHz): 0,94 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,42 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,71 (s,
3H), 2,76 (3 linjern, 2H, J=6,0Hz), 5,31 og 5,57 (AB,
2H, J=16,2Hz), 7,18 (m, 4H), 7,39-7,61 (m, 3H), 7,83
(d, 1H, J=8,7Hz), 7,96 (d, 1H, J=7,6Hz), 8,06 (d, 1H, J=8,7Hz), 8,62 (d, 1H, J=l,8Hz). FABMS m/e: 499
(M<+>+l) beregn, for C27<H>2eN6S0
Eksempel 95 (Mellomprodukt)
2- butyl-6-(N-methyl-N-isobutyloxycarbonyl)amino-3- [(2'-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl]-kinazolin- 4( 3H)- on
Mellomproduktet ifølge eksempel 92, 2-n-butyl-6-(N-methylamino)-3-[(21 -(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl]kinazolin-4(3H)-on ble omdannet til tittelforbindelsen på følgende måte. Til en løsning av 0,08 g (0,11 mmol) av methylaminet i 1 ml tørt DMF ble det tilsatt 24,8 mg (0,244 mmol) triethylamin etterfulgt av 33 mg (0,24 mmol) isobutylklorformiat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer og fortynnet med 25 ml EtAOc. Løsningen ble vasket med 2 x 10 ml vann, 1 x 10 ml saltvann og ble tørket over MgS04. Løsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved MPLC over silicagel og eluert med 40% EtAOc/hexaner under dannelse av 0,052 g av en fargeløs olje 55% utbytte. <1>H NMR (CDC13~ 200MHz): 0,87-0,93 (m, 9H), 1,68 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2,67 (3 linjern, 2H, J=7,6Hz), 3,40 (s, 3H), 3.93 (d, 2H, J=6,6Hz), 5,31 (bs, 2H), 6,88-6,99 (m, 8H), 7,11 (d, 2H, J=6,6Hz), 7,22-7,36 (m, 10H), 7,45 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, 7,7Hz), 7,75 (m, 1H) , 7_,94 (dd, 1H, J=6,3, 2,3Hz), 8,12 (d, 1H, J=2,5Hz).
Eksempel 96 (Sluttprodukt)
2-butyl-3-[(21 -(N-benzensulfonyl)carboxamido-bifen-4-yl)-methyl]- 6- isopropylkinazolin- 4( 3H)- on
Carboxylsyren (0,05 g, 0,088 mmol) erholdt fra eksempel 62B, ble oppløst i 1 ml tørt THF, og til løsningen ble det tilsatt 1,1-carbonyl-diimidazol (0,030 g, 0,18 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det deretter tilsatt benzensulfonamid (0,031 g, 0,19 mmol) og DBU (0,029 g), og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum, og residuet ble behandlet med 5% vandig sitronsyre (5 ml) og ekstrahert med 3 x 15 ml ethylacetat. Det kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Det urene produkt erholdt etter fjerning av løsningsmidlet, ble renset ved flashkromatografi over silicagel under anvendelse av 2% methanol i methylenklorid under dannelse av tittelforbindelsen. Utbytte 0,015 g (25%, amorft, fast materiale). <1>H NMR (CD30D): 0,92 (t, 3H, J=7,35 Hz), 1,35 (d, 6H, J=6,9Hz), 1,40 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,76 (t, 2H, J=7,7Hz), 3,16 (m, 1H) , 5,46 (bred s, 2H) , 6,86-7,88 (m, 15H), 8,20 (d, 1H, J=l,9Hz). FAB-MS: m/e 594 (M+H),
616 (M+Na).
Fremstilling av 1, 2- disubstituerte kinazolin- 4( 3H)- oner
Eksempel 9 7 (Mellomprodukt)
N- valeroyl- 2- aminobenzonitril
Til en løsning av 500 mg 2-aminobenzonitril
(4,23 mmol), 514 mg triethylamin (5,08 mmol) og 50 mg DMAP (0,41 mmol) i 6 ml CH2C12 ved 0°C ble det tilsatt 562 mg valerylklorid (4,66 mmol) dråpevis i løpet av 1 minutt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 20 minutter. Blandingen ble deretter fortynnet med vann og saltvann og ble ekstrahert tre ganger med ether. Det kombinerte, organiske materiale ble tørket over MgSO^, avdrevet for løsningsmiddel i vakuum og renset ved flashkromatografi over silica og eluert med 20% ethylacetat i hexan under dannelse av tittelforbindelsen. R^ 0,22 i 20% ethylacetat i hexan. ^H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,42 (d, 1H),
7,60-7,10 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 4,40 (br s, 1H),
2,46 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,97 (t, 3H)
Eksempel 98 (Mellomprodukt)
N-valeroyl-N-[(2'-(t-butoxycarbonyl)bifen-4-yl)methyl]-2- aminobenzonitril
Til en løsning av 146 mg av produktet fra eks-
empel 97 (0,72 mmol), 250 mg (0,72 mmol) 4-brommethyl-2<1->t-butoxycarbonylbifenyl og 119 mg Nal (0,7 9 mmol) i 4 ml DMF ble det tilsatt 46 mg 60% NaH-dispersjon i olje (1,15 mmol) ved romtemperatur. Etter 45 minutter ble blandingen fortynnet med vann og saltvann og ble deretter ekstrahert tre ganger med ether. Det kombinerte, organiske materiale ble tørket over MgSO^, avdrevet for løsningsmiddel i vakuum og ble renset ved MPLC over silica og eluert med 20% ethylacetat i hexan. Rf 0,20 i 20% ethylacetat i hexan.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl-^): 7,75 (d, J=7,7 Hz, 2H) , 7,58-7,20 (m, 9H), 6,99 (d, J=7,7Hz, 1H), 5,60 (d, J=14,5Hz, 1H),
4,42 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,26
(s, 9H), 1,25 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).
Eksempel 99 (Sluttprodukt)
2- butyl- l-[( 2'-( carboxy) bifen- 4- yl) methyl] kinazolin- 4( 1H)- on
Til en løsning av det rensede N-valeroyl-N-[(21 -
(t-butoxycarbonyl)bifen-4-yl)methyl]-2-aminobenzonitril (fra eksempel 98) i 4 ml methanol ble det tilsatt 245 ml 30% ^ 2°2 og 720 ml 3,0 N Na0H ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1 time. Ytterligere 245 ml 30% H202 ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 45 minutter. Løsningen ble fortynnet med saltvann og deretter ekstrahert tre ganger med ether. Det kombinerte, organiske materiale ble tørket over MgSO^, ble avdrevet for løsningsmiddel i vakuum og ble
flashkromatografert over silica og eluert med 25% ethylacetat i methylenklorid under dannelse av 35 hvitt, fast materiale, R f 0,13 i 25% ethylacetat i methylenklorid. Det faste materiale ble omrørt i 4 ml CH2C12 og 4 ml TFA
i 4 timer. De flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum, og det urene materiale ble flashkromatografert over silica og eluert med 1:4:95 eddiksyre/methanol/methylenklorid under dannelse av et hvitt, krystallinsk, fast materiale. Rf 0,14 i 1:4:95 eddiksyre/methanol/methylenklorid. <1->H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 8,34 (m, 1H), 7,89-7,06
(m, 11H), 5,79 (s, 2H), 3,01 (3 linjern, 2H), 1,81 (m,
2H), 1,49 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). FABMS m/z 413
(M<+>+1).
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen (I):
hvori R<1> er (a) -C02H,
R<2a> er (a) H, (b) halogen, (Cl, Br, I, F),
R6 er (b) rettkjedet eller forgrenet C^-Cg-alkyl, eventuelt
substituert med C1-C4-alkoxy,
R<8a> og R<8b> er uavhengig (a) H, (b) C-L-Cg-alkyl eller substituert C^Cg-alkyl med en substituent valgt fra gruppen bestående av -0H, C1-C4-alkoxy, -0-COR<4>, (e) halogen (Cl, Br, I, F), (i) -S(0)x-R<23>, (j) -COOR<4>, (1) -NR<4>R<23>, (m) -NR<4>COR<23>, (n) -NHCOOR<23>, (P) -N02, (r) -NHCONR<4>R23, (S) -NH2,
R4 er rettkjedet eller forgrenet C1-C6-alkyl eller H, R<23> er Ci-Cg-alkyl, benzyl,
X = 0,1 eller 2,
og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse av formelen:
hvori R6, R8a og R8<b> er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formelen:
hvori R<1>, R2a, R<2b>, R3a, R3<b> og X er som ovenfor definert, og Q er en forlatende gruppe, under dannelse av forbindelsen av formel (I), etterfulgt av fjerning av beskyttende grupper, om nød-vendig, rensing av angitte forbindelse (I) og eventuelt fremstilling av et salt derav på konvensjonell måte, eller b) en forbindelse av formelen
hvori R<2a>, R<6>, R<8a> og R<8b> er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av formel:
under dannelse av forbindelser med formel I hvori R<1> er
og eventuelt fremstilling av et salt derav på konvensjonell måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-butyl-6-isopropyl-3-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)-methyl]-kinazolin-4(3H)-on,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-butyl-6-(N-isopropylcarbamoyl)amino-3-[ (2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)-methyl]kinazolin-4(3H) -on, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37521789A | 1989-07-03 | 1989-07-03 | |
US53789190A | 1990-06-18 | 1990-06-18 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO902954D0 NO902954D0 (no) | 1990-07-02 |
NO902954L NO902954L (no) | 1991-01-04 |
NO178969B true NO178969B (no) | 1996-04-01 |
NO178969C NO178969C (no) | 1996-07-10 |
Family
ID=27006967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO902954A NO178969C (no) | 1989-07-03 | 1990-07-02 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte kinazolinoner |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0411766B1 (no) |
JP (1) | JPH03115271A (no) |
KR (1) | KR0163586B1 (no) |
AT (1) | ATE100448T1 (no) |
AU (1) | AU626699B2 (no) |
CA (1) | CA2020073A1 (no) |
DE (1) | DE69006131T2 (no) |
FI (1) | FI903331A0 (no) |
IE (1) | IE64244B1 (no) |
IL (1) | IL94915A (no) |
NO (1) | NO178969C (no) |
NZ (1) | NZ234327A (no) |
PT (1) | PT94568B (no) |
ZA (1) | ZA905150B (no) |
Families Citing this family (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5240928A (en) * | 1989-07-03 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists |
US5449682A (en) * | 1990-02-13 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
CA2037630C (en) * | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
FR2681067B1 (fr) * | 1991-09-10 | 1993-12-17 | Elf Sanofi | Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
CA2051705A1 (en) * | 1990-06-19 | 1991-12-20 | Kiyoaki Katano | Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism |
CA2053148A1 (en) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Karnail Atwal | Dihydropyrimidine derivatives |
US5290780A (en) * | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
IL100917A0 (en) * | 1991-02-16 | 1992-11-15 | Fisons Plc | Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2673427B1 (fr) * | 1991-03-01 | 1993-06-18 | Sanofi Elf | Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
US5202328A (en) * | 1991-03-06 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted fused pyrimidinones |
EP0502575A1 (en) * | 1991-03-06 | 1992-09-09 | Merck & Co. Inc. | Substituted 1-(2H)-isoquinolinones |
US5385894A (en) * | 1991-03-06 | 1995-01-31 | Merck & Co., Inc. | Disubstituted 6-aminoquinazolinones |
US5187179A (en) * | 1991-03-22 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole |
US5128327A (en) * | 1991-03-25 | 1992-07-07 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle |
US5177074A (en) * | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
DE4110019C2 (de) * | 1991-03-27 | 2000-04-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US5157040A (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinolines as angiotensin ii antagonists |
US5151435A (en) * | 1991-04-08 | 1992-09-29 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating an indole or dihydroindole |
US5252574A (en) * | 1991-04-26 | 1993-10-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
US5198438A (en) * | 1991-05-07 | 1993-03-30 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
US5162325A (en) * | 1991-05-07 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
US5162340A (en) * | 1991-05-10 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted 1-(2h)-isoquinolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
US5238942A (en) * | 1991-05-10 | 1993-08-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
NZ242724A (en) * | 1991-05-15 | 1994-09-27 | Du Pont | Synergistic composition comprising an angiotensin-ii receptor antagonist and a calcium channel blocker |
AU1625192A (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-03 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
US5175164A (en) * | 1991-06-05 | 1992-12-29 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole |
GB9113626D0 (en) * | 1991-06-25 | 1991-08-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
GB9113628D0 (en) * | 1991-06-25 | 1991-08-14 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
IL102183A (en) * | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them |
TW251288B (no) * | 1991-06-27 | 1995-07-11 | Takeda Dharm Industry Co Ltd | |
DE4123341A1 (de) * | 1991-07-15 | 1993-01-21 | Thomae Gmbh Dr K | Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
WO1993003040A1 (en) * | 1991-08-05 | 1993-02-18 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thienopyrimidin-4-one derivative |
US5202322A (en) * | 1991-09-25 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists |
US5256667A (en) * | 1991-09-25 | 1993-10-26 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones and pyridopyrimidinones |
CA2079982A1 (en) * | 1991-10-07 | 1993-04-08 | Stephen E. De Laszlo | Substituted pyrazino (2,3-d)-pyrimidinones as angiotensin ii antagonists |
US5256781A (en) * | 1991-10-24 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists |
US5283242A (en) * | 1991-10-24 | 1994-02-01 | American Home Products Corporation | Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives |
US5187168A (en) * | 1991-10-24 | 1993-02-16 | American Home Products Corporation | Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists |
US5236925A (en) * | 1991-10-24 | 1993-08-17 | American Home Products Corporation | Fused pyrimidines as angiotensin II antagonists |
US5149699A (en) * | 1991-10-24 | 1992-09-22 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists |
US5234936A (en) * | 1991-10-24 | 1993-08-10 | American Home Products Corporation | Pyrimidocycloalkanes as a ii antagonists |
US5350752A (en) * | 1991-12-16 | 1994-09-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
US5212177A (en) * | 1991-12-16 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives |
US5234923A (en) * | 1991-12-16 | 1993-08-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substitute indole and benzimidazole derivatives |
GR1001386B (el) * | 1991-12-24 | 1993-10-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Ετεροκυκλικές ενώσεις. |
AU3440693A (en) * | 1992-01-17 | 1993-08-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted 1-isoquinolone derivatives as angiotensin II antagonists |
US5204354A (en) * | 1992-02-14 | 1993-04-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as neurotensin antagonists useful in the treatment of CNS disorders |
WO1993017682A1 (en) * | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
DE4208304A1 (de) * | 1992-03-16 | 1993-09-23 | Merck Patent Gmbh | 2-oxochinolinderivate |
US5378704A (en) * | 1992-04-15 | 1995-01-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Non-peptidic angiotensin-II-receptor-antagonists |
US5236916A (en) * | 1992-05-26 | 1993-08-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Oxadiazinone substituted indole and benzimidazole derivatives |
US5292741A (en) * | 1992-08-18 | 1994-03-08 | Merck & Co., Inc. | Macrocycles incorporating quinazolinones |
IT1263804B (it) * | 1993-01-22 | 1996-09-03 | Luso Farmaco Inst | Derivati pirimidinonici fusi con eterocicli azotati ad attivita' a ii antagonista |
US5420133A (en) * | 1993-03-19 | 1995-05-30 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives |
US5281604A (en) * | 1993-04-23 | 1994-01-25 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted quinazolinones |
US5281602A (en) * | 1993-04-23 | 1994-01-25 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-D]pyrimidin-4(3H)-ones |
US5284853A (en) * | 1993-04-23 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5292742A (en) * | 1993-04-23 | 1994-03-08 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5296480A (en) * | 1993-04-23 | 1994-03-22 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted 5,6,7,8-tetra-hydro-pyrido[4,3]pyrimidin-4(3H)-ones |
US5281603A (en) * | 1993-04-23 | 1994-01-25 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5284852A (en) * | 1993-04-23 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted quinazolinones |
US5292734A (en) * | 1993-04-23 | 1994-03-08 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5288720A (en) * | 1993-04-23 | 1994-02-22 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5294611A (en) * | 1993-04-23 | 1994-03-15 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5286729A (en) * | 1993-04-23 | 1994-02-15 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
US5409926A (en) * | 1993-07-19 | 1995-04-25 | Merck & Co., Inc. | AT-2 antagonist inhibition of vascular restenosis |
US5338736A (en) * | 1993-10-07 | 1994-08-16 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted quinazolinones |
GB9404485D0 (en) * | 1994-03-09 | 1994-04-20 | Cancer Res Campaign Tech | Benzamide analogues |
KR100300566B1 (ko) * | 1994-09-17 | 2001-11-22 | 조생현 | 피리미디논유도체와그의제조방법및용도 |
US6444816B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-09-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof |
BR9908474A (pt) | 1998-03-04 | 2000-12-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparação de liberação prolongada, processo para a produção de uma preparação de liberação prolongada, e, composição farmacêutica |
SK18822000A3 (sk) * | 1998-07-06 | 2001-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora |
SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
FI20010233A0 (fi) | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
CA2466659A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticancer agents |
WO2004041755A2 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolinone compounds as calcilytics |
EP1996183A4 (en) * | 2006-03-20 | 2010-04-14 | Spinifex Pharm Pty Ltd | METHOD FOR THE TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF INFLAMMATORY PAIN |
RU2009112397A (ru) | 2006-10-05 | 2010-10-10 | Си Ви ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК (US) | Бициклические азотсодержащие гетероциклические соединения для применения в качестве ингибиторов стеароил соа десатуразы |
US20080255161A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Dmitry Koltun | 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
WO2010056230A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-05-20 | Cv Therapeutics, Inc. | 3-hydroquinazolin-4-one derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3936453A (en) * | 1974-01-28 | 1976-02-03 | Sandoz, Inc. | 1-Substituted-2-disubstituted aminoquin azolin-4(1h)-ones |
CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
-
1990
- 1990-06-28 CA CA002020073A patent/CA2020073A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-29 AT AT90307126T patent/ATE100448T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 EP EP90307126A patent/EP0411766B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 IL IL9491590A patent/IL94915A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 DE DE69006131T patent/DE69006131T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-02 IE IE240190A patent/IE64244B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-02 FI FI903331A patent/FI903331A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-07-02 AU AU58607/90A patent/AU626699B2/en not_active Ceased
- 1990-07-02 NZ NZ234327A patent/NZ234327A/xx unknown
- 1990-07-02 ZA ZA905150A patent/ZA905150B/xx unknown
- 1990-07-02 PT PT94568A patent/PT94568B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-02 NO NO902954A patent/NO178969C/no unknown
- 1990-07-03 KR KR1019900009994A patent/KR0163586B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-07-03 JP JP2176112A patent/JPH03115271A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH03115271A (ja) | 1991-05-16 |
NO178969C (no) | 1996-07-10 |
PT94568B (pt) | 1997-03-31 |
IE902401A1 (en) | 1991-06-19 |
DE69006131T2 (de) | 1994-07-21 |
IL94915A0 (en) | 1991-04-15 |
CA2020073A1 (en) | 1991-01-04 |
IE64244B1 (en) | 1995-07-26 |
AU626699B2 (en) | 1992-08-06 |
NO902954D0 (no) | 1990-07-02 |
PT94568A (pt) | 1991-03-20 |
NZ234327A (en) | 1992-12-23 |
ATE100448T1 (de) | 1994-02-15 |
ZA905150B (en) | 1991-04-24 |
KR910002810A (ko) | 1991-02-26 |
DE69006131D1 (de) | 1994-03-03 |
KR0163586B1 (ko) | 1998-12-01 |
EP0411766A1 (en) | 1991-02-06 |
NO902954L (no) | 1991-01-04 |
FI903331A0 (fi) | 1990-07-02 |
EP0411766B1 (en) | 1994-01-19 |
IL94915A (en) | 1994-10-07 |
AU5860790A (en) | 1991-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO178969B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte kinazolinoner | |
US5240928A (en) | Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists | |
US5238942A (en) | Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists | |
JP3010056B2 (ja) | 窒素化合物 | |
US5312820A (en) | Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines | |
US5100897A (en) | Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists | |
US5246944A (en) | Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element | |
EP0901487B1 (en) | 2,3,6 trisubstituted-4(3h)-quinazolinones | |
US5236928A (en) | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists | |
US5157040A (en) | Substituted quinolines as angiotensin ii antagonists | |
EP0481614A1 (en) | Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists | |
EP0412594A2 (en) | Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists | |
WO1991015479A1 (en) | Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles | |
HUT70485A (en) | Substituted mono- and bipyridyl-methyl-pyridone derivatives and process for producing them | |
JPH05163271A (ja) | 複素環式誘導体 | |
IL102183A (en) | The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them | |
JPH05148238A (ja) | 置換1−(2h)−イソキノリノン類 | |
US5264439A (en) | Quinazolinone, triazolinone and pyrimidinone angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element | |
CA2065078A1 (en) | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole | |
WO1992020660A1 (en) | Substituted 1-(2h)-isoquinolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists | |
US5385894A (en) | Disubstituted 6-aminoquinazolinones | |
CZ283482B6 (cs) | Trisubstituované bifenyly | |
US5294633A (en) | Imidazolyl-propenoic acid derivatives | |
US5436259A (en) | Substituted 1,2,4-triazolin-3-one compounds bearing acidic functional groups as balanced angiotensin II antagonists | |
JPH06211844A (ja) | ベンゾフラン誘導体 |