JP2007145786A

JP2007145786A - ピラジン誘導体及びそれを有効成分とする腎炎治療薬

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Publication number: JP2007145786A
Application number: JP2005345710A
Authority: JP
Inventors: Nobuhiro Fuchi; 信寛渕; Yosuke Iura; 陽介井浦; Hiroaki Kaneko; 浩章金子; Masateru Yamada; 将輝山田; Yumiko Sekiya; 由美子關谷
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2005-11-30
Filing date: 2005-11-30
Publication date: 2007-06-14

Abstract

【課題】腎炎に対する治療効果を有する新規ピラジン誘導体を提供する。
【解決手段】式I

（式中、nは、0-2の整数を表し、R¹は水素又は直鎖アルキル基を表し、Aは特定の複素環基を表し、Xは窒素又はCHを表し、R², R³はインドール又はインダゾールの3,4,5,6,7位に置換される窒素原子に結合する置換基を表す。）
で表されるピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及びこれらの化合物を有効成分とする医薬、特に腎炎治療薬。
【選択図】なし

Description

本発明は、ピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腎炎治療薬に関する。

腎臓は、体腔背側に左右対をなす泌尿器系器官であり、尿の生成により、１）水分排泄、２）代謝産物、特に窒素成分排泄、３）電解質排泄、４）異種物質排泄、５）血液浸透圧・体液量及び酸・塩基平衡調節など、生体恒常性を維持する。腎臓は更に、レニンやプロスタグランジンの産生と分泌を介して血圧の調節を、また、エリスロポエチンの産生を介して骨髄における赤血球の分化・成熟の調節を、更にビタミンＤの前駆体である25−ヒドロキシビタミンＤを活性化する機能など、重要な生理機能を担っている臓器である（非特許文献１及び２参照）。腎臓は約100万個のネフロンと呼ばれる機能単位の集合体であり、ネフロンは、糸球体、ボーマン嚢、近位尿細管、ヘンレ係蹄、遠位尿細管よりなる。ネフロンは集合管に合流し、集合管は腎盂に開口する。糸球体は、球状の毛細血管塊で血液をろ過して原尿を生成する。原尿は尿細管で再吸収と分泌を受け、最終尿が生成される。通常、糸球体は濾過過程において血液中の必要な物質、特に血清蛋白が尿中に漏出しないように制御しているが、糸球体に障害が生じると、構成細胞の１つであるメサンギウム細胞の増殖と周辺基質の増加が起こり、尿中への蛋白の排泄量が増加する。尿中蛋白排泄量が増加すると、この蛋白自体が尿細管を障害し、それが更に糸球体障害を増悪するという悪循環に陥って以後急速に腎機能が低下するし、慢性化すると腎不全にいたる重篤な経過をたどることがある。

腎炎としては、急性糸球体腎炎、微小変化型腎炎、巣状糸球体硬化症、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、IgA腎症、急速進行性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、ループス腎炎、尿細管間質性腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、痛風腎、Henoch-Shonlein紫斑病性腎炎、遺伝性腎炎、Goodpasture症候群などがある。WHOの原発性糸球体疾患の臨床病型（臨床症候）では、急性糸球体腎炎（症候群）、急速進行性糸球体腎炎（症候群）、反復性又は持続性血尿、慢性糸球体腎炎（症候群）、ネフローゼ（症候群）に分類される。その他、溶連菌感染後糸球体腎炎、リポイドネフローシス、巣状分節状糸球体硬化症、管内増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、硬化性腎炎などがある。いずれも慢性化すると腎不全にいたる重篤な経過をたどることがある。

腎炎の薬物治療には主にステロイド剤が使用され、病因や病態に応じて免疫抑制剤、抗血小板剤、降圧剤、利尿剤などが用いられている。しかしながら、これらの腎炎治療薬では腎炎を十分治療することは困難であり、腎疾患の治療薬として未だ十分に満足し得るような薬剤がないのが現状である。また、ステロイド剤の長期投与による副作用も問題とされており、基本的には患者の安静や食事療法を主体とした予防・治療が行われている。このよう背景から腎炎に対する有効な薬剤の開発が望まれている。

一方、ピラジン誘導体は、これまでに多数報告されているが、腎炎治療薬としてのピラジン誘導体の報告はない(例えば、造血調整作用を示すピラジン誘導体、特許文献１参照)。

また、特願2004-228530によるピラジン誘導体は、ピラジンに結合するインドール、インダゾールの置換基として、水素原子、メチル基、ハロゲン、水酸基、メトキシ基、シアノ基、アミノ基等が示されているが、置換基を有するアミノ基については開示されていない。

腎炎モデルとしては、ラット及びマウスを用いた、抗糸球体基底膜（GBM）抗体誘発腎炎モデル、Thy-1モノクローナル抗体や抗胸腺抗体によるThy-1腎炎モデル、片腎摘出による慢性のThy-1腎炎モデル、Heymann腎炎モデル、ハブ毒腎炎モデル、遺伝性ループス腎炎モデル及びIgA腎症モデル、アミノヌクレオシドによって惹起したPAN腎症モデル、遺伝性糖尿病性腎症モデル、ストレプトゾトシンによる糖尿病性腎症モデル、5/6腎摘出による腎不全モデルなど多数ある。中でも抗GBM抗体誘発腎炎モデルは、GBMに対する抗体を動物に投与することにより、腎炎を誘発する動物モデルである。GBMにはラミニン、フィブロネクチン、コラーゲンなどが存在し、これらに対する抗体を実験動物（ラット、マウスなど）に投与することにより腎炎が誘発される。より詳細には、ラットGBMをフロインドアジュバンドとともにウサギに投与して作製した抗血清をラットに投与すると、投与された抗体は、GBMと反応をして線状の沈着が始まる。同時に補体を活性化し、種々のメディエーターを放出して糸球体係蹄内への白血球の集積、血液凝固系の活性化などが加わり、GBMに組織傷害が生じる。尿中への蛋白の排泄（蛋白尿）も認められ、尿中にアルカリ性ホスファターゼ、N-アセチル-β-グルコサミニダーゼなどの漏出が起こる。これは第一相あるいは異種動物の抗体に基づくことから異種相と称されている。第一相の反応は、数日後に減少する。GBMに固着したウサギ抗体（γ-グロブリン）は抗原と見なされ、これに対する自己抗体がラットに産生される。これがGBM上のウサギγ-グロブリンと結合すると、更に補体が加わって腎病変は増悪する。この組織傷害の極期は抗体投与後7から14日後に見られる。病態モデルの腎組織像では、GBMの肥厚が顕著であり、糸球体の細胞増殖も認められる。糸球体の冨核、分葉化、癒着などが認められ、半月体形成が見られることもある。本腎炎モデルは抗体1回のみの投与により腎炎を誘発させることができ、誘発された腎炎は腎不全まで進行するので腎炎に対する治療薬の効果を検定するための最適なモデルとして腎炎における病態や治療薬投与の効果に関する研究に広く使われている。糸球体濾過量glomerular filtration rate (GFR)、腎血流量 reral blood flow (RBF)、腎血漿流量 reral plasma flow(RPF)、尿細管再吸収量tubular reabsorption rate (TRR) などの生理学的腎機能検査や、血中尿素窒素値、血中クレアチニン値、内因性クレアチニンクリアランス値、尿中への電解質排泄量、蛋白排泄量（尿蛋白）、酵素漏出などの生化学腎機能検査や腎組織学的検査を実施することにより、治療薬の腎炎に対する効果を検定することができる（非特許文献３参照）。

前記に述べたように腎炎モデルとして多数のモデルが知られているが、その多くの発症過程はよく共通している。第１の発症過程には2通りある。１つは、動物が能動的に自己の抗原（GBMなど）に対して抗体を作る場合、もう1つは、受動的に他の動物であらかじめ作られた抗原に対する抗体が投与される場合である。いずれの場合も自己のGBMやメサンギウム細胞のThy-1.1などが抗原となり、血中の抗体と結合する。第2の発症過程は、抗原に結合した抗体が異種動物のものであれば、それに対して新たに抗体が産生され、その抗体は先に抗原に結合した異種抗体と更に結合して、腎炎を引き起こす。第3の発症過程は、血中にGBMやメサンギウム細胞のThy-1.1などとは無関係の抗原と抗体の結合物がまず形成され、それがGBMなどに付着する場合である。いずれの場合でも発症過程が発動する場はGBMやメサンギウム細胞などであり、抗体が重要な役割を担っている。また、その後の補体の活性化やメサンギウム細胞などの細胞の増生と基質の産生も関係している。これらはヒトのいろいろな腎炎とよく共通している。したがって、抗GBM抗体誘発腎炎モデルで治療効果の認められることは、ヒトでのループス腎炎、IgA腎症をはじめとする種々の腎炎においても効果があることを示している。また、そのようなメサンギウム細胞などの細胞の増生と基質の産生は、いろいろな腎炎とよく共通している。メサンギウム細胞は、細胞増殖因子（血小板由来増殖因子など）等の刺激により、細胞増殖や形質転換を起こす。形質転換を起こした細胞は更に基質産生の増加をもたらす。このようにメサンギウム細胞の増生と基質の産生は、腎不全への移行に寄与する。このため、種々の腎炎に対してより優れた効果を発揮する腎炎治療薬の選択は、例えば、メサンギウム細胞の増生に対する作用を指標にすることができる。より具体的な例としては、血清や細胞増殖因子などの刺激によるメサンギウム細胞の細胞増殖亢進に対する抑制作用を指標に、腎炎治療薬の候補となる化合物等を選択することにより、ヒトでのループス腎炎、IgA腎症をはじめとする種々の腎炎に対してより優れた効果を発揮する腎炎治療薬を得ることができる。

WO96/19457 Blood, 68（Suppl）, 170a, 1986 Proc Natl Acad Sci USA, 28, 1199, 1981 Kidney Int., 64, 1241-1252 (2003)

従来の腎炎治療薬は、腎炎に対する治療効果が十分ではなく、また、長期投与による副作用の問題も指摘されており、有効な治療薬の開発が望まれている。

本発明者らは、鋭意検討した結果、特定のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩が、腎炎の治療又は予防に有効であることを見出し、本発明に至った。
即ち、本発明は以下の発明を包含する。

（１）式I

[式中、nは、0-2の整数を表し、R¹は、水素原子又はC₁-C₄直鎖アルキル基を表し、Aは、インドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピラゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基、チアゾールジイル基及びトリアゾールジイル基から選ばれる2価の複素環基を表し、当該複素環基はC₁-C₄直鎖アルキル基により置換されていてもよく、Xは、窒素原子又はCHであり、R²とR³は同一又は異なっていてもよく、水素原子（ただし、R²とR³は同時に水素原子にはならない）、C₁-C₈直鎖アルキル基、C₃-C₈分岐アルキル基、C₃-C₈環状アルキル基（これらのアルキル基は、水酸基、C₁-C₄アルコキシ基、ヒドロキシ−C₁-C₄アルコキシ基、C₁-C₄アルコキシ−C₁-C₄アルコキシ基、アミノ基、アミノ基の1又は2つの水素原子がそれぞれ独立にC₁-C₃直鎖アルキル基もしくはC₃-C₅分岐アルキル基により置換されているアミノ基及び飽和又は不飽和の5又は6員環複素環基から選ばれる少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい）、-C(O)R⁴又は-SO₂R⁴を表し、R⁴は水素原子、C₁-C₃直鎖アルキル基、C₃-C₅分岐アルキル基又はフェニル基を表す。R²とR³は、それらが結合している窒素原子を含んで飽和又は不飽和の5又は6員環複素環基を形成していてもよく、この複素環基は１以上の窒素、酸素又は硫黄原子を更に含んでいてもよい。この複素環基は、水酸基もしくはC₁-C₄アルコキシ基により置換されていてもよいC₁-C₄アルキル基、水酸基、C₁-C₄アルコキシ基により置換されていてもよいC₁-C₄アルコキシ基、アミノ基、及びアミノ基の1又は2つの水素原子がそれぞれ独立にC₁-C₃直鎖アルキル基又はC₃-C₅分岐アルキル基により置換されているアミノ基から選ばれる少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。R²とR³が結合する窒素原子は式Iの3、4、5、6及び7位のいずれの位置に結合してもよい。]
で表されるピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

（２）式I中、nが0又は1である前記（１）に記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（３）式I中、Aがインドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基又はピラゾールジイル基である前記（２）に記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（４）式I中、Xが窒素原子である前記（３）に記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

（５）前記（１）ないし（４）のいずれかに記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
（６）前記（１）ないし（４）のいずれかに記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする腎炎治療薬。

（７）腎炎が糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、ループス腎炎、糖尿病性腎症、尿細管間質性腎炎、腎不全、ネフローゼ又はメサンギウム増殖性腎炎である前記（６）に記載の腎炎治療薬。
（８）腎炎がメサンギウム増殖亢進、形質転換又は基質増加を認める前記（６）に記載の腎炎治療薬。

本発明によれば、腎炎に対して十分な治療効果を示す新規ピラジン誘導体を提供することができる。

本発明のピラジン誘導体は、前記式Iで表される。
前記式Iにおいて、nは、0-2の整数を表す。
R₁は、水素原子又はC₁-C₃直鎖アルキル基を表し、好ましくは、水素原子、メチル基又はエチル基を表し、更に好ましくは、水素原子又はメチル基を表す。

Aは、インドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピラゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基、チアゾールジイル基及びトリアゾールジイル基から選ばれる2価の複素環基を表し、好ましくは、インドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基、ピラゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基又はトリアゾールジイル基を表し、更に好ましくは、インドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基又はピラゾールジイル基を表す。これらの複素環基はC₁-C₄直鎖アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）により置換されていてもよい。

R²及びR³における「C₁-C₈直鎖アルキル基」は、好ましくはC₁-C₆直鎖アルキル基を表し、更に好ましくはC₁-C₄直鎖アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）を表す。「C₃-C₈分岐アルキル基」は、好ましくはC₃-C₇分岐アルキル基を表し、更に好ましくはC₃-C₅分岐アルキル基（例えば、イソプロピル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基）を表す。「C₃-C₈環状アルキル基」は、好ましくはC₄-C₇環状アルキル基を表し、更に好ましくはC₅-C₆環状アルキル基（例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）を表す。これらのアルキル基は、水酸基、C₁-C₄アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基）、ヒドロキシ−C₁-C₄アルコキシ基（例えば、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、ヒドロキシブトキシ基）、C₁-C₄アルコキシ−C₁-C₄アルコキシ基（例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基）、アミノ基、アミノ基の1又は2つの水素原子がそれぞれ独立にC₁-C₃直鎖アルキル基もしくはC₃-C₅分岐アルキル基により置換されているアミノ基（例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基）及び飽和又は不飽和の5又は6員環複素環基から選ばれる少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。

「飽和又は不飽和の5又は6員環複素環基」はピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホニル基、チオモルホリノ基を表し、好ましくは、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、モルホリニル基、モルホリノ基を表し、更に好ましくは、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピリジル基、モルホリニル基、モルホリノ基を表す。

「飽和又は不飽和の5又は6員環複素環基に導入される置換基」は水酸基もしくはC₁-C₄アルコキシ基により置換されていてもよいC₁-C₄アルキル基、水酸基、C₁-C₄アルコキシ基により置換されていてもよいC₁-C₄アルコキシ基、アミノ基、アミノ基の1又は2つの水素原子がそれぞれ独立にC₁-C₃直鎖アルキル基、C₃-C₅分岐アルキル基により置換されているアミノ基を表し、好ましくは、水酸基により置換されていてもよいC₁-C₄アルキル基、C₁-C₄アルコキシ基、アミノ基の1又は2つの水素原子がそれぞれ独立にC₁-C₃直鎖アルキル基もしくはC₃-C₅分岐アルキル基により置換されているアミノ基を表し、更に好ましくは、C₁-C₄アルコキシ基、アミノ基の1又は2つの水素原子がそれぞれ独立にC₁-C₃直鎖アルキル基もしくはC₃-C₅分岐アルキル基により置換されているアミノ基を表す。

R⁴は水素原子、C₁-C₃直鎖アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基）、C₃-C₅分岐アルキル基（例えば、イソプロピル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基）又はフェニル基を表し、好ましくは、水素原子、C₁-C₃直鎖アルキル基又はC₃-C₅分岐アルキル基を表し、更に好ましくは、C₁-C₃直鎖アルキル基又はC₃-C₅分岐アルキル基を表す。

本発明の化合物の好ましい具体例としては、以下の表１〜表１４に記載した化合物、それらの薬学的に許容される塩、及び実施例に記載した化合物が挙げられるが、本発明はそれらに限定されるものではない。

以下に式Iで表される化合物（以下、例えば「式Iで表される化合物」を単に「I」のように表すことがある）の製造法を示すが、各化合物の製造法は、それらに限定されるものではない。また、各種製造法において、反応条件は以下に記載したものから適宜選択される。

式Iで表される化合物のうち、R¹が水素であるIIは、Iをメタノールなどのアルコール性溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基で加水分解することによって製造できる。反応温度は、特に限定されないが、通常、0℃〜室温程度で、反応時間は、1時間〜48時間程度である。塩基の添加量は、通常、Iに対して1当量〜5当量程度である。

（式中、A、X、R²及びR³は、前記定義と同じ）
Iは、下記の工程によって製造することができる（なお、本明細書において、化学反応中、「工程」は、「step」と記載する）。

（式中、R⁵は、塩素、臭素又はヨウ素を表し、A、X、R¹、R²及びR³は、前記定義と同じ）

ピラジン環の2位とAの炭素原子が結合する場合、工程１は、「Palladium in Heterocyclic Chemistry vol.20, 2000, PERGAMON」及びその引用文献記載の方法によって実施することができる。即ち、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、IIIに対して3mol%〜20mol%のパラジウム触媒とIIIに対して1〜4当量の3級アミン又は無機塩基存在下、IIIとVを反応させることによって実施できる。パラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムアセテート、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、ビス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、ビス（2,4-ペンタンジオナート）パラジウム(II)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリドなどが用いられるが、これらに限定されない。また、適宜、トリフェニルホスフィンやトリo-トリルホスフィン、テトラブチルアンモニウムクロリドなどを添加してもよい。3級アミンとして、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが用いられるが、これらに限定されない。無機塩基として炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが用いられるが、これらに限定されない。反応温度は、特に限定されないが、60℃〜140℃程度であり、反応時間は、2時間〜12時間程度である。

また、「Palladium in Heterocyclic Chemistry vol.20, 2000, PERGAMON」及びその引用文献記載の下記の方法（Suzuki coupling）によっても製造することができる。即ち、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、IIIに対して3mol%〜20mol%のパラジウム触媒とIIIに対して1〜4当量の3級アミン又は無機塩基存在下、IIIとR¹OOC-(CH₂)_n-A-B(OH)₂（R¹、A及びnは前記定義と同じ）を反応させることによって製造できる。パラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムアセテート、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、ビス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、ビス（2,4-ペンタンジオナート）パラジウム(II)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリドなどが用いられるが、これらに限定されない。3級アミンや無機塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンや炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが用いられるが、これらに限定されない。反応温度は、特に限定されないが、通常、60℃〜140℃程度であり、反応時間は、2時間〜12時間程度である。

ピラジン環の2位とAの窒素原子が結合する場合、工程1は、「Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449」、及びその引用文献記載の方法によって実施することができる。即ち、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、触媒量の銅、有機アミン及び塩基存在下、IIIとVを反応させることによって実施できる。銅として、Cu、CuI、CuCl、CuSCN、Cu₂O、CuCl₂、CuSO₄、Cu(OAc)₂、Cu(acac)₂などが用いられるが、これらに限定されない。有機アミンとして、エチレンジアミン、N,N'-ジメチルエチレンジアミン、N-メチル-N'-ジメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチルエチレンジアミン、N-n-ブチルエチレンジアミン、N-メチルエチレンジアミン、シクロヘキサン1,2-ジアミン、N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミンなどが用いられるが、これらに限定されない。また、塩基として、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムt-ブトキシドなどが用いられるが、これらに限定されない。用いる銅の量は、IIIに対して5mol%〜20mol%程度であり、有機アミンの量は、IIIに対して5mol%〜40mol%程度である。また、塩基は、IIIに対して1当量〜4当量程度用いられる。反応温度は、特に限定されないが、通常、70℃〜140℃程度であり、反応時間は、12時間〜48時間程度である。

工程2は、工程１と同様の方法で実施できる。
Vにおいて、Aがピロール、nが1であり、置換位置が3位であるXIは、下記の工程によって製造できる。

（式中、R¹は前記定義と同じ）

工程1は、ピロールの窒素原子をトリイソプロピルシリル基（TIPS）で保護する工程である。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、VIIに対して1当量の水素化ナトリウムやカリウムt-ブトキシドなどの塩基とVIIを反応させた後、VIIに対して１当量のトリイソプロピルシリルクロリドと反応させることによって実施できる。塩基、トリイソプロピルシリルクロリドの量は、適宜、増量できる。反応温度は、特に限定されないが、0℃〜50℃程度であり、反応時間は、1時間〜5時間程度である。トリイソプロピルシリルクロリド以外にもt-ブチルジフェニルシリルクロリドなどを用いて嵩高い保護基で保護することもできる。

工程2は、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、VIIIに対して1〜3当量程度のピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの3級アミン存在下、1〜2当量程度のアルキルオキシオキザリルクロリドとVIIIを反応させることによって実施できる。反応温度は、特に限定されないが、-20℃〜50℃程度であり、反応時間は、2時間〜48時間程度である。

工程3は、トリイソプロピルシリル基を脱保護する工程である。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、IXに対して1〜3当量のテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドとIXを反応させることによって実施できる。反応温度は、特に限定されないが、0℃〜50℃程度であり、反応時間は、1時間〜5時間程度である。

工程4は、メタノール、エタノールなどのアルコール性溶媒中、触媒量のp-トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、Xに対して1〜3当量のp-トルエンスルホニルヒドラジドとXを反応させた後、酸性条件下、Xに対して1〜3当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって実施できる。酸性にするためには、通常、希塩酸や希硫酸が用いられるが、これらに限定されない。p-トルエンスルホニルヒドラジドとXとの反応温度は、特に限定されないが、50℃〜100℃程度であり、反応時間は、1時間〜6時間程度である。シアノ水素化ホウ素ナトリウムでの還元反応温度は、特に限定されないが、室温〜100℃程度であり、反応時間は、2時間〜6時間程度である。

VIにおいて、Xが窒素原子であり、置換基-NR²R³を有するXVは下記の工程によって製造できる。

（式中、R²、R³、R⁵は前記定義と同じ）

工程1はインダゾール１位をテトラヒドロピラニル基（THP）で保護された、置換基R⁵を有するインダゾールとアミンHNR²R³とのカップリングの工程である。

即ち、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼンなどの溶媒中、XIIに対して3mol%〜20mol%のパラジウム触媒とXIIに対して1〜4当量の3級アミン、無機塩基又は有機塩基存在下、XIIと1〜4当量のXIIIを反応させることによって実施できる。パラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムアセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、ビス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、ビス（2,4-ペンタンジオナート）パラジウム(II)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリドなどが用いられるが、これらに限定されない。また、適宜、トリフェニルホスフィンやトリo-トリルホスフィン、BINAP、テトラブチルアンモニウムクロリドなどを添加してもよい。3級アミンとして、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが用いられるが、これらに限定されない。無機塩基として炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、有機塩基としてナトリウムメトキシド、ナトリウムt-ブトキシドなどが用いられるが、これらに限定されない。反応温度は、特に限定されないが、60℃〜140℃程度であり、反応時間は、2時間〜12時間程度である。

工程２はテトラヒドロピラニル基を脱保護する工程である。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどの溶媒中、XIVに対して1〜3当量の希塩酸又は希硫酸を反応させることによって実施できる。反応温度は、特に限定されないが、0℃〜80℃程度であり、反応時間は、2時間〜12時間程度である。

Iにおいて、Xが窒素原子であり、置換基-NHR²を有するXVIIIは下記の工程によって製造できる。

（式中、R⁶はC₁-C₇直鎖アルキル基、C₃-C₇分岐アルキル基又はC₃-C₇環状アルキル基（これらのアルキル基は、飽和又は不飽和の5又は6員環複素環基等から選ばれる少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい）を表し、R⁷及びR⁸は、これらが結合する炭素原子とともに、C₃-C₈分岐アルキル基、C₃-C₈環状アルキル基（これらのアルキル基は、飽和又は不飽和の5又は6員環複素環基（例えば、テトラヒドロピラニル基）等から選ばれる少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい）を形成しうる置換基を表し、n、R¹、R²、Aは前記定義と同じ）

工程1は、メタノール、エタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、酸性条件下、XVIに対して1〜3当量の置換基R⁶を有するアルデヒド又は置換基R⁷、R⁸を有するケトンXVIIとXVIを反応させた後、生じたイミンに対して1〜3当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は固相担持型水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって実施できる。酸性にするためには、通常、酢酸、希塩酸、希硫酸などが用いられるが、これらに限定されない。反応温度は、特に限定されないが、室温〜80℃程度であり、反応時間は、2時間〜24時間程度である。

前記各製法によって得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物などの各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は、通常の造塩処理に付すことにより製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど、通常の操作を適応して行われる。

式Iで表される化合物の薬学的に許容される塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、及びマグネシウム塩）などの無機塩基塩、又はジシクロヘキシルアミン塩、 N-メチル-D-グルカミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩基塩、リジン塩、アルギニン塩などのアミノ酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩のような有機酸塩などが挙げられる。

本発明の化合物は、種々の腎炎の治療薬として用いることができる。腎炎としては、急性及び慢性の糸球体腎炎、メサンギウム増殖性腎炎、IgA腎症、ネフローゼ、糖尿病性腎症、ループス腎炎、尿細管間質性腎炎、急性及び慢性の腎不全、痛風腎などの種々の腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明における腎炎の優れた改善作用は、適切な動物モデルを用いて評価できる。動物モデルとしては、例えばマウスやラットを用いた、抗糸球体基底膜（GBM）抗体腎炎モデル（例えば、Kidney Int., 64, 1241-1252 (2003)参照）、Thy-1腎炎モデル（例えば、J Am Soc Nephrol., 14, 848-854 (2003)参照）、Heymann腎炎モデル（例えば、Kidney Int., 64, 857-863 (2003)参照）、PAN腎症モデル（例えば、J Am Soc Nephrol., 13, 2737-2747 (2002)参照）、遺伝性ループス腎炎モデルやIgA腎症モデル（例えば、J Immunol., 171, 4439-4446 (2003)参照）、遺伝性糖尿病性腎症モデル（J Pharmacol Exp Ther., 307, 854-860 (2003)参照）、ストレプトゾトシンによる糖尿病性腎症モデル（J Biol Chem., 278, 18229-18234 (2003)参照）、5/6腎摘出による腎不全モデル（J Am Soc Nephrol., 13, 2909-2915 (2002)参照）等が挙げられるが、これらに限定されない。

また、本発明に示される化合物の腎炎の改善作用は、メサンギウム増生（例えば、細胞の増殖）の抑制やメサンギウム細胞からの基質（例えば、コラーゲンやフィブロネクチン）の産生抑制により説明することができる。メサンギウム細胞としては、マウスやラットもしくはヒト等の腎臓由来のメサンギウム細胞（例えば、Biochem Biophys Res Commun., 308, 689-697 (2003)、Br J Pharmacol., 139, 1119-1126 (2003)参照）を用いるが、これには限定されない。

本発明の化合物を前記疾患の治療薬として用いる場合、式Iで表される化合物及びその塩基付加塩は、そのまま粉末剤として、又は適当な剤形の医薬組成物として哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ、ヒト等）に対して経口的又は非経口的（例えば、経皮投与、静脈投与、直腸内投与、吸入投与、点鼻投与、点眼投与など）に投与することができる。

投与のための剤形としては、具体的には錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、坐剤などが挙げられる。かかる剤形は自体公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる各種担体を含有するものである。例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、無痛化剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。また公知の持続型製剤も含む。

賦形剤としては、例えば乳糖、D-マンニトール、澱粉、ショ糖、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、又はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、D-ソルビトール、D-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。

本発明の薬剤は式Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．００１〜９９重量％、より好ましくは０．０１〜９９重量％含有することが望ましい。式Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の有効投与量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度によっても異なるが、通常成人１日当り1〜1000mgを、好ましくは1〜300mgを１回又は数回に分けて投与することができる。

なお、本発明化合物は、化合物が有する予防又は治療効果の補完又は増強、投与量の低減のために他の薬剤と適量配合もしくは併用して使用することもでき、本発明化合物は、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、高脂血症治療薬、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、悪液質改善薬剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。該併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物1に対し、併用薬剤を0.01ないし100用いればよい。

糖尿病治療薬としては、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌、酵母を用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤、インスリン亜鉛、プロタミンインスリン亜鉛、インスリンのフラグメント又は誘導体などのインスリン製剤、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩などのインスリン抵抗性改善剤、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどのα−グルコシダーゼ阻害剤、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンなどのビグアナイド剤、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物などのインスリン分泌促進剤、プラムリンチドなどのアミリンアゴニスト、バナジン酸などのホスホチロシンホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、SGLUT阻害剤などが挙げられる。

糖尿病性合併症治療薬としては、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤、NGF、NT-3、BDNFなどの神経栄養因子、神経栄養因子産生・分泌促進剤、ＰＫＣ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、チオクト酸などの活性酸素消去薬、チアプリド、メキシレチンなどの脳血管拡張剤が挙げられる。

高脂血症治療薬としては、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラートなどのフィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤、アバシマイブ、エフルシマイブなどのＡＣＡＴ阻害剤、コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂、プロブコール、ニコモール、ニセリトロールなどのニコチン酸系薬剤）、イコサペント酸エチル、ソイステロール、ガンマオリザノールなどの植物ステロールなどが挙げられる。

降圧剤としては、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタンなどのアンジオテンシンII拮抗剤、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピンなどのカルシウム拮抗剤、レブクロマカリムなどのカリウムチャンネル開口薬、クロニジンなどが挙げられる。

抗肥満剤としては、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックスなどの中枢性抗肥満薬、オルリスタットなどの膵リパーゼ阻害薬、β３アゴニスト、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）などのペプチド性食欲抑制薬、リンチトリプトなどのコレシストキニンアゴニストなどが挙げられる。

利尿剤としては、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなどのキサンチン誘導体、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなどのチアジド系製剤、スピロノラクトン、トリアムテレンなどの抗アルドステロン製剤、アセタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなどのクロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。

化学療法剤としては、サイクロフォスファミド、イフォスファミドなどのアルキル化剤、メソトレキセート、５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤、マイトマイシン、アドリアマイシンなどの抗癌性抗生物質、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソールなどの植物由来抗癌剤、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。

免疫療法剤としては、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン、インターフェロン、インターロイキン（IL）、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチンなどが挙げられる。

抗血栓剤としては、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウムなどのヘパリン、ワルファリンカリウムなどのワルファリン、アルガトロバンなどの抗トロンビン薬、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼなどの血栓溶解薬、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラートなどの血小板凝集抑制薬などが挙げられる。

悪液質改善薬剤としては、インドメタシン、ジクロフェナックなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、メゲステロールアセテートなどのプロゲステロン誘導体、デキサメサゾンなどの糖質ステロイド、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、エイコサペンタエン酸などの脂肪代謝改善剤、成長ホルモン、IGF-1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL-6、オンコスタチンMに対する抗体などが挙げられる。

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。

実施例1
エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン780mg、ヨウ化銅260mg、エチル 2-ピロール-3-イルアセテート4.2g、リン酸三カリウム・n水和物15.3g、2,6-ジヨードピラジン10gをトルエン30mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/2)で精製し、5.9gのエチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率49％)。
MS(ESI)：358(M+H)⁺
¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:1.28(3H,t,J=7.1),3.53(2H,s),4.18(2H,q,J=7.1),6.37(1H,s),7.40-7.46(2H,m),8.34(1H,s),8.57(1H,s)

実施例2
エチル2-[1-(6-{6-[イソプロピル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン10mg、ヨウ化銅4mg、N-イソプロピル-N-メチル-1H-インダゾール-6-アミン76mg、リン酸三カリウム・n水和物162mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート130mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、139mgのエチル 2-[1-(6-{6-[イソプロピル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率91％)。
MS(ESI)：419(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.28(6H,d,J=6.6),1.31(3H,t,J=7.1),2.93(3H,s),3.58(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),4.28-4.33(1H,m),6.43(1H,brs),6.95(1H,dd,J=2.2,9.1),7.57-7.62(3H,m),8.05(1H,brs),8.07(1H,s),8.47(1H,s),9.17(1H,s)

実施例3
2-[1-(6-{6-[イソプロピル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸

エチル 2-[1-(6-{6-[イソプロピル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート40mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え中性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、26mgの2-[1-(6-{6-[イソプロピル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率67％)。
MS(ESI)：391(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.25(6H,d,J=6.3),2.91(3H,s),3.50(2H,s),4.28-4.33(1H,m),6.42(1H,brs),7.05(1H,d,J=9.3),7.69-7.72(2H,m),7.79(1H,brs),7.95(1H,s),8.32(1H,s),8.89(1H,s),9.06(1H,s)

実施例4
エチル 2-(1-{6-[6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート39 mg、ヨウ化銅1.0 mg、リン酸三カリウム・n水和物62 mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン3.2 mg、6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール25 mgを1,4-ジオキサン0.89 mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床(THF)でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカ、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／４）で精製することにより、エチル 2-(1-{6-[6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを黄色固体として20 mg得た（収率42%）。
MS(ESI)：417(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.12(1H,s),8.42(1H,s),8.04(1H,d,J=0.7),7.75(1H,s),7.56-7.54(3H,m),6.67(1H,dd,J=8.8,2.2),6.41(1H,dd,J=2.9,1.7),4.19(2H,q,J=7.1),3.55(2H,s),3.46-3.43(4H,m),2.11-2.08(4H,m),1.29(3H,t,J=7.1).

実施例5
2-(1-{6-[6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸

1,4-ジオキサン1.5 mLに溶解させたエチル 2-(1-{6-[6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート19 mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.45 mLを加え、室温で17時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄することにより、2-(1-{6-[6-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を淡黄色固体として18 mg得た（定量的）。
MS(ESI)：389(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.29(1H,brs),8.99(1H,s),8.83(1H,s),8.26(1H,s),7.75(1H,dd,J=2.6,2.6),7.72(1H,brs),7.67-7.65(2H,m),6.75(1H,dd,J=8.9,1.8),6.38(1H,s),3.46(2H,s),3.39(4H,t,J=6.3),2.03(4H,t,J=6.3).

実施例6
エチル 2-(1-{6-[6-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル）アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート37 mg、ヨウ化銅1.0 mg、リン酸三カリウム・n水和物58 mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン2.9 mg、N,N-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミン20 mgを1,4-ジオキサン0.83 mLに懸濁させ、110 ℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床(THF)でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／４）で精製することにより、エチル 2-(１-{6-[6-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル）アセテートを黄色固体として22 mg得た(収率55%)。
MS(ESI)：389(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.14(1H,s),8.44(1H,s),8.06(1H,s),7.93(1H,d,J=2.0),7.59-7.55(3H,m),6.85(1H,dd,J=8.7,2.2),6.41-6.40(1H,m),4.19(2H,q,J=7.1),3.55(2H,s),3.14(6H,s),1.29(3H,t,J=7.1).

実施例7
2-(1-{6-[6-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸

1,4-ジオキサン1.5 mLに溶解させたエチル 2-(１-{6-[6-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル）アセテート22 mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.56 mLを加え、室温で17時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄することにより、2-(1-{6-[6-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を淡黄色固体として17 mg得た(収率86%)。
MS(ESI)：362(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.29(1H,brs),9.02(1H,s),8.86(1H,s),8.30(1H,s),7.82(1H,d,J=1.7),7.76(1H,dd,J=2.9,2.4),7.72(1H,brs),7.69(1H,d,J=8.8),6.95(1H,dd,J=8.8,2.4),6.38-6.37(1H,m),3.46(2H,s),3.10(6H,s).

実施例8
エチル 2-(1-{6-[6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート74 mg、ヨウ化銅2.0 mg、リン酸三カリウム・n水和物116 mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン5.8 mg、6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール50 mgを1,4-ジオキサン1.65 mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床(THF)でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカ、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／５）で精製することにより、エチル 2-(1-{6-[6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを黄色固体として39 mg得た（収率45%）。
MS(ESI)：431(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.14(1H,s),8.46(1H,s),8.19(1H,s),8.07(1H,s),7.60-7.54(3H,m),7.05(1H,dd,J=8.8,2.1),6.43-6.42(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.56(2H,s),3.39-3.36(4H,m),1.88-1.66(6H,m),1.29(3H,t,J=7.1).

実施例9
2-(1-{6-[6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸

1,4-ジオキサン（1.5 mL）に溶解させたエチル 2-(1-{6-[6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート39 mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液(0.91mL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄することにより、2-(1-{6-[6-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を淡黄色固体として32 mg得た（収率89%）。
MS(ESI)：402(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.28(1H,brs),9.02(1H,s),8.87(1H,s),8.32(1H,s),8.08(1H,brs),7.76(1H,dd,J=2.7,2.7),7.71-7.69(2H,m),7.16(1H,dd,J=9.1,2.2),6.40-6.38(1H,m),3.46(2H,s),3.38-3.35(4H,m),1.69-1.61(6H,m).

実施例10
エチル 2-{1-[6-(6-モルホリノ-1H-インダゾール-1-イル）ピラジン-2-イル]-1H-ピロール-3-イル}アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート71 mg、ヨウ化銅1.9 mg、リン酸三カリウム・n水和物111 mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン5.7 mg、6-モルホリノ-1H-インダゾール49 mgを1,4-ジオキサン1.65 mLに懸濁させ、110 ℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床(THF)でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカ、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／５）で精製することにより、エチル 2-{1-[6-(6-モルホリノ-1H-インダゾール-1-イル）ピラジン-2-イル]-1H-ピロール-3-イル}アセテートを淡黄色固体として54 mg得た（収率63%）。
MS(ESI)：433(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.17(1H,s),8.49(1H,s),8.22(1H,s),8.13(1H,s),7.66(1H,d,J=8.8),7.58(1H,brs),7.53-7.52(1H,m),7.05(1H,dd,J=8.8,2.2),6.43-6.41(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.95-3.93(4H,m),3.56(2H,s),3.38-3.35(4H,m),1.30(3H,t,J=7.1).

実施例11
2-{1-[6-(6-モルホリノ-1H-インダゾール-1-イル）ピラジン-2-イル]-1H-ピロール-3-イル}酢酸

1,4-ジオキサン1.5 mLに溶解させたエチル 2-{1-[6-(6-モルホリノ-1H-インダゾール-1-イル）ピラジン-2-イル]-1H-ピロール-3-イル}アセテート52 mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液1.2 mLを加え、室温で17時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄することにより、2-{1-[6-(6-モルホリノ-1H-インダゾール-1-イル）ピラジン-2-イル]-1H-ピロール-3-イル}酢酸をクリーム色固体として48 mg得た（定量的）。
MS(ESI)：404(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.31(1H,brs),9.03(1H,s),8.89(1H,s),8.36(1H,s),8.07(1H,brs),7.76-7.72(3H,m),7.20(1H,dd,J=8.8,2.0),6.40-6.39(1H,m),3.83(4H,t,J=4.7),3.48(2H,s),3.33-3.30(4H,m).

実施例12
エチル 2-(1-{6-[6-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート101 mg、ヨウ化銅2.7 mg、リン酸三カリウム・n水和物 158 mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン8.0 mg、6-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール73 mgを1,4-ジオキサン2.26 mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床(THF)でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／５）で精製することにより、エチル 2-(1-{6-[6-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを黄色固体として99 mg得た（収率80%）。
MS(ESI)：444(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.14(1H,s),8.46(1H,s),8.17(1H,d,J=2.0),8.07(1H,s),7.59-7.54(3H,m),7.06-7.03(1H,m),6.43-6.40(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.89-3.86(2H,m),3.57(2H,s),2.93-2.87(2H,m),1.81-1.79(2H,m),1.64-1.58(1H,m),1.47-1.37(2H,m),1.30(3H,t,J=7.1),1.00(3H,d,J=5.6).

実施例13
2-(1-{6-[6-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸

1,4-ジオキサン4.0 mLに溶解させたエチル 2-(1-{6-[6-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート98 mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.44 mLを加え、室温で48時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄することにより、2-(1-{6-[6-(4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸をクリーム色固体として54 mg得た（収率59%）。
MS(ESI)：416(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.31(1H,brs),9.03(1H,s),8.88(1H,s),8.33(1H,s),8.08(1H,brs),7.76(1H,dd,J=2.6,2.6),7.71-7.69(2H,m),7.16(1H,dd,J=9.0,2.0),6.40-6.39(1H,m),3.88(2H,d,J=12.0),3.47(2H,s),2.97-2.93(2H,m),1.77-1.74(2H,m),1.61(1H,m),1.31(2H,dq,J=12.0,3.4),0.96(3H,d,J=6.6).

実施例14
エチル 2-(1-{6-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート22 mg、ヨウ化銅1.0 mg、リン酸三カリウム・n水和物 34 mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン1.7 mg、6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール16 mgを1,4-ジオキサン0.62 mLに懸濁させ、110 ℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカ、酢酸エチル／シクロヘキサン＝２／１）で精製することにより、エチル 2-(1-{6-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを白色固体として15 mg得た（収率57%）。
MS(ESI)：446(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.16(1H,s),8.48(1H,s),8.20(1H,s),8.10(1H,s),7.63(1H,d,J=8.8),7.56-7.55(2H,m),7.07(1H,dd,J=9.1,2,1),6.42(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.57(2H,s),3.43-3.41(4H,m),2.66-2.64(4H,m),2.39(3H,s),1.30(3H,t,J=7.1).

実施例15
2-(1-{6-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸

1,4-ジオキサン2.0 mLに溶解させたエチル 2-(1-{6-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート17 mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.40 mLを加え、室温で21時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（逆相、水〜メタノール）で精製することにより2-(1-{6-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸をクリーム色固体として11 mg得た(収率68%)。
MS(ESI)：418(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.01(1H,s),8.87(1H,s),8.35(1H,s),8.10(1H,s),7.74-7.68(3H,m),7.19(1H,dd,J=8.8,2.1),6.38(1H,m),3.37-3.33(4H,m),3.16(2H,s),2.67-2.50(5H,m),1.88(3H,s).

実施例16
エチル 2-(1-{6-[6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート100 mg、ヨウ化銅2.7 mg、リン酸三カリウム・n水和物156 mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン7.9 mg、6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール78 mgを1,4-ジオキサン1.11 mLに懸濁させ、110 ℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／５）で精製することにより、エチル 2-(1-{6-[6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを白色固体として50 mg得た（収率39%）。
MS(ESI)：461(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.11(1H,s),8.43(1H,s),8.14(1H,s),8.04(1H,s),7.57-7.51(3H,m),7.02(1H,dd,J=8.8,2.0),6.42-6.41(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.72-3.67(2H,m),3.56(2H,s),3.46-3.43(1H,m),3.41(3H,s),3.17-3.11(2H,m),2.09-2.04(2H,m),1.81-1.74(2H,m),1.30(3H,t,J=7.1).

実施例17
2-(1-{6-[6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸

1,4-ジオキサン2.0 mLに溶解させたエチル 2-(1-{6-[6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート50 mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.5 mLを加え、室温で17時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄することにより、2-(1-{6-[6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を白色固体として37 mg得た（収率78%）。
MS(ESI)：433(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.01(1H,s),8.87(1H,s),8.33(1H,s),8.09(1H,brs),7.75-7.69(3H,m),7.17(1H,dd,J=8.8,1.8),6.39-6.38(1H,m),3.69-3.66(2H,m),3.45-3.42(3H,m),3.28(3H,s),3.15-3.10(2H,m),2.02-1.99(2H,m),1.62-1.57(2H,m).

実施例18
エチル 2-[1-(6-{6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート104 mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム13 mg、Xantphos 25 mg、炭酸セシウム227 mg、[1-(1H-インダゾール-6-イル)ピペリジン-4-イル]メタノール74 mgを1,4-ジオキサン2.32 mLに懸濁させ、110 ℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床(THF)でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／２〜２／１）で精製することにより、エチル 2-[1-(6-{6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを淡黄色固体として81 mg得た（収率61%）。
MS(ESI)：461(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.16(1H,s),8.48(1H,s),8.22(1H,s),8.10(1H,s),7.62(1H,d,J=8.8),7.57-7.54(2H,m),7.07(1H,dd,J=8.7,2.2),6.44-6.43(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz),3.96-3.93(2H,m),3.60-3.57(4H,m),2.97(2H,ddd,J=12.2,2.6,2.6),1.94-1.91(2H,m),1.80(1H,m),1.52-1.45(2H,m),1.29(3H,t,J=7.1).

実施例19
2-[1-(6-{6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸

1,4-ジオキサン3.0 mLに溶解させたエチル 2-[1-(6-{6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート40 mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液1.0 mLを加え、室温で2時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄することにより、2-[1-(6-{6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を淡黄色固体として23 mg得た（収率62%）。
MS(ESI)：433(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.02(1H,s),8.87(1H,s),8.32(1H,s),8.07(1H,brs),7.76-7.75(1H,m),7.07(1H,s),7.69(1H,d,J=8.8),7.16(1H,dd,J=9.0,2.0),6.39-6.38(1H,m),3.93-3.90(2H,m),3.55(3H,s),3.45(2H,s),2.92-2.88(2H,m),1.80-1.77(2H,m),1.62(1H,m),1.36-1.27(2H,m).

実施例20
エチル 2-(1-{6-[6-(エチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート

エチル2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート(実施例58化合物)50mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム43mg、アセトアルデヒド0.039mLを酢酸0.2mL、N,N’-ジメチルホルムアミド2mLに溶解し、50℃で18時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=4/6)で精製し、27mgのエチル 2-(1-{6-[6-(エチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率50%)。
MS(ESI)：391(M+H)⁺

実施例21
2-(1-{6-[6-(エチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸

エチル 2-(1-{6-[6-(エチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート27mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え中性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、10mgの2-(1-{6-[6-(エチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率38%)。
MS(ESI)：363(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.29(3H,t,J=7.0),3.21-3.24(2H,m),3.48(2H,s),6.40(1H,brs),6.43(1H,brs),6.76(1H,d,J=8.8),7.57(1H,d,J=8.8),7.65(1H,s),7.73(1H,s),7.78(1H,s),8.24(1H,s),8.86(1H,s),9.02(1H,s)

実施例22
エチル 2-(1-{6-[6-(ヘキシルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート

エチル2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート(実施例58化合物)50mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム43mg、1-ヘキサナール69mgを酢酸0.2mL、N,N’-ジメチルホルムアミド2mLに溶解し、50℃で18時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製し、58mgのエチル 2-(1-{6-[6-(ヘキシルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率95%)。
MS(ESI)：447(M+H)⁺

実施例23
2-(1-{6-[6-(ヘキシルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸

エチル 2-(1-{6-[6-(ヘキシルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート58mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え中性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、48mgの2-(1-{6-[6-(ヘキシルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率88%)。
MS(ESI)：419(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:0.87(3H,t,J=7.1),1.28-1.36(4H,m),1.40-1.46(2H,m),1.65-1.72(2H,m),3.15-3.22(2H,m),3.48(2H,s),6.38(1H,brs),6.43(1H,brs),6.78(1H,dd,J=1.9,8.8),7.56(1H,d,J=8.5),7.63(1H,s),7.73(1H,s),7.78(1H,t,J=2.4),8.23(1H,s),8.86(1H,s),9.02(1H,s)

実施例24
エチル 2-(1-{6-[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)インダゾイル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン8mg、ヨウ化銅5mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート65mg、リン酸三カリウム・n水和物178mg、6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)インダゾール100mgをトルエン1.4mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、30mgのエチル 2-(1-{6-[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)インダゾイル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率23%)。
MS(ESI):460(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.20-1.40(9H,m),2.45-2.64(2H,m),3.51(1H,d,J=11.2),3.64(1H,s),3.66(1H,d,J=10.8),3.80-3.95(2H,m),4.17-4.23 (2H,m),6.41(1H,s),6.81(1H,s),6.85-6.94(1H,m),7.55-7.68(3H.m),7.93(1H,s),8.14(1H,s),8.49(1H,s),8.18(1H,s)

実施例25
2-(1-{6-[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)インダゾイル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸

エチル 2-(1-{6-[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)インダゾイル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)アセテート30mgを1,4-ジオキサン1.0mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.3 mLを加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、19mgの2-(1-{6-[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)インダゾイル]ピラジン-2-イル}ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率68%)。
MS(ESI)：432(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.19(6H,d,J=6.0),2.30-2.50(2H,s),3.20-3.42(2H,s),3.46(2H,s),3.70-3.82(2H,s),6.36(1H,s),7.21(1H,d,J=8.8),7.74-7.76(3H,m),8.03(1H,s),8.34(1H,s),8.86(1H,s),9.03(1H,s)

実施例26
エチル 2-(1-{6-[6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート51mg、ヨウ化銅1.4mg、リン酸三カリウム・n水和物 79mg、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン4.0mg、6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール39mgを1,4-ジオキサン1.13mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床（ＴＨＦ）でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／４）で精製することにより、エチル 2-(1-{6-[6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを黄色固体として52mg 得た（収率80%）。
MS(ESI)：458(M+H)⁺.
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.16(1H,s),8.46(1H,s),8.16(1H,d,J=2.0),8.07(1H,s),7.64(1H,dd,J=2.9,2.9),7.58(1H,d,J=9.0),7.54-7.53(1H,m),7.47(1H,m),7.07-7.03(1H,m),6.40-6.40(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.82-3.80(2H,m),3.58(2H,s),2.38(2H,t,J=12.0),1.88-1.86(3H,m),1.29(3H,t,J=7.1),1.00(6H,d,J=4.7).

実施例27
2-(1-{6-[6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸

1,4-ジオキサン4.0mLに溶解させたエチル 2-(1-{6-[6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート50mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.21mLを加え、室温で48時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄することにより、2-(1-{6-[6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸をクリーム色固体として28mg得た（収率60%）。
MS(ESI)：430(M+H)⁺.
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.34(1H,brs),9.03(1H,s),8.87(1H,s),8.32(1H,s),8.04(1H,brs),7.76-7.68(3H,s),7.18(1H,d,J=8.8),6.36(1H,brs),3.86-3.82(2H,m),3.48(2H,s),2.36(2H,t,J=12.0),1.82-1.78(3H,m),0.94(6H,d,J=6.4),0.77(1H,q,J=12.0).

実施例28
ベンジル 4-(1-{6-[3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート300mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム15mg、Xantphos29mg、炭酸セシウム384mg、ベンジル 4-(1H-インダゾール-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート340mgを1,4-ジオキサン6.80mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え再沈殿法にて精製することにより、ベンジル 4-(1-{6-[3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートをベージュ色固体として356mg得た（収率75%）。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.17(1H,s),8.50(1H,s),8.22(1H,s),8.12(1H,s),7.66(1H,d,J=9.1),7.57(1H,brs),7.53-7.52(1H,m),7.39-7.33(5H,m),7.05(1H,dd,J=8.8,2.1),6.42-6.41(1H,m),5.19(2H,s),4.17(2H,q,J=7.1),3.77-3.74(4H,m),3.55(2H,s),3.38(4H,brs),1.27(3H,t,J=7.1).

実施例29
エチル 2-(1-{6-[6-(ピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート

エタノール25mL、テトラヒドロフラン10mLの混合溶媒に溶解させたベンジル 4-(1-{6-[3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1H-ピロール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート100mgに、ギ酸アンモニウム55mg、10%パラジウム／炭素20mgを加え、30分加熱還流した。反応混合物をセライト床（ＴＨＦ）でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝３００／１〜１０／１）で精製することにより、エチル 2-(1-{6-[6-(ピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを70mg得た（収率93%）。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.16(1H,s),8.48(1H,s),8.20(1H,s),8.10(1H,s),7.63(1H,d,J=7.0),7.55-7.54(2H,m),7.06(1H,dd,J=8.8,2.1),6.42(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.56(2H,s),3.37-3.34(4H,m),3.13-3.10(4H,m),1.29(3H,t,J=7.1).

実施例30
エチル 2-(1-{6-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート

ＤＭＦ1.0mLに溶解したエチル 2-(1-{6-[6-(ピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート50mgに、アセトン0.043mL、酢酸0.1mL、シアノ水素化ホウ素ナトリウム36mgを加え、60℃で9時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカ、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／３）で精製することにより、エチル 2-(1-{6-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを白色固体として 36mg得た（収率67%）。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.16(1H,s),8.48(1H,s),8.20(1H,s),8.10(1H,s),7.63(1H,d,J=8.8),7.56-7.56(2H,m),7.07(1H,dd,J=8.8,2.1),6.43-6.42(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.57(2H,s),3.43-3.41(4H,m),2.77-2.75(4H,m),1.29(3H,t,J=7.1),1.12(6H,d,J=4.6).

実施例31
2-(1-{6-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸

1,4-ジオキサン2.0mLに溶解させたエチル 2-(1-{6-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート35mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加え、室温で7時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（逆相、水〜メタノール）で精製することにより2-(1-{6-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を淡黄色固体として32 mg得た (定量的) 。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.00(1H,s),8.86(1H,s),8.33(1H,s),8.08(1H,s),7.74-7.70(3H,m),7.16(1H,d,J=9.0),6.38(1H,brs),3.43(2H,s),3.32(4H,m),2.74-2.71(1H,m),2.67(4H,m),1.03(6H,d,J=6.5).

実施例32
エチル 2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート91mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム4.6mg、Xantphos8.9mg、炭酸セシウ116 mg、6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール80mgを1,4-ジオキサン1.02mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床（ＴＨＦ）でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製することにより、エチル 2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを淡黄色固体として102mg 得た（収率81%）。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.16(1H,s),8.48(1H,s),8.20(1H,s),8.10(1H,s),7.63(1H,d,J=9.0),7.57-7.54(2H,m),7.06(1H,dd,J=8.8,2.0),6.42(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.59(2H,t,J=5.4),3.57(2H,s),3.45-3.43(4H,m),3.39(3H,s),2.75-2.73(4H,m),2.68(2H,t,J=5.4),1.30(3H,t,J=7.1).

実施例33
2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸

1,4-ジオキサン4.0mL及びメタノール2.0mLに溶解させたエチル 2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート100mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加え、室温で3時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄することにより、2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を85 mg得た (収率90%) 。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.01(1H,s),8.87(1H,s),8.33(1H,s),8.06(1H,brs),7.75-7.72(2H,m),7.70(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8),6.39-6.38(1H,m),3.49(2H,t,J=5.7),3.45(2H,s),3.32(4H,m),3.25(3H,s),2.63(4H,m),2.55(2H,t,J=5.7).

実施例34
エチル 2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート47mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム6.0mg、Xantphos 11 mg、炭酸セシウム60mg、6-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール40mgを1,4-ジオキサン1.30mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床（ＴＨＦ）でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／３〜１／１）で精製することにより、エチル 2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを淡黄色固体として81 mg 得た（収率61%）。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.15(1H,s),8.47(1H,s),8.20(1H,brs),8.08(1H,s),7.60(1H,d,J=9.1),7.55-7.54(2H,m),7.06(1H,dd,J=8.8,2.0),6.43-6.42(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.78-3.75(2H,m),3.70-3.67(2H,m),3.60-3.57(5H,m),3.40(3H,s),3.16-3.10(2H,m),2.13-2.06(2H,m),1.86-1.78(2H,m),1.30(3H,t,J=7.1).

実施例35
2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸

1,4-ジオキサン4.0mLに溶解させたエチル 2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート57mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液4.0mLを加え、室温で20時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、水層からクロロホルム／メタノール（４／１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去することにより、2-[1-(6-{6-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸54 mg得た（定量的）。
MS(ESI): 476 (M+H)⁺.
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.00(1H,s),8.85(1H,s),8.30(1H,s),8.06(1H,s),7.74(1H,dd,J=2.7,2.4),7.69-7.67(2H,m),7.15(1H,dd,J=8.8,2.1),6.39-6.38(1H,m),3.80-3.67(3H,m),3.58-3.52(3H,m),3.24(3H,s),3.11-3.06(2H,m),2.00-1.55(6H,m).

実施例36
エチル 2-[1-(6-{6-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート95mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム12mg、Xantphos 23mg、炭酸セシウム122mg、6-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール72mgを1,4-ジオキサン2.60mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライト床（ＴＨＦ）でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／４）で精製することにより、エチル 2-[1-(6-{6-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを黄土色固体として113mg 得た（収率90%）。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.16(1H,s),8.47(1H,s),8.20(1H,s),8.09(1H,s),7.61(1H,d,J=9.0),7.57-7.55(2H,m),7.07(1H,dd,J=8.8,2.1),6.43-6.42(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1),3.94-3.91(2H,m),3.57(2H,s),3.37(3H,s),3.30(2H,d,J=6.4),2.96-2.90(2H,m),1.92-181(3H,m),1.56(3H,s),1.53-1.42(1H,m),1.30(3H,t,J=7.1).

実施例37
2-[1-(6-{6-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸

1,4-ジオキサン5.0mLに溶解させたエチル 2-[1-(6-{6-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート110mgに、１規定水酸化ナトリウム水溶液5.0mLを加え、室温で26時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えた。析出した沈殿をろ取し、水で洗浄することにより、2-[1-(6-{6-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を105mg得た（定量的）。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.02(1H,s),8.87(1H,s),8.32(1H,s),8.07(1H,brs),7.75(1H,dd,J=2.7,2.7),7.70-7.68(2H,m),7.15(1H,dd,J=8.8,2.2),6.39-6.37(1H,m),3.92-3.88(2H,m),3.45(2H,s),3.23(3H,s),3.23-3.21(2H,m),2.94-2.87(2H,m),1.79-1.76(3H,m),1.39-1.31(2H,m).

実施例38
エチル 2-[1-(6-{6-[N-(2-モルホリノエチル)メタン-6-イルスルホンアミド]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン12mg、ヨウ化銅4mg、N-(1H-インダゾール-6-イル)-N-(2-モルホリノエチル)メタンスルホンアミド150mg、リン酸三カリウム・n水和物187mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート150mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、202mgのエチル 2-[1-(6-{6-[N-(2-モルホリノエチル)メタン-6-イルスルホンアミド]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率87％)。
MS(ESI)：554(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.3),2.40-2.44(4H,m),2.53(2H,t,J=6.6),3.07(3H,s),3.56-3.62(6H,m),3.97(2H,t,J=6.6),4.21(2H,q,J=7.3),6.44(1H,brs),7.38(1H,d,J=8.5),7.54(1H,brs),7.61(1H,s),7.84(1H,d,J=8.5),8.29(1H,s),8.56(1H,s),8.82(1H,s),9.18(1H,s)

実施例39
2-[1-(6-{6-[N-(2-モルホリノエチル)メタン-6-イルスルホンアミド]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸

エチル 2-[1-(6-{6-[N-(2-モルホリノエチル)メタン-6-イルスルホンアミド]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート202mgを1,4-ジオキサン3mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え中性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、118mgの2-[1-(6-{6-[N-(2-モルホリノエチル)メタン-6-イルスルホンアミド]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率62％)。
MS(ESI)：526(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:2.30(4H,brs),2.41(2H,t,J=6.6),3.13(4H,brs),3.48(2H,s),3.91(2H,t,J=6.6),6.40(1H,brs),7.49(1H,d,J=8.9),7.75(1H,brs),7.79(1H,s),8.02(1H,d,J=8.5),8.62(1H,s) ,8.68(1H,s) ,8.97(1H,s) ,9.07(1H,s)

実施例40
エチル 2-(1-{6-[6-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート

エチル 2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート（実施例58化合物）50mgを塩化メチレン3mLに溶解し、メタンスルホニルクロリド17mg、4-(ジメチルアミノ)ピリジン21mgを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、47mgのエチル 2-(1-{6-[6-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率78％)。
MS(ESI)：441(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.33(3H,t,J=7.3),3.11(3H,s),3.67(2H,s),4.30(2H,q,J=7.3),6.40(1H,brs),7.30-7.33(2H,m),7.46(1H,t,J=2.7),7.78(1H,d,J=8.5),7.99(1H,s),8.23(1H,s) ,8.53(1H,s) ,8.74(1H,s) ,9.16(1H,s)

実施例41
2-(1-{6-[6-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸

エチル 2-(1-{6-[6-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート48mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、11mgの2-(1-{6-[6-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率25％)。
MS(ESI)：413(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.11(3H,s),3.49(2H,s),6.39(1H,brs),7.18(1H,d,J=8.5),7.85-7.91(3H,m),8.50(1H,s),8.66(1H,s),8.92(1H,s),9.07(1H,s)

実施例42
エチル 2-(1-{6-[6-(N-エチルメタン-6-イルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン13mg、ヨウ化銅4mg、N-エチル-N-(1H-インダゾール-6-イル)メタンスルホンアミド118mg、リン酸三カリウム・n水和物200mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート160mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、152mgのエチル 2-(1-{6-[6-(N-エチルメタン-6-イルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率72％)。
MS(ESI)：469(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.23(3H,t,J=7.1),1.32(3H,t,J=7.1),2.99(3H,s),3.61(2H,s),3.07(3H,s),3.92(2H,q,J=7.1),4.22(2H,q,J=7.3),6.43(1H,brs),7.37(1H,dd,J=1.7,8.5),7.55(1H,t,J=2.69),7.63(1H,brs),7.85(1H,d,J=8.5),8.30(1H,s),8.57(1H,s),8.81(1H,s),9.19(1H,s)

実施例43
2-(1-{6-[6-(N-エチルメタン-6-イルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸

エチル 2-(1-{6-[6-(N-エチルメタン-6-イルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)アセテート152mgを1,4-ジオキサン4mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、129mgの2-(1-{6-[6-(N-エチルメタン-6-イルスルホンアミド)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率90%)。
MS(ESI)：441(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.10(3H,t,J=7.1),3.09(3H,s),3.44(sH,s),3.85(2H,q,J=7.1),6.40(1H,brs),7.45(1H,dd,J=1.7,8.5),7.73(1H,brs),7.77(1H,t,J=2.9),8.02(1H,d,J=8.5),8.62(1H,s),8.65(1H,s),8.96(1H,s),9.06(1H,s)

実施例44
エチル 2-[1-(6-{6-[シクロペンチル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン12mg、ヨウ化銅4mg、N-シクロペンチル-N-メチル-1H-インダゾール-6-アミン118mg、リン酸三カリウム・n水和物187mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート150mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、155mgのエチル 2-[1-(6-{6-[シクロペンチル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを得た(収率82％)。
MS(ESI)：445(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.1),1.54-1.60(2H,m),1.63-1.73(2H,m),1.76-1.84(2H,m),1.96-2.04(2H,m),2.98(3H,s),3.58(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),4.38-4.43(1H,m),6.42(1H,brs),6.96(1H,dd,J=2.2,9.0),7.53(1H,s),7.57-7.61(2H,m),8.05(1H,s),8.07(1H,s),8.47(1H,s),9.17(1H,s)

実施例45
2-[1-(6-{6-[シクロペンチル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸

エチル 2-(1-(6-{6-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-1H-インダゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル)アセテート154mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、29mgの2-[1-(6-{6-[シクロペンチル(メチル)アミノ]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率20％)。
MS(ESI)：417(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.56-1.76(6H,m),1.85-1.95(2H,m),2.91(3H,s),3.46(2H,s),4.38-4.43(1H,m),6.37(1H,brs),7.03(1H,d,J=9.0),7.66(1H,d,J=8.8),7.70(1H,m),7.74(1H,s),7.91(1H,s),8.27(1H,s),8.84(1H,s),9.01(1H,s)

実施例46
エチル 2-[1-(6-{6-[3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート75mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム5.8mg、xantphos 7.3mg、炭酸セシウム96mg、N,N-ジエチル-1-(1H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-アミン60mgを1,4-ジオキサン1.0mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1）で精製することにより、エチル 2-[1-(6-{6-[3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを102mg 得た（収率100%）。
MS(ESI)：488(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.09(6H,t,J=7.3),1.30(3H,t,J=7.1),1.98-2.05(1H,m),2.26-2.33(1H,m),2.74(1H,q,J=7.3),3.32(1H,t,J=8.5),3.43-3.51(2H,m),3.57(2H,s),3.59-3.68(2H,m),4.20(2H,q,J=7.1),6.39(1H,brs),6.69(1H,dd,J=1.7,9.0),7.51(1H,s),7.59(1H,d,J=8.8),7.62(1H,t,J=2.4),7.78(1H,s),8.07(1H,s),8.45(1H,s),9.15(1H,s)

実施例47
2-[1-(6-{6-[3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸

エチル 2-[1-(6-{6-[3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート102mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.8mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、68mgの2-[1-(6-{6-[3-(ジエチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率71％)。
MS(ESI)：460(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.09(3H,t,J=7.3),2.02-2.08(1Hm),2.20-2.28(1H,m),2.65-2.85(4H,m),3.32-3.40(4H,m),3.57-3.65(2H,m),3.72-3.76(1H,m),6.32(1H,brs),6.77(1H,d,J=8.3),7.65-7.70(3H,m),7.75(1H,s),8.29(1H,s),8.84(1H,s),9.01(1H,s)

実施例48
エチル 2-[1-(6-{6-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート130mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム10mg、xantphos 12.6mg、炭酸セシウム166mg、N,N-ジメチル-1-(1H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-アミン88mgを1,4-ジオキサン1.5mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1）で精製することにより、エチル 2-[1-(6-{6-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを142mg 得た（収率85%）。
MS(ESI)：460(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=7.1),1.67-1.74(2H,m),1.95-2.05(1H,m),2.28-2.32(1H,m),2.37(6H,s),2.88-2.95(1H,m),3.32(1H,t,J=8.3),3.46-3.52(1H,m),3.56(2H,s),3.60-3.67(1H,s),4.20(2H,q,J=7.1),6.38(1H,brs),6.67(1H,d,J=8.8),7.50(1H,s),7.57(1H,d,J=8.8),7.61(1H,t,J=2.7),7.76(1H,s),8.06(1H,s),8.44(1H,s),9.14(1H,s)

実施例49
2-[1-(6-{6-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸

エチル 2-[1-(6-{6-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート142mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.8mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、116mgの2-[1-(6-{6-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率88％)。
MS(ESI)：432(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:2.01-2.10(1H,m),2.20-2.28(1H,m),2.36(6H,s),3.37-3.47(7H,m),6.32(1H,brs),6.78(1H,dd,J=2.2,8.8),7.66-7.70(3H,m),7.77(1H,d,J=2.2),8.30(1H,s),8.86(1H,s),9.01(1H,s)

実施例50
エチル 2-[1-(6-{6-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート

アルゴン雰囲気下、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート100mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム7.7mg、xantphos 9.7mg、炭酸セシウム128mg、1-(1H-インダゾール-6-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン72mgを1,4-ジオキサン1.5mLに懸濁させ、110℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1）で精製することにより、エチル 2-[1-(6-{6-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテートを75mg 得た（収率57%）。
MS(ESI)：474(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=7.1),1.70-1.76(2H,m),1.97-2.05(2H,m),2.33-2.36(7H,m),2.94(2H,t,J=10.2),3.57(2H,s),3.95(2H,brs),4.20(2H,q,J=7.1),6.44(1H,brs),7.07(1H,dd,J=2.0,8.8),7.55-7.58(2H,m),7.62(1H,d,J=9.0),8.09(1H,s),8.21(1H,s),8.48(1H,s),9.16(1H,s)

実施例51
2-[1-(6-{6-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸

エチル 2-[1-(6-{6-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]アセテート75mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、59mgの2-[1-(6-{6-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-1-イル}ピラジン-2-イル)-1H-ピロール-3-イル]酢酸を得た(収率84％)。
MS(ESI)：446(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.58-1.64(2H,m),1.94-2.00(2H,m),2.35(6H,s),2.50-2.54(1H,m),2.92(2H,t,J=11.7),3.47(2H,s),3.90-3.95(2H,m),6.40(1H,brs),7.17(1H,dd,J=2.0,8.8),7.70-7.73(2H,m),7.76(1H,t,J=2.9),8.09(1H,s),8.34(1H,s),8.88(1H,s),9.02(1H,s)

実施例52
エチル 2-(1-{6-[6-(5,6-ジヒドロピリジン-1-イル)インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテート

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン9mg、ヨウ化銅6mg、6-(5,6-ジヒドロピリジン-1-イル)インダゾール66mg、リン酸三カリウム・n水和物212mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート119mgをトルエン1.5mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=8/1)で精製し、21mgのエチル 2-(1-{6-[6-(5,6-ジヒドロピリジン-1-イル)インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率15％)。
MS(ESI)：429(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=7.1),2.32-2.43(2H,m),3.52-3.61(4H,m),3.88-3.93(2H,m),4.20(2H,q,J=7.1),5.50-6.00(2H,m),6.43-6.44(1H,m),7.07(1H,dd,J=2.2,9.0),7.56-7.64(3H,m),8.10(1H,s),8.18(1H,s),8.48(1H,s),9.17(1H,s)

実施例53
2-(1-{6-[6-(5,6-ジヒドロピリジン-1-イル)インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)酢酸

エチル 2-(1-{6-[6-(5,6-ジヒドロピリジン-1-イル)インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテート21mgを1,4-ジオキサン2mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.2mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、4mgの2-(1-{6-[6-(5,6-ジヒドロピリジン-1-イル)インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率23％)。
MS(ESI)：401(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:2.23-2.33(2H,m),3.45-3.60(4H,m),3.80-3.88(2H,m),5.85-5.96(2H,m),6.37(1H,s),7.15-7.17(1H,m),7.67-7.72(3H,m),8.04(1H,s),8.31(1H,s),8.34(1H,s),8.99(1H,s)

実施例54
エチル 2-(1-{6-[6-(ピロール-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテート

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン5mg、ヨウ化銅3mg、6-ピロール-1-イル-インダゾール30mg、リン酸三カリウム・n水和物103mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート58mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、56mgのエチル 2-(1-{6-[6-(ピロール-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率85％)。
MS(ESI)：413(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=7.1),3.60(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),6.43-6.46(3H,m),7.23-7.32(2H,m),7.45-7.47(1H,m),7.84(1H,d,J=8.5),8.27(1H,s),8.55(1H,s),8.81(1H,s),9.19(1H,s)

実施例55
2-(1-{6-[6-(ピロール-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)酢酸

エチル 2-(1-{6-[6-(ピロール-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテート56mgをメタノール3mL、1,4-ジオキサン10mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.6mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、40mgの2-(1-{6-[6-(ピロール-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率78％)。
MS(ESI)：385(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.48(2H,s),6.31-6.40(3H,m),7.46-7.47(2H,m),7.65-7.68(1H,m),7.73-7.77(2H,m),8.02(1H,d,J=8.8),8.57(1H,s),8.70(1H,s),8.93(1H,s),9.05(1H,s),12.30(1H,s)

実施例56
エチル2-(1-{6-[4-(ピペリジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテート

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン8mg、ヨウ化銅5mg、4-ピペリジン-1-イル-インダゾール56mg、リン酸三カリウム・n水和物178mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート100mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、110mgのエチル 2-(1-{6-[4-(ピペリジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテートを得た(収率91％)。
MS(ESI)：431(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.1),1.64-1.73(2H,m),1.79-1.90(4H,m),3.24-3.33(4H,m),3.60(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1),6.42-6.47(1H,m),6.72(1H,d,J=7.6),7.45(1H,t,J=7.6),7.48-7.53(1H,m),7.55-7.58(1H,m),8.22(1H,d,J=8.3),8.27(1H,s),8.50(1H,s),9.17(1H,s)

実施例57
2-(1-{6-[4-(ピペリジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)酢酸

エチル 2-(1-{6-[4-(ピペリジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)アセテート110mgを1,4-ジオキサン10mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1.3mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、92mgの2-(1-{6-[4-(ピペリジン-1-イル)-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-ピロール-3-イル)酢酸を得た(収率90％)。
MS(ESI)：403(M+H)⁺
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.55-1.66(2H,m),1.67-1.82(4H,m),3.20-3.29(4H,m),3.50(1H,s),6.38(1H,s),6.75(1H,d,J=7.8),7.50(1H,t,J=7.8),7.72(1H,s),7.75(1H,s),8.14(1H,d,J=8.3),8.53(1H,s),8.91(1H,s),9.05(1H,s),12.29(1H,s)

実施例58
エチル 2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート

アルゴン雰囲気下、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン16mg、ヨウ化銅5mg、6-アミノインダゾール89mg、リン酸三カリウム・n水和物313mg、エチル 2-[1-(6-ヨードピラジン-2-イル)ピロール-3-イル]アセテート200mgをトルエン1mLに懸濁させ、110℃で24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル(酢酸エチル)で濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=4/6)で精製し、105mgのエチル 2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテートを得た(収率52％)。
MS(ESI)：363(M+H)⁺
¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.1),3.63(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1),6.40(1H,brs),6.72(1H,dd,J=2.0,8.5),7.49(1H,t,J=2.0),7.54(1H,d,J=8.5),7.67(1H,brs),7.97(1H,brs),8.07(1H,s),8.45(1H,s),9.12 (1H,s)

実施例59
2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸

エチル 2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}アセテート50mgをメタノール1mL、1,4-ジオキサン1mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加えて、室温で２時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、40mgの2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸を得た(収率87％)。
MS(ESI)：335(M+H)⁺
¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:3.52(2H,s),5.90(2H,brs),6.37(1H,brs),6.70(1H,d,J=8.5),7.53(1H,d,J=8.5),7.68(1H,s),7.74(1H,s),7.81(1H,t,J=2.7),8.21(1H,s),8.82(1H,s),8.99(1H,s)

実施例60-80
2-(1-{6-[6-(アルキルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸化合物の一般的合成法
化合物の合成にはBohdan社製のMiniBlock^TM を用いた。21全ての反応容器に2-{1-[6-(6-アミノ-1H-インダゾリル)ピラジン-2-イル]ピロール-3-イル}酢酸(実施例59化合物)15mg、(Polystyrylmethyl)trimethylammonium borohydride (Novabiochem社, 4.1 mmol/g) 27mgを加え、21種のアルデヒド又はケトン0.11mmolを各反応容器にそれぞれ加え、10％酢酸−DMF溶液0.5mlに懸濁させ、50℃で20時間攪拌した。全ての反応混合物をDMF 0.3mlを用いて濾過、洗浄した。濾液をAgilent System 1100 (カラム：Waters Xterra^TMPrep MS C₁₈ 10 mm×50 mm、展開相：A=0.1%ギ酸−アセトニトリル，B=0.1%ギ酸−水、グラジェント：A／B=10／90 → 90／10（6分間）、流速：4ml/min)を用いて精製し、21種の目的化合物（表１５参照）を得た。

2-(1-{6-[6-(イソプロピルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸（実施例65化合物）
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.27(6H,d,J=6.4),3.47(2H,s),3.65-3.73(1H,m),6.29(1H,d,J=7.2),6.40(1H,brs),6.74(1H,d,J=8.8),7.54(1H,d,J=8.5),7.65(1H,s),7.70(1H,s),7.77(1H,brs),8.22(1H,s),8.85(1H,s),9.02(1H,s)
2-(1-{6-[6-(シクロペンチルアミノ)-1H-インダゾール-1-イル]ピラジン-2-イル}-1H-ピロール-3-イル)酢酸（実施例72化合物）
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.57-1.64(4H,m),1.70-1.75(2H,m),2.00-2.07(2H,m),3.47(2H,s),3.85-3.91(1H,m),6.39(1H,brs),6.43(1H,d,J=5.9),6.76(1H,d,J=8.8),7.54(1H,d,J=8.5),7.64(1H,s),7.73(1H,s),7.78(1H,brs),8.23(1H,s),8.86(1H,s),9.03(1H,s)

実施例81
血小板由来増殖因子（PDGF）刺激による培養メサンギウム細胞の増殖亢進に対する、抑制効果の測定
ラット（Wistar系、雌性、日本クレア）の腎臓より糸球体を単離し、常法に準じて培養することにより、ラット初代培養メサンギウム細胞を得た。培養液には、RPMI1640培地（Invitrogen）に、penicillin Gを100U/mL及びstreptomycinを0.1mg/mLの濃度になるようにそれぞれ添加したものを用いた。また、必要に応じて、ウシ胎児血清を20%、添加因子（1000 mg/mL insulin；670 ng/mL sodium selenite；550 mg/mL transferrin、ITS-Gサプリメント、Invitrogen）を1%、それぞれ添加したものを用いた。

４〜10継代目のメサンギウム細胞を、20%ウシ胎児血清及び1%添加因子を添加した培養液に懸濁し、96-well プレートに0.4〜0.6×10⁴cells/wellで播種し、37℃、5%CO₂インキュベーターで1〜3晩培養した。培養後、血清及び添加因子を添加しない培養液に交換し、メサンギウム細胞を37℃、5%CO₂インキュベーターで更に48時間培養した。培養後、メサンギウム細胞の96-well プレートに、最終濃度の2倍濃度に調製した被験化合物の培養液を80 μL/wellずつ添加した後、最終濃度の2倍濃度に調製したPDGF-BB（SIGMA）の培養液を80 mL/wellずつ更に添加し、37℃、5%CO₂インキュベーターで48時間培養した。培養後、培地を、Premix WST-1 Cell Proliferation Assay System（TaKaRa）を1/10量添加したHank's buffer（50μL/well）に交換し、メサンギウム細胞を37℃、5%CO₂インキュベーターでインキュベートした。インキュベート後、プレートリーダー（BioRad）を用いて、生細胞が産生するホルマザン色素に基づく、450 nmにおける吸光度を測定した。得られた吸光度から、PDGF刺激による細胞増殖亢進に対する、被験化合物の抑制作用を算出した。表１6に各被験化合物のIC₅₀値を示した。

表１６から明らかな通り、本発明の化合物は、腎炎の病態進展に関わるメサンギウム細胞の増生を明らかに抑制し、その結果、腎炎の治療あるいは予防作用を示す。

なお、表中のIC₅₀値は、独立した2〜3回の実験結果の平均値を示す。

実施例82
血清刺激による培養メサンギウム細胞の増殖亢進に対する、抑制効果の測定
ラット（Wistar系、雌性、日本クレア）の腎臓より糸球体を単離し、常法に準じて培養することにより、ラット初代培養メサンギウム細胞を得た。培養液には、RPMI1640培地（invitrogen）に、penicillin Gを100U/mL及びstreptomycinを0.1mg/mLの濃度になるようにそれぞれ添加したものを用いた。また、必要に応じて、ウシ胎児血清を20%あるいは5%、添加因子（1000 mg/mL insulin；670 ng/mL sodium selenite；550 mg/mL transferrin、ITS-Gサプリメント、Invitrogen）を1%、それぞれ添加したものを用いた。

４〜10継代目のメサンギウム細胞を、20%ウシ胎児血清及び1%添加因子を添加した培養液に懸濁し、96-well プレートに0.4〜0.6×10⁴cells/wellで播種し、37℃、5%CO₂インキュベーターで1〜3晩培養した。培養後、血清及び添加因子を添加しない培養液に交換し、メサンギウム細胞を37℃、5%CO₂インキュベーターで更に48時間培養した。培養後、血清及び添加因子を添加しない培養液に交換し、メサンギウム細胞を37℃、5%CO₂インキュベーターで更に48時間培養した。培養後、メサンギウム細胞の96-well プレートに、最終濃度に調製した被験化合物の5%ウシ胎児血清を含む培養液を150 μL/wellずつ添加し、37℃、5%CO2インキュベーターで48時間培養した。培養後、培地を、Premix WST-1 Cell Proliferation Assay System（TaKaRa）を1/10量添加したHank's buffer（50μL/well）に交換し、メサンギウム細胞を37℃、5%CO₂インキュベーターでインキュベートした。インキュベート後、プレートリーダー（BioRad）を用いて、生細胞が産生するホルマザン色素に基づく、450 nmにおける吸光度を測定した。得られた吸光度から、血清刺激による細胞増殖亢進に対する、被験化合物の抑制作用を算出した。表１７に各被験化合物のIC₅₀値を示した。

表１７から明らかな通り、本発明の化合物は、腎炎の病態進展に関わるメサンギウム細胞の増生を明らかに抑制し、その結果、腎炎の治療あるいは予防作用を示す。

実施例83
本実施例は、本発明の腎炎治療薬として好ましい一例である実施例72の化合物のナトリウム塩を取り上げ、ラットの腎炎モデルを用いて、本発明の腎炎治療剤の投与による腎炎治療効果を検討し、本発明の有用性を具体的に示すために行なったものである。

ラット（Wistar-Kyoto系、雄性、8週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を正常群（n=3）、腎炎対照群（n=6）、及び実施例72化合物投与群（n=6）に群分けした。正常群を除くラットに、ウサギの抗糸球体基底膜（GBM）抗血清を体重１kgあたり0.03mLの投与量で尾静脈内に投与して、腎炎を誘発した。実施例72化合物投与群の腎炎ラットには、実施例72の化合物のナトリウム塩を、体重1kgあたり15mgの投与量で、腎炎誘発翌日から1週間、連日1日1回ずつ、無麻酔下で腹腔内に投与した。実施例72の化合物のナトリウム塩を投与しない腎炎ラットには、実施例72の化合物のナトリウム塩の溶媒であるジメチルスルホキシドと0.5％（ｗ/ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウム／生理食塩液の1:4の割合の混合液を腹腔内に投与した。腎炎誘発1週後に、すべてのラットを代謝ケージ内で個別飼育し、24時間分の尿を採取した。尿量を測定した後、遠心（3000rpm、15分間）して、その遠心上清について尿中タンパク濃度をピロガロールレッド法により定量した。尿中タンパク濃度に尿量を乗ずることにより、腎炎病態の指標となる尿中タンパク排泄量を測定した。結果を図１に示した。腎炎対照群では、尿中タンパク排泄量は99.0±22.5mg/dayに達し、正常群（5.5±0.4mg/day）に対して顕著に増加しており（p<0.05、welch検定）、腎炎の病態を呈していることが判明した。これに対して、実施例72化合物投与群では、尿中タンパク排泄量は33.7±8.6mg/dayであり、腎炎対照群と比較して有意に低下していた（p<0.05、welch検定）。更に、腎炎対照群では、腎臓組織の病理所見においてメサンギウム細胞増殖及び基底膜肥厚などの組織変化が顕著に観察され、腎炎の病態を呈していることが判明した。これに対して、実施例72化合物投与群では、それらの組織変化は顕著に改善されていた。以上の結果から、実施例72化合物ナトリウム塩は尿中タンパク排泄量を有意に低下させ、腎臓の組織変化を顕著に改善させ、腎炎病態をほぼ正常化させることが明らかとなった。なお、実施例72化合物投与群と腎炎対照群間に体重の顕著な差はなかった（実施例72化合物投与群:236.8±7.2g、腎炎対照群: 247.8±4.9g、正常群: 251.7±12.7g）。

実施例84
本実施例は、本発明の腎炎治療薬として好ましい一例である実施例65の化合物のナトリウム塩を取り上げ、ラットの腎炎モデルを用いて、本発明の腎炎治療剤の投与による腎炎治療効果を検討し、本発明の有用性を具体的に示すために行なったものである。

ラット（Wistar-Kyoto系、雄性、8週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を正常群（n=4）、腎炎対照群（n=7）、実施例65化合物投与群（n=7）に群分けした。正常群を除くラットに、ウサギの抗糸球体基底膜（GBM）抗血清を体重１kgあたり0.03mLの投与量で尾静脈内に投与して、腎炎を誘発した。実施例65化合物投与群のラットには、実施例65の化合物のナトリウム塩を体重1kgあたり50mgの投与量で、腎炎誘発翌日から1週間、連日1日2回ずつ、無麻酔下で尾静脈内に投与した。実施例65の化合物のナトリウム塩を投与しない腎炎ラットには、実施例65の化合物のナトリウム塩の溶媒である生理食塩液を尾静脈内に投与した。腎炎誘発1週後に、すべてのラットを代謝ケージ内で個別飼育し、24時間分の尿を採取した。尿量を測定した後、遠心（3000rpm、15分間）して、その遠心上清について尿中タンパク濃度をピロガロールレッド法により定量した。尿中タンパク濃度に尿量を乗ずることにより、腎炎病態の指標となる尿中タンパク排泄量を測定した。結果を図２に示した。腎炎対照群では、尿中タンパク排泄量は140.9±33.9mg/dayに達し、正常群（6.4±0.7mg/day）に対して顕著に増加しており（p<0.05）、腎炎の病態を呈していることが判明した。これに対して、実施例65化合物投与群では、尿中タンパク排泄量は2.8±0.4mg/dayであり、腎炎対照群と比較して有意に低下していた（p<0.05）。更に、腎炎対照群では、腎臓組織の病理所見においてメサンギウム細胞増殖及び基底膜肥厚などの組織変化が顕著に観察され、腎炎の病態を呈していることが判明した。これに対して、実施例65化合物投与群では、それらの組織変化は顕著に改善されていた。また、腎臓組織の遺伝子発現解析においても、腎炎対照群では、細胞増加の指標となるCD68及び基質産生の指標となるフィブロネクチンなどの遺伝子発現の亢進が顕著に認められ、腎炎の病態を呈していることが判明した。これに対して、実施例65化合物投与群では、それらの遺伝子発現は顕著に抑制されていた。以上の結果から、実施例65化合物ナトリウム塩は尿中タンパク排泄量を有意に低下させ、腎臓の組織変化を顕著に改善させ、腎炎病態をほぼ正常化させることが明らかとなった。

抗糸球体基底膜（GBM）抗体誘発腎炎ラットモデルにおける実施例72化合物ナトリウム塩の効果を示す図である。抗糸球体基底膜（GBM）抗体誘発腎炎ラットモデルにおける実施例65化合物ナトリウム塩の効果を示す図である。

Claims

式I

[式中、nは、0-2の整数を表し、R¹は、水素原子又はC₁-C₄直鎖アルキル基を表し、Aは、インドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピラゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基、チアゾールジイル基及びトリアゾールジイル基から選ばれる2価の複素環基を表し、当該複素環基はC₁-C₄直鎖アルキル基により置換されていてもよく、Xは、窒素原子又はCHであり、R²とR³は同一又は異なっていてもよく、水素原子（ただし、R²とR³は同時に水素原子にはならない）、C₁-C₈直鎖アルキル基、C₃-C₈分岐アルキル基、C₃-C₈環状アルキル基（これらのアルキル基は、水酸基、C₁-C₄アルコキシ基、ヒドロキシ−C₁-C₄アルコキシ基、C₁-C₄アルコキシ−C₁-C₄アルコキシ基、アミノ基、アミノ基の1又は2つの水素原子がそれぞれ独立にC₁-C₃直鎖アルキル基もしくはC₃-C₅分岐アルキル基により置換されているアミノ基及び飽和又は不飽和の5又は6員環複素環基から選ばれる少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい）、-C(O)R⁴又は-SO₂R⁴を表し、R⁴は水素原子、C₁-C₃直鎖アルキル基、C₃-C₅分岐アルキル基又はフェニル基を表す。R²とR³は、それらが結合している窒素原子を含んで飽和又は不飽和の5又は6員環複素環基を形成していてもよく、この複素環基は１以上の窒素、酸素又は硫黄原子を更に含んでいてもよい。この複素環基は、水酸基もしくはC₁-C₄アルコキシ基により置換されていてもよいC₁-C₄アルキル基、水酸基、C₁-C₄アルコキシ基により置換されていてもよいC₁-C₄アルコキシ基、アミノ基、及びアミノ基の1又は2つの水素原子がそれぞれ独立にC₁-C₃直鎖アルキル基又はC₃-C₅分岐アルキル基により置換されているアミノ基から選ばれる少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。R²とR³が結合する窒素原子は式Iの3、4、5、6及び7位のいずれの位置に結合してもよい。]
で表されるピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
式I中、nが0又は1である請求項１記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
式I中、Aがインドールジイル基、ピロールジイル基、フランジイル基又はピラゾールジイル基である請求項２記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
式I中、Xが窒素原子である請求項３記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
請求項１ないし４のいずれか１項に記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
請求項１ないし４のいずれか１項に記載のピラジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする腎炎治療薬。
腎炎が糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、ループス腎炎、糖尿病性腎症、尿細管間質性腎炎、腎不全、ネフローゼ又はメサンギウム増殖性腎炎である請求項６記載の腎炎治療薬。
腎炎がメサンギウム増殖亢進、形質転換又は基質増加を認める請求項６記載の腎炎治療薬。