FR2943341A1 - Nouveaux derives d'indazole inhibiteurs d'hsp90,compositions les contenant et utilisation - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne les nouveaux produits de formule (l) : dans lesquels R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, Br ; Het représente un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 choisis parmi H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(02)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués ; R est choisi dans le groupe constitué par W1, W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente O, S, NR2, C(O), S(O) ou S(O)2; V représente H, Hal, -O-R2 ou -NH-R2 avec R2 représente H, alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.
Description
NOUVEAUX DERIVES D'INDAZOLE INHIBITEURS D'HSP90, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, dérivés hétérocycliques d'indazole, les compositions qui les contiennent, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux dérivés hétérocycliques d'indazole présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de la protéine chaperone Hsp9O, et plus particulièrement via l'inhibition de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp9O.
Protéines Chaperones : Les chaperones moléculaires de la famille Heat Shock Proteins (HSPs), classées en fonction de leur masse moléculaire (Hsp27, Hsp7O, Hsp9O...), sont des éléments clés de l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines cellulaires, responsables du repliement correct des protéines. Elles jouent un rôle vital en réponse au stress cellulaire. Les HSPs, et en particulier Hsp9O, sont également impliquées dans la régulation de diverses fonctions majeures de la cellule, via leur association avec diverses protéines clients impliquées dans la prolifération cellulaire ou l'apoptose (Jolly C. et Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. .(2000), 92, 1564-72 ; Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513 ; Smith D.F. , Molecular Chaperones in the Cell, 165-178, Oxford University Press 2001).
Chaperone Hsp9O et inhibiteurs d'Hsp9O dans le traitement des cancers : La chaperone Hsp9O, qui représente 1 à 2% du contenu protéique de la cellule a été récemment mise en évidence comme une cible particulièrement prometteuse en thérapie anticancéreuse (cf pour revue : Moloney A. et Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24 ; Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). Cet intérêt tient en particulier aux interactions cytoplasmiques d'Hsp90 avec les principales protéines clients d'Hsp90, protéines qui sont impliquées dans les six mécanismes de progression des tumeurs, tels que définis par Hanahan D. et Weinberg R.A. (Cell (2002), 100, 57-70 ), à savoir : - une capacité à proliférer en l'absence de facteurs de croissance : EGFR- R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 ... - une capacité à échapper à l'apoptose : forme mutée de p53, Akt, survivine ... - une insensibilité aux signaux d'arrêt de prolifération : Cdk4, Plk , Weel ... - une capacité à activer l'angiogénèse : VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt ... - une capacité à proliférer sans limite réplicative : hTert ... - une capacité à envahir de nouveaux tissus et à métastaser : c-Met Parmi les autres protéines clients de Hsp90, des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, tels que le récepteur à l'estrogène ou le récepteur à l'androgène, présentent également un intérêt important dans le cadre des thérapies anticancéreuses.
Il a été montré récemment que la forme alpha d'Hsp90 avait également un rôle extracellulaire via son interaction avec la métalloprotéase MMP-2, elle-même impliquée dans l'invasion tumorale (Eustace B.K. et al, Nature Cell Biology (2004), 6, 507-514). Hsp90 est constituée de deux domaines N- et C-terminaux séparés par une région fortement chargée. L'interaction dynamique entre ces deux domaines, coordonnée par la fixation de nucléotides et de co-chaperones, détermine la conformation de la chaperone et son état d'activation. L'association des protéines clients dépend principalement de la nature des co-chaperones Hsp70/Hsp40, Hop60 etc ... et de la nature du nucléotide ADP ou ATP liée au domaine N-terminal de Hsp90. Ainsi l'hydrolyse de l'ATP en ADP et le facteur d'échange ADP/ATP contrôlent l'ensemble de la machinerie chaperone, et il a été montré qu'il suffit de prévenir l'hydrolyse de l'ATP en ADP û activité ATPasique d'Hsp90 û pour libérer dans le cytoplasme des protéines-clients qui seront alors dégradées au protéasome (Neckers L et Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288 ; Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739 ; Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001), 2, 1606-1610).
Rôle d'Hsp90 et de ses inhibiteurs dans des pathologies autres que le cancer : Diverses pathologies humaines sont la conséquence d'un repliement incorrect de protéines clés, conduisant notamment à des maladies neurodégénératives suite à l'agrégation de certaines protéines comme dans les maladies d'Alzheimer et de Huntington ou les maladies liées aux prions (Tytell M. et Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001), 5. 267- 287). Dans ces pathologies, des approches visant à inhiber Hsp90 dans le but d'activer les voies de stress (Hsp70 par exemple) pourraient être bénéfiques (Nature Reviews Neuroscience 6 : 11, 2005). Quelques exemples sont cités ci-dessous : i) La maladie de Huntington : Cette maladie neurodégénérative est due à une extension de triplets CAG dans l'exon 1 du gène codant pour la protéine huntingtine. Il a été montré que la geldanamycine inhibe l'agrégation de cette protéine du fait de la surexpression des chaperones Hsp70 et Hsp40 (Human Molecular Genetics 10 : 1307, 2001). ii) La maladie de Parkinson : Cette maladie est due à la perte progressive des neurones dopaminergiques et caractérisée par l'aggrégation de la protéine alpha-synuclein. Il a été montré que la geldanamycine est capable de protéger la drosophile contre la toxicité de l'alpha-synuclein sur les neurones dopaminergiques. iii) L'ischémie cérébrale focale : Il a été montré dans un modèle animal de rat que la geldanamycine protège le cerveau contre l'ischémie cérébrale, et ce du fait de l'effet de stimulation de la transcription des gènes codant pour les heat-shock proteins par un inhibiteur d'Hsp90. iv) Les maladies d'Alzheimer et la sclérose en plaques : Ces maladies sont dues en partie à l'expression de cytokines pro-inflammatoires et de la forme inductible de la NOS (Nitric oxide synthase) dans le cerveau, et cette expression délétaire est supprimée par la réponse au stress. En particulier, les inhibiteurs d'Hsp9O sont capables d'engranger cette réponse au stress, et il a été montré in vitro que la geldanamycine et le 17-AAG présentent une activité anti-inflammatoire dans des cellules gliales de cerveau (J. Neuroscience Res. 67 : 461, 2002). v) La sclérose latérale amyotrophique : Cette maladie neurodégénérative est due à la perte progressive des neurones moteurs. Il a été montré que l'arimoclomol, un inducteur heat-shock proteins , retarde l'évolution de la maladie dans un modèle animal (Nature Medicine 10 : 402, 2004). Etant donné qu'un inhibiteur d'Hsp9O est également un inducteur des protéines heat-shock (Mol. Cell Biol. 19 : 8033, 1999 ; Mol. Cell Biol. 18 : 4949, 1998), il est probable qu'un effet bénéfique pourrait être obtenu également dans cette pathologie pour ce type d'inhibiteurs.
D'autre part, un inhibiteur de la protéine Hsp9O pourrait être potentiellement utile dans diverses maladies, autres que le cancer cité précedemment, telles que des infections parasitaires, virales, fongiques, ou des maladies neurodégénératives et ce par une action directe sur Hsp9O et des protéines clients particulières. Quelques exemples sont présentés ci-dessous : vi) la malaria : la protéine Hsp9O de Plasmodium falciparum présente 59% d'identité et 69% de similarité avec la protéine Hsp9O humaine, et il a été montré que la geldanamycine inhibe la croissance du parasite in vitro (Malaria Journal 2 : 30, 2003 ; J. Biol. Chem. 278 : 18336, 2003 ; J. Biol. Chem. 279: 46692, 2004). vii) Les filarioses de Brugia et de Bancroft : ces parasites filaires lymphatiques possèdent une protéine Hsp9O pouvant potentiellement être inhibée par des inhibiteurs de la protéine humaine. En effet, il a été montré pour un autre parasite proche, le Brugia pahangi, que ce dernier est sensible à l'inhibition par la geldanamycine. Les séquences de B. pahangi et humaines sont identiques à 80% et similaires à 87%. (Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005) viii) La toxoplasmose : Toxoplasma gondii, le parasite responsable de la toxoplasmose, possède une protéine chaperone Hsp9O, pour laquelle il a été montré l'induction au cours de la conversion tachyzoite-bradyzoite, correspondant au passage de l'infection chronique vers la toxoplasmose active. De plus, la geldanamycine bloque in vitro cette conversion tachyzoite-bradyzoite (J. Mol. Biol. 350 : 723, 2005) ix) Les mycoses résistantes aux traitements : Il est possible que la protéine Hsp9O potentialise l'évolution de la résistance aux drogues, en permettant à de nouvelles mutations de se développer. Par conséquent, un inhibiteur de Hsp9O, seul ou en combinaison avec un autre traitement antifongique, pourrait se révéler utile dans le traitement de certaines souches résistantes (Science 309: 2185, 2005). De plus, l'anticorps anti-Hsp9O développé par Neu Tec Pharma démontre une activité contre C. albicans, sensible et résistant au fluconazole, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae et C. parapsilosis in vivo (Current Molecular Medicine 5 : 403, 2005). x) L'hépatite B : Hsp9O est l'une des protéines de l'hôte qui interagit avec la transcriptase inverse du virus de l'hépatite B au cours du cycle de réplication du virus. Il a été montré que la geldanamycine inhibe la réplication de l'ADN viral et l'encapsulation de l'ARN viral (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1060, 1996) xi) L'hépatite C : La protéine Hsp9O humaine participe à l'étape de clivage entre les protéines NS2 et NS3 par la protéase virale. La geldanamycine et le radicicol sont capables d'inhiber ce clivage NS2/3 in vitro (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 : 13931, 2001) xii) Le virus de l'Herpes : La geldanamycine a démontré des activités d'inhibition de la réplication du virus HSV-1 in vitro, et ce avec un bon index thérapeutique (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48 : 867, 2004). Les auteurs ont également trouvé une activité de la geldanamycine sur les autres virus HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 et le coronavirus SARS (données non montrées). xiii) La dengue (ou grippe tropicale) : Il a été montré que la protéine humaine Hsp9O participe à l'étape d'entrée du virus, en formant un complexe contenant également Hsp7O qui sert de récepteur au virus ; Un anticorps anti-Hsp9O diminue le pouvoir infectieux du virus in vitro (J. of Virology 79 : 4557, 2005) xiv) L'atrophie musculaire spinale et bulbaire : (SBMA : Spinal and bulbar muscular atrophy), une maladie neurodégénérative héréditaire caractérisée par une extension de triplets CAG dans le gène du récepteur aux androgènes. Il a été montré que le 17-AAG, un dérivé de la Geldanamycine, présente une activité in vivo sur des animaux transgéniques servant de modèles expérimentaux de cette maladie (Nature Medicine 11 : 1088, 2005).
Inhibiteurs d'Hsp9O : Les premiers inhibiteurs connus d'Hsp9O sont des composés de la famille des amsamycines, en particulier la Geldanamycine (1) et l'Herbimycine A. Des études de rayon X ont montré que la Geldanamycine se lie au site ATP du domaine N-terminal d'Hsp9O où elle inhibe l'activité ATPasique de la chaperone (Prodromou C. et aI, Cell (1997), 90, 65-75) Actuellement le NIH et Kosan BioSciences assurent le développement clinique du 17-AAG (2), qui est un inhibiteur d'Hsp9O dérivé de la geldanamycine (1), qui bloque l'activité ATPasique d'Hsp90, en se liant au site de reconnaissance N-terminal de I'ATP. Les résultats des essais cliniques de phase I du 17-AAG (1) conduisent aujourd'hui à initier des essais de phase Il, mais orientent aussi les recherches vers des dérivés plus solubles tel que l'analogue 3 (17-DMAG de Kosan BioSciences), porteur d'une chaîne diméthylaminée à la place du résidu méthoxy, et vers des formulations optimisées du 17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics) : 7 O H2Nù( 011 0 NH NH 0 ,,O O ' H2N ~\ O Geldanamycine (1) 17- AAG (2) 17-DMAG (3)
L'analogue réduit du 17-AAG (WO 2005063714 / US 2006019941) est également en études cliniques de phase I depuis peu par la société Infinity Pharmaceuticals. De nouveaux dérivés de geldanamycine ou d'ansamycines ont été décrits récemment (W02006016773 / US6855705 / US 2005026894/ W02006050477 / US2006205705 / W02007001049 / W02007064926 / W02007074347 / W02007098229 / W02007128827 / W02007128829). Le Radicicol (4) est également un inhibiteur d'Hsp9O d'origine naturelle (Roe S.M. et al, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66). Toutefois, si celui-ci est de loin le meilleur inhibiteur in vitro d'Hsp90, son instabilité métabolique vis à vis des nucléophiles soufrés le rend difficilement utilisable in vivo. Des dérivés oximes bien plus stables tel que le KF 55823 (5) ou le KF 25706 ont été développés par la société Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931- 2938) HO Radicicol (4) KF 55823 (5) OH HO OH Des structures d'origine naturelle apparentées au radicicol ont également été récemment décrites, comme la zéaralénone (6) par la société Conforma Therapeutics (W02003041643) ou les composés (7-9).
Zéaralénone 6) î 8 Zéaralanol acétate 0) La demande de brevet US2006089495 décrit des composés mixtes comprenant un noyau quinone, comme les dérivés d'amsamycine, et un noyau résorcinol comme les analogues de radicicol, comme inhibiteurs d'Hsp90. Un inhibiteur d'Hsp9O d'origine naturelle, la novobiocine (10) se lie à un site ATP différent situé dans le domaine C-terminal de la protéine (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703). Récemment des analogues simplifiés de la Novobiocine ont été identifiés comme plus puissants inhibiteurs d'Hsp9O que la Novobiocine elle-même (J. Amer. Chem. Soc. (2005), 127(37), 12778-12779). 0 Les demandes de brevet W02006050501 et US2007270452 revendiquent des analogues de Novobiocine comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02007117466 revendique des dérivés de Célastrol et de Gédunine comme inhibiteurs d'Hsp90.
Un depsipeptide, nommé Pipalamycin ou ICI101 a également été décrit comme inhibiteur non compétitif du site ATP d'Hsp9O (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295). La Sherperdine, nonapeptide KHSSGCAFL, mime une partie de la séquence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) de la Survivine et bloque l'interaction des 20 protéines de la famille IAP avec Hsp9O in vitro (W02006014744). OH Des petits peptides, comprenant une séquence de type Otoferline (YSLPGYMVKKLLGA), ont été récemment décrits comme inhibiteurs de Hsp90 (W02005072766). Des purines, comme les composés PU3 (11) (Chiosis et al, Chem. Biol. 5 (2001), 8, 289-299) et PU24FCI (12) (Chiosis et al, Curr. Canc. Drug Targets (11) (12) (2003), 3, 371-376 ; WO2002036075) ont également été décrites comme inhibiteurs d'Hsp90 : Un dérivé de purine CNF2024 (13) a été récemment introduit en clinique par la société Conforma therapeutics, en collaboration avec le Sloan Kettering 10 Memorial Institute for Cancer Research (W02006084030). (13) La demande de brevet FR2880540 (Aventis) revendique une autre famille de purines inhibitrices d'Hsp90. La demande de brevet WO2004072080 (Cellular Genomics) revendique une famille de 8-hétéroaryl-6-phényl-imidazo[1,2-a]pyrazines comme modulateurs 15 de l'activité d'Hsp90. La demande de brevet WO2004028434 (Conforma Therapeutics) revendique des aminopurines, des aminopyrrolopyrimidines, des aminopyrazolopyrimidines et des aminotriazolopyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02004050087 (RibotargetNernalis) revendique une famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp9O. La demande de brevet W02004056782 (Vernalis) revendique une nouvelle famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp9O. La demande de brevet W0200407051 (Vernalis) revendique des dérivés d'arylisoxazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp9O.
La demande de brevet W02004096212 (Vernalis) revendique une troisième famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp9O. La demande de brevet W0200500300 (Vernalis) revendique de manière plus générale des hétérocycles à 5 chaînons, substitués par des radicaux aryles, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp9O. La demande de brevet JP2005225787 (Nippon Kayaku) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W0200500778 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de benzophénone comme inhibiteurs d'Hsp90, utiles pour le traitement des tumeurs. La demande de brevet W0200506322 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02005051808 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés d'acides résorcinyl-benzoïques comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet W02005021552, W020050034950, W0200608503 W02006079789 et W02006090094 (Vernalis) revendiquent des familles de pyrimidothiophènes ou de pyridothiophènes, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp9O. La demande W02006018082 (Merck) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande W02006010595 (Novartis) revendique une famille d'indazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande W02006010594 (Novartis) revendique une famille de dihydrobenzimidazolones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02006055760 (Synta Pharma) revendique une famille de diaryl-triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006087077 (Merck) revendique une famille de (s-triazol-3-yl)phenols comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet FR2882361 (Aventis) revendique une famille de 3- aryl-1,2-benzisoxazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006091963 (Serenex) revendique des familles de tetrahydroindolones et de tetrahydroindazolone comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet DE10200509440 (Merck) revendique une famille de thiénopyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02006095783 (Nippon Kayaku) revendique une famille de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006101052 (Nippon Kayaku) revendique une famille de dérivés acétyléniques comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006105372 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet FR2884252 (Aventis) revendique une famille d'isoindoles comme inhibiteurs d'Hsp90 La demande de brevet W020061009075 (Astex Therapeutics) revendique une famille de benzamides comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006109085 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'hydroxybenzamides comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006113498 (Chiron) revendique une famille de 2-aminoquinazolin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet JP200606755 (Nippon Kayaku) revendique une famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02006117669 (Pfizer) revendique une famille d'hydroxyarylcarboxamides comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet W02006122631 et DE102006008890 (Merck GmbH) revendiquent une famille d'amino-2-phényl-4-quinazolines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006123061 (Aventis) revendique une famille de dérivés d'azabenzimidazolyl- ou de benzimidazolyl-fluorenes comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006123065 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'azinamines (amino-2-pyrimidines ou triazines) comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006125531 (Merck GmbH) revendique une famille de thiéno[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet W02006125813 et W02006125815 (Altana Pharma) revendiquent une famille de tétrahydropyridothiophènes comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02007017069 (Merck GmbH) revendique une famille de dérivés d'adénine comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet W02007021877 et W0200701966 (Synta Pharma) revendiquent respectivement des familles d'arylpyrazoles et d'arylimidazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02007022042 (Novartis) revendique une famille de pyrimidylaminobenzamides comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02007034185 (Vernalis) revendique une famille d'hétéroarylpurines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02007041362 (Novartis) revendique une famille de 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02007104944 (Vernalis) revendique une famille de pyrrolo[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet US2007105862 revendique une famille de dérivés d'azole comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02007129062 (Astex Therapeutics) revendique une famille de diazoles (aryle pyrazoles) comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet US2007129334 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'arylthio-purines comme inhibiteurs d'Hsp90, actifs par 5 voie orale. La demande de brevet W02007155809 (Synta Pharma) revendique des familles de phényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02007092496 (Conforma Therapeutics) revendique une famille de 7,9-dihydropurine-8-ones comme inhibiteurs d'Hsp9O 10 La demande de brevet W02007207984 (Serenex) revendique une famille de dérivés de cyclohexylaminobenzène comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet DE10206023336 et DE10206023337 (Merck GmbH) revendiquent respectivement des familles de 1,5-diphénylpyrazoles et de 1,5-diphényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. 15 La demande de brevet W02007134298 (Myriad Genetics) revendique une famille de purinamines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02007138994 (Chugai) revendique des familles de 2-aminopyrimidines ou de 2-aminotriazines comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet W02007139951, W02007139952, 20 W02007139960, W02007139967, W02007139968, W02007139955 et W020071400002 (Synta Pharma) revendiquent des familles de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp9O et agents pour le traitement des lymphomes non-Hodgkiniens. La demande de brevet W02008003396 (Merck GmbH) revendique une famille d'indazoles pour le traitement de maladies induites par Hsp9O. 25 La demande de brevet W02008021213 revendique une famille de composés macrocycliques, de type oximes de résorcinyl-lactones, comme inhibiteurs de kinases et d'Hsp90. La demande de brevet W02008020045 (Nycomed) revendique une famille de tétrahydrobenzothiophènes comme agents antiprolifératifs et proapoptotiques, 30 inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02008020024 (Nycomed) revendique une famille de tétrahydropyridothiophènes, comme agents anticancéreux inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024961 (Serenex) revendique des familles de dihydropyrazines, de tétrahydropyridines, de chromanones et de dihydronaphthalènones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008024974 (Serenex) revendique des familles de pyridines et de pyrazines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008024981 (Serenex) revendique une famille de purinyl-indazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008024977 (Serenex) revendique des familles d'isoquinoléines, de quinazolines et de phtalazines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024978 (Serenex) revendique des familles de benzènes, de pyridines et de pyridazines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008024980 (Serenex) revendique des familles de pyrroles, de thiophènes de furanes, d'imidazoles, d'oxazoles et de thiazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008035629 (Daiichi Sankyo) revendique des dérivés de pyrazolopyrimidine comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008044034 (Astex) revendique des dérivés d'hydroxybenzamide comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet FR2907453 (Sanofi-Aventis) revendique une famille de dérivés hétérocycliques de fluorène, comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008049105 (Wyeth) revendique des hétérocyles contenant un résidu sulfamoyle comme agents anticancéreux inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet WO2008051416, WO2008057246, 25 WO2008103353, WO 2008112199 et WO2008021364 (Synta Pharma) revendiquent des familles de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02008053319 (Pfizer) revendique des dérivés amides de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008056120 (Chroma Therapeutics) revendique 30 des dérivés amino-acides d'adénine comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008059368 (Pfizer) revendique des dérivés de 2-aminopyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02008073424 (Infinity) revendique de nouveaux analogues d'amsamycines comme inhibiteurs d'Hsp9O actifs par voie orale. Les demandes de brevet W02008086857 et DE102007002715 revendiquent une famille de triazolones comme modulateurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02008093075 (Astra-Zeneca) revendique des dérivés de tétrahydroptéridines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02008097640 (Synta Pharma) revendique des dérivés substitués de phényltriazole comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02008096218 (Pfizer) revendique une famille de 2-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidines, comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02008105526 (Chugai) revendique de nouveaux composés macrocycliques inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02008115262 (Curis) revendique des dérivés de benzodioxolyl-purines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02008115719 (Curis) revendique une famille d'imidazo[4,5-c]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02008118391 (Synta Pharma) revendique une famille de phénylpyrimidinones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02008130879 (Serenex) revendique une famille de tétrahydroindazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet W02008142720 et GB2449293 (Dac) revendiquent une famille d'oximes de 2-amino-7,8-dihydro-6H-quinazolin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02008150302 (Nexgenix Pharmaceuticals) revendique de nouveaux composés macrocycliques, analogues de radicicol, comme inhibiteurs d'Hsp9O Les demandes de brevet W02008155001 et DE102007028251 (Merck GmbH) revendiquent une famille d'indazolamides comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02009004146 (Sanofi-Aventis) revendique de nouveaux dérivés d'herbimycine A comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02009007399 (Crystax Pharmaceuticals) revendique une famille de 1 H-imidazole-4-carboxamides comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet W02009010139 et DE102007032379 5 revendiquent une famille de quinazoline amides comme modulateurs d'Hsp90. La présente invention concerne des dérivés d'indazole produits de formule (I) : Het R4 (I) dans lesquels :
R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, Br
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé û de type dihydro ou tétrahydro û mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous,
R est choisi dans le groupe constitué par o W r- 2 avec R1 et/ou R'1, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano. alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un 20 radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(0)2-NHalkyl, S(02)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; 25 W1, W2, W3 représentent indépendamment CH ou N, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(0), S(0) ou S(0)2 ;
10 15 (A') o (E) V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel : R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-CIO, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : -O-PO3H2; -O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2- PO3H2; -O-CH2-PO3Na2; -0-CO-alanine; -0-CO-glycine; -0-CO- sérine; -0-CO-lysine; -0-CO-arginine; -0-CO-glycine-lysine; -O- CO-alanine-lysine; - halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; - hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; -CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -N H-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I). La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, Br Het est choisi dans le groupe constitué par : R R3 '" Ni H2N 'e H H dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et 5 l'autre est choisi parmi les valeurs de R1 et Ri ; R1 et/ou R'1, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, 10 sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(0)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; les valeurs des substituants R et R4 desdits produits de formule (I) étant choisies 15 parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de 20 formule (I). La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels Het est choisi dans le groupe constitué par : R 1 N NN H R'1 R1 R'3 R3H2NN H dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et 5 l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phényle, -O-CH3, -CO-NH2; R1 et/ou R'1 sont choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO- 10 NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(0)2-NH(alkyl), S(0)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ; 15 les valeurs des substituants R et R4 desdits produits de formule (I) étant choisies parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et 20 organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels Het est choisi dans le groupe constitué par : R 1 ~/~~ N N H R'1 R1 R3----..N% dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phényle, -O-CH3, -CO-NH2; R est choisi dans le groupe constitué par X\ ~~N\ W~~ W W2 \ W2 (A,) NH2 NH2 NH2 (B) (C) (E) O avec R1 et/ou R'1, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phényle, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(0)2-NHalkyl, S(02)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 et W2 représentent indépendamment CH ou N, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(0), S(0) ou 20 S(0)2 ; V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux - halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; - hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent : - le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome. - le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, secpentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés. - le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - Le terme alkylthio ou alkyl-S- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et représente notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio. Dans les radicaux comportant un atome de soufre, l'atome de soufre peut être oxydé en radical SO ou S(0)2
- le terme carboxamide désigne CONH2 . 20 - le terme sulfonamide désigne SO2NH2 .
- le terme radical acyle ou r-CO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle ou aryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci-dessus et étant éventuellement 25 substitués comme indiqué : on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux 30 cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, - le terme radical cycloalkylalkyle désigne un radical dans lequel cycloalkyle et alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus : ce radical désigne ainsi par exemple les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cycloheptylméthyle. - par radical acyloxy, on entend les radicaux acyl-O- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus : on cite par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy.
- par radical acylamino, on entend les radicaux acyl-N- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus. - le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle.
- Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuellement substitués et des radicaux aryles également cités ci-dessus, éventuellement substitués : on cite par exemple les radicaux benzyle, phényléthyle, 2-phénéthyle, triphénylméthyle ou naphthlèneméthyle.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocyclique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux aziridinyle ; azétidinyle ; oxétanyle ; homopipéridinyle ; homopipérazinyle ; quinuclidinyle, 7-oxa-bicyclo[2.2.1]heptanyle, dioxolanyle, dioxanyle, dithiolanyle, thiooxolanyle, thiooxanyle, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, tetrahydropyrannyle , tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-dessous.
Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux 7-oxa-bicyclo[2.2.1]heptanyle; pipérazinyle éventuellement substitué, N- méthylpipérazinyle, pipéridyle, éventuellement substitués, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle, hexahydropyranne ou thiazolidinyle.
Par radical hétérocycloalkylalkyle, on entend les radicaux dans lesquels les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations précédentes
parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, pyrrolyle, tétrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiényle, triazolyle,
Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle.
Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, imidazopyridyle, purinyle, pyrrolopyrimidinyle, pyrolopyridinyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, thionaphtyle, chroményle, indolizinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle et naphtyridinyle.
Par radical alkylamino, on entend les radicaux dans lesquels le radical alkyle est choisi parmi les radicaux alkyles cités ci-dessus. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié.
Par radical dialkylamino, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux alkyle identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle cités ci-dessus. Comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino linéaire ou ramifié.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.
Le terme "Prodrogue" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene- bis-b-hyd roxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylaminométhylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants.
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N- diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle peuvent former des groupes tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxy- carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl-aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié, on entend les radicaux du type ùCONH2 dont les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle pour former des radicaux alkylamino ou dialkylamino eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-dessous, ces radicaux pouvant également former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés une amine cyclique tel que définie ci-dessus.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de 30 sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec l'acide chlorhydrique ou l'acide méthanesulfonique par exemple.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
Notamment, la présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, Br Het est choisi dans le groupe constitué par : H2N N N HON/ HO - ' \N~ F F avec R1 et/ou R'1 sont choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (méthylthio), carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(0)2-NH(alkyl), S(0)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I). Notamment R est choisi dans le groupe constitué par : NH2 O\ O NH2 avec W1, W2, V et R2 tels que définis ci-dessus ou ci-après. La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels 5 que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, Br Het est choisi dans le groupe constitué par : R1 10 15 20 R est choisi dans le groupe constitué par : R2 N\ WW 2 NH2 (B')
R1 est choisi dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ;
R'1 est choisi dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ;
R"1 est choisi dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ;
W1 et W2 identiques ou différents représentent CH ou N ;
V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R2 dans lequel
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : halogène ; hydroxy ; amino ; carboxamide ; carboxy ; - 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle; azétidinyle; oxétanyle; tétrahydrofuranyle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpiperazinyle; pyrrolidinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pipéridinyle et pyridyle, tous ces radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy et alkyle; carboxy estérifié par un radical alkyle, CO-NH(alkyl), O-CO-alkyl, NH-CO-alkyl, alkyle, alkoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofuranyle, pipéridino, tétrahydropyranyle, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels 20 d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I). La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R est choisi dans le groupe constitué par W1, O W2 NH2 25 (A') dans lesquels W1, W2, V et X ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus . 10 1510 On peut noter que R qui peut représenter (A') tel que défini ci-dessus peut notamment représenter (A).
R2 ~~ NH W1IO W2 (A) NH2 dans laquelle W1, W2 et R2 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus.
Notamment W1 et W2 peuvent être tels que W1 représente CH et W2 représente
CH ou N.
Notamment dans les produits de formule (I) selon la présente invention, (A) peut
représenter les structures suivantes: lY Y /NH NH2 O Y dans lesquelles R2 représente un radical tétrahydropyrannyle ou un radical cyclohexyle, éthyle ou 2,2-diméthyléthyle substitué par Y tel que Y représente OH, O-P03H2, O-P03Na2, O-S03H2, O-S03Na2, O-CH2-P03H2, O-CH2-P03Na2, O-CO-CH2-0O2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou 0-CO-glycine, O-CO-CH2- 15 N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, 0-CO-alanine, 0-CO-sérine, 0-CO-lysine, 0-CO-arginine, 0-CO-glycine-lysine, 0-CO-alanine-lysine, W1,O W,. O W 2 2 NH2 NH2 Y Y lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.
Dans les radicaux -0-CO-glycine, -O-CO-CH2-N(Me)2, -O-CO-CH2-NHMe, -0-CO-alanine, -0-CO-sérine, -0-CO-lysine, -0-CO-arginine, -O-CO-glycinelysine et -0-CO-alanine-lysine tels que définis ci-dessus ou ci-après, les termes glycine, -alanine, -sérine, -lysine et ûarginine représentent les restes d'acides aminés tels que connus et décrits dans les manuels classiques de l'homme de métier. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels : R4 représente H, CH3, CF3 ou Cl; Het est choisi dans le groupe constitué par : H R1 15 avec R1 représente H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2; R représente O W2 2
20 NH2 avec W2 représente CH ou N,
V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R2 dans lequel
R2 représente un radical alkyle en C1-C4, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical hétérocycloalkyle en C5-C7, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et 25 hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : halogène; hydroxy; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle tel que tétrahydrofuranyle; pipéridinyle; 7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpipérazinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pyridyle; -0-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, amino, alkylamino et dialkylamino; le radical pipéridyle étant lui-même éventuellement substitué par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino; ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les 15 formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) tel que définis ci-dessus, lorsque R2 représente un radical hétérocycloalkyle en C4-C8, R2 peut par exemple représenter un 20 radical pipéridyle, morpholinyle ou 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, pipérazinyle ou quinuclidinyle, tous éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après. La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent : 25 - le 2-(Crans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)- benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide. - le 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide. 30 - le 2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3- yl-indazol-1-yl)-benzamide. 10 - le 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(2,2,6, 6-tétraméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino) -benzamide. - le 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide. - le 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-pyridine-2-carboxamide. - le 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino) -pyrid i n e-2-ca rboxa m id e. - le 4-trans-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl) -phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique. - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1-yl]-2-(trans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-benzamide. - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1-yl]-2- (2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl)-2-[exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)amino]-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(1,2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide. - le 3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-5- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-pyridine-2-carboxamide. - le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3-(1,2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-1- ylamino)-pyridin-2-carboxamide. - le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3-[2-pyridin-2-yl-éthylamino] -pyridin-2-carboxamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[exo-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[endo-l-(7-oxa-bicyclo[2.2. 1]hept-2-yl)méthyl]-am ino}-benzamide. ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier et particulièrement selon les méthodes décrites ci-après : la présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I) selon la présente invention et notamment les méthodes générales de synthèses décrites dans les schémas ci-après.
Méthodes de synthèses générales des composés de formule qénérale (I) : Les produits de formule générale (I) peuvent être préparés à partir d'un dérivé du 4-hydroxy-1 H-indazole, de formule générale (II), en introduisant d'abord soit l'hétérocycle Het pour former un composé de formule générale (III), soit un précurseur du radical R pour former un produit de formule générale (IV), selon le schéma général (1) ci-dessous : R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, CI, Br HO Z = OTf, 1, Br, B(OH)2 ou B(OR)2 ou C(0)-OMe, C(0)-OH ou C(0)-H) VZ = OTf, I, Br, B(OH)2 ou B(OR)2* ou C(0)-OMe, C(0)-OH ou C(0)-H) ou OH ou O-CH2-Ph * B(OR)2 pouvant former un cycle = H, CH3, CF3, CH2-CH3, Cl, Br Z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou O-CH2-Ph N R4 (Iv) Z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou O-CH,-Ph ou OTf R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, Cl, Br R4 Het R4 Het R4 Z = C(0)-OMe ou C(0)-OH (V) ou OH ou O-CH2-Ph ou OTf R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, CI, Br R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, Cl, Br Schéma (1)
La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le 5 schéma (1) ci-dessus de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et ci-après : La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse de formules (III), (IV), (V) et (VI) tels que définis ci-dessus dans lesquels les substituants Het, R, R2, R4, W1 et W2 ont les 10 significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et Z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1). (I) La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les produits de départ de formule (Ila) tels que définis ci-dessus et ci-après : R4 = CF3, CH2-CH3, CI, Br HO NH / N R4 (Ila) dans lesquels R4 représente CF3, CH2-CH3, CI ou Br. La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les produits de départ ou intermédiaires de synthèse de formule (II) tels que définis ci-dessus et ci-après : R4 (II) dans lesquels: - z représente OTf et R4 représente H, CF3, CH2-CH3, CI ou Br ; - z représente I et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3 ou CI ; - z représente Br et R4 représente CH3, CF3 ou CH2-CH3 ; - z représente Bpinacol (parmi B(OR)2) et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3, CI 15 ou Br; - z représente CO2Me et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3 ou CI ; - z représente CO2H et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3, CI ou Br ; - z représente CHO et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3, CI ou Br ; - z représente OH (produit de formule (Ila)) et R4 représente CF3, CH2-CH3, CI 20 ou Br ; - z représente OCH2phényl et R4 représente CF3, CH2-CH3, CI ou Br ; Plus particulièrement, la présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse (III) des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels R4 représente CF3, CI ou Br et Het a l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après. Plus particulièrement, la présente invention a également pour objet à titre de 5 produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (IV), (V) et (VI) tels que définis dans le schéma (1) ci-dessus et ci-après : Br, F, NHR2 R4 R4 Het R4 avec: z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou O-CH2-Ph ou OTf ou B(OH)2 ou B(OAIk)2
R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, Cl, Br dans lesquels les substituants Het, z, R, R2, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et z 10 a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1).
La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse (IV) des produits de formule (I) : Br, F, NHR2 R4 avec: z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou O-CH2-Ph ou OTf ou B(OH)2 ou B(OAIk)2 R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, Cl, Br
tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels z, R4, R2, W1 et W2 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après.
La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels 5 nouveaux les intermédiaires de synthèse (V) des produits de formule (1) : R4 (V) z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou O-CH2-Ph ou OTf ou B(OH)2 ou B(OAlk)2 R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, Cl, Br tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels z, R4 et R ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels 10 nouveaux les intermédiaires de synthèse (VI) des produits de formule (I) : Br, F, NHR2 Het R4 (VI) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels Het, R2, R4, W1 et W2 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après. 39 L'introduction du groupement R4=CI sur les produits (I) peut-être effectuée par chloration selon des méthodes classiques (chlore gazeux, N-chlorosuccinimide, NaOCI, ...) à l'étape la plus favorable du schéma (1) à partir du composé (I), (II), (Ila), (III), (IV), (V) ou (VI) correspondant avec R4=H.
L'introduction du groupement R4=Br sur les produits (I) peut-être effectuée par bromation selon des méthodes classiques (brome, N-bromosuccinimide, NaOBr, pyridinium tribromure,....) à l'étape la plus favorable du schéma (1) à partir des composés (I), (Il), (Ila), (III), (IV), (V) ou (VI) correspondant avec R4=H.
Préparation des composés de formule générale (Ila)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (Ila), dans lesquels R4 représente le radical CF3, CH2CH3, CI ou Br.
Le produit de formule générale (Ila) dans lequel R4 représente CH3 peut être obtenu selon J.Med.Chem. 2000, 43(14), 2664 ou le brevet WO 2004/039796.
Les produits de formule générale (Ila) dans lequel R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3 peuvent être obtenus en 2 étapes selon le schéma général (2) suivant : O R4 étape 1 O R4 étape 2 OH R4 bromation Sri base N N H H (Ila') (Ila) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3 Schéma (2)
La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (2) ci-dessus de synthèse des intermédiaires de formule (Ila) pour la préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
La première étape de bromation est préférentiellement effectuée par le bromure cuivrique dans un solvant organique comme l'acétonitrile en présence de bromure de lithium. La deuxième étape de déhydrobromation est effectuée par une base et préférentiellement le carbonate de lithium en présence de bromure de lithium dans un solvant organique comme le diméthylformamide.
Le produit de formule générale (Ila) dans lequel R4 représente H peut également être obtenu selon le brevet WO 2004/039796.
Le produit de formule générale (Ila') dans lequel R4 représente H peut être obtenu selon Synthesis 2002, 12, 1669.
Les produits de formule générale (Ila') dans lesquels R4 représente CF3 et CH2CH3 peuvent être obtenus en une étape selon le schéma (3) suivant : O R4 hydrazine (Ila') R4 = CF3, CH2CH3 Schéma (3) La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le 10 schéma (3) ci-dessus de synthèse des intermédiaires de formule (Ila') pour la préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus. La cyclisation s'effectue préférentiellement avec l'hydrate d'hydrazine dans un solvant organique comme l'éthanol. Le produit de formule générale (Ila") dans lequel R4 représente CF3 peut 15 être obtenu selon J.Fluorine Chem. 2006, 127, 1564. Le produit de formule générale (Ila") dans lequel R4 représente CH2CH3 peut être obtenu selon J.Org.Chem. 1999, 64 (19), 6984. Le produit de formule générale (lia) dans lequel R4 représente Cl peut être obtenu par chloration du composé de formule générale (Ila) dans lequel R4 20 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie 25 avec le brevet WO 1997/12884). Le produit de formule générale (Ila) dans lequel R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (Ila) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11), 5962).
Préparation des composés de formule qénérale (Il) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (Il), dans lesquels Z représente le radical triflate, un acide boronique ou un boronate, éventuellement cyclique en excluant le produit de formule (II) avec Z représentant le radical triflate et R4 représentant CH3 (décrit dans le brevet WO 2005/028445) et le produit de formule (Il) avec Z représentant le boronate pinacolique et R4 représentant H (décrit dans J.Med.Chem. 2008, 51 (18), 5522 et le brevet WO 2007/129161).
Les produits de formule générale (Il) dans lesquels Z représente le radical benzyloxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl ou Br peuvent être obtenus par alkylation par le bromure de benzyle à partir du composé (Ila) correspondant par analogie avec l'hydroxycarbazole selon Bioorg. Med. Chem. 2005, 13 (13), 4279 ou lorsque R4 représente H et CH3 selon le brevet WO 2008/107455.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente Cl peut également être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884). Le produit de formule générale (Il) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N- bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11), 5962).
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy (aussi appelé triflate dans la suite de l'invention) et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl ou Br peuvent être obtenus par action d'un agent de trifluorométhylsulfonation, tel que le N-phénylûbis(trifluorométhanesulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, selon le schéma (4) ci-dessous. F O F I SAO
PhN(Tf)2 F \O (II) Z = OS(0)2-CF3 (OTf) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, CI, Br Schéma (4) La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (4) ci-dessus de synthèse des intermédiaires de formule (II) pour la préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente CH3 peut également être obtenu selon le brevet WO 2005/028445. Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente un radical carboxylate de méthyle et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl ou Br peuvent être obtenus en opérant avantageusement par une réaction de carbonylation dans le méthanol, catalysée par un complexe de palladium tel que l'acétate de 2943341 44 palladium en présence de ligand de type phosphine tel que le 1,3- diphénylphosphinopropane, selon le schéma (5) ci-dessous : CO Pd(OAc)2 ,NH Et3N/DMF/MeOH N (Ph2P-CH2)2-CH2 MeO R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (5) 5 Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente H peut également être préparé selon le brevet WO 2005/028445. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente Cl peut également être obtenu par 10 chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou 15 préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884). Le produit de formule générale (Il) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (Il) dans lequel Z représente le radical 20 carboxylate de méthyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 25 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11), 5962).
Le produit de formule générale (Il) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente H peut également être préparé selon le brevet WO 2005/028445.
D'une manière générale, les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente un radical carboxy et R4 représente CH3, CF3, CH2CH3, Cl ou Br peuvent être obtenus à partir des analogues dans lesquels Z représente un radical carboxylate de méthyle par saponification par la soude aqueuse en milieu organique et avantageusement dans le méthanol.
Le produit de formule générale (Il) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente Cl peut également être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884). Le produit de formule générale (Il) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (Il) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11), 5962). Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente H peut être préparé selon le brevet WO 2007/051062. D'une manière générale, les produits de formule générale (Il) dans lequel Z représente un radical formyle et R4 représente CH3, CF3, CH2CH3, Cl ou Br peuvent être obtenus en opérant par analogie avec le carbazole selon Journal of the Chemical Society (1957), 2210-5 ou selon le schéma (6) suivant : oxidation R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (6) en utilisant les réducteurs et oxydants connus de l'homme de l'art. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente Cl peut également être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).
Le produit de formule générale (Il) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11), 5962).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome de brome et R4 représente H peut être obtenu en opérant selon J. Med. Chem. (2008), 51 (18), 5522.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome d'iode et R4 représente H peut être obtenu en opérant selon Bioorg.Med.Chem.Lett. (2007), 17 (11), 3177. Les produits de formule générale (Il) dans lesquels Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl ou Br peuvent être avantageusement préparés par action de n-butyl-lithium puis d'un borate, tel que le borate de diméthyle, de di-n-butyle ou le diisopropyle ou le pinacolyle borate ou d'un ester diboronique, sur le 4-bromo-1 H-indazole correspondant à basse température dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, ou bien encore à partir du dérivé 4-iodo-1 H-indazole correspondant ou plus avantageusement à partir du dérivé 4-trifluorométhylsulfonyloxy correspondant en présence d'un catalyseur au palladium(0), selon le schéma (7). (II) Z = B-(OH)2, B(Oalk)2 avec Oalk = OMe, OnBu, OiPr.. O o B(Oalk)3 / THF H(alk)ù B ou [B(OAIk)2]2 H(alk)--O R4 Br, I, OTf R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (7)
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical pinacolylboronique et R4 le radical H peut être également préparé selon J. Med. Chem. (2008), 51 (18), 5522.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente Cl peut également être obtenu par chloration du composé de formule générale (Il) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art et préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (Il) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11), 5962).
Préparation des composés de formule qénérale (III) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (III), dans lesquels, R1 et/ou R'1 étant tels que définis précédemment, R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl ou Br et Het est dans le groupe constitué par : R'1 N\ Ri -N N~ Il N> I N~ H H N Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1, tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (III) - soit par couplage du 4-bromo-indazole, du 4-iodo ou du 4-trifluorométhylsulfonyloxy-indazole correspondant avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, soit par couplage de l'acide indazole-4-boronique, ou d'un de ses esters - tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole correspondant avec un bromo ou un iodo hétérocycle, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(0) comme catalyseur, en opérant selon le schéma (8) : äPd(0) NH N OH(alk),B4OH(alk) Het Het "Pd(0)" R4 R4 Br(I) Het (II) Z= I, Br, OTf (III) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Br, CI (II) Z = B-(OH)2, B(Oalk)2 Schéma (8)
Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un acide, un chlorure d'acide, un ester de méthyle ou d'éthyle, ou un aldéhyde en position 4 de l'indazole correspondant N-protégé par un groupement protecteur tel qu'un radical tertbutyloxycarbonyle (Boc) ou un radical tert-butyl-diméthylsilyle (TBDMS) ou un radical 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM), suivi d'une cyclisation en milieu acide, qui permet le clivage du groupement protecteur Boc, TBDMS ou SEM porté par l'atome d'azote de l'indazole correspondant, en opérant selon le schéma (9) : + R1AH V'NH, 1) couplage 2) cyclisation Z= COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHO R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br V1 = N, CRI GP = TBDMS ou Boc ou SEM R1 tel que défini précédemment Schéma (9)
II est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé de l'indazole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement tert-butyloxycarbonyle (Boc) - par action du Boc2O du BocCl ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale û ou par un groupement tert-butyl-diméthylsilyle (TBDMS) - par action du chlorure de tertbutyl-diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale û ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM) - par action du chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale.
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé d'acide indazole-4-carboxylique, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) , ou de
tétrafluoroborate de o-((éthoxy-carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'- tetraméthyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé d'ester de méthyle ou d'éthyle de l'acide indazole-4-carboxylique, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogéné, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé de l'indazole-4-carboxaldéhyde, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'opérer : - soit par chauffage micro-onde en présence de silice, selon Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84 ; - soit en présence de dichloro-dicyano-benzoquinone (DDQ), selon Tetrahedron 1995, 51, 5813-18 ; - soit en présence d'un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine, selon E.P. 511187 ; - soit en présence de chlorure ferrique, selon Eur. J. Med. Chem. 2006, 31, 635-42. Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde. Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, d'un chlorure d'acide d'un ester ou d'un aldéhyde en position 4 d'un dérivé N-protégé de l'indazole, en opérant selon le schéma (10) : B + ùGP NH2 1) couplage 2) cyclisation 3) oxydation éventuellement isolé A = NH, O, S B = AH ou un groupe réactif précurseur de A z = COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHO R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, CI, Br GP = TBDMS ou Boc ou SEM Schéma (10) II est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé de l'indazole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement tert-butyloxycarbonyle (Boc) - par action du Boc2O du BocCl ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale û ou par un groupement tert-butyl-diméthylsilyle (TBDMS - par action du chlorure de tert-butyldiméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale û ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM) - par action du chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale.
Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer : 1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline : - à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991, 8177-94, - d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75, - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ; 2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline : - à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4, - de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ; 3. dans le cas où ledit hétérocycle est un thiazole ou une thiazoline : - à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon Helv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95, - d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-4, ou Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4, Les produits de formule générale (III) dans lesquels R4 représente Cl peuvent également être obtenus par chloration du composé de formule générale (III) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884). Les produits de formule générale (III) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenus par bromation du composé de formule générale (III) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11), 5962).
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (III) à partir d'un triflate, d'un dérivé bromé ou iodé, d'un acide ou d'un ester boronique, d'un acide carboxylique, d'un chlorure d'acide d'un ester d'acide carboxylique ou d'un aldéhyde, en position 4 d'un indazole, par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H.R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
Préparation des composés de formule qénérale (IV) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (IV), dans lesquels Z représente un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle ou d'éthyle, ou un radical benzyloxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, CI ou Br.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy, peuvent être avantageusement préparés dans le cadre de l'invention en faisant réagir un produit de formule générale (Il), dans lequel Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl ou Br, 1) soit en opérant selon le schéma (11) : - par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo-4-fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine ou de la 3-bromo-2-cyano-5-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de l'indazole de formule générale (II) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium, - suivie d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que par exemple le tert-butylate de potassium ou le carbonate de césium et d'un dérivé de palladium(0), formé à partir d'acétate de palladium et d'un ligand comme le 1,1'-bis(diphényl-phosphino)ferrocène ou le 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène , dans un solvant comme par exemple le toluène ou le dioxanne. (II) Z= COOalk, OBn (IV) Z= COOalk, OBn base (Cs2CO3...) Pd(0) [Pd(OAc)2 dppf] R2\ NH R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, CI, Br Schéma (11) 2) soit en opérant selon le schéma (12) - par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluoro- benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou de la 5-bromo-2-cyano-3-fluoro-pyridine, et un indazole de formule générale (II), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-Xanthphos , formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne, - suivie d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO. Bru - F W, \W N Base (CsCO3...) Pd(0)[Pd(OAc)2-xanthphos] R2 \ NH NH (II) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (12) Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un acide carboxylique ou un radical hydroxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl ou Br, peuvent être respectivement préparés par hydrolyse alcaline des esters correspondants ou par hydrogénolyse des dérivés benzyloxy correspondants, selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl ou Br, peuvent être obtenus comme décrit précédemment au schéma (4), par action du N-phénylûbis(trifluorométhanesulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, sur un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical hydroxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl ou Br. Les produits de formule générale (IV) dans lesquels R4 représente Cl peuvent également être obtenus par chloration du composé correspondant de formule générale (IV) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884). Les produits de formule générale (IV) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenu par bromation du composé de formule générale (IV) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11), 5962). Préparation des composés de formule générale (V) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (V), dans lesquels Z représente un radical carboxy, un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle ou d'éthyle, un radical hydroxy, ou un radical benzyloxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl ou Br. Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type A peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (IV). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène, selon le schéma (13) : R4 N W7 W2 NH2 R2 R2 \ \ NH NH aq H202 (IV) Z= COOaIk, COOH, OH, OBn (V) type A Z= COOaIk, COOH, OH, OBn R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (13) Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (14) : NH2NH2 /nBuOH (IV) 2= OH, OBn (V) type B X = NH Z= OH, OBn (V) type B X = NH Z= COOaIk, COOH, OTf, B(OR)2 R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (14) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X 10 est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, peuvent être préparés selon le schéma (15) : - soit, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R2, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué 15 par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, - soit par N-alkylation d'un produit de formule générale (V) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogéné R2-Hal. 20 En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères Ni- N2- alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. (V) type B X = NR2 Z= COOaIk, OH, OBn (V) type B X = NH Z= COOaIk, OBn R2-NH-NH, /nBuOH NHZ (IV) Z= OH, OBn (V) type B X = NR2 Z= COOH, OTf, B(OR)z Schéma (15) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre
de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la N-tertbutyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tertbutylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (16) : HO-NHBoc / tBuOK DMF NHZ (IV) Z= OH, OBn (V) type B X = O Z= OH, OBn (V) type B X=0 Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (16) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (17), notamment dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568 : NH2 (IV) Z= OH, OBn (V) type B X = S Z= OH, OBn (V) type B X = S Z= OTt, 8(OR)2, COOaIk, COOH R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (17) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (18), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift für Chemie (1984), 24(7), 254 : NH2 NH2 (IV) Z= OH, OBn (V) type C Z= OH, OBn (V) type C Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (18) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec W3 est un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (19), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem. (2006), 43(4), 913 : 1) NH3 N=\ 2) (EtO)3CH / NH4O.Ac z \'~ // \V N H2 (V) type D (V) type D W3 = N Z= OH, OBn W3 = N Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH (IV) Z= OH, OBn R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (19) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du triméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n- butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sur un composé de formule générale (IV) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylénique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (20), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760. NH Cul/Pd(PPh3)4 base 1) EtONa / EtOH 2) H2O2 / NaOH Me3Si z ~'I e 3) APTS (V) type E Z= OBn (IV) Z= OBn R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br (V) type E Z= COOaIk, COOH, OH, OTf, B(OR)2 Schéma (20) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec W1, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180° en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (V) de type E, en opérant selon le schéma (21), notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832. (V) type E Z= OBn (V) type D W,=Wz=W3=CH Z= OBn (V) type D W =W2=W3=CH Z= COOaIk, COOH, OH, OTf, B(OR)2 Schéma (21)
Les produits de formule générale (V) dans lesquels R4 représente Cl peuvent également être obtenus par chloration du composé correspondant de formule générale (V) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).
Les produits de formule générale (V) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenu par bromation du composé de formule générale (V) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique 2943341 62 comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11), 5962).
Préparation des composés de formule générale (VI) 5 La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (VI).
A) partir de produit de formule générale (IV) Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocycle de 10 type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1, tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (VI) par couplage : - soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical 15 trifluorométhylsulfonyloxy avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(0) comme catalyseur, - soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un dérivé 20 boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, lui-même préparé par un couplage, en présence de palladium(0) comme catalyseur avec un dérivé hétérocyclique bromé ou iodé, en opérant selon le schéma (22) : Het-Br(I) z .,Pd(0)" R4 R4 (IV) Z= B(OAIk)z Oalk = OMe. OnBu. OiPr.. (IV) Z= OTf R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl Br B(Oalk)3 ou [B(OAIk)2]2 / THF (IV) Z= OTf Schéma (22) Plus particulièrement, lorsque Het est un hétérocycle de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino- pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'aminohydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un dérivé de formule générale (IV) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (23) : (IV) Z= COOH, COOMe, COOEt Br, F, NHR2 Ri - AH V A = NH, O, S V, = N, CH, CRI R1 tel que défini précédemment 1) couplage 2) cyclisation R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (23) Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1- hydroxybenzotriazole (HOBT), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU). Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un ester de méthyle ou d'éthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogéné, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane. Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde. Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (24) : 1) couplage 2) cyclisation 3) oxydation B NH2 (IV) A = NH2O,S Z = COOH, COOMe, COOEt B = AH ou un groupe réactif précurseur de A R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (24) Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer : 1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline : - à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991, 8177-94, - d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75, - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ; 2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline : - à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4, - de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ; 3. dans le cas où ledit hétérocycle est un thiazole ou une thiazoline : - à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon Helv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95, - d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-4, ou Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4, D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (VI) à partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences). Les produits de formule générale (VI) dans lesquels R4 représente Cl peuvent également être obtenus par chloration du composé correspondant de formule générale (VI) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).
Les produits de formule générale (VI) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenus par bromation du composé de formule générale (VI) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11), 5962).
B) A partir de produit de formule qénérale (III) Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1, tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (VI), à partir des produits de formule générale (III) : 1) soit en opérant selon le schéma (25) : - par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo-4- fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine, ou de la 3-bromo-2-cyano-5-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de l'indazole de formule générale (III) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium, - suivie éventuellement d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que le tert-butylate de potassium et d'un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-dppf , formé à partir d'acétate de palladium et de 1,1'-bis(diphényl-phosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le toluène. 1) base (NaH ) 2) Fer/ Br Het Het NH N base (K,CO,..) Pd(0) [Pd(OAc)2 dppf.] Het Br R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br
Schéma (25) 2) soit en opérant selon le schéma (26)
- par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluoro- benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou la 5-bromo-2-cyano-3-fluoro-pyridine, et un indazole de formule générale (III), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-Xanthphos formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne,
- suivie éventuellement d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO. Br~~ ,F R2\ W \ ' base (K2CO3 ...) NH Het Het \ /ù( R2-NH2 Het N \ ,. NH
Base (CsCO3 ...) Pd(0)[Pd(OAc)2-xanthphos...] R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (26) 3) soit en opérant selon le schéma (26a)
- par réaction de mono substitution nucléophile aromatique avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO sur une dihalogénopyridine avantageusement une difluoropyridine et préférentiellement thermiquement ou sous irradiation micro-ondes - suivie par une réaction de substitution nucléophile aromatique du deuxième halogène dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le M) diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de l'indazole de formule générale (III) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium. Het F W,, base (K2CO3 ...) R2-NH2 NH R4 N (III) NaH/DMF Het R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br M) Schéma (26a)
Lorsque Het représente un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1, tels que définis précédemment, il est également avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (VI), à partir des produits de formule générale (III), en opérant selon les méthodes décrites précédemment aux schémas (25), (26) et (26a). Cependant, dans ces cas, il est opportun de protéger, préalablement à la réaction de Buchwald-Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, l'azote de type NH de l'hétérocycle Het, par un groupement protecteur tel qu'un radical Boc ou TBDMS ou SEM, selon l'une quelconque des méthodes décrites précédemment ou connues de l'homme de l'art. Ledit groupement protecteur sera soit spontanément clivé lors des réactions de Buchwald-Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, soit clivé après ces réactions, en utilisant l'une quelconque des méthodes connues de l'homme de l'art.
Préparation des composés de formule générale (I) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I). A) A partir des produits de formule générale (III)25 II est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I), à partir des produits de formule générale (III), par réaction de type Buchwald-Hartwig entre un dérivé hétérocyclique de l'indazole de formule générale (III) et un dérivé aromatique R-Br, R-1 ou R-OTf, dans lequel R est tel que décrit précédemment. On opère alors selon le schéma (27), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-Xanthphos , formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl-xanthène, dans un solvant tel que le dioxanne : R-Br ou R-I ou R-OTf Base (CsCO3 ...) Pd(0) [Pd(OAc)2 -xanthphos ....] Het Het NùR R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br (I) Schéma (27)
B) A partir des produits de formule générale (V) Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type 15 imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1, tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I) par couplage : - soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente un radical 20 trifluorométhylsulfonyloxy avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(0) comme catalyseur, - soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente un radical 25 boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, lui-même préparé par un couplage, avec un dérivé hétérocyclique bromé ou iodé, en opérant selon le schéma (28) : \ NùR \ NùR N N R4
(V) Z= B(OR)2 (V) Z= OTf Het
(I) R4 = H. CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br B(OR)3 ou [B(OR)2]2 (V) Z= OTf Het-Br(I) NùR i N "Pd(0)" B(OR) 2 Het "Pd(0)" Schéma (28) Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un dérivé de formule générale (V) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (29) : Schéma (29) Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1- hydroxybenzotriazole (HOBT) ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU). Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un ester de méthyle ou d'éthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogéné, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane. iV) R4 " N A = NH, O, S V1 = N, CH, CRI R1 tel que défini précédemment R1~~~~AH 1) couplage R1 + 2) cyclisation I \ ,NùR VNH z Z= COOH, COOMe, COOEt (I) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. II est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde. Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (30) : 1) couplage 2) cyclisation \NH 3) oxydation z + B (V) A=NH2O,S Z = COOH, COOMe, COOEt B = AH ou un groupe réactif précurseur de A (1) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (30) Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer : 1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline : 15 - à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991, 8177-94, - d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75, - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 20 5416-27 ; 2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline : - à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou 25 Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4, - de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ; 3. dans le cas où ledit hétérocycle est un thiazole ou une thiazoline : - à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon Helv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-4, ou Tetrahedron Let, 41(18), 2000, 3381-4,
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (I) à partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D.H.R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences). C) A partir d'un produit de formule générale (VI)
Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (VI). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin dans un mélange de DMSO et d'éthanol, selon le schéma (31) : R2 R2 \ \ NH NH aq H202 / DMSO Het R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br (I) type A Schéma (31)
Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubsitué Het par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (32) : NH2NH2 /nBuOH Het R4 N W7 W2 Het R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (32) 5(I) type B X = NH Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, selon le schéma (33), par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R2, dans un solvant 10 polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor. R2-NH-NH2 /nBuOH Het Het NH2 R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br (I) type B X = NR2 Schéma (33) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X 15 est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la N-tertbutyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tertbutylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, dans un solvant 20 tel que le DMF, en opérant selon le schéma (34) : HO-NHBoc /tBuOK DMF Het Het NH2 R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, CI, Br (1) type B x=o Schéma (34) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (35), notamment dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568 : 2 R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, CI, Br Schéma (35) (I) type B x=s R4 1) Na2S / DMSO NH2 Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (36), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift für Chemie (1984), 24(7), 254 : NH, -OH, HCI Het Het NH2 R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, CI, Br (I) type C Schéma (36) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec W3 un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (37), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem. (2006), 43(4), 913 : 1) NH3 2) (EtO)3CH / NH4OAc Het Het (1) type D W3 = N R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (37)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du triméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n- butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sur un composé de formule générale (VI) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylénique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (38), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760. (I) type E N R4 R4 R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Het Het Schéma (38)25 D) A partir de produits de formule générale (I) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, et dans lesquels Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2- yle ou azabenzimidazol-2-yle, peuvent être préparés selon le schéma (39) par N-alkylation d'un produit de formule générale (I) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogéné R2-Hal. En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères Ni- et N2-alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Het R4 R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (39) w w2 (I) type B X = NH (I) type B X = NR2 NH2 Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type A, dans lesquels Y représente O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, 0-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2-CO2tBu, OCO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di- ou de tripeptides, et plus particulièrement 0-CO-glycine, 0-CO-alanine, 0-CO-sérine, 0-CO-lysine, OCO-arginine, 0-CO-glycine-lysine, 0-CO-alanine-lysine peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (40). (I) type A Y = O-PO3H(Na)2, O-SO3H(Na)2, O-CH2-PO3H(Na)2 0-CO-alkyle, dont O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH,NHMe, O-CO-CIz N(Me)2 et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptides R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (40) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B' dans lesquels Y représente O-P03H2, O-PO3Na2, O-S03H2, O-SO3Na2, O-CH2-P03H2, O-CH2-PO3Na2, 0-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2-CO2tBu, OCO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di- ou de tripeptides, et plus particulièrement 0-CO-glycine, 0-CO-alanine, 0-CO-sérine, 0-CO-lysine, O-
CO-arginine, 0-CO-glycine-lysine, 0-CO-alanine-lysine et n représente 2 ou 3 peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B' avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (41). HQ Het (I) type A Het Het i OH Y O; O1 N\N N., 1 ù Het N JI\ Wi W2 NH2 N H2 (I) type B' Y = O-PO,H(Na)2, O-SO3H(Na)2, O-CH2 PO3H(Na)2 0-CO-alkyle, dont O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptides R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br Schéma (41) Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action du chlorure de l'acide (I) type B' di-O-benzyl- ou di-O-phényl-phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine, suivie d'hydrogénolyse en présence d'un catalyseur au palladium (palladium sur charbon ou hydroxyde de palladium). Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical sulfate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action de l'anhydride sulfurique - ou trioxyde de soufre ù ou d'oléum ù mélange d'acide sulfurique et d'anhydride sulfurique - sur un dérivé de formule générale (I) de type A ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine. Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphonyloxyméthyloxy, on opère généralement par action d'une base forte, comme l'hydrure de sodium, puis de l'ester de di-tert-butyle de l'acide phosphorique ou de l'ester de chlorométhyle de l'acide phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que le DMF, suivie d'une hydrolyse en milieu acide, tel qu'une solution 4N d'acide chlorhydrique. Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical ester carboxylique, on opère généralement par action d'un acide carboxylique, en présence d'un agent d'activation de la fonction acide, tel que le chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et d'une base, telle que 4-diméthylaminopyridine (DMAP), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU), dans un solvant comme le dichlorométhane. Lorsque le dit ester est un ester dérivé d'acide aminé, de di- ou de tri-peptide, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'utiliser un acide aminé ou un acide dérivé de di- ou de tripeptide, dont le(s) résidu(s) amino et/ou hydroxy sont protégés, par exemple sous forme NH-Boc, NH-Fmoc ou O-Su.
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec W1, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180° en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (I) de type E en opérant selon le schéma (42), notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832. Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM. 1) POCI3 Het ,~. NH 2) Ac-NH2 / K2CO3 Het H2 (I) type E R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, Cl, Br (I) type D W,=W2=W3=CH Schéma (42)
Les produits de formule générale (I) dans lesquels R4 représente CI peuvent également être obtenus par chloration du composé correspondant de formule générale (I) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).
Les produits de formule générale (I) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenu par bromation du composé de formule générale (I) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11), 5962).
Plus particulièrement, les composés de formule générale (IA), dans 10 lesquels R représente le groupe ci-dessous : peuvent être avantageusement préparés à partir du 4,6-dichloronicotinamide en opérant selon le schéma (43) ou le schéma (44) R2 1 NH Het NH2 R4 = H. CH3, CF3, CH2CH3. Cl, Br NH2 R2 Het R4 15 Schéma (43) R2-NH2 I EtOH - CI\ - NH I R2, N NH2 NaH / DMF Z = COOH, COOMe, COOEt
R4 = H CH3 CF3. CH2CH3, Cl, Br R2 NH Het' = Nom' NH2 -N N R4 (IA) Schéma (44) Plus particulièrement les composés de formule générale (I) où Het représente le groupe ci-dessous : N peuvent être avantageusement préparés à partir des composés de formule générale (III) en opérant selon le schéma (45) mettant en oeuvre les réactions 10 successives suivantes : réaction de type Buchwald-Hartwig avec l'ester tert-butylique de l'acide 4-bromo-2-fluoro-benzoique en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-Xanthphos , formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9- 15 diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne, - puis réaction de substitution nucléophile aromatique avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO. 20 puis hydrolyse de l'ester en acide par réaction avec de l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dioxanne à une température proche de 100°C. et enfin formation du radical carbamoyle par couplage de l'acide, préalablement activé avec de l'hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP) et de l'hydroxybenxotriazole (HOBT), avec du chlorure d'ammonium en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le N, N-diméthylformamide. R2 R2 HCI R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, CI, Br (I)
Schéma (45)
Les réactions décrites ci-dessus peuvent être réalisées selon les conditions 10 décrites dans la préparation des exemples ci-après et également selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art, en particulier celles décrites dans : Comprehensive Organic Chemistry, par D.H.R. Barton et al. (Pergamon Press); Advanced Organic Chemistry, par J. Marsh (Wiley Interscience).
La présente invention a ainsi notamment pour objet les procédés décrits ci-15 dessus dans les schémas de 1 à 45 qui peuvent être ainsi utilisés pour la synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices des activités des protéines chaperones et notamment de 20 leurs activités ATPasiques.
Parmi ces protéines chaperones, on cite notamment la chaperone humaine HSP90.
Les produits répondant à la formule générale (I) tels que définis ci-dessus présentent ainsi une activité inhibitrice de la chaperone Hsp90 importante.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines chaperones.
Ces propriétés rendent donc les produits de formule générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de tumeurs malignes.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus : (1) dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, Br Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé û de type dihydro ou tétrahydro û mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R est choisi dans le groupe constitué par O 1 ~~Ws N NH W2 NH2 (C) (D) (E) NH2 O avec R1 et/ou R'1, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, diaikylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(0)2-NHalkyl, S(02)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1, W2, W3 représentent indépendamment CH ou N, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(0), S(0) ou S(0)2 ; V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel : R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : - -O-P03H2; O-PO3Na2; -O-S03H2; -O-SO3Na2; -O-CH2-P03H2; -O-CH2-PO3Na2; 0-CO-alanine; 0-CO-glycine; 0-CO-sérine; O- CO-lysine; 0-CO-arginine; 0-CO-glycine-lysine; -0-CO-alanine- lysine; - halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; diaikylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent : - le 2-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide. - le 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)- benzamide. - le 2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide. - le 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)- benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(2,2,6, 6-tétraméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- benzamide. - le 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide. - le 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-pyrid i n e-2-ca rboxa m ide. - le 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino) -pyridine-2-carboxamide. - le 4-trans-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl) -phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique. - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1-yl]-2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino)-benzamide. - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1-yl]-2-(2-hydroxy-2- méthyl-propylamino)-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-[exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)amino]-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(1,2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide. - le 3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-5- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-pyrid i ne-2-carboxa m ide. - le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3-(1,2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-1-ylamino)-pyridin-2-carboxamide. - le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3-[2-pyridin-2-yl-éthylamino] -pyridin-20 2-carboxamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[exo-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1] hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[endo-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzamide. 25 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I).
Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci ûdessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines chaperones et notamment d'Hsp90.
La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de 20 formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine chaperone est HSP90.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou 25 traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine chaperone de type Hsp9O et notamment une telle maladie chez un mammifère.
La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une 30 maladie appartenant au groupe suivant: les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l'ischémie cérébrale focale, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique, la malaria, les filarioses de Brugia et de Bancroft, la toxoplasmose, les mycoses résistantes aux traitements, l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'Herpes, la dengue (ou grippe tropicale), l'atrophie musculaire spinale et bulbaire, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, thromboses, rétinopathies, psoriasis, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie.
La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques.
La présente invention concerne ainsi notamment l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloîdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroîde et les carcinomes rénaux .
Aussi parmi les principales indications potentielles d'inhibiteurs d'Hsp90, peut-on citer, à titre non limitatif:
- les cancers du poumon à non petites cellules , les cancers du sein, les 30 cancers de l'ovaire ete les glioblastomes qui surexpriment EGF-R ou HER2 ; - les mélanomes métastatiques et les tumeurs de la thyroîde qui surexpriment la forme mutée de la protéine B-Raf ;
- les cancers du sein, de la prostate, du poumon, du pancrés, du colon ou de l'ovaire qui surexpriment Akt ; - les leucémies myéloîdes chroniques qui surexpriment Bcr-Abl ;
- les leucémies lymphoblastiques aigûes qui surexpriment Flt-3 ;
- les cancers de la prostate androgène-dépendants et androgène-indépendants ;
- les cancers du sein estrogène-dépendants et estrogène-indépendants ;
- les carcinomes rénaux qui surexpriment HIF-la ou la protéine c-met mutée.
La présente invention s'intéresse encore plus particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons.
La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti-prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les inhibiteurs de protéasome, comme le Bortezomib, les inhibiteurs d'Histone Déactylase (HDACs), comme le SAHA, et notamment les inhibiteurs d'HDAC6, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab.
On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules, comme les taxoides, les epothilones, les vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, et l'oxaliplatine, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5-fluorouracile et dérivés et analogues.
La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de la chaperone Hsp90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrogues.
La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de HSP90.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, amino, imino, thio ou carboxy, quand ceux-ci sont désirés dans le produit final mais quand leur participation n'est pas souhaitée dans les réactions de synthèse des produits de formule (I). On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de produits de départ : d'autres produits de départ peuvent être trouvés dans le commerce ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Exemples illustrant l'invention : Les exemples dont la préparation suit illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Tous les exemples décrits ont été caractérisés par spectroscopie RMN du proton 20 et/ou par spectroscopie de masse, certains de ces exemples ont également été caractérisés en spectroscopie Infra Rouge. Sauf conditions différentes spécifiquement décrites, les spectres de masse de type LC/MS, reportés dans la description des différents exemples ci-dessous, ont été effectués dans les conditions de chromatographie liquide suivantes : 25 Méthode A : Colonne : ACQUITY BEH C18 1.7 pm 2.1 x 50 mm Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 70°C Débit : 0.7 mI/min Gradient (11 min) : de 5 à 100% B en 9 min ; 9.3 min : 5% de B Méthode B : Colonne : XBridge C18 2.5 pm 3 x 50 mm Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 70°C Débit : 0.9 ml/min Gradient (7 min) : de 5% à 100% de B en 5.3 min ; 5.5 min : 100% de B ; 6.3 min : 5% de B Méthode C : Colonne : ACQUITY BEH C18 1.7 pm 2.1 x 50 mm Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 50°C Débit : 1.0 mI/min Gradient (2 min) : de 5 à 50% de B en 0.8 min ; 1.2 min : 100% de B; 1.85 min : 100% de B ; 1.95 min : 5% de B. Exemple 1 : Synthèse du 2-(trans-4-hyd roxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide. HO 92 Etape 1 : Dans un tricot de 50mL sous argon on ajoute à température ambiante 1,326g de N-phénylbis(trifluorométhanesulfonimide) à une suspension de 500mg de 3-méthyl-IH-indazol-4-ol [qui peut être préparé selon J.Med.Chem. 2000, 43(14), 2664] dans 24mL de dichlorométhane. Après 5 minutes d'agitation on additionne 518pL de triéthylamine puis 2mL de tétrahydrofuranne et laisse agiter durant la nuit. Le lendemain on dilue le milieu réactionnel avec du dichlorométhane, lave la phase organique avec de l'eau distillée, la sèche sur sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50 : 50 v/v). On obtient 487mg de 3-méthyl-1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes (identiques à WO 2005 028445 description 39 page 39 de Merck) : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 2.60 (s, 3 H); 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 13.24 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (min) = 4.18; [M+H]+ : m/z = 281; [M-H]- : m/z = 279. Etape 2 : Dans un tricot de 500mL on chauffe pendant 1 heure à 90°C sous argon un mélange de 9,3g de 3-méthyl-1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluorométhanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 8,6g d'acide quinoléin-3-boronique, de 10,55g de carbonate de sodium et de 3,84g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) dans 180mL de toluène et 180mL d'éthanol ainsi que 2,7mL d'eau distillée. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris dans 250mL d'acétate d'éthyle est lavé avec 100mL d'eau distillée puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient un mélange contenant le produit attendu qui est repurifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50 : 50 v/v). On obtient 6,43g de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 2.10 (s, 3 H); 7.11 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.45 (dd, J=8.4 et 7.0 Hz, 1 H); 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.68 (td, J=7.6 et 1.0 Hz, 1 H); 7.82 (ddd, J=8.4 et 7.0 et 1.2 Hz, 1 H); 8.06 à 8.16 (m, 2 H); 8.48 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 9.03 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 12.91 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.21; [M+H]+ : m/z = 260 ; [M-H]- : m/z = 258. Etape 3: Dans un ballon de 500mL on ajoute par petites portions sous argon à température ambiante 695mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans l'huile à un mélange de 3,0g de 3-(3-méthyl-IH-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape précédente et de 2,55g de 2-bromo-4-fluorobenzonitrile dans 100mL de diméthylformamide anhydre. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 500mL d'acétate d'éthyle et 30mL d'eau distillée. Le solide en suspension est filtré et le filtrat décanté. La phase organique est lavée avec 100mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu regroupé avec le solide filtré précédemment est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle puis filtré. Le solide est lavé avec 3 fois 80mL d'oxyde d'isopropyle puis séché sous vide. On obtient 4,12g de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 2.15 (s, 3 H); 7.38 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.58 à 7.77 (m, 2 H); 7.86 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 8.00 à 8.21 (m, 5 H); 8.28 (s, 1 H); 8.54 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.18; [M+H]+ : m/z = 439. Etape 4 : Dans 7 réacteurs micro-onde de 20mL, on charge respectivement sous argon 286mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)- benzonitrile obtenu selon l'étape précédente, 300mg de trans-4- aminocyclohexanol, 29mg d'acétate de palladium, 125mg de tert-butylate de sodium et 72mg de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène dans 15mL de toluène. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 25 minutes sous agitation. Après refroidissement, on réunit les 7 milieux réactionnels et évapore à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 2 composés : - 800mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 2.15 (s, 3 H); 7.35 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.56 à 7.76 (m, 2 H); 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 7.98 à 8.09 (m, 5 H); 8.13 (t, J=7.9 Hz, 2 H); 8.54 (s, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.09; [M+H]+ : m/z = 361. et 654mg de 2-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1-yl)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.23 à 1.50 (m, 4 H); 1.86 (d, J=12.0 Hz, 2 H); 1.97 (d, J=9.0 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.39 à 3.57 (m, 2 H); 4.54 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.09 (dd, J=8.4 et 1.8 Hz, 1 H); 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.61 à 7.68 (m, 2 H); 7.71 (dd, J=8.1 et 7.1 Hz, 1 H); 7.85 (ddd, J=8.4 et 6.9 et 1.3 Hz, 1 H); 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.10 à 8.15 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.05; [M+H]+ : m/z = 474.
Etape 5 : Dans un ballon de 100mL à température ambiante sous argon à un mélange de 480mg de 2-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 5,15mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 12,4mL d'éthanol puis 2,03mL de soude 1M enfin 1,88mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on verse le milieu réactionnel sur 100mL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 200mL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 100mL d'eau distillée, 1 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide est lavé avec 10mL d'éther éthylique et 10mL d'éther diisopropylique puis séché sous vide. On obtient 437mg de 2-(trans-4-hydroxycyclohexylam ino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.18 à 1.41 (m, 4 H); 1.74 à 1.88 (m, 2 H); 1.99 à 2.08 (m, 2 H); 2.15 (s, 3 H); 3.34 à 3.44 (m, 1 H); 3.45 à 3.56 (m, 1 H); 4.53 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 6.89 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 6.98 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.18 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=8.4 et 7.2 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.77 à 7.95 (m, 4 H); 8.13 (t, J=7.2 Hz, 2 H); 8.49 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.07 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.86; [M+H]+ : m/z = 492.
Exemple 2 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide.
Dans un ballon de 100mL à température ambiante sous argon à un mélange de 550mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 4 de l'exemple 1 dissous dans 7,75mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 18,6mL d'éthanol puis 3,05mL de soude 1M enfin 2,84mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,5 heure, on verse le milieu réactionnel sur 100mL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 200mL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec de l'eau distillée, et une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide est lavé avec de l'éther diisopropylique puis séché sous vide. On obtient 493mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 2.16 (s, 3 H); 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.41 (s large, 1 H); 7.64 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.1 Hz, 1 H); 7.81 à 7.91 (m, 3 H); 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.04 à 8.17 (m, 5 H); 8.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.07 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.65; [M+H]+ : m/z = 379 ; [M-H]-+HCOOH : m/z =423.
Exemple 3 : Synthèse du 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-ylindazol-1-yl) -benzamide.
Etape 1 : Dans un ballon de 250mL on chauffe sous argon à 90°C pendant 3 heures un mélange de 2,0g de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1, de 684mg de 3-aminopropanol, de 4,45g de carbonate de césium, de 316mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 102mg d'acétate de palladium dans 150mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 1,l g de 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.79 (quin, J=6.4 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.31 à 3.39 (m, 2 H); 3.52 à 3.58 (m, 2 H); 4.65 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 6.42 (t, J=5.3 Hz, 1 H); 7.05 à 7.12 (m, 2 H); 7.32 (dd, J=7.1 et 0.5 Hz, 1 H); 7.61 à 7.68 (m, 2 H); 7.68 à 7.73 (m, 1 H); 7.85 (ddd, J=8.4 et 7.0 et 1.5 Hz, 1 H); 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.12 (t, J=8.1 Hz, 2 H); 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 4.26; [M+H]+ : m/z = 434 ; [M-H]- : m/z = 432.
Etape 2 : Dans un ballon de 50mL à température ambiante sous argon à un mélange de 500mg de 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-ylindazol-1-yl) -benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 5,85mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 14mL d'éthanol puis 2,31 mL de soude 1M enfin 2,15mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 150mL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 150mL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 100mL d'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide est lavé avec de l'éther diisopropylique et de l'éther éthylique puis séché sous vide. On obtient 500mg de 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 1.78 (quin, J=6.5 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.21 à 3.29 (m, 2 H); 3.50 à 3.58 (m, 2 H); 4.55 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 6.93 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 6.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.17 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H) ; 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.76 à 8.01 (m, 4 H); 8.13 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 8.47 (t, J=5.1 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.83; [M+H]+ : m/z = 452.
Exemple 4 : Synthèse du 2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide.
Etape 1 : Dans un tricol de 100mL on chauffe sous argon à 90°C pendant 2,5 heures un mélange de 0,80g de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol- 1-yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1, de 576mg de 4-(2-aminoéthyl)-1-méthyl-4-pipéridinol, de 1,78g de carbonate de césium, de 126mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 41 mg d'acétate de palladium dans 60mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un gradient de méthanol et de dichlorométhane (de 10 : 90 à 20 : 80 v/v). On obtient 817mg de 2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzonitrile sous forme d'un solide beige utilisé sans autre caractérisation à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un ballon de 100mL à température ambiante sous argon à un mélange de 817mg de 2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 8,0mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 19,2mL d'éthanol puis 3,16mL de soude 1M enfin 2,95mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 150mL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 200mL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 150mL d'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange de méthanol ammoniacal 7N et de dichlorométhane (10 : 90 v/v). On obtient 444mg de 2-[2-(4-hydroxy-1-méthylpipéridin-4-yl)-éthylamino]-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 2943341 100 - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.54 (t, J=5.1 Hz, 4 H); 1.66 à 1.78 (m, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 2.15 (s, 3 H); 2.21 à 2.32 (m, 2 H); 2.33 à 2.44 (m, 2 H); 3.22 à 3.29 (m, 2 H); 4.20 (s, 1 H); 6.92 (dd, J=8.6 et 2.0 Hz, 1 H); 6.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.17 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 7.61 (dd, J=8.6 et 5 7.1 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.78 à 7.93 (m, 3 H); 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.13 (t, J=7.2 Hz, 2 H); 8.40 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.65; [M+H]+ : m/z = 535 ; [M-H]- : m/z =533. 10 Exemple 5 : Synthèse du 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide. 15 Etape 1 : Dans un ballon de 100mL on chauffe sous argon à 90°C pendant 3,5 heures un mélange de 350mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-ylindazol-1-yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1, de 142mg de 1-amino-2-méthyl-propan-2-ol, de 779mg de carbonate de césium, de 55mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 18mg d'acétate de palladium 20 dans 28mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec 150mL d'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 300mg de 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzonitrile sous 25 forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.14 (s, 3 H); 3.22 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 4.80 (s, 1 H); 5.80 (t, J=5.4 Hz, 1 H); 7.09 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.32 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.57 à 7.76 (m, 3 H); 2943341 101 7.85 (ddd, J=8.4 et 7.0 et 1.5 Hz, 1 H); 8.01 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.12 (t, J=7.8 Hz, 2 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.05 (d, J=2.4 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.07; [M+H]+ : m/z = 448 ; [M-H]- : m/z = 446. 5 Etape 2 : Dans un ballon de 50mL à température ambiante sous argon à un mélange de 281 mg de 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 6,0mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 7,7mL d'éthanol puis 1,26mL de soude 1M enfin 1,17mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à 10 température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 150mL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 200mL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 150mL d'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à 15 sec sous vide. Le solide résiduel est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec de l'éther éthylique et séché sous vide. On obtient 285mg de 2-(2-hydroxy-2- méthyl-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.14 (s, 3 20 H); 3.10 (d, J=5.1 Hz, 2 H); 4.58 (s, 1 H); 6.89 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 6.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.13 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.56 à 7.66 (m, 1 H); 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.75 à 7.92 (m, 3 H); 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.13 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.64 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 25 0.90; [M+H]+ : m/z = 466 ; [M-H]- : m/z = 464.
Exemple 6 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-pipérid in-4-ylamino)-benzamide. 2 Etape 1 : Dans un ballon de 100mL on chauffe sous argon à 90°C pendant 5 heures un mélange de 350mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol- 1-yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1, de 273mg de 4-amino-2,2,6,6-tétraméthylpipéridine, de 779mg de carbonate de césium, de 55mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 18mg d'acétate de palladium dans 26mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec 150mL d'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange de méthanol ammoniacal 7N et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 368mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(2,2,6, 6-tétraméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 1.08 (s, 6 H); 1.15 à 1.21 (m, 2 H); 1.22 (s, 6 H); 1.91 (dd, J=12.1 et 3.1 Hz, 2 H); 2.13 (s, 3 H); 3.92 à 4.06 (m, 1 H); 5.84 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.12 (dd, J=8.4 et 1.8 Hz, 1 H); 7.25 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.32 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 7.63 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.71 (ddd, J=8.1 et 7.0 et 1.0 Hz, 1 H); 7.85 (ddd, J=8.5 et 6.9 et 1.5 Hz, 1 H); 8.00 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.12 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.84; [M+H]+ : m/z = 515. Etape 2 : Dans un ballon de 50mL à température ambiante sous argon à un mélange de 338mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(2,2,6, 6-tétraméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 10mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 10mL d'éthanol puis 2943341 103 1,32mL de soude 1M enfin 1,24mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 1,5 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 100mL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 200mL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques 5 regroupées sont lavées avec 2 fois 150mL d'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. On obtient 320mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(2,2,6, 6-tétraméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 10 - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.03 (t, J=12.0 Hz, 2 H); 1.08 (s, 6 H); 1.23 (s, 6 H); 1.98 (dd, J=12.2 et 2.9 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.78 à 3.88 (m, 1 H); 6.92 (dd, J=8.4 et 2.1 Hz, 1 H); 7.11 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.18 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 7.60 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.67 à 7.74 (m, 1 H); 7.79 à 7.92 (m, 3 H); 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.13 (t, J=7.2 Hz, 2 H); 8.41 (d, 15 J=7.3 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.72; [M+H]+ : m/z = 533.
Exemple 7 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(tétrahydro- 20 pyran-4-ylamino)-benzamide. Etape 1 : Dans un tricot de 50mL on chauffe sous argon à 90°C pendant 4 heures un mélange de 250mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1- 25 yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1, de 115mg de 4-aminotétrahydropyranne, de 556mg de carbonate de césium, de 40mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 13mg d'acétate de palladium dans 20mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle 2943341 104 et filtré sur clarcel. Le filtrat est lavé avec de l'eau distillée puis une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (2 : 98 v/v). On obtient 5 185mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino) -benzonitrile sous forme d'un solide utilisé sans autre caractérisation à l'étape suivante. Etape 2 : Dans un ballon de 50mL à température ambiante sous argon à un mélange de 185mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(tétrahydro- 10 pyran-4-ylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 2mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 4,8mL d'éthanol puis 0,81mL de soude 1M enfin 0,74mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,5 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 100mL d'eau distillée. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques 15 regroupées sont lavées avec de l'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (90 : 10 v/v). On obtient 150mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino) -benzamide 20 sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.36 à 1.52 (m, 2 H); 1.92 à 2.04 (m, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.41 à 3.55 (m, 2 H); 3.61 à 3.77 (m, 1 H); 3.84 (dt, J=11.7 et 3.9 Hz, 2 H); 6.91 (dd, J=8.4 et 2.1 Hz, 1 H); 7.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.22 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.71 (t, 25 J=7.9 Hz, 1 H); 7.78 à 8.01 (m, 4 H); 8.06 à 8.18 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 8.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.94; [M+H]+ : m/z = 478.
Exemple 8 : Synthèse du 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-ylindazol-1-yl) -benzamide. 5 Etape 1 : Dans un tricol de 50mL on chauffe sous argon à 100°C pendant 20 heures un mélange de 250mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol- 1-yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1, de 113mg de chlorhydrate de 2-fluoroéthylamine, de 556mg de carbonate de césium, de 40mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, de 160pL de triéthylamine et de 13mg d'acétate de palladium dans 20mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est versé sur 100mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 50mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 50mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63pm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (1 : 99 v/v). On obtient 160mg de 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile sous forme d'un solide amorphe utilisé sans autre caractérisation à l'étape suivante. Etape 2 : Dans un tricol de 25mL à température ambiante sous argon à un mélange de 160mg de 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-ylindazol-1-yl) -benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 2,5mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 4,0mL d'éthanol puis 0,72mL de soude 1M enfin 0,70mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,25 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 100mL d'eau distillée. Après extraction avec 3 fois 50mL d'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées avec 50mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63pm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (4 : 96 v/v). On obtient 125mg de 2-(2-fluoroéthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide sous forme d'un solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes : 2943341 106 - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 2.14 (s, 3 H); 3.56 (dt, J=32.5 et 4.6 Hz, 2 H); 4.67 (dt, J=47.7 et 4.6 Hz, 2 H); 6.97 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.25 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.61 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.76 à 7.89 (m, 2 H); 7.90 à 8.04 (m, 2 H); 8.13 (t, J=7.2 5 Hz, 2 H); 8.53 (d, J=1.2 Hz, 1 H); 8.70 (t, J=5.4 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.94; [M+H]+ : m/z = 440 ; [M-H]- : m/z = 438.
Exemple 9 : Synthèse du 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-(3-méthyl-4- 10 quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-pyridine-2-carboxamide. Etape 1: Dans 3 réacteurs micro-ondes de 20mL, on charge respectivement sous argon 600mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 475mg de 2- 15 amino-2-méthyl-propan-2-ol, 1,18g de carbonate de potassium dans 9mL de diméthylsulfoxide. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 1 heure sous agitation. Après refroidissement, on regroupe les 3 réactions, dilue avec 200mL d'acétate d'éthyle et lave la phase organique avec 100mL d'eau distillée. La phase aqueuse est 20 réextraite avec 200mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 150mL d'eau distillée, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50 : 50 v/v). On obtient 768mg de 25 5-fluoro-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-pyridine-2-carbonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.14 (s, 6 H); 3.16 (d, J=5.9 Hz, 2 H); 4.67 (s, 1 H); 6.21 (s large, 1 H); 7.36 (dd, J=12.0 et 2.4 Hz, 1 H); 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H). 2943341 107 - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.58; [M+H]+ : m/z = 210 ; [M-H]- : m/z = 208. Etape 2: Dans un ballon de 50mL sous argon, on ajoute à température ambiante par petites portions 58mg d'une dispersion à 60% dans l'huile d'hydrure 5 de sodium à une solution de 250mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 10mL de diméthylformamide anhydre. Après agitation à température ambiante pendant 0,5 heure, on additionne 222mg de 5-fluoro-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-pyridine-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente et maintient le milieu réactionnel encore pendant 0,25 10 heure à température ambiante puis chauffe à 50°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel après refroidissement à température ambiante est dilué avec 200mL d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec 2 fois 100mL d'eau distillée puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans de 15 l'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec 10mL d'éther éthylique puis 20mL d'oxyde d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 360mg de 3-(2-hydroxy-2-méthylpropylamino)-5- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-pyridine-2-carbonitrile sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.15 (s, 3 20 H); 3.25 à 3.29 (m, 2 H); 4.81 (s, 1 H); 6.30 (t, J=5.7 Hz, 1 H); 7.35 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.61 à 7.75 (m, 2 H); 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.85 (td, J=7.6 et 1.3 Hz, 1 H); 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.13 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.05 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 25 1.01; [M+H]+ : m/z = 449 ; [M-H]- : m/z = 447. Etape 3 : Dans un ballon de 50mL à température ambiante sous argon à un mélange de 355mg de 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-pyridine-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 4,2mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 10mL d'éthanol puis 1,6mL de soude 1M enfin 1,5mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 150mL d'eau distillée et sature avec du chlorure de sodium solide. Après 2943341 108 extraction avec 2 fois 200mL d'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 100mL d'eau distillée, puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans 10mL d'oxyde d'isopropyle, filtré, 5 lavé avec 10mL d'éther éthylique et séché sous vide. On obtient 300mg de 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-pyridine-2-carboxamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.16 (s, 3 10 H); 3.13 à 3.21 (m, 2 H); 4.64 (s, 1 H); 7.33 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.41 (s large, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 7.65 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 8.00 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 8.13 (d, J=7.6 Hz, 2 H); 8.19 (s, 1 H); 8.54 (s, 1 H); 8.92 (t, J=5.4 Hz, 1 H); 9.06 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 15 4.02; [M+H]+ : m/z = 467.
Exemple 10 : Synthèse du 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-3-(tétrahydropyran-4-ylamino) -pyridine-2-carboxamide. H2 20 Etape 1: Dans un réacteur micro-ondes de 20mL, on charge successivement sous argon 410mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 483mg de chlorhydrate de 4-aminotétrahydropyranne, 809mg de carbonate de potassium et 490pL de triéthylamine dans 6,1mL de diméthylsulfoxide. Après 30 secondes 25 d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 1 heure sous agitation. Après refroidissement, on dilue le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et lave la phase organique avec de l'eau distillée puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séche sur sulfate 2943341 109 de magnésium et évapore à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (60: 40 v/v). On obtient 160mg de 5-fluoro-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-pyridine-2-carbonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les 5 suivantes : - Spectre RMN 1H (500MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 1.55 à 1.68 (m, 2 H) ; 1.78 (dd, J=12.5 et 2.2 Hz, 2 H) ; 3.40 (td, J=11.7 et 1.5 Hz, 2 H); 3.56 à 3.69 (m, 1 H); 3.87 (dd, J=11.5 et 2.7 Hz, 2 H); 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.40 (dd, J=12.0 et 2.2 Hz, 1 H); 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H). 10 Etape 2: Dans un tricol de 50mL sous argon, on ajoute à température ambiante 43mg d'une dispersion à 60% dans l'huile d'hydrure de sodium à un mélange de 185mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 10mL de diméthylformamide anhydre. Après agitation à température ambiante pendant 0,5 heure à 30°C, on additionne à cette 15 température 158mg de 5-fluoro-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-pyridine-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente puis on chauffe le milieu réactionnel à 50°C pendant la nuit. Le milieu réactionnel après refroidissement à température ambiante est additionné d'un peu d'éthanol et d'acétate d'éthyle puis l'ensemble évaporé à sec sous vide. On obtient 325mg de 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- 20 indazol-1-yl)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-pyridine-2-carbonitrile sous forme d'un solide utilisé tel quel pour l'étape suivante sans autre purification et caractérisation. Etape 3 : Dans un ballon de 50mL à température ambiante sous argon à un mélange de 325mg de 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-3-(tétrahydro- 25 pyran-4-ylamino)-pyridine-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 3,5mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 8,5mL d'éthanol puis 1,4mL de soude 1M enfin 1,3mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec de l'eau distillée. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, et la phase organique est lavée 30 avec de l'eau distillée, puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange d'acétate 2943341 110 d'éthyle et d'heptane (70 : 30 v/v). On obtient 217mg de 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-3-(tétrahyd ro-pyran-4-ylamino)-pyridine-2-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.39 à 1.54 (m, 2 H); 5 1.99 (dd, J=13.4 et 2.4 Hz, 2 H); 2.16 (s, 3 H); 3.51 (dd, J=12.5 et 2.2 Hz, 2 H); 3.72 à 3.82 (m, 1 H); 3.85 (dt, J=11.7 et 3.8 Hz, 2 H); 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.50 (s large, 1 H); 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 7.66 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.71 (td, J=7.5 et 1.1 Hz, 1 H); 7.86 (ddd, J=8.5 et 6.9 et 1.5 Hz, 1 H); 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.06 (s large, 1 H); 8.09 à 8.16 (m, 2 H); 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.53 (d, J=1.7 10 Hz, 1 H); 8.85 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 4.16; [M+H]+ : m/z = 479 ; [M-H]-+HCOOH : m/z = 523. Exemple 11 : Synthèse du 4-trans-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- 15 indazol-1-yl)-phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique. o / \ O NHZ Etape 1 : Dans un tricol de 500mL on agite sous argon à température ambiante pendant 20 heures un mélange de 175mg de 2-(trans-4-hydroxy- 20 cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide obtenu selon l'exemple 1, de 125mg d'acide tert-butoxycarbonylamino-acétique, de 87mg de 4-diméthylaminopyridine, de 124pL de N,N-diisopropyléthylamine et de 234mg de o-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TOTU) dans 20mL de dichloromethane et 2mL de 25 diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Au résidu on additionne goutte à goutte, 25mL d'eau distillée sous agitation 2943341 111 vigoureuse puis on extrait avec 3 fois 50mL de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec 3 fois 25mL d'eau distillée, 3 fois 25mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40- 5 63pm) en éluant avec un gradient d'éthanol et de dichlorométhane (de 1 : 99 à 2 : 98 v/v). On obtient 190mg de 4-trans-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-ylindazol-1-yl) -phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide tert-butoxycarbonylaminoacétique sous forme d'un solide orangé amorphe utilisé à l'étape suivante sans autre caractérisation. 10 Etape 2 : Dans un tricol de 25mL on additionne goutte à goutte à 0°C sous argon 2,5mL d'acide trifluoroacétique à un mélange de 190mg de 4-trans-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl) -phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide tert-butoxycarbonylamino-acétique obtenu selon l'étape précédente dans 5mL de dichlorométhane. Après agitation à 0°C pendant 30 15 minutes, on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et agite encore pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et on additionne goutte à goutte 10mL d'eau distillée au résidu sous agitation vigoureuse. La phase aqueuse est amenée à pH 7-8 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraite avec 2 fois 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases 20 organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 10mL d'eau distillée, 10mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans 5mL d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec de l'oxyde d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 140mg de 4-trans-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1- 25 yl)-phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.30 à 1.48 (m, 2 H); 1.47 à 1.62 (m, 2 H); 1.73 (s large, 2 H); 1.93 (d, J=9.3 Hz, 2 H); 2.07 (d, J=11.7 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.24 (s large, 2 H); 3.41 à 3.57 (m, 1 H); 4.75 (t, J=8.8 Hz, 30 1 H); 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.01 (s large, 1 H); 7.19 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.3 Hz, 1 H); 7.75 à 8.02 (m, 4 H); 8.13 (t, J=6.8 Hz, 2 H); 8.43 à 8.62 (m, 2 H); 9.06 (s, 1 H). 2 - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.73; [M+H]+ : m/z = 549. Exemple 12: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1-5 yl]-2-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide. HO Etape 1 : Dans un autoclave on maintient pendant 16 heures à 50°C sous 2 bars de pression de monoxyde de carbone un mélange de 7,045g de 3-méthyl- 10 1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 1, de 1,129g d'acétate de palladium, de 2,074g de 1,3-bis(diphénylphosphino)propane et de 3,51 mL de triéthylamine dans 34mL de méthanol et 78mL de diméthylformamide. Après purge à l'argon, on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est repris dans 200mL de 15 dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 2 fois 100mL d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). Le produit obtenu est rechromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange 20 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40 : 60 v/v). On obtient 3,33g d'ester de méthyle de l'acide 3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 2.59 (s, 3 H); 3.91 (s, 3 H); 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.61 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 25 13.02 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS Méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 2.99; [M+H]+ : m/z = 191 ; [M-H]- : m/z = 189. 2943341 113 Etape 2 : Dans un ballon de 250mL on additionne par petites portions sous argon à température ambiante 1,05g d'une dispersion à 60% dans l'huile d'hydrure de sodium à un mélange de 3,32g d'ester de méthyle de l'acide 3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 3,84g de 2-bromo-4-fluorobenzonitrile dans 120mL de diméthylformamide anhydre. On laisse agiter pendant 1,5 heure puis on dilue le milieu réactionnel avec 500mL d'acétate d'éthyle puis on additionne 20mL d'eau distillée. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec 500mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées 2 fois avec de l'eau distillée puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide obtenu est filtré et lavé avec 4 fois 100mL d'oxyde d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 4,4g d'ester de méthyle de l'acide 1-(3-bromo-4-cyano-phényl)-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 2.66 (s, 3 H); 3.95 (s, 3 H); 7.65 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.79 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.21 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.25 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.13; [M+H]+ : m/z = 370.
Etape 3 : Dans un ballon de 250mL on chauffe sous argon à 90°C pendant 5 heures un mélange de 2,0g d'ester de méthyle de l'acide 1-(3-bromo-4-cyanophényl)-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 1,244g de trans-4-aminocyclohexanol, de 5,28g de carbonate de césium, de 375mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 121 mg d'acétate de palladium dans 150mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 445mg d'ester de méthyle de l'acide 1-[4-cyano-3-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3- méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes : 2943341 114 - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.16 à 1.49 (m, 4 H); 1.84 (d, J=13.7 Hz, 2 H); 1.94 (d, J=12.2 Hz, 2 H); 2.66 (s, 3 H); 3.35 à 3.58 (m, 2 H); 3.95 (s, 3 H); 4.52 (d, J=4.6 Hz, 1 H); 5.85 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.01 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 7.10 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.59 (dd, J=8.4 et 7.2 Hz, 1 H); 7.64 (d, 5 J=8.3 Hz, 1 H); 7.74 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 8.05 (d, J=8.6 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 4.21; [M+H]+ : m/z = 405 ; [M-H]- : m/z = 403. Etape 4: Dans un ballon de 50mL on agite sous argon à température ambiante pendant 4 heures 438mg de d'ester de méthyle de l'acide 1-[4-cyano-3- 10 (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et 3,3mL de soude 1M dans un mélange de 11 mL de dioxanne, 5mL de méthanol et 3mL d'eau distillée. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris avec 10mL d'eau distillée et acidifié par 7mL d'acide chlorhydrique 1 N. La solution est saturée avec du chlorure de 15 sodium solide, extraite avec 2 fois 50mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide est filtré, lavé avec de l'oxyde d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 380mg d'acide 1-[4-cyano-3-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl- 20 1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.50 (m, 4 H); 1.85 (d, J=11.2 Hz, 2 H); 1.95 (d, J=11.5 Hz, 2 H); 2.68 (s, 3 H); 3.38 à 3.55 (m, 2 H); 4.53 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.01 (dd, J=8.4 et 1.8 Hz, 1 H); 25 7.10 (d, J=1.5 Hz, 1 H); 7.57 (dd, J=8.4 et 7.2 Hz, 1 H); 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.71 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 13.26 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.59; [M+H]+ : m/z = 391 ; [M-H]- : m/z = 389. Etape 5: Dans un ballon de 100mL on agite pendant 1 nuit à température 30 ambiante sous atmosphère d'argon un mélange de 376mg d'acide 1-[4-cyano-3-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique 2943341 115 obtenu selon l'étape précédente, de 128mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 347mg de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 185pL de diisopropyléthylamine dans 50mL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec 5 sous vide et le résidu est repris par 200mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 2 fois 50mL d'eau distillée, avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80 : 20 v/v). On obtient 253mg de (2-amino- 10 4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1-[4-cyano-3-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 1.21 à 1.48 (m, 4 H); 1.85 (d, J=12.7 Hz, 2 H); 1.96 (d, J=12.2 Hz, 2 H); 2.58 (s, 3 H); 3.37 à 3.58 (m, 2 15 H); 4.54 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.29 (s large, 2 H); 5.87 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 6.41 (td, J=8.4 et 2.9 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=11.2 et 2.9 Hz, 1 H); 7.05 (dd, J=8.4 et 1.8 Hz, 1 H); 7.11 (d, J=1.5 Hz, 1 H); 7.33 (dd, J=8.6 et 6.4 Hz, 1 H); 7.50 à 7.67 (m, 3 H); 7.96 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 9.73 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 20 0.88 ; [M+H]+ : m/z = 499; [M-H]- : m/z = 497. Etape 6: Dans 2 réacteurs micro-ondes de 20mL, on charge respectivement sous argon 120mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1-[4-cyano-3-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 12mL d'acide acétique glacial. 25 Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 1 heure sous agitation. Après refroidissement, on regroupe les 2 réactions, dilue le milieu réactionnel avec 40mL de méthanol et rajoute 5mL de soude 1M. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, on évapore à sec sous vide et reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. La 30 phase organique est lavée avec de l'eau distillée puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec de l'oxyde 2943341 116 d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 214mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1-yl]-2- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.21 à 1.50 (m, 4 H); 5 1.86 (d, J=13.9 Hz, 2 H); 1.96 (d, J=11.0 Hz, 2 H); 2.47 (s, 3 H); 3.37 à 3.58 (m, 2 H); 4.59 (d, J=4.4 Hz, 1 H); 5.94 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.01 à 7.20 (m, 3 H); 7.34 à 7.83 (m, 5 H); 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 13.09 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.67 ; [M+H]+ : m/z = 481; [M-H]- : m/z = 479. 10 Etape 7 : Dans un ballon de 50mL à température ambiante sous argon à un mélange de 212mg de 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1-yl]-2- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 3,5mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 7mL d'éthanol puis 0,89mL de soude 1M enfin 0,85mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à 15 température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 100mL d'eau distillée. On extrait 2 fois avec 200mL d'acétate d'éthyle après saturation de la phase aqueuse par du chlorure de sodium solide, et les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 100mL d'eau distillée, puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et 20 évaporées à sec sous vide. Le résidu est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré et lavé avec 10mL d'oxyde d'isopropyle. On obtient 210mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1-yl]-2- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide sous forme d'un solide ambre dont les caractéristiques sont les suivantes : 25 - Spectre RMN 1H (400MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.43 (m, 4 H); 1.78 à 1.89 (m, 2 H); 2.00 à 2.07 (m, 2 H); 2.49 (s masqué, 3 H); 3.34 à 3.45 (m, 1 H); 3.45 à 3.57 (m, 1 H); 4.53 (d, J=3.9 Hz, 1 H); 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 6.98 (s, 1 H); 7.02 à 7.30 (m, 2 H); 7.38 (s large, 1 H); 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.57 à 7.61 (m, 1 H); 7.64 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.89 (s large, 1 H); 7.96 30 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.49 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 13.02 (s large, 1 H). 2943341 117 - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.67; [M+H]+ : m/z = 499 ; [M-H]- : m/z = 497.
Exemple 13: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-5 1-yl]-2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-benzamide. ~OH NH Etape 1 : Dans un ballon de 250mL on chauffe sous argon à 90°C pendant 3,5 heures un mélange de 2,0g d'ester de méthyle de l'acide 1-(3-bromo-4-cyanophényl)-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 10 12, de 963mg de 1-amino-2-méthylpropan-2-ol, de 5,28g de carbonate de césium, de 375mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 121 mg d'acétate de palladium dans 150mL de dioxanne. Le milieu réactionnel après refroidissement est dilué avec 200mL d'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice 15 (15-40pm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40 : 60 v/v). On obtient 1,4g d'ester de méthyle de l'acide 1-[4-cyano-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 1.20 (s, 6 H); 2.65 (s, 3 20 H); 3.20 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 3.95 (s, 3 H); 4.79 (s, 1 H); 5.80 (t, J=5.6 Hz, 1 H); 7.02 (dd, J=1.9 et 8.5 Hz, 1 H); 7.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H); 7.58 (dd, J=7.3 et 8.6 Hz, 1 H); 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 7.74 (dd, J=0.7 et 7.3 Hz, 1 H); 8.12 (dd, J=0.7 et 8.6 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 25 1.02; [M+H]+ : m/z = 379 ; [M-H]- : m/z = 377. Etape 2: Dans un ballon de 250mL on agite pendant 4 heures à température ambiante sous argon, 1,39g d'ester de méthyle de l'acide 1-[4-cyano-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique 2943341 118 obtenu selon l'étape précédente dissout dans un mélange de 30mL de dioxanne, de 18mL de méthanol et de 10,2mL d'eau distillée avec 11,25mL de soude 1M. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris par 50mL d'eau distillée est acidifié avec 20mL d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est 5 extraite avec 200mL d'acétate d'éthyle et la phase organique lavée avec 2 fois 50mL d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium est évaporée à sec sous vide. On obtient 1,3g d'acide 1-[4-cyano-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les 10 caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, â en ppm, DMSO-d6) : 1.20 (s, 6 H); 2.68 (s, 3 H); 3.20 (d, J=5.5 Hz, 2 H); 4.79 (s, 1 H); 5.78 (t, J=5.5 Hz, 1 H); 7.03 (dd, J=1.9 et 8.4 Hz, 1 H); 7.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H); 7.56 (dd, J=7.2 et 8.5 Hz, 1 H); 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 7.71 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 13.28 (s large, 1 15 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.80; [M+H]+ : m/z = 365 ; [M-H]- : m/z = 363. Etape 3 : Dans un ballon de 250mL on agite pendant 1 nuit à température ambiante sous atmosphère d'argon un mélange de 1,3g d'acide 1-[4-cyano-3-(2- 20 hydroxy-2-méthyl-propylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 472mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 1,287g de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 685pL de diisopropyléthylamine dans 150mL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec 25 sous vide et le résidu est repris par 200mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 2 fois 50mL d'eau distillée, avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80 : 20 v/v). On obtient 1,33g de (2-amino-4- 30 fluoro-phényl)-amide de l'acide 1-[4-cyano-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : 2943341 119 - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.58 (s, 3 H); 3.21 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 4.80 (s, 1 H); 5.29 (s large, 2 H); 5.79 (t, J=5.6 Hz, 1 H); 6.41 (td, J=2.8 et 8.5 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=2.8 et 11.1 Hz, 1 H); 7.06 (dd, J=1.8 et 8.4 Hz, 1 H); 7.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H); 7.33 (dd, J=6.4 et 8.8 Hz, 1 H); 7.53 à 5 7.62 (m, 2 H); 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 8.03 (dd, J=1.5 et 7.8 Hz, 1 H); 9.73 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.90; [M+H]+ : m/z = 473 ; [M-H]- : m/z = 471. Etape 4: Dans 10 réacteurs micro-ondes de 20mL, on charge 10 respectivement sous argon 114mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1-[4-cyano-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 13mL d'acide acétique glacial. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 45 minutes sous agitation. Après refroidissement, on 15 regroupe les 10 réactions et évapore à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (70 : 30 v/v). On obtient 966mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1-yl]-2- (2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : 20 - Spectre RMN 1H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.49 (s, 3 H); 3.22 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 4.80 (s, 1 H); 5.80 (t, J=5.6 Hz, 1 H); 7.08 (dd, J=1.9 et 8.5 Hz, 1 H); 7.10 à 7.16 (m, 1 H); 7.24 (d, J=1.9 Hz, 1 H); 7.41 à 7.50 (m, 1 H); 7.58 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 7.62 à 7.70 (m, 3 H); 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 13.04 (s large, 1 H). 25 - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.86; [M+H]+ : m/z = 455 ; [M-H]- : m/z = 453. Etape 5: Dans un ballon de 100mL à température ambiante sous argon à un mélange de 955mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1-yl]-2- (2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape 30 précédente dans 20mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 20mL d'éthanol puis 4,2mL de soude 1M enfin 4,0mL d'eau oxygénée à 30%. Après 2943341 120 agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 100mL d'eau distillée. On extrait 2 fois avec 250mL d'acétate d'éthyle après saturation de la phase aqueuse par du chlorure de sodium solide, et les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 100mL d'eau 5 distillée, puis par 50mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (10 : 90 v/v). On obtient 834mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1-yl]-2- (2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)- 10 benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.50 (s, 3 H); 3.10 (d, J=5.1 Hz, 2 H); 4.57 (s, 1 H); 6.88 (dd, J=2.0 et 8.5 Hz, 1 H); 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.08 à 7.17 (m, 1 H); 7.46 (s large, 1 H); 7.55 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 15 7.63 (dd, J=7.2 et 8.4 Hz, 1 H); 7.64 (s large, 1 H); 7.72 à 7.99 (m, 2 H); 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 8.64 (t, J=5.1 Hz, 1 H); 13.03 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.71; [M+H]+ : m/z = 473 ; [M-H]- : m/z = 471. Exemple 14: Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl)-2-[exo-(7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)amino]-benzamide. 20 o NH2 Etape 1 : L'ester de benzyle de l'acide exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)- 25 carbamique est préparé en opérant comme décrit par P. Spurr et coll, WO2008/0154043 pour la synthèse de l'ester éthylique de l'acide exo-(7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-carbamique, en remplaçant l'éthanol par de l'alcool benzylique lors de la réaction de Curtius utilisée à la dernière étape. On obtient 2943341 121 ainsi 3,21g d'ester de benzyle de l'acide exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-carbamique sous forme d'une huile épaisse jaune foncé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 5 3.42 ; [M+H]+ : m/z =248. Etape 2: Dans un autoclave, on charge successivement 3,81g d'ester de benzyle de l'acide exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-carbamique obtenu selon l'étape précédente, 0,82g de palladium sur charbon à 10% et 40mLd'éthanol, puis le milieu réactionnel est hydrogéné sous 2 bars à 25°C pendant 16 h sous 10 agitation. Le mélange est ensuite filtré sur clarcel et le solide est lavé à l'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 28% (55 : 6 : 1 v/v/v). On obtient ainsi 647mg de 2-exo-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylamine, sous forme d'un liquide 15 jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.11; [M+H]+: m/z = 114. Etape 3 : A une solution de 456mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzonitrile, obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1, dans 25mL de 20 dioxanne sous argon, on ajoute successivement une solution de 235mg de 2-exo-7-oxabicyclo[2.2.1]heptanamine dans 10mL de dioxanne, 72mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, 23mg d'acétate de palladium (II) et 1.02g de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 90°C sous agitation et sous argon pendant 24 heures. Après refroidissement, le 25 mélange réactionnel est dilué avec 200mL d'acétate d'éthyle puis filtré sur clarcel. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (3 : 97 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite et le résidu est trituré dans le diisopropyl 30 éther. On obtient ainsi un premier lot de 88mg d'une poudre blanche. Les fractions impures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repurifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm) en éluant 2943341 122 avec un mélange de d'acétonitrile et de dichlorométhane (10 : 90 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite et le résidu est trituré dans le diisopropyl éther. On obtient ainsi un deuxième lot de produit sous forme d'une poudre blanche. Les deux lots sont réunis et l'on obtient 5 ainsi 260mg de 4-(3-méthyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl)-2-[exo-(7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl)amino]-benzonitrile, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Point de fusion (Kofler) = 213-15°C. - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 10 1.13; [M+H]+ : m/z = 472. Etape 4: A une suspension de 260mg de 4-(3-méthyl-4-quinolin-3-ylindazol-1-yl)-2-[exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)amino]-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 6,8mL d'éthanol absolu sous argon, on ajoute successivement 2,8mL de diméthylsulfoxyde, 1,1mLd'une solution aqueuse de 15 soude 1N, puis 1,OmL d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30%. Le mélange réactionnel est ensuite agité à 25°C pendant 15 minutes, puis il est versé dans 20mL d'eau. Après extraction avec 3 fois 25mL d'acétate d'éthyle, les extraits organiques sont réunis, lavés avec une solution de saumure saturée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le 20 résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (3 : 97 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi un premier lot de 75mg de solide blanc. Les fractions impures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repurifié par chromatographie sur gel de 25 silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (3 : 97 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi un deuxième lot de produit sous forme d'une poudre blanche. Les deux lots sont réunis, triturés dans le diisopropyl éther, filtrés, lavés au diisopropyl éther et essorés. Après séchage sous pression réduite à 40°C, on 30 obtient 223mg de 4-(3-méthyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl)-2-[exo-(7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl)amino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 3 - Point de fusion (Kofler) = 170-2°C - Spectre RMN 1H (400MHz, l-en ppm, DMSO-d6) : 1.36 à 1.64 (m, 5 H); 2.10 (dd, J=7.5 et 12.3 Hz, 1 H); 2.15 (s, 3 H); 3.68 (td, J=2.6 et 6.9 Hz, 1 H); 4.40 (d, J=4.6 Hz, 1 H); 4.61 (t, J=4.4 Hz, 1 H); 6.91 à 6.97 (m, 2 H); 7.21 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.71 (dd, J=7.1 et 8.1 Hz, 1 H); 7.81 à 7.88 (m, 2 H); 7.90 (s large, 1 H); 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.10 à 8.16 (m, 2 H); 8.47 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 8.53 (s, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.99; [M+H]+ : m/z = 490.
Exemple 15: Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(1,2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide. Etape 1 : Dans un tricol de 50mL on chauffe sous argon à 90°C pendant 2,5 heures, un mélange de 250mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-ylindazol-1-yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1, de 170mg de 4-amino-1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridine, de 489mg de carbonate de césium, de 35mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 11 mg d'acétate de palladium dans 16mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est versé sur 50mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 30mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 30mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange d'ammoniac 7M dans le méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 230mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(1,2,2,6, 6-pentaméthylpipéridin-4-ylamino)-benzonitrile, sous forme d'une meringue beige utilisée sans autre caractérisation à l'étape suivante. 2943341 124 Etape 2 : Dans un monocol de 100mL à température ambiante sous argon, à un mélange de 230mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(1,2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 3mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 5mL d'éthanol puis 5 0,87mL de soude 1M enfin 0,8mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, on dilue le milieu réactionnel avec 100mL d'eau distillée. Après extraction avec 3 fois 50mL d'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées avec 50mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous 10 vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange d'ammoniac 7M dans le méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 47mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(1,2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide sous forme d'un solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes : 15 - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.10 (s, 6 H); 1.13 (s, 6 H); 1.28 (t, J=12.1 Hz, 2 H); 1.98 (dd, J=2.7 et 12.2 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 2.20 (s, 3 H); 3.64 à 3.79 (m, 1 H); 6.93 (dd, J=2.0 et 8.4 Hz, 1 H); 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.18 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.60 (dd, J=7.1 et 8.6 Hz, 1 H); 7.66 à 7.75 (m, 1 H); 7.80 à 7.88 (m, 2 H); 7.92 (s large, 1 H); 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 20 8.13 (t, J=7.1 Hz, 2 H); 8.40 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.76; [M+H]+ : m/z =547.
25 Exemple 16: Synthèse du 3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-pyridine-2-carboxamide. HO 2943341 125 Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 20mL, on charge 500mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 493mg de 4-trans-amino-cyclohexanol et 987mg de carbonate de potassium dans 7,5mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100mL 5 d'eau et 100mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient après flash-chromatographie sur gel de silice (40-63pm) en éluant avec un mélange d'acétate 10 d'éthyle et de cyclohexane (50 : 50 v/v) en recueillant le premier produit élué, 309mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,20 (acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50). - Spectre RMN 1H (400MHz, â en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.47 (m, 4 H); 1.75 15 à 1.89 (m, 4 H); 3.32 à 3.45 (m, 2 H); 4.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H); 6.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.30 (dd, J=12.1 et 2.3 Hz, 1 H); 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H). Etape 2: Dans un tricol de 50mL sous atmosphère d'argon, on dissous 150mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 10mL de diméthylformamide. On ajoute alors 35mg d'hydrure de 20 sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 50°C. On ajoute à 50°C, 150mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(4-transhydroxy-cyclohexylamino)-pyridine obtenue selon l'étape précédente, et on chauffe à 80°C pendant 1,5 heure. Le milieu réactionnel est coulé sur 50mL d'eau et 50mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25mL 25 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 280mg d'un mélange contenant très majoritairement du 3-(4-trans-hydroxy-cyclohex-1- ylamino)-5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-pyridin-2-carbonitrile sous forme d'une poudre beige utilisée telle quelle à l'étape suivante. Etape 3 : On dissous 280mg de 3-(4-trans-hydroxy-cyclohex-1-ylamino)-5- [3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-pyridin-2-carbonitrile obtenu selon l'étape 6 précédente dans 3mL de diméthylsulfoxyde et 7,5mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 1,16mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium et 1,06mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 5 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 100mL d'eau et 100mL d `acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 3 fois avec 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient après flash-chromatographie sur gel de silice (40-63pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95 : 5 v/v), 156mg de 3-(4-trans- hydroxy-cyclohexyl)-amino]-5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl] -pyridin-2-carboxamide sous forme d'une poudre jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.45 (m, 4 H); 1.84 (d, J=10.8 Hz, 2 H); 2.03 (d, J=10.8 Hz, 2 H); 2.16 (s, 3 H); 3.46 à 3.56 (m, 2 H); 4.55 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 7.33 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.46 (d, J=2.0 Hz, 2 H); 7.61 à 7.75 (m, 2 H); 7.86 (ddd, J=1.5 et 6.9 et 8.5 Hz, 1 H); 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.02 (s large, 1 H); 8.08 à 8.17 (m, 2 H); 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 20 3.93; [M+H]+ : m/z = 493 ; [M-H]- + HCOOH : m/z = 537.
Exemple 17: Synthèse du 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3-(1,2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-1-ylamino)-pyridin-2-carboxamide. 1 NH2 o 25 Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 20mL, on charge 682mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 995mg de 4-amino-1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridine et 1,346g de carbonate de potassium dans 10mL de diméthylsulfoxyde. On 2943341 127 chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100mL d'eau et 100mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de 5 sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient par flash-chromatographie sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange de dichiorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 4N (99 : 1 : 0,8 v/v/v) en recueillant le premier produit élué, 290mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(1,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-pyridine sous forme d'une poudre écrue dont les 10 caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de RMN 1H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 1.07 (s, 6 H); 1.08 (s, 6 H); 1.46 (t, J=12.1 Hz, 2 H); 1.73 (dd, J=12.5 et 3.5 Hz, 2 H); 2.18 (s, 3 H); 3.70 à 3.82 (m, 1 H); 6.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 7.18 (dd, J=11.8 et 2.4 Hz, 1 H); 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H). 15 Etape2: Dans un tricot de 50mL sous atmosphère d'argon, on dissous 136mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 2,5mL de diméthylformamide. On ajoute 32mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et 1mL de diméthylformamide et on agite pendant 30 minutes à température ambiante. On ajoute ensuite 168mg de 2-cyano-5-fluoro-3- (1,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1-ylamino)-pyridine obtenue selon l'étape précédente et on chauffe à 50-55°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est coulé sur 50mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 50mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées 4 fois avec 5mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 335mg d'un mélange contenant très majoritairement du 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3-(1,2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-1-ylamino)-pyridin-2-carbonitrile, sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante. Etape 3: On dissous 307mg de 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl--indazol-1-yl]- 3-(1,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1-ylamino)-pyridin-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 3mL de diméthylsulfoxyde et 3mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,89mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium 8 et 0,87mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 6 heures d'agitation à température ambiante l'insoluble formé est essoré sur verre fritté puis lavé 4 fois avec 5mL d'eau. On obtient après flash-chromatographie sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7M dans le méthanol (95 : 5 v/v), 141 mg de 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3-(1, 2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1-ylamino)-pyridin-2-carboxamide sous forme d'une poudre jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.11 (s, 6 H); 1.13 (s, 6 H); 1.30 (t, J=11.9 Hz, 2 H); 1.98 (dd, J=2.1 et 11.9 Hz, 2 H); 2.15 (s, 3 H); 2.21 (s, 3 H); 3.75 à 3.88 (m, 1 H); 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.47 (s large, 1 H); 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.63 (dd, J=7.2 et 8.4 Hz, 1 H); 7.68 à 7.74 (m, 1 H); 7.85 (ddd, J=1.3 et 7.0 et 8.5 Hz, 1H); 7.98 à 8.05 (m, 2 H); 8.13 (t, J=7.0 Hz, 2 H); 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.60 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.26; [M+H]+ : m/z = 548.
Exemple 18: Synthèse du 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3-[2-pyridin-2- yl-éthylamino]-pyridin-2-carboxamide. o Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 20mL, on charge 841 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 880mg de 2-(2-aminoéthyl)pyridine et 1,658g de carbonate de potassium dans 12,5mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1,5 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100mL d'eau et 100mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 9 50mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient après flash-chromatographie sur gel de silice (40-63pm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40 : 60 v/v) en recueillant le premier produit élué, 549mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-pyridin-2-yl-éthylamino)-pyridine sous forme d'une poudre beige dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 3.02 (t, J=7.1 Hz, 2 H); 3.57 (q, J=6.8 Hz, 2 H); 6.94 (s. large, 1 H); 7.15 à 7.27 (m, 2 H); 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.71 (td, J=7.6 et 1.8 Hz, 1 H); 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1 H). Etape 2: Dans un tricol de 50mL sous atmosphère d'argon on dissous 143mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 14mL de diméthylformamide. On ajoute 33mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 50°C. On ajoute alors à 50°C, 147mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-pyridin-2-yl-éthylamino)-pyridine obtenue selon l'étape précédente et on chauffe à 80°C pendant 1,5 heure. Le milieu réactionnel est coulé sur 50mL d'eau et 50mL d `acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient 300mg d'un mélange contenant très majoritairement du 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3-[2-(pyridin-2-yl)amino-éthyl] -pyridin-2-carbonitrile sous forme d'une poudre beige utilisée telle quelle à l'étape suivante. Etape 3 : On dissous 300mg de 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3- [2-(pyridin-2-yl)amino-éthyl]-pyridin-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 3,2mL de diméthylsulfoxyde et 8,1mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 1,25mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium et 1,15mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 100mL d'eau et 100mL d `acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 3 fois 2943341 130 avec 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient après flash-chromatographie sur gel de silice (40-63pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96 : 4 v/v), 128mg de 5-[3-méthyl-4- 5 quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3-[2-(pyridin-2-yl)amino-éthyl] -pyridin-2-carboxamide sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 2.16 (s, 3 H); 3.11 (t, J=6.4 Hz, 2 H); 3.68 (q, J=6.5 Hz, 2 H); 7.09 à 7.28 (m, 1 H); 7.35 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 7.42 (s large, 1 H); 7.52 (s large, 1 H); 7.59 à 7.77 (m, 3 H); 7.86 (t, J=7.3 Hz, 10 1 H); 7.93 à 8.08 (m, 2 H); 8.13 (t, J=7.0 Hz, 2 H); 8.24 (s large, 1 H); 8.51 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 8.55 (s large, 1 H); 8.79 (s large, 1 H); 9.07 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.76; [M+H]+ : m/z = 500.
15 Exemple 19 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[exo-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzamide. NHZ H3C Etape 1 : Dans un tricol de 250mLsous argon, on charge successivement 2,84g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 26mL de diéthyl éther anhydre. Une 20 solution de 2,30g de 7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonitrile obtenu selon P. Spurr et cola, W02008/0154043 dans 84mL de diéthyl éther anhydre est ensuite additionnée goutte à goutte sous agitation. La suspension grise résultante est agitée à 25°C sous argon pendant 16 heures, puis elle est refroidie dans un bain de glace et traitée successivement avec 5mL d'eau, 11 mL d'une solution aqueuse 25 de soude à 30%, et 13mL d'eau. Après agitation pendant 30 minutes, le mélange réactionnel est filtré sur verre fritté et le solide est lavé 2 fois avec du diéthyl éther. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de 2943341 131 dichlorométhane et de méthanol (90/10 v/v). On obtient 0,92g de (7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-méthylamine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 0.86 (dd, J=5.1 et 11.7 5 Hz, 0.5 H); 1.03 à 1.11 (m, 0.5 H); 1.27 à 1.79 (m, 5.5 H); 1.93 à 2.04 (m, 0.5 H); 2.23 (dd, J=6.1 et 12.2 Hz, 0.5 H); 2.35 (dd, J=8.8 et 12.2 Hz, 0.5 H); 2.45 à 2.50 (m, 0.5 H); 2.63 (dd, J=7.1 et 12.2 Hz, 0.5 H); 4.31 à 4.44 (m, 2 H) mélange 50/50 de diastéréoisomères. Etape 2 : A une solution de 0,68g de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- 10 indazol-1-yl)-benzonitrile, obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 dans 40mL de dioxanne sous argon, on ajoute successivement une solution de 392mg de (7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-méthylamine obtenue selon l'étape précédente dans 10mL de dioxanne, 109mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, 35mg d'acétate de palladium et 1.51g de carbonate de césium. Le mileu réactionnel est 15 chauffé à 90°C sous agitation et sous argon pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec 200mL d'acétate d'éthyle puis filtré sur clarcel. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 : 2 v/v) puis rechromatographié 20 sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30 : 70 v/v). On obtient 97mg de diastéréoisomère A sous forme d'une laque blanche et 236mg de diastéréoisomère B sous forme d'une laque blanche. Les fractions mélange sont réunies et rechromatographiées sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane 25 (20 : 80 v/v). On obtient ainsi 44mg de diastéréoisomère A sous forme d'un solide blanc et 156mg de diastéréoisomère B sous forme d'un solide blanc. On obtient au total 141 mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[exo-1-(7-oxabicyclo[2.2. 1Jhept-2-yl)méthyl]-amino}-benzonitrile (diastéréoisomère A), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 30 - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.26 à 1.35 (m, 1 H); 1.41 à 1.73 (m, 5 H); 2.14 (s, 3 H); 2.15 à 2.21 (m, 1 H); 2.96 à 3.05 (m, 1 H); 3.11 2943341 132 à 3.20 (m, 1 H); 4.40 (d, J=4.9 Hz, 1 H); 4.53 (t, J=4.9 Hz, 1 H); 6.56 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 7.06 à 7.11 (m, 2 H); 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.61 à 7.73 (m, 3 H); 7.85 (ddd, J=1.6 et 6.9 et 8.4 Hz, 1 H); 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.09 à 8.16 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 9.05 (d, J=2.1 Hz, 1 H). 5 et 392mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[endo-1-(7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzonitrile (diastéréoisomère B), sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.11 (dd, J=5.3 et 11.6 Hz, 1 H); 1.40 à 1.72 (m, 3 H); 1.82 à 1.91 (m, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 2.40 à 2.48 (m, 10 1 H); 3.24 à 3.39 (m, 2 H); 4.44 à 4.50 (m, 2 H); 6.32 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 7.11 (dd, J=1.8 et 8.4 Hz, 1 H); 7.14 (d, J=1.8 Hz, 1 H); 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.62 à 7.74 (m, 3 H); 7.85 (ddd, J=1.3 et 6.9 et 8.4 Hz, 1 H); 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.10 à 8.16 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.05 (d, J=2.2 Hz, 1 H). Etape 3 : A une suspension de 141 mg de 4-(3-méthyl-4-quinolin-3-yl- 15 indazol-1-yl)-2-[exo-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)amino]-benzonitrile dans 1,5mL de diméthysulfoxyde, on ajoute successivement 3,6mL d'éthanol absolu, 0,53mL d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30%, puis 0,58mL d'une solution aqueuse de soude IN. Le mélange réactionnel est agité à 25°C pendant 2 heures, puis il est versé dans 10mL d'eau. Après extraction avec 3 fois 20 13mL d'acétate d'éthyle, les extraits organiques sont réunis, lavés avec 10mL de saumure saturée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 {gym) en éluant avec un gradient de dichlorométhane et de méthanol (100 : 0 puis 99 : 1 puis 98 : 2 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous 25 pression réduite. Le résidu est trituré dans du diéthyle éther puis séché sous pression réduite à 40°C. On obtient 94mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol- 1-yl)-2-{[exo-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.24 à 1.32 (m, 1 H); 30 1.42 à 1.70 (m, 5 H); 2.04 à 2.11 (m, 1 H); 2.14 (s, 3 H); 2.87 à 2.95 (m, 1 H); 3.04 à 3.13 (m, 1 H); 4.33 (d, J=5.1 Hz, 1 H); 4.53 (t, J=4.9 Hz, 1 H); 6.93 (dd, J=2.0 et 2943341 133 8.2 Hz, 1 H); 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.19 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=7.0 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=7.0 et 8.6 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.81 à 7.88 (m, 2 H); 7.91 (s large, 1 H); 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 8.10 à 8.16 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 8.59 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.1 Hz, 1 H). 5 - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.02; [M+H]+ : m/z = 504.
Exemple 20 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[endo-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzamide.
NH NH2 N 10 H3C
A une suspension de 392mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[endo-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzonitrile obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 19 dans 4,2mL de diméthysulfoxyde, on ajoute 15 successivement 10mL d'éthanol absolu, 1,48mL d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30%, puis 1,61mL d'une solution aqueuse de soude 1N. Le mélange réactionnel est agité à 25°C pendant 2 heures, puis il est versé dans 30mL d'eau. Après extraction avec 3 fois 37mL d'acétate d'éthyle, les extraits organiques sont réunis, lavés avec 25mL de saumure saturée, séchés sur sulfate 20 de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un gradient de dichlorométhane et de méthanol (100: 0 puis 98 : 2 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 10mL d'eau puis extrait avec 3 fois 12mL d'acétate d'éthyle. Les extraits 25 organiques sont réunis, lavés avec 10mL d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du diisopropyle éther puis séché sous pression réduite à 40°C. On obtient 163mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[endo-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2- 2943341 134 yl)méthyl]-amino}-benzamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.10 (dd, J=5.1 et 11.7 Hz, 1 H); 1.43 à 1.64 (m, 3 H); 1.74 à 1.82 (m, 1 H); 1.84 à 1.95 (m, 1 H); 2.15 (s, 5 3 H); 2.30 à 2.38 (m, 1 H); 3.10 à 3.39 (m, 2 H); 4.45 à 4.51 (m, 2 H); 6.95 (dd, J=2.0 et 8.6 Hz, 1 H); 7.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.20 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=7.2 et 8.5 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.82 à 7.88 (m, 2 H); 7.91 (s large, 1 H); 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 8.10 à 8.16 (m, 2 H); 8.52 à 8.56 (m, 2 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). 10 - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.00; [M+H]+ : m/z = 504.
Exemple 21 : composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : 15 Produit de l'exemple 9 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
La présente invention comprend également toutes les compositions 20 pharmaceutiques préparées avec tout produit de formule (I) selon la présente invention
Tests biologiques permettant de caractériser biologiquement les produits de l'invention : 25 1) Activité biochimique : L'activité biochimique des composés peut être notamment évaluée par le test Hsp82/ATPase décrit ci-dessous : Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de l'ATP par l'activité 30 ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du vert Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganique-molybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620nm. 2943341 135 Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 pl, en présence de 1 pM Hsp82 et de 250pM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 50mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DU, 5mM MgCl2 et 50mM KCI à 37 °C pendant 60min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique 5 comprise entre 1 à 40pM est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60pl du réactif biomol green (Tebu). Après 20min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée 10 à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d'Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 minutes. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité ATPasique. La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette 15 enzyme par application d'un système de couplage enzymatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de l'ADP produit par Hsp82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en 20 présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par Hsp82. Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 100pl de tampon composé de 100mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 5mM MgCl2, 1 mM DU, 150mM KCI, 25 0.3mM NADH, 2.5mM PEP et 250NM ATP. Ce mélange est pré-incubé à 37°C pendant 30 minutes avant addition de 3.77 unités de LDH et 3.77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de 1 pM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de 30 microplaque, à 37°C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en pM d'ADP formé par 2943341 136 minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en concentration inhibitrice 50% (IC50) de l'activité ATPasique selon la codification ci-dessous : A : IC50 < 1 pM B : 1pM < IC50 < 10pM 5 C : 10pM < IC50 < 100pM n.d. : non déterminé
2) Activité cellulaire : L'activité cellulaire des composés peut être notamment évaluée par le test 10 cellulaire phénotypique SKBr3/HER2 décrit ci-dessous : Les cellules d'adénocarcinome mammaire SKBr3, surexprimant le récepteur tyrosine kinase Her2, proviennent de l'ATCC (HTB-30) et sont cultivées en milieu Mc Coy's 5A supplémenté avec 10% FBS et 1% L-glutamine. Les cellules sont ensemencées en plaque 12 puits à raison de 125000 cellules par 15 puits sous 1 ml de milieu complet. Le lendemain, les produits sont ajoutés à des concentrations variables. Après 24h d'incubation, les cellules sont trypsinées, lavées au PBS et incubées avec 100ng d'anticorps anti-Her2 couplé au PE (Phycoerythrin) (BD 340552) pendant 30 minutes à 4°C à l'abri de la lumière. La fluorescence due à l'expression du récepteur Her2 à la surface des cellules est 20 ensuite lue à l'aide d'un cytomètre en flux FACS Calibur (Becton-Dickinson). Le pourcentage d'inhibition de l'expression de Her2 en fonction des concentrations de produit testé est fitté en régression non linéaire (XLfit, équation 205) afin de mesurer une IC50 pour chaque produit. L'activité des produits est codifiée comme suit : 25 A : IC50 < 1 pM B : 1pM < IC50 < 10pM C : 10pM < IC50 < 100pM n.d. : non déterminé
30 Le tableau récapitulatif ci-dessous regroupe les activités biochimiques et cellulaires de composés représentatifs de l'invention. 2943341 137 Tableau de résultats Ex Structure Hsp82 SKBR3 Ex Structure Hsp82 SKBR3 ATPase HER2 ATPase HER2 IC50 IC50 IC50 IC50 uM NM NM pM 1 HO A A 2 N \ NH2 B C Q H C ~NN o rH \ NH2 H3C N O 3 OH A A 4 HO n.d. A / N H N H N NH2 %') H,C N O NH, H C 5 OH A A 6 NH A A j I \ NH3 ~/ N N H3C NH, H,C N O N O 7 N NH NH2 A A 8 Hf F n.d. A H,C N O N N \ NH2 i N H3C \N o 9 H OH n.d. A 10 O A A \ _ NH2 Q N N O \ _ NH H3C NH 2 H3C N ri o 11 0, NH2 - A 12 HO A A NH A N H N NH, NH2 */ N H N O N O H3O H3C F OH n.d. A 14 NH n.d. A 13 N NH H3C ~N N O NH2 NH3 N H H3C \N O F 8 n.d. A A B O A HO 15 B A NH2 n.d. A NH 17 H N18 n.d. A 20 NH NH2 N NH 16 NH n.d. NH2 10 15 20 - Produits de formule (I) : (1) 10 dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, Br Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé û de type dihydro ou tétrahydro û mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R est choisi dans le groupe constitué par w z W3, W1,wN 2 NH2 (D) avec R1 et/ou R'1, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, 15 dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(0)2-NHalkyl, S(02)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, 20 alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1, W2, W3 représentent indépendamment CH ou N, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(0), S(0) ou S(0)2 ; V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical 25 -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel : NH2 o o (E) 2943341 140 R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : 5 - -O-PO3H2; O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2-PO3H2; -O-CH2-PO3Na2; 0-CO-alanine; 0-CO-glycine; 0-CO-sérine; O- CO-lysine; 0-CO-arginine; 0-CO-glycine-lysine; -O-CO-alanine- lysine; halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -0-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I). 2- Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, Br Het est choisi dans le groupe constitué par : 1 N ,è--''- Ne H2N N R'3 R3~~Ni N--N N H H dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs de RI et R'1 ;
R1 et/ou R'1, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un
radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(0)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
les valeurs des substituants R et R4 desdits produits de formule (I) étant choisies parmi les valeurs définies à l'une quelconque des revendications,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I). 3- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 et 2 dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par : N s
1. dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2- phényle, -O-CH3, -CO-NH2; R est choisi dans le groupe constitué par W, O W0 NH W2 W2 ` ... W2 (A,) NH2 (B) avec R1 et/ou R'1, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phényle, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(0)2-NHalkyl, S(02)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 et W2 représentent indépendamment CH ou N ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(0), S(0) ou S(0)2 ; V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel : R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux 2943341 143 alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux - halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -0-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels 20 d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
4- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 25 précédentes dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, Br Het est choisi dans le groupe constitué par : R'1 - N R1 H R est choisi dans le groupe constitué par : 5 10 15 R1 30 4 0 W2
(A,) NH2 R2 N\ (B') R1 est choisi dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ; R'1 est choisi dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ; R"1 est choisi dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ; W1 et W2 identiques ou différents représentent CH ou N ; V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : halogène ; hydroxy ; amino ; carboxamide ; carboxy ; 7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yle, azétidinyle; oxétanyle; tétrahydrofuranyle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpiperazinyle; pyrrolidinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pipéridinyle et pyridyle, tous ces radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy et alkyle; carboxy estérifié par un radical alkyle ;, CO-NH(alkyl) , -0-CO-aikyl, NH-CO-alkyl, alkyle ; alkoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofuranyle, pipéridino, tétrahydropyranyle, 20 25
Claims (1)
- REVENDICATIONS1. pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino REVENDICATIONS1. pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I). 5- Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels : R4 représente H, CH3, CF3 ou Cl; Het est choisi dans le groupe constitué par : R1 avec R1 choisi parmi H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2; R représente W7 O 2 NH2 avec W2 représentant CH ou N, V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R2 dans lequel R2 représente un radical alkyle en C1-C4, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical hétérocycloalkyle en C5-C7 , tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : halogène; hydroxy; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; 2943341 146 - hétérocycloalkyle tel que tétrahydrofuranyle; pipéridinyle; 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpipérazinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pyridyle; -0-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, amino, alkylamino et dialkylamino; le radical pipéridyle étant lui-même-éventuellement substitué par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino; ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo- 15 isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 6- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent : 20 - le2-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)- benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide. - le 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide. 25 - le 2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3- yl-indazol-1-yl)-benzamide. - le 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(2,2,6, 6-tétraméthyl-pipéridin-4-30 ylamino)-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino) -benzamide. 5 10 2943341 147 - le 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl) -benzamide. - le3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-pyridine-2-carboxamide. - le 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- 5 pyridine-2-carboxamide. - le4-trans-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl) -phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique. - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1-yl]-2- (trans-4-hydroxycyclohexylamino)-benzamide. 10 - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1-yl]-2- (2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl)-2-[exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)amino]-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(1,2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-4- 15 ylamino)-benzamide. - le 3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-5- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-pyridine-2-carboxamide. - le5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3-(1,2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-1-ylamino)-pyridin-2-carboxamide. 20 - le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3-[2-pyridin-2-yl-éthylamino] -pyridin-2-carboxamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[exo-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[endo-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept- 25 2-yl)méthyl]-amino}-benzamide. ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 7- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, caractérisé par le schéma (I) ci-après :8 R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, Cl, Br HO R4 Z = OTf, 1, Br, B(OH)2 ou B(OR)2 ou C(0)-OMe, C(0)-OH ou C(0)-H)Z = OTf, I, Br, B(OH)2 ou B(OR)2* ou C(0)-OMe, C(0)-OH ou C(0)-H) ou OH ou O-CH2 Ph B(OR)2 pouvant former un cycle N't4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, Cl, Br Z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou O-CH2-Ph Het R4 (IV) Z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou O-CH,-Ph ou OTf R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, CI, Br Het R4 R4 (I) R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, CI, Br Z = C(0)-OMe ou C(0)-OH (V) ou OH ou O-CH2-Ph ou OTf R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3. CI, Br Schéma (1) dans lequel les substituants Het, R, R2, R4, W1 et W2 ont les significations 5 indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1). 8-A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et 10 diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 2943341 149 9- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 10- Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 8 ou 9. 11- Compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente 10 caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers. 12- Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des 15 cancers. 13- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes pour leur utilisation comme inhibiteurs de HSP90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et/ou isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition 20 avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs. 14- A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de 25 formules (IV), (V) et (VI) tels que définis dans le schéma (1) de la revendication 7 et ci-après : 5 2943341 150 R4 avec: z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou O-CH2-Ph ou OTf ou B(OH)2 ou B(OAIk)2 R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, Cl, Br ci-dessus dans lesquels les substituants Het, R, R2, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1). B F, NHR2 R4 R4 Het10
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