WO2019225741A1 - インドール化合物を含むネフローゼ症候群の治療又は予防剤 - Google Patents

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nephrotic syndrome
pharmaceutically acceptable
acid
acceptable salt
compound
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嘉文 植田
貴史 栗本
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日本たばこ産業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to N- [2- (6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl) -1H-indol-6-yl] -N-methyl- (2S ) -2- (Morpholin-4-yl) propanamide (N- [2- (6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl) -1H-indol-6 -yl] -N-methyl- (2S) -2- (morpholin-4-yl) propanamide) (hereinafter referred to as Compound A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More particularly, the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for nephrotic syndrome comprising Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Nephrotic syndrome is a syndrome characterized by a large amount of urine protein and associated hypoproteinemia based on increased protein permeability due to glomerular snare disorders. Nephrotic syndrome is associated with various symptoms such as edema, decreased renal function, dyslipidemia, coagulation-fibrinolysis, and immune disorders caused by large amounts of urine protein, hypoalbuminemia / hypoproteinemia. Nephrotic syndrome is broadly divided into primary (primary) nephrotic syndrome and secondary (secondary) nephrotic syndrome derived from other causative diseases.
  • nephrotic syndrome is caused by minimal change nephrotic syndrome (MCNS), focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), membranous nephropathy (MN), or proliferative nephritis that is primary glomerulonephritis To do.
  • Secondary nephrotic syndrome is caused by autoimmune diseases, metabolic diseases, infectious diseases, allergic / hypersensitivity diseases, tumors, drugs, genetic diseases, and the like (Non-patent Document 1).
  • An anti-glomerular basement membrane (GBM) antibody-induced nephritis model is known as an animal model exhibiting nephrotic syndrome-like symptoms (Non-patent Document 2).
  • the problem to be solved by the invention is to provide a therapeutic agent for nephrotic syndrome.
  • the inventors of the present invention have found that Compound A and its salt significantly reduce the severity of the disease in an experiment using a disease model animal exhibiting nephrotic syndrome-like symptoms. And based on this discovery, this inventor discovered that the compound A or its pharmaceutically acceptable salt could become an effective medicine with respect to nephrotic syndrome, and completed this invention.
  • the therapeutic agent or preventive agent of nephrotic syndrome containing the compound shown by these, or its pharmaceutically acceptable salt.
  • Nephrotic syndrome is a symptom of at least one nephrotic syndrome selected from the group consisting of hypoalbuminemia, hypoproteinemia, dyslipidemia, immune dysfunction, edema and hypercholesterolemia [1] Or the therapeutic agent or preventive agent as described in [2].
  • a method for treating or preventing nephrotic syndrome which comprises administering a compound represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • a compound represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • the nephrotic syndrome is primary nephrotic syndrome or secondary nephrotic syndrome.
  • Nephrotic syndrome is a symptom of at least one nephrotic syndrome selected from the group consisting of hypoalbuminemia, hypoproteinemia, dyslipidemia, immune dysfunction, edema and hypercholesterolemia [5] Or the method as described in [6].
  • the pharmaceutically acceptable salt is a monohydrochloride.
  • nephrotic syndrome is primary nephrotic syndrome or secondary nephrotic syndrome.
  • Nephrotic syndrome is a symptom of at least one nephrotic syndrome selected from the group consisting of hypoalbuminemia, hypoproteinemia, dyslipidemia, immune dysfunction, edema and hypercholesterolemia [9] Or the compound according to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the following chemical structural formula for producing a therapeutic or prophylactic agent for nephrotic syndrome is
  • nephrotic syndrome is primary nephrotic syndrome or secondary nephrotic syndrome.
  • Nephrotic syndrome is a symptom of at least one nephrotic syndrome selected from the group consisting of hypoalbuminemia, hypoproteinemia, dyslipidemia, immune dysfunction, edema and hypercholesterolemia [13] Or use as described in [14].
  • the pharmaceutically acceptable salt is a monohydrochloride.
  • the present invention is effective as a therapeutic agent for nephrotic syndrome of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • FIG. 1 shows the amount of protein excreted in urine of an anti-GBM antibody-induced nephritis model rat orally administered with vehicle, compound A monohydrochloride or Ciclosporin, and normal vehicle orally.
  • FIG. 2 shows the plasma total cholesterol concentration of the vehicle, anti-GBM antibody-induced nephritis model rats orally administered with Compound A monohydrochloride or Ciclosporin, and normal rats orally administered with vehicle.
  • Compound A is N- [2- (6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl) -1H-indol-6-yl] -N-methyl- (2S) -2- (morpholin-4-yl) propanamide having the following chemical structural formula:
  • “Pharmaceutically acceptable salt” may be any salt known in the art without undue toxicity. Specific examples include salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, and the like. Various forms of pharmaceutically acceptable salts are well known in the art and are described, for example, in the following references: (a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977), (b) Stahl et al., “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002), (c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007).
  • the pharmaceutically acceptable salt can be obtained by reacting compound A with an inorganic acid, an organic acid, an inorganic base or an organic base in accordance with a method known per se.
  • the pharmaceutically acceptable salt of Compound A may be formed with one-half molecule, one molecule, or two or more acids or bases per molecule of Compound A.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid or sulfuric acid.
  • Salts with organic acids include acetic acid, adipic acid, alginic acid, 4-aminosalicylic acid, anhydromethylene citric acid, benzoic acid, benzenesulfonic acid, calcium edetate, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, carbonic acid, citric acid Acid, edetic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, dodecylsulfuric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glycolylarsanilic acid, hexylresorcinic acid, hydroxy-naphthoic acid, 2-hydroxy-1-ethanesulfonic acid, lactic acid, lactobionic acid, malic acid, maleic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, methylsulfuric acid, methylnitric acid, methylenebis (salicylic acid
  • Examples of the salt with an inorganic base include salts with lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, barium, aluminum, zinc, bismuth or ammonium.
  • salt with an organic base examples include salts with arecoline, betaine, choline, clemizole, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, arginine or lysine.
  • salts with an inorganic acid include a salt with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid.
  • Salts with organic acids include oxalic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oleic acid, pamoic acid, methanesulfone Examples thereof include salts with acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or 2-hydroxy-1-ethanesulfonic acid.
  • Examples of the salt with an inorganic base include salts with sodium, potassium, calcium, magnesium or zinc.
  • Examples of the salt with an organic base include a salt with tris (hydroxymethyl) methylamine, N-methylglucamine or lysine.
  • a preferable pharmaceutically acceptable salt of Compound A is a monohydrochloride salt of Compound A, which has the following chemical structural formula:
  • Compound A It is represented by Compound A and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by a known method, for example, the method described in Patent Document 1 or Patent Document 2.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a solvate.
  • a “solvate” is a compound in which a solvent molecule is coordinated to Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and includes a hydrate.
  • the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate, and examples thereof include Compound A or a pharmaceutically acceptable salt hydrate, ethanol solvate, dimethyl sulfoxide solvate and the like. Specifically, hemihydrate, monohydrate, dihydrate or monoethanolate of compound A, or monohydrate of sodium salt of compound A or 2/3 ethanolate of dihydrochloride Etc.
  • the solvate can be obtained according to a known method.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably substantially purified Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably, it is Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof purified to a purity of 80% or more.
  • the therapeutic agent or prophylactic agent for nephrotic syndrome of the present invention comprises compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to a method known in the technical field of pharmaceutical preparations, at least one pharmaceutically acceptable carrier, and the like. It is manufactured by mixing an appropriate amount appropriately.
  • the content of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation varies depending on the dosage form, dosage and the like, but is, for example, 0.1 to 100% by weight of the whole agent.
  • the therapeutic agent or prophylactic agent of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include oral administration and parenteral administration such as intravenous, intramuscular, subcutaneous, transdermal, topical, rectal administration and the like.
  • dosage forms suitable for oral administration include tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions, and the like.
  • Examples of the “pharmaceutically acceptable carrier” include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials, and liquid preparations such as excipients, disintegrants, binders, fluidizing agents, lubricants, etc. in solid preparations. Solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, etc. and bases in semi-solid preparations, emulsifiers, wetting agents, stabilizers, stabilizers, dispersants, plasticizers, Examples include pH adjusters, absorption accelerators, gelling agents, preservatives, fillers, solubilizers, solubilizers, and suspending agents. Furthermore, you may use additives, such as a preservative, an antioxidant, a coloring agent, and a sweetener, as needed.
  • Examples of the “excipient” include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, Examples include gum arabic.
  • Examples of the “disintegrant” include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, carmellose sodium, gum arabic and the like.
  • fluidizing agent examples include light anhydrous silicic acid and magnesium stearate.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like.
  • solvent examples include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the “solubilizer” include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Examples of the “suspending agent” include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, povidone, methylcellulose, glyceryl monostearate and the like.
  • Examples of the “isotonic agent” include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol and the like.
  • Examples of the “buffering agent” include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
  • Bases include water, animal and vegetable oils (olive oil, corn oil, peanut oil, sesame oil, castor oil, etc.), lower alcohols (ethanol, propanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, phenol, etc.), higher grades Fatty acids and their esters, waxes, higher alcohols, polyhydric alcohols, hydrocarbons (white petrolatum, liquid paraffin, paraffin, etc.), hydrophilic petrolatum, purified lanolin, water-absorbing ointment, hydrous lanolin, hydrophilic ointment, starch, pullulan, gum arabic , Tragacanth gum, gelatin, dextran, cellulose derivatives (methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, etc.), synthetic polymers (carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate) Polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone), propylene glycol, macrogol (macrogol), poly
  • Examples of the “preservative” include ethyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like.
  • Examples of the “antioxidant” include sodium sulfite and ascorbic acid.
  • Examples of the “coloring agent” include food coloring (food red 2 or 3, food yellow 4 or 5, etc.), ⁇ -carotene and the like.
  • Examples of the “sweetening agent” include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and the like.
  • the dosage of the therapeutic agent or prophylactic agent of the present invention to mammals including humans for example, humans, mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep, monkeys, etc.
  • mammals including humans (for example, humans, mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep, monkeys, etc.)
  • a human being orally administered to an adult patient (body weight of about 60 kg)
  • it is converted into compound A as an active ingredient per day, although it varies depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, etc.
  • 0.1 mg to 1 g, preferably 10 mg to 800 mg, more preferably 30 to 300 mg, particularly preferably 50 to 200 mg can be administered once a day or several times a day. It doesn't matter.
  • the administration period is not particularly limited.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for nephrotic syndrome.
  • Nephrotic syndrome is diagnosed when the results of urinalysis and blood tests are as follows. 1. Urine protein 3.5g or more per day (qualitative 4+) 2. The concentration of albumin in the blood is 3.0 g / dl or less. It may be accompanied by edema or hypercholesterolemia.
  • treatment includes improvement of symptoms, prevention or delay of severity, maintenance of remission, prevention of relapse, and prevention of recurrence.
  • prevention means suppressing the onset of symptoms.
  • Nephrotic syndrome is classified into primary nephrotic syndrome or secondary nephrotic syndrome depending on the disease that causes it.
  • causes of primary nephrotic syndrome include primary glomerulonephritis, minimal change nephrotic syndrome (MCNS), focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), membranous nephropathy (MN), or proliferative nephritis Can be mentioned.
  • Causes of secondary nephrotic syndrome include autoimmune diseases, metabolic diseases, infectious diseases, allergic diseases, hypersensitivity diseases, tumors, drugs, genetic diseases and the like.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the treatment or prevention of symptoms such as nephrotic syndrome hypoalbuminemia, hypoproteinemia, dyslipidemia, immune dysfunction, edema, hypercholesterolemia. be able to.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used (hereinafter also referred to as combination) in combination with one or more other drugs (hereinafter also referred to as concomitant drugs) in a general manner practiced in the pharmaceutical field. it can.
  • the administration time of the drug containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject as a combination drug, or both preparations may be administered simultaneously or at regular intervals. May also be administered. Moreover, you may use as a pharmaceutical characterized by being a kit which consists of the pharmaceutical composition of this invention, and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, administration time, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited, as long as the drug containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the concomitant drug are combined.
  • concomitant drugs include corticosteroids, cyclosporine, tacrolimus, cyclophosphamide, mizoribine, rituximab and the like.
  • One embodiment of the present invention includes a method for treating or preventing nephrotic syndrome, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Definitions are the same as described above.
  • ⁇ ективное amount means, for example, the amount of a drug or drug that elicits a biological or medical response of a tissue, system, animal or human.
  • a “therapeutically effective amount” refers to a treatment, cure, prevention or amelioration of a disease, disorder or side effect, as compared to a corresponding subject that does not receive such an amount, or Mean any amount that reduces the rate of progression.
  • One embodiment of the present invention includes a pharmaceutical composition for treating or preventing nephrotic syndrome, which comprises Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Definitions are the same as described above.
  • One embodiment of the present invention includes the use of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for nephrotic syndrome. Definitions are the same as described above.
  • One embodiment of the present invention includes Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment or prevention of nephrotic syndrome. Definitions are the same as described above.
  • Examples of the preparation of the present invention include the following preparations. However, the present invention is not limited by these formulation examples.
  • Formulation Example 1 Production of capsules 1) Monohydrochloride 30 mg of Compound A 2) Microcrystalline cellulose 10mg 3) Lactose 19mg 4) Magnesium stearate 1mg 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Manufacture of tablets 1) Monohydrochloride 10 g of Compound A 2) Lactose 50g 3) Corn starch 15g 4) Carmellose calcium 44g 5) Magnesium stearate 1g The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, and after vacuum drying, the particles are sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 10 mg of monohydrochloride of Compound A per tablet are obtained.
  • Test Example 1 Inhibitory effects of oral administration of Compound A in rat anti-glomerular basement membrane (GBM) antibody-induced nephritis model, increase in urinary protein excretion and plasma total cholesterol concentration Using rat anti-GBM antibody-induced nephritis model Thus, the urinary protein excretion amount and plasma total cholesterol concentration increase inhibitory action by Compound A were evaluated. Evaluation was carried out with reference to Non-Patent Document 2. As experimental animals, 8-week-old female WKY / NCrlCrlj rats (Nippon Charles River Co., Ltd.) were used.
  • Compound A monohydrochloride was dissolved in 0.5% (w / v) methylcellulose (MC) to prepare 2 mg / mL and 6 mg / mL Compound A solutions.
  • Ciclosporin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was suspended in 0.5% (w / v) MC to prepare a 2 mg / mL Cicosporin suspension.
  • the vehicle group, the compound A administration group, and the cyclosporin administration group were intravenously administered with 60 ⁇ g / mL Nephrogenic Genetic Antibody (Chondrex) at a dose of 0.5 mL / head (day 1).
  • Ciclosporin suspension was orally administered to a Ciclosporin administration group at a dose volume of 5 mL / kg. 24-hour urine collection (day 17 to 18) was collected and collected (day 18).
  • the protein concentration of the centrifugal supernatant was measured for absorbance at a wavelength of 600 nm / subwavelength of 660 nm using a total protein quantification kit (MicroTP-Test Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • Urinary protein excretion (mg / day) was calculated from urine volume and protein concentration.
  • the total cholesterol concentration (mg / dL) in plasma obtained by centrifugation was measured using a biochemical automatic analyzer (Hitachi automatic analyzer 7180, Hitachi High Technologies). The average values of urinary protein excretion and plasma total cholesterol concentration were calculated for each group, and the results are shown in FIGS. 1 and 2, respectively.
  • the present invention provides a novel medicinal use of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof for nephrotic syndrome as a target disease.

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Abstract

本発明は、N-［2-（6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル）-1H-インドール-6-イル］-N-メチル-（2S）-2-（モルホリン-4-イル）プロパンアミド又はその製薬上許容される塩を含む、ネフローゼ症候群の治療剤又は予防剤を提供する。

Description

インドール化合物を含むネフローゼ症候群の治療又は予防剤
　本発明は、N-［2-（6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル）-1H-インドール-6-イル］-N-メチル-（2S）-2-（モルホリン-4-イル）プロパンアミド（N-[2-(6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)-1H-indol-6-yl]-N-methyl-(2S)-2-(morpholin-4-yl)propanamide）（以下、化合物Ａと表す）又はその製薬上許容される塩の新規医薬用途に関する。より詳細には、本発明は、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含むネフローゼ症候群の治療剤又は予防剤に関する。
　ネフローゼ症候群は、腎糸球体係蹄障害による蛋白透過性亢進に基づく大量の尿蛋白とそれに伴う低蛋白血症を特徴とする症候群である。ネフローゼ症候群は大量の尿蛋白、低アルブミン血症・低蛋白血症に起因する、浮腫、腎機能低下、脂質異常症、凝固線溶系異常、免疫異常症などのさまざまな症状を伴う。
　ネフローゼ症候群は、一次性（原発性）ネフローゼ症候群と、そのほかの原因疾患に由来する二次性（続発性）ネフローゼ症候群に大別される。一次性ネフローゼ症候群は、原発性糸球体腎炎である微小変化型ネフローゼ症候群（MCNS）、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、膜性腎症（MN）又は増殖性腎炎に起因して発症する。二次性ネフローゼ症候群は、自己免疫疾患、代謝性疾患、感染症、アレルギー・過敏性疾患、腫瘍、薬剤、遺伝性疾患などに起因する（非特許文献１）。
　ネフローゼ症候群様の症状を呈する動物モデルとして、抗糸球体基底膜（GBM）抗体誘発腎炎モデルが知られている（非特許文献２）。
　化合物ＡであるN-［2-（6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル）-1H-インドール-6-イル］-N-メチル-（2S）-2-（モルホリン-4-イル）プロパンアミド又はその製薬上許容される塩は特許文献１及び特許文献２に記載される。特許文献１には化合物Ａが誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）阻害活性を有し、関節リウマチ、炎症性腸疾患等の疾患の治療又は予防、及び移植における拒絶反応の抑制等に有効な薬剤となり得る旨が記載されている。特許文献２には化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の製造方法が記載されている。
国際公開第2011/065402号 国際公開第2016/002918号
松尾清一(監. (2014). 厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究班 (編): エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン 2014. 東京医学社, p1. Kohda, T et al. High nephritogenicity of monoclonal antibodies belonging to IgG2a and IgG2b subclasses in rat anti-GBM nephritis. Kidney Int. Jul 2004, Vol.66, Issue 1, pages 177-186.
　発明が解決しようとする課題は、ネフローゼ症候群の治療薬を提供することである。
　本発明者らは、ネフローゼ症候群様の症状を呈する疾患モデル動物を用いた実験において、化合物Ａ及びその塩がその疾患の重症度を有意に軽減することを発見した。そして、本発明者は本発見に基づいて、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩がネフローゼ症候群に対して有効な薬剤となり得ることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］下記化学構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含有する、ネフローゼ症候群の治療剤又は予防剤。
［２］ネフローゼ症候群が、一次性ネフローゼ症候群又は二次性ネフローゼ症候群である、［１］に記載の治療剤又は予防剤。
［３］ネフローゼ症候群が、低アルブミン血症、低蛋白血症、脂質異常症、免疫異常症、浮腫及び高コレステロール血症からなる群から選択される少なくともひとつのネフローゼ症候群の症状である［１］又は［２］に記載の治療剤又は予防剤。
［４］製薬上許容される塩が一塩酸塩である、［１］から［３］のいずれかに記載の治療剤又は予防剤。
［５］治療上有効量の、下記化学構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で示される化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、ネフローゼ症候群を治療又は予防する方法。
［６］ネフローゼ症候群が、一次性ネフローゼ症候群又は二次性ネフローゼ症候群である、［５］に記載の方法。
［７］ネフローゼ症候群が、低アルブミン血症、低蛋白血症、脂質異常症、免疫異常症、浮腫及び高コレステロール血症からなる群から選択される少なくともひとつのネフローゼ症候群の症状である［５］又は［６］に記載の方法。
［８］製薬上許容される塩が一塩酸塩である、［５］から［７］のいずれかに記載の方法。
［９］ネフローゼ症候群の治療又は予防に使用されるための、下記化学構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
［１０］ネフローゼ症候群が、一次性ネフローゼ症候群又は二次性ネフローゼ症候群である、［９］に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［１１］ネフローゼ症候群が、低アルブミン血症、低蛋白血症、脂質異常症、免疫異常症、浮腫及び高コレステロール血症からなる群から選択される少なくともひとつのネフローゼ症候群の症状である［９］又は［１０］に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［１２］製薬上許容される塩が一塩酸塩である、［９］から［１１］のいずれかに記載の化合物の製薬上許容される塩。
［１３］ネフローゼ症候群の治療剤又は予防剤を製造するための、下記化学構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で示される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［１４］ネフローゼ症候群が、一次性ネフローゼ症候群又は二次性ネフローゼ症候群である、［１３］に記載の使用。
［１５］ネフローゼ症候群が、低アルブミン血症、低蛋白血症、脂質異常症、免疫異常症、浮腫及び高コレステロール血症からなる群から選択される少なくともひとつのネフローゼ症候群の症状である［１３］又は［１４］に記載の使用。
［１６］製薬上許容される塩が一塩酸塩である、［１３］から［１５］のいずれかに記載の使用。
　本発明は化合物Ａ又はその製薬上許容される塩のネフローゼ症候群の治療剤として有効である。
図１は媒体、化合物Ａの一塩酸塩又はＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを経口投与した抗ＧＢＭ抗体誘発腎炎モデルラット及び媒体を経口投与した通常ラットの尿中蛋白質排泄量を示す。 図２は媒体、化合物Ａの一塩酸塩又はＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎを経口投与した抗ＧＢＭ抗体誘発腎炎モデルラット及び媒体を経口投与した通常ラットの血漿中総コレステロール濃度を示す。
　本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
　化合物ＡはN-［2-（6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル）-1H-インドール-6-イル］-N-メチル-（2S）-2-（モルホリン-4-イル）プロパンアミドであり、下記化学構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表される。
　「製薬上許容される塩」とは、当技術分野で知られている過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩などが挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当分野で周知であり、例えば以下の参考文献に記載されている：
(a) Bergeら, J. Pharm. Sci., 66, p1-19（1977）、
(b) Stahlら, 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）、
(c) Paulekuhnら, J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
　自体公知の方法に従って化合物Ａと、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。化合物Ａの製薬上許容される塩は、化合物Ａ１分子に対し、２分の１分子、１分子もしくは２分子以上の酸又は塩基と形成されていてもよい。
　無機酸との塩としては、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸又は硫酸との塩が例示される。
　有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、４－アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファ－１０－スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドロキシ－ナフトエ酸、２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス（サリチル酸）、ガラクタル酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ナフトエ酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。
　無機塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマス又はアンモニウムとの塩が例示される。
　有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。
　「製薬上許容される塩」の好ましい態様は以下の通りである。
　無機酸との塩としては、塩化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸との塩が例示される。
　有機酸との塩としては、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又は２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸との塩が例示される。
　無機塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛との塩が例示される。
　有機塩基との塩としては、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン又はリジンとの塩が例示される。
　なかでも好ましい化合物Ａの製薬上許容される塩は化合物Ａの一塩酸塩であり、下記化学構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表される。
　化合物Ａ及びその製薬上許容される塩は公知の方法、例えば特許文献１又は特許文献２に記載の方法で製造することができる。
　化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は溶媒和物として存在する場合がある。
　「溶媒和物」とは、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物などが挙げられる。
　具体的には、化合物Ａの半水和物、１水和物、２水和物又は１エタノール和物、或いは化合物Ａのナトリウム塩の１水和物又は２塩酸塩の２／３エタノール和物などが挙げられる。公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
　化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、実質的に精製された、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩が好ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度に精製された、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩である。
　本発明のネフローゼ症候群の治療剤又は予防剤は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該製剤中の化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の含量は、剤形、投与量などにより異なるが、例えば、剤全体の０．１から１００重量％である。
　本発明の治療剤又は予防剤は、経口的又は非経口的に投与することができる。投与形態としては、経口投与、又は静脈内、筋肉内、皮下、経皮、局所、直腸投与等の非経口投与が挙げられる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤形としては外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤、経鼻剤、経肺剤等が挙げられる。これらは、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、調製することができる。
　「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、pH調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いてもよい。
　「賦形剤」としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴムなどが挙げられる。
　「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロースなどが挙げられる。
　「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴムなどが挙げられる。
　「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。
　「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられる。
　「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
　「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリンなどが挙げられる。
　「等張化剤」としては、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ－マンニトールなどが挙げられる。
　「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　「無痛化剤」としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
　「基剤」としては、水、動植物油（オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油など）、低級アルコール類（エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、フェノールなど）、高級脂肪酸及びそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィンなど）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、合成高分子（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなど）、プロピレングリコール、マクロゴール（マクロゴール２００～６００など）、及びそれらの２種以上の組合せが挙げられる。
　「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸などが挙げられる。
　「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸などが挙げられる。
　「着色剤」としては、食用色素（食用赤色２号又は３号、食用黄色４号又は５号など）、β－カロテンなどが挙げられる。
　「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテームなどが挙げられる。
　本発明の治療剤又は予防剤の、ヒトを含む哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対する投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、ヒトの場合、成人の患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日あたり、有効成分である化合物Ａに換算すると通常０．１ｍｇ～１ｇ、好ましくは１０ｍｇ～８００ｍｇ、より好ましくは３０～３００ｍｇ、特に好ましくは５０～２００ｍｇを、１日１回から数回に分けて投与することができ、食前、食後、食間を問わない。投与期間は特に限定されない。
　化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、ネフローゼ症候群の治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる。
　通常尿検査と血液検査の結果が以下の場合にネフローゼ症候群と診断される。
１．尿蛋白1日3.5g以上（定性4＋）
２．血液中のアルブミンの濃度が3.0g/dl以下
　また浮腫や高コレステロール血症を伴うこともある。
　本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止又は遅延、寛解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。
　本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを意味する。
　ネフローゼ症候群としては、その原因となる疾患によって一次性ネフローゼ症候群又は二次性ネフローゼ症候群に分類される。
　一次性ネフローゼ症候群の原因としては、原発性糸球体腎炎である微小変化型ネフローゼ症候群（MCNS）、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、膜性腎症（MN）又は増殖性腎炎などが挙げられる。
　二次性ネフローゼ症候群の原因としては、自己免疫疾患、代謝性疾患、感染症、アレルギー性疾患、過敏性疾患、腫瘍、薬剤、遺伝性疾患などが挙げられる。
　また化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、ネフローゼ症候群の低アルブミン血症、低蛋白血症、脂質異常症、免疫異常症、浮腫、高コレステロール血症などの症状の治療又は予防に使用することができる。
　本発明の医薬組成物を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１又は複数の他の薬剤（以下、併用薬剤ともいう）と組み合わせて使用（以下、併用ともいう）することができる。
　化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む薬剤及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む薬剤と併用薬剤とが組み合わされていればよい。併用薬剤としては、副腎皮質ステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、シクロフォスファミド、ミゾリビン、リツキシマブ等が挙げられる。
　本発明の実施の一態様としては、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の治療上有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、ネフローゼ症候群を治療又は予防する方法が挙げられる。定義等は既述に準ずる。
　本明細書において「有効量」とは、例えば、組織、系、動物若しくはヒトの生物学的若しくは医学的反応を惹起する、医薬又は薬剤の量を意味する。また、「治療上有効量」とは、かかる量を受容していない対応する対象と比較して、疾患、障害若しくは副作用の改善された、治療、治癒、予防若しくは改善をもたらすか、又は疾患の進行速度を減少させる任意の量を意味する。
　本発明の実施の一態様として、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む、ネフローゼ症候群の治療又は予防用医薬組成物が挙げられる。定義等は既述に準ずる。
　本発明の実施の一態様として、ネフローゼ症候群の治療剤又は予防剤の製造のための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の使用が挙げられる。定義等は既述に準ずる。
　本発明の実施の一態様として、ネフローゼ症候群の治療又は予防に使用されるための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩が挙げられる。定義等は既述に準ずる。
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　本発明の製剤例として、下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例１：カプセルの製造
　１）化合物Ａの一塩酸塩　　　　　　　　３０ｍｇ
　２）微結晶セルロース　　　　　　　　　１０ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１９ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｍｇ
　１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２：錠剤の製造
　１）化合物Ａの一塩酸塩　　　　　　　　１０ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　１５ｇ
　４）カルメロースカルシウム　　　　　　４４ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｇ
　１）、２）及び３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり化合物Ａの一塩酸塩を１０ｍｇ含有する錠剤１０００錠を得る。
試験例１：ラット抗糸球体基底膜（ＧＢＭ）抗体誘発腎炎モデルにおける、化合物Ａの経口投与による、尿中蛋白質排泄量及び血漿中総コレステロール濃度増加の抑制効果
　ラット抗ＧＢＭ抗体誘発腎炎モデルを用いて、化合物Ａによる尿中蛋白質排泄量及び血漿中総コレステロール濃度増加抑制作用を評価した。評価は非特許文献２を参考に実施した。実験動物は、８週齢の雌性ＷＫＹ／ＮＣｒｌＣｒｌｊラット（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。化合物Ａの一塩酸塩を０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース（ＭＣ）に溶解し、２ｍｇ／ｍＬ及び６ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ溶液を調製した。Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ（和光純薬工業株式会社）を０．５％（ｗ／ｖ）ＭＣに懸濁し、２ｍｇ／ｍＬのＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ懸濁液を調製した。
　Ｖｅｈｉｃｌｅ群、化合物Ａ投与群及びＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ投与群に６０μｇ／ｍＬのＮｅｐｈｒｉｔｏｇｅｎｉｃ　Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ社）を０．５ｍＬ／ｈｅａｄの投与量で静脈内投与した（ｄａｙ１）。１日１回１７日間（ｄａｙ１～１７）、Ｎｏｒｍａｌ群及びＶｅｈｉｃｌｅ群に０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース（ＭＣ）を、化合物Ａ投与群に２ｍｇ／ｍＬ又は６ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ溶液を、Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ投与群に２ｍｇ／ｍＬのＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ懸濁液を５ｍＬ／ｋｇの投与容量でそれぞれ経口投与した。２４時間蓄尿（ｄａｙ１７～１８）の採取及び採血（ｄａｙ１８）を実施した。
　尿については、尿量を測定後，遠心上清の蛋白質濃度を総蛋白質定量用キット（マイクロＴＰ－テストワコー、和光純薬工業株式会社）を用い、波長６００ｎｍ／副波長６６０ｎｍの吸光度を測定した。尿量と蛋白質濃度から尿中蛋白質排泄量（ｍｇ／ｄａｙ）を算出した。
　血液については、遠心分離により得られた血漿中の総コレステロール濃度（ｍｇ／ｄＬ）を生化学自動分析装置（日立自動分析装置７１８０、日立ハイテクノロジーズ）を用いて測定した。
　群毎の尿中蛋白質排泄量及び血漿中総コレステロール濃度の平均値を算出し、その結果をそれぞれ図１及び図２に示した。
　本発明は化合物Ａ又はその製薬上許容される塩のネフローゼ症候群を対象疾患とする新規医薬用途を提供する。

Claims (16)

  1. 　下記化学構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含有する、ネフローゼ症候群の治療剤又は予防剤。
  2. 　ネフローゼ症候群が、一次性ネフローゼ症候群又は二次性ネフローゼ症候群である、請求項１に記載の治療剤又は予防剤。
  3. 　ネフローゼ症候群が、低アルブミン血症、低蛋白血症、脂質異常症、免疫異常症、浮腫及び高コレステロール血症からなる群から選択される少なくともひとつのネフローゼ症候群の症状である請求項１又は２に記載の治療剤又は予防剤。
  4. 　製薬上許容される塩が一塩酸塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の治療剤又は予防剤。
  5. 　治療上有効量の、下記化学構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で示される化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、ネフローゼ症候群を治療又は予防する方法。
  6. 　ネフローゼ症候群が、一次性ネフローゼ症候群又は二次性ネフローゼ症候群である、請求項５に記載の方法。
  7. 　ネフローゼ症候群が、低アルブミン血症、低蛋白血症、脂質異常症、免疫異常症、浮腫及び高コレステロール血症からなる群から選択される少なくともひとつのネフローゼ症候群の症状である請求項５又は６に記載の方法。
  8. 　製薬上許容される塩が一塩酸塩である、請求項５から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 　ネフローゼ症候群の治療又は予防に使用されるための、下記化学構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で示される化合物又はその製薬上許容される塩。
  10. 　ネフローゼ症候群が、一次性ネフローゼ症候群又は二次性ネフローゼ症候群である、請求項９に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  11. 　ネフローゼ症候群が、低アルブミン血症、低蛋白血症、脂質異常症、免疫異常症、浮腫及び高コレステロール血症からなる群から選択される少なくともひとつのネフローゼ症候群の症状である請求項９又は１０に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  12. 　製薬上許容される塩が一塩酸塩である、請求項９から１１のいずれか一項に記載の化合物の製薬上許容される塩。
  13. 　ネフローゼ症候群の治療剤又は予防剤を製造するための、下記化学構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で示される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
  14. 　ネフローゼ症候群が、一次性ネフローゼ症候群又は二次性ネフローゼ症候群である、請求項１３に記載の使用。
  15. 　ネフローゼ症候群が、低アルブミン血症、低蛋白血症、脂質異常症、免疫異常症、浮腫及び高コレステロール血症からなる群から選択される少なくともひとつのネフローゼ症候群の症状である請求項１３又は１４に記載の使用。
  16. 　製薬上許容される塩が一塩酸塩である、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の使用。
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