JPWO2015174417A1 - ピラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、URAT1の関与する疾患の治療剤又は予防剤として有用な式(I)で表される新規ピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物に関する。(式中の各記号は明細書中に定義されるとおりである。)
Description
本発明は、医薬品として有用なピラジン誘導体に関する。さらに詳しくは、該ピラジン誘導体はURAT1の阻害活性を有し、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、URAT1の関与する疾患の治療又は予防に有用なピラジン誘導体及びその医薬上許容される塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
尿酸はプリン体が肝臓で分解されて生じる最終生成物である。生体内の尿酸の主な排泄経路は腎臓であり、約2/3が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。健常人の血中尿酸値は維持されているが、尿酸産生が過剰になるか、又は尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。
血中尿酸値が高い状態となる高尿酸血症は、痛風や尿路結石を引き起こす要因であり、さらに腎障害や、動脈硬化への一因ともいわれている。また近年、血中尿酸値が高いほどメタボリックシンドローム、高血圧等の生活習慣病や、慢性腎臓病などの発症率が高いという研究報告も増えており、これらの疾患の危機因子と認識されつつある。それゆえ、高尿酸血症の改善は、様々な疾患の改善につながることが期待される(非特許文献1)。
近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子(SLC22A12)が同定された。本遺伝子よりコードされるトランスポーター(urate transporter 1、URAT1)はOATファミリーに属する12回膜貫通型の分子であり、腎臓特異的にmRNAが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験より、URAT1を介する尿酸取り込みが示された。更に、URAT1を阻害するプロベネシド(probenecid)又はベンズブロマロン(benzbromarone)が、高尿酸血症や、痛風等の治療剤又は予防剤として有用であることが報告されている(非特許文献2)。
日本痛風・核酸代謝学会ガイドライン改訂委員会編集 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第2版、メディカルレビュー社(2010)
Enomoto A.et al.,Nature 417,447−452(2002)
本発明が解決しようとする課題は、URAT1阻害活性を有する新規化合物を提供することである。
また、本発明のもう1つの課題は、前記URAT1阻害活性を有する新規化合物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、URAT1の関与する疾患の治療又は予防薬を提供することである。
さらに、本発明のもう1つの課題は、URAT1阻害活性を有するURAT1阻害薬又は医薬組成物を提供することである。
また、本発明のもう1つの課題は、前記URAT1阻害活性を有する新規化合物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、URAT1の関与する疾患の治療又は予防薬を提供することである。
さらに、本発明のもう1つの課題は、URAT1阻害活性を有するURAT1阻害薬又は医薬組成物を提供することである。
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究した結果、以下の発明に到達した。すなわち、本発明は、下記式(I)で表されるピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。更に、本発明のピラジン誘導体及びその医薬上許容される塩、ならびにそれらの溶媒和物は、優れたURAT1阻害活性を有する。
[式中、
X1は、窒素原子、又はCHを表し、
R1は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、C2〜C7アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基、ホルミル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、又は1〜3個のRaで置換されていてもよい{フェニル基、もしくはフェノキシ基}を表し、
Raは、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、又はC1〜C6アルコキシ基を表し、
R2は、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、又はC1〜C6アルコキシ基を表し、
pは、0〜2のいずれかの整数を表し、
R3は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C7アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、又はCOORbを表し、
R4は、テトラゾリル基、−COORc、−CONHSO2−(C1〜C6アルキル)、又は以下のいずれかで示される基を表し、
X1は、窒素原子、又はCHを表し、
R1は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、C2〜C7アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基、ホルミル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、又は1〜3個のRaで置換されていてもよい{フェニル基、もしくはフェノキシ基}を表し、
Raは、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、又はC1〜C6アルコキシ基を表し、
R2は、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、又はC1〜C6アルコキシ基を表し、
pは、0〜2のいずれかの整数を表し、
R3は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C7アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、又はCOORbを表し、
R4は、テトラゾリル基、−COORc、−CONHSO2−(C1〜C6アルキル)、又は以下のいずれかで示される基を表し、
Rb及びRcは、同一又は異なって、水素原子、又はC1〜C6アルキル基を表し、
Zは、下記式Z1〜Z7で示される基のいずれかを表し、
Zは、下記式Z1〜Z7で示される基のいずれかを表し、
R5は、水素原子、又はC1〜C6アルキル基を表し、
R6、及びR7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、もしくはフェノキシ基を表すか、又はR6とR7が一緒になってC1〜C3アルキレンジオキシ基を形成し、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びR15は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、又はジ(C1〜C6アルキル)アミノ基を表し、
R16及びR17は、同一又は異なって、ハロゲン原子を表し、
q及びrは、独立に、0又は1を表し、
Wは、硫黄原子、酸素原子、又はNRdを表し、
Rdは、水素原子、C1〜C6アルキル基、又はベンジル基を表す。]
R6、及びR7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、もしくはフェノキシ基を表すか、又はR6とR7が一緒になってC1〜C3アルキレンジオキシ基を形成し、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びR15は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、又はジ(C1〜C6アルキル)アミノ基を表し、
R16及びR17は、同一又は異なって、ハロゲン原子を表し、
q及びrは、独立に、0又は1を表し、
Wは、硫黄原子、酸素原子、又はNRdを表し、
Rdは、水素原子、C1〜C6アルキル基、又はベンジル基を表す。]
また、本発明は上記式(I)で表されるピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、上記式(I)で表されるピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するURAT1阻害剤、ならびに、上記式(I)で表されるピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、及びレッシュ・ナイハン症候群等、URAT1の関与する疾患の予防剤又は治療剤である。
本発明によれば、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、URAT1の関与する疾患の治療又は予防剤として有用な新規ピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物が提供される。
本明細書で単独又は組み合わせて用いられる用語を以下に説明する。特段の記載がない限り、各置換基の説明は、各部位において共通するものとする。また、置換基及び変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にだけ許される。置換基自身が2つ以上の基で置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素又は異なる炭素に存在し得る。
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味する。
本発明において「C1〜C6アルキル基」とは、炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。
本発明において「C1〜C6アルキル基」とは、炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。
本発明において「C2〜C6アルケニル基」とは、不飽和二重結合をもつ炭素数2〜6個の直鎖又は分岐状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基、2−ブテン−1−イル基、3−ブテン−1−イル基、2−ペンテン−1−イル基、3−ペンテン−1−イル基、4−ペンテン−1−イル基、5−ヘキセン−1−イル基、4−ヘキセン−1−イル基、3−ヘキセン−1−イル基、2−ヘキセン−1−イル基、3−メチル−2−ブテン−1−イル基、3−メチル−3−ペンテン−1−イル基、3−メチル−2−ペンテン−1−イル基、4−メチル−3−ペンテン−1−イル基、4−メチル−2−ペンテン−1−イル基、及び2−メチル−2−ペンテン−1−イル基等が挙げられる。
本発明において「C2〜C6アルキニル基」とは、不飽和三重結合をもつ炭素数2〜6個の直鎖又は分岐状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、1−プロピン−1−イル基、2−プロピン−1−イル基、2−ブチン−1−イル基、3−ブチン−1−イル基、2−ペンチン−1−イル基、3−ペンチン−1−イル基、4−ペンチン−1−イル基、5−ヘキチン−1−イル基、4−ヘキチン−1−イル基、3−ヘキチン−1−イル基、及び2−ヘキチン−1−イル基等が挙げられる。
本発明において「C3〜C6シクロアルキル基」とは、炭素数3〜6個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。
本発明において「C1〜C6アルコキシ基」とは、炭素数1〜6の直鎖、又は分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素オキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を具体的な基として挙げることができる。
本発明において「C2〜C7アルキルカルボニル基」とは、「C1〜C6アルキル基」とカルボニル基からなる基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、n‐ペンチルカルボニル基、sec‐ブチルカルボニル基、tert‐ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、2‐メチルブチルカルボニル基、3‐メチルブチルカルボニル基、1‐エチルプロピルカルボニル基、1,1−ジメチルプロピルカルボニル基、1,2−ジメチルプロピルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、4‐メチルペンチルカルボニル基、3‐メチルペンチルカルボニル基、2‐メチルペンチルカルボニル基、1‐メチルペンチルカルボニル基、3,3‐ジメチルブチルカルボニル基、2,2‐ジメチルブチルカルボニル基、1,1‐ジメチルブチルカルボニル基、1,2‐ジメチルブチルカルボニル基、1,3‐ジメチルブチルカルボニル基、2,3‐ジメチルブチルカルボニル基、1‐エチルブチルカルボニル基、2‐エチルブチルカルボニル基、及びn‐ヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
本発明において「C1〜C6アルキルスルホニル基」とは、「C1〜C6アルキル基」とスルホニル基からなる基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec−ブチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、及びヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
本発明において「ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基」とは、同一又は異なる2個の「C1〜C6アルキル基」が、窒素上に置換したアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ(sec−ブチル)アミノ基、ジ(tert−ブチル)アミノ基、ジペンチルアミノ基、及びジヘキシルアミノ基等が挙げられる。
本発明において「C1〜C6アルキルチオ基」とは、「C1〜C6アルキル基」とチオ基とからなる基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、tert−ペンチルチオ基、2−メチルブチルチオ基、ヘキシルチオ基、及びイソヘキシルチオ基等が挙げられる。
本発明において「C1〜C3アルキレンジオキシ基」とは、C1〜C3アルキレンと、2個のオキシ基とからなる基を意味する。例えば、メチレンジオキシ(−OCH2O−)、エチレンジオキシ(−OCH2CH2O−)、トリメチレンジオキシ(−OCH2CH2CH2O−)、及びプロピレンジオキシ(−OCH2CH(CH3)O−)基等が挙げられる。
本発明において「C1〜C3アルキレン基」とは、炭素数が1〜3個の飽和の直鎖または分岐状脂肪族炭化水素の同一の炭素原子もしくは異なる炭素原子2個から水素原子2個が失われて生ずる2価の基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、及びトリメチレン基等が挙げられる。
なお、上記定義のうち、例えば「C1」などの「C」は炭素原子を表し、その後に付く数字は炭素数を表す。例えば、「C1〜C6」は炭素数1から炭素数6までの範囲を表す。
本発明は、前記式(I)で表される化合物もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
前記式(I)中、X1は、窒素原子、又はCHを表す。いずれの場合も好ましいが、窒素原子がより好ましい。
前記式(I)中、R1は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、C2〜C7アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基、ホルミル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、1〜3個のRaで置換されていてもよいフェニル基、又は1〜3個のRaで置換されていてもよいフェノキシ基を表す。
前記式(I)中、R1は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、C2〜C7アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基、ホルミル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、1〜3個のRaで置換されていてもよいフェニル基、又は1〜3個のRaで置換されていてもよいフェノキシ基を表す。
Raは、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、又はC1〜C6アルコキシ基を表す。
R1としては、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、フェニル基、又はフェノキシ基が好ましく、中でも、水素原子、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基、水酸基、フェニル基、又はフェノキシ基がより好ましい。
また、R1の置換位置としては、下記式(Ia)で表されるように、メタ位であることが好ましい。
R1としては、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、フェニル基、又はフェノキシ基が好ましく、中でも、水素原子、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基、水酸基、フェニル基、又はフェノキシ基がより好ましい。
また、R1の置換位置としては、下記式(Ia)で表されるように、メタ位であることが好ましい。
前記式(I)中、R2は、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、又はC1〜C6アルコキシ基を表す。pは、0〜2のいずれかの整数を表す。
pとしては0が好ましい。
前記式(I)中、R3は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C7アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、又はCOORbを表す。
R3としては、水素原子、C1〜C6アルキル基、又はハロゲン原子が好ましく、中でも、水素原子、メチル基、塩素原子がより好ましい。
前記式(I)中、R4は、テトラゾリル基、−COORc、−CONHSO2−(C1〜C6アルキル)、又は以下のいずれかで示される基を表し、
pとしては0が好ましい。
前記式(I)中、R3は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C7アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、又はCOORbを表す。
R3としては、水素原子、C1〜C6アルキル基、又はハロゲン原子が好ましく、中でも、水素原子、メチル基、塩素原子がより好ましい。
前記式(I)中、R4は、テトラゾリル基、−COORc、−CONHSO2−(C1〜C6アルキル)、又は以下のいずれかで示される基を表し、
Rb及びRcは、同一又は異なって、水素原子、又はC1〜C6アルキル基を表す。
R4としては、−COORcが好ましく、中でも、カルボキシル基がより好ましい。
前記式(I)中、Zは、下記式Z1〜Z7で示される基のいずれかを表す。
R4としては、−COORcが好ましく、中でも、カルボキシル基がより好ましい。
前記式(I)中、Zは、下記式Z1〜Z7で示される基のいずれかを表す。
Z1において、R5は、水素原子、又はC1〜C6アルキル基を表す。R6、及びR7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、C1〜C3アルキレンジオキシ基、もしくはフェノキシ基を表すか、又はR6とR7が一緒になってC1〜C3アルキレンジオキシ基を形成する。R16は、ハロゲン原子を表し、qは0又は1を表す。
Z2〜Z7において、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びR15は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、又はジ(C1〜C6アルキル)アミノ基を表し、Wは、硫黄原子、酸素原子、又はNRdを表し、R17は、同一又は異なって、ハロゲン原子を表し、rは、0又は1を表す。Rdは、水素原子、C1〜C6アルキル基、又はベンジル基を表す。
Zとしては、Z1又はZ2が好ましく、その際、Wは硫黄原子が好ましい。
中でも、Zは、下記式Z1a又はZ2aが好ましい。
Zとしては、Z1又はZ2が好ましく、その際、Wは硫黄原子が好ましい。
中でも、Zは、下記式Z1a又はZ2aが好ましい。
R5としては、水素原子が好ましく、R6、R7、R8、及びR9としては、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜C6アルキル基を表すのが好ましい。水素原子、塩素原子、又はメチル基を表すのがより好ましい。Z1aの場合、R5が水素原子、R6及びR7が共に塩素原子を表すのがより好ましい。Z2aの場合、R8及びR9が共に塩素原子を表すのがより好ましい。
Z3としては、R10とそのナフタレン環上における置換位置は、2位、4位、8位が好ましく、R10は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基が好ましい。中でも、2−メチル基、4−メチル基、8−メチル基、4−ブロモ基、8−メチル基、又は8−ブロモ基が好ましい。rは、0であることが好ましい。
Z4としては、Wは硫黄原子が好ましい。R11とそのベンゾチオフェン、ベンゾフラン、又はインドール環上における置換位置は、4位、5位が好ましく、R11は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、又はシアノ基が好ましい。中でも、水素原子、4−メチル基、4−クロロ基、4−ブロモ基、4−トリフルオロメチル基、5−メチル基、5−クロロ基、又は5−トリフルオロメチル基が好ましい。
Z5としては、Wは硫黄原子が好ましい。R12とそのベンゾチオフェン、ベンゾフラン、又はインドール環上における置換位置は、水素原子、又は5−フルオロ基が好ましい。
Z6としては、Wは硫黄原子が好ましい。R13及びR14とそのチオフェン、フラン、又はピロール環上における置換位置は、2,4−ジクロロ置換が好ましい。
Z7としては、R15は水素原子を表すのが好ましい。
Z6としては、Wは硫黄原子が好ましい。R13及びR14とそのチオフェン、フラン、又はピロール環上における置換位置は、2,4−ジクロロ置換が好ましい。
Z7としては、R15は水素原子を表すのが好ましい。
前記式(I)中、R1、R2、R3、R4、p、Z(R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、q、r、Rd)、Ra、Rb、及びRcの組合せとしては、それぞれについて上記した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、より好ましいとした基を組み合わせたものがより好ましい。
本発明の式(I)で表されるピラジン誘導体の具体例としては以下の化合物を挙げることができる。
このうち、好ましい化合物は、下記表に示される化合物である。
本発明は、式(I)で表されるピラジン誘導体の医薬上許容される塩にも関する。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩;リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩;ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩;カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩;アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩;メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルグルカミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩;アンモニウム塩等が挙げられる。
式(I)で表されるピラジン誘導体の医薬上許容される前記各種の塩は、当技術分野の通常の知識に基づいて適宜製造することができる。
本発明の化合物には、式(I)で表されるピラジン誘導体の立体異性体、ラセミ体、及び可能なすべての光学活性体も含まれる。また、発明の化合物は、各置換基の組み合わせによって互変異性体を生じる場合があり、このような互変異性体も本発明の化合物に含まれる。
本発明の化合物には、式(I)で表されるピラジン誘導体の立体異性体、ラセミ体、及び可能なすべての光学活性体も含まれる。また、発明の化合物は、各置換基の組み合わせによって互変異性体を生じる場合があり、このような互変異性体も本発明の化合物に含まれる。
本発明は、式(I)で表されるピラジン誘導体、またはその医薬上許容される塩の溶媒和物にも関する。そのような溶媒としては、水、メタノ−ル、エタノ−ル、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノ−ル、tert−ブタノ−ル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエ−テル、tert−ブチルメチルエ−テル、ベンゼン、トルエン、DMF、及びDMSO等を挙げることができる。特に、水、メタノ−ル、エタノ−ル、1−プロパノール、2−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
<一般合成例>
上記式(I)で表されるピラジン誘導体の合成はいかなる方法で行ってもよいが、例えば、以下のスキームA〜Dに示すように合成することができる。
上記式(I)で表されるピラジン誘導体の合成はいかなる方法で行ってもよいが、例えば、以下のスキームA〜Dに示すように合成することができる。
1)スキームA
X1が窒素原子、R4が−COORc、−CONHSO2−(C1〜C6アルキル)の場合、下記スキームAで示したように合成することができる。すなわち、市販のイミダゾール誘導体(A−1)をブロモ化して化合物(A−2)を得た後に、塩基・ハライド化合物を用いた反応、もしくはアルコールを用いた光延反応でN−アルキル化して化合物(A−3)を得る。化合物(A−3)とスズ誘導体を用いたStilleカップリング反応により、化合物(A−4)を得る。必要に応じてエステル基を加水分解することで、化合物(A−5)を得ることができる。さらに必要に応じてアルキルスルホンアミドとの縮合反応を行うことで、アシルスルホンアミド体(A−6)を得ることもできる。
X1が窒素原子、R4が−COORc、−CONHSO2−(C1〜C6アルキル)の場合、下記スキームAで示したように合成することができる。すなわち、市販のイミダゾール誘導体(A−1)をブロモ化して化合物(A−2)を得た後に、塩基・ハライド化合物を用いた反応、もしくはアルコールを用いた光延反応でN−アルキル化して化合物(A−3)を得る。化合物(A−3)とスズ誘導体を用いたStilleカップリング反応により、化合物(A−4)を得る。必要に応じてエステル基を加水分解することで、化合物(A−5)を得ることができる。さらに必要に応じてアルキルスルホンアミドとの縮合反応を行うことで、アシルスルホンアミド体(A−6)を得ることもできる。
スキームAにおける化合物(A−1)から(A−2)への臭素化の好ましい試薬としては、臭素、及びN−ブロモスクシンイミド(NBS)を挙げることができる。また本反応における溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、及び1,2−ジエトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、ジクロロメタン、及び四塩化炭素等のハロゲン溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。本反応は0℃から100℃で反応するが、室温から50℃で行うのが好ましい。
化合物(A−2)から(A−3)へのN−アルキル化は、塩基及びハライド化合物を用いた反応、またはアルコールを用いた光延反応で化合物(A−3)を取得することができる。塩基及びハライド化合物を用いた場合の塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び水素化ナトリウムを挙げることができるが、このうち好ましい塩基として炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。またハライド化合物としては、塩化物、臭化物、及びヨウ化物が挙げられるが、塩化物、及び臭化物が好ましいハライド化合物として挙げられる。塩基及びハライド化合物存在下での反応温度は、室温から150℃が好ましいが、より好ましくは50℃から120℃で反応させるのが良い。また本反応における溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、及び1,2−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、及びN−メチルピロリドン等のアミド類、トルエン、キシレン、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、化合物(A−2)から化合物(A−3)へのアルキル化は、アルコールとの光延反応でも進行する。光延反応の条件としては、不活性な溶媒中、ホスフィン化合物、縮合剤、アルコール、及び化合物(A−2)を反応させることで、化合物(A−3)が得られる。ホスフィンとしては、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、及びトリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられるが、好ましくはトリフェニルホスフィンを挙げることができる。また縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)を好ましい縮合剤として挙げることができる。本光延反応の反応温度は、0℃から100℃のいずれでもよいが、好ましい反応温度としては、室温から80℃を挙げることができる。また光延反応の溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、及び1,2−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、及びN−メチルピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、トルエン、キシレン、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物(A−3)から化合物(A−4)へのStilleカップリング反応は、化合物(A−3)、スズ誘導体、パラジウム触媒、及び塩基を、反応に不活性な溶媒中で加熱させることで進行する。本反応は、不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。スズ誘導体としては、トリアルキルスズ誘導体を好ましい例として挙げることができる。またパラジウム触媒としては、 [1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)等を用いることが好ましい。また塩基としては、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムを好ましい塩基として挙げることができる。また本反応における溶媒は特に限定しないが、例えばテトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、及び1,2−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、及びN−メチルピロリドン等のアミド類、トルエン、キシレン、ならびにこれらの混合溶媒を用いるのが良い。本反応は50℃から150℃で反応すれば進行するが、80℃から120℃で行うのが好ましい。
化合物(A−4)から化合物(A−5)への加水分解反応は、反応に不活性な溶媒と水の混合溶媒中、化合物(A−4)に等量、あるいは小過剰の塩基を反応させることで進行する。通常1〜24時間反応させることによって行われる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化リチウムを挙げることができる。また溶媒は特に限定しないが、例えばテトラヒドロフラン(THF)、メタノール、及びエタノール等のアルコール類等の有機溶媒と水の混合溶媒中で反応させるのが好ましい。
化合物(A−5)から化合物(A−6)への縮合反応は、不活性な溶媒中、塩基及び縮合剤存在下、化合物(A−5)とアルキルスルホンアミドを反応させることで進行する。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、及び1,2−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、及び四塩化炭素等のハロゲン溶媒、アセトニトリル、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒としてはテトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド、及びジクロロメタンを挙げることができる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び水素化ナトリウム等を挙げることができるが、好ましい塩基はトリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンである。縮合剤については、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCIまたはWSC)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TATU)等が挙げられるが、好ましくはWSCである。反応温度は、0℃から100℃のいずれでもよいが、好ましい反応温度としては、室温から50℃である。
2)スキームB
X1が窒素原子、R4がCOORC、−CONHSO2−(C1〜C6アルキル)の場合、下記スキームBのように合成することができる。すなわち、化合物(B−1)と化合物(B−2)を用いたイミダゾール環形成反応により化合物(B−3)を得た後、塩基・ハライド化合物を用いた反応、またはアルコールを用いた光延反応でN−アルキル化を行い、化合物(B−4)を得る。必要に応じて、スキームAと同様にエステル基を加水分解することで、化合物(B−5)を得ることができる。また、R3が水素原子の場合、別ルートとして容易に合成可能な化合物(B−6)のN−アルキル化反応により化合物(B−7)を得た後に、ブロモ化反応により化合物(B−8)とし、さらにパラジウムを用いたアルコール中でのCO挿入反応により化合物(B−4)を得ることもできる。
X1が窒素原子、R4がCOORC、−CONHSO2−(C1〜C6アルキル)の場合、下記スキームBのように合成することができる。すなわち、化合物(B−1)と化合物(B−2)を用いたイミダゾール環形成反応により化合物(B−3)を得た後、塩基・ハライド化合物を用いた反応、またはアルコールを用いた光延反応でN−アルキル化を行い、化合物(B−4)を得る。必要に応じて、スキームAと同様にエステル基を加水分解することで、化合物(B−5)を得ることができる。また、R3が水素原子の場合、別ルートとして容易に合成可能な化合物(B−6)のN−アルキル化反応により化合物(B−7)を得た後に、ブロモ化反応により化合物(B−8)とし、さらにパラジウムを用いたアルコール中でのCO挿入反応により化合物(B−4)を得ることもできる。
ここで、化合物(B−1)と化合物(B−2)を用いたイミダゾール環形成反応においては、例えば、酢酸中、2等量以上、好ましくは10等量以上の酢酸アンモニウム存在下、化合物(B−1)と化合物(B−2)を加熱することで進行する。本反応の反応温度は、室温から150℃が好ましいが、より好ましくは50℃から120℃で反応させるのが良い。化合物(B−3)のN−アルキル化反応、化合物(B−4)の加水分解反応は、スキームAに記載の条件で行うのが好ましい。
化合物(B−6)から化合物(B−7)へのN−アルキル化反応と化合物(B−7)から化合物(B−8)へのブロモ化は、スキームAに記載の条件で行うのが好ましい。化合物(B−8)から化合物(B−4)へのCO挿入反応は、アルコール溶媒中、パラジウム触媒、塩基及び化合物(B−8)を用いてCO雰囲気下で加熱することで進行する。アルコール溶媒については、メタノール、又はエタノールが好ましい。パラジウム触媒については[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))、又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)等が好ましい。塩基はトリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。本反応の反応温度は、室温から150℃が好ましく、より好ましくは50℃から90℃である。
3)スキームC
X1が炭素原子、R3が水素原子、またはC1〜C6アルキル基、R4がCOORC、またはアクリル酸の場合、下記スキームCのように合成できる。すなわち、カルボン酸の場合、公知のピロール誘導体(C−1)のN−アルキル化により化合物(C−2)を得た後、2−(トリブチルスタニル)ピラジン誘導体とのStilleカップリング反応により化合物(C−3)を得る。続く酸化反応により、目的とする化合物(C−4)を得ることができる。必要に応じてアルキルスルホンアミドとの縮合反応を行うことで、アシルスルホンアミド体(C−5)を得ることができる。また、アクリル酸については、化合物(C−3)に対してホーナー・エモンズ反応を行い、化合物(C−6)とした後、加水分解することで化合物(C−7)を得ることができる。
X1が炭素原子、R3が水素原子、またはC1〜C6アルキル基、R4がCOORC、またはアクリル酸の場合、下記スキームCのように合成できる。すなわち、カルボン酸の場合、公知のピロール誘導体(C−1)のN−アルキル化により化合物(C−2)を得た後、2−(トリブチルスタニル)ピラジン誘導体とのStilleカップリング反応により化合物(C−3)を得る。続く酸化反応により、目的とする化合物(C−4)を得ることができる。必要に応じてアルキルスルホンアミドとの縮合反応を行うことで、アシルスルホンアミド体(C−5)を得ることができる。また、アクリル酸については、化合物(C−3)に対してホーナー・エモンズ反応を行い、化合物(C−6)とした後、加水分解することで化合物(C−7)を得ることができる。
スキームCにおける化合物(C−1)から化合物(C−2)へのN−アルキル化反応、続く化合物(C−2)のStilleカップリング反応については、スキームAで記載した条件で行うのが好ましい。また、化合物(C−3)の酸化反応は、ピニック酸化反応が広く知られており、2−メチル−2−ブテン存在下、亜塩素酸ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムを用いる条件が好ましい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、tert−ブタノール及びプロパノールなどのアルコール類と水との混合溶媒を用いることが好ましい。また、反応温度としては室温から50℃が好ましい。化合物(C−3)から化合物(C−6)へのホーナー・エモンズ反応は、THF中、水素化ナトリウムもしくはnBuLi等の塩基存在下、化合物(C−3)とジエチルホスホノ酢酸エチルを反応させることで進行する。反応温度としては0℃から室温が好ましい。続く加水分解は、スキームAで記載した条件で行うのが好ましい。
4)スキームD
X1が窒素原子、R4がテトラゾリル基、アクリル酸またはチオメチルプロパン酸の場合、下記スキームDのように行うことができる。すなわち、テトラゾール体については、上記スキームBに記載の化合物(B−8)と同様の方法により得られる化合物(D−1)に対してパラジウムを用いてシアノ基を導入し、化合物(D−2)とし、続いてシアノ基をアジ化ナトリウムを用いてテトラゾリル基へと変換することにより化合物(D−3)を得ることができる。アクリル酸の場合には、化合物(D−1)に対してHeck反応を行い、化合物(D−4)とした後、加水分解反応により化合物(D−5)を得ることができる。チオメチルプロパン酸の場合には、パラジウムを用いてSH基を導入し、化合物(D−6)とした後、S−アルキル化を行い、化合物(D−7)とし、最後に加水分解により化合物(D−8)を得ることができる。
X1が窒素原子、R4がテトラゾリル基、アクリル酸またはチオメチルプロパン酸の場合、下記スキームDのように行うことができる。すなわち、テトラゾール体については、上記スキームBに記載の化合物(B−8)と同様の方法により得られる化合物(D−1)に対してパラジウムを用いてシアノ基を導入し、化合物(D−2)とし、続いてシアノ基をアジ化ナトリウムを用いてテトラゾリル基へと変換することにより化合物(D−3)を得ることができる。アクリル酸の場合には、化合物(D−1)に対してHeck反応を行い、化合物(D−4)とした後、加水分解反応により化合物(D−5)を得ることができる。チオメチルプロパン酸の場合には、パラジウムを用いてSH基を導入し、化合物(D−6)とした後、S−アルキル化を行い、化合物(D−7)とし、最後に加水分解により化合物(D−8)を得ることができる。
化合物(D−1)から化合物(D−2)へのシアノ化反応は、DMF中、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))、又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)等のパラジウム触媒とZn(CN)2と加熱させる条件が好ましい。本反応は50℃から150℃で反応するが、好ましくは80℃から100℃である。化合物(D−2)から化合物(D−3)への変換はDMF中、トリエチルアミン塩酸塩とアジ化ナトリウムを用いて反応させる条件が好ましい。本反応は100℃から170℃で反応するが、好ましくは120℃から150℃である。
化合物(D−1)から化合物(D−4)へのHeck反応は、アセトニトリル、又はDMFやDMA等のアミド系の溶媒中、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))、又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)等のパラジウム触媒、炭酸カリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン等の塩基、化合物(D−1)とアクリル酸エステルを用いて、加熱条件下で進行する。本反応は室温から150℃で進行するが、好ましくは80℃から140℃である。加水分解については、スキームAで記載した条件で行うのが好ましい。
化合物(D−1)から化合物(D−6)へのSH基の導入については、Org.Lett.2004,6,4587−4590.もしくはOrg.Lett.2007,9,3687−3689.の文献を参考に、窒素雰囲気下、化合物(D−1)、2−エチルヘキシル 3−メルカプトプロピオネート、Pd2(dba)3、Xantphos、及びジイソプロピルエチルアミンを1,4−ジオキサン中で加熱することによりアルキルチオ基を導入した後に、塩基性条件下でベータ脱離反応を行うことで化合物(D−6)が得られる。ベータ脱離反応については、室温下、DMF中で小過剰量のKOtBuを用いる条件が好ましい。化合物(D−6)から化合物(D−7)へのS−アルキル化については、スキームAのN−アルキル化と同様の条件で行うのが好ましく、より好ましくは塩基及びハライド化合物を用いた条件である。加水分解については、スキームAで記載した条件で行うのが好ましい。
本発明の、式(I)で表されるピラジン誘導体、及びその医薬上許容される塩、ならびにそれらの溶媒和物は、URAT1阻害剤として使用することができる。また、URAT1阻害剤として臨床で応用可能な、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、及びレッシュ・ナイハン症候群からなる群から選ばれる少なくとも1つの疾患のための予防剤又は治療剤として使用することができる。
本発明のピラジン誘導体もしくはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する痛風、高尿酸血症等の治療剤または予防剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体または液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明において、「予防」とは、未だ罹患または発症をしていない個体において、罹患または発症を未然に防ぐことであり、「治療」とは既に罹患または発症した個体において、疾患や症状を治癒、抑制または改善させることをいう。
本発明のURAT1阻害剤、治療剤、又は予防剤における有効成分の有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常0.1〜100mg/日程度であり、投与回数は通常1〜3回/日の投与を1〜7回/週であり、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。しかし、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量よりも少ない量で十分な場合もあり、また上記の範囲を超える投与量が必要な場合もある。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。また、本発明における略号は以下の通りである。
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
THF=テトラヒドロフラン
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NCS=N−クロロスクシンイミド
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
PdCl2(dppf)=[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PdCl2(dppf)・CH2Cl2=[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体
BSA=N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
AIBN=2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
THF=テトラヒドロフラン
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NCS=N−クロロスクシンイミド
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
PdCl2(dppf)=[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PdCl2(dppf)・CH2Cl2=[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体
BSA=N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
AIBN=2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)
単離された新規化合物の構造は、1H−NMR及び/または電子スプレイ源を備えた単一四重極装置(single quadrupole instrumentation)を用いる質量分析、その他適切な分析法により確認した。
1H−NMRスペクトル(400MHz、DMSO‐d6、CDCl3、又はCD3OD)を測定したものについては、その化学シフト(δ:ppm)及びカップリング定数(J:Hz)を示す。質量分析の結果については、[M+H]+、すなわち化合物分子質量(M)にプロトン(H+)が付加した値として観測された測定値を示す。また、[M−H]−は、化合物分子量(M)からプロトン(H+)が乖離した値として観測された測定値を示す。なお、以下の略号はそれぞれ次のものを表す。
s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、brs=broad singlet、m=multiplet。
1H−NMRスペクトル(400MHz、DMSO‐d6、CDCl3、又はCD3OD)を測定したものについては、その化学シフト(δ:ppm)及びカップリング定数(J:Hz)を示す。質量分析の結果については、[M+H]+、すなわち化合物分子質量(M)にプロトン(H+)が付加した値として観測された測定値を示す。また、[M−H]−は、化合物分子量(M)からプロトン(H+)が乖離した値として観測された測定値を示す。なお、以下の略号はそれぞれ次のものを表す。
s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、brs=broad singlet、m=multiplet。
以下の実施例の方法に従って合成された化合物について、さらに高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析、及び電子スプレーイオン源を備えた飛行時間型質量分析計(TOF‐MS:Time Of Flight‐Mass Spectroscopy)を用いる質量分析法によっても分析を行った。
下記分析条件でのHPLC分析における化合物の保持時間(単位:分)を、HPLC保持時間として示す。
HPLC測定条件
測定装置:Hewlett‐Packard 1100HPLC
カラム:Imtakt Cadenza CD‐Cl8 100mm×4.6mm 3μm
UV:PDA検出(254nm)
カラム温度:40度
グラジエント条件:
溶媒:A:H2O/アセトニトリル=95/5
0.05%TFA(トリフルオロ酢酸)
B:H2O/アセトニトリル=5/95
0.05%TFA(トリフルオロ酢酸)
流速:1.0mL/分
勾配:0〜1分、溶媒B:2% 溶媒A:98%
1〜14分、溶媒B:2%→100% 溶媒A:98%→0%
14〜17分、溶媒B:100% 溶媒A:0%
17〜19分、溶媒B:100%→2% 溶媒A:0%→98%
HPLC測定条件
測定装置:Hewlett‐Packard 1100HPLC
カラム:Imtakt Cadenza CD‐Cl8 100mm×4.6mm 3μm
UV:PDA検出(254nm)
カラム温度:40度
グラジエント条件:
溶媒:A:H2O/アセトニトリル=95/5
0.05%TFA(トリフルオロ酢酸)
B:H2O/アセトニトリル=5/95
0.05%TFA(トリフルオロ酢酸)
流速:1.0mL/分
勾配:0〜1分、溶媒B:2% 溶媒A:98%
1〜14分、溶媒B:2%→100% 溶媒A:98%→0%
14〜17分、溶媒B:100% 溶媒A:0%
17〜19分、溶媒B:100%→2% 溶媒A:0%→98%
また、質量分析の結果については、以下に示す装置及び分析条件により観測された[M+H]+の値(Obs.Mass:すなわち化合物の分子質量(M)にプロトン(H+)が付加した実測値)、[M+H]+の計算値(Pred.Mass)と共に、実測された[M+H]+の値から算出された組成式(Formula)も示す。また、場合により、[M−H]−の値(Obs.Mass:すなわち化合物の分子質量(M)からプロトン(H+)が乖離した実測値)、[M−H]−の計算値(Pred.Mass)と共に、実測された[M−H]−の値から算出された組成式(Formula)を示す。
TOF‐MS測定条件
質量分析装置:島津製作所 LCMS‐IT‐TOF
LC:Prominence
カラム:Phenomenex Synergi Hydro‐RP 4.0mm×20mm 2.5μm
UV:PDA検出(254nm)
流量:0.6mL/分
カラム温度:40度
検出電圧:1.63kV([M+H]+検出の場合)、−1.63kV([M−H]−検出の場合)
グラジェント条件:
溶媒:A:H2O/アセトニトリル=95/5
0.1%HCO2H
B:H2O/アセトニトリル=5/95
0.1%HCO2H
流速:0.5mL/分
勾配:0〜0.2分、溶媒B:2% 溶媒A:98%
0.2〜2.5分、溶媒B:2%→100% 溶媒A:98%→0%
2.5〜3.8分、溶媒B:100% 溶媒A:0%
3.8〜4.0分、溶媒B:100%→2% 溶媒A:0%→98%
4.0〜5.0分、溶媒B:2% 溶媒A:98%
質量分析装置:島津製作所 LCMS‐IT‐TOF
LC:Prominence
カラム:Phenomenex Synergi Hydro‐RP 4.0mm×20mm 2.5μm
UV:PDA検出(254nm)
流量:0.6mL/分
カラム温度:40度
検出電圧:1.63kV([M+H]+検出の場合)、−1.63kV([M−H]−検出の場合)
グラジェント条件:
溶媒:A:H2O/アセトニトリル=95/5
0.1%HCO2H
B:H2O/アセトニトリル=5/95
0.1%HCO2H
流速:0.5mL/分
勾配:0〜0.2分、溶媒B:2% 溶媒A:98%
0.2〜2.5分、溶媒B:2%→100% 溶媒A:98%→0%
2.5〜3.8分、溶媒B:100% 溶媒A:0%
3.8〜4.0分、溶媒B:100%→2% 溶媒A:0%→98%
4.0〜5.0分、溶媒B:2% 溶媒A:98%
[実施例1]1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(化合物A1)の製造(スキームA)
(1)エチル 5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(Sigma−Aldrich社製)(7.5g,48.7mmol)をアセトニトリル(120mL)に溶解し、そこにN−ブロモスクシンイミド(10.4g,58.4mmol)を加えて室温下3時間撹拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 2−ブロモ−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(3.6g)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ:4.35(2H,q,J=7.1Hz),2.51(3H,s),1.37(3H,t,J=7.1Hz).
ESI−MS m/z=233(M+H)+
ESI−MS m/z=233(M+H)+
(2)エチル 2−ブロモ−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(2.75g,11.8mmol)をDMF(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(3.26g,23.6mmol)と2,5−ジクロロベンジルブロミド(3.4g,14.2mmol)を加えて90℃で3時間撹拌した。反応後、水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で2度抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 2−ブロモ−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(1.72g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.40(1H,d,J=2.4Hz),5.60(2H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),2.56(3H,s),1.27(3H,t,J=7.1Hz).
ESI−MS m/z=391(M+H)+
1H−NMR(CDCl3)δ:7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.40(1H,d,J=2.4Hz),5.60(2H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),2.56(3H,s),1.27(3H,t,J=7.1Hz).
ESI−MS m/z=391(M+H)+
(3)エチル 2−ブロモ−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(80mg,0.204mmol)、2−(トリブチルスタニル)ピラジン(和光純薬工業株式会社製)(151mg,0.409mmol)、PdCl2(dppf)(44.8mg,0.061mmol)、炭酸セシウム(133mg,0.408mmol)を1,4−ジオキサン(1mL)に溶解し、その溶液を窒素雰囲気下、100℃で18時間撹拌した。反応後、水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で2度抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(7.6mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.49(1H,d,J=1.5Hz),8.50(1H,d,J=2.4Hz),8.41−8.39(1H,m),7.31(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.46(1H,d,J=2.4Hz),6.23(2H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),2.65(3H,s),1.30(3H,t,J=7.1Hz).
ESI−MS m/z=391(M+H)+
1H−NMR(CDCl3)δ:9.49(1H,d,J=1.5Hz),8.50(1H,d,J=2.4Hz),8.41−8.39(1H,m),7.31(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.46(1H,d,J=2.4Hz),6.23(2H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),2.65(3H,s),1.30(3H,t,J=7.1Hz).
ESI−MS m/z=391(M+H)+
(4)エチル 1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(7.6mg)をTHF(1mL)とメタノール(1mL)の混合溶媒に溶かし、その溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL,0.4mmol)を加えて、50℃で3時間、加熱撹拌した。室温まで冷却後、2M塩酸(0.2mL,0.4mmol)を加え、減圧濃縮した。濃縮後に得られた残渣を常法により精製することで、1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(化合物A1,3.99mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:13.19(1H,s),9.32(1H,s),8.61(1H,d,J=2.4Hz),8.54−8.51(1H,m),7.52(1H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),6.42(1H,s),6.12(2H,s),2.52(3H,s).
HPLC保持時間=10.02min
Pred Mass=363.0410(M++H,C16H12Cl2N4O2)
obs Mass=363.0399(M++H)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:13.19(1H,s),9.32(1H,s),8.61(1H,d,J=2.4Hz),8.54−8.51(1H,m),7.52(1H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),6.42(1H,s),6.12(2H,s),2.52(3H,s).
HPLC保持時間=10.02min
Pred Mass=363.0410(M++H,C16H12Cl2N4O2)
obs Mass=363.0399(M++H)
[実施例2]1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(化合物A1)の製造(スキームB)
(1)エチル 2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(和光純薬工業株式会社製)(11.1g,31.9mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、氷冷下、アセチルクロリド(和光純薬工業株式会社製)(2.5mL,35.0mmol)及びN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)(9.74mL,40.0mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応後、水(100mL)を加え、水相をジクロロメタンで2度抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、エチル 3−オキソ−2−(トリフェニルホスホラニリデン)ブタノエート(6.63g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.68−7.63(6H,m),7.53−7.41(9H,m),3.73(2H,q,J=7.0Hz),2.46(3H,s),0.66(3H,t,J=7.1Hz).
ESI/MS m/z=391(M+H)+
1H−NMR(CDCl3)δ:7.68−7.63(6H,m),7.53−7.41(9H,m),3.73(2H,q,J=7.0Hz),2.46(3H,s),0.66(3H,t,J=7.1Hz).
ESI/MS m/z=391(M+H)+
(2)エチル 3−オキソ−2−(トリフェニルホスホラニリデン)ブタノエート(6.63g,17.0mmol)をテトラヒドロフラン(70mL)と水(50mL)で溶解させ、氷冷下、ペルオキシ一硫酸カリウム(OXONE)(12.5g,20.3mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応後、テトラヒドロフランを減圧留去し、水相を酢酸エチル(100mL)で3度抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することでエチル 2,3−ジオキソブタノエート(1.29g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.33(2H,q,J=7.2Hz),2.30(3H,s),1.32(3H,t,J=7.1Hz).
1H−NMR(CDCl3)δ:4.33(2H,q,J=7.2Hz),2.30(3H,s),1.32(3H,t,J=7.1Hz).
(3)エチル 2,3−ジオキソブタノエート(2.9g,20.0mmol)、ピラジンアルデヒド(2.02g,18.7mmol)、酢酸アンモニウム(14.4g,187mmol)をトルエン(35mL)と水(7mL)で溶解させ、70℃で3時間加熱撹拌した。反応後、トルエンを濃縮し、水を加えて生じた固体をろ取することで、エチル 4−メチル−2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(1.62g)を得た。
ESI/MS m/e=233(M+H)+
ESI/MS m/e=233(M+H)+
(4)エチル 4−メチル−2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(647mg,2.78mmol)、2,5−ジクロロベンジルアルコール(740mg,4.18mmol)、トリフェニルホスフィン(1.1g,4.19mmol)をTHF(10mL)に溶解し、0℃で冷却下、DEAD(40%solution,1.5mL,4.18mmol)を滴下した後、50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、エチル 1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(1.0g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.49(1H,d,J=1.5Hz),8.50(1H,d,J=2.4Hz),8.41−8.39(1H,m),7.31(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.46(1H,d,J=2.4Hz),6.23(2H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),2.65(3H,s),1.30(3H,t,J=7.1Hz).
ESI−MS m/z=391(M+H)+
最後に、実施例1に記載の条件を用いて加水分解することでA1は同様に合成することができる。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.49(1H,d,J=1.5Hz),8.50(1H,d,J=2.4Hz),8.41−8.39(1H,m),7.31(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.46(1H,d,J=2.4Hz),6.23(2H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),2.65(3H,s),1.30(3H,t,J=7.1Hz).
ESI−MS m/z=391(M+H)+
最後に、実施例1に記載の条件を用いて加水分解することでA1は同様に合成することができる。
[実施例3]1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(ピラジン−2−イル)−1H−ピロール−5−カルボン酸(化合物A15)の製造(スキームC)
(1)文献記載(例えば、カナディアン・ジャーナル・ケミストリー、1995年、73巻、675−684頁)の2−ブロモ−1H−ピロール−5−カルバルデヒド(1g,5.75mmol)、2,5−ジクロロベンジルブロミド(1.8g,7.47mmol)をDMF(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.59g,11.49mmol)を加え、90℃で3時間、加熱撹拌した。冷却後、水を加えて酢酸エチルで2回抽出を行い、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2−ブロモ−1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−ピロール−5−カルバルデヒド(1.8g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.40(1H,s),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.05(1H,d,J=3.9Hz),6.48(1H,d,J=3.9Hz),6.22(1H,d,J=2.4Hz),5.74(2H,s).
ESI−MS m/z=332(M+H)+
1H−NMR(CDCl3)δ:9.40(1H,s),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.05(1H,d,J=3.9Hz),6.48(1H,d,J=3.9Hz),6.22(1H,d,J=2.4Hz),5.74(2H,s).
ESI−MS m/z=332(M+H)+
(2)2−ブロモ−1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−ピロール−5−カルバルデヒド(150mg,0.45mmol)、2−(トリブチルスタニル)ピラジン(和光純薬工業株式会社製)(249mg,0.676mmol)、炭酸セシウム(294mg,0.90mmol)、PdCl2(dppf)(82mg,0.113mmol)にジオキサン(1mL)を加え、窒素雰囲気下、100℃で5時間加熱撹拌した。冷却後、水を加えて酢酸エチルで2回抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(ピラジン−2−イル)−1H−ピロ−ル−5−カルバルデヒド(64mg)を得た。
ESI−MS m/z=332(M+H)+
ESI−MS m/z=332(M+H)+
(3)1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(ピラジン−2−イル)−1H−ピロ−ル−5−カルバルデヒド(64mg,0.193mmol)と2−メチル−2−ブテン(95mg,1.35mmol)をTHF(1mL)、tert−ブタノール(1mL)の混合溶媒に溶かし、ここに亜塩素酸ナトリウム(148mg,1.64mmol)、リン酸二水素ナトリウム・二水和物(195mg,1.25mmol)の混合物の水溶液(2mL)を滴下し、室温で4時間撹拌した。反応後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後に減圧濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製し、1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(ピラジン−2−イル)−1H−ピロール−5−カルボン酸(38mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:12.70(1H,s),9.08(1H,s),8.47(2H,s),7.47(1H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.16−7.08(2H,m),6.19−6.13(3H,m).
HPLC保持時間=11.28min
Pred.Mass=348.0301(M++H,C16H11Cl2N3O2)
obs.Mass=348.0299(M++H)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:12.70(1H,s),9.08(1H,s),8.47(2H,s),7.47(1H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.16−7.08(2H,m),6.19−6.13(3H,m).
HPLC保持時間=11.28min
Pred.Mass=348.0301(M++H,C16H11Cl2N3O2)
obs.Mass=348.0299(M++H)
[実施例4〜16]
上記の実施例1から実施例3のいずれかの実施例、及び一般合成法に記載したスキームA〜Dの合成法を参考にして、化合物番号A2〜A14を合成した。
上記の実施例1から実施例3のいずれかの実施例、及び一般合成法に記載したスキームA〜Dの合成法を参考にして、化合物番号A2〜A14を合成した。
なお、表中、「[M−H]−」と記載されている欄の数値は、上記に示す装置及び分析条件により観測された「M−H」−の値を示すものである。
[実施例17] ヒトURAT1発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験
試験化合物をDMSO(シグマ社製)に20mMの濃度になるように溶解した後、使用時の目的の濃度に調製して用いた。
ヒトURAT1(hURAT1)完全長cDNA(Origene社製、NCBI Reference Sequence:NM_144585)を発現ベクターpCMV6−Kan/Neo(Origene社製)にサブクローニングし、リポフェクタミン2000(インビトロジェン社製)を用いたリポソーム法により、ヒトURAT1遺伝子をヒト胎児腎由来細胞(HEK293細胞)に導入し、geneticin耐性によりヒトURAT1遺伝子を発現したHEK293細胞を選別した。14Cで標識された尿酸が細胞内に輸送されることを指標に、ヒトURAT1遺伝子が機能を発現していることを確認した。
ヒトURAT1発現HEK293細胞を、24穴細胞培養ディッシュに3×105個/mL/wellになるように播種し、10%ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地(D−MEM培地)で37℃、2日間培養した後、以下の尿酸輸送阻害試験を行った。
試験化合物をDMSO(シグマ社製)に20mMの濃度になるように溶解した後、使用時の目的の濃度に調製して用いた。
ヒトURAT1(hURAT1)完全長cDNA(Origene社製、NCBI Reference Sequence:NM_144585)を発現ベクターpCMV6−Kan/Neo(Origene社製)にサブクローニングし、リポフェクタミン2000(インビトロジェン社製)を用いたリポソーム法により、ヒトURAT1遺伝子をヒト胎児腎由来細胞(HEK293細胞)に導入し、geneticin耐性によりヒトURAT1遺伝子を発現したHEK293細胞を選別した。14Cで標識された尿酸が細胞内に輸送されることを指標に、ヒトURAT1遺伝子が機能を発現していることを確認した。
ヒトURAT1発現HEK293細胞を、24穴細胞培養ディッシュに3×105個/mL/wellになるように播種し、10%ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地(D−MEM培地)で37℃、2日間培養した後、以下の尿酸輸送阻害試験を行った。
各wellから培地を吸引除去した後、細胞をHanks’Balanced Salt Solution(HBSS)中のNaClをNa−gluconateで置換した溶液(以下、HBSS/Na−gluconate)と置き換え、37℃で約10分間プレインキュベーションした。HBSS/Na−gluconateを吸引除去した後、予め37℃に加温した表4に記載の種々の濃度の実施例化合物と放射性リガンド(14Cで標識された尿酸;最終濃度25μM)を含む14C−尿酸溶液を添加し、37℃で5分間インキュベーションし取り込み反応を行った。反応後、14C−尿酸溶液を吸引除去し、氷冷したHBSSで3回洗浄した。ヒトURAT1発現HEK293細胞を0.2mol/LのNaOH水溶液で溶解(以下、細胞サンプル)してwellから採取し、細胞サンプルと液体シンチレーションカクテルULTIMA GOLD(パーキンエルマー社製)を混和し、液体シンチレーションカウンター(ベックマン・コールター社製)で放射活性を測定した。
URAT1特異的な尿酸輸送を示す放射活性(実施例化合物無添加(DMSO添加)でのヒトURAT1発現細胞HEK293細胞における放射活性)を100%として、実施例化合物各濃度における尿酸輸送率(% of control uptake)を算出し、尿酸輸送率が50%に阻害される実施例化合物濃度(IC50)を求めた。その結果を次の表に示す。なお、表中の記号(*、**、***)は以下の阻害活性値を表す。
IC50≦0.2μM:***
0.2μM<IC50≦2μM:**
2μM<IC50≦20μM:*
URAT1特異的な尿酸輸送を示す放射活性(実施例化合物無添加(DMSO添加)でのヒトURAT1発現細胞HEK293細胞における放射活性)を100%として、実施例化合物各濃度における尿酸輸送率(% of control uptake)を算出し、尿酸輸送率が50%に阻害される実施例化合物濃度(IC50)を求めた。その結果を次の表に示す。なお、表中の記号(*、**、***)は以下の阻害活性値を表す。
IC50≦0.2μM:***
0.2μM<IC50≦2μM:**
2μM<IC50≦20μM:*
[実施例18]フサオマキザル薬効評価試験
フサオマキザルに0.5%メチルセルロース液に縣濁した試験化合物(3mg/kg〜30mg/kg)をディスポーザブルカテーテル及び注射筒を用いて鼻腔から胃内に投与した。投与前、投与後30分、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間及び24時間に血液を、投与直後から4時間、投与後4時間から8時間、投与後8時間から16時間、投与後16時間から24時間の間の尿サンプルを採取した。採取した血液と尿サンプル中の尿酸及びクレアチニンの濃度を自動分析装置(日本電子株式会社)により測定した。尿酸はLタイプワコーUA・F(和光純薬工業)、クレアチニンはLタイプワコークレアチニン・F(和光純薬工業)を用いて測定した。血中及び尿中の尿酸濃度から尿酸クリアランスを、同様にクレアチニン濃度からクレアチニンクリアランスを算出し、尿酸排泄率を下式により求めた。
尿酸排泄率(%)=(尿酸クリアランス/クレアチニンクリアランス)×100
フサオマキザルに0.5%メチルセルロース液に縣濁した試験化合物(3mg/kg〜30mg/kg)をディスポーザブルカテーテル及び注射筒を用いて鼻腔から胃内に投与した。投与前、投与後30分、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間及び24時間に血液を、投与直後から4時間、投与後4時間から8時間、投与後8時間から16時間、投与後16時間から24時間の間の尿サンプルを採取した。採取した血液と尿サンプル中の尿酸及びクレアチニンの濃度を自動分析装置(日本電子株式会社)により測定した。尿酸はLタイプワコーUA・F(和光純薬工業)、クレアチニンはLタイプワコークレアチニン・F(和光純薬工業)を用いて測定した。血中及び尿中の尿酸濃度から尿酸クリアランスを、同様にクレアチニン濃度からクレアチニンクリアランスを算出し、尿酸排泄率を下式により求めた。
尿酸排泄率(%)=(尿酸クリアランス/クレアチニンクリアランス)×100
本試験において、化合物A11の優れた尿酸排泄促進作用が確認された。
以上の結果から、本発明のピラジン誘導体が優れた尿酸排泄促進作用を有することが示される。
以上の結果から、本発明のピラジン誘導体が優れた尿酸排泄促進作用を有することが示される。
本発明のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、医薬品として用いられる。
Claims (18)
- 下記式(I)で表されるピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
X1は、窒素原子、又はCHを表し、
R1は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、C2〜C7アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基、ホルミル基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、又は1〜3個のRaで置換されていてもよい{フェニル基、もしくはフェノキシ基}を表し、
Raは、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、又はC1〜C6アルコキシ基を表し、
R2は、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、又はC1〜C6アルコキシ基を表し、
pは、0〜2のいずれかの整数を表し、
R3は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C7アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、又はCOORbを表し、
R4は、テトラゾリル基、−COORc、−CONHSO2−(C1〜C6アルキル)、又は以下のいずれかで示される基を表し、
Zは、下記式Z1〜Z7で示される基のいずれかを表し、
R6、及びR7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、もしくはフェノキシ基を表すか、又はR6とR7が一緒になってC1〜C3アルキレンジオキシ基を形成し、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びR15は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、又はジ(C1〜C6アルキル)アミノ基を表し、
R16及びR17は、同一又は異なって、ハロゲン原子を表し、
q及びrは、独立に、0又は1を表し、
Wは、硫黄原子、酸素原子、又はNRdを表し、
Rdは、水素原子、C1〜C6アルキル基、又はベンジル基を表す。] - X1が窒素原子を表す、請求項1に記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- X1がCHを表す、請求項1に記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R1が、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、フェニル基、又はフェノキシ基で表される、請求項1〜3のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R1が、水素原子、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基、水酸基、フェニル基、又はフェノキシ基で表される、請求項1〜3のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R3が、水素原子、C1〜C6アルキル基、又はハロゲン原子である、請求項1〜6のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R3が、水素原子、メチル基、又は塩素原子である、請求項1〜6のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R4が−COORcである、請求項1〜8のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R4がカルボキシル基である、請求項1〜8のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- Zが、Z1又はZ2を表し、Wは硫黄原子を表す、請求項1〜10のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R5が、水素原子を表し、R6、R7、R8、及びR9が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜C6アルキル基を表す、請求項1〜12のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- pが0を表す、請求項1〜13のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- 以下の(1)ないし(14)の化合物より選択されるピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
(1)1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
(2)1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−2−(6−メチルピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
(3)1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(6−エチルピラジン−2−イル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
(4)1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−2−(6−フェニルピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
(5)1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(6−メトキシピラジン−2−イル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
(6)1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−2−(6−フェノキシピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
(7)1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(6−エトキシピラジン−2−イル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
(8)2−(6−シアノピラジン−2−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
(9)1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(6−イソプロピルピラジン−2−イル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
(10)2−(6−シクロプロピルピラジン−2−イル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
(11)1−((2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メチル)−4−メチル−2−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
(12)1−((2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メチル)−4−メチル−2−(6−メチルピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
(13)1−ベンジル−2−(6−(2−フルオロ−6−メトキシフェノキシ)ピラジン−2−イル)−4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
(14)1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(ピラジン−2−イル)−1H−ピロール−5−カルボン酸 - 請求項1〜15のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するURAT1阻害剤。
- 請求項1〜15のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群から選ばれる一つ以上の疾患の治療剤又は予防剤。
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