KR20170004998A

KR20170004998A - 피라진 유도체

Info

Publication number: KR20170004998A
Application number: KR1020167031523A
Authority: KR
Inventors: 아키노부 마루야마; 스스무 다케우치; 요시마사 다카하시
Original assignee: 데이진 화-마 가부시키가이샤
Priority date: 2014-05-13
Filing date: 2015-05-12
Publication date: 2017-01-11
Also published as: LT3144306T; RU2016148735A3; HUE035728T2; AR100403A1; EP3144306A1; TW201609702A; PL3144306T3; ME02978B; US20170152242A1; SG11201609359WA; PH12016502223A1; EP3144306B1; ES2654434T3; SI3144306T1; CY1119876T1; JP6173576B2; EP3144306A4; DK3144306T3; RU2016148735A; NO3144306T3

Abstract

본 발명은, 통풍, 고요산혈증, 고혈압증, 간질성 신장염 등의 신장 질환, 당뇨병, 동맥경화증, 또는 레쉬·니한 증후군 등, URAT1 이 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용한 식 (I) 로 나타내는 신규 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물에 관한 것이다.

(식 중의 각 기호는 명세서 중에 정의되는 바와 같다.)

Description

피라진 유도체{PYRAZINE DERIVATIVE}

본 발명은 의약품으로서 유용한 피라진 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 그 피라진 유도체는 URAT1 의 저해 활성을 갖고, 통풍, 고요산혈증, 고혈압증, 간질성 신장염 등의 신장 질환, 당뇨병, 동맥경화증, 또는 레쉬·니한 증후군 등, URAT1 이 관여하는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 피라진 유도체 및 그 의약상 허용되는 염, 그리고 그들의 용매화물에 관한 것이다.

요산은 푸린체가 간장에서 분해되어 생기는 최종 생성물이다. 생체 내의 요산의 주된 배설 경로는 신장이며, 약 2/3 가 요 (尿) 중에 배설되고, 나머지는 분변으로부터 배설된다. 정상인의 혈중 요산치는 유지되고 있지만, 요산 산생이 과잉이 되거나, 또는 요산 배설이 저하됨으로써 고요산혈증이 일어난다.

혈중 요산치가 높은 상태가 되는 고요산혈증은, 통풍이나 요로 결석을 일으키는 요인이며, 또한 신장 장애나, 동맥 경화로의 한 요인이라고도 일컬어지고 있다. 또 최근, 혈중 요산치가 높을수록 메타볼릭 신드롬, 고혈압 등의 생활 습관병이나, 만성 신장병 등의 발증률이 높다는 연구 보고도 증가하고 있으며, 이들 질환의 위기 인자로 인식되고 있다. 그 때문에, 고요산혈증의 개선은 다양한 질환의 개선으로 이어지는 것이 기대된다 (비특허문헌 1).

최근, 인간 신장 요산 트랜스포터를 코드하는 유전자 (SLC22A12) 가 동정 (同定) 되었다. 본 유전자로부터 코드되는 트랜스포터 (urate transporter 1, URAT1) 는 OAT 패밀리에 속하는 12 회 막관통형의 분자이며, 신장 특이적으로 mRNA 가 발현하고, 또한 인간 신장 조직 절편에서의 근위 요세관 관강측에 있어서의 국재가 확인되었다. 아프리카 손톱개구리 난모 세포 발현계를 사용한 실험으로부터, URAT1 을 개재하는 요산 도입이 나타났다. 또한, URAT1 을 저해하는 프로베네시드 (probenecid) 또는 벤즈브로마론 (benzbromarone) 이, 고요산혈증이나, 통풍 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 2).

일본 통풍·핵산 대사 학회 가이드 라인 개정 위원회 편집 고요산혈증·통풍의 치료 가이드 라인 제 2 판, 메디컬 리뷰사 (2010) Enomoto A. et al., Nature 417, 447-452 (2002)

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, URAT1 저해 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.

또, 본 발명의 또 하나의 과제는, 상기 URAT1 저해 활성을 갖는 신규 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 통풍, 고요산혈증, 고혈압증, 간질성 신장염 등의 신장 질환, 당뇨병, 동맥경화증, 또는 레쉬·니한 증후군 등, URAT1 이 관여하는 질환의 치료 또는 예방약을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 또 하나의 과제는, URAT1 저해 활성을 갖는 URAT1 저해약 또는 의약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구한 결과, 이하의 발명에 도달하였다. 즉, 본 발명은, 하기 식 (I) 로 나타내는 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이다. 또한, 본 발명의 피라진 유도체 및 그 의약상 허용되는 염, 그리고 그들의 용매화물은, 우수한 URAT1 저해 활성을 갖는다.

[화학식 1]

[식 중,

X¹ 은, 질소 원자 또는 CH 를 나타내고,

R¹ 은, 수소 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기, C₂ ∼ C₆ 알케닐기, C₂ ∼ C₆ 알키닐기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 시아노기, C₂ ∼ C₇ 알킬카르보닐기, C₁ ∼ C₆ 알킬술포닐기, 니트로기, 아미노기, 디(C₁ ∼ C₆ 알킬)아미노기, 포르밀기, 수산기, C₁ ∼ C₆ 알콕시기, C₁ ∼ C₆ 알킬티오기, 또는 1 ∼ 3 개의 R^a 로치환되어 있어도 되는 {페닐기 혹은 페녹시기} 를 나타내고,

R^a 는, 할로겐 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기, 또는 C₁ ∼ C₆ 알콕시기를 나타내고,

R² 는, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기, 또는 C₁ ∼ C₆ 알콕시기를 나타내고,

p 는, 0 ∼ 2 중 어느 정수를 나타내고,

R³ 은, 수소 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기, C₂ ∼ C₆ 알케닐기, C₂ ∼ C₆ 알키닐기, C₁ ∼ C₆ 알콕시기, C₂ ∼ C₇ 알킬카르보닐기, C₁ ∼ C₆ 알킬티오기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 시아노기, 페닐기, 피리딜기, 페녹시기, 또는 COOR^b 를 나타내고,

R⁴ 는, 테트라졸릴기, -COOR^c, -CONHSO₂- (C₁ ∼ C₆ 알킬), 또는 이하 중 어느 것으로 나타내는 기를 나타내고,

[화학식 2]

R^b 및 R^c 는, 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C₁ ∼ C₆ 알킬기를 나타내고,

Z 는, 하기 식 Z1 ∼ Z7 로 나타내는 기 중 어느 것을 나타내고,

[화학식 3]

R⁵ 는, 수소 원자 또는 C₁ ∼ C₆ 알킬기를 나타내고,

R⁶ 및 R⁷ 은, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₁ ∼ C₆ 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 니트로기, 혹은 페녹시기를 나타내거나, 또는 R⁶과 R⁷ 이 하나가 되어 C₁ ∼ C₃ 알킬렌디옥시기를 형성하고,

R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, 및 R¹⁵ 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₁ ∼ C₆ 알콕시기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 또는 디(C₁ ∼ C₆ 알킬)아미노기를 나타내고,

R¹⁶ 및 R¹⁷ 은, 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자를 나타내고,

q 및 r 은, 독립적으로, 0 또는 1 을 나타내고,

W 는, 황 원자, 산소 원자, 또는 NR^d 를 나타내고,

R^d 는, 수소 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다.]

또, 본 발명은 상기 식 (I) 로 나타내는 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물, 상기 식 (I) 로 나타내는 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 URAT1 저해제, 그리고, 상기 식 (I) 로 나타내는 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 통풍, 고요산혈증, 고혈압증, 신장 질환, 당뇨병, 동맥경화증, 및 레쉬·니한 증후군 등, URAT1 이 관여하는 질환의 예방제 또는 치료제이다.

본 발명에 의하면, 통풍, 고요산혈증, 고혈압증, 간질성 신장염 등의 신장 질환, 당뇨병, 동맥경화증, 또는 레쉬·니한 증후군 등, URAT1 이 관여하는 질환의 치료 또는 예방제로서 유용한 신규 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 제공된다.

본 명세서에서 단독 또는 조합하여 사용되는 용어를 이하에 설명한다. 특별한 기재가 없는 한, 각 치환기의 설명은, 각 부위에 있어서 공통되는 것으로 한다. 또, 치환기 및 변수의 조합은, 그러한 조합이 화학적으로 안정적인 화합물을 가져오는 경우에만 허용된다. 치환기 자신이 2 개 이상의 기로 치환되는 경우, 이들 다수의 기는, 안정적인 구조가 발생하는 한, 동일한 탄소 또는 상이한 탄소에 존재할 수 있다.

본 발명에 있어서 「할로겐 원자」 란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자를 의미한다.

본 발명에 있어서 「C₁ ∼ C₆ 알킬기」 란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬 또는 분기사슬의 지방족 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기를 구체적인 기로서 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「C₂ ∼ C₆ 알케닐기」 란, 불포화 이중 결합을 갖는 탄소수 2 ∼ 6 개의 직사슬 또는 분기형의 지방족 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 2-부텐-1-일기, 3-부텐-1-일기, 2-펜텐-1-일기, 3-펜텐-1-일기, 4-펜텐-1-일기, 5-헥센-1-일기, 4-헥센-1-일기, 3-헥센-1-일기, 2-헥센-1-일기, 3-메틸-2-부텐-1-일기, 3-메틸-3-펜텐-1-일기, 3-메틸-2-펜텐-1-일기, 4-메틸-3-펜텐-1-일기, 4-메틸-2-펜텐-1-일기, 및 2-메틸-2-펜텐-1-일기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「C₂ ∼ C₆ 알키닐기」 란, 불포화 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 ∼ 6 개의 직사슬 또는 분기형의 지방족 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 에티닐기, 1-프로핀-1-일기, 2-프로핀-1-일기, 2-부틴-1-일기, 3-부틴-1-일기, 2-펜틴-1-일기, 3-펜틴-1-일기, 4-펜틴-1-일기, 5-헥틴-1-일기, 4-헥틴-1-일기, 3-헥틴-1-일기, 및 2-헥틴-1-일기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기」 란, 탄소수 3 ∼ 6 개의 고리형의 지방족 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 및 시클로헥실기를 구체적인 기로서 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「C₁ ∼ C₆ 알콕시기」 란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬, 또는 분기사슬의 지방족 포화 탄화수소옥시기를 의미하며, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기를 구체적인 기로서 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「C₂ ∼ C₇ 알킬카르보닐기」 란, 「C₁ ∼ C₆ 알킬기」 와 카르보닐기로 이루어지는 기를 의미하며, 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, n-펜틸카르보닐기, sec-부틸카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, 이소펜틸카르보닐기, 2-메틸부틸카르보닐기, 3-메틸부틸카르보닐기, 1-에틸프로필카르보닐기, 1,1-디메틸프로필카르보닐기, 1,2-디메틸프로필카르보닐기, 네오펜틸카르보닐기, 4-메틸펜틸카르보닐기, 3-메틸펜틸카르보닐기, 2-메틸펜틸카르보닐기, 1-메틸펜틸카르보닐기, 3,3-디메틸부틸카르보닐기, 2,2-디메틸부틸카르보닐기, 1,1-디메틸부틸카르보닐기, 1,2-디메틸부틸카르보닐기, 1,3-디메틸부틸카르보닐기, 2,3-디메틸부틸카르보닐기, 1-에틸부틸카르보닐기, 2-에틸부틸카르보닐기, 및 n-헥실카르보닐기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「C₁ ∼ C₆ 알킬술포닐기」 란, 「C₁ ∼ C₆ 알킬기」 와 술포닐기로 이루어지는 기를 의미하며, 예를 들어, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, 펜틸술포닐기, 및 헥실술포닐기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「디(C₁ ∼ C₆ 알킬)아미노기」 란, 동일 또는 상이한 2 개의 「C₁ ∼ C₆ 알킬기」 가, 질소 상에 치환한 아미노기를 의미하며, 예를 들어, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디이소부틸아미노기, 디(sec-부틸)아미노기, 디(tert-부틸)아미노기, 디펜틸아미노기, 및 디헥실아미노기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「C₁ ∼ C₆ 알킬티오기」 란, 「C₁ ∼ C₆ 알킬기」 와 티오기로 이루어지는 기를 의미하며, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 네오펜틸티오기, tert-펜틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 헥실티오기, 및 이소헥실티오기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「C₁ ∼C₃ 알킬렌디옥시기」 란, C₁ ∼C₃알킬렌과 2 개의 옥시기로 이루어지는 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸렌디옥시 (-OCH₂O-), 에틸렌디옥시 (-OCH₂CH₂O-), 트리메틸렌디옥시 (-OCH₂CH₂CH₂O-), 및 프로필렌디옥시 (-OCH₂CH(CH₃)O-) 기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「C₁ ∼C₃알킬렌기」 란, 탄소수가 1 ∼ 3 개인 포화의 직사슬 또는 분기형 지방족 탄화수소의 동일한 탄소 원자 혹은 상이한 탄소 원자 2 개로부터 수소 원자 2 개가 소실되어 발생하는 2 가의 기를 의미하며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 및 트리메틸렌기 등을 들 수 있다.

또한, 상기 정의 중, 예를 들어 「C₁」 등의 「C」 는 탄소 원자를 나타내고, 그 뒤에 붙는 숫자는 탄소수를 나타낸다. 예를 들어, 「C₁ ∼ C₆」 은 탄소수 1 부터 탄소수 6 까지의 범위를 나타낸다.

본 발명은, 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물에 관한 것이다.

[화학식 4]

상기 식 (I) 중, X¹ 은, 질소 원자 또는 CH 를 나타낸다. 어느 경우도 바람직하지만, 질소 원자가 보다 바람직하다.

상기 식 (I) 중, R¹ 은, 수소 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기, C₂ ∼ C₆ 알케닐기, C₂ ∼ C₆ 알키닐기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 시아노기, C₂ ∼ C₇ 알킬카르보닐기, C₁ ∼ C₆ 알킬술포닐기, 니트로기, 아미노기, 디(C₁ ∼ C₆ 알킬)아미노기, 포르밀기, 수산기, C₁ ∼ C₆ 알콕시기, C₁ ∼ C₆ 알킬티오기, 1 ∼ 3 개의 R^a 로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 1 ∼ 3 개의 R^a 로 치환되어 있어도 되는 페녹시기를 나타낸다.

R^a 는, 할로겐 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기, 또는 C₁ ∼ C₆ 알콕시기를 나타낸다.

R¹ 로는, 수소 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 수산기, C₁ ∼ C₆ 알콕시기, 페닐기, 또는 페녹시기가 바람직하고, 그 중에서도, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기, 이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 시아노기, 수산기, 페닐기, 또는 페녹시기가 보다 바람직하다.

또, R¹ 의 치환 위치로는, 하기 식 (Ia) 로 나타내는 바와 같이, 메타 위치인 것이 바람직하다.

[화학식 5]

상기 식 (I) 중, R² 는, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기, 또는 C₁ ∼ C₆ 알콕시기를 나타낸다. p 는, 0 ∼ 2 중 어느 정수를 나타낸다.

p 로는 0 이 바람직하다.

상기 식 (I) 중, R³ 은, 수소 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기, C₂ ∼ C₆ 알케닐기, C₂ ∼ C₆ 알키닐기, C₁ ∼ C₆ 알콕시기, C₂ ∼ C₇ 알킬카르보닐기, C₁ ∼ C₆ 알킬티오기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 시아노기, 페닐기, 피리딜기, 페녹시기, 또는 COOR^b 를 나타낸다.

R³ 으로는, 수소 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, 또는 할로겐 원자가 바람직하고, 그 중에서도, 수소 원자, 메틸기, 염소 원자가 보다 바람직하다.

상기 식 (I) 중, R⁴ 는, 테트라졸릴기, -COOR^c, -CONHSO₂- (C₁ ∼ C₆ 알킬), 또는 이하 중 어느 것으로 나타내는 기를 나타내고,

[화학식 6]

R^b 및 R^c 는, 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C₁ ∼ C₆ 알킬기를 나타낸다.

R⁴ 로는, -COOR^c 가 바람직하고, 그 중에서도, 카르복실기가 보다 바람직하다.

상기 식 (I) 중, Z 는, 하기 식 Z1 ∼ Z7 로 나타내는 기 중 어느 것을 나타낸다.

[화학식 7]

Z1 에 있어서, R⁵ 는, 수소 원자 또는 C₁ ∼ C₆ 알킬기를 나타낸다. R⁶ 및 R⁷ 은, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₁ ∼ C₆ 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 니트로기, C₁ ∼C₃ 알킬렌디옥시기, 혹은 페녹시기를 나타내거나, 또는 R⁶ 과 R⁷ 이 하나가 되어 C₁ ∼C₃ 알킬렌디옥시기를 형성한다. R¹⁶ 은, 할로겐 원자를 나타내고, q 는 0 또는 1 을 나타낸다.

Z2 ∼ Z7 에 있어서, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, 및 R¹⁵ 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₁ ∼ C₆ 알콕시기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 또는 디(C₁ ∼ C₆ 알킬)아미노기를 나타내고, W 는, 황 원자, 산소 원자, 또는 NR^d 를 나타내고, R¹⁷ 은, 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자를 나타내고, r 은, 0 또는 1 을 나타낸다. R^d 는, 수소 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, 또는 벤질기를 나타낸다.

Z 로는, Z1 또는 Z2 가 바람직하고, 그 때, W 는 황 원자가 바람직하다.

그 중에서도, Z 는, 하기 식 Z1a 또는 Z2a 가 바람직하다.

[화학식 8]

R⁵ 로는, 수소 원자가 바람직하고, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹ 로는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C₁ ∼ C₆ 알킬기를 나타내는 것이 바람직하다. 수소 원자, 염소 원자, 또는 메틸기를 나타내는 것이 보다 바람직하다. Z1a 의 경우, R⁵ 가 수소 원자, R⁶ 및 R⁷ 이 함께 염소 원자를 나타내는 것이 보다 바람직하다. Z2a 의 경우, R⁸ 및 R⁹ 가 함께 염소 원자를 나타내는 것이 보다 바람직하다.

Z3 으로는, R¹⁰ 과 그 나프탈렌 고리 상에 있어서의 치환 위치는, 2 위치, 4 위치, 8 위치가 바람직하고, R¹⁰ 은, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 시아노기가 바람직하다. 그 중에서도, 2-메틸기, 4-메틸기, 8-메틸기, 4-브로모기, 8-메틸기, 또는 8-브로모기가 바람직하다. r 은, 0 인 것이 바람직하다.

Z4 로는, W 는 황 원자가 바람직하다. R¹¹ 과 그 벤조티오펜, 벤조푸란, 또는 인돌 고리 상에 있어서의 치환 위치는, 4 위치, 5 위치가 바람직하고, R¹¹ 은, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 또는 시아노기가 바람직하다. 그 중에서도, 수소 원자, 4-메틸기, 4-클로로기, 4-브로모기, 4-트리플루오로메틸기, 5-메틸기, 5-클로로기, 또는 5-트리플루오로메틸기가 바람직하다.

Z5 로는, W 는 황 원자가 바람직하다. R¹² 와 그 벤조티오펜, 벤조푸란, 또는 인돌 고리 상에 있어서의 치환 위치는, 수소 원자 또는 5-플루오로기가 바람직하다.

Z6 으로는, W 는 황 원자가 바람직하다. R¹³ 및 R¹⁴ 와 그 티오펜, 푸란, 또는 피롤 고리 상에 있어서의 치환 위치는, 2,4-디클로로 치환이 바람직하다.

Z7 로는, R¹⁵ 는 수소 원자를 나타내는 것이 바람직하다.

상기 식 (I) 중, R¹, R², R³, R⁴, p, Z (R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, q, r, R^d), R^a, R^b, 및 R^c 의 조합으로는, 각각에 대해 상기한 바람직한 기끼리를 조합한 것이 바람직하고, 보다 바람직하다고 한 기를 조합한 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 식 (I) 로 나타내는 피라진 유도체의 구체예로는 이하의 화합물을 들 수 있다.

[표 1-1]

[표 1-2]

[표 1-3]

[표 1-4]

이 중, 바람직한 화합물은, 하기 표에 나타내는 화합물이다.

[표 2]

본 발명은, 식 (I) 로 나타내는 피라진 유도체의 의약상 허용되는 염에도 관한 것이다. 이러한 염으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염；포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염；리신, 아르기닌, 오르니틴, 글루타민산, 아스파르트산 등의 아미노산과의 염；나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속과의 염；칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염；알루미늄, 아연, 철 등의 금속과의 염；메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N-메틸글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 유기 염기와의 염；암모늄염 등을 들 수 있다.

식 (I) 로 나타내는 피라진 유도체의 의약상 허용되는 상기 각종 염은, 당 기술 분야의 통상적인 지식에 기초하여 적절히 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물에는, 식 (I) 로 나타내는 피라진 유도체의 입체 이성체, 라세미체, 및 가능한 모든 광학 활성체도 포함된다. 또, 발명의 화합물은, 각 치환기의 조합에 의해 호변이성체를 발생하는 경우가 있고, 이와 같은 호변이성체도 본 발명의 화합물에 포함된다.

본 발명은, 식 (I) 로 나타내는 피라진 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염의 용매화물에도 관한 것이다. 그러한 용매로는, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF, 및 DMSO 등을 들 수 있다. 특히, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 및 아세트산에틸을 바람직한 것으로서 들 수 있다.

＜일반 합성예＞

상기 식 (I) 로 나타내는 피라진 유도체의 합성은 어떠한 방법으로 실시해도 되지만, 예를 들어, 이하의 스킴 A ∼ D 에 나타내는 바와 같이 합성할 수 있다.

1) 스킴 A

X¹ 이 질소 원자, R⁴ 가 -COOR^c, -CONHSO₂- (C₁ ∼ C₆ 알킬) 인 경우, 하기 스킴 A 로 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 즉, 시판되는 이미다졸 유도체 (A-1) 을 브로모화하여 화합물 (A-2) 를 얻은 후에, 염기·할라이드 화합물을 사용한 반응, 혹은 알코올을 사용한 미츠노부 반응으로 N-알킬화하여 화합물 (A-3) 을 얻는다. 화합물 (A-3) 과 주석 유도체를 사용한 Stille 커플링 반응에 의해, 화합물 (A-4) 를 얻는다. 필요에 따라 에스테르기를 가수 분해함으로써, 화합물 (A-5) 를 얻을 수 있다. 또한 필요에 따라 알킬술폰아미드와의 축합 반응을 실시함으로써, 아실술폰아미드체 (A-6) 을 얻을 수도 있다.

[화학식 9]

스킴 A 에 있어서의 화합물 (A-1) 로부터 (A-2) 로의 브롬화의 바람직한 시약으로는, 브롬 및 N-브로모숙신이미드 (NBS) 를 들 수 있다. 또 본 반응에 있어서의 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 및 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 및 4염화탄소 등의 할로겐 용매, 그리고 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 본 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 반응하지만, 실온 내지 50 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.

화합물 (A-2) 로부터 (A-3) 으로의 N-알킬화는, 염기 및 할라이드 화합물을 사용한 반응, 또는 알코올을 사용한 미츠노부 반응으로 화합물 (A-3) 을 취득할 수 있다. 염기 및 할라이드 화합물을 사용한 경우의 염기로는, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 수소화나트륨을 들 수 있지만, 이 중 바람직한 염기로서 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 및 디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 또 할라이드 화합물로는, 염화물, 브롬화물, 및 요오드화물을 들 수 있지만, 염화물 및 브롬화물을 바람직한 할라이드 화합물로서 들 수 있다. 염기 및 할라이드 화합물 존재하에서의 반응 온도는, 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하지만, 보다 바람직하게는 50 ℃ 내지 120 ℃ 에서 반응시키는 것이 좋다. 또 본 반응에 있어서의 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 및 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 및 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 톨루엔, 자일렌, 그리고 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 또, 화합물 (A-2) 로부터 화합물 (A-3) 으로의 알킬화는, 알코올과의 미츠노부 반응 (Mitsunobu reaction) 으로도 진행된다. 미츠노부 반응의 조건으로는, 불활성인 용매 중, 포스핀 화합물, 축합제, 알코올, 및 화합물 (A-2) 를 반응시킴으로써, 화합물 (A-3) 이 얻어진다. 포스핀으로는, 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 및 트리시클로헥실포스핀 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 트리페닐포스핀을 들 수 있다. 또 축합제로는, 아조디카르복실산디에틸 (DEAD) 및 아조디카르복실산디이소프로필 (DIAD) 을 바람직한 축합제로서 들 수 있다. 본 미츠노부 반응의 반응 온도는, 0 ℃ 내지 100 ℃ 중 어느 것이어도 되지만, 바람직한 반응 온도로는, 실온 내지 80 ℃ 를 들 수 있다. 또 미츠노부 반응의 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 및 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 및 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 디클로로메탄 등의 할로겐 용매, 톨루엔, 자일렌, 그리고 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.

화합물 (A-3) 으로부터 화합물 (A-4) 로의 Stille 커플링 반응은, 화합물 (A-3), 주석 유도체, 팔라듐 촉매, 및 염기를, 반응에 불활성인 용매 중에서 가열시킴으로써 진행된다. 본 반응은, 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 주석 유도체로는, 트리알킬주석 유도체를 바람직한 예로서 들 수 있다. 또 팔라듐 촉매로는, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (PdCl₂(dppf)), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh₃)₄) 등을 사용하는 것이 바람직하다. 또 염기로는, 탄산칼륨 및 탄산세슘을 바람직한 염기로서 들 수 있다. 또 본 반응에 있어서의 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 및 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 및 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 톨루엔, 자일렌, 그리고 이들의 혼합 용매를 사용하는 것이 좋다. 본 반응은 50 ℃ 내지 150 ℃ 에서 반응하면 진행되지만, 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.

화합물 (A-4) 로부터 화합물 (A-5) 로의 가수 분해 반응은, 반응에 불활성인 용매와 물의 혼합 용매 중, 화합물 (A-4) 에 등량, 혹은 소과잉의 염기를 반응시킴으로써 진행된다. 통상적으로 1 ∼ 24 시간 반응시킴으로써 실시된다. 바람직한 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수산화리튬을 들 수 있다. 또 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF), 메탄올, 및 에탄올 등의 알코올류 등의 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 반응시키는 것이 바람직하다.

화합물 (A-5) 로부터 화합물 (A-6) 으로의 축합 반응은, 불활성인 용매 중, 염기 및 축합제 존재하, 화합물 (A-5) 와 알킬술폰아미드를 반응시킴으로써 진행된다. 용매로는, 예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 및 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 및 4염화탄소 등의 할로겐 용매, 아세토니트릴, 그리고 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 바람직한 용매로는 테트라하이드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드, 및 디클로로메탄을 들 수 있다. 염기로는 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 수소화나트륨 등을 들 수 있지만, 바람직한 염기는 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민이다. 축합제에 대해서는, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디페닐인산아지드 (DPPA), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (EDCI 또는 WSC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트 (TATU) 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 WSC 이다. 반응 온도는, 0 ℃ 내지 100 ℃ 중 어느 것이어도 되지만, 바람직한 반응 온도로는, 실온 내지 50 ℃ 이다.

2) 스킴 B

X¹ 이 질소 원자, R⁴ 가 -COOR^c, -CONHSO₂- (C₁ ∼ C₆ 알킬) 인 경우, 하기 스킴 B 와 같이 합성할 수 있다. 즉, 화합물 (B-1) 과 화합물 (B-2) 를 사용한 이미다졸 고리 형성 반응에 의해 화합물 (B-3) 을 얻은 후, 염기·할라이드 화합물을 사용한 반응, 또는 알코올을 사용한 미츠노부 반응으로 N-알킬화를 실시하고, 화합물 (B-4) 를 얻는다. 필요에 따라, 스킴 A 와 동일하게 에스테르기를 가수 분해함으로써, 화합물 (B-5) 를 얻을 수 있다. 또, R³ 이 수소 원자인 경우, 다른 루트로서 용이하게 합성 가능한 화합물 (B-6) 의 N-알킬화 반응에 의해 화합물 (B-7) 을 얻은 후에, 브로모화 반응에 의해 화합물 (B-8) 로 하고, 또한 팔라듐을 사용한 알코올 중에서의 CO 삽입 반응에 의해 화합물 (B-4) 를 얻을 수도 있다.

[화학식 10]

여기서, 화합물 (B-1) 과 화합물 (B-2) 를 사용한 이미다졸 고리 형성 반응에 있어서는, 예를 들어, 아세트산 중, 2 등량 이상, 바람직하게는 10 등량 이상의 아세트산암모늄 존재하, 화합물 (B-1) 과 화합물 (B-2) 를 가열함으로써 진행된다. 본 반응의 반응 온도는, 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하지만, 보다 바람직하게는 50 ℃ 내지 120 ℃ 에서 반응시키는 것이 좋다. 화합물 (B-3) 의 N-알킬화 반응, 화합물 (B-4) 의 가수 분해 반응은, 스킴 A 에 기재된 조건으로 실시하는 것이 바람직하다.

화합물 (B-6) 으로부터 화합물 (B-7) 로의 N-알킬화 반응과 화합물 (B-7) 로부터 화합물 (B-8) 로의 브로모화는, 스킴 A 에 기재된 조건으로 실시하는 것이 바람직하다. 화합물 (B-8) 로부터 화합물 (B-4) 로의 CO 삽입 반응은, 알코올 용매 중, 팔라듐 촉매, 염기 및 화합물 (B-8) 을 사용하여 CO 분위기하에서 가열함으로써 진행된다. 알코올 용매에 대해서는, 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다. 팔라듐 촉매에 대해서는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (PdCl₂(dppf)), 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh₃)₄) 등이 바람직하다. 염기는 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민이 바람직하다. 본 반응의 반응 온도는, 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 50 ℃ 내지 90 ℃ 이다.

3) 스킴 C

X¹ 이 탄소 원자, R³ 이 수소 원자, 또는 C₁ ∼ C₆ 알킬기, R⁴ 가 COOR^C, 또는 아크릴산인 경우, 하기 스킴 C 와 같이 합성할 수 있다. 즉, 카르복실산의 경우, 공지된 피롤 유도체 (C-1) 의 N-알킬화에 의해 화합물 (C-2) 를 얻은 후, 2-(트리부틸스타닐)피라진 유도체와의 Stille 커플링 반응에 의해 화합물 (C-3) 을 얻는다. 이어지는 산화 반응에 의해, 목적으로 하는 화합물 (C-4) 를 얻을 수 있다. 필요에 따라 알킬술폰아미드와의 축합 반응을 실시함으로써, 아실술폰아미드체 (C-5) 를 얻을 수 있다. 또, 아크릴산에 대해서는, 화합물 (C-3) 에 대하여 호너·에몬즈 (Horner-Emmons) 반응을 실시하고, 화합물 (C-6) 으로 한 후, 가수 분해함으로써 화합물 (C-7) 을 얻을 수 있다.

[화학식 11]

스킴 C 에 있어서의 화합물 (C-1) 로부터 화합물 (C-2) 로의 N-알킬화 반응, 이어지는 화합물 (C-2) 의 Stille 커플링 반응에 대해서는, 스킴 A 에서 기재한 조건으로 실시하는 것이 바람직하다. 또, 화합물 (C-3) 의 산화 반응은, 피닉크 산화 (Pinnick oxidation) 반응이 널리 알려져 있으며, 2-메틸-2-부텐 존재하, 아염소산나트륨과 인산2수소나트륨을 사용하는 조건이 바람직하다. 반응 용매로는, 테트라하이드로푸란 (THF), tert-부탄올 및 프로판올 등의 알코올류와 물의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 또, 반응 온도로는 실온 내지 50 ℃ 가 바람직하다. 화합물 (C-3) 으로부터 화합물 (C-6) 으로의 호너·에몬즈 반응은, THF 중, 수소화나트륨 혹은 nBuLi 등의 염기 존재하, 화합물 (C-3) 과 디에틸포스포노아세트산에틸을 반응시킴으로써 진행된다. 반응 온도로는 0 ℃ 내지 실온이 바람직하다. 이어지는 가수 분해는, 스킴 A 에서 기재한 조건으로 실시하는 것이 바람직하다.

4) 스킴 D

X¹ 이 질소 원자, R⁴ 가 테트라졸릴기, 아크릴산 또는 티오메틸프로판산인 경우, 하기 스킴 D 와 같이 실시할 수 있다. 즉, 테트라졸체에 대해서는, 상기 스킴 B 에 기재된 화합물 (B-8) 과 동일한 방법에 의해 얻어지는 화합물 (D-1) 에 대하여 팔라듐을 사용하여 시아노기를 도입하고, 화합물 (D-2) 로 하고, 계속해서 시아노기를 아지화나트륨을 사용하여 테트라졸릴기로 변환함으로써 화합물 (D-3) 을 얻을 수 있다. 아크릴산의 경우에는, 화합물 (D-1) 에 대하여 Heck 반응을 실시하고, 화합물 (D-4) 로 한 후, 가수 분해 반응에 의해 화합물 (D-5) 를 얻을 수 있다. 티오메틸프로판산의 경우에는, 팔라듐을 사용하여 SH 기를 도입하고, 화합물 (D-6) 으로 한 후, S-알킬화를 실시하고, 화합물 (D-7) 로 하고, 마지막으로 가수 분해에 의해 화합물 (D-8) 을 얻을 수 있다.

[화학식 12]

화합물 (D-1) 로부터 화합물 (D-2) 로의 시아노화 반응은, DMF 중, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (PdCl₂(dppf)), 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh₃)₄) 등의 팔라듐 촉매와 Zn(CN)₂ 와 가열시키는 조건이 바람직하다. 본 반응은 50 ℃ 내지 150 ℃ 에서 반응하지만, 바람직하게는 80 ℃ 내지 100 ℃ 이다. 화합물 (D-2) 로부터 화합물 (D-3) 으로의 변환은 DMF 중, 트리에틸아민염산염과 아지화나트륨을 사용하여 반응시키는 조건이 바람직하다. 본 반응은 100 ℃ 내지 170 ℃ 에서 반응하지만, 바람직하게는 120 ℃ 내지 150 ℃ 이다.

화합물 (D-1) 로부터 화합물 (D-4) 로의 Heck 반응은, 아세토니트릴, 또는 DMF 나 DMA 등의 아미드계 용매 중, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (PdCl₂(dppf)), 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh₃)₄) 등의 팔라듐 촉매, 탄산칼륨, 아세트산칼륨, 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민 등의 염기, 화합물 (D-1) 과 아크릴산에스테르를 사용하여, 가열 조건하에서 진행된다. 본 반응은 실온 내지 150 ℃ 에서 진행되지만, 바람직하게는 80 ℃ 내지 140 ℃ 이다. 가수 분해에 대해서는, 스킴 A 에서 기재한 조건으로 실시하는 것이 바람직하다.

화합물 (D-1) 로부터 화합물 (D-6) 으로의 SH 기의 도입에 대해서는, Org. Lett. 2004, 6, 4587-4590. 혹은 Org. Lett. 2007, 9, 3687-3689. 의 문헌을 참고로, 질소 분위기하, 화합물 (D-1), 2-에틸헥실 3-메르캅토프로피오네이트, Pd₂(dba)₃, Xantphos, 및 디이소프로필에틸아민을 1,4-디옥산 중에서 가열함으로써 알킬티오기를 도입한 후에, 염기성 조건하에서 베타 탈리 반응을 실시함으로써 화합물 (D-6) 이 얻어진다. 베타 탈리 반응에 대해서는, 실온하, DMF 중에서 소과잉량의 KOtBu 를 사용하는 조건이 바람직하다. 화합물 (D-6) 으로부터 화합물 (D-7) 로의 S-알킬화에 대해서는, 스킴 A 의 N-알킬화와 동일한 조건으로 실시하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 염기 및 할라이드 화합물을 사용한 조건이다. 가수 분해에 대해서는, 스킴 A 에서 기재한 조건으로 실시하는 것이 바람직하다.

본 발명의, 식 (I) 로 나타내는 피라진 유도체, 및 그 의약상 허용되는 염, 그리고 그들의 용매화물은, URAT1 저해제로서 사용할 수 있다. 또, URAT1 저해제로서 임상에서 응용 가능한, 통풍, 고요산혈증, 고혈압증, 간질성 신장염 등의 신장 질환, 당뇨병, 동맥경화증, 및 레쉬·니한 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 질환을 위한 예방제 또는 치료제로서 사용할 수 있다.

본 발명의 피라진 유도체 혹은 그들의 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 통풍, 고요산혈증 등의 치료제 또는 예방제는, 통상적으로 제제화에 사용되는 담체나 부형제, 기타 첨가제를 사용하여 조제된다. 제제용의 담체나 부형제로는, 고체 또는 액체 어느 것이어도 되고, 예를 들어 유당, 스테아르산마그네슘, 스타치, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참기름, 카카오 버터, 에틸렌글리콜 등이나 그 외 상용의 것을 들 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 혹은 정주, 근주 등의 주사제, 좌제, 경피 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 된다.

본 발명에 있어서, 「예방」 이란, 아직 이환 또는 발증을 하고 있지 않은 개체에 있어서, 이환 또는 발증을 미리 막는 것이며, 「치료」 란, 이미 이환 또는 발증한 개체에 있어서, 질환이나 증상을 치유, 억제 또는 개선시키는 것을 말한다.

본 발명의 URAT1 저해제, 치료제, 또는 예방제에 있어서의 유효 성분의 유효량은, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도에 따라 상이하지만, 통상적으로 0.1 ∼ 100 ㎎/일 정도이고, 투여 횟수는 통상적으로 1 ∼ 3 회/일의 투여를 1 ∼ 7 회/주이며, 이와 같은 조건을 만족하도록 제제를 조제하는 것이 바람직하다. 그러나, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또 상기의 범위를 초과하는 투여량이 필요한 경우도 있다.

실시예

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이것에 의해 한정되는 것은 아니다. 또, 본 발명에 있어서의 약호는 이하와 같다.

DMF = N,N-디메틸포름아미드

THF = 테트라하이드로푸란

NBS = N-브로모숙신이미드

NCS = N-클로로숙신이미드

DEAD = 아조디카르복실산디에틸

DIAD = 아조디카르복실산디이소프로필

PdCl₂(dppf) = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)

PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂ = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 착물

BSA = N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드

AIBN = 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)

단리된 신규 화합물의 구조는, ¹H-NMR 및/또는 전자 스프레이원을 구비한 단일 4 중극 장치 (single quadrupole instrumentation) 를 사용하는 질량 분석, 그 외 적절한 분석법에 의해 확인하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆, CDCl₃, 또는 CD₃OD) 을 측정한 것에 대해서는, 그 화학 시프트 (δ：ppm) 및 커플링 정수 (定數) (J：Hz) 를 나타낸다. 질량 분석의 결과에 대해서는, [M＋H]^＋, 즉 화합물 분자 질량 (M) 에 프로톤 (H^＋) 이 부가한 값으로서 관측된 측정값을 나타낸다. 또, [M―H]^- 는, 화합물 분자량 (M) 으로부터 프로톤 (H^＋) 이 괴리한 값으로서 관측된 측정값을 나타낸다. 또한, 이하의 약호는 각각 다음의 것을 나타낸다.

s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, brs = broad singlet, m = multiplet.

이하의 실시예의 방법에 따라 합성된 화합물에 대해, 또한 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석, 및 전자 스프레이 이온원을 구비한 비행 시간형 질량 분석계 (TOF-MS：Time Of Flight-Mass Spectroscopy) 를 사용하는 질량 분석법에 의해도 분석을 실시하였다.

하기 분석 조건에 대한 HPLC 분석에 있어서의 화합물의 유지 시간 (단위：분) 을, HPLC 유지 시간으로서 나타낸다.

HPLC 측정 조건

측정 장치：Hewlett-Packard 1100HPLC

칼럼：Imtakt Cadenza CD-Cl8 100 ㎜ × 4.6 ㎜ 3 ㎛

UV：PDA 검출 (254 ㎚)

칼럼 온도：40 도

그래디언트 조건：

용매：A：H₂O/아세토니트릴 = 95/5

0.05 ％ TFA (트리플루오로아세트산)

B：H₂O/아세토니트릴 = 5/95

0.05 ％ TFA (트리플루오로아세트산)

유속：1.0 ㎖/분

구배：0 ∼ 1 분, 용매 B：2 ％ 용매 A：98 ％

1 ∼ 14 분, 용매 B：2 ％ → 100 ％ 용매 A：98 ％ → 0 ％

14 ∼ 17 분, 용매 B：100 ％ 용매 A：0 ％

17 ∼ 19 분, 용매 B：100 ％ → 2 ％ 용매 A：0 ％ → 98 ％

또, 질량 분석의 결과에 대해서는, 이하에 나타내는 장치 및 분석 조건에 의해 관측된 [M＋H]^＋ 의 값 (Obs. Mass：즉 화합물의 분자 질량 (M) 에 프로톤 (H^＋) 이 부가한 실측값), [M＋H]^＋ 의 계산값 (Pred. Mass) 과 함께, 실측된 [M＋H]^＋ 의 값으로부터 산출된 조성식 (Formula) 도 나타낸다. 또, 경우에 따라, [M―H]^- 의 값 (Obs. Mass：즉 화합물의 분자 질량 (M) 으로부터 프로톤 (H^＋) 이 괴리한 실측값), [M―H]^- 의 계산값 (Pred. Mass) 과 함께, 실측된 [M―H]^- 의 값으로부터 산출된 조성식 (Formula) 을 나타낸다.

TOF-MS 측정 조건

질량 분석 장치：시마즈 제작소 LCMS-IT-TOF

LC：Prominence

칼럼：Phenomenex Synergi Hydro-RP 4.0 ㎜ × 20 ㎜ 2.5 ㎛

UV：PDA 검출 (254 ㎚)

유량：0.6 ㎖/분

칼럼 온도：40 도

검출 전압：1.63 ㎸ ([M＋H]^＋ 검출의 경우), ―1.63 ㎸ ([M―H]^- 검출의 경우)

그래디언트 조건：

용매：A：H₂O/아세토니트릴 = 95/5

0.1 ％ HCO₂H

B：H₂O/아세토니트릴 = 5/95

0.1 ％ HCO₂H

유속：0.5 ㎖/분

구배：0 ∼ 0.2 분, 용매 B：2 ％ 용매 A：98 ％

0.2 ∼ 2.5 분, 용매 B：2 ％ → 100 ％ 용매 A：98 ％ → 0 ％

2.5 ∼ 3.8 분, 용매 B：100 ％ 용매 A：0 ％

3.8 ∼ 4.0 분, 용매 B：100 ％ → 2 ％ 용매 A：0 ％ → 98 ％

4.0 ∼ 5.0 분, 용매 B：2 ％ 용매 A：98 ％

[ 실시예 1] 1-(2,5- 디클로로 벤질)-4- 메틸 -2-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-5- 카르복실산 (화합물 A1) 의 제조 ( 스킴 A)

[화학식 13]

(1) 에틸 5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (Sigma-Aldrich 사 제조) (7.5 g, 48.7 m㏖) 를 아세토니트릴 (120 ㎖) 에 용해하고, 거기에 N-브로모숙신이미드 (10.4 g, 58.4 m㏖) 를 첨가하여 실온하 3 시간 교반하였다. 반응 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 2-브로모-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (3.6 g) 를 얻었다.

(2) 에틸 2-브로모-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (2.75 g, 11.8 m㏖) 를 DMF (20 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (3.26 g, 23.6 m㏖) 과 2,5-디클로로벤질브로마이드 (3.4 g, 14.2 m㏖) 를 첨가하여 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 후, 물 (50 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 2 번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 2-브로모-1-(2,5-디클로로벤질)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (1.72 g) 를 얻었다.

(3) 에틸 2-브로모-1-(2,5-디클로로벤질)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (80 ㎎, 0.204 m㏖), 2-(트리부틸스타닐)피라진 (와코 쥰야쿠 공업 주식회사 제조) (151 ㎎, 0.409 m㏖), PdCl₂(dppf) (44.8 ㎎, 0.061 m㏖), 탄산세슘 (133 ㎎, 0.408 m㏖) 을 1,4-디옥산 (1 ㎖) 에 용해하고, 그 용액을 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 후, 물 (50 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 2 번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 1-(2,5-디클로로벤질)-4-메틸-2-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (7.6 ㎎) 를 얻었다.

(4) 에틸 1-(2,5-디클로로벤질)-4-메틸-2-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (7.6 ㎎) 를 THF (1 ㎖) 와 메탄올 (1 ㎖) 의 혼합 용매에 녹이고, 그 용액에 2 M 수산화나트륨 수용액 (0.2 ㎖, 0.4 m㏖) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 3 시간, 가열 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 2 M 염산 (0.2 ㎖, 0.4 m㏖) 을 첨가하고, 감압 농축하였다. 농축 후에 얻어진 잔류물을 통상적인 방법에 의해 정제함으로써, 1-(2,5-디클로로벤질)-4-메틸-2-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (화합물 A 1,3.99 ㎎) 을 얻었다.

[ 실시예 2] 1-(2,5- 디클로로 벤질)-4- 메틸 -2-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-5- 카르복실산 (화합물 A1) 의 제조 ( 스킴 B)

[화학식 14]

(1) 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (와코 쥰야쿠 공업 주식회사 제조) (11.1 g, 31.9 m㏖) 를 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하, 아세틸클로라이드 (와코 쥰야쿠 공업 주식회사 제조) (2.5 ㎖, 35.0 m㏖) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (BSA) (9.74 ㎖, 40.0 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 후, 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 수상을 디클로로메탄으로 2 번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 에틸 3-옥소-2-(트리페닐포스포라닐리덴)부타노에이트 (6.63 g) 를 얻었다.

(2) 에틸 3-옥소-2-(트리페닐포스포라닐리덴)부타노에이트 (6.63 g, 17.0 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (70 ㎖) 과 물 (50 ㎖) 로 용해시키고, 빙랭하, 퍼옥시1황산칼륨 (OXONE) (12.5 g, 20.3 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 후, 테트라하이드로푸란을 감압 증류 제거하고, 수상을 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 3 번 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 얻어지는 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 에틸 2,3-디옥소부타노에이트 (1.29 g) 를 얻었다.

(3) 에틸 2,3-디옥소부타노에이트 (2.9 g, 20.0 m㏖), 피라진알데히드 (2.02 g, 18.7 m㏖), 아세트산암모늄 (14.4 g, 187 m㏖) 을 톨루엔 (35 ㎖) 과 물 (7 ㎖) 로 용해시키고, 70 ℃ 에서 3 시간 가열 교반하였다. 반응 후, 톨루엔을 농축하고, 물을 첨가하여 발생한 고체를 여과 채취함으로써, 에틸 4-메틸-2-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (1.62 g) 를 얻었다.

(4) 에틸 4-메틸-2-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (647 ㎎, 2.78 m㏖), 2,5-디클로로벤질알코올 (740 ㎎, 4.18 m㏖), 트리페닐포스핀 (1.1 g, 4.19 m㏖) 을 THF (10 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 냉각하, DEAD (40 ％ solution, 1.5 ㎖, 4.18 m㏖) 를 적하한 후, 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 1-(2,5-디클로로벤질)-4-메틸-2-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (1.0 g) 를 얻었다.

마지막으로, 실시예 1 에 기재된 조건을 이용하여 가수 분해함으로써 A1 은 동일하게 합성할 수 있다.

[ 실시예 3] 1-(2,5- 디클로로 벤질)-2-(피라진-2-일)-1H-피롤-5-카르복실산 ( 화합물 A15) 의 제조 ( 스킴 C)

[화학식 15]

(1) 문헌 기재 (예를 들어, 캐나디안·저널·케미스트리, 1995년, 73 권, 675-684 페이지) 의 2-브로모-1H-피롤-5-카르발데히드 (1 g, 5.75 m㏖), 2,5-디클로로벤질브로마이드 (1.8 g, 7.47 m㏖) 를 DMF (5 ㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (1.59 g, 11.49 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 3 시간, 가열 교반하였다. 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출을 실시하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 2-브로모-1-(2,5-디클로로벤질)-1H-피롤-5-카르발데히드 (1.8 g) 를 얻었다.

(2) 2-브로모-1-(2,5-디클로로벤질)-1H-피롤-5-카르발데히드 (150 ㎎, 0.45 m㏖), 2-(트리부틸스타닐)피라진 (와코 쥰야쿠 공업 주식회사 제조) (249 ㎎, 0.676 m㏖), 탄산세슘 (294 ㎎, 0.90 m㏖), PdCl₂(dppf) (82 ㎎, 0.113 m㏖) 에 디옥산 (1 ㎖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 5 시간 가열 교반하였다. 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 1-(2,5-디클로로벤질)-2-(피라진-2-일)-1H-피롤-5-카르발데히드 (64 ㎎) 를 얻었다.

(3) 1-(2,5-디클로로벤질)-2-(피라진-2-일)-1H-피롤-5-카르발데히드 (64 ㎎, 0.193 m㏖) 와 2-메틸-2-부텐 (95 ㎎, 1.35 m㏖) 을 THF (1 ㎖), tert-부탄올 (1 ㎖) 의 혼합 용매에 녹이고, 여기에 아염소산나트륨 (148 ㎎, 1.64 m㏖), 인산2수소나트륨·2수화물 (195 ㎎, 1.25 m㏖) 의 혼합물의 수용액 (2 ㎖) 을 적하하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 후, 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조 후에 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 HPLC 에 의해 정제하고, 1-(2,5-디클로로벤질)-2-(피라진-2-일)-1H-피롤-5-카르복실산 (38 ㎎) 을 얻었다.

[실시예 4 ∼ 16]

상기의 실시예 1 내지 실시예 3 중 어느 실시예, 및 일반 합성법에 기재한 스킴 A ∼ D 의 합성법을 참고로 하여, 화합물 번호 A2 ∼ A14 를 합성하였다.

[표 3-1]

[표 3-2]

또한, 표 중, 「[M―H]^-」 라고 기재되어 있는 란의 수치는, 상기에 나타내는 장치 및 분석 조건에 의해 관측된 「M-H」^- 의 값을 나타내는 것이다.

[실시예 17] 인간 URAT1 발현 세포를 사용한 요산 수송 저해 시험

시험 화합물을 DMSO (시그마사 제조) 에 20 mM 의 농도가 되도록 용해한 후, 사용시의 목적으로 하는 농도로 조제하여 사용하였다.

인간 URAT1 (hURAT1) 완전 길이 cDNA (Origene 사 제조, NCBI Reference Sequence：NM＿144585) 를 발현 벡터 pCMV6-Kan/Neo (Origene 사 제조) 에 서브 클로닝하고, 리포펙타민 2000 (인비트로젠사 제조) 을 사용한 리포솜법에 의해, 인간 URAT1 유전자를 인간 태아 신장 유래 세포 (HEK293 세포) 에 도입하고, geneticin 내성에 의해 인간 URAT1 유전자를 발현한 HEK293 세포를 선별하였다. ¹⁴C 로 표지된 요산이 세포 내에 수송되는 것을 지표로, 인간 URAT1 유전자가 기능을 발현하고 있는 것을 확인하였다.

인간 URAT1 발현 HEK293 세포를, 24 구멍 세포 배양 디쉬에 3 × 10⁵ 개/㎖/well 이 되도록 파종하고, 10 ％ 소 태아 혈청을 포함하는 둘베코 개변 이글 배지 (D-MEM 배지) 에서 37 ℃, 2 일간 배양한 후, 이하의 요산 수송 저해 시험을 실시하였다.

각 well 로부터 배지를 흡인 제거한 후, 세포를 Hanks' Balanced Salt Solution (HBSS) 중의 NaCl 을 Na-gluconate 로 치환한 용액 (이하, HBSS/Na-gluconate) 과 치환하고, 37 ℃ 에서 약 10 분간 프리인큐베이션하였다. HBSS/Na-gluconate 를 흡인 제거한 후, 미리 37 ℃ 로 가온한 표 4 에 기재된 각종 농도의 실시예 화합물과 방사성 리간드 (¹⁴C 로 표지된 요산；최종 농도 25 μM) 를 포함하는 ¹⁴C-요산 용액을 첨가하고, 37 ℃ 에서 5 분간 인큐베이션하고 도입 반응을 실시하였다. 반응 후, ¹⁴C-요산 용액을 흡인 제거하고, 빙랭한 HBSS 로 3 회 세정하였다. 인간 URAT1 발현 HEK293 세포를 0.2 ㏖/ℓ 의 NaOH 수용액으로 용해 (이하, 세포 샘플) 하여 well 로부터 채취하고, 세포 샘플과 액체 신틸레이션 칵테일 ULTIMA GOLD (퍼킨 엘머사 제조) 를 혼화하고, 액체 신틸레이션 카운터 (베크만·쿨터사 제조) 로 방사 활성을 측정하였다.

URAT1 특이적인 요산 수송을 나타내는 방사 활성 (실시예 화합물 무첨가 (DMSO 첨가) 에서의 인간 URAT1 발현 세포 HEK293 세포에 있어서의 방사 활성) 을 100 ％ 로 하여, 실시예 화합물 각 농도에 있어서의 요산 수송률 (％ of control uptake) 을 산출하고, 요산 수송률이 50 ％ 로 저해되는 실시예 화합물 농도 (IC₅₀) 를 구하였다. 그 결과를 다음의 표에 나타낸다. 또한, 표 중의 기호 (*, **, ***) 는 이하의 저해 활성값을 나타낸다.

IC₅₀ ≤ 0.2 μM：***

0.2 μM ＜ IC₅₀ ≤ 2 μM：**

2 μM ＜ IC₅₀ ≤ 20 μM：*

[표 4]

[실시예 18] 검은머리카푸친 약효 평가 시험

검은머리카푸친에 0.5 ％ 메틸셀룰로오스액에 현탁한 시험 화합물 (3 ㎎/㎏ ∼ 30 ㎎/㎏) 을 디스포저블 카테터 및 주사통을 사용하여 비강으로부터 위 내에 투여하였다. 투여 전, 투여 후 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 12 시간 및 24 시간에 혈액을, 투여 직후부터 4 시간, 투여 후 4 시간 내지 8 시간, 투여 후 8 시간 내지 16 시간, 투여 후 16 시간 내지 24 시간 사이의 요 샘플을 채취하였다. 채취한 혈액과 요 샘플 중의 요산 및 크레아티닌의 농도를 자동 분석 장치 (닛폰 전자 주식회사) 에 의해 측정하였다. 요산은 L 타입 와코 UA·F (와코 쥰야쿠 공업), 크레아티닌은 L 타입 와코 크레아티닌·F (와코 쥰야쿠 공업) 를 사용하여 측정하였다. 혈중 및 요 중의 요산 농도로부터 요산 클리어런스를, 마찬가지로 크레아티닌 농도로부터 크레아티닌 클리어런스를 산출하고, 요산 배설률을 하기 식에 의해 구하였다.

요산 배설률 (％) = (요산 클리어런스/크레아티닌 클리어런스) × 100

본 시험에 있어서, 화합물 A11 의 우수한 요산 배설 촉진 작용이 확인되었다.

이상의 결과로부터, 본 발명의 피라진 유도체가 우수한 요산 배설 촉진 작용을 갖는 것이 나타난다.

산업상 이용가능성

본 발명의 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은 의약품으로서 사용된다.

Claims

하기 식 (I) 로 나타내는 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
[화학식 1]

[식 중,
X¹ 은 질소 원자 또는 CH 를 나타내고,
R¹ 은 수소 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기, C₂ ∼ C₆ 알케닐기, C₂ ∼ C₆ 알키닐기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 시아노기, C₂ ∼ C₇ 알킬카르보닐기, C₁ ∼ C₆ 알킬술포닐기, 니트로기, 아미노기, 디(C₁ ∼ C₆ 알킬)아미노기, 포르밀기, 수산기, C₁ ∼ C₆ 알콕시기, C₁ ∼ C₆ 알킬티오기, 또는 1 ∼ 3 개의 R^a 로 치환되어 있어도 되는 {페닐기 혹은 페녹시기} 를 나타내고,
R^a 는 할로겐 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기, 또는 C₁ ∼ C₆ 알콕시기를 나타내고,
R² 는 C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기, 또는 C₁ ∼ C₆ 알콕시기를 나타내고,
p 는 0 ∼ 2 중 어느 정수를 나타내고,
R³ 은 수소 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기, C₂ ∼ C₆ 알케닐기, C₂ ∼ C₆ 알키닐기, C₁ ∼ C₆ 알콕시기, C₂ ∼ C₇ 알킬카르보닐기, C₁ ∼ C₆ 알킬티오기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 시아노기, 페닐기, 피리딜기, 페녹시기, 또는 COOR^b 를 나타내고,
R⁴ 는 테트라졸릴기, -COOR^c, -CONHSO₂- (C₁ ∼ C₆ 알킬), 또는 이하 중 어느 것으로 나타내는 기를 나타내고,
[화학식 2]

R^b 및 R^c 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C₁ ∼ C₆ 알킬기를 나타내고,
Z 는 하기 식 Z1 ∼ Z7 로 나타내는 기 중 어느 것을 나타내고,
[화학식 3]

R⁵ 는 수소 원자 또는 C₁ ∼ C₆ 알킬기를 나타내고,
R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₁ ∼ C₆ 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 니트로기, 혹은 페녹시기를 나타내거나, 또는 R⁶ 과 R⁷ 이 하나가 되어 C₁ ∼C₃ 알킬렌디옥시기를 형성하고,
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, 및 R¹⁵ 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₁ ∼ C₆ 알콕시기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 또는 디(C₁ ∼ C₆ 알킬)아미노기를 나타내고,
R¹⁶ 및 R¹⁷ 은 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자를 나타내고,
q 및 r 은 독립적으로, 0 또는 1 을 나타내고,
W 는 황 원자, 산소 원자, 또는 NR^d 를 나타내고,
R^d 는 수소 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, 또는 벤질기를 나타낸다.]
제 1 항에 있어서,
X¹ 이 질소 원자를 나타내는, 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
제 1 항에 있어서,
X¹ 이 CH 를 나타내는, 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹ 이 수소 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, C₃ ∼ C₆ 시클로알킬기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 수산기, C₁ ∼ C₆ 알콕시기, 페닐기, 또는 페녹시기로 나타내는, 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹ 이 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기, 이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 시아노기, 수산기, 페닐기, 또는 페녹시기로 나타내는, 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 식 (Ia)
[화학식 4]

[식 중, X¹, R¹, R², R³, R⁴, p, 및 Z 의 정의는 전술과 동일하다.]
로 나타내는, 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 이 수소 원자, C₁ ∼ C₆ 알킬기, 또는 할로겐 원자인, 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 이 수소 원자, 메틸기, 또는 염소 원자인, 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴ 가 -COOR^c 인, 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴ 가 카르복실기인, 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
Z 가 Z1 또는 Z2 를 나타내고, W 는 황 원자를 나타내는, 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
Z 가 하기 식 Z1a 또는 Z2a
[화학식 5]

[식 중, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹ 의 정의는 전술과 동일하다.]
로 나타내는 기를 나타내는, 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵ 가 수소 원자를 나타내고, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹ 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C₁ ∼ C₆ 알킬기를 나타내는, 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
p 가 0 을 나타내는, 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
이하의 (1) 내지 (14) 의 화합물에서 선택되는 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(1) 1-(2,5-디클로로벤질)-4-메틸-2-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복실산
(2) 1-(2,5-디클로로벤질)-4-메틸-2-(6-메틸피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복실산
(3) 1-(2,5-디클로로벤질)-2-(6-에틸피라진-2-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산
(4) 1-(2,5-디클로로벤질)-4-메틸-2-(6-페닐피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복실산
(5) 1-(2,5-디클로로벤질)-2-(6-메톡시피라진-2-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산
(6) 1-(2,5-디클로로벤질)-4-메틸-2-(6-페녹시피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복실산
(7) 1-(2,5-디클로로벤질)-2-(6-에톡시피라진-2-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산
(8) 2-(6-시아노피라진-2-일)-1-(2,5-디클로로벤질)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산
(9) 1-(2,5-디클로로벤질)-2-(6-이소프로필피라진-2-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산
(10) 2-(6-시클로프로필피라진-2-일)-1-(2,5-디클로로벤질)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산
(11) 1-((2,5-디클로로티오펜-3-일)메틸)-4-메틸-2-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복실산
(12) 1-((2,5-디클로로티오펜-3-일)메틸)-4-메틸-2-(6-메틸피라진-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복실산
(13) 1-벤질-2-(6-(2-플루오로-6-메톡시페녹시)피라진-2-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산
(14) 1-(2,5-디클로로벤질)-2-(피라진-2-일)-1H-피롤-5-카르복실산
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 URAT1 저해제.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 피라진 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 통풍, 고요산혈증, 고혈압증, 신장 질환, 당뇨병, 동맥경화증, 또는 레쉬·니한 증후군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 치료제 또는 예방제.