CN106458998A - 吡嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用作痛风、高尿酸血症、高血压症、间质性肾炎等肾疾病、糖尿病、动脉硬化症、或者莱‑萘二氏综合征等、与URAT1相关的疾病的治疗剂或预防剂的式(I)所示的新型吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物。
Description
技术领域
本发明涉及可用作药品的吡嗪衍生物。进一步详细而言，该吡嗪衍生物具有URAT1抑制活性，本发明涉及可用于痛风、高尿酸血症、高血压症、间质性肾炎等肾疾病、糖尿病、动脉硬化症、或者莱-萘二氏综合征等、与URAT1相关的疾病的治疗或预防的吡嗪衍生物及其药学上可接受的盐、以及它们的溶剂化物。
背景技术
尿酸是嘌呤体在肝脏分解而生成的最终产物。生物体内的尿酸的主要排泄通路是肾脏，约2/3被排泄到尿中，剩余的通过粪便被排泄。健康人的血液中尿酸值得以维持，但尿酸的产生变得过量，或者尿酸的排泄降低会造成高尿酸血症。
血液中尿酸值为高的状态的高尿酸血症是引起痛风、尿路结石的原因，进一步也认为是导致肾病、动脉硬化的原因之一。另外，近年来，血液中尿酸值越高，代谢综合征、高血压等生活习惯病、慢性肾脏病等的发病率越高的研究报告日益增加，逐渐认识到是这些疾病的危险因子。因此，期待高尿酸血症的改善与各种疾病的改善相关联(非专利文献1)。
近年来，测定出编码人肾脏尿酸转运体的基因(SLC22A12)。通过本基因编码的转运体(urate transporter 1、URAT1)是属于OAT家族的12次跨膜型分子，在肾脏特异性地发现mRNA，进而发现在人肾脏组织切片的近曲小管管腔侧局部存在。通过使用了非洲爪蟾卵母细胞表达系的实验，表明经由URAT1的尿酸吸收。进而，有报告称，抑制URAT1的丙磺舒(probenecid)或者苯溴马隆(benzbromarone)可以用作高尿酸血症、痛风等治疗剂或预防剂(非专利文献2)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：日本痛风·核酸代谢学会指南修订委员会编 高尿酸血症・痛风的治疗指南 第2版メディカルレビュー社 (2010)( 日本痛風・核酸代謝学会ガイドライン改訂委員会編集 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第２版、メディカルレビュー社(２０１０))
非专利文献2：Enomoto A.et al.，Nature 417，447-452(2002)。
发明内容
发明要解决的问题
本发明所要解决的课题在于，提供具有URAT1抑制活性的新型化合物。
另外，本发明的另一课题在于，提供含有上述具有URAT1抑制活性的新型化合物作为有效成分的、痛风、高尿酸血症、高血压症、间质性肾炎等肾疾病、糖尿病、动脉硬化症、或者莱-萘二氏综合征等、与URAT1相关的疾病的治疗或预防药。
进而，本发明的再一课题在于，提供具有URAT1抑制活性的URAT1抑制药或者药物组合物。
解决问题的手段
本发明人为了解决上述课题，进行了深入的研究，结果实现了以下发明。即，本发明是下式(I)所示的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物。进而，本发明的吡嗪衍生物及其药学上可接受的盐、以及它们的溶剂化物具有优异的URAT1抑制活性。
[化1]
式中，
X1表示氮原子或者CH，
R1表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、卤素原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、C2～C7烷基羰基、C1～C6烷基磺酰基、硝基、氨基、二(C1～C6烷基)氨基、甲酰基、羟基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基硫基、或者可被1～3个Ra取代的{苯基、或者苯氧基}，
Ra表示卤素原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、或者C1～C6烷氧基，
R2表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、或者C1～C6烷氧基，
p表示0～2的任一个整数，
R3表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C2～C7烷基羰基、C1～C6烷基硫基、卤素原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基、吡啶基、苯氧基、或者COORb，
R4表示四唑基、-COORc、-CONHSO2-(C1～C6烷基)、或者以下任一个所示的基团，
[化2]
Rb和Rc相同或者不同，表示氢原子或者C1～C6烷基，
Z表示下式Z1～Z7所示基团的任一个，
[化3]
R5表示氢原子或者C1～C6烷基，
R6和R7相同或者不同，表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、或者苯氧基，或者R6和R7一起形成C1～C3亚烷基二氧基，
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、或者二(C1～C6烷基)氨基，
R16和R17相同或者不同，表示卤素原子，
q和r独立地表示0或者1，
W表示硫原子、氧原子、或者NRd，
Rd表示氢原子、C1～C6烷基、或者苄基。
或者，本发明是包含上述式(I)所示的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物和药学上可接受的载体的药物组合物；含有上述式(I)所示的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物作为有效成分的URAT1抑制剂；以及含有上述式(I)所示的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物作为有效成分的、痛风、高尿酸血症、高血压症、肾疾病、糖尿病、动脉硬化症和莱-萘二氏综合征等、与URAT1相关的疾病的预防剂或者治疗剂。
发明效果
通过本发明，可以提供可用作痛风、高尿酸血症、高血压症、间质性肾炎等肾疾病、糖尿病、动脉硬化症、或者莱-萘二氏综合征等、与URAT1相关的疾病的治疗或预防剂的新型的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物。
具体实施方式
本说明书中单独或者组合使用的用语说明如下。只要没有特别记载，各取代基的说明在各部位是共通的。另外，取代基以及变量的组合只在这种组合可以带来化学上稳定的化合物的情况下才允许。取代基自身被2个以上基团取代的情况下，只要可以产生稳定的结构，这些复数个基团可以存在于相同的碳或者不同的碳。
本发明中，“卤素原子”意指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本发明中，“C1～C6烷基”意指碳原子数1～6的直链或者支链的脂肪族饱和烃基，例如，作为具体的基团，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基。
本发明中，“C2～C6烯基”意指具有不饱和双键的碳原子数2～6个的直链或者支链状的脂肪族烃基，例如可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基、4-己烯-1-基、3-己烯-1-基、2-己烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-3-戊烯-1-基、3-甲基-2-戊烯-1-基、4-甲基-3-戊烯-1-基、4-甲基-2-戊烯-1-基和2-甲基-2-戊烯-1-基等。
本发明中，“C2～C6炔基”意指具有不饱和三键的碳原子数2～6个的直链或者支链状的脂肪族烃基，例如可以列举乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基、4-己炔-1-基、3-己炔-1-基和2-己炔-1-基等。
本发明中，“C3～C6环烷基”意指碳原子数3～6个的环状脂肪族烃基，例如，作为具体的基团可以列举环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本发明中，“C1～C6烷氧基”意指碳原子数1～6的直链、或者支链的脂肪族饱和烃氧基，例如，作为具体的基团，可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、己基氧基。
本发明中，“C2～C7烷基羰基”意指由“C1～C6烷基”和羰基形成的基团，例如可以列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、正戊基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基、2-甲基丁基羰基、3-甲基丁基羰基、1-乙基丙基羰基、1,1-二甲基丙基羰基、1,2-二甲基丙基羰基、新戊基羰基、4-甲基戊基羰基、3-甲基戊基羰基、2-甲基戊基羰基、1-甲基戊基羰基、3,3-二甲基丁基羰基、2,2-二甲基丁基羰基、1,1-二甲基丁基羰基、1,2-二甲基丁基羰基、1,3-二甲基丁基羰基、2,3-二甲基丁基羰基、1-乙基丁基羰基、2-乙基丁基羰基和正己基羰基等。
本发明中，“C1～C6烷基磺酰基”意指由“C1～C6烷基”和磺酰基形成的基团，例如可以列举甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基等。
本发明中，“二(C1～C6烷基)氨基”意指相同或者不同的2个“C1～C6烷基”在氮上取代而成的氨基，例如可以列举二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基和二己基氨基等。
本发明中，“C1～C6烷基硫基”意指由“C1～C6烷基”和硫基形成的基团，例如可以列举甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、2-甲基丁基硫基、己基硫基和异己基硫基等。
本发明中，“C1～C3亚烷基二氧基”意指由C1～C3亚烷基和2个氧基形成的基团。例如可以列举亚甲基二氧基(-OCH2O-)、亚乙基二氧基(-OCH2CH2O-)、三亚甲基二氧基(-OCH2CH2CH2O-)和亚丙基二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)基团等。
本发明中，“C1～C3亚烷基”意指从碳原子数为1～3个的饱和的直链或者支链状脂肪族烃的相同碳原子或者不同的2个碳原子失去2个氢原子而产生的2价的基团，例如可以列举亚甲基、亚乙基和三亚甲基等。
应予说明，上述定义中，例如“C1”等的“C”表示碳原子，其后附带的数字表示碳原子数。例如，“C1～C6”表示碳原子数1到碳原子数6的范围。
本发明涉及上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物。
[化4]
上述式(I)中，X1表示氮原子或者CH。任一情况都是优选的，但更优选氮原子。
上述式(I)中，R1表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、卤素原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、C2～C7烷基羰基、C1～C6烷基磺酰基、硝基、氨基、二(C1～C6烷基)氨基、甲酰基、羟基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基硫基、可被1～3个Ra取代的苯基、或者可被1～3个Ra取代的苯氧基。
Ra表示卤素原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、或者C1～C6烷氧基。
作为R1，优选为氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、卤素原子、三氟甲基、氰基、羟基、C1～C6烷氧基、苯基、或者苯氧基，其中，更优选氢原子、甲基、乙基、环丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、苯基、或者苯氧基。
另外，作为R1的取代位置，优选如下式(Ia)所示的，为间位。
[化5]
上述式(I)中，R2表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、或者C1～C6烷氧基。P表示0～2的任一个的整数
作为p，优选为0。
上述式(I)中，R3表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C2～C7烷基羰基、C1～C6烷基硫基、卤素原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基、吡啶基、苯氧基、或者COORb。
作为R3，优选为氢原子、C1～C6烷基、或者卤素原子，其中，更优选为氢原子、甲基、氯原子。
上述式(I)中，R4表示四唑基、-COORc、-CONHSO2-(C1～C6烷基)、或者以下任一个所示的基团。
[化6]
Rb和Rc相同或者不同，表示氢原子、或者C1～C6烷基。
作为R4，优选为-COORc，其中，更优选为羧基。
上述式(I)中，Z表示下式Z1～Z7所示基团的任一个。
[化7]
Z1中，R5表示氢原子、或者C1～C6烷基。R6和R7相同或者不同，表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、C1～C3亚烷基二氧基、或者苯氧基，或者R6和R7一起形成C1～C3亚烷基二氧基。R16表示卤素原子，q表示0或者1。
Z2～Z7中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、或者二(C1～C6烷基)氨基，W表示硫原子、氧原子、或者NRd，R17相同或者不同，表示卤素原子，r表示0或者1。Rd表示氢原子、C1～C6烷基、或者苄基。
作为Z优选为Z1或者Z2，此时，W优选为硫原子。
其中， Z优选为下式Z1a或者Z2a。
[化8]
作为R5，优选为氢原子，作为R6、R7、R8和R9，优选各自独立地表示氢原子、卤素原子、或者C1～C6烷基。更优选表示氢原子、氯原子、或者甲基。Z1a的情况中，更优选的是，R5表示氢原子、R6和R7都表示氯原子。Z2a的情况中，更优选是，R8和R9都表示氯原子。
作为Z3，R10和其萘环上的取代位置优选为2位、4位、8位，R10优选为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基。其中，优选为2-甲基、4-甲基、8-甲基、4-溴基、8-甲基、或者8-溴基。r优选为0。
作为Z4，W优选为硫原子。R11和其苯并噻吩、苯并呋喃、或者吲哚环上的取代位置优选为4位、5位，R11优选为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、或者氰基。其中，优选氢原子、4-甲基、4-氯基、4-溴基、4-三氟甲基、5-甲基、5-氯基、或者5-三氟甲基。
作为Z5，W优选为硫原子。R12和其苯并噻吩、苯并呋喃、或者吲哚环上的取代位置优选为氢原子、或者5-氟基。
作为Z6，W优选为硫原子。R13及R14和其噻吩、呋喃、或者吡咯环上的取代位置优选为2,4-二氯取代。
作为Z7，优选R15表示氢原子。
上述式(I)中，作为R1、R2、R3、R4、p、Z(R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、q、r、Rd)、Ra、Rb和Rc的组合，优选的是对于各自上述的优选的基团之间的组合，更优选的是更优选的基团的组合。
作为本发明的式(I)所示的吡嗪衍生物的具体例，可以列举以下的化合物。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
其中，优选的化合物是下表所示的化合物。
[表2]
| 化合物编号 | 化合物名 |
| A1 | 1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸 |
| A2 | 1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸 |
| A3 | 1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(6-乙基吡嗪-2-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸 |
| A4 | 1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(6-苯基吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸 |
| A5 | 1-(2,5-二氯苄基)-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸 |
| A6 | 1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(6-苯氧基吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸 |
| A7 | 1-(2,5-二氯苄基)-2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸 |
| A8 | 2-(6-氰基吡嗪-2-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸 |
| A9 | 1-(2,5-二氯苄基)-2-(6-异丙基吡嗪-2-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸 |
| A10 | 2-(6-环丙基吡嗪-2-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸 |
| A11 | 1-((2,5-二氯噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸 |
| A12 | 1-((2,5-二氯噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-2-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸 |
| A14 | 1-苄基-2-(6-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)吡嗪-2-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸 |
| A15 | 1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡嗪-2-基)-吡咯1H-吡咯-5-甲酸 |
本发明还涉及式(I)所示的吡嗪衍生物的药学上可接受的盐。作为所述盐，例如可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐；与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸等的盐；与钠、钾、锂等碱金属的盐；与钙、镁等碱土金属的盐；与铝、锌、铁等金属的盐；与甲胺、乙胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、哌啶、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N-甲基葡糖胺、N,N’-二苄基乙二胺等有机碱的盐；铵盐等。
式(I)所示的吡嗪衍生物的药学上可接受的上述各种盐可以基于本领域的通常的知识来适当地制造。
本发明的化合物还包括式(I)所示的吡嗪衍生物的立体异构体、外消旋体和可能的所有光学活性体。另外，发明的化合物通过各取代基的组合产生互变异构体的情况下，这种互变异构体也包括在本发明化合物之内。
本发明还涉及式(I)所示的吡嗪衍生物、或其药学上可接受的盐的溶剂化物。作为这种溶剂，可以列举水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、乙酸乙酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、DMF和DMSO等。特别是，作为优选的溶剂可以列举水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮和乙酸乙酯等。
<一般合成例>
上述式(I)所示的吡嗪衍生物的合成可以通过任何方法来进行，例如，可以按照以下的方案A～D所示来合成。
1)方案A
X1为氮原子，R4为-COORc、-CONHSO2-(C1～C6烷基)的情况可以如下述方案A所示地进行合成。即，将市售的咪唑衍生物(A-1)溴化，得到化合物(A-2)，然后通过使用碱·卤化物的反应、或者使用醇的光延反应进行N-烷基化，得到化合物(A-3)。通过使用化合物(A-3)和锡衍生物的Stille偶联反应，得到化合物(A-4)。根据需要将酯基水解，由此可以得到化合物(A-5)。进一步根据需要，与烷基磺酰胺进行缩合反应，由此也可以得到酰基磺酰胺物(A-6)。
[化9]
方案A
方案A中，作为将化合物(A-1)溴化为(A-2)的优选的试剂，可以列举溴和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。另外，本反应中的溶剂没有特别限定，例如可以列举四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷等醚类；乙腈、二氯甲烷和四氯化碳等卤素溶剂；以及它们的混合溶剂等。本反应在0℃到100℃下进行反应，但优选在室温至50℃下进行。
从化合物(A-2)至(A-3)的N-烷基化是通过使用碱以及卤化物的反应、或者使用醇的光延反应，可以取得化合物(A-3)。作为使用碱以及卤化物的情况下的碱，可以列举碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺和氢氧化钠，但是，它们之中，作为优选的碱，可以列举碳酸钾、碳酸铯、三乙胺和二异丙基乙胺。另外，作为卤化物，可以列举氯化物、溴化物和碘化物，作为优选的卤化物，可以列举氯化物和溴化物。可以在碱以及卤化物存在下的反应温度优选为室温至150℃，更优选为50℃至120℃的条件下进行反应。另外，本反应中的溶剂没有特别限定，例如可以列举四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；甲苯、二甲苯、以及它们的混合溶剂等。另外，从化合物(A-2)至化合物(A-3)的烷基化也可以通过与醇的光延反应来进行。作为光延反应的条件，在非活性溶剂中，使膦化合物、缩合剂、醇和化合物(A-2)反应，由此可以得到化合物(A-3)。作为膦，可以列举三丁基膦、三苯基膦和三环己基膦等，优选可以列举三苯基膦。另外，作为缩合剂，可以列举偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作为优选的缩合剂。本光延反应的反应温度可以是0℃至100℃的任意温度，作为优选的反应温度，可以列举室温至80℃。另外，光延反应的溶剂没有特别限定，例如可以列举四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二氯甲烷等卤素溶剂；甲苯、二甲苯、以及它们的混合溶剂等。
对于从化合物(A-3)至化合物(A-4)的Stille偶联反应，在对反应为非活性的溶剂中，将化合物(A-3)、锡衍生物、钯催化剂和碱加热，由此可以进行。本反应优选在非活性气体气氛下进行。作为锡衍生物，可以列举三烷基锡衍生物作为优选的例子。另外，作为钯催化剂，优选使用[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)(PdCl2(dppf))和四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)等。另外，作为碱，可以列举碳酸钾和碳酸铯作为优选的碱。另外，本反应中的溶剂没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；甲苯、二甲苯、以及它们的混合溶剂。本反应可以在50℃至150℃下进行反应，优选在80℃至120℃下进行。
对于从化合物(A-4)至化合物(A-5)的水解反应，在对反应为非活性的溶剂和水的混合溶剂中，使化合物(A-4)与等量或者略微过量的碱反应，由此可以进行。通常进行1～24小时反应，由此可以进行。作为优选的碱，可以列举氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。另外，对于溶剂没有特别限定，例如优选在四氢呋喃(THF)、甲醇和乙醇等醇类等有机溶剂和水的混合溶剂中进行反应。
对于从化合物(A-5)至化合物(A-6)的缩合反应，在非活性溶剂中，碱以及缩合剂存在下，使化合物(A-5)和烷基磺酰胺反应，由此可以进行。作为溶剂，例如可以列举四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷和四氯化碳等卤素溶剂；乙腈、以及它们的混合溶剂等。作为优选的溶剂，可以列举四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺和二氯甲烷。作为碱，可以列举碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺和氢氧化钠等，优选的碱为三乙胺、或者二异丙基乙胺。对于缩合剂，可以列举二环己基碳二亚胺(DCC)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI或者WSC)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟硼酸盐(TATU)等、优选为WSC。反应温度可以是0℃至100℃的任意温度，作为优选的反应温度，为室温至50℃。
2)方案B
X1为氮原子、R4为COORC、-CONHSO2-(C1～C6烷基)的情况可以如下述方案B所示地进行合成。即，通过使用化合物(B-1)和化合物(B-2)的咪唑环形成反应，得到化合物(B-3)，然后通过使用碱・卤化物的反应、或者使用醇的光延反应，进行N-烷基化，得到化合物(B-4)。根据需要，与方案A同样地将酯基水解，由此可以得到化合物(B-5)。另外，在R3为氢原子的情况下，作为其他路径，还可以通过可容易合成的化合物(B-6)的N-烷基化反应，得到化合物(B-7)后，通过溴化反应，形成化合物(B-8)，进而通过在使用钯的醇中的CO插入反应，可以得到化合物(B-4)。
[化10]
方案B
其中，在使用化合物(B-1)和化合物(B-2)的咪唑环形成反应中，例如在乙酸中，在2等量以上、优选10等量以上的乙酸铵的存在下，将化合物(B-1)和化合物(B-2)加热，由此可以进行。本反应的反应温度优选为室温至150℃，更优选可以在50℃至120℃下进行反应。化合物(B-3)的N-烷基化反应、化合物(B-4)的水解反应优选在方案A所述的条件下进行。
对于从化合物(B-6)至化合物(B-7)的N-烷基化反应和从化合物(B-7)至化合物(B-8)的溴化，优选在方案A所述的条件下进行。对于从化合物(B-8)至化合物(B-4)的CO插入反应，在醇溶剂中，使用钯催化剂、碱以及化合物(B-8)，在CO气氛下进行加热，由此可以进行。对于醇溶剂，优选为甲醇、或者乙醇。对于钯催化剂，优选为[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)(PdCl2(dppf))、或者四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)等。碱优选为三乙胺、或者二异丙基乙胺。本反应的反应温度优选为室温至150℃，更优选为50℃至90℃。
3)方案C
X1为碳原子、R3为氢原子、或者C1～C6烷基、R4为COORC或者丙烯酸的情况可以如下述方案C所示地进行合成。即，羧酸的情况下，通过公知的吡咯衍生物(C-1)的N-烷基化，得到化合物(C-2)后，通过与2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪衍生物的Stille偶联反应，得到化合物(C-3)。接着，通过氧化反应，可以到作为目标的化合物(C-4)。根据需要，通过进行与烷基磺酰胺的缩合反应，可以得到酰基磺酰胺体(C-5)。另外，对于丙烯酸，对于化合物(C-3)进行ホーナー・エモンズ反应，形成化合物(C-6)后，进行水解，由此可以得到化合物(C-7)。
[化11]
方案C
对于方案C中的化合物(C-1)至化合物(C-2)的N-烷基化反应，后续的化合物(C-2)的Stille偶联反应，优选在方案A所述的条件下进行反应。另外，化合物(C-3)的氧化反应公知是ピニック氧化反应，优选是在2-甲基-2-丁烯存在下，使用次氯酸钠和磷酸二氢钠的条件。作为反应溶剂，优选使用四氢呋喃(THF)、叔丁醇以及丙醇等醇类和水的混合溶剂。另外，作为反应温度，优选为室温至50℃。对于从化合物(C-3)至化合物(C-6)的ホーナー・エモンズ反应，在THF中，氢氧化钠或者nBuLi等碱的存在下，使化合物(C-3)和二乙基膦酰基乙酸乙酯反应，由此可以进行。作为反应温度，优选为0℃至室温。后续的水解优选杂方案A所述的条件下进行。
4)方案D
X1为氮原子、R4为四唑基、丙烯酸或者硫代甲基丙酸的情况可以如下述方案D所示地进行。即，对于四唑体，对于按照与上述方案B所述的化合物(B-8)相同的方法得到的化合物(D-1)，使用钯，导入氰基，形成化合物(D-2)，接着使用叠氮化钠，将氰基转化为四唑基，由此可以得到化合物(D-3)。丙烯酸的情况下，对于化合物(D-1)，进行Heck反应，形成化合物(D-4)后，通过水解反应，可以得到化合物(D-5)。硫代甲基丙酸的情况下，使用钯导入SH基，形成化合物(D-6)后，进行S-烷基化，形成化合物(D-7)，最后通过水解，可以得到化合物(D-8)。
[化12]
方案D
对于从化合物(D-1)至化合物(D-2)的氰基化反应，优选是在DMF中，将[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)(PdCl2(dppf))、或者四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)等钯催化剂和Zn(CN)2加热的条件。本反应在50℃至150℃下进行反应，但优选为80℃至100℃。对于从化合物(D-2)至化合物(D-3)的转变，优选是在DMF中，使用三乙胺盐酸盐和叠氮化钠进行反应的条件。本反应在100℃至170℃下进行反应，但优选在120℃至150℃。
对于从化合物(D-1)至化合物(D-4)的Heck反应，在乙腈、或者DMF、DMA等酰胺系的溶剂中，使用[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)(PdCl2(dppf))、或者四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)等钯催化剂、碳酸钾、乙酸钾、三乙胺、或者二异丙基乙胺等碱、化合物(D-1)和丙烯酸酯，在加热条件下进行。本反应在室温至150℃下进行，但优选在80℃至140℃。对于水解，优选在方案A所述的条件下进行。
对于从化合物(D-1)至化合物(D-6)的SH基导入，参照Org.Lett.2004，6，4587-4590.或者Org.Lett.2007，9，3687-3689.的文献，在氮气氛下、将化合物(D-1)、2-乙基己基3-巯基丙酸甲酯、Pd2(dba)3、Xantphos和二异丙基乙胺在1,4-二氧六环中加热，由此导入烷基硫基后，在碱性条件下进行β脱离反应，由此得到化合物(D-6)。对于β脱离反应，优选是在室温下、在DMF中使用略微过量的KOtBu的条件。对于从化合物(D-6)至化合物(D-7)的S-烷基化，优选在于方案A的N-烷基化相同的条件下进行，更优选为使用碱以及卤化物的条件。对于水解，优选在方案A所述的条件下进行。
本发明的式(I)所示的吡嗪衍生物、及其药学上可接受的盐、以及它们的溶剂化物可以用作URAT1抑制剂。另外，可以用作预防剂或者治疗剂，该预防剂或者治疗剂是作为URAT1抑制剂可在临床上应用的，用于选自痛风、高尿酸血症、高血压症、间质性肾炎等肾疾病、糖尿病、动脉硬化症和莱-萘二氏综合征中的至少一种疾病。
含有本发明的吡嗪衍生物或者它们的药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物作为有效成分的痛风、高尿酸血症等治疗剂或预防剂可以使用常用于制剂化的载体、赋形剂、其他添加剂来制备。作为制剂用的载体、赋形剂，可以是固体或者液体的任一者，例如可以列举乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇等常用的物质。给药可以是通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体剂等口服给药，或者通过静脉注射、肌肉注射等注射剂、栓剂、经皮等非口服给药的任意的形态。
本发明中，“预防”意指在未患病或者发病的个体中，为了将患病或者发病防患于未然的行为，“治疗”是指，在已经患病或者发病的个体中，治愈、抑制或者改善疾病、症状的行为。
本发明的URAT1抑制剂、治疗剂、或预防剂中的有效成分的有效量根据给药路径、患者的年龄、性别、疾病的程度而异，但通常为0.1～100mg/日左右，给药次数通常为1～3次/日给药，给药1～7次/周，优选的是制备制剂以满足这样的条件。但是，给药量根据各种条件而发生变动，因此存在比上述给药量要少的量即是足够的情况，或者还存在超过上述范围的给药量是必须的情况。
实施例
以下，通过实施例，进一步详细地说明本发明，但本发明不受此限定。另外，本发明中的缩略符号如下所述。
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
THF＝四氢呋喃
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺
DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
PdCl2(dppf)＝[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)
PdCl2(dppf)・CH2Cl2＝[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)二氯甲烷络合物
BSA＝N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺
AIBN＝2,2’-偶氮二(异丁腈)。
分离出的新型化合物的结构通过1H-NMR和/或使用具备电子喷雾源的单四极杆装置 (single quadrupole instrumentation)的质量分析、其他适当的分析方法进行确认。
对于测定1H-NMR谱 (400MHz、DMSO-d6、CDCl3、或者CD3OD)得到的图谱，示出其化学位移(δ：ppm)以及耦合常数(J：Hz)。对于质量分析的结果，示出以[M＋H]＋、即化合物分子质量(M)加上质子(H＋)的值的形式观测到的测定值。另外，[M-H]-表示以从化合物分子量(M)脱离质子(H＋)得到的值的形式观测到的测定值。应予说明，以下的缩略符号分别表示以下含义。
s＝singlet、d＝doublet、t＝triplet、q＝quartet、brs＝broad singlet、m＝multiplet。
对于依照以下的实施例的方法合成的化合物，也可以进一步通过使用具备高效液相色谱(HPLC)分析和电子喷雾源的飞行时间型质谱仪(TOF-MS：Time Of Flight-MassSpectroscopy)的质量分析方法进行分析。
在以下的分析条件下的HPLC分析中的化合物保留时间(单位：分钟)作为HPLC保留时间示出。
HPLC测定条件
测定装置：Hewlett-Packard 1100HPLC
柱：Imtakt Cadenza CD-Cl8 100mm×4.6mm 3μm
UV：PDA检测器(254nm)
柱温度：40度
梯度条件：
溶剂：A：H2O/乙腈＝95/5
0.05%TFA(三氟乙酸)
B：H2O/乙腈＝5/95
0.05%TFA(三氟乙酸)
流速：1.0mL/分钟
梯度：0～1分、溶剂B：2% 溶剂A：98%
1～14分、溶剂B：2%→100% 溶剂A：98%→0%
14～17分、溶剂B：100% 溶剂A：0%
17～19分、溶剂B：100%→2% 溶剂A：0%→98%。
另外，对于质量分析的结果，还示出通过以下所示的装置以及分析条件观测的[M＋H]＋的值(Obs.Mass：即化合物的分子质量(M)加上质子(H＋)得到的实测值)、[M＋H]＋的计算值(Pred.Mass)，以及从实测的[M＋H]＋的值计算出的组成式(Formula)。另外，根据情况，示出[M-H]-的值(Obs.Mass：即从化合物的分子质量(M)脱离质子(H＋)得到的实测值)、[M-H]-的计算值(Pred.Mass)，以及从实测的[M-H]-的值计算出的组成式(Formula)。
TOF-MS测定条件
质量分析装置：岛津制作所 LCMS-IT-TOF
LC：Prominence
柱：Phenomenex Synergi Hydro-RP 4.0mm×20mm 2.5μm
UV：PDA检测器(254nm)
流量：0.6mL/分钟
柱温度：40度
检测电压：1.63kV([M＋H]＋检测的情况)、-1.63kV([M-H]-检测的情况)
梯度条件：
溶剂：A：H2O/乙腈＝95/5
0.1%HCO2H
B：H2O/乙腈＝5/95
0.1%HCO2H
梯度：0.5mL/分钟
斜率：0～0.2分、溶剂B：2% 溶剂A：98%
0.2～2.5分、溶剂B：2%→100% 溶剂A：98%→0%
2.5～3.8分、溶剂B：100% 溶剂A：0%
3.8～4.0分、溶剂B：100%→2% 溶剂A：0%→98%
4.0～5.0分、溶剂B：2% 溶剂A：98%。
[实施例1] 1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸(化合
物A1)的制造(方案A)
[化13]
(1) 将5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(Sigma-Aldrich社制)(7.5g，48.7mmol)溶于乙腈(120mL)，向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(10.4g，58.4mmol)，在室温下搅拌3小时。反应后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。浓缩后，用硅胶柱色谱法纯化，得到2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(3.6g)。1H-NMR(CDCl3)δ：4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，2.51(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz).
ESI-MS m/z＝233(M＋H)＋。
(2)将2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(2.75g，11.8mmol)溶解于DMF(20mL)，加入碳酸钾(3.26g，23.6mmol)和2,5-二氯苄基溴(3.4g，14.2mmol)，在90℃下搅拌3小时。反应后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取2次。将有机层用饱和盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压浓缩后，用硅胶柱色谱法纯化，得到2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.40(1H，d，J＝2.4Hz)，5.60(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，2.56(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz).
ESI-MS m/z＝391(M＋H)＋。
(3) 将2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(80mg，0.204mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(和光纯药工业株式会社制)(151mg，0.409mmol)、PdCl2(dppf)(44.8mg，0.061mmol)、碳酸铯(133mg，0.408mmol)溶解于1,4-二氧六环(1mL)，将该溶液在氮气氛下、100℃下搅拌18小时。反应后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取2次。将有机层用饱和盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。浓缩后，用柱色谱法纯化，得到1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(7.6mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.49(1H，d，J＝1.5Hz)，8.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.41-8.39(1H，m)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.46(1H，d，J＝2.4Hz)，6.23(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，2.65(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz).
ESI-MS m/z＝391(M＋H)＋。
(4) 将1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(7.6mg)溶解于THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中，在该溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃下加热搅拌3小时。冷却至室温后，加入2M盐酸(0.2mL，0.4mmol)，进行减压浓缩。将浓缩后得到的残渣通过常规方法纯化，由此可以得到1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸(化合物A1,3.99mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.19(1H，s)，9.32(1H，s)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.54-8.51(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.3Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，6.42(1H，s)，6.12(2H，s)，2.52(3H，s).
HPLC保留时间＝10.02min
Pred Mass＝363.0410(M＋＋H，C16H12Cl2N4O2)
obs Mass＝363.0399(M＋＋H)。
[实施例2] 1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸(化合
物A1)的制造(方案B)
[化14]
(1)将2-(三苯基正膦亚基)乙酸乙酯 (和光纯药工业株式会社制)(11.1g，31.9mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，在冰冷却下，加入乙酰氯(和光纯药工业株式会社制)(2.5mL，35.0mmol)以及N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(9.74mL，40.0mmol)，在室温下搅拌1小时。反应后，加入水(100mL)，将水相用二氯甲烷萃取2次。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，通过硅胶柱色谱法进行纯化，由此可以得到3-氧代-2-(三苯基正膦亚基)丁酸乙酯(6.63g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.68-7.63(6H，m)，7.53-7.41(9H，m)，3.73(2H，q，J＝7.0Hz)，2.46(3H，s)，0.66(3H，t，J＝7.1Hz).
ESI/MS m/z＝391(M＋H)＋。
(2) 将3-氧代-2-(三苯基正膦亚基)丁酸乙酯(6.63g，17.0mmol)用四氢呋喃(70mL)和水(50mL)溶解，在冰冷却下，加入过一硫酸氢钾(OXONE)(12.5g，20.3mmol)，在室温下搅拌16小时。反应后，减压蒸馏除去四氢呋喃，将水相用乙酸乙酯(100mL)萃取3次。用无水硫酸镁将有机相干燥，浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法纯化，由此可以得到2,3-二氧代丁酸乙酯(1.29g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，2.30(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)。
(3) 将2,3-二氧代丁酸乙酯(2.9g，20.0mmol)、吡嗪醛(2.02g，18.7mmol)、乙酸铵(14.4g，187mmol)在甲苯(35mL)和水(7mL)中溶解，在70℃下加热搅拌3小时。反应后，将甲苯浓缩，加入水，滤取生成的固体，由此得到4-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1.62g)。
ESI/MS m/e＝233(M＋H)＋。
(4) 将4-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(647mg，2.78mmol)、2,5-二氯苄基醇(740mg，4.18mmol)、三苯基膦(1.1g，4.19mmol)溶解于THF(10mL)，在0℃冷却下，滴加DEAD(40%溶液，1.5mL，4.18mmol)后，在50℃下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法进行纯化，由此得到1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.49(1H，d，J＝1.5Hz)，8.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.41-8.39(1H，m)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.46(1H，d，J＝2.4Hz)，6.23(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，2.65(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz).
ESI-MS m/z＝391(M＋H)＋。
最后，使用实施例1所述的条件进行水解，由此可以同样合成A1。
[实施例3] 1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯-5-甲酸(化合物A15)的
制造(方案C)
[化15]
(1) 将文献记载(例如，Canadian Journal of Chemistry、1995年、73卷、675-684页)的2-溴-1H-吡咯-5-甲醛(1g，5.75mmol)、2,5-二氯苄基溴(1.8g，7.47mmol)溶解于DMF(5mL)，加入碳酸钾(1.59g，11.49mmol)，在90℃下加热搅拌3小时。冷却后，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-1H-吡咯-5-甲醛(1.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.40(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.05(1H，d，J＝3.9Hz)，6.48(1H，d，J＝3.9Hz)，6.22(1H，d，J＝2.4Hz)，5.74(2H，s).
ESI-MS m/z＝332(M＋H)＋。
(2)将2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-1H-吡咯-5-醛(150mg，0.45mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(和光纯药工业株式会社制)(249mg，0.676mmol)、碳酸铯(294mg，0.90mmol)、PdCl2(dppf)(82mg，0.113mmol)加入到二氧六环(1mL)中，在氮气氛下、100℃下加热搅拌5小时。冷却后，加入水，用乙酸乙酯萃取2次后，用饱和食盐水洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯-5-醛(64mg)。
ESI-MS m/z＝332(M＋H)＋。
(3) 将1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯-5-醛(64mg，0.193mmol)和2-甲基-2-丁烯(95mg，1.35mmol)溶解于THF(1mL)、叔丁醇(1mL)的混合溶剂，向其中滴加次氯酸钠(148mg，1.64mmol)、磷酸二氢钠・二水合物(195mg，1.25mmol)的混合物的水溶液(2mL)，在室温下搅拌4小时。反应后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取2次，将有机相用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用HPLC纯化，得到1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯-5-甲酸(38mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.70(1H，s)，9.08(1H，s)，8.47(2H，s)，7.47(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.16-7.08(2H，m)，6.19-6.13(3H，m).
HPLC保留时间＝11.28min
Pred.Mass＝348.0301(M＋＋H，C16H11Cl2N3O2)
obs.Mass＝348.0299(M＋＋H)。
[实施例4～16]
以上述实施例1至实施例3的任一个的实施例和一般合成法中记载的方案A～D的合成法为参考，合成化合物编号A2～A14。
[表3-1]
[表3-2]
应予说明，表中，记载为“[M-H]-”的栏的数值表示通过上述所示的装置以及分析条件观测到的M-H-的值。
[实施例17] 使用人URAT1表达细胞的尿酸输送抑制试验
将受试化合物溶解于DMSO(シグマ社制)制成20mM的浓度后，制备成使用时的目标浓度来使用。
将人URAT1(hURAT1)全长cDNA(Origene社制、NCBI Reference Sequence：NM＿144585)亚克隆进表达载体pCMV6-Kan/Neo(Origene社制)，使用Lipofectamine 2000(インビトロジェン社制)的脂质体法，由此将人URAT1基因导入来自于人胎儿肾脏的细胞(HEK293细胞)，通过geneticin耐受性筛选出表达了人URAT1基因的HEK293的细胞。以14C标记的尿酸被输送到细胞内，以此作为指标，确认人URAT1基因表现出的功能。
将人URAT1表达HEK293细胞接种于24孔细胞培养皿，使得3×105个/mL/孔，在含有10%牛胚胎血清的达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基(D-MEM培养基)中37℃下培养2天后，进行以下的尿酸输送抑制试验。
从各孔吸出除去培养基后，将细胞替换于Hanks’Balanced Salt Solution(HBSS)中的NaCl被Na-gluconate代替的溶液(以下，称为HBSS/Na-gluconate)中，在37℃下前置培养约10分钟。将HBSS/Na-gluconate吸出除去后，添加预先温热至37℃的含有表4所述的各种浓度的实施例化合物和放射性配体(用14C标记的尿酸；最终浓度25μM)的14C-尿酸溶液，在37℃下培养5分钟，进行吸收反应。反应后，吸出除去14C-尿酸溶液，用冰冷却的HBSS洗涤3次。将人URAT1表达HEK293细胞用0.2mol/L的NaOH水溶液溶解(以下，称为细胞样品)，从孔中取出，将细胞样品和液体闪烁液(シンチレーションカクテル)ULTIMA GOLD(パーキンエルマー社制)混和，用液体闪烁计数器(液体シンチレーションカウンター)(ベックマン・コールター社制)测定放射活性。
将表现出URAT1特异性的尿酸输送的放射活性(未添加实施例化合物(DMSO添加)情况下的人URAT1表达细胞HEK293细胞中的放射活性)作为100%，计算出实施例化合物各浓度中的尿酸输送率(% 吸收对照)，求出将尿酸输送率抑制在50%的实施例化合物浓度(IC50)。其结果如下表所示。应予说明，表中的符号(＊、＊＊、＊＊＊)表示以下的抑制活性值。
IC50≦0.2μM：＊＊＊
0.2μM＜IC50≦2μM：＊＊
2μM＜IC50≦20μM：＊。
[表4]
[实施例18]卷尾猴药效评价试验
对于卷尾猴，将0.5%悬浊于甲基纤维素液的受试化合物(3mg/kg～30mg/kg)使用一次性导管和注射筒从鼻腔向胃内给药。在给药前、给药后30分、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时以及24小时采集血液，采集刚给药后至4小时、从给药后4小时至8小时、从给药后8小时至16小时、从给药后16小时至24小时期间的尿样。通过自动分析装置(日本电子株式会社)测定采集的血液和尿样中的尿酸以及肌酸酐的浓度。使用LタイプワコーUA・F(和光纯药工业)测定尿酸，使用Lタイプワコークレアチニン・F(和光纯药工业)测定肌酸酐。从血中以及尿中的尿酸浓度计算出尿酸清除率，同样地从肌酸酐浓度计算出肌酸酐清除率，尿酸排泄率通过下式求出。
尿酸排泄率(%)＝(尿酸清除率/肌酸酐清除率)×100
本试验中，确认化合物A11的优异的尿酸排泄促进作用。
从以上结果表明，本发明的吡嗪衍生物具有优异的尿酸排泄促进作用。
产业实用性
本发明的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物可以用作药品。
Claims (18)
1.下式(I)所示的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，
[化1]
式中，
X1表示氮原子或者CH，
R1表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、卤素原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、C2～C7烷基羰基、C1～C6烷基磺酰基、硝基、氨基、二(C1～C6烷基)氨基、甲酰基、羟基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基硫基、或者可被1～3个Ra取代的苯基、或者可被1～3个Ra取代的苯氧基，
Ra表示卤素原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、或者C1～C6烷氧基，
R2表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、或者C1～C6烷氧基，
p表示0～2的任一个整数，
R3表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C2～C7烷基羰基、C1～C6烷基硫基、卤素原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基、吡啶基、苯氧基、或者COORb，
R4表示四唑基、-COORc、-CONHSO2-(C1～C6烷基)、或者以下任一个所示的基团
[化2]
Rb和Rc相同或者不同，表示氢原子或者C1～C6烷基，
Z表示下式Z1～Z7所示基团的任一个，
[化3]
R5表示氢原子或者C1～C6烷基，
R6和R7相同或者不同，表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、或者苯氧基，或者R6和R7一起形成C1～C3亚烷基二氧基、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、或者二(C1～C6烷基)氨基，
R16和R17相同或者不同，表示卤素原子，
q和r独立地表示0或者1，
W表示硫原子、氧原子或者NRd，
Rd表示氢原子、C1～C6烷基或者苄基。
2.权利要求1所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中，X1表示氮原子。
3.权利要求1所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中，X1表示CH。
4.权利要求1～3任一项所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中，R1表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、卤素原子、三氟甲基、氰基、羟基、C1～C6烷氧基、苯基、或者苯氧基。
5.权利要求1～3任一项所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中，R1表示氢原子、甲基、乙基、环丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、苯基、或者苯氧基。
6.权利要求1～5任一项所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其以下式(Ia)表示，
[化4]
式中，X1、R1、R2、R3、R4、p和Z的定义与上述相同。
7.权利要求1～6任一项所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中，R3为氢原子、C1～C6烷基或者卤素原子。
8.权利要求1～6任一项所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中，R3为氢原子、甲基或者氯原子。
9.权利要求1～8任一项所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中，R4为-COORc。
10.权利要求1～8任一项所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中，R4为羧基。
11.权利要求1～10任一项所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中，Z表示Z1或者Z2，W表示硫原子。
12.权利要求1～10任一项所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中，Z为下式Z1a或者Z2a所示的基团，
[化5]
式中，R5、R6、R7、R8和R9的定义与上述相同。
13.权利要求1～12任一项所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中，R5表示氢原子，R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、卤素原子或者C1～C6烷基。
14.权利要求1～13任一项所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中，p表示0。
15.吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其选自以下(1)至(14)的化合物，
(1)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸
(2)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸
(3)1-(2,5-二氯苄基)-2-(6-乙基吡嗪-2-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
(4)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(6-苯基吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸
(5)1-(2,5-二氯苄基)-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
(6)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(6-苯氧基吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸
(7)1-(2,5-二氯苄基)-2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
(8)2-(6-氰基吡嗪-2-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
(9)1-(2,5-二氯苄基)-2-(6-异丙基吡嗪-2-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
(10)2-(6-环丙基吡嗪-2-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
(11)1-((2,5-二氯噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸
(12)1-((2,5-二氯噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-2-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸
(13)1-苄基-2-(6-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)吡嗪-2-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
(14)1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯-5-甲酸。
16.药物组合物，其含有权利要求1～15任一项所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物和药学上可接受的载体。
17.URAT1抑制剂，其含有权利要求1～15任一项所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物作为有效成分。
18.选自痛风、高尿酸血症、高血压症、肾疾病、糖尿病、动脉硬化症、或者莱-萘二氏综合征中的一种以上的疾病的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1～15任一项所述的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物作为有效成分。
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