CN101679244A - 5元杂环衍生物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可作为与血清尿酸值异常有关的疾病的预防药或治疗药并且具有尿酸排泄促进作用等等的化合物。本发明涉及由以上通式(I)表示的5元杂环衍生物，其前体药物，或其盐，其具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并且作为与血清尿酸值异常有关的疾病的预防药或治疗药。在式(I)中，T表示硝基，氰基等等；环J表示芳基或杂芳基；Q表示羧基，5－四唑基等等；Y表示H，OH，NH2，卤素，卤代烷基等等；X1和X2独立地表示CR2或N；R2表示H，烷基等等；R1表示卤素，氰基，卤代烷基，A－D－E－G－L－M，－N(－D－L－M)2等等，在式中，A表示单键，O，S等等；D，G和M独立地表示任选被取代的亚烷基，亚环烷基，亚杂环烷基，亚芳基，亚杂芳基等等；E和L独立地表示单键，O，S，COO，SO2等等。

Description

5元杂环衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及可用作药物的5元杂环衍生物。
更具体地，本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并可用作与血清尿酸值异常有关的疾病的预防药或治疗药的5元杂环衍生物，其前体药物，或其药学可接受的盐。
背景技术
尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物。在许多哺乳动物中，与人不同的是，尿酸被肝脏中的尿酸氧化酶(尿酸酶)进一步分解形成尿囊素，其被排泄通过肾。在人中，尿酸排泄的主要途径是肾，其中约三分之二的尿酸在尿中被排泄。其余在粪便中被排泄。当发生尿酸产生过剩或尿酸排泄低下时，引起高尿酸血症。高尿酸血症被分为尿酸产生过剩型，尿酸排泄低下型和它们的混合型。高尿酸血症的这一分类在临床上是重要的。为了减轻治疗药的副作用，根据各分类来选择治疗药(例如，参见非专利文献1)。
在尿酸产生过剩型高尿酸血症中，尿中尿酸排泄量增加，当使用尿酸排泄促进药进一步增加尿中尿酸排泄量时，有可能并发尿路结石。因此，原则上，在尿酸产生过剩型中使用尿酸生成抑制药(或有时被称作尿酸合成抑制药，以下简称“尿酸生成抑制药”)。
尿酸从饮食由来并经过内源性合成的嘌呤体、最终通过黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤被产生。别嘌醇作为黄嘌呤氧化酶抑制剂被开发并且在医疗实践中是唯一的尿酸生成抑制药。然而，尽管别嘌醇被报道在高尿酸血症和由其起因的各种疾病中是有效的，但是也报道了严重的副作用，诸如中毒综合征(超敏性脉管炎)，斯-约二氏综合征，剥脱性皮炎，再生不良性贫血，肝功能障碍等等(例如，参见非专利文献2)。作为所述原因之一，已经指出别嘌醇具有核酸类似结构并抑制嘧啶代谢途径(例如，参见非专利文献3)。
另一方面，在尿酸排泄低下型高尿酸血症中，尿酸排泄低下。已经报道了，当使用别嘌醇时，别嘌醇被代谢成为奥昔嘌醇，其通过与尿酸相同的机构被排泄通过肾，奥昔嘌醇的排泄也低下，并且肝障碍的发病率增加(例如，参见非专利文献4)。因此，原则上，在尿酸排泄低下型中使用尿酸排泄促进药诸如丙磺舒、苯溴马隆等等。然而，这些尿酸排泄促进药还具有诸如胃肠机能紊乱、尿路结石等副作用。特别地，苯溴马隆已知在特异体质患者中可能引起重症肝炎(例如，参见非专利文献5)。
因此可以说现有的尿酸生成抑制药和尿酸排泄促进药都对患者具有使用限制性或严重的副作用。因此，迫切希望开发易于使用的高尿酸血症的治疗药。
尿酸主要通过肾被排泄，并且迄今为止在一些使用从肾皮质制备的刷状缘膜囊(BBMV)的一些实验中已经考察了在肾中的尿酸动力学(例如，参见非专利文献6和7)。在人体中，已知尿酸自由通过肾脏的肾小球，并且在近球小管中存在尿酸的再吸收和分泌机构(例如，参见非专利文献8)。
近年，编码人肾尿酸转运蛋白的基因(SLC22A12)已被鉴定(例如，参见非专利文献9)。由该基因编码的转运蛋白(转运蛋白1，以下简称“URAT1”)是属于OAT家族的12-跨膜型分子。URAT1mRNA在肾中特异性表达，并且在人肾组织切片上观察到在近球小管管腔侧的URAT1局部化。在使用非洲蟾蜍卵母细胞表达系统的实验中，显示了由URAT1介导的尿酸摄取。另外，可以表明尿酸摄取通过与诸如乳酸、吡嗪甲酸(PZA)、尼克酸等等的有机阴离子进行交换而被转运，并且由URAT1介导的尿酸摄取受到尿酸排泄促进药丙磺舒和苯溴马隆的抑制。因此，正如采用膜囊的实验所预期的，强烈地暗示了URAT1是尿酸/阴离子交换器(urate/anion exchanger)。也就是说，可以表明URAT1是在肾中尿酸再吸收中起重要作用的转运蛋白(例如，参见非专利文献9)。
另外，URAT1和疾病之间的关系明朗化。特发性肾性低尿酸血症是一种其中由肾中尿酸动力学异常所导致的尿酸排泄增加和血清尿酸值变低的疾病。已知该疾病通常并发尿路结石或运动后急性肾衰竭。URAT1被确定为是肾性低尿酸血症的致病基因(例如，参见非专利文献9)。上述这些都强烈暗示了URAT1与血中尿酸值的调控有关。
因此，具有URAT1抑制活性的物质可用作与高的血中尿酸值有关的疾病，即高尿酸血症，痛风石，痛风性关节炎，高尿酸血症相关性肾障碍，尿路结石等等的治疗药和预防药。
在高尿酸血症的治疗中，据报导，作为尿酸生成抑制药的别嘌醇与具有尿酸排泄促进作用的药剂的联合使用比单独使用别嘌醇更强烈地降低了血清尿酸值(例如，参见非专利文献10和11)。因此，当使用单一的现有药剂进行治疗不能发挥足够的效果时，可以预期通过联合使用尿酸生成抑制药和尿酸排泄促进药达到更高的治疗效果。另外，对于尿酸排泄低下型高尿酸血症而言，认为因为尿中尿酸排泄量可以通过血中尿酸值低下而被减少，因此可以减小由于使用尿酸排泄促进药单独治疗所引起的尿路结石的风险。另外，对于混合型高尿酸血症而言，预期到高的治疗效果。因此，预期到既具有尿酸生成抑制作用又具有尿酸排泄促进作用的药剂是高尿酸血症的非常有用的预防药或治疗药。
作为既具有黄嘌呤氧化酶抑制作用又具有URAT1抑制作用的化合物，已知有桑色素(morin)，其是一种天然产物(参见，非专利文献12)。另外，作为具有尿酸排泄促进作用的化合物，已知二芳基化合物或二芳基醚化合物(参见专利文献1)。
已知1-苯基-5元杂环衍生物、1-苯基吡咯衍生物和1-苯基吡唑衍生物(例如，参见专利文献2和3)。然而，上述任何文献中都未具体公开本发明的5元杂环衍生物，并且既未描述也未暗示出其具有黄嘌呤氧化酶抑制作用或可用于预防或治疗与血清尿酸值异常有关的疾病诸如痛风、高尿酸血症等等。
专利文献1：特开2000-001431号公报(JPA2000-001431)
专利文献2：国际公布2006/012642小册子
专利文献3：国际公布2006/021462小册子
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发明公开
本发明要解决的课题
本发明提供了具有尿酸生成抑制作用的、与血清尿酸值异常有关的疾病的预防药或治疗药。
解决技术问题的技术方案
本发明人锐意研究以解决上述问题。结果，发现了由以下通式(I)表示的5元杂环衍生物显示优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用，显著降低血清尿酸值，因此可作为与血清尿酸值异常有关的疾病的预防药或治疗药，从而构成了本发明的基础。
也就是说，本发明涉及：
[1]由以下通式(I)表示的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐：
[化学式1]
Figure G2008800188193D00051
其中
T表示硝基，氰基，三氟甲基或卤素原子；
环J表示芳基环或杂芳基环；
Q表示羧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基，一(二)(低级烷基)氨基甲酰基，磺基，氨磺酰基或5-四唑基；
X1和X2独立地表示CR2或N，条件是X1和X2二者不同时表示N，并且当存在两个或更多个R2时，这些R2任选地彼此相同或不同；
R2表示氢原子或任选被取代的低级烷基；
Y表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，全氟(低级烷基)，任选被取代的低级烷基，任选被取代的低级烷氧基，硝基，(低级烷基)羰基氨基或(低级烷基)磺酰基氨基，条件是在环J上任选地存在两个或更多个Y并且这些Y任选地彼此相同或不同；
R1表示氰基，全氟(低级烷基)，-AA，-A-D-L-M，-A-D-E-G-L-M或-N(-D-L-M)2，条件是两个(-D-L-M)任选地彼此不同；条件是当存在与相邻原子结合的R1和R2时，这些R1和R2任选地结合在一起形成环；
在上式中，AA表示氢原子，硫醇，-CHO，羧基，-CONHR3，氨基，-N(R3)CHO，-N＝CR3NHR4，-COCOOH，-COCONHR3，-SO2NHR3，-N(R3)CONHR4或-N(R3)SO2NHR4；
A表示单键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R3)-，-SO2-，-NH-，-N(R3)CO-，-N(R3)COO-，-N(R3)SO2-，-N＝CR3N(R4)-，-COCOO-，-COCON(R3)-，-SO2N(R3)-，-N(R3)CON(R4)-或-N(R3)SO2N(R4)-，其中R3和R4独立地表示氢原子或低级烷基；
D表示任选被取代的低级亚烷基，任选被取代的低级亚烯基，任选被取代的低级亚炔基，任选被取代的亚环烷基，任选被取代的亚杂环烷基，任选被取代的亚芳基或任选被取代的亚杂芳基，条件是D任选进一步被-L-M或-E-G-L-M取代；
E表示单键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R5)-，-SO2-，-N(R5)-，-N(R5)CO-，-N(R5)COO-，-N(R5)SO2-，-OCON(R5)-，-OCOO-，-COCOO-，-COCON(R5)-，-SO2N(R5)-，-N(R5)CON(R6)-或-N(R5)SO2N(R6)-，其中R5和R6独立地表示氢原子或低级烷基；
G表示任选被取代的低级亚烷基，任选被取代的低级亚烯基，任选被取代的低级亚炔基，任选被取代的亚环烷基，任选被取代的亚杂环烷基，任选被取代的亚芳基或任选被取代的亚杂芳基；
L表示单键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R8)-，-SO2-，-N(R8)-，-N(R8)CO-，-N(R8)COO-，-N(R8)SO2-，-OCO-，-OCON(R8)-，-OCOO-，-COCOO-，-COCON(R8)-，-SO2N(R8)-，-N(R8)CON(R9)-或-N(R8)SO2N(R9)-，其中R8和R9独立地表示氢原子或低级烷基；和
M表示氢原子，任选被取代的低级烷基，任选被取代的低级烯基，任选被取代的低级炔基，任选被取代的环烷基(低级烷基)，任选被取代的杂环烷基(低级烷基)，任选被取代的芳基(低级烷基)，任选被取代的杂芳基(低级烷基)，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，条件是当M是氢原子时，L是单键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R8)-，-N(R8)-，-N(R8)CO-，-OCO-，-OCON(R8)-，-COCOO-，-COCON(R8)-，-SO2N(R8)-，-N(R8)CON(R9)-或-N(R8)SO2N(R9)-；
[2]上述[1]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中Y表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，全氟(低级烷基)，任选被取代的低级烷基或任选被取代的低级烷氧基，条件是在环J上存在两个或更多个Y并且这些Y任选地彼此相同或不同；
[3]上述[2]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中
T表示硝基，氰基或三氟甲基；
Q表示羧基，氨基甲酰基或5-四唑基；
Y表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，全氟(低级烷基)，任选被取代的低级烷基，或任选地具有1-3个相同或不同的选自氟原子、羟基和氨基的取代基的低级烷氧基，条件是在环J上任选地存在两个或更多个Y并且这些Y任选地彼此相同或不同；
R1表示全氟(低级烷基)，-AA，-A-D-L-M，-A-D-E-G-L-M或-N(-D-L-M)2，条件是两个(-D-L-M)任选地彼此不同；条件是当存在与相邻原子结合的R1和R2时，这些R1和R2任选地结合在一起形成环；
在上式中，AA表示硫醇，-CHO，-CONHR3，氨基，-N(R3)CHO，-N＝C(R3)NHR4，-COCOOH，-COCONHR3，-SO2NHR3，-N(R3)CONHR4或-N(R3)SO2NHR4；
A表示单键，-O-，-S-，-CO-，-CON(R3)-，-SO2-，-NH-，-N(R3)CO-，-N(R3)COO-，-N(R3)SO2-，-N＝CR3N(R4)-，-COCOO-，-COCON(R3)-，-SO2N(R3)-，-N(R3)CON(R4)-或-N(R3)SO2N(R4)-，其中R3和R4独立地表示氢原子或低级烷基；
D表示任选被取代的低级亚烷基，任选被取代的低级亚烯基，任选被取代的低级亚炔基，任选被取代的亚环烷基，任选被取代的亚杂环烷基，任选被取代的亚芳基或任选被取代的亚杂芳基，条件是D任选进一步被-L-M或-E-G-L-M取代；
E表示单键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R5)-，-SO2-，-N(R5)-，-N(R5)CO-，-N(R5)COO-，-N(R5)SO2-，-OCON(R5)-，-OCOO-，-COCOO-，-COCON(R5)-，-SO2N(R5)-，-N(R5)CON(R6)-或-N(R5)SO2N(R6)-，其中R5和R6独立地表示氢原子或低级烷基；
G表示任选被取代的低级亚烷基，任选被取代的低级亚烯基，任选被取代的低级亚炔基，任选被取代的亚环烷基，任选被取代的亚杂环烷基，任选被取代的亚芳基或任选被取代的亚杂芳基；
L表示单键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R8)-，-SO2-，-N(R8)-，-N(R8)CO-，-N(R8)COO-，-N(R8)SO2-，-OCO-，-OCON(R8)-，-OCOO-，-COCOO-，-COCON(R8)，-SO2N(R8)-，-N(R8)CON(R9)-或-N(R8)SO2N(R9)-，其中R8和R9独立地表示氢原子或低级烷基；和
M表示氢原子，任选被取代的低级烷基，任选被取代的低级烯基，任选被取代的低级炔基，任选被取代的环烷基(低级烷基)，任选被取代的杂环烷基(低级烷基)，任选被取代的芳基(低级烷基)，任选被取代的杂芳基(低级烷基)，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，条件是当M是氢原子时，L是单键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R8)-，-N(R8)-，-N(R8)CO-，-OCO-，-OCON(R8)-，-COCOO-，-COCON(R8)-，-SO2N(R8)-，-N(R8)CON(R9)-或-N(R8)SO2N(R9)-；
[4]上述[2]或[3]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中X1表示N；和X2表示CR11，其中R11表示氢原子或任选被取代的低级烷基；
[5]上述[2]或[3]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中X1表示CH；和X2表示N；
[6]上述[2]或[3]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中X1和X2独立地表示CR11，其中这些R11任选地彼此不同并表示氢原子或任选被取代的低级烷基；
[7]上述[6]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中X1和X2表示CH；
[8]上述[1]到[7]任一项的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中T表示氰基；
[9]上述[1]到[8]任一项的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中Q表示羧基；
[10]上述[9]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由以下通式表示的基团：
[化学式2]
Figure G2008800188193D00091
是由以下通式(IIa)或(IIb)表示的基团：
[化学式3]
Figure G2008800188193D00092
[化学式4]
Figure G2008800188193D00093
在式中，
Z1，Z2和Z3独立地表示CR12或N；和
Y1和R12独立地表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，任选被取代的低级烷基，或任选地具有1-3个相同或不同的选自氟原子、羟基和氨基的取代基的低级烷氧基，条件是当存在两个或更多个R12时，这些R12任选地彼此相同或不同；
[11]上述[10]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由通式(II)表示的基团是由通式(IIa)表示的基团，其中Z1，Z2和Z3独立地表示CR13，其中R13表示氢原子或卤素原子；和Y1表示氢原子，羟基或氨基；
[12]上述[10]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由通式(II)表示的基团是由通式(IIb)表示的基团，其中Z1，Z2和Z3独立地表示CR13，其中R13表示氢原子或卤素原子；和Y1表示氢原子，羟基或氨基；
[13]上述[10]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由通式(II)表示的基团是由通式(IIa)表示的基团，其中Z1和Z2之一表示N；另一个表示CH；Z3表示CH；和Y1表示氢原子，羟基或氨基；
[14]上述[10]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由通式(II)表示的基团是由通式(IIb)表示的基团，其中Z1和Z3独立地表示CR13，其中R13表示氢原子或卤素原子；Z2表示N；和Y1表示氢原子，羟基或氨基；
[15]上述[9]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中环J表示具有1-3个不同或相同的选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5元杂芳基；
[16]上述[15]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由以下通式表示的基团：
[化学式5]
Figure G2008800188193D00101
是由以下通式(IIc)表示的基团：
[化学式6]
Figure G2008800188193D00111
在式中，
Z4，Z5和Z7独立地表示氧原子，氮原子，硫原子或CR14，条件是Z4和Z5二者不同时是选自氧原子和硫原子的原子，其中R14表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，任选被取代的低级烷基或任选地具有1-3个相同或不同的选自氟原子、羟基和氨基的取代基的低级烷氧基，条件是当存在两个或更多个R14时，这些R14任选地彼此相同或不同；Z6表示碳原子；以及Z4，Z5，Z6和Z7与同羰基结合的碳原子结合在一起形成5元杂芳基环；
[17]上述[1]到[8]任一项的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由以上通式(II)表示的基团是由以下通式(IIx)或(IIy)表示的基团：
[化学式7]
在式中，Z1，Z2和Z3独立地表示CR15或N；和Q2表示氨基甲酰基；YA和R15独立地表示氢原子，羟基，氨基或卤素原子，条件是当存在两个或更多个R15时，这些R15任选彼此相同或不同；
[18]上述[1]到[17]任一项的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中R1表示-A1-D-L-M或-A1-D-E-G-L-M，在式中，A1表示单键；以及D，E，G，L和M的定义与上述[1]的定义相同；
[19]上述[18]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中R1表示-A1-D-L-M，在式中，A1表示单键；以及D，L和M的定义与上述[1]的定义相同；
[20]上述[18]的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中R1表示-A1-D-E-G-L-M，在式中，A1表示单键；以及D，E，G，L和M的定义与上述[1]的定义相同；
[21]上述[1]到[17]任一项的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中R1表示-A2-D-L-M或-A2-D-E-G-L-M，在式中，A2表示-O-；以及D，E，G，L和M的定义与上述[1]的定义相同；
[22]上述[1]到[17]任一项的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中R1表示-A3-D-L-M或-A3-D-E-G-L-M，在式中，A3表示-CO-或-CON(R3)-；以及D，E，G，L，M和R3的定义与上述[1]的定义相同；
[23]上述[1]到[17]任一项的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中R1表示-A4-D-L-M，-A4-D-E-G-L-M或-N(-D-L-M)2，条件是两个(-D-L-M)任选地彼此不同，在式中，A4表示-N(R3)CO，-N(R3)SO2-或-N＝CR3N(R4)-；以及D，E，G，L，M，R3和R4的定义与上述[1]的定义相同；
[24]上述[1]到[23]任一项的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中任选被取代的低级烷基，任选被取代的低级烯基，任选被取代的低级炔基，任选被取代的环烷基和任选被取代的杂环烷基分别表示任选具有1-3个相同或不同的选自以下取代基组α的取代基的低级烷基，任选具有1-3个相同或不同的选自以下取代基组α的取代基的低级烯基，任选具有1-3个相同或不同的选自以下取代基组α的取代基的低级炔基，任选具有1-3个相同或不同的选自以下取代基组α的取代基的环烷基和任选具有1-3个相同或不同的选自以下取代基组α的取代基的杂环烷基；以及任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基表示任选具有1-3个相同或不同的选自以下取代基组β的取代基的芳基和任选具有1-3个相同或不同的选自以下取代基组β的取代基的杂芳基；
[取代基组α]
氟原子，全氟(低级烷基)，-OW1，-SW1，羧基，磺基，低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷氧基羰基，-OCOW2，-N(W2)COW3，-OCOOW4，-N(W2)COOW4，-NHC(＝NH)-NW2W3，-NW2W3，-CONW2W3，-N(W5)CONW6W7，-N(W2)SO2W5，-SO2NW2W3，-SO2W4；芳基，其任选具有任何1-3个选自以下的取代基：卤素原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基；和杂芳基，其任选具有任何1-3个选自以下的取代基：卤素原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基；
[取代基组β]
卤素原子，全氟(低级烷基)，氰基，硝基，-OW8，-SW8，羧基，低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷氧基羰基，-OCOW2，-N(W2)COW3，-OCOOW4，-N(W2)COOW4，-NHC(＝NH)-NW2W3，-NW2W3，-CONW2W3，-N(W5)CONW6W7，-N(W2)SO2W5，-SO2NW2W3，-SO2W4；芳基，其任选具有任何1-3个选自以下的取代基：卤素原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基；和杂芳基，其任选具有任何1-3个选自以下的取代基：卤素原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基；
在上述定义中，W1表示氢原子，低级烷基，全氟(低级烷基)；芳基，其可具有任何1-3个选自以下的基团：卤素原子，羟基，烷基，低级烷氧基和三氟甲基；芳基(低级烷基)；或含2-6个碳原子的低级烷基，其具有选自氨基、一(二)(低级烷基)氨基和低级烷基磺酰胺的基团，条件是与W1结合的氧原子或硫原子以及W1中的氮原子与不同的碳原子结合；
W2，W3，W5，W6和W7独立地表示氢原子，低级烷基，芳基(低级烷基)，或者W2和W3，以及W5和W6，或者W6和W7可形成含有结合氮原子的脂环氨基；
W4表示低级烷基，或者W2和W4可形成含有结合氮原子的脂环氨基；
和W8表示氢原子，低级烷基，全氟(低级烷基)；芳基，其可具有任何1-3个选自以下的基团：卤素原子，羟基，烷基，低级烷氧基和三氟甲基；芳基(低级烷基)；或含2-6个碳原子的低级烷基，其具有选自氨基、一(二)(低级烷基)氨基和低级烷基磺酰胺的基团，条件是与W8结合的氧原子或硫原子以及W8中的氮原子与不同的碳原子结合并且当在芳基环中的相邻碳原子上存在两个-OW8时，这些W8可结合在一起分别形成可被1或2个氟原子取代的亚甲基链或可被1到4个氟原子取代的亚乙基链；
[25]包含上述[1]到[24]任一项的5元杂环衍生物或其前体药物或其药学可接受的盐作为活性成分的黄嘌呤氧化酶抑制药；
[26]包含上述[1]到[24]任一项的5元杂环衍生物或其前体药物或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物；
[27]上述[26]的药物组合物，其是选自高尿酸血症，痛风石，痛风性关节炎，与高尿酸血症有关的肾障碍，和尿路结石的疾病的预防药或治疗药；
[28]上述[27]的药物组合物，其是高尿酸血症的预防药或治疗药；
[29]上述[26]的药物组合物，其是血清尿酸值降低药；
[30]上述[26]的药物组合物，其是尿酸生成抑制药；
[31]上述[26]到[30]任一项的药物组合物，其包含与至少一种选自秋水仙碱、非甾体抗炎药，甾族化合物和尿碱化剂的药物作为活性成分的进一步组合；等等。
在本发明的由以上通式(I)表示的5元杂环衍生物，各术语具有以下含义。
术语“卤素原子”是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
术语“低级”是指含最多6个碳原子的直链或支链的烃基。例如，作为低级烷基，可举例说明甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基等等，作为低级烯基，可举例说明乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，2-甲基烯丙基等等，和作为低级炔基，可举例说明乙炔基，2-丙炔基等等。作为低级亚烷基，可举例说明亚甲基，甲基亚甲基，二甲基亚甲基，亚乙基，1-甲基亚乙基，2-甲基亚乙基，丙烷-1，3-二基，1-甲基丙烷-1，3-二基，1，1-二甲基丙烷-1，3-二基，2-甲基丙烷-1，3-二基，2，2-二甲基丙烷-1，3-二基，3-甲基丙烷-1，3-二基，3，3-二甲基丙烷-1，3-二基，丁烷-1，4-二基，1-甲基丁烷-1，4-二基，1，1-二甲基丁烷-1，4-二基，2，2-二甲基丁烷-1，4-二基，3，3-二甲基丁烷-1，4-二基，4-甲基丁烷-1，4-二基，4，4-二甲基丁烷-1，4-二基，戊烷-1，5-二基，1-甲基戊烷-1，5-二基，2-甲基戊烷-1，5-二基，3-甲基戊烷-1，5-二基，4-甲基戊烷-1，5-二基，5-甲基戊烷-1，5-二基，己烷-1，5-二基等等，作为低级亚烯基，可举例说明亚乙烯基，丙烯-1，3-二基，1-丁烯-1，4-二基，2-丁烯-1，4-二基，1，3-丁二烯-1，4-二基，1-戊烯-1，5-二基，2-戊烯-1，5-二基，1，3-戊二烯-1，5-二基，1-己烯-1，6-二基，2-己烯-1，6-二基，3-己烯-1，6-二基，1，3-己二烯-1，6-二基，1，3，5-己三烯-1，6-二基等等，和作为低级亚炔基，可举例说明亚乙炔基，2-亚丙炔基等等。作为低级烷氧基，可举例说明甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，异戊基氧基，新戊基氧基，叔戊基氧基，己基氧基等等，和作为低级烷氧基羰基，可举例说明甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，异戊基氧基羰基，新戊基氧基羰基，叔戊基氧基羰基，己基氧基羰基等等。
术语“全氟(低级烷基)”是指被氟原子取代的上述低级烷基，优选被1-3个氟原子取代的甲基或被1-5个氟原子取代的乙基。
术语“环烷基”是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基，和术语“亚环烷基”是指由上述环烷基得到的二价基团。
术语“杂环烷基”是指在环中含有任何1或2个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子并任选地具有1或2个氧代基团的3到8元脂族单环烃基，诸如氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，4-吗啉基，2-吗啉基，硫代吗啉基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，1-吡咯基等等，或与苯环稠合的上述定义的5到6元脂族单环烃基，例如，1，3-二氧代异吲哚-2-基等等，和术语“亚杂环烷基”是指由上述杂环烷基得到的二价基团。
术语“芳基”是指苯基或萘基，和术语“亚芳基”是指由上述芳基得到的二价基团。
术语“环烷基(低级烷基)”是指被上述环烷基取代的上述的低级烷基，术语“杂环烷基(低级烷基)”是指被上述杂环烷基取代的上述的低级烷基，术语“芳基(低级烷基)”是指被上述芳基取代的上述的低级烷基，术语“杂芳基(低级烷基)”是指被上述杂芳基取代的上述的低级烷基。任选被取代的环烷基(低级烷基)的取代基可位于环烷基或低级烷基上。关于任选被取代的杂环烷基(低级烷基)，任选被取代的芳基(低级烷基)和任选被取代的杂芳基(低级烷基)，情况类似。
术语“杂芳基”是指在环中含有任何的1-4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的5或6元芳族杂环基团，其得自噻唑，恶唑，异噻唑，异恶唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，恶二唑，噻二唑，三唑，四唑，呋咱等等，或者是与含有任何1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的6元环稠合的5或6元芳族杂环基团，其得自吲哚，异吲哚，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，苯并恶唑，苯并噻唑，苯并异恶唑，苯并异噻唑，吲唑，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，酞嗪，喹喔啉，喹唑啉，噌啉(sinoline)，中氮茚，萘啶，蝶啶等等，以及术语“亚杂芳基”是指由上述杂芳基得到的二价基团。
术语“任选被取代的”是指其可具有1-3个相同或不同的取代基。
作为任选被取代的低级烷基，任选被取代的低级烯基，任选被取代的低级炔基，任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环烷基的取代基，可举例说明，例如，氟原子，全氟(低级烷基)，-OW1，-SW1，羧基，磺基，低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷氧基羰基，-OCOW2，-N(W2)COW3，-OCOOW4，-N(W2)COOW4，-NHC(＝NH)-NW2W3，-NW2W3，-CONW2W3，-N(W5)CONW6W7，-N(W2)SO2W5，-SO2NW2W3，-SO2W4；芳基，其可具有任何1-3个选自卤素原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基和三氟甲基的基团；和杂芳基，其可具有任何1-3个选自卤素原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基和三氟甲基的基团。
作为任选被取代的低级烷氧基的取代基，优选举例说明氟原子，全氟(低级烷基)，低级烷基，羟基和低级烷氧基。
作为任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基的取代基，可举例说明，例如，卤素原子，全氟(低级烷基)，氰基，硝基，-OW8，-SW8，羧基，低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷氧基羰基，-OCOW2，-N(W2)COW3，-OCOOW4，-N(W2)COOW4，-NHC(＝NH)-NW2W3，-NW2W3，-CONW2W3，-N(W5)CONW6W7，-N(W2)SO2W5，-SO2NW2W3，-SO2W4；芳基，其可具有任何1-3个选自以下的基团：卤素原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基；和杂芳基，其可具有任何1-3个选自以下的基团：卤素原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基。
在上述定义中，W1表示氢原子，低级烷基，全氟(低级烷基)；芳基，其可具有任何1-3个选自以下的基团：卤素原子，羟基，烷基，低级烷氧基和三氟甲基；芳基(低级烷基)；或含2-6个碳原子的低级烷基，其具有选自氨基、一(二)(低级烷基)氨基和低级烷基磺酰胺的基团，条件是与W1结合的氧原子或硫原子以及W1中的氮原子与不同的碳原子结合；
W2，W3，W5，W6和W7独立地表示氢原子，低级烷基，芳基(低级烷基)，或者W2和W3，以及W5和W6，或者W6和W7可形成含有有结合氮原子的脂环氨基；
W4表示低级烷基，W2和W4可形成含有结合氮原子的脂环氨基；
和W8表示氢原子，低级烷基，全氟(低级烷基)；芳基，其可具有任何1-3个选自以下的基团：卤素原子，羟基，烷基，低级烷氧基和三氟甲基；芳基(低级烷基)；或含2-6个碳原子的低级烷基，其具有选自氨基、一(二)(低级烷基)氨基和低级烷基磺酰胺的基团，条件是与W8结合的氧原子或硫原子以及W8中的氮原子与不同的碳原子结合并且当在芳基环中的相邻碳原子上存在两个-OW8时，这些W8可结合在一起分别形成可被1或2个氟原子取代的亚甲基链或可被1到4个氟原子取代的亚乙基链。
术语“一(二)(低级烷基)氨基”是指被上述低级烷基一取代或二取代的氨基，和术语“一(二)(低级烷基)氨基甲酰基”是指被上述低级烷基一取代或二取代的氨基甲酰基。在被二取代的基团中的两个低级烷基可彼此不同。
术语“脂环氨基”是指除了在环中的结合位置处的氮原子以外任选地具有选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的3-8元环状氨基，诸如氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，4-吗啉基，硫代吗啉基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基，1-吡咯基等等，任选地具有1或2个氧代基团和任选地在环中具有1或2个双键，例如，2-氧代-1-吡咯烷基等等。
当环J表示5元杂芳基环时，术语“5元杂芳基”是指5元的上述杂芳基，可举例说明，诸如，噻唑，恶唑，呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑等等。
术语“其中R1和R2任选地结合在一起形成的环”是指在环中具有任何的1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子并任选具有1或2个氧代基团的3-8元脂族单环烃基，可举例说明，诸如，氮杂环丙烷，氮杂环丁烷，吗啉，硫代吗啉，吡咯烷，哌啶，哌啶，吡咯啉等等，优选在环中具有1或2个杂原子的化合物。
在由式(I)表示的5元杂环衍生物中，当R1表示-A-D-L-M或-A-D-E-G-L-M时，在A和L、A和E或E和L每一对组合中，都表示选自以下的基团：-O-，-S-，-SO2-，-N(R16)-，-N(R17)CO-，-N(R17)COO-，-N(R17)SO2-，-N＝CR17N(R18)-，-SO2N(R17)-，-N(R17)CON(R18)-和-N(R17)SO2N(R18)-，其中R16在A中表示氢原子；在L、E或G中表示氢原子或低级烷基，以及R17和R18独立地表示氢原子或低级烷基，并且在A和L、A和E或E和L每一对组合之间的D或G表示任选被取代的低级烷基，D或G的低级烷基单元具有2-6个碳原子，以及A和L、A和E或E和L优选与D或G的低级烷基链的不同碳原子结合，条件是当A或E和G中的E表示-N(R17)CO-时，没有必要如此。类似地，当R1表示-N(-D-L-M)2和L表示选自上述基团的基团时，N和L优选与D的低级烷基链的不同碳原子结合。在式中，M的定义与上述定义相同。为了举例说明，作为-A-D-L-M，包括-O-CH2-CH2-O-M等等；作为-A-D-E-G-L-M，包括-A-D-O-CH(CH3)-CH2-N(R16)CO-M等等；和作为-N(-D-L-M)2，包括-N(-CH2-CH2-O-M)(-D-L-M)等等。
在由式(I)表示的5元杂环衍生物中，当由式(II)表示的基团是由下式(IId)表示的基团时：
[化学式8]
Figure G2008800188193D00191
其中QC表示羧基或5-四唑基，以及R1表示-A-D-L-M，条件是A表示单键；D表示亚芳基，其任选被选自以下的取代基取代：低级烷基，卤素原子，被卤素原子取代的低级烷基和低级烷氧基；或亚杂芳基，其任选被选自以下的取代基取代：低级烷基，低级烷氧基和卤素原子，条件是当亚杂芳基表示得自噻吩、吡咯或噻唑的基团时；L表示单键；M表示氢原子；作为Y，其优选为羟基，氨基或卤素原子。
本发明的由以上通式(I)表示的5元杂环衍生物中的优选化合物还具有URAT1抑制作用。因此，这种化合物除了发挥尿酸生成抑制作用之外还发挥尿酸排泄促进作用，显示了优异的血清尿酸值降低作用。作为还具有URAT1抑制作用的化合物，可举例说明，例如，由以下通式(IIIa)到(IIIc)表示的吲哚衍生物。
[化学式9]
在式中，R18表示-A-D-L-M或-A-D-E-G-L-M，条件是A表示单键，以及D，E，G，L和M的定义与上述定义相同。
[化学式10]
Figure G2008800188193D00202
在式中，R18的定义与上述定义相同，Y2表示氢原子，羟基或氨基，以及Z8表示N或CR19，其中R19表示氢原子，卤素原子或低级烷基。
[化学式11]
Figure G2008800188193D00211
在式中，R18的定义与上述定义相同。
本发明的由以上通式(I)表示的5元杂环衍生物可例如通过下文所述的方法或其类似方法、或通过其它文献中所述的方法或其类似方法等等来制备。另外，当保护基是必要时，可根据一般方法组合进行保护基的引入和脱保护的操作。
[合成方法1]
[化学式12]
Figure G2008800188193D00212
在式中，L表示卤素原子，以及T，环J，Q，Y，X1，X2和R1的定义与上述定义相同。
过程1
本发明的由以上通式(I)表示的5元杂环衍生物可通过化合物(2)和化合物(3)在惰性溶剂中或者在没有任何溶剂的条件下，在碱存在的条件下进行偶合反应并任选地除去保护基来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，1，2-甲氧基乙烷，二甲基亚砜，1，2-二乙氧基乙烷，1，4-二氧杂环己烷，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，氢化钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠等等。反应温度通常为室温到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。另外，在本方法中，反应可以任选地使用耐压性反应容器进行。
本发明的由以上通式(I)表示的5元杂环衍生物还可通过化合物(2)和化合物(3)在惰性溶剂中，在碱、催化量或等量的碘化铜和配体存在的条件下进行偶合反应并任选地除去保护基来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，1，2-甲氧基乙烷，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，磷酸钾，碳酸钾，碳酸铯等等。作为配体，可举例说明，N，N-二甲基乙二胺，(1R，2R)-(-)-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺，(1S，2S)-(+)-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺，脯氨酸，N，N-二甲基氨基甘氨酸等等。反应温度通常为室温到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。另外，在本方法中，反应可以任选地使用耐压性反应容器进行。
上述反应还可通过以下的文献(a)中所述的方法进行。
(a)Hui Zhang，；Qian Cai，；和Dawei Ma，J.Org.Chem，70卷，第13期，2005年，5173。
[化学式13]
在式中，Ra表示氢原子或低级烷基，条件是两个Ra可不同并且两个Ra可结合在一起形成环，以及T，环J，Q，Y，X1，X2和R1的定义与上述定义相同。
过程2
本发明的由以上通式(I)表示的5元杂环衍生物还可通过化合物(2)和化合物(4)在惰性溶剂中，在碱和催化量的乙酸铜存在的条件下进行偶合反应并任选地除去保护基来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，1，2-甲氧基乙烷，水，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯等等。还存在在本反应中最好使用脱水剂诸如分子筛的情况。反应温度通常为室温到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。另外，在本过程中，反应可以任选地使用耐压性反应容器进行。
上述反应还可通过以下的文献(b)中所述的方法进行。
(b)Hartwig，John F.；Kawatsura，Motoi；Hauck，Sheila I.等人，Journalof Organic Chemistry，1999，64(15)，5575-5580。
[合成方法2]
在本发明的由以上通式(I)表示的5元杂环衍生物中，还可通过例如合成方法2制备其中T表示氰基的化合物(Ia)。
[化学式14]
Figure G2008800188193D00241
在式中，环J，Q，R1和Y的定义与上述定义相同。
过程3
化合物(7)也可通过使化合物(5)在惰性溶剂中或在没有任何溶剂的条件下，在酸存在或不存在下，与化合物(6)进行缩合反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，1，2-甲氧基乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，二甲苯，N-甲基吡咯烷酮，二氯乙烷，氯仿，乙酸，水，它们的混合溶剂等等。作为酸，可举例说明，盐酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
过程4
甲酰基吡唑化合物(8)也可通过使化合物(7)在惰性溶剂中，在N，N-二甲基甲酰胺和磷酰氯存在下发生反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，它们的混合溶剂等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
过程5
本发明的5元杂环衍生物(Ia)可通过使甲酰基吡唑化合物(8)和羟胺或其盐酸盐在惰性溶剂中，在碱存在或不存在下，在脱水剂存在或不存在下经历氰化反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，氯苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，N-甲基吡咯烷酮，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，碳酸钾，碳酸钠等等。作为脱水剂，可举例说明，乙酸酐，二氯亚砜，五氯化磷，N，N’-二环己基碳二亚胺，N，N’-羰基二咪唑等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
上述的氰化反应还可通过使甲酰基吡唑化合物(8)和羟胺或其盐酸盐在甲酸溶剂中与甲酸钠反应来进行。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
[合成方法3]
在本发明的由以上通式(I)表示的5元杂环衍生物中，化合物(Ib)也可通过例如合成方法3来制备，其中R1表示-A-D-L-M或-A-D-E-G-L-M，条件是A表示单键和D表示任选被取代的低级亚烯基(条件是双键紧挨着A)，任选被取代的亚芳基或任选被取代的亚杂芳基，以及E，G，L和M的定义与上述定义相同。在合成方法3中，使用其中R1表示-Aa-Da-L-M作为例子进行说明，其中AA表示单键，Da表示任选被取代的低级亚烯基，任选被取代的亚芳基或任选被取代的亚杂芳基，以及L和M的定义与上述定义相同。
[化学式15]
Figure G2008800188193D00261
在式中，L2表示卤素原子或三氟甲磺酰基，Da表示任选被取代的低级亚烯基，任选被取代的亚芳基或任选被取代的亚杂芳基，以及L，M，T，环J，Q，X1，X2和Y的定义与上述定义相同。
过程6[方法1]
本发明的5元杂环衍生物(Ib)也可使用相应的芳基硼酸试剂或杂芳基硼酸试剂，在惰性溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，进行化合物(9)的Suzuki-Miyaura偶合反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，1，2-甲氧基乙烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，水，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，乙醇钠，甲醇钠，氟化钾，氟化铯，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯等等。作为钯催化剂，可举例说明，四(三苯膦)钯，二氯二(三苯膦)钯，[1，1’-二(三苯膦)二茂铁]二氯化钯等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。另外，在本过程中，反应可以任选地使用耐压性反应容器进行。
过程6[方法2]
本发明的5元杂环衍生物(Ib)也可使用相应的烯，在惰性溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，进行化合物(9)的Mizorogi-Heck反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，1，2-甲氧基乙烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，水，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯等等。作为钯催化剂，可举例说明，乙酸钯，氯化钯，四(三苯膦)钯，二氯二(三苯膦)钯，[1，1’-二(三苯膦)二茂铁]二氯化钯等等。另外，本反应还可根据钯催化剂种类而异使用配体进行，并且作为配体，可举例说明，三苯膦，三-邻甲苯基膦，三叔丁基膦四氟硼酸盐等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。另外，在本过程中，反应可以任选地使用耐压性反应容器进行。
在上述过程中用作起始材料的由以上通式(2)表示的化合物可以是市售的，或者可通过已知方法或其类似方法被制备。例如，其中X1表示CH和X2表示CRb(其中Rb表示氢原子或低级烷基)的化合物(2a)也可通过以下合成方法4中所示的方法来制备。
[合成方法4]
[化学式16]
在式中，L3表示氢原子或吸电子基团诸如烷氧基羰基等等，Rb表示氢原子或低级烷基，以及T和R1的定义与上述定义相同。
过程7
吡咯化合物(2a)也可通过使化合物(10)和胩化合物(11)在惰性溶剂中，在碱存在下发生反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，二氯甲烷，二氯乙烷，乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，1，2-甲氧基乙烷，乙腈，甲醇，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，苯，甲苯，二甲苯，水，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
[合成方法5]
在上述过程4中用作起始材料的化合物(10)中，其中R1表示-A-D-L-M或-A-D-E-G-L-M(条件是A表示单键)的化合物(10a)也可通过以下合成方法5中所示的方法来制备。
[化学式17]
Figure G2008800188193D00281
在式中，L4表示Horner-Wadsworth-Emmons试剂诸如磷酸二甲酯，磷酸二乙酯等等，或维悌希试剂诸如三苯基膦，三丁基膦等等，以及L3，T和R1的定义与上述定义相同。
过程8
化合物(10a)也可通过使醛化合物(12)和化合物(13)在惰性溶剂中，在催化量或等量的碱存在或不存在下发生反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，甲苯，N-甲基吡咯烷酮，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，哌啶，吡咯烷，吗啉，三乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠等等。还存在在本反应中最好使用脱水剂诸如分子筛的情况。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
过程9
化合物(10a)也可通过使醛化合物(12)和化合物(14)在惰性溶剂中，在碱存在或不存在下进行Horner-Wadsworth-Emmons反应或维悌希反应反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，1，2-甲氧基乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二氯甲烷，二氯乙烷，己烷，庚烷，苯，甲苯，二甲苯，水，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，氢氧化钠，氢氧化锂，六甲基二硅氮烷钾，六甲基二硅氮烷钠，六甲基二硅氮烷锂等等。反应温度通常为-20℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
在上述过程中用作起始材料的由以上通式(2)表示的化合物中，其中R1表示-A-D-L-M或-A-D-G-L-M(条件是A表示单键)，X1表示CH，X2表示N以及T表示氰基的吡唑化合物(2b)也可通过以下合成方法6中所示的方法来制备。
[合成方法6]
[化学式18]
Figure G2008800188193D00301
在式中，R1的定义与上述定义相同。
过程10
缩氨基脲(16)也可通过使乙酰基化合物(15)和氨基脲或其盐酸盐在惰性溶剂中或没有任何溶剂下，在碱或酸存在下进行反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，甲醇，乙醇，正丁醇，叔丁醇，乙酸，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，乙酸钠，乙酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，甲醇钠，氢氧化锂，吡啶，咪唑等等。作为酸，可举例说明，乙酸，三氟乙酸等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为1小时到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
过程11
甲酰基吡唑化合物(17)也可通过使化合物(16)在惰性溶剂中，在N，N-二甲基甲酰胺和磷酰氯存在下发生反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，它们的混合溶剂等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
过程12
氰基吡唑化合物(2b)可通过使甲酰基吡唑化合物(17)和羟胺或其盐酸盐在惰性溶剂中，在碱存在或不存在下，在脱水剂存在或不存在下进行氰化反应来制备。作为惰性溶剂，可举例说明，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，氯苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，N-甲基吡咯烷酮，它们的混合溶剂等等。作为碱，可举例说明，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，碳酸钾，碳酸钠等等。作为脱水剂，可举例说明，乙酸酐，二氯亚砜，五氯化磷，N，N’-二环己基碳二亚胺，N，N’-羰基咪唑等等。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
上述的氰化反应还可通过使甲酰基吡唑化合物(17)和羟胺或其盐酸盐在甲酸溶剂中与甲酸钠反应来进行。反应温度通常为0℃到回流温度，并且反应时间通常为30分钟到7天，根据所用的起始材料、溶剂和反应温度等的不同而异。
作为在本发明中要使用的保护基，可以使用有机反应中一般使用的各种保护基。例如，作为羟基的保护基，除了对甲氧基苄基，苄基，甲氧基甲基，乙酰基，新戊酰基，苯甲酰基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，烯丙基等等之外，当两个羟基相邻时，可举例说明，异丙叉基，环戊叉基，环己叉基等等。作为硫醇基的保护基，可举例说明，对甲氧基苄基，苄基，乙酰基，新戊酰基，苯甲酰基，苄氧羰基等等。作为氨基的保护基，可举例说明，苄氧羰基，叔丁氧羰基，苄基，对甲氧基苄基，三氟乙酰基，乙酰基，邻苯二甲酰基等等。作为羧基的保护基，可举例说明，甲基，乙基，苄基，叔丁基二甲基甲硅烷基，烯丙基等等。
本发明的由以上通式(I)表示的化合物可以通过常规分离技术诸如分步重结晶，色谱纯化，溶剂提取，固相提取等进行分离或纯化。
本发明的由上述通式(I)表示的5元杂环衍生物可以常规方式被转化为其药学可接受的盐。作为这种盐，可举例说明，与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐，与有机酸诸如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸等形成的酸加成盐，无机盐诸如钠盐，钾盐，镁盐，锌盐，锂盐，铝盐等等，与有机胺诸如N-甲基-D-葡糖胺、N，N’-二苄基亚乙二胺、2-氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、精氨酸、赖氨酸、哌啶(piperadine)、胆碱、二乙胺、4-苯基环己烷等形成的盐。
在本发明的由以上通式(I)表示的5元杂环衍生物中，在具有不饱和键的化合物中，具有两种几何异构体，即顺式(Z)构型的化合物和反式(E)构型的化合物。在本发明中，可以使用任何一种化合物，也可使用其混合物。
在本发明的由以上通式(I)表示的5元杂环衍生物中，在具有手性碳原子的化合物中，对于每个手性碳而言，存在R形式的化合物和S形式的化合物。在本发明中，可以使用任何一种光学异构体，还可以使用所述光学异构体的混合物。
在本发明的由以上通式(I)表示的5元杂环衍生物中，可以有一些互变异构体，本发明的化合物还包括这些互变异构体。
在本发明中，术语“前体药物”是指通过在前体药物中常用的药学可接受的基团从母体化合物进行改性得到的化合物，例如，其给出诸如改善的稳定性、持续性、经口吸收性等等的性质，并且可被预期在生物体内(在肝脏、肠等等中)转化为母体化合物以发挥效果。本发明的由以上通式(I)表示的化合物的前体药物可如下被制备：使用常规方法，使用相应的试剂，在一个或多个选自羟基、氨基和其它的可形成由以上通式(I)表示的化合物的前体药物的基团中引入适当的形成前体药物的基团，形成前体药物，诸如卤化物等，然后，当需要时，使用常规方法进行适当的分离和纯化。Gekkan-Yakuji iyakuhin tekiseisiyouno tameno rinsyou yakubutudoutai(月刊药事，医药品适当使用的临床药物动态)，2003年3月临时增刊号，42卷，第4期，第669-707页，New drugDrug delivery system，CMC Co.，Ltd.发行，2000年1月31日，第67-173页。作为在羟基或氨基中使用的形成前体药物的基团，可举例说明，例如，(低级烷基)-CO-诸如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基等等；芳基-CO-诸如苯甲酰基；(低级烷基)-O-(低级亚烷基)-CO-；(低级烷基)-OCO-(低级亚烷基)-CO-；(低级烷基)-OCO-诸如甲基氧基羰基，乙基氧基羰基，丙基氧基羰基，异丙基氧基羰基，叔丁基氧基羰基等等；(低级烷基)-O-(低级亚烷基)-OCO-；(低级烷基)-COO-(低级亚烷基)诸如乙酰氧基甲基，新戊酰基氧基甲基，1-(乙酰氧基)乙基，1-(新戊酰基氧基)乙基等等；(低级烷基)-OCOO-(低级亚烷基)诸如甲氧基羰基氧基甲基，1-(甲氧基羰基氧基)乙基，乙氧基羰基氧基甲基，1-(乙氧基羰基氧基)乙基，异丙基氧基羰基氧基甲基，1-(异丙基氧基羰基氧基)乙基，叔丁基氧基羰基氧基甲基，1-(叔丁基氧基羰基氧基)乙基等等；环烷基-OCOO-(低级亚烷基)诸如环己基氧基羰基氧基甲基，1-(环己基氧基羰基)乙基等等；与氨基酸诸如甘氨酸等等形成的酯或酰胺；等等。
作为在羧基中使用的形成前体药物的基团，可举例说明，例如，低级烷基诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等等；(低级烷基)-COO-(低级亚烷基)诸如新戊酰基氧基甲基，乙酰氧基甲基，1-(新戊酰基氧基)乙基，1-(乙酰氧基)乙基等等；(低级烷基)-OCOO-(低级亚烷基)诸如乙基氧基羰基氧基甲基，1-(乙基氧基羰基氧基)乙基，异丙基氧基羰基氧基甲基，1-(异丙基氧基羰基氧基)乙基，叔丁基氧基羰基氧基甲基，1-(叔丁基氧基羰基氧基)乙基等等；环烷基-OCOO-(低级亚烷基)诸如环己基氧基羰基甲基，1-(环己基氧基羰基)乙基等等；等等。
由通式(I)表示的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，有时在其纯化或制盐过程中可以作为其水合物或溶剂合物被获得。本发明的由通式(I)表示的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐包括其水合物或与药学可接受的溶剂形成的溶剂合物。作为药学可接受的溶剂，可举例说明，乙醇等等。
本发明的药物组合物可用作与高的血中尿酸值有关的疾病诸如高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症有关的肾障碍、尿路结石等等的预防药或治疗药，特别地可用作高尿酸血症的预防药或治疗药。
当本发明的药物组合物用在实际的预防或治疗中时，作为活性成分的由以上通式(I)表示的化合物，或其前体药物，或其药学可接受的盐的剂量根据各患者的年龄、性别、体重和症状程度以及治疗的不同进行适当地确定，例如，在口服给药的情况下，所述剂量为约1到2,000毫克/天/成人，并且日剂量每天可被分成一个到若干个剂量并被给予。
当本发明的药物组合物用于实际的预防或治疗中时，根据其应用的不同而异，各种剂型经口或非肠道使用，例如，优选用于口服给药的制剂，诸如，粉剂，微粒剂，颗粒剂，片剂，胶囊，干糖浆剂等等。
这些药物组合物可任选地使用适当的药物添加剂诸如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等等进行混合，并根据常规方法将混合物进行配制而被制备。
例如，粉剂，如果需要，可通过将活性成分与适当的赋形剂、润滑剂等等充分混合进行配制。例如，片剂可以通过将活性成分与适当的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等等根据常规方法制片进行配制，另外，如果需要，可适当地进行包衣，以提供薄膜包衣片，糖衣片，肠溶包衣片等等。例如，胶囊可以通过将活性成分与适当的赋形剂、润滑剂等等充分混合，或根据常规方法将其配制成微粒子、颗粒并将其装入适当的胶囊中进行配制。另外，在诸如口服给予药物的情况中，其还可根据预防或治疗方法的不同，被配制成迅速释放或持续释放制剂。
本发明的由以上通式(I)表示的化合物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，可进一步与任何其它的高尿酸血症治疗药或痛风治疗药组合使用。作为可用于本发明的高尿酸血症治疗药，可举例说明，例如，尿碱化剂诸如碳酸氢钠，柠檬酸钾和柠檬酸钠等等。另外，作为痛风治疗药，可举例说明，秋水仙碱或非甾体抗炎药，诸如吲哚美辛，萘普生，芬布芬，普拉洛芬，奥沙普秦，酮洛芬，依托昔布，替诺昔康等等，以及甾族化合物等等。在本发明中，本发明的活性成分还可进一步与这些药物中的至少一种组合使用，并且包含与这些药物中的至少一种组合的药物组合物包括任何剂型，所述剂型不仅包括与本发明的活性成分在一起的单一制剂，而且包括组合制剂，该组合制剂由包含本发明活性成分的药物组合物和单独制备的用于同时给药或在不同的剂量间隔给药的药物组合物组成。另外，当与除了本发明活性成分以外的药物组合使用时，本发明化合物的剂量可以根据组合使用的其它药物的剂量而减量，视情况而定，在上述疾病的预防或治疗中可以获得超过附加效果的有利效果，或者可以避免或减轻组合使用的其它药物的副作用。
发明效果
本发明的由以上通式(I)表示的5元杂环衍生物发挥优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用并抑制尿酸生成。另外，本发明的优选化合物还可发挥优异的URAT1抑制作用并增加尿酸排泄。因此，本发明的由通式(I)表示的5元杂环衍生物或其前体药物或其药学可接受的盐可以显著抑制血清尿酸值上升并可用作与血清尿酸值异常有关的疾病诸如高尿酸血症的预防药或治疗药。
实施本发明的优选形式
进一步参考以下参考例、实施例和试验例来更详细地说明本发明。然而，本发明不受这些例子的限制。
参考例1
4-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯
在0℃向4-氟-2-羟基苯甲酸(3.0g)在乙醇(40mL)中的溶液中加入二氯亚砜(5.61mL)，并将该混合物加热至回流历时24小时。将该反应混合物浓缩，并将该残余物倾入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将该有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到4-氟-2-羟基苯甲酸乙酯(3.5g)。在0℃向4-氟-2-羟基苯甲酸乙酯(3.5g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(5.0g)和(氯甲基)甲基醚(2.3g)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物顷入到水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷)，得到标题化合物(2.8g)。
参考例2
1-(甲苯-4-磺酰基)乙基胩
在冰冷却下向甲苯-4-磺酰基甲基胩(15g)、碘甲烷(109g)、苄基三甲基氯化铵(3.5g)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中加入5mol/L氢氧化钠水溶液(307mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙醚提取。该有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(16g)。
参考例3
2-庚烯腈
在冰-盐水冷却下向氢化钠(60％，0.48g)在四氢呋喃(15mL)中的悬浮液中加入氰基甲烷膦酸二乙酯(1.9g)在四氢呋喃(3mL)中的溶液，向该反应混合物加入戊醛(0.86g)。在相同温度搅拌45分钟后，向该混合物中加入水。该反应混合物用乙醚提取，并将该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到标题化合物(0.56g)。
参考例4
4-丁基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲腈
在室温下向氢化钠(60％，0.096g)在乙醚(3mL)中的悬浮液中加入1-(甲苯-4-磺酰基)乙基胩(0.42g)和2-庚烯腈(0.22g)在乙醚(3mL)和二甲基亚砜(3mL)的混合溶剂中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入水(15mL)。该混合物用乙酸乙酯提取，并将该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷)，得到标题化合物(0.19g)。
参考例5
2-氰基-3-(3-氟苯基)丙烯酸乙酯
将氰基乙酸乙酯(1.1g)、3-氟苯甲醛(1.5g)和吡啶(0.043g)在乙醇(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。过滤收集沉淀的固体，并将该获得的固体用乙醇(40mL)洗涤，得到标题化合物(2.1g)。
参考例6
4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈
在0℃向2-氰基-3-(3-氟苯基)丙烯酸乙酯(2.1g)在甲醇(20mL)中的溶液中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，2.2mL)，将该混合物在相同的温度搅拌15分钟。在0℃以滴加方式在10分钟内向该反应混合物中加入甲苯-4-磺酰基甲基胩(2.0g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入1mol/L盐酸，该混合物用二氯甲烷提取。该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷)，得到标题化合物(0.60g)。
参考例7
4-氰基-1H-吡咯-3-甲酸
向4-氰基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.1g)在甲醇(65mL)中的溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(65mL)，并将该混合物在50℃搅拌5小时。向该反应混合物中加入1mol/L盐酸，该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。该得到的残余物用乙醚洗涤，得到标题化合物(0.72g)。
参考例8
4-氰基-1H-吡咯-3-甲酸甲基酰胺
在室温下向4-氰基-1H-吡咯-3-甲酸(0.034g)、甲胺盐酸盐(0.034g)、三乙胺(0.084g)和1-羟基苯并三唑(0.034g)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中加入N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺(0.058g)，并将该混合物在相同的温度搅拌过夜。将该反应混合物倾入到1mol/L盐酸中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷)，得到标题化合物(0.035g)。
参考例9
3-苄氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
1-乙酰基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.7g，该化合物以Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2002)，12(16)，2105-2108中所述的类似方式被制备)、溴苄(2.5g)、碳酸钾(2.1g)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液在40℃搅拌20小时。向该反应混合物中加入1mol/L盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行氨基丙基硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷)，得到标题化合物(1.6g)。
参考例10
3-苄氧基-1-苄氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
3-苄氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.74g)、苄基氯甲基醚(0.56g)和N，N-二异丙基乙胺(0.78g)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的悬浮液在90℃搅拌20小时。在冰冷却下向该反应混合物中加入2mol/L盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行氨基丙基硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷)，得到标题化合物(0.65g)。
参考例11
(3-苄氧基-1-苄氧基甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇
在室温下向氢化锂铝(0.13g)在四氢呋喃(5mL)种的悬浮液种加入3-苄氧基-1-苄氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.65g)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并过滤除去不溶物质。该滤液用无水硫酸镁干燥，减压除去该溶剂，得到标题化合物(0.57g)。
参考例12
(3-苄氧基-1-苄氧基甲基-1H-吡唑-4-基)甲醛
向(3-苄氧基-1-苄氧基甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(0.57g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二氧化锰(0.77g)，并将该混合物在50℃搅拌20小时。通过硅藻土垫进行抽滤除去不溶性物质，并将该滤液减压浓缩，得到标题化合物(0.57g)。
参考例13
3-苄氧基-1H-吡唑-4-甲腈
向(3-苄氧基-1-苄氧基甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醛(0.57g)在甲酸(5mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(0.13g)和甲酸钠(0.24g)，并将该混合物加热至回流历时5小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.045g)。
参考例14
3-乙酰基[b]苯并噻吩-4-羧基苯基腙
将3-乙酰基[b]苯并噻吩(1.5g)和4-肼基苯甲酸(1.3g)在乙醇(20mL)中的悬浮液加热回流30小时。在室温下向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。得到的残余物用正己烷/乙醚＝1/1洗涤，通过过滤收集该不溶物质，得到标题化合物(1.7g)。
参考例15
4-(3-苯并[b]噻吩-3-基-4-甲酰基吡唑-1-基)苯甲酸
在冰冷却下将磷酰氯(3.0g)加入到N，N-二甲基甲酰胺中，并将该混合物在相同温度下搅拌0.5小时。向该反应混合物中加入3-乙酰基[b]苯并噻吩-4-羧基苯基腙(1.7g)，并将该混合物在室温下搅拌30小时。向该混合物中加入水，并将该混合物搅拌0.5小时。然后过滤收集不溶物质，并减压干燥，得到标题化合物(0.3g)。
参考例16
3-(2-苄氧基-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯
使用与参考例5类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
参考例17
4-(2-苄氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈
使用与参考例6类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
参考例18
5-溴-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸乙酯
使用与参考例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
参考例19到25
使用与参考例6类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
参考例26到32
使用与参考例8类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
参考例33到51
使用与参考例6类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
参考例52到61
使用与参考例4类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
参考例62
2-(1-环己基乙叉基)-1-联氨甲酰胺
向环己基甲基酮(1.5g)、氨基脲盐酸盐(1.86g)和水(23mL)的混合物中加入乙酸钠(3.75g)，并将该混合物在室温搅拌过夜。过滤收集不溶物质，用水洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(1.9g)。
参考例63
3-环己基-1H-吡唑-4-甲醛
在冰冷却下向2-(1-环己基乙叉基)-1-联氨甲酰胺(1.92g)在N，N-二甲基甲酰胺(46mL)中的溶液中加入磷酰氯(4.82g)，并将该混合物在80℃搅拌过夜。将该反应混合物顷入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷)，得到标题化合物(1.2g)。
参考例64
3-环己基-1H-吡唑-4-甲腈
向3-环己基-1H-吡唑-4-甲醛(1.2g)、盐酸羟胺(1.4g)和四氢呋喃(12mL)的混合物中加入吡啶(2.66g)，并将该混合物加热回流过夜。向该反应混合物中加入醋酐(2.75g)，并将该混合物加热至回流历时12小时。向该反应混合物中加入1mol/L氢氧化钠水溶液。搅拌30分钟后，向该混合物中加入2mol/L盐酸直到pH变为1。过滤收集该获得的固体，该固体用水洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(1.2g)。
参考例65
2-溴-5-氟异烟酸
在-70℃以滴加方式向2-溴-5-氟吡啶(5.0g)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入2.6mol/L正丁基锂四氢呋喃溶液(12mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。在-70℃向该反应混合物中加入过量的干冰，并将该混合物在室温下搅拌12小时。该混合物倾入到水，并将该混合物用乙醚提取。向该获得的水层中加入1mol/L盐酸(2mL)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层经过浓缩，得到标题化合物(5.2g)。
参考例66
2-溴-5-氟异烟酸乙酯
在室温下向2-溴-5-氟异烟酸(5.2g)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(9.8g)和碘乙烷(7.4g)，并将该混合物在相同温度下搅拌24小时。将该反应混合物顷入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将该有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(2.9g)。
参考例67
5-苄氧基-2-溴异烟酸乙酯
在冰冷却下向苄醇(1.5g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入氢化钠(55％，0.3g)，并将该混合物在相同温度下搅拌5分钟。向该反应混合物中加入的溶液2-溴-5-氟异烟酸乙酯(2.9g)在四氢呋喃(30mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物顷入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将该有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷)，得到标题化合物(2.4g)。
参考例68
4-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)-1H-吡咯-3-甲腈
向氢化钠(60％，0.12g)在乙醚(5mL)中的悬浮液中加入4-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-丁-2-烯腈(0.81g)和对甲苯磺酰基甲基胩(0.49g)在乙醚(5mL)和二甲基亚砜(5mL)中的溶液。在室温下搅拌5小时后，向该混合物中加入水，并将该反应混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝60/40-39/61)，得到标题化合物(0.50g)。
参考例69
4-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-甲腈
在氩气气氛下将三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷(0.6mol/L，5mL)中的溶液加入到四氢呋喃(20mL)后，在-78℃在5分钟内以滴加方式向该反应混合物中加入正丁基锂在己烷中的溶液(2.6mol/L，1.08mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌20分钟。然后在20分钟内以滴加方式向该反应混合物中加入2-噻吩-2-基亚甲基丙二腈(0.32g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。滤液经过减压浓缩。该残余物用己烷洗涤，得到4-噻吩-2-基-5-三甲基硅烷基-1H-吡唑-3-甲腈(0.496g)。向4-噻吩-2-基-5-三甲基硅烷基-1H-吡唑-3-甲腈中加入甲醇(20mL)和1.0mol/L氢氧化钠水溶液(20mL)，并将该混合物加热至回流历时2小时。加入1.0mol/L盐酸将该反应混合物酸化(pH1)过滤收集沉淀的固体。该得到的固体用水洗涤，在50℃减压干燥，得到标题化合物(0.154g)。
参考例70
1-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈
在室温下向4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(0.168g)、碘化铜(I)(0.019g)、N，N-二甲基甘氨酸(0.021g)和碳酸铯(0.325g)在二甲基亚砜(10mL)中的溶液中加入2-氯-4-碘吡啶(0.287g)，并将该混合物在180℃在密封管中经历微波照射5分钟。在冷却到周围温度后，将该反应混合物用二氯甲烷和水稀释，通过硅藻土垫过滤除去不溶物质。分离该有机层，并减压除去该有机溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝80/20)，得到标题化合物(0.16g)。
参考例71到74
使用与参考例4类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
参考例75到91
使用与参考例6类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
参考例92到96
使用与参考例64类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
参考例97到98
使用与参考例69类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例1
4-(3-丁基-4-氰基-2-甲基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯
4-丁基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲腈(0.081g)、4-氟-苯甲酸乙酯(0.10g)和碳酸铯(0.21g)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液在搅拌70℃过夜。将该反应混合物顷入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/6)，得到标题化合物(0.032g)。
实施例2
4-(3-丁基-4-氰基-2-甲基吡咯-1-基)苯甲酸
4-(3-丁基-4-氰基-2-甲基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯(0.030g)和氢氧化锂一水合物(0.041g)在乙醇(2mL)和水(1mL)中的悬浮液在50℃搅拌2小时。向该反应混合物中加入1mol/L盐酸(5mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。该反应混合物用乙酸乙酯提取，该有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.027g)。
实施例3
4-(4-溴-3-氰基吡唑-1-基)苯甲酸乙酯
4-溴-1H-吡唑-3-甲腈(0.52g)、4-氟-苯甲酸乙酯(0.56g)和碳酸铯(1.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液在100℃搅拌2小时。在冷却到周围温度后，将该反应混合物顷入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。有机层通过氨基丙基硅胶，并将该滤液减压浓缩。该得到的残余物用正己烷/乙醚＝5/1的混合溶剂洗涤，得到标题化合物(0.25g)。
实施例4
4-[3-氰基-4-(3，4-亚甲基二氧基苯基)吡唑-1-基]苯甲酸乙酯
4-(4-溴-3-氰基吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(0.17g)、(3，4-亚甲基二氧基苯基)硼酸(0.11g)、四(三苯膦)钯(0.12g)和碳酸钠(0.17g)在水(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合溶剂中的悬浮液在70℃搅拌12小时。向该反应混合物中加入稀盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残余物进行氨基丙基硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)，得到标题化合物(0.05g)。
实施例5
4-[3-氰基-4-(3，4-亚甲基二氧基苯基)吡唑-1-基]苯甲酸
使用与实施例2类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例6
4-(3-苄氧基-4-氰基吡唑-1-基)苯甲酸乙酯
使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例7
4-(3-苄氧基-4-氰基吡唑-1-基)苯甲酸
使用与实施例2类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例8
4-(3-苯并[b]噻吩-3-基-4-氰基吡唑-1-基)苯甲酸
4-(3-苯并[b]噻吩-3-基-4-甲酰基吡唑-1-基)苯甲酸(0.26g)、盐酸羟胺(0.058g)和甲酸钠(0.10g)在甲酸(5mL)中的溶液加热回流24小时。在室温下向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。该得到的残余物用吡啶(5mL)溶解，在冰冷却下以滴加方式向该混合物中加入三氟醋酐(0.48g)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入2mol/L盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。得到的残余物用正己烷/乙醚＝1/1洗涤，得到标题化合物(0.13g)。
实施例9
4-[4-(2-苄氧基苯基)-3-氰基吡咯-1-基]-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸乙酯
向4-(2-苄氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(1.5g)、4-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(1.4g)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中加入碳酸铯，并将该混合物在65℃搅拌15小时。将该反应混合物顷入到水中，过滤收集沉淀的固体，用水和正己烷洗涤，在50℃减压干燥，得到标题化合物(2.3g)。
实施例10
4-[3-氰基-4-(2-羟基苯基)吡咯-1-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯
向4-[4-(2-苄氧基苯基)-3-氰基吡咯-1-基]-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸乙酯(2.3g)在乙酸乙酯(20mL)和甲醇(20mL)的混合溶剂中的溶液中加入钯-炭粉末在氩气气氛下，并将该混合物在室温下在氢气气氛下搅拌5小时。过滤除去不溶物质，并将该滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.4g)。
实施例11
4-[3-氰基-4-(2-羟基苯基)吡咯-1-基]-2-羟基苯甲酸乙酯
向4-[3-氰基-4-(2-羟基苯基)吡咯-1-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.12g)在四氢呋喃(3mL)和乙醇(5mL)的混合溶剂中的溶液中加入2mol/L盐酸(2mL)，并将该混合物在70℃搅拌18小时。向该混合物中加入水，过滤收集沉淀的固体，该固体用水洗涤，在50℃减压干燥，得到标题化合物(0.054g)。
实施例12
4-[3-氰基-4-(2-羟基苯基)吡咯-1-基]-2-羟基苯甲酸
使用与实施例2类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例13
4-{3-氰基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡咯-1-基}-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸乙酯
向4-[4-(2-羟基苯基)-3-氰基吡咯-1-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.12g)和碳酸钾(0.10g)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入1-溴-3-甲氧基-丙烷(0.092g)，并将该混合物在70℃搅拌18小时。将该反应混合物顷入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物(0.12g)。
实施例14
4-{3-氰基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡咯-1-基}-2-羟基苯甲酸乙酯
使用与实施例11类似的方法，使用相应的起始材料制备标题(0.072g)。
实施例15
4-{3-氰基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡咯-1-基}-2-羟基苯甲酸
向4-{3-氰基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡咯-1-基}-2-羟基苯甲酸乙酯(0.072g)在乙醇(9mL)和四氢呋喃(3mL)的混合溶剂中的溶液中加入1mol/mL氢氧化锂水溶液(2.7mL)，并将该混合物在室温下搅拌48小时。该反应混合物倾入到1mol/L盐酸(2.7mL)，并向该混合物中加入水(30mL)。过滤收集沉淀的固体。该得到的固体用水洗涤，在50℃减压干燥，得到标题化合物(0.051g)。
实施例16
4-(3-氰基-4-甲氧基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯
使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例17
4-(3-苄氧基-4-氰基-吡咯-1-基)苯甲酸乙酯
在用冰冷却下向4-(3-氰基-4-甲氧基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯(0.081g)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三溴化硼(0.33mL，1mol/L二氯甲烷溶液)，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙醚提取。该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)，得到4-(3-氰基-4-羟基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯(0.052g)。在室温下向4-(3-氰基-4-羟基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯(0.052g)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入溴苄(0.038g)和碳酸铯(0.13g)，并将该混合物在80℃搅拌5小时。在室温下向该混合物中加入水，并过滤收集沉淀的固体，和用甲醇(5mL)洗涤，得到标题化合物(0.016g)。
实施例18
4-(3-氰基-4-苄氧基吡咯-1-基)苯甲酸
使用与实施例2类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例19
2-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)异烟酸乙酯
在室温下向4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(0.1g)在甲苯(0.70mL)中的溶液中加入2-溴-异烟酸乙酯(0.19g)、磷酸钾(0.31g)、(1R，2R)-(-)-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.02g)和碘化铜(0.007g)，并将该混合物在110℃搅拌24小时。通过硅藻土过滤除去不溶物质，该滤液经过浓缩。该得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝10/90-66/34)，得到标题化合物(0.066g)。
实施例20
2-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)异烟酸
使用与实施例2类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.041g)。
实施例21
5-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸乙酯
4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(0.2g)、5-溴-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸乙酯(0.36g)、碘化铜(0.023g)、N，N-二甲基甘氨酸(0.025g)、碳酸铯(0.39g)和二甲基亚砜(3mL)的混合物在75℃搅拌12小时。在冷却到周围温度后，通过硅藻土过滤除去不溶物质，该滤液经过浓缩。该得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝10/90-66/34)，得到标题化合物(0.27g)。
实施例22
5-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)-2-羟基-苯甲酸
使用与实施例2和实施例11类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物(0.16g)。
实施例23
3-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯
使用与实施例21类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例24
3-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)苯甲酸
使用与实施例15类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例25
4-(3-氨基-4-氰基吡唑-1-基)苯甲酸乙酯
使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例26
4-(3-乙酰基氨基-4-氰基吡唑-1-基)苯甲酸乙酯
向4-(3-氨基-4-氰基吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(0.1g)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.12g)和吡啶(0.15g)，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物顷入到水中，并过滤收集沉淀的固体。该得到的固体用乙酸乙酯洗涤，在50℃减压干燥，得到标题化合物(0.088g)。
实施例27
4-(3-乙酰基氨基-4-氰基吡唑-1-基)苯甲酸
使用与实施例2类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例28
1-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈
使用与实施例1类似的方法，使用5-溴呋喃-2-甲醛代替4-氟苯甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例29
5-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)呋喃-2-甲酸
向1-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(0.14g)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入氧化银(0.15g)和氢氧化钠水溶液(2mol/L，0.4mL)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。过滤除去不溶物质，该滤液经过浓缩。向该残余物中加入水(15mL)和盐酸(2mol/L，2mL)，该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。该残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10-1/5)，得到标题化合物(0.040g)。
实施例30到32
使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例33到35
使用与实施例10类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例36到52
使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例53到54
使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例55
使用与实施例10类似的方法，使用实施例54的化合物代替4-[4-(2-苄氧基苯基)-3-氰基吡咯-1-基]-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸乙酯，制备标题化合物。
实施例56到60
使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例61到62
使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例63
使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例64
4-[3-氰基-4-(3-羟基甲基苯基)吡咯-1-基]苯甲酸乙酯
在0℃使用4-[3-氰基-4-(3-苄氧基甲基苯基)吡咯-1-基]苯甲酸乙酯，以与实施例10类似的方式，制备了3-氰基-5-[1-(4-乙氧基羰基苯基)-1H-吡咯-3-基]苯甲酸。向获得的羧酸(1.0g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(1.2mol/L四氢呋喃溶液，3.75mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙醚提取。该有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。该残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到标题化合物(0.21g)。
实施例65到73
使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例74到75
使用与实施例17类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例76到90
使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例91到92
使用与实施例55类似的方法，使用相应的起始材料并进行硅胶柱色谱分离，制备标题化合物(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝10/90-66/34)。
实施例93到94
使用与实施例26类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例95到116
使用与实施例9类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例117
使用与实施例55类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例118到123
使用与实施例9类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例124
使用与实施例55类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例125
使用与实施例9类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例126
使用与实施例55类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例127到134
使用与实施例9类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例135到136
使用与实施例10类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例137
使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例138到142
使用与实施例9类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例143到263
使用与实施例2类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例264
使用与实施例29类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例265到359
使用与实施例11和实施例12类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例360到370
使用与实施例2类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例371到375
使用与实施例2类似的方法，使用相应的酯制备标题化合物，所述相应的酯以与实施例1类似的方法使用6-氯烟酸乙酯代替4-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯被制得。
实施例376
4-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)苯甲酰胺
向4-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)苯甲酸(0.14g)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.16g)。在搅拌30分钟后，向该反应混合物中加入氨水(28％溶液，0.75mL)，并将该混合物搅拌2小时。向该混合物中加入水(10mL)，过滤收集沉淀的白色固体，并用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物(0.13g)。
实施例377
5-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)吡啶-2-甲酸乙酯
使用与实施例19类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例378
4-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)-2-硝基-苯甲酸乙酯
使用与实施例1类似的方法，使用4-氟-2-硝基苯甲酸乙酯代替4-氟苯甲酸乙酯制备标题化合物(0.137g)。
实施例379
2-氨基-4-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯
在氩气气氛下向4-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)-2-硝基-苯甲酸乙酯(0.090g)在甲醇(2.5mL)和乙酸乙酯(2.5mL)的混合溶剂中的溶液中加入10％钯-炭粉末(0.016g)，并将该混合物在40℃在氢气气氛下搅拌3小时。在将该反应混合物用氩气气氛下置换后，通过硅藻土垫进行抽滤除去不溶性物质。该滤液经过减压浓缩。残余物进行氨基丙基硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝50/50)，得到标题化合物(0.070g)。
实施例380
4-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)-2-甲磺酰基氨基-苯甲酸乙酯
在用冰冷却下向2-氨基-4-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯(0.050g)和三乙胺(0.046g)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.043g)，并将该混合物在室温下搅拌3天。减压浓缩该反应混合物。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝75/25)，得到标题化合物(0.015g)。
实施例381
2-乙酰基氨基-4-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯
使用与实施例380类似的方法，使用乙酰氯代替甲磺酰氯制备标题化合物。
实施例382
4-苯基-1-[4-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-甲腈
在室温下向2-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)异烟酰胺(0.058g)和叠氮化钠(0.039g)在乙腈(1.0mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合溶剂中的溶液中加入四氯硅烷(0.068g)，并将该混合物在80℃搅拌过夜。向该混合物中加入水，过滤收集该得到的固体。用水洗涤后，该固体在50℃减压干燥，得到标题化合物(0.051g)。
实施例383
5-苄氧基-2-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)异烟酸乙酯
在室温下向3-氰基-4-苯基吡咯(0.20g)在二甲基亚砜(2mL)中的溶液中加入5-苄氧基-2-溴异烟酸乙酯(0.30g)、碳酸铯(0.30g)、碘化铜(0.010g)和N，N-二甲基甘氨酸(0.020g)，并将该混合物在110℃搅拌8小时。通过硅藻土垫进行抽滤除去不溶性物质。将该滤液倾入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将该有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝10/90-60/40)，得到标题化合物(0.20g)。
实施例384
2-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)-5-羟基异烟酸乙酯
向5-苄氧基-2-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)异烟酸乙酯在甲醇(2mL)和乙酸乙酯(2mL)的混合溶剂中的溶液中加入钯-炭粉末(0.020g)，并将该混合物在室温下在氢气气氛下搅拌30分钟。通过硅藻土垫进行抽滤除去不溶性物质。该滤液经过减压浓缩。该得到的固体用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(0.040g)。
实施例385
2-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)-5-羟基异烟酸
在室温下向2-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)-5-羟基异烟酸乙酯(0.050g)在四氢呋喃(3.6mL)和乙醇(1.2mL)的混合溶剂中的溶液中加入1mol/L氢氧化锂水溶液(1.2mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌5小时。将该混合物倾入到水中，该混合物用乙醚洗涤。向该水层中加入1mol/L盐酸(1.2mL)，并过滤收集沉淀的固体，用水和正己烷洗涤。该固体在50℃减压干燥，得到标题化合物(0.030g)。
实施例386
4-(3-氰基-4-羟基甲基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯
4-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)-1H-吡咯-3-甲腈(0.3g)、4-氟苯甲酸乙酯(0.35g)和碳酸铯(0.81g)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的悬浮液在70℃搅拌过夜。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将该有机层用水和盐水洗涤，减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝80/20-30/70)，得到标题化合物(0.0310g)。
实施例387
4-(3-氰基-4-乙氧基甲基吡咯-1-基)苯甲酸
在用冰冷却下向4-(3-氰基-4-羟基甲基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯(0.022g)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.0082g)和甲磺酰氯(0.0093g)。回温到周围温度后，将该混合物搅拌30分钟。过滤除去该反应混合物的不溶物质，将该滤液加入到乙醇(1.125g)和氢化钠(60％，0.13g)的混合物中，并将该混合物搅拌5小时。向该混合物中加入水，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入2mol/L盐酸(3mL)，该混合物用乙酸乙酯提取。该有机层用盐水洗涤，减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝88/12-81/19)，得到标题化合物(0.010g)。
实施例388
4-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯
在室温下在氩气气氛下向1-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(0.070g)、乙酸钯(II)(0.006g)和三乙胺(0.056g)在甲醇(1mL)和二甲基亚砜(1mL)中的溶液中加入1，3-二(三苯膦)丙烷(0.025g)，并将该混合物在一氧化碳气氛下在75℃搅拌1天。在冷却到周围温度后，将该反应混合物用二氯甲烷和水稀释。通过硅藻土垫进行抽滤除去不溶性物质后，该有机层经过分离和减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝67/33)，得到标题化合物(0.053g)。
实施例389到392
使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例393
使用与实施例11类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例394到397
使用与实施例1类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例398到401
使用与实施例9类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例402到403
使用与实施例55类似的方法，使用相应的起始材料并进行硅胶柱色谱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝25/75)，制备标题化合物。
实施例404到407
使用与实施例9类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例408到412
使用与实施例21类似的方法，使用4-碘-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸甲酯和相应的起始材料制备标题化合物。
实施例413到414
使用与实施例9类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例415到416
使用与实施例9类似的方法，使用相应的起始材料和2，4-二氟-6-甲氧基-甲氧基-苯甲酸乙酯代替4-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例417
使用与实施例378类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例418
使用与实施例379类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例419到432
使用与实施例21类似的方法，使用2-溴异烟酸乙酯和相应的起始材料制备标题化合物。
实施例433到435
使用与实施例384类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例436到441
使用与实施例13类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例442到449
使用与实施例383类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例450
使用与实施例19类似的方法，使用2-溴-5-氟异烟酸乙酯和相应的起始材料制备标题化合物。
实施例451到467
使用与实施例2类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例468
在与实施例2类似的方式制备羧酸衍生物后，向该化合物中加入2mol/L盐酸(0.165mL)，并将该混合物在50℃搅拌过夜。过滤收集沉淀的固体，并用甲醇洗涤，得到标题化合物(0.080g)。
实施例469到487
使用与实施例468类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例488到489
使用与实施例2类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例490到491
使用与实施例379类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例492到498
使用与实施例2类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例499
使用与实施例55类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例500到521
使用与实施例2类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例522到524
使用与实施例385类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例525到526
使用与实施例2类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例527到528
使用与实施例376类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例529
使用与实施例55类似的方法，使用实施例528的化合物制备标题化合物。
实施例530到531
使用与实施例529类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例532到548
使用与实施例376类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例549
在与实施例376类似的方式使用实施例461的化合物制备酰胺衍生物后，以与实施例11类似的方式制备了标题化合物。
实施例550到552
使用与实施例549类似的方法，使用相应的起始材料制备标题化合物。
实施例553
在与实施例376类似的方式使用实施例488的化合物制备酰胺衍生物后，以与实施例379类似的方式制备了标题化合物。
表1-9和68显示了上面参考例1-61的化学结构式和1H-NMR数据，表中不包括参考例3和62-70；表69显示了参考例71到98的化合物的化学结构式；表10-67、70-71和76-90显示了上面实施例1-376的化合物的化学结构式和包含一些质谱数据的1H-NMR数据，表中不包括实施例11和14、377-388和451-553；表72-75显示了实施例389到450的化合物的化学结构式。
这些表格中的缩写：“RefNo.”，“Ex No.”，“Strc”，“Solv”和“MS”分别表示参考例编号，实施例编号，化学结构式，1H-NMR的测量溶剂和质谱。
[表1]
Figure G2008800188193D00651
[表2]
Figure G2008800188193D00661
[表3]
Figure G2008800188193D00671
[表4]
Figure G2008800188193D00681
[表5]
[表6]
Figure G2008800188193D00701
[表7]
Figure G2008800188193D00711
[表8]
Figure G2008800188193D00721
[表9]
Figure G2008800188193D00731
[表10]
Figure G2008800188193D00741
[表11]
Figure G2008800188193D00751
[表12]
[表13]
Figure G2008800188193D00771
[表14]
Figure G2008800188193D00781
[表15]
Figure G2008800188193D00791
[表16]
Figure G2008800188193D00801
[表17]
Figure G2008800188193D00811
[表18]
Figure G2008800188193D00821
[表19]
Figure G2008800188193D00831
[表20]
Figure G2008800188193D00841
[表21]
Figure G2008800188193D00851
[表22]
Figure G2008800188193D00861
[表23]
Figure G2008800188193D00871
[表24]
Figure G2008800188193D00881
[表25]
Figure G2008800188193D00891
[表26]
Figure G2008800188193D00901
[表27]
Figure G2008800188193D00911
[表28]
Figure G2008800188193D00921
[表29]
Figure G2008800188193D00931
[表30]
Figure G2008800188193D00941
[表31]
[表32]
Figure G2008800188193D00961
[表33]
Figure G2008800188193D00971
[表34]
[表35]
Figure G2008800188193D00991
[表36]
Figure G2008800188193D01001
[表37]
Figure G2008800188193D01011
[表38]
Figure G2008800188193D01021
[表39]
Figure G2008800188193D01031
[表40]
Figure G2008800188193D01041
[表41]
Figure G2008800188193D01051
[表42]
Figure G2008800188193D01061
[表43]
Figure G2008800188193D01071
[表44]
[表45]
Figure G2008800188193D01091
[表46]
Figure G2008800188193D01101
[表47]
Figure G2008800188193D01111
[表48]
Figure G2008800188193D01121
[表49]
Figure G2008800188193D01131
[表50]
Figure G2008800188193D01141
[表51]
[表52]
Figure G2008800188193D01161
[表53]
[表54]
Figure G2008800188193D01181
[表55]
Figure G2008800188193D01191
[表56]
Figure G2008800188193D01201
[表57]
[表58]
Figure G2008800188193D01221
[表59]
Figure G2008800188193D01231
[表60]
Figure G2008800188193D01241
[表61]
Figure G2008800188193D01251
[表62]
Figure G2008800188193D01261
[表63]
[表64]
Figure G2008800188193D01281
[表65]
[表66]
Figure G2008800188193D01301
[表67]
Figure G2008800188193D01311
[表68]
Figure G2008800188193D01321
[表69]
[表70]
Figure G2008800188193D01341
[表71]
Figure G2008800188193D01351
[表72]
Figure G2008800188193D01361
[表73]
Figure G2008800188193D01371
[表74]
Figure G2008800188193D01381
[表75]
Figure G2008800188193D01391
[表76]
Figure G2008800188193D01401
[表77]
Figure G2008800188193D01411
[表78]
Figure G2008800188193D01421
[表79]
Figure G2008800188193D01431
[表80]
[表81]
Figure G2008800188193D01451
[表82]
Figure G2008800188193D01461
[表83]
Figure G2008800188193D01471
[表84]
Figure G2008800188193D01481
[表85]
Figure G2008800188193D01491
[表86]
Figure G2008800188193D01501
[表87]
Figure G2008800188193D01511
[表88]
Figure G2008800188193D01521
[表89]
Figure G2008800188193D01531
[表90]
试验例1
黄嘌呤氧化酶抑制活性
(1)试验化合物的制备
将试验化合物以40mM浓度溶解在DMSO(Wako)中然后用磷酸缓冲盐水(PBS)稀释到计划浓度。
(2)测量方法
使用磷酸缓冲盐水(PBS)在0.02单位/毫升下制备黄嘌呤氧化酶(得自牛乳，Sigma)，然后将溶液以50μL/孔加入到96孔板中。另外，将用PBS稀释的试验化合物以50μL/孔加入。将用PBS制备的200μM的黄嘌呤(Wako)以100μL/孔加入，并在室温下使反应进行10分钟。使用微板读出器SpectraMax Plus 384(Molecular device)测量在290nm处的吸光度。在无黄嘌呤条件下的吸光度是0％，不含试验化合物的对照的吸光度是100％。计算试验化合物的50％抑制浓度(IC50)(表91-92)。表中的Ex.No表示实施例编号。
[表91]
  Ex.No   IC50(nM)
  2   17.1
  7   5.8
  8   7.5
  12   5.5
  15   13.9
  18   7.1
  20   52.1
  22   120.3
  27   7.1
  143   4.6
  144   5.8
  145   4.9
  146   4.0
  147   2.1
  148   2.5
  149   6.0
  150   5.0
  151   63.2
  152   4.0
  153   2.4
  154   4.0
  155   52.4
  156   52.9
  157   33.8
  158   5.1
  159   2.7
  160   2.1
  161   31.9
  162   55.1
  163   41.7
  164   33.2
  165   32.2
  166   52.2
  167   83.8
  168   70.0
  169   56.8
  170   37.5
  171   39.8
  172   49.1
  173   41.4
  174   17.6
  Ex.No   IC50(nM)
  175   27.7
  176   13.7
  177   54.4
  179   143.2
  180   255.4
  183   67.3
  184   71.9
  188   132.1
  189   63.4
  190   116.5
  191   90.3
  193   70.4
  198   111.3
  199   19.2
  200   5.9
  201   11.1
  202   6.0
  203   6.6
  206   7.1
  207   3.8
  208   5.2
  209   7.1
  210   5.1
  211   4.6
  212   5.4
  213   16.8
  214   47.0
  215   6.7
  216   20.9
  217   5.0
  219   5.0
  220   11.1
  221   45.4
  224   10.7
  225   7.2
  226   19.7
  227   3.6
  228   4.6
  229   7.2
  230   13.0
  231   7.0
  Ex.No   IC50(nM)
  232   26.9
  233   2.3
  234   4.0
  235   8.6
  236   81.2
  238   3.6
  239   15.0
  240   3.3
  241   3.6
  242   9.0
  244   3.6
  245   2.8
  246   8.9
  247   8.9
  248   11.9
  249   9.4
  250   25.6
  251   23.0
  252   33.2
  253   5.4
  254   6.9
  255   10.1
  256   15.2
  257   4.1
  258   3.9
  259   4.7
  261   5.3
  262   3.1
  263   4.6
  265   7.3
  266   10.4
  267   11.6
  268   13.3
  269   23.4
  270   24.2
  271   15.1
  272   10.1
  273   14.6
  274   5.0
  275   7.2
[表92]
  Ex.No   IC50(nM)
  276   7.7
  277   10.1
  278   49.1
  279   8.4
  280   15.6
  281   41.2
  282   5.3
  283   6.2
  284   9.3
  285   3.9
  286   27.5
  287   5.8
  288   10.4
  289   22.6
  290   27.6
  291   6.4
  292   5.2
  293   15.9
  294   11.2
  295   28.8
  296   5.6
  297   18.9
  298   6.6
  299   7.9
  300   7.9
  301   6.2
  302   4.9
  303   49.4
  304   15.1
  305   7.3
  306   7.8
  307   7.5
  308   7.5
  309   6.5
  310   17.5
  311   6.9
  312   9.9
  313   5.2
  314   5.2
  315   14.6
  316   9.0
  Ex.No   IC50(nM)
  317   6.8
  318   17.0
  319   8.1
  320   10.6
  321   10.9
  322   6.5
  325   13.1
  327   7.1
  328   9.3
  330   19.9
  331   5.3
  332   51.5
  333   87.8
  334   59.5
  335   7.9
  336   36.4
  337   4.0
  338   5.7
  339   4.4
  340   5.8
  341   10.0
  342   35.9
  344   13.5
  345   25.7
  346   16.8
  347   12.2
  348   5.2
  349   6.4
  350   13.7
  351   14.7
  352   3.2
  354   66.7
  355   3.3
  356   1.7
  357   5.9
  358   8.8
  359   6.1
  360   144.6
  361   88.5
  362   25.6
  363   21.3
  Ex.No   IC50(nM)
  364   22.7
  365   33.1
  366   29.3
  367   25.0
  368   13.3
  369   9.7
  370   19.9
  371   2.4
试验例2
使用刷状缘膜囊(BBMV)的尿酸输送抑制活性
根据文献(Am.J.Physiol.266(Renal Fluid Electrolyte Physiol.35)：F797-F805，1994)中所述方法进行试验化合物的尿酸输送抑制活性，所述方法有部分改变。
(1)人肾皮层由来的BBMV的制备
人肾皮层由来的BBMV购自KAC。将肾皮质从人肾解剖出来并切成小块。然后，将皮层在5倍体积的冰冷的等渗缓冲液(300mM甘露醇，5mM乙二醇-二-(β-氨基乙基醚)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)，12mM三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)·HCl，pH 7.4)中匀浆化。在加入1M氯化镁到最终浓度12mM后，然后将悬浮液混合并放置在冰上历时15分钟。将经过匀浆处理的溶液在4℃以2,500xg离心15分钟，另外，将上清液在4℃以30,000xg离心30分钟。将小球再悬浮在冰冷的缓冲液1(150mM甘露醇，2.5mM EGTA，6mM Tris·HCl，pH 7.4)中。在加入1M氯化镁到最终浓度12mM后，然后将悬浮液混合并放置在冰上历时15分钟。在4℃以2,500xg再次离心15分钟，另外将上清液在4℃以30,000xg离心30分钟。将小球再悬浮在冰冷的缓冲液2(100mM甘露醇，100mM葡萄糖酸钾，20mM 2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(Hepes)-Tris，pH 7.4)中。在4℃以30,000xg离心30分钟后，将小球再悬浮在缓冲液2中，然后测定蛋白质浓度。
(2)试验化合物的制备
将试验化合物以40mM浓度溶解在DMSO(Wako)中，然后使用Cl-勾配缓冲液(100mM甘露醇，100mM葡萄糖酸钾，20mMHepes-Tris，pH 7.4)将其稀释到目的的2倍的浓度。将不含试验化合物的Cl-勾配缓冲液用作对照。另外，将等量的包含14C-标记尿酸(Moravek)和丙磺舒(Wako)的Cl-勾配缓冲液加入到试验化合物和对照中，最终制备了包含40μM尿酸和5μM丙磺舒的试验缓冲液。为了测量以Cl-勾配非依赖性方式的14C-标记尿酸的摄取，用Cl-平衡缓冲液(100mM甘露醇，60mM葡萄糖酸钾，40mM氯化钾，mM Hepes-Tris，pH 7.4)代替Cl-勾配缓冲液制备了试验缓冲液。
(3)测量方法
将BBMV在冰上解冻。在向200μL制备好的BBMV(蛋白质浓度：16mg/mL)中加入8mL的囊内缓冲液(100mM甘露醇，60mM葡萄糖酸钾，40mM氯化钾，20mM Hepes-Tris，pH 7.4)后，通过25-量规针将BBMV悬浮并使其在室温下平衡60分钟。在4℃以30,000xg离心30分钟后，将小球再悬浮在1.2mL的囊内缓冲液中。将悬浮液保持在冰上直到开始测量为止。通过快速过滤技术测量了BBMV的尿酸摄取。将必要量的BBMV(20μL/1个反应)在室温下回温20分钟。通过与100μL试验缓冲液混合引发尿酸的摄取。在室温下温育20秒后，加入3mL的冰冷的终止溶液(300mM甘露醇，60mM硫酸钠，100μM丙磺舒(Wako)，5mM Tris-H2SO4，pH 7.4)，然后将溶液迅速过滤通过被保持在抽吸状态下的硝基纤维素过滤器(0.65μm孔径大小，Sartorius)。另外，将过滤器用3mL终止溶液洗涤两次并溶解在10mLFilter-Count(PerkinElmer)中，在液体闪烁计数器(PerkinElmer)中计算放射活性。在BBMV不存在下与过滤器有关的放射活性被用作校正值。另外，在100μM下的试验化合物的抑制％根据下式计算(表93)。表中的Ex.No、Conc.和inhibition％分别表示实施例编号，试验化合物的浓度(μM)和抑制百分数(％)。
抑制百分数(％)＝[1-(B-C)/(A-C)]X100
A：对照的放射活性
B：在加入试验化合物情况下的放射活性
C：Cl-平衡缓冲液的放射活性
[表93]
  Ex.No   Conc.(μM)   inhibition％
  20   100   ＞90
  306   100   ＞90
  355   100   ＞90
试验例3
使用人URAT1表达细胞进行的尿酸输送抑制活性
(1)人URAT1瞬时表达细胞的制备
将全长人URAT1 cDNA(NCBI登陆号NM_144585)亚克隆到表达载体pcDNA3.1(Invitrogen)中。使用Lipofectamine 2000将人URAT1表达载体转染进COS7细胞(RIKEN CELL BANK RCB0539)中。将COS7细胞在涂有胶原蛋白的24孔板(Asahi Techno Glass)中以2×105个/孔在包含10％胎牛血清(Sanko Junyaku)的D-MEM培养基(Invitrogen)中在37℃和5％CO2的条件下培养2小时。对于1个孔，将2μL的Lipofectamine2000在50μL的OPTI-MEM(Invitrogen)中稀释，并使其保持在室温下历时7分钟(以下简称Lipo2000-OPTI)。对于1个孔，将0.8μg的人URAT1表达载体在50μL的OPTI-MEM(Invitrogen)中稀释并与Lipo2000-OPTI温和地合并。保持在室温下历时25分钟后，将混合物以100μL/孔加入到COS7细胞中。另外，将COS7细胞在37℃和5％CO2的条件下培养2天并用来测量对摄取的抑制活性。
(2)试验化合物的制备
将试验化合物以10mM浓度溶解在DMSO(Wako)中，然后使用预处理缓冲液(125mM葡糖酸钠，4.8mM葡萄糖酸钾，1.2mM磷酸二氢钾，1.2mM硫酸镁，1.3mM葡萄糖酸钙，5.6mM葡萄糖，25mM Hepes，pH 7.4)将其稀释到目的的2倍的浓度。将不含试验化合物的预处理缓冲液用作对照。另外，将等量的包含14C-标记尿酸(Moravek)的预处理缓冲液加入到试验化合物和对照中，最终制备了包含20μM尿酸的试验缓冲液。
(3)测量方法
所有的试验在37℃的热板上进行。预处理缓冲液和试验缓冲液在37℃培养，然后用于试验。将培养基从板上取出，并加入700μL的预处理缓冲液，并将细胞预培养10分钟。在重复相同的步骤后，除去预处理缓冲液，以400μL/孔加入试验缓冲液。摄取反应进行5分钟。在终止反应后，迅速除去试验缓冲液，以1.2mL/孔加入冰冷的预处理缓冲液将细胞洗涤两次。然后，通过以300μL/孔添加0.2N氢氧化钠使细胞溶解。将细胞溶解溶液转移到Picoplate(PerkinElmer)中，并以600μL/孔加入Microscinti 40(PerkinElmer)。混合后，在液体闪烁计数器(PerkinElmer)中计算放射活性。还在相同条件下计数了在未用URAT1表达载体转染的COS7细胞中的放射活性作为对照。另外，在100μM下的试验化合物的抑制％根据下式计算(表94)。表中的Ex.No、Conc.和inhibition％分别表示实施例编号，试验化合物的浓度(μM)和抑制百分数(％)。
抑制百分数(％)＝[1-(B-C)/(A-C)]X 100
A：对照的放射性
B：在加入试验化合物情况下的放射活性
C：未用URAT1表达载体转染的COS7细胞的放射活性
[表94]
  Ex.No   Conc.(μM)   inhibition％
  20   100   77
  306   100   91
  355   100   89
试验例4
血清尿酸降低作用
(1)测量方法
将以1毫克/千克悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中的试验化合物经口给予到前夜禁食的雄性CD(SD)IGS大鼠(5周龄，Charls River Japan)。在给药后2小时后，在乙醚麻醉状态下从腹主动脉收集血液，并根据一般方法分离血清。使用尿酸测量试剂盒(Uric acid C-Test Wako：Wako)测定血清尿酸值，根据下式计算尿酸降低百分数。
尿酸降低百分数(％)＝(对照动物的血清尿酸值-被给予试验化合物的动物的血清尿酸值)×100/对照动物的血清尿酸值。
(2)结果
实施例301和314的化合物在口服给药2小时后具有50％以上的尿酸降低作用。以上结果证实了本发明的化合物具有强力的血清尿酸降低作用。
工业实用性
本发明的由以上通式(I)表示的5元杂环衍生物，或前体药物，或其药学可接受的盐发挥优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用，因此可发挥尿酸生成抑制作用和降低血中尿酸值。因此，本发明可以提供高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症有关的肾障碍、尿路结石等等的预防药或治疗药。

Claims (27)

1.由以下通式(I)表示的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐：
[化学式1]
Figure A2008800188190002C1
其中
T表示硝基，氰基，三氟甲基或卤素原子；
环J表示芳基环或杂芳基环；
Q表示羧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基，一(二)(低级烷基)氨基甲酰基，磺基，氨磺酰基或5-四唑基；
X1和X2独立地表示CR2或N，条件是X1和X2二者不同时表示N，并且当存在两个或更多个R2时，这些R2任选地彼此相同或不同；
R2表示氢原子或任选被取代的低级烷基；
Y表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，全氟(低级烷基)，任选被取代的低级烷基，任选被取代的低级烷氧基，硝基，(低级烷基)羰基氨基或(低级烷基)磺酰基氨基，条件是在环J上任选地存在两个或更多个Y并且这些Y任选地彼此相同或不同；
R1表示氰基，全氟(低级烷基)，-AA，-A-D-L-M，-A-D-E-G-L-M或-N(-D-L-M)2，条件是两个(-D-L-M)任选地彼此不同；条件是当存在与相邻原子结合的R1和R2时，这些R1和R2任选地结合在一起形成环；
在上式中，AA表示氢原子，硫醇，-CHO，羧基，-CONHR3，氨基，-N(R3)CHO，-N＝CR3NHR4，-COCOOH，-COCONHR3，-SO2NHR3，-N(R3)CONHR4或-N(R3)SO2NHR4；
A表示单键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R3)-，-SO2-，-NH-，-N(R3)CO-，-N(R3)COO-，-N(R3)SO2-，-N＝CR3N(R4)-，-COCOO-，-COCON(R3)-，-SO2N(R3)-，-N(R3)CON(R4)-或-N(R3)SO2N(R4)-，其中R3和R4独立地表示氢原子或低级烷基；
D表示任选被取代的低级亚烷基，任选被取代的低级亚烯基，任选被取代的低级亚炔基，任选被取代的亚环烷基，任选被取代的亚杂环烷基，任选被取代的亚芳基或任选被取代的亚杂芳基，条件是D任选进一步被-L-M或-E-G-L-M取代；
E表示单键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R5)-，-SO2-，-N(R5)-，-N(R5)CO-，-N(R5)COO-，-N(R5)SO2-，-OCON(R5)-，-OCOO-，-COCOO-，-COCON(R5)，-SO2N(R5)-，-N(R5)CON(R6)-或-N(R5)SO2N(R6)-，其中R5和R6独立地表示氢原子或低级烷基；
G表示任选被取代的低级亚烷基，任选被取代的低级亚烯基，任选被取代的低级亚炔基，任选被取代的亚环烷基，任选被取代的亚杂环烷基，任选被取代的亚芳基或任选被取代的亚杂芳基；
L表示单键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R8)-，-SO2-，-N(R8)-，-N(R8)CO-，-N(R8)COO-，-N(R8)SO2-，-OCO-，-OCON(R8)-，-OCOO-，-COCOO-，-COCON(R8)-，-SO2N(R8)-，-N(R8)CON(R9)-或-N(R8)SO2N(R9)-，其中R8和R9独立地表示氢原子或低级烷基；和
M表示氢原子，任选被取代的低级烷基，任选被取代的低级烯基，任选被取代的低级炔基，任选被取代的环烷基(低级烷基)，任选被取代的杂环烷基(低级烷基)，任选被取代的芳基(低级烷基)，任选被取代的杂芳基(低级烷基)，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，条件是当M是氢原子时，L是单键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R8)-，-N(R8)-，-N(R8)CO-，-OCO-，-OCON(R8)-，-COCOO-，-COCON(R8)-，-SO2N(R8)-，-N(R8)CON(R9)-或-N(R8)SO2N(R9)-。
2.权利要求1的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中Y表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，全氟(低级烷基)，任选被取代的低级烷基或任选被取代的低级烷氧基，条件是在环J上存在两个或更多个Y并且这些Y任选地彼此相同或不同。
3.权利要求2的5元杂环衍生物，其中
T表示硝基，氰基或三氟甲基；
Q表示羧基，氨基甲酰基或5-四唑基；
Y表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，全氟(低级烷基)，任选被取代的低级烷基，或任选地具有1-3个相同或不同的选自氟原子、羟基和氨基的取代基的低级烷氧基，条件是在环J上任选地存在两个或更多个Y并且这些Y任选地彼此相同或不同；
R1表示全氟(低级烷基)，-AA，-A-D-L-M，-A-D-E-G-L-M或-N(-D-L-M)2，条件是两个(-D-L-M)任选地彼此不同；条件是当存在与相邻原子结合的R1和R2时，这些R1和R2任选地结合在一起形成环；
在上式中，AA表示硫醇，-CHO，-CONHR3，氨基，-N(R3)CHO，-N＝C(R3)NHR4，-COCOOH，-COCONHR3，-SO2NHR3，-N(R3)CONHR4或-N(R3)SO2NHR4；
A表示单键，-O-，-S-，-CO-，-CON(R3)-，-SO2-，-NH-，-N(R3)CO-，-N(R3)COO-，-N(R3)SO2-，-N＝CR3N(R4)-，-COCOO-，-COCON(R3)-，-SO2N(R3)-，-N(R3)CON(R4)-或-N(R3)SO2N(R4)-，其中R3和R4独立地表示氢原子或低级烷基；
D表示任选被取代的低级亚烷基，任选被取代的低级亚烯基，任选被取代的低级亚炔基，任选被取代的亚环烷基，任选被取代的亚杂环烷基，任选被取代的亚芳基或任选被取代的亚杂芳基，条件是D任选进一步被-L-M或-E-G-L-M取代；
E表示单键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R5)-，-SO2-，-N(R5)-，-N(R5)CO-，-N(R5)COO-，-N(R5)SO2-，-OCON(R5)-，-OCOO-，-COCOO-，-COCON(R5)，-SO2N(R5)-，-N(R5)CON(R6)-或-N(R5)SO2N(R6)-，其中R5和R6独立地表示氢原子或低级烷基；
G表示任选被取代的低级亚烷基，任选被取代的低级亚烯基，任选被取代的低级亚炔基，任选被取代的亚环烷基，任选被取代的亚杂环烷基，任选被取代的亚芳基或任选被取代的亚杂芳基；
L表示单键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R8)-，-SO2-，-N(R8)-，-N(R8)CO-，-N(R8)COO-，-N(R8)SO2-，-OCO-，-OCON(R8)-，-OCOO-，-COCOO-，-COCON(R8)，-SO2N(R8)-，-N(R8)CON(R9)-或-N(R8)SO2N(R9)-，其中R8和R9独立地表示氢原子或低级烷基；和
M表示氢原子，任选被取代的低级烷基，任选被取代的低级烯基，任选被取代的低级炔基，任选被取代的环烷基(低级烷基)，任选被取代的杂环烷基(低级烷基)，任选被取代的芳基(低级烷基)，任选被取代的杂芳基(低级烷基)，任选被取代的环烷基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，条件是当M是氢原子时，L是单键，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R8)-，-N(R8)-，-N(R8)CO-，-OCO-，-OCON(R8)-，-COCOO-，-COCON(R8)-，-SO2N(R8)-，-N(R8)CON(R9)-或-N(R8)SO2N(R9)-。
4.权利要求2或3的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中X1表示N；和X2表示CR11，其中R11表示氢原子或任选被取代的低级烷基。
5.权利要求2或3的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中X1表示CH；和X2表示N。
6.权利要求2或3的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中X1和X2独立地表示CR11，其中这些R11任选地彼此不同并表示氢原子或任选被取代的低级烷基。
7.权利要求6的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中X1和X2表示CH。
8.权利要求1-7任一项的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中T表示氰基。
9.权利要求1-8任一项的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中Q表示羧基。
10.权利要求9的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由以下通式表示的基团：
[化学式2]
Figure A2008800188190006C1
是由以下通式(IIa)或(IIb)表示的基团：
[化学式3]
Figure A2008800188190006C2
[化学式4]
Figure A2008800188190006C3
在式中，
Z1，Z2和Z3独立地表示CR12或N；和
Y1和R12独立地表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，任选被取代的低级烷基，或任选地具有1-3个相同或不同的选自氟原子、羟基和氨基的取代基的低级烷氧基，条件是当存在两个或更多个R12时，这些R12任选地彼此相同或不同。
11.权利要求10的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由通式(II)表示的基团是由通式(IIa)表示的基团，其中Z1，Z2和Z3独立地表示CR13，其中R13表示氢原子或卤素原子；和Y1表示氢原子，羟基或氨基。
12.权利要求10的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由通式(II)表示的基团是由通式(IIb)表示的基团，其中Z1，Z2和Z3独立地表示CR13，其中R13表示氢原子或卤素原子；和Y1表示氢原子，羟基或氨基。
13.权利要求10的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由通式(II)表示的基团是由通式(IIa)表示的基团，其中Z1和Z2之一表示N；另一个表示CH；Z3表示CH；和Y1表示氢原子，羟基或氨基。
14.权利要求10的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由通式(II)表示的基团是由通式(IIb)表示的基团，其中Z1和Z3独立地表示CR13，其中R13表示氢原子或卤素原子；Z2表示N；和Y1表示氢原子，羟基或氨基。
15.权利要求9的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中环J表示具有1-3个不同或相同的选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5元杂芳基。
16.权利要求15的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中由以下通式表示的基团：
[化学式5]
是由以下通式(IIc)表示的基团：
[化学式6]
在式中，
Z4，Z5和Z7独立地表示氧原子，氮原子，硫原子或CR14，条件是Z4和Z5二者不同时是选自氧原子和硫原子的原子，其中R14表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，任选被取代的低级烷基或任选被取代的低级烷氧基，条件是当存在两个或更多个R14时，这些R14任选地彼此相同或不同；Z6表示碳原子；以及Z4，Z5，Z6和Z7与同羰基结合的碳原子结合在一起形成5元杂芳基环。
17.权利要求1-16任一项的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中R1表示-A1-D-L-M或-A1-D-E-G-L-M，在式中，A1表示单键；以及D，E，G，L和M的定义同权利要求1的定义。
18.权利要求1-16任一项的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中R1表示-A2-D-L-M或-A2-D-E-G-L-M，在式中，A2表示-O-；以及D，E，G，L和M的定义同权利要求1的定义。
19.权利要求1-16任一项的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中R1表示-A3-D-L-M或-A3-D-E-G-L-M，在式中，A3表示-CO-或-CON(R3)-；以及D，E，G，L，M和R3的定义同权利要求1的定义。
20.权利要求1-16任一项的5元杂环衍生物，或其前体药物，或其药学可接受的盐，其中R1表示-A4-D-L-M，-A4-D-E-G-L-M或-N(-D-L-M)2，条件是两个(-D-L-M)任选地彼此不同，在式中，A4表示-N(R3)CO-，-N(R3)SO2-或-N＝CR3N(R4)-；以及D，E，G，L，M，R3和R4的定义同权利要求1的定义。
21.包含权利要求1到20任一项的5元杂环衍生物或其前体药物或其药学可接受的盐作为活性成分的黄嘌呤氧化酶抑制药。
22.包含权利要求1到20任一项的5元杂环衍生物或其前体药物或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
23.权利要求22的药物组合物，其是选自高尿酸血症，痛风石，痛风性关节炎，与高尿酸血症有关的肾障碍，和尿路结石的疾病的预防药或治疗药。
24.权利要求23的药物组合物，其是高尿酸血症的预防药或治疗药。
25.权利要求22的药物组合物，其是血清尿酸值降低药。
26.权利要求22的药物组合物，其是尿酸生成抑制药。
27.权利要求22到26任一项的药物组合物，其包含与至少一种选自秋水仙碱、非甾体抗炎药，甾族化合物和尿碱化剂的药物作为活性成分的进一步组合。
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