CN103980267A - 一类新型黄嘌呤氧化酶抑制剂的化合物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类黄嘌呤氧化酶抑制剂的化合物及其药物组合物，其为式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为自H、卤素、C1-2烷基、取代的C1-2烷基、C1-2烷氧基或取代的C1-2烷氧基，其中当环A为五元单环杂芳基时R1为CH3；R2是H；R3为CN、I、Cl、Br或-CF3；R4为H；环A为噻唑、硒唑、噁唑或吡啶等；环E为其中G1、G2、G3和G4可独立地选自O、S、-S(O)、-S(O)2、N、Se、-NRa、-C(O)、-CRb或-CRcRd；Ra选自H或C1-4烷基；Rb选自H、氘、卤素、C1-6烷基或取代的C1-6烷基；Rc和Rd各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基；并且任选地Rc和Rd可以环合形成C3-7元环烷基或取代的C3-7元环烷基。这类化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病。

Description

一类新型黄嘌呤氧化酶抑制剂的化合物及其药物组合物
 
技术领域
本发明涉及新的有效用作黄嘌呤氧化酶抑制剂的式（I）化合物、用于制备该化合物的方法和含有治疗有效量的该化合物的药物组合物以及它们的医疗用途，特别是作为黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗和预防痛风、高尿酸血症及相关疾病的用途。
其中A、E、R1、R2、 R3和 R4如下面所定义。
背景技术
痛风（gout）是长期嘌呤代谢障碍、血尿酸增高引起组织损伤的一组异质性疾病。临床特点是：高尿酸血症（hyperuricemia）、急性痛风性关节炎反复发作、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节畸形，常涉及肾引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石形成。上述表现可单独或联合存在。随着人们生活水平的提高、饮食结构的改变，痛风发病率呈上升趋势，并逐渐年轻化，且常合并肥胖、高血压、冠心病、高脂血症、糖尿病等目前高尿酸血症已成为心血管疾病的独立危险因素，应引起重视。
痛风作为全球性疾病，其患病率的高低等受经济发展程度、环境、饮食习惯、种族、遗传、医疗水平、诊断标准和统计方法等多种因素的影响，所以各国报道差异较大。据现有资料显示，欧美地区高尿酸血症患病率约为2%-18%，痛风的患病率为0.2%-1.7%。南太平洋的土著人群高尿酸血症则高达64%。有报道指出，在1990-1999十年间，美国痛风性关节炎发病率从0.29%增至0.52% （Arthur L. Weaver. Epidemiology of gout [J]. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2008,75（Suppl 5）：S9-S12）；在2007-2008年进行的国家健康调查中，830万美国人报告说他们的医生已经告诉他们患有痛风；英国和德国在2000-2005年间的发病率为 1.4% （L. Annemans, E Spaepen, M Gaskin, et al. Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities, and management in general practice 2000-2005[J]. Ann Rheum Dis , 2008, 67: 960-966）。2010年国内进行的一项针对3978名40-74岁城市人口的流行病学研究显示：25%的被调查人口患高尿酸血症（Raquel Villegas, Yong bing Xiang, Qiu yin Cai, et al. Prevalence and Determinants of Hyperuricemia in Middle-Aged, Urban Chinese Men[J]. Metabolic Syndrome and Related Disorders, 2010,8（3）:263-270），并且内陆地区发病率低于沿海，不发达地区低于发达地区 （Hairong Nan, Qing Qiao, Yanhu Dong, et al. The prevalence of hyperuricemia in apopulation of the coastal city of Qingdao, China[J]. The Journal of Rheumatology , 2006,33（7）:1346-1350.）。据2004年中国疾病与健康调查中心分析报告表明，目前我国高尿酸血症患者人数达1.2亿，其中痛风患者超过7500万人，而且正以每年0.97%年增长率增加，严重危害人们的生命和健康!
痛风的生化标志是高尿酸血症，指细胞外液的尿酸盐呈超饱和状态，一般认为血尿酸盐>417μmol/L（70 mg/L）时应考虑高尿酸血症。约5%-12%高尿酸血症患者会发展成为痛风。高尿酸血症是一种与痛风、肾功能障碍、尿路结石症等关系密切的疾病。另外，在进行器官移植和对癌症进行化疗时，血清尿酸值也会显著升高，并引起肾功能障碍（肿瘤溶解综合征等）。高尿酸血症的治疗药物大致可分为尿酸排泄促进剂和尿酸合成抑制剂，而如果肾功能下降，则尿酸排泄促进剂的作用会减弱，所以肾功能低下的患者话会使用尿酸合成抑制剂。黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）则是一种控制尿酸生物合成的酶。作为一种尿酸合成抑制剂，能够抑制黄嘌呤氧化酶的黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthine oxidase inhibitors，XOI）对于高尿酸血症及由高尿酸血症引起的各种疾病的治疗和预防具有很好的疗效。
黄嘌呤氧化还原酶（Xanthine oxidoreductase，XOR）是一种钼黄素蛋白酶，它由1330个氨基酸构成，其氨基酸序列在人和鼠之间具有91%的同源性。黄嘌呤氧化还原酶广泛地存在于哺乳动物的组织中，特别是在肝脏和肠道具有较高水平。它是由催化活性相互独立的两个完全对称的亚基构成。每个亚基分子量为147kDa，由三个氧化还原中心（redox centre）组成，包括一个钼喋呤辅因子（molybdopterin cofactor）、两个不同的2Fe-2S中心和一个核黄素腺嘌呤二核苷酸辅因子（FAD cofactor）。两个亚基相互作用形成一个蝴蝶形的复合体,硫化基团对维持酶活性是必须的。
黄嘌呤氧化还原酶能够催化嘌呤、嘧啶、蝶呤、乙醛及许多氮杂环底物的还原反应，这些底物都有相似氧化还原中心。黄嘌呤氧化酶通过传递电子到NAD+，生成NADH产生氧分子，氧经过还原生成活性氧（reactive oxygen species, ROS）、过氧化氢（hydrogen peroxide）或超氧负离子（superoxide anion）。黄嘌呤氧化还原酶以两种可相互转化的形式即黄嘌呤脱氢酶（xanthine dehydrogenase，XDH）及黄嘌呤氧化酶存在，这两种形态都能够还原氧分子，但黄嘌呤氧化酶的活性更强，而黄嘌呤脱氢酶还能够还原NAD+。这些反应都发生在黄嘌呤氧化还原酶的钼蝶呤中心，电子通过两个铁-硫氧化还原中心传递到核黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的异咯嗪环。其中钼喋呤中心是黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤生成尿酸的关键位点。在人类的代谢过程中，黄嘌呤氧化酶能够催化嘌呤代谢过程中的最后两步，将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤和将黄嘌呤氧化为尿酸。尽管大多数哺乳动物具有尿酸酶，但人类和黑猩猩却不具有，因此已知尿酸是嘌呤代谢的终产物（S.P. Bruce，Ann. Pharm.，2006, 40, 2187~2194）。血液中尿酸浓度的持续升高会导致多种疾病，典型地包括痛风。所以黄嘌呤氧化酶与痛风的发生密切相关，通过抑制黄嘌呤氧化酶，能够阻断次黄嘌呤氧化为黄嘌呤和黄嘌呤氧化为尿酸的通路，有效降低血清尿酸水平，达到预防和治疗痛风和高尿酸血症的发生和发展。
目前黄嘌呤氧化酶抑制剂作为抗痛风药物其疗效远远好于其他的抗痛风药物。其中上世纪60年代上市的别嘌呤醇一直延用至今，但是它有很严重的副作用。因此研究新的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有十分重要的意义。非布索坦（Febuxostat）为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制药。2009年2月16日，正式获得美国FDA的上市许可，成为四十多年来第2个获 FDA 批准的临床用于痛风治疗的药物。非布索坦能够抑制黄嘌呤氧化酶的氧化态和还原态，对于预防和治疗痛风及高尿酸血症有着很好的疗效。
非布索坦主要通过肝脏代谢，可以较好地避免别嘌呤醇因肾脏代谢和排泄引起的不良反应。但是其仍然存在肝功能异常、皮疹、腹泻、头痛、恶心、呕吐、腹痛、头晕和关节痛等常见的不良反应，大部分不良反应为轻中度。而且非布索坦出现心血管不良事件（包括心肌梗死、卒中、心血管死亡）的发生率较别嘌呤醇高，尽管无统计学意义。
近20年来，全世界的痛风发病率呈现上升的趋势（N.L.Edwards，Arthritis & Rheumatism，2008, 58, 2587~2590），而痛风病却一直没有很满意的治疗药物，迫切需要进一步地研究和开发新的有效的抗痛风药物。黄嘌呤氧化酶抑制剂是目前最具发展前景的一类抗痛风药物。所以进一步研究和发现疗效更为显著，安全性更高的新型黄嘌呤氧化酶抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明的一个目的是，提供新的式（I）化合物，该化合物对黄嘌呤氧化酶表现出非常优异的抑制作用。
本发明的另一个目的是，提供新的式（I）化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是，提供一种上述新的式（I）的化合物在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂，或者在制备预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病等药物方面的用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
式（I）的化合物或其药学上可接受的盐
其中，
R1选自H、卤素、C1-2烷基、取代的C1-2烷基、C1-2烷氧基或取代的C1-2烷氧基；
R2选自H、C1-4烷基、取代的C1-4烷基，所述取代基为-NH2、-OH、-COOH或-CONH2；
R3选自CN、-CHF2、-CF3、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-OCF3或-OCHF2；
R4选自H、氘或F；
环A为5-6元单环杂芳基；
环E选自
、、、或；
这里G1、G2、G3和G4可独立地选自O、S、-S(O)、-S(O)2、N、Se、-NHRa、-C(O)、-CRb或-CRcRd；
Ra选自H或C1-4烷基；
Rb选自H、氘、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基或取代的C3-7环烷基；
Rc和Rd各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基；并且任选地，Rc和Rd可以环合形成C3-7元环烷基或取代的C3-7元环烷基；
基团R1、Rb、Rc和Rd中所述取代基选自氘、卤素、OH或C1-3烷氧基。
在一种优选方案中，R1选自H、-CH3、-CHF2、-CF3、F、Cl、Br、-OCH3、-OCHF2或-OCF3。
在一种优选方案中，R3选自CN、I、Cl、Br或-CF3。
在一种优选方案中，本发明的式（I）化合物可进一步为具有式（II）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
。
在一种优选方案中，环A选自噻唑、硒唑、噁唑或吡啶，并与R1及-COOH形成以下形式
、、或
中的任一结构。
在一种优选方案中，当环A为5元单环杂芳基时，R1为-CH3；
在一种优选方案中，当环A为6元单环杂芳基时，R1选自H、-CH3、-CHF2、-CF3、F、Cl、Br、-OCH3、-OCHF2或-OCF3。
在一种优选方案中，G1选自O、S、-NHRa或-CH2。
在一种优选方案中，Ra选自H或C1-3烷基。
在一种优选方案中，Rb选自H、C1-6烷基或取代的C1-6烷基。
在一种优选方案中，Rc和Rd各自独立地选自H、C1-3烷基、取代的C1-3烷基；并且任选地，Rc和Rd可以环合形成C3-6元环烷基或取代的C3-6元环烷基。
本发明的化合物，其进一步可选自下列化合物：
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸
2-(7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基-噻唑-5-甲酸
2-(7-氰基-2-甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸
2-[7-氰基-2,3-二氢-螺环(2,1’-环戊烷基-苯并呋喃)-5-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-乙基-噻唑-5-甲酸
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-二氟甲基-噻唑-5-甲酸
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噁唑-5-甲酸
2-(7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸
本发明化合物的几种合成路线如下：
合成方法一：
上述反应式中，X表示卤素原子，特别地Cl、Br；R1a表示H、-CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCHF2或-OCF3；R3a表示CN、I、Cl、Br或-CF3。
本发明的化合物通过合成的中间体A与化合物B在合适溶剂和温度下反应至原料消失，所得产物再经过水解、酸化后得到终产物Ia。例如溶剂可选择DMF、无水乙醇、异丙醇等。
合成方法二：
上述反应式中，R1b表示H、-CH3、-CHF2、-CF3、F、Cl、Br、-OCH3、-OCHF2或-OCF3；R3b表示CN、I、Cl、Br或-CF3。
本发明的化合物通过合成的中间体C与化合物D在合适的溶剂、催化剂如Pd(0)、Pd(Ac)2等和合适的温度下发生C-C偶合反应，生成的化合物经过后处理得到终产物Ib。
本发明化合物可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。特殊方法制备的将在实施例中具体描述。
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义：
“氢”，是指氕（1H），它是氢元素的主要稳定同位素。
“氘”，是指氢的一种稳定形态同位素，也被称为重氢，其元素符号为D。
“卤素”是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
“烷基”，表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团（本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子）。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。 
“5-6元单环杂芳基”是指示5至6个环原子的单环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O、S或Se的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。其非限制性实施例有噻唑、硒唑、噁唑或吡啶等。
“烷氧基”表示-O-（未取代的烷基）和-O-（未取代的环烷基）基团，其进一步表示-O-（未取代的烷基）。代表性实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“氰基”表示-CN基团。
“环烷基”表示饱和或部分饱和的环基，其具有3-7个碳原子且不具有杂环原子。可以是环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。
 “药学上可接受的盐”是包含通式（I）的化合物与有机酸或无机酸形成的盐，表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如（但不限于）盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如（但不限于）乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
在下文中，除非特别地限制，作为治疗剂活性成分的式（I）化合物包括它们的所有药学上可接受的盐，它们应当理解为落入本发明的范围内。在本说明书中，仅仅为了方便，将它们简称为“式（I）的化合物”。
根据本发明的上述的式（I）化合物具有与已知黄嘌呤氧化酶抑制剂截然不同的化学结构。如在下面的实验例中所证实的，它们对与通风有关的黄嘌呤氧化酶表现出优良的抑制作用。因此，它们可以用于预防和治疗与黄嘌呤氧化酶相关的疾病，例如，高尿酸血症、心力衰竭、心血管疾病、高血压、糖尿病、肾疾病、炎症、关节病等。
本发明包括一种药物组合物，其包含本发明中任一所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备黄嘌呤氧化酶抑制剂药物方面。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病的药物方面。
 
具体实施方式
给出下列制备例和实施例，使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被解释为限制本发明的范围，仅仅是其例证和代表。
合成实施例
实施例1
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸（8）的合成
步骤A：将硫代乙酰胺（17.0 g，226.7 mmol）和对羟基苯腈（18.0 g，151.1 mmol）加入到浓盐酸（470 mL）中，所得混合物在50℃搅拌3小时，TLC分析表明反应结束。反应液冷却至0℃，过滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥，得到黄色粉末对羟基硫代苯甲酰胺（1）（26.0 g）。该产物不经纯化直接用于下一步反应。MS (EI，m/z)：154.1[M+H]+。
步骤B：将化合物1（25.0 g，163.2 mmol）及2-氯代乙酰乙酸乙酯（26.5 g，161.0 mmol）加入到无水乙醇（75 mL）中，所得混合物在回流下搅拌3小时，TLC分析表明反应结束。反应液冷却至0℃，析出大量固体，继续搅拌2小时，过滤，滤饼在50℃下真空干燥6小时，得到浅黄色固体2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（2）（36.1g）。两步反应总收率为90.7%。MS (EI，m/z)：264.1[M+H]+。
步骤C：将化合物2（30 g，113.9 mmol）溶解在DMF（100 mL）中，然后加入无水碳酸钾（47.2 g，341.7 mmol）和3-氯-2-甲基-1-丙烯（15.5 g，170.1 mmol），所得混合物在80℃搅拌过夜。冷却到室温，加入水（400 mL），过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥得2-[4-(2-甲基-烯丙氧基-苯基)]-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（3）（35.8 g）。收率为98.8%。
1H NMR (CDCl3，400MHz) δ 7.92 (d，J = 8.8 Hz，2H)，6.99 (d，J = 8.8 Hz，2H)，5.13 (s，1H），5.04 (s，1H），4.51 (s，2H)，4.37 (q，J = 7.2 Hz，2H)，2.78 (s，3H)，1.86 (s，3H)，1.40 (t，J = 7.2 Hz，3H)。
步骤D：将化合物3（30 g，94.5 mmol）溶解在NMP（120 mL）中，所得混合物在200℃及氮气保护下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:20洗脱），得2-[3-(2-甲基烯丙基)-4-羟基苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（4）（18.6 g）。收率为62.0 %。
1H NMR (CDCl3，400MHz) δ 7.77~7.74 (m，2H)，6.88 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.05 (s，1H)，4.98 (s，1H），4.91 (s，1H），4.36 (q，J = 7.2 Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.78 (s，3H)，1.78 (s，3H)，1.40 (t，J = 7.2 Hz，3H)。
步骤E：将化合物4（15 g，47.3 mmol）溶解在甲酸（75 mL）中，所得反应液在回流下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯（200 mL），然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液（40 mL）、饱和食盐水（20 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后向滤液中加入活性碳（3.0 g），在室温下搅拌2小时。过滤，减压蒸除溶剂，得2-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（5）（14.4 g）。收率为96 %。
1H NMR (CDCl3，400MHz) δ7.81 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.74 (dd，J =2.0，8.4 Hz，1H)，6.77 (d，J = 8.4 Hz，1H)，4.36 (q，J = 7.2 Hz，2H)，3.07 (s，2H），2.76 (s，3H)，1.51 (s，6H)，1.40 (t，J = 7.2 Hz，3H)。
步骤F：将化合物5（12.4 g，39.1 mmol）溶解在甲醇（300 mL）中，加入硝酸银（8.63 g，50.8 mmol）和碘（12.9 g，50.8 mmol），所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂。产物用THF（70 mL）溶解，过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，然后用乙醇（10 mL）重结晶得2-(7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（6）（13.0 g）。收率为75.0 %。
步骤G：将化合物6（13.0 g，29.3 mmol）溶解在DMF（75 mL）中，加入氰化亚铜（3.15 g，35.2 mmol），所得混合物在回流下搅拌3小时。冷却到室温，加入水（300 mL），用乙酸乙酯（130 mL×3）萃取，合并的有机相用饱和食盐水（50 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:20~1:15洗脱），得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（7）（8.7 g）。收率为86.7 %。
步骤H：将化合物7（80 mg，0.234 mmol）悬浮在甲醇（10 mL）中，加入2M氢氧化钠水溶液（4 mL）和THF（5 mL），反应液在55~60℃搅拌1小时，TLC分析表明反应结束。减压蒸除约一半溶剂，然后加入水（25 mL），用2M盐酸调pH值至5-6。过滤，得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸（8）。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ 8.10~8.09 (m，2H)，3.18 (s，2H)，2.65 (s，3H)，1.52 (s，6H)。13C NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ 167.02，163.36，163.08，159.64，131.51，129.72，128.88，126.09，123.38，115.66，93.53，92.77，41.61，28.14，17.46。MS(EI，m/z)：314.2 [M-H]-。
实施例2
2-(7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸（9）的合成
化合物6按实施例1中实验步骤H的方法水解，并酸化后得2-(7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸（9）。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ 8.07 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.78 (d，J = 1.6 Hz，1H)，3.21 (s，2H)，2.64 (s，3H)，1.47 (s，6H)。MS(EI，m/z)：413.9 [M-H]-。
实施例3
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸（19）的合成
步骤A：将对羟基苯甲酸甲酯（2.0 g，13.1 mmol）溶解在DMF（14 mL）中，然后加入无水碳酸钾（2.18 g，15.8 mmol）、碘化钾（0.2 g，1.20 mmol）和3-氯-2-甲基-1-丙烯（1.78 g，19.7 mmol），所得混合物在80℃搅拌过夜。冷却到室温，加入水（60 mL），用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合并的有机相用水（30 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:10洗脱），得4-(2-甲基-烯丙氧基)-苯甲酸甲酯（10）（2.7 g）。收率为99.5%。
步骤B：将化合物10（2.7 g，13.1 mmol）溶解在NMP（18 mL）中，反应液在200℃及氮气保护下搅拌过夜，减压蒸除溶剂，加入水（60 mL），用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合并的有机相用水（30 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:10洗脱），得3-(2-甲基烯丙基)-4-羟基-苯甲酸甲酯（11）（1.60 g）。收率为59.3%。
步骤C：将化合物11（1.6 g，7.76 mmol）溶解在甲酸（10 mL）中，反应液在回流下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，加入水（30 mL），用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合并的有机相用饱和食盐水（20 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:30洗脱），得2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸甲酯（12）（1.37 g）。收率为85.6 %。
步骤D：将化合物12（1.30 g，6.30 mmol）溶解在甲醇（10 mL）中，加入硝酸银（1.29 g，7.59 mmol）和碘（1.90 g，7.48 mmol），所得混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，产物用乙酸乙酯（50 mL）溶解，过滤除去不溶物。减压蒸除溶剂，然后用乙酸乙酯/石油醚重结晶得7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸甲酯（13）（1.22 g）。收率为58.4%。
步骤E：将化合物13（1.20 g，3.61 mmol）溶解在DMF（10 mL）中，加入氰化亚铜（0.485 g，5.41 mmol），所得混合物在回流下搅拌2小时。减压蒸除溶剂，加入水（20 mL），用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合并的有机相用饱和食盐水（20 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸甲酯（14）（760 mg）。收率为90.8%。
步骤F：将化合物14（760 mg，3.29 mmol）悬浮在甲醇（15 mL）中，加入2M氢氧化钠水溶液（10 mL），所得混合物在40℃搅拌1小时，TLC分析表明反应结束。减压蒸除大部分溶剂，然后加入水（40 mL），用2M盐酸调pH值至4-5。过滤，干燥，得7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸（15）（668 mg）。收率为93.6%。
步骤G：将化合物15（640 mg，2.95 mmol）及氯化亚砜（2 mL）加入到无水二氯甲烷（20 mL）中，所得混合物在回流下搅拌2小时。减压蒸除溶剂，产物用无水THF溶解。然后将所得溶液缓慢滴加到氨水（8 mL）溶液中，室温下搅拌5分钟。减压蒸除大部分THF，加入水（15 mL），用二氯甲烷（20 mL×2）萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酰胺（16）（650 mg）。收率为100%。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ 8.02 (d，J = 1.6 Hz，1H)，8.00 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.92 (s，1H)，7.38 (s，1H)，3.14 (s，2H)，1.51 (s，6H)。
步骤H：将化合物16（600 mg，2.77 mmol）及五硫化二磷（930 mg，4.18 mmol）加入到无水THF（15 mL）中，所得混合物在50℃搅拌4小时。冷却到室温，向反应物中加入THF（30 mL），过滤，收集滤液。滤饼再用THF（10 mL）洗涤，合并滤液。减压蒸除溶剂，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:4~1:3洗脱），得7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-硫代甲酰胺（17）。收率为40.4%。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ 9.85 (s，1H)，9.44 (s，1H)，8.14 (d，J = 1.6 Hz，1H)，8.04 (d，J = 1.6 Hz，1H)，3.15 (s，2H)，1.51 (s，6H)。
步骤I：将化合物17（100 mg，0.43 mmol）及2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯（112 mg，0.512 mmol）加入到DMF（5 mL）中，所得混合物在110℃搅拌过夜。反应液冷却到室温，加入水（20 mL），用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并的有机相用饱和食盐水（10 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:9洗脱），得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（18）。
1H NMR (CDCl3，400MHz) δ8.01 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.97 (d，J = 1.6 Hz，1H)，4.43 (q，J = 7.2 Hz，2H)，3.16 (s，2H)，1.60 (s，6H)，1.42 (t，J = 7.2Hz，3H)。
步骤J：化合物18按实施例1中实验步骤H的方法水解，并酸化后得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸（19）。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz)  δ 8.20 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.17 (d，J = 2.0 Hz，1H)，3.21 (s，2H)，1.54 (s，6H)。
实施例4
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基-噻唑-5-甲酸（22）的合成
步骤A：将化合物17（460 mg，1.98 mmol）及溴代丙二酸二乙酯（522 mg，2.184 mmol）加入到无水乙醇（10 mL）中，所得混合物在回流下搅拌3小时。减压蒸除约一半溶剂，冷却，过滤，得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-羟基-噻唑-5-甲酸乙酯（20）（350 mg）。收率为51.3%。
步骤B：将化合物20（100 mg，0.290 mmol）、碘甲烷（50 mg，0.335 mmol）和无水碳酸钾（80 mg，0.580 mmol）加入到DMF（5 mL）中，所得混合物在50℃搅拌过夜。冷却到室温，缓慢滴加水（20 mL），析出固体。过滤，得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基-噻唑-5-甲酸乙酯（21）（60 mg）。收率为57.6%。
步骤C：化合物21按实施例1中步骤H的方法水解，并酸化后得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基-噻唑-5-甲酸（22）。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz)  δ 8.11 (s，1H)，8.08　(s，1H)，4.09 (s，3H)，3.19 (s，2H)，1.53 (s，6H)。MS (EI，m/z)：331.2[M+H]+。
实施例5
2-(7-氰基-2-甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸（29）的合成
步骤A：在冰水浴下，将浓硫酸（9.6 mL）加入乙腈（96 mL）中，然后加入对羟基苯腈（8.56 g，71.9 mmol）和NBS（14.08 g，79.1 mmol），所得混合物在室温下搅拌48小时。减压蒸除去约1/3溶剂，加入水（180 mL），过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯（80 mL×2）萃取，合并的有机相用水（40 mL）洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除大部分溶剂，然后滴加石油醚（40 mL），过滤，得3-溴-4-羟基苯腈（23）（8.19 g）。收率为57.5%。
步骤B：将硫代乙酰胺（1.14 g，15.2 mmol）和化合物23（2.0 g，10.1 mmol）加入到浓盐酸（40 mL）中，升温至50℃，搅拌3小时，TLC分析表明反应结束。反应液冷却至0℃，过滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥，得3-溴-4-羟基-硫代苯甲酰胺（24）（1.34g）。收率为57.2%。
步骤C：将化合物24（1.30 g，5.6 mmol）溶解在乙醇（6 mL）中，加入2-氯代乙酰乙酸乙酯（1.10 g，6.68 mmol），反应液在回流下搅拌2小时，TLC分析表明反应结束。自然冷却到室温，过滤，得2-(3-溴-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（25）（1.22 g）。收率为63.6%。
步骤D：将化合物25（700 mg，2.046 mmol）溶解在DMF（5 mL）中，然后加入碘化钾（70 mg，0.422 mmol）、无水碳酸钾（900 mg，6.52 mmol）和3-溴-1-丙烯（500 mg，4.13 mmol），所得混合物在70℃搅拌过夜。冷却到室温，加入水（20 mL），用乙酸乙酯（15 mL×2）萃取，合并的有机相用饱和食盐水（10 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产品经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:20洗脱），得2-(3-溴-4-烯丙氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（26）（580 mg）。收率为74.2 %。
步骤E：在冰水浴下，向含化合物26（270 mg，0.706 mmol）、无水氯化铝（283 mg，2.122 mmol）和无水二氯甲烷（12 mL）的混合物中通入氯化氢气体形成饱和溶液。该混合物在室温下搅拌过夜。加入水（30 mL），用二氯甲烷（15 mL×2）萃取，合并的有机相用饱和食盐水（10 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产品经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:25洗脱），得2-(7-溴-2-甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（27）（82 mg）。收率为30.4 %。
1H NMR (CDCl3，400MHz) δ 7.95 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.78 (d，J = 1.6 Hz，1H)，5.18~5.09 (m，1H)，4.37 (q，J = 7.2 Hz，2H)，3.53~3.47 (m，1H)，3.01~2.96 (m，1H)，2.79 (s，3H)，1.57(d，J = 6.4 Hz，3H)，1.40 (t，J = 7.2 Hz，3H)。
步骤F：向化合物27（76 mg，0.199 mmol）的NMP（5 mL）溶液中加入氰化亚铜（38.4 mg，0.419 mmol），所得混合物在200℃及氮气保护下搅拌过夜。减压蒸除NMP，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:20洗脱），得2-(7-氰基-2-甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（28）（42 mg）。收率为64.5 %。
步骤G：化合物28按实施例1中实验步骤H的方法水解，并酸化后得2-(7-氰基-2-甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸（29）。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ 8.12~8.11(m，2H)，5.29~5.21 (m，1H)，3.54~3.47 (m，1H)，2.99~2.93 (m，1H)，2.66 (s，3H)，1.48 (d，J = 6.4 Hz，3H)。MS(EI，m/z)：299.0 [M-H]-。
实施例6
2-[7-氰基-2,3-二氢-螺环(2,1’-环戊烷基-苯并呋喃)-5-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸（35）的合成
步骤A：将化合物2（5.26 g，20 mmol）和六次甲基四胺（HMTA）（3.36 g，24 mmol）加入到三氟乙酸（27 mL）中，所得混合物在回流下搅拌28小时，TLC分析表明反应结束。减压蒸除溶剂，然后加入水（80 mL），用乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠（30 mL×3）溶液和饱和食盐水（30 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产品经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:12~1:8洗脱），得2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（30）（4.44 g）。收率为76.3%。MS(EI，m/z)：292.1[M+H]+。
步骤B：在冰水浴下，将叔丁醇钾（1.9 g，17.2 mmol）加入到环戊基三苯基溴化鏻（4.24 g，10.3 mmol）与THF（15 mL）的混合物中，搅拌30分钟，然后向该混合物中滴加化合物30（2.0 g，6.87 mmol）的无水THF（15 mL）溶液，滴加完毕，继续搅拌１小时。减压蒸除大部分溶剂，然后倒入5%的柠檬酸水溶液（40 mL）中，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，合并的有机相用饱和食盐水（10 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产品经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:15洗脱），得2-(3-亚环戊基甲基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（31）（1.4 g）。收率为59.3%。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ10.27 (s，1H)，7.85 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.67 (dd，J = 2.0，8.4 Hz，1H)，6.91 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.52~6.51 (m，1H)，4.28 (q，J = 6.8 Hz，2H)，2.67 (s，3H)，2.47~2.45 (m，4H)，1.76~1.62 (m，4H)，1.33 (t, J = 7.2 Hz，3H)。
步骤C：将化合物31（1.22 g，3.55 mmol）溶解在甲酸（25 mL）中，所得混合物在回流下搅拌2小时。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯（50 mL），然后依次用水（10 mL）、饱和碳酸氢钠水溶液（10 mL）、饱和食盐水（10 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产品经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:10洗脱），得2-[2,3-二氢-螺环(2,1’-环戊烷基-苯并呋喃)-5-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（32）（0.85 g）。收率为69.7 %。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ7.83 (s，1H)，7.75 (d，J = 8.0 Hz，1H), 6.81 (d，J = 8.0 Hz，1H)，4.28 (q，J = 6.8 Hz，2H)，3.24 (s，2H)，2.65 (s，3H)，1.99~1.98 (m，2H)，1.77~1.76 (m，6H)，1.31 (t，J = 6.8 Hz，3H)。
步骤D：将化合物32（400 mg，1.16 mmol）溶解在甲醇（5 mL）中，加入硝酸银（283 mg，1.66 mmol）和碘（395 mg，1.56 mmol），所得混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入水（15 mL），用乙酸乙酯（15 mL×2）萃取，合并的有机相用饱和食盐水（10 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，二氯甲烷:石油醚＝1:2洗脱），得2-[7-碘-2,3-二氢-螺环(2,1’-环戊烷基-苯并呋喃)-5-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（33）（225 mg）。收率为41.1%。
步骤E：将化合物33（150 mg，0.32 mmol）溶解在DMF（5 mL）中，加入氰化亚铜（48 mg，0.48 mmol），所得混合物在回流下搅拌4小时。减压蒸除溶剂，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:5洗脱），得2-[7-氰基-2,3-二氢-螺环(2,1’-环戊烷基-苯并呋喃)-5-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（34）（90 mg）。收率为76%。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ 8.10~8.09 (m，2H)，4.30 (q，J = 7.2 Hz，2H)，3.34 (s，2H)，2.66 (s，3H)，2.08~2.06 (m，2H)，1.85~1.77 (m，6H)，1.30 (t，J = 7.2 Hz，3H)。
步骤F：化合物34按实施例1中实验步骤H的方法水解，并酸化后得2-[7-氰基-2,3-二氢-螺环(2,1’-环戊烷基-苯并呋喃)-5-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸（35）。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ8.09~8.08 (m，2H)，3.33 (s，2H)，2.65 (s，3H)，2.10~2.07 (m，2H)，1.85~1.76 (m，6H)。MS(EI，m/z)：339.1 [M-H]-。
实施例7
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-乙基-噻唑-5-甲酸（38）的合成
步骤A：在冰水浴下，将Br2（0.56 g，3.50 mmol）滴加到丙酰乙酸乙酯（0.50 g，3.46 mmol）的水（10 mL）溶液中，加完后升温到室温搅拌过夜。加入5%的亚硫酸氢钠水溶液（5 mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（15 mL×2）萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得2-溴代丙酰乙酸乙酯（36），该化合物不经纯化直接用于下一步反应。
步骤B：将化合物36（288 mg，1.291 mmol）及化合物17（100 mg，0.430 mmol）加入到无水乙醇（6 mL）中，所得混合物在回流下搅拌5小时。减压蒸除溶剂，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:15洗脱），得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-乙基-噻唑-5-甲酸乙酯（37）（80 mg）。收率为52.2%。
步骤C：化合物37按实施例1中实验步骤H的方法水解，并酸化后得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-乙基-噻唑-5-甲酸（38）。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ8.12~8.11 (m，2H)，3.19 (s，2H)，3.07 (q，J = 7.2 Hz，2H)，1.53 (s，6H)，1.25 (t，J = 7.2 Hz，3H)。
实施例8
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-二氟甲基-噻唑-5-甲酸（41）的合成
步骤A：在冰水浴下，将Br2（0.93 g，5.82 mmol）的甲醇（5 mL）溶液滴加到含有4,4-二氟乙酰乙酸乙酯（0.93 g，5.59 mmol）、碳酸钙（0.67 g，6.7 mmol）和甲醇（20 mL）的混合物中。加完后升温到室温并继续搅拌１小时。加入5%的亚硫酸氢钠水溶液（10 mL）淬灭反应，然后加入水（15 mL），用乙酸乙酯（15 mL×2）萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得2-溴代-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯（39）（1.22 g）。收率为89.1%。
步骤B：将化合物39（158 mg，0.645 mmol）及化合物17（100 mg，0.430 mmol）加入到无水乙醇（10 mL）中，所得混合物在回流下搅拌4.5小时。减压蒸除溶剂，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:10洗脱），得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-二氟甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（40）（45 mg）。收率为27.7%。
步骤C：化合物40按实施例1中实验步骤H的方法水解，并酸化后得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-二氟甲基-噻唑-5-甲酸（41）。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ 8.20~8.19 (m，2H)，7.63~7.36(m，1H)，3.21 (s，2H)，1.54 (s，6H)。
实施例9
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸（46）的合成
步骤A：在0~10℃及氮气保护下，将无水乙醇（120 mL）缓慢滴加到硒粉（11.16 g，141 mmol）和硼氢化钠（5.88 g，156 mmol）中，加完后升温到室温继续搅拌30分钟。然后加入化合物23（7.0 g，35.3 mmol）的吡啶 (28 mL) 溶液，升温至回流，再缓慢滴加2M盐酸（72 mL），加完后继续在回流下搅拌1小时，TLC分析表明反应结束。减压蒸除大部分乙醇，加入水（100 mL），用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合并的有机相依次用2M盐酸（30 mL）、饱和食盐水（30 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物用石油醚/乙酸乙酯重结晶得3-溴-4-羟基硒代苯甲酰胺（42）（8.0 g）。收率为81.2%。
步骤B：将化合物42（8.0 g，28.7 mmol）溶解在乙醇（200 mL）中，加入2-氯代乙酰乙酸乙酯（5.65 g，34.3 mmol），所得混合物在回流下搅拌2小时，TLC分析表明反应结束。自然冷却到室温，过滤，得2-(3-溴-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯（43）（6.7 g）。收率为60.0%。
步骤C：将化合物43（400 mg，1.028 mmol）溶解在DMF（5 mL）中，然后加入碘化钾（40 mg，0.241 mmol）、无水碳酸钾（194 mg，1.405 mmol）和3-氯-2-甲基-1-丙烯（148 mg，1.645 mmol），所得混合物在80℃搅拌过夜。冷却到室温，加入水（25 mL），过滤。滤饼用少量水洗涤，干燥，得2-[3-溴-4-(2-甲基-烯丙氧基-苯基)]-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯（44）（423 mg）。收率为92.8%。
步骤D：将化合物44（423 mg，0.954 mmol）溶解在NMP（6 mL）中，混合物在200℃及氮气保护下搅拌过夜，然后加入甲酸（10 mL），再在回流下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，然后重新加入NMP（6 mL），再加入氰化亚铜（143 mg，1.597 mmol），所得混合物在200℃搅拌6小时。减压蒸除NMP，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:20洗脱），得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯（45）（78 mg）。收率为21.0%。
1H NMR (CDCl3，400MHz) δ 7.95 (s，1H)，7.91 (s，1H)，4.35 (q，J = 7.2 Hz，2H)，3.14 (s，2H)，2.77 (s，3H)，1.59 (s，6H)，1.39 (t，J = 7.2 Hz，3H)。
步骤E：化合物45按实施例1中实验步骤H的方法水解，并酸化后得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸（46）。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ 8.12~8.11(m，2H)，3.08 (s，2H)，2.63 (s，3H)，1.53 (s，6H)。MS(EI，m/z)：361.2[M-H]-。
实施例10
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噁唑-5-甲酸（49）的合成
步骤A：将化合物15（350 mg，1.61 mmol）溶解在DMF（5 mL）中，在室温下分批加入氢化钠（68 mg，1.7 mmol），然后升温到90℃，加入2-氯代乙酰乙酸乙酯（291 mg，1.77 mmol），所得混合物在90℃搅拌过夜。冷却到室温，加入水（20 mL），用乙酸乙酯（15 mL×2）萃取，合并的有机相用饱和食盐水（10 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:5洗脱），得7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸-[2-(1-乙氧基-1,3-二羰基)]丁酯（47）（230 mg）。收率为41.4%。
步骤B：将化合物47（210 mg，0.61 mmol）和醋酸铵（520 mg，6.74 mmol）溶解在冰醋酸（7 mL）中，所得混合物在120℃搅拌过夜。冷却到室温，加入水（40 mL），用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，合并的有机相用饱和食盐水（10 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:10洗脱），得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噁唑-5-甲酸乙酯（48）。
步骤C：化合物48按实施例1中实验步骤H的方法水解，并酸化后得2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噁唑-5-甲酸（49）。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ8.11~8.07 (m，2H)，3.21 (s，2H)，2.43 (s，3H)，1.53 (s，6H)。
实施例11
2-(7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸（51）的合成
步骤D：将化合物5（150 mg，0.472 mmol）和醋酸钠（77.3 mg，0.567 mmol）溶解在醋酸（5 mL）中，加入Br2（166 mg，1.04 mmol），所得混合物在室温下搅拌48小时，加入水（25 mL），用乙酸乙酯（15 mL×2）萃取，合并的有机相用饱和食盐水（10 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产品经硅胶柱纯化（200~300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:35洗脱），得2-(7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（50）（47 mg）。收率为25.1%。
步骤E：化合物50按实施例1中实验步骤H的方法水解，并酸化后得2-(7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸（51）。
1H NMR (DMSO-d 6，400MHz) δ 7.93 (s，1H)，7.81 (s，1H)，3.21 (s，2H)，2.65 (s，3H)，1.49 (s，6H)。
黄嘌呤氧化酶活性抑制试验：
一、原理
利用黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XO）和辣根过氧化物酶（Horseradish Peroxidase，HRP）及其底物的双酶偶联反应来测试黄嘌呤氧化酶的活性抑制。首先黄嘌呤氧化酶氧化次黄嘌呤产生黄嘌呤和过氧化氢，并进一步氧化黄嘌呤产生尿酸和过氧化氢。然后辣根过氧化物酶催化过氧化氢与10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine（Ampliflu Red）反应产生强荧光化合物试卤灵（Resorufin），用荧光酶标仪测定试卤灵的荧光强度与黄嘌呤氧化酶活性成正比。
二、试验化合物及反应溶液的配制
将一定量的试验化合物和对照化合物非布索坦（Febuxostat，北京联本医药化学技术有限公司产品）溶解于DMSO（国药集团化学试剂有限公司产品）。在96孔聚丙烯反应板（Greiner Bio One产品）中用DMSO将试验化合物作成2.5倍系列稀释得200倍浓度溶液。并进一步在超纯水中稀释得到3倍浓度的系列稀释溶液。
反应溶液A：在0.1 M Tris-HCl（pH7.5）缓冲溶液中配制6 mU/mL的黄嘌呤氧化酶（来自牛乳，Sigma产品）。
反应溶液B：在0.1 M Tris-HCl（pH 7.5）缓冲溶液中配制0.6 U/mL的辣根过氧化物酶（上海源叶生物技术有限公司产品），0.15 mM的Ampliflu Red（Sigma产品）和0.3 mM的次黄嘌呤（Sigma产品）的混合液。该溶液在4℃下避光，现配现用。
三、测量方法
取9 μL反应溶液A，与9 μL试验化合物的3倍浓度系列稀释溶液混合于96孔测试板中（Greiner Bio One产品），置于平板振荡器上，在30℃以100 rpm混合30分钟。再加入9 μL反应溶液B。在30℃进行30分钟的酶学反应。用酶标仪（Perkin Elmer Vitor X4）测量在激发光530 nm和发射光590 nm处的荧光强度。以无黄嘌呤氧化酶对照的荧光强度为0%，不含试验化合物对照的荧光强度为100%，计算试验化合物和对照化合物非布索坦的50%抑制浓度（IC50）。
测试结果见表1。从表1中结果看出，本发明的化合物在体外药理测试中表现出了优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用。
表1 化合物的黄嘌呤氧化酶抑制剂活性IC50
化合物编号 IC50（nM） 化合物编号 IC50（nM）
Febuxostat 2.58    
化合物8 1.30 化合物41 >50
化合物9 1.87 化合物46 2.36
化合物29 2.23 化合物49 61.0
化合物35 1.58 化合物51 3.80

Claims (14)

1.式（I）的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1选自H、卤素、C1-2烷基、取代的C1-2烷基、C1-2烷氧基或取代的C1-2烷氧基；
R2选自H、C1-4烷基、取代的C1-4烷基，所述取代基为-NH2、-OH、-COOH或-CONH2；
R3选自CN、-CHF2、-CF3、Cl、Br、I、-CH3、-OCH3、-OCF3或-OCHF2；
R4选自H、氘或F；
环A为5-6元单环杂芳基；
环E选自
、、、或；
这里G1、G2、G3和G4可独立地选自O、S、-S(O)、-S(O)2、N、Se、-NHRa、-C(O)、-CRb或-CRcRd；
Ra选自H或C1-4烷基；
Rb选自H、氘、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基或取代的C3-7环烷基；
Rc和Rd各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基；并且任选地，Rc和Rd可以环合形成C3-7元环烷基或取代的C3-7元环烷基；
基团R1、Rb、Rc和Rd中所述取代基选自氘、卤素、OH或C1-3烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自H、-CH3、-CHF2、-CF3、F、Cl、Br、-OCH3、-OCHF2或-OCF3。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R3选自CN、I、Cl、Br或-CF3。
4.根据权利要求1-3所述的化合物，其中该化合物为式（II）所示的化合物或其药学上可接受的盐
。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中环A选自噻唑、硒唑、噁唑或吡啶，与R1及COOH形成以下形式
、、或
中的任一结构。
6.根据权利要求1-5所述的化合物，其中环A为五元单环杂芳基时，R1为-CH3。
7.根据权利要求1-6所述的化合物，其中G1选自O、S、-NHRa或-CH2。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Ra选自H或C1-3烷基。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中Rb选自H、C1-6烷基或取代的C1-6烷基。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中Rc和Rd各自独立地选自H、C1-3烷基、取代的C1-3烷基；并且任选地，Rc和Rd可以环合形成C3-6元环烷基或取代的C3-6元环烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸
2-(7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基-噻唑-5-甲酸
2-(7-氰基-2-甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸
2-[7-氰基-2,3-二氢-螺环(2,1’-环戊烷基-苯并呋喃)-5-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-乙基-噻唑-5-甲酸
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-二氟甲基-噻唑-5-甲酸
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸
2-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噁唑-5-甲酸
2-(7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸。
12.一种药物组合物，包含如权利要求1中任一所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
13.权利要求1中所述化合物或其药学上可接受的盐在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂药物方面的应用。
14.权利要求1中所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病的药物方面的用途。
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